JP2009542679A - キナーゼカスケードを調節するための二環式組成物および方法 - Google Patents

キナーゼカスケードを調節するための二環式組成物および方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2009542679A
JP2009542679A JP2009518321A JP2009518321A JP2009542679A JP 2009542679 A JP2009542679 A JP 2009542679A JP 2009518321 A JP2009518321 A JP 2009518321A JP 2009518321 A JP2009518321 A JP 2009518321A JP 2009542679 A JP2009542679 A JP 2009542679A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
opo
oso
nhr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009518321A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009542679A5 (ja
Inventor
デイビッド ジー． ジュニア ハンガウアー，
Original Assignee
キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー filed Critical キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー
Publication of JP2009542679A publication Critical patent/JP2009542679A/ja
Publication of JP2009542679A5 publication Critical patent/JP2009542679A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、キナーゼカスケードの１以上の成分を調節するための化合物および方法に関する。一つの実施形態において、本発明は、対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である状態を治療する方法を提供する。本発明の別の実施形態において、本発明は対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である状態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。さらに別の実施形態において、本発明はプロテインホスファターゼのインヒビターを同定する方法を提供する。

Description

（発明の背景）
シグナル変換は、それにより細胞が１つの種類のシグナルまたは刺激をもう１つのものに変換するいずれかのプロセスである。シグナル変換というプロセスは、細胞内部の生化学反応の配列を含む場合が多く、それは酵素によって行われ、第二のメッセンジャーを通じて連結される。多くの変換プロセスにおいては、酵素および他の分子の数が増大し、最初の刺激から進行する事象に関与するようになる。そのような場合において、工程の鎖は「シグナリングカスケード」または「第二のメッセンジャー経路」といい、小さな刺激をもたらし、大きな応答を惹起する場合が多い。シグナル変換に関与する分子の１つのクラスが酵素のキナーゼファミリーである。キナーゼの最大の群はプロテインキナーゼであり、これは特異的タンパク質の活性に作用し、それを修飾する。これらは広く用いられて、シグナルを伝達し、細胞における複雑なプロセスを制御する。
プロテインキナーゼは酵素の大きなクラスであり、これはγ−ホスフェートの、ＡＴＰから、タンパク質およびペプチドにおけるＳｅｒ／ＴｈｒまたはＴｙｒの側鎖上のヒドロキシル基への移動を触媒し、種々の重要な細胞の機能、おそらく最も顕著には、シグナルの変換、分化、および増殖の制御に密接に関与する。ヒトの身体には約２，０００の区別されるプロテインキナーゼがあると推定されており、これらの各々は特定のタンパク質／ペプチド基質をリン酸化するが、全ては高度に保存されたポケットにおいて同一の第二の基質であるＡＴＰに結合する。プロテインホスファターゼは反対方向においてホスフェートの移動を触媒する。
チロシンキナーゼは、ホスフェート基をＡＴＰからタンパク質におけるチロシン残基へ移動させることができる酵素である。キナーゼによるタンパク質のリン酸化は、酵素活性の調節のためのシグナル変換の重要なメカニズムである。チロシンキナーゼは２つの群、すなわち細胞質タンパク質であるもの、および膜貫通レセプター連結キナーゼに分けられる。ヒトにおいては、３２の細胞質タンパク質チロシンキナーゼおよび５８のレセプター連結タンパク質チロシンキナーゼがある。細胞表面チロシンキナーゼ連結型レセプターに作用するホルモンおよび成長因子は、一般に、成長促進性であり、細胞分裂を刺激するように機能する（例えば、インスリン、インスリン様成長因子１、表皮成長因子）。
種々の公知のプロテインキナーゼまたはプロテインホスファターゼのインヒビターは、種々の治療的適用を有する。プロテインキナーゼまたはプロテインホスファターゼインヒビターについての１つの有望な潜在的な治療的使用は抗癌剤である。公知の癌遺伝子産物の約５０％はプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、それらのキナーゼ活性は細胞形質転換に導くことが示されている。
ＰＴＫは２つのカテゴリー、膜レセプターＰＴＫ（例えば、成長因子レセプターＰＴＫおよび非レセプターＰＴＫ（例えば、がん原遺伝子産物のＳｒｃファミリー）に分類することができる。非レセプターＰＴＫのＳｒｃファミリーの少なくとも９つのメンバーがあり、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ（以下、単に「Ｓｒｃ」という）は該ファミリーのプロトタイプＰＴＫであり、ここに、ほぼ３００のアミノ酸触媒ドメインが高度に保存されている。Ｓｒｃの活性化過剰が、結腸、乳房、肺、膀胱、および皮膚、ならびに胃癌、毛様細胞性白血病、および神経芽細胞腫を含めた多数のヒト癌において報告されている。膜貫通レセプター（例えば、ＥＧＦＲおよびｐ１８５ＨＥＲ２／Ｎｅｕ）から細胞内部への過剰刺激された細胞増殖シグナルもまたＳｒｃを通過すると思われる。その結果、最近、Ｓｒｃは癌療法のための普遍的な標的であると提唱されている。なぜならば、（突然変異なしの）活性化過剰は多くの重要なヒト腫瘍タイプについての腫瘍の開始、進行、および転移に関与するからである。
キナーゼは広く種々の正常な細胞シグナル変換経路（例えば、細胞の成長、分化、生存、接着、移動等）に関与しているので、キナーゼは種々の疾患および障害において役割を演じると考えられる。かくして、キナーゼシグナリングカスケードの調節は、そのような疾患および障害を治療し、または予防する重要な方法であり得る。
プロテインキナーゼ分野に対する重要な寄与は、熱安定性インヒビタータンパク質、ＰＫＩ（５−２４）、およびＭｇ２ＡＴＰ（非特許文献１）に由来する２０残基ペプチドに結合したセリンキナーゼｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（「ＰＫＡ」）でのＸ線構造研究であった。この構造研究は特に価値がある。なぜならば、それらは単一の先祖プロテインキナーゼから進化したので、ＰＫＡはプロテインキナーゼの全ファミリーについてのプロトタイプであると考えられるからである。他のセリンおよびチロシンキナーゼとのＰＫＡの配列アラインメントは、このコア内で約２６０残基および１１の高度に保存された残基の保存された触媒コアを同定した（非特許文献１）。本明細書中で提案された研究に対する特別注意する高度に保存された２つの残基は、一般的な塩基Ａｓｐ−１６６およびセリンキナーゼについてのＬｙｓ−１６８およびチロシンキナーゼについてのＡｒｇ（非特許文献２）である。前者は基質ＯＨおよび正に荷電した残基と相互作用すると提唱されており、後者はＡＴＰのγ−ホスフェートと相互作用してこのホスフェートの移動を触媒するのを助けると提唱されている。２つのさらなる重要なＰＫＡ結晶構造が報告されており（非特許文献３）、１つは、三元ＰＫＡ：ＡＤＰ：ＰＫＩ（５−２４）複合体についてのものであり、ここに、ＰＫＩ Ａｌａ２１はＳｅｒで置き換えられ（それにより、基質となり）、１つは二元ＰＫＡ：ＰＫＩ（５−２４）複合体についてのものであり、ここに、ＰＫＩ Ａｌａ２１はホスホセリンで置き換えられている（最終産物インヒビター）。三元複合体はＨ−結合をＡｓｐ−１６６に供与し、Ｌｙｓ−１６８の側鎖からＨ−結合を受容するセリンＯＨを示す。二元複合体は、Ｌｙｓ−１６８側鎖と塩ブリッジを形成する、Ａｓｐ−１６６カルボキシル基のＨ−結合距離内にあるホスホセリンのホスフェート基を示す。これらの構造は、触媒メカニズムにおけるＡｓｐ−１６６およびＬｙｓ−１６８についての以前提案された役割を裏付ける。
ＰＫＡのＸ線構造は、酵素が２つのローブよりなり、ここに、より小さなローブはＡＴＰに結合し、より大きなローブはペプチド基質に結合する。触媒はローブの間の割れ目において起こる。ＰＫＡについての結晶学的および溶液構造実験は、酵素が「開いた」形態から「閉じた」触媒的に活性な形態への主な立体配座変化を受けることを示し、これはそれが基質に結合するからである（非特許文献４）。これらの立体配座変化は、２つのローブの間の割れ目の閉鎖に関与すると推定される。というのは、基質は結合し、ＡＴＰのγ−ホスフェートおよびＳｅｒＯＨをホスフェートの直接的移動のためにより近接したものとするからである。
Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．，Ｋｎｉｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｊ．，Ｓｏｗａｄｓｋｉ，Ｊ．Ｍ．，Ｇｉｂｂｓ，Ｃ．Ｓ．＆Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．（１９９３）Ａ ｔｅｍｐｌａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８（３），８４−９ Ｋｎｉｇｈｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｃａｄｅｎａ，Ｄ．Ｌ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｊ．，Ｔｅｎ Ｅｙｃｋ，Ｌ．Ｆ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．＆Ｓｏｗａｄｓｋｉ，Ｊ．Ｍ．（１９９３） Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｈａｔ ｓｐｅｃｉｆｙ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｅｄｕｃｅｄ ｆｒｏｍ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．，９０（１１），５００１−５ Ｍａｄｈｕｓｕｄａｎ，Ｔｒａｆｈｙ，Ｅ．Ａ．，，Ｘｕｏｎｇ，Ｎ−Ｈ，Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ａ．，Ｔｅｎ Ｅｙｃｋ，Ｌ．Ｆ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．＆Ｓｏｗａｄｓｋｉ，Ｊ．Ｍ．（１９９４）ｃＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ：Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，３，１７６−１８７ Ｃｏｘ，Ｓ．，Ｒａｄｚｉｏ−Ａｎｄｚｅｌｍ， Ｅ．＆Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．（１９９４） Ｄｏｍａｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４（６），８９３−９０１
しかしながら、プロテインキナーゼおよびプロテインホスファターゼの多くのインヒビターは、依然として、治療的使用で望まれる特異性および能力が欠如する。プロテインキナーゼおよびプロテインホスファターゼによって、癌、乾癬、関節硬化症，ＩＩ型糖尿病、肥満を含めた多数の異なる疾患で果たされる鍵となる役割、および免疫系活性を調節するそれらの役割のため、プロテインキナーゼカスケードの調節が必要とされる。
（発明の要旨）
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
Figure 2009542679
 （式Ｉ）
［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および二重結合または三重結合を含有してもよく、かつ、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６はともに、複素環化合物を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される］
を有する化合物を提供する。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換基を含有してもよいことは理解される。
１つの具体例において、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは
Figure 2009542679
 であり、ここに、Ｒ７ ＊は結合点であって、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択される（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）であり、Ｒ８、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１、およびＲ１２の各々は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および二重結合または三重結合を含有してもよく、かつ、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択される。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択される。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれも置換されているか、または置換されていないことが理解される。
もう１つの具体例において、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つは
Figure 2009542679
 ［式中、アスタリスクは窒素への結合点を示す］
である。
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩ：
Figure 2009542679
 （式ＩＩ）
［式中、Ｘはハロゲン、例えば、フッ素であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は特異性側鎖エレメントであって、前記したように定義される］
を有する化合物である。１つの具体例において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
Figure 2009542679
 であり、Ｒ３はＨであって、Ｒ４はＨであるもう１つの具体例において、化合物はインドール環上のいずれか他の位置において置換されている。
本発明のもう１つの態様は、プロテインキナーゼのインヒビターを同定する方法である。該方法は、各々がプロテインキナーゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュールを供し、ここに、該１以上の官能基の少なくとも１つはハロゲンであり、少なくとも１つの第一のモジュールを、非ペプチド足場を供する少なくとも１つの第二のモジュールと合わせて、第一および第二のモジュールの１以上の組合せを形成し、プロテインキナーゼ阻害について第一および第二のモジュールの１以上の組合せをスクリーニングし、次いで、プロテインキナーゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択することを含む。本明細書中で用いるように、モジュールは、単一の分子体または官能基のコレクションである。本明細書中で用いるように、非ペプチド足場は、当該分子の一部がペプチドでない限りは、ペプチド結合を含むことができる分子である。
本発明のもう１つの態様は、プロテインキナーゼを阻害する方法である。プロテインキナーゼは、各々がプロテインキナーゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、ここに、該少なくとも１つの官能基はハロゲンを含み、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを含む化合物によって接触される。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、プロテインキナーゼ活性を阻害する。
本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインキナーゼインヒビターに応答性である状態を治療する方法である。本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインキナーゼインヒビターに対して応答性である状態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。プロテインキナーゼインヒビターは対象に投与される。プロテインキナーゼインヒビターは、各々がプロテインキナーゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、ここに、該１以上の官能基がハロゲンを含み、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有する。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、対象においてプロテインキナーゼ活性を阻害する。
本発明のもう１つの態様は、プロテインホスファターゼのインヒビターを同定する方法である。該方法は、各々がプロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュールを供し、少なくとも１つの第一のモジュールを、非ペプチド足場を供する少なくとも１つの第二のモジュールと合わせ、第一および第二のモジュールの１以上の組合せを形成し、ホスファターゼ阻害について第一および第二のモジュールの１以上の組合せをスクリーニングし、次いで、プロテインホスファターゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択することを含む。
本発明のもう１つの態様は、プロテインホスファターゼを阻害する方法である。本発明のもう１つの態様は、プロテインホスファターゼを阻害するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。プロテインホスファターゼは、各々がプロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを含む化合物によって接触される。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せはプロテインホスファターゼ活性を阻害する。
本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である状態を治療する方法である。本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である状態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。プロテインホスファターゼインヒビターは対象に投与される。プロテインホスファターゼインヒビターは、各々がプロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有する。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、対象においてプロテインホスファターゼ活性を阻害する。
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
Figure 2009542679
 （式Ｖ）
による化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキルまたは複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６およびＲ７はともに複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているかまたは置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＫ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環であり；さらにここに、ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環であり；およびさらに、ここに、ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。もう１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは
Figure 2009542679
 であり、ここに、＊Ｒ８は結合点である。１つの具体例において、Ｒ８は（ＣＨ２）ｘであり、ここに、Ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。もう１つの具体例において、Ｒ８はＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。もう１つの具体例において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、およびＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２。、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；ここに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されておらず；および但し、もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つがＰでなければ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
もう１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは
Figure 2009542679
 である。
本発明のもう１つの態様は式ＶＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩ）
の化合物、または塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ，またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
本発明の１つの態様は、対象を聴力損失から保護し、または治療するための医薬の製造における式Ｖの化合物の使用を含む。本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
Figure 2009542679
 （式Ｖ）
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象を聴力損失から保護し、または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していないまたはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているかまたは置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、該化合物がプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
１つの具体例において、化合物は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または膿内点滴、（例えば、耳への点滴を投与することによる）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は、聴力損失を引き起こす薬物、例えば、シス白金またはアミノグリコシド抗生物質と組合せて投与される。もう１つの具体例において、化合物は、毛様細胞を標的化する薬物と組合せて投与される。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始後に投与される。
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドが隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。＊Ｒ８は結合点であって、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されていない。もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つがＰでないならば、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。もう１つの具体例において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。
本発明の１つの態様は、対象において増殖症を予防または治療するための医薬の製造における式Ｖの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
Figure 2009542679
 （式Ｖ）
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において増殖症を予防または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していないまたは環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、Ｚがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 であり；Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成し；ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプまたは粘膜への適用によって行われる。もう１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、該化合物は増殖症の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は増殖症の開始後に投与される。
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミドおよびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。＊Ｒ８は結合点であって、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、分岐していないアルキルである。Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は置換されているか、または置換されていない。もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つがＰでないならば、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。
本発明の１つの態様は、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療するための医薬の製造における式ＶＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリールまたは分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 であり；Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成し；ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内、嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は骨粗鬆症の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は骨粗鬆症の開始後に投与される。
もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミド基は隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。＊Ｒ８は結合点であって、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；およびここに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されていない。
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環であり；およびさらにここに、Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。もう１つの具体例において、該化合物は
Figure 2009542679
 である。
本発明の１つの態様は、対象を聴力損失から保護し、または治療するための医薬の製造における式ＶＩの化合物の使用である。本発明の１つの態様は、式ＶＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象を聴力損失から保護し、または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、ここにさらに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
１つの具体例において、本発明の化合物は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、（例えば、点滴を耳に投与することによる）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は聴力損失を引き起こす薬物と組合せて投与される。もう１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は聴力損失の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は聴力損失の開始後に投与される。
本発明の１つの態様は、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療するための医薬の製造における式ＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様、式ＶＩＩＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐している、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、該化合物は骨粗鬆症の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は骨粗鬆症の発現後に投与される。
本発明の１つの態様は、対象において増殖障害を予防または治療するための医薬の製造における式ＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において増殖障害を予防または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプまたは粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は増殖病の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は増殖病の開始後に投与される。
本発明の１つの態様は、眼疾患から保護し、または治療するための医薬の製造における本発明の化合物、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象を眼疾患（例えば、黄班変性、網膜障害、黄班浮腫等）から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、該化合物の投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、（例えば、点薬またはクリームの目への投与による）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は眼疾患の開始前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は眼疾患の開始後に投与される。
本発明の１つの態様は、対象を糖尿病から保護し、または治療する医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物と投与することを含む、対象を糖尿病から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はポリプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は糖尿病の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は糖尿病の発現後に投与される。
本発明の１つの態様は、対象を糖尿病から保護し、または治療するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象を肥満から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を保護する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は肥満の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は肥満の発現後に投与される。
本発明の１つの態様は、対象において脳卒中から保護し、または脳卒中を治療するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含み、対象において脳卒中から治療し、または脳卒中を治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの態様において、該化合物は対象において脳卒中が起こる前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は、対象において脳卒中が起こった後に投与される。
本発明の１つの態様は、関節硬化症から保護し、または関節硬化症を治療するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象において関節硬化症に対して保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物は、プロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテイインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は関節硬化症の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は関節硬化症の発現後に投与される。
本発明の１つの態様は、対象において免疫系活性を調節するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象において免疫系活性を調節する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテイインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。
本発明の１つの態様は、対象を慢性神経障害性疼痛から保護または治療するための医薬の製造における本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象において、慢性神経障害性疼痛を治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、該化合物は慢性神経障害性疼痛の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物は慢性神経障害性疼痛の発現後に投与される。
本発明の１つの態様は、対象をＢ型肝炎から保護し、または治療するための医薬の製造における、本発明の、例えば、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の使用である。本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含み、対象をＢ型肝炎から保護し、またはを治療する方法を含む。１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、該化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、該化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、該化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、該化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、該化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、該化合物はＢ型肝炎の発現前に投与される。もう１つの具体例において、該化合物はＢ型肝炎の発現後に投与される。
図１は、非ペプチドプロテインキナーゼインヒビターを開発するためのモジュール戦略を示す。工程１は有望な非ペプチド足場を同定するための１以上の第一のモジュール（「Ｍ１」）を利用する。工程２は、特異性エレメントを加えることによって能力を高める。この工程の間に、足場を確実なものとする。インヒビターが非ＡＴＰ競合的か否かもまた決定することができる。工程３において、能力および選択性は、さらに、コンビナトリアルライブラリーを用いて高めてＭ１および特異性エレメントを最適化する。 図２は、（ＰＫＡ）：Ｍｇ２ＡＴＰ：偽基質インヒビターのＸ線構造の図を供する。 図３は、保存されたプロテインキナーゼ触媒領域への結合のための一般的なモジュールＭ１設計特徴を供する。 図４は、ボロン酸「インヒビター」２１および２２は、ＰＫＡに対する基質であることが示されたことを示す。 図５は、モデルＳｒｃ活性部位におけるＳｒｃ基質Ａｃ−ＩＩｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ （配列番号：１）の結合相互作用を示す。 図６は、ナフタレン系Ｓｒｃインヒビター足場の設計を示す。 図７は、イソキノリンおよびインドール系Ｓｒｃインヒビター足場の設計を示す。 図８は、Ｍａｒｓｉｌｊｅ ２０００に記載された、ナフタレンインヒビターを調製するのに用いられる化学の例を供する。ボロン酸官能性は、アリールトリフレート（Ｉｓｈｉｙａｍａら，１９９７）またはアリールハライド（Ｉｓｈｉｙａｍａ，１９９５）をジホウ素の商業的に入手可能なピナコールエステルとカップリングさせることができるＰｄ（０）触媒交差カップリング方法を用い、表５からのＳｒｃインヒビターにおけるＭ１ヒドロキシル基の代わりに取込むことができる。 図９は、疎水性Ｓ２選択性エレメントをナフタレン足場に付着させるために、従うことができる合成スキームを示す。 図１０は、９６−ウェルプレートフォーマットにてこの足場のコンビナトリアルライブラリーを合成するための調製において固相に変換することができる、ナフタレン化学との成功したモデル反応を示す。該化学は４４によって表される活性が低いナフタレン位置異性体で行われてきた。なぜならば、この化合物は、Ｍａｒｓｉｌｊｅ２０００に記載されているように、商業的に入手可能な３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸から容易に入手されるからである。 図１１は、コンビナトリアルライブラリーにおいてナフタレン足場を修飾するための可能な戦略を提供する。 図１２は、中間体６９（図１１）からの反応２において形成されたトリフレート官能性の、アミン（Ｗｏｌｆｅら，１９９７）および、次いで、一連のアミドまたは他のアミン誘導体への変換を示す。 図１３は、ＳｒｃおよびＩＲＴＫ（インスリンレセプタープロテインチロシンキナーゼ）活性部位において示されたボロン酸Ｍ１基の一連のヒドロキシ含有アナログのモデリングを示す。 図１４は、ＬＡ２５およびＮＲＫ細胞系における非−ペプチドＳｒｃインヒビター４３−メタ（表Ｖ）のテスト結果を示す。 図１５Ａは、腫瘍Ｎ０１５からの卵巣腫瘍細胞を利用する、タキソールおよびドキソルビシン（それらは、この腫瘍細胞培養においてエトポシドおよびシスプラチンよりも効果的であった）と、前記した３つのＳｒｃインヒビターとの比較を示す。図１５Ｂは、正常なヒト線維芽細胞の成長阻害に対するｓｒｃインヒビターのテスト結果を示す。正常な細胞成長（サブ密集および密集双方；成長増加がその代わりに観察された）の阻害は見られず、これは、これらのインヒビターが１０倍高い濃度においてさえ正常な細胞に対して毒性でないことを示す。図１５Ｃは、ｓｒｃインヒビターＴＯＭ ２−３２、ＴＯＭ ２−４７、およびＫＬＭ ２−３１の構造を供する。 図１６Ａは、腫瘍Ｎ０１５からの卵巣腫瘍細胞を利用する、タキソールおよびドキソルビシン（それらは、この腫瘍細胞培養においてエトポシドおよびシスプラチンよりも効果的であった）と３つのＳｒｃインヒビター（表Ｖからの４５，４３−メタ、および４９−メタ）との比較を示す。図１６Ｂは、正常なヒト線維芽細胞の成長阻害に対するＳｒｃインヒビターのテスト結果を示す。正常な細胞成長（サブ密集および密集の双方；成長促進がその代わりに観察された）の阻害は見られず、これは、これらのインヒビターが１０倍高い濃度においてさえ正常な細胞に対して毒性でないことを示す。図１６Ｃは、ｔｓ ｖ−Ｓｒｃ刺激ＬＡ２５細胞成長の阻害に対するＳｒｃインヒビターの２つのテスト結果を示す。図１６Ｄは、正常なラット腎臓細胞成長の阻害に対するＳｒｃインヒビターの２つのテスト結果を示す。 図１６Ｅは、Ｓｒｃインヒビター４５，４３−メタ、および４９−メタの構造を供する。 図１６は、実験操作に先立っての０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの暴露後におけるチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図１７は、実験操作後０日、１日、３日、および２０日後における０．５ｋＨｚバンドノイズへの暴露後におけるチンチラ蝸牛での平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図１８は、実験操作後０日、１日、３日、および２０日後における１ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）示すグラフである。 図１９は、実験操作から０日、１日、３日、および２０日後における２ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図２０は、実験操作から０日、１日、３日、および２０日後の４ｋＨｚバンドノイズへの暴露後におけるチンチラ蝸牛への平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図２１は、実験操作から０日、１日、３日、および２０日後の８ｋＨｚバンドノイズへの暴露の後におけるチンチラ蝸牛での平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図２２は、対照および処理した耳についての２０日におけるチンチラ蝸牛での平均ｄＢ閾値シフトを示すグラフである。 図２３は、実験操作に先立っての０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図２４は、実験操作から１日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図２５は、実験操作から３日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図２６は、実験操作から７日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズ暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図２７は、実験操作から２０日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図２８は、１日、３日、７日、および２０日での８０００Ｈｚへの暴露後におけるチンチラ蝸牛での平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図２９ＡないしＦは、チンチラ蝸牛のＳＥＭ画像である。図２９Ａは、インパルスノイズへの暴露後の網状板の（Ｓによってマークされる）分裂を示す。図２９Ｂは、１０５ｄＢ（ＳＰＬ）における４ｋＨｚ（ＯＢＮ）を中心とするオクターブバンドノイズに暴露された蝸牛での焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）染色を示す。図２９Ｃは、１１０ｄＢにおいてＯＢＮに暴露された蝸牛からの（矢印でマークされた）少数のアポトーシス核を持つ小さな病巣を示す。図２９Ｄは、図２９Ｃに示された病巣についてのＦＡＫ染色を示す。図２９Ｅは、図２９Ｄよりも数ミクロン低い共焦点走査レベルを示し、これは、病巣が表皮板下方に、および（矢印でマークされた）細胞体中へ病巣が拡大していることを示す。図２９Ｆは、１５５ｄＢ（ＳＰＬ）におけるインパルスノイズに暴露された蝸牛でのＦＡＫ染色を示す。この図面において、多くの外有毛細胞がそれらの網状板一体性を喪失した。残りの外有毛細胞は、網状板において強いＦＡＫ蛍光を示す。 図３０ＡないしＢは、高いレベルのノイズに暴露されたチンチラ蝸牛の共焦点イメージである。図３０Ａにおいて、チンチラ蝸牛をＣＨ−６５で予備処理した。図３０Ｂにおいて、チンチラ蝸牛は未処理のままとした。 図３１Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｒｃ自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３１Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＳｒｃ自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。 図３２Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＦＡＫリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３２Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＦＡＫリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。 図３３Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｈｃリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３３Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＳｈｃリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。 図３４は、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるパキシリンリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。 図３５Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるカスパーゼ−３切断に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３５Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるカスパーゼ−３切断に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。 図３６Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞における全ホスホチロシンレベルに対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３６Ｂは、ＨＴ−２９細胞における全ホスホチロシンレベルに対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。 図３７は、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＰＤＧＦＲの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。 図３８Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＦＡＫの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３８Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＦＡＫの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。 図３９Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＥＧＦＲの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフであり；図３９Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＥＧＦＲの自動リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。 図４０は、実験操作から１日後の０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示す棒チャートである。 図４１は、実験操作から７日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ、バンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図４２は、実験操作から２１日後における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のチンチラ蝸牛における平均閾値シフト（ｄＢ）を示すグラフである。 図４３は、シスプラチンでの処理後の２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚバンドノイズへの暴露後のモルモット蝸牛における閾値シフト（ｄＢ）を示す線グラフである。 図４４は、シスプラチンでの処理後の２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚバンドノイズの暴露後におけるＫＸ１−００４処理モルモット蝸牛における閾値シフト（ｄＢ）を示す線グラフである。 図４５は、シスプラチンでの処理後の２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚバンドノイズへの暴露後におけるＫＸ１−００４処理モルモット蝸牛および未処理対照モルモット蝸牛での平均閾値シフト（ｄＢ）を示す線グラフである。 図４６は、破骨細胞形成に対する化合物の効果を示す一連の模式図である。 図４７は、破骨細胞形成に対する化合物の効果を示す棒チャートである。 図４８は、破骨細胞形成に対する化合物の効果を示す一連の模式図である。 図４９は、破骨細胞生存に対する化合物の効果を示す棒チャートである。 図５０Ａは、インビトロでの骨再吸収に対する化合物の効果を示す棒チャートである。図５０Ｂは、吸収穴形成に対する化合物の効果を示す棒チャートである。 図５１Ａは、骨スライス上での破骨細胞形成に対する化合物の効果を示す一連の模式図である。図５１Ｂは、骨スライス上での吸収穴形成に対する化合物の効果を示す一連の模式図である。 図５２は、破骨細胞によるアルカリ性ホスファターゼ発現に対する化合物の効果を示す棒チャートである。 図５３は、破骨細胞によるタンパク質発現に対する化合物の効果を示す棒チャートである。
（発明の詳細な説明）
キナーゼは幅広い正常な細胞のシグナル変換経路（例えば、細胞成長、分化、生存、接着、移動等）の調節に関与するので、キナーゼは種々の疾患および障害において役割を演じると考えられている。かくして、キナーゼシグナリングカスケードの調節は、そのような疾患および障害を治療し、または予防するための重要な方法でありうる。そのような疾患および障害は、例えば、癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、ＩＩ型糖尿病、肥満、および移植拒絶を含む。
本発明の化合物は、キナーゼシグナリングカスケードの成分の調節で有用である。本発明の化合物は、キナーゼシグナリングカスケードの成分を調節する医薬の製造で有用である。いくつかの化合物は、キナーゼシグナリングカスケードの１を超える成分の調節で有用でありうる。「プロテインキナーゼシグナリングカスケードの１以上の成分を調節する」という表現は、キナーゼシグナリングカスケードの１以上の成分が、細胞の機能が変化するように影響されることを意味する。プロテインキナーゼシグナリングカスケードの成分は、第二メッセンジャー、ならびに上流および下流標的を含めたキナーゼシグナリング経路に直接的にまたは間接的に関与するタンパク質を含む。
多数のプロテインキナーゼおよびホスファターゼが公知であって、治療剤開発の標的である。例えば、その各々をここに引用して援用する、Ｈｉｄａｋａ ａｎｄ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９２，３２：３７７−３９７；Ｄａｖｉｅｓら．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０００，３５１：９５−１０５参照。
キナーゼの１つのファミリー、プロテインチロシンキナーゼは２つの大きなファミリーレセプターチロシンキナーゼ、またはＲＴＫ（例えば、インスリンレセプターキナーゼ（ＩＲＫ）、表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、塩基性線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）、血小板−由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ１／ＫＤＲ）、および神経成長因子レセプター（ＮＧＦＲ））、および非レセプターチロシンキナーゼ、またはＮＲＴＫ（例えば、Ｓｒｃファミリー（Ｓｒｃ，Ｆｙｎ，Ｙｅｓ，Ｂｌｋ，Ｙｒｋ，Ｆｇｒ，Ｈｃｋ，Ｌｃｋ，ａｎｄ Ｌｙｎ）、Ｆａｋ，Ｊａｋ，Ａｂｌ ａｎｄ Ｚａｐ７０参照）に分けられる。例えば、ここに引用して援用するＰａｒａｎｇ ａｎｄ Ｓｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５：１１８３−１２０７参照。
種々の癌におけるＳｒｃキナーゼの役割のため、これらのキナーゼは、高度に転移性の癌細胞成長を含めた、癌治療剤としてのＳｒｃインヒビターの開発に関する多数の研究の主題である。Ｓｒｃインヒビターは、例えば、結腸癌、前癌性結腸病巣、卵巣癌、乳癌、上皮癌、食道癌、非小細胞肺癌、膵癌その他を含めた種々の癌に対する治療剤として求められる。例えば、Ｆｒａｍｅ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００２，１６０２：１１４−１３０ ａｎｄ Ｐａｒａｎｇ ａｎｄ Ｓｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５：１１８３−１２０７参照。
他のキナーゼの阻害は、疾患および障害の他のタイプの治療および調節で有用でありえる。例えば、種々の眼疾患は、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの投与によって阻害され、または予防することができる。チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂおよび／またはグリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターはＩＩ型糖尿病または肥満のための治療を提供できる。ｐ５６ｌｃｋのインヒビターは、免疫障害を治療するにおいて有用であろう。他の標的は、ＨＩＶ逆転写酵素、トロンボキサンシンターゼ、ＥＧＦＲＴＫ，ｐ５５ ｆｙｎ等を含む。
本発明の化合物は、Ｓｒｃペプチド基質部位に結合するＳｒｃシグナリングインヒビターでありうる。本発明の化合物は、Ｓｒｃペプチド基質に結合するＳｒｃシグナリングインヒビターを含む医薬の製造において有用でありうる。本発明の種々の化合物の活性は、ｃ−Ｓｒｃ（５２７Ｆ、構成的に活性およびトランスフォーミング）で形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、およびヒト結腸癌細胞（ＨＴ２９）において研究されてきた。例えば、これらの細胞系においては、ＫＸ２−３９１は、用量依存的に、および成長阻害効果と良好な相関を示す公知のＳｒｃタンパク質基質のリン酸化レベルを低下させることが示された。かくして、いくつかの具体例において、本発明の化合物はＳｒｃを直接的に阻害することができ、（アロステリック部位における結合とは反対に）ペプチド結合部位に結合することによってそのようにすることができる。
本発明の化合物がモデルＳｒｃ基質部位に適合することを示す分子モデリング実験が行われてきた（例えば、米国特許第７，００５，４４５号および第７，０７０，９３６号参照）。また、他のキナーゼを標的化するためには、分子上に存在する異なる組の側鎖を用いて、および／または足場それ自体を修飾しさえすれば、モデリングを用いて、Ｓｒｃキナーゼインヒビター足場を一新することができる。
理論に拘束されるつもりはないが、細胞内の立体配座に対する細胞外部のいくつかのキナーゼ（例えば、Ｓｒｃ）の立体配座は顕著に異なる。なぜならば、細胞内では、多くのキナーゼはマルチタンパク質シグナリング複合体に埋めこまれているからである。かくして、ペプチド基質結合部位は（Ｓｒｃ Ｘ線構造によって示されるように）単離されたキナーゼにおいて形成が不十分であるので、ペプチド基質結合インヒビターについての単離されたキナーゼに対する活性は弱いであろうと考えられる。単離されたキナーゼのアッセイにおけるこの部位への結合は、細胞内に存在する同一の立体配座にある単離された酵素アッセイにおいて非常にわずかな比率の総タンパク質を捕捉するのにインヒビターを必要とする。これにより、検出可能とされるべきアッセイにおいて触媒サイクルから有意な量の触媒を排出するために大過剰のインヒビターが必要となる。
しかしながら、細胞系アッセイでは、大きなインヒビターの過剰は必要とされない。なぜならば、ペプチド結合部位が形成されることは予想されるからである。細胞系Ｓｒｃアッセイでは、ＳＨ２およびＳＨ３ドメイン結合タンパク質は、ペプチド基質結合部位が十分に形成されるように、既に、Ｓｒｃ立体配座をシフトしている。かくして、低濃度のインヒビターは触媒サイクルから酵素を除去することができる。というのは、酵素の全ては密接な結合立体配座にあるからである。
公知のキナーゼインヒビターの大部分はＡＴＰ競合的であって、単離されたキナーゼアッセイのパネルにおける選択性は劣っている。しかしながら、本発明の化合物の多くは、ペプチド基質結合インヒビターであると考えられる。かくして、Ｓｒｃのような、単離された酵素に対する化合物の伝統的な高スループットスクリーニングの結果、本発明の化合物の発見はもたらされないであろう。
重篤な毒性をもたらさずして癌療法に対する広く有用なアプローチとしてｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ（Ｓｒｃ）の標的化を裏付ける最近の文献がかなりある。例えば、ＥＧＦレポーターＰＴＫシグナリング増強を呈する、あるいは関連するＨｅｒ−２／ｎｅｕレセプターを過剰発現する腫瘍はＳｒｃを構成的に活性化し、腫瘍の侵入性を増強させている。これらの細胞におけるＳｒｃの阻害は成長阻止を誘導し、アポトーシスを誘発し、および形質転換された表現型を逆行させる（Ｋａｒｎｉら．（１９９９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８（３３）：４６５４−４６６２）。異常に上昇したＳｒｃ活性は、形質転換された細胞が係留非依存的に成長するのを可能とする。これは、見掛け上、細胞外マトリックスシグナリングがＦＡＫ／Ｓｒｃ経路において、分裂シグナリングと共同的にＳｒｃ活性を上昇させ、それにより、通常は活性化されるであろうアポトーシスメカニズムを遮断するという事実によって引き起こされる。結果として、腫瘍細胞におけるＦＡＫ／Ｓｒｃ阻害はアポトーシスを誘導できる。なぜならば、通常は細胞外マトリックスではない破断に際して活性化されるようになったアポトーシスメカニズムが誘導されるからである（Ｈｉｓａｎｏら，Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３８：Ａ１９２５（１９９７））。加えて、ＶＥＧＦ ｍＲＮＡ発現低下がＳｒｃ阻害に際して認められ、これらのＳｒｃ阻害細胞系に由来する腫瘍は脈管発達低下を示した（Ｅｌｌｉｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７３（２）：１０５２−１０５７（１９９８））。
例えば、マウスにおけるＳｒｃ遺伝子のノックアウトにより、唯１つの欠陥、すなわち、皺が入った境界を形成せず、その結果、骨を再吸収しない破骨細胞が発現した。しかしながら、破骨細胞の骨再吸収機能は、キナーゼ欠陥Ｓｒｃ遺伝子を挿入することによってこれらのマウスにおいて救済された（Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ ら．，（１９９７）Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １１：２８３５−２８４４）。これは、Ｓｒｃキナーゼ活性が、唯一の知られた毒性を誘発することなくインビボにて阻害され得ることを示唆する。なぜならば、Ｓｒｃタンパク質の存在は、破骨細胞の必須のシグナリング複合体において（破骨細胞の機能を維持するのに必須である）他のＰＴＫを動員し、活性化させるのに明らかに十分だからである。
