EA006153B1 - СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ - Google Patents
СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ Download PDFInfo
- Publication number
- EA006153B1 EA006153B1 EA200201096A EA200201096A EA006153B1 EA 006153 B1 EA006153 B1 EA 006153B1 EA 200201096 A EA200201096 A EA 200201096A EA 200201096 A EA200201096 A EA 200201096A EA 006153 B1 EA006153 B1 EA 006153B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrolo
- amino
- pyrimidin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 title 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 383
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 294
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 167
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 104
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 5
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 claims description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 4
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclo-pentanone Natural products O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHSBTQFWHDRNPH-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 RHSBTQFWHDRNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHYWHYHXKQASKQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 GHYWHYHXKQASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HHNBSQGOZVNGPL-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound S1C(=NC=C1)NC(=O)N1CCCCC1 HHNBSQGOZVNGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBXZLRVTULBFMR-UHFFFAOYSA-N O1N=C(C=C1)NC(=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1N=C(C=C1)NC(=O)N1CCCCC1 CBXZLRVTULBFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- MRSMTDQHCJAKSB-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 MRSMTDQHCJAKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGOYOHNILBYFFX-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 HGOYOHNILBYFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPWQXLMZEXLCHO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methylsulfamoyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 JPWQXLMZEXLCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 102000006500 Janus Kinase 3 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 abstract 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N Amide-Cyclohexanecarboxylic acid Natural products NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N gamma-methylpyridine Natural products CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WLTDBVJBSRJJRJ-UHFFFAOYSA-N (5-aminopyridin-2-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WLTDBVJBSRJJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OISQSDKFWKJEBA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OISQSDKFWKJEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAQVUJPCFHWOGZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonylpyridin-3-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 IAQVUJPCFHWOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactam Natural products O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OJJRIBDCVLWJJJ-UHFFFAOYSA-N (5-aminopyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 OJJRIBDCVLWJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSIBSRXKQRYPJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NO1 DSIBSRXKQRYPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HRLMGNSIMTZGMS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylethanone Chemical compound CC(=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HRLMGNSIMTZGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MKIZSVUTUWPHMD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1CC(C)=CCN1CC1=CC=CC=C1 MKIZSVUTUWPHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGQXVUZVXXWAG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 QRGQXVUZVXXWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZHVWWLFJWBQN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C(O)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 IXZHVWWLFJWBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSBVJNUGGBQEPO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylpiperidin-3-one Chemical compound C1C(=O)C(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 BSBVJNUGGBQEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHMBIINLKLHSI-UHFFFAOYSA-M 1-benzyl-4-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=[N+]1CC1=CC=CC=C1 LJHMBIINLKLHSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine Chemical compound C1CC(C)C(NC)CN1CC1=CC=CC=C1 NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUJTBRTBVRIIB-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropan-1-one Chemical compound CCC(=O)[N+]([O-])=O VXUJTBRTBVRIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MDCCXOCBDMUADP-UHFFFAOYSA-N 1-pentylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CCCCCC1(C(O)=O)CCCC1 MDCCXOCBDMUADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWPBDOGGJDHOD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N1CCCCC1 NKWPBDOGGJDHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPJYVVKJMZBTQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)COC(=O)N1CCCCC1 UEPJYVVKJMZBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QYWQVMKJSMTHPV-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-2,5-diamine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1NCCN1CCCC1 QYWQVMKJSMTHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASLFZACKQKOAQ-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-(dimethylamino)ethyl]pyridine-2,5-diamine Chemical compound CN(C)CCNC1=CC=C(N)C=N1 AASLFZACKQKOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propanenitrile Chemical compound CNCCC#N UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQCRINUALBRQS-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexa-1,5-dien-1-amine Chemical compound FC1(CC=C(N)C=C1)F BDQCRINUALBRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KUTUZANFKMNWBI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CN(C)CCC1=CSC(N)=N1 KUTUZANFKMNWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERALKCUSVEQOM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-(dimethylamino)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound CN(C)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HERALKCUSVEQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FTKHPQFFQRKOJC-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 FTKHPQFFQRKOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTIWXDLCUZTDFM-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 JTIWXDLCUZTDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKHTBMTSUEBJD-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2SC(N)=NC2=C1 GHKHTBMTSUEBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- SFCUESWCLXDTCC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyridine-2-sulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 SFCUESWCLXDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHWPIRLFHZSFS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(N)N(C)N=C1C1CC1 YWHWPIRLFHZSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGXGVZJHUKEJHO-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=NO1 GGXGVZJHUKEJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRFNYVAKOTZUGL-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NCCOC1=CC=C(N)C=N1 FRFNYVAKOTZUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019963 CrSb Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical class CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical class [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical class OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- VJEFOTHHOMOXJX-UHFFFAOYSA-N S1CN(CC1)S(=O)(=O)C(C)=O Chemical compound S1CN(CC1)S(=O)(=O)C(C)=O VJEFOTHHOMOXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- QAGMBTAACMQRSS-MTULOOOASA-N [(2r,3s)-3,5-diacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)C[C@@H]1OC(C)=O QAGMBTAACMQRSS-MTULOOOASA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N benzyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N homoserine Chemical compound OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYYRPPUFMRGGNG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CCCCC1 FYYRPPUFMRGGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGMCFRMFYIUNSC-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 VGMCFRMFYIUNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRTXYLINPPVHA-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 CNRTXYLINPPVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHIBNCXBVSRIU-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenylphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HCHIBNCXBVSRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGURHSLXPDJBC-UHFFFAOYSA-N n-(5-aminopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=N1 SXGURHSLXPDJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPEYIHRESJNHPG-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC(NC(=O)N2CCCCC2)=N1 UPEYIHRESJNHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOGSAYSFRQZAU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 DQOGSAYSFRQZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFPKHCEEHDMMC-UHFFFAOYSA-N n-benzylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 XOFPKHCEEHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVBADNVFGOKMIY-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NC1CCCCC1 FVBADNVFGOKMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIDRQRWIKJHQM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)N1CCCCC1 NWIDRQRWIKJHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICIJOHWFFTRLI-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 UICIJOHWFFTRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOSAMAUFVBGFE-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NC1=CC=CC=N1 DHOSAMAUFVBGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- DUXPFRRFZLRICX-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOC1 DUXPFRRFZLRICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXXJBCXGYMTME-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)N1CCCCC1 UVXXJBCXGYMTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- NVMHDJQDTCMXLH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCCCC1 NVMHDJQDTCMXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Соединение формулы (I), где R, Rи Rявляются такими, как определено выше, полезно в качестве ингибиторов протеинкиназ, таких как фермент Janus киназа 3.
Description
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к соединениям пирроло[2,3-й]пиримидина, которые являются ингибиторами протеинкиназ, таких как фермент 1апи8 киназа 3 (в дальнейшем также называемая .1.АК3). и как таковые полезны в качестве иммунодепрессантов для трансплантатов органов. ксенотрансплантации. в терапии волчанки. рассеянного склероза. ревматоидного артрита. псориаза. диабета I типа и осложнений диабета. рака. астмы. атопического дерматита. аутоиммунных расстройств щитовидной железы. неспецифического язвенного колита. болезни Крона. болезни Альцгеймера. лейкемии и других показаний. при которых желательна иммунодепрессия.
Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении упомянутых выше показаний у млекопитающих. в особенности у людей. и фармацевтическим композициям. полезным для этого.
.1.АК3 является членом семейства ,1апп8 протеинкиназ. Несмотря на то. что другие члены этого семейства экспрессируются. по существу. во всех тканях. экспрессия .1АК3 ограничивается гемопоэтическими клетками. Это согласуется с ее важной ролью в передаче сигналов через рецепторы для интерлейкинов ИЛ-2. ИЛ-4. ИЛ-7. ИЛ-9 и ИЛ-15 посредством нековалентного связывания .1.АК3 с гамма-цепью. общей для этих многоцепочечных рецепторов. Были выявлены Х8СГО (Х-сцепленная форма тяжелой комбинированной иммунной недостаточности) популяции пациентов со значительно пониженными уровнями белка .1.АК3 или с генетическими дефектами в отношении общей гамма-цепи. означающие. что иммунодепрессия должна являться результатом блокирования передачи сигналов через .1.АК3 путь метаболизма. Эксперименты на животных дали основание предположить. что .1.АК3 не только играет решающую роль в созревании В- и Т-лимфоцитов. но также и то. что .1.АК3 является неотъемлемым требованием для поддержания функции Т-клеток. Модуляция иммунной активности посредством этого нового механизма может быть полезной в лечении нарушений пролиферации Т-клеток. таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные болезни.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли; где К1 представляет собой группу формулы
где К4 выбран из группы. состоящей из водорода. (С1-С6)алкила. (С1-Сб)алкилсульфонила. (С2-С6)алкенила. (С1-Сб)алкинила. где алкильная. алкенильная и алкинильная группы. возможно. замещены дейтерием. гидрокси. амино. трифторметилом. (С1-С4)алкокси. (С1-С6)ацилокси. (С1-С6)алкиламино. ((С1-С6)алкил)2амино. циано. нитро. (С2-С6)алкенилом. (С2-С6)алкинилом или (С1-С6)ациламино; или К4 представляет собой (С3С10)циклоалкил. где циклоалкильная группа. возможно. замещена дейтерием. гидрокси. амино. трифторметилом. (С1-С6)ацилокси. (С1-С6)ациламино. (С1-С6)алкиламино. ((С1-С6)алкил)2амино. циано. циано(С1С6)алкилом. трифторметил(С1-С6)алкилом. нитро. нитро(С1-С6)алкилом или (С1-С6)ациламино;
К5 представляет собой (С2-С9)гетероциклоалкил. где гетероциклоалкильные группы должны быть замещены группами в количестве от одной до пяти. состоящими из карбокси. циано. амино. дейтерия. гидрокси. (С1-С6)алкила. (С1-С6)алкокси. галогено. (С1-С6)ацила. (С1-С6)алкиламино. амино(С1-С6)алкила. (С1-С6)алкокси-СО-ХН. (С1-С6)алкиламино-СО-. (С2-С6)алкенила. (С2-С6)алкинила. (С1-С6)алкиламино. амино(С1-С6)алкила. гидрокси(С1-С6)алкила. (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила. (С1-С6)ацилокси(С1-С6)алкила. нитро. циано(С1-С6)алкила. галогено(С1-С6)алкила. нитро(С1-С6)алкила. трифторметила. трифторметил(С1-С6) алкила. (С1-С6)ациламино. (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкила. (С1-С6)алкокси(С1-С6)ациламино. амино(С1С6)ацила. амино(С1-С6)ацил(С1-С6)алкила. (С1-С6)алкиламино(С1-С6)ацила. ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6) ацила. К15К16Х-СО-О-. К15К16Х-СО-(СгСб)алкила. (СгСб)алкил-8(О)т. К15К16№(О)т. К15К16№(О)т(Сг С6)алкила. К158(О)тК16Х. К158(О)тК16Х(С1-С6)алкила. где т равен 0. 1 или 2 и К15 и К16. каждый независимо. выбран из водорода или (С1-С6)алкила;
и группы формулы
- 1 006153
где а равен 0, 1, 2, 3 или 4;
Ь, с, е, £ и д, каждый независимо, равен 0 или 1;
ά равен 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой 8(О)П, где η равен 0, 1 или 2; кислород, карбонил или -С(=Х-циано)-;
Υ представляет собой 8(О)П, где η равен 0, 1 или 2; или карбонил; и
Ζ представляет собой карбонил, С(О)О-, ϋ(Ο)ΝΚ-, где К представляет собой водород или (С1-С6)алкил; или Ζ представляет собой 8(О)П, где η равен 0, 1 или 2;
К6, К7, К8, К9, К10 и К11, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода или (С1-С6) алкила, возможно, замещенного дейтерием, гидрокси, амино, трифторметилом, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6) ациламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано, циано(С1-С6)алкилом, трифторметил(С1-С6) алкилом, нитро, нитро(С1-С6)алкилом или (С1-С6)ациламино;
К12 представляет собой (С6-С10)арил, (С2-С9)гетероарил, (С3-С10)циклоалкил или (С2-С9)гетероциклоалкил, где арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы, возможно, замещены группами в количестве от одной до четырех, состоящими из водорода, дейтерия, амино, галогено, оксо, гидрокси, нитро, карбокси, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С10)циклоалкила, (С1-С6)алкил-СО-NН-, (С1-С6)алкокси-СО-NΗ-, (С1С6)алкил-СО^Н-(СгС6)алкила, (СгС^алкокси-СО-ХНфСгС^алкила, (С1-С6)алкокси-СО-ХН-(С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкила, карбокси(С1-С6)алкокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С6-С10)арила, амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С1-С6) алкиламино(С1-С6)алкила, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксиСО-ΝΗ-, (С1-С6)алкил-СО-NН-, циано, (С5-С9)гетероциклоалкила, амино-СО-ΝΗ-, (С1-С6)алкиламиноСО-ХН-, ((С|-С6)алкил);амино-СО-\Н-, (С6-С10)ариламино-СО-ЕН-, (С5-С9)гетероариламино-СО-№Н-, (С1-С6)алкиламино-СО-NН-(С1-С6)алкила, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-NН-(С1-С6)алкила, (С6-С10)ариламино-СО-NН-(С1-С6)алкила, (С5-С9)гетероариламино-СО-NН-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилциано, (С1-С6)алкилкарбокси(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилкарбокси, сульфониламино, аминосульфонила, сульфониламино(С1-С6)алкила, сульфониламинокарбокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилсульфонила, (С6-С10)арилсульфониламино, (С6-С10)арилсульфониламино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкила, (С3-С10)циклоалкила, (С3-С10)циклоалкокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (С1-С6)алкилтио, (С6-С10)арилтио, (С1-С6)алкилсульфинила, (С6-С10)арилсульфинила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С6-С10)арилсульфонила, (С1-С6)ацила, (СгС^алкокси-СО-ИН-, (С1-С6)алкиламино-СО-, (С5-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероциклоалкила или (С6-С10)арила, где гетероарильная, гетероциклоалкильная и арильная группы, которые являются, возможно, замещенными по К12, могут быть дополнительно замещены группами в количестве от одной до трех, состоящими из галогено, (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкил-СО-NΗ-, (С1-С6)алкокси-СО-NН-, (С1-С6)алкил-СО-NН-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксиСО-NН-(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси-СО-NН-(С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкила, карбокси (С1-С6)алкокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С6-С10)арила, амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С6-С10)арил(С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6) алкила, гидрокси, (С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси-СО-NΗ-, (С1-С6)алкил-СО-NН-, циано, (С5-С9)гетероциклоалкила, амино-СО-ΝΗ-, (С1-С6)алкиламино-СО-NН-, ((А-С^алкил^амино-СО-ХН-, (С6-С10)ариламиноСО-ΝΗ-, (С5-С9)гетероариламино-СО-ХН-, (С1-С6)алкиламино-СО-ХН-(С1-С6)алкила, ((С1-С6)алкил)2аминоСО-ХН-(С1-С6)алкила, (С6-С10)ариламино-СО-ХН-(С1-С6)алкила, (С5-С9)гетероариламино-СО-ХН-(С1-С6) алкила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилсульфонила, (С6-С10)арилсульфониламино, (С6-С10)арилсульфониламино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкила, (С5-С9)гетероарила и (С2-С9) гетероциклоалкила;
К2 и К3, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, амино, галогено, гидрокси, нитро, карбокси, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С10)циклоалкила, где алкильная, алкоксильная или циклоалкильная группы,
- 2 006153 возможно, замещены группами в количестве от одной до трех, выбранными из галогено, гидрокси, карбокси, амино(С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С5-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С3-С9)циклоалкила или (С6-С10)арила; или К2 и К3, каждый независимо, представляет собой (С3-С10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (С1-С6)алкилтио, (С6-С10)арилтио, (С1-С6)алкилсульфинил, (С6-С10)арилсульфинил, (С1-С6)алкилсульфонил, (С6-С10)арилсульфонил, (С1-С6)ацил, (С1-С6)алкокси-СО-ЫН-, (С1-С6)алкиламино-СО-, (С5С9)гетероарил, (С2-С9)гетероциклоалкил или (С6-С10)арил, где гетероарильная, гетероциклоалкильная и арильная группы, возможно, замещены заместителями в количестве от одного до трех галогено, (С1-С6) алкилом, (С1-С6)алкил-СО-ХН-, (С1-С6)алкокси-СО-ХН-, (С1-С6)алкил-СО-ХН-(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси-СО-ХН-(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси-СО-ХН-(С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкилом, карбокси(С1-С6)алкокси, бензилоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси, (С6-С10)
ниламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилом, ((С1-С6)алкил)2 амино(С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкоксикарбонилом, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси-СО-ХН-, (С1-С6)алкил-СО-ЫН-, циано, (С5-С9)гетероциклоалкилом, амино-СО-ΝΗ-, (С1-С6)алкиламино-СО-ЫН-, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-ХН-, (С6-С10)ариламино-СО-НН-, (С5-С9)гетероариламино-СО-NН-, (С1 -С6)алкиламино-СО-NН-(С1 -С6)алкилом, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С3-С|0)ариламино-СЮ^Н-(С|-С6)алкилом. (С5-С9)гетероариламино-СО-NН-(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфониламино, (С6-С10) арилсульфониламино(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино(С1-С6) алкилом, (С5-С9)гетероарилом или (С2-С9)гетероциклоалкилом;
при условии, что К5 должен быть замещен группой формулы II.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Кислотами, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
Данное изобретение также относится к солям присоединения оснований формулы I. Химические основания, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей тех соединений формулы I, которые являются кислыми по своей природе, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают в себя, но не ограничиваются ими, соли, производные от таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), аммониевые или растворимые в воде соли присоединения аминов, таких как №метилглюкамин-(меглумин), и низший алканоламмоний, и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.
