ES2257410T3 - Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como agentes inmunosupresores. - Google Patents
Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como agentes inmunosupresores.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en que R1 es un grupo de fórmula en la que y es 0, 1 ó 2; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), acil (C1-C6)-oxilo, alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, ciano, nitro, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o acil (C1-C6)- amino; o R4 es cicloalquilo (C3-C10) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C1-C6)-oxilo, acil (C1-C6)-amino; alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2- amino, ciano, ciano-alquilo (C1-C6), trifluorometil-alquilo (C1-C6), nitro, nitro-alquilo (C1-C6), o acil (C1-C6)- amino; R5 es heterocicloalquilo (C2-C9) en que los grupos heterocicloalquilo deben estar sustituidos con de uno a cinco grupos que consisten en carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), halo, acilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-amino.
Description
Compuestos de
pirrolo[2,3-d]pirimidina como agentes
inmunosupresores.
El presente invento se refiere a compuestos de
pirrolo[2,3-d]pirimidina que son
inhibidores de proteína quinasas, tales como la enzima Janus quinasa
3 [más adelante también denominada JAK3 (del inglés, Janus Kinase
3)], y que, como tales, son agentes terapéuticos útiles como agentes
inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplante, lupus,
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de Tipo
I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis
atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otros
estados en que sea deseable una inmunosupresión.
Este invento se refiere también a un método para
utilizar dichos compuestos en el tratamiento de los estados
anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a las
composiciones farmacéuticas útiles para ellos.
JAK3 es un miembro de la familia Janus de
proteína quinasas. Aunque los demás miembros de esta familia son
expresados esencialmente por todos los tejidos, la expresión de JAK3
está limitada a las células hematopoyéticas. Esto es coherente con
su función esencial de generación de señales a través de los
receptores para IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9 e IL-15
por asociación no covalente de JAK3 con la cadena gamma común de
estos receptores multicatenarios. Se han identificado poblaciones de
pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma
X que tienen niveles gravemente reducidos de la proteína JAK3 o que
tienen defectos genéticos relativos a la cadena gamma común, lo que
sugiere que una inmunosupresión debería ser el resultado del bloqueo
de la generación de señales a través de la vía de JAK3. Estudios con
animales han sugerido que JAK3 no sólo desempeña una función crítica
en la maduración de los linfocitos B y T, sino que se requiere
constitutivamente JAK3 para que se mantenga la función de las
células T. Se puede demostrar que la modulación de la actividad
inmune a través de este nuevo mecanismo es útil en el tratamiento de
trastornos proliferativos de células T, tales como el rechazo de
trasplantes y las enfermedades autoinmunes.
En los documentos WO 99/65908, WO 99/65909 y WO
01/42246 se describen
4-amino-pirrolopirimidinas que son
inhibidores de la quinasa JAK3. En los documentos WO 00/17203 y EP
795.556 se describen
4-amino-pirrolopirimidinas que son
inhibidores de tirosina quinasa
El presente invento se refiere a un compuesto de
fórmula
o a la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, fórmula en
que
R^{1} es un grupo de fórmula
en la que y es 0, 1 ó
2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en los que los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio,
hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), o acil
(C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4}
es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo
cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo,
amino, trifluorometilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, acil
(C_{1}-C_{6})-amino; alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o
acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}) en que los grupos
heterocicloalquilo deben estar sustituidos con de uno a cinco grupos
que consisten en carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), halo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxialquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometilo, trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-acilo (C_{1}-C_{6}),
amino-acil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}R^{16}N-CO-O-,
R^{15}R^{16}N-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}S(O)_{m}-R^{16}N,
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada
uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); y un grupo de
fórmula
en la
que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f, y g es independientemente
0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó
2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó
2; o carbonilo; y
Z es carbonilo, C(O)O-,
C(O)NR- en que R es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}); o Z es S(O)_{n}
en que n es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino,
trifluorometilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o
acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{12} es arilo
(C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) o heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}), en los que los grupos arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con de uno a cuatro grupos que consisten en hidrógeno,
deuterio, amino, halo, oxo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}),
benciloxicarbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}),
amino-CO-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-,
aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-,
heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-ciano, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboxi-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-carboxilo,
sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
sulfonilaminocarboxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonil-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino,
aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), cicloalcoxilo
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, aril
(C_{6}-C_{10})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, aril
(C_{6}-C_{10})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}) y arilo
(C_{6}-C_{10}), en los que los grupos
heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo que están opcionalmente
sustituidos en R^{12} pueden estar adicionalmente sustituidos con
de uno a tres grupos que consisten en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}),
benciloxicarbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}),
amino-CO-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-,
aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-,
heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino,
aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo
(C_{5}-C_{9}) y heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}); y
cada uno de R^{2} y R^{3} es
independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
deuterio, amino, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), en los que los grupos alquilo,
alcoxilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a
tres grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, carboxilo, amino,
alquil (C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), y arilo
(C_{6}-C_{10}); o cada uno de R^{2} y R^{3}
es independientemente cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), cicloalcoxilo
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, aril
(C_{6}-C_{10})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, aril
(C_{6}-C_{10})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}) o arilo
(C_{6}-C_{10}), en los que los grupos
heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente
sustituidos con de uno a tres halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}),
benciloxicarbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}),
amino-CO-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-,
aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-,
heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino,
aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo
(C_{5}-C_{9}) o heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9});
con la condición de que R^{5} debe estar
sustituido con el grupo de fórmula II.
El presente invento se refiere también a las
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I
por adición de ácido. Los ácidos que se utilizan para preparar las
sales farmacéuticamente aceptables de los susodichos compuestos
básicos de este invento por adición de ácido son los que forman
sales atóxicas por adición de ácido, es decir, sales que contienen
aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato,
citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es
decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
El invento se refiere también a sales de fórmula
I por adición de base. Las bases químicas que pueden ser utilizadas
como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
ácida son las que forman sales básicas atóxicas con dichos
compuestos. Dichas sales básicas atóxicas incluyen, pero no se
limitan a, las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables
tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y
sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y
magnesio), amonio o sales solubles en agua por adición de amina,
tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales
de alcanolamonio inferior y otras sales básicas con aminas orgánicas
farmacéuticamente aceptables.
El término "Oxone®" es el nombre de un
compuesto de monopersulfato que se usa en este invento, compuesto
que tiene la fórmula
2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4} y es vendido por
Aldrich Chemical Company, P.O. Box 2060, Milwaukee, Wi 53201,
EE.UU.
Como se usa aquí, el término "alquilo"
incluye, a menos que se indique otra cosa, radicales hidrocarbonados
monovalentes y saturados que tienen restos lineales o ramificados o
combinaciones de los mismos.
Como se usa aquí, el término "alcoxilo"
incluye grupos O-alquilo en que "alquilo" es
como se definió anteriormente.
Como se usa aquí, el término "halo" incluye,
a menos que se indique otra cosa, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de este invento pueden contener
dobles enlaces. Cuando están presentes dichos enlaces, los
compuestos del invento existen como configuraciones cis y trans y
como mezclas de las mismas.
A menos que se indique otra cosa, los grupos
alquilo y alquenilo aquí referidos, así como los restos alquílicos
de otros grupos aquí referidos (por ejemplo, alcoxilo), pueden ser
lineales o ramificados, y además pueden ser cíclicos (por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo)
o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. A menos que
se indique otra cosa, "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
Cuando se usa aquí, "heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9})" se refiere a pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, cromenilo, isoxazolidinilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidinilo,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
piperidinilo, tiomorfolinilo,
1,2-terahidrotiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. Una persona con
experiencia media en la técnica entenderá que la conexión de dichos
anillos heterocicloalquílicos (C_{2}-C_{9}) es a
través de un carbono o de un heteroátomo de nitrógeno con
hibridación sp^{3}.
