HRP20021000A2 - PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS - Google Patents

PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS Download PDF

Info

Publication number
HRP20021000A2
HRP20021000A2 HR20021000A HRP20021000A HRP20021000A2 HR P20021000 A2 HRP20021000 A2 HR P20021000A2 HR 20021000 A HR20021000 A HR 20021000A HR P20021000 A HRP20021000 A HR P20021000A HR P20021000 A2 HRP20021000 A2 HR P20021000A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
alkyl
amino
pyrrolo
pyrimidin
Prior art date
Application number
HR20021000A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Blumenkopf Todd
Edward Flanagan Mark
John Munchhof Michael
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of HRP20021000A2 publication Critical patent/HRP20021000A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na pirolo[2,3-d]pirimidinske spojeve koji su inhibitori protein-kinaza, kao što je enzim Janus kinaza 3 (u daljem tekstu označavan i kao JAK3), a ti spojevi kao takvi mogu se koristiti u terapijske svrhe kao imunosupresivna sredstva prilikom presađivanja organa, kod ksenogenog presatka, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, dijabetesa tipa I i komplikacija nastalih kao posljedica dijabetesa, raka, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih poremećaja štitnjače, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, Alzheimerove bolesti, leukemije i drugih indikacija kod kojih bi imunosupresija bila poželjna.
Ovaj izum se također odnosi na postupak upotrebe takvih spojeva prilikom liječenja gore navedenih indikacija kod sisavaca, naročito ljudi, kao i njihovih pogodnih farmaceutskih pripravaka.
JAK3 je član porodice Janus protein-kinaza. Iako ostali članove ove porodice eksprimiraju uglavnom sva tkiva, JAK3 ekspresija ograničena je samo na hematopoetske stanice. Ovo je u skladu sa njegovom bitnom ulogom u signaliziranju preko receptora za IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15 pomoću nekovalentnih asocijacija JAK3 sa gama lancem koji je zajednički tim višelančanim receptorima. Za populaciju pacijenata s XSCID-om opaženo je jako sniženje razine JAK3 proteina ili genetski defekti zajedničkog gama lanca, što ukazuje da bi imunosupresija trebala rezultirati iz blokade signalizacije preko JAK3 puta. Istraživanja na životinjama pokazala su da JAK3 ne samo da igra kritičnu ulogu u sazrijevanju B i T limfocita, već i da je JAK3 konstitutivno potrebna za održavanje funkcija T stanice. Modulacija imunosne aktivnosti preko ovog novog mehanizma može se pokazati korisnom u liječenju poremećaja proliferacije T stanica, kao što su odbacivanje presadaka i autoimune bolesti.
Bit izuma
Izum se odnosi na spoj formule
[image] ,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; gdje
R1 je grupa formule
[image] ,
gdje y je 0, 1 ili 2;
R4 je izabran iz grupe koju čine vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, pri čemu su alkilne, alkenilne i alkinilne grupe izborno supstituirane s deuterijem, hidroksi, amino, trifluormetilom, (C1-C4)alkoksi, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, cijano, nitro, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili (C1-C6)acilamino; ili R4 je (C3-C10)cikloalkil, pri čemu je cikloalkilna grupa izborno supstituirana s deuterijem, hidroksi, amino, trifluormetilom, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(C1-C6)alkil, trifluormetil(C1-C6)alkil, nitro, nitro(C1-C6)alkil ili (C1-C6)acilamino;
R5 je (C2-C9)heterocikloalkil, pri čemu heterocikloalkilne grupe moraju biti supstituirane s jednom do pet grupa koje čine karboksi, cijano, amino, deuterij, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, (C1-C6)acil, (C1-C6)alkilamino, amio(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH, (C1-C6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi(C1-C6)alkil, nitro, cijano(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, nitro(C1-C6)alkil, trifluormetil, trifluormetil(C1-C6)alkil, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)acilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)acilamino, amino(C1-C6)acil, amino(C1-C6)acil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)acil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)alkil, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)alkil, gdje m je 0, 1 ili 2, a R15 i R16 su svaki nezavisno izabrani od vodika ili (C1-C6)alkila; i grupa formule
[image] ,
gdje a je 0, 1, 2, 3 ili 4;
b, c, e, f i g su svaki nezavisno 0 ili 1;
d je 0, 1, 2, ili 3;
X je S(O)n, gdje n je 0, 1 ili 2; kisik, karbonil ili -C(=N-cijano)-;
Y je S(O)n, gdje n je 0, 1 ili 2; ili karbonil; i
Z je karbonil, C(O)O-, C(O)NR-, gdje R je vodik ili (C1-C6)alkil; ili Z je S(O)n, gdje n je 0, 1 ili 2;
R6, R7, R8, R9, R10 i R11 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodik ili (C1-C6)alkil izborno supstituiran s deuterijem, hidroksi, amino, trifluormetilom, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(C1-C6)alkil, trifluormetil(C1-C6)alkil, nitro, nitro(C1-C6)alkil ili (C1-C6)acilamino;
R12 je (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil ili (C2-C9)heterocikloalkil, pri čemu su arilne, heteroarilne, cikloalkilne i heterocikloalkilne grupe izborno supstituirane s jednom do četiri grupe koje čine vodik, deuterij, amino, halo, okso, hidroksi, nitro, karboksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluormetil, trifluormetoksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoski, (C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkil-CO-NH-, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkoksi, benziloksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-, cijano, (C5-C9)heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-, (C6-C10)arilamino-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilcijano, (C1-C6)alkilkarboksi(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilkarboksi, sulfonilamino, aminosulfonil, sulfonilamino(C1-C6)alkil, sulfonilaminokarboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C3-C10)cikloalkil, (C3-C10)cikloalkoksi, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C1-C6)alkiltio, (C6-C10)ariltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C6-C10)arilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)acil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-, (C5-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil ili (C6-C10)aril, pri čemu heteroarilne, heterocikloalkilne i arilne grupe koje su izborno supstituirane na R12 mogu biti dalje supstituirane s jednom do tri grupe koje čine halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-CO-NH-, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkoksi, benziloksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-, cijano, (C5-C9)heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-, (C6-C10)arilamino-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril i (C2-C9)heterocikloalkil;
R2 i R3 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodik, deuterij, amino, halo, hidroksi, nitro, karboksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluormetil, trifluormetoksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C10)cikloalkil, pri čemu su alkilne, alkoksi ili cikloalkilne grupe izborno supstituirane s jednom do tri grupe izabrane od halo, hidroksi, karboksi, amino(C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C5-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil, (C3-C9)cikloalkil ili (C6-C10)aril; ili R2 i R3 su svaki nezavisno (C3-C10)cikloalkil, (C3-C10)cikloalkoksi, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C1-C6)alkiltio, (C6-C10)ariltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C6-C10)arilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)acil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-, (C5-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil ili (C6-C10)aril, pri čemu su heteroarilne, heterocikloalkilne i arilne grupe izborno supstituirane s jednim do tri od halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-CO-NH-, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkoksi, benziloksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-, cijano, (C5-C9)heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-, (C6-C10)arilamino-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril ili (C2-C9)heterocikloalkil;
uz uvjet da R5 mora biti supstituiran s grupom formule II.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule I. Kiseline koje su korištene za pripremanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli gore spomenutih bazičnih spojeva ovog izuma su one koje tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su soli hidroklorida, hidrobromida, hidrojodida, nitrata, sulfata, bisulfata, fosfata, kiselog fosfata, acetata, laktata, citrata, kiselog citrata, tartarata, bitartarata, sukcinata, maletata, fumarata, glukonata, saharata, benzoata, metansulfonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata i pamoata [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoata)].
Izum se također odnosi na bazične adicijske soli formule I. Kemijske baze koje se može koristiti kao regense za pripremanje farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli onih spojeva formule I koji su kisele prirode, su one koje tvore netoksične bazične soli sa takvim spojevima. Takve netoksične bazične soli uključuju, ali nisu ograničene na one izvedene od takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su kationi alkalnih metala (npr. kalij i natrij) i kationi zemnoalkalnih metala (npr. kalcij i magnezij), amonijeve soli ili aminske adicijske soli koje su topljive u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin), te soli nižih alkanolamonija i druge bazične soli ili farmaceutski prihvatljivi organski amini.
Pojam "Oxone®" je naziv monopersulfatnog spoja korištenog u ovom izumu, formule 2KHSO5 • KHSO4 • K2SO4, koji prodaje Aldrich Chemical Company, P.O. Box 2060, Milwaukee, WI 53201, SAD.
Izraz "alkil" kako se ovdje koristi, ukoliko drugačije nije istaknuto, uključuje zasićene monovalentne radikale ugljikovodika koji imaju nerazgranate ili razgranate ostatke ili njihove kombinacije.
Izraz "alkoksi" kako se ovdje koristi, uključuje O-alkil grupe, gdje "alkil" je definiran prethodno.
Izraz "halo" kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije istaknuto, uključuje fluor, klor, brom ili jod.
Spojevi ovog izuma mogu sadržavati dvostruke veze. Kada su ovakve veze prisutne, spojevi ovog izuma dolaze u cis i trans konfiguracijama, i kao njihove smjese.
Ukoliko nije istaknuto drugačije, alkilne i alkenilne grupe koje se ovdje spominju, kao i alkilni ostaci i ostale grupe koje se ovdje spominju (npr. alkoksi), mogu biti nerazgranate ili razgranate, a također mogu biti i cikličke (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil), ili mogu biti nerazgranate ili razgranate i mogu sadržati cikličke ostatke. Ukoliko nije istaknuto drugačije, halogen uključuje fluor, klor, brom i jod.
(C2-C9)heterocikloalkil kada se ovdje koristi odnosi se na pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, oksiranil, metilendioksil, kromenil, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, kromanil, itd. Stručnjaku u ovom području tehnike biti će jasno da su spomenuti (C2-C9)heterocikloalkilni prsteni povezani preko atoma ugljika ili sp3 hibridiziranog dušika kao heteroatoma.
(C2-C9)heteroaril kada se ovdje koristi odnosi se na furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinil, benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzoksazinil, itd. Stručnjaku u ovom području tehnike biti će jasno da su spomenuti (C2-C9)heteroalkilni prsteni povezani preko atoma ugljika ili sp3 hibridiziranog dušika kao heteroatoma.
(C6-C10)aril kada se ovdje koristi odnosi se na fenil ili naftil.
Spojevi formule (I) mogu se primjenjivati u farmaceutski prihvatljivom obliku bilo samostalno, ili u kombinaciji s jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imunosni sustav sisavaca ili s antiinflamatornim sredstvima. Ova sredstva mogu uključivati, ali nisu ograničena na ciklosporin A (npr. Sandimmune® ili Neoral®, rapamicin, FK-506 (Takrolimus), leflunomid, deoksispergvalin, mikofenolat (npr. Cellcept®), azatioprin (npr. Imuran®), daklizumab (npr. Zenapax®), OKT3 (npr. Orthoclone®), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam i antiinflamatorni steroidi (npr. prednizolon ili deksametazon). Ta sredstva se mogu davati kao dio istih ili različitih oblika doziranja, pomoću istih ili različitih načina primjene, te po istim ili različitim rasporedima primjene, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Spojevi ovog izuma uključuju sve konformacijske izomere (npr. cis i trans izomere). Spojevi ovog izuma imaju asimetrične centre, i prema tome postoje u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Izum se odnosi na upotrebu svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva ovog izuma i njihovih smjesa, i na sve farmaceutske pripravke i postupke liječenja u kojima se mogu upotrijebiti ili koji ih mogu sadržati. U skladu sa time, izum uključuje i E i Z konfiguracije. Spojevi formule I također mogu postojati i kao tautomeri. Ovaj izum se odnosi na upotrebu svih ovakvih tautomera i njihovih smjesa.
Ovaj izum također uključuje farmaceutske pripravke koji sadrže predlijekove spojeva formule I. Ovaj izum također uključuje postupke liječenja ili sprječavanja poremećaja koji se mogu liječiti ili spriječiti inhibicijom protein-kinaza, kao što je enzim Janus kinaza 3, koji uključuju primjenu predlijekova spojeva formule I. Spojevi formule I koji imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe se mogu prevesti u predlijekove. Predlijekovi uključuju spojeve kod kojih se aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr. dva, tri ili četiri) aminokiselinska ostataka koji su kovalentno vezani preko peptidnih veza, vežu za slobodne amino, hidroksi ili karboksilne grupe spojeva formule I. Aminokiselinski ostaci obuhvaćaju 20 aminokiselina koje se javljaju u prirodi, a koje se obično označavaju troslovnim oznakama, a također uključuju i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvlin, beta-alanin, gama-aminomaslačna kiselina, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin-sulfon. Predlijekovi također uključuju i spojeve kod kojih su karbonati, karbamati, amidi i alkilni esteri kovalenno vezani za gore navedene supstituente formule I preko karbonila u ugljičnom bočnom lancu predlijeka.
Poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih R5 je (C2-C9)heterocikloalkil izborno supstituiran s jednom do tri grupe izabrane od deuterija, hidroksi, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C6)alkoksi i grupe formule II.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 0; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 0; d je 1; e je 0; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je -C(=N=cijano)-; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 0; c je 0; d je 0; e je 0; f je 0; g je 1; i Z je -C(O)-O-.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je S(O)n; n je 2; c je 0; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je S(O)n; n je 2; c je 0; d je 2; e je 0; f je 1; g je 1; i Z je karbonil.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je S(O)n; n je 2; c je 0; d je 2; e je 0; f je 1; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 0; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je S(O)n; n je 2; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih je a 1; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je S(O)n; c je 0; d je 1; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je S(O)n; c je 0; d je 1; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 1; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je kisik; c je 0; d je 1; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 1; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je kisik; c je 0; d je 1; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 1; e je 1; Y je S(O)n; f je 0; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 1; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 1; i g je 0.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one kod kojih R12 je (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril, pri čemu je arilna ili heteroarilna grupa izborno supstituirana s jednom do četiri grupe koje čine vodik, halo, hidroksi, karboksi, trifluormetil, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil-CO-NH-, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, cijano, amino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-, ((C1-C6)alkil)2-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino i (C1-C6)alkoksi-CO-NH-.
Specifično poželjni spojevi formule I uključuju one gdje spomenuti je spoj izabran iz grupe koja se sastoji od:
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzensulfonamid;
(4-sulfamoil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
(4-nitro-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanon;
(4-metilsulfamoil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon;
[2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-tiazol-4-il]-octena kiselina;
Metil-(4-metil-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-okso-etil)-tiazolidin-2,4-dion;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiazolidin-3-il-metanon;
Metil-[4-metil-1-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin;
Etilni ester [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-tiazol-4-il]-octene kiseline;
(4-metansulfonil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
Tiazol-2-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
(4-cijano-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirolidin-1-il-metanon;
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid furan-2-karboksilne kiseline;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il} (tetrahidro-furan-3-il)-metanon;
Izoksazol-3-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
(6-cijano-piridin-3-il)amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karbonitril;
(4-metil-tiazol-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne grupe;
2-ciklopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon;
Ciklopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon;
(3-metil-izoksazol-4-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
[4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-fenil]-octena kiselina;
[1-(5-amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin;
(3-metil-izotiazol-5-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-ciklopentanon;
Benzil-metil-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; i
Dimetilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
Ovaj izum također se odnosi i na farmaceutski pripravak za (a) liječenje ili sprječavanje poremećaja ili stanja izabranih od odbacivanja organskog presatka, ksenogenog presadka, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, dijabetesa Tipa I i komplikacija nastalih kao posljedica dijabetesa, raka, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih poremećaja štitnjače, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, Alzheimerove bolesti, leukemije i drugih autoimunih poremećaja, ili (b) inhibiciju protein-kinaza ili Janus kinaze 3 (JAK3), kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji pripravak sadrži količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je djelotvorna kod takvih poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na i postupak inhibicije proteinske tirozin-kinaza ili Janus kinaze 3 (JAK3), kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji postupak se sastoji u primjeni na spomenutom sisavcu djelotvorne količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja ili sprječavanja poremećaja ili stanja izabranih od odbacivanja organskog presatka, ksenogenog presadka, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, dijabetesa Tipa I i komplikacija nastalih kao posljedica dijabetesa, raka, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih poremećaja štitnjače, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, Alzheimerove bolesti, leukemije i drugih autoimunih poremećaja, kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji postupak se sastoji u primjeni na spomenutom sisavcu količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je djelotvorna u liječenju takvih stanja.
Detaljni opis izuma
Reakcijske sheme koje slijede ilustriraju dobivanje spojeva ovog izuma. R2, R3, R4 i R5 u reakcijskim shemama i u diskusiji koja slijedi, ukoliko nije istaknuto drugačije, definirano su kao u prethodnom tekstu.
Postupak dobivanja A
[image]
Postupak dobivanja B
[image]
Postupak dobivanja C
[image]
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
Shema 3
[image]
U reakciji 1 Postupka dobivanja A, 4-klorpirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XXI, gdje R je vodik ili zaštitna grupa kao što je benzensulfonil ili benzil, prevodi se u 4-klor-5-halopirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XX, gdje Y je klor, brom ili jod, reakcijom spoja XXI sa N-klorsukcinimidom, N-bromsukcinimidom ili N-jodsukcinimidom. Reakcijska smjesa zagrijava se na refluksu, u kloroformu, tijekom vremenskog perioda od oko 1 sata do oko 3 sata, poželjno oko 1 sata. Alternativno, u reakciji 1 Postupka dobivanja A, 4-klorpirolo[2,3-d]pirimidinski formule XXI, gdje R je vodik, prevodi se u odgovarajući 4-klor-5-nitropirolo[2,3-d]pirimidinski formule XX, gdje Y je nitro, reakcijom spoja XXI sa dušičnom kiselinom u sumpornoj kiselini na temperaturi od oko -10 °C do oko 10 °C, poželjno oko 0 °C, tijekom vremenskog perioda od oko 5 minuta do oko 15 minuta, poželjno oko10 minuta. Spoj formule XXI, gdje Y je nitro, prevodi se u odgovarajući 4-klor-5-aminopirolo[2,3-d]pirimidinski formule XX, gdje Y je amino, reakcijom spoja XXI pod različitim uvjetima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, kao što su hidrogenoliza uz paladij ili kositar(IV)klorid i klorovodična kiselina.
U reakciji 2 Postupka dobivanja A, 4-klor-5-halopirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XX, gdje R je vodik, prevodi se u odgovarajući spoj formule XIX, gdje R2 je (C1-C6)alkil ili benzil, obradom spoja XX sa N-butillitijem, na temperaturi od oko -78 °C, i reakcijom tako dobivenog dianionskog međuprodukta sa alkil-halogenidom ili benzil-halogenidom na temperaturi od oko -78 °C do sobne temperature, poželjno na sobnoj temperaturi. Alternativno, tako dobiveni dianion reagira sa molekulskim kisikom kako bi se formirao odgovarajući 4-klor-5-hidroksipirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XIX, gdje R2 je hidroksi. Spoj formule XX, gdje Y je brom ili jod i R je benzensulfonat, prevodi se u spoj formule XIX, gdje R2 je (C6-C12)aril ili vinil, obradom spoja XX sa N-butillitijem, na temperaturi od oko -78 °C, nakon čega slijedi dodavanje cink-klorida, na temperaturi od oko -78 °C. Odgovarajući tako dobiveni organo-cinkov međuprodukt nakon toga reagira sa aril-jodidom ili vinil-jodidom u prisustvu katalitičke količine paladija. Reakcijska smjesa miješa se na temperaturi od oko 50 °C do oko 80 °C, poželjno oko 70 °C, tijekom vremenskog perioda od oko 1 sata do 3 sata, poželjno oko 1 sata.
U reakciji 3 Postupka dobivanja A, spoj formule XIX prevodi se u odgovarajući spoj formule XVI, obradom spoja XIX sa N-butillitijem, litij-diizopropilaminom ili natrij-hidridom, na temperaturi od oko -78 °C, u prisustvu polarnog neprotonskog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Tako dobiveni anionski međuprodukt dalje reagira sa (a) alkil-halogenidom ili benzil-halogenidom, na temperaturi od oko -78 °C do sobne temperature, poželjno -78 °C, u slučaju kada R3 je alkil ili benzil; (b) aldehidom ili ketonom, na temperaturi od oko -78 °C do sobne temperature, poželjno -78 °C, u slučaju kada R3 je alkoksi; i (c) sa cink-kloridom, na temperaturi od oko -78 °C do sobne temperature, poželjno -78 °C, a odgovarajući tako dobiveni organo-cinkov međuprodukt nakon toga reagira sa aril-jodidom ili vinil-jodidom u prisustvu katalitičke količine paladija. Dobivena reakcijska smjesa miješa se na temperaturi od oko 50 °C do oko 80 °C, poželjno oko 70 °C, tijekom vremenskog perioda od oko 1 sata do 3 sata, poželjno oko 1 sata. Alternativno, tako dobiveni anion reagira sa molekulskim kisikom kako bi se formirao odgovarajući 4-klor-6-hidroksipirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XVI, gdje R3 je hidroksi.
U reakciji 1 Postupka dobivanja B, 4-klorpirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XXI prevodi se u odgovarajući spoj formule XXII, prema postupku analognom onom opisanom prethodno u reakciji 3 Postupka dobivanja A.
U reakciji 2 Postupka dobivanja B, spoj formule XXII prevodi se u odgovarajući spoj formule XVI, prema postupcima analognim onima opisanim prethodno u reakcijama 1 i 2 Postupka dobivanja A.
U reakciji 1 Postupka dobivanja C, 4-metilpiridinski spoj formule XXXI prevodi se u odgovarajući spoj formule XXX prvo alkiliranjem spoja XXXI sa benzil-kloridom u prisustvu polarnog neprotonskog otapala, kao što je aceton. Reakcijska smjesa miješa se na temperaturi od oko 40 °C do oko 80 °C tijekom vremenskog perioda od oko 4 sata do oko 24 sata. Tako dobiveni piridinijski međuprodukt se zatim reducira pomoću redukcijskog sredstva kao što je natrij-bor-hidrid, u prisustvu polarnog protonskog otapala kao što je metanol, etanol, voda i njihove smjese. Reakcija se miješa na temperaturi od oko 0 °C do oko sobne temperature, tijekom vremenskog perioda od oko 18 sati do 24 sata.
U reakciji 2 Postupka dobivanja C, spoj formule XXX prevodi se u odgovarajući spoj formule XXIX, obradom spoja XXX sa bor-trifluorid eteratom u prisustvu redukcijskog sredstva i neprotonskog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Reakcijska smjesa miješa se na temperaturi od oko 0 °C do sobne temperature, tijekom vremenskog perioda od oko 1 sata do oko 3 sata. Tako dobiveni međuproduktni kompleks se zatim zaluži pomoću vodene otopine natrij-hidroksida, nakon čega se obradi sa oksidansom kao što je vodik-peroksid ili Oxone®, na temperaturi od oko 0 °C do sobne temperature, tijekom vremenskog perioda od oko 12 sati do oko 24 sata.
U reakciji 3 Postupka dobivanja C, spoj formule XXIX obradi se sa oksidansom, kao što je krom-oksid ili dimetil-sulfoksid, oksalil-klorid ili SO3-piridinski kompleks, tijekom vremenskog perioda od oko 1 sata do 3 sata, na sobnoj temperaturi. Tako dobiveni međuproduktni keton se zatim obradi sa aminom (R4-NH2) u prisustvu kiseline, kao što je octena kiselina, na sobnoj temperaturi, tijekom vremenskog perioda od oko 2 do oko 24 sata, u organskom otapalu kao što je metanol, etanol ili tetrahidrofuran. Tako dobiveni odgovarajući iminski međuprodukt se nakon toga obradi sa redukcijskim sredstvom, kao što je natrij-bor-hidrid ili natrij-cijanobor-hidrid ili natrij-triacetoksibor-hidrid, na sobnoj temperaturi, tijekom vremenskog perioda od oko 2 sata do oko 24 sata.
U reakciji 1 Sheme 1, 4-klorpirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XVII prevodi se u odgovarajući spoj formule XVI, gdje R je benzensulfonil ili benzil, obradom spoja XVII sa benzensulfonil-kloridom, benzil-kloridom ili benzil-bromidom, u prisustvu baze kao što je natrij-hidrid ili kalij-karbonat, i u prisustvu polarnog neprotonskog otapala kao što je dimetilformamid ili tetrahidrofuran. Reakcijska smjesa miješa se na temperaturi od oko 0 °C do oko 70 °C, poželjno oko 30 °C, tijekom vremenskog perioda od oko 1 sata do oko 3 sata, poželjno oko 2 sata.