Термин Охоие® является названием моноперсульфатного соединения, применяемого в данном изобретении, имеющего формулу 2ΚΗ8Ο5·ΚΗ8Ο4·Κ28Ο4, от А1бпс11 С11С1шеа1 Сотрапу, Р.О. Вох 2060, Мй^аикее, 53201, И8А.
Термин алкил, как он использован здесь, если не указано иначе, включает в себя насыщенные моновалентные углеводородные радикалы, имеющие группировки с прямой или разветвленной цепью или их комбинации.
Термин алкокси, как он использован здесь, включает в себя О-алкильные группы, где алкил является таким, как определено выше.
Термин галогено, как он использован здесь, если не указано иначе, включает в себя фторо, хлоро, бромо или йодо.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи. Когда такие связи присутствуют, то соединения по данному изобретению существуют в виде цис- и транс-конфигураций или в виде их смесей.
Если не указано иначе, алкильные и алкенильные группы, упоминаемые здесь, а также алкильные группировки других групп, упоминаемых здесь (например, алкокси), могут быть линейными или разветвленными, а также они могут быть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил) или быть линейными или разветвленными и содержать циклические группировки. Если не указано иначе, галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод.
(С2-С9)гетероциклоалкил, как он использован здесь, относится к пирролидинилу, тетрагидрофуранилу, дигидрофуранилу, тетрагидропиранилу, пиранилу, тиопиранилу, азиридинилу, оксиранилу, метилендиоксилу, хроменилу, изоксазолидинилу, 1,3-оксазолидин-3-илу, изотиазолидинилу, 1,3-тиазолидин3-илу, 1,2-пиразолидин-2-илу, 1,3-пиразолидин-1-илу, пиперидинилу, тиоморфолинилу, 1,2-тетрагидро
- 3 006153 тиазин-2-илу, 1,3-тетрагидротиазин-3-илу, тетрагидротиадиазинилу, морфолинилу, 1,2-тетрагидродиазин-2-илу, 1,3-тетрагидродиазин-1-илу, тетрагидроазепинилу, пиперазинилу, хроманилу и т.д. Специалисту в данной области техники понятно, что связывание указанных (С2-С9)гетероциклоалкильных колец осуществляется через атом углерода или §р3-гибридизованный гетероатом азота.
(С2-С9)гетероарил, как он использован здесь, относится к фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, изотиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, пирролилу, триазолилу, тетразолилу, имидазолилу, 1,3,5-оксадиазолилу, 1,2,4-оксадиазолилу, 1,2,3-оксадиазолилу, 1,3,5-тиадиазолилу, 1,2,3-тиадиазолилу, 1,2,4-тиадиазолилу, пиридилу, пиримидилу, пиразинилу, пиридазинилу, 1,2,4-триазинилу, 1,2,3-триазинилу, 1,3,5триазинилу, пиразоло[3,4-Ь]пиридинилу, циннолинилу, птеридинилу, пуринилу, 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндинилу, бензо [Ь]тиофенилу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-илу, бензоксазолилу, бензотиазолилу, бензизотиазолилу, бензизоксазолилу, бензимидазолилу, тианафтенилу, изотианафтенилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, изоиндолилу, индолилу, индолизинилу, индазолилу, изохинолилу, хинолилу, фталазинилу, хиноксалинилу, хиназолинилу, бензоксазинилу и т.д. Специалисту в данной области техники понятно, что связывание указанных (С2-С9)гетероциклоалкильных колец осуществляется через атом углерода или §р3-гибридизованный гетероатом азота.
(С6-Сю)арил, как он использован здесь, относится к фенилу или нафтилу.
Соединения формулы I можно вводить в фармацевтически приемлемой форме или отдельно, или в комбинации с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами. Эти агенты могут включать в себя циклоспорин А (например, 8аи61ттиие® или №ога1®), рапамицин, ЕК-506 (такролимус), лефлуномид, деоксиспергуалин, микофенолат (например, Се11сер1®), азатиоприн (например, 1тигап®), даклизумаб (например, 2еиарах®), ОКТЗ (например, Оп1юс1опе®). АЮат, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон), но не ограничиваются ими. Эти агенты можно вводить в виде составной части той же самой либо отдельной лекарственной формы посредством одинаковых или разных путей введения и по одинаковым или разным схемам введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Соединения по данному изобретению включают в себя все конформационные изомеры (например, цис- и транс-изомеры). Соединения по настоящему изобретению имеют ассиметрические центры и, следовательно, существуют в разных энантиомерных и диастереомерных формах. Данное изобретение относится к применению всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений по настоящему изобретению и их смесей и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, в которых они могут применяться или которые могут их содержать. В этом отношении данное изобретение включает в себя как Е-, так и Ζ-конфигурации. Соединения формулы I также могут существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.
Данное изобретение также включает в себя фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений формулы I. Данное изобретение также включает в себя способы лечения или предупреждения расстройств, которые можно лечить или предупреждать ингибированием протеинкиназ, таких как фермент 1аии8 киназа 3, при которых вводят пролекарства соединений формулы I. Соединения формулы I, имеющие свободные амино-, амидо-, гидрокси- или карбоксильные группы, можно превращать в пролекарстсва. Пролекарства включают в себя соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более чем двух (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связаны пептидными связями со свободными амино-, гидрокси- или карбоксильными группами соединений формулы I. Аминокислотные остатки включают в себя остатки 20 существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых тремя буквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают в себя соединения, где карбонаты, карбаматы, амиды и сложные алкиловые эфиры ковалентно связаны с упомянутыми выше заместителями формулы I по карбонильной углеродной боковой цепи пролекарства.
Предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где В5 представляет собой (С2-С9)гетероциклоалкил, возможно, замещенный группами в количестве от одной до трех, выбранными из дейтерия, гидрокси, (С1-С6)алкила, галогено, (С1-С6)алкокси и группы формулы II.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; X представляет собой карбонил; с равен 0; 6 равен 0; е равен 0; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой карбонил; с равен 0; 6 равен 1; е равен 0; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой карбонил; с равен 1; 6 равен 0; е равен 0; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой -С(=М=циано)-; с равен 1; 6 равен 0; е равен 0; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 0; с равен 0; 6 равен 0; е равен 0; ί равен 0; д равен 1; и Ζ представляет собой -С(О)-О-.
- 4 006153
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой 8(Ο)η; η равен 2; с равен 0; б равен 0; е равен 0; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой 8(Θ)η; η равен 2; с равен 0; б равен 2; е равен 0; ί равен 1; д равен 1; и Ζ представляет собой карбонил.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; X представляет собой 8(Θ)η; η равен 2; с равен 0; б равен 2; е равен 0; ί равен 1; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой карбонил; с равен 1; б равен 0; е равен 1; Υ представляет собой 8(Θ)η; η равен 2; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой 8(Θ)η; η равен 2; с равен 1; б равен 0; е равен 0; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 1; Ь равен 1; Х представляет собой карбонил; с равен 1; б равен 0; е равен 0; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой 8(Θ)η; с равен 0; б равен 1; е равен 1; Υ представляет собой 8(Θ)η; η равен 2; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой 8(Θ)η; с равен 0; б равен 1; е равен 1; Υ представляет собой 8(Θ)η; η равен 2; ί равен 1; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой кислород; с равен 0; б равен 1; е равен 1; Υ представляет собой 8(Θ)η; η равен 2; ί равен 1; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой кислород; с равен 0; б равен 1; е равен 1; Υ представляет собой 8(Θ)η; η равен 2; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; Х представляет собой карбонил; с равен 1; б равен 1; е равен 1; Υ представляет собой 8(Θ)η; ί равен 0; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где а равен 0; Ь равен 1; X представляет собой карбонил; с равен 1; б равен 1; е равен 1; Υ представляет собой 8(Θ)η; η равен 2; ί равен 1; и д равен 0.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где Я12 представляет собой (С6-С10)арил или (С2-С9)гетероарил, где арильная или гетероарильная группа, возможно, замещена группами в количестве от одной до четырех, состоящими из водорода, галогено, гидрокси, карбокси, трифторметила, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-СО-ИН-, амино, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано, амино-СО-ΝΗ-, (С1-С6)алкиламино-СО-№Н-, ((С1-С6)алкил)2амино-СО-№Н-, (С5-С9)гетероариламино-СО^Н-, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкилсульфониламино, (С6-С10)арилсульфониламино, (С1-С6)алкилсульфониламино и (С1-С6)алкокси-СО-NН-.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, выбранные из группы, состоящей из
4- {4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил}бензолсульфонамида;
(4-сульфамоилфенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-карбоновой кислоты;
(4-нитрофенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-тетразол-1-илэтанона;
(4-метилсульфамоилфенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил}метанона;
[2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}амино)тиазол-4-ил]уксусной кислоты;
метил-(4-метил-5'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-3-ил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амина;
5- (2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)тиазолидин-2,4-диона;
{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}тиазолидин-3-ил-метанона;
метил-[4-метил-1 -(5-нитротиазол-2-ил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амина;
- 5 006153 этилового эфира [2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1карбонил}амино)тиазол-4-ил]уксусной кислоты;
(4-метансульфонилфенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
тиазол-2-иламида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(4-цианофенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)амино ] пиперидин-1-ил } пирролидин-1-илметанона;
(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил) амида фуран-2-карбоновой кислоты;
{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-(тетрагидрофуран3-ил)метанона;
изоксазол-3-иламида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(6-цианопиридин-3-ил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-карбоновой кислоты;
4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] -3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила;
(4-метилтиазол-2-ил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1карбоновой кислоты;
2- циклопропил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил} этанона;
циклопентил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанона;
(3-метилизоксазол-4-ил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[4-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6)]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}амино) фенил]уксусной кислоты;
[1-(5-аминотиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амина;
(3-метилизотиазол-5-ил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3- {4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}циклопентанона;
бензилметиламида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты; и диметиламида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, ксенотрансплантации, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета I типа и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкемии и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеинкиназ или 1аии8 киназы 3 (1АК3) у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таких расстройствах или состояниях, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеинтирозинкиназ или 1аии8 киназы 3 (1АК3) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, ксенотрансплантации, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета I типа и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкемии и других аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении такого состояния.