Ｓｒｃは、癌療法において「普遍的な」標的であると提案されている。というのは、それは多くのヒト腫瘍において過剰活性化されるのが判明しているからである（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８，２３９−２４４（１９９６）；Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，１１，１７５−１８２（１９９６））。癌療法に対するＳｒｃ阻害の潜在的利点は、オートクライン成長因子ループ効果によって引き起こされる制御されていない細胞成長の４倍阻害、細胞マトリックスには無い破断に際してのアポトーシス誘発による転移の阻害、ＶＥＧＦレベル低下、低毒性を介する腫瘍脈管形成の阻害であると思われる。
前立腺癌細胞は、パキシリンおよびｐ１３０ｃａｓの過剰発現の双方を有すると報告されており、過剰リン酸化され（Ｔｒｅｍｂｌａｙら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６８，１６４−１７１，１９９６）、およびかくして、Ｓｒｃインヒビターの主な標的でありうる。
前記したように、本発明の化合物を用いて、対象を聴力損失から保護し、または予防することができる。本発明の化合物は、対象を聴力損失から保護し、または予防するための医薬の製造において用いることができる。聴力損失から保護するために、化合物は、ノイズ曝露、あるいは聴力損失を誘導する薬物への曝露に先立って投与することができる。そのような薬物は化学療法薬物（例えば、毛様細胞を標的化する白金系薬物）、およびアミノグリコシド抗生物質を含むことができる。本発明の化合物は、ある種の抗がん剤との相乗効果を供することができる。例えば、有望なインヒビターは、初代ヒト腫瘍組織アッセイにおいてスクリーニングして、特に、他の公知の抗がん剤との相乗作用が期待される。加えて、タンパク質キナーゼインヒビターはある種の抗がん剤（例えば、蝸牛および腎臓に対して毒性である白金系薬物）の毒性を低下させることができ、それにより、用量増大が可能となる。
別法として、本発明の化合物を用いて、対象において聴力損失を治療することができる。この具体例において、化合物は、聴力損失の開始に引き続いて対象に投与されて、聴力損失のレベルを低下させる。本発明の化合物は、キナーゼカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、Ｓｒｃインヒビター、または焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）モジュレーターを調節するのに関与し得る。理論に拘束されるつもりはないが、キナーゼインヒビターの投与は蝸牛毛様細胞のアポトーシスを妨げ、それにより、聴力損失を妨げると考えられる。１つの具体例において、本発明の化合物は、聴力損失を患っている対象に投与されて、さらなる聴力損失を妨げる。もう１つの具体例において、本発明の化合物は、聴力損失を患っている対象に投与されて、損失した聴力を回復させる。特に、ノイズ曝露に続いて、蝸牛毛様細胞間の密な細胞接合、ならびに細胞−細胞外マトリックス総合作用は破られ、侵襲される。これらの密な細胞の接合の侵襲は、チロシンキナーゼが分子スイッチとして作用し、焦点接着キナーゼと相互作用して、核に対する細胞−マトリックス崩壊のシグナルを変換する複雑なシグナリング経路を介して細胞においてアポトーシスを開始させる。キナーゼインヒビターの投与はこのカスケードにおいてアポトーシスの開始を妨げると考えられる。
ノイズ曝露蝸牛におけるアポトーシスの同定は、ノイズ−誘導聴力損失（ＮＩＨＬ）の防止についての多数の新しい可能性を生じた（Ｈｕら；２０００，Ａｃｔａ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．，１２０，１９−２４）。例えば、抗酸化剤薬物の耳の正円窓への投与によって、耳をＮＩＨＬから保護することができる（Ｈｉｇｈｔら；２００３，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，１７９，２１−３２；Ｈｕら；Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．１１３，１９８−２０６）。特に、ＮＩＨＬは、チンチラにおけるＦＤＡで認可された抗酸化剤化合物（Ｎ−Ｌ−アセチルシステイン（Ｌ−ＮＡＣ）およびサリチル酸）の投与によって、ＮＩＨＬは低下した（Ｋｏｐｋｅら；２０００，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，１４９，１３８−１４６）。さらに、Ｈａｒｒｉｓらは、最近、ＮＩＨＬのＳｒｃ−ＰＴＫインヒビターでの予防を記載している（Ｈａｒｒｉｓら；２００５，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，２０８，１４−２５）。かくして、キナーゼの活性を調節する本発明の化合物の投与は、聴力損失を治療するのに有用であると仮定された。
細胞付着または細胞ストレスにおける変化は、インテグリンの活性化を通じて、およびチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーを含めたＰＴＫのリン酸化を通じて、多数のシグナルを活性化することができる。Ｓｒｃ相互作用は、細胞骨格を修飾し、細胞の生存および遺伝子の転写を調節する種々のプロテインキナーゼカスケードを活性化するシグナリング経路に連結されている（Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ ａｎｄ Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ；１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５，１０２８−１０３２にレビューされている）。事実、最近の結果は、強いノイズ曝露に続いて細胞ベースにおいて脱着した外有毛細胞（ＯＨＣ）はアポトーシスにより細胞死したことを示した。具体的には、Ｓｒｃ ＰＴＫシグナリングカスケードは、蝸牛の感覚細胞におけるアポトーシスの代謝−および機械的−誘導刺激双方に関与すると考えられる。最近の研究においては、Ｓｒｃインヒビターインヒビターは１０６ｄＢでの４時間の４ｋＨｚオクターブバンドノイズからの保護を供し、これは、Ｓｒｃ−ＰＴＫはノイズ曝露に続いて外有毛細胞において活性化され得ることを示す（Ｈａｒｒｉｓら；２００５，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，２０８，１４−２５）。かくして、Ｓｒｃの活性を調節する本発明の化合物は、聴力損失を治療するにおいて有用である。
本発明は、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療する方法に関する。この方法は、有効量の本発明の化合物を対象に投与して、骨粗鬆症から保護し、または治療することを含む。骨粗鬆症に対して保護するためには、化合物は、骨粗鬆症の発現に先立って投与することができる。別法として、化合物を用いて、対象において骨粗鬆症を治療することができる。この具体例において、化合物は、骨粗鬆症の開始に引き続いて対象に投与されて、骨粗鬆症のレベルを低下させる。本発明の化合物は、対象を骨粗鬆症から保護し、または治療するための医薬の製造に用いることができる。
本発明の化合物は、例えば、非ＡＴＰ競合インヒビターであり得る。本発明の化合物は、選択された特定の側鎖および足場修飾に応じて、キナーゼシグナリングカスケードを調節することができる。本発明の化合物は、キナーゼインヒビターであり得る。例えば、化合物はプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビターであり得る。プロリンに富むチロシンキナーゼ（ＰＹＫ２；細胞接着キナーゼβ、関連接着焦点チロシンキナーゼ、またはカルシウム依存性チロシンキナーゼとしても知られている）および焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）は、種々の細胞外刺激によって調節される非レセプタータンパク質−チロシンキナーゼの区別されるファミリーのメンバーである（Ａｖｒａｈａｍら；２０００，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．，１２，１２３−１３３；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら；１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，７１，４３５−４７８）。本発明の化合物は、Ｓｒｃインヒビターであり得る。Ｓｒｃ欠乏は、破骨細胞機能の損失のため、マウスにおいて骨粗鬆症に関連することが示されている（Ｓｏｒｉａｎｏら；１９９１，Ｃｅｌｌ，６４，６９３−７０２）。別法として、本発明の化合物は、インターロイキン−１レセプター関連キナーゼＭ（ＩＲＡＫ−Ｍ）の発現を調節することができる。ＩＲＡＫ−Ｍが欠如するマウスは、破骨細胞の分化加速、半減期の増大、およびそれらの活性化に関連する重症の骨粗鬆症を発現する（Ｈｏｎｇｍｅｉら；２００５，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１，１１６９−１１７７）。
多核破骨細胞は単核貪食細胞の融合に由来し、骨の再吸収を介して骨の発生および再形成において主な役割を演じている。破骨細胞は、鉱化マトリックスを分解する多核の末端が異なる細胞である。正常な骨組織においては、骨芽細胞による骨形成、および破骨細胞による骨再吸収の間にバランスがある。この動的かつ高度に調節されたプロセスのバランスが破壊すれば、骨再吸収は骨形成を上回り、定量的な骨喪失をもたらし得る。破骨細胞はこれの発生および再形成に必須であるので、それらの数および／または活性の増加は、全身性骨喪失に関連する疾患（例えば、骨粗鬆症）および局所性骨喪失を伴う他の疾患（例えば、慢性関節リウマチ、歯周病）ににつながる。
破骨細胞および骨芽細胞は、共に、プロテインキナーゼに関する多くの細胞シグナリング経路に命令する。骨芽細胞の活性化は、骨への接着、細胞骨格の再編成、シーリングゾーンの形成、および分極された皺が入った膜の形成によって開始される。プロテイン−チロシンキナーゼ２（ＰＹＫ２）はシグナルの細胞表面から細胞骨格への移動に関与していると考えられている。というのは、それはチロシンリン酸化され、破骨細胞において接着開始シグナリングによって活性化されるからである（Ｄｕｏｎｇら；１９９８，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０２，８８１−８９２）。最近の証拠は、ＰＹＫ２タンパク質レベルの低下の結果、インビトロにて破骨細胞の形成および骨再吸収の阻害がもたらされることを示している（Ｄｕｏｎｇら；２００１，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７６，７４８４−７４９２）。従って、ＰＹＫ２または他のプロテインチロシンキナーゼの阻害は、破骨細胞の形成および骨再吸収を減少させることによって骨粗鬆症のレベルを低下させるであろう。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、本発明の化合物の投与はキナーゼ（例えば、ＰＴＫ活性）を調節し、従って、破骨細胞形成および／または骨再吸収の阻害をもたらし、それにより骨粗鬆症を治療すると仮定される。
Ｓｒｃチロシンキナーゼは、Ｓｒｃノックアウトマウスの研究およびインビトロの細胞実験によって確証されるように骨疾患に対する有望な治療的標的として傑出しており、破骨細胞（正）および骨芽細胞（負）双方においてＳｒｃに対する調節役割を示唆する。破骨細胞において、Ｓｒｃは、特に、サイトカインおよびインテグリンシグナリングにおいて、種々のシグナル変換経路を媒介することによって、運動性、分極、生存、活性化（皺が入った境界の形成）および接着において鍵となる役割を演じている（Ｐａｒａｎｇ ａｎｄ Ｓｕｎ；２００５，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５，１１８３−１２０７）。さらに、マウスにおけるＳｒｃ遺伝子の標的化破壊は、他の組織または細胞において、いずれの明らかな形態学的または機能的異常を示すことなく、骨粗鬆症、骨再吸収減少によって特徴付けられる障害を誘導する（Ｓｏｒｉａｎｏら；１９９１，Ｃｅｌｌ，６４，６９３−７０２）。ｓｒｃ−／−マウスの大理石骨病表現型は細胞自律性であり、高レベルのＳｒｃタンパク質を正常に発現する成熟破骨細胞における欠陥に由来する（Ｈｏｍｅら；１９９１，Ｃｅｌｌ，１１９，１００３−１０１３）。破骨細胞活性を誘発し、および骨芽細胞を阻害するＳｒｃチロシンキナーゼの有効性を制限することによって、Ｓｒｃインヒビターは骨破壊を減少させ、骨形成を刺激すると考えられる。破骨細胞は通常は高レベルのＳｒｃを発現する故に、Ｓｒｃキナーゼ活性の阻害は、骨粗鬆症の治療において有用であろう（Ｍｉｓｓｂａｃｈら；１９９９，Ｂｏｎｅ，２４，４３７−４４９）。かくして、Ｓｒｃ活性を調節する本発明のＰＴＫインヒビターは骨粗鬆症を治療するにおいて有用である。
本明細書中で記載するように、本発明の化合物を用いて、対象を肥満から保護し、または予防することができる。肥満に対して保護するためには、化合物は対象に肥満の発生に先立って投与することができる。別法として、化合物を用いて、対象において肥満を治療することができる。本発明の化合物は、キナーゼシグナリングカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼインヒビター、またはプロテイン−チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビターの調節に関与し得る。本発明の化合物は、対象を肥満から保護し、または予防するための医薬の製造に用いることができる。
肥満は、骨格筋、肝臓、および白色脂肪組織のような、インスリン応答性組織において糖尿病およびインスリン耐性増大に関連する（Ｋｌａｍａｎら；２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，５４７９−５４８９）。インスリンは、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、およびエネルギーバランスの調節において重要な役割を演じる。インスリンシグナリングは、インスリンのインスリンレセプター（ＩＲ）、レセプターチロシンキナーゼへの結合によって開始される。インスリン結合は、多数のチロシル残基に対するＩＲの自動リン酸化で開始する、リン酸化事象のカスケードを惹起する。自動リン酸化はＩＲキナーゼ活性を増強させ、および下流のシグナリング事象を誘発する。プロテインチロシンキナーゼの刺激効果、およびプロテインチロシンホスファターゼの阻害効果はインスリンの作用を大部分規定する。適切なインスリンシグナリングは、血中グルコース濃度の大きな変動を最小化し、グルコースの細胞への適切な送達を確実とする。インスリン刺激は多数のチロシルリン酸化事象に導くので、１以上のプロテイン−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）の活性増大はインスリン耐性につながることができ、これは肥満につながり得る。事実、ＰＴＰ活性増大は肥満を含めたいくつかのインスリン耐性状態において報告されている（Ａｈｍａｄら；１９９７，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４６，１１４０−１１４５）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、本発明の化合物の投与はキナーゼ（例えば、ＰＴＰ）活性を調節し、それにより、対象において肥満を治療する。
インスリンシグナリングは、チロシンリン酸化を介するＩＲの活性化で開始し、グルコーストランスポーター、ＧＬＵＴ４（Ｓａｌｔｉｅｌ ａｎｄ Ｋａｈｎ；２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１４，７９９−８０６）によるグルコースの細胞への取込において最高となる。ついで、活性化されたＩＲが脱活性化され、基礎状態に戻らなければならず、これは、プロテイン−チロシンホスファターゼ−１Ｂに関連すると考えられているプロセスである（ＰＴＰ−１Ｂ）（Ａｈｍａｄら；１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２０５０３−２０５０８）。マウスにおいてＰＴＰ−１Ｂをコードする遺伝子の破壊の結果、インスリンに対する感受性、および食事誘発性肥満に対する耐性増加がもたらされる（Ｅｌｃｈｅｂｌｙら；１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８３，１５４４−１５４８；Ｋｌａｍａｎら；２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，５４７９−５４８９）。ＰＴＰ−１Ｂ欠乏マウスにおける肥満症は、脂肪細胞数の減少がない脂肪細胞質量の顕著な低下によるものであった
（Ｋｌａｍａｎら；２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，５４７９−５４８９）。さらに、ＰＴＰ−１Ｂ−欠損マウスにおける無脂肪には、結合していないタンパク質のｍＲＮＡ発現の顕著な変化なくして、基礎代謝速度および全エネルギー消費の増加を伴う。ＰＴＰ−１Ｂ遺伝子の破壊は、ＰＴＰ−１Ｂの活性の変化が、インビボにて、インスリンシグナリングおよび食事誘発性肥満を調節することができることを示した。
かくして、理論に拘束されるつもりはないが、インスリンシグナリング（例えば、ＰＴＰ−１Ｂ活性）を調節する本発明の化合物の投与は、対象において肥満を治療するのに有用である。本明細書中に記載したように、本発明の化合物を用いて、対象を糖尿病から保護し、または予防することができる。糖尿病から保護するためには、化合物は、対象に糖尿病の発現に先立って投与することができる。別法として、化合物を用いて、対象において糖尿病を治療することができる。本発明の化合物は、キナーゼシグナリングカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、染色体１０上のホスファターゼおよびテンション相同体（ＰＴＥＮ）インヒビター、または配列相同性２−含有イノシトール５’−ホスファターゼ２（ＳＨＩＰ２）インヒビターの調節に関与し得る。本発明の化合物は、対象を糖尿病から保護し、または予防するための医薬の製造に用いることができる。
２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は無調節エネルギー代謝の障害である。エネルギー代謝は、ホルモンインスリン、タンパク質、炭水化物および脂質の合成および貯蔵を促進し、かつそれらの分解および循環へ戻す放出を阻害する優れた同化剤によってかなり制御される。インスリンの作用は、キナーゼの自動リン酸化および増大した触媒活性をもたらす、そのチロシンキナーゼレセプターへの結合によって開始される（Ｐａｔｔｉ，ら．；１９９８，Ｊ．Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９，８９−１０９）。チロシンリン酸化は、インスリンレセプター基質（ＩＲＳ）タンパク質を、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のｐ８５調節サブユニットと相互作用させ、細胞型に応じて、該酵素の活性化、および特異的細胞下位置へのその標的化につながる。該酵素は脂質産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）を生じさせ、これは、多数のタンパク質の局所化および活性を調節する（Ｋｉｄｏら；２００１，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６，９７２−９７９）。ＰＩ３Ｋは、インスリン刺激グルコース取込および貯蔵、脂質分解の阻害、および肝遺伝子発現の調節において必須の役割を有する（Ｓａｌｔｉｅｌら；２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１４，７９９−８０６）。ＰＩ３Ｋの優性干渉形態の過剰発現は、グルコースの取込、およびグルタメートトランスポーター４、ＧＬＵＴ４の原型質膜への移動を遮断することができる（Ｑｕｏｎら；１９９５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１５，５４０３−５４１１）。かくして、キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）活性を調節し、従って、グルコース取込増加をもたらす本発明の化合物の投与は、糖尿病治療において有用である。
ＰＴＥＮは多くの細胞型においてＰＩ３Ｋシグナリングの主なレギュレーターであり、ＰＩ３Ｋ経路の抗−アポトーシス、増殖性および肥大活性の拮抗作用により腫瘍サプレッサーとして機能する（Ｇｏｂｅｒｄｈａｎら；２００３，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１２，Ｒ２３９−Ｒ２４８；Ｌｅｓｌｉｅら；２００４，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３８２，１−１１）。理論に拘束されるつもりはないが、ＰＴＥＮはＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３分子の脱リン酸化によりＰＩ３Ｋ経路を減衰させ、この重要な脂質の第二メッセンジャーをＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２に分解する。最近の研究においては、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を用いて内因性ＰＴＥＮタンパク質を５０％低下したことで、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルのインスリン依存性増加、およびグルコース取り込みが高まった（Ｔａｎｇら；２００５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，２２５２３−２２５２９）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、ＰＴＥＮ活性を調節し、従って、グルコース取り込み増加をもたらす本発明の化合物の投与は、糖尿病治療において有用であると仮定される。
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルは、ＳＲＣ相同性２（ＳＨ２）含有イノシトール５’−ホスファターゼ（ＳＨＩＰ）タンパク質、ＳＨＩＰ１およびＳＨＩＰ２のファミリーによっても制御される（Ｌａｚａｒ ａｎｄ Ｓａｌｔｉｅｌ；２００６，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５，３３３−３４２）。インスリン感受性組織の中でも、骨格筋において発現したＳＨＩＰ２は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３のＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２への変換を触媒する（Ｐｅｓｅｓｓｅら；１９９７；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３９，６９７−７００；Ｂａｃｋｅｒｓら；２００３，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．，４３，１５−２８；Ｃｈｉら；２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９，４４９８７−４４９９５；Ｓｌｅｅｍａｎら；２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１１，１９９−２０５）。ＳＨＩＰ２の過剰発現は、ＰＩ３Ｋの下流エフェクターの活性化を減衰させるＳＨＩＰ２の提案された能力と合致して、インスリン刺激ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルを顕著に低下させた（Ｉｓｈｉｈａｒａら；１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６０，２６５−２７２）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、ＳＨＩＰ２活性を調節し、従って、グルコース取り込み増加をもたらす本発明の化合物の投与は、糖尿病治療において有用であると仮定される。
本明細書中に記載されたように、本発明の化合物を用いて、対象を眼疾患から保護し、または予防することができる。眼疾患から保護するためには、化合物は、対象に眼疾患の発現に先立って投与することができる。別法として、化合物を用いて、対象に眼疾患、例えば、黄斑変性、網膜障害、および黄斑浮腫を治療することができる。本発の化合物は、キナーゼカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）レセプターチロシンキナーゼの調節に関与することができる。本発明の化合物は、対象を眼疾患から保護し、または予防するための医薬の製造において用いることができる。
生理学的に無血管角膜の視覚を脅かす新血管形成が起こり得る。増殖性網膜障害、主として、糖尿病性網膜障害および加齢に伴う黄斑変性は網膜浮腫および網膜下流体蓄積、および出血する傾向がある新しい血管の増殖につながる血管透過性亢進によって特徴付けられる。脈管形成、すなわち、もともと存在する毛細血管からの新しい血管の形成は、正常な発生および多数の病理学的プロセス双方の一体的部分である。ＶＥＧＦ、すなわち、脈管形成の複雑なカスケードおよび優れた透過性因子の中枢的メディエーターは、新規な治療剤に対する魅力的な標的である。ＶＥＧＦは２つの膜結合チロシンキナーゼレセプター、ＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２に対するリガンドである。リガンド結合は、ＶＥＧＦＲ二量体化、および細胞内チロシンキナーゼドメインのその後の活性化を伴うトランスリン酸化を誘発する。確実な細胞内シグナリング軸の結果、血管内皮細胞の増殖、移動、および生存がもたらされる。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、キナーゼ活性、例えば、チロシンキナーゼ活性を調節し、かつ脈管形成および／または新血管形成の阻害をもたらす本発明の化合物の投与は、眼疾患、例えば、黄斑変性、網膜障害および／または黄斑浮腫を治療するのに有用であると仮定される。
黄斑変性は、ＶＥＧＦ媒介網膜漏出（血管透過性の亢進）によって、および目の背後における小さな血管の異常な成長（脈管形成）によって特徴付けられる。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜障害および加齢に伴う黄斑変性双方において新血管膜において同定されており、および該因子の眼内レベルは、糖尿病性網膜障害における新血管形成の重症度に相関する（Ｋｖａｎｔａら；１９９６，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３７，１９２９−１９３４．；Ａｉｅｌｌｏら；１９９４，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３１，１４８０−１４８７）。これらのモデルにおけるＶＥＧＦの治療拮抗作用の結果、網膜および脈絡膜新血管形成双方の有意な阻害、ならびに血管透過性の低下をもたらす（Ａｉｅｌｌｏら；１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９２，１０４５７−１０４６１；Ｋｒｚｙｓｔｏｌｉｋら；２００２，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌ．，１２０，３３８−３４６；Ｑａｕｍら；２００１，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４２，２４０８−２４１３）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、ＶＥＧＦ活性を調節し、および脈管形成および／または新血管形成の阻害をもたらす本発明の化合物の投与は、眼疾患、例えば、黄斑変性、網膜障害および／または黄斑浮腫を治療するのに有用であると仮定される。
本発明の化合物は、脳卒中になる危険性がある、脳卒中に罹っている、または脳卒中に罹ったことがある対象において脳卒中を治療し、予防し、緩和する方法で用いられる。本発明の化合物は、卒中後リハビリを受けている患者を治療する方法で有用である。本発明の化合物は、対象において、脳卒中を治療し、予防し、または緩和する医薬の製造で用いることができる。
脳血管事故（ＣＶＡ）としても知られる脳卒中は急性神経学的傷害であり、それにより、脳の一部への血液の供給が、動脈の閉鎖または血管の破裂いずれかにより中断される。血液の供給が中断された脳の部分は、もはや血液によって運ばれる酸素および／または栄養素を受け取らない。脳の細胞は損傷され、または壊死の状態となり、それにより、脳のその部分における、またはそれからの機能を損なう。脳組織は、もし６０ないし９０秒間を超えて、酸素が奪われ、および数分後に、恐らく組織の死滅につながる不可逆的な傷害、すなわち、梗塞を被れば、機能しなくなる。
脳卒中は２つの主なタイプ：虚血性、すなわち、脳へ供給する血管の閉鎖、および出血性、すなわち、脳への、または脳の周りへの出血に分けられる。全ての脳卒中の大部分は虚血性脳卒中である。虚血性脳卒中は通常、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、全身低灌流（分水界脳卒中）、または静脈血栓に分けられる。血栓性脳卒中においては、血栓−形成性プロセスが侵された動脈で発生し、血栓、すなわち血餅が徐々に動脈腔を狭くし、それにより、末端組織への血液の流れを妨げる。これらの血餅は、通常、アテローム性動脈硬化症プラークの周りに形成される。２つのタイプの血栓性脳卒中があり、それは、血栓が形成される血管のタイプに基づいてカテゴリー分けされる。大血管の血栓性脳卒中は、総頸動脈および内部頸動脈、脊椎、およびウィリス輪を含む。小血管血栓性脳卒中は、脳内動脈、ウィリス輪の支流、中央脳動脈幹、および末端脊椎および脳底動脈から生起する動脈を含む。
血栓は、もし閉塞性でないにせよ、もし血栓が破裂し、その地点において、それが塞栓になれば、塞栓性脳卒中につながり得る。塞栓は、他の箇所から由来する動脈血流における移動する粒子または砕片をいう。塞栓性脳卒中とは、塞栓による脳の一部に対する動脈アクセスの閉鎖をいう。塞栓はしばしば血餅であるが、それは、アテローム性動脈硬化症血管から壊れたプラーク、または脂肪、空気、および癌性細胞さえも含む多数の他の物質であり得る。塞栓は他の箇所から生起する故に、局所療法のみが問題を一時的に解決する。かくして、塞栓の原因は特定されなければならない。塞栓性脳卒中の４つのカテゴリー：既知の心臓由来のもの；（経胸または経食道心エコー図からの）潜在的心臓または大動脈由来のもの；動脈由来のもの；未知の原因のものがある）。
全身低灌流は身体の全ての部分への血流の低下である。それは、最も一般的には、心停止または不整脈からの、または心筋梗塞、肺塞栓症、心外膜液、または出血の結果としての心拍出量低下からの心臓のポンプ機能不全によるものである。低酸素血（すなわち、低い血中酸素含有量）は低灌流に関与し得る。血流の低下は全体的であるゆえに、脳の全ての部分、特に、主な大脳動脈によって供給される境界ゾーン領域である「分水界」領域が侵され得る。これらの領域への血流は必ずしも停止していないが、そのかわり、脳損傷が起こる程度までは減少しうる。
脳における静脈は、血液を排出して身体に戻すよう機能する。静脈が血栓により閉塞すれば、血液の排出は遮断され、血液は逆流し、脳浮腫を引き起こす。この脳浮腫の結果、虚血性および出血性の双方の脳卒中をもたらし得る。これは、通常、稀な病気である静脈洞血栓症において起こる。
脳卒中は、例えば、神経学的検査、血液検査、（コントラスト増強無しの）ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、ドップラー超音波、および動脈造影（すなわち、放射線不透過物質の血流への注射後における動脈のＸ線造影）のような、当該分野で知られた種々の技術の１以上を用いて対象または患者において診断される。脳卒中が画像で確認されれば、種々の他の試験を行って、塞栓の末梢源があるか否かを決定する。これらは、例えば、（頸動脈狭窄を検出するための）頸動脈の超音波／ドップラー試験；（不整脈およびその結果として血流を通って脳血管まで拡大し得る心臓における血餅を特定するための）心電図（ＥＣＧ）およびエコー図；（出血が動脈瘤または動静脈の形成不全に由来すると考えられれば）間歇的不整脈および脳血管系の血管造影図を特定するためのホルターモニター試験を含む。
脳卒中または脳卒中に伴う症状を治療し、予防しまたは軽減するこれらの方法で有用な化合物は、脳卒中に先行する、脳卒中の間の、脳卒中の後のキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物である。いくつかの具体例において、化合物はキナーゼインヒビターである。例えば、化合物はチロシンキナーゼインヒビターである。具体例において、チロシンキナーゼインヒビターはＳｒｃインヒビターである。好ましくは、本明細書中に記載された脳卒中または脳卒中に伴う症状を治療し、予防し、または軽減する方法で用いる化合物は、脳卒中に先行する、脳卒中の間のまたは脳卒中の後のキナーゼシグナリングカスケードのアロステリックインヒビターである。好ましくは、本明細書中に記載された脳卒中または脳卒中に伴う症状を治療し、予防し、または軽減する方法で用いる化合物は、脳卒中に先行する、脳卒中の間の、または脳卒中の後のキナーゼシグナリングカスケードの非ＡＴＰ競合インヒビターである。
Ｓｒｃ活性の阻害は脳卒中の間における脳保護を供することが示されてきた（ここに引用してその全体を援用する、Ｐａｕｌ ら．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．７（２）：２２２−２２７（２００１）参照）。虚血性傷害に応答して産生される血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、血管透過性を促進することが示されている。研究は、Ｓｒｃキナーゼが脳卒中後の脳におけるＶＥＧＦ媒介ＶＰを調節し、脳卒中の前および後におけるＳｒｃインヒビターの投与により浮腫が減少し、脳灌流が改善し、傷害が起こった後に梗塞量が減少したことを示している（Ｐａｕｌら，２００１）。かくして、Ｓｒｃ阻害は、脳卒中後の二次的損傷の予防、治療または軽減において有用でありうる。
脳卒中または脳卒中に伴う症状を、本発明の化合物は予防し、治療し、または軽減する。脳卒中の症状は、特に身体の片側における突然のしびれまたは脱力感；突然の錯乱または発話困難、または会話理解困難；一方または双方の目における突然の視覚困難；突然の歩行困難、めまい、または平衡または協調の喪失；または原因不明の突然の重症の頭痛を含む。
一般に、脳卒中に対して３つの治療戦略：予防、脳卒中直後の療法、および脳卒中後リハビリがある。最初のまたは再発脳卒中を予防するための療法は、例えば、高血圧、高コレステロール、心房細動、および糖尿病のような、脳卒中に対する根底にある危険因子を治療することに基づく。急性脳卒中療法は、それが起こっている間に、虚血性脳卒中を引き起こす血餅を迅速に溶解させることによって、あるいは出血性脳卒中の出血を停止させることによって脳卒中を停止させることを試みる。発作後リハビリは、個体が脳卒中損傷の結果として起こる障害を克服するのを助ける。投薬または薬物療法は脳卒中に対する最も一般的な治療である。脳卒中を予防し、または治療するのに用いる薬物の最もポピュラーな分類は、抗血栓剤（例えば、抗血小板剤および抗凝固剤）および血栓溶解剤である。該化合物は、脳卒中の発生前の、間の、後の、またはそのいずれかの組合せの時点において、脳卒中にかかる危険性がある、脳卒中に罹っている、または脳卒中に罹った患者に投与される。本発明の化合物は、単独で、医薬組成物にて、あるいは例えば抗血小板投薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール）、抗凝固剤（例えば、ワルファリン）、または血栓溶解剤投薬（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）、レテプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクタプラーゼ、ラノテプラーゼまたはアニステレプラーゼ）のような種々の公知の治療のいずれかと組合せて投与される。
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の危険がある、またはアテローム性動脈硬化症に罹っている対象において、アテローム動脈硬化症またはその症状を治療し、予防し、緩和する方法で用いられる。本発明の化合物は、対象においてアテローム性動脈硬化症を治療し、予防し、または緩和するための医薬の製造において用いられる。
アテローム性動脈硬化症は、動脈血管を冒す病気であり、通常は、動脈の「硬化」をいう。それは、動脈内での多数のプラークの形成によって引き起こされる。アテローム性動脈硬化症プラークは、動脈の拡張によって補われるが、結局は、動脈のプラーク破裂および狭窄（すなわち、狭くなること）につながり、それは、今度は、それが供給する器官への血液供給が不十分となる。あるいは、もし動脈拡張プロセスの補償が過剰であれば、正味の動脈瘤が起こる。これらの合併症は慢性であり、ゆっくりと進行し、蓄積する。最も一般的には、軟かいプラークは突然破裂し、血餅の形成を引き起こし（すなわち、血栓）これは、急速に血流を遅くし、または停止させ、これは、今度は、動脈によって供給される組織の死滅につながる。この大惨事は梗塞と呼ばれる。例えば、冠動脈の冠動脈血栓症は、心臓発作として通常知られる心筋梗塞を引き起こす。心筋梗塞は、アテローム性動脈硬化症プラークが冠動脈の内壁においてゆっくりと形成され、次いで、突然破裂し、全体として、動脈を閉鎖し、下流の血流を妨げる場合に起こる。
アテローム性動脈硬化症および急性心筋梗塞は、物理的検査、放射線学的または超音波検査および血液分析のような種々の臨床的および／または検査室検査のいずれかを用いて患者において診断される。例えば、医師または臨床医は対象の動脈について聞いて、雑音と呼ばれる異常なシューという音を検出することができる。雑音は、侵された動脈上に置くことによって聴診器で聞くことができる。別法として、あるいは加えて、臨床医または医師は、例えば、弱いまたは不存在のような異常について、例えば、脚または足において脈をチェックすることができる。医師または臨床医は血液検査を行って、コレステロールレベルについてチェックし、またはクレアチンキナーゼ、トロポニンおよび乳酸デヒドロゲナーゼのような心臓酵素のレベルをチェックして、異常を検出することができる。例えば、心筋に対して非常に特異的であるトロポニンサブユニットＩまたはＴが、永久的傷害が発生する前に上昇する。胸痛の状況における陽性トロポニンは、近い将来における心筋梗塞の高い尤度を正確に予測することができる。アテローム性動脈硬化症および／または心筋梗塞を診断するための他の検査は、例えば、対象の心拍の速度および規則性を測定するための（ＥＫＧ心電図）；足関節における血圧を腕における血圧と比較する足関節上腕血圧比を測定する胸部Ｘ線；動脈の超音波分析；注目する領域のＣＴスキャン；血管造営；運動ストレステスト、核心臓スキャンニングおよび心臓の磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）および陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）スキャンニングを含む。
アテローム性動脈硬化症またはその症状を治療し、予防し、または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、アテローム性動脈硬化症の危険性がある、またはアテローム性動脈硬化症に罹っている患者においてキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物である。いくつかの具体例において、化合物はキナーゼインヒビターである。例えば、化合物はチロシンキナーゼインヒビターである。具体例において、チロシンキナーゼインヒビターはＳｒｃインヒビターである。好ましくは、アテローム性動脈硬化症、または本明細書中に記載されたその症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、アテローム性動脈硬化症に関連するキナーゼシグナリングカスケードのアルステリックインヒビターである。好ましくは、アテローム性動脈硬化症、または本明細書中に記載されたアテローム性動脈硬化症に関連する症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、アテローム性動脈硬化症に関連するキナーゼシグナリングカスケードの非ＡＴＰ競合インヒビターである。
Ｓｒｃによる細胞シグナル変換は、血管透過性（ＶＰとして知られる血管透過性亢進において鍵となる役割を演じると考えられる。例えば、心筋梗塞を含めた虚血性傷害に応答して産生される血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は血管透過性を促進することが知られている。研究は、Ｓｒｃキナーゼの阻害がＶＥＧＦ−媒介ＶＰを減少させることを示している。（ここに引用してその全体を援用するＰａｒａｎｇ ａｎｄ Ｓｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，ｖｏｌ．１５（９）：１１８３−１２０６（２００５）参照）。Ｓｒｃインヒビターで治療されたマウスは、未処理マウスと比較して、心筋梗塞後に血管に対する外傷または傷害に関連する組織損傷の低下を示した（例えば、その内容をここに引用してその全体を援用する、Ｃｈｅｒｅｓｈら，による米国特許公開番号２００４０２１４８３６および２００３０１３０２０９参照）。かくして、Ｓｒｃ阻害は、例えば、心筋梗塞のようなアテローム性動脈硬化症による傷害後の二次的損傷の予防、治療または緩和で有用でありうる。
本発明の化合物は脳卒中、またはアテローム性動脈硬化症に関連する症状を予防し、治療し、または緩和する。アテローム性動脈硬化症は、一般には、それが動脈をひどく狭くし、血流を制限するまで、あるいはそれが突然の閉塞を引き起こすまでは症状を生じない。症状は、プラークおよび狭化が、例えば、心臓、脳、他の重要な器官、および脚または身体中のほとんどいずれかの箇所で発現する場所に依存する。アテローム性動脈硬化症の初期症状が、身体が、例えば、運動中により多くの酸素を必要とする場合、個体が心臓への酸素の欠乏のため胸痛（狭心症）を、または脚への酸素の欠乏により脚の痙攣を感じ得る場合に、疼痛または痙攣であり得る。脳へ血液を供給する動脈の狭化は、めまいまたは一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を引き起こし得るが、そこでは、脳卒中の症状および兆候は２４時間未満継続する。典型的には、これらの症状は徐々に発現する。
心筋梗塞の症状は、種々の程度の胸痛、不快感、発汗、脱力感、吐気、嘔吐および不整脈およびによって特徴付けられ、意識消失を伴うこともある。胸痛は急性心筋梗塞の最も一般的な症状であり、しばしば、緊張、苦痛、または締め付け感として記載される。疼痛は顎、首、腕、背中、および心窩部に広がりえ、左腕または首に最もしばしば広がりうる。胸痛が３０分を超えて継続する場合は心筋梗塞によって引き起こされている可能性が最も高い。心筋梗塞に罹っている患者は、特に、もし梗塞による心筋収縮性の減少が、肺うっ血または肺水腫さえを伴う左心室不全を引き起こすのに十分であれば、息切れ（呼吸困難）を呈し得る。
本発明の化合物は、単独で、医薬組成物にて、あるいは例えば、コレステロール降下剤（例えば、スタチン）、抗血小板薬、または抗凝固剤のようなアテローム性動脈硬化症に対する種々の既知の治療のいずれかと組合せて投与される。
本発明の化合物は、神経障害性疼痛に罹る危険性がある、罹っている、または罹ったことがある対象において、慢性神経障害性疼痛、またはその症状のような神経障害性疼痛を治療し、予防し、緩和する方法で用いられる。本発明の化合物は、神経障害疼痛に罹る危険性がある、罹っている、または罹ったことがある対象において、疼痛またはその症状を治療し、予防し、または緩和するための医薬の製造において用いられる。
神経痛としても知られる神経障害性疼痛は、通常の侵害受容性疼痛とは質的に異なる。神経障害性疼痛は、通常、定常的な火傷および／または「ピンおよび針」および／または「電気ショック」の感覚として表される。侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛障害の差は「通常の」侵害受容性疼痛が疼痛神経等通信系のみを刺激し、他方、神経障害は、しばしば、疼痛および非疼痛感覚神経の双方（例えば、触覚、温かさ、冷たさに応答する神経）の同一領域における刺激をもたらし、それにより、脊椎および脳が通常は受け取ることが予測されないシグナルを生じるという事実によるものである。
神経障害疼痛が、通常、組織傷害が伴う複雑な慢性疼痛である。神経障害性疼痛に関しては、神経繊維それ自体が損傷し、機能不全となり、または傷害し得る。これらの損傷した神経繊維は正しくないシグナルを他の疼痛中心に送る。神経繊維傷害のインパクトは、傷害の部位および傷害の周りの領域双方における神経の機能の変化を含む。
神経障害性疼痛は、例えば、物理的検査のような、当該分野で知られた種々の実験室的および／または臨床的技術の１以上を用いて対象または患者において診断される。
慢性神経障害性疼痛または神経障害性疼痛に伴う症状のような神経障害性疼痛を治療し、予防し、または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、神経障害性疼痛に関与するキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物である。いくつかの具体例において、化合物はキナーゼインヒビターである。例えば、化合物はチロシンキナーゼインヒビターである。具体例において、チロシンキナーゼインヒビターは、Ｓｒｃインヒビターである。好ましくは、神経障害性疼痛またはその症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、神経障害性疼痛に関与するキナーゼシグナリングカスケードのアロステリックインヒビターである。好ましくは、神経障害性疼痛またはその症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、神経障害性疼痛に関与するキナーゼシグナリングカスケードの非ＡＴＰ競合インヒビターである。
ｃ−Ｓｒｃは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの活性を調節することが示されている（ここに引用してその全体を援用する、Ｙｕら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．９６：７６９７−７７０４（１９９９）参照）。研究は、低い分子量のＳｒｃキナーゼインヒビターであるＰＰ２がＮＭＤＡレセプターＮＭ２サブユニットのリン酸化を減少させることを示している（ここに引用してその全体を援用する、Ｇｕｏら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．，ｖｏｌ．２２：６２０８−６２１７（２００２）参照）。かくして、ＮＭＤＡレセプターの活性を阻害するＳｒｃインヒビターは、慢性神経障害性疼痛のような神経障害性疼痛の予防、治療または緩和で有用であろう。
本発明の化合物は、慢性神経障害性疼痛、または神経障害性疼痛に関連する症状のような神経障害性疼痛を予防し、治療し、または緩和する。神経障害性疼痛の症状はうずくようなおよび火傷のような疼痛、ヒリヒリ感および無感覚を含む。
本発明の化合物は単独で、医薬組成物にて、あるいは例えば、鎮痛剤、オピオイド、三環抗鬱剤、抗痙攣剤およびセロトニンノルエピネフリン再摂取インヒビターのような種々の公知の治療のいずれかと組合せて投与される。
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎の危険性がある、またはＢ型肝炎に罹っている対象において、Ｂ型肝炎またはその症状を治療し、予防し、緩和する方法で用いられる。本発明の化合物は、Ｂ型肝炎の危険性がある、またはＢ型肝炎に罹っている対象において、Ｂ型肝炎を治療し、予防しまたは緩和するための医薬の製造において用いられる。
ペパドナウイルス科のメンバーであるＢ型肝炎ウイルスは、一本鎖領域を持つ二本鎖ＤＮＡの形態であるウイルスゲノム、および埋めこまれたタンパク質を伴う外側脂質系エンベロープよりなるタンパク質性コア粒子よりなる。エンベロープタンパク質は、ウイルス結合、および罹患性細胞への放出に関与する。内側キャプシドはＤＮＡゲノムを細胞の核に再度位置させ、そこで、ウイルスｍＲＮＡは転写される。エンベロープタンパク質をコードする３つのサブゲノム転写体が、Ｘプロテインをコードする転写体と共に作製される。第四のプレゲノムＲＮＡが転写され、これは、サイトゾルへ輸出され、ウイルスポリメラーゼおよびコアタンパク質に移動される。ポリメラーゼおよびプレゲノムＲＮＡがコア粒子を組立てるにおいてキャプシド化され、ここに、プレゲノムＲＮＡのゲノムＤＮＡへの逆転写がポリメラーゼタンパク質によって起こる。次いで、成熟コア粒子は正常な分泌経路を介して細胞を出て、途中でエンベロープを獲得する。
Ｂ型肝炎は、複製プロセスの一部として逆転写を使用する少数の公知の非レトロウイルスのウイルスの１つである。逆転写を用いる他のウイルスは、例えば、ＨＴＬＶまたはＨＩＶを含む。
ＨＢＶ感染の間に、宿主免疫応答は、肝細胞損傷およびウイルス除去双方を担う。生来の免疫応答はこれらのプロセスにおいて重要な役割を演じないが、適応免疫反応、特に、ウイルス特異的細胞傷害Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、ＨＢＶ感染に関連する肝臓傷害のほとんど全てに寄与する。感染した細胞を殺すことによって、および生きた肝細胞からＨＢＶをパージすることができる抗ウイルスサイトカインを産生することによって、ＣＴＬはウイルスを排除もする。肝臓の損傷はＣＴＬによって開始され、媒介されるが、抗原非特異的炎症細胞は、ＣＴＬ誘導免疫障害を悪化させることができ、血小板はＣＴＬの肝臓への蓄積を容易とすることができる。
Ｂ型肝炎は、物理的検査、および血液または血清分析のような種々の臨床的および／または検査室検査のいずれかを用いて患者において診断される。例えば、血液または血清は、宿主によって産生されたウイルス抗原および／または抗体の存在についてアッセイされる。Ｂ型肝炎についての通常のテストにおいては、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の検出を用いて、感染の存在についてスクリーニングする。このウイルスでの感染の間に出現するのは最初の検出可能なウイルス抗原である。しかしながら、感染の初期には、この抗原は存在せず、それは感染の後期には検出できないであろう。というのは、それは宿主によって除去されるからである。宿主が感染したままであるが、ウイルスを首尾よく除去しつつあるこの「ウインドウ」の間に、Ｂ型肝炎コア抗原に対するＩｇＭ抗体（抗ＨＢｃＩＧＭは疾患の唯一の血清学的証拠でありえる。
ＨＢｓＡｇの出現から間もなくして、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）と命名されたもう１つの抗原が出現するであろう。伝統的には、宿主の血清におけるＨＢｅＡｇｍの存在はウイルス複製のかなり高い速度に関連する。しかしながら、Ｂ型肝炎ウイルスのいくつかの変種は「ｅ」は抗原を全く産生しない。感染の自然経過中に、ＨＢｅＡｇは除去され、「ｅ」抗原に対する抗体（抗ＨＢｅ）はその後直ちに生起するであろう。この変換は、通常、ウイルス複製に起こる劇的減少に関連する。もし宿主が感染を除去できるならば、結局は、ＨＢｓＡｇは検出できなくなり、Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓ）が続く。ＨＢｓＡｇに対して陰性であるが、抗ＨＢｓに対して陽性である個体は、感染を除去したか、あるいは従前にワクチンを摂取されている。ＨＢｓＡｇに対して陽性である多数の人々は、ウイルス増加をほとんど有さず、よって、長期合併症の危険性がほとんどなくあるいは、他者に対して感染を伝達することもほとんどない。
Ｂ型肝炎またはその症状を治療し、予防し、または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、Ｂ型肝炎の危険性がある、またはＢ型肝炎に罹った患者においてキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物である。いくつかの具体例において、化合物はキナーゼインヒビターである。例えば、化合物はチロシンキナーゼインヒビターである。具体例において、チロシンキナーゼインヒビターはＳｒｃインヒビターである。好ましくは、Ｂ型肝炎、または本明細書中に記載されたその症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いられる化合物は、Ｂ型肝炎に関与するキナーゼシグナリングカスケードのアロステリックインヒビターである。好ましくは、Ｂ型肝炎、または本明細書中に記載されたＢ型肝炎に伴う症状を治療し、予防し、または緩和する方法で用いる化合物は、Ｂ型肝炎に関与するキナーゼシグナリングカスケードの非−ＡＴＰ競合インヒビターである。
Ｓｒｃが、Ｂ型肝炎ウイルスの複製において役割を演じる。ウイルスによりコードされる転写因子ＨＢｘは、ＨＢＶウイルスの増殖から必要な工程においてＳｒｃを活性化する（例えば、その各々をここに引用してその全体を援用する、Ｋｌｅｉｎら，ＥＭＢＯ Ｊ．，ｖｏｌ．１８：５０１９−５０２７（１９９９）；Ｋｌｅｉｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．１７：６４２７−６４３６（１９９７）参照）。かくして、ＨＢＶウイルスのＳｒｃ媒介増殖を阻害するＳｒｃ阻害は、Ｂ型肝炎またはその症状の予防、治療または緩和で有用であろう。
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎、またはＢ型肝炎に関連する症状を予防し、治療し、または緩和する。Ｂ型肝炎の症状は、典型的には、ウイルスへの曝露から３０ないし１８０日以内に発生する。しかしながら、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した全ての人々の半数までは症状を有しない。Ｂ型肝炎の症状は、しばしば、インフルエンザと比較され、例えば、食欲喪失；疲労；吐気および嘔吐、全身の掻痒；肝臓に対する（例えば、腹部の右側の、下部胸郭下の）疼痛、黄疸、および排出機能の変化を含む。
本発明の化合物は単独で、医薬組成物にて、あるいは例えば、インターフェロンアルファ、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ）およびバラクルド（エンテカビル）のようなＢ型肝炎に対する種々の公知の治療のいずれかと組合せて投与される。
本明細書中に記載されたように、本発明の化合物を用いて、対象において免疫系活性を調節することができ、それにより、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症および狼瘡ならびに移植拒絶反応およびアレルギー疾患から保護し、またはそれを予防する。別法として、化合物を用いて、対象において自己免疫疾患を治療することができる。例えば、化合物は症状の重症度の低下、あるいは対象における自己免疫疾患の危険が差し迫った進行の停止をもたらすことができる。本発明の化合物はキナーゼシグナリングカスケード、例えば、キナーゼインヒビター、非ＡＴＰ競合インヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、Ｓｒｃインヒビター、ｐ５９ｆｙｎ（Ｆｙｎ）インヒビターまたはｐ５６ｌｃｋ（Ｌｃｋ）インヒビターの調節に関し得る。本発明の化合物は、対象において自己免疫活性を調節するための医薬の製造で用いられる。
自己免疫疾患は、適応免疫系が自己の抗原に応答し、細胞および組織の損傷を媒介するような、自己寛容の破壊によって引き起こされる病気である。自己免疫疾患は器官特異的（例えば、甲状腺炎または糖尿病）または全身性（例えば、全身性エリテマトーデス）であり得る。Ｔ細胞は、適応免疫系において細胞媒介免疫応答を調節する。通常の条件下では、Ｔ細胞は、自己の主要組織的合成複合体分子に結合した外来性タンパク質のペプチド断片を認識する抗原レセプター（Ｔ細胞レセプター）を発現する。Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）刺激後の最も初期の認識可能な事象の中にはＬｃｋおよびＦｙｎの活性化があり、その結果、免疫レセプターチロシン−系活性化モチーフ内のチロシン残基に対するＴＣＲリン酸化をもたらす（Ｚａｍｏｙｓｋａら；２００３，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９１，１０７−１１８）。（プロテインチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーのメンバーである）Ｌｃｋのようなチロシンキナーゼは、ペプチドおよびタンパク質のチロシン残基をリン酸化することによって細胞シグナリングおよび細胞増殖の調節において必須の役割を演じる（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ；２００１，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２１１，１−１５；Ｌｏｎｇａｔｉら；２００１，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２，４１−５５；Ｑｉａｎ，ａｎｄ Ｗｅｉｓｓ；１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，９，２０５−２１１））。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、チロシンキナーゼ（例えば、Ｓｒｃ）活性を調節する本発明の化合物の投与は、自己免疫疾患の治療で有用であると仮定される。
チロシンキナーゼｌｃｋおよびｆｙｎはともにＴＣＲ経路において活性化される。かくして、ｌｃｋおよび／またはｆｙｎのインヒビターは自己免疫剤としての潜在的有用性を有する（Ｐａｌａｃｉｏｓ ａｎｄ Ｗｅｉｓｓ；２００４，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，７９９０−８０００）。ＬｃｋおよびＦｙｎはそれらの生涯のほとんどを通じてＴ細胞によって主に発現される。Ｔ細胞発生におけるＬｃｋおよびＦｙｎの役割であるホメオスタシスおよび活性化は動物および細胞系の研究によって示されている（Ｐａｒａｎｇ ａｎｄ Ｓｕｎ；２００５，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５，１１８３−１２０７）。Ｌｃｋ活性化は、自己免疫疾患および移植拒絶反応に関与する（Ｋａｍｅｎｓら；２００１，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２，１２１３−１２１９）。結果は、ｌｃｋ（−）ジャーカット細胞系が増殖し、サイトカインを産生し、およびＴ細胞レセプター刺激に対して応答して細胞内カルシウム、イノシトールリン酸、およびチロシンリン酸化の増加を生じるのは不可能であることを示している
（Ｓｔｒａｕｓ ａｎｄ Ｗｅｉｓｓ；１９９２，Ｃｅｌｌ．，７０，５８５−５９３；Ｙａｍａｓａｋｉら；１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１６，７１５１−７１６０）。従って、ｌｃｋを阻害する剤はＴ細胞の機能を効果的に遮断し、免疫抑制剤として作用し、および慢性関節リウマチ、多発性硬化症、および狼瘡のような自己免疫疾患においてならびに移植拒絶反応およびアレルギー疾患の領域において潜在的有用性を有する（Ｈａｎｋｅ ａｎｄ Ｐｏｌｌｏｋ；１９９５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．，４４，３５７−３７１）。かくして、理論に拘束されるつもりはないが、プロテインチロシンキナーゼ（例えば、ｌｃｋおよび／またはｆｙｎのＳｒｃファミリーの１以上のメンバーを調節する本発明の化合物の投与は、自己免疫疾患の治療で有用であると仮定される。
本発明は、プロテインキナーゼおよび／またはプロテインホスファターゼのインヒビターを提供する。１つの具体例において、プロテインキナーゼおよび／またはプロテインホスファターゼインヒビターは以下の式Ｉ：
Figure 2009542679
 （式Ｉ）
を有する非−ペプチドインヒビターであり、ここに、Ｘはハロゲンであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、Ｏ−アリール−Ｑ、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および、二重結合または三重結合を含有してもよく、かつ、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、複素環、ＮＨ２、アルキルおよびジアルキルアミン、グルコシドおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択され、あるいはＲ５およびＲ６はともに複素環化合物を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリールおよび、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、複素環、ＮＨ２、アルキルおよびジアルキルアミン、グルコシドおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択される。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グルコシド、アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。前記した側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換を含有することができるのは理解される。適当なＲ基の例は以下の表ＶＩに掲げる。