Cuando se usa aquí, "heteroarilo
(C_{2}-C_{9})" se refiere a furilo, tienilo,
tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
pirazolo[3,4-b]piridinilo,
cinnolinilo, pteridinilo, purinilo,
6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo,
benzo[b]tiofenilo,
5,6,7,8-tetrahidro-quinolein-3-ilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo,
isoquinoleinilo, quinoleinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, benzoxazinilo, etc. Una persona con experiencia media
en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos
heteroarílicos (C_{2}-C_{9}) es a través de un
átomo de carbono o de un heteroátomo de nitrógeno con hibridación
sp^{3}.
Cuando se usa aquí, "arilo
(C_{6}-C_{10})" se refiere a fenilo o
naftilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable solos o en
combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema
inmune de un mamífero, o con agentes antiinflamatorios. Estos
agentes pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por
ejemplo, Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506
(tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por
ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab
(por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthoclone®), AtGam,
aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y
esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y
dexametasona). Estos agentes pueden administrarse como parte de las
mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas,
a través de las mismas vías de administración o de vías de
administración diferentes, y con los mismos programas de
administración o con programas de administración diferentes, de
acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de este invento incluyen todos los
isómeros conformacionales (por ejemplo, los isómeros cis y trans).
Los compuestos del presente invento tienen centros asimétricos y,
por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y
diastereoisómeras. Este invento se refiere al uso de todos los
isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos del presente
invento, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones
farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlos o
contenerlos. A este respecto, el invento incluye tanto las
configuraciones E como las Z. Los compuestos de fórmula I pueden
existir también como tautómeros. Este invento se refiere al uso de
todos los citados tautómeros y mezclas de los mismos.
Este invento abarca también composiciones
farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I.
Este invento abarca también métodos para tratar o prevenir
trastornos que pueden ser tratados o prevenidos mediante la
inhibición de proteína quinasas, tales como la enzima Janus quinasa
3, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula
I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido,
hidroxilo o carboxilo libres pueden ser convertidos en profármacos.
Los profármacos incluyen compuestos en que un resto de aminoácido, o
una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o
cuatro) restos de aminoácido, está covalentemente unido a grupos
amino, hidroxilo o ácido carboxílico libres de los compuestos de
fórmula I por medio de enlaces peptídicos. Los restos de aminoácido
incluyen los 20 aminoácidos presentes en la naturaleza, comúnmente
denominados por símbolos de tres letras, e incluyen además
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los
profármacos también incluyen compuestos en que carbonatos,
carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente
enlazados a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través del
carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco.
Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que R^{5} es heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres grupos seleccionados entre deuterio, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) y un grupo de fórmula II.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 0, e es
0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 1, e es
0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es
0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es -C(=N=ciano)-, c es 1, d es 0,
e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 0, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, g
es 1, y Z es -C(O)-O-.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es
2, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es
2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, g es 1, y Z es carbonilo.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es
2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es
1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es
2, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 1, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es
0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es
0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y
g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es
0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y
g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 1, e es
1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 1, e es
1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 1, e es
1, Y es S(O)_{n}, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 1, e es
1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen
aquellos en que R^{12} es arilo (C_{6}-C_{10})
o heteroarilo (C_{2}-C_{9}) en que el grupo
arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a
cuatro grupos que consisten en hidrógeno, halo, hidroxilo,
carboxilo, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
amino, amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, amino-CO-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-,
heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, y
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-.
Los compuestos de fórmula I específicos
preferidos incluyen aquellos en que dicho compuesto es seleccionado
del grupo que consiste en:
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-bencenosulfonamida;
(4-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-nitro-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanona;
(4-metilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona;
ácido
[2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-tiazol-4-il]-
acético;
acético;
5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-tiazolidina-2,4-diona;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiazolidin-3-il-metanona;
metil-[4-metil-1-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster etílico del ácido
[2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-ami-
no)-tiazol-4-il]-acético;
no)-tiazol-4-il]-acético;
(4-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-ciano-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirrolidin-1-il-metanona;
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida
del ácido furano-2-carboxílico;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tetrahidro-furan-3-il)-metanona;
isoxazol-3-ilamida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(6-ciano-piridin-3-il)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
2-ciclopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona;
ciclopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona;
(3-metil-isoxazol-4-il)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
[4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-fenil]-acéti-
co;
co;
[1-(5-amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-metil-isotiazol-5-il)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-
carboxílico;
carboxílico;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentanona;
y
bencil-metil-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico.
El presente invento se refiere también a una
composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de
un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos
trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis
reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a
la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos
autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes,
o (b) la inhibición de proteína quinasas o Janus quinasa 3 (JAK3) en
un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de
un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que es eficaz para dichos trastornos o estados, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
El presente invento se refiere también al uso de
un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de
proteína tirosina quinasas o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero,
incluido un ser humano.
El presente invento se refiere también al uso de
un compuesto de Fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos
trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis
reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a
la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos
autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes
en un mamífero, incluido un ser humano.
Los esquemas de reacción siguientes ilustran la
preparación de los compuestos del presente invento. A menos que se
indique otra cosa, en los esquemas de reacción y la discusión
subsiguiente, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se
definieron anteriormente.
Preparación
A
\newpage
Preparación
B
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación
C
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
En la reacción 1 de la Preparación A, el
compuesto de
4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XXI, en la que R es hidrógeno o un grupo protector tal
como bencenosulfonilo o bencilo, es convertido en el compuesto de
4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XX, en la que Y es cloro, bromo o yodo, al hacer
reaccionar XXI con N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida o
N-yodosuccinimida. La mezcla de reacción es
calentada a reflujo en cloroformo durante un periodo de tiempo de
entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. Alternativamente, en
la reacción 1 de la Preparación A, la
4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XXI, en la que R es hidrógeno, es convertida en la
correspondiente
4-cloro-5-nitropirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XX, en la que Y es nitro, haciendo reaccionar XXI con
ácido nítrico en ácido sulfúrico a una temperatura de entre
aproximadamente -10ºC y aproximadamente 10ºC, preferiblemente de
aproximadamente 0ºC, durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 15 minutos,
preferiblemente durante aproximadamente 10 minutos. El compuesto de
fórmula XXI, en la que Y es nitro, es convertido en la
correspondiente
4-cloro-5-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XX, en la que Y es amino, haciendo reaccionar XXI bajo
una diversidad de condiciones conocidas por un experto en la
técnica, tales como hidrogenolisis con paladio, o cloruro de estaño
(IV) y ácido clorhídrico.
En la reacción 2 de la Preparación A, el
compuesto de
4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XX, en la que R es hidrógeno, es convertido en el
correspondiente compuesto de fórmula XIX, en la que R^{2} es
alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo, al tratar XX
con N-butil-litio a una temperatura
de aproximadamente -78ºC, y hacer reaccionar el así formado
compuesto dianiónico intermedio con un haluro de alquilo o un haluro
de bencilo a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y la
temperatura ambiental, preferiblemente a la temperatura ambiental.