Подробное описание изобретения
Следующие схемы реакций иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано иначе, Я2, Я3, Я4 и Я5 в схемах реакций и обсуждении, которое следует ниже, являются такими, как определено выше.
- 6 006153
Получение А
Получение Б
- 7 006153
Получение В
Схема 1
- 8 006153
Схема 2
Схема 3
В реакции 1 получения А соединение 4-хлорпирроло[2,3-д]пиримидина формулы XXI, где К представляет собой водород или защитную группу, такую как бензолсульфонил или бензил, превращают в соединение 4-хлор-5-галогенпирроло[2,3-б]пиримидина формулы XX, где Υ представляет собой хлоро, бромо или йодо, путем осуществления взаимодействия XXI с Ν-хлорсукцинимидом, Ν-бромсукцинимидом или Ν-йодсукцинимидом. Реакционную смесь нагревают до температуры флегмообразования в хлороформе в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Альтернативно, в реакции 1 получения А 4-хлорпирроло [2,3-ά] пиримидин формулы XXI, где К представляет собой водород, превращают в соответствующий 4-хлор-5-нитропирроло [2,3-ά] пиримидин формулы XX, где Υ представляет собой нитро, путем осуществления взаимодействия XXI с азотной кислотой в серной кислоте при температуре от приблизительно -10 до приблизительно 10°С, предпочтительно при приблизительно 0°С, в течение периода времени от приблизительно 5 до прибли
- 9 006153 зительно 15 мин, предпочтительно приблизительно 10 мин. Соединение формулы XXI, где Υ представляет собой нитро, превращают в соответствующий 4-хлор-5-аминопирроло[2,3-б]пиримидин формулы XX, где Υ представляет собой амино, путем осуществления взаимодействия XXI при ряде условий, известных специалистам в данной области техники, таких как гидрогенолиз с использованием палладия или с хлоридом олова (IV) и соляной кислотой.
В реакции 2 получения А соединение 4-хлор-5-галогенпирроло[2,3-б]пиримидина формулы XX, где В представляет собой водород, превращают в соответствующее соединение формулы XIX, где В2 представляет (С1-С6)алкил или бензил, путем обработки XX Ν-бутиллитием при температуре приблизительно -78°С и осуществления взаимодействия полученного таким образом промежуточного дианиона с алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре от приблизительно -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно, полученный таким образом дианион подвергают взаимодействию с молекулярным кислородом с образованием соответствующего соединения 4-хлор-5-гидроксипирроло[2,3-б]пиримидина формулы XIX, где В2 представляет собой гидрокси. Соединение формулы XX, где Υ представляет собой бром или йод и В представляет собой бензолсульфонат, превращают в соединение формулы XIX, где В2 представляет собой (С6-С12)арил или винил, путем обработки XX Ν-бутиллитием при температуре приблизительно -78°С, с последующим добавлением хлорида цинка при температуре приблизительно -78°С. Полученное таким образом соответствующее цинкорганическое промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с арилйодидом или винилйодидом в присутствии каталитического количества палладия. Реакционную смесь перемешивают при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 80°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч.
В реакции 3 получения А соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XVI путем обработки XIX Ν-бутиллитием, диизопропиламином лития или гидридом натрия при температуре приблизительно -78°С в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Полученное таким образом анионное промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с (а) алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре от приблизительно -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при -78°С, когда В3 представляет собой алкил или бензил; (б) альдегидом или кетоном при температуре от приблизительно -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при -78°С, когда В3 представляет собой алкокси; и в) хлоридом цинка при температуре от приблизительно -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при -78°С, и полученное таким образом соответствующее цинкорганическое промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с арилйодидом или винилйодидом в присутствии каталитического количества палладия. Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 80°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Альтернативно, полученный таким образом анион подвергают взаимодействию с молекулярным кислородом с образованием соответствующего соединения 4-хлор-6-гидроксипирроло[2,3-б]пиримидина формулы XVI, где В3 представляет собой гидрокси.
В реакции 1 получения Б соединение 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидина формулы XXI превращают в соответствующее соединение формулы XXII по методике, аналогичной описанной выше в реакции 3 получения А.
В реакции 2 получения Б соединение формулы XXII превращают в соответствующее соединение формулы XVI по методике, аналогичной описанной выше в реакциях 1 и 2 получения А.
В реакции 1 получения В соединение 4-метилпиридина формулы XXXI превращают в соответствующее соединение формулы XXX путем алкилирования XXXI на первой стадии бензилхлоридом в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как ацетон. Реакционную смесь перемешивают при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 80°С в течение периода времени от приблизительно 4 до приблизительно 24 ч. Полученное таким образом пиридиниевое промежуточное соединение затем восстанавливают восстановителем, таким как борогидрид натрия, в присутствии полярного протонного растворителя, такого как метанол, этанол, вода или их смеси. Реакционную смесь перемешивают при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры в течение периода времени от приблизительно 18 до приблизительно 24 ч.
В реакции 2 получения В соединение формулы XXX превращают в соответствующее соединение формулы XXIX путем обработки XXX эфиратом трифторида бора в присутствии восстановителя и апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от приблизительно 0°С до комнатной температуры в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 3 ч. Полученное таким образом комплексное промежуточное соединение затем подщелачивают водным раствором гидроксида натрия и затем обрабатывают окислителем, таким как пероксид водорода или Охопе®, при температуре от приблизительно 0°С до комнатной температуры в течение периода времени от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч.
- 10 006153
В реакции 3 получения В соединение формулы XXIX обрабатывают окислителем, таким как оксид хрома или диметилсульфоксид, оксалилхлорид или комплексом 8О3-пиридин в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 3 ч при температуре окружающей среды. Полученный таким образом промежуточный кетон затем обрабатывают амином (Ρ.4-ΝΗ2) в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при приблизительно комнатной температуре в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 24 ч в органическом растворителе, таком как метанол, этанол или тетрагидрофуран. Полученный таким образом соответствующий промежуточный имин затем обрабатывают восстановителем, таким как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, при температуре окружающей среды в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 24 ч.
В реакции 1 схемы 1 соединение 4-хлорпирроло[2,3-й]пиримидина формулы XVII превращают в соответствующее соединение формулы XVI, где К. представляет собой бензолсульфонил или бензил, путем обработки XVII бензолсульфонилхлоридом, бензилхлоридом или бензилбромидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 70°С, предпочтительно при приблизительно 30°С, в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
В реакции 2 схемы 1 соединение 4-хлорпирроло[2,3-й]пиримидина формулы XVI превращают в соответствующее соединение 4-аминопирроло[2,3-й]пиримидина формулы XV путем реакции сочетания XVI с амином формулы ΗΝΚ4Κ5. Реакцию проводят в спиртовом растворителе, таком как трет-бутанол, метанол или этанол, или других высококипящих органических растворителях, таких как диметилформамид, триэтиламин, 1,4-диоксан или 1,2-дихлорэтан, при температуре от приблизительно 60 до приблизительно 120°С, предпочтительно при приблизительно 80°С. Типичная продолжительность реакции находится в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 16 ч. Когда К5 представляет собой азотсодержащую гетероциклоалкильную группу, то каждый атом азота должен быть защищен защитной группой, такой как бензил. Удаление защитой группы с К5 проводят в условиях, подходящих для конкретной защитной группы, которые не будут оказывать влияния на К защитную группу пирроло[2,3-й]пиримидинового кольца. Удаление защитной группы с К5 в случае бензила проводят в спиртовом растворителе, таком как этанол, в присутствии водорода и катализатора, такого как гидроксид палладия на угле. Полученную таким образом К5 азотсодержащую гетероциклоалкильную группу затем подвергают взаимодействию с рядом различных электрофилов формулы II. Для образования мочевины электрофилы формулы II, такие как изоцианаты, карбаматы и карбамоилхлориды, подвергают взаимодействию с азотом К5 гетероалкильной группы в растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат натрия или калия, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 100°С в течение периода времени от приблизительно 24 до приблизительно 72 ч. Для образования амида и сульфонамида электрофилы формулы II, такие как ацилхлориды и сульфонилхлориды, подвергают взаимодействию с азотом К5 гетероалкильной группы в растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии основания, такого как пиридин, при температуре окружающей среды в течение периода времени от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч. Образование амида также проводят взаимодействием карбоновой кислоты с гетероалкильной группой в присутствии карбодиимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, в растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре окружающей среды в течение 12-24 ч. Для образования алкила электрофилы формулы II, такие как α,β-ненасыщенные амиды, кислоты, нитрилы, сложные эфиры и αгалогенамиды, подвергают взаимодействию с азотом К5 гетероалкильной группы в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды в течение периода времени от приблизительно 12 до приблизительно 18 ч. Образование алкила также можно проводить взаимодействием альдегидов с гетероалкильной группой в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды в течение периода времени от приблизительно 12 до приблизительно 18 ч.
В реакции 3 схемы 1 удаление защитной группы с соединения формулы XV, где К представляет собой бензолсульфонил, с образованием соответствующего соединения формулы I, проводят путем обработки XV основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, или смешанных растворителях, таких как спирт/тетрагидрофуран или спирт/вода. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени от приблизительно 15 мин до приблизительно 1 ч, предпочтительно 30 мин. Удаление защитной группы с соединения формулы XV, где К представляет собой бензил, проводят путем обработки XV натрием в аммиаке при температуре приблизительно -78°С в течение периода времени от приблизительно 15 мин до приблизительно 1 ч.
В реакции 1 схемы 2 соединение 4-хлорпирроло[2,3-й]пиримидина формулы XX превращают в соответствующее соединение 4-аминопирроло[2,3-а]пиримидина формулы XXIV по методике, аналогичной описанной выше в реакции 2 схемы 1.
- 11 006153
В реакции 2 схемы 2 соединение 4-амино-5-галогенпирроло[2,3-б]пиримидина формулы XXIV, где В представляет собой бензолсульфонат и Ζ представляет собой бром или йод, превращают в соответствующее соединение формулы XXIII путем осуществления взаимодействия XXIV с (а) арилбороновой кислотой, где В2 представляет собой арил, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, в присутствии каталитического количества палладия (0) при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно 70°С, в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 12 ч; (б) алкинами, где В2 представляет собой алкинил, в присутствии каталитического количества йодида меди (I) и палладия (0), и полярного растворителя, такого как диметилформамид, при комнатной температуре в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч, предпочтительно приблизительно 3 ч; и (в) алкенами или стиролами, где В2 представляет собой винил или стирил, в присутствии каталитического количества палладия в диметилформамиде, диоксане или тетрагидрофуране при температуре от приблизительно 80 до приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно 100°С, в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 48 ч.
В реакции 3 схемы 2 соединение формулы XXIII превращают в соответствующее соединение формулы XV по методике, аналогичной описанной выше в реакции 3 получения А.
В реакции 1 схемы 3 соединение формулы XVII превращают в соответствующее соединение формулы I по методике, аналогичной описанной выше в реакции 2 схемы 1.
Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по своей природе, способны к образованию широкого ряда различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике является желательным первоначальное выделение соединения по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем простое превращение последней обратно в свободное основание путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением последнего свободного основания в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений по данному изобретению легко получают путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя легко получают желаемую твердую соль. Желаемую кислую соль также осаждают из раствора свободного основания в органическом растворителе, добавляя к этому раствору подходящую минеральную или органическую кислоту.
Соединения по настоящему изобретению, которые являются кислыми по своей природе, способны к образованию основных солей с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и особенно соли натрия и калия. Все эти соли получают по традиционным методикам. Химические основания, которые применяют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по данному изобретению, представляют собой такие основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислыми соединениями по настоящему изобретению. Такие нетоксичные основные соли включают в себя соли, которые являются производными таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний и т.д. Эти соли могут быть легко получены путем обработки соответствующих кислых соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и затем упаривания полученного раствора до сухого состояния, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания низших спиртовых растворов кислых соединений вместе с желаемым алкоголятом щелочного металла и затем упаривания полученного раствора до сухого состояния, как описано выше. В любом случае, для обеспечения полноты протекания реакции и максимальных выходов желаемого конечного продукта предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов.
Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены традиционным способом с применением одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя. Таким образом, активные соединения по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения либо в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции. Активные соединения по данному изобретению также могут быть приготовлены в виде препарата для продолжительной доставки.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть в форме, например, таблеток или капсул, приготавливаемых традиционными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрия крахмал гликолят); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть
- 12 006153 покрыты оболочкой с использованием хорошо известных способов. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, растворов, сиропов или суспензий или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик); безводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт); и консерванты (например, метиловый или пропиловый эфиры парагидроксибензойной кислоты или сорбиновая кислота).
Для буккального введения композиция может быть в форме таблеток или лепешек, приготовленных традиционным способом.
Активные соединения по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов для парентерального введения путем инъекции, в том числе с использованием традиционных методик катетеризации, или инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или контейнерах для многократного дозирования, с добавленными консервантами. Композиции могут быть в таких формах как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать такие агенты для препаратов, как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для разведения подходящим растворителем, например апирогенной стерильной водой, перед применением.
Активные соединения по данному изобретению также могут быть приготовлены в форме композиций для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по данному изобретению удобно доставлять в форме раствора или суспензии из нагнетательного контейнера с аэрозолем, который сжимается или накачивается пациентом, или в виде аэрозоля, находящегося под давлением в контейнере или распылителе, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля, находящегося под давлением, стандартную дозу можно установить при помощи клапана для доставки отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены в виде препарата, содержащего смесь порошка соединения по данному изобретению и порошка подходящей основы, такой как лактоза или крахмал.