１つの具体例において、Ｒ５またはＲ６の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 であり、ここに、Ｒ７ ＊は結合点であり、Ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、Ｏ−アリール−Ｑ、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物および二重結合または三重結合を含有してもよく、かつ、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、複素環、ＮＨ２、アルキルおよびジアルキルアミン、グルコシド、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、好ましくは１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）から選択される。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、アルコキシ、チオエーテル、アミド、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、複素環、ＮＨ２、アルキルおよびジアルキルアミン、グルコシド、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グルコシド、アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換を含有することができるのは理解される。１つの具体例において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々はＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦＯ、Ｃ６Ｈ５、ＯＣ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、およびハロゲンから選択される。
もう１つの具体例において、Ｒ５またはＲ６の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 ［式中、アスタリスクは窒素への結合点を示す］
である。
好ましい具体例において、非ペプチドインヒビターはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ、ｐｐ５６ｌｃｋチロシンキナーゼ、またはｐｐ５５ｆｙｎチロシンキナーゼの活性を阻害する。
もう１つの好ましい具体例において、非ペプチドインヒビターはプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の活性を阻害する。
本発明のもう１つの化合物は以下の式ＩＩ：
Figure 2009542679
 （式ＩＩ）
［式中、Ｘはハロゲン、例えば、フッ素であり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は特異性エレメントである］
を有する。本明細書中で用いるように、特異性エレメントまたは特異性側鎖は、個々のタンパク質のためのユニークな結合ポケットにおいて結合するであろう側鎖である。かくして、、用いる側鎖は阻害すべき特定のタンパク質に依存するであろう。適当な側鎖を同定するためには、公知のペプチド結合側鎖を用いてアナログを同定し、次いで、これを、コンビナトーリアル化学技術で用いて、可能な側鎖のライブラリーを拡大する。
１つの具体例において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は
Figure 2009542679
 であり、Ｒ３はＨであって、Ｒ４はＨである。もう１つの具体例において、化合物はインドール環上のいずれかの他の位置において置換されている。
本発明の化合物はｐｐ６０ｃ−ｓｒｃのようなチロシンキナーゼに対する活性を供し、インビボにてチロシンキナーゼを阻害する化合物の能力を改良することが予測される。というのは、１つの容易に代謝されたＯＨ基が除去されたからである。特に、インドール環上の５位置におけるＯＨ基はハロゲンで置換されている。ハロゲンは、水素結合ドナーである触媒残基で有用な水素結合アクセプターである。加えて、該ハロゲンはＩＩ相代謝においては代謝されず、電子陰性であって、インビボ利点に導く（例えば、Ｐａｒｋら，２００１参照）。このクラスのいくつかのメンバーは、反対に作用する酵素、すなわち、ホスホチロシンホスファターゼのインヒビターでもある。これらの化合物は高度に転移性の前立腺癌細胞成長のｐｐ６０ｃ−ｓｒｃのインヒビターであり、以下の実施例１に記載したように、高用量急性腹腔内投与に際してマウスにおいて非毒性であるこれらの化合物のいくつかは、より広いテストに際して他の生物学的活性を有することが判明し得る（例えば、ＩＩ型糖尿病に対するグリコーゲンホスホリラーゼ、ＨＩＶ逆転写酵素またはトロンボキサンシンターゼを阻害する）。かくして、これらの化合物は、癌のような治療的適用のためのチロシンキナーゼインヒビターとして用いることができる。チロシンキナーゼインヒビターは同様に）他の潜在的治療的適用（例えば、ｐ５６ ｌｃｋの場合には免疫抑制剤）を有し、チロシンホスファターゼＰＴＰ−１ＢのインヒビターはＩＩ型糖尿病または肥満を治療するための薬物を提供し得る。
また、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターを同定する方法も提供する。非ペプチドＰＴＫインヒビターの開発のための一般的なモジュール戦略は図１に解説する。基本的には、プロテインキナーゼの触媒残基に結合するための１以上の官能基を有する少なくとも１つの最初のモジュール（好ましい具体例においては、官能基の少なくとも１つはハロゲンである）を、非ペプチド足場を供する少なくとも１つの第二のモジュールと組み合わせる。該少なくとも１つの第一のモジュールの官能基は、各々、プロテインキナーゼの触媒残基に共有結合、または非共有結合することができる。かくして、該第一のモジュールのプロテインキナーゼのそのような結合で効果的な条件下で合わせられるならば、各第一のモジュールの各官能基は、共有結合または非共有結合いずれかにより、プロテインキナーゼの触媒残基への可逆的または不可逆的結合形成が可能である。次いで、プロテインキナーゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択する。工程１は、既に生成したプロテインキナーゼインヒビターの情報で始まり、すなわち、ＰＫＡまたはＳｒｃの基質特異性部位において結合するペンタペプチド足場は、保存された触媒残基、ＭｇＡＴＰまたはＭｇＡＤＰと相互作用させるために種々の合理的に設計された官能基（すなわち、モジュール「Ｍ１」または「第一のモジュール」）を位置決定するのに用いられてきた。好ましい官能基の選択は、今や、このようにして同定して、工程１のために初期Ｍ１モジュールとして役立ってきた。これらのＭ１官能基を利用して、工程１においてＳｒｃインヒビターに対する有望な非−ペプチド足場が同定されてきた。Ｍ１付属品のみを持つこれらの最低限の非ペプチド足場は、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の中で、低い結合親和性を有し、比較的非選択的であろうと予測される。工程１のレベルにおける選択性の欠如は、さらなるＰＴＫに再度適用することができる一般的戦略の開発のための利点として見られる。従って、工程１で同定された一式の非ペプチド足場は、それらを再度スクリーニングし、全てが新しいＰＴＫ標的を用いる工程２および３を通じて良好なものを運ぶことによって、さらなるＰＴＫに対する使用のためにリサイクルすることができる。工程１からのこれらの最低限の足場の能力は、１以上の初期特異性エレメント（Ｓｎ）の付着によって十分増大させて、合理的にガイドされた様式でコンビナトリアル化学を用いるさらなる能力増強に対して非ＡＴＰ競合的かつ使用できるものとしての足場の確証を可能とすることができる。工程１で同定された有望なＳｒｃ非ペプチドＭ２（第二のモジュール）足場は工程２を受けており、Ｓｒｃに対する能力の１ないし２桁の大きさの増大、ならびにＡＴＰに対する非−競合的結合を呈した。
源集中的コンビナトリアルライブラリー合成および工程３のテストを受ける前の工程２のレベルにおける足場の確証は３つの理由で重要である：１）特異性エレメント（Ｓｎ）側鎖を付属させるための化学の開発のため；２）これらのインヒビターがＡＴＰ競合的であると決定するため；および３）Ｓｒｃ：インヒビター複合体についての作動モデルに基づいて予測されるように、能力は側鎖Ｓｎ特性および付着点に応答していることを決定するため（これは、合理的にガイドされた選択が、工程３の集中されたライブラリーに含めるべき個々の選択性エレメントＳｎの範囲でなすことができるいくらかの信頼性を提供する）。
特定のＰＴＫに対する高い能力および特異性が予測されるのは工程３におけるものである。なぜならば、選択性エレメント（Ｓｎ）を持つＭ１官能基（および近いアナログＭ１’）の多数の組合せは、コンビナトリアル化学および高スループットスクリーニングを介して実験的に評価されるだろうからである。能力および選択性は、もし必要であれば、さらなる特異性エレメントを付着させることによってさらに増大させることができる（図１における任意のＳｎ参照）。
工程１ないし３の各々において、ＩＲＴＫ：ペプチド：ＡＭＰ−ＰＮＰ結晶構造を持つ分子モデリング実験、Ｓｒｃ：ペプチド複合体のモデル、および特定の足場に基づくインヒビターの個々のファミリーとのＳｒｃ複合体に対するモデルは定性的ガイドとして用いられるであろう。これらのモデリング実験は、かくして、後に詳細に記載されるインヒビター設計努力をガイドするにおいて顕著に役に立ってきた。このようにして構造系設計およびコンビナトリアル化学技術を組み合わせると、相乗作用が提供され、そこでは、単離で用いられるこれらの技術の主な個々の欠陥が他のものの強度によって取り込まれる。構造系設計の主な欠陥は、溶媒和およびエントロピーの複雑な効果のため特に困難なリガンド結合親和性を定量的に予測するにおける困難性である（Ａｊａｙ ＆ Ｍｕｒｃｋｏ，１９９５）。構造系設計の主な強みは、いずれのタイプの分子が良好なリガンドであるようであるか予測するその能力である。構造系設計は分子のサイズおよび形状に対して粗い境界を決定することができ（タンパク質は、考慮する必要がある柔軟性を有する）、ならびにどこで疎水性Ｈ−結合およびイオン相互作用が起こるようであるかを示す。他方、コンビナトーリアル化学の主な欠点は、薬物サイズの分子（すなわち、ＭＷ約５００以下）についての「分子空間」が余りにも大きく、合理的なサイズのコンビナトリアルライブラリーにおいて高密度の被覆率を持つこの分子空間の全てをサンプリングするのは期待できない。（Ｈに加えて）炭素、窒素、酸素および硫黄からのみ選択された３０原子までを含有する可能な化合物の数の最近の推定（Ｂｏｈａｃｅｋら，１９９６）は１０６０化合物である。これは典型的な薬物分子の分子量の範囲内のものであり、依然として、他の原子、例えば、ハロゲンによって供されるさらなる多様性を含まない。その結果、さらなる制限を用いて、特定の薬物候補が位置するような分子空間の領域を同定する必要がある。構造系設計は、良好なリガンドであるより高い確率を有する分子のタイプを同定することによって開発されるべき分子空間の容量を劇的に低下させることができる。次いで、これらの「焦点を当てた」コンビナトリアルライブラリーのメンバーのいずれが、事実、最も密な結合リガンドであるかを定量的に予測できないこと（すなわち、定量の問題）は、有効なコンビナトリアル合成およびライブラリーの高スループットテストを使用することによって解決される。
より初期のペプチド系セリンおよびチロシンキナーゼインヒビターの設計の努力において、ＰＫＡが、保存された触媒残基との相互作用のためのプロテインキナーゼインヒビターモジュールＭ１を設計するための便宜な定量的モデルとして用いられた。いずれかの他のプロテインキナーゼよりもＰＫＡについて利用できるかなりより多くの構造的および力学的情報がある。
Ｍｇ２ＡＴＰおよび偽基質（すなわち、Ｈで置き換えられたＯＨ）ペプチドインヒビター（ＰＫＩ ５ないし２４アミド）と複合体化されたＰＫＡの結晶構造が解析されており（Ｚｈｅｎｇ ら．，１９９３）、このインヒビターのＰ ０ Ａｌａ近くの活性部位相互作用を図２に示す。
この結晶構造は、ＰＫＡの小さなローブに結合したＭｇ２ＡＴＰ、および閉じた（すなわち、２つのローブが接触している）および活性化された状態にある酵素の全立体配座を持つ大きなローブに結合した２０残基偽基質ペプチドインヒビターを示す。複合体におけるＰ ０ Ａｌａ側鎖炭素および近くの重原子の間の距離は図２においてÅで示される。これらの距離は、Ａｌａ側鎖が周りの原子のファンデルワールス定数距離内にあることを示し、Ａｌａ側鎖に巨大なＭ１官能基を付着させるための空間はほとんどないことを示す。しかしながら、ＰＫＡは開いた、閉じたおよび中間の立体配座を持つフレキシブルな酵素であり（Ｃｏｘら，１９９４）、これらのより開いた立体配座の結果、インヒビターＡｌａからのＡＴＰ γ−ホスフェートの後退がもたらされ、それにより、付属のＭ１官能基のための結合キャビティーを作り出す。さらに、ＰＫＡはＭｇＡＴＰと同一の親和性でＭｇＡＤＰに結合し（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら，１９８３）、細胞におけるＡＴＰ／ＡＤＰの比率は典型的には１０／１である（Ａｌｂｅｒｔｓら１９９４）。従って、平衡においては、細胞プロテインキナーゼの１０％がＭｇＡＤＰ結合状態にあり、酵素のこの形態はインヒビターで標的化して、酵素の全てを触媒サイクルからＰＫＡ：ＭｇＡＤＰ：インヒビター不活性複合体へ排出することもできる。
ＰＫＡ触媒残基Ａｓｐ−１６６およびＬｙｓ−１６８は全てのセリンキナーゼにおいて完全に保存されており、およびチロシンキナーゼはＬｙｓ−１６８についてＡｒｇの置換だけ異なるに過ぎないので（Ｔａｙｌｏｒ ら．，１９９３）、活性部位のこの残基を隣接するＭｇＡＴＰまたはＭｇＡＤＰと共に選択して、Ｍ１として働き、全プロテインキナーゼファミリーについてのインヒビターを開発するのに広く有用であろうインヒビター官能基の選択を標的化した。Ｍ１を、ヌクレオチドに隣接する活性部位の領域に標的化することによって、配位点が、常にＡＴＰ／ＡＤＰ結合に競合することなく、ペプチド結合特異性部位まで拡大することができる非−ペプチドインヒビターのために供される。
Ｍ１として利用することができる官能基の選択が最初に同定された。なぜならば、活性部位のこの領域は非常に高度に保存されている故に、各特定のプロテインキナーゼは、活性部位の立体配座および隣接残基における小さな変位のためこの選択に沿っていくらか異なる優先性を依然として呈するであろうと予測された。さらに、Ｍ１のこの選択の中のランク付けの優先性は、幾分変化し得る。というのは、Ｍ１モジュールは異なる非ペプチド足場に付着されているからである。この予測は、各個々のプロテインキナーゼと、および選択性エレメント（Ｓｎ）側鎖の各特定の組と幾分異なった向きで結合する各非ペプチド足場についての能力に基づく。ペンタペプチド足場がＭ１についての官能基の最初のスクリーニングのために選択された。なぜならば、これらのより大きなペプチド足場の結合の向きは非常に合致しているようであり、シリーズを通じて予測可能であり（すなわち、Ｘ線によって観察されたのと非常に似ている）、および意図されたように、保存された触媒残基に隣接する各テストされたＭ１官能性を位置付けるようにより信頼性よく推定できるからである。結果として、このより初期のペプチド系研究の目的は、非−ペプチド足場の初期スクリーニングのためのみならず（工程１）、近いアナログを介してさらに拡大することができ、それにより、最終の非−ペプチドコンビナトーリアルライブラリーにおける他の側鎖と同時に最適化することができる（工程３）Ｍ１側鎖の初期組としても用いることができるＭ１官能基のコレクションを同定することであった。
ＰＫＡ活性部位のこの保存された触媒領域において候補Ｍ１官能基をモデル化するために、図３に示すように，Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｇｒａｐｈｉｃｓワークステーションで、ＳＹＢＹＬ分子モデリングパッケージ（Ｔｒｉｐｏｓ）を用いてＰＫＡ三元構造においてそれらをＰ ０ Ａｌａ位置に形成した。
ＭｇＡＴＰを持つＰＫＡおよびより「開いた」立体配座で結合したインヒビターの結晶構造は利用可能でなく、したがって、初期モデリング研究を、単純にＡＴＰ γ−ホスフェートを欠失させることによって、図２に示した三元複合体に由来するＰＫＡのＭｇＡＤＰ結合形態で行った。初期モデリング実験を用いて、合成およびテストの前にプロテインキナーゼファミリーのための興味深い潜在的およびＭ１官能基を同定するための定性的ガイダンスを提供した。自由エネルギー摂動方法のような結合の自由エネルギーを定量的に予測するための最も進歩した計算アルゴリズムは、非専門家によるルーチン的使用のためのこの時点においては現実的ではないコンピューターによる集約的方法である。最も進歩した方法でさえ、サンプリングにおける困難性、分子メカニズム力場／パラメーターにおける不適切性、および水中の静電学の不完全な理解のため不正確なものであり得る（Ａｊａｙ ＆ Ｍｕｒｃｋｏ，１９９５）。より厳格でない（および用いるのが容易な）計算方法は、特に、Ｍ１結合に関与するもののような多数の極性およびイオン性相互作用を取り扱う場合に、結合親和性の定量的予測をなすにおいて信頼性がない傾向がある。
分子メカニクス計算を合理的な時間の量でＳｉｌｉｃｏｎｅ Ｇｒａｐｈｉｃｓワークステーションで行うために、ペプチドインヒビターおよびＭｇ２ＡＤＰと共に、ＰＫＡ活性部位を囲っているＰＫＡ三元構造から残基の二層を刻んだ。次いで、Ｍ１官能基をＰ ０ Ａｌａ側鎖に付着させ、次いで、全ＰＫＡ活性部位：Ｍｇ２ＡＤＰ：修飾ペプチドインヒビター複合体を、適当な形式電荷を割り当てた後に距離依存性誘電定数を持つＴｒｉｐｏｓ力場を用い、およびＳＹＢＹＬを用いてＧａｓｔｅｉｇｅｒ Ｍａｒｓｉｌｉ点電荷を計算する、分子メカニクス最小化の３００反復に付した。３００における反復の再少数の設定は、複合体におけるいずれの深刻な歪みも除去するのに十分であり、もし修飾に到達しないならば、出発Ｘ線構造から有意に全構造を「ドリフト」させない。次いで、これらの最小化された複合体を目で評価して、付着された個々のＭ１官能基が、保存された触媒残基および／またはＭｇ２ＡＤＰとの好都合な相互作用に関与することができたかを決定した。この肉眼での評価は、他の標準相互作用評価の中でも、水素結合およびイオン相互作用が好都合に形成されているかを決定するための原子−原子距離の測定を含んだ。
個々のＭ１官能基および保存された触媒残基またはＭｇ２ＡＤＰの間の好都合な分子間相互作用は、増強された結合親和性が新しいインヒビターで観察されることを必ずしも意味しない。極性Ｍ１官能性および極性ＰＫＡ活性部位残基双方の不都合な脱溶媒和（ならびに複雑なエントロピー効果）はこの分析に含められず、正味の結合親和性を、付着されたＭ１官能性が意図されたように保存された触媒残基および／またはＭｇＡＤＰ（またはＭｇＡＴＰ）と相互作用するに拘わらず、対応するＰ ０ Ａｌａインヒビターよりも優れていないであろう点まで低下させることができる。脱溶媒和ペナルティが結合親和性の正味の増加をもたらさない場合においてさえ、これらのＭ１官能基は、依然として、プロテインキナーゼ活性部位における非ペプチドインヒビターアナログを正しく位置決定するための対向基として有用である。活性部位内の他の箇所のこれらの極性官能基の位置決定は（それらが、足場が好都合に活性部位に結合している間に、巨大な溶媒まで伸びることができないように連結されると仮定し）、結合親和性低下をもたらすようである。なぜならば、それらは（ペンタペプチド足場に適切に連結されつつ）保存された触媒残基およびＭｇＡＤＰ／ＭｇＡＴＰに隣接して受け取られるそれらの示された能力に基づいて特異的に設計され、選択されたからである。特定のＭ１官能性が工程１において非ペプチド足場を正しく位置決定しないならば、工程２において初期特異性エレメントを合理的に付着させることによって能力を改良する試みは失敗するであろう。
文献のプロテインキナーゼアッセイ手法のいずれも加えられたＡＤＰを含有しない。典型的なＰＫＡ文献アッセイ手法（Ｇｌａｓｓら，１９８９）は、細胞において天然の１／１０比率を反映するように用いたＡＴＰ濃度の１０％の多さのＡＴＰを加えることによって修飾した。このプロテインキナーゼアッセイは、以下、「文献ミメティック」アッセイという。それはＰＫＡならびにＳｒｃについて用いられてきた。文献の調査および商業的に入手可能なプロテインキナーゼアッセイは、研究室間、および企業間で一致性に欠け、これらのアッセイの全ては細胞内部で存在することが知られたものからかなり異なる物理化学的条件を用いることを示した。細胞内プロテインキナーゼの阻害は薬物発見について最終的目標であるので、細胞内部で存在することが知られた全サイトゾル物理化学的条件の模倣にかなり近くなった新しいプロテインキナーゼアッセイが開発された。これらの「細胞ミメティック」プロテインキナーゼアッセイの開発は、本明細書中においては、プロテインキナーゼのいずれの形態に、与えられたインヒビターが最良に結合するかを決定するための新規な方法（ＳＴＡＩＲｅ方法）と共に記載される。ＬＡ２５ Ｓｒｃ形質転換細胞系で得られたものに、細胞ミメティックアッセイにおける新しいペプチドＳｒｃインヒビターの活性を相関させるデータを収集した（以下参照）。
これらの２つのアッセイ条件を、図３に示したように設計されたペンタペプチド系ＰＫＡインヒビターのいくつかに適用した場合、表Ｉに示した結果が得られた。同一のアッセイ条件を、同様に設計されたペンタペプチド系Ｓｒｃインヒビターに適用し、表ＩＩに示された結果が得られた。
Figure 2009542679
 Ｍ１−Ｉｌｅ−ＮＨ２ に結合したＡｃ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｌａとして表Ｉにおいて同定された構造は配列番号：２である。
Figure 2009542679
 Ｍ１−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２に結合したＡｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒとして表ＩＩにおいて同定された構造は配列番号：３である。
表ＩにおいてＰＫＡインヒビターの大部分について選択された標準ペンタペプチド配列は、図１に示された結晶構造が解明された場合、ＰＫＡに結合したペプチドインヒビターの偽基質配列から誘導された。表ＩＩにおいてＳｒｃで用いた標準ペンタペプチド配列、Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号：３）はＮａｉｒ，Ｋｉｍら，１９９５に記載された。ＰＫＡインヒビターを調製するのに用いた化学のいくつかはＮａｉｒ，Ｌｅｅ ＆ Ｈａｎｇａｕｅｒ １９９５に記載されている。多数のＳｒｃインヒビターを開発するのに用いた合成方法はＬａｉら，１９９８に記載されている。
表ＩおよびＩＩにおける集合的結果は、セリンキナーゼＰＫＡおよびＰＴＫ Ｓｒｃ双方がＰ ０ リン酸化位置において種々の大きな極性Ｍ１官能基を収容できることを示す。さらに、ＳＴＡＩＲｅ方法（Ｃｈｏｉら１９９６参照）を用い、スルファミン酸インヒビター８、および関連するインヒビターは、ＭｇＡＴＰ（ＭｇＡＤＰではなく、またはヌクレオチド無し）も結合する場合、現実に最良に結合することが示された。これは幾分驚くべき結果である。というのは、これらのインヒビターは、プロテインキナーゼについての一般的に受け入れられている反応メカニズムにおいてホスフェート移動にちょうど続いてＭｇＡＤＰと同時に結合しなければならない「最終産物インヒビター」１および１２のアナログだからである。
これらの結果は、ＰＫＡおよびＳｒｃが、構造的に非常に同様なインヒビターに対する結合親和性の大きな差を示すことができることも示す。例えば、スルファミン酸ＰＫＡインヒビター８（表Ｉ）は文献ミメティックアッセイ条件（Ｌ）下で０．１６μＭのＫｉを有し、他方、等比体積スルホンアミド７が１，８７５倍性能が低いＫｉ＝３００μＭ）。スルファミン酸インヒビター８は最終産物ホスフェートインヒビター１とやはり等比体積であるが、それは文献ミメティックアッセイ条件（３１×）および細胞ミメティック（Ｃ）アッセイ条件（１０８×）下でかなりより密接に結合する。基質Ｓｅｒにおけるそれと同様に位置した酸素原子の有益な効果は、ホスフェート１に対するホスホネート２、また、ホスフェート１に対するエーテル６の比較によって示される。この酸素原子はセリン−様ＯＨ側鎖として位置決定することもでき、結合を促進することができ（２を３Ａおよび４Ａと比較されたし）、ここに、より密接なセリンミメティック４Ａはより活性である。ジアステレオマーインヒビター３ＡまたはＢおよび４ＡまたはＢの活性の差は、活性部位触媒残基Ａｓｐ−１６６との特異的な相互作用が、事実、Ｍ１設計において意図されるように起こり得ることを示唆する（図３）。
Ｓｒｃ阻害結果（表ＩＩ）は、最終産物インヒビター１２が、ＰＫＡ最終産物インヒビター１と同様に、文献ミメティックアッセイ条件からより高いイオン強度の細胞ミメティックアッセイ条件に移る際に活性が降下することを示す。しかしながら、極性Ｍ１官能基を持つＰＫＡインヒビターの全ては細胞ミメティックアッセイ条件下で活性がより低かったが、Ｓｒｃインヒビター１４、１５および１７の３つはこれらのより高いイオン強度アッセイ条件下でそれらの活性を保持した。また、ヒドロキシホスホネートＳｒｃインヒビター１３（ＲおよびＳジアステレオマーの混合物）はＰＫＡインヒビター３Ａと同様であり、双方は、概略、文献ミメティックアッセイ条件下で、各々、それらの対応する最終産物インヒビター１２および１と同一の活性範囲にある。１炭素原子だけホスホネートＳｒｃインヒビター１３における側鎖の長さを短くし（および、必然的に、同一時間において付着したＯＨを除去して）１４を与えると、（ＰＫＡインヒビターの比較、４に対する３と同様に）活性を改良し、より重要なことには、細胞ミメティックアッセイ条件下で同等の活性をもたらした。１６ないし１９でのＳｒｃ結果（特に１７、非−ペプチドＳｒｃインヒビターに付着された同様なα−トリカルボニル酸Ｍ１アナログについては後記参照）は、同様なアミドが、非ペプチドＳｒｃインヒビターについて研究するための有用なＭ１官能基であり得ることを示唆する。
非ペプチドＳｒｃインヒビターは、部分的には、これらのインヒビターのいくつかがＳｒｃに対してデュアル効果を有する故に、ペプチド足場系化合物にとって好ましい。例えば、ホスホネートインヒビター１４は活性部位における競合的結合によってＳｒｃを阻害するのみならず、それは、ＳＨ２部位に結合し、それにより、分子内自動阻害メカニズムを放出することによって、Ｓｒｃを活性化する（Ｘｕら，１９９７）。この反対の効果は、低いインヒビター濃度においては、Ｓｒｃが（初期のより密接なＳＨ２結合のため）平滑な用量応答様式で（７０％の最大まで）刺激される１４に対して異常なＩＣ５０曲線を与え、続いて、（活性部位のより低い親和性ブロックによる）より高いインヒビター濃度における典型的なＩＣ５０阻害曲線を与える。ペンタペプチドインヒビターのこの反対活性化効果は、それらを、それらが事実そうであるよりも低い能力の活性部位インヒビターであるように見えるようにし、このペンタペプチド足場に付着されつつ、Ｍ１基に正確にランク付けするのを困難とする。しかしながら、Ｓｒｃペンタペプチド足場で同定された良好なＭ１基は、依然として、活性部位の触媒領域に収容されなければならず、よって、意図されたように継続的非−ペプチドＳｒｃインヒビター研究のために有用な配向基である。ＰＫＡはＳＨ２ドメインを有しないので、この複合化は、ＰＫＡペンタペプチドインヒビターＭ１テストデータを解釈するにおいて因子ではない。
表ＩおよびＩＩにおける結果もまた、アッセイ条件がインヒビター能力および活性のランク順序双方に対してどれくらい多くの効果を有するかを示す。例えば、表Ｉに示すように、文献ミメティック（Ｌ）アッセイ条件から細胞ミメティック（Ｃ）アッセイ条件へのスイッチングは、３倍に過ぎない（インヒビター１０）から１０８倍（インヒビター１）と多いまでの能力を変化させることができる。また、インヒビター１０は文献ミメティック条件下で１よりも低い能力であるが、それは細胞ミメティック条件下でより優れている。表ＩＩに示されたＳｒｃインヒビターデータは、インヒビターの多くが、文献ミメティックアッセイ条件から細胞ミメティックアッセイ条件に移る際にそれらの能力を失うことを示す。Ｓｒｃに対する能力のランク順序もまたアッセイ条件に対して感受性である。インヒビター１８は文献ミメティック条件下でインヒビター１７よりも優れているが、細胞ミメティック条件下では反対も真実である。細胞内の活性は目標であるので、細胞ミメティックＳｒｃアッセイを、潜在的非ペプチドＳｒｃインヒビターをテストするための標準アッセイとして選択した。細胞ミメティックアッセイ内の活性は必要であるが、細胞内の活性のための十分な条件ではない。後に記載するように、細胞ミメティックＳｒｃアッセイは、細胞の進入、代謝、および他の細胞成分への結合もまた測定された能力において因子である細胞培養アッセイに従うであろう。
調べられたＭ１官能性の次のクラスはボロン酸基であった。この官能基は多数の理由でＭ１に対する興味深い候補である：１）それは、それが細胞膜を横切る非ペプチドインヒビターの能動的吸収を妨げるはずがないように、非イオン状態で存在し得る。２）平面状の三角形のボロン酸は、触媒Ａｓｐカルボキシル基、またはＡＴＰ／ＡＤＰ末端ホスフェート酸素のような、プロテインキナーゼの活性部位に存在するアニオンでのそれらの空の２ｐ軌道を通じて可逆的四面体共有結合ボレート複合体を形成するであろう（ボロン酸のよく知られた特性、Ｌｏｏｍｉｓ ＆ Ｄｕｒｓｔ，１９９２参照）。活性部位求核体とでボレート複合体を形成するこの能力は、セリンプロテアーゼの遅い結合インヒビターを開発するのに広範に用いられており（例えば、Ｋｅｔｔｎｅｒ ＆ Ｓｈｅｎｖｉ，１９８４参照）、他方、求核性セリンＯＨは四面体ボレート複合体をもたらすボロン酸でも空の２ｐ軌道とで共有結合を形成する（Ｓｋｏｒｄａｌａｋｅｓら，１９９７参照）。また、ボロン酸と尿素ＮＨ２との分子内複合体を用いて、ジヒドロオロターゼの遷移状態アナログインヒビターを調製した（Ｋｉｎｄｅｒら，１９９０）。３）ボロン酸はルイス酸として作用し、水または水酸化物イオンとでボレート複合体を形成することによって、水中の四面体水和物に変換される。従って、これらのボロン酸水和物は図２に提案されているようにホスフェートミメティックおよびＭ１モジュールとして機能することができる可能性がある。この水和特性はＢａｇｇｉｏ ら．（１９９７）によって利用され、そこでは、水和したボロン酸がアルギナーゼのための遷移状態アナログインヒビター官能性として機能した。これらの研究者は阻害された複合体をｘ−線によって評価し、水和したボロン酸官能性が活性部位触媒性Ｇｌｕ−２７７カルボキシル側鎖とで２つの水素結合を形成し、他の水和したボロン酸のＯＨの１つは活性部位における２つの触媒性Ｍｎ２＋と相互作用したことを示した。これらの結合相互作用は、プロテインキナーゼ活性部位において提唱されたもの、すなわち、触媒性Ａｓｐ側鎖カルボキシル基へのＨ−結合、および活性部位Ｍｇ２＋との相互作用に密接に類似する（図２および４参照）。プロテインキナーゼインヒビターについてのボロン酸の使用は従前には開発されていない。
ペンタペプチド−系ＰＫＡインヒビターの領域においては、ボロン酸官能性が調製されており、表ＩＩＩに示された４つのインヒビター２１ないし２４を利用する潜在的Ｍ１モジュールとしてテストされた（これらの化合物を調製するのに用いる化学のいくつかについては、Ｈｓｉａｏ ＆ Ｈａｎｇａｕｅｒ，１９９８参照）。
Figure 2009542679
 ＊非常に歪んだＩＣ５０曲線：インヒビターはやはり基質であることを示唆。
Ｌ＝文献ミメティックアッセイ条件
Ｃ＝細胞ミメティックアッセイ条件
Ｉｎｈ＝阻害
Ｓｔｉ＝刺激。
Ａｃ−ＲＲＧＸＩ−ＮＨ２として表ＩＩＩにおいて同定された構造は配列番号：４である。
これらのボロン酸含有ＰＫＡインヒビターをテストする間、対応するペンタペプチド偽基質インヒビター２０を、表ＩＩＩに示すように時間依存性阻害を調査する間、内部対照として含めた。文献ミメティックアッセイ条件、およびプレインキュベーション無しの条件下で、最初の結果は、最も短い鎖Ｌ−アミノ酸２１が偽基質インヒビター２０と同一親和性でもっての結合であったことを示唆した（すなわち、Ｋｉ約９μＭ）。この側鎖は長さが増大した（２３、次いで２４まで）、結合親和性は減少するように見えた。異常なアミノ酸の化学量論が２１におけるＬから２２におけるＤに変化したので、結合親和性は３倍増加するように見えた。結合におけるこの改良は、２１におけるボロン酸ＯＨがＬ−ホモセリンと同一鎖長に位置し、他方、天然の基質Ｌ−セリンが１炭素短い側鎖を有するという結果として起こり得る。ＰＫＡ三元構造でのモデリング結果は、α−炭素化学量論を２１におけるＬから２２におけるＤに変化させ、次いで、側鎖を再度ポジショニングして、触媒残基（Ａｓｐ−１６６およびＡｒｇ−１６８）に隣接する天然基質Ｌ−セリンＯＨのポジショニングをより密接に模倣させることによって、ボロン酸のＯＨは幾分後退することができることを示した。モデリングの結果は、引き続いて、競合ペプチド基質（ケンプタミド：ＬＲＲＡＳＬＧ−ＮＨ２（配列番号：５））を加えることなく４時間までの間のこれらのインヒビターとのＰＫＡのインキュベーションに際して、２１および２２の双方がより速くリン酸化されるＤ−ジアステレオマー２２との基質として機能するという発見によって裏付けられた。
これらのボロン酸インヒビターは基質でもあるという事実は、プレインキュベーションの有りおよび無しの双方にて細胞ミメティック条件下で得られたかなり歪んだＩＣ５０曲線によってかなり明らかとなった（ＰＫＡおよびＳｒｃは共に文献ミメティック条件下よりも細胞ミメティック条件下でより活性な酵素である）。これらの結果を得るために用いたアッセイにおいては、Ｐ３２リン酸化ケンプタミド産物（γ−Ｐ３２ ＡＴＰから生じた２５）を、３つのカチオン基（２つのＡｒｇおよびＮ−末端）を介するホスホセルロース濾紙への結合によって基質インキュベーション時間の最後に単離され、次いで、該濾紙上で単離されたリン酸化産物のレベルを液体シンチレーションカウンティング（ｃｐｍ）によって測定する。ボロン酸インヒビター２１ないし２４は、それらの配列においてやはり２つのＡｒｇを有し、従って、（１低い正の電荷のため一致してまたは完全ではないが）ケンプタミドに加えてホスホセルロースペーパーに結合するであろう。その結果、インヒビターとして分析すると、生じたリン酸化ケンプタミドの量はカウントされたのみならず、該量のリン酸化インヒビターが同時に生じた（例えば、以下の２６参照）。正味の結果は、ある場合には、より高いインヒビター濃度において正味の「刺激」を示す歪んだＩＣ５０曲線が得られるということである。Ｄジアステレオマー２２は、細胞ミメティック条件下でＰＫＡと共に４時間、続いて、Ｌジアステレオマー２１（１９％）と、次いで、１炭素ホモログ２３（５％）と共にプレインキュベーションすると、最大の見掛けの「刺激」（７１％）を与え、これは、全ての３つがＰＫＡに対する基質であることを示す（表ＩＩＩ）。これらの「インヒビター」の根底にある基質挙動は、それらの阻害能力の正確な測定を現行のアッセイでは不可能とする。しかしながら、それは、ＣＨ２基のみでのボロン酸官能性のホモロゲーション（ボロン酸非ペプチドＳｒｃインヒビターでのホモロゲーションもまた行うことができる）は、結合親和性および基質として機能する能力を減少させるというデータから出現する。
Figure 2009542679
 リン酸化されたケンプタミドは配列番号：６である。リン酸化された２２は配列番号：４である。ボロン酸「インヒビター」２１および２２は、ケンプタミドを加えることのない以外は同一アッセイを行い、図４に示された種々の時点において反応を停止することによって、ＰＫＡに対する基質であることが示された。グラフは、ケンプタミドのような標準Ｌ−Ｓｅｒ基質と同様な、（基質枯渇および最終産物の阻害のため）それらの各速度、および経時的初期速度キネティックスの典型的な喪失を伴うリン酸化のレベルを示す。２２に対する２１の比較を、同一のボロン酸基質濃度において、同一のアッセイ実行で、かつｃｐｍを直接的に比較できるように、同一の細胞ミメティックアッセイ条件で行った。グラフは、初期速度条件がＤ異性体２２では１時間以内に失われ、他方、直線性はＬ異性体２１に関しては幾分遅く失われたように見えることを示し、これは、出発物質のより遅い消費を示唆する。ボロン酸部位がＰＫＡによってリン酸化されるであろうことは驚くべきことであったが、生じたホスホン酸−ボロン酸混合無水物（例えば、２６）がｐＨ７．２／３７℃アッセイインキュベーションで生存するのに十分安定であり、従って、１０％ＴＣＡとの反応の酸クエンチング後にホスホセルロースペーパーに結合させ、次いで、ホスホセルロースペーパーを２５ｍＭリン酸（３×）で洗浄することによって単離されたのはより驚きでさえある。ＳＴＮサブ構造サーチをリン酸およびボロン酸の混合無水物に対して行い、８２３oＫにおいてエタンのアセトアルデヒドへの部分的酸化のための固体表面含浸触媒としてボロン酸およびリン酸から形成された同様な推定（しかし証明されていない）無水物についての実験および理論的計算に対して唯３つの文献を見出した（Ｚｈａｎｐｅｉｓｏｖ ＆ Ｏｔｓｕｋａ，１９９２，Ｏｔｓｕｋａら，１９９２，Ｍｕｒａｋａｍｉら，１９９０）。しかしながら、この高度に異常な無水物は、従前には、固体表面無しに合成され、単離され、または特徴付けされたことは決してなかった。かくして、これは新規な酵素反応、およびプロテインキナーゼインヒビター設計のための興味深い可能性を備えた化学的存在である。
調べたＭ１官能性の次のクラスはハロゲン基であった。このハロゲン基は多数の理由でＭ１についての興味深い候補である：１）それは良好な水素結合アクセプターであり；および２）それは代謝の速度を低下させ、インビボ利点に導く。
ハロゲン官能性は調製され、以下に示すインヒビターを利用して潜在的Ｍ１モジュールとしてテストされている（この化合物を調製するのに用いた化学については、実施例１参照）：
Figure 2009542679
 インヒビターを、実施例１に記載されたアッセイ手法を用いてＳｒｃ阻害についてテストした。得られた結果を表ＶＩＩに示し、これは、前記インヒビター（表ＶＩＩにおいては１ａ）について４０μＭのＩＣ５０を示す。このインヒビターは、後に記載するスクリーニング方法に基づいて選択された非ペプチド足場（インドール）を含む。
前記したＳｒｃおよびＰＫＡペンタペプチド足場連結Ｍ１評価の結果、工程１に示されたように潜在的非ペプチド足場をスクリーニングするために用いる種々の配向性Ｍ１基が同定された（図１）。（２２からの）ボロン酸、（１４からの）ホスホネート、および（８からの）スルファミン酸は、Ｓｒｃ非ペプチド足場スクリーニングについての潜在的Ｍ１のメニューから選択された。これらの選択の中で、ボロン酸Ｍ１基は非ペプチド足場の工程１スクリーニングで有効なことが判明した。
ＡＴＰと競合しない非ペプチドＳｒｃインヒビターの設計で利用できる最も有用な結晶構造は天然Ｓｒｃ構造およびＩＲＴＫ：ペプチド：ＡＭＰ−ＰＮＰ三元構造である。以下に議論するモデリング実験の全てについて、ＳＹＢＹＬ分子モデリングソフトウエアパッケージを、Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで用いる。
ＳｒｃおよびＩＴＲＫ構造は、非−ペプチド足場およびコンビナトリアルライブラリーを設計するにおいて定性的ガイドとして用いたに過ぎないので、周囲の残基の２層と共に活性部位を、従前のＰＫＡモデリング実験と同様に、天然ＳｒｃおよびＩＲＴＫ三元構造から切り出した。ＩＲＴＫ：ペプチド：ＡＭＰ−ＰＮＰ三元構造活性部位領域を、競合相同性モデリング技術を用いてＳｒｃ残基配列４２４ないし４１８のＳｒｃ構造へ戻す形成をガイドするための鋳型構造として用いた（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ＆ Ｇｒｅｅｒ，１９９１参照）。これらの残基は天然Ｓｒｃ結晶構造においては乱れており、従って、Ｘ線によっては見えなかった。それらは再度導入した。なぜならば、それらは、モデリング実験のいくつかで重要であるペプチド基質のためのＰ＋１ないしＰ＋３結合部位を形成するのを助けるからである。ＩＲＴＫ三元構造における同様な残基がＸ線によって見られ、これは、結合したペプチド基質と直接的に相互作用する。事実、それがｘ−線によって見えるようにこの配列のポジショニングにおける順序を誘導するのは、恐らくは結合ペプチド基質の存在である。次いで、Ｓｒｃペンタペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号：１）（Ｎａｉｒら，１９９５）を、鋳型としてＩＲＴＫ三元構造を用いて再度Ｓｒｃ活性部位にドッキングした。次いで、小さな調整を手動により行って、この複合体を部分的にクリーンアップし、水素結合の全てを加え、（Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ Ｍａｒｓｉｌｉ方法を介して計算された）適切な公式のおよび部分的電荷を加え、次いで、全複合体を、従前のＰＫＡモデリング手法と同様に、Ｔｒｉｐｏｓ力場を用いて分子メカニクス最小化の３００反復に付した。このモデル化された複合体の模式図を図５に掲げる。このＳｒｃ：ペプチドおよびＳｒｃ：インヒビターモデルにおけるいずれの不正確性にも一定範囲の側鎖、Ｓｒｃモデル活性部位（後記参照）におけるそれらの特定の結合領域の構造に対する不確実性のレベルまで概略見積られる数および多様性を、コンビナトーリアル様式で実験的に評価することによって受け入れられる。
図５に示すように、Ｓｒｃに戻し形成れた残基４２４ないし４１８は、（ＩＲＴＫペプチド基質と同様な）基質主鎖とのベータシートタイプの水素結合相互作用を介して、各々、Ｐ＋１ないしＰ＋３基質量残基、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２と相互作用する。Ｌｙｓ ４２３は２つの重要な相互作用：１）βおよびγＣＨ２が、疎水性結合相互作用に携わるＰ ０ Ｔｙｒフェニル環の頂部に折畳まれる、および、次いで２）示されたように、Ｐ＋２ Ｇｌｕ側鎖とで塩ブリッジを形成するようにこの側鎖の残りのＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３ ＋が伸びる；に携わる。Ｐ ０ Ｔｙｒ疎水性結合ポケットの残りは、フェニル環および該フェニル環上方のＣｙｓ ２７７側鎖の一部下でＰｒｏ ４２５によって形成される。大きなコンビナトーリアルペプチドＳｒｃ基質ライブラリーを用い、Ｓｏｎｇｙａｎｇら（１９９５）は、Ｐ＋１位置についての最も普通に選択された側鎖はＧｌｙ、続いて、Ｇｌｕであることを見出した。現在のモデルは、図５に示したように、Ｐ＋１ Ｇｌｕ側鎖はＡｒｇ４６９近くとで塩ブリッジを形成できることを示す。従前には、研究者は、Ｐ＋２位置について唯一Ｇｌｕを選択されたことを見出し、現在のモデルは、この側鎖がＬｙｓ４２３側鎖とで塩ブリッジを形成することを示す。Ｐ＋３位置において、Ｐｈｅは非常に好ましく、該モデルは、この側鎖がＰｈｅ４２４側鎖とのスタッキング相互作用を形成することを示す。Ｐ−１位置において、Ｓｏｎｇｙａｎｇらは、Ｉｌｅが最も好ましい残基であり、続いて、Ｖａｌおよび、次いで，Ｌｅｕがあることを見出した。該モデルは、主として、Ｔｒｐ４２８、Ａｌａ３９０およびＬｅｕ３４７によって形成されたＰ−１側鎖に結合するための疎水性ポケットを示す。Ｐ ０ Ｔｙｒの主たる側鎖は触媒的に能力はある複合体中の活性部位と（水素結合を通じて）強く相互作用すると予測されるかもしれない。なぜならば、酵素は、しばしば、反応が起こりつつある場所の近くのこの領域においてより臨界的な相互作用を形成するからである。ＩＲＴＫ三元複合体は、Ｐ ０ Ｔｙｒ ＮＨまたはカルボニルいずれかへの良好な水素結合を示さない。ＩＲＴＫ構造におけるこの相互作用についての最も近い候補残基はＡｓｎ１２１５であり、ここに、側鎖ＮＨ２はＴｙｒカルボニル酸素から３．７１Åである。発明の背景および意義セクションで述べた４つの残基を用いてＩＲＴＫ三元構造をＳｒｃ天然構造に重ねた場合、Ｓｒｃ構造からのＡｓｎ４６８は類似のＩＲＴＫ Ａｓｎ １２１５に非常に近くに位置することが判明した。これは、この保存された残基が重要な役割を行っており、基質Ｐ ０ ＮＨおよび触媒的に活性な複合対中のカルボニルにわずかに近くに（すなわち、約１A）移動し、図５に示された水素結合相互作用を形成するであろう。最後に、触媒Ａｒｇ３８８およびＡｓｐ３８６はＳｒｃモデルにおいて正しく位置して、γ−ホスフェートのＡＴＰからＴｙｒ ＯＨまでの移動を触媒する。
Ｓｒｃ：ペプチド基質複合体を今や用いて、潜在的非ペプチド足場をモデル化し、新しい足場を選択して実験的に評価する前に、全てが適切に付着されたＭ１官能性を持つ、特異性エレメントについての好ましい置換位置を決定することができる。ＩＲＴＫ：ペプチド：ＡＭＰ−ＰＮＰ三元構造を用いて、これらの潜在的足場および好ましい置換位置をモデル化することもできる。これらの足場は、図１に概説した戦略に従って適切な特異性エレメントを持つそれらをさらに開発することによって、選択性ＰＴＫインヒビターの開発に対する広い用途を有する。
このＳｒｃ：ペプチド基質モデルで評価された最初の非ペプチド足場はナフタレン足場であった。これは、ＡＴＰと競合しない非ペプチドＰＴＫインヒビターに対する二環芳香族足場の最初の使用である。この目的でのナフタレン足場の利用性は、ＩＲＴＫおよびＥＧＦレセプターＰＴＫの非ペプチドインヒビターを開発することによって示された（（Ｓａｐｅｒｓｔｅｉｎら，１９８９）。ＩＲＴＫ三元複合体を引き続いて用いて、Ｓｒｃ阻害のためのこの足場を適合させた（Ｍａｒｓｉｌｊｅら，２０００参照）。ナフタレン足場は、まず、図６に示されたように原子ａないしｄのペプチド基質への最小二乗フィッティングを行うことによってＳｒｃ活性部位にドッキングされた。このようにして、ナフタレン足場は図６中の矢印によって示される環化、および基質Ｔｙｒ ＮＨについての代替物としての付着されたＯＨによってペプチド基質に関連付けられる。これは、Ｍａｒｓｉｌｊｅ ２０００に記載されたＩＲＴＫ基質にこの足場をドッキングするのに用いたのと実質的に同一のプロセスである。次いで、ペプチド基質を活性部位から欠失させ、次いで、種々のＭ１官能基および特異性エレメントＳ２およびＳ３を示されたように足場に加え、次いで、複合体を３００反復の間に個々に最小化させた。この同一プロセスを用いて、その結合様式が図７に示されるイソキノリンおよびインドール足場も設計した。
これらのモデル化された複合体の全てにおいて、選択性エレメントＳ２は基質Ｐ−１ Ｉｌｅ側鎖と同一のポケットに結合できる種々の疎水性側鎖よりなり、選択性エレメントＳ３はペプチド基質結合部位のＰ＋１ないしＰ＋３領域に結合できる種々の分子断片よりなる（図５）。Ｍ１が結合する活性部位領域はプロテインキナーゼの全ての間で高度に保存されているので、ペプチド足場を用いて従前に同定されたＭ１官能基の小さなメニューは、示された位置における足場への付着のための初期Ｍ１基として働いた。２つの選択性エレメント結合部位のうち、Ｓ２についての疎水性結合キャビティの構造は、Ｓ３についてのＰ＋１ないしＰ＋３結合領域であるよりもＳｒｃモデルにおいてより大きな信頼性をもって知られている。これは、Ｓ３結合部位が部分的には比較相同性モデリングによって構築され、他方、Ｓ２部位は天然ＳｒｃについてＸ線によって決定された構造からほとんど変化していないためである。Ｍ１についてのモデル化された結合部位Ｓ２およびＳ３におけるこれらの変化したレベルの信頼性を考慮し、コンビナトリアルライブラリーの多様性は、コンビナトリアルライブラリーにおける側鎖の最大多様性および数がＳ３部位、続いて、Ｓ２部位および、次いで、Ｍ１におけるものであるように見積られる。
有望な非ペプチド足場を実験的に同定するためにＭ１官能基を用いるＳｒｃ結果を表ＩＶにリストする。
Figure 2009542679
 表ＩＶ中のデータは多数の結論が導かれるのを可能とする：１）低いが測定可能な阻害能力が足場に付着した適切なＭ１基で得ることができる（例えば、２７および３８）。２）このタイプのスクリーニングのための１ｍＭインヒビター濃度は望ましいよりも高いが、１００μＭは余りにも低い。Ｍ１基を担う足場のスクリーニングは、５００μＭにおいて最適に行われるであろう。３）各々、ＰＫＡペンタペプチド足場（２２、表ＩＩＩおよび８、表Ｉ）またはＳｒｃペンタペプチド足場（１４、表ＩＩ）を用いて同定されているボロン酸、スルファミン酸およびホスホン酸のＭ１官能基は、ナフタレン環の２つの位置（各々、２７、２８および３０）、モデルナフタレンインヒビター：Ｓｒｃ複合体（図６）において同定されたＭ１についての好ましい位置に入れた場合、測定可能な活性を与える。ボロン酸またはホスホン酸のＭ１基を１位置（３２または３３）に移動させて、活性が低下された。４）ＰＫＡペンタペプチド足場（７および９，表Ｉ）に対して乏しい、関連Ｍ１スルホンアミド官能性は、ナフタレン足場の２（３１）または１（３４）位置に付着させた場合に、やはり貧弱である。ナフタレン２位置（２９）におけるスルホン酸アナログは、１ｍＭにおいてさえ完全に不活性である。５）ナフタレン足場は、ボロン酸Ｍ１基をナフタレン上の１位置と同様に位置させる場合に、認識可能な活性の低下なくして、ベンゾフラン（３５）またはベンゾチオペン（３６）足場で置き換えることができる。６）ボロン酸Ｍ１基は、モデリングの結果によって示される位置においてイソキノリン（３７）またはインドール（３８）足場に付着させた場合、やはり活性な化合物を提供する（図７）。しかしながら、インドール足場はイソキノリン足場よりも明らかに好都合であり、これは、Ａｓｎ４６８に対する水素結合供与能力（図７参照）がより高い活性で重要であることを示唆する（これは、隣接する電子吸引エステル基によって不都合となるプロトン化イソキノリンを必要とするであろう）。この結論は、ペプチド基質が水素結合供与性ペプチド結合ＮＨを同様な位置に位置させることができる（図６）ことを考慮することによって、および同等に位置したフェノール性ＯＨ（図６）が能力を改良することを見出すことによってやはり指示される（フェノール性ＯＨはアクセプターよりもかなり良好なＨ結合ドナーである）。８）他のＭ１基と直接的に比較した場合、ボロン酸基は優れている（例えば、２７ ｖｓ．２８ないし３１、３８ ｖｓ． ３９）。９）ビフェニル足場はＳｒｃおよびＩＲＴＫ活性部位にモデル化され、この足場に対する有望な結合態様を見出した。コンビナトーリアルライブラリーはビフェニル足場で開発され（Ｐａｖｉａ ら．，１９９６）参照、およびモデリング結果は刺激的なものであった。従って、パラ４０）およびメタ（４１）異性体をボロン酸Ｍ１基で評価した。双方のビフェニル化合物は、最良なナフタレンボロン酸（２７）と同等な能力を示し、従って、さらなる評価および開発のためのもう１つの足場幾何学を提供する（二つのフェニル環は平面ではない）。
Ｍ１基のみを付着させた露出した足場は、しばしば、結合親和性が低いので、２−ナフタレンボロン酸およびスルファミン酸インヒビターに対するＩＣ５０およびＫｉを決定して、典型的な用量／応答ＩＣ５０曲線が得られることを確認した。この分析は、より優れたインヒビターで観察される典型的な形状の用量／応答曲線を提供した。これらの単純なインヒビターのＩＣ５０およびＫｉにより、ボロン酸インヒビター２７がスルファミン酸アナログ２８よりも優れており、約５５４μＭのＫｉを有することも確認された。
それらをさらに改良することを進める前にこれらの単純なインヒビターで取組まれた次の論点はそれらの阻害の様式、特に、それらがＡＴＰ競合インヒビターであるか否かであった。ナフタレンインヒビター２７および２８の場合には、ＡＴＰ濃度は３工程で１ｍＭまで増大したので、それらのＩＣ５０をモニターした。比較として、ペンタペプチドホスホン酸Ｓｒｃインヒビター１４のＩＣ５０（表ＩＩ）もモニターした。もしこれらのインヒビターのいずれかがＡＴＰと競合するならば、それらのＩＣ５０はＡＴＰ濃度と比例して増大したはずである（すなわち、ダッシュ線）。示されるように、全ての３つのインヒビターについてのＩＣ５０は、ＡＴＰ濃度は増大するにつれて基本的に一定のままであり、それらはＡＴＰ競合インヒビターではないことを示す。非常に似ているが、かなりコストがかからない（市販のＳｒｃは高価である）分析を、インドールボロン酸インヒビター３８で行った。この場合、％阻害を一定の５００μＭのインヒビター濃度において３８で、しかしながら、２００、５００および１，０００μＭの増大させるＡＴＰ濃度にてモニターした。再度、インヒビター能力はＡＴＰ濃度を増大させることによって低下されず、３８はやはり非−ＡＴＰ競合性であることを示す。
工程１で得られた最初の結果が、この手法でのさらなる改良のための有望な足場を同定することが可能であることを示唆する。工程１での最大の不確実性は、このようにして同定された足場のいくつかは、以前のモデリング評価によって示唆されたように結合しないであろうということである。これは、本質的には、「偽陽性」の問題である。これらの「偽陽性」は、それらが、ガイドとしてモデル化された複合体を用いて改良された結合について評価される場合には、工程２では失敗するであろう。いくつかの偽陽性の結果が工程１で受け入れられ得る。なぜならば、Ｍ１基のみが付着された露出された足場は容易に得られるからである。さらなるインヒビター開発のためには、新しい足場が工程２および３を通じて運ぶ必要があるたび毎に工程１に戻ることができる。生じた最良のＭ１は、工程１を反復する毎に用いることができる。現在、ボロン酸Ｍ１基が用いられてきた。というのは、それは、露出された足場での測定可能な活性を与える証明された能力を有するからである。また、ボロン酸Ｍ１基は、保存された触媒残基との共有結合および非―共有結合相互作用についての多数の増大する確率を提供する。というのは、それは：１）水和し、２）電子が豊富な活性部位原子とでボレート複合体を形成し、および／または３）リン酸化され、ついで、活性部位求核体と反応するから、あるいはさらなる非−共有結合相互作用に携わることができるからである。表ＩＶ中のデータから、ナフタレンおよびインドール足場は工程２における最初の努力についてＭ２として選択された（ビフェニル足場もまた好ましい足場である）。また、ナフチルアラニンおよびアナログをＳｒｃペプチド基質においてＰ ０チロシンの代わりに首尾よく置換することができるのは言及しておく価値があり（例えば、Ａｌｆａｒｏ−Ｌｏｐｅｚら，１９９８参照）、これは、更に、ナフタレンおよび関連足場がＰ ０部位において結合できるという概念を支持する。
ナフタレン ｖｓ．インドール足場結果をボロン酸Ｍ１基と比較するにおいて（すなわち、２７ ｖｓ． ２８，表ＩＶ）、インドール水素結合供与性ＮＨおよび／または隣接エステル基が、能力増大の理由であると思われる。結果として、工程２については、最初の試みの１つは、ヒドロキシル基および（Ｓ２と共に）アミドを、モデリング結果（図６）によって示唆される隣接位置においてナフタレン足場に加えることであった。インドール足場については、１つのプライオリティは、いくつかのアミドアナログを調製して、能力がＳ２特異性エレメントで増加させることができるかを見ることであった（図７）。これらの初期アナログの合成を容易とするためには、ＯＨをボロン酸Ｍ１基で一時的に置換することであった。ＯＨ基は、Ｍ１基に対して要求されるように、触媒残基と相互作用することも知られている。なぜならば、それは、そのリン酸化速度が触媒残基との相互作用によって加速される天然基質Ｍ１だからである。初期アナログのいくつかについて得られた結果を、非ＡＴＰ競合性であると報告されている２つの文献Ｓｒｃインヒビター５０および５１との、細胞ミメティックＳｒｃアッセイにおける、並列比較と共に、表Ｖに掲げる。これらの結果のいくつか、および更なるアナログはＭａｒｓｉｌｊｅ ２０００に記載されている。
Figure 2009542679
 インヒビター５０、およびアナログ（Ｈｕａｎｇら，１９９５）は特に興味深いものであった。なぜならば、イミノクロメン足場はナフタレン足場に密接に関連し、その結合様式はモデルに基づいて非常に似ていると予測されるだろうからである（図６）。部分的には、この密接な類似性のため、ナフタレンおよびインドール足場を持つヒドロキシアミリンのアミドを、表Ｖに示すように調べた。また、Ｓｒｃ活性部位におけるこれらのヒドロキシアニリンアミド誘導体でのモデリング実験は、ヒドロキシル基が、ペプチド基質に類似したＳｒｃ Ｐｈｅ ４２４−Ａｌａ ４２２骨格ペプチド結合との水素結合相互作用に関与できることを示した（図５参照）。これらのモデリング実験は、相同なヒドロキシベンジルアミドが活性なはずであり、より重要なことには、（例えば、Ａｒｇ４６９へ、図５）Ｐ−１側鎖ポケットにおいて結合する側鎖を付着させるための置換位置（すなわち、ベンジル性炭素）を提供することも示した。
表Ｖ中のデータは、以下の結論を導くことを可能とする：１）アミド延長をナフタレンおよびインドール足場の双方に加えることが、Ｓｒｃ活性部位において結合したこれらの足場についてのモデルによって予測されるように能力を増大させることができる（４２ ｖｓ． ４３−メタおよび４７ ｖｓ ４８の場合には約５倍）。２）ヒドロキシル基をアミドに隣接するナフタレン足場に加えることは、Ｓｒｃモデルによって予測されるように能力を増大させ（約５倍、４３−メタ ｖｓ．４４），また、Ａｓｎ４６８はこのＯＨと水素結合することを示唆する。３）Ｍ１ ＯＨ基を、Ｓｒｃモデルにおいて最良であると予測された位置から隣接位置へ移動させることは、一桁の大きさだけ能力を低下させる（４５に対して４３−メタ）。４）インドール足場は、ヒドロキシアニリン延長の位置化学に対してナフタレン足場よりも応答性が低い（４８ ｖｓ．４３）。５）ナフタレンおよびインドール足場は、ヒドロキシベンジルアミドを用いることによって供された１つの炭素ホモロゲーションを受け入れる（４６ ｖｓ．４３および４９ ｖｓ．４８）。６）ナフタレン足場の２つのＭ１ヒドロキシ位置異性体は共に非ＡＴＰ競合性である（Ｍａｒｓｉｌｊｅ ２０００参照）。７）メチルヒドロキシアニリンおよびヒドロキシベンジルアミドインヒビターの全ては活性がより低いことが判明し、アミド延長におけるうヒドロキシル基は水素結合ドナーとして機能していることを示唆する。この点に関して、もう１つのＳｒｃペプチド基質コンビナトリアルライブラリー実験において、ＳｅｒおよびＴｈｒはＰ＋２位置においてより好ましい残基のうちの２つとして同定され（Ａｌｆａｒｏ−Ｌｏｐｅｚら，１９９８）、モデリング実験によって示唆されたＰｈｅ ４２４−Ａｌａ ４２２ペプチド結合に対する以外のアミド延長ＯＨについての他の結合機会があることを示唆する。８）文献（５０）において以前に開示された最も優れた非ＡＴＰ競合性の非−ペプチドＳｒｃインヒビターは、細胞ミメティックアッセイ条件下でテストした場合に報告されているものとほとんど同程度に優れてはおらず（Ｈｕａｎｇら，１９９５によって報告されたＩＣ５０＝１１８ｎＭ ｖｓ １００μＭにおいて唯３０％阻害）、最も類似するインヒビターを含めた多数の現在のインヒビター（特に、４３−メタ）よりも優れていない（５０ ｖｓ．４５）。これらのアッセイ（Ｈｕａｎｇら，１９９５）において５０のヒドロキシ位置異性体について報告された構造活性相関（ＳＡＲ）は、関連するナフタレンインヒビターで得られたＳＡＲとやはり対応しない。例えば、最も優れたナフタレンインヒビター４３−メタのそれらのイミノクロメンアナログはそれらのＳｒｃアッセイにおいて５０よりも２３０倍能力が低い。イミノクロメン足場よりも優れたナフタレン足場の重要な利点は、それがかなり望ましいＳ２特異性エレメントがＰ−１疎水性部位にアクセスするために加えられるのを可能とすることであり（図６参照）、他方、類似の位置は、それが環酸素原子によって占められているので、イミノクロメン足場上に置換することができない。
Ｓｒｃ細胞ミメティックアッセイにおけるインヒビターの能力は、更に、他の文献の非ＡＴＰ、非ペプチドＳｒｃインヒビターに対して較正することができる。２つの更なる例は、エルブスタチンアナログ（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＆ Ｎｉｕ，１９９８参照）の「ティルフォスチン」ファミリーのメンバーである５１（ＳＴ ６３８，Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ ら．，１９８９）、および天然産物ＰＴＫインヒビターピセアタンノール５２（Ｔｈａｋｋａｒら，１９９３）である。細胞ミメティックアッセイにおいて、これらの公知のインヒビターの全ては報告されているよりも能力が低く、該アッセイは、高い能力を達成する点で特に要求されるものである。Ｓｒｃインヒビターの初期テストは（三連で）単一濃度を用いて行われる。なぜならば、市販のＳｒｃはあまりに高価で、各インヒビターについてＩＣ５０曲線を十分作成できないからである。しかしながら、ＩＣ５０用量応答曲線は直線状ではなく、１００μＭにおける約５０％阻害および１００μＭにおける約９０％阻害の間の差は、現実には、１０のファクターであって、２のファクターでない（例えば、４５ ｖｓ．４３−メタ）。結果として、文献Ｓｒｃインヒビター５０ないし５２は、現在最も優れたインヒビター４３−メタよりも桁の大きさだけ活性が低いよりは大きい。
これらのインヒビターの能力、上述のＰＫＡインヒビターでのアッセイ条件に対する感度、および多数の研究および商業的プロテインキナーゼアッセイキットの間の一致の欠如を報告する文献内で見出された矛盾は、当該分野におけるこの見逃されているが、非常に重要な問題を強調する。本発明によって産生されたインヒビターは他のアッセイ条件下でより優れているであろうが、化合物を選択して全細胞または組織アッセイまで進行する前にインヒビターを評価するための主な能力およびランク順番のガイドとして、できる限り密接に細胞内物理化学的条件を模倣する細胞ミメティックアッセイを用いるべきである。後により詳細に議論するように、かくして細胞ミメティックアッセイとは違う最も優れたナフタレン系インヒビター（すなわち、４３−メタ、ＩＣ５０＝１８μＭおよびＫｉ＝１０μＭ）もまた、約２５μＭの同様なＩＣ５０を持つｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ刺激細胞増殖を特異的に遮断するにおいてやはり効果的である。これは、細胞ミメティックＳｒｃアッセイが予測できるのみならず、このクラスのナフタレン系インヒビターが細胞膜を容易に通過でき、および細胞内Ｓｒｃを阻害できることを示唆する。
前記した多数のナフタレンおよびインドールインヒビターのアナログは、Ｍ１ ＯＨの代わりのボロン酸またはハロゲンＭ１基にて、および／または図６および７に示したように、Ｓｒｃ Ｐ―１部位に結合するために付着されたＳ２疎水性特異性エレメントで調製することができる。ナフタレンおよびインドール足場を、次いで、後に記載するように、工程３までを通って取ることができる。工程２を工程１からの新しい足場で反復するごとに、従前の足場で明らかとなった最良の選択性エレメントＳ２および／またはＳ３は、工程３のコンビナトーリアルライブラリーで用いられるであろう。Ｍ１、Ｓ２、およびＳ３の最適組合せは各足場について異なっているようであるが、（例えば、ナフタレンからインドール足場へ行く）従前の関連足場で最適なことが判明したものは、新しい足場での工程２における良好な初期特異性エレメントとしての利用に適当なはずである。十分な能力、選択性、および適当な医薬特性がＳｒｃインヒビターのために、あるいは引き続いて、更なる治療的に重要なＰＴＫのインヒビターのために達成されるまで、もう１つの足場を試みる必要があるごとに同一プロセスが反復されるであろう。
ナフタレンインヒビターを調製するのに用いた化学のいくつかは、Ｍａｒｓｉｌｊｅ ２０００に記載されている。表ＶからのＳｒｃインヒビターにおけるＭ１ヒドロキシル基の代わりにボロン酸官能性を付着させるために、Ｐｄ（０）−触媒架橋―カップリング方法を用い、ここに、アリールトリフレート（Ｉｓｈｉｙａｍａ ら．，１９９７）またはアリールハライド（Ｉｓｈｉｙａｍａ，１９９５）いずれかをジボロンの商業的に入手可能なピナコールエステルとカップリングさせることができる。最近完成された例示的な例は図８に掲げる。