Alternativamente, el dianión así formado es hecho reaccionar con
oxígeno molecular para formar el correspondiente compuesto de
4-cloro-5-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XIX, en la que R^{2} es hidroxilo. El compuesto de
fórmula XX, en la que Y es bromo o yodo, y R es bencenosulfonato, es
convertido en el compuesto de fórmula XIX, en la que R^{2} es
arilo (C_{6}-C_{12}) o vinilo, al tratar XX con
N-butil-litio a una temperatura de
aproximadamente -78ºC y añadir luego cloruro de zinc a una
temperatura de aproximadamente -78ºC. El correspondiente compuesto
organozíncico intermedio así formado es hecho luego reaccionar con
un yoduro de arilo o yoduro de vinilo en presencia de una cantidad
catalítica de paladio. La mezcla de reacción es agitada a una
temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 80ºC,
preferiblemente de aproximadamente 70ºC, durante un periodo de
tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 1 hora.
En la reacción 3 de la Preparación A, el
compuesto de fórmula XIX es convertido en el correspondiente
compuesto de fórmula XVI al tratar XIX con
N-butil-litio,
diisopropil-amiduro de litio o hidruro sódico a una
temperatura de aproximadamente -78ºC, en presencia de un disolvente
aprótico polar tal como tetrahidrofurano. El compuesto aniónico
intermedio así formado es hecho luego reaccionar con (a) un haluro
de alquilo o un haluro de bencilo a una temperatura de entre
aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiental, preferiblemente de
-78ºC, cuando R^{3} es alquilo o bencilo; (b) un aldehído o una
cetona a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y la
temperatura ambiental, preferiblemente de -78ºC, cuando R^{3} es
alcoxilo; y (c) cloruro de zinc a una temperatura de entre
aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiental, preferiblemente de
-78ºC, y el correspondiente compuesto organozíncico intermedio así
formado es hecho luego reaccionar con un yoduro de arilo o yoduro de
vinilo en presencia de una cantidad catalítica de paladio. La mezcla
de reacción resultante es agitada a una temperatura de entre
aproximadamente 50ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente de
aproximadamente 70ºC, durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente
de aproximadamente 1 hora. Alternativamente, el anión así formado es
hecho reaccionar con oxígeno molecular para formar el
correspondiente compuesto de
4-cloro-6-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XVI, en la que R^{3} es hidroxilo.
En la reacción 1 de la Preparación B, el
compuesto de
4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XXI es convertido en el correspondiente compuesto de
fórmula XXII de acuerdo con un procedimiento análogo al
anteriormente descrito en la reacción 3 de la Preparación A.
En la reacción 2 de la Preparación B, el
compuesto de fórmula XXII es convertido en el correspondiente
compuesto de fórmula XVI de acuerdo con procedimientos análogos a
los anteriormente descritos en las reacciones 1 y 2 de la
Preparación A.
En la reacción 1 de la Preparación C, el
compuesto 4-metilpiridina de fórmula XXXI es
convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXX al
alquilar primero XXXI con cloruro de bencilo en presencia de un
disolvente aprótico polar, tal como acetona. La mezcla de reacción
es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 40ºC y
aproximadamente 80ºC durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 4 horas y aproximadamente 24 horas. El compuesto
intermedio de piridinio así formado es luego reducido con un agente
reductor, tal como borohidruro sódico, en presencia de un disolvente
prótico polar, tal como metanol, etanol, agua o mezclas de los
mismos. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiental,
durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 18 horas y 24
horas.
En la reacción 2 de la Preparación C, el
compuesto de fórmula XXX es convertido en el correspondiente
compuesto de fórmula XXIX al tratar XXX con eterato de trifluoruro
de boro en presencia de un agente reductor y un disolvente aprótico,
tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es agitada a una
temperatura de entre aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiental,
durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y
aproximadamente 3 horas. El complejo intermedio así formado es
luego alcalinizado con hidróxido sódico acuoso y es tratado después
con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno u Oxone®, a
una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y la temperatura
ambiental, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12
horas y aproximadamente 24 horas.
En la reacción 3 de la Preparación C, el
compuesto de fórmula XXIX es tratado con un agente oxidante, tal
como óxido de cromo o complejo de dimetilsulfóxido, cloruro de
oxalilo o SO_{3}-piridina, durante un periodo de
tiempo de entre aproximadamente 1 hora y 3 horas, a temperatura
ambiental. El compuesto cetónico intermedio así formado es luego
tratado con una amina (R^{4}-NH_{2}) en
presencia de un ácido, tal como ácido acético, a aproximadamente la
temperatura ambiental, durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas, en un disolvente
orgánico tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano. El
correspondiente compuesto imínico intermedio así formado es luego
tratado con un agente reductor, tal como borohidruro sódico o
cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, a
temperatura ambiental, durante un periodo de tiempo de
aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas.
En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto de
4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina
de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de
fórmula XVI, en la que R es bencenosulfonilo o bencilo, al tratar
XVII con cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de bencilo o bromuro
de bencilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico o
carbonato potásico, y un disolvente aprótico polar, tal como
dimetilformamida o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es
agitada a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 70ºC, preferiblemente de aproximadamente 30ºC,
durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y
aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2
horas.
En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de
4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de
4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XV al hacer copular XVI con una amina de fórmula
HNR^{4}R^{5}. La reacción es llevada a cabo en un disolvente
alcohólico, tal como terc-butanol, metanol o etanol,
u otro disolvente orgánico de alto punto de ebullición, tal como
dimetilformamida, trietilamina, 1,4-dioxano, o
1,2-dicloroetano, a una temperatura de entre
aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC, preferiblemente de
aproximadamente 80ºC. Los tiempos de reacción típicos son de entre
aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente
de aproximadamente 16 horas. Cuando R^{5} es un grupo
heterocicloalquílico que contiene nitrógeno, cada nitrógeno debe ser
protegido con un grupo protector, tal como bencilo. La eliminación
del grupo protector de R^{5} es llevada a cabo bajo unas
condiciones, apropiadas para ese particular grupo protector en uso,
que no afectan al grupo protector R del anillo de
pirrolo[2,3-d]pirimidina. Cuando el
grupo protector de R^{5} es bencilo, su eliminación es llevada a
cabo en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en presencia de
hidrógeno y un catalizador, tal como hidróxido de paladio sobre
carbono. El así formado grupo heterocicloalquílico R^{5} que
contiene nitrógeno puede ser además hecho reaccionar con una
diversidad de diferentes agentes electrófilos de fórmula II. Para la
formación de ureas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de
fórmula II, tales como isocianatos, carbamatos y cloruros de
carbamoilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un
disolvente, tal como acetonitrilo o dimetilformamida, en presencia
de una base, tal como carbonato sódico o potásico, a una temperatura
de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC, durante un
periodo de tiempo de entre aproximadamente 24 horas y
aproximadamente 72 horas. Para la formación de amidas y
sulfonamidas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula
II, tales como cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo, con el
nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente tal
como cloruro de metileno, en presencia de una base, tal como
piridina, a temperaturas ambientales durante un periodo de tiempo de
entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas. La
formación de amidas puede ser también llevada a cabo haciendo
reaccionar un ácido carboxílico con el grupo heteroalquílico en
presencia de una carbodiimida, tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
en un disolvente, tal como cloruro de metileno, a temperaturas
ambientales durante 12-24 horas. Para la formación
de alquilos, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II,
tales como ácidos, nitrilos, ésteres,
\alpha-haloamidas y amidas
\alpha,\beta-insaturadas, con el nitrógeno del
grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente tal como metanol, a
temperaturas ambientales durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas. La formación de
alquilos puede ser también llevada a cabo haciendo reaccionar
aldehídos con el grupo heteroalquílico en presencia de un agente
reductor, tal como cianoborohidruro sódico, en un disolvente, tal
como metanol, a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo
de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas.