Предлагаемая доза активных соединений по данному изобретению для перорального, парентерального или буккального введения среднему взрослому человеку для лечения состояний, упомянутых выше (например, ревматоидного артрита), составляет 0,1-1000 мг активного ингредиента в стандартной дозе, которую следует вводить, например, 1-4 раза в день.
Аэрозольные препараты для лечения состояний, упомянутых выше (например, астмы), для среднего взрослого человека предпочтительно приготавливают таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или пшик аэрозоля содержал от 20 до 1000 мкг соединения по данному изобретению. Общая суточная доза при применении аэрозоля будет находиться в пределах от 0,1 до 1000 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, с введением каждый раз, например, 1, 2 или 3 доз.
Соединение формулы I вводят в фармацевтически приемлемой форме или отдельно, или в комбинации с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами, которые могут включать в себя циклоспорин А (например, 8апб1ттипе® или №ота1®), рапамицин, ЕК-506 (такролимус), лефлуномид, деоксиспергуалин, микофенолат (например, Се11сер1®). азатиоприн (например, 1тигап®), даклизумаб (например, 2епарах®), ОКТЗ (например, Оййос1опе®), А1Сат, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон), но не ограничиваются ими; и такие агенты можно вводить в виде составной части той же самой или отдельной формы дозы одинаковым или разным путями введения и по одинаковой или разной схемам введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
ЕК-506 (такролимус) принимают перорально в количестве 0,10-0,15 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение первых 48 ч после операции. Дозу контролируют по уровням такролимуса в сыворотке.
Циклоспорин А (8апб1ттцпе®, пероральный или внутривенный препарат, или №ота1®, пероральный раствор или капсулы) принимают перорально в количестве 5 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение 48 ч после операции. Дозу контролируют по уровням циклоспорина А в крови.
Активные агенты могут быть приготовлены в виде препарата для продолжительной доставки в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Примеры таких препаратов можно найти в патентах США № 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 и 3492397.
- 13 006153
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать 1апик киназу 3 и, вследствие этого, проявлять свою эффективность для лечения расстройств или состояний, определяемых 1апик киназой 3, показана следующими анализами ίη νίίτο.
Биологический анализ
Ферментативный анализ 1ЛК3 (1Н1:О8Т)
При анализе 1ЛК3 киназы используют белок, экспрессируемый в инфицированных бакуловирусом клетках 8Б9 (белок слияния С8Т и каталитического домена человеческой 1ЛК3), очищенный аффинной хроматографией на глутатион-сефарозе. Субстратом для реакции является полиглутаминовая кислотатирозин (РОТ (4:1), каталог 8щша #Р0275), нанесенный на планшеты Νιιηο Мах1 δοτρ в течение ночи при 37°С в концентрации 100 мкг/мл. Утром, после нанесения, планшеты промывают 3 раза и к лункам, содержащим 100 мкл буфера для киназы (50мМ НЕРЕ8, рН 7,3, 125 мМ Ναί,Ί. 24 мМ МдС12+0,2мкМ АТФ+1 мМ ортованадата Να), добавляют 1АК3. Реакция продолжается в течение 30 мин при комнатной температуре, и планшеты промывают еще 3 раза. Уровень фосфорилированного тирозина в данной лунке вычисляют стандартным анализом ЕЫ8А, используя антифосфотирозин антитело (ΙΟΝ ΡΥ20, СаЕ # 69151-1).
Ингибирование пролиферации ИЛ-2 зависимых бластных Т-клеток человека
Этот метод исследования измеряет ингибирующее влияние соединений на пролиферацию ИЛ-2 зависимых бластных Т-клеток ίη νίίτο. Поскольку для передачи сигналов через ИЛ-2 рецептор необходима 1АК-3, то активные клеточные ингибиторы 1АК-3 должны ингибировать пролиферацию ИЛ-2 зависимых бластных Т-клеток.
Клетки для этого анализа выделяют из свежей человеческой крови. После отделения мононуклеарных клеток с использованием Ассикрш 8ук1еш Нй1орас.|ие-1077 (81дша # А7054), исходные человеческие Т-клетки выделяют отрицательной селекцией с использованием Ьушрйо-КМк Т (Опе ЬашЬба, 1пс., СаЕ # БК-50Т). Т-клетки культивируют в количестве 1-2 х 106/мл в питательной среде (ΚΡΜΙ + 10% фетальной телячьей сыворотки, инактивированной тепловой обработкой (Нус1опе СаГ # А-1111-Ь) + 1% пенициллин/ стрептомицин (01Ьсо)) и индуцируют пролиферацию добавлением 10 мкг/мл РНА (Мигех П1адпок11ск, СаГ # НА 16). Через 3 дня при 37°С в 5% СО2 клетки промывают 3 раза средой, ресуспендируют до концентрации 1-2 х 106 клеток/мл в среде + 100 Единиц/мл человеческого рекомбинантного ИЛ-2 (Κ&Ό 8ук1ешк, СаЕ # 202-1Б). Через 1 неделю клетки становятся ИЛ-2 зависимыми и могут сохраняться до 3 недель подпиткой равными объемами среды + 100 Единиц/мл ИЛ-2 2 раза в неделю.
Для того чтобы проанализировать способность тестируемых соединений ингибировать пролиферацию ИЛ-2 зависимых Т-клеток, ИЛ-2 зависимые клетки промывают 3 раза, ресуспендируют в питательной среде и затем помещают в плоскодонный 96-луночный титрационный микропланшет (Еа1соп # 353075) (50000 клеток/лунка/0,1 мл). Последовательные 2-кратные разведения соединения, начиная с 10 мкМ, выполняемые из исходного 10 мМ раствора тестируемого соединения в ДМСО, добавляют в лунки в трех повторностях. Через 1 ч к каждой анализируемой лунке добавляют 10 Единиц/мл ИЛ-2. Затем планшеты инкубируют при 37°С 5% СО2 в течение 72 ч. Затем в планшеты вводят 3Н-тимидин (0,5 мкКюри/ лунка) (ΝΕΝ Са1 # ИЕТ-027А) и инкубируют в течение дополнительных 18 ч. Затем культуральные планшеты собирают с использованием коллектора для 96-луночных планшетов и определяют количество 3Н-тимидина, включенного в пролиферирующие клетки, с помощью сцинтилляционного счетчика Раскагб Тор СоиШег. Данные анализируют при помощи графика зависимости % ингибирования пролиферации от концентрации тестируемого соединения. Из этого графика определяют величину ИК50 (мкМ).
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению, которое не ограничивается их подробным описанием. Коммерческие реагенты применяли без дополнительной очистки. ТГФ относится к тетрагидрофурану. ДМФА относится к Ν,Ν-диметилформамиду. Масс-спектры низкого разрешения (ЬКМ8) регистрировали либо на НеМей Раскагб 5989® с химической ионизацией (аммоний), либо на Пкопк (или Мюто Макк) Р1аГогш с химической ионизацией при атмосферном давлении (АРС1) и использованием смеси ацетонитрил/вода (50/50) с 0,1%-ной муравьиной кислотой в качестве ионизирующего агента. Комнатная температура или температура окружающей среды относится к 20-25°С.
Пример 1. Фуран-2-ил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1ил}метанон.
Способ А. 1-Бензил-4-метилпиридиний хлорид.
К перемешиваемому раствору 4-метилпиридина (26 мл/0,268 моль) в 70 мл ацетона добавляли 31 мл (0,268 моль) бензилхлорида. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, промывали ацетоном и сушили при пониженном давлении с получением 38 г указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием дополнительных 5,6 г указанного в заголовке соединения (суммарный выход 74%). ЬКМ8: 184.
Способ Б. 1-Бензил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
К перемешиваемому раствору продукта, полученного способом А (38 г/0,171 моль), растворенного в 140 мл смеси этанол/вода (10:1) при 0°С, добавляли порциями в течение 25 мин 16 г (0,427 моль) борогидрида натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после че
- 14 006153 го реакцию гасили, добавляя 100 мл воды. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали водой и этилацетатом и для удаления органики объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом 3 раза по 150 мл. Объединенные этилацетатные экстракты сушили над №138О4 и концентрировали под вакуумом до сухого состояния, с получением 32 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. БЕМБ: 188 (М+1).
Способ В. 1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ол.
К раствору продукта, полученного способом Б (72,45 г/0,387 моль), растворенного в 240 мл ТГФ, добавляли 21,4 г ΝαΒΗ4 и смесь охлаждали до 0°С. Затем по каплям в течение 1,5 ч добавляли раствор эфирата трифторида бора (109,4 мл, растворенного в 200 мл ТГФ). После добавления реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и по каплям в течение 15 мин добавляли 29,3 мл воды, а затем по каплям в течение 20 мин 2н гидроксид натрия (97,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин и затем доводили до комнатной температуры. В реакционную смесь по каплям со скоростью, при которой температура не превышала 50°С, добавляли пероксид водорода (30%, 97,5 мл, приблизительно 30 мин). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем охлаждали до 0°С. В течение 5 мин добавляли концентрированную соляную кислоту (97,5 мл), под вакуумом уменьшали объем реакционной смеси в 3 раза и устанавливали рН до 9-10 6н гидроксидом натрия (водн.). Полученную смесь 3 раза экстрагировали эфиром, объединенные эфирные слои сушили над МдБО4 и под вакуумом упаривали до сухого состояния, получая 65,32 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. БЕМБ: 206,1 (М+1).
Альтернативный способ.
К раствору продукта, полученного способом Б (18,7 г/0,1 моль), в ТГФ (150 мл) добавляли ΝαΒΗ4 (6,5 г/0,170 моль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Суспензию охлаждали до 0°С и через капельную воронку медленно добавляли ΒΓ3ΌΕΐ2 (15 мл, 16,8 г/0,118 моль) в ТГФ (25 мл). Добавление осуществляли медленно, для поддержания температуры реакционной смеси ниже 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и медленно, для погашения избытка борана, добавляли воду (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 0°С добавляли Охопе® (110 г/0,343 моль) в воде (500 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали, добавляя твердый №1Н8О3 до полного погашения избытка окислителя. (ΚΙ/крахмал индикаторная бумага). рН реакционной смеси составил 1-2. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза по 50 мл, устанавливали рН водного слоя 12 с помощью 6н гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (4 раза по 100 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом, получая 19,0 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде масла. БЕМБ: 206,1 (М+1).
Способ Г. Соль 1-бензил-4-метилпиперидин-3-ол-толуол-4-сульфокислоты.
К перемешиваемому раствору продукта, полученного способом В (65,32 г/0,318 моль), растворенного в 175 мл ацетона и охлажденного до 0°С, добавляли раствор моногидрата паратолуолсульфокислоты в 350 мл ацетона (по каплям) в течение 2 ч и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Осадок отфильтровывали, остаток на фильтре промывали 90 мл диизопропилового эфира. Затем твердый продукт сушили под вакуумом, получая 58,55 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. БЕМБ: 378,5 (М+1).
Способ Д. 1-Бензил-4-метилпиперидин-3-он.
К раствору продукта, полученного способом Г (9,8 г/0,026 моль), и 31,7 мл диизопропилэтиламина, растворенного в 250 мл дихлорметана и охлажденного до 0°С, добавляли (по каплям) в течение 40минутного периода 12,4 г комплекса 8О3пиридин, растворенного в 153 мл диметилсульфоксида. Сразу после добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затем гасили, добавляя 200 мл насыщенного №1НСО3 (водн.). Под вакуумом удаляли дихлорметан и оставшуюся водную часть экстрагировали 4 раза диизопропиловым эфиром (150 мл). Объединенные эфирные слои промывали 4 раза водой (100 мл), сушили над №28О4 и под вакуумом концентрировали до сухого состояния, получая 3,81 г (72,97%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. БКМ8: 204 (М+1).
Способ Е. (1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламин.
К перемешиваемому раствору продукта, полученного способом Д (3,81 г/0,019 моль), и 38 мл 2,0 М метиламина в ТГФ добавляли 2,2 мл уксусной кислоты и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли твердый триацетоксиборогидрид натрия (ЦаВ(ОАс)3Н) (7,94 г/ 0,038 моль) и новую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили 2н соляной кислотой и устанавливали рН 1. Реакционную смесь промывали 2 раза эфиром, затем 6н гидроксидом натрия (водн.) устанавливали рН водного слоя 12 и 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушили над №138О+ фильтровали и под вакуумом упаривали до сухого
- 15 006153 состояния, получая 3,51 г (87,75%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого масла. ЬКМ8: 219,1 (М+1).
Способ Ж. (1 -Бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амин.
Смесь 4-хлорпирроло[2,3-б]пиримидина (2,4 г, 15,9 ммоль), полученного способом Όανοίΐ, 1. Ат. СЬет. 8ос., (1960), 82, 131, продукта, полученного способом Е (1,7 г, 7,95 ммоль), и 10 мл триэтиламина нагревали в герметичной пробирке при 100°С в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры и концентрирования при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния; 3%-ный метанол в дихлорметане), получая 1,0 г (38%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ЬКМ8: 336,1 (М+1).
Способ З. Метил-(4-метилпиперидин-3-ил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
К продукту, полученному способом Ж (0,7 г, 2,19 ммоль), растворенному в 15 мл этанола, добавляли 0,5 г 20% гидроксида палладия на угле (50% воды) (А1бпс11) и полученную смесь встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода (345 кПа) при комнатной температуре в течение 2 дней. После фильтрования на целите реакционную смесь под вакуумом концентрировали до сухого состояния и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния; 5%-ный метанол в дихлорметане), получая 0,48 г (90%) указанного в заголовке соединения. ЬКМ8: 246,1 (М+1).