U reakciji 2 Sheme 1, 4-klorpirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XVI prevodi se u odgovarajući 4-aminopirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XV, kondenzacijom spoja XVI sa aminom formule NHR4R5. Reakcija se izvodi u alkoholnom otapalu kao što su tert-butanol, metanol ili etanol, ili neko drugo organsko otapalo visokog vrelišta kao što je dimetilformamid, trietilamin, 1,4-dioksan ili 1,2-dikloretan, na temperaturi od oko 60 °C do oko 120 °C, poželjno oko 80 °C. Tipična reakcijska vremena su oko 2 sata do oko 48 sati, poželjno oko 16 sati. Kada R5 je heterocikloalkilna grupa koja sadrži dušik, svaki dušik mora biti zaštićen zaštitnom grupom, kao što je benzil. Uklanjanje R5 zaštitne grupe izvodi se pod uvjetima koji odgovaraju toj korištenoj određenoj zaštitnoj grupi i koji neće utjecati na R zaštitnu grupu na pirolo[2,3-d]pirimidinskom prstenu. Uklanjanje R5 zaštitne grupe kada je to benzil, izvodi se u alkoholnom otapalu kao što je etanol, u prisustvu vodika, i katalizatora kao što je paladij-hidroksid na ugljiku. Tako formirana R5 heterociklička grupa koja sadrži dušik može dalje reagirati sa velikim brojem različitih elektrofila formule II. Za formiranje uree, elektrofili formule II kao što su izocijanati, karbamati i karbamoil-kloridi reagiraju sa R5 dušikom heteroalkilne grupe u otapalu kao što je acetonitril ili dimetilformamid, u prisustvu baze kao što je natrij-karbonat ili kalij-karbonat, na temperaturi od oko 20 °C do oko 100 °C, tijekom vremenskog perioda od oko 24 sata do oko 72 sata. Za formiranje amida i sulfonamida, elektrofili formule II kao što su acil-kloridi i sulfonil-kloridi, reagiraju sa R5 dušikom heteroalkilne grupe u otapalu kao što je metilen-klorid, u prisustvu baze kao što je piridin, na sobnoj temperaturi tijekom vremenskog perioda od oko 12 sati do oko 24 sata. Formiranje amida također se može izvesti i reakcijom karboksilne kiseline sa heteroalkilnom grupom u prisustvu karbodiimida kao što je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, u otapalu kao što je metilen-klorid na temperaturi okoline, tijekom 12-24 sata. Za formiranje alkila, elektrofili formule II kao što su �,�-nezasićeni amidi, kiseline, nitrili, esteri i �-halo amidi, reagiraju sa R5 dušikom heteroalkilne grupe, u otapalu kao što je metanol na sobnoj temperaturi, tijekom vremenskog perioda od oko 12 sati do oko 18 sati. Formiranje alkila također se može izvesti i reakcijom aldehida sa hetroalkilnom grupom, u prisustvu redukcijskog sredstva kao što je natrij-cijanobor-hidrid, u otapalu kao što je metanol na temperaturi okoline, tijekom vremenskog perioda od oko 12 sati do oko 18 sati.
U reakciji 3 Sheme 1, uklanjanje zaštitne grupe iz spoja formule XV gdje R je benzensulfonil, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule I, izvodi se obradom spoja XV sa alkalnom bazom, kao što je natrij-hidroksid ili kalij-hidroksid, u alkoholnom otapalu kao što je metanol ili etanol, ili u smjesi otapala kao što su alkohol/tetrahidrofuran ili alkohol/voda. Reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi, tijekom vremenskog perioda od oko 15 minuta do oko 1 sata, poželjno 30 minuta. Uklanjanje zaštitne grupe sa spoja formule XV, gdje R je benzil, izvodi se obradom spoja XV sa natrijem, u amonijaku na temperaturi od oko -78 °C, tijekom vremenskog perioda od oko 15 minuta do oko 1 sata.
U reakciji 1 Sheme 2, 4-klorpirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XX prevodi se u odgovarajući 4-aminopirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XXIV, prema postupku analognom onom opisanom prethodno u reakciji 2 Sheme 1.
U reakciji 2 Sheme 2, 4-amino-5-halopirolo[2,3-d]pirimidinski spoj formule XXIV, gdje R je benzensulfonat i Z je brom ili jod, prevodi se u odgovarajući spoj formule XXIII reakcijom spoja XXIV sa: (a) arilbornom kiselinom, u slučaju kada R2 je aril, u neprotonskom otapalu, kao što je tetrahidrofuran ili dioksan, u prisustvu katalitičke količine paladija(0), na temperaturi od oko 50 °C do oko 100 °C, poželjno oko 70 °C, tijekom vremenskog perioda od oko 2 sata do oko 48 sati, poželjno oko 12 sati; (b) alkinima, u slučaju kada R2 je alkinil, u prisustvu katalitičke količine bakar(I)-jodida i paladija(0), i polarnog otapala kao što je dimetilformamid, na sobnoj temperaturi, tijekom vremenskog perioda od oko 1 sata do oko 5 sati, poželjno oko 3 sata; i (c) alkenima ili stirenima, u slučaju kada R2 je vinil ili stirenil, u prisustvu katalitičke količine paladija u dimetilformamidu, dioksanu ili tetrahidrofuranu, na temperaturi od oko 2 sata do oko 48 sati, poželjno oko 48 sati.
U reakciji 3 Sheme 2, spoj formule XXIII prevodi se u odgovarajući spoj formule XV, prema postupku analognom onom opisanom prethodno u reakciji 3 Postupka dobivanja A.
U reakciji 1 Sheme 3, spoj formule XVII prevodi se u odgovarajući spoj formule I, prema postupku analognom onom opisanom prethodno u reakciji 2 Sheme 1.
Spojevi ovog izuma koji su bazične prirode mogu tvoriti mnoštvo soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, u praksi je često poželjno prvo izolirati spoj ovog izuma iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, koju se zatim obradom sa alkalnim reagensom jednostavno prevede nazad do slobodne baze spoja, koju se na kraju prevodi u farmaceutski prihvatljivu kiselu sol. Kisele soli bazičnih spojeva ovog izuma može se lako pripremiti, obradom bazičnog spoja sa suštinski istom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline, u vodenom otapalu ili u pogodnom organskom otapalu, kao što je metanol ili etanol. Pažljivim uparavanjem otapala lako se dobiva željena kruta sol. Željena kisela sol također se može istaložiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu, dodavanjem otopini odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Spojevi ovog izuma koji su kisele prirode, sposobni su da tvoriti bazične soli sa različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, a naročito soli natrija i kalija. Sve ove soli pripremaju se korištenjem konvencionalnih tehnika. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za pripremanje farmaceutski prihvatljivih bazničnih soli ovog izuma su one koje tvore netoksične bazične soli sa kiselim spojevima ovog izuma. Takve netoksične bazične soli uključuju one dobivene od farmakološki prihvatljivih kationa takvih kao što su natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Ove soli mogu se lako pripremiti obradom odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, nakon čega slijedi uparavanje dobivene otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, one se također mogu pripremiti miješanjem otopina kiselih spojeva u nižim alkanolima s alkoksidom željenog alkalnog metala, nakon čega slijedi uparavanje dobivene otopine do suhog, na isti način kao prethodno. U svim slučajevima poželjno je koristiti stehiometrijske količine reagenasa, kako bi se osigurala kompletnost reakcije i maksimizirao prinos željenog konačnog produkta.
Pripravci ovog izuma mogu se formulirati na konvencionalan način korištenjem jedne ili više farmaceutski prihvatljive podloge. U skladu sa time, aktivni spojevi ovog izuma mogu se formulirati za oralnu, intranazalnu, parenteralnu (npr., intravenoznu, intramuskularnu ili subkutanu) ili rektalnu primjenu, ili u obliku koji pogodan za primjenu inhalacijom ili insuflacijom. Aktivni spojevi izuma također se mogu formulirati i za produženu isporuku.
Farmaceutski pripravci namijenjeni oralnoj primjeni mogu biti u obliku, na primjer, tableta ili kapsula, koje se pripremaju konvencionalnim načinom sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima kao što su vezivna sredstva (npr. preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil-metilceluloza); sredstva za punjenje (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcij-fosfat); sredstva za podmazivanje (npr. magnezij-stearat, talk ili silicij-dioksid); sredstva za raspadanje (npr. krumpirov škrob ili natrijev škrob glikolat); ili sredstva za vlaženje (npr., natrij-lauril-sulfat). Tablete mogu biti obložene, korištenjem postupaka dobro poznatih u tehnici. Tekući pripravci namijenjeni oralnoj primjeni mogu imati oblik, na primjer, otopina, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti suhi produkti koji se prije upotrebe konstituiraju s vodom ili s nekim drugim pogodnim vehikulumom. Takvi tekući pripravci mogu se pripremiti na konvencionalan način sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su suspendirajuća sredstva (npr. sorbitol sirup, metil-celuloza ili hidrogenizirane jestive masti); emulgirajuća sredstva (npr. lecitin ili arapska guma); nevodeni vehikulumi (npr. bademovo ulje, uljni esteri ili etil alkohol); i konzervansi (npr., metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Pripravci namijenjeni bukalnoj primjeni mogu biti u obliku tableta ili lozengi formuliranih na konvencionalan način.
Aktivni spojevi izuma mogu se formulirati za parenteralnu primjenu putem injekcija, uključujući upotrebu konvencionalnih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekcije mogu se pripremiti u obliku pojedinačnih doza, npr. u ampulama ili višedoznim spremnicima, uz dodatak konzervansa. Takvi pripravci mogu biti u oblicima kao što su suspenzije, otopine ili emulzije u uljastim ili vodenim nosačima, a mogu sadržati i formulacijska sredstva kao što su suspendirajuća, stabilizujuća i/ili disperzirajuća sredstva. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška koji se prije upotrebe rekonstituira sa pogodnim nosačem, npr. sterilnom vodom u kojoj nema pirogena.
Aktivni spojevi izuma također se mogu formulirati u rektalne pripravke kao što su supozitorije ili retencijske klizme, npr. tako do sadrže konvencionalne supozitorijske podloge kao što su kakao maslac ili drugi gliceridi.
Za intranazalnu primjenu ili primjenu inhalacijom, aktivni spojevi izuma se prikladno isporučuju u obliku otopina ili suspenzija iz spremnika s raspršivačkom pumpicom koju pacijent stiska ili pumpa, ili predajom aerosolnog spreja iz spremnika pod tlakom ili iz nebulizatora, uz upotrebu pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljičnog dioksida ili nekog drugog prikladnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom, oblik doziranja se može opremiti ventilom koji će ispuštati odmjerenu količinu. Spremnik pod tlakom ili nebulizator mogu sadržati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i ulošci (izrađeni, na primjer, od želatine) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulirati tako da sadrže praškastu smjesu spoja izuma s pogodnom praškastom podlogom, kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnih spojeva izuma za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu namijenjena liječenju prethodno navedenih stanja (npr. reumatoidni artritis) kod prosječnog odraslog čovjeka iznosi 0,1 do 1.000 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi koja se može primijeniti, na primjer, 1 do 4 puta dnevno.
Formulacije aerosola namijenjene liječenju prethodno navedenih stanja (npr. astme) kod prosječnog odraslog čovjeka poželjno su pripremljene tako da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži 20 µg do 1.000 µg spoja izuma. Ukupna dnevna doza aerosola biti će u rasponu od 0,1 mg do 1000 mg. Primjena može biti nekoliko puta na dan, na primjer, 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući primjerice 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Spojevi formule (I) primjenjuju se u farmaceutski prihvatljivom obliku bilo samostalno, ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imunosni sustav sisavaca, ili sa antiinflamatornim sredstvima, i ta sredstva mogu uključivati, ali nisu ograničena na ciklosporin A (npr. Sandimmune® ili Neoral®, rapamicin, FK-506 (Takrolimus), leflunomid, deoksispergvalin, mikofenolat (npr. Callcept®, azatioprin (npr. Imuran®), daklizumab (npr. Zenapax®), OKT3 (npr. Orthocolone®), AtGam, aspirin, aktaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam i antiinflamatorni steroidi (npr. prednizolon ili deksametazon); a takva sredstva se mogu davati kao dio istih ili različitih oblika doziranja, pomoću istih ili različitih načina primjene, te po istim ili različitim rasporedima primjene, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
FK506 (Tacrolimus) daje se oralno u dozi od 0,10-0,15 mg/kg tjelesne težine, svakih 12 sati, unutar prvih 48 sati postoperativno. Doza se prati preko razine Tacrolimus-a u serumu.
Ciklosporin A (Sandimmune oralna ili intravenozna formulacija, ili Neoral® oralna otopina ili kapsule) daje se oralno u dozi od 5 mg/kg tjelesne težine, svakih 12 sati, unutar 48 sati postoperativno. Doza se provjerava preko razine Ciklosporina A u krvi.
Aktivna sredstva mogu se formulirati za produženu isporuku korištenjem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u ovom području tehnike. Primjeri takvih formulacija mogu se naći u US patentima 3,538,214; 4,060,598; 4,173,626; 3,119,742 i 3,492,397.
Sposobnost spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju Janus kinazu 3, i da prema tome pokažu svoju djelotvornost u liječenju poremećaja ili stanja za koje je karakteristična Janus kinaza 3 prikazana je slijedećim in vitro analizama.
Biološka analiza
Enzimatska analiza JAK3 (JH1:GST)
Analiza JAK3 kinaze koristi protein koji je eksprimiran u SF9 stanicama inficiranim bakulovirusom (fuzijski protein GST i katalitički domena humanog JAK3), koji je pročišćen afinitetnom kromatografijom na glutation-sepaharozi. Substrat za reakciju je poli-glutaminska kiselina-tirozin (PGT (4:1), Sigma, kataloški broj P0275). Njime su obložene Nunc Maxi Sorp pločice u koncentraciji od 100 µg/ml tijekom noći na 37 °C. Jutro poslije oblaganja, pločice su ispirane tri puta, a JAK3 je dodat u jažice koje sadrže 100 µl pufera za kinazu (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) + 0,2 uM ATP + 1 mM Na ortovanadata.) Reakcija je trajala 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega su pločice ispirane još tri puta. Razina fosforiliranog tirozina u nekoj jažici određivana je standardnom ELISA analizom korištenjem anti-fosfotirozin protutijela (ICN PY20, kataloški broj 69-151-1).
Inhibicija proliferacije humanih T-limfoblasta ovisne o IL-2
Ovaj test mjeri inhibitorni efekt spojeva na proliferaciju T-limfoblasta ovisnu o IL-2 in vitro. Budući da prenošenje signala peko IL-2 receptora zahtjeva JAK3, aktivni stanični inhibitori JAK-3 trebali bi inhibirati proliferaciju T-limfoblasta ovisnu o IL-2.
Stanice za ovu analizu izolirane su iz svježe ljudske krvi. Poslije odvajanja mononuklearnih stanica korištenjem Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma, kataloški broj A7054), primarne humane T-stanice su izolirane negativnom selekcijom korištenjem Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., kataloški broj LK-50T). T-stanice su uzgojene na 1-2 × 106/ml u mediji (RPMI + 10 % fetalni teleći serum inaktiviran toplinom (Hyclone, kataloški broj A-1111-L) + 1 % penicilin/streptomicin (Gibco)), i pobuđene na proliferaciju dodavanjem 10 ug/ml PHA (Murex Diagnosis, kataloški broj HA 16). Poslije 3 dana na 37 °C u 5 % CO2, stanice su tri puta ispirane u mediji, resuspendirane do gustoće od 1-2 × 106 stanica/ml u mediji uz dodatak 100 jedinica/ml humanog rekombinantnog IL-2 (R&D Systems, kataloški broj202-IL). Poslije 1 tjedna stanice ovise o IL-2, a mogu se održavati do 3 tjedna hranjenjem dva puta tjedno sa istim volumenima medije + 100 jedinica/ml IL-2.
Da bi analizirali sposobnost testiranih spojeva da inhibiraju proliferaciju T-stanica ovisnu o IL-2, stanice ovisne o IL-2 ispirane su tri puta, resuspendirane u mediju i zatim stavljene (50,000 stanica/jažica/0,1 ml) u mikrotitarsku ploču s 96-jažica ravnog dna (Falcon, kataloški broj 353075). Iz 10 mM matične otopine testiranog spoja u DMSO, serijske dvostruke otopine spoja dodate su u triplikatu u jažice počevši od 10 uM. Poslije 1 sata, svakoj testiranoj jažici dodaje se 10 jedinica/ml IL-2. Pločice su zatim inkubirane na 37 °C, 5 % CO2 tijekom 72 sata. Nakon toga pločice se obilježava sa 3H-timidinom (0,5 uCi/jažica) (NEN, kataloški broj NET-027A) i inkubira još 18 sati. Kulture s ploča su zatim prikupljene pomoću uređajem za prikupljanje s ploča od 96-jažica, nakon čega je određena količina 3H-timidina ugrađenog u proliferirajuće stanice brojanjem na Packard Top Count scincilacijskom brojaču. Podaci su analizirani pomoću grafičkog prikaza % infibicije proliferacije u ovisnosti o koncentraciji testiranog spoja. Iz ovog grafikona određena je vrijednost IC50 (uM).
Primjeri koji slijede ilustriraju dobivanje spojeva ovog izuma, pri čemu izum nije ograničen na tamo date detalje. Korišteni su komercijalni reagensi bez dodatnog pročišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran. DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Spektri masa niske rezolucije LRMS (Low Resolution Mass Spectra) snimljeni su, bilo pomoću Hewlett Packard 5989® korištenjem kemijske ionizacije (amonij), ili pomoću Fisons (ili Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) platformi koja koristi 50/50 smjesu acetonitrila/vode uz 0,1 % mravlje kiseline kao ionizacijskog sredstva. Sobna temperatura odnosi se na 20-25 °C.
Primjer 1
Furan-2-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
Postupak A 1-benzil-4-metil-piridinijklorid
U miješanu otopinu 4-metilpiridina (26 ml/0,268 mola) u 70 ml acetona dodaje se 31 ml (0,268 mola) benzil-klorida. Dobivena smjesa miješa se na 50 °C 18 sati. Poslije hlađenja na sobnoj temperaturi, reakcija se filtrira, ispire acetonom i suši pod sniženim tlakom, dajući 38 g naslovljenog spoja. Fltrat se koncentrira pod sniženim tlakom, dajući dodatnih 5,6 grama naslovljenog spoja (ukupni prinos od 74 %).
LRMS: 184.
Postupak B 1-benzil-4-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin
U miješanu otopinu produkta iz Postupka A (38 grama/0,171 mola) koja je otopljena u 140 ml 10:1 etanola/vode na 0 °C dodaje se 16 grama (0,427 mola) natrij-bor-hidrida u obrocima tijekom 25 minuta. Dobivena smjesa miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, nakon čega se reakcija ugasi dodavanjem 100 ml vode. Reakcijska smjesa se filtrira, filterski kolač ispire se vodom i etil-acetatom, a zajedno prikupljeni filtrati koncentriraju se pod sniženim tlakom kako bi se uklonile organske tvari. Ostatak se razblaži vodom (100 ml) i ekstrahira tri puta s 150 ml etil-acetata. Spojeni etil-acetatni ekstrakti suše se preko Na2SO4 i koncentriraju do suhog in vacuo, dajući 32 grama (100 %) naslovljenog spoja u obliku žutog ulja.
LRMS: 188 (M+1).
Postupak C 1-benzil-4-metil-piperidin-3-ol
U otopinu produkta iz Postupka B (72,45 grama/0,387 mola) koja je otopljena u 240 ml THF dodaje se 21,4 grama NaBH4 i smjesa se ohladi do 0 °C. Nakon toga u kapima se dodaje otopina bor-nitrifluorid eterata (109,4 ml otopljenih u 200 ml THF) tijekom 1,5 sata. Reakcijska smjesa se zatim zagrijava do sobne temperature i miješa 2 sata. Reakcija se ponovo ohladi do 0 °C, nakon čega se u kapima dodaje 29,3 ml vode tijekom 15 minuta, a zatim se u kapima dodaje 2N natrij-hidroksid (97,5 ml) tijekom 20 minuta. Dobivena smjesa miješa se na 0 °C tijekom 40 minuta, nakon čega se zagrijava do sobne temperature. Reakcijskoj smjesi dodaje se vodik-peroksid (30 %) (97,5 ml) u kapima tako da temperatura ne pređe 50 °C (približno 30 minuta). Kada se završi sa dodavanjem, reakcijska smjesa se miješan 10 minuta i zatim ohladi do 0 °C. Dodaje se koncentrirana klorovodična kiselina (97,5 ml) tijekom 5 minuta, nakon čega se reakcijska smjesa reducira do jedne trećine njenog volumena u vakuumu, a pH se podesi na 9-10 pomoću 6N natrij-hidroksida (vodena otopina). Dobivena smjesa tri puta se ekstrahira eterom, a zajedno prikupljeni eterski slojevi suše se preko MgSO4 i uparuju do suhog in vacuo, dajući 65,32 grama (79 %) naslovljenog spoja u obliku žutog ulja.
LRMS: 206,1 (M+1).
Alternativan postupak: U otopinu produkta iz Postupka B (18,7 grama/0,1 mola) u THF (150 ml) dodaje se NaBH4 (6,5 grama/0,170 mola) na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2. Talog se ohladi do 0 °C, nakon čega se polako dodaje BF3 • OEt2 (15 ml, 16,8 grama/0,118 mola) u THF (25 ml) preko lijevka za dodavanje. Dodavanje mora biti dovoljno sporo kako bi se temperatura reakcijske smjese zadržala ispod 0 °C. Nakon završetka dodavanja reakcijska smjesa se miješa na 0 °C tijekom 1 sata, a poslije toga na sobnoj temperaturi tijekom 1,5 sata. Reakcija se ponovo ohladi do 0 °C, nakon čega se sporo dodaje voda (50 ml) kako bi se uništio višak bora. Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, poslije čega slijedi dodavanje Oxone® (110 grama/0,343 mola) u vodi (500 ml) na 0 °C. Reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije do sobne temperature, nakon čega se miješa tijekom noći. Reakcija se gasi dodavanjem krutog NaHSO3 sve dok se ne uništi višak oksidansa (KI/škrobni testni papir). pH reakcijske smjese iznosi 1-2. Reakcijska smjesa se zatim tri puta ekstrahira sa 50 ml etil-acetata, a vodeni sloj se dovodi do pH 12 dodatkom 6N natrij-hidroksida, nakon čega se ekstrahira etil-acetatom (četiri puta sa 100 ml). Organski sloj ispire se slanom vodom, suši preko Na2SO4 i koncentrira u vakuumu, dajući 19,0 grama (92 %) naslovljenog spoja u obliku ulja.
LRMS: 206,1 (M+1).
Postupak D Sol 1-benzil-4-metil-piperidin-3-ol-toluen-4-sulfonska kiseline
U miješanu otopinu produkta iz Postupka C (65,32 grama/0,318 mola) koja je otopljena u 175 ml acetona i ohlađena do 0 °C dodaje se otopina monohidrat paratoluensulfonske kiseline u 350 ml acetona (u kapima) tijekom 2 sata, a dobivena smjesa miješa se na 0 °C tijekom 1,5 sat. Talog se filtrira, a filterski kolač ispire se s 90 ml diizopropil-etera. Kruti produkt se zatim osuši u vakuumu, dajući 58,55 grama (100 %) naslovljenog spoja u obliku bijele krutine.
LRMS: 378,5 (M+1).
Postupak E 1-benzil-4-metil-piperidin-3-on
U otopinu produkta iz Postupka D (9,8 grama/0,026 mola) i 31,7 ml diizopropiletilamina otopljenog u 250 ml diklormetana i ohlađenog do 0 °C, dodaje se (u kapima) 12,4 grama SO3-piridinskog kompleksa otopljenog u 153 ml dimetilsulfoksida tijekom 40 minuta. Reakcija se zatim miješa 1,5 sat na sobnoj temperaturi, nakon čega se ugasi dodavanjem 200 ml zasićenog NaHCO3 (vodena otopina). Diklormetan se uklanja u vakuumu, a preostali vodeni ostatak četiri puta se ekstrahira diizopropiletrom (150 ml). Zajedno prikupljeni eterski slojevi ispiru se četiri puta vodom (100 ml), suše preko Na2SO4 i koncentriraju do suhog u vakuumu, dajući 3,81 grama (72,97 %) naslovljenog spoja u obliku žutog ulja.
LRMS: 204 (M+1).
Postupak F (1-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amin
U miješanu otopinu produkta iz Postupka E (3,81 grama/0,019 mola) i 38 ml 2,0 M metilamina u THF dodaje se 2,2 ml octene kiseline, a dobivena smjesa miješa se na sobnoj temperaturi 1,5 sat. Dodaje se natrij-triacetoksi-borhidrid (NaB(OAc)3H) (7,94 grama/0,038 mola) kao krutina, a dobivena smjesa miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcija se ugasi dodatkom 2N klorovodične kiseline i pH se podesi do 1. Reakcijska smjesa dva puta se ispire eterom, nakon čega se vodenom sloju podesi pH na 12 dodatkom 6N natrij-hidroksida (vodena otopina) i ekstrahira se tri puta diklormetanom. Zajedno prikupljeni diklormetanski slojevi suše se preko Na2SO4, filtriraju i uparuju do suhog u vakuumu, dajući 3,51 grama (87,75 %) naslovljenog spoja u obliku tamnožutog ulja.
LRMS: 219,1 (M+1).
Postupak G (1-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
Smjesa 4-klorpirolo[2,3-d]pirimidina (2,4 grama, 15,9 mmola) pripremljenog prema postupku koji je opisao Davoll u "J. Am. Chem. Soc.", 82, 131, (1960.), produkta iz Postupka F (1,7 grama, 7,95 mmola) i 10 ml trietilamina zagrijava se u zatvorenoj cijevi na 100 °C tijekom 4 dana. Poslije hlađenja do sobne temperature i koncentriranja pod sniženim tlakom, ostatak se pročišćava flash-kromatografijom (silicij dioksid; 3 % metanol u diklormetanu), dajući 1,0 gram (38 %) naslovljenog spoja u obliku bezbojnog ulja.
LRMS: 336,1 (M+1).
Postupak H Metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
Produktu iz Postupka G (0,7 grama, 2,19 mmola) koji je otopljen u 15 ml etanola dodano je 0,5 grama 20 % paladij-hidroksida na ugljiku (50 % vode) (Aldrich), a dobivenu smjesu se trese (Parr-ova tresilica) pod atmosferom vodika (50 psi) na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana. Reakcijska smjesa filtrira se kroz Celit i koncentrira u vakuumu do suhog, a ostatak se pročišćava flash-kromatografijom (silicij dioksid; 5 % metanol u diklormetanu), dajući 0,48 grama (90 %) naslovljenog spoja.
LRMS: 246,1 (M+1).
Postupak I [1-(4-metoksi-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
U miješanu otopinu 1 ml piridina i 9 ml diklormetana dodaje se 40 mg (0,163 mmola) produkta iz Postupka H i 20 l 4-metoksi-benzensulfonil-klorida, a dobivenu smjesu se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcija se ugasi dodavanjem zasićenog NaHCO3 (vodena otopina), nakon čega se uklanja organski sloj, a vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom. Diklormetanski sloj suši se preko Na2SO4 i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću PTLC (silicij dioksid; 10:1 diklormetan/metanol), dajući 22 mg (32 %) naslovljenog spoja u obliku svjetložutog ulja. LRMS: 416,5 (M+1).
Naslovljeni spojevi za primjere 2-297 dobivaju se pomoću postupka analognom onom opisanom u Primjeru 1.
Primjer 2
[1-(4-metoksi-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 416.
Primjer 3
(1-benzensulfonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 386.
Primjer 4
2-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-izoindol-1,3-dion
LRMS: 483.
Primjer 5
2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid cikloheksankarboksilne kiseline
LRMS: 463.
Primjer 6
2-klor-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-benzamid
LRMS: 492.
Primjer 7
4-klor-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-benzamid
LRMS: 492.
Primjer 8
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid furan-2-karboksilne kiseline
LRMS: 447.
Primjer 9
3-metoksi-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-benzamid
LRMS: 487.
Primjer 10
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid izoksazol-5-karboksilne kiseline
LRMS: 448.
Primjer 11
2,4-difluor-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-benzamid
LRMS: 493.
Primjer 12
3-klor-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-benzamid
LRMS: 492.
Primjer 13
3-fluor-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-benzamid
LRMS: 475.
Primjer 14
2-fluor-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-benzamid
LRMS: 475.
Primjer 15
4-fluor-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-benzamid
LRMS: 475.
Primjer 16
N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-benzamid
LRMS: 457.
Primjer 17
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid ciklopropankarboksilne kiseline
LRMS: 421.
Primjer 18
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid ciklopentankarboksilne kiseline
LRMS: 449.
Primjer 19
Cikoopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 342.
Primjer 20
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid tetrahidro-furan-2-karboksilne kiseline
LRMS: 451.
Primjer 21
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid tetrahidro-furan-3-karboksilne kiseline
LRMS: 451.
Primjer 22
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanon
LRMS: 344.
Primjer 23
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-3-il)-metanon
LRMS: 344.
Primjer 24
(3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-okso-propil)-amid
LRMS: 427.
Primjer 25
2-ciklopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 328.
Primjer 26
tert-butilni ester 2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 443.
Primjer 27
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirolidin-2-il-metanon
LRMS: 343.
Primjer 28
1-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-pirolidin-1-il)-etanon hidroklorid
LRMS: 385.
Primjer 29
Furan-3-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 340.
Primjer 30
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanon
LRMS: 351.
Primjer 31
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-fenil-metanon
LRMS: 350.
Primjer 32
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-fenil-etanon
LRMS: 364.
Primjer 33
2-ciklopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon hidroklorid
LRMS: 364.
Primjer 34
tert-butilni ester 2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 443.
Primjer 35
Benzilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 379.
Primjer 36
Fenilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 365.
Primjer 37
Tetrahidro-furan-3-ilni ester 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 360.
Primjer 38
1-(4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-piperidin-1-il)-etanon
LRMS: 399.
Primjer 39
2-ciklopentil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 356.
Primjer 40
Cikloheksamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 371.
Primjer 41
Azetidin-3-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon trifluoracetat
LRMS: 443.
Primjer 42
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirolidin-1-il-metanon
LRMS: 343.
Primjer 43
Metil-fenil-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 379.
Primjer 44
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-morfolin-4-il-metanon
LRMS: 359.
Primjer 45
Metil-(4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 323.
Primjer 46
Metil-(4-metil-1-tiazol-2-il-piperidin-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 329.
Primjer 47
Piridin-3-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 366.
Primjer 48
(4-fluor-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 383.
Primjer 49
(4-nitro-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 410.
Primjer 50
(4-metoksi-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 395.
Primjer 51
Etilni ester 4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-benzojeve kiseline
LRMS: 437.
Primjer 52
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-piperidin-1-il-metanon
LRMS: 357.
Primjer 53
Metil-(4-metil-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 368.
Primjer 54
(3-fluor-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 383.
Primjer 55
(2,4-difluor-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 401.
Primjer 56
Metil-[4-metil-1-(pirolidin-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 379.
Primjer 57
(3-metoksi-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 395.
Primjer 58
(3-nitro-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 410.
Primjer 59
Metilni ester 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-pirolidin-2-karboksilne kiseline
LRMS: 401.
Primjer 60
Metil-[4-metil-1-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 374.
Primjer 61
Metilni ester 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilne kiseline
LRMS: 381.
Primjer 62
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il}-metanol
LRMS: 353.
Primjer 63
Metil-[4-metil-1-(piperidin-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 393.
Primjer 64
(3-cijano-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 390.
Primjer 65
(3,4-difluor-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 401.
Primjer 66
Metil-[4-metil-1-(morfolin-4-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 395.
Primjer 67
(4-klor-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 399.
Primjer 68
Metil-[4-metil-1-(6-metil-piridazin-3-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 338.
Primjer 69
(4-cijano-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 390.
Primjer 70
Bifenil-4-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 441.
Primjer 71
(4-trifluormetil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 433.
Primjer 72
Benzilni ester metil-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-karbaminske kiseline
LRMS: 501.
Primjer 73
Ciklopropil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 314.
Primjer 74
Ciklobutil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 328.
Primjer 75
Metil-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid tetrahidro-furan-3-karboksilne kiseline
LRMS: 465.
Primjer 76
Metil-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid cikloheksankarboksilne kiseline
LRMS: 477.
Primjer 77
(5,7-diklor-1H-indol-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 458.
Primjer 78
4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-benzojeva kiselina
LRMS: 409.
Primjer 79
(1-benzooksazol-2-il-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 363.
Primjer 80
(1H-indol-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 389.
Primjer 81
(5-fluor-1H-indol-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 407.
Primjer 82
(5-metoksi-3-metil-benzofuran-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 434.
Primjer 83
(5-klor-benzofuran-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 424.
Primjer 84
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(5-nitro-benzofuran-2-il)-metanon
LRMS: 435.
Primjer 85
(5-klor-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 426.
Primjer 86
(4-hidroksi-piperidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 373.
Primjer 87
1-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-benzofuran-5-il)-etanon
LRMS: 432.
Primjer 88
1-(3-metil-2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-1H-indol-5-il)-etanon
LRMS: 445.
Primjer 89
[1-(5-klor-benzotiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 413.
Primjer 90
tert-butilni ester (3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)karbaminske kiseline
LRMS: 470.
Primjer 91
3-(4-klor-fenoksi)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-on
LRMS: 428.
Primjer 92
Piridin-2-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 366.
Primjer 93
Amid hidroklorid 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-piperidin-4-karboksilne kiseline
LRMS: 436.
Primjer 94
(5-klor-piridin-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 400.
Primjer 95
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-ciklopentanon
LRMS: 356.
Primjer 96
(3-hidroksi-ciklopentil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 358.
Primjer 97
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-cikloheksanon
LRMS: 370.
Primjer 98
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-cikloheksanon
LRMS: 370.
Primjer 99
(5-nitro-piridin-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 413.
Primjer 100
[4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-fenil]-octena kiselina
LRMS: 423.
Primjer 101
(4-amino-piperidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon hidroklorid
LRMS: 408.
Primjer 102
(6-metil-piridin-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 380.
Primjer 103
1-metil-4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-pirolidin-2-on
LRMS: 371.
Primjer 104
1-benzil-3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-pirolidin-2-on
LRMS: 447.
Primjer 105
(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 434.
Primjer 106
(4-cijano-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-cikloheksankarboksilne kiseline
LRMS: 389.
Primjer 107
(4-karbamoil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 408.
Primjer 108
(4-sulfamoil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 444.
Primjer 109
(5-metil-tiazol-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 386.
Primjer 110
(5,6-diklor-benzotiazol-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 491.
Primjer 111
(4-metil-tiazol-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 386.
Primjer 112
Azetidin-1-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon hidroklorid
LRMS: 365.
Primjer 113
Etilni ester [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-tiazol-4-il]-octene kiseline
LRMS: 458.
Primjer 114
(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 400.
Primjer 115
[2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-tiazol-4-il]-octena kiselina
LRMS: 430.
Primjer 116
Benzotiazol-2-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 422.
Primjer 117
Tiazol-2-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 372.
Primjer 118
[6-(2-dimetilamino-etilamino)-piridin-3-il]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 452.
Primjer 119
N-(4-klor-fenil)-2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-acetamid
LRMS: 413.
Primjer 120
N,N-dimetil-2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-acetamid
LRMS: 331.
Primjer 121
[6-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-piridin-3-il]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 478.
Primjer 122
tert-butilni ester {2-[5-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-piridin-2-iloksi]-etil}-karbaminske kiseline
LRMS: 525.
Primjer 123
[6-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 425.
Primjer 124
(4-metilsulfamoil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 458.
Primjer 125
(4-metansulfonil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 443.
Primjer 126
(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 387.
Primjer 127
(4-metilsulfamoil-fenil)-amid hidroklorid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 495.
Primjer 128
Metil-[4-metil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 350.
Primjer 129
(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 359.
Primjer 130
tert-butilni ester 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 346.
Primjer 131
[4-(2-dimetilamino-etil)-tiazol-2-il]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 443.
Primjer 132
4-metansulfonil-benzilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 457.
Primjer 133
(4-acetilsulfamoil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 486.
Primjer 134
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-fenil-etan-1,2-dion
LRMS: 378.
Primjer 135
Metil-[4-metil-1-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 353.
Primjer 136
Metil-[4-metil-1-(6-pirolidin-1-il-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 393.
Primjer 137
[1-(6-benzilamino-pirimidin-4-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 429.
Primjer 138
N,N-dimetil-N'-(6-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-il)-etan-1,2-diamin
LRMS: 410.
Primjer 139
[1-(6-klor-pirimidin-4-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 358.
Primjer 140
[1-(2-fluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 354.
Primjer 141
[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 359.
Primjer 142
[1-(4-klor-pirimidin-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 359.
Primjer 143
Metil-[4-metil-1-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 353.
Primjer 144
Metil-[4-metil-1-(4-pirolidin-1-il-pirimidin-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 353.
Primjer 145
(3-metil-izoksazol-5-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 370.
Primjer 146
(3-metil-izoksazol-4-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kisleine
LRMS: 370.
Primjer 147
(5-metil-izoksazol-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 370.
Primjer 148
(5-tert-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 412.
Primjer 149
Izoksazol-3-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 356.
Primjer 150
N-metil-3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propionamid
LRMS: 331.
Primjer 151
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-2-on
LRMS: 302.
Primjer 152
Metilni ester {4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-okso-octene kiseline
LRMS: 332.
Primjer 153
(1-cikloheksilmetil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 342.
Primjer 154
[1-(5-amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 344.
Primjer 155
Metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 246.
Primjer 156
Metilni ester 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-okso-propionske kiseline
LRMS: 346.
Primjer 157
(1-benzensulfonilmetil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 400.
Primjer 158
(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 359.
Primjer 159
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1,2-dion
LRMS: 316.
Primjer 160
(6-sulfamoil-piridin-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 445.
Primjer 161
(6-acetilamino-piridin-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 423.
Primjer 162
[4-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-fenil]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 515.
Primjer 163
(6-cijano-piridin-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 391.
Primjer 164
Piridin-2-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-sulfo kiseline
LRMS: 479.
Primjer 165
[6-(Pirolidin-1-karbonil)-piridin-3-il]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 463.
Primjer 166
2-imidazol-1-il-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 354.
Primjer 167
Metilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilne kiseline
LRMS: 380.
Primjer 168
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il}-morfolin-4-il-metanon
LRMS: 436.
Primjer 169
Propilamid 5-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-piridin-2-karboksilne kiseline
LRMS: 451.
Primjer 170
Amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilne kiseline
LRMS: 366.
Primjer 171
4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karbonitril
LRMS: 348.
Primjer 172
[4-(pirolidin-1-sulfonil)-fenil]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 498.
Primjer 173
[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 514.
Primjer 174
(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 359.
Primjer 175
[6-(morfolin-4-karbonil)-piridin-3-il]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 479.
Primjer 176
[6-(morfolin-4-karbonil)-piridin-3-il]-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 479.
Primjer 177
2-imidazol-1-il-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 354.
Primjer 178
Izoksazol-3-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 356.
Primjer 179
(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 383.
Primjer 180
(5-ciklopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 409.
Primjer 181
(3-metil-izotiazol-5-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 386.
Primjer 182
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzojeva kiselina
LRMS: 380.
Primjer 183
Metil-[4-metil-5'-(pirolidin-1-sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 456.
Primjer 184
Metilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-sulfo kiseline
LRMS: 416.
Primjer 185
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzensulfonamid
LRMS: 415.
Primjer 186
N-tert-butil-4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzensulfonamid
LRMS: 472.
Primjer 187
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-pirazol-1-il-etanon
LRMS: 354.
Primjer 188
Metil-[4-metil-1-(5-nitro-benzooksazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 408.
Primjer 189
(2-hidroksi-etil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-sulfo kiselina
LRMS: 446.
Primjer 190
N-tert-butil-4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzensulfonamid
LRMS: 471.
Primjer 191
N-metil-2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-okso-acetamid
LRMS: 331.
Primjer 192
[1-(5-etansulfonil-benzooksazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 455.
Primjer 193
Metil-[4-metil-1-(5-metil-benzooksazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 377.
Primjer 194
(6-klor-piridin-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 400.
Primjer 195
Metil-(4-metil-1-kinolin-2-il-piperidin-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 373.
Primjer 196
Amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-sulfo kiseline
LRMS: 402.
Primjer 197
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-pirolidin-1-il-etan-1,2-dion
LRMS: 371.
Primjer 198
Metil-[4-metil-1-(4-metil-benzooksazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 377.
Primjer 199
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-morfolin-4-il-etan-1,2-dion
LRMS: 387.
Primjer 200
(6-metansulfonil-piridin-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 444.
Primjer 201
(6-metansulfonil-piridin-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 444.
Primjer 202
Metil-[4-metil-1-(6-nitro-benzooksazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 408.
Primjer 203
(6-metansulfonil-piridin-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 444.
Primjer 204
(6-metansulfonil-piridin-3-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 444.
Primjer 205
Metil-[4-metil-1-(6-nitro-benzooksazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 408.
Primjer 206
Metil-[4-metil-1-(toluen-3-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 400.
Primjer 207
Metil-[4-metil-1-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 454.
Primjer 208
(1-benzotiazol-2-il-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino
LRMS: 379.
Primjer 209
[1-(5,7-dimetil-benzooksazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 391.
Primjer 210
Metilni ester 2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-benzooksazol-6-karboksilne kiseline
LRMS: 421.
Primjer 211
Metil-[4-metil-1-(6-metil-benzooksazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 377.
Primjer 212
[1-(6-metoksi-benzooksazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 393.
Primjer 213
Metil-[4-metil-1-(5-trifluormetil-benzotiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 447.
Primjer 214
[1-(5,7-diklor-benzooksazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 432.
Primjer 215
[1-(6-klor-piridin-3-sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 422.
Primjer 216
[1-(4-klor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 421.
Primjer 217
[1-(4-fluor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 404.
Primjer 218
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitril
LRMS: 411.
Primjer 219
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-benzensulfonil fluorid
LRMS: 468.
Primjer 220
2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitril
LRMS: 411.
Primjer 221
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanon
LRMS: 356.
Primjer 222
Metil-[4-metil-1-(2,2,2-trifluor-etansulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 392.
Primjer 223
[1-(2,6-difluor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 422.
Primjer 224
[1-(4-tert-butil-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 442.
Primjer 225
[1-(2,4-difluor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 422.
Primjer 226
Metil-[4-metil-1-(2-trifluormetil-benzensulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 454.
Primjer 227
[1-(3,5-bis-trifluormetil-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 522.
Primjer 228
[1-(3,5-diklor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 455.
Primjer 229
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-benzojeva kiselina
LRMS: 431.
Primjer 230
[1-(6-klor-piridin-3-sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 422.
Primjer 231
[1-(4-klor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 421.
Primjer 232
[1-(4-fluor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 404.
Primjer 233
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitril
LRMS: 411.
Primjer 234
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-benzensulfonil fluorid
LRMS: 468.
Primjer 235
2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitril
LRMS: 411.
Primjer 236
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanon
LRMS: 356.
Primjer 237
Metil-[4-metil-1-(2,2,2-trifluor-etansulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 392.
Primjer 238
[1-(2,6-difluor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 422.
Primjer 239
[1-(4-tert-butil-benzensulfonill)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 442.
Primjer 240
[1-(2,4-difluor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 422.
Primjer 241
Metil-[4-metil-1-(2-trifluormetil-benzensulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 454.
Primjer 242
[1-(3,5-bis-trifluormetil-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 522.
Primjer 243
[1-(3,5-diklor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 455.
Primjer 244
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-benzojeva kiselina
LRMS: 431.
Primjer 245
(3-fluor-fenil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 368.
Primjer 246
Izotiazol-4-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 357.
Primjer 247
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiofen-3-il-metanon
LRMS: 356.
Primjer 248
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-metanon
LRMS: 354.
Primjer 249
(5-metil-izoksazol-3-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 355.
Primjer 250
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(5-metil-tiofen-2-il)-metanon
LRMS: 371.
Primjer 251
(4-fluor-fenil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 368.
Primjer 252
Metil-[4-metil-1-(3-nitro-benzensulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 431.
Primjer 253
[1-(3-fluor-benzensulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 404.
Primjer 254
(2-fluor-fenil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 368.
Primjer 255
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 368.
Primjer 256
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(2-metil-tiazol-4-il)-metanon
LRMS: 371.
Primjer 257
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiazol-4-il-metanon
LRMS: 357.
Primjer 258
(4-metil-izotiazol-5-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 371.
Primjer 259
2,2-dimetil-5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-okso-etil)-[1,3]dioksolan-4-on
LRMS: 403.
Primjer 260
2-ciklopropil-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-acetamid
LRMS: 436.
Primjer 261
N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-metansulfonamid
LRMS: 432.
Primjer 262
(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 359.
Primjer 263
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzonitril
LRMS: 362.
Primjer 264
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-benzensulfonil fluorid
LRMS: 469.
Primjer 265
2,2-dimetil-5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-okso-etil-[1,3]dioksolan-4-on
LRMS: 402.
Primjer 266
Benzilni ester 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 381.
Primjer 267
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzensulfonamid
LRMS: 416.
Primjer 268
[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 326.
Primjer 269
2-klor-benzilni ester 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 415.
Primjer 270
Metil-[4-metil-1-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 340.
Primjer 271
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-fenoski-etanon
LRMS: 380.
Primjer 272
2-(4-fluor-fenoski)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 381.
Primjer 273
2,2,2-triklor-etilni ester 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 420.
Primjer 274
2-(2-klor-fenoksi)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 415.
Primjer 275
2-(3-klor-fenoksi)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 415.
Primjer 276
2-metansulfonil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 367.
Primjer 277
2-(1,1-diokso-tetrahidro-1$I%6&-tiofen-3-il)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 407.
Primjer 278
Metil-[4-metil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 351.
Primjer 279
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-(toluen-4-sulfonil)-etanon
LRMS: 443.
Primjer 280
4-hidroksi-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon
LRMS: 304.
Primjer 281
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-nitro-propan-1-on
LRMS: 347.
Primjer 282
5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-okso-etil)-tiazolidin-2,4-dion
LRMS: 404.
Primjer 283
3-hidroksi-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-on
LRMS: 318.
Primjer 284
N-(4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-4-okso-butil)-metansulfonamid
LRMS: 410.
Primjer 285
2,2-dimetil-propilni ester 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 360.
Primjer 286
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-(tiazolidin-3-sulfonil)-etanon
LRMS: 440.
Primjer 287
(3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon
LRMS: 376.
Primjer 288
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-tiazolidin-2-on
LRMS: 376.
Primjer 289
Prop-2-inilni ester 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 328.
Primjer 290
(2-cijano-etil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 342.
Primjer 291
(2-cijano-etil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 342.
Primjer 292
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-cikloheksil}-etanon oksim
LRMS: 302.
Primjer 293
Cijanometil-metil-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 342.
Primjer 294
Izopropilni ester 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 332.
Primjer 295
(2-cijano-etil)-metil-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline
LRMS: 356.
Primjer 296
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-piridin-1-ol
LRMS: 355.
Primjer 297
{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-acetonitril
LRMS: 285.
Primjer 298
[1-(2-fluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
Postupak J
U otopinu produkta iz Postupka H (50 mg, mmola?) otopljenog u 5 ml metanola dodaje se 154 ul (mmola?) 2-fluor-benzaldehida. Dobivena smjesa miješa se na sobnoj temperaturi 4 sata, nakon čega se dodaje x mg (y mmola) natrij-cijanobor-hidrida, a dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcija se ugasi dodavanjem 2 kapi 1N NaOH (vodena otopina), a smjesa se koncentrirana pod sniženim tlakom kako bi se uklonio metanol. Ostatak se otopi u kloroformu i ispire vodom. Vodeni sloj se ponovo ispire tri puta s kloroformom, nakon čega se zajedno prikupljeni organski ekstrakti suše preko MgSO4 i koncentriraju do suhog u vakuumu. Sirovi produkt se zatim pročišćava flash-kromatografijom (silicij dioksid; 2,5 % metanol u kloroformu), dajući 36 mg (47,5 %) naslovljenog spoja u obliku bijele krutine.
LRMS: 372,4 (M+1).
Naslovljeni spojevi za primjere 299-324 dobivaju su pomoću postupka analognom onom opisanom u Primjeru 298.
Primjer 299
(1-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 336.
Primjer 300
(1-furan-2-ilmetil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 326.
Primjer 301
[1-(4-metoksi-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 366.
Primjer 302
[1-(4-fluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 354.
Primjer 303
Metil-(4-metil-1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 337.
Primjer 304
Metil-(4-metil-1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 343.
Primjer 305
Metil-(4-metil-1-piridin-2-ilmetil-piperidin-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 337.
Primjer 306
Metil-[4-metil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 350.
Primjer 307
(1-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 336.
Primjer 308
(1-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 336.
Primjer 309
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzonitril
LRMS: 361.
Primjer 310
[1-(3-fluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 354.
Primjer 311
[1-(3-metoksi-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 366.
Primjer 312
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzojeva kiselina
LRMS: 380.
Primjer 313
[1-(2-fluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 354.
Primjer 314
[1-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 372.
Primjer 315
Metil-(4-metil-1-fenetil-piperidin-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 350.
Primjer 316
[1-(2,3-difluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 372.
Primjer 317
[1-(3,4-difluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 372.
Primjer 318
[1-(4-metansulfonil-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 414.
Primjer 319
Metil-{4-metil-1-[4-(piperidin-1-sulfonil)-benzil]-piperidin-3-il}-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 483.
Primjer 320
[1-(3,5-difluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 372.
Primjer 321
[1-(3-klor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 371.
Primjer 322
[1-(3,5-difluor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 372.
Primjer 323
[1-(3-klor-benzil)-4-metil-pipridin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 371.
Primjer 324
[1-(3,5-diklor-benzil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin
LRMS: 405.

Claims (27)

1. Spoj formule [image] , ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; naznačen time što R1 je grupa formule [image] , gdje y je 0, 1 ili 2; R4 je izabran iz grupe koju čine vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, pri čemu su alkilne, alkenilne i alkinilne grupe izborno supstituirane s deuterijem, hidroksi, amino, trifluormetilom, (C1-C4)alkoksi, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, cijano, nitro, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili (C1-C6)acilamino; ili R4 je (C3-C10)cikloalkil, pri čemu je cikloalkilna grupa izborno supstituirana s deuterijem, hidroksi, amino, trifluormetilom, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(C1-C6)alkil, trifluormetil(C1-C6)alkil, nitro, nitro(C1-C6)alkil ili (C1-C6)acilamino; R5 je (C2-C9)heterocikloalkil, pri čemu heterocikloalkilne grupe moraju biti supstituirane s jednom do pet grupa koje čine karboksi, cijano, amino, deuterij, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, (C1-C6)acil, (C1-C6)alkilamino, amio(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH, (C1-C6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C1-C6)alkilamino, amino(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi(C1-C6)alkil, nitro, cijano(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, nitro(C1-C6)alkil, trifluormetil, trifluormetil(C1-C6)alkil, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)acilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)acilamino, amino(C1-C6)acil, amino(C1-C6)acil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)acil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)alkil, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)alkil, gdje m je 0, 1 ili 2, a R15 i R16 su svaki nezavisno izabrani od vodika ili (C1-C6)alkila; i grupa formule [image] , gdje a je 0, 1, 2, 3 ili 4; b, c, e, f i g su svaki nezavisno 0 ili 1; d je 0, 1, 2, ili 3; X je S(O)n, gdje n je 0, 1 ili 2; kisik, karbonil ili -C(=N-cijano)-; Y je S(O)n, gdje n je 0, 1 ili 2; ili karbonil; i Z je karbonil, C(O)O-, C(O)NR-, gdje R je vodik ili (C1-C6)alkil; ili Z je S(O)n, gdje n je 0, 1 ili 2; R6, R7, R8, R9, R10 i R11 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodik ili (C1-C6)alkil izborno supstituiran s deuterijem, hidroksi, amino, trifluormetilom, (C1-C6)aciloksi, (C1-C6)acilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(C1-C6)alkil, trifluormetil(C1-C6)alkil, nitro, nitro(C1-C6)alkil ili (C1-C6)acilamino; R12 je (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil ili (C2-C9)heterocikloalkil, pri čemu su arilne, heteroarilne, cikloalkilne i heterocikloalkilne grupe izborno supstituirane s jednom do četiri grupe koje čine vodik, deuterij, amino, halo, okso, hidroksi, nitro, karboksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluormetil, trifluormetoksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoski, (C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkil-CO-NH-, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkoksi, benziloksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-, cijano, (C5-C9)heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-, (C6-C10)arilamino-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilcijano, (C1-C6)alkilkarboksi(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkilkarboksi, sulfonilamino, aminosulfonil, sulfonilamino(C1-C6)alkil, sulfonilaminokarboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C3-C10)cikloalkil, (C3-C10)cikloalkoksi, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C1-C6)alkiltio, (C6-C10)ariltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C6-C10)arilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)acil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-, (C5-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil ili (C6-C10)aril, pri čemu heteroarilne, heterocikloalkilne i arilne grupe koje su izborno supstituirane na R12 mogu biti dalje supstituirane s jednom do tri grupe koje čine halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-CO-NH-, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkoksi, benziloksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-, cijano, (C5-C9)heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-, (C6-C10)arilamino-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril i (C2-C9)heterocikloalkil; R2 i R3 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodik, deuterij, amino, halo, hidroksi, nitro, karboksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluormetil, trifluormetoksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C10)cikloalkil, pri čemu su alkilne, alkoksi ili cikloalkilne grupe izborno supstituirane s jednom do tri grupe izabrane od halo, hidroksi, karboksi, amino(C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C5-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil, (C3-C9)cikloalkil ili (C6-C10)aril; ili R2 i R3 su svaki nezavisno (C3-C10)cikloalkil, (C3-C10)cikloalkoksi, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C6-C10)arilamino, (C1-C6)alkiltio, (C6-C10)ariltio, (C1-C6)alkilsulfinil, (C6-C10)arilsulfinil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)acil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-, (C5-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil ili (C6-C10)aril, pri čemu su heteroarilne, heterocikloalkilne i arilne grupe izborno supstituirane s jednim do tri od halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-CO-NH-, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-(C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, karboksi(C1-C6)alkoksi, benziloksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksikarbonilamino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-NH-, (C1-C6)alkil-CO-NH-, cijano, (C5-C9)heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-, (C6-C10)arilamino-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkil)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino(C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril ili (C2-C9)heterocikloalkil; uz uvjet da R5 mora biti supstituiran s grupom formule II.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R5 je (C2-C9)heterocikloalkil izborno supstituiran s jednom do tri grupe izabrane od deuterija, hidroksi, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C6)alkoksi i grupe formule II.
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 0; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
4. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 0; d je 1; e je 0; f je 0; i g je 0.
5. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je -C(=N=cijano)-; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
7. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 0; c je 0; d je 0; e je 0; f je 0; g je 1; i Z je -C(O)-O-.
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je S(O)n; n je 2; c je 0; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je S(O)n; n je 2; c je 0; d je 2; e je 0; f je 1; g je 1; i Z je karbonil.
10. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je S(O)n; n je 2; c je 0; d je 2; e je 0; f je 1; i g je 0.
11. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 0; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 0; i g je 0.
12. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je S(O)n; n je 2; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
13. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što je a 1; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.
14. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je S(O)n; c je 0; d je 1; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 0; i g je 0.
15. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je S(O)n; c je 0; d je 2, 3 ili 4; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 1; i g je 0.
16. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je kisik; c je 0; d je 2, 3 ili 4; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 1; i g je 0.
17. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je kisik; c je 0; d je 2, 3 ili 4; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 0; i g je 0.
18. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 2, 3 ili 4; e je 1; Y je S(O)n; f je 0; i g je 0.
19. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što a je 0; b je 1; X je karbonil; c je 1; d je 2, 3 ili 4; e je 1; Y je S(O)n; n je 2; f je 1; i g je 0.
20. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R12 je (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril, pri čemu je arilna ili heteroarilna grupa izborno supstituirana s jednom do četiri grupe koje čine vodik, halo, hidroksi, karboksi, trifluormetil, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil-CO-NH-, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, cijano, amino-CO-NH-, (C1-C6)alkilamino-CO-NH-, ((C1-C6)alkil)2-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (C1-C6)alkilsulfonil, (C1-C6)alkilsulfonilamino, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C1-C6)alkilsulfonilamino i (C1-C6)alkoksi-CO-NH-.
21. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti spoj je izabran iz grupe koja se sastoji od: 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzensulfonamid; (4-sulfamoil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; (4-nitro-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanon; (4-metilsulfamoil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; (3-hidroksi-pirolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon; [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-tiazol-4-il]-octena kiselina; Metil-(4-metil-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il)-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin; 5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-okso-etil)-tiazolidin-2,4-dion; {4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiazolidin-3-il-metanon; Metil-[4-metil-1-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin; Etilni ester [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-tiazol-4-il]-octene kiseline; (4-metansulfonil-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; Tiazol-2-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; (4-cijano-fenil)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; {4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirolidin-1-il-metanon; (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-sulfonil}-etil)-amid furan-2-karboksilne kiseline; {4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il} (tetrahidro-furan-3-il)-metanon; Izoksazol-3-ilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; (6-cijano-piridin-3-il)amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karbonitril; (4-metil-tiazol-2-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne grupe; 2-ciklopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanon; Ciklopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanon; (3-metil-izoksazol-4-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; [4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-amino)-fenil]-octena kiselina; [1-(5-amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin; (3-metil-izotiazol-5-il)-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karbonil}-ciklopentanon; Benzil-metil-amid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; i Dimetilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline;
22. Farmaceutski pripravak za (a) liječenje ili sprječavanje poremećaja ili stanja izabranih od odbacivanja organskog presatka, ksenogenog presadka, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, dijabetesa Tipa I i komplikacija nastalih kao posljedica dijabetesa, raka, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih poremećaja štitnjače, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, Alzheimerove bolesti, leukemije i drugih autoimunih poremećaja, ili (b) inhibiciju protein-kinaza ili Janus kinaze 3 (JAK3), kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što sadrži količinu spoja prema patentnom zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je djelotvorna kod takvih poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
23. Farmaceutski pripravak za (a) liječenje ili sprječavanje poremećaja ili stanja izabranih od odbacivanja organskog presatka, ksenogenog presadka, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, dijabetesa Tipa I i komplikacija nastalih kao posljedica dijabetesa, raka, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih poremećaja štitnjače, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, Alzheimerove bolesti, leukemije i drugih autoimunih poremećaja, ili (b) inhibiciju protein-kinaza ili Janus kinaze 3 (JAK3), kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što sadrži količinu spoja prema patentnom zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, samu ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imunosni sustav sisavaca ili sa antiinflamatornim sredstvima, koja je djelotvorna kod takvih poremećaja ili stanja, i farmaceustki prihvatljivu podlogu.
24. Postupak inhibicije protein-kinaza ili Janus kinaze 3 (JAK3), kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na spomenutom sisavcu djelotvorne količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
25. Postupak liječenja ili sprječavanja poremećaja ili stanja izabranih od odbacivanja organskog presatka, ksenogenog presadka, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, dijabetesa Tipa I i komplikacija nastalih kao posljedica dijabetesa, raka, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih poremećaja štitnjače, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, Alzheimerove bolesti, leukemije i drugih autoimunih poremećaja, kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na spomenutom sisavcu količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je djelotvorna u liječenju takvih stanja.
26. Postupak inhibicije protein-kinaza ili Janus kinaze 3 (JAK3), kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na spomenutom sisavcu djelotvorne količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, same ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imunosni sustav sisavaca ili sa antiinflamatornim sredstvima.
27. Postupak liječenja ili sprječavanja poremećaja ili stanja izabranih od odbacivanja organskog presatka, ksenogenog presadka, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, dijabetesa Tipa I i komplikacija nastalih kao posljedica dijabetesa, raka, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih poremećaja štitnjače, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, Alzheimerove bolesti, leukemije i drugih autoimunih poremećaja, kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na spomenutom sisavcu djelotvorne količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, same ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imunosni sustav sisavaca ili sa antiinflamatornim sredstvima.
HR20021000A 2000-06-26 2002-12-12 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS HRP20021000A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21428700P 2000-06-26 2000-06-26
PCT/IB2001/000975 WO2002000661A1 (en) 2000-06-26 2001-06-05 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20021000A2 true HRP20021000A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=22798508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20021000A HRP20021000A2 (en) 2000-06-26 2002-12-12 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Country Status (48)

Country Link
US (4) US6696567B2 (hr)
EP (2) EP1294724B1 (hr)
JP (1) JP4068958B2 (hr)
KR (1) KR100516419B1 (hr)
CN (1) CN100351253C (hr)
AP (1) AP1911A (hr)
AR (1) AR029279A1 (hr)
AT (2) ATE323704T1 (hr)
AU (1) AU784297C (hr)
BG (1) BG107236A (hr)
BR (1) BR0111561A (hr)
CA (1) CA2412560C (hr)
CU (1) CU23263B7 (hr)
CZ (1) CZ20023993A3 (hr)
DE (2) DE60118917T2 (hr)
DK (2) DK1686130T3 (hr)
DO (1) DOP2001000200A (hr)
DZ (1) DZ3359A1 (hr)
EA (1) EA006153B1 (hr)
EC (1) ECSP014105A (hr)
EE (1) EE200200711A (hr)
ES (2) ES2318605T3 (hr)
GE (1) GEP20053541B (hr)
GT (1) GT200100117A (hr)
HK (1) HK1054930A1 (hr)
HR (1) HRP20021000A2 (hr)
HU (1) HUP0301114A3 (hr)
IL (2) IL152771A0 (hr)
IS (1) IS2305B (hr)
MA (1) MA26917A1 (hr)
MX (1) MXPA03000068A (hr)
MY (1) MY127236A (hr)
NO (1) NO324934B1 (hr)
NZ (1) NZ522364A (hr)
OA (1) OA12292A (hr)
PA (1) PA8521101A1 (hr)
PE (1) PE20020381A1 (hr)
PL (1) PL359563A1 (hr)
PT (1) PT1294724E (hr)
SI (1) SI1294724T1 (hr)
SK (1) SK17342002A3 (hr)
SV (1) SV2002000506A (hr)
TN (1) TNSN01095A1 (hr)
TW (1) TWI243820B (hr)
UA (1) UA74370C2 (hr)
WO (1) WO2002000661A1 (hr)
YU (1) YU83302A (hr)
ZA (1) ZA200210275B (hr)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
TR200003719T2 (tr) * 1998-06-19 2001-03-21 Pfizer Products Inc. Pirolo[2,3-d]Pirimidin bileşikleri
EP1147214B1 (en) 1999-01-13 2011-01-05 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
PL218519B1 (pl) 1999-12-10 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
WO2003035621A1 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
SE0300457D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300458D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300456D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN100516041C (zh) * 2003-07-15 2009-07-22 大日本住友制药株式会社 新型杂芳基衍生物
US8178671B2 (en) 2003-07-30 2012-05-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds
CA2545192A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
JP2007531744A (ja) * 2004-04-05 2007-11-08 武田薬品工業株式会社 ６−アザインドール化合物
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
ES2401138T3 (es) * 2004-08-13 2013-04-17 Genentech, Inc. Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US7662824B2 (en) 2005-03-18 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Acylhydrazones as kinase modulators
RU2411242C2 (ru) 2005-05-13 2011-02-10 Айрм, Ллк. Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
WO2007046867A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
LT2474545T (lt) * 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
KR20090106604A (ko) 2007-01-12 2009-10-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 피리딘 화합물
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
NZ585261A (en) 2007-10-11 2011-10-28 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
CA2715658C (en) 2008-02-15 2016-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0910921B1 (pt) 2008-04-16 2022-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
CA2732628A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents
PT2384326E (pt) * 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
EP2396004A4 (en) * 2009-02-11 2012-07-25 Reaction Biology Corp SELECTIVE KINASE HEMMER
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
JP5709276B2 (ja) 2009-04-20 2015-04-30 オースペックス ファーマシューティカルズ，エルエルシー ヤヌスキナーゼ３のピペリジンインヒビター
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
MY161416A (en) 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011029046A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2485589A4 (en) * 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK
WO2011044481A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
JP5629324B2 (ja) * 2009-10-15 2014-11-19 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP5739446B2 (ja) * 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US20120309776A1 (en) * 2010-02-05 2012-12-06 Pfitzer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
CA2788659C (en) * 2010-02-24 2015-05-05 Pfizer Inc. Veterinary compositions
AR081315A1 (es) 2010-03-10 2012-08-08 Incyte Corp Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
ME02445B (me) 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
SG187742A1 (en) 2010-08-20 2013-03-28 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
BR112013025410A2 (pt) 2011-04-01 2016-12-20 Astrazeneca Ab tratamento terapêutico
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2856301C (en) 2011-11-23 2020-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
PT2785349T (pt) 2011-11-30 2019-12-11 Astrazeneca Ab Tratamento combinado de cancro
BR112014014325B1 (pt) * 2011-12-21 2022-06-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. Derivados de pirrol do tipo anel heteroarílico de seis membros, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica
CA2868966C (en) 2012-03-29 2021-01-26 Francis Xavier Tavares Lactam kinase inhibitors
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
WO2014045305A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP2903970A4 (en) 2012-10-08 2016-11-30 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS
CA3178452A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9481679B2 (en) 2012-12-17 2016-11-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
JP6145179B2 (ja) 2013-02-22 2017-06-07 ファイザー・インク ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
LT3489239T (lt) 2013-03-06 2022-03-10 Incyte Holdings Corporation Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai
RS59790B1 (sr) 2013-03-15 2020-02-28 G1 Therapeutics Inc Privremena zaštita normalnih ćelija tokom hemoterapije
JP6435315B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤
WO2014194741A1 (zh) * 2013-06-07 2014-12-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
WO2015027090A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Genentech, Inc. Intermediates and processes for preparing compounds
CA2921956C (en) * 2013-08-22 2021-10-19 Genentech, Inc. Process for preparing (r)-5-bromo-4-(3-amino)piperidin-1-yl)-3-(cyclopropanecarboxamido)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine
JP6192839B2 (ja) * 2013-12-05 2017-09-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド
US20150297606A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use in the Protection of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Against Ionizing Radiation
WO2015179414A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Merial, Inc. Anthelmintic compounds
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
JP6585158B2 (ja) 2014-08-12 2019-10-02 ファイザー・インク ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
KR101710127B1 (ko) * 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
CN105566327A (zh) * 2014-10-09 2016-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法
DK3216790T3 (da) * 2014-11-05 2019-11-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co Krystallinsk form af jak-kinasehæmmer-bisulfat og en fremgangsmåde til fremstilling deraf
JP6742323B2 (ja) * 2015-01-20 2020-08-19 无▲錫▼福祈制▲薬▼有限公司Ｗｕｘｉ Ｆｏｒｔｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ Ｊａｋ阻害剤
ES2928757T3 (es) 2015-05-01 2022-11-22 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-b]pirazinilo y epóxidos de las mismas como inhibidores de la Janus Quinasa
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
CN107098908B (zh) * 2016-02-23 2021-01-08 欣凯医药科技(上海)有限公司 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
WO2018017153A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Biogen Ma Inc. Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN106120090A (zh) * 2016-08-31 2016-11-16 飞佛特种纺织品（宁波）有限公司 一种防刮擦阳光面料的制备方法
EP3543241B8 (en) * 2016-11-23 2022-10-12 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative
KR102576011B1 (ko) 2017-01-06 2023-09-06 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 암의 치료를 위한 조합 요법
CN106831538B (zh) * 2017-01-22 2019-06-25 苏州楚凯药业有限公司 托法替尼中间体的制备方法
US20200157092A1 (en) * 2017-02-27 2020-05-21 Janssen Pharmaceutlca NV [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazine as oga inhibitors
CN107337676A (zh) * 2017-06-08 2017-11-10 江苏正大清江制药有限公司 一种托法替布起始原料的制备方法
RU2019142591A (ru) 2017-06-29 2021-07-29 Г1 Терапьютикс, Инк. Морфологические формы g1t38 и способы их получения
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
SG11202101807SA (en) 2018-08-24 2021-03-30 G1 Therapeutics Inc Improved synthesis of 1,4-diazaspiro[5.5]undecan-3-one
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
BR112021022682A2 (pt) 2019-05-14 2022-02-22 Provention Bio Inc Métodos e composições para prevenir diabetes do tipo 1
EP4061367A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN114591321A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 广州费米子科技有限责任公司 氮杂并环化合物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3670079A (en) * 1970-10-06 1972-06-13 Merck & Co Inc Anabolic agents
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4456464A (en) * 1982-05-19 1984-06-26 Zoecon Corporation Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control
US4526608A (en) * 1982-07-14 1985-07-02 Zoecon Corporation Certain 2-pyridyloxyphenyl-oximino-ether-carboxylates, herbicidal compositions containing same and their herbicidal method of use
US4590282A (en) * 1984-09-24 1986-05-20 Sandoz Ltd. Pest control agents
US4933339A (en) * 1985-08-21 1990-06-12 Rohm And Haas Company (2-cyano-2-arylethyl)pyridine compounds useful in controlling fungicidal activity
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
US5356903A (en) * 1993-04-22 1994-10-18 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
ES2167586T3 (es) 1995-07-05 2002-05-16 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE69613211T2 (de) 1995-11-14 2001-11-15 Pharmacia & Upjohn Spa Aryl- und heteroaryl- purin- und pyridopyrimidin- derivate
EP0888349B1 (en) 1996-01-23 2002-05-22 Novartis AG Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997032879A1 (de) 1996-03-06 1997-09-12 Novartis Ag 7-ALKYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
BR9710362A (pt) 1996-07-13 1999-08-17 Glaxo Group Ltd Composto formula-ao farmaceutica utiliza-ao de um composto processos de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma mediada por atividade anormal de cinase de proteina tirosina e para a prepara-ao de um composto
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EP0938486B1 (en) 1996-08-23 2008-01-16 Novartis AG Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
AU4718997A (en) 1996-11-27 1998-06-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
AU6568398A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
JP2002510687A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
MXPA00011773A (es) 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
TR200003719T2 (tr) * 1998-06-19 2001-03-21 Pfizer Products Inc. Pirolo[2,3-d]Pirimidin bileşikleri
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
DE69924500T2 (de) 1998-08-21 2006-02-09 Parker Hughes Institute, St. Paul Chinazolinderivate
BR9913887A (pt) * 1998-09-18 2001-10-23 Basf Ag Composto, e, métodos de inibir a atividade de proteìna quinase, de tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase e de diminuir a fertilidade em um paciente
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US6506762B1 (en) * 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
PL218519B1 (pl) * 1999-12-10 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0119249D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7253166B2 (en) * 2003-04-22 2007-08-07 Irm Llc 6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
EP1797054A2 (en) * 2004-08-02 2007-06-20 OSI Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CU23263B7 (es) 2008-03-14
IS6606A (is) 2002-10-31
KR20030017561A (ko) 2003-03-03
EP1294724B1 (en) 2006-04-19
JP4068958B2 (ja) 2008-03-26
GEP20053541B (en) 2005-06-10
YU83302A (sh) 2005-09-19
DE60137734D1 (de) 2009-04-02
US20050197349A1 (en) 2005-09-08
WO2002000661A1 (en) 2002-01-03
NO20026030D0 (no) 2002-12-16
ES2318605T3 (es) 2009-05-01
US20030220353A1 (en) 2003-11-27
NO20026030L (no) 2002-12-16
DE60118917T2 (de) 2006-11-30
MXPA03000068A (es) 2003-09-25
AP2002002695A0 (en) 2002-12-31
IL152771A0 (en) 2003-06-24
PA8521101A1 (es) 2002-04-25
AU784297C (en) 2007-01-11
US20070161666A1 (en) 2007-07-12
NZ522364A (en) 2004-09-24
EA006153B1 (ru) 2005-10-27
US6696567B2 (en) 2004-02-24
US20020068746A1 (en) 2002-06-06
HUP0301114A2 (hu) 2003-08-28
DK1294724T3 (da) 2006-07-17
IS2305B (is) 2007-10-15
AU784297B2 (en) 2006-03-02
SI1294724T1 (sl) 2006-08-31
UA74370C2 (uk) 2005-12-15
CZ20023993A3 (cs) 2004-02-18
TNSN01095A1 (fr) 2005-11-10
AR029279A1 (es) 2003-06-18
AU6053801A (en) 2002-01-08
BR0111561A (pt) 2003-09-09
OA12292A (en) 2003-11-11
SK17342002A3 (sk) 2004-06-08
EE200200711A (et) 2004-06-15
HK1054930A1 (en) 2003-12-19
DE60118917D1 (de) 2006-05-24
EP1686130A1 (en) 2006-08-02
MY127236A (en) 2006-11-30
US7192963B2 (en) 2007-03-20
PE20020381A1 (es) 2002-05-13
ZA200210275B (en) 2003-12-19
KR100516419B1 (ko) 2005-09-23
ATE323704T1 (de) 2006-05-15
HUP0301114A3 (en) 2004-11-29
CN1439010A (zh) 2003-08-27
DOP2001000200A (es) 2003-02-15
CA2412560C (en) 2008-12-30
ATE423120T1 (de) 2009-03-15
ES2257410T3 (es) 2006-08-01
CN100351253C (zh) 2007-11-28
CA2412560A1 (en) 2002-01-03
EA200201096A1 (ru) 2003-04-24
TWI243820B (en) 2005-11-21
NO324934B1 (no) 2008-01-07
IL152771A (en) 2009-06-15
DZ3359A1 (fr) 2002-01-03
BG107236A (bg) 2003-09-30
GT200100117A (es) 2002-01-31
PT1294724E (pt) 2006-07-31
ECSP014105A (es) 2002-01-25
US6962993B2 (en) 2005-11-08
PL359563A1 (en) 2004-08-23
MA26917A1 (fr) 2004-12-20
EP1294724A1 (en) 2003-03-26
SV2002000506A (es) 2002-10-24
AP1911A (en) 2008-10-30
DK1686130T3 (da) 2009-04-06
EP1686130B1 (en) 2009-02-18
JP2004501922A (ja) 2004-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6696567B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CA2393640C (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2005051393A1 (en) Method of treatment of atherosclerosis
KR20050086784A (ko) 이식 거부반응의 치료 방법
WO2005060972A2 (en) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
SK14652003A3 (sk) Spôsob optického rozlíšenia (1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)- metylamínu a jeho použitie a prípravu derivátov pyrol[2,3-d]pyrimidínu, a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080529

Year of fee payment: 8

ODBC Application rejected