En la reacción 3 del Esquema 1, la eliminación
del grupo protector del compuesto de fórmula XV, en la que R es
bencenosulfonilo, para obtener el correspondiente compuesto de
fórmula I es llevada a cabo al tratar XV con una base alcalina, tal
como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente
alcohólico, tal como metanol o etanol, o un disolvente mixto, tal
como alcohol/tetrahidrofurano o alcohol/agua. La reacción es llevada
a cabo a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente
de 30 minutos. La eliminación del grupo protector del compuesto de
fórmula XV, en la que R es bencilo, es llevada a cabo tratando XV
con sodio en amoniaco a una temperatura de aproximadamente -78ºC,
durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y
aproximadamente 1 hora.
En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto de
4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XX es convertido en el correspondiente compuesto de
4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XXIV de acuerdo con un procedimiento análogo al
anteriormente descrito en la reacción 2 del Esquema 1.
En la reacción 2 del Esquema 2, el compuesto de
4-amino-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina
de fórmula XXIV, en la que R es bencenosulfonato y Z es bromo o
yodo, es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXIII
haciendo reaccionar XXIV con (a) un ácido arilborónico, cuando
R^{2} es arilo, en un disolvente aprótico, tal como
tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de una cantidad catalítica
de paladio (0) a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y
aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 70ºC,
durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y
aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 12
horas; (b) alquinos, cuando R^{2} es alquinilo, en presencia de
una cantidad catalítica de paladio (0) y yoduro de cobre (I), y un
disolvente polar, tal como dimetilformamida, a temperatura ambiental
durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y
aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 3
horas; o (c) alquenos o estirenos, cuando R^{2} es vinilo o
estirenilo, en presencia de una cantidad catalítica de paladio en
dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura de
entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente
de aproximadamente 100ºC, durante un periodo de tiempo de entre
aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente
de aproximadamente 48 horas.
En la reacción 3 del Esquema 2, el compuesto de
fórmula XXIII es convertido en el correspondiente compuesto de
fórmula XV de acuerdo con un procedimiento análogo al anteriormente
descrito en la reacción 3 de la Preparación A.
En la reacción 1 del Esquema 3, el compuesto de
fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de
fórmula I de acuerdo con un procedimiento análogo al anteriormente
descrito en la reacción 2 del Esquema 1.
Los compuestos del presente invento que son de
naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales
diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su
administración a animales, en la práctica es a menudo deseable
aislar inicialmente el compuesto del presente invento de la mezcla
de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable,
volver luego a convertir simplemente ésta en el compuesto básico
libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y
posteriormente convertir ésta última base libre en una sal
farmacéuticamente aceptable por adición de ácido. Las sales de los
compuestos básicos de este invento por adición de ácido son
fácilmente preparadas tratando el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal
como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del
disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de
ácido deseada puede además ser hecha precipitar de una disolución de
la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición de un
ácido mineral u orgánico apropiado a la disolución.
Los compuestos del presente invento que son de
naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales
incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos
y, particularmente, las sales de sodio y de potasio. Todas estas
sales son preparadas mediante técnicas convencionales. Las bases
químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales
básicas farmacéuticamente aceptables de este invento son aquéllas
que forman sales básicas atóxicas con los compuestos ácidos del
presente invento. Dichas sales básicas atóxicas incluyen las
procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como
sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden ser
fácilmente preparadas al tratar los correspondientes compuestos
ácidos con una disolución acuosa que contenga los deseados cationes
farmacológicamente aceptables y evaporar luego la disolución
resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida.
Alternativamente, pueden ser también preparadas mezclando entre sí
disoluciones de los compuestos ácidos y del alcóxido del metal
alcalino deseado en alcanoles inferiores y evaporando luego la
disolución resultante hasta sequedad de la misma forma que antes. En
cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades
estequiométricas de reactivos con objeto de asegurar la compleción
de la reacción y la máxima producción del producto final
deseado.
Las composiciones del presente invento pueden ser
formuladas de un modo convencional utilizando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos
del invento pueden ser formulados para administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por
inhalación o insuflación. Los compuestos activos del invento pueden
ser también formulados para distribución continua.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e
hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina y fosfato cálcico), lubricantes (por ejemplo,
estearato magnésico, talco y sílice), agentes disgregativos (por
ejemplo, almidón de patata y almidón-glicolato
sódico) y agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico).
Las tabletas pueden ser revestidas mediante métodos bien conocidos
en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral
pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o
suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su
constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como
agentes suspendedores (por ejemplo, jarabe de sorbitol,
metilcelulosa y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsivos
(por ejemplo, lecitina y goma arábiga), vehículos no acuosos (por
ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos y alcohol etílico), y
conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de
metilo y de propilo, y ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede
tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de modo
convencional.
Los compuestos activos del invento pueden ser
formulados para administración parenteral mediante inyección,
incluyendo el uso de infusión y técnicas de cateterismo
convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse
en una forma de dosificación unitaria, tal como, por ejemplo, en
ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante
añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
suspendedores, estabilizadores y/o dispersivos. Alternativamente, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su
reconstitución con un vehículo adecuado, tal como, por ejemplo, agua
estéril exenta de agentes piretógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos del invento pueden ser
también formulados en composiciones rectales tales como enemas para
la retención y supositorios, que contienen, por ejemplo, bases
convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao y
otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos del invento son
convenientemente distribuidos en forma de disolución o suspensión
mediante un recipiente para pulverización por bomba que es apretado
o accionado por el paciente, o como una presentación para
pulverización de aerosoles a partir de un recipiente presurizado o
de un nebulizador, con el uso de un agente propulsor adecuado, tal
como, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosificación puede
ser determinada al proporcionar una válvula que distribuye una
cantidad calibrada. El recipiente presurizado o el nebulizador puede
contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Pueden
formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina)
para uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla
pulverulenta de un compuesto del invento y una base adecuada para
polvos, tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos del
invento para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano
adulto medio para el tratamiento de los estados anteriormente
referidos (por ejemplo, la artritis reumatoide) es de 0,1 a 1.000 mg
del ingrediente activo por dosis unitaria, la cual podría
administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento
de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, el asma) en un
ser humano adulto medio son dispuestas preferiblemente de modo que
cada dosis o "chorro" calibrado de aerosol contenga de 20
\mug a 1.000 \mug del compuesto del invento. La dosis diaria
global con un aerosol estará en el intervalo de 0,1 mg a 1.000 mg.
Pueden realizarse varias administraciones al día, por ejemplo, 2, 3,
4 u 8, proporcionándose, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse
en una forma farmacéuticamente aceptable solo o en combinación con
uno o más agentes adicionales que modulen el sistema inmune de un
mamífero o con agentes antiinflamatorios, agentes que pueden
incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo,
Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506
(tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por
ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab
(por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthocolone®), AtGam,
aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y
esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y
dexametasona); y dichos agentes pueden administrarse como parte de
las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación
separadas, a través de las mismas vía de administración o de vías de
administración diferentes, y con los mismos programas de
administración o con programas de administración diferentes, de
acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
El FK506 (Tacrolimus) se administra oralmente en
una dosis de 0,10-0,15 mg/kg de peso corporal cada
12 horas dentro de las primeras 48 horas postoperatorias; la dosis
se controla a través de los niveles de depresión de Tacrolimus en
suero.