Способ И. [ 1 -(4-Метоксибензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амин.
К перемешиваемому раствору 1 мл пиридина и 9 мл дихлорметана добавляли 40 мг (0,163 ммоль) продукта, полученного способом З, и 20 мкл 4-метоксибензолсульфонилхлорида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакцию гасили, добавляя насыщенный №НС'Оз (водн.), удаляли органический слой и экстрагировали водный слой дихлорметаном. Дихлорметановый слой сушили над Ыа28О4 и под вакуумом концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали РТЬС (диоксид кремния; дихлорметан/метанол (10:1)), получая 22 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЬКМ8: 416,5 (М+1).
Соединения, указанные в заголовках примеров 2-297, получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1.
Пример 2. [1-(4-Метоксибензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 416.
Пример 3. (1-Бензолсульфонил-4-метилпиперидин-3 -ил)метил-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 386.
Пример 4. 2-{2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)изоиндол-1,3-дион.
ЬКМ8: 483.
Пример 5. (2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)амид циклогексанкарбоновой кислоты.
ЬКМ8: 463.
Пример 6. 2-Хлор-Л-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1сульфонил}этил)бензамид.
ЬКМ8: 492.
Пример 7. 4-Хлор-Л-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1сульфонил}этил)бензамид.
ЬКМ8: 492.
Пример 8. 2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)амид фуран-2-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 447.
Пример 9. 3-Метокси-Л-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)бензамид.
ЬКМ8: 487.
Пример 10. (2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 448.
Пример 11. 2,4-Дифтор-Л-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)бензамид.
ЬКМ8: 493.
Пример 12. 3-Хлор-Л-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-сульфонил}этил)бензамид.
ЬКМ8: 492.
Пример 13. 3-Фтор-Л-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-сульфонил}этил)бензамид.
ЬКМ8: 475.
- 16 006153
Пример 14. 2-Фтор-Ы-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-сульфонил}этил)бензамид.
ЬВМ8: 475.
Пример 15. 4-Фтор-Ы-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-сульфонил}этил)бензамид.
ЬВМ8: 475.
Пример 16. Ы-(2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)бензамид.
ЬВМ8: 457.
Пример 17. (2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)амид циклопропанкарбоновой кислоты.
ЬВМ8: 421.
Пример 18. (2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)аминопиперидин-1-сульфонил}этил)амид циклопентанкарбоновой кислоты.
ЬВМ8: 449.
Пример 19. Циклопентил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-ил}метанон.
ЬВМ8: 342.
Пример 20. (2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)амид тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 451.
Пример 21. (2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)амид тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 451.
Пример 22. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}(тетрагидрофуран-2-ил)метанон.
ЬВМ8: 344.
Пример 23. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}(тетрагидрофуран-3-ил)метанон.
ЬВМ8: 344.
Пример 24. (3-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-3оксопропил)амид циклогексанкарбоновой кислоты.
ЬВМ8: 427.
Пример 25. 2-Циклопропил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил}этанон.
ЬВМ8: 328.
Пример 26. трет-Бутиловый эфир 2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбонил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 443.
Пример 27. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}пирролидин-2-ил-метанон.
ЬВМ8: 343.
Пример 28. Гидрохлорид 1-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -карбонил}пирролидин-1-ил)этанона.
ЬВМ8: 385.
Пример 29. Фуран-3 -ил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1ил}метанон.
ЬВМ8: 340.
Пример 30. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}пиридин-2-ил-метанон.
ЬВМ8: 351.
Пример 31. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}фенилметанон.
ЬВМ8: 350.
Пример 32. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-фенилэтанон.
ЬВМ8: 364.
Пример 33. Гидрохлорид 2-циклопропил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил) амино] пиперидин-1 -ил}этанона.
ЬВМ8: 364.
Пример 34. трет-Бутиловый эфир 2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбонил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
- 17 006153
ЬКМБ: 443.
Пример 35. Бензиламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 379.
Пример 36. Фениламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 365.
Пример 37. Тетрагидрофуран-3-иловый эфир 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 360.
Пример 38. 1-{4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}пиперидин-1-ил)этанон.
ЬКМБ: 399.
Пример 39. 2-Циклопентил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}этанон.
ЬКМБ: 356.
Пример 40. Циклогексиламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 371.
Пример 41. Трифторацетатазетидин-3-ил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил) амино] пиперидин-1 -ил}метанона.
ЬКМБ: 443.
Пример 42. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}пирролидин-1-ил-метанон.
ЬКМБ: 343.
Пример 43. Метилфениламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 379.
Пример 44. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}морфолин-4-ил-метанон.
ЬКМБ: 359.
Пример 45. Метил-(4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-3-ил)-(7Н-пирроло|2.3-ά|пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМБ: 323.
Пример 46. Метил-(4-метил-1-тиазол-2-ил-пиперидин-3-ил)-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМБ: 329.
Пример 47. Пиридин-3-иламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 366.
Пример 48. (4-Фторфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 383.
Пример 49. (4-Нитрофенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ:410.
Пример 50. (4-Метоксифенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 395.
Пример 51. Этиловый эфир 4-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -карбонил}амино)бензойной кислоты.
ЬКМБ: 437.
Пример 52. {4-Метил-3 -[метил-(7Н-пирроло [2,3 ^]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}пиперидин-1-ил-метанон.
ЬКМБ: 357.
Пример 53. Метил-(4-метил-5'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-3-ил)-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил)амин.
ЬКМБ: 368.
Пример 54. (3-Фторфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 383.
Пример 55. (2,4-Дифторфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 18 006153
ЬВМ8: 401.
Пример 56. Метил-[4-метил-1-(пирролидин-1-сульфонил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8: 379.
Пример 57. (3-Метоксифенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 395.
Пример 58. (3-Нитрофенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 410.
Пример 59. Метиловый эфир 1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -карбонил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 401.
Пример 60. Метил-[4-метил-1-(5-нитротиазол-2-ил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин4-ил)амин.
ЬВМ8: 374.
Пример 61. Метиловый эфир 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2'] бипиридинил-5'-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 381.
Пример 62. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-5'-ил}метанол.
ЬВМ8: 353.
Пример 63. Метил-[4-метил-1-(пиперидин-1-сульфонил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3 -6]пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8: 393.
Пример 64. (3-Цианофенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 390.
Пример 65. (3,4-Дифторфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 401.
Пример 66. Метил-[4-метил-1-(морфолин-4-сульфонил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8: 395.
Пример 67. (4-Хлорфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 399.
Пример 68. Метил-[4-метил-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3 -6]пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8: 338.
Пример 69. (4-Цианофенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 390.
Пример 70. Бифенил-4-иламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 441.
Пример 71. (4-Трифторметилфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 433.
Пример 72. Бензиловый эфир метил-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)карбаминовой кислоты.
ЬВМ8: 501.
Пример 73. Циклопропил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-ил}метанон.
ЬВМ8: 314.
Пример 74. Циклобутил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-ил}метанон.
ЬВМ8: 328.
Пример 75. Метил-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1сульфонил}этил)амидтетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 465.
- 19 006153
Пример 76. Метил-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1сульфонил}этил)амид циклогексанкарбоновой кислоты.
ЬВМ8: 477.
Пример 77. (5,7-Дихлор-1Н-индол-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 458.
Пример 78. 4-({4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}амино)бензойная кислота.
ЬВМ8: 409.
Пример 79. (1-Бензоксазол-2-ил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил) амин.
ЬВМ8: 363.
Пример 80. (1Н-Индол-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 389.
Пример 81. (5-Фтор-1Н-индол-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 407.
Пример 82. (5-Метокси-3-метилбензофуран-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 434.
Пример 83. (5-Хлорбензофуран-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 424.
Пример 84. { 4-Метил-3 -[метил-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил }-(5-нитробензофуран-2-ил)метанон.
ЬВМ8: 435.
Пример 85. (5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-2-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 426.
Пример 86. (4-Г идроксипиперидин-1 -ил)-{4-метил-3 - [метил-(7Н-пирроло [2,3 -4]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 373.
Пример 87. 1-(2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}бензофуран-5-ил)этанон.
ЬВМ8: 432.
Пример 88. 1-(3-Метил-2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-карбонил }-1Н-индол-5 -ил)этанон.
ЬВМ8: 445.
Пример 89. [1 -(5-Хлорбензотиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8:413.
Пример 90. трет-Бутиловый эфир (3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбонил}-3-азабицикло [3,1,0]гекс-6-ил)карбаминовой кислоты.
ЬВМ8: 470.
Пример 91. 3 -(4-Хлорфенокси)- 1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амино ] пиперидин-1 -ил}пропан-1 -он.
ЬВМ8: 428.
Пример 92. Пиридин-2-иламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 366.
Пример 93. Гидрохлорид амида 1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -карбонил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 436.
Пример 94. (5-Хлорпиридин-2-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬВМ8: 400.
Пример 95. 3-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил} циклопентанон.
ЬВМ8: 356.
Пример 96. (3-Гидроксициклопентил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}метанон.
- 20 006153
ЬЯМ8: 358.
Пример 97. 4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил} циклогексанон.
ЬЯМ8: 370.
Пример 98. 3-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил} циклогексанон.
ЬЯМ8: 370.
Пример 99. (5-Нитропиридин-2-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 413.
Пример 100. [4-({4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}амино)фенил]уксусная кислота.
ЬЯМ8: 423.
Пример 101. Гидрохлорид (4-аминопиперидин-1-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанон.
ЬЯМ8: 408.
Пример 102. (6-Метилпиридин-2-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 380.
Пример 103. 1 -Метил-4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)амино ] пиперидин-1карбонил}пирролидин-2-он.
ЬЯМ8: 371.
Пример 104. 1 -Бензил-3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3 -6] пиримидин-4-ил)амино] пиперидин1-карбонил}пирролидин-2-он.
ЬЯМ8: 447.
Пример 105. (5-Трифторметилпиридин-2-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 434.
Пример 106. (4-Цианофенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 389.
Пример 107. (4-Карбамоилфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 408.
Пример 108. (4-Сульфамоилфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 444.
Пример 109. (5-Метилтиазол-2-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 386.
Пример 110. (5,6-Дихлорбензотиазол-2-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 491.
Пример 111. (4-Метилтиазол-2-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 386.
Пример 112. Гидрохлорид азетидин-1-ил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амино] пиперидин-1 -ил}метанона.
ЬЯМ8: 365.
Пример 113. Этиловый эфир [2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -карбонил}амино)тиазол-4-ил]уксусной кислоты.
ЬЯМ8: 458.
Пример 114. (4,5-Диметилтиазол-2-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 400.
Пример 115. [2-({4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}амино)тиазол-4-ил]уксусная кислота.
ЬЯМ8: 430.
Пример 116. Бензотиазол-2-иламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 422.
- 21 006153
Пример 117. Тиазол-2-иламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 372.
Пример 118. [6-(2-Диметиламиноэтиламино)пиридин-3-ил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 452.
Пример 119. №(4-Хлорфенил)-2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил}ацетамид.
ЬКМ8: 413.
Пример 120. ^№Диметил-2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}ацетамид.
ЬКМ8: 331.
Пример 121. [6-(2-Пирролидин-1-ил-этиламино)пиридин-3-ил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 478.
Пример 122. трет-Бутиловый эфир {2-[5-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбонил}амино)пиридин-2-илокси]этил}карбаминовой кислоты.
ЬКМ8: 525.
Пример 123. [6-(2-Аминоэтокси)пиридин-3-ил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 425.
Пример 124. (4-Метилсульфамоилфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 458.
Пример 125. (4-Метансульфонилфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 443.
Пример 126. (5-Метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 387.
Пример 127. Гидрохлорид (4-метилсульфамоилфенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 495.
Пример 128. Метил-[4-метил-1-(1-фенилэтил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил) амин.
ЬКМ8: 350.
Пример 129. (3-Гидроксипирролидин-1-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил) амино] пиперидин-1 -ил}метанон.
ЬКМ8: 359.
Пример 130. трет-Бутиловый эфир 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 346.
Пример 131. [4-(2-Диметиламиноэтил)тиазол-2-ил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 443.
Пример 132. 4-Метансульфонилбензиламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 457.
Пример 133. (4-Ацетилсульфамоилфенил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 486.
Пример 134. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил)-2-фенилэтан-1,2-дион.
ЬКМ8: 378.
Пример 135. Метил-[4-метил-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 353.
Пример 136. Метил-[4-метил-1-(6-пирролидин-1-ил-пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4 -ил)амин.
ЬКМ8: 393.
Пример 137. [1-(6-Бензиламинопиримидин-4-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)амин.
- 22 006153
ЬЯМБ: 429.
Пример 138. Х,Х-Диметил-Ы'-(6-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил } пиримидин-4-ил)этан-1,2-диамин.
ЬЯМБ: 410.
Пример 139. [1 -(6-Хлорпиримидин-4-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМБ: 358.
Пример 140. [1-(2-Фторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амин.
ЬЯМБ: 354.
Пример 141. [1 -(2-Хлорпиримидин-4-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМБ: 359.
Пример 142. [1-(4-Хлорпиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМБ: 359.
Пример 143. Метил-[4-метил-1-(2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМБ: 353.
Пример 144. Метил-[4-метил-1-(4-пирролидин-1-ил-пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4 -ил)амин.
ЬЯМБ: 353.
Пример 145. (3-Метилизоксазол-5-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМБ: 370.
Пример 146. (3-Метилизоксазол-4-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМБ: 370.
Пример 147. (5-Метилизоксазол-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМБ: 370.
Пример 148. (5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМБ: 412.
Пример 149. Изоксазол-3-иламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМБ: 356.
Пример 150. Ы-Метил-3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-ил}пропионамид.
ЬЯМБ: 331.
Пример 151. 1 -{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}пропан-2-он.
ЬЯМБ: 302.