図８に示された例は、Ｍ１位置において低ヒンダードＯＨを選択的にトリフレート化するのが可能であることを示し、これは、置換パターンのその後の１Ｈ ＮＭＲ確認により５６へのその除去によって証明されている。次いで、示されたように、モノトリフレート５３を所望のボロン酸５５に取込んだ。同一の反応系列は、表Ｖからのインヒビター４５に対応する４２の位置異性体についてやはりよく適合する。図９に示された合成スキームをそれに続いて用いて、疎水性Ｓ２選択性エレメントをナフタレン足場に付着させることができる。
９６ウエルプレート様式でこの足場のコンビナトリアルライブラリーを合成するための調製において、ナフタレン化学を固相に変換することができる。かくして、これまでのところ、モデル化学は４４によって表されるあまり活性でないナフタレン位置異性体で行われてきた。なぜならば、この化合物は、Ｍａｒｓｉｌｊｅ ２０００に記載されているように、商業的に入手可能な３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸から容易に得ることができるからである。最新の成功したモデル反応は、図１０に示される。
これらのモデル反応は、ナフタレン足場をＷａｎｇ樹脂（６３）にカップリングさせ、次いで、トリフレートに対する化学を行い［この場合、ボロン酸エステル６４に対するＰｄ（０）触媒架橋カップリング］、続いて、温和な条件下で切断（６５）を行うのが可能であることを示す。６３におけるエステルもまた、その後のカップリング反応のためにケン化して、Ｓ３選択性エレメントを含有するアミドを形成することもできる。
ナフタレン足場は、現在、コンビナトリアルライブラリーにおいて調べるべき３つの多様性部位、Ｍ１、Ｓ２、およびＳ３を提供する。従前の実験で用いたのと同様な９６ウエルプレートリアクターでの固相コンビナトーリアル化学を用いることができる（Ｐａｖｉａら，１９９６）。側鎖の最大数および多様性を、先に議論した理由で、Ｓ３、続いて、Ｓ２および、次いで、Ｍ１について用いられるであろう。これらのライブラリーを調製するための、前記の合成モデル実験に基づく、１つの可能な全合成戦略を図１１に示す。
もちろん、もしこの経路について問題が生じれば、多くの他の可能性がある。例えば、もし６７を与えるＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングが、（加えた隣接アリル基の増大した立体的過密のため―しかしながら、恐らくは、１０で得られた９２％負荷を仮定すれば問題ではない）あまりにも低い収率で進行すれば、アシルスルホンアミド「安全性キャッチ」リンカー（Ｂａｃｋｅｓら，１９９６）を用いて、ＯＨよりはむしろカルボキシル基を通じて足場を樹脂に連結することができ、最後にアミドを形成することができる（過剰のアミンは酸性樹脂を通じての濾過による切断したのちに除去することができる）。同様に、もしベンジル性エーテルの存在下におけるアルケンの還元（６７から６８）が望まれるが、問題であるのならば、他のリンカーおよび／または樹脂を用いることができる。図１１で提案された化学の最初の使用は、これらの２つの潜在的複合化が最初に問題ではなく、最も有望なＳ３エレメントを迅速に同定することができるように、アリル側鎖を所定の場所に有することなく、ボロン酸Ｍ１基を含有する９６アミドのライブラリーを単純に調製することであろう。
少なくとも１４Ｓ２疎水性側鎖（線状、分岐および環状を含む）は、ＳｒｃモデルのＰ−１への候補側鎖のモデリング（図６）、および対応するウイッティッヒ試薬を調製するための必要なハライドの商業的入手可能性に基づいて、更なる実験のために同定する（もし対応するアルケンがやはり調べられるならば、２８）。少なくとも９６の商業的に入手可能なアミンが利用可能であり、これは：１）炭化水素（４）、２）水素結合アクセプターを含有するアルキル基（４）、３）水素結合アクセプターおよびドナー双方を含有するアルキル基（１９）、４）水素結合アクセプターおよびドナーを含有するアルキル／アリール基（２５）、５）アリール水素結合アクセプターおよびドナー（１０）、６）複素環水素結合アクセプターおよびドナー（０）、７）カチオン性基を含有する側鎖（４）、８）アニオン性基を含有する側鎖（９）、およびＳｒｃ活性についての内部対照としてのインヒビター４３−メタからの３−アミノフェノール側鎖を含めた潜在的Ｓ３特異性エレメントを提供するであろう。Ｓｒｃモデルにおけるこの結合部位についてのより高いレベルの不確実性のため、ここに、ライブラリーを過度に偏らせないために、広い範囲のアミンをＳ３のために含めた。
インドール足場はまったく同一の様式でコンビナトーリアルライブラリーに開発することができる。この場合、インドールＮＨはＷａｎｇ（または他の）樹脂への連結基付着点として用いられるであろう。というのは、類似のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応が知られているからである。（Ｂｈａｇｗａｔ ＆ Ｇｕｄｅ，１９９４）。置換されたインドールの合成のために多量の合成方法が開発されており、Ｓ２疎水性側鎖を含めるように経路を設計している（図７参照）（Ｅｚｑｕｅｒｒａら，１９９６）。
中間体６９からの反応２で形成されたトリフレート官能性（図１１）はアミン（Ｗｏｌｆｅら，１９９７）および、次いで、図１２に示された反応系列に従って一連のアミドまたは他のアミン誘導体に変換することができる。事実、トリフレートは多様な合成手段であり、同様に他の官能基に変換することができよう。
アミン７２が利用可能な場合、公知のＭ１（例えば、Ｓｒｃインヒビター２８ 表Ｖおよびアミド酸１７ 表ＩＩＩからのスルファミン酸）をこのより発達した足場で評価することができ、潜在的Ｍ１としてのいくつかの新しいアミン誘導体を評価することができる。例えば、構造７３に示された水和したトリカルボニルアミドＭ１基（およびその非水和前駆体）は合成方法（Ｌａｉら，１９９６参照）を介して接近可能であり、保存された触媒残基との種々の注目する相互作用を形成することができよう。
前記したモデリング手法に続いて、図１３に示されたボロン酸Ｍ１基の一連のヒドロキシ含有アナログをＳｒｃおよびＩＲＴＫ活性部位においてモデル化し、示された相互作用／結合様式が興味深い可能性のいくつかとして見出された。ボロン酸をリン酸化することによって、更なる興味深い可能性が入手可能である（例えば、得られた混合アンヒドリドと活性部位求核体との反応を介する自殺タイプの阻害）。Ｔｙｒ−ミメティックフェニル環上の更なるヒドロキシル基の存在が必要であり、多くのＰＴＫインヒビターの中で普通のもの（例えば、ピセアタンノール５２、表Ｖ）は、ＰＫＡホスホネートインヒビターに関する側鎖で有益なことが示された。（例えば、２ ｖｓ．３および４、表Ｉ）。結果として、図１３に示されたような、ボロン酸インヒビターＭ１基への１以上のＯＨの付加は、かなり能力を高めることができる。これらのＯＨ基は、恐らくは、ＰＫＡボロン酸ホモログであてはまるように（２３および２４、表ＩＩＩ）、それらを炭化水素で被覆するためのペナルティを被ることなく、触媒ＡｓｐおよびＡｒｇ残基を過ぎてボロン酸側鎖を延長するであろう。ヒドロキシボロン酸７６および７７への１つの可能な経路は、Ｍａｔｔｅｓｏｎのキラルボロン酸エステルホモロゲーション方法を利用する（例えば、Ｍａｔｔｅｓｏｎら，１９８７，１９８８ ＆ １９９０参照）。
かくして、本発明の好ましい具体例において、第一のモジュールは、第一のモジュールをペプチド足場に付着させることによって産生される。１以上の官能基が同定され、これは、プロテインキナーゼの触媒残基に優先的に結合し、ここに、１以上の官能基の少なくとも一つはハロゲンである。更に、第二のモジュールがペプチド足場を置換するように、第一のモジュールを第二のモジュールと組み合わせる。
好ましい第一のモジュールはハロゲンを含めた２以上の官能基およびボロン酸基、ヒドロキシル基、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジド基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸のような１以上の更なる官能基を有する。より好ましい更なる官能基はボロン酸基、ヒドロキシル基、またはアミド基である。なおより好ましいアミド基は隣接トリカルボニルアミドである。
好ましい第二のモジュールはインドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンを含む。より好ましい第二のモジュールはインドールまたはナフタレンである。本発明のいくつかの具体例において、１を超える第一のモジュールを第二のモジュールに結合させることができる。加えて、第一のモジュールが、第一のモジュールを第二のモジュールに連結させる１および３の間の炭素原子を含む線状鎖を有することができる。別の具体例において、線状鎖における炭素原子の１つは窒素、酸素または硫黄原子で置換される。
本発明の方法および化合物はいずれのプロテインキナーゼにも広く適用可能である。好ましいプロテインキナーゼはプロテインチロシンキナーゼおよびプロテインセリンキナーゼ（ａ．ｋ．ａ．セリン―スレオリンキナーゼ）である。好ましいプロテインチロシン器ナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ、ｐ５６ｌｃｋ、ｐ５５ｆｙｎ、ＺＡＰキナーゼ、血小板由来成長因子レセプターチオシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）レセプターチオシンキナーゼ、表皮成長因子レセプターチオシンキナーゼおよび表皮成長因子レセプター―様チオシンキナーゼである。より好ましいプロテインチロシンキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃである。好ましいセリンプロテインキナーゼはＭＡＰ（マイトジェン活性化プロテイン）キナーゼ、プロテインキナーゼＣ、およびＣＤＫ（サイクリン依存性プロテインキナーゼ）を含む。
本発明の方法は、前記したように、更に、１以上の特異性側鎖エレメントを第一および第二のモジュールの組合せに加えることを含む。特異性側鎖はインヒビターの能力および特異性を増大させることができる。適当な特異性側鎖は先に記載されており（前記構造についてのＲ基）、および以下の実施例に記載されている。
一旦、有望な第二のモジュールが同定されると、該方法の全ての工程を反復する必要はない。むしろ、第一のモジュール、特異性側鎖または２つの組合せを修飾して、元来のインヒビター、すなわち、修飾されていない第一のインヒビターと比較した場合に、プロテインキナーゼ活性を阻害する能力が増大したインヒビターを改良することができる。
本発明の方法は、プロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害することによって作用しないプロテインキナーゼインヒビターを優先的に提供するように設定される。ＡＴＰ結合を阻害することによって作用するプロテインキナーゼのインヒビターは能力があり得るが、しばしば特異性が欠如し、従って、しばしば、良好でない薬物候補である。従って、プロテインキナーゼ活性を阻害するが、プロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害せず、または弱く阻害するにすぎないプロテインキナーゼインヒビターが好ましい。
もう１つの具体例において、本発明は、プロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。該プロテインキナーゼは、１以上の官能基がハロゲンである、プロテインキナーゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュールおよび非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有する化合物と接触される。該少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、プロテインキナーゼ活性を阻害する。
本発明は、更に、対象において、プロテインキナーゼインヒビターに応答性の疾患を治療する方法を提供する。有効量のプロテインキナーゼインヒビターが対象に投与される。プロテインキナーゼインヒビターは、１以上の官能基がハロゲンを含む、プロテインキナーゼの触媒残基に、各々、共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有し、ここに、該少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せはプロテインキナーゼ活性を阻害する。
本発明のもう１つの態様は、プロテインホスファターゼのインヒビターを同定する方法である。該方法は、各々、プロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュールを供し、少なくとも１つの第一のモジュールを、非ペプチド足場を供する少なくとも１つの第二のモジュールと合わせて、第一および第二のモジュールの１以上の組合せを形成し、第一および第二のモジュールの１以上の組合せをプロテインホスファターゼ阻害についてスクリーニングし、次いで、プロテインホスファターゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択することを含む。
適当な第一および第二のモジュールおよび官能基は先に記載した。好ましい具体例において、少なくとも１つの第一のモジュールはハロゲン、より好ましくはフッ素を含む。適当な非ペプチドプロテインホスファターゼインヒビターの例は以下の表ＶＩＩＩに示される。
好適なプロテインホスファターゼは、限定されるものでないが、ＰＴＰ−１Ｂを含む。他の好適なプロテインホスファターゼは、例えば、Ｚｈａｎｇ，２００２；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙら，２００２ａ；Ｚｈａｎｇ ２００１；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙら，２００１；Ｐｅｓｔｅｌｌら，２０００；Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０００；Ｒｉｐｋａ，２０００；Ｋｅｎｎｅｄｙ，１９９９；Ｊｏｈｎｓｏｎら，２００２；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙ ２００２ｂに記載されている。
前記したように、この方法は、基質ペプチド結合部位に結合するホスファターゼインヒビターを優先的に提供するように設計される。
また、本発明は、プロテインホスファターゼを阻害する方法に関する。プロテインホスファターゼは、各々が、プロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合または非共有結合できる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、および非ペプチド足場を供する第二のモジュールを含む化合物によって接触される。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、プロテインホスファターゼ活性を阻害する。
一つの具体例において、化合物は以下の式ＩＩＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩＩＩ）
を有し、ここに、Ｒ１ないしＲ７は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および二重結合または三重結合を含有してもよく、および、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、好ましくは１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される、あるいはＲ５およびＲ６はともに、複素環化合物を形成する。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｒ１ないしＲ７、およびＲａないしＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていなくてもよいと理解される。好ましい具体例において、Ｒ３はハロゲン、最も好ましくはフッ素である。
もう１つの具体例において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 であり、ここに、Ｒ８＊は付着点でありＸが０ないし１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ―異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ―異性体）であり、およびＲ９ないしＲ１３の各々は同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および二重結合または三重結合を含有してもよく、および、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、好ましくは１ないし２０炭素原子を有するアルキル（分泌、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｒ９ないしＲ１３、およびＲａないしＲｃのいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよいと理解される。好ましい具体例において、Ｒ９ないしＲ１３の各々はＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦＯ、Ｃ６Ｈ５、ＯＣ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、およびハロゲンよりなる群から選択することができる。
さらなる具体例において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 であり、ここに、アスタリスクは窒素への結合点を示す。
なおさらなる具体例において、化合物は式ＩＶ：
Figure 2009542679
 （式ＩＶ）
を有し、ここに、Ｒ１ないしＲ７は、各々、同一または異なり、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環化合物、および、二重結合または三重結合を含有してもよく、および、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよい、好ましくは１ないし２０の炭素原子を有するアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状、または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換を含有することができると理解される。
本発明のもう１つの態様は、対象において、プロテインホスファターゼインヒビターに対して応答性である疾患を治療する方法に関する。プロテインホスファターゼインヒビターは対象に投与される。プロテインホスファターゼインヒビターは、各々、プロテインホスファターゼの触媒残基に共有結合、または非共有結合することができる１以上の官能基を有する少なくとも１つの第一のモジュール、非ペプチド足場を供する第二のモジュールを有する。少なくとも１つの第一のモジュールおよび第二のモジュールの組合せは、対象においてプロテインホスファターゼ活性を阻害する。
プロテインホスファターゼインヒビターは、限定されるものではないが、ＩＩ型糖尿病、肥満、および癌の治療を含めた種々の治療技術で用いることができる（Ｚｈａｎｇ，２００２；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙら，２００２ａ；Ｚｈａｎｇ ２００１；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙら，２００１；Ｐｅｓｔｅｌｌら，２０００；Ｍｏｌｌｅｒら、２０００；Ｒｉｐｋａ，２０００；Ｋｅｎｎｅｄｙ，１９９９；Ｊｏｈｎｓｏｎら，２００２；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙ ２００２ｂ）。
前記した方法についての他の適当な化合物の例は：
Figure 2009542679
 を含み、ここに、個々のＲ’のいずれもハロゲン含有Ｍ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよい。アルキル基（分岐、環状、または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
Figure 2009542679
 を含有することができ、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよび、二重結合または三重結合および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
Figure 2009542679
 を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、Ｈ，アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、ヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
Figure 2009542679
 を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および二重結合または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
Figure 2009542679
 を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および二重結合または三重結合および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非環状）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホさんエステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリールおよびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非環状）よりなる群から選択される、前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
Figure 2009542679
 を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
Figure 2009542679
 を含有することができ、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、ジエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
Figure 2009542679
 を含有することができると理解される。ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基
（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基で置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換；
Figure 2009542679
 を含有することができると理解され、ここに、個々のＲのいずれもＭ１であり得、および残りのＲ基はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、二重結合または三重結合、および／またはヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールのような他の官能基を含有してもよいアルキル基（分岐、環状または非分岐）であり得る。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なることができ、およびＨ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、およびヘテロ原子、あるいはカルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリールで置換されていてもよいアルキル（分岐、環状または非分岐）よりなる群から選択される。前記側鎖における全ての開いた置換位置はさらなる置換を含有することができる。
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
Figure 2009542679
 （式Ｖ）
に従う化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していないまたは環状のアルキルである。Ｒ６、およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキルまたは複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６、およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｐは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
Figure 2009542679
 である。Ｌは、アリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍは、アリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９、およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていないＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、Ｐは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、Ｋは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環であり；さらにここに、Ｌは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環であり；およびさらにここに、Ｍは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。もう１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは（ＣＨ２）ｔ−Ｚである。もう１つの具体例において、Ｚはアリールである。１つの具体例において、アリールは置換されていない。１つの具体例において、アリールはモノ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはジ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはトリ置換されている。１つの具体例において、アリールはヒドロキシル、ハロゲン、フェノキシ（−ＯＣ６Ｈ５）、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、ニトロ、アルデヒド、またはアルコキシカルボキシ（エステルともいう、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）で置換されている。１つの具体例において、（ＣＨ２）は置換されており、ここに、メチル基の水素原子の１以上は１以上の置換基で置換されている。メチレン置換基はヒドロキシメチル、アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、およびアリールから選択される。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は分岐した、または分岐していないアルキルである。１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、Ｚは環状アルキルである。１つの具体例において、環状アルキルは置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。１つの具体例において、ｔは０である。もう１つの具体例において、ｔは１である。もう１つの具体例において、ｔは２である。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７は環を形成し、ここに、該環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 であり、ここに、＊Ｒ８は付着点である。１つの具体例において、Ｒ８はＸが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）Ｘである。もう１つの具体例において、Ｒ８はＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。もう１つの具体例において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、およびＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；ここに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されておらず；および但し、もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つがＰでなければ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
もう１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ―低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。
もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
である。
本発明のもう１つの態様は式ＶＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩ）
の化合物、または塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに５員環を形成する。Ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
Figure 2009542679
 （式Ｖ）
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において聴力損失に対して保護し、または聴力損失を治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ―低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシドまたは複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。もう１つの具体例において、ＳｒｃファミリープロテインキナーゼはＰＹＫ２である。
１つの具体例において、化合物の投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、（例えば、点剤を耳に投与することによる）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適応によって行われる。１つの具体例において、化合物は、聴力損失を引き起こす薬物、例えば、シス白金またはアミノグリコシド抗生物質と組合せて投与される。もう１つの具体例において、化合物は毛様細胞を標的化する薬物と組合せて投与される。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始後に投与される。
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは（ＣＨ２）ｔ−Ｚである。もう１つの具体例において、Ｚはアリールである。１つの具体例において、アリールは置換されていない。１つの具体例において、アリールはモノ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはジ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはトリ置換されている。１つの具体例において、アリールはヒドロキシル、ハロゲン、フェノキシ（−ＯＣ６Ｈ５）、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、ニトロ、アルデヒド、またはアルコキシカルボニル（エステルともいわれる、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）で置換されている。１つの具体例において、（ＣＨ２）は置換されており、ここに、メチレン基の水素原子の１以上は１以上の置換基で置換されている。メチレン置換基はヒドロキシメチル、アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、およびアリールから選択される。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が分岐したまたは分岐していないアルキルである。１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、Ｚは環状アルキルである。１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、環状アルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。１つの具体例において、ｔは０である。もう１つの具体例において、ｔは１である。もう１つの具体例において、ｔは２である。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７は環を形成し、ここに、該環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。＊Ｒ８は付着点であり、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているかまたは置換されていない。もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つがＰでなければ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシドまたは複素環である。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
Figure 2009542679
 （式Ｖ）
を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において増殖病を予防または治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５ は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、または分岐した、分岐していないまたは環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ―低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 であり；Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成し；ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、および複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０グリコシド、および複素環である。
１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。もう１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。もう１つの具体例において、ＳｒｃファミリープロテインキナーゼはＰＹＫ２である。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内、または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。もう１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、化合物は増殖病の開始の前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は増殖病の開始の後に投与される。
１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミドは隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは（ＣＨ２）ｔ−Ｚである。もう１つの具体例において、Ｚはアリールである。１つの具体例において、アリールは置換されていない。１つの具体例において、アリールはモノ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはジ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはトリ置換されている。１つの具体例において、アリールはヒドロキシル、ハロゲン、フェノキシ（−ＯＣ６Ｈ５）、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、ニトロ、アルデヒド、またはアルコキシカルボキシ（エステルともいう、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）で置換されている。１つの具体例において、（ＣＨ２）は置換されており、ここに、メチレン基の水素原子の１以上は１以上の置換基で置換されている。メチレン置換基はヒドロキシメチル、アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、およびアリールから選択される。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは分岐したまたは分岐していないアルキルである。１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、Ｚは環状アルキルである。１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、環状アルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、ｔは０である。もう１つの具体例において、ｔは１である。もう１つの具体例において、ｔは２である。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７は環を形成し、ここに、該環はピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される。１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。＊Ｒ８は結合点であり、Ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である（ＣＨ２）Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
Figure 2009542679
 である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は置換されているか、または置換されていない。もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つがＰでなければ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である。
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｏ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 または
である。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において骨粗鬆症から保護し、または骨粗鬆症を治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルである。Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、またはＺがアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環である（ＣＨ２）ｔ−Ｚであるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに複素環を形成する。ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、または分岐した、または分岐していないまたは環状のアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ―低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシまたは
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 であり；Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに５員環を形成し；ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。もう１つの具体例において、ＳｒｃプロテインキナーゼはＰＹＫ２である。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、化合物は骨粗鬆症の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は骨粗鬆症の開始後に投与される。
もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される。
もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはハロゲンである。１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはボロン酸である。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはヒドロキシルである。もう１つの具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つはアミドである。例えば、アミド基は隣接トリカルボニルアミドである。１つの具体例において、Ｒ３はハロゲンである。例えば、Ｒ３はフッ素である。１つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシルである。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は（ＣＨ２）ｔ−Ｚである。もう１つの具体例において、Ｚはアリールである。１つの具体例において、アリールは置換されていない。１つの具体例において、アリールはモノ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはジ置換されている。もう１つの具体例において、アリールはトリ置換されている。１つの具体例において、アリールはヒドロキシル、ハロゲン、フェノキシ（−ＯＣ６Ｈ５）、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、ニトロ、アルデヒド、またはアルコキシカルボキシ（エステルともいう、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）で置換されている。１つの具体例において、（ＣＨ２）は置換されており、ここに、メチレン基の水素原子の１以上は１以上の置換基で置換されている。メチレン置換基はヒドロキシメチル、アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシル、およびアリールから選択される。もう１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は分岐したまたは分岐していないアルキルである。１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルは置換されていない。もう１つの具体例において、分岐したまたは分岐していないアルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、Ｚは環状アルキルである。もう１つの具体例において、環状アルキルは置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルはヒドロキシルで置換されている。もう１つの具体例において、環状アルキルは置換されていない。１つの具体例において、ｔは０である。もう１つの具体例において、ｔは１である。もう１つの具体例において、ｔは２である。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７は環を形成し、ここに、該環はピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される。
１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。＊Ｒ８は付着点であり、およびＸが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である（ＣＨ２）Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、分岐していないアルキルであり、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであ；およびここに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されていない。
１つの具体例において、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’である。Ｋ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。Ｌ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環であり；およびさらにここに、Ｍ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、グリコシド、または複素環である。１つの具体例において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は
Figure 2009542679
 である。もう１つの具体例において、化合物は
Figure 2009542679
 である。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において聴力損失に対して保護し、または聴力損失を治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに５員環を形成する。ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＰである。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼに結合する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。もう１つの具体例において、ＳｒｃファミリープロテインキナーゼはＰＹＫ２である。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、（例えば、点剤を耳に投与することにより）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適応によって行われる。１つの具体例において、化合物は聴力損失を引き起こす薬物と組合せて投与される。もう１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は聴力損失の開始後に投与される。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において骨粗鬆症に対して保護し、または骨粗鬆症を治療する方法を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ，ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに５員環を形成する。ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
１つの具体例において、ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑである。ＫはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシドまたは複素環である。ＬはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。ＭはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、グリコシド、または複素環である。
１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。もう１つの具体例において、ＳｒｃファミリープロテインキナーゼはＰＹＫ２である。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、化合物は骨粗鬆症の開始前に投与される。
もう１つの具体例において、化合物は骨粗鬆症の開始後に投与される。
式ＶＩＩＩ：
Figure 2009542679
 （式ＶＩＩＩ）
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを投与することを含む、対象において増殖障害を予防または治療する方法。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、へテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルである。ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルである。ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
Figure 2009542679
 である。Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合窒素原子とともに、５員環を形成する。ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。例えば、Ｓｒｃファミリープロテインキナーゼはｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。もう１つの具体例において、ＳｒｃファミリープロテインキナーゼはＰＹＫ２である。
１つの具体例において、化合物の投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、化合物は増殖病の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は増殖病の開始後に投与される。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む対象を眼疾患（例えば、黄斑変性、網膜障害、黄斑浮腫等）から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、（例えば、点剤またはクリームの目への投与による）局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、化合物は眼疾患の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は眼疾患の開始後に投与される。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象を糖尿病から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、構内または嚢内点滴、局所、動脈内、暴走内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、化合物は糖尿病の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は糖尿病の開始後に投与される。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象を肥満から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、化合物は肥満の開始前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は肥満の開始後に投与される。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象を脳卒中から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、化合物は対象において脳卒中が起こる前に投与される。もう１つの具体例において、化合物は対象において脳卒中が起こった後に投与される。
本発明のもう１つ態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象をアテローム性動脈硬化症から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。もう１つの具体例において、化合物はアテローム性動脈硬化症の発現前に投与される。もう１つの具体例において、化合物はアテローム性動脈硬化症の発現後に投与される。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象において免疫系の活性を調節する方法を含む。１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象において慢性神経障害性疼痛に対して保護し、または慢性神経障害性疼痛を治療する方法を含む。１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼに対するＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、化合物は慢性神経障害性疼痛の発現前に投与される。１つの具体例において、化合物は慢性神経障害性疼痛の発現後に投与される。
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、対象をＢ型肝炎から保護し、または治療する方法を含む。１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する。もう１つの具体例において、化合物はアロステリックインヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はペプチド基質インヒビターである。もう１つの具体例において、化合物はプロテインキナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。１つの具体例において、化合物はペプチド結合部位に結合する。もう１つの具体例において、化合物はＳｒｃファミリープロテインキナーゼを阻害する。
１つの具体例において、化合物の投与は経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用によって行われる。１つの具体例において、化合物は医薬上許容される担体と共に投与される。１つの具体例において、化合物はＢ型肝炎の発現前に投与される。もう１つの具体例において、化合物はＢ型肝炎の発現後に投与される。
本発明は、プロテインキナーゼまたはプロテインホスファターゼの活性を阻害する能力について化合物をテストする方法も提供する。化合物は前記したように製造される。プロテインキナーゼまたはプロテインホスファターゼの活性は、プロテインキナーゼまたはプロテインホスファターゼを阻害する細胞において見出されるのと同一の温度ｐＨ、イオン強度、オスモル濃度、および遊離マグネシウム濃度においてインヒビターの存在下で測定される。プロテインキナーゼまたはプロテインホスファターゼ活性のレベルは、インヒビターの存在なしのプロテインキナーゼまたはプロテインホスファターゼからの活性レベルと比較する。生理学的条件を模倣するそのようなアッセイ系は、最も関連する阻害データを提供する。アッセイは、自動アッセイ系で行うことができる。さらに、アッセイをコンビナトリアル化学方法と組合せて、多数の候補を迅速にスクリーニングすることができる。
Ｐｉｅｒｃｅ ９６ウェルプレート非放射性ＥＬＩＳＡ ＰＴＫアッセイ方法を、９６ウェルプレートコンビナトーリアルライブラリーの初期Ｓｒｃスクリーニングのための細胞ミメティックアッセイ条件に適合させることができる。この高スループットアッセイは、それがそれらの商業的９６ウェルプレートにおけるニュートラアビジン（ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ）被覆ウェルに付着できるように、それをビオチニル化する以外は同一のＲＲ−ＳＲＣペプチド基質を利用する。この高スループット阻害アッセイは、Ｓｒｃを、ウェルに予め結合させたＲＲ−ＳＲＣ基質と共にインキュベートし、続いて、それらの抗−ホスホチロシン抗体（ＰＹ２０）ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートおよびそれらのＨＲＰ基質を加えて、９６ウェルプレートＵＶリーダーでＨＲＰ産物のレベルを測定することを介して産生されたホスホ−ＲＲ−ＳＲＣのレベルを定量することによって実行することができる。標準的な低スループットＰ３２−ＡＴＰ放射性アッセイが用いられてきたが、特に、もし可能であれば、非放射性アッセイでは、９６ウェルプレート様式が好ましい。非常に優れたＳｒｃインヒビターが開発されたので、プロテインキナーゼアッセイのパネルは、細胞ミメティックプロテインキナーゼアッセイ条件を用いて商業的に入手可能なプロテインキナーゼで設定し、パネルを横切ってこれらのインヒビターをテストして、特異性の初期評価を得ることができよう。十分な約２，０００のプロテインキナーゼを含むより完全な特異性評価は、細胞培養にて、およびインビボにて行う必要があろう。
活性なＳｒｃインヒビターは、正常なラット腎臓（ＮＲＫ）細胞、およびこの細胞系の温度感受性ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ形質転換体（ＬＡ２５）を用いて並置細胞系アッセイの組で実験することができる。該ＬＡ２５形質転換体は、ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃが活性化されない４０℃の「非許容」温度ではなくｐｐ６０ｖ−ｓｒｃの活性化による３３℃の「許容」温度にて係留および血清非依存性成長に携わる（Ｌｉら，１９９６）。許容および非許容温度の双方におけるＳｒｃインヒビターをテストするための密接に関連する細胞系のこの対の使用により、異なるメカニズムによって、または一般的な細胞傷害性効果によって、与えられたＳｒｃインヒビターが、Ｓｒｃシグナリング経路の特異的ブロックのため細胞成長をブロックしているかを決定することができる。細胞系のこの対における非ペプチドＳｒｃインヒビター４３−メタの初期テストからの結果（表Ｖ）を図１４に示す。
このグラフに示すように、３３℃の許容温度におけるＬＡ２５細胞の成長は、対照として非許容４０℃におけるＬＡ２５細胞成長に対する４３−メタの２５μＭ濃度において約５０％だけ阻害される。４３−メタの細胞傷害性の欠如は、その濃度が４００μＭまで増大するにつれて、ＮＲＫ非形質転換細胞、非許容４０℃におけるＬＡ２５細胞、および（４３−メタによって十分に阻害されたｐｐ６０ｖ−ｓｒｃに関するを除いて）３３℃の許容温度におけるＬＡ２５細胞の基礎成長は、減少しないのみならず、現実には、（恐らく、この化合物の非Ｓｒｃ関連の活性のため）幾分増大するという事実によって証明される。４３−メタ溶液は可溶化のために低濃度のＤＭＳＯで調製されたので、ＤＭＳＯ対照もまた同一濃度で実行した。
さらに、有望なＳｒｃインヒビターは一次ヒト腫瘍組織アッセイでスクリーニングして、特に、他の公知の抗癌剤との相乗作用を探すことができる。
定義
便宜のために、明細書、実施例および添付の請求の範囲で用いる用語をいくつかここに集める。
プロテインキナーゼは、タンパク質およびペプチドにおいて、γ−ホスフェートの、ＡＴＰから、Ｓｅｒ／ＴｈｒまたはＴｙｒの側鎖上のヒドロキシル基への移動を触媒する酵素の大きなクラスであり、種々の重要な細胞機能、恐らくは最も顕著には：シグナル変換、分化、および増殖の制御に密接に関与する。ヒト身体中には約２，０００の区別されるプロテインキナーゼがあると見積られ、これらの各々は特定のタンパク質／ペプチド基質をリン酸化するが、それらは、全て、高度に保存されたポケットにおいて同一の第二の基質ＡＴＰに結合する。こうちの癌遺伝子産物の約５０％はプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、それらのキナーゼ活性は細胞の形質転換に導かれることが示されている。
ＰＴＫは２つのカテゴリー、膜レセプターＰＴＫ（例えば、成長因子レセプターＰＴＫ）および非レセプターＰＴＫ（例えば、がん原遺伝子産物および焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）のＳｒｃファミリー）に分類することができる。Ｓｒｃの過剰活性化は、結腸、乳房、肺、膀胱、および皮膚のものを含めた多数のヒト癌において、ならびに胃癌、毛様細胞白血病、および神経芽細胞腫において報告されている。
「プロテインキナーゼシグナリングカスケードの１以上の成分を阻害する」は、キナーゼシグナリングカスケードの１以上の成分が、細胞の機能が変化するように実行されることを意味する。プロテインキナーゼシグナリングカスケードの成分は、第二メッセンジャーおよび上流および下流標的を含めたキナーゼシグナリング経路に直接的にまたは間接的に関与するいずれのタンパク質も含む。
「治療する」は疾患、病気、障害等の改善をもたらすいずれの効果、例えば、減少、低下、調節、または排除も含む。病気状態の「治療する」または「治療」は、（１）病気状態の予防、すなわち、病気状態の臨床的症状が、病気状態に曝露され得る、またはその素因があり得るが、未だ、病気状態の症状を経験したり、または該症状を呈したことがない対象において発生しないようにすること；（２）病気状態の阻害、すなわち、病気状態またはその臨床的症状の発生の阻止；または（３）病気状態の緩和、すなわち、病気状態またはその臨床的症状の一時的または永久的後退を引き起こすことを含む。
「病気状態」はいずれの病気、障害、疾患、症状、または適応症も意味する。
本明細書中で用いるように、用語「細胞増殖障害」とは、細胞の調節されていないおよび／または異常な成長が、癌性または非癌性であり得る望まない疾患または病気、例えば、乾癬性疾患の発生に導き得る状態をいう。
本明細書中で用いるように、用語「乾癬性疾患」または「乾癬」とは、ケラチノサイト過剰増殖、炎症細胞浸潤、およびサイトカイン改変を含む障害をいう。
１つの具体例において、細胞増殖障害は癌である。本明細書中で用いるように、用語「癌」は肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌のような固体腫瘍、ならびに幼年期の白血病およびリンパ腫、多発性ミエローマ、ホジキン病、リンパ球および皮膚起源のリンパ腫のような血液学的腫瘍および／または悪性疾患、急性リンパ芽細胞白血病、急性骨髄細胞白血病または慢性骨髄細胞白血病、血漿細胞新生物、リンパ系新生物、およびＡＩＤＳに関連する癌のような急性および慢性白血病を含む。
乾癬性疾患に加えて、本発明の組成物を用いて治療することができる増殖症のタイプは表皮および皮様嚢腫、脂肪腫、アデノーマ、毛細血管および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病巣、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍、および他の形成異常塊等である。増殖病は形成異常および障害等を含むことができる。
開示した発明の化合物の「有効量」は、疾患または障害を有する対象に投与した場合に、対象において疾患または障害の退行をもたらす量である。かくして、開示された発明の化合物の有効量は、細胞増殖障害を有する対象に投与された場合に、対象において細胞成長の退行をもたらす量である。対象に投与されるべき開示された化合物の量は、特定の障害、投与の様式、共−投与される化合物、もしあれば、および一般的健康、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物に対する許容性のような対象の特徴に依存するであろう。当業者であれば、これらおよび他の因子に依存して、適当な用量を決定することができよう。
本明細書中で用いるように、用語「有効量」とは、単独で、または抗−増殖剤と組合せて投与した場合に有効な本発明の化合物の量、または化合物の組合せの量をいう。例えば、有効量とは、生物学的活性、例えば、抗−癌活性または抗−新形成活性のような抗−増殖活性を惹起するのに十分な受容者患者または対象に与えられた処方に、または医療機器に存在する化合物の量をいう。化合物の組合せは、、相乗的組合せである。例えば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．ｖｏｌ．２２，ｐｐ２７−５５（１９８４）によって記載された相乗作用は、組合せて投与された場合に化合物の効果が、単一の剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に起こる。一般に、相乗的効果は、化合物の最適下濃度で最も明瞭に示される。相乗作用は、個々の成分と比較して、より低い細胞傷害性、または増大した抗増殖効果、または組合せのいくらかの他の有益な効果の点におけるものであり得る。
「治療上有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与された場合に、疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患、およびその重症度、および治療すべき哺乳動物の年齢、体重等に依存して変化するであろう。
１以上の化合物の治療上有効量は、ヒトまたは動物に対する投与のための医薬上許容される担体で処方することができる。従って、化合物または処方は、例えば、経口、非経口、または局所経路を介して投与して、有効量の化合物を供することができる。別の具体例において、本発明に従って調製される化合物を用いて、医療機器、例えば、ステントを被覆し、または含浸させることができる。
用語「予防上有効量」は、投与されて、望まない細胞増殖の危険を予防し、または低下させる本発明の化合物または複数化合物の有効量を意味する。
本明細書中で用いられる「薬理学的効果」は、両方の意図した目的を達成する対象において生じた効果を含む。１つの具体例において、薬理学的効果は、治療すべき対象の主な適応症が予防され、軽減され、または低下されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、治療された対象における主な適応症の予防、軽減または低下をもたらすものであろう。もう１つの具体例において、薬理学的効果は、治療すべき対象の主な適応症の障害または症状が予防され、軽減され、または低下されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、治療された対象における主な適応症の予防または低下をもたらすものであろう。
本発明で有用な化学的化合物に関しては、以下の用語を適用することができる。
用語「置換された」は、本明細書中で用いるように、指定された原子上のいずれかの１以上の水素が示された群からの選択で置換されたことを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価を超えず、および置換の結果、安定な化合物がもたらされるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換されている。ケト置換基は芳香族部位には存在しない。環二重結合は、本明細書中で用いるように、２つの隣接する環原子の間で形成された二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
本発明は、本発明の化合物において生じる原子の全ての同位体を含める意図である。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体はトリチウムおよびジューテリウムを含み、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。
本明細書中で記載された化合物は不斉中心を有することができる。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は光学的に活性なまたはラセミ形態で単離することができる。ラセミ形態の分割によって、または光学的に活性な出発物質からの合成による等して、どのようにして光学的に活性な形態を調製するかは当該分野で良く知られている。オレフィンの多くの幾何異性体Ｃ＝Ｎ二重結合等もまた、本明細書中に記載された化合物に存在させることもでき、全てのそのような安定な異性体は本発明で考えられる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記載されており、異性体混合物として、または分離された異性体形態として単離することができる。構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ、および幾何異性体形態は、特異的な立体化学または異性体形態が具体的に示されているのでなければ、意図されるものである。示されたまたは記載された化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の一部であると考えられる。
いずれかの変数（例えば、Ｒ１）がいずれかの構成要素、または化合物についての式において１回を超えて起こる場合、各出現におけるその定義は各他の出現におけるその定義から独立している。かくして、例えば、基が０ないし２のＲ１部位で置換されていると示されれば、該基は２つまでのＲ１基で置換されていてもよく、各出現におけるＲ１はＲ１の定義とは独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは許容されるが、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみである。
置換基に対する結合が環における２つの原子を連結する結合を横切ることが示された場合、そのような置換基は該環におけるいずれの原子に結合していてもよい。それを介して置換基は与えられた式の化合物の残りに結合する原子を示すことなく置換基がリストされた場合、そのような置換基はそのような置換基におけるいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは許容されるが、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合だけである。
窒素を含有する本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）での処理によってＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を供することができる。かくして、全ての示されたおよび特許請求される窒素含有化合物は、原子価および構造によって許される場合、示された化合物、および（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−として命名することができる）そのＮ−オキシド誘導体を共に含むと考えられる。さらに、他の例において、本発明の化合物における窒素はＮ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、ｍ−ＣＰＢＡのような酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。全ての示されたおよび特許請求される窒素含有化合物もまた、原子価および構造によって許される場合、示された化合物、およびそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ）、ここに、Ｒは置換されたまたは置換されていないＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１４炭素環、または３ないし１４員複素環である）誘導体を共に網羅すると考えられる。
本発明の化合物は、水溶解性基Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３，ｐ．６１７、例えば、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、アミン、
Figure 2009542679
 、テトラゾール等を含む。
原子または化学部位に添字数字範囲（例えば、Ｃ１−６）が続く場合、本発明は該範囲内にある各数字ならびに全ての中間の範囲を含める意図である。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１ないし６、１ないし５、１ないし４、１ないし３、１ないし２、２ないし６、２ないし５、２ないし４、２ないし３、３ないし６、３ないし５、３ないし４、４ないし６、４ないし５、および５ないし６炭素を持つアルキル基を含む意図である。
本明細書中で用いるように、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を共に含む意図である。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含める意図である。アルキルの例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。「アルキル」は、さらに、１以上の炭化水素骨格の炭素原子を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキル基を含む。ある具体例において、直鎖または分岐鎖アルキルはその骨格中に６以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてはＣ１−Ｃ６、分岐鎖については、Ｃ３−Ｃ６、もう１つの具体例においては、直鎖または分岐鎖アルキルは４以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルはそれらの環構造に３ないし８の炭素原子を有し、もう１つの具体例において、シクロアルキルは環構造に５または６の炭素を有する。
炭素の数は特定されているのでなければ、「低級アルキル」は、その骨格構造において、１ないし１０、またはもう１つの具体例においては、１ないし６の炭素原子を有する以外は、前記定義のアルキル基を含む。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、２ないし５の炭素原子の鎖長を有する。
用語「置換されたアルキル」とは、炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部位をいう。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスフィネート、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位を含む。シクロアルキルは、さらに、例えば、前記した置換基で置換できる。「アルキルアリール」または「アラルキル」部位は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。
「アルケニル」は、前記したアルキルに長さおよび可能な置換が似ているが、少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語「アルケニル」は、さらに、１以上の炭化水素骨格炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。ある具体例において、直鎖または分岐鎖アルケニル基はその骨格に６以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基はそれらの環構造に３ないし８の炭素原子を有することができ、１つの具体例において、シクロアルケニル基は環構造に５または６の炭素を有する。用語「Ｃ２−Ｃ６」は、２ないし６の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語「Ｃ３−Ｃ６」は、３ないし６の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
用語「置換されたアルケニル」とは、１以上の炭化水素骨格炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部位をいう。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスフィネート、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位を含むことができる。
「アルキニル」は、前記したアルキルに長さおよび可能な置換基が類似するが、少なくとも１つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語「アルキニル」は、さらに、１以上の炭化水素骨格炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキニル基を含む。ある具体例において、直鎖または分岐鎖アルキニル基はその骨格に６以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３−Ｃ６）。用語「Ｃ２−Ｃ６」は２ないし６の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。用語「Ｃ３−Ｃ６」は３ないし６の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
用語「置換されたアルキニル」とは、１以上の炭化水素骨格炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部位をいう。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホン酸、ホスフィネート、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位を含むことができる。
「アリール」は、０ないし４のヘテロ原子を含んでもよい５−および６−員「非共役」、または単一−環の芳香族基、ならびに少なくとも１つの芳香族環をもつ「共役」または多環系を含めた、芳香族性をもつ基を含む。アリール基の例はベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等を含む。さらに、用語「アリール」は、多環アリール基、例えば、三環、二環、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基もまた「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」ということもでき、あるいは全化合物を「複素環化合物」ということもできる。芳香族環は１以上の位置において、前記した置換基で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルデヒド、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｏ−ベンジル、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルヒドロキシ、アルキルチオカルボニル、フェノキシ（Ｏ−Ｃ６Ｈ５）、ホスフェート、ホスホン酸、ホスフィネート、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または 芳香族（例えば、フェニル）またはヘテロ芳香族部位で置換することができる。アリール基は芳香族でない脂環式または複素環と結合し、または架橋して、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成することもできる。
本明細書中で用いるように、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨウドをいう。用語「ペルハロゲン化」とは、一般に、全ての水素がハロゲン原子によって置換された部位をいう。
「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテート、およびサルフェートのような小さな、負に荷電した種を表すのに用いる。
用語「非水素置換基」とは、水素以外の置換基をいう。非限定的な例はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アリール基等を含む。
本明細書中で用いるように、「炭素環」または「炭素環の環」は、そのいずれも飽和、不飽和、または芳香族であってもよい、特定の数の炭素を有するいずれの安定な単環、二環、または多環も意味することを意図する。例えば、Ｃ３−１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４炭素原子を有する単環、二環、または三環を意味することを意図する。炭素環の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルを含む。架橋した環もまた炭素環の定義に含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、および［２．２．２］ビシクロオクタンを含む。架橋した環は、１以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結する場合に起こる。１つの具体例において、架橋環は１または２の炭素原子である。なお、架橋は単環を三環に常に変換する。環が架橋される場合、環で言及する置換基もまた架橋に存在し得る。縮合した（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
本明細書中で用いるように、用語「グリコシド」は、糖基がその芳香族炭素を通じてもう１つの基に結合されたいずれの分子も意味する。グリコシドの例は、例えば、メチルa−Ｄ−グルコピラノシド、
Figure 2009542679
 、およびメチルb−Ｄ−グルコピラノシド、
Figure 2009542679
 を含む。グリコシドはその芳香族炭素を通じてもう１つの基に結合している故に、それは非−還元糖としても知られている（すなわち、それはカルボニル基を攻撃する試薬による攻撃を受けない）。
本明細書中で用いるように、用語「複素環」または「複素環の」は、飽和した、飽和していない、または芳香族であるいずれの安定な単環、二環、または三環も意味することを意図し、かつ炭素原子、および独立して、窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される、１以上の環ヘテロ原子、例えば、１または１ないし２または１ないし３または１ないし４または１ないし５または１ないし６ヘテロ原子を含む。二環または三環複素環は、１つの環に位置した１以上のヘテロ原子を有することができ、あるいはヘテロ原子は１を超える環に位置することができる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、、酸化さていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）Ｐ、ここに、Ｐ＝１または２）窒素原子が環に含まれる場合、それは環中の二重結合に付着しているか否かに依存して、それはＮまたはＮＨである（すなわち、もし窒素原子の三原子価を維持する必要があれば、水素が存在する）。窒素原子は置換されていても、または置換されていなくてもよい（すなわち、定義されたように、ＲがＨまたはもう１つの置換されたものであるＮまたはＮＲ）。複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、その結果、安定な構造がもたらされる。本明細書中に記載された複素環が、もし得られる化合物が安定ならば、炭素上、または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環における窒素は、第四級化されていてもよい。１つの具体例において、複素環におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接していない。架橋した環もまた複素環の定義に含まれる。架橋した環は、１以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの非隣接炭素または窒素原子を連結する場合に起こる。架橋は、限定されるものではないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基を含む。なお、架橋は、常に、単環を三環に変換する。環が架橋される場合、環について言及する置換基もまた架橋上に存在してもよい。スピロおよび縮合環もまた含まれる。
本明細書中で用いるように、用語「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」は、炭素原子、および独立して、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１以上のヘテロ原子、例えば、１または１ないし２または１ないし３または１ないし４または１ないし５または１ないし６ヘテロ原子よりなる、安定な５、６、または７員の単環または二環の芳香族複素環、または７、８、９、１０、１１または１２員の二環芳香族複素環を意味することを意図する。二環複素環芳香族環の場合には、２つの環のうちの１つのみが芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）である必要があるが、双方がそうであってもよい（例えば、キノリン）。第二の環もまた、複素環について前記で定義したように縮合でき、または架橋できる。窒素原子は置換されていても、または置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここに、定義されたように、ＲはＨまたはもう１つの置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）Ｐ、ここに、ｐ＝１または２）。芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることに注意すべきである。
複素環の例は、限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナンチリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含む。
「アシル」は、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および部位を含む。「置換されたアシル」は、水素原子の１以上が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスフィネート、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族またはヘテロ芳香族基によって置換されたアシル基を含む。
「アシルアミノ」は、アシル部位がアミノ基に結合した部位を含む。例えば、該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部位をもつ化合物および部位を含む。アロイル基の例はフェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等を含む。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および、「チオアルコキシアルキル」は、さらに、１以上の炭化水素骨格炭素原子を置き換える酸素、窒素または硫黄原子、例えば、酸素、窒素または硫黄原子を含む前記したアルキル基を含む。
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素原子に共有結合した置換されたおよび置換されていないアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基（またはアルコキシル基）の例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、」ピロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含む。置換されたアルコキシ基の例はハロゲン化されたアルコキシ基を含む。アルコキシ基はアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスフィネート、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位のような基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシを含む。
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、硫黄原子に二重結合で連結した炭素を含有する化合物および部位を含む。
用語「エーテル」または「アルコキシ」は、２つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または部位を含む。例えば、該用語は、もう１つのアルキル基に共有結合した酸素に共有結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基という「アルコキシアルキル」を含む。
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含有する化合物および部位を含む。用語「エステル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のようなアルコキシカルボキシ基を含む。該アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は前記定義の通りである。
用語「チオエーテル」は、２つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有する化合物および部位を含む。チオエーテルの例は、限定されるものではないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルを含む。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基をもつ化合物を含む。同様に、用語「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」とは、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合した化合物または部位をいう。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏ−を持つ基を含む。
「ポリシクリル」または「多環基」とは、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通する２以上の環状環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）をいう。非隣接原子を通じて連結した環を「架橋した」環という。多環の環の各々は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスフィネート、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位のような前記した置換基で置換することができる。
「アニオン性基」とは、本明細書中で用いるように、生理学的ｐＨにおいて負に荷電した基をいう。アニオン性基は、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、するフィにネート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、またはホスホロチオエートまたはそれらの機能的同等体を含む。アニオン性基の「機能的同等体」は、生物等電子体、例えば、カルボキシレート基の生物等電子体を含むことを意図する。生物等電子体は古典的な生物等電子体同等体および非古典的生物等電子体同等体の双方を含む。古典的および非古典的生物等電子対は当該分野で知られている（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．ｂ．Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２，ｐｐ．１９−２３参照）。１つの具体例において、アニオン性基はカルボキシレートである。
本明細書中において、化合物の構造式は、ある場合には、便宜のためにある種の異性体を表すが、本発明は、構造的に起こる幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等、および異性体の混合物のような全ての異性体を含み、便宜のための式の記載に限定されず、異性体または混合物のいずれか１つであり得る。従って、不斉炭素原子は分子中に存在してもよく、光学活性化合物およびラセミ化合物が本化合物に存在してもよく、しかしながら、本発明はそれらに限定されず、いずれのものも含む。加えて、結晶多形が存在できるが、限定的なものではなく、しかしながら、いずれの結晶形態も単一または結晶継代の混合物、または無水物、または水和物であってもよい。さらに、インビボでの本発明の化合物の分解によって生じるいわゆる代謝産物は本発明の範囲に含まれる。
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または配列が、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」という。相互の鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」といい、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体が「エナンチオマー」、または時々は光学異性体といわれる。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子を「キラル中心」という。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心をもつ化合物を意味する。それは、反対のキラルティーの２つの鏡像異性形態を有し、個々の鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物として存在することができる。等しい量の反対キラルティーの個々の鏡像異性形態を含有する混合物は「ラセミ混合物」という。１を超えるキラル中心を有する化合物は２ｎ−１鏡像異性体対を有し、ここに、ｎはキラル中止の数である。１を超えるキラル中心を持つ化合物は個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」といわれるジアステレオマーの混合物として存在することができる。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対立体配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けることができる。絶対立体配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間における配置をいう。考慮しているキラル中心に結合した置換基は、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ（Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１； Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６， ７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）の配列規則に従ってランク付けされる。
「幾何異性体」は、二重結合の周りの妨げられた回転にそれらの存在を負うジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、基がＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従って分子中の二重結合の同一側または反対側に基が有ることを示す接頭辞シスおよびトランス、またはＺおよびＥによってそれらの名称が異なる。
さらに、本出願において議論する構造および他の化合物はその全てのアトロピック異性体を含む。「アトロピック異性体」は２つの原子の異性体が空間中で異なって配置された立体異性体のタイプである。アトロピック異性体は、それらの存在が、中心結合の周りの大きな基の回転の障害によって引き起こされる制限された回転に負っている。そのようなアトロピック異性体は、典型的には、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術における最近の進歩の結果として、選択された場合において２つのアトロピック異性体の混合物を分離することが可能となった。
用語「結晶多形」または「多形」または「結晶形態」は、化合物（またはその塩または溶媒和物）が、その全てが同一の元素組成を有する、異なる結晶パッキング配置にて結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ−線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬さ、結晶の形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の因子は１つの結晶形態を支配的とすることができる。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
加えて、本発明の化合物、例えば、該化合物の塩は、水和または非水和（無水）形態のいずれかにて、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的例は１水和物、２水和物等を含む。溶媒和物の非限定的例はエタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物を含む。
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶固体状態に捕獲する傾向を有し、かくして、溶媒和物を形成する。もし溶媒が水であれば、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコレートである。水和物は、水の１以上の分子と物質の１つとの組合せによって形成され、そこでは、水はＨ２Ｏとしてのその分子状態を保っており、そのような組合せは１以上の水和物を形成することができる。
「互変異性体」とは、その構造が原子の配置において顕著に異なるが、容易かつ迅速な平衡において存在する化合物をいう。本発明の化合物は異なる互変異性体として描くことができるのは理解されるべきである。また、化合物が互変異性体形態を有する場合、全ての互変異性体形態は本発明の範囲内にあることが意図され、化合物の名称はいずれの互変異性体形態も排除しないのも理解されるべきである。
本発明のいくつかの化合物は、本発明の範囲内に含まれることがやはり意図された互変異性体形態で存在することができる。
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、およびケトおよびエナミン形態、およびその幾何異性体および混合物を含めたいくつかの互変異性体形態で存在することができる。全てのそのような互変異性体形態は本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は溶液中の互変異性体組の混合物として存在する。固体形態においては、通常、１つの互変異性体が支配的である。１つの互変異性体を記載してもよいが、本発明は本発明の全ての互変異性体を含む。
互変異性体は、平衡で存在し、容易に１つの異性体形態からもう１つの異性体形態に変換される２以上の構造異性体の１つである。この反応の結果、隣接共役二重結合のスイッチが伴った水素原子のホルマール移動をもたらす。その互変異性体化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡に達するであろう。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含めたいくつかの因子に依存する。互変異性体化によって相互変換可能な互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。
可能である互変異性の種々のタイプのうち、２つは共通して観察される。ケト−エノール互変異性においては、電子および水素原子の同時シフトが起こる。環−鎖互変異性はグルコースによって呈される。それは、同一分子中のヒドロキシル基（−ＯＨ）の１つと反応する糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）の結果として生起して、それに環状（環形状の）形態を与える。
互変異性体化は：塩基：１．脱プロトン化；２．脱局所化アニオンの形成（例えば、エノレート）；３．アニオンの異なる位置におけるプロトン化；酸：１．プロトン化；２．脱局所化カチオン形成；３．カチオンに隣接する異なる位置における脱プロトン化、によって触媒される）
普通の互変異性体対は：ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、ヌクレオ塩基グアニン、チミン、およびシトシンにおける）アミド−イミン酸互変異性、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。その例は：
Figure 2009542679
 を含む。
本発明の化合物のいくつかの構造は不斉炭素原子を含むことが認められるであろう。したがって、そのような不斉（例えば、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー）から生起する異性体は、特に断りのない限り、本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術によって、および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願において議論する構造および他の化合物および部位もまたその全ての互変異性体を含む。アルケンは、適切な場合、Ｅ−またはＺ−幾何学いずれかを含むことができる。本発明の化合物は立体異性体の形態で存在することができ、従って、個々の立体異性体として、または混合物として製造することができる。
本明細書中で用いるように、用語「アナログ」とは、（異なる元素の原子による１つの原子の置換、または特定の官能基の存在、または１つの官能基のもう１つの官能基による置換におけるように）構造的にもう１つのものに同様であるが、比較によりわずかに異なる化学的化合物をいう。かくして、アナログは、機能および外観において同様であるか、または匹敵するが、参照化合物に対して構造または起源がそうではない化合物である。
本明細書中で用いるように、用語「誘導体」とは、共通のコア構造を有し、本明細書中に記載された種々の基で置換された化合物をいう。例えば、式Ｉによって表される化合物の全てはインドール誘導体であり、共通のコアとして式Ｉを有する。
用語「生物等電子体」とは、原子、または原子の群の、もう１つの広く同様な原子、または原子の群での交換から得られる化合物をいう。等電子体置換の目的は、親化合物に対して同様な生物学的特性を持つ新しい化合物を作り出すことにある。等電子体置換は、物理化学的またはトポロジー的ベースによることができる。カルボン酸生物等電子体の例はアシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートを含む。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ． ９６，３１４７−３１７６（１９９６）参照。
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態の開示された化合物を含有する処方である。１つの具体例において、医薬組成物はバルクにて、または単位投与形態におけるものである。単位投与形態は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルを含めた種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量における有効成分（例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体処方）の量は有効量であり、関連する特定の処理に従って変化する。当業者であれば、時々、患者の年齢および状態に応じて、用量に対してルーチン的変形をなす必要があるのを認識するであろう。また、用量は投与の経路にも依存するであろう。種々の経路が考えられ、これは、経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、バッカル、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む。本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態は粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。１つの具体例において、活性な化合物は、滅菌条件下で、医薬上許容される担体と、および必要とされるいずれかの保存剤、緩衝液、または推進剤と混合される。
用語「フラッシュ用量」とは、迅速に分散する投与形態である化合物処方をいう。
用語「即時の放出」は、比較的短時間内での、一般には約６０分までの投与形態からの化合物の放出として定義される。用語「修飾された放出」は、遅延放出、持続放出、およびパルス状放出を含むと定義される。用語「パルス状放出」は、投与形態からの薬物の一連の放出と定義される。用語「徐放」または「持続放出」は、長時間にわたる投与形態からの化合物の連続的放出と定義される。
「対象」は哺乳動物、例えば、ヒト、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ、鳥類等）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽等）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、鳥類等）を含む。１つの具体例において、対象はヒトである。
本明細書中で用いるように、「医薬上許容される」という表現は、合理的な利点／危険性比率に合致する、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症がない、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触で用いるのに適した化合物、物質、組成物、担体および／または投与形態をいう。
「医薬上許容される賦形剤」は、一般に安全で非毒性であって、生物学的に、またはその他で望ましくなくはない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、動物用途ならびにヒトの医薬的用途で許容できる賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で用いられる「医薬上許容される賦形剤」は、１および１を超えるそのような賦形剤の双方を含む。
本発明の化合物はさらに塩を形成することができる。これらの全てもまた特許請求される発明の範囲内で考えられる。
化合物の「医薬上許容される塩」は、医薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。
本明細書中で用いるように、「医薬上許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体をいい、ここに、親化合物はその酸または塩基の塩を作製することによって修飾されている。医薬上許容される塩の例は、限定されるものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩等を含む。医薬上許容される塩は、例えば、非−毒性無機または有機酸から形成された親化合物の慣用的な非−毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような慣用的な非−毒性塩は、限定されるものではないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、セバチン酸、コハク酸、スルファニン酸、スルファミル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および通常に生じるアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機および有機酸から誘導されるものを含む。
他の例はへキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイヒ酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸等を含む。本発明は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオンによって置き換えられた場合に形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基との配位体も含む。
当然のことながら、医薬上許容される塩への全ての参照は、同塩の本明細書中に定義された溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含む。
本発明の医薬上許容される塩が、慣用的な化学的方法によって、塩基性または酸性部位を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中で、または有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃａｍｐａｎｙ，１９９０）に見出される。例えば、塩は、限定されるものではないが、本発明の脂肪族アミン含有、ヒドロキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩を含むことができる。
本発明の化合物はエステル、例えば、医薬上許容されるエステルとして調製することもできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基はその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート、または他のエステルに変換することができる。
本発明の化合物は、プロドラッグ、例えば、医薬上許容されるプロドラッグとして調製することもできる。用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書中においては相互交換可能に用いられ、インビボで活性な親薬物を放出するいずれの化合物もいう。プロドラッグは医薬の多数の望ましい性質（例えば、溶解性、生物学的利用性、製造等）を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達することができる。かくして、本発明は、現在特許請求された化合物のプロドラッグ、それを送達する方法およびそれを含有する組成物を網羅することを意図する。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合に、インビボにて本発明の活性な親薬物を放出するいずれの共有結合された担体も含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を、修飾がルーチン的操作で、またはインビボにて切断されて親化合物となるように修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで切断されて、各々、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、または遊離カルボニル基を形成することができるいずれかの基にも結合された本発明の化合物を含む。
プロドラッグの例は、限定されるものではないが、式Ｉの化合物における、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、フォルメート、ホスフェート、スルフェート、およびベンゾエート誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（Ｎ、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルを含む。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）参照。
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合した場合、その反応性をマスクし、低下させ、妨げる原子のグループをいう。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ ｅｄ． １９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｖｅｒｌａｇ，３ｒｄ ｅｄ．２００３）に見出すことができる。
用語「アミン保護基」は、アミン、アミド、または他の窒素含有部位を、特定の化学反応の条件に対して実質的に不活性な異なる化学基も変換する官能基を意味することを意図する。アミン保護基は、好ましくは、分子の他の官能基に影響しない条件下で、良好な収率にて。好ましくは容易かつ選択的に除去される。アミン保護基の例は、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エチオシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換されたトリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等を含む。他の適当なアミン保護基は当業者によって直接的に確認される。
代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基が、ベンジル、およびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルのように、アシル化またはアルキル化されているものを含む。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の重度までの単離で生き残るのに十分に頑強な化合物、および効果的な治療剤への処方を示すことを意味する。
明細書中においては、単数の形態は、文脈が明らかに他のものを指令しているのでなければ、複数も含む。他のことが定義されているのでなければ、本明細書中で用いる全ての技術および科学的用語は、本発明が属する分野における当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。不一致の場合、本明細書が優先する。
本明細書中で用いる全てのパーセンテージおよび比率は、他のことが示されているのでなければ、重量による。
「組合せ療法」（または「共療法」）は、本発明の化合物および少なくとも第二の剤の、これらの治療剤の共作用からの利益ある効果を供することを意図した特別な治療養生法の一部としての投与を含む。組合せの有益な効果は、限定されるものではないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的または薬力学的共作用を含む。組合せにおけるこれらの治療剤の投与は、典型的には、規定された時間の間にわたって行われる（通常、選択された組合せに応じて数分、数時間、数日または数週間）。「組合せ療法」は、一般的ではないが、偶然に、かつ任意に、本発明の組合せをもたらす別々の単剤療法レジメンの一部としてのこれらの治療剤の２以上の投与を含むことを意図する。
「組合せ療法」は、順次の、すなわち、各治療剤が異なる時間に投与される、これらの治療剤の投与、ならびにこれらの治療剤の、あるいは該治療剤の少なくとも２つの、実質的に同時の投与を含むことを意図する。実質的に同時の投与は、例えば、対象に、各治療剤の固定された比率を有する単一のカプセル、または複数の、治療剤の各々についての単一のカプセルを投与することによって達成することができる。各治療剤の順次の、または実質的に同時の投与は、限定されるものではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通じての直接的吸収を含めたいずれかの適当な経路によって行うことができる。治療剤は、同一の経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組合せの第一の治療剤は静脈内注射によって投与することができ、他方、組合せの他の治療剤は経口投与することができる。別法として、例えば、全ての治療剤は経口投与することができ、あるいは、全ての治療剤は静脈内注射によって投与することができる。治療剤が投与される順序は重要ではない。
「組合せ療法」は、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、外科的処置または放射線療法）とのさらなる組合せにおける前記した治療剤の投与も含む。組合せ療法が非薬物治療を含む場合、非薬物治療は、治療剤および非薬物治療の組合せの共作用からの有益な効果が達成される限り、いずれの適当な時に行うこともできる。例えば、適当な場合には、有益な効果は、非薬物療法が、恐らくは、数日または数週間さえだけ、治療剤の投与から一時的に除去されている場合に依然として達成される。
本明細書を通じて、組成物が、特別な成分を包含し、または含むものとして記載される場合、組成物は引用された成分より実質的になる、またはそれよりなるとも考えられる。同様に、プロセスが特別なプロセス工程を有する、包含する、または含むものとして記載される場合、プロセスは引用された処理工程より実質的になる、またはそれよりなる。さらに、工程の順序、またはある作用を行うための順序は、発明が操作可能な限り重要でない。さらに、２以上の工程または作用が同時に行ってもよい。
該化合物、またはその医薬上許容される塩は、経口、鼻腔内、経皮、肺、吸入、バッカル、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内、および非経口投与される。１つの具体例において、化合物は経口投与される。当業者であれば、ある投与の形態の利点を認識するであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき疾患の重症度；投与の経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用する特定の化合物またはその塩を含めた種々の因子に従って選択される。通常の技量の医師または獣医は、疾患の進行を予防し、逆行させ、または阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本発明の開示された化合物の処方および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出すことができる。具体例において、本明細書中に開示された化合物、およびその医薬上許容される塩は、医薬上許容される担体または賦形剤と組合せて医薬製剤で用いられる。適当な医薬上許容される担体は不活性な固体充填剤または希釈剤、および滅菌水性または有機溶液を含む。化合物は、本明細書中に記載された範囲の所望の投与量を供するのに十分な量にてそのような医薬組成物に存在するであろう。
１つの具体例において、化合物は経口投与のために調製され、ここに、開示された化合物またはその塩は適当な固体または液体担体または希釈剤と合わせて、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成させる。
錠剤、丸剤、カプセル等は約１ないし約９９重量パーセントの有効成分、およびトラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダー；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモスターチまたはアルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；および／またはスクロース、ラクトース、サッカリン、キシリトール等のような甘味剤を含有する。投与単位形態がカプセルである場合、それは、しばしば、前記したタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有する。
いくつかの具体例において、種々の他の物質をコーティングとして存在させ、または投与単位の物理的形態を修飾する。例えば、いくつかの具体例において、錠剤をシェラック、糖または双方で被覆する。いくつかの具体例において、シロップまたはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのようなフレーバー等を含有する。
非経口投与に関連するいくつかの具体例では、開示された化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体または多形を、滅菌水性または有機媒体と合わせて、注射溶液または懸濁液を形成することができる。１つの具体例において、注射組成物は水性等張溶液または懸濁液である。組成物は滅菌され、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含有することができる。加えて、それらは他の治療上価値がある物質を含有することもできる。組成物は、各々、慣用的な混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、約０．１ないし７５％を含有し、もう１つの具体例において、組成物は約１ないし５０％の有効成分を含有する。
例えば、注射溶液は、ゴマまたは落花生油または水性プロピレングリコールのような溶媒、ならびに化合物の水溶性の医薬上許容される塩の水性溶液を用いて製造される。いくつかの具体例において、分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のその混合物中で調製される。通常の貯蔵および使用の条件下では、これらの製剤は保存剤を含有して、微生物の成長を妨げる。本明細書中で用いられる用語「非経口投与」および「非経口投与される」は、通常、注射による、腸および局所投与以外の投与の様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。
直腸投与では、適当な医薬組成物は、例えば、局所製剤、坐薬または浣腸である。坐薬は、有意には、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製される。組成物は滅菌することができ、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤のような補助剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含有することがきる。加えて、それらは他の医薬上価値がある物質を含有することもできる。組成物は、各々、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法に従って調製され、約０．１ないし７５％の有効成分を含有し、もう１つの具体例において、組成物は約１ないし５０％の有効成分を含有する。
いくつかの具体例において、化合物は、肺投与、例えば、手動ポンプスプレー、ネビュライザー、または圧縮または定量吸入器からの活性剤を含有するエアロゾル処方の投与によって活性な剤を送達するように処方される。いくつかの具体例において、このタイプの適当な処方は静電防止剤のような他の剤を含んで、効果的なエアロゾルとしての開示された化合物を維持する。
エアロゾルを送達するための薬物送達デバイスは、記載されたような医薬エアロゾル処方を含有する計量バルブを備えた適当なエアロゾルキャニスター、および該キャニスターを保持し、および薬物送達を可能とするのに適合させたアクチュエーターハウジングを含む。薬物送達デバイスにおけるキャニスターは、キャニスターの合計容量の約１５％を超えるヘッドスペースを有する。しばしば、肺投与のために意図されたポリマーは溶媒、界面活性剤および推進剤の混合液に溶解させ、懸濁させ、または乳化される。混合物は、計量バルブでシールされたキャニスター中に加圧下で維持される。
鼻投与では、固体または液体いずれかの担体を用いることができる。固体担体は、例えば、約２０ないし約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、そのような処方は鼻の通過を通じて迅速な吸入によって投与される。液体担体が用いられるいくつかの具体例において、処方は鼻スプレーまたは点剤として投与され、有効成分油または水性領域を含む。
また、「フラッシュ用量」形態としても知られた迅速に分散する投与形態である処方も考えられる。特に、本発明のいくつかの具体例は、短時間内に、例えば、典型的には、約５分未満に、もう１つの具体例においては、約９０秒未満内に、もう１つの具体例においては、約３０秒未満内に、およびもう１つの具体例においては、約１０または１５秒未満内にそれらの有効成分を放出する組成物として処方される。そのような処方は、例えば、体腔内への挿入、または湿った体表面または開いた創傷への適用によって、種々の経路を介して対象に投与するのに適している。
典型的には、「フラッシュ用量」は、経口投与され、迅速に口の中に分散し、よって、化合物を嚥下し、および化合物が経口粘膜を通じて迅速に摂取されまたは吸収されるのを可能とするのに大きな努力を要しない固体投与形態である。いくつかの具体例において、適当な迅速に分散する投与形態もまた他の適用で用いられ、これは、創傷および他の体の傷、および外部から供給される水分による医薬の放出か可能でない疾患状態の治療を含む。
「フラッシュ用量」形態は当該分野で知られている；例えば、米国特許第５，５７８，３２２号および第５，６０７，６９７号における発泡性投与形態および不溶性ミクロ粒子迅速放出コーティング；米国特許第４，６４２，９０３号および第５，６３１，０２３号における凍結乾燥フォームおよび液体；米国特許第４，８５５，３２６号および第５，５１８，７３０号における投与形態の溶融紡糸；米国特許第６，４７１，９９２号における固体の遊離−形態の製造；米国特許第５，５８７，１７２，第５，６１６，３４４号，第６，２７７，４０６号および第５，６２２，７１９号における糖系担体マトリックスおよび液体バインダー；および当該分野で知られた他の形態参照。
本発明の化合物は「パルス状放出」処方としても処方され、ここに、該化合物は一連の放出（すなわち、パルス）において医薬組成物から放出される。化合物は「徐放」処方としても処方され、そこでは、化合物は長時間にわたって医薬組成物から継続的に放出される。
また、環状または非環状カプセル化または溶媒和物化剤、例えば、シクロデキストリン、ポリエーテル、または多糖（例えば、メチルセルロース）あるいは、もう１つの具体例においては、アルキルエーテルスペーサー基または多糖によって親油性キャビティから離れたスルホン酸ナトリウム塩基を持つポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体を含む処方、例えば、液体処方が考えられる。１つの具体例において、該剤はメチルセルロースである。もう１つの具体例において、該剤は、ブチルエーテルスペーサー基によって親油性キャビティから分離されたスルホン酸ナトリウム塩を持つポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（ＣｙＤｅｘ，Ｏｖｅｒｌａｎｄ，ＫＳ）である。当業者であれば、水中の該剤の溶液、例えば、４０重量％溶液を調製し；連続希釈を調製して、例えば、２０％、１０％、５％、２．５％、０％（対照）の溶液を作製し；（該剤によって可溶化させることができる量と比較して）過剰の開示された化合物を添加し；適当な条件、例えば、加熱、攪拌、超音波処理等下で混合し；得られた混合物を遠心または濾過して、透明な溶液が得られ；次いで、開示された化合物の濃度について溶液を分析することによって、当業者は適当な剤／開示された化合物の処方の比率を評価することができる。
本明細書中で引用された全ての刊行物および特許書類は、あたかも、各そのような刊行物または処方が具体的かつ個々に示された、引用により一体化されるごとく、引用により援用される。刊行物および特許書類の引用は、いずれかが関連する先行技術であることを認めることを意図しておらず、または、それはその内容または日付に関連するいずれの自認も構成しない。今回、本発明を書面により記載してきたが、当業者であれば、本発明を種々の具体例で実行することができ、およびこれまでの記載および以下の例は説明の目的であり、特許請求の範囲を制限しないことを認識するであろう。
（実施例１）インドール誘導体プロテインキナーゼおよび／またはプロテインホスファターゼインヒビターの合成および活性
以下の結果は、５−フルオロインドール−２−カルボキサミドライブラリーの液相合成、およびインドール誘導プロテインキナーゼおよび／またはプロテインホスファターゼインヒビターのテストを示す。これらの最終生成物は、５−フルオロ基での合成が示されるインドール−系インヒビターの例である。
Ａ．中間体および試料試薬の合成：
５−フロオロ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸
Figure 2009542679
 （ａ）メチルエステルの調製
Figure 2009542679
 ５−フルオロインドール−２−カルボン酸（６ｇ，３３．５ミリモル）および新たに調製されたメタノール性ＨＣＩ（１００ｍＬ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿したエステルを濾過により集め、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、水、およびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および真空中で蒸発させた。生成物エステル（６ｇ）は灰色がかった白色の固体であり、それをさらに精製することなく次の工程で用いた：融点２００ないし２０１℃；
Figure 2009542679
 （ｂ）３−インドール誘導体の調製
Figure 2009542679
 ４．２２ｇ（２１．８ミリモル）のメチルエステルをＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。もう１つのフラスコ中で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のヨウ素（６．０９ｇ，２４ミリモル）およびＫＯＨ（４．６５ｇ，８２．９ミリモル）の溶液を３０分間撹拌し、５分間にわたってエステル溶液に滴下した。室温にて１０分間撹拌した後、３００ｍＬ水中のＮａＨＳＯ３（２．２ｇ）、ＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２５％溶液）の溶液に注ぐことによって、反応をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いで、沈殿した固体生成物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏで洗浄した：
Figure 2009542679
 （ｃ）Ｓｕｚｉｋｉカップリング
Figure 2009542679
 ヨード誘導体を、ジオキサン（２００ｍＬ）中のベンゼンボロン酸（２．７６ｇ，２２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．７ｇ，１ミリモル）、および５０ｍＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３と混合した。混合物を９０℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）およびシリカゲルクロマトフラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製した：融点１８９℃；
Figure 2009542679
 （ｄ）メチルエステルのケン化
前記したエステル（２．５ｇ，９．２８ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．４ｇ，１００ミリモル）の溶液を加え、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを真空蒸発によって除去した。混合物を、それが酸性となるまで２Ｍ ＨＣｌで処理した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し（ブライン，Ｎａ２ＳＯ４）、および真空下で濃縮した。粗製固体生成物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）に再度溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。水性層を氷および２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。洗浄、乾燥、および回転蒸発の後に、生成物を白色固体（収率２．３ｇ，９７％）として集めた：融点１９５ないし１９６℃；
Figure 2009542679
 ３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシベンゾニトリル
Figure 2009542679
 ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル（１．０８ｇ，８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．１０４ｇ，８ミリモル）の混合物に臭化ベンジル（１．４３８ｇ，８ミリモル）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣＩ（２００ｍＬ）で処理した。有機層を洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（グラジエント，へキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（５２９ｍｇ，２９％）、３，５−ジベンジルオキシベンゾニトリル（７８４ｍｇ，３１％）および２５６ｍｇ（２３．７ｍｇ，２４％）出発物質を得た。生成物３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシベンゾニトリルは：融点１４４ないし１４５℃；
Figure 2009542679
 を有した。
３，５−ジベンジルオキシベンゾニトリル
Figure 2009542679
 この化合物は融点１０６℃；
Figure 2009542679
 を有した。
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリル
Figure 2009542679
 アセトン（２０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンゾニトリル（５４０ｍｇ，４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ，４ミリモル）および臭化ベンジル（４７６ｍｇ，４ミリモル）の混合物を室温にて３日間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン−へキサン２：１中２％ＭｅＯＨ）に付して、所望の生成物（２２４ｍｇ，２５％）を得た：融点１０１℃；
Figure 2009542679
 ３−ヒドロキシ−４−プロピルオキシベンゾニトリル
Figure 2009542679
 この化合物は、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリルを調製するのに用いたのと同様な手法に従って２７％収率で調製した：融点９９℃；
Figure 2009542679
 ３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシベンジルアミン
Figure 2009542679
 ３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（２２５ｍｇ，１ミリモル）を２ｍＬ ＴＨＦに溶解させた。２ｍＬのＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦおよびエーテル中１．５Ｍ）を滴下し、次いで、混合物を還流温度にて３時間加熱した。冷却の後、混合物を注意深く（氷冷）３Ｍ ＨＣｌに注ぎ、室温にて２０時間撹拌した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、かくして、生成物が白色固体として沈殿した。生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥した（１４０ｍｇ，６１％）：融点１６４ないし１６６℃（分解）；
Figure 2009542679
 ３，５−ジベンジルオキシベンジルアミン
Figure 2009542679
 この化合物は、３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシベンジルアミンの調製で用いた手法に従って調製した。反応をＭｅＯＨの添加を介してクエンチし、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、生成物がフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）によって透明な濃厚な油（９０％）として得られた：
Figure 2009542679
 ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンジルアミン
Figure 2009542679
 この化合物は、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリルで出発し、３，５−ジベンジルオキシベンジルアミンの調製で用いた手法に従って調製した。収率は３３％であった。融点１２２ないし１２５℃；
Figure 2009542679
 ３−ヒドロキシ−４−プロピルオキシベンジルアミン
Figure 2009542679
 この化合物は、３，５−ジベンジルオキシベンジルアミンの調製で記載された手法に従って３−ヒドロキシ−４−プロピルオキシベンゾニトリルの還元によって調製した。収率は４８％であった：融点１１０ないし１１３℃（分解）；
Figure 2009542679
 ４−ヒドロキシメチルベンジルアミン
Figure 2009542679
 この化合物は、３，５−ジベンジルオキシベンジルアミンの調製で記載された手法に従って４−シアノベンゾアルデヒドの還元によって調製した。収率は４６％であった：融点１０２ないし１２３℃；
Figure 2009542679
 ３−ヒドロキシメチルベンジルアミン
Figure 2009542679
 この化合物は、３，５−ジベンジルオキシベンジルアミンの調製に記載された手法に従って３−シアノベンゾアルデヒドの還元によって調製した。収率は６６％であった；
Figure 2009542679
 ２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドメチルヘミアセタール
Figure 2009542679
 ２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３．３４ｇ，２０ミリモル）をアセトン（７０ｍＬ）に溶解させ；Ｋ２ＣＯ３（５．５３ｇ，４０ミリモル）およびヨードメタン（１４．１９ｇ，１００ミリモル）を加え、溶液を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。得られた生成物を２Ｍ ＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒の除去の結果、２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドメチルへミアセタールの固体生成物（２．５ｇ，６９％）が得られた：融点１４７ないし１４８℃（アルデヒドについて報告された８９℃）；
Figure 2009542679
 注意：このＮＭＲは約１０ヶ月後に取り、へミアセタールは依然として存在し純粋であった。
５−ニトロ−２−プロピルオキシベンズアルデヒド
Figure 2009542679
 この化合物は、２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドメチルヘミアセタールの調製で記載したのと同様な手法を用いて２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドおよび１−ヨードプロパンの反応によって調製した。収率は７２％であった：融点（５１ないし５２℃）；
Figure 2009542679
 ２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェノール
Figure 2009542679
 ６０ｍＬ １Ｍ ＮａＯＨと３０ｍＬ ＭｅＯＨの混合液中の２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．０１ｇ，３０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却した。１５ｍＬ １Ｍ ＮａＯＨおよび５ｍＬ ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４（１．１３ｇ，３０ミリモル）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。混合物を氷冷２Ｍ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させて、アルコールを黄色固体（５．１ｇ，１００％）として得た：融点（１１２ないし１１４℃）；
Figure 2009542679
 ２−メトキシ−５−ニトロベンジルアルコール
Figure 2009542679
 この化合物は、２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェノールを調製するのに記載されたのと同様な方法を用い、２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデニドメチルフェニアセタールの還元によって７６％収率で調製された：融点１２１ないし１２２℃；
Figure 2009542679
 ５−ニトロ−２−プロピルオキシ−ベンジルアルコール
Figure 2009542679
 この化合物は、２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェノールを調製するのに記載されたのと同様な方法を用い、５−ニトロ−２−プロピルオキシベンズアルデヒドの還元によって９３％収率で調製した：融点（融点のために試料は残さなかった）；
Figure 2009542679
 ２−ベンジルオキシ−５−ニトロベンジルアルコール
Figure 2009542679
 この中間体は、２−メトキシ−５−にトロベンズアルデヒドメチルフェニアセタールについて記載された方法に従って２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェノールの臭化ベンジルでのアルキル化によって８４％の収率で調製した：融点８１ないし８３℃；
Figure 2009542679
 ３−ヒドロキシメチル−４−メトキシアニリン
Figure 2009542679
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ニトロベンジルアルコール（１．０２ｇ，６．０３ミリモル）およびＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（６．８ｇ，３０．１５ミリモル）の混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却の後、混合物を２Ｍ ＮａＯＨで処理し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させて、２．１８ｇ（８４％）のアニリン３−ヒドロキシメチル−４−メトキシアニリンを得た：
Figure 2009542679
 ３−ヒドロキシメチル−４−プロピルオキシアニリン
Figure 2009542679
 この化合物は、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシアニリンの調製で記載された方法を用い、５−ニトロ−２−プロピルオキシ−ベンジルアルコールの還元によって３７％収率で調製された：
Figure 2009542679
 ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルアニリン
Figure 2009542679
 この化合物は、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシアニリンの調製で記載された方法を用い、２−ベンジルオキシ−５−ニトロベンジルアルコールの還元によって８６％収率で調製された：
Figure 2009542679
 Ｂ．ライブラリーの形成
一般的構造
Figure 2009542679
 １．アミドカップリングのための一般的手法
ａ．方法Ａ
アミン（アミンについては以下の表ＶＩ参照）（ＣＨ２Ｃｌ２，０．１５ミリモル中の０．１５ｍＬの１Ｍ溶液）の（０℃の）冷たい混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の酸（５−フルオロインドール−２−カルボン酸または５−フルオロ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸）（ＴＨＦ中の０．１５ｍＬの１Ｍ溶液として０．１５ミリモル）を加え、０℃まで冷却した。引き続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の１−（３−ジメチルアミノピロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．０６ミリモル）の混合物を加え、反応をＢｏｈｄａｎオービタルシェーカー（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｂｏｈｄａｎ，Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）中にて０℃で３０分間、次いで、室温で１８時間振盪した。０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．５ｍＬ ＭｅＯＨを加えた後、混合物を、イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ｗＸ４−２００、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ、１Ｍ ＨＣＩ、Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で予め洗浄）を充填したカートリッジを通した。溶出物を、１０％ Ｎａ２ＣＯ３と混合したシリカゲルを含有するクロマトグラフィーカートリッジを直接的に通した。生成物を２ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で溶出させた。純粋な生成物を含有する画分を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）―ヘキサン、１：１）によって同定した。化合物を特徴付け、それらの相対的純度を、１Ｈ ＮＭＲを用いて見積った。
ｂ．方法Ｂ
アミン（アミンについては以下の表ＶＩ参照）（０．１ミリモル）、酸（５−フルオロインドール−２−カルボン酸または５−フルオロ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸）（ＤＭＦ中の０．１ｍＬでの１Ｍ溶液として０．１ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．０５ｍＬ，０．３ミリモル）の混合物を０℃まで冷却した。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）ＤＭＦ中の０．１ｍＬの１Ｍ溶液として０．１ミリモル）を加えた。オービタルシェーカーを用いて反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温にて１８時間振盪した。ＥｔＯＡｃを混合物に加え、有機溶液を１Ｍ ＨＣＩ（２×１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×１ｍＬ）、およびブライン（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４の頂部層を含有するシルカゲルカートリッジを通し、ヘキサンで湿らせた。生成物アミドをヘキサン（１×１ｍＬ）、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２：１（３×１ｍＬ）、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１（２×２ｍＬ）、およびヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：２（１×２ｍＬ）で溶出させた。純粋な生成物を含有する画分を、ＴＬＣ（５―フルオロ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸アミド誘導体の場合には、ＥｔＯＡｃ −ヘキサン１：１およびＥｔＯＡｃ −ヘキサン１：２）によって同定した。化合物を特徴付け、それらの相対的純度を１Ｈ ＮＭＲを用いて見積った。
ｃ．方法Ｃ
０．４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ（３：１）中のアミン（アミンについては以下の表ＶＩ参照）（０．１ミリモル）。酸（５−フルオロインドール−２―カルボン酸または５−フルオロ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸）（ＴＨＦ中の０．１ｍＬの１Ｍ溶液として０．１ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ，０．３ミリモル）の混合物を０℃まで加えた。ＰｙＢｒＯＰ（０．１ミリモル）を加えた。反応混合物を、オービタルシェーカーを用いて０℃にて３０分間、次いで、室温にて４８時間振盪した。（０．１ｍＬ ＴＨＦ）および０．２ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２を２４時間後に加えた）。ＥｔＯＡｃを混合物に加え、有機溶液を１Ｍ ＨＣＩ（２×１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×１ｍＬ）、およびブライン（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４の頂部層を含有するシリカゲルカートリッジを通し、ヘキサンで湿らせた。生成物アミドをヘキサン（１×１ｍＬ）、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２：１（３×１ｍＬ）、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１（２×２ｍＬ）、およびヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：２（１×２ｍＬ）で溶出させた。純粋な生成物を含有する画分を、ＴＬＣ（５−フルオロ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸アミド誘導体の場合にはＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１でおよびＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：２）によって同定した。化合物を１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けた。
ｄ．方法Ｄ
塩化５−フルオロインドール−２−カルボン酸の調製
５―フルオロインドール−２−カルボン酸で（５３７ｍｇ，３ミリモル）をＤＭＥ（８ｍＬ）に溶解させた。０．６ｍＬのトリエチルアミンを加え、混合物を０℃まで冷却した。４ｍＬ ＤＭＥと混合した塩化チオニル（０．４４ｍＬ，６ミリモル）を、撹拌しつつ、滴下漏斗を用いて１０分間にわたって注意深く加えた。混合物を３０分間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、酸塩化物の黄色固体を得た。
アミン等５−フルオロインドール−２−カルボン酸塩化物との反応
１ｍＬ ＤＣＭ中のアミン（アミンについては以下の表ＶＩ参照）（１ミリモル）およびピリジン（０．１８ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却した。５−フルオロインドール−２−カルボン酸塩化物（１９．８ｍｇ，１ミリモル）を加え、次いで、反応を室温にて１時間撹拌した。（ＤＣＭ中の）得られたアミドを１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
ｅ．アミドカップリング方法の代表的な例
化合物１ｚの合成
Figure 2009542679
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−フルオロベンジルアミン（２．０３ｇ，２０ミリモル）および５−フルオロインドール−２−カルボン酸（３．５８ｇ，２０ミリモル）の混合物に、１５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２ 中のＤＩＥＡ（６．９８ｍ，４０ミリモル）の溶液を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＰｙＢＯＰ（１０．４１ｇ，２０ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にて４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を混合物に加え、有機溶液を２Ｍ ＨＣＩ（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（４×２００ｍＬ）、およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗生成物を灰色がかった白色固体として得た。ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２からの結晶化により、５．３６ｇ（９３％）の１ｚを白色結晶として得た：融点２３９ないし２４１℃；
Figure 2009542679
 化合物１ａの合成
Figure 2009542679
 （ａ）メトキシ中間体の調製
Figure 2009542679
 １ｚの合成について前記したのと同一の手法に従い、この化合物を２０ミリモルのアミンおよび酸から出発して調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、５．４３ｇ（９１％）のメトキシ中間体を灰色がかった白色結晶性固体として得た：融点１９２℃。
ｂ）脱メチル化
メトキシ中間体（５ｇ，１６．７ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）の混合物を、滴下漏斗および温度計を備えた多首フラスコに入れた。フラスコを氷−塩浴中にて０℃まで冷却した。温度を５℃未満に保ちつつ、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＢＢｒ３の溶液を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。氷および３Ｍ ＨＣＩ（２００ｍＬ）の添加後に、混合物を一晩撹拌した。沈殿した固体産物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨからの結晶化により、４．２ｇ（８８％）の化合物１ａを得た。融点２１３℃；
Figure 2009542679
 ｆ．得られた他の代表的な化合物および相対的純度のデータ
以下に示すのは前記した方法を用いて得られた化合物の例、およびそれらの相対的純度データである。以下の表ＶＩは得られたすべての化合物をリストする。
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 ２。ベンジルアルコールアミド誘導体のベンズアルデヒドへの酸化のための一般的手法：化合物３ｂ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、３ｇ、および３ｈの調製
出発ベンジルアルコールアミド誘導体をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦ（５ｍＬ／ミリモル）の１：１の混合物に溶解させ、クロロクロム酸ピリジニウム（２モル当量）を加え、混合物を３．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。茶色固体を濾過によって除去した。有機相をＮａＨＣＯ３、ブラインで数回洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物アルデヒドを結晶化によって精製し、１Ｈ ＮＭＲによって確認した（ベンジルアルコールのメチレンの消失およびアルデヒドピークの出現）。
以下の表は前記方法によって作製された構造を記載する：
（表ＶＩ）
５−フルオロインドール−２−カルバキサミド化合物のライブラリーおよび調製方法
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 Ｃ．ヒト癌細胞系Ｈ４６０の単離および単離されたＳｒｃの阻害
合成に続いて、前記化合物のいくつかを、ヒト肺癌細胞系Ｈ４６０の成長の阻害、および単離されたＳｒｃの阻害についてテストした。Ｈ４６０の阻害についてテストするために、細胞を、５％ ＦＣＳ、５％ ＮｕＳｅｒｕｍ ＩＶ、２ｍＭ Ｌ―グルタミン、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する完全培地ＲＰＭＩ−１６４０中にて９６ウエルプレートで６００細胞―ウエルで細胞を播いた。一晩のインキュベーションに続きＤＭＳＯに可溶化させ、かつＲＰＭＩ−１６４０に希釈した化合物を細胞プレートに加えた。７２時間後に、細胞を固定し、染色し、および全タンパク質ウエルを決定した。成長を５０％（ＩＣ５０）だけ阻害した化合物の濃度を決定し、以下に報告する。単離されたＳｒｃの阻害についてテストするために、以下のアッセイ成分、最終濃度、および条件：５０．０ｍＭ ＭＯＰＳ、４．０２ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．００ｍＭ クエン酸Ｋ３（０．５ｍＭの遊離Ｍｇ２＋ を安定化するためにＭｇ２＋緩衝液として使用）、９９．０ｍＭ ＫＣＩ、１０．０ｍＭ ２―メルカプトエタノール、１９８μＭ ＡＤＰ、１０Ｕ全長ヒト精製組換えｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．，Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）２．００ｍＭ ＲＲ−ＳＲＣ、４．０％ ＤＭＳＯ、ｐＨ７．２、３７℃にて、Ｌａｉら，１９９８に記載されたアッセイ手法を用いて化合物をテストした。これらの全アッセイ条件は、ｐＨ温度、遊離Ｍ２＋（０．５ｍＭ）、イオン強度、オスモル濃度、ＡＴＰ／ＡＤＰ、および還元ポテンシャルの細胞内条件を再現することが示されている。
（表ＶＩＩ）
ヒト肺癌細胞系Ｈ４６０の成長の阻害、および単離されたＳｒｃの阻害
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 ａ Ｈ４６０−ＮＳＣＬＣ細胞
ｂ 全ての化合物をＤＭＳＯに可溶化させて、さらに、５％ ＦＣＳ、５％ ＮｕＳｅｒｕｍ ＩＶ、２ｍＭ Ｌ―グルタミンおよび２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ １６４０に希釈した。
ｃ テストせず
これらの結果は、インドール環の３位置に付着したフェニル基の使用はインヒビターの活性を有意に改良することができることを示す。
Ｄ．表皮成長因子レセプターチロシンキナーゼ（ＥＧＦＲＴＫ）、ｐ５６ ｌｃｋ、ｐ５５ ｆｙｎ、およびＰＴＰ−１Ｂの阻害
以下の表ＶＩＩＩにリストした化合物を、ＥＧＦＲＴＫ、膜貫通レセプターチロシンキナーゼ、ｐ５６ ｌｃｋ、非レセプターチロシンキナーゼのＳｒｃのファミリーメンバー、ｐ５５ ｆｙｎ、非レセプターチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーのもう１つのメンバー、およびＰＴＰ−１Ｂ、ホスホチロシンホスファターゼ、キナーゼの反対、およびＩＩ型糖尿病および／または肥満の標的の阻害についてテストした。表中のデータは、１０マイクロモラーの濃度の化合物による示された酵素の％である。特定酵素についてのブランクは、阻害が見出されなかったことを示す。
（表ＶＩＩＩ）
ＥＧＦＲＰＴＫ、ｐ５６ ｌｃｋ、ｐ５５ ｆｙｎ、およびＰＴＰ−１Ｂの阻害
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 Ｅ．マウス毒性実験
図１５は、２つのインドールインヒビターでの最大許容用量（ＭＴＤ実験）の結果を示す：
Figure 2009542679
 これらの化合物を、ｔｗｅｅｎ８０：ＥｔＯＨ中での腹腔内投与によってＳＣＩＤマウスに投与した。図１７中の結果は、マウスは化合物１ａを投与した場合により少ない体重喪失を呈したので、化合物１ａが実施例４からの化合物２ｋよりもマウスにおいて毒性が低いことを示す。
（実施例２）７−置換インドール誘導体プロテインキナーゼインヒビターの合成および活性
７−置換インドール誘導体プロテインキナーゼインヒビターは以下のスキーム１に記載したように合成した：
Figure 2009542679
 （２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン（２）
Figure 2009542679
 商業的に入手可能な２−ブロモー４−フルオロアリニン１（２．３６ｍｌ，２０．７５ミリモル）を、濃塩酸（４０ｍｌ）の撹拌溶液に加え、これを−５℃に冷却した。この溶液を、１０分間撹拌しつつエージングした。ＮａＮＯ２の水溶液を１５分間にわたって加えた。ＳｎＣｌ２／ＨＣｌ（１０．４０ｇ，４６．１ミリモル，１０ｍｌ ＨＣｌ）を１５分間にわたって加え、さらに３０分ないし１時間の間エージングした。混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた固体を１．０Ｍ ＨＣｌに溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を一晩真空乾燥して、３．５３ｇ（８３％収率）を得た。
Figure 2009542679
 ２―［（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル（３）
Figure 2009542679
 商業的に入手可能なｐ−トルエンスルホン酸（３８．３７ｍｇ，０．２１７ミリモル）を、丸底フラスコおよび磁気撹拌ビーン中の６０ｍｌのトルエンに加えた。次いで、フラスコをディーンシュタルクトラックおよび還流コンデンサーに嵌合させた。次いで、溶液を２時間撹拌した。２時間後に溶液を冷却し、２−（ブロモ−４−フェニル）ヒドラジン（４．１３５ｇ，２０．１７ミリモル）を加えた。次いで、同装置を用い、溶液をさらに１．５時間還流した。１．５時間後に溶液をロータリーエバポレーターに入れて、トルエンを除去した。暗茶色のタール−様物質がフラスコに残った。適当な量のヘキサンをフラスコに加え、還流して、純粋なヒドラジンを溶解させた。ヘキサンは黄色となり、次いで、もう１つのフラスコに熱デカントし、タール様副産物が後ろに残った。これを反復した。ヘキサン溶液を含有するフラスコを還流して、沈殿するヒドラジンを溶解させ、フリーザーに入れて、結晶を形成させた。３．６ｇ（１１．９ミリモル，８７％収率）の３
Figure 2009542679
 ７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４）
Figure 2009542679
 商業的に入手可能なｐ−トルエンスルホン酸二水和物（２．２６ｇ，１１．９ミリモル）を１２０ｍｌのトルエンに加え、ディーンシュタルク装置を用いて２時間還流した。２−［（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］ピロピオン酸エチルエステル（３．６ｇ，１１．９ミリモル）を冷却した溶液に加えて、さらに１．５時間還流した。１．５時間後に、溶液を冷却した。トルエンを減圧下で除去した。次いで、固体をヘキサンで還流して、インドールエステルを単離した。得られたヘキサン溶液を還流して、沈殿するインドールを溶解させ、結晶化のためにフリーザーに入れた。上清の除去および結晶の乾燥の後に、３．３０ｇ、１１．５４３ミリモルの４（９７％収率）を得た。
Figure 2009542679
 ７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）
Figure 2009542679
 テトラヒドロフラン（３５．２ｍｌ）、水（２３．５ｍｌ）、水酸化リチウム（２．６１ｇ，１０．９ミリモル）、および７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．１１ｇ，１０．９ミリモル）を丸底フラスコに加え、磁気スターラーと混合した。この混合物を１時間還流した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターを介して除去し、１Ｍ ＨＣＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
Figure 2009542679
 ７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−メトキシ−べンジルアミド（６）
Figure 2009542679
 火炎乾燥し、アルゴンの連続流でフラッシュし、攪拌ビーンを備えた丸底フラスコに、ＤＭＦ（４．８ｍｌ）を加えた。この攪拌溶液５（６００ｍｇ，２．３３ミリモル）に、メトキシベンジルアミン（３２８μＬ，２．５６ミリモル）、およびＰｙＢＯＰ（１．３３ｇ，２．５６ミリモル）を合わせた。次いで、この溶液を０℃の温度まで冷却した。２分後、ジイソプロピルアミン（１．７ｍｌ，９．６７ミリモル）を加え、全溶液を室温にて攪拌した。次いで、反応をほぼ６０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで３回、および適当な用量の１Ｍ ＨＣｌで３回抽出して、いずれの未反応出発物質を除去した。酢酸エチル層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて酢酸エチルを除去して、フラスコの側に茶色がかったフィルムを得た。ヘキサンをフラスコに加え、還流した。次いで、固体がフラスコの側に形成され、ロータリーエバポレーターを介してヘキサンを除去して、７０９．０ｍｇの６（８１％収率）を得た。
Figure 2009542679
 ７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−ヒドロキシ−ベンジルアミド（７）
Figure 2009542679
 塩化メチレン（１ｍｌ）の攪拌溶液をドライアイスアセトン浴中で−７８度まで冷却し、アルゴン流でフラッシュした。この冷攪拌溶液に６（５０ｍｇ，０．１３３ミリモル）を加えた。７当量のＢＢｒ３を加え、−７８度にて１時間攪拌し、次いで、溶液を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応を過剰の水でクエンチし、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で除去して、収率３５．０ｍｇの２（７０％収率）を得た。
Figure 2009542679
 ３．７ｐｐｍにおける特徴的なメトキシピークの消失は成功した脱保護を示す。
（実施例３）ｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼの非−ＡＴＰ競合ヒドロキシナフタレン誘導体インヒビターの設計、合成および活性
自動阻害されたヒトＩＲＴＫ触媒ドメイン（Ｈｕｂｂａｒｄら，１９９４）の結晶構造を用いて、定性的分子モデリング実験（ＳＹＢＹＬ（商標），６．４，Ｔｒｉｐｏｓ Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を行い、そこでは、ナフタレン環をＩＲＴＫ Ｔｙｒ １，１６２に重ねた。Ｔｙｒ １，１６２を含有するＩＲＴＫ領域は活性部位に折畳まれて戻り、Ｔｙｒ １，１６２はペプチド基材中のリン酸化可能Ｔｙｒと同様な位置にあり、それにより、チロシンキナーゼを自動阻害する。この重ねは、アミドカルボニルが、ナフタレン環の２−位置に位置して、（スキーム１）
Figure 2009542679
 、Ｔｙｒ １，１６２を模倣すべきことを、およびヒドロキシル基が６−位置に位置して、Ｔｙｒ １，１６２ヒドロキシル基を模倣すべきことを示した。これらのモデリング実験は、３−位置におけるヒドロキシル基がＴｙｒ １，１６２ ＮＨを模倣できることを示した。
これらの設計概念を実験的にテストするために、２位置カルボニル基をメチルエステルとして、または一連のアミドとして付属させた（表ＩＸ）。ヒドロキシＮ−フェニル（Ｘ＝０）およびＮ−ベンジル（Ｘ＝１）アミドを、付属したヒドロキシＮ−フェニルアミド側鎖を含有するイミノクロメンアナログで観察されたｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビター能力の増加に基づいて選択した（Ｈｕａｎｇ ら．，１９９５）。６−ヒドロキシル基は欠失し、または移動したアナログもまた調製して、能力の低下がモデリング実験から予測したように起こるかを決定した。
一連の２−カルボニルー３、５−ジヒドロキシナフタレンインヒビター（１ａ，２ａ−２ｄ，２ｉ−２ｌ，２ｏ−２ｐ）および２−カルボニルー３、７−ジヒドロキシナフタレンインヒビター（１ｃ，２ｔ−２ｕ）を、各々、商業的に入手可能な（Ａｌｄｒｉｃｈ）３、５−ジヒドロキシー２−ナフトエ酸および３，７−ジヒドロキシー２−ナフトエ酸から合成した。メチルエステル１ａおよび１ｃは、各酸出発物質を、ＨＣｌガスで予め飽和されたメタノール中で４８時間還流することによって得た。アミド（２ａ−２ｄ，２ｉ−２ｌ，２ｏ−２ｐ，２ｔ−２ｕ）は、２つの方法の１つを用い、各カルボン酸を商業的に入手可能な（ＡｌｄｒｉｃｈまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ）アミンとカップリングさせることによって合成した。第一の方法は、Ｆｒｏｙｅｎ（Ｆｒｏｙｅｎ，１９９７）によって記載されたＮＢＳ／ＰＰｈ３方法を利用した。第二の方法は、カップリング試薬としてＩＩＤＱ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を利用した。カルボン酸を、まず、無水ＤＭＦ中の１．０当量ＩＩＤＱと室温にて２４時間反応させた。次いで、各アミン（２．０当量）純物で加え、反応を２ないし６時間で８０℃まで加熱した。水性仕上げ後に、精製はシリカゲルクロマトグラフィーおよびＣＨ２Ｃｌ２／へキサンからの沈殿、続いて、必要であれば、分取用Ｃ−１８ ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって達成された。ベンジルアミンは、それらの対応するヒドロキシル保護メチルエステルとしてのみ商業的に入手可能であった。その結果、アミド形成後に、ヒドロキシル基をＤＣＭ中の６当量ＢＢｒ３での−７８℃における１分間の、続いて、室温での１時間の処理によって脱保護した。
（表ＩＸ）
ヒドロキシナフタレン誘導体のｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃ阻害活性および公開されたインヒビターの選択ａ，ｂ，ｃ
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 表ＩＸの脚注：
ａ従前に記載されたアッセイ手法（Ｌａｉら，１９９８）を、以下のアッセイ成分、最終濃度および条件：５０．０ｍＭ ＭＯＰＳ、４．０２ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．００ｍＭ クエン酸Ｋ３（０．５ｍＭの遊離Ｍｇ２＋を安定化させるためにＭｇ２＋緩衝液として使用）９９．０ｍＭ ＫＣｌ、１０．０ｍＭ２−メルカプトエタノール１９８μＭ ＡＴＰ、１９．８μＭ ＡＤＰ、１０Ｕ全長ヒト精製で組換えｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）、２．００ｍＭ ＲＲ−ＳＲＣ、４．０％ ＤＭＳＯ、ｐＨ７．２、３７℃で用いた。これらの全アッセイ条件は、ｐＨ温度、遊離Ｍｇ２＋（０．５ｍＭ）、イオン強度、オスモル濃度、ＡＴＰ／ＡＤＰおよび還元ポテンシャルの細胞内条件を再現することが示されている（Ｃｈｏｉ，１９９９）。
ｂ全ての新しい化合物はプロトンＮＭＲ、ＥＩまたはＦＡＢ（＋）ＭＳによって特徴付け、ＴＬＣによると純粋である。
ｃＮ／Ａ＝適用できず、ｎ．ｔ．ａ．＝テストせず
ｄＡＴＰ―競合。
２−カルボニル、６−ジヒドロキシナフタレンインヒビター（１ｂ，２ｅ−２ｈ，２ｍ−２ｎ，２ｑ−２ｓ）のシリーズを、前記した方法を用いて３、６−ジヒドロキシー２−ナフトエ酸６から合成した。開発された中間体６の合成は、スキーム２に示され、商業的に入手可能な２、７−ジヒドロキシナフタレン３（Ａｌｄｒｉｃｈ）で開始する。
Figure 2009542679
 化合物１ｄは、室温でのＤＣＭ中のＴＭＳージアゾメタンとの反応によって３−アミノ−２−ナフトエ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から合成した。化合物２ｖは、Ｆｒｏｙｅｎ（Ｆｒｏｙｅｎ，１９９７）によって記載されたアミド化方法を用いて６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から合成した。
キナーゼアッセイ条件は、測定された阻害活性に影響することが示されている（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ら．，１９９８）。その結果、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビターの新しく設計されたクラスの相対的能力を正確に決定するために、４つの従前に公開された非−ＡＴＰ競合ＰＴＫインヒビターの阻害活性もテストした。ピセアタンノール、ＳＴ−６３８、およびシルホスチンＡ４７を選択した。なぜならば、それらは商業的に入手可能であり（ＳｉｇｍａまたはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、および既知の非ＡＴＰ競合ＰＴＫインヒビターのスペクトルの代表だからである。エモジン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）は、チロシンキナーゼｐ５６ｌｃｋ で分析した場合、ＡＴＰ競合である。従前、イミノクロメン９ＴＡは報告されたインヒビターであった（Ｈｕａｎｇら，１９９５）イミノクロメン９ＴＡは商業的に入手可能ではなかったので、それは、３−アミノフェノールを対応するＴＢＤＭＳエーテルに変換することによって新規な経路を用いて合成した（１．１当量ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、１．１当量ＤＩＥＡ、５モル％ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、２４時間、室温、７１％）。２．０当量のシアノ酢酸を用いて得られたアニリンをカップリングさせた（１：１当量ＥＤＣＩ、１．１当量ＴＥＡ、ＤＭＦ、１８時間、７５℃、７０％）。得られたアミドの１．２当量の２、３−ジヒドロキシベンゾアルデヒドでの縮合（触媒ピペリジン、ａｂｓ．ＥｔＯＨ、２時間、６０℃）、続いての、脱保護（１．１当量ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、１５分、全４３％）により、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製後に、満足する元素、ＦＡＢ（＋）ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析を備えたイミノクロメン９ＴＡが得られた。
化合物１ａ−ｄおよび２ａ−２ｖについての表ＩＸに示した阻害活性は、精製された全長ヒト組換えｐｐ６０ｃ―Ｓｒｃを用いて決定した。テストした化合物の数、および関連コストのため、それらのランク付け能力をまず一定インヒビター濃度（１００μＭ）で決定した。実験したモデリングによって予測されるように、ＩＲＴＫ Ｔｙｒ １，１６２ヒドロキシル基との類似性に基づき、ナフタレンヒドロキシル基の炭素６ ｖｓ．５または７に位置決定するための優先性はエステル（１ｂ，４７％ ｖｓ．１ａ，５％ ＆ １ｃ，１９％）およびアミド（例えば、２ｆ，８９％ ｖｓ．２ｂ，５１％ ＆ ２ｔ，６８％）シリーズ双方で観察された。ヒドロキシル基が（Ｔｙｒ １，１６２ ＮＨを模倣して）ナフタレン炭素３に付着することは能力を改善するであろうという予測も確認された（２ｆ，８９％ ｖｓ．２ｖ，４５％）。最後に、（ペプチド結合を模倣する）２位置におけるアミドとしてインヒビターを拡大することはさらに能力を改善するという予測も同様に確認された。例えば、（２ｆ，８９％ ｖｓ．１ｂ，４７％）。
表ＩＸにおいて供されたデータは、ヒドロキシル基の最適な６位置から隣接するナフタレン５への移動の結果、アミド側鎖中のヒドロキシル基の最適な同時位置決定に関連する異なる構造活性プロフィールがもたらされることを示す（例えば、２ｆ／２ｇ ｖｓ．２ｂ／２ｃ）。また、化合物２ｉ−２ｎにおける対応するメトキシ基でのアミド側鎖ヒドロキシル基の置換も注記する。Ｎ−フェニルアミド（２ｉ−２ｊ）の場合には、対応するヒドロキシルアミノ（２ｂ−２ｃ）に対するそれらの活性は、Ｎ−ベンジルアミド（２ｋ−２ｎ ｖｓ．２ｏ−２ｑ，２ｓ）の場合におけるのと同様には低下しなかった。これは、ベンジル誘導体においてはアミド側鎖ヒドロキシル基が水素結合ドナーとしての酵素と相互作用するか、あるいは、メトキシ基はあまりにも大きくて、結合部位にはフィットしないことを示唆する。
炭素６ ｖｓ．５上へヒドロキシル基位置決定するための選択性のより定量的分析は、各々、２ｆ（１６μＭ）ｖｓ．２ｂ（１５０μＭ）のＩＣ５０を比較することによって供される。これらの結果もまた、％阻害の約９０％から約５０％への降下は、予測されるように、能力の大きさの差の順序を表すことを確認する。同様に、％阻害の約５０％から１０％への降下は、能力の大きさの差のもう１つの順序をあらわすであろう。
このシリーズからの最もすぐれたインヒビター、化合剤２ｆと表ＩＸに示された５つの従前に報告されたＰＴＫインヒビターとの直接的比較は、これらのアッセイ条件下で、２ｆは１−２桁優れることを示す。興味深いことには、イミノクロメン９ＴＡは、従前、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃに対する１１８ｎＭのＩＣ５０を有すると報告されており（Ｈｕａｎｇら，１９９５）、最も優れた公知の非ＡＴＰ競合ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビターであったが、現在のアッセイ条件下では、１００μＭにおいては３０％阻害が観察されたに過ぎなかった。これらの結果は、同一アッセイ条件下でのプロテインキナーザインヒビターを比較する重要性を再度強調する（Ｌａｗｒｅｎｃｅら，１９９８）。
これらの実験の目標はＡＴＰと競合しない非ペプチドｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビターを得ることであった。その結果、一定インヒビター濃度における２ｆおよび２ｂによるｐｐ６０ｃ−ｓｒｃの％阻害は、細胞ミメティック１ｍＭレベルまで［ＡＴＰ］を増加させる関数としてモニターされた。［ＡＴＰ］は％阻害に対してほとんど効果を有しなかったので２ｆおよび２ｂ双方は、ＡＴＰに対して競合インヒビターである。％阻害は、インヒビター濃度を一定に保持しつつ、２００，５００ ＆ １，０００μＭのＡＴＰ濃度を用いて測定した。もしインヒビターが直接的にＡＴＰと競合しているならば、［ＡＴＰ］のこの５倍の全増加は、％阻害に対する効果の点でインヒビター濃度を５倍減少させることと等しい。その結果、％阻害は、もしＡＴＰとの直接的競合が起こっているならば、この実験で用いた組インヒビター濃度の１／５について（２００μＭ ＡＴＰで得られた）ＩＣ５０用量応答曲線で観察された値まで減少するはずである。（２５μＭに設定された）インヒビター２ｆについては、各々、２００μＭ、５００μＭおよび１，０００μＭ ＡＴＰの６２％（＋／−５）、５４％（＋／−３）および５０％（＋／−１）阻害が得られ、他方、インヒビターのレベルは、もしＡＴＰとの直接的競合が起こっているならば、１，０００μＭ ＡＴＰにおいて約２０％まで降下したはずである。同様に、（３００μＭに設定された）インヒビター２ｂについては、各々、２００μＭ、５００μＭおよび１，０００μＭ ＡＴＰにおける８４％（＋／−１）、８１％（＋／−１）および７７％（＋／−２）阻害が得られた。多くのキナーゼの高いコストは他の研究者が同一目的で［ＡＴＰ］を増加させる関数としてインヒビター能力をモニターするよう刺激した（Ｓａｐｅｒｓｔｅｉｎ ら．，１９８９；Ｂｕｒｋｅ ら．，１９９３；Ｄａｖｉｓ ら．，１９８９；Ｄａｖｉｓ ら．，１９９２；Ｆａｌｔｙｎｅｋ ら．，１９９５；ａｎｄ Ｓａｗｕｔｚ ら．，１９９６）。
まとめると、構造系設計は、ＡＴＰと競合しない一連のヒドロキシルナフタレンｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ非―ペプチドインヒビターを生じた。細胞―系アッセイ、ならびに種々のアッセイ条件下での詳細に記載されたキネティック実験におけるこのシリーズからの化合物での結果は、そのうち報告されるであろう。ナフタレン足場からインドール足場へのこれらの設計概念の延長は、以下の実施例で報告される。
（実施例４）ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼの非ＡＴＰ競合ヒドロキシインドール誘導体インヒビターの設計、合成および活性
先の実施例において、ナフタレン足場を利用する一連のｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビターの構造系設計が記載される。これらの化合物は、代替ＡＴＰ基質部位に対する細胞環境におけるより大きな選択性および効率についての能力のため、ペプチド基質部位に結合するよう設計された。本実施例は、インドール足場に基づいて、これらの設計概念のｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビターの拡大を表す。一旦、再度、自動阻害されたインスリンレセプターＰＴＫ（ＩＲＴＫ）の結晶構造を用いて、定性的分子モデリング実験を行ったならば、この例を除いて、インドール環はＩＲＴＫ Ｔｙｒ １，１６２に重なった。この重なりは、インドールＮＨがＴｙｒ １，１６２ ＮＨを模倣することができ、カルボニルは、２位置において、およびヒドロキシル基は５位置において置き換えられ、各々、Ｔｙｒ １，１６２カルボニルおよびＯＨを模倣するはずであることを示した（スキーム１）。
Figure 2009542679
 Ｔｙｒ １，１６２の、ナフタレン足場の場合における６員環（Ｋａｒｎｉら，１９９９）に対するスキーム１に示されたインドールのより小さな５員環への概念的環化の結果、ＯＨの最適位置のナフタレン足場における炭素６からインドール足場における炭素５への移動がもたらされる。
各々、ヒドロキシフェニル／ベンジル側鎖２ｄ−ｆ、２ｊ−ｌ（表Ｘ）を含有するインドール誘導体は、先の実施例で報告された類似のナフタレン系ヒドロキシフェニルアミドで観察されたｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビターの増加に基づいて選択された。対応するメチルエーテル２ａ−ｃ、ｇ−ｉ、ｖは合成における前駆体である。表Ｘに示されたさらなるアナログを調製して、今や、インドールおよびナフタレン足場双方について広範に探ってきたヒドロキシ／メトキシ基を超えての側鎖の範囲の拡大を開始した。
ヒドロキシまたはメトキシ側鎖のみを含有するインドールアミノは示されたように合成された。
Figure 2009542679
 ２−インドールカルボン酸誘導体、メトキシフェニルアミン１．１当量、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＦｌｕｋａまたはカップリング試薬ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート）（１当量Ｆｌｕｋａ）を無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン下で０℃まで冷却し、次いで、ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ：３当量）を加えた。反応を０℃にて１分、続いて、室温にて１時間攪拌した。仕上げ処理後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。
メチルエーテル、望まれる場合、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で切断した。インドールアミドメチルエーテルを乾燥ＤＣＭに懸濁させ、アルゴン下で−７８℃まで冷却した１当量のＢＢｒ３を、出発物質＋１つの過剰な当量における各ヘテロ原子について加えた。得られた暗赤色溶液を−７８℃で３０分間、次いで、室温にて、１ないし２時間攪拌した。反応を仕上げ処理前に、水でクエンチした（１０分）。
（表Ｘ）
ヒドロキシインドール誘導体のｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ 阻害活性ａ，ｂ，ｃ
Figure 2009542679
 ａ全ての化合物を先の実施例に記載したようにテストした５。
ｂ全ての化合物をプロトンＮＭＲ、ＦＡＢ（＋）ＭＳによって特徴付け、ＴＬＣによると純粋である。
ｃＮ／Ａ＝適用できず。
この合成経路を用い、一連の５−ヒドロキシインドールアミドインヒビター２ａ−ｍ、ｙ、ｚは５−ヒドロキシー２−インドールカルボン酸から調製した。４−および６−ヒドロキシインドールアミノ（各々、２ｘ、ｕ）は各々、４−メトキシ−２−インドールカルボン酸メチルおよび６−メトキシ−２−インドールカルボン酸メチルから合成した。５，６−ジヒドロキシインドールアミノ２ｔは５，６−ジメトキシインドールー２−カルボン酸から調製した。１Ｎ ＮａＯＨ中でのエステルの１時間の音波処理により、カップリングのための対応するカルボン酸を得た。デスーヒドロキシインドールアミド２ｖ，ｗはインドール−２−カルボン酸から合成した。インドール出発物質の全ては商業的に入手可能であった（ＡｌｄｒｉｃｈまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ）。
フルオロインヒビター２ｒ，ｓは、同様に、対応するフルオロフェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。アミド側鎖上にエステルまたはカルボン酸を含有するインヒビター２ｎ−ｑは対応するアミノカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。側鎖カルボン酸は、まず、メチルエステルとして保護し、（ＨＣｌで予め飽和した無水ＭｅＯＨ，還流、１ｄ）、続いて、（前記したように）ＰｙＢＯＰをカップリングし、次いで、望む場合、カルボン酸へケン化して戻した。
メチルエステル１ａは、ＨＣｌガスで予め飽和させた無水メタノール中のカルボン酸の溶液を一晩還流することによって調製した。エチルエステル１ｂは前記した５，６−ジメトキシインドール−２−カルボン酸エチルのＢＢｒ３脱保護によって調製した。表Ｘにリストしたインヒビターの全ては、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
Ｍａｒｓｉｌｊｅ２０００におけるように、この一連のｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビターのランク付け活性を、まず、一定のインヒビター濃度で決定した（表Ｘ）。同一インヒビター濃度（１００μＭ）をインヒビターの現行インドールシリーズ、従前のインヒビターのナフタレンシリーズ、および５つの非ＡＴＰ競合文献ＰＴＫインヒビター（先の実施例参照）で用いた。これは、同一アッセイ条件下での５９の化合物の有効なランク付け比較を可能とした。
インドール足場の炭素５におけるヒドロキシ基は最適であろうことをモデリング実験は予測した。５−ヒドロキシインドールインヒビター２ｋ（７４％）と類似の６−ヒドロキシインドールインヒビター２ｕ（５６％）および４−ヒドロキシインドールインヒビター２ｘ（６０％）との比較はこの予測を確認するが、優先性は強いものではない。炭素５におけるヒドロキシ基は（ヒドロキシ基なしに対して）活性を改良するという予測は、５−ヒドロキシインドールインヒビター２ｌ（５４％）を対応するデス−ヒドロキシインヒビター２ｗ（３６％）と比較することによって確認される。
炭素２におけるアリールアミドとしてのインドールインヒビターの拡大は、従前のナフタレンインヒビターに基づいて予測されたように、能力を改善した。例えば、メタ−ヒドロキシベンジルアミドインドール２ｋは１００μＭにおいて７４％阻害を与え、他方、類似のメチルエステル１ａは５００μＭにおいて４０％阻害を与えるに過ぎない。興味深いことには、５，６−ジヒドロキシエチルエステル１ｂ（２８％）と対応するアリールアミド２ｔ（２６％）との比較は、炭素６における第二のヒドロキシの同時存在が、そうでなければ好ましいメタ−ヒドロキシベンジルアミド側鎖によって通常供される能力増強を妨げることを示す。このアミド側鎖が、５−ヒドロキシル基が単独で存在する場合に現行のシリーズの最良であり（２ｋ，７４％）、および６−ヒドロキシ基が単独で存在する場合には良好な阻害を依然として与えた（２ｕ，５６％）。また、炭素５および６における２つのヒドロキシル基の同時存在は、アミド側鎖の不存在においてよく許されるようである（１ｂ ｖｓ．１ａ ａｎｄ ２ｅ）。このデータは、インドール足場の結合の向きの変化が、第二のヒドロキシ基の存在により起こり得ること、および異なるアミド側鎖が今や好ましいであろうことを示唆する。（ヒドロキシ基の代わりの官能基置換（Ｌａｉ ら．，１９９９）を含めた）炭素４ないし７における側鎖、およびアミド側鎖の最適な組合せは現在調査中である。
一般に、表Ｘ中のデータによって明らかにされたインドール足場構造活性相関（「ＳＡＲ」）は、ナフタレン足場について先の実施例で報告されたものと平行である。双方の場合において、モデリング実験によって同定されたように、Ｔｙｒ １，１６２ＯＨと類似の足場へのヒドロキシ基のポジショニングは、最高の能力を提供した。双方の場合において、このヒドロキシ基の隣接炭素の１つへの移動は能力を低下させたが、劇的ではなかった。アリールアミドを持つ双方の足場の、Ｔｙｒ １，１６２ペプチド結合を模倣するためのモデリング実験によって同定された位置における拡大は、能力を改善した。双方の足場に関しては、アミド側鎖上のヒドロキシル基に代えてのメトキシ基の置換は通常能力を低下させ、より長いベンジルアミド側鎖に関してはより大きな程度までそうであった（例えば、２ｅ、３０％ ｖｓ．２ｂ、２１％と比較して２ｋ、７４％ ｖｓ．２ｈ、７％）。これらの２つの足場についてのＳＡＲの主な差は、５−ヒドロキシインドール足場がより長いｍ−ヒドロキシベンジルアミド側鎖（２ｋ、７４％ ｖｓ．２ｅ、３０％）を好み、他方、類似の３，６−ジヒドロキシナフタレン足場がｍ−ヒドロキシアニリンから誘導されたより短いアミド側鎖を好むことである。５−ヒドロキシインドール足場はより短いアミド側鎖（２ｄ−ｆ）上のヒドロキシル基の位置に対して実質的に優先性を示さず、他方、より長いヒドロキシベンジルアミド側鎖では、メタ位置に対する有意な優先性が観察された（２ｊ−ｌ）。３，６−ジヒドロキシナフタレン足場の場合には反対のことが観察された。
さらなる分子モデル実験を行って、インドール足場を持つより長いアミド側鎖に対する優先性をさらに探った。従前の報告からの最も活性なナフタレンインヒビター３を、類似のインドールインヒビター２ｅおよびホモロゲーション化インドールインヒビター２ｋが重なった鋳型として用いた。ナフタレンインヒビター３における３つの最も重要な側鎖官能基は、双方のシリーズのインヒビターに対する合理的な設計およびＳＡＲに基づいて、６−ヒドロキシ基（Ｈ−結合ドナーおよびアクセプター）、３−ヒドロキシ基からの水素（Ｈ−結合ドナー）、および側鎖ヒドロキシ基（Ｈ−結合アクセプター）であると考えられる。この３つの点ファルマコフォアモデルは、スキーム３中のアスタリスクによって双方のシリーズによって同定される。
Figure 2009542679
 「マルチフィット」エネルギーの最小化およびＳＹＢＹＬ（商標）（６．４，Ｔｒｉｐｏｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）内の「フィット原子」設備を２ｅおよび２ｋを３上に重ねるための系列で用いた。この全フィッティングプロセスは、最高の協調が足場ファルマコフォアＯおよびＨ（１００）、続いて、側鎖Ｏ（１０）および、ついで、介在アミド結合（１）を最適に重ねることに対するものであるように選択されたバネ定数（マルチフィット）および重量（フィット原子）で行った。「マルチフィット」プロセスは最大ファルマコフォアフィットについての立体配座を調整し、引き続いての最小化は最も近い局所的最小エネルギー立体配座を生じさせ、最後に、「フィット原子」プロセスはこれらの最小化された立体配座の最良のファルマコフォア重なり合いを生じた。予測されるように、２ｅおよび２ｋ双方の足場ファルマコフォアＯおよびＨは、３における対応する原子に密接かつ同様に重なった（全て、約０．５０Å内）。しかしながら、２ｅおよび２ｋの側鎖ファルマコフォアＯは、３の対応するＯへのそれらの重なりは有意に異なり、各々、１．８Å ｖｓ．ただ０．０８Åの変位であった。２ｋおよび３の間の３つの鍵となるファルマコフォア部位のこの密接なフィットは、２．４桁だけ異なるそれらの能力についての合理化を提供した（各々、ＩＣ５０ ３８μＭ ｖｓ．１６μＭ）。
もう１つの炭素原子だけのアミド側鎖の延長は、活性を低下させた（２ｍ，２１％ ｖｓ．２１，５４％）。メチル基の２ｋのベンジル炭素への付加は、いずれの立体化学においても、活性を多いに低下させた（２ｙ、１５％ ＆ ２ｚ、１３％ ｖｓ．２ｋ、７４％）。（パラ位置における）側鎖ヒドロキシ基のカルボキシレートアニオンでの置換（２ｎ，０％ ｖｓ．２ｌ，５４％および２ｐ，７％ ｖｓ．２ｆ，４５％）は、活性を低下させ、他方、対応するメチルエステル（各々、２ｏ，１１％ ＆ ２ｑ，３２％）は能力のより小さな喪失を示した。重要なことには、側鎖ヒドロキシ基のフッ素での置換は、能力のかなりを維持した（２ｓ，５７％ ｖｓ．２ｋ，７４％および２ｒ，２１％ ｖｓ．２ｅ，３０％）。その結果、フルオロアナログ２ｓは潜在的相ＩＩ代謝（例えば、グルクロニド形成）に対して残ったただ１つのヒドロキシ基を有し、この残存するヒドロキシ基は置換に対する現在の標的である（Ｌａｉら，１９９８）。
先の実施例におけるのと同一の方法を用い（Ｍａｒｓｉｌｊｅ，２０００）、現行のインドールシリーズ（２ｋ）からの最も優れたインヒビターを、インヒビターの濃度を一定に保持しつつ増大させる［ＡＴＰ］における％阻害をモニターすることによってＡＴＰ競合について分析した。［ＡＴＰ］は％阻害に対してほとんど効果を有しない（％阻害は、各々、４５μＭの２ｋ、および２００μＭまたは１，０００μＭにおける［ＡＴＰ］にて４６％および４１％であった）ので、２ｋはこれらのアッセイ条件下でＡＴＰに関して非競合的である。
まとめると、インドール足場が設計されており、初期ＳＡＲが非ＡＴＰ競合ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビターの開発のために行われている。現行のシリーズからの最良のインドールー系インヒビターの能力は、最良のナフタレン系インヒビターのそれと近いことが判明した。％阻害は、各々、４５μＭにおける２ｋ、および２００μＭまたは１，０００μＭにおける［ＡＴＰ］では４６％および４１％であった。
（実施例５）さらなるインドール誘導体プロテインキナーゼインヒビターの合成
以下の結果は、インドール誘導プロテインキナーゼインヒビターの合成およびテストを示す。４つの反応スキームが提供され、別々に、それに続いてこれらの反応スキームの各々の採集産物の調製について実験の詳細を掲げる。これらの採集産物はインドール系チロシンキナーゼインヒビターの例であり、ここに、好ましいＲ基での合成を示す（ボロン酸，スキーム１；ＯＨ，スキーム２；脂肪族アミド延長，スキーム３；およびホスホン酸スキーム４）。
Figure 2009542679
 メチル−５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸メチル（１）
３．５０ｇの５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸をＨＣｌガスで予め飽和させた無水ＭｅＯＨに溶解させた。４８時間還流した。真空中で濃縮し、ＡｃＣＮで３回トリチュレートして、残存する酸を除去した。ＥｔＯＡｃを用いてシリカプラグを通して濾過して、ベースライン汚染を除去した。４．３２ｇ（定量的収率）が回収された。ＴＬＣ Ｒｆ＝．７８（ＥｔＯＡｃ）
Figure 2009542679
 メチル−５−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］インドール−２−カルボン酸メチル（２）
１５０ｍｌの無水ＤＣＭを、０℃にて、３．２４ｇ（１７ミリモル）の５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸メチル（１）および６．６７ｇ（１８．７ミリモル）のｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドに加えた。２．６ｍｌのトリエチルアミンを滴下し、その時点で、透明な黄色溶液が形成された。０℃にて１時間攪拌した。室温まで加温し、２時間攪拌した。真空中で濃縮し、シリカゲルカラム１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを通して精製した。４．６９ｇ（８６％）が回収された。ＴＬＣ Ｒｆ＝．６３（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＨＰＬＣ Ｒｆ＝２０．８７９
Figure 2009542679
 メチル−５−メチルインドール−２−カルボン酸メチル、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランメチル（３）
５００ｍｇ １．５５ミリモルの５−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］インドール−２−カルボン酸（２）、３７．９ｍｇ（．０５ミリモル）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、４３２ｍｇ（１．７ミリモル）のビスピナコラト二ホウ素、４５４．８ｍｇ（４．６５ミリモル）の酢酸カリウム、および２５．７ｍｇ（．０５ミリモル）のｄｐｐｆをフラスコに加え、４０℃にて２時間真空乾燥した。２０ｍｌの無水ジオキサンを加え、一晩で８０℃まで加熱した。反応は、Ｐｄブラックが沈殿するにつれて黒色に変わった。触媒を濾去し、シリカプラグを実行して、ベースライン不純物を除去した。ＴＬＣ Ｒｆ＝．５１（１／４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。粗生成物を次の反応を通じて取った。
メチル−５−ボロニルインドール２−カルボン酸メチル（４）
３９１．２ｍｇ（１．３ミリモル）の５−メチルインドール−２−カルボン酸メチル、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランメチル（３）をＥｔＯＡｃに溶解させた。０．２５ｍｌ（２．６ミリモル）のジエタノールアミンを加え、反応を室温にて一晩攪拌した。形成された白色ｐｐｔを濾過し、１ Ｎ ＨＣｌ中で音波処理した。得られた白色ｐｐｔを濾過し、ＭｅＯＨに溶解させ、真空中で溶解させた。３６．６ｍｇ（１３％）を回収した。ＨＰＬＣ Ｒｆ＝１３．９１２
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 （５−ヒドロキシインドール−２−イル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］カルボキシアミド（５）
２．００ｇ（１１．３ミリモル）の５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸、１．６ｍｌ（１２．４ミリモル）の３−メトキシベンジルアミン、および５．８７ｇ（１１．３ミリモル）のＰｙＢＯＰを１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた。０℃まで冷却し、５．９ｍｌ（３３．９ミリモル）のＤＩＥＡを加えた。０℃にて５分間攪拌し、１時間で室温まで加温した。２．８３ｇ（８５％収率）が回収された。ＴＬＣ Ｒｆ＝．３４（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
Figure 2009542679
 （５−ヒドロキシインドール−２−イル）−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］カルボキシアミド（６）
２０ｍｌの無水ＤＣＭを２００ｍｇ（０．６７ミリモル）の（５−ヒドロキシインドール−２−イル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］カルボキシアミド（５）を加え、アルゴン下で−７８℃まで冷却した。４．０ｍｌ（４．０ミリモル，６当量）のＢＢｒ３を加えた。−７８℃に５分間保持し、室温まで加温した。室温での９０分の後に、Ｈ２Ｏでクエンチし、１０分間攪拌した。希釈された反応をＥｔＯＡｃと混合し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカプラグを通して、ベースライン汚染を除去した。Ｘｍｇを回収した（８０％収率）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２１（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 Ｎ−（１−カルバミル−２−メチルブチル）（５−ヒドロキシインドール−２−イル）カルボキシアミド（７）
１００ｍｇ（０．５６ミリモル）の５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸、１０３．４ｍｇ（０．６２ミリモル，１．１当量）のＬ−イソロイシナミド、および２９１ｍｇ（０．５６ミリモル，１当量）ＰｙＢＯＰをすべて１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、０．３ｍｌ（１．６８ミリモル，３当量）のＤＩＥＡを加えた。反応混合物を０℃にて１分間、および室温にて１時間攪拌した。次いで、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで３回および飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１６６．７ｍｇ（９１％収率）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．０８（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 メチル−５−ジベンジルホスホリルインドール−２−カルボン酸メチル（８）
２００ｍｇ（０．６２ミリモル）の５−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］インドール−２−カルボン酸メチル（２）、１９５．８ｍｇ（．７４ミリモル），１．２当量）のジベンジルホスファイト、０．１４ｍｌ（０．８１ミリモル，１．３当量）のＤＩＥＡ、および３５．７ｍｇ（０．０３ミリモル，５モル％）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を全てアルゴン下で無水ＡｃＣＮに溶解させた。反応ミックスを一晩で８０℃まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトフラフィーによって表記化合物を単離した。１３０ｍｇ（５０％収率）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２８（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
Figure 2009542679
 メチル−５−ホスホノールインドール−２−カルボン酸メチル
メチル−５−ジベンジルホスホリルインドール−２−カルボン酸メチル（８）（１２５ｍｇ）を１０ｍｌ ＭｅＯＨに溶解させた。２０ｍｇ Ｐｄ−Ｃを加え、混合物をパール装置中で一晩水素化した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去した。７２．５ｍｇ（７３％収率）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝ＥｔＯＡｃ中ベースライン。
Figure 2009542679
 本実施例におけるエステル化合物は、エステルをアミドに変換し、および／またはさらなる特異性エレメントを加えることによって能力を増大させることができた。
（実施例６）さらなるインドール誘導体プロテインキナーゼインヒビターの合成
いくつかのさらなる技巧を凝らしたインドールインヒビターの合成を以下に示す。これらの合成の結果、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃおよび他のチロシンキナーゼに対するより大きな能力を有する化合物を得た。メチルエステル基を引き続いて種々のアミド誘導体に変換して、能力を増大させることができる。
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 （実施例７）Ｓｒｃインヒビターの毒性
深刻な毒性をもたらすことのない癌療法に対する広く有用なアプローチとしてのｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ （Ｓｒｃ）を標的化するためのかなりの最近の文献支持体がある。例えば、増強されたＥＧＦレセプターＰＴＫシグナリングを呈し、または関連Ｈｅｒ−２／ｎｅｕレセプターを過剰発現する腫瘍は、構成的にＳｒｃを活性かし、腫瘍侵入性を増強させた。これらの細胞中のＳｒｃの阻害は成長阻止を誘導し、アポトーシスをトリガーし、および形質転換された表現型を逆行させる（Ｋａｒｎｉら，１９９９）。異常に上昇したＳｒｃ活性は形質転換された細胞が係留非依存的に成長するのを可能とする。これは、細胞内マトリックスシグナリングはＦＡＫ／Ｓｒｃ経路においてＳｒｃ活性をマイトジェンシグナリングと協調して上昇させ、それにより、正常に活性化されてきたアポトーシスメカニズムを遮断するという事実によって見掛け上引き起こされる。その結果、腫瘍細胞におけるＦＡＫ／Ｓｒｃ阻害はアポトーシスを誘導し得る。なぜならば、細胞外マトリックスがない破壊に際して正常に活性化されたようになったアポトーシスメカニズムが誘導されるだろうからである（Ｈｉｓａｎｏら，１９９７）。加えて、低下したＶＥＧＦ ｍＲＮＡ発現がＳｒｃ阻害に際して認められ、これらのＳｒｃ−阻害細胞系から誘導された腫瘍は低下した脈管形成発達を示した（Ｅｌｌｉｓら，１９９８）。
Ｓｒｃ阻害の潜在的毒性の論点は非常に有望な結果と取組んできた。例えば、マウスにおけるＳｒｃ遺伝子のノックアウトはただ１つの欠点、すなわち、湾曲した境界を形成せず、その結果、骨を再吸収しない破骨細胞に導いた。しかしながら、破骨細胞の骨再吸収機能は、キナーゼ欠乏Ｓｒｃ遺伝子を挿入することによってこれらのマウスにおいて救済された（Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇら，１９９７）。これは、Ｓｒｃキナーゼ活性が、唯一の知られた毒性をトリガーすることなくイン・ビボで阻害することができることを示唆した。なぜならば、Ｓｒｃタンパク質の存在は、破骨細胞の必須のシグナリング複合体において（破骨細胞機能を維持するのに必須である）他のＰＴＫを動員し、活性化させるのに見掛け上十分だからである。
Ｓｒｃは癌療法に対して「普遍的」標的であると提唱されている。というのは、それは、前記したものに加えて、増大する数の人腫瘍において過剰発現されることが見出されているからである（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，１９９６）。癌療法に対するＳｒｃ阻害の潜在的利点は、引用された、およびさらなる文献に基づいて４倍であるように見える。それらは：１）オートクリン成長因子ループ効果によって引き起こされた制御されていない細胞成長の阻害、２）細胞マトリックスを含まない破壊に際してのアポトーシスのトリガリングによる転移の阻害、３）低下したＶＥＧＦレベルを介する腫瘍脈管形成の阻害、４）低い毒性である。
初期非ペプチドＳｒｃインヒビターもまた、細胞培養アッセイの４つの異なるシリーズにおける非常に刺激的な結果を示した。１）ＮＩＨ ６０腫瘍細胞パネルアッセイにおいて、（Ｓｒｃインヒビターについて予測されるように）広い活性が、前立腺系を含めた腫瘍細胞系に対して見られた。例えば、インヒビターのうち３つは、ＮＩＨ前立腺癌細胞系に対して以下の成長阻害ＩＣ５０を与えた：４５（ＰＣ−３，１５μＭ；ＤＵ−１４５，３８μＭ）、４３−メタ（ＰＣ−３，１９μＭ）、４９−メタ（ＰＣ−３，３９μＭ；ＤＵ−１４５，＞１００μＭ）。２）ｖ−Ｓｒｃ形質転換正常ラット腎臓細胞系（ＬＡ２５）において、４３−メタおよび４５は、親非形質転換細胞の正常な成長を阻害することなくｖ−Ｓｒｃ誘導細胞成長を特異的にブロックした。この結果は、インヒビターが正常な細胞に影響しないが、Ｓｒｃ誘導細胞形質転換をブロックするにおいて効果的であることを示した。３）Ｓｒｃインヒビターを、３人の異なる患者からの卵巣腫瘍、およびもう１人の患者からの腹部癌腫において、癌薬物エトポシド、タキソール、ドキソルビシンおよびシスプラチンと比較した。全ての場合、Ｓｒｃインヒビターは少なくとも効果的であり、典型的には、公知の癌薬物よりも効果的であり、最低のテストした用量において十分な効力が観察された（３μＭ）。代表的な例として、タキソールおよびドキソルビシン（それらは、この特定の腫瘍細胞培養においてエトポシド ＆ シスプラチンよりも効果的であった）の、腫瘍Ｎ０１５からの卵巣腫瘍細胞を用いて、前記した３つのＳｒｃインヒビター（図１６Ｅに示された構造）との比較を図１６Ａに示す。４）Ｓｒｃインヒビターを正常な人線維芽細胞の細胞成長の阻害についてテストし、正常な細胞成長の阻害は見出されず（密集したおよび密集双方；いくらかの増強された成長がその代わり観察された）、これらのインヒビターが１０倍より高い濃度においてさえ正常な細胞に対して毒性でないことを示す。このデータの例は図１６Ｂに掲げる。５）Ｓｒｃインヒビターのうち２つもまたｔｓ ｖ−Ｓｒｃ刺激ＬＡ２５細胞成長についてテストした。結果を図１６Ｃに示す。これらの結果は、テストされた化合物がＳｒｃ刺激細胞成長を阻害することを示す。６）Ｓｒｃインヒビターのうちの２つもまた正常なラット腎臓細胞成長の阻害についてテストした。結果を図１６Ｄに示し、インヒビターが正常な細胞について細胞保護的であることを示す。
総じて、かくしてさらに得られた細胞データは、Ｓｒｃインヒビターについて、ほとんどまたは全く正常な細胞毒性を伴わない多くの癌細胞系に対する広い活性が予測されることを示す。
予備的なＳｒｃインヒビターは、それから、より優れたおよび選択的なインヒビターを設計するのが可能であるリード構造である。チロシンキナーゼ結晶構造の利用に加えて、分子モデリング実験を天然産物チロシンキナーゼインヒビターダムナカンタール（Ｆａｌｔｙｎｅｋ ら．，１９９５）で行って、そのペプチド−競合結合態様を調べることができる。これらのさらなるモデリング実験は、ダムナカンタールの鍵となるファルマコフォアエレメントが新しいインヒビターに取込まれるＳｒｃインヒビターのさらなるアナログを設計するのを可能とする。それらの合成を行い、単離されたＳｒｃのテストを報告されているように行う（Ｍａｒｓｉｌｊｅ ２０００）。
（実施例８）ＰＴＫインヒビターを用いるノイズ−誘導聴力損失に対する保護
チンチラ（Ｎ＝８）をノイズ−誘導聴力損失の実験で用いた。動物の聴力感度は、実験操作前に標準的な電気物理学的技術を用いて測定した。特に、聴力閾値は、標準的な実験室的手法に従い、下丘に慢性的に移植した記録電極からの惹起されたポテンシャルを通じて測定した。動物を麻酔し、耳骨胞を開き、左および右蝸牛を可視化した。蝸牛の鼓室階に導く正円窓を、薬物適応のためのアクセス点として用いた。ＤＭＳＯ中に、１つの耳の丸い窓に入れた１０００ｍＭの生理食塩水まで乳化させた３０μｌの３ｍＭ ＴＯＭ ２−３２、および他の耳の正円窓に入れた１０００ｍＭの生理食塩水までの３ｍＭ ＤＭＳＯの対照溶液で４匹の動物を処理した。１つの耳の正円窓に入れた、ＤＭＳＯ中に１０００ｍＭの生理食塩水まで乳化した３０μｌの３ｍＭ化合物１ａ、および他の耳の丸い窓に入れた１０００ｍＭの生理食塩水までの３ｍＭ ＤＭＳＯの対照溶液で５匹の動物を処理した（１匹の動物は実験の最後に先立って失われた）。各場合において溶液を３０分間で丸いウィンドウに設定し、次いで、耳骨胞を閉じた。引き続いて、動物を、１０５ｄＢ ＳＰＬの４ｋＨｚバンドノイズに４時間曝露した。ノイズ曝露に続いて、動物の聴力を１日、３日、７日、および２０日にテストして、惹起されたポテンシャル閾値シフトを決定した。永久的閾値シフトは２０日に評価した。蝸牛を２０日に収穫して、蝸牛の形態学的調査を行った。ＴＯＭ ２−３２についてのデータを表ＸＩないしＸＩＩＩに示し、化合物１ａについてのデータを以下の表ＸＩＶに示す。
（表ＸＩ）
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 （表ＸＩＩ）
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 （表ＸＩＩＩ）
Figure 2009542679
 （表ＸＩＶ）
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 図１６ないし２２は、ＴＯＭ ２−３２で処理された動物についての平均閾値シフトを示す。特に、図１６は、実験操作で（すなわち、４日間の１０５ｄＢにおける４ｋＨｚバンドノイズへの曝露に先立ってテストされた０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの曝露の後の、平均閾値シフトを示す。図１７は、実験操作後の、０日、１日、３日、および２０日における０．５ｋＨｚバンドノイズへの曝露の後の平均閾値シフトを示す。図１８は、実験操作後の０日、１日、３日、および２０日における１ｋＨｚバンドノイズへの曝露後の平均閾値シフトを示す。図１９は、実験操作後の０日、１日、３日、および２０日における２ｋＨｚバンドノイズへの曝露の後の平均閾値シフトを示す。図２０は、実験操作後の０日、１日、３日、および２０日における４ｋＨｚバンドノイズへの曝露後の平均閾値シフトを示す。図２１は、実験操作後の０日、１日、３日、および２０日における８ｋＨｚバンドノイズへの曝露の後の平均閾値シフトを示す。図２２は、対照および耳についての２０日における平均ｄＢ閾値シフトを示す。図１７ないし２２に示されるように、処理された耳についての平均ｄＢ閾値シフトはより低く、より少ない聴力損失を示す。
図２３ないし２８は化合物１ａで処理された動物についての平均閾値シフトを示す。特に、図２３は、実験操作に先立ってテストされた０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの曝露後の平均閾値シフトを示す。図２４は、実験操作後１日における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの曝露後の平均閾値シフトを示す。図２５は、実験操作後３日における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの曝露後の平均閾値シフトを示す。図２６は、実験操作後７日における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの曝露後の平均閾値シフトを示す。図２７は、実験操作後２０日おける０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの曝露後の平均閾値シフトを示す。図１８は、１日、３日、７日、および２０日における８０００Ｈｚへの曝露後の平均閾値シフトを示す。図２４ないし２８に示すように、処理した耳についての平均ｄＢ閾値シフトはより低く、より小さな聴力損失を示す。
図１６ないし２８に示すように、ＴＯＭ ２−３２およびＣＨ−６５双方はノイズ曝露に対する保護を供した。しかしながら、化合物１ａは保護の最大レベルを供した。特に、ＰＴＫインヒビター処理耳は、平均して、対照耳よりも１５ないし２５ｄＢ小さな聴力損失を有し、該動物は実験操作の副作用を示さなかった。
（実施例９）ＰＴＫのインヒビターを用いる蝸牛毛様細胞におけるノイズ誘導アポトーシスの阻害
チンチラ（Ｎ＝３）を１５５ｄＢ ｐＳＰＬのインパルスノイズの７５対に曝露した。ノイズ曝露から５分後に、動物を犠牲にした。蝸牛を、複合体の固有のメンバーである、焦点接着キナーゼに対する後退を用いて焦点接着複合体の活性化について調べた。
図２９ＡないしＦは、ＰＴＫインヒビターでの処理なくしてチンチラ蝸牛に対する高レベルのインパルスノイズの効果を示す。特に、図２９Ａは、高レベルのインパルスノイズ（１５５ｄＢ）に続いての蝸牛損失を示す電子顕微鏡写真である。図２９Ａは、網状板（Ｓ）における割れ目を示す。割れ目は外有毛細胞の第二および第三列の間にあるように見える。図２９Ｂは、中程度に高いレベルのオクターブバンドノイズ（１０５ｄＢ）に続いての焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）についての免疫組織化学的に染色された蝸牛を示す。図２９Ｂで観察された染色は比較的低いレベルであって、ノイズなしで観察されたものを禁じする。染色は、ダイテル細胞のファランギアル（ｐｈａｒａｎｇｅａｌ）突起に主として局所化しているように見え、毛様細胞においてはそうでない。ノイズレベルの１１０ｄＢ ＯＢＮへの上昇に際して、図２９Ｃに示されるように、アポトーシス細胞が出現した。これらのアポトーシス細胞は図面の左上象限の２つの領域に局所化しており、核は明るくかつ高度に凝縮しているように見え、他方、正常な核は大きく、色がかなり散漫である。図２９Ｄは、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）抗体で染色された同一細胞の写真である（図２９Ｂにおけるような；しかしながら、ここでは、ファランギアル突起は細胞が失われた病巣を囲っているように見える）。これらの病巣は、細胞がアポトーシスを受けた図２９Ｃにおける領域に対応する。図２９Ｅは、より低い垂直面におけるのを除いて同一領域を示し、これは、病巣がクチクラ板の十分下方に、細胞体へ延びていることを示す。図２９Ｆは、１５５ｄＢ ＳＰＬにおけるインパルスノイズへ曝露された蝸牛を示す。蝸牛はクチクラ板におけるそれらの一体性を失い、全体を通じて重く染色された。多くの暗い領域が見られ、これは毛様細胞が死滅した領域を表す。
図３０Ａは化合物１ａで予備処理した蝸牛を示し、他方図３０Ｂは高レベルのノイズ（１５５ｄＢ）への曝露に続いての未処理蝸牛を示す。処理された蝸牛（図３０Ａ）において、ダイテル細胞のファランギアル突起を超えて、十分にクチクラ板まで伸びる高レベルのＦＡＫ染色がある。染色の点状性質は、そのＦＡＫが固有のメンバーである焦点接着複合体の形成を示す。さらに、毛様細胞核（ＯＨＣ１−３と記す）の３つの列は、共に秩序立ってかつ無傷であり、アポトーシスが起こっているいずれの適応症もない。ＦＡＫは焦点接着複合体内では活性であることが知られているので、このデータは、ＦＡＫが高いノイズ曝露に続いて活性であることを強く示唆する。それは、化合物１ａでの処理を通じて妨げられるキナーゼ活性の阻害であり、蝸牛毛様細胞の生存をもたらすと仮定される。
図３０Ａとは対照的に、図３０ＢはＦＡＫ染色の幾分より低いレベルを示すが、また、細胞死滅の顕著に高いレベルを示す。この図面において、凝縮した核の数によって示されるように、細胞のほとんど半分がアポトーシスにより死滅してしまっている。これは、アポトーシスの核が処理で観察されない図３０Ａとは対照的である。化合物１ａは、パキシリンおよびｐｐ１３０ｃａｓを含めたいくつかのＦＡＫ基質のリン酸化を阻害できるので、蝸牛におけるＦＡＫキナーゼ機能は高レベルのノイズ曝露に応答して保護的役割を演じていると考えられる。
前記したように、ＰＴＫインヒビター処理耳は、対照よりも小さな外有毛細胞喪失を示した。これは、アノイキス（アポトーシスをもたらす細胞マトリックスからの脱着）はノイズ−誘導毛様細胞喪失において重要な役割を演じているらしく、細胞マトリックスで生じたアポトーシスシグナルのブロックは毛様細胞の喪失を妨げることができることを示す。
さらに詳しくは、前記チンチラ動物モデルを用い、焦点接着複合体が極端に高いレベルのノイズに応答して形成されることが示された。ＦＡＫはこれらの複合体の形成に際して活性化され、最初、一連の自動リン酸化事象を通じて、引き続いて下流ペプチド基質のリン酸化を通じて、いくつかのシグナリングカスケードを開始させることが知られている。アポトーシス細胞は焦点接着複合体によって囲まれた病巣内で見られることが示されている。さらに、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃインヒビターの添加は、焦点接着複合体の形成を妨げることなくアポトーシス応答を妨げる。これらのデータは、ＦＡＫによるチロシンリン酸化を通じての下流シグナリングは、毛様細胞のアポトーシスシグナリングにおける初期工程であり得ることを示唆する。ＦＡＫは他の有機系において剪断応力によって活性化されるので、これらの観察は、機械的な応力によって活性化されるべき耳で同定された第一のシグナリング経路を表すことができる。
（実施例１０）単離されたキナーゼの阻害
細胞外側の ｖｓ．細胞の内側のＳｒｃの立体配座は顕著に異なると信じられている。なぜならば、細胞の内側では、Ｓｒｃがマルチタンパク質シグナリング複合体に埋もれているからである。かくして、ペプチド基質結合部位は（Ｓｒｃ Ｘ線構造によって示されるように）単離されたＳｒｃにおいてよく形成されない故に、ペプチド基質結合インヒビターについての単離されたＳｒｃに対する活性は弱いであろうと考えられる。この部位への結合は、細胞内部に存在する同一立体配座の単離された酵素アッセイにおける全Ｓｒｃタンパク質の非常に小さなパーセンテージを捕獲するのにインヒビターを必要とするであろう。これは、有意な量の酵素をアッセイにおいて触媒サイクルから排出するのに大過剰のインヒビターを必要とする。
しかしながら、細胞内では、この大きなインヒビター過剰は必要でない。なぜならば、ＳＨ２ ＆ ＳＨ３ドメイン結合タンパク質は、ペプチド基質結合部位が十分に形成されるように、すでにＳｒｃ立体配座をシフトさせてしまっている。さて、低濃度のインヒビターは酵素を触媒サイクルから除去することができる。というのは、酵素の全ては密接な結合立体配座にあるからである。
ＫＸ２−３２８はアストラゼネカの公表されたＡＴＰ競合Ｓｒｃインヒビター（ＡＺ２８）であって、本明細書中に記載された実験の多くで陽性対照として用いられる。ＫＸ２−３９１は、単離されたキナーゼに対して弱い活性を有する。なぜならば、ペプチド結合部位は細胞の外側でよく形成されない（近いアナログ、ＫＸ２−３９４は単離されたＳｒｃに対してわずかしかより優れていない）が、全細胞内で非常に優れた活性を有する。理論に拘束されるつもりはないが、活性の差は、ペプチド結合部位が、今や、単離されたキナーゼアッセイに対して、マルチタンパク質シグナリング複合体における結合タンパク質パートナーのアロステリック効果のため細胞で十分に形成されるという事実に帰せられると考えられる。
表ＸＶは、対照（未処理）単離キナーゼに対するＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＴＰ競合インヒビター（ＫＸ−３２８，ＡＺ−２８）またはＫＸ２−３９１の存在下での単離されたキナーゼのパーセント活性を示す。
（表ＸＶ）
Figure 2009542679
Figure 2009542679
 ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＴＰ競合インヒビターは、Ａｂｌ、ＥＧＦＲＴＫ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ＬｙｎおよびＹｅｓの強力な阻害によって示されるように、ＡＴＰ競合インヒビターに対する典型的なオフ標的キナーゼ阻害活性、貧弱な選択性を示す。対照的に、これらのオフ標的キナーゼの貧弱な阻害はＫＸ２−３９１で見られる。
しかしながら、ＫＸ２−３９１は、前記したようにアッセイされた、Ｓｒｃ駆動細胞成長のより優れたインヒビターである。ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３作製細胞系においては、ＡＺ２８についてのＧＩ５０は９９ｎＭ、ｖｓ．ＫＸ２−３９１については１３ｎｍであり、ＮＣＩヒト結腸癌細胞系ＨＴ２９においては、ＡＺ２８についてのＧＩ５０は７９４ｎＭ、ｖｓ．ＫＸ２−３９１については２３ｎｍである。ＫＸ２−３９１と同様に、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３作製細胞系におけるＫＸ２−３９４についてのＧＩ５０は１３ｎＭであり、ＮＩＣヒト結腸癌細胞系ＨＴ２９においては、ＫＸ２−３９４についてのＧＩ５０は７９４ｎＭ、ｖｓ．３３ｎｍである。
別の例において、滴定データは、ＡＺ２８が単離されたＳｒｃの優れたインヒビターであることを示す（ＩＣ５０＝８ｎＭ）。ＦＡＫでの滴定データは、ＡＺ２８が単離されたＦＡＫに対して少なくとも約１００倍より優れていないことを示す（ＩＣ５０＞５００ｎＭ）。他方、滴定データは、ＫＸ２−３９１およびＫＸ２−３９４が単離されたＳｒｃのより優れていないインヒビターであることを示す（各々、ＩＣ５０＝４６μＭおよび５μＭ）。ＦＡＫでの滴定データは、ＫＸ２−３９１およびＫＸ２−３９４が単離されたＦＡＫに対して同様に優れていることを示す（ＩＣ５０＞４８μＭ）。
ＡＺ２８が単離されたＳｒｃよりも細胞成長に対して１０ないし１００倍より優れていないことに注意されたし。これはＡＴＰ競合インヒビターに典型的である。というのは、競合するＡＴＰの濃度は単離された酵素アッセイにおけるよりも全細胞においてかなり高いからである。
（実施例１１）細胞内リン酸化レベルに対する化合物の効果
ＨＴ２９（結腸癌）およびｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３（Ｓｒｃ形質転換）細胞系をＫＸ２−３９１で、またはＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＴＰ競合ＳｒｃインヒビターＡＺ２８で処理した。ＡＺ２８は陽性コンパレーターとして働いて、いずれの確証されたＳｒｃインヒビターがこれらのアッセイにおいてそうすべきかを示す。化合物の処理の後に、細胞を溶解し、ＰＡＧＥに付し、抗体の集団でプローブした。抗体を選択していずれの化合物が公知のＳｒｃ基質のリン酸化の変化を引き起こしたかを決定した。加えて、オフ−標的タンパク質リン酸化もまた調べた。さらに、アポトーシスの誘導はカスパーゼ３切断を介して評価した。各化合物の多用量をテストした。なぜならば、増大する薬物濃度に応答する傾向は活性と最も信頼性があるインジケーターだからである。
ＫＸ２−３９１についての用量応答曲線は、１Ｘ濃度として２つの細胞系の各々におけるこの化合物についてのＧＩ５０を用いて作製した。ＧＩ５０の０．２倍、５倍および２５倍の３つのさらなる用量もまた、薬物なしの対照「Ｃ」に加えてテストした。これらの２つの細胞系におけるＡＺ２８についてのＧＩ５０の同一倍数範囲を比較として行った。図３１に示すように、Ｓｒｃ−Ｙ４１６自動リン酸化についての予測された用量応答が双方の細胞系において、および双方の化合物について得られた。このデータは、ＫＸ２−３９１が細胞内のＳｒｃインヒビターであることを示す。
図３２は、細胞内でのＦＡＫ Ｔｙｒ９２５、公知のＳｒｃリン酸化基質のリン酸化を示す。ＫＸ２−３９１およびＡＺ２８はＳｒｃトランスリン酸化を阻害した。このデータは、ＫＸ２−３９１が細胞内部のＳｒｃインヒビターであることを示す。
図３３は、細胞内での、Ｓｈｃ Ｙ２３９／２４０、公知のＳｒｃリン酸化基質のリン酸化を示す。ＫＸ２−３９１およびＡＺ２８はＳｒｃトランスリン酸化を阻害した。このデータは、ＫＸ２−３９１が細胞内部でＳｒｃインヒビターであることを示す。
図３４は、細胞内での、パキシリンＹ−３１、公知のＳｒｃリン酸化基質のリン酸化を示す。ＫＸ２−３９１およびＡＺ２８はＳｒｃトランスリン酸化を阻害した。このデータは、ＫＸ２−３９１が細胞内部でＳｒｃインヒビターであることを示す。注意：パキシリンＹ−３１が添加された薬物の有りまたは無しにてＨＴ２９細胞で検出されなかった。
カスパーゼ−３の切断はアポトーシスの誘導の良好な尺度である。ＡＺ２８はＨＴ２９（結腸癌）およびｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３（Ｓｒｃ形質転換）細胞系においてアポトーシスを誘導するのに効果的でない。対照的に、図３５に示したように、ＫＸ２−３９１はアポトーシスを誘導するのに非常に効果的である。
Ｓｒｃ活性はＨＴ２９（結腸癌）およびｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３（Ｓｒｃ形質転換）細胞系の双方において非常に高いので、Ｓｒｃ活性が阻害された場合、全ホスホチロシンレベルの低下を見ることが予測されるであろう。図３６は、これがＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の双方で当てはまることを示す。このデータは、ＫＸ２−３９１が細胞内でＳｒｃインヒビターであることを示す。
ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼはＹ５７２／５７４に対して自動リン酸化する。これは、細胞において直接的なＳｒｃ基質であるとは考えられない。ＡＺ２８は単離されたＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼの優れたインヒビターではないことが知られている（表ＸＶ参照）。それにも拘わらずＰＤＧＦレセプター自動リン酸化における用量応答低下が図３７に示すように、ＡＺ２８で観察される。これは、これが間接的な効果であることを示唆する。いくつかの効果がＫＸ２−３９１で観察されるが、それは幾分あまり優れていない。かくして、ＫＸ２−３９１は間接的ＰＤＧＦ自動リン酸化阻害に対してＡＺ２８よりも活性が低い。ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼＹ５７２／５７４は薬物を添加しなかった（ならびに薬物を添加した）ＨＴ２９細胞において検出されなかった。
ＦＡＫ Ｙ３９７は、主として、ＦＡＫ自動リン酸化部位であって、貧弱なＳｒｃ自動リン酸化部位に過ぎない。ＡＺ２８は優れたＦＡＫインヒビターではない（表ＸＶにおける単離された酵素のデータ参照）。それにも拘わらず、ｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＡＺ２８でのＦＡＫ自動リン酸化のいくらかの阻害が図３８に示される。しかしながら、ｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＦＡＫ自動リン酸化の阻害はＫＸ−３９１では見られない。反対のことが、ＮＣＩヒト結腸癌細胞系ＨＴ２９で当てはまる。
表ＸＶに示された単離された酵素データは、ＡＺ２８が優れたＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビターであることを示した。これと合致して、図３９における腫瘍細胞のデータは、ＡＺ２８がＥＧＦＲチロシンキナーゼ自動リン酸化を優れて阻害することを示す。この部位は直接的Ｓｒｃリン酸化部位ではない。図３９における腫瘍細胞のデータもまたＫＸ−３９１がＥＧＦＲＴＫのオフ標的自動リン酸化に対して活性が低いことを示す。
（実施例１２）ＰＴＫインヒビターを用いるノイズ−誘導聴力損失に対する保護
チンチラ（Ｎ＝６）をノイズ−誘導聴力損失の実験で用いた。動物の聴力感度は、実験操作前に標準電気物理学技術を用いて測定した。特に、聴力閾値は、標準的な実験室手法に続いて下丘に慢性的に移植された記録電極からの惹起されたポテンシャルを通じて測定された。動物を麻酔し、耳骨胞を開き、左側および右側蝸牛を可視化した。蝸牛の鼓室階に導く正円窓を、薬物適用のためのアクセス点として用いた。動物を、１つの耳の正円窓に入れた、１０００ｍの生理食塩水中のＤＭＳＯ中に乳化させたＫＸ１−００４、ＫＸ１−１４１、ＫＸ１−３２９またはＫＸ２−３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからの非ＡＴＰ競合インヒビター）で処理した。１０００ｍＭの生理食塩水中の３ｍＭ ＤＭＳＯの対照溶液を他の耳の正円窓に入れた。溶液を３０分間で正円窓に設定し、次いで、耳骨胞を閉じた。引き続いて、動物を１０５ｄＢ ＳＰＬにおける４ｋＨｚバンドノイズに４時間曝露した。ノイズ曝露に続き、動物の聴力を１日、７日、および２１日にテストして、惹起されたポテンシャル閾値シフトを決定した。永久的閾値シフトを２１日に評価した。
図４０ないし４２は、ＫＸ１−００４、ＫＸ１−１４１、ＫＸ１−３２９またはＫＸ２−３２８で処理した動物についての平均閾値シフトを示す。特に、図４０は、実験操作後１日に０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの曝露の後における平均閾値シフトを示す。図４１は、実験操作後７日における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの曝露後における平均閾値シフトを示す。図４２は、実験操作後２１日における０．５ｋＨｚ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚバンドノイズへの曝露後における平均閾値シフトを示す。図４０ないし４２に示すように、ほとんどの場合において、ＫＸ１−００４、ＫＸ１−１４１、ＫＸ１−３２９またはＫＸ２−３２８で処理した耳についての平均ｄＢ閾値シフトはより低く、化合物は、未処理対照動物に対して処理動物における聴力レベルの喪失を低下させたことを示す。
（実施例１３）ＰＴＫインヒビターを用いるシスプラチン−誘導聴力損失に対する保護
シスプラチン、またはアミノグリコシドのクラスのような高レベルノイズおよび耳毒性薬物の効果は、内部耳におけるいくつかの共通する特徴を有する。まず、ノイズおよび／または薬物は蝸牛は、蝸牛（内部耳）におけるフリーラジカル／抗酸化剤レベルを変化させる。フリーラジカルの増加は、感覚細胞のアポトーシス死滅における原因因子であることが示されている。モルモット（Ｎ＝７）をシスプラチン−誘導聴力損失の実験で用いた。動物の聴力感度は、実験操作前に標準的電気物理的技術を用いて操作した。特に、聴力閾値は、標準的な実験室的手法に続いて、下丘に慢性的に移植された記録電極からの惹起されたポテンシャルを通じて測定した。動物を麻酔し、シスプラチンで処理した。引き続いて、動物の聴力をテストして、惹起されたポテンシャル閾値シフトを決定した。
図４３は、シスプラチンでの処理後の２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚバンドノイズへの曝露後の多数のモルモットについての閾値シフトを示す。図４４は、ＫＸ１−００４（ＣＨ６５）で処理された動物についての閾値シフトを示す。動物を、シスプラチン−誘導聴力喪失に先立ってＫＸ１−００４で皮下処理した。図４５は、未処理対照動物およびＫＸ１−００４（ＣＨ６５）−処理動物双方についてのシスプラチン−誘導聴力喪失後におけるメジアンＣＡＰ閾値を示す。図４５に示したように、ＫＸ１−００４処理はシスプラチン−誘導聴力損失に対して保護した。
（実施例１４）破骨細胞処方に対する化合物の効果
破骨細胞形成に対する化合物の効果を決定するために、化合物を、脾臓細胞に由来する破骨細胞前駆体に加えた。脾臓由来破骨細胞の作製のために、破骨細胞前駆体を含む脾臓細胞を、核因子−κＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）およびマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の存在下で、ラパマイシン、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ化合物）、またはＫＸ１−３２９で５日間処理した。インビトロネズミまたはヒト破骨細胞モデルにおいて、可溶性ＲＡＮＫＬは破骨細胞前駆体がＭ−ＣＳＦの存在下で分化することを可能とする（Ｑｕｉｎｎら；１９９８，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３９，４４２４−４４２７；Ｊｉｍｉら；１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３，４３４−４４２）。未処理対照細胞をＲＡＮＫＬおよびＭ−ＣＳＦ単独の存在下でインキュベートした。ラパマイシンは、破骨細胞形成の阻害のための陽性対照として用いた。図４６は、増大する濃度のラパマイシン（０．０００１μＭ，０．００１μＭ，０．０１μＭ，ｏｒ ０．１μＭ）、ＫＸ１−１４１（０．５μＭ，２．５μＭ，１２．５μＭ，ｏｒ ２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ，０．１μＭ，０．５μＭ，ｏｒ ２．５μＭ）、またはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ，０．３μＭ，１．５μＭ，ｏｒ ７．５μＭ）を脾臓細胞に加えたことを示す。細胞を図４６に示すように染色した。陽性対照ラパマイシンを含めた全ての４つの化合物は、未処理対照と比較して、破骨細胞の形成を阻害した。
脾臓由来破骨細胞を作製するには、脾臓細胞を前記したように処理した。図４７は、増大する濃度のラパマイシン（０．１ｎＭ，１ｎＭ，１０ｎＭ，または １００ｎＭ）、ＫＸ１−１４１（０．５μＭ，２．５μＭ，１２．５μＭ，または ２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ，０．１μＭ，０．５μＭ，または ２．５μＭ）、またはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ，０．３μＭ，１．５μＭ，または ７．５μＭ）を脾臓細胞に加えたことを示す。次いで、細胞を破骨細胞マーカー、タルタレート耐性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）で染色して、分化した細胞を可視化した。ＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数をカウントした。陽性対照ラパマイシンを含めた全ての４つの化合物は、未処理対照（Ｃｔｒ）と比較してＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を低下させた。
（実施例１５）破骨細胞生存に対する化合物の効果
破骨細胞生存に対する化合物の効果を調べるために、ＲＡＮＫＬおよびＭ−ＣＳＦの存在下で破骨細胞をラパマイシン、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸ１−３２９で４８時間処理した。ラパマイシンを、破骨細胞生存の阻害のための陽性対照として用いた。図４８は、増大させる濃度のラパマイシン（０．００１μＭ，０．０１μＭ，０．１μＭ，または１μＭ）、ＫＸ１−１４１（０．５μＭ，２．５μＭ，１２．５μＭ，または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ，０．１μＭ，０．５μＭ，または２．５μＭ）、またはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ，０．３μＭ，１．５μＭ，または７．５μＭ）を破骨細胞に加えたことを示す。細胞を図４８に示したように染色した。陽性対照ラパマイシンを含めた全ての４つの化合物は、未処理対照と比較して破骨細胞の生存を阻害した。
前記したように、破骨細胞を、ＲＡＮＫＬおよびＭ−ＣＳＦの存在下で、ラパマイシン、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸ１−３２９で４８時間処理した。図４９は、増大させる濃度のラパマイシン（０．１ｎＭ，１ｎＭ，１０ｎＭ，または１００ｎＭ）、ＫＸ１−１４１（０．５μＭ，２．５μＭ，１２．５μＭ，または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ，０．１μＭ，０．５μＭ，または２．５μＭ）、またはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ，０．３μＭ，１．５μＭ，または７．５μＭ）を破骨細胞に加えたことを示す。次いで、細胞をＴＲＡＰで染色し、ＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数をカウントした。陽性対照ラパマイシンを含めた全ての４つの化合物は、未処理対照と比較して、ＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を低下させた。
（実施例１６）インビトロにおける骨再吸収に対する化合物の効果
骨スライス上での破骨細胞形成に対する化合物の効果を決定するために、骨スライスをラパマイシン、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸ１−３２９で処理した。図５０Ａは、増大させる濃度のラパマイシン（０．１ｎＭ，１ｎＭ，または１０ｎＭ）、ＫＸ１−１４１（２．５μＭ，１２．５μＭ，または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．１μＭ，０．５μＭ，または２．５μＭ）、またはＫＸ１−３２９（０．３μＭ，１．５μＭ，または７．５μＭ）を骨スライスに加えたことを示す。骨スライス上の破骨細胞の数をカウントした。陽性対照ラパマイシンを含めた全ての４つの化合物は、未処理対照（Ｃｔｒ）と比較して、骨スライス上の破骨細胞の数を低下させた。
骨の再吸収の間に、破骨細胞は再吸収窪みを形成する。骨スライス上の再吸収窪み形成に対する化合物の効果を決定するために、前記したように、骨スライスをラパマイシン、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸ１−３２９で処理した。図５０Ｂは、増大させる濃度のラパマイシン（０．１ｎＭ，１ｎＭ，または１０ｎＭ）、ＫＸ１−１４１（２．５μＭ，１２．５μＭ，または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．１μＭ，０．５μＭ，または２．５μＭ）、またはＫＸ１−３２９（０．３μＭ，１．５μＭ，または７．５μＭ）を骨スライするに加えたことを示す。骨スライス上の再吸収窪みの数を決定した。化合物は、未処理対照（Ｃｔｒ）と比較して、骨スライス上の再吸収窪みの数を低下させた。
骨スライスは先に示したように処理した。図５１Ａは、増大させる濃度のラパマイシン（０．００１μＭ，０．０１μＭ，または０．１μＭ）、ＫＸ１−１４１（２．５μＭ，１２．５μＭ，または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．１μＭ，０．５μＭ，または２．５μＭ）、またはＫＸ１−３２９（０．３μＭ，１．５μＭ，または７．５μＭ）を骨スライスに加えたことを示す。次いで、骨スライスをＴＲＡＰで染色した。陽性対照ラパマイシンを含めた全ての４つの化合物は、未処理対照と比較して、骨スライス上のＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を低下させた。顕著には、１２．５μＭ ＫＸ１−１４１は、未処理対照と比較して、骨スライス上のＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を有意に低下させた。
骨スライスは先に示したように処理した。図５１Ｂは、増大させる濃度のラパマイシン（０．００１μＭ，０．０１μＭ，または０．１μＭ）、ＫＸ１−１４１（２．５μＭ，１２．５μＭ，または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．１μＭ，０．５μＭ，または２．５μＭ）、またはＫＸ１−３２９（０．３μＭ，１．５μＭ，または７．５μＭ）を骨スライスに加えたことを示す。骨スライスをトロイジンブルーで染色して、骨の破骨細胞媒介再吸収のインジケーターである再吸収窪みを明らかとした。陽性対照ラパマイシンを含めた全ての４つの化合物は、未処理対照と比較して、骨スライス上の再吸収窪みの数を低下させた。
（実施例１７）骨芽細胞に対する化合物の効果
酵素アルカリ性ホスファターゼは、それが骨の石灰化で利用可能なホスフェートの作製に関与しているので、骨芽細胞活性のインジケーターとして用いられてきた。骨芽細胞活性に対する化合物の効果を決定するために、骨芽細胞をＫＸ１−１４１（０．５μＭ，２．５μＭ，１２．５μＭ，または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ，０．１μＭ，０．５μＭ，または２．５μＭ）、またはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ，０．３μＭ，１．５μＭ，または７．５μＭ）で処理し、アルカリ性ホスファーターゼ発現を決定した（ｎＭアルカリ性ホスファターゼ／μｇタンパク質／分）（図５２）。対照として、骨芽細胞を媒体単独、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、または骨形成タンパク質−２（ＢＭＰ２）で処理した。骨格外部位に移植した場合に骨形成を誘導するそれらの能力によって骨誘導性と定義されるＢＭＰは、未分化間葉細胞の骨−産生骨芽細胞への形質転換を媒介すると考えられている。
骨芽細胞活性およびタンパク質発現に対する化合物の効果を決定するために、先に示したように、骨芽細胞を媒体、ＤＭＳＯ、ＢＭＰ２、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸ１−３２９で処理した。細胞溶解物中のタンパク質の濃度を決定した（μｇ／１０μｌ）（図５３）。顕著には、ＫＸ１−１４１は０．５μＭおよび２．５μＭで投与した場合にタンパク質濃度を増大させたが、１２．５μＭおよび２０μＭで投与した場合には細胞溶解物中のタンパク質濃度を低下させた。加えて、ＫＸ１−３２９は０．０６μＭおよび０．３μＭで投与した場合にタンパク質濃度を増大させたが、１．５μＭおよび７．５μＭで投与した場合にはタンパク質濃度を低下させた。
（実施例１８）肥満に対する化合物の効果
以下の実施例は、本発明の化合物を肥満を治療するのに用いることができることを示す。化合物は従前に記載されている方法を用いてテストされる（ここに引用して援用する、印刷前の、Ｍｉｎｅｔ−Ｒｉｎｇｕｅｔら；２００６，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｅｐｕｂ）。最初は体重が１７５ないし２００ｇの３０匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、２４±１℃および５５±５％湿度に維持した部屋の中で、人工の１２：１２−ｈ明−暗サイクル（０８：００ｈに明かりをつける）を備えた個々のＰｌｅｘｉｇｌａｓケージに収容する。食物および水を全体を通じて自由に利用可能とする。全てのラットに、１４０ｇ／ｋｇの全乳タンパク質、５３８．１ｇ／ｋｇのコーンスターチ、８７．６ｇ／ｋｇのスクロースおよび１３７ｇ／ｋｇの大豆油よりなる中程度脂肪ダイエット（代謝可能なエネルギー１７．５０ｋＪ／ｇ）を与え、このダイエットはミネラルおよびビタミン（ミネラル塩３５ｇ／ｋｇ、ビタミン１０ｇ／ｋｇ、セルロース５０ｇ／ｋｇ、およびコリン２．３ｇ／ｋｇ）が補足されている。通常のヒトダイエット（１４％タンパク質、３１％脂質、および５４％炭水化物）に似ているＰ１４−Ｌと呼ばれるこの植物は、粉末の形態で実験室において調製される。
本発明のいくつかの用量の化合物をテストする：対照溶液に加えて、０．０１、０．１、０．５、および２ｍｇ／ｋｇ。化合物を水に可溶化させ、次いで、ダイエットに一体化させる。基礎食物摂取は適合器官に記録し、それを用いて、食物に一体化された本発明の化合物の日量を決定する。化合物を実験室中で食物に混合する。実験室条件への適合の１週間後に、ラットを均一な体重を持つ５つの群（群当たりｎ＝６）に分け、６週間の間、その食物中の本発明の化合物を受領する。体重を１週間当たり３回記録する。解剖によって、および主な器官および組織を秤量することによって、体組成を実験の最後に測定する。簡単に述べれば、ラットを、過剰用量の麻酔剤（ペントバルビタールナトリウム４８ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって深く麻酔し、ヘパリン化する（１００Ｕヘパリン／１００ｇ体重）。主な新鮮な器官（肝臓、脾臓、腎臓、および膵臓）および組織（腎周囲および肩茶色脂肪組織、精巣上体、腹膜後方、内臓、および皮下白色脂肪組織（ＷＡＴ）、および筋肉および骨格によって定義される死体）の摘出および秤量前に、大静脈および腹部大動脈を切り開くことによってそれらを出血させて（組織中での凝固を回避した）。本発明の化合物は、動物の体重を低下させることができ、該化合物を用いて、対象において肥満を治療することができることを示す。
（実施例１９）３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるインスリン−誘導ＧＬＵＴ４トランスロケーションに対する化合物の効果
以下の実施例は、本発明の化合物を用いて糖尿病を治療することができることを示す。化合物が従前に記載された方法を用いてテストされる（Ｎａｋａｓｈｉｍａら；２０００，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，１２８８９−１２８９５）。対照ＩｇＧ、または本発明の化合物いずれかを、カバーグラス上の分化した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の核に注入する。グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質を、各々、検出目的のために５ｍｌ／ｍｌヒツジＩｇＧと共に注入する。染色に先立って、細胞を１時間回収する。細胞を無血清倍地中で２時間飢餓とし、インスリン（０．５ｎＭまたは１７ｎＭ）の有りまたは無しにて２０分間刺激し、次いで、固定する。
免疫染色は、ウサギポリクローナル抗ＧＬＵＴ４（Ｆ３４９）（１μｇ／ｍｌ）を用いて行う。各フルオレセインイソチオシアネート陽性マイクロインジェクションした細胞を、原形質膜会合ＧＬＵＴ４染色のために評価する。対照細胞にプレ免疫ヒツジＩｇＧを注射し、次いで、実験的に注射した細胞と同様な方法で処理する。免疫蛍光ＧＬＵＴ４染色によって定量して、インスリンは、原形質膜へのＧＬＵＴ４トランスロケーションの増加に導く。細胞を対照としてのウォートマニンと共にインキュベートして、基礎およびインスリン−誘導ＧＬＵＴ４トランスロケーションをブロックする。本発明の化合物はインスリン−誘導ＧＬＵＴ４トランスロケーションを刺激でき、これは、本発明の化合物の投与がキナーゼ活性、例えば、ＰＴＥＮ機能を阻害し、その結果、ＧＬＵＴ４トランスロケーションを刺激する細胞内ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸レベルの増大をもたらすことを示す。
（実施例２０）網膜血管新生に対する化合物の効果
以下の実施例は、本発明の化合物を用いて、眼疾患、例えば、黄斑変性、網膜障害および黄斑浮腫を治療できることを示す。網膜血管新生に対する化合物の効果は、従前に記載されているように網膜血管新生のモデルを用いて決定される（Ａｉｅｌｌｏ，ら．；１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９２，１０４５７−１０４６１）。簡単に述べれば、Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを看護雌親と共に誕生後７日（Ｐ７）ないしＰ１２に７５％Ｏ２に曝露する。Ｐ１２において、マウスを部屋の空気に戻す。眼内注射をＰ１２および、時々Ｐ１４において以下に記載するように行う。Ｐ１７において、マウスは、リン酸−緩衝化生理食塩水中の４％ホルムアルデヒドの心臓灌流によって犠牲にし、目を取り出し、パラフィン包埋前に４％パラホルムアルデヒド中で４℃にて一晩固定する。
全ての手法のために、マウスをトリブロモエタノールで深く麻酔する。（例えば、ｎｏ．１１外科用ブレードを用いて）瞼裂目を開き、目を脱出させる。硝子体内注射は、まず、後縁においてＥｔｈｉｃｏｎ ＴＧ１４０−８縫合針で左目に進入することによって行う。３２−ゲージＨａｍｉｌｔｏｎ針およびシリンジを用いて、存在する進入部位を通じてＡｌｃｏｎ平衡塩溶液に希釈された本発明の化合物を送達する。次いで、目を再度ポジショニングし、瞼を角膜の上に接近させる。２日後に、縁の従前には操作されていないセクションを通じて反復注射を行う。対照として、同等量の生理食塩水を右目に注射する。
５０を超えるシリーズの６−μｍパラフィン−包埋軸セクションを、視神経の頭部で出発して得られる。過ヨウ素酸／シッフ試薬およびヘマトキシリンでの染色（Ｐｉｅｒｃｅら；１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９２，９０５−９０９；Ｓｍｉｔｈら；１９９４，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３５，１０１−１１１）後に、各３０μｍ離れた同等な長さの１０無傷セクションを３００μｍのスパンについて評価する。網膜脱着または眼内炎を呈する目を表から排除する。内部制限膜の前の全ての網膜血管細胞核を、十分にマスクしたプロトコルによって各セクションにおいてカウントする。全ての１０のカウントしたセクションの平均により、目当たり６−μｍセクションにつき平均血管新生細胞核を得る。内部制限膜前の血管細胞核は正常な操作されていない動物では観察されない（Ｓｍｉｔｈら；１９９４，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３５，１０１−１１１）。低下した血管新生が、生理食塩水対照群における目と比較して、本発明の化合物で処理された目において観察することができた。
（実施例２１）脳卒中に関連するキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物の同定
脳卒中についての多くの動物モデルが開発されており、特徴付けられている。例えば、その各々をここに引用してその全体を援用する、Ａｎｄａｌｕｚら，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．，ｖｏｌ．１３：３８５−３９３（２００２）；Ａｓｈｗａｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｗ．Ｊ．Ｐｅａｒｃｅ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．，ｖｏｌ １３：５０６−５１６（２００１）；Ｄｅ Ｌｅｃｉｎａｎａら，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，ｖｏｌ．１１（Ｓｕｐｐｌ．１）：２０−３０（２００１）；Ｇｉｎｓｂｅｒｇ ａｎｄ Ｂｕｓｔｏ，Ｓｔｒｏｋｅ，ｖｏｌ．２０：１６２７−１６４２（１９８９）；Ｌｉｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｖｏｌ．１２３：８９−９７（２００３）；Ｍａｃｒａｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．３４：３０２−３０８（１９９２）；ＭｃＡｕｌｅｙ，Ｍ．Ａ．，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，ｖｏｌ．７：１５３−１８０（１９９５）；Ｍｅｇｙｅｓｉら，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．４６：４４８−４６０（２０００）；Ｓｔｅｆａｎｏｖｉｃｈ，Ｖ．（ｅｄ．）．，Ｓｔｒｏｋｅ：ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９８３）；ａｎｄ Ｔｒａｙｓｔｍａｎ，Ｒ．Ｊ．，ＩＬＡＲ Ｊ．４４：８５−９５（２００３）参照。病巣（脳卒中）および全体的（心臓組織）脳虚血症の動物モデルのレビューについては、例えば、その各々をここに引用してその全体を援用する、Ｔｒａｙｓｔｍａｎ，ＩＬＡＲ Ｊ．，ｖｏｌ．４４（２）：８５−９５（２００３）ａｎｄ Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ，ＮｅｕｒｏＲｘ（登録商標）：Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．２：３９６−４０９（２００５）参照。
脳卒中において細胞死滅を調節する化合物は、当該分野で認められた脳卒中についてのモデルのいずれかを用いて同定される。本明細書中に記載された実験においては、内部頸動脈を通じての、ＭＣＡｏとして知られた手法である、中央脳動脈（ＭＣＡ）の動脈内縫合閉塞を、脳卒中における際簿死滅のためのモデルとして用いる。対照およびラットのテスト群において、外部頸動脈を横に切断し、総頸動脈を結び、次いで、外部頸動脈を、内部頸動脈を通じての縫合を通過するための経路として用い、ここに、縫合は前および中央脳動脈の接合に存在する。クモ膜下出血および未熟な再灌流を低下させるために、縫合は、好ましくは、シリコーンのような剤で被覆する。縫合を用いて、例えば、６０、９０または１２０分の持続の間、ＭＣＡを閉塞させ、およびＭＣＡを永久的に閉塞させる。
テスト群において、縫合でのＭＣＡの閉塞に先立って、その間に、およびその後に、種々の時点においてラットに本発明の化合物を投与する。テスト群に対する化合物の効果を、例えば、各ＭＣＡｏ群における細胞死滅の程度を測定することによって、対照群で観察された効果と比較する。典型的には、対照群において、細胞死のパターンは、線条体中の初期梗塞から線条体の上に存在する側背皮質における遅れた梗塞への進行に従う。線条体は最も壊死となり、迅速に起こる。テスト群における細胞死のパターンを対照群のそれと比較して、脳卒中における細胞死滅を調節する化合物を同定する。
（実施例２２）アテローム性動脈硬化症に関連するキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物の同定
アテローム性動脈硬化症についての多くの動物モデルが開発されており、特徴付けられている。アテローム性動脈硬化症、再狭窄および血管内移植片研究の動物モデルのレビューについては、ここに引用してその全体を援用する、例えば、Ｎａｒａｙａｎａｓｗａｍｙら，ＪＶＩＲ，ｖｏｌ．１１（１）：５−１７（２０００）参照。アテローム性動脈硬化症は、高脂肪／高コレステロール（ＨＦＨＣ）ダイエットを用いて適当な動物モデルを用いて誘導する。テスト動物は、ウサギまたはブタのような、コレステロールエステルトランスフェラーゼを含有する動物である。ＨＦＨＣダイエットは、例えば、脂肪を補足した市販の食事を用いて製造する。コレステロール摂取はダイエットの０．５ないし２．０％である。動物、例えば、ウサギまたはブタのテスト群は、本発明の化合物を受ける。テスト化合物の効果を、動物の未処理対照群におけるアテローム性動脈硬化症の効果と比較する。比較される効果は、例えば、プラーク形成の程度、動物の各群で観察される心筋梗塞の数および／または頻度、および冠動脈組織において呈された心筋梗塞に対して二次的な組織損傷の程度を含む。
心筋梗塞は、ラットおよびマウスのような種々の動物モデルを用いて実験する。心筋梗塞の大部分は、冠動脈の予め存在するアテローム性動脈硬化症プラークの急性トランス簿ティック（ｔｒａｎｓｂｏｔｉｃ）閉塞から由来し、これは、例えば、ラットおよびマウスにおける左冠動脈の連結によって動物モデルにおいて模倣されている。心筋梗塞は心室人工物の全体的変化、心室再形成と呼ばれるプロセスを誘導する。梗塞となった心臓は徐々に膨張し、結局は心不全をもたらす心室不全の劣化を加速する。
心筋梗塞は、左前下降冠動脈を連結することによって、動物、例えば、マウスまたはラットのテスト対照群において誘導される。冒された心臓組織を、例えば、虚血症の誘導後に、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって本発明の化合物と接触させる。高分解能磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、乾燥質量測定、梗塞のサイズ、心臓の容量、および危険な領域を手術から２４時間後に決定する。生存率およびエコー図を、本発明の化合物の注射を受けているラットにおいて手術後に種々の時点において決定する。テスト化合物の他の効果を、ラットの対照群と比較する。例えば、左心室の幾何学および機能の変化を、エコー図を用いて特徴付けて、拡張終期の直径、相対的壁厚み、および部分的短縮のパーセンテージを比較する。切り出された心臓において、梗塞のサイズを計算し、左心室の表面積のパーセンテージとして表す。
（実施例２３）神経障害疼痛に関連するキナーゼシグナリングかスケードを調節する化合物の同定
慢性神経障害疼痛のような神経障害疼痛についての多くの動物モデルが開発され、特徴付けられている。その各々をここに引用してその全体を援用する、例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ ＆ Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．３３，８７−１０７（１９８８）；Ｓｅｌｔｚｅｒら，Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．４３，２０５−１８（１９９０）；Ｋｉｍ ＆ Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．５０，３５５−６３（１９９２）；Ｍａｌｍｂｅｒｇ ＆ Ｂａｓｂａｕｍ，Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．７６，２１５−２２（１９９８）；Ｓｕｎｇら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．２４６，１１７−９（１９９８）；Ｌｅｅら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ， ｖｏｌ．１１，６５７−６１（２０００）；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ ＆ Ｗｏｏｌｆ，Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．８７，１４９−５８（２０００）；Ｖａｄａｋｋａｎら，Ｊ Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．６，７４７−５６（２００５）参照。神経障害疼痛で用いる動物モデルのレビューについては、その内容をここに引用してその全体を援用する、例えば、Ｅａｔｏｎ，Ｊ．Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｖｏｌ．４０（４ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４１−５４（２００３）参照。
神経障害性疼痛を調節する化合物は、神経障害性疼痛についての当該分野で認められているモデルのいずれかを用いて同定する。例えば、神経障害性疼痛についてのモデルは、一般には、坐骨神経に対する傷害を含むが、傷害を誘導するのに用いる方法は変化する。例えば、坐骨神経は、部分的収縮、完全な横断、神経の凍結、および神経に対する代謝的、化学的または免疫的損傷により傷害する。これらのタイプの神経傷害を持つ動物は、神経障害性疼痛患者によって報告されたのと同様な異常な疼痛感覚を生じることが示されている。本明細書中に記載された実験では、マウスのような対象のテストおよび対照群の坐骨神経が傷害される。テスト群においては、対象には、坐骨神経に対する傷害に先立って、その間に、およびその後に種々の時点において本発明の化合物を投与する。テスト群に対する化合物の効果を、例えば、対象の物理的観察および調査を通じて、対照群で観察された効果と比較する。例えば、マウスにおいては、対象の後足を用いて、触覚刺激のような非有害刺激に対する応答をテストし、あるいは通常の事象、例えば、後足に送達された放射熱のコースにおいて有毒な刺激に対する対象の応答をテストする。異痛、通常に非苦痛の刺激がテスト対象において疼痛、または過敏、疼痛に対する過剰な感受性または感度を惹起する疾患の証拠は、テスト化合物がテスト対照において神経障害性疼痛を効果的に調節しないことを示す。
（実施例２４）Ｂ型肝炎に関連するキナーゼシグナリングカスケードを調節する化合物の同定
Ｂ型肝炎についての多くの動物モデルが開発され、特徴付けられている。Ｂ型肝炎の動物モデルのレビューについては、ここに引用してその全体を援用する、例えば、Ｇｕｈａら，Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ，ｖｏｌ．３３（７）：３７−４６（２００４）参照。適当な動物モデルが、例えば、チンパンジー、ツパイ（系統発生学的に霊長類に近い非げっ歯類小動物、ここに引用してその全体を援用する、Ｗａｌｔｅｒら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２４（１）：１−５（１９９６）参照）、およびウッドチャック、アヒルおよびジリスのような代理母モデルを含む（例えば、ここに引用してその全体を援用する、Ｔｅｎｎａｎｔ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，ＩＬＡＲ Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．４２（２）：８９−１０２（２００１）参照）。
例えば、一次肝細胞を、ツパイ種コモンツパイの肝臓から単離され、ＨＢＶで完成させる。インビトロの感染の結果、環細胞においてウイルスＤＮＡおよびＲＮＡ合成がもたらされ、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）およびＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）が培養基に分泌される。ツパイもまたインビボにてＨＢＶで感染させることができ、その結果、ツパイ肝臓においてウイルスＤＮＡ複製および遺伝子発現がもたらされる。ヒトにおける急性自己−制限Ｂ型肝炎と同様に、ＨＢｓＡｇが迅速に血清から除去され、続いて、抗ＨＢｅおよび抗ＨＢｓに血清変換される。
Ｂ型肝炎を調節する化合物がＢ型肝炎についての当該分野で認められたモデルのいずれかを用いて同定される。本明細書中に記載された実験においては、動物、例えば、チンパンジーまたはツパイのテストおよび対照群のＨＢＶで感染させる。テスト群においては、対象に、ＨＢＶへの曝露に先立って、その間に、およびその後に、種々の時点において本発明の化合物を投与する。テスト群に対する化合物の効果を、例えば、対象の物理的観察および調査を通じて、および血液および血清分析を通じて、対照群で観察された効果と比較して、いずれの時点において、適時に、感染が対象から除去されるかを決定する。例えば、アッセイを行って、表面抗原と呼ばれるＢ型肝炎ウイルス、およびその断片の存在および／または量を検出する。別法として、あるいは加えて、対象の肝臓を分析する。肝臓の機能テストは、例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ、以前の血清グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ））、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ、以前の血清グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ））のようなある種のタンパク質および酵素のレベルを分析する。
（実施例２５）チロシンキナーゼ阻害に対する化合物の効果
以下の実施例は、本発明の化合物を用いて、自己免疫疾患を治療できることを示す。化合物は、従前に記載された方法を用いてテストされる（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら；２００３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，１３３７−１３４９）。キナーゼ活性は、ユーロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体を利用して、ランダムポリマーのポリ−Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ１（ＰＧＴＹＲ）へのホスフェート移動を検出する、ＤＥＬＦＩＡ（解離増強ランタノイドフルオロイムノアッセイ）を用いて測定する。キナーゼアッセイは、キナーゼアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．０，２５ｍＭ ＭｇＣｌ２，５ｍＭ ＭｎＣｌ２，５０ｍＭ ＫＣｌ，１００μＭ Ｎａ３ＶＯ４，０．２％ＢＳＡ，０．０１％ＣＨＡＰＳ）におけるニュートラアビジン被覆９６ウェル白色プレート中で行う。１ｍｇ／ｍＬでＤＭＳＯに最初に溶解させたテスト試料（本発明の化合物）をアッセイ緩衝液で用量応答（１μｇ／ｍＬの最終濃度で出発する１０用量，１ないし３．５系列希釈）のために予め希釈する。この希釈された試料の２５μＬアリコットおよび希釈された酵素（ｌｃｋ）（０．８ｎＭ最終濃度）の２５μＬアリコットを、順次、各ウェルに加える。反応を、キナーゼ緩衝液中に２μＭ ＡＴＰ（最終ＡＴＰ濃度は１μＭである）および７．２ｎｇ／μＬ ＰＧＴＹＲ−ビオチンを含有する基質の５０μＬ／ウェルで出発する。バックグラウンドウェルを緩衝液および基質のみと共にインキュベートする。室温でのインキュベーションの４５分に続き、アッセイプレートを３００μＬ／ウェルＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液で洗浄する。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液に希釈したユーロピウム標識抗ホスホチロシン（Ｅｕ３＋−ＰＴ６６，１ｎＭ，Ｗａｌｌａｃ ＣＲ０４−１００）の１００μＬ／ウェルアリコットを各ウェルに加え、室温にて３０分間インキュベートする。インキュベーションの完了に際して、プレートを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液および１００μＬｗ／ウェルのＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液で４回洗浄する。増強溶液（Ｗａｌｌａｃ）を各ウェルに加える。１５分後に、時間分解蛍光を２５０μｓの遅延時間後にＬＪＬ分析（３６０ｎｍにおける励起、６２０ｎｍにおける発光、ＥＵ４００二色鏡）で測定する。本発明の化合物は、ｌｃｋのキナーゼ活性を阻害でき、該化合物を用いて、対象において自己免疫疾患を治療することができることを示す。
好ましい具体例を本明細書中において詳細に描き、記載してきたが、発明の精神から逸脱することなく、種々の修飾、付加、置換等をなすことができるのは当業者に明らかであり、これらは、従って、特許請求の範囲で定義された発明の範囲内にあると考えられる。
（参考文献の引用）
以下の文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679
Figure 2009542679

Claims (13)

  1. 式Ｖ：
    Figure 2009542679
     （式Ｖ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、または（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、ここに、Ｚはアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環であるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに複素環を形成し；
    ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状アルキルであり；
    ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに、ここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
    ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
    ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは置換されているか、または置換されておらず；
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つはＰである］
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジン、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸から選択される請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがハロゲンである請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が
    Figure 2009542679
     であり、ここに、＊Ｒ８は結合点であって、ｘが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である（ＣＨ２）ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（Ｒ−異性体）、またはＣＨ（ＣＨ３）（Ｓ−異性体）であり；
    およびＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々が同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン、Ｐ’、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、または分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり、Ｐ’はＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ’、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ’、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ’、またはＯ−アリール−Ｑ’であり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
    Ｋ’はＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｌ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｍ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｑ’はアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２４、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
    ここに、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐したアルキル、環状アルキル、または分岐していないアルキルであり；
    ここに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれも置換されているか、または置換されておらず；および
    但し、もしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つがＰでないならば、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはＰ’である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 式ＶＩ；
    Figure 2009542679
     （式ＶＩ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
    ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
    ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；および
    ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである］
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
  6. 対象における聴力損失からの保護、またはその治療用の医薬の製造における式Ｖ：
    Figure 2009542679
     （式Ｖ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐した、または分岐していない、または（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、ここに、Ｚはアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環であり、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成し；
    ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
    ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
    ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
    ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されておらず；
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＰである］
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
  7. 対象における骨粗鬆症からの保護、またはその治療用の医薬の製造における式ＶＩＩ：
    Figure 2009542679
     （式ＶＩＩ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、または（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、ここに、Ｚはアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アルキル、または複素環であるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに複素環を形成し；
    ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状アルキルであり；
    ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
    ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されていない］
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
  8. 対象における増殖障害の予防または治療用の医薬の製造における式Ｖ：
    Figure 2009542679
     （式Ｖ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は同一または異なり、独立して、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、または（ＣＨ２）ｔ−Ｚであり、ここに、Ｚはアリール、ヘテロアリール、ビアリール、環状アリール、または複素環であるか、あるいはＲ６およびＲ７はともに、複素環を形成し；
    ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、または分岐した、分岐していない、または環状のアルキルであり；
    ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
    ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであるか、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにＲａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれも置換されているか、または置換されておらず；
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つはＰである］
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
  9. 対象における聴力損失からの保護、またはその治療用の医薬の製造における式ＶＩ：
    Figure 2009542679
     （式ＶＩ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
    ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ，ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
    ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；および
    ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＰである］
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
  10. 対象における骨粗鬆症からの保護、またはその治療用の医薬の製造における式ＶＩＩＩ：
    Figure 2009542679
     （式ＶＩＩＩ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
    ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
    ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１９、Ｒ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；および
    ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
  11. 対象における増殖障害の予防または治療用の医薬の製造における式ＶＩＩＩ：
    Figure 2009542679
     （式ＶＩＩＩ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、同一または異なり、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、ＯＨ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＳＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＲｃ、ＮＲａＰ（Ｏ）ＯＲｂＯＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、複素環、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは同一または異なり、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐した、環状の、または分岐していないアルキルであり；
    ＰはＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｋ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらにここに、低級（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，またはＣ６）アルキルは線状または分岐状アルキルであり；
    ＫはＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｌはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｍはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｑはアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
    Figure 2009542679
     であり；
    Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合した窒素原子とともに、５員環を形成し；および
    ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である］
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの使用。
  12. 前記化合物がプロテインキナーゼシグナリング経路の１以上の成分を阻害する請求項６〜１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. 前記化合物の投与が経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内点滴、腔内または嚢内点滴、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプ、または粘膜への適用により行われる請求項６〜１１のいずれか一項に記載の使用。
JP2009518321A 2006-06-29 2007-06-29 キナーゼカスケードを調節するための二環式組成物および方法 Pending JP2009542679A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/480,163 US7838542B2 (en) 2006-06-29 2006-06-29 Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
PCT/US2007/015271 WO2008002674A2 (en) 2006-06-29 2007-06-29 Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009542679A true JP2009542679A (ja) 2009-12-03
JP2009542679A5 JP2009542679A5 (ja) 2010-08-19

Family

ID=38704923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009518321A Pending JP2009542679A (ja) 2006-06-29 2007-06-29 キナーゼカスケードを調節するための二環式組成物および方法

Country Status (7)

Country Link
US (2) US7838542B2 (ja)
EP (1) EP2038254A2 (ja)
JP (1) JP2009542679A (ja)
CA (1) CA2656165A1 (ja)
IL (1) IL196167A0 (ja)
TW (1) TW200817327A (ja)
WO (1) WO2008002674A2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016531143A (ja) * 2013-09-12 2016-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドール−カルボキサミド誘導体
JP6134046B1 (ja) * 2014-04-04 2017-05-24 イオメット ファーマ リミテッド 医療で使用されるインドール誘導体
JP2017523977A (ja) * 2014-07-28 2017-08-24 ジ インダストリー アンド アカデミック コオペレーション イン チュンハム ナショナル ユニバーシティー（アイエーシー） 新規なインデン誘導体、その調製方法、及びそれを有効成分として含有する網膜疾患を予防又は処置するための医薬組成物
CN107298650A (zh) * 2016-04-15 2017-10-27 中国科学院上海有机化学研究所 杂环羧酸酰胺配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1147214B1 (en) * 1999-01-13 2011-01-05 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
WO2003035621A1 (en) 2001-10-22 2003-05-01 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
US7838542B2 (en) * 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
CA2666415C (en) * 2006-10-11 2012-11-27 Oriental Yeast Co., Ltd. Agent containing fused protein of soluble rankl with epitope tag
JP5637982B2 (ja) * 2008-04-09 2014-12-10 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤
EP2279011B1 (en) 2008-04-30 2017-10-25 Siemens Medical Solutions USA, Inc. Substrate based pet imaging agents
US8541581B2 (en) 2009-04-07 2013-09-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2010118155A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
EP2448921A4 (en) * 2009-04-09 2013-01-23 Msd Kk ARYLINDOLDERIVATE
WO2010119984A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-21 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. 3-aryl or heteroaryl-substituted indole derivative
US20120035155A1 (en) * 2009-04-28 2012-02-09 Msd K.K. Indole-2-carboxamide deivative
RU2569061C2 (ru) 2010-02-03 2015-11-20 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот
US9493436B2 (en) 2011-04-26 2016-11-15 Indiana University Research And Technology Corporation Tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof to modulate the activity of enzymes involved in the pathology of Mycobacterium tuberculosis
WO2012173952A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Emory University Piperazine derivatives, compositions, and uses related thereto
CN103130705B (zh) * 2011-11-23 2016-04-20 中国医学科学院医药生物技术研究所 苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐及其制备方法、药物组合物及其应用
GB201516411D0 (en) 2015-09-16 2015-10-28 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
PL3426244T3 (pl) * 2016-03-09 2023-09-25 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
WO2017156165A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017201485A1 (en) * 2016-05-19 2017-11-23 Pylon Manufacturing Corp. Windshield wiper connector
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
MX2020001759A (es) 2017-08-14 2020-12-10 Epizyme Inc Inhibidores de histona acetiltransferasa de la familia myst.
WO2020037079A1 (en) * 2018-08-14 2020-02-20 Epizyme, Inc. Substituted indoles and methods of use thereof
EP4034108A4 (en) * 2019-09-26 2023-09-13 The Global Alliance for TB Drug Development, Inc. AZAINDOLCARBOXAMIDE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MYCOBACTERIAL INFECTIONS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005514339A (ja) * 2001-10-22 2005-05-19 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法
WO2006061493A1 (fr) * 2004-12-06 2006-06-15 Aventis Pharma S.A. Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
JP2009525322A (ja) * 2006-02-02 2009-07-09 シンタルガ・ビーブイ 水溶性ｃｃ−１０６５類似体及びその接合体

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2405622A1 (de) * 1974-02-06 1975-08-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben
CA1261835A (en) 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
JPH01132579A (ja) 1987-11-19 1989-05-25 Ss Pharmaceut Co Ltd インドール誘導体
GB8827189D0 (en) 1988-11-21 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
MX9203454A (es) 1989-12-28 1992-08-01 Upjohn Co Compuestos anti sida diaromaticos substituidos.
US5552534A (en) * 1991-08-22 1996-09-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Non-Peptide peptidomimetics
DE4307883A1 (en) 1992-03-12 1993-09-23 Westarp Martin Egon Dr Med Use of anti-retroviral substances - to treat motor-neuronal diseases
US5705585A (en) * 1993-06-30 1998-01-06 Arqule, Inc. Aminimide-containing molecules and materials as molecular recognition agents
EP0654024A1 (en) * 1992-08-06 1995-05-24 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
US6011175A (en) * 1993-05-18 2000-01-04 University Of Pittsburgh Inhibition of farnesyltransferase
US5532167A (en) * 1994-01-07 1996-07-02 Beth Israel Hospital Substrate specificity of protein kinases
US5712171A (en) * 1995-01-20 1998-01-27 Arqule, Inc. Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array
FR2733995B1 (fr) 1995-05-09 1997-07-25 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments
MX9709875A (es) 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(indol-2-carbonil)-glicinamidas substituidas y derivados como inhibidores de glicogeno fosforilasa, composiciones que las contienen y uso de las mismas.
ATE205477T1 (de) 1995-06-06 2001-09-15 Pfizer Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-amide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren
US5648378A (en) * 1995-06-07 1997-07-15 Research Corporation Technologies, Inc. 2-iminochromene derivatives as inhibitors of protein tyrosine kinase
EP0850055B1 (en) * 1995-09-11 2005-06-29 Osteoarthritis Sciences, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis
WO1997029091A1 (en) 1996-02-09 1997-08-14 Phytera Symbion Aps Balanol analogues
AU4155697A (en) 1996-08-23 1998-03-06 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
EP0922028A1 (en) 1996-08-26 1999-06-16 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
WO1998037070A1 (fr) 1997-02-21 1998-08-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation
US6420338B1 (en) * 1997-06-13 2002-07-16 New York University Medical Center Inhibition of the Src kinase family pathway as a method of treating HBV infection and hepatocellular carcinoma
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
CN1282319A (zh) * 1997-10-09 2001-01-31 小野药品工业株式会社 氨基丁酸衍生物
JP2002507598A (ja) 1998-03-26 2002-03-12 スージェン・インコーポレーテッド チロシン蛋白質キナーゼを調節するためのヘテロ環式化合物のファミリー
ATE293102T1 (de) 1998-04-23 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
AU9297998A (en) 1998-05-15 1999-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
US7070936B1 (en) * 1999-01-13 2006-07-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method for designing protein kinase inhibitors
EP1147214B1 (en) 1999-01-13 2011-01-05 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
CA2382789A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
DE19963178A1 (de) 1999-12-27 2001-07-05 Gruenenthal Gmbh Substituierte Indol-Mannichbasen
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
AU2868601A (en) 2000-01-27 2001-08-07 Ribotargets Ltd Biaryl compounds, their preparation and their use in therapy
EA005996B1 (ru) 2000-02-15 2005-08-25 Сьюджен, Инк. Пирролзамещенный 2-индолинон, фармацевтическая композиция (варианты), способ модулирования каталитической активности протеинкиназы, способ лечения или профилактики нарушения в организме, связанного с протеинкиназой
SK15432002A3 (sk) 2000-04-28 2004-01-08 Baxter Healthcare Sa 2-acylindolové deriváty a ich použitie ako protinádorového prípravku
KR100423899B1 (ko) 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸
US6414013B1 (en) 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
YU83302A (sh) 2000-06-26 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina kao imunosupresivni agensi
EP1301516B1 (en) 2000-07-07 2006-03-22 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
JP4544820B2 (ja) 2001-03-09 2010-09-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 複素環化合物
KR100429841B1 (ko) 2001-07-19 2004-05-04 삼성전자주식회사 Ｇｒｉｎ 렌즈를 구비하는 광 기록헤드
US7005445B2 (en) * 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
WO2003048123A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors
EP1494663A1 (en) * 2002-04-10 2005-01-12 SmithKline Beecham Corporation Derivatives of 1-(oxoaminoacetyl) pentylcarbamate as cathepsin k inhibitors for the treatment of bone loss
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
MXPA05001393A (es) * 2002-08-08 2005-04-28 Cons Eng Co Inc Metodos y aparatos para el tratamiento con calor y remocion de arena para fundiciones.
WO2004022525A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
JP2006506451A (ja) * 2002-10-11 2006-02-23 アストラゼネカ アクチボラグ １，４−ジ置換ピペリジン誘導体および１１−βＨＳＤ１阻害薬としてのそれらの使用
WO2004056774A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
US7338950B2 (en) 2003-10-07 2008-03-04 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7141596B2 (en) * 2003-10-08 2006-11-28 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
MX2007001540A (es) * 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
CA2620818A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
US7838542B2 (en) * 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005514339A (ja) * 2001-10-22 2005-05-19 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法
WO2006061493A1 (fr) * 2004-12-06 2006-06-15 Aventis Pharma S.A. Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
JP2009525322A (ja) * 2006-02-02 2009-07-09 シンタルガ・ビーブイ 水溶性ｃｃ−１０６５類似体及びその接合体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7012005145; Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，（１９７５），３０８，ｐ．７００-７１２ *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016531143A (ja) * 2013-09-12 2016-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドール−カルボキサミド誘導体
JP6134046B1 (ja) * 2014-04-04 2017-05-24 イオメット ファーマ リミテッド 医療で使用されるインドール誘導体
JP2017125006A (ja) * 2014-04-04 2017-07-20 イオメット ファーマ リミテッド 医療で使用されるインドール誘導体
JP2017523977A (ja) * 2014-07-28 2017-08-24 ジ インダストリー アンド アカデミック コオペレーション イン チュンハム ナショナル ユニバーシティー（アイエーシー） 新規なインデン誘導体、その調製方法、及びそれを有効成分として含有する網膜疾患を予防又は処置するための医薬組成物
US10501473B2 (en) 2014-07-28 2019-12-10 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University (Iac) Fused heterocyclic ring compounds and method of treating retinal disease using same
CN107298650A (zh) * 2016-04-15 2017-10-27 中国科学院上海有机化学研究所 杂环羧酸酰胺配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途
CN107298650B (zh) * 2016-04-15 2022-11-15 浙江中科创越药业有限公司 杂环羧酸酰胺配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP2038254A2 (en) 2009-03-25
US7838542B2 (en) 2010-11-23
WO2008002674A2 (en) 2008-01-03
WO2008002674A3 (en) 2008-03-27
US20110136807A1 (en) 2011-06-09
TW200817327A (en) 2008-04-16
US20080004241A1 (en) 2008-01-03
CA2656165A1 (en) 2008-01-03
IL196167A0 (en) 2009-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009542679A (ja) キナーゼカスケードを調節するための二環式組成物および方法
JP2009542679A5 (ja)
JP5564251B2 (ja) キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
JP6022657B2 (ja) キナーゼカスケードを調節するための組成物および方法
US10323001B2 (en) Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
JP2009542680A5 (ja)
JP4623962B2 (ja) タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法
WO2016041489A1 (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
US20100256147A1 (en) Biaryl acetamide derivatives as modulators of the kinase cascade for the treatment of hearing loss, osteoporosis and cell proliferation disorders
JP6329871B2 (ja) キナーゼカスケードを調節するための組成物の調製のための方法ならびにその使用方法
JP2011207909A (ja) フラザノベンゾイミダゾール
TW200812970A (en) Inhibitors of AKT (protein kinase B)
JP2020518595A (ja) 癌、網膜障害及び心筋症の治療のための三置換ピリミジン化合物及び組成物
JP2015028067A (ja) キナーゼカスケードをモジュレートするための医薬組成物およびその使用の方法
TWI398440B (zh) 雙芳基組成物與調節激酶級聯之方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100629

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100629

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121213

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130814