La ciclosporina A (formulación oral o intravenosa
de Sandimmune®, o disolución oral o cápsulas de Neoral®) se
administra oralmente en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada
12 horas dentro de las primeras 48 horas postoperatorias; la dosis
se controla a través de los niveles de depresión de ciclosporina A
en sangre.
Los agentes activos pueden ser formulados para
distribución continua de acuerdo con métodos bien conocidos por
quienes tienen una experiencia media en la técnica. En las Patentes
de EE.UU. n^{os} 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y
3.492.397 pueden hallarse ejemplos de dichas formulaciones.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de
sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la Janus quinasa
3 y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar trastornos o
estados caracterizados por la Janus quinasa 3 es demostrada mediante
los siguientes ensayos in vitro.
En el ensayo de la quinasa JAK3 se utiliza una
proteína que se expresa en células SF9 infectadas por baculovirus
[una proteína de fusión de
glutatión-S-transferasa (GST) y el
dominio catalítico de la JAK3 humana], purificada por cromatografía
de afinidad con glutatión-Sepharose. El sustrato
para la reacción es poli-ácido glutámico-tirosina
[PGT (4:1), referencia P0275 del catálogo de Sigma], dejado que se
deposite como revestimiento durante la noche a 37ºC, en una
concentración de 100 \mug/ml, sobre placas Nunc Maxi Sorp. La
mañana después del revestimiento, se lavan tres veces las placas y
se añade JAK3 a los pocillos, que contienen 100 \mul de tampón
para quinasa (HEPES 50 mM, pH de 7,3, NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM,
+ ATP 0,2 \muM + ortovanadato sódico 1 mM). Se deja que la
reacción se desarrolle durante 30 minutos a temperatura ambiental y
se lavan las placas tres veces más. Se cuantifica el nivel de
tirosina fosforilada en un pocillo dado mediante un ensayo estándar
de inmunosorción con enzimas ligadas (ELISA; del inglés,
enzyme-linked immunosorption assay) en que se usa un
anticuerpo anti-fosfotirosina (ICN PY20, referencia
69-151-1 del catálogo).
En esta exploración se mide el efecto inhibidor
de los compuestos sobre la proliferación in vitro de
linfoblastos T dependientes de IL-2. Puesto que la
generación de señales a través del receptor de IL-2
requiere JAK3, los inhibidores celulares activos de
JAK-3 deberían inhibir la proliferación de
linfoblastos T dependientes de IL-2.
Las células para este ensayo son aisladas de
sangre humana fresca. Después de la separación de las células
mononucleares usando Accuspin
System-Histopaque-1077 (referencia
A7054 de Sigma), se aislan células T humanas primarias mediante
selección negativa utilizando Lympho-Kwik T (One
Lambda, Inc., referencia LK-50T del catálogo). Se
cultivan las células T en una concentración de 1-2 x
10^{6} células/ml en Medio de cultivo [RPMI + suero de ternera
fetal térmicamente inactivado al 10% (Hyclone, referencia
A-1111-L del catálogo) +
penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco)], y se provoca su
proliferación mediante la adición de fitohemaglutinina A (10
\mug/ml; Murex Diagnostics, referencia HA 16 del catálogo).
Después de 3 días a 37ºC en CO_{2} al 5%, las células son lavadas
3 veces en Medio de cultivo y son resuspendidas hasta una densidad
de 1-2 x 10^{6} células/ml en Medio de cultivo más
100 Unidades de IL-2 recombinante humana (R&D
Systems, referencia 202-IL del catálogo)/ml. Después
de 1 semana, las células son dependientes de IL-2 y
pueden mantenerse hasta 3 semanas alimentándolas dos veces a la
semana con volúmenes iguales de Medio de cultivo + 100 Unidades de
IL-2/ml.
Para analizar la capacidad de los compuestos de
ensayo para inhibir la proliferación de células T dependientes de
IL-2, las células dependientes de
IL-2 son lavadas tres veces, resuspendidas en medio
de cultivo y luego sembradas (50.000 células/pocillo/0,1 ml) en una
placa de 96 pocillos de fondo plano para microtitulación (Falcon nº
353075). A partir de una disolución concentrada 10 mM del compuesto
de ensayo en DMSO, se añaden diluciones al doble sucesivas del
compuesto a pocillos triples, partiendo de 10 \muM. Después de una
hora, se añaden 10 Unidades de IL-2/ml a cada
pocillo de ensayo. Luego se incuban las placas a 37ºC en CO_{2}
al 5% durante 72 horas. Las placas son luego estimuladas con
^{3}H-timidina (18.500 Bq/pocillo; NEN, referencia
NET-027A del catálogo) y son incubadas 18 horas más.
Luego se recolectan las placas de cultivo con un aparato recolector
de placas de 96 pocillos y, mediante cuenta con un contador de
centelleo Packard Top Count, se determina la cantidad de
^{3}H-timidina que han incorporado las células en
proliferación. Se analizan los datos trazando gráficamente el % de
inhibición de la proliferación frente a la concentración del
compuesto de ensayo. A partir de este gráfico se determina un valor
de la concentración inhibitoria (\muM) correspondiente al 50%
(IC_{50}; del inglés, inhibitory concentration).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de los compuestos del presente invento, pero éste no se limita a los
detalles de aquéllos. Los reactivos comerciales se utilizaron sin
más purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere
a N,N-dimetilformamida. Los espectros de masas de
baja resolución (LRMS; del inglés, low resolution mass spectra) se
registraron en un equipo Hewlett Packard 5989® utilizando ionización
química (amonio), o en una plataforma de ionización química a
presión atmosférica (APCI; del inglés, atmospheric pressure chemical
ionization) de Fisons (o Micro Mass) en la que se usó una mezcla
50/50 de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1% como agente
ionizante. "Temperatura ambiental" se refiere a
20-25ºC.
Método
A
Se añadieron 31 ml (0,268 moles) de cloruro de
bencilo a una disolución agitada de 4-metilpiridina
(26 ml/0,268 moles) en 70 ml de acetona. La mezcla resultante fue
agitada a 50ºC durante 18 horas. Tras ser enfriada a la temperatura
ambiental, la mezcla de reacción fue filtrada, lavada con acetona y
secada bajo presión reducida para obtener 38 g del compuesto del
título. El producto de filtración fue concentrado bajo presión
reducida para producir 5,6 gramos adicionales del compuesto del
título (74% de rendimiento combinado). LRMS: 184.
Método
B
Se añadieron 16 gramos (0,427 moles) de
borohidruro sódico en porciones, a lo largo de 25 minutos, a una
disolución agitada del producto del Método A (38 gramos/0,171 moles)
disuelto en 140 ml de etanol/agua (10:1) a 0ºC. Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiental durante 18 horas, tras lo cual se
sofocó la reacción mediante la adición de 100 ml de agua. Se filtró
la mezcla de reacción, se lavó la torta de filtración con agua y
acetato de etilo, y se concentraron los productos de filtración
combinados bajo presión reducida para separar los compuestos
orgánicos. El residuo fue diluido con agua (100 ml) y fue sometido 3
veces a extracción con 150 ml de acetato de etilo. Los extractos en
acetato de etilo combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} y
fueron concentrados in vacuo hasta sequedad para obtener 32
gramos (100%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo.
LRMS: 188 (M+1).
Método
C
Se añadieron 21,4 gramos de NaBH_{4} a una
disolución del producto del Método B (72,45 gramos/0,387 moles)
disuelto en 240 ml de THF y se enfrió la mezcla a 0ºC. Luego se
añadió gota a gota, a lo largo de 1,5 horas, una disolución de
eterato de trifluoruro de boro (109,4 ml disueltos en 200 ml de
THF). Tras la adición, se llevó la temperatura de la mezcla de
reacción a la ambiental y se agitó la mezcla de reacción durante 2
horas. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron
gota a gota 29,3 ml de agua a lo largo de 15 minutos, lo que fue
seguido de la adición gota a gota de hidróxido sódico 2 N (97,5 ml)
a lo largo de 20 minutos. Se agitó la mezcla resultante a 0ºC
durante 40 minutos y luego se llevó la temperatura de la mezcla a
la ambiental. Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (30%; 97,5
ml), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción
no excediera de 50ºC (aproximadamente 30 minutos). Una vez
completada la adición, la mezcla de reacción fue agitada durante 10
minutos y fue luego enfriada a 0ºC. Se añadió ácido clorhídrico
concentrado (97,5 ml) a lo largo de 5 minutos, se redujo in
vacuo el volumen de la mezcla de reacción hasta su tercera parte
y se ajustó el pH a 9-10 con hidróxido sódico 6 N
(acuoso). La mezcla resultante fue sometida tres veces a extracción
con éter dietílico, y las capas etéreas combinadas fueron secadas
sobre MgSO_{4} y fueron sometidas a evaporación in vacuo
hasta sequedad para obtener 65,32 gramos (79%) del compuesto del
título en forma de aceite amarillo. LRMS: 206,1 (M+1).
Método alternativo: Se añadió NaBH_{4}
(6,5 gramos/0,170 moles) a temperatura ambiental, bajo N_{2}, a
una disolución del producto del Método B (18,7 gramos/0,1 moles) en
THF (150 ml). Se enfrió la suspensión a 0ºC y se añadió lentamente
BF_{3}\cdotOEt_{2} (15 ml, 16,8 gramos/0,118 moles) en THF (25
ml) a través de un embudo de adición. La velocidad de la adición fue
lo suficientemente lenta para que la temperatura de la mezcla de
reacción se mantuviera por debajo de 0ºC. Tras la adición, se agitó
la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora y a la temperatura
ambiental durante 1,5 horas. Se volvió a enfriar la mezcla de
reacción a 0ºC y se añadió lentamente agua (50 ml) para destruir el
borano en exceso. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiental durante 2 horas, lo que fue seguido de la adición de
Oxone® (110 gramos/0,343 moles) en agua (500 ml) a 0ºC. Se dejó que
la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental y se
agitó la mezcla durante la noche. Se sofocó la reacción mediante la
adición de NaHSO_{3} sólido hasta que se destruyó todo el oxidante
en exceso (papel de ensayo de KI/almidón); el pH de la mezcla de
reacción era 1-2. Se sometió luego la mezcla de
reacción 3 veces a extracción con 50 ml de acetato de etilo, se
ajustó el pH de la capa acuosa a 12 con hidróxido sódico 6 N, y se
sometió la capa acuosa a extracción con acetato de etilo (4 veces
con 100 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo para obtener 19,0
gramos (92%) del compuesto del título en forma de aceite. LRMS:
206,1 (M+1).
Método
D
Se añadió (gota a gota) una disolución de
monohidrato del ácido para-toluenosulfónico en 350
ml de acetona, a lo largo de 2 horas, a una disolución, agitada y
enfriada a 0ºC, del producto del Método C (65,32 gramos/0,318 moles)
disuelto en 175 ml de acetona y se agitó la mezcla resultante a 0ºC
durante 1,5 horas. Se separó el precipitado por filtración y se lavó
la torta de filtración con 90 ml de éter diisopropílico. Luego se
secó el producto sólido in vacuo para obtener 58,55 gramos
(100%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. LRMS:
378,5 (M+1).
Método
E
Se añadieron (gota a gota) 12,4 gramos de
complejo de SO_{3}·piridina disueltos en 153 ml de
dimetilsulfóxido, a lo largo de un periodo de 40 minutos, a una
disolución, enfriada a 0ºC, del producto del Método D (9,8
gramos/0,026 moles) y 31,7 ml de diisopropiletilamina disueltos en
250 ml de diclorometano. Tras la adición, se agitó la mezcla de
reacción durante 1,5 horas a temperatura ambiental y luego se sofocó
la reacción mediante la adición de 200 ml de una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. Se eliminó el diclorometano in vacuo
y se sometió cuatro veces el residuo acuoso restante a extracción
con éter diisopropílico (150 ml). Las capas etéreas combinadas
fueron lavadas cuatro veces con agua (100 ml), secadas sobre
Na_{2}SO_{4} y concentradas in vacuo hasta sequedad para
obtener 3,81 gramos (72,97%) del compuesto del título en forma de
aceite amarillo. LRMS: 204 (M+1).
Método
F
Se añadieron 2,2 ml de ácido acético a una
disolución agitada del producto del Método E (3,81 gramos/0,019
moles) y 38 ml de metilamina 2,0 M en THF, y se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiental durante 1,5 horas. Se añadió
triacetoxiborohidruro sódico [NaB(OAc)_{3}H; 7,94
gramos/0,038 moles] en forma sólida y se agitó la nueva mezcla a
temperatura ambiental durante 18 horas. Se sofocó la reacción con
ácido clorhídrico 2 N y se ajustó el pH de la mezcla a 1. Se lavó
dos veces la mezcla de reacción con éter dietílico, se ajustó el pH
de la capa acuosa a 12 con hidróxido sódico acuoso 6 N y luego se
sometió tres veces la capa acuosa a extracción con diclorometano.
Las capas de diclorometano combinadas fueron secadas sobre
Na_{2}SO_{4}, filtradas y sometidas a evaporación in
vacuo hasta sequedad para obtener 3,51 gramos (87,75%) del
compuesto del título en forma de aceite de color amarillo oscuro.
LRMS: 219,1 (M+1).
Método
G
Se calentó a 100ºC en un tubo herméticamente
cerrado, durante 4 días, una mezcla de
4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina
(2,4 gramos, 15,9 milimoles), preparada mediante el método de
Davoll, J. Am. Chem. Soc. (1.960), 82, 131, el producto del Método F
(1,7 gramos, 7,95 milimoles) y 10 ml de trietilamina. Después de
enfriamiento a la temperatura ambiental y concentración bajo presión
reducida, se purificó el residuo por cromatografía de resolución
rápida (sílice; metanol al 3% en diclorometano) para obtener 1,0
gramos (38%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro.
LRMS: 336,1 (M+1).
Método
H
Se añadieron 0,5 gramos de hidróxido de paladio
al 20% sobre carbono (50% de agua; Aldrich) al producto del Método G
(0,7 gramos, 2,19 milimoles) disuelto en 15 ml de etanol y se agitó
la mezcla resultante (Parr-Shaker) bajo una
atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa) a temperatura ambiental durante
2 días. La mezcla de reacción filtrada a través de Celite fue
concentrada in vacuo hasta sequedad, y el residuo fue
purificado por cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol
al 5% en diclorometano) para obtener 0,48 gramos (90%) del compuesto
del título. LRMS: 246,1 (M+1).
\newpage
Método
I
Se añadieron 40 mg (0,163 milimoles) del producto
del Método H y 20 l de cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo a una
disolución agitada de 1 ml de piridina y 9 ml de diclorometano, y se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 18 horas.
Luego se sofocó la reacción mediante la adición de una disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, se separó la capa orgánica y se
sometió la capa acuosa a extracción con diclorometano. La capa de
diclorometano fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y fue concentrada
in vacuo hasta sequedad. El residuo fue purificado por PTLC
(sílice; diclorometano/metanol, 10:1) para obtener 22 mg (32%) del
compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro.
LRMS: 416,5 (M+1).
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos
2-297 se prepararon mediante un método análogo al
descrito en el Ejemplo 1.
LRMS: 416.
LRMS: 386.
LRMS: 483.
LRMS: 463.
LRMS: 492.
LRMS: 492.
LRMS: 447.
LRMS: 487.
LRMS: 448.
LRMS: 493.
LRMS: 492.
LRMS: 475.
LRMS: 475.
LRMS: 475.
LRMS: 457.
LRMS: 421.
LRMS: 449.
LRMS: 342.
LRMS: 451.
LRMS: 451.
LRMS: 344.
LRMS: 344.
LRMS: 427.
LRMS: 328.
LRMS: 443.
LRMS: 343.
LRMS: 385.
LRMS: 340.
LRMS: 351.
LRMS: 350.
LRMS: 364.
LRMS: 364.
LRMS: 443.
LRMS: 379.
LRMS: 365.
LRMS: 360.
LRMS: 399.
LRMS: 356.
LRMS: 371.
LRMS: 443.
LRMS: 343.
LRMS: 379.
LRMS: 359.
LRMS: 323.
LRMS: 329.
LRMS: 366.
LRMS: 383.
LRMS: 410.
LRMS: 395.
LRMS: 437.
LRMS: 357.
LRMS: 368.
LRMS: 383.
LRMS: 401.
LRMS: 379.
LRMS: 395.
LRMS: 410.
LRMS: 401.
LRMS: 374.
LRMS: 381.
LRMS: 353.
LRMS: 393.
LRMS: 390.
LRMS: 401.
LRMS: 395.
LRMS: 399.
LRMS: 338.
LRMS: 390.
LRMS: 441.
LRMS: 433.
LRMS: 501.
LRMS: 314.
LRMS: 328.
LRMS: 465.
LRMS: 477.
LRMS: 458.
LRMS: 409.
LRMS: 363.
LRMS: 389.
LRMS: 407.
LRMS: 434.
LRMS: 424.
LRMS: 435.
LRMS: 426.
LRMS: 373.
LRMS: 432.
LRMS: 445.
LRMS: 413.
LRMS: 470.
LRMS: 428.
LRMS: 366.
LRMS: 436.
LRMS: 400.
LRMS: 356.
LRMS: 358.
LRMS: 370.
LRMS: 370.
LRMS: 413.
LRMS: 423.
LRMS: 408.
LRMS: 380.
LRMS: 371.
LRMS: 447.
LRMS: 434.
LRMS: 389.
LRMS: 408.
LRMS: 444.
LRMS: 386.
LRMS: 491.
LRMS: 386.
LRMS: 365.
LRMS: 458.
LRMS: 400.
LRMS: 430.
LRMS: 422.
LRMS: 372.
LRMS: 452.
LRMS: 413.
LRMS: 331.
LRMS: 478.
LRMS: 525.
LRMS: 425.
LRMS: 458.
LRMS: 443.
LRMS: 387.
LRMS: 495.
LRMS: 350.
LRMS: 359.
LRMS: 346.
LRMS: 443.
LRMS: 457.
LRMS: 486.
LRMS: 378.
LRMS: 353.
LRMS: 393.
LRMS: 429.
LRMS: 410.
LRMS: 358.
LRMS: 354.
LRMS: 359.
LRMS: 359.
LRMS: 353.
LRMS: 353.
LRMS: 370.
LRMS: 370.
LRMS: 370.
LRMS: 412.
LRMS: 356.
LRMS: 331.
LRMS: 302.
LRMS: 332.
LRMS: 342.
LRMS: 344.
LRMS: 246.
LRMS: 346.
LRMS: 400.
LRMS: 359.
LRMS: 316.
LRMS: 445.
LRMS: 423.
LRMS: 515.
LRMS: 391.
LRMS: 479.
LRMS: 463.
LRMS: 354.
LRMS: 380.
LRMS: 436.
LRMS: 451.
LRMS: 366.
LRMS: 348.
LRMS: 498.
LRMS: 514.
LRMS: 359.
LRMS: 479.
LRMS: 479.
LRMS: 354.
LRMS: 356.
LRMS: 383.
LRMS: 409.
LRMS: 386.
LRMS: 380.
LRMS: 456.
LRMS: 416.
LRMS: 415.
LRMS: 472.
LRMS: 354.
LRMS: 408.
LRMS: 446.
LRMS: 471.
LRMS: 331.
LRMS: 455.
LRMS: 377.
LRMS: 400.
LRMS: 373.
LRMS: 402.
LRMS: 371.
LRMS: 377.
LRMS: 387.
LRMS: 444.
LRMS: 444.
LRMS: 408.
LRMS: 444.
LRMS: 444.
LRMS: 408.
LRMS: 400.
LRMS: 454.
LRMS: 379.
LRMS: 391.
LRMS: 421.
LRMS: 377.
LRMS: 393.
LRMS: 447.
LRMS: 432.
LRMS: 422.
LRMS: 421.
LRMS: 404.
LRMS: 411.
LRMS: 468.
LRMS: 411.
LRMS: 356.
LRMS: 392.
LRMS: 422.
LRMS: 442.
LRMS: 422.
LRMS: 454.
LRMS: 522.
LRMS: 455.
LRMS: 431.
LRMS: 422.
LRMS: 421.
LRMS: 404.
LRMS: 411.
LRMS: 468.
LRMS: 411.
LRMS: 356.
LRMS: 392.
LRMS: 422.
LRMS: 442.
LRMS: 422.
LRMS: 454.
LRMS: 522.
LRMS: 455.
LRMS: 431.
LRMS: 368.
LRMS: 357.
LRMS: 356.
LRMS: 354.
LRMS: 355.
LRMS: 371.
LRMS: 368.
LRMS: 431.
LRMS: 404.
LRMS: 368.
LRMS: 368.
LRMS: 371.
LRMS: 357.
LRMS: 371.
LRMS: 403.
LRMS: 436.
LRMS: 432.
LRMS: 359.
LRMS: 362.
LRMS: 469.
LRMS: 402.
LRMS: 381.
LRMS: 416.
LRMS: 326.
LRMS: 415.
LRMS: 340.
LRMS: 380.
LRMS: 381.
LRMS: 420.
LRMS: 415.
LRMS: 415.
LRMS: 367.
LRMS: 407.
LRMS: 351.
LRMS: 443.
LRMS: 304.
LRMS: 347.
LRMS: 404.
LRMS: 318.
LRMS: 410.
LRMS: 360.
LRMS: 440.
LRMS: 376.
LRMS: 376.
LRMS: 328.
LRMS: 342.
LRMS: 342.
LRMS: 302.
LRMS: 342.
LRMS: 332.
LRMS: 356.
LRMS: 355.
LRMS: 285.
Método
J
Se añadieron 154 \mul (? milimoles) de
2-fluoro-benzaldehído a una
disolución del producto del Método H (50 mg, ? milimoles) disuelto
en 5 ml de metanol. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiental durante 4 horas, tras lo cual se añadieron x mg (y
milimoles) de cianoborohidruro sódico y se agitó la nueva mezcla a
temperatura ambiental durante 18 horas. Se sofocó la reacción
mediante la adición de 2 gotas de NaOH 1 N (acuoso) y se concentró
la mezcla bajo presión reducida para eliminar el metanol. Se
disolvió el residuo en cloroformo y se lavó la disolución con agua.
La capa acuosa fue lavada de nuevo tres veces con cloroformo, y los
extractos clorofórmicos combinados fueron secados sobre MgSO_{4} y
fueron concentrados in vacuo hasta sequedad. El producto
crudo fue luego purificado por cromatografía de resolución rápida
(sílice; metanol al 2,5% en cloroformo) para obtener 36 mg (47,5%)
del compuesto del título en forma de sólido blanco. LRMS: 372,4
(M+1).
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos
299-324 se prepararon mediante un método análogo al
descrito en el Ejemplo 298.
LRMS: 336.
LRMS: 326.
LRMS: 366.
LRMS: 354.
LRMS: 337.
LRMS: 343.
LRMS: 337.
LRMS: 350.
LRMS: 336.
LRMS: 336.
LRMS: 361.
LRMS: 354.
LRMS: 366.
LRMS: 380.
LRMS: 354.
LRMS: 372.
LRMS: 350.
LRMS: 372.
LRMS: 372.
LRMS: 414.
LRMS: 483.
LRMS: 372.
LRMS: 371.
LRMS: 372.
LRMS: 371.
LRMS: 405.
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula
o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, fórmula en
que
R^{1} es un grupo de fórmula
en la que y es 0, 1 ó
2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en los que los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio,
hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), o acil
(C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4}
es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo
cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo,
amino, trifluorometilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, acil
(C_{1}-C_{6})-amino; alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o
acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}) en que los grupos
heterocicloalquilo deben estar sustituidos con de uno a cinco grupos
que consisten en carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), halo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-oxialquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}),
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometilo, trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), acil
(C_{1}-C_{6})-amino, acil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-acil
(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-acilo (C_{1}-C_{6}),
amino-acil
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}R^{16}N-CO-O-,
R^{15}R^{16}N-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-S(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m},
R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{15}S(O)_{m}-R^{16}N,
R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada
uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); y un grupo de
fórmula II
en la
que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f, y g es independientemente
0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó
2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó
2; o carbonilo; y
Z es carbonilo, C(O)O-,
C(O)NR- en que R es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}); o Z es S(O)_{n}
en que n es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino,
trifluorometilo, acil
(C_{1}-C_{6})-oxilo, acil
(C_{1}-C_{6})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, ciano-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), nitro,
nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o
acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{12} es arilo
(C_{6}-C_{10}), heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) o heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}), en los que los grupos arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con de uno a cuatro grupos que consisten en hidrógeno,
deuterio, amino, halo, oxo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}),
benciloxicarbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}),
amino-CO-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-,
aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-,
heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-ciano, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboxi-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-carboxilo,
sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
sulfonilaminocarboxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino,
aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), cicloalcoxilo
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, aril
(C_{6}-C_{10})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, aril
(C_{6}-C_{10})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}) y arilo
(C_{6}-C_{10}), en los que los grupos
heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo que están opcionalmente
sustituidos en R^{12} pueden estar adicionalmente sustituidos con
de uno a tres grupos que consisten en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}),
benciloxicarbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}),
amino-CO-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-,
aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-,
heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino,
aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo
(C_{5}-C_{9}) y heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}); y
cada uno de R^{2} y R^{3} es
independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
deuterio, amino, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), en los que los grupos alquilo,
alcoxilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a
tres grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, carboxilo, amino,
alquil (C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), y arilo
(C_{6}-C_{10}); o cada uno de R^{2} y R^{3}
es independientemente cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), cicloalcoxilo
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, aril
(C_{6}-C_{10})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, aril
(C_{6}-C_{10})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, acilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-,
heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}) o arilo
(C_{6}-C_{10}), en los que los grupos
heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente
sustituidos con de uno a tres halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}),
benciloxicarbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), amino,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino,
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), carboxilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}),
amino-CO-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-,
aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-,
heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino,
aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heteroarilo
(C_{5}-C_{9}) o heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9});
con la condición de que R^{5} debe estar
sustituido con el grupo de fórmula II.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que R^{5} es heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres grupos seleccionados entre deuterio, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) y un grupo de fórmula II.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 0, e es
0, f es 0, y g es 0.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 1, e es
0, f es 0, y g es 0.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es
0, f es 0, y g es 0.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es -C(=N=ciano)-, c es 1, d es 0, e
es 0, f es 0, y g es 0.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 0, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, g es
1, y Z es -C(O)-O-.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2,
c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2,
c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, g es 1, y Z es carbonilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2,
c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, y g es 0.
11. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es
1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2,
c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 1, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es
0, f es 0, y g es 0.
14. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0,
d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g
es 0.
15. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0,
d es 2, 3 ó 4, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es
1, y g es 0.
16. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 2, 3 ó 4, e
es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
17. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 2, 3 ó 4, e
es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
18. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 2, 3 ó 4,
e es 1, Y es S(O)_{n}, f es 0, y g es 0.
19. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 2, 3 ó 4,
e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
20. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que R^{12} es arilo (C_{6}-C_{10}) o
heteroarilo (C_{2}-C_{9}) en que el grupo arilo
o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro
grupos que consisten en hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo,
trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-,
amino, amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
ciano, amino-CO-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-,
heteroaril
(C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonilamino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, y
alcoxi
(C_{1}-C_{6})-CO-NH-.
21. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste
en:
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-bencenosulfonamida;
(4-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-nitro-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanona;
(4-metilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona;
ácido
[2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-tiazol-4-il]-
acético;
acético;
5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-tiazolidin-2,4-diona;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiazolidin-3-il-metanona;
metil-[4-metil-1-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster etílico del ácido
[2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-ami-
no)-tiazol-4-il]-acético;
no)-tiazol-4-il]-acético;
(4-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-ciano-fenil)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirrolidin-1-il-metanona;
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida
del ácido furano-2-carboxílico;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-3-il)-metanona;
isoxazol-3-ilamida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(6-ciano-piridin-3-il)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
2-ciclopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona;
ciclopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona;
(3-metil-isoxazol-4-il)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
[4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-fenil]-acéti-
co;
co;
[1-(5-amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-metil-isotiazol-5-il)-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-
carboxílico;
carboxílico;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentanona;
y
bencil-metil-amida
del ácido
4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico.
22. Una composición farmacéutica para (a) el
tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado
entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus,
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo
I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis
atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras
enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína quinasas
o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que es eficaz para dichos trastornos o estados, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica para (a) el
tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado
entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus,
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo
I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis
atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras
enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína quinasas
o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan
el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios,
que es eficaz para dichos trastornos o estados, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de
proteína quinasas o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido
un ser humano.
25. Uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un
trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos
trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis
reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a
la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos
autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes
en un mamífero, incluido un ser humano.
26. Uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en combinación con uno más agentes adicionales que modulan el
sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, en la
fabricación de un medicamento para la inhibición de proteína
quinasas o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser
humano.
27. Uso de un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en combinación con uno más agentes adicionales que modulan el
sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, en la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o
estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados,
xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide,
soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes,
cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de
tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de
Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero,
incluido un ser humano.
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