Пример 152. Метиловый эфир {4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил}оксоуксусной кислоты.
ЬЯМБ: 332.
Пример 153. (1-Циклогексилметил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4ил)амин.
ЬЯМБ: 342.
Пример 154. [ 1 -(5-Аминотиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин4-ил)амин.
ЬЯМБ: 344.
Пример 155. Метил-(4-метилпиперидин-3-ил)-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМБ: 246.
Пример 156. Метиловый эфир 3-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил }-3-оксопропионовой кислоты.
ЬЯМБ: 346.
Пример 157. (1 -Бензолсульфонилметил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМБ: 400.
Пример 158. (3-Гидроксипирролидин-1-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амино] пиперидин-1 -ил}метанон.
- 23 006153
ЬКМБ: 359.
Пример 159. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}пропан-1,2-дион.
ЬКМБ: 316.
Пример 160. (6-Сульфамоилпиридин-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 445.
Пример 161. (6-Ацетиламинопиридин-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 423.
Пример 162. [4-(2-Диметиламиноэтилсульфамоил)фенил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 515.
Пример 163. (6-Цианопиридин-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 391.
Пример 164. Пиридин-2-иламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-сульфоновой кислоты.
ЬКМБ: 479.
Пример 165. [6-(Пирролидин-1-карбонил)пиридин-3-ил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 463.
Пример 166. 2-Имидазол-1-ил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил}этанон.
ЬКМБ: 354.
Пример 167. Метиламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 380.
Пример 168. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-5'-ил}морфолин-4-ил-метанон.
ЬКМБ: 436.
Пример 169. Пропиламид 5-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}амино)пиридин-2-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 451.
Пример 170. Амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 366.
Пример 171. 4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрил.
ЬКМБ: 348.
Пример 172. [4-(Пирролидин-1-сульфонил)фенил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 498.
Пример 173. [4-(Морфолин-4-сульфонил)фенил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 514.
Пример 174. (3-Гидроксипирролидин-1-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил) амино] пиперидин-1 -ил}метанон.
ЬКМБ: 359.
Пример 175. [6-(Морфолин-4-карбонил)пиридин-3-ил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 479.
Пример 176. [6-(Морфолин-4-карбонил)пиридин-3-ил]амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 479.
Пример 177. 2-Имидазол-1-ил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил}этанон.
ЬКМБ: 354.
Пример 178. Изоксазол-3-иламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМБ: 356.
- 24 006153
Пример 179. (2,5-Диметил-2Н-пиразол-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 383.
Пример 180. (5-Циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 409.
Пример 181. (3-Метилизотиазол-5-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 386.
Пример 182. 4-{ 4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил} бензойная кислота.
ЬЯМ8: 380.
Пример 183. Метил-[4-метил-5'-(пирролидин-1-сульфонил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-3-ил]-(7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМ8: 456.
Пример 184. Метиламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-сульфоновой кислоты.
ЬЯМ8: 416.
Пример 185. 4-{ 4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил} бензолсульфонамид.
ЬЯМ8: 415.
Пример 186. №трет-Бутил-4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил}бензолсульфонамид.
ЬЯМ8: 472.
Пример 187. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2пиразол-1-ил-этанон.
ЬЯМ8: 354.
Пример 188. Метил-[4-метил-1-(5-нитробензоксазол-2-ил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМ8: 408.
Пример 189. (2-Гидроксиэтил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-сульфоновой кислоты.
ЬЯМ8: 446.
Пример 190. №трет-Бутил-4-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил}бензолсульфонамид.
ЬЯМ8: 471.
Пример 191. №Метил-2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-ил}-2-оксоацетамид.
ЬЯМ8: 331.
Пример 192. [1-(5-Этансульфонилбензоксазол-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМ8: 455.
Пример 193. Метил-[4-метил-1-(5-метилбензоксазол-2-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМ8: 377.
Пример 194. (6-Хлорпиридин-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬЯМ8: 400.
Пример 195. Метил-(4-метил-1-хинолин-2-ил-пиперидин-3-ил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил) амин.
ЬЯМ8: 373.
Пример 196. Амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиридинил-5'-сульфоновой кислоты.
ЬЯМ8: 402.
Пример 197. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил)-2пирролидин-1-ил-этан-1,2-дион.
ЬЯМ8: 371.
Пример 198. Метил-[4-метил-1-(4-метилбензоксазол-2-ил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-4-ил)амин.
ЬЯМ8: 377.
Пример 199. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2морфолин-4-ил-этан-1,2-дион.
- 25 006153
БВМ8: 387.
Пример 200. (6-Метансульфонилпиридин-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
БВМ8: 444.
Пример 201. (6-Метансульфонилпиридин-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
БВМ8: 444.
Пример 202. Метил-[4-метил-1-(6-нитробензоксазол-2-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 408.
Пример 203. (6-Метансульфонилпиридин-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
БВМ8: 444.
Пример 204. (6-Метансульфонилпиридин-3-ил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
БВМ8: 444.
Пример 205. Метил-[4-метил-1-(6-нитробензоксазол-2-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 408.
Пример 206. Метил-[4-метил-1-(толуол-3-сульфонил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 400.
Пример 207. Метил-[4-метил-1-(4-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4 -ил)амин.
БВМ8: 454.
Пример 208. (1-Бензотиазол-2-ил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4ил)амин.
БВМ8: 379.
Пример 209. [1-(5,7-Диметилбензоксазол-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6] пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 391.
Пример 210. Метиловый эфир 2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил)бензоксазол-6-карбоновой кислоты.
БВМ8: 421.
Пример 211. Метил-[4-метил-1-(6-метилбензоксазол-2-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 377.
Пример 212. [1-(6-Метоксибензоксазол-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 393.
Пример 213. Метил-[4-метил-1-(5-трифторметилбензотиазол-2-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2,3-6] пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 447.
Пример 214. [1-(5,7-Дихлорбензоксазол-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 432.
Пример 215. [1-(6-Хлорпиридин-3-сульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6] пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 422.
Пример 216. [1-(4-Хлорбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 421.
Пример 217. [1 -(4-Фторбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2,3 -6]пиримидин-4-ил)амин.
БВМ8: 404.
Пример 218. 4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил)бензонитрил.
БВМ8: 411.
Пример 219. 4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}бензолсульфонилфторид.
БВМ8: 468.
- 26 006153
Пример 220. 2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2.3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}бензонитрил.
ЬКМ8: 411.
Пример 221. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2.3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2тетразол-1 -ил-этанон.
ЬКМ8: 356.
Пример 222. Метил-[4-метил-1-(2.2.2-трифторэтансульфонил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 392.
Пример 223. [1-(2.6-Дифторбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 422.
Пример 224. [ 1 -(4-трет-Бутилбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 442.
Пример 225. [1-(2.4-Дифторбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 422.
Пример 226. Метил-[4-метил-1-{2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло [2.3-6] пиримидин-4 -ил)амин.
ЬКМ8: 454.
Пример 227. [1-(3.5-бис-Трифторметилбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2.3-6]пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 522.
Пример 228. [1-(3.5-Дихлорбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 455.
Пример 229. 4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2.3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}бензойная кислота.
ЬКМ8: 431.
Пример 230. [1 -(6-Хлорпиридин-3-сульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 422.
Пример 231. [1-(4-Хлорбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2.3-6]пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 421.
Пример 232. [1-(4-Фторбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2.3-6]пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 404.
Пример 233. 4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2.3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}бензонитрил.
ЬКМ8: 411.
Пример 234. 4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2.3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}бензолсульфонилфторид.
ЬКМ8: 468.
Пример 235. 2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2.3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}бензонитрил.
ЬКМ8: 411.
Пример 236. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2.3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2тетразол-1-ил-этанон.
ЬКМ8: 356.
Пример 237. Метил-[4-метил-1-(2.2.2-трифторэтансульфонил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 392.
Пример 238. [1-(2.6-Дифторбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 422.
Пример 239. [1 -(4-трет-Бутилбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 442.
Пример 240. [1-(2.4-Дифторбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2.3-6] пиримидин-4-ил)амин.
- 27 006153
ЬВМ8: 422.
Пример 241. Метил-[4-метил-1 -(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3 -ил] -(7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8: 454.
Пример 242. [1-(3,5-бис-Трифторметилбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8: 522.
Пример 243. [ 1 -(3,5-Дихлорбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8: 455.
Пример 244. 4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}бензойная кислота.
ЬВМ8: 431.
Пример 245. (3-Фторфенил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 368.
Пример 246. Изотиазол-4-ил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 357.
Пример 247. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}тиофен3-ил-метанон.
ЬВМ8: 356.
Пример 248. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-(5-метил-1Н-пиразол-3 -ил)метанон.
ЬВМ8: 354.
Пример 249. (5-Метилизоксазол-3-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 355.
Пример 250. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-(5-метилтиофен-2-ил)метанон.
ЬВМ8: 371.
Пример 251. (4-Фторфенил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 368.
Пример 252. Метил-[4-метил-1-(3 -нитробензолсульфонил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8: 431.
Пример 253. [1-(3-Фторбензолсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
ЬВМ8: 404.
Пример 254. (2-Фторфенил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 368.
Пример 255. (1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил) амино] пиперидин-1 -ил}метанон.
ЬВМ8: 368.
Пример 256. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-(2-метилтиазол-4-ил)метанон.
ЬВМ8: 371.
Пример 257. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}тиазол-4ил-метанон.
ЬВМ8: 357.
Пример 258. (4-Метилизотиазол-5-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}метанон.
ЬВМ8: 371.
Пример 259. 2,2-Диметил-5-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-[1,3]диоксолан-4-он.
ЬВМ8: 403.
Пример 260. 2-Циклопропил-Ы-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -сульфонил}этил)ацетамид.
ЬВМ8: 436.
- 28 006153
Пример 261. Ν-(2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] -пиперидин-1-сульфонил}этил)метансульфонамид.
ЬКМ8: 432.
Пример 262. (3 -Гидроксипирролидин-1-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил) амино] пиперидин-1 -ил}метанон.
ЬКМ8: 359.
Пример 263. 4-{ 4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил} бензонитрил.
ЬКМ8: 362.
Пример 264. 3-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}бензолсульфонилфторид.
ЬКМ8: 469.
Пример 265. 2,2-Диметил-5-(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил }-2-оксоэтил)-[1,3] диоксолан-4-он.
ЬКМ8: 402.
Пример 266. Бензиловый эфир 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 381.
Пример 267. 4-{ 4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил} бензолсульфонамид.
ЬКМ8: 416.
Пример 268. [ 1 -(1Н-Имидазол-2-илметил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 326.
Пример 269. 2-Хлорбензиловый эфир 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 415.
Пример 270. Метил-[4-метил-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 340.
Пример 271. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2феноксиэтанон.
ЬКМ8: 380.
Пример 272. 2-(4-Фторфенокси)-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}этанон.
ЬКМ8: 381.
Пример 273. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 420.
Пример 274. 2-(2-Хлорфенокси)-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}этанон.
ЬКМ8: 415.
Пример 275. 2-(3 -Хлорфенокси)-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}этанон.
ЬКМ8: 415.
Пример 276. 2-Метансульфонил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-ил}этанон.
ЬКМ8: 367.
Пример 277. 2-(1,1 - Диоксотетрагидротиофен-3-ил)-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}этанон.
ЬКМ8: 407.
Пример 278. Метил-[4-метил-1-(1 -фенилэтил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-4-ил) амин.
ЬКМ8: 351.
Пример 279. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил)-2(толуол-4-сульфонил)этанон.
ЬКМ8: 443.
Пример 280. 2-Гидрокси-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-ил}этанон.
ЬКМ8: 304.
Пример 281. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-3нитропропан-1-он.
- 29 006153
ЬКМ8: 347.
Пример 282. 5-(2-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}2-оксоэтил)тиазолидин-2,4-дион.
ЬКМ8: 404.
Пример 283. 3 -Гидрокси-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}пропан-1 -он.
ЬКМ8: 318.
Пример 284. №(4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}4-оксобутил)метансульфонамид.
ЬКМ8: 410.
Пример 285. 2,2-Диметилпропиловый эфир 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 360.
Пример 286. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2(тиазолидин-3 -сульфонил)этанон.
ЬКМ8: 440.
Пример 287. (3,4-Дигидроксипирролидин-1-ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанон.
ЬКМ8: 376.
Пример 288. 4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил)тиазолидин-2-он.
ЬКМ8: 376.
Пример 289. Проп-2-иниловый эфир 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 328.
Пример 290. (2-Цианоэтил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 342.
Пример 291. (2-Цианоэтил)амид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 342.
Пример 292. 1-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}этаноноксим.
ЬКМ8: 302.
Пример 293. Цианометилметиламид 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 342.
Пример 294. Изопропиловый эфир 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 332.
Пример 295. (2-Цианоэтил)метиламид 4-метил-3-[метил-{7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЬКМ8: 356.
Пример 296. 4-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил} пиридин-1-ол.
ЬКМ8: 355.
Пример 297. {4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}ацетонитрил.
ЬКМ8: 285.
Пример 298. [1-(2-Фторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амин.
Способ К.
К раствору продукта, полученного способом 3 (50 мг, 0,204 ммоль), растворенного в 5 мл метанола, добавляли 154 мкл 2-фторбензальдегида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего добавляли 51 мг (0,816 ммоль) цианоборогидрида натрия и новую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили добавлением 2 капель 1н ΝαΟΗ (водн.) и для удаления метанола смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе и промывали водой. Водный слой 3 раза промывали хлороформом, объединенные хлороформные экстракты сушили над Мд§О4 и концентрировали под вакуумом до сухого состояния. Затем неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния; 2,5%-ный метанол в хлороформе), получая 36 мг (47,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЬВМ8: 372,4 (М+1).
- 30 006153
Соединения, указанные в заголовках примеров 299-324, получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 298.
Пример 299. (1 -Бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 336.
Пример 300. (1-Фуран-2-илметил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амин.
ЬКМ8: 326.
Пример 301. [1-(4-Метоксибензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амин.
ЬКМ8: 366.
Пример 302. [1-(4-Фторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил) амин.
ЬКМ8: 354.
Пример 303. Метил-(4-метил-1-пиридин-3-илметилпиперидин-3-ил)-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин4-ил)амин.
ЬКМ8: 337.
Пример 304. Метил-(4-метил-1-тиазол-2-илметилпиперидин-3-ил)-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амин.
ЬКМ8: 343.
Пример 305. Метил-(4-метил-1-пиридин-2-илметилпиперидин-3-ил)-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин4-ил)амин.
ЬКМ8: 337.
Пример 306. Метил-[4-метил-1-(1 -фенилэтил)пиперидин-3-ил] -(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил) амин.
ЬКМ8: 350.
Пример 307. (1 -Бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7Н-пирроло |2.3-ά| пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 336.
Пример 308. (1 -Бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 336.
Пример 309. 3 -{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил} бензонитрил.
ЬКМ8:361.
Пример 310. [1-(3-Фторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил) амин.
ЬКМ8: 354.
Пример 311. [1-(3-Метоксибензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)амин.
ЬКМ8: 366.
Пример 312. 3-{4-Метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил} бензойная кислота.
ЬКМ8: 380.
Пример 313. [1-(2-Фторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил) амин.
ЬКМ8: 354.
Пример 314. [1-(2,6-Дифторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-ил)амин.
ЬКМ8: 372.
Пример 315. Метил(4-метил-1-фенетилпиперидин-3-ил)-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 350.
Пример 316. [1-(2,3-Дифторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-ил)амин.
ЬКМ8: 372.
Пример 317. [1-(3,4-Дифторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-ил)амин.
ЬКМ8: 372.
Пример 318. [1-(4-Метансульфонилбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амин.
ЬКМ8: 414.
Пример 319. Метил-{4-метил-1-[4-(пиперидин-1-сульфонил)бензил]пиперидин-3-ил}-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -ил)амин.
ЬКМ8: 483.
- 31 006153
Пример 320. [1-(3,5-Дифторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин4-ил)амин.
ЬКМ8: 372.
Пример 321. [1-(3-Хлорбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амин.
ЬКМ8: 371.
Пример 322. [1-{3,5-Дифторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин4-ил)амин.
ЬКМ8: 372.
Пример 323. [1-(3-Хлорбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил) амин.
ЬКМ8: 371.
Пример 324. [1-(3,5-Дихлорбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин4-ил)амин.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль; где В1 представляет собой группу формулы где В4 представляет собой (С1-С6)алкил;В5 представляет собой пиперидинил, который должен быть замещен группами в количестве от одной до пяти, состоящими из (С1-С6)алкила, циано(С1-С6)алкила, [(циано(С1-С6)алкил)((С1-С6)алкил)амино]ацила, гидрокси(С1-С6)алкилацила, нитро(С1-С6)алкилацила, (С1-С6)алкил8О2НХ(С1-С6)алкилацила, (С1-С6)алкоксиацила, циано(С1-С6)алкил-О-С(=О), (С1-С6)алкил-О-С(=О), циано(С1-С6)алкил-НХ-С(=О), циано(С1-С6)алкил-(С1-С6)алкилХ-С(=О), (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкилацила, трифторметил (С 1С6)алкилсульфонила, (С3-С10)циклоалкил(С1-С6)алкил-С(=О)ХН(С1-С6)алкилсульфонила, (С3-Сщ)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилацил(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил-(С(=О))2, (С1-С6)алкокси-(С(=О))2, [((С1-С6)алкил)2амино]ацил(С1-С6)алкила;и группы формулы II где а равен 0, 1, 2, 3 или 4;Ь, с, е, £ и д, каждый независимо, равен 0 или 1;6 равен 0, 1, 2 или 3;X представляет собой 8(О)2, кислород или карбонил;Υ представляет собой 8(О)2 или карбонил; иΖ представляет собой карбонил, С(О)О-, С(О)ХВ-, где В представляет собой водород или (СгС6)алкил; или Ζ представляет собой 8(О)2;В6, В7, В8, В9, В10 и В11, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода или (С1-С6) алкила, возможно, замещенного дейтерием, гидрокси, амино, трифторметилом, (СгС6)ацилокси, (С1-С6) ациламино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, циано, циано(С1-С6)алкилом, трифторметил(С1-С6) алкилом, нитро, нитро(С1-С6)алкилом или (С1-С6)ациламино;В12 представляет собой (С6-Сю)арил, (С2-С9)гетероарил, (С3-Сщ)циклоалкил или (С2-С9)гетероциклоалкил, где арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы, возможно, замещены группами в количестве от одной до четырех, состоящими из водорода, (СгС6)алкокси, галогено,- 32 006153 оксо, (С1-С6)алкоксиацила, (С1-С6)алкилацила, нитро, циано, (С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, трифторметила, карбокси, гидрокси, (С1-С6)алкоксиацилН№, аминоацила, (С1-С6)алкилНNацила, ((С,-С6)алкил)2№цила, карбокси(С,-С6)алкила, амино, (С|-С6)алкилНН ((С,-С6)алкил)2Н амино(С,-С6)алкилН^ ((С1-С6)алкил)^(С1-С6)алкилН^ аминосульфонила, (С1-С6)алкоксиацил(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилН^ амино(С,-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксиацилН^С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонила, ((С1-С6)алкил)2И(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероциклоалкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкиламино, ((С,-С6) алкилЦ^С^СДалкила, (С1-С6)алкилациламино, ((С^СЭалкилЦ^^-СДалкилЩ^ульфонила, (С2-С9)гетероариламиносульфонила, (С2-С9)гетероциклоалкилацила, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилацила, (С1-С6) алкиламиноацила, (С2-С9)гетероциклоалкилсульфонила, (С1-С6)алкиламиносульфонила, гидрокси(С1-С6) алкиламиносульфонила и галогеносульфонила;К2 и К3, каждый независимо, представляет собой водород;при условии, что К5 должен быть замещен группой формулы II.
- 2. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из4- {4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-илметил}бензолсульфонамида;(4-сульфамоилфенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-карбоновой кислоты;(4-нитрофенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты;1- {4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-тетразол-1-илэтанона;(4-метилсульфамоилфенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанона;[2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}амино) тиазол-4-ил]уксусной кислоты;5- (2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил) тиазолидин-2,4-диона;метил[4-метил-1-(5-нитротиазол-2-ил)пиперидин-3-ил]-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амина; этилового эфира [2-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1карбонил}амино)тиазол-4-ил]уксусной кислоты;(4-метансульфонилфенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;тиазол-2-иламида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;(4-цианофенил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты;{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}пирролидин-1-илметанона;(2-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-сульфонил}этил)амида фуран-2-карбоновой кислоты;{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}(тетрагидрофуран-3ил)метанона;изоксазол-3-иламида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты;(6-цианопиридин-3-ил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-карбоновой кислоты;(4-метилтиазол-2-ил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-карбоновой кислоты;2- циклопропил-1-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил} этанона;циклопентил-{4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}метанона; (3-метилизоксазол-4-ил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин1-карбоновой кислоты;[4-({4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}амино)фенил]уксусной кислоты;[1-(5-амино-тиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-3-ил]метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амина; (3-метилизотиазол-5-ил)амида 4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты и
- 3- {4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбонил}циклопентанона.- 33 0061533. Фармацевтическая композиция для (а) лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, ксенотрансплантации, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета I типа и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкемии и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеинкиназ, в частности 1апи8 киназы 3 (1ΆΚ3), у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами, эффективное при таких расстройствах или состояниях, и фармацевтически приемлемый носитель.
- 4. Способ ингибирования протеинкиназ, в частности 1апи8 киназы 3 (1ΆΚ3), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами.
- 5. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, ксенотрансплантации, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета I типа и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкемии и других аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами, эффективное при лечении такого состояния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21428700P | 2000-06-26 | 2000-06-26 | |
| PCT/IB2001/000975 WO2002000661A1 (en) | 2000-06-26 | 2001-06-05 | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200201096A1 EA200201096A1 (ru) | 2003-04-24 |
| EA006153B1 true EA006153B1 (ru) | 2005-10-27 |
Family
ID=22798508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200201096A EA006153B1 (ru) | 2000-06-26 | 2001-06-05 | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ |
Country Status (48)
Families Citing this family (136)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005852B1 (ru) * | 1998-06-19 | 2005-06-30 | Пфайзер Продактс Инк. | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| WO2000042213A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | The Research Foundation Of State University Of New York | A novel method for designing protein kinase inhibitors |
| CN1195755C (zh) | 1999-12-10 | 2005-04-06 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物 |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| US7005445B2 (en) | 2001-10-22 | 2006-02-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them |
| US7129225B2 (en) * | 2001-10-22 | 2006-10-31 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protection against and treatment of hearing loss |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| SG176311A1 (en) | 2002-07-29 | 2011-12-29 | Rigel Pharmaceuticals | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
| PL378246A1 (pl) * | 2002-11-26 | 2006-03-20 | Pfizer Products Inc. | Sposób leczenia odrzucania przeszczepu |
| SE0300456D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0300458D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0300457D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP4820169B2 (ja) | 2003-07-15 | 2011-11-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規ヘテロアリール誘導体 |
| CN102358738A (zh) | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
| MXPA06005882A (es) * | 2003-11-25 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | Metodo de tratamiento de la aterosclerosis. |
| JP2007531744A (ja) * | 2004-04-05 | 2007-11-08 | 武田薬品工業株式会社 | ６−アザインドール化合物 |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| AU2005260032A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Amgen Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ACK1 and LCK activity |
| ES2401138T3 (es) * | 2004-08-13 | 2013-04-17 | Genentech, Inc. | Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP |
| AR054416A1 (es) * | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| WO2006101937A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acylhydrazones as kinase modulators |
| MX2007014066A (es) | 2005-05-13 | 2008-02-11 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. |
| WO2007046867A2 (en) * | 2005-05-19 | 2007-04-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| ES2651349T3 (es) | 2005-06-08 | 2018-01-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK |
| JP5071374B2 (ja) | 2005-07-14 | 2012-11-14 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤 |
| EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
| CA2621261C (en) | 2005-09-22 | 2014-05-20 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
| PT3184526T (pt) | 2005-12-13 | 2018-12-19 | Incyte Holdings Corp | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus |
| JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法 |
| GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
| WO2008029237A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Pfizer Products Inc. | Combination therapies for rheumatoid arthritis |
| WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| EP2121692B1 (en) | 2006-12-22 | 2013-04-10 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
| WO2008084861A1 (ja) | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | 縮合ピリジン化合物 |
| US20080312259A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Incyte Corporation | SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| AU2008309383B2 (en) | 2007-10-11 | 2012-04-19 | Astrazeneca Ab | Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidin derivatives as protein kinase B inhibitors |
| WO2009103032A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases |
| TWI444382B (zh) | 2008-03-11 | 2014-07-11 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物 |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| AU2009244897B2 (en) | 2008-04-16 | 2014-11-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors |
| AU2009238590A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| BRPI0916931A2 (pt) * | 2008-08-01 | 2015-11-24 | Biocryst Pharm Inc | agentes terapêuticos |
| PT2384326E (pt) * | 2008-08-20 | 2014-06-09 | Zoetis Llc | Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
| US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
| EP2396004A4 (en) * | 2009-02-11 | 2012-07-25 | Reaction Biology Corp | SELECTIVE KINASE HEMMER |
| AR078033A1 (es) | 2009-04-03 | 2011-10-12 | Plexxikon Inc | Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de |
| AU2010239396B2 (en) | 2009-04-20 | 2016-06-23 | Auspex Pharmaceuticals, Llc | Piperidine inhibitors of Janus Kinase 3 |
| ES2487542T3 (es) | 2009-05-22 | 2014-08-21 | Incyte Corporation | Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus |
| CN106967070A (zh) | 2009-05-22 | 2017-07-21 | 因塞特控股公司 | 作为jak抑制剂的化合物 |
| TW201111385A (en) * | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| JP5699149B2 (ja) | 2009-09-04 | 2015-04-08 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬 |
| WO2011029043A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Biogen Idec Ma Inc. | Heteroaryl btk inhibitors |
| BR112012008267B1 (pt) | 2009-10-09 | 2022-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila |
| KR20120083452A (ko) * | 2009-10-15 | 2012-07-25 | 화이자 인코포레이티드 | 피롤로［2,3-ｄ］피리미딘 화합물 |
| ES2633317T3 (es) | 2009-11-06 | 2017-09-20 | Plexxikon, Inc. | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello |
| WO2011075334A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| EP2531508A1 (en) * | 2010-02-05 | 2012-12-12 | Pfizer Inc. | Pyrrolo [ 2, 3 - d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors |
| AU2011219452B2 (en) * | 2010-02-24 | 2014-05-29 | Zoetis Llc | Veterinary compositions |
| TWI766281B (zh) | 2010-03-10 | 2022-06-01 | 美商英塞特控股公司 | 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物 |
| TWI510487B (zh) | 2010-04-21 | 2015-12-01 | Plexxikon Inc | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
| PE20130216A1 (es) | 2010-05-21 | 2013-02-27 | Incyte Corp | Formulacion topica para un inhibidor de jak |
| SG187742A1 (en) | 2010-08-20 | 2013-03-28 | Hutchison Medipharma Ltd | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
| US8691830B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-04-08 | G1 Therapeutics, Inc. | CDK inhibitors |
| US9102625B2 (en) | 2010-11-01 | 2015-08-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as JAK kinase modulators |
| JP5917544B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン |
| AR083933A1 (es) | 2010-11-19 | 2013-04-10 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
| MA34948B1 (fr) | 2011-02-07 | 2014-03-01 | Plexxikon Inc | Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications |
| US9993480B2 (en) | 2011-02-18 | 2018-06-12 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK inhibitor combination therapy |
| US9115133B2 (en) | 2011-03-22 | 2015-08-25 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| SG193505A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-10-30 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| EA201490042A1 (ru) | 2011-06-20 | 2014-10-30 | Инсайт Корпорейшн | Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak |
| WO2013023119A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| JP6039683B2 (ja) | 2011-11-23 | 2016-12-07 | ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ピラジンキナーゼ阻害剤 |
| US9089574B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-07-28 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| AU2012321110B2 (en) | 2011-11-30 | 2014-10-23 | Astrazeneca Ab | Combination treatment |
| PL2796460T3 (pl) | 2011-12-21 | 2018-12-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne |
| AU2013239816B2 (en) | 2012-03-29 | 2017-08-24 | G1 Therapeutics, Inc. | Lactam kinase inhibitors |
| AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
| AR091079A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
| US9593115B2 (en) | 2012-09-21 | 2017-03-14 | Advinus Therapeutics Ltd. | Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof |
| WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
| SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| EP2935216B1 (en) | 2012-12-17 | 2018-06-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
| ES2647525T3 (es) | 2013-02-22 | 2017-12-22 | Pfizer Inc. | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de janus cinasas (JAK) |
| HUE057262T2 (hu) | 2013-03-06 | 2022-04-28 | Incyte Holdings Corp | Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására |
| JP6435315B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-05 | ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤 |
| ME03557B (me) | 2013-03-15 | 2020-07-20 | G1 Therapeutics Inc | Privremena zaštiтa normalnih ćelija током hemoterapije |
| HUE036533T2 (hu) * | 2013-06-07 | 2018-07-30 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Janus-kináz (JAK) gátló biszulfátja és eljárás annak elõállítására |
| US9655854B2 (en) | 2013-08-07 | 2017-05-23 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor |
| WO2015027090A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Genentech, Inc. | Intermediates and processes for preparing compounds |
| CN105705499B (zh) * | 2013-08-22 | 2018-10-12 | 基因泰克公司 | 用于制备化合物的方法 |
| UA117040C2 (uk) * | 2013-12-05 | 2018-06-11 | Пфайзер Інк. | ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІЛ-, ПІРОЛО[2,3-b]ПІРАЗИНІЛ- ТА ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИДИНІЛАКРИЛАМІДИ |
| US9717735B2 (en) | 2014-04-17 | 2017-08-01 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic lactams for use in HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation |
| US10045979B2 (en) * | 2014-05-19 | 2018-08-14 | Merial Inc. | Anthelmintic compounds |
| US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
| JP6585158B2 (ja) | 2014-08-12 | 2019-10-02 | ファイザー・インク | ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体 |
| KR101710127B1 (ko) * | 2014-08-29 | 2017-02-27 | 한화제약주식회사 | 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 |
| EP3191098A4 (en) | 2014-09-12 | 2018-04-25 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
| WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
| CN105566327A (zh) * | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法 |
| KR102522895B1 (ko) * | 2014-11-05 | 2023-04-17 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 |
| CA2979425C (en) * | 2015-01-20 | 2020-04-14 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd | Jak inhibitor |
| CA2984183C (en) | 2015-05-01 | 2021-11-09 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof |
| KR101771219B1 (ko) | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
| US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
| CN107098908B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-01-08 | 欣凯医药科技(上海)有限公司 | 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用 |
| WO2018005863A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
| SG11201900515PA (en) | 2016-07-21 | 2019-02-27 | Biogen Ma Inc | Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| CN106120090A (zh) * | 2016-08-31 | 2016-11-16 | 飞佛特种纺织品（宁波）有限公司 | 一种防刮擦阳光面料的制备方法 |
| BR112019008812A2 (pt) | 2016-11-23 | 2019-07-16 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | método de preparação para e intermediário de derivado de pirrolo anel heteroaromático de seis elementos |
| BR112019013814A2 (pt) | 2017-01-06 | 2020-01-21 | G1 Therapeutics Inc | método para tratamento de câncer ou de um tumor em um indivíduo, composição farmacêutica, combinação, e, kit. |
| CN106831538B (zh) * | 2017-01-22 | 2019-06-25 | 苏州楚凯药业有限公司 | 托法替尼中间体的制备方法 |
| WO2018154133A1 (en) * | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazine as oga inhibitors |
| CN107337676A (zh) * | 2017-06-08 | 2017-11-10 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种托法替布起始原料的制备方法 |
| KR102659211B1 (ko) | 2017-06-29 | 2024-04-18 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | G1t38의 형체 형태 및 그의 제조 방법 |
| AR113922A1 (es) | 2017-12-08 | 2020-07-01 | Incyte Corp | Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas |
| CN112105608B (zh) | 2018-01-30 | 2023-07-14 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
| AU2019245420A1 (en) | 2018-03-30 | 2020-11-12 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors |
| CN112839657A (zh) | 2018-08-24 | 2021-05-25 | G1治疗公司 | 1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成 |
| EP3946606A1 (en) | 2019-03-27 | 2022-02-09 | Insilico Medicine IP Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
| WO2020232247A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
| IL293085A (en) | 2019-11-22 | 2022-07-01 | Incyte Corp | Combined treatment that includes an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| US12006366B2 (en) | 2020-06-11 | 2024-06-11 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
| US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
| TW202227452A (zh) * | 2020-12-04 | 2022-07-16 | 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 | 氮雜並環化合物、其製備方法、抑制酪氨酸激酶的方法、藥物組成物及其用途 |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3670079A (en) * | 1970-10-06 | 1972-06-13 | Merck & Co Inc | Anabolic agents |
| US4997936A (en) * | 1977-10-19 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4456464A (en) * | 1982-05-19 | 1984-06-26 | Zoecon Corporation | Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control |
| US4526608A (en) * | 1982-07-14 | 1985-07-02 | Zoecon Corporation | Certain 2-pyridyloxyphenyl-oximino-ether-carboxylates, herbicidal compositions containing same and their herbicidal method of use |
| US4590282A (en) * | 1984-09-24 | 1986-05-20 | Sandoz Ltd. | Pest control agents |
| US4933339A (en) * | 1985-08-21 | 1990-06-12 | Rohm And Haas Company | (2-cyano-2-arylethyl)pyridine compounds useful in controlling fungicidal activity |
| CA1328333C (en) * | 1988-03-04 | 1994-04-05 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
| US4879309A (en) * | 1988-09-27 | 1989-11-07 | Schering Corporation | Mercapto-acylamino acids as antihypertensives |
| US5356903A (en) * | 1993-04-22 | 1994-10-18 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines |
| US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
| US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| DK0682027T3 (da) | 1994-05-03 | 1998-05-04 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning |
| PT831829E (pt) | 1995-06-07 | 2003-12-31 | Pfizer | Derivados de pirimidina heterociclicos de aneis fundidos |
| MX9800136A (es) | 1995-07-05 | 1998-03-29 | Du Pont | Pirimidinonas fungicidas. |
| SK398A3 (en) | 1995-07-06 | 1998-07-08 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| EA000072B1 (ru) | 1995-11-14 | 1998-06-25 | Фармация Энд Апджон С.П.А. | Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение и его применение в качестве терапевтического агента |
| ATE217873T1 (de) | 1996-01-23 | 2002-06-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung |
| CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
| GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
| WO1997049706A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Novartis Ag | SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| EA199900021A1 (ru) | 1996-07-13 | 1999-08-26 | Глаксо, Груп Лимитед | Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы |
| WO1998007726A1 (en) | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
| KR20000057228A (ko) | 1996-11-27 | 2000-09-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 축합된 비사이클릭 피리미딘 유도체 |
| ATE391719T1 (de) | 1997-02-05 | 2008-04-15 | Warner Lambert Co | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-primidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
| EP0972197A1 (en) | 1997-03-24 | 2000-01-19 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
| JP2002510687A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ |
| EP1082311A1 (en) | 1998-05-28 | 2001-03-14 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
| PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| EA005852B1 (ru) * | 1998-06-19 | 2005-06-30 | Пфайзер Продактс Инк. | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ |
| CA2337999A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| HUP0103386A3 (en) | 1998-08-21 | 2002-07-29 | Parker Hughes Inst St Paul | Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect |
| PL346700A1 (en) * | 1998-09-18 | 2002-02-25 | Basf Ag | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| CZ27399A3 (cs) * | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| PL354784A1 (en) * | 1999-09-30 | 2004-02-23 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| CN1195755C (zh) * | 1999-12-10 | 2005-04-06 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物 |
| US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GB0119249D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004093812A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Irm Llc | Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells |
| TW200615268A (en) * | 2004-08-02 | 2006-05-16 | Osi Pharm Inc | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
-
2001
- 2001-06-05 MX MXPA03000068A patent/MXPA03000068A/es active IP Right Grant
- 2001-06-05 DK DK06007969T patent/DK1686130T3/da active
- 2001-06-05 EA EA200201096A patent/EA006153B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 SK SK1734-2002A patent/SK17342002A3/sk unknown
- 2001-06-05 GE GE5008A patent/GEP20053541B/en unknown
- 2001-06-05 KR KR10-2002-7017610A patent/KR100516419B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 CA CA002412560A patent/CA2412560C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 HU HU0301114A patent/HUP0301114A3/hu unknown
- 2001-06-05 EE EEP200200711A patent/EE200200711A/xx unknown
- 2001-06-05 DE DE60118917T patent/DE60118917T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 NZ NZ522364A patent/NZ522364A/en unknown
- 2001-06-05 AU AU60538/01A patent/AU784297C/en not_active Ceased
- 2001-06-05 DK DK01934243T patent/DK1294724T3/da active
- 2001-06-05 AP APAP/P/2002/002695A patent/AP1911A/en active
- 2001-06-05 AT AT06007969T patent/ATE423120T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 IL IL15277101A patent/IL152771A0/xx unknown
- 2001-06-05 PT PT01934243T patent/PT1294724E/pt unknown
- 2001-06-05 ES ES01934243T patent/ES2257410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 EP EP06007969A patent/EP1686130B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 JP JP2002505785A patent/JP4068958B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 OA OA1200200385A patent/OA12292A/en unknown
- 2001-06-05 DZ DZ013359A patent/DZ3359A1/fr active
- 2001-06-05 ES ES06007969T patent/ES2318605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 YU YU83302A patent/YU83302A/sh unknown
- 2001-06-05 CN CNB018117929A patent/CN100351253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-05 AT AT01934243T patent/ATE323704T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 WO PCT/IB2001/000975 patent/WO2002000661A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-05 EP EP01934243A patent/EP1294724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 CZ CZ20023993A patent/CZ20023993A3/cs unknown
- 2001-06-05 DE DE60137734T patent/DE60137734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-05 UA UA2002118861A patent/UA74370C2/ru unknown
- 2001-06-05 BR BR0111561-8A patent/BR0111561A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-05 SI SI200130528T patent/SI1294724T1/sl unknown
- 2001-06-05 PL PL01359563A patent/PL359563A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 TW TW090115016A patent/TWI243820B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 GT GT200100117A patent/GT200100117A/es unknown
- 2001-06-25 AR ARP010103013A patent/AR029279A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-25 MY MYPI20012986 patent/MY127236A/en unknown
- 2001-06-25 SV SV2001000506A patent/SV2002000506A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 PE PE2001000614A patent/PE20020381A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 TN TNTNSN01095A patent/TNSN01095A1/fr unknown
- 2001-06-25 US US09/891,028 patent/US6696567B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 EC EC2001004105A patent/ECSP014105A/es unknown
- 2001-06-26 DO DO2001000200A patent/DOP2001000200A/es unknown
- 2001-06-26 PA PA20018521101A patent/PA8521101A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-31 BG BG107236A patent/BG107236A/bg unknown
- 2002-10-31 IS IS6606A patent/IS2305B/is unknown
- 2002-11-11 IL IL152771A patent/IL152771A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 CU CU20020290A patent/CU23263B7/es not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 HR HR20021000A patent/HRP20021000A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-12-16 NO NO20026030A patent/NO324934B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 ZA ZA200210275A patent/ZA200210275B/en unknown
- 2002-12-20 MA MA26969A patent/MA26917A1/fr unknown
-
2003
- 2003-06-16 US US10/463,724 patent/US6962993B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-03 HK HK03107143A patent/HK1054930A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-21 US US11/112,307 patent/US7192963B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-22 US US11/710,164 patent/US20070161666A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006153B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ | |
| US9556187B2 (en) | Substituted pyrrolo[3′,2′:5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidines and JAK inhibitors comprising the same | |
| KR101078505B1 (ko) | 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제 | |
| EP1740581B1 (en) | 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| KR20220154174A (ko) | Yap/taz-tead 단백질-단백질 상호작용 억제제로서의 바이아릴 유도체 | |
| AU2004231087B2 (en) | Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors | |
| EA005203B1 (ru) | Спирогетероциклические нитрилы, пригодные для применения в качестве обратимо действующих ингибиторов цистеиновых протеаз | |
| EA010377B1 (ru) | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
| WO2002096909A1 (en) | Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors | |
| AU2002304401A1 (en) | Optical resolution of (1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl) -methylamine and the use thereof for the preparation of pyrrolo 2,3-pyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors | |
| US20110028461A1 (en) | Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists | |
| EA006227B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА | |
| AU2014234907B2 (en) | Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors | |
| TW201629027A (zh) | 用作ＲＯＲγｔ調節劑之三氟甲基醇 | |
| UA64792C2 (en) | Pyrrole [2,3-d]pyrimidine derivatives, a pharmaceutical composition (variants), a method for inhibition of protein tyrosine kinase or janus kinase 3 of mammals (variants) and a method for treatment (variants) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |