JP2007531744A - 6−アザインドール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などの医薬として有用な6−アザインドール化合物に関する。
IκBキナーゼ(本明細書中、IKKと略記することがある)は、IκBをリン酸化する分子量900キロダルトン以上のキナーゼ複合体であり、該複合体にはキナーゼサブユニットであるIKKα(IKK−1)、IKKβ(IKK−2)、制御サブユニットIKKγ(NEMO)などが含まれる。
IKKは、インスリン受容体基質であるIRS−1のセリン312等をリン酸化し、本来起こるべきIRS−1のチロシンのリン酸化を阻害すること(J.Biol.Chem.,277,p.48115(2002))によって、インスリン抵抗性を惹起する。したがって、IKK阻害剤は、2型糖尿病や肥満に見られるインスリン抵抗性を改善すると期待される。
また、IKKは、転写因子であるNF−κBのシグナル伝達系の一因子としても重要な寄与をしていることが知られている。NF−κBは、通常は阻害たんぱく質であるIκBと結合して不活性型として細胞質内に存在しているが、IKKがIκBをリン酸化すると、これが引き金となってIκBのユビキチン化が起こり、さらにはIκBの分解が進行する。IκBの分解にともなって遊離したNF−κBは、核内に移行して標的遺伝子の転写を活性化し、腫瘍壊死因子(Tumor Necrosis Factor:TNF)やIL−1などの炎症性サイトカイン;ICAM−1(Intercellular Adhesion Molecule−1)などの細胞接着因子;およびシクロオキシゲナーゼCOX2(Cyclooxygenase−2)などの酵素の産生を促進する。このように、NF−κBは、炎症や免疫応答に深く関わっている。IKKは、NF−κBのサブユニットやヒストンをリン酸化することによっても、NF−κBを活性化することが知られている。したがって、IKK阻害剤は、NF−κBの活性化を抑制し、自己免疫疾患(例、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症)や炎症性疾患(例、変形性関節症、アテローム硬化症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症)、虚血性疾患などの予防または治療剤や免疫抑制剤として有用であると期待される。さらに、NF−κBは、癌細胞において、抗アポトーシス因子や増殖因子として働いているため、NF−κBの活性化を抑制するIKK阻害剤は、癌の予防または治療剤として有用であると期待される(J.Clin.Invest.,107,pp.241−246(2001))。
一方、6−アザインドール化合物としては、以下の化合物が報告されている。
本発明の目的は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などの医薬として有用な6−アザインドール化合物を提供することである。
本発明は
(1)式
(1)式
[式中、R1、R2、R3およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換基を;
R4およびR5の一方は水素原子を、他方は、
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13R14(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13およびR14は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基(ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない)を形成する)で示される基を示す。
ただし、R4が式:−C(=O)−R10(R10は前記と同意義を示す)で示される基であり、かつR5が水素原子である場合を除く。]で表される化合物(ただし、
5−(ベンジルオキシ)−3−(3−エトキシ−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
[5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]メタノール;
3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム;
5−{[5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル;
5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド;
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド;
[5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール;
(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール;および
[2−({[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]酢酸を除く)またはその塩[本明細書中、化合物(I)と略記することがある];
(2)化合物(I)のプロドラッグ;
(3)R4およびR5の一方が水素原子、他方が式:−C(=X)−R7(XおよびR7は前記(1)記載と同意義を示す)で示される基である化合物(I);
(4)R4が水素原子、かつR5が式:−C(=O)−R10(R10は前記(1)記載と同意義を示す)で示される基である化合物(I);
(5)R1、R2およびR3が水素原子である化合物(I);
(6)化合物(I)またはそのプロドラッグと薬理学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬;
(7)哺乳動物に式
R4およびR5の一方は水素原子を、他方は、
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13R14(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13およびR14は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基(ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない)を形成する)で示される基を示す。
ただし、R4が式:−C(=O)−R10(R10は前記と同意義を示す)で示される基であり、かつR5が水素原子である場合を除く。]で表される化合物(ただし、
5−(ベンジルオキシ)−3−(3−エトキシ−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
[5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]メタノール;
3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム;
5−{[5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル;
5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド;
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド;
[5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール;
(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール;および
[2−({[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]酢酸を除く)またはその塩[本明細書中、化合物(I)と略記することがある];
(2)化合物(I)のプロドラッグ;
(3)R4およびR5の一方が水素原子、他方が式:−C(=X)−R7(XおよびR7は前記(1)記載と同意義を示す)で示される基である化合物(I);
(4)R4が水素原子、かつR5が式:−C(=O)−R10(R10は前記(1)記載と同意義を示す)で示される基である化合物(I);
(5)R1、R2およびR3が水素原子である化合物(I);
(6)化合物(I)またはそのプロドラッグと薬理学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬;
(7)哺乳動物に式
[式中、R1、R2、R3およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換基を;
R4’およびR5’の一方は水素原子を、他方は、
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13’R14’(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13’およびR14’は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13’およびR14’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)で示される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩[本明細書中、化合物(I’)と略記することがある]またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるIκBキナーゼ阻害方法;
(8)哺乳動物に化合物(I’)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法;
(9)哺乳動物に化合物(I’)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性疾患の予防または治療方法;
(10)化合物(I’)またはそのプロドラッグを含有してなるIκBキナーゼ阻害剤;
(11)化合物(I’)またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病の予防または治療剤;
(12)化合物(I’)またはそのプロドラッグを含有してなる、炎症性疾患の予防または治療剤;
(13)化合物(I’)またはそのプロドラッグの、IκBキナーゼ阻害剤の製造のための使用;
(14)糖尿病の予防または治療剤の製造のための、化合物(I’)またはそのプロドラッグの使用;
(15)炎症性疾患の予防または治療剤の製造のための、化合物(I’)またはそのプロドラッグの使用;
などに関する。
R4’およびR5’の一方は水素原子を、他方は、
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13’R14’(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13’およびR14’は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13’およびR14’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)で示される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩[本明細書中、化合物(I’)と略記することがある]またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるIκBキナーゼ阻害方法;
(8)哺乳動物に化合物(I’)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法;
(9)哺乳動物に化合物(I’)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性疾患の予防または治療方法;
(10)化合物(I’)またはそのプロドラッグを含有してなるIκBキナーゼ阻害剤;
(11)化合物(I’)またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病の予防または治療剤;
(12)化合物(I’)またはそのプロドラッグを含有してなる、炎症性疾患の予防または治療剤;
(13)化合物(I’)またはそのプロドラッグの、IκBキナーゼ阻害剤の製造のための使用;
(14)糖尿病の予防または治療剤の製造のための、化合物(I’)またはそのプロドラッグの使用;
(15)炎症性疾患の予防または治療剤の製造のための、化合物(I’)またはそのプロドラッグの使用;
などに関する。
以下、本明細書中で用いられる各記号の定義について詳述する。
R1、R2、R3またはR6で示される置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミジノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基などが挙げられる。
ここで、「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、
a)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル);
b)C2−6アルケニル基(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−ブテニル);
c)C2−6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギル、2−ブチニル);
d)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ジヒドロインデニル);
e)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルケニル基(例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル);
f)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリル、ビフェニル);
g)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよいC7−19アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル);などが挙げられる。
a)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル);
b)C2−6アルケニル基(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−ブテニル);
c)C2−6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギル、2−ブチニル);
d)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ジヒドロインデニル);
e)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルケニル基(例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル);
f)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリル、ビフェニル);
g)上記C1−6アルキル基で置換されていてもよいC7−19アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル);などが挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、5ないし7員の複素環オキシ基(例、テトラヒドロピラニルオキシ)、アミノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、置換されていてもよい5ないし7員の複素環基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル)、置換されていてもよい複素環カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、C7−19アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル)、カルバモイル−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、カルバモイルメチルカルバモイル、カルバモイルエチルカルバモイル)、C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、置換されていてもよい複素環カルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル)、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド基、C6−14アリール−カルボキサミド基(例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミド)、C1−6アルコキシ−カルボキサミド基(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミド、tert−ブトキシカルボキサミド)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、5ないし6員複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)などが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ)などが挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ)などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい5ないし7員の複素環基」における「5ないし7員の複素環基」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員の複素環基などが挙げられる。該5ないし7員の複素環基の好適な例としては、ピロリジニル(例、1−,2−または3−ピロリジニル);イミダゾリジニル(例、1−,2−,4−または5−イミダゾリジニル);イミダゾリニル(例、2−または4−イミダゾリニル);ピラゾリジニル(例、2−,3−または4−ピラゾリジニル);ピペリジニル(例、1−,2−,3−または4−ピペリジニル);ピペラジニル(例、1−または2−ピペラジニル);テトラヒドロピラニル;モルホリニル;チオモルホリニルなどの5ないし7員の非芳香族複素環基;および
チエニル(例、2−または3−チエニル);フリル(例、2−または3−フリル);ピロリル(例、1−,2−または3−ピロリル);イミダゾリル(例、1−,2−または4−イミダゾリル);チアゾリル(例、2−,4−または5−チアゾリル);オキサゾリル(例、2−,4−または5−オキサゾリル);イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル);イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル);ピリジル(例、2−,3−または4−ピリジル);ピラゾリル(例、1−,3−または4−ピラゾリル);ピラジニル(例、2−ピラジニル);ピリミジニル(例、2−,4−または5−ピリミジニル);ピリダジニル(例、3−または4−ピリダジニル);オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;1,2,4−オキサジアゾール−3−イル);チアジアゾリル(例、1,2,4−チアジアゾール−5−イル;1,2,4−チアジアゾール−3−イル);トリアゾリル(例、1,2,3−トリアゾール−1−イル;1,2,3−トリアゾール−4−イル;1,2,4−トリアゾール−1−イル;1,2,4−トリアゾール−3−イル);テトラゾリル(例、1−または5−テトラゾリル);ピラニル(例、2−、3−または4−ピラニル)などの5ないし7員の芳香族複素環基が挙げられる。
チエニル(例、2−または3−チエニル);フリル(例、2−または3−フリル);ピロリル(例、1−,2−または3−ピロリル);イミダゾリル(例、1−,2−または4−イミダゾリル);チアゾリル(例、2−,4−または5−チアゾリル);オキサゾリル(例、2−,4−または5−オキサゾリル);イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル);イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル);ピリジル(例、2−,3−または4−ピリジル);ピラゾリル(例、1−,3−または4−ピラゾリル);ピラジニル(例、2−ピラジニル);ピリミジニル(例、2−,4−または5−ピリミジニル);ピリダジニル(例、3−または4−ピリダジニル);オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;1,2,4−オキサジアゾール−3−イル);チアジアゾリル(例、1,2,4−チアジアゾール−5−イル;1,2,4−チアジアゾール−3−イル);トリアゾリル(例、1,2,3−トリアゾール−1−イル;1,2,3−トリアゾール−4−イル;1,2,4−トリアゾール−1−イル;1,2,4−トリアゾール−3−イル);テトラゾリル(例、1−または5−テトラゾリル);ピラニル(例、2−、3−または4−ピラニル)などの5ないし7員の芳香族複素環基が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル)などが挙げられる。具体例としては、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
前記「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環カルボニル基」における「複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル(例、2−テノイル、3−テノイル)、フロイル(例、2−フロイル、3−フロイル)、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、インドリルカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環カルバモイル基」における「複素環カルバモイル基」としては、例えば、モルホリノカルバモイル、ピペリジノカルバモイル、ピリジルカルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル)、チエニルカルバモイル(例、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル)、インドリルカルバモイルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル)などが挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド基(例、アセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミド)などが挙げられる。具体例としては、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミドなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい5ないし7員の複素環基」、「置換されていてもよい複素環カルボニル基」および「置換されていてもよい複素環カルバモイル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、カルバモイル−C1−6アルキル基(例、カルバモイルメチル)、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル基、C6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、C7−19アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−19アラルキル−カルバモイル基(例、ベンジルカルバモイル)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド基、C1−6アルコキシ−カルボキサミド基(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミド)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、5または6員芳香族複素環基(例、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル)などが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル)が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいC3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4−ジクロロシクロヘキシル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロペンチル、4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」および「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド基」としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
R1等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含む、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
ここで、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4ないし14員(好ましくは4ないし10員)の芳香族複素環基などが挙げられる。該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピラニルなどの単環式芳香族複素環基;および
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ナフト[2,3−b]チオフェニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミドなどの縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基などが挙げられる。
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ナフト[2,3−b]チオフェニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミドなどの縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基などが挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基などが挙げられる。該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼピニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの単環式非芳香族複素環基;および
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
上記「非芳香族複素環基」の中でも、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼピニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの含窒素非芳香族複素環基(好ましくは単環式含窒素非芳香族複素環基)が好ましい。
「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「置換基」としては、前記「置換されていてもよい5ないし7員の複素環基」における置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R1等で示される置換基として例示した「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、例えば−COR15,−CO−OR15,−SO2R15,−SOR15,−PO(OR15)(OR16)[R15およびR16は同一または異なって水素原子、炭化水素基または複素環基を示す]などが挙げられる。
R15またはR16で示される「炭化水素基」としては、R1等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」において例示した「炭化水素基」が挙げられる。該炭化水素基は、好ましくは、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−19アラルキル基などである。
R15またはR16で示される「複素環基」としては、R1等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」において例示した「複素環基」が挙げられる。該複素環基は、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどである。
該アシル基は、置換可能な位置に1〜3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ニトロ基;ヒドロキシ基;C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基;C1−6アルコキシ−カルボキサミド基(例、tert−ブトキシカルボキサミド)等が挙げられる。
アシル基の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル)、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−8シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル)、C7−19アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル)、芳香族複素環カルボニル基(例、ニコチノイル、イソニコチノイル)、非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−19アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)などが挙げられる。
R1等で示される置換基として例示した「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば
(1)R1等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよい複素環基」;および
(2)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、C6−14アリール基(例、フェニル)およびC7−19アラルキル基(例、ベンジル)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
から選ばれる1または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基が挙げられる。これらアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基を構成する窒素原子が2個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1ないし2個のヘテロ原子を含有している5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
(1)R1等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよい複素環基」;および
(2)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、C6−14アリール基(例、フェニル)およびC7−19アラルキル基(例、ベンジル)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
から選ばれる1または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基が挙げられる。これらアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基を構成する窒素原子が2個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1ないし2個のヘテロ原子を含有している5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」は、好ましくはハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−19アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−19アラルキル−カルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−19アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基である。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−8シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−19アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−19アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−19アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)等が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−8シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−19アラルキル−カルバモイル基(例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、モルホリノカルボニル基等が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−8シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−19アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)等が挙げられる。
R1等で示される置換基として例示した「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えばR1等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよい複素環基」から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシ基およびメルカプト基が挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」は、好ましくは「ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−19アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基および芳香族複素環基から選ばれる置換基」でそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシ基およびメルカプト基である。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ)、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−8シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−19アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)等が挙げられる。
置換されていてもよいメルカプト基の好適な例としては、メルカプト基、C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ)、C2−6アルケニルチオ基(例、アリル(allyl)チオ、クロチルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−8シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−19アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)等が挙げられる。
R1、R2、R3またはR6で示される置換基は、好ましくはハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基などである。ここで、置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基、モノ−またはジ−C7−19アラルキルアミノ基などが好ましい。
R1、R2、R3およびR6は、好ましくは水素原子である。
R4およびR5の一方は水素原子を、他方は、
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13R14(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13およびR14は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基(ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない)を形成する)で示される基を示す。
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13R14(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13およびR14は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基(ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない)を形成する)で示される基を示す。
R7で示される置換基としては、前記R1等として例示したものが用いられる。なかでも、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などが好ましい。R7で示される置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、C7−19アラルキル基または単環式芳香族複素環基(好ましくは、チエニル、フリル)である。
R8、R9またはR10で示される「炭素原子を介して結合する基」としては、例えば前記R1等として例示した、シアノ基、アミジノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられる。ただし、該「置換されていてもよい複素環基」は、炭素原子を介して結合する基に限る。また、該「置換されていてもよいアシル基」は、−COR15または−CO−OR15(R15は前記と同意義を示す)に限る。
R8またはR9で示される「炭素原子を介して結合する基」は、好ましくは、
(1)アミジノ基;
(2)ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、5ないし7員の複素環基(好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、C6−14アリール−カルバモイル基(好ましくは、フェニルカルバモイル)、C1−6アルコキシ−カルボキサミド基、5ないし7員の複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ)などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(3)C7−19アラルキル基;
(4)炭素原子を介して結合し、C1−6アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい複素環基(好ましくは、2−または3−ピロリジニル;2−、3−または4−ピペリジニル);
(5)カルバモイル基;などである。
(1)アミジノ基;
(2)ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、5ないし7員の複素環基(好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、C6−14アリール−カルバモイル基(好ましくは、フェニルカルバモイル)、C1−6アルコキシ−カルボキサミド基、5ないし7員の複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ)などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(3)C7−19アラルキル基;
(4)炭素原子を介して結合し、C1−6アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい複素環基(好ましくは、2−または3−ピロリジニル;2−、3−または4−ピペリジニル);
(5)カルバモイル基;などである。
R10で示される「炭素原子を介して結合する基」は、好ましくは、
(1)C1−6アルキル基;
(2)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(3)C7−19アラルキル基;
(4)炭素原子を介して結合する複素環基(好ましくは、2−または3−チエニル;2−または3−フリル;2−、3−または4−ピリジル);などである。
(1)C1−6アルキル基;
(2)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル);
(3)C7−19アラルキル基;
(4)炭素原子を介して結合する複素環基(好ましくは、2−または3−チエニル;2−または3−フリル;2−、3−または4−ピリジル);などである。
Arで示される芳香族基としては、例えばC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、芳香族複素環基などが挙げられる。該芳香族複素環基としては、前記R1等として例示した「置換されていてもよい複素環基」において例示したものが用いられる。
なかでも、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、5または6員芳香族複素環基(好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル)などが好ましい。
Hetで示される「窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」としては、例えば前記R1等として例示した「置換されていてもよい複素環基」のうち、窒素原子を介して結合する基が挙げられる。
なかでも、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、1−ピロリジニル、1−ピペラジニル、4−モルホリニルまたは4−チオモルホリニルが好ましい。
R12で示される炭化水素基としては、例えば前記R1等として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」において例示したものが用いられる。
なかでも、C1−6アルキル基、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)などが好ましい。
R13またはR14で示される「置換されていていもよい炭化水素基」、「置換されていていもよい複素環基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、前記R1等として例示したものが用いられる。
ここで、「置換されていていもよい炭化水素基」は、好ましくは5ないし7員の複素環基(好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基またはC7−19アラルキル基である。
「置換されていていもよい複素環基」は、好ましくはC7−19アラルキル基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい単環式非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジニル)である。
「置換されていてもよいアシル基」は、好ましくはC1−6アルコキシ−カルボキサミド基などから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基(好ましくは、ベンゾイル)または芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、ニコチノイル、イソニコチノイル)である。
R13およびR14が隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環基(ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない)」における含窒素複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1ないし2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基が挙げられる。該含窒素複素環基の好適な例としては、1−ピロリジニル、1−イミダゾリジニル、1−ピラゾリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニルなどが挙げられる。
該含窒素複素環基は、置換可能な位置に1〜3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」は、好ましくは1−ピペリジニルなどである。
式(I)において、(1)R4およびR5の一方が水素原子、他方が式:−C(=X)−R7(XおよびR7は前記と同意義を示す)で示される基である化合物;および
(2)R4が水素原子、かつR5が式:−C(=O)−R10(R10は前記と同意義を示す)で示される基である化合物;が好ましい。
(2)R4が水素原子、かつR5が式:−C(=O)−R10(R10は前記と同意義を示す)で示される基である化合物;が好ましい。
式(I’)中、R13’およびR14’は、これらが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」における含窒素複素環基がオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基であってもよいという点を除いて、R13およびR14と同意義を示す。
化合物(I’)は、好ましくは化合物(I)である。
化合物(I)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物A]
R1、R2、R3およびR6が水素原子;
R4およびR5の一方が水素原子、他方が、式:−C(=X)−R7で示される基;
XがN−O−R8またはN−NH−R9;
R8およびR9が、同一または異なって(1)水素原子;(2)アミジノ基;(3)ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、5ないし7員の複素環基(好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、C6−14アリール−カルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボキサミド基、5ないし7員の複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ)などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;(4)C7−19アラルキル基;(5)炭素原子を介して結合し、C1−6アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい複素環基(好ましくは、2−または3−ピロリジニル;2−、3−または4−ピペリジニル);または(6)カルバモイル基;かつ
R7が(1)水素原子;または(2)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、C7−19アラルキル基または単環式芳香族複素環基(好ましくは、チエニル、フリル);である化合物。
[化合物A]
R1、R2、R3およびR6が水素原子;
R4およびR5の一方が水素原子、他方が、式:−C(=X)−R7で示される基;
XがN−O−R8またはN−NH−R9;
R8およびR9が、同一または異なって(1)水素原子;(2)アミジノ基;(3)ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、5ないし7員の複素環基(好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、C6−14アリール−カルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボキサミド基、5ないし7員の複素環オキシ基(好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ)などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;(4)C7−19アラルキル基;(5)炭素原子を介して結合し、C1−6アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい複素環基(好ましくは、2−または3−ピロリジニル;2−、3−または4−ピペリジニル);または(6)カルバモイル基;かつ
R7が(1)水素原子;または(2)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、C7−19アラルキル基または単環式芳香族複素環基(好ましくは、チエニル、フリル);である化合物。
[化合物B]
R1、R2、R3およびR6が水素原子;
R4が水素原子;
R5が式:−C(=O)−R10で示される基;かつ
R10が(1)水素原子;(2)C1−6アルキル基;(3)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル);(4)C7−19アラルキル基;または(5)炭素原子を介して結合する複素環基(好ましくは、2−または3−チエニル;2−または3−フリル;2−、3−または4−ピリジル);である化合物。
R1、R2、R3およびR6が水素原子;
R4が水素原子;
R5が式:−C(=O)−R10で示される基;かつ
R10が(1)水素原子;(2)C1−6アルキル基;(3)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル);(4)C7−19アラルキル基;または(5)炭素原子を介して結合する複素環基(好ましくは、2−または3−チエニル;2−または3−フリル;2−、3−または4−ピリジル);である化合物。
化合物(I)または化合物(I’)における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物である。化合物(I)のプロドラッグの例としては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
化合物(I’)のプロドラッグとしては、化合物(I)のプロドラッグと同様のものが用いられる。
化合物(I)、化合物(I’)およびそのプロドラッグ(以下、「本発明化合物」ということもある)は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル)に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
前記医薬組成物の剤形の例としては、例えば、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
本発明化合物は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル)に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なIκBキナーゼ阻害作用を有するため、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性)が低く、副作用も少ない。
ここで、IκBキナーゼとしては、IKKα(IKK−1)、IKKβ(IKK−2)、制御サブユニットIKKγ(NEMO)などが挙げられる。
また、本発明化合物は、NF−κB阻害(転写阻害)作用、TNF−α阻害(産生阻害)作用なども有する。
本発明化合物は、例えば、糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)の予防または治療剤;高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等)の予防または治療剤;動脈硬化の予防または治療剤;耐糖能異常[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]の予防または治療剤;インスリン分泌促進剤;および耐糖能異常から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害]、肥満症、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドローム(2型糖尿病、耐糖能異常およびインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧および微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態)、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、変形性脊椎炎、変形性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む))、自己免疫疾患(例、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症)、ウィルス性疾患(例、サイトメガロウィルス性肺炎、アデノウィルス性感冒、結膜炎、後天性免疫不全症候群、ぶどう膜炎)、血管内膜肥厚、多発性硬化症、アテローム硬化症、アルツハイマー症、網膜症等の異常血管増殖を伴った疾患、食欲不振、倦怠感、慢性疲労症候群、骨癌性疼痛等の代謝性骨疾患、移植前臓器保存時の臓器の劣化、内臓肥満症候群などの予防または治療剤としても用いることができる。また、本発明化合物は、免疫抑制剤としても用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞などの心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.05〜30mg/kg体重、さらに好ましくは0.1〜10mg/kg体重であり、この量を1日1回〜3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤などの薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部の量で用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤(例、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS−1など)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、レグリキサン(Reglixane)、GI−262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)、DRF−2593、BM−13.1258、KRP−297、R−119702、CS−011、FK−614、WO99/58510に記載の化合物(例えば(E)−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸)、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)、BMS−298585、BM−13−1258、LM−4156、MBX−102、LY−519818、MX−6054、LY−510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)、T−131またはその塩、THR−0921)、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物]、GPR40アゴニスト、GLP−1受容体アゴニスト[例、GLP−1、GLP−1MR剤、NN−2211、AC−2993(exendin−4)、BIM−51077、Aib(8,35)hGLP−1(7,37)NH2、CJC−1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、NVP−DPP−278、PT−100、P32/98、LAF−237、P93/01、TS−021)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、SB−226552、AJ−9677、BMS−196085、AZ40140)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLT(sodium−glucose cotransporter)阻害剤(例、T−1095)、11β−HSD1阻害薬(例、BVT−3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS−2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬(WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735等に記載の化合物)、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro−28−1675)などが挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット(SNK−860)、AS−3201、CT−112)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT−3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、神経再生(neuranegenesis)促進薬(例、Y−128)、PKC阻害剤(例、LY−333531)、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、ALT−711、EXO−226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)およびアポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−1(ASK−1)阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばHMG−CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、N−[[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル]アセチル]ピペリジン−4−酢酸)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol))等が挙げられる。
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、1−[[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L−27152、AL 0671、NIP−121)およびクロニジンが挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB−568849;SNAP−7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP−422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR−141716、SR−147778);グレリン拮抗薬;11β−HSD1阻害薬(例、BVT−3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、ALT−962)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、SB−226552、AJ−9677、BMS−196085、AZ−40140)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849)、摂食抑制薬(例、P−57)等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルまたはその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌由来成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)などが挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12などのインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban))、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))などが挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)などである。
本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせることにより、
(1)本発明化合物または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および/または併用薬剤の投与量を低減することができる、
(2)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(3)本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
(1)本発明化合物または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および/または併用薬剤の投与量を低減することができる、
(2)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(3)本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下、化合物(I)の製造法について説明する。
化合物(I)は、自体公知の方法、例えば以下に示すA法〜I法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
また、各工程において得られる化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
一方、各工程において得られる化合物は、単離せずに、該化合物を含む反応混合物をそのまま次の反応に用いてもよい。
化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がヒドロキシメチル基である化合物(I−1);化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がホルミル基である化合物(I−2);化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がR10CH(OH)−である化合物(I−3);化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がR10CO−である化合物(I−4);化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がR10C(=NOR8)−である化合物(I−5);および化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がR10C(=NNHR9)−である化合物(I−6)は、例えば以下のA法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
本法では、化合物(II)を還元反応に付して化合物(I−1)を製造し、該化合物(I−1)を酸化反応に付して化合物(I−2)を製造し、該化合物(I−2)を有機金属試薬と反応させて化合物(I−3)を製造し、該化合物(I−3)を酸化反応に付して化合物(I−4)を製造し、該化合物(I−4)を化合物(III)と反応させて化合物(I−5)を製造する。あるいは、該化合物(I−4)を化合物(IV)と反応させて化合物(I−6)を製造する
(工程1)
本工程では、化合物(II)を還元反応に付して化合物(I−1)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(II)を還元反応に付して化合物(I−1)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物(II)に対し、通常、約0.5〜約20モル当量、好ましくは約1〜約10モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;水;メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
(工程2)
本工程では、化合物(I−1)を酸化反応に付して化合物(I−2)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、常法に従い、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(I−1)を酸化反応に付して化合物(I−2)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、常法に従い、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酸化ルテニウムなどの金属酸化剤などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物(I−1)に対し、通常、約0.5〜約20モル当量、好ましくは約1〜約10モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
(工程3)
本工程では、化合物(I−2)に有機金属試薬を反応させて化合物(I−3)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(I−2)に有機金属試薬を反応させて化合物(I−3)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
有機金属試薬としては、式:HalMgR10(Halはハロゲン原子(例、塩素、臭素)を、R10は前記と同意義を示す)で示されるグリニャール試薬、式:LiR10(記号は前記と同意義)で示される有機リチウム試薬などが挙げられる。該有機金属試薬は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
有機金属試薬の使用量は、化合物(I−2)に対して、通常、約0.5〜約20モル当量、好ましくは約1〜約10モル当量である。
反応温度は、通常、約−100〜約150℃、好ましくは約−80〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
(工程4)
本工程では、化合物(I−3)を酸化反応に付して化合物(I−4)を製造する。本反応は前記工程2と同様にして行われる。
本工程では、化合物(I−3)を酸化反応に付して化合物(I−4)を製造する。本反応は前記工程2と同様にして行われる。
(工程5)
本工程では、化合物(I−4)と化合物(III)とを反応させて化合物(I−5)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(I−4)と化合物(III)とを反応させて化合物(I−5)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
化合物(III)としては、例えばヒドロキシルアミン、N−アルキルヒドロキシルアミンまたはその塩が挙げられる。ここで、塩としては、例えば塩酸塩、しゅう酸塩などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;エタノール、メタノールなどのアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;酢酸などの脂肪族カルボン酸類;水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(III)の使用量は、化合物(I−4)に対して、通常、約1〜約20モル当量、好ましくは約2〜約10モル当量である。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
本反応は、酸あるいは中和剤の存在下に行ってもよい。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられる。該中和剤としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの塩基が挙げられる。
(工程6)
本工程では、化合物(I−4)と化合物(IV)とを反応させて化合物(I−6)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(I−4)と化合物(IV)とを反応させて化合物(I−6)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
化合物(IV)としては、例えばアミノグアニジン、セミカルバジドおよびその塩が挙げられる。ここで、塩としては、例えば塩酸塩、酢酸塩などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記工程5において例示したものが用いられる。
化合物(IV)の使用量は、化合物(I−4)に対して、通常、約1〜約20モル当量、好ましくは約1.2〜約10モル当量である。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
本反応は、酸あるいは中和剤の存在下に行ってもよい。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられる。該中和剤としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの塩基が挙げられる。
上記A法で原料化合物として用いられる化合物(II)、化合物(III)および化合物(IV)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
例えば、化合物(II)においてR11がC1−6アルキル基であり、R6が水素原子である化合物(II’)は、以下のB法あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
本法では、化合物(V)をシュウ酸エステルおよびカリウム塩と反応させて化合物(VI)を製造し、該化合物(VI)を酸性条件下で還元反応に付して化合物(II’)を製造する。
(工程1)
本工程では、化合物(V)をシュウ酸エステルおよびカリウム塩と反応させて化合物(VI)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、カリウム塩の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(V)をシュウ酸エステルおよびカリウム塩と反応させて化合物(VI)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、カリウム塩の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
シュウ酸エステルとしては、式(CO2R11’)2(記号は前記と同意義)で表される化合物が用いられ、その具体例としては、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルなどが挙げられる。
カリウム塩としては、例えば、カリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシドなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;エタノール、メタノールなどのアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
シュウ酸エステルの使用量は、化合物(V)に対して、通常、約1〜約20モル当量、好ましくは約1.2〜約10モル当量である。
カリウム塩の使用量は、化合物(V)に対して、通常、約1〜約20モル当量、好ましくは約1〜約10モル当量である。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
(工程2)
本工程では、化合物(VI)を酸性条件下で還元反応に付して化合物(II’)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、還元剤および酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(VI)を酸性条件下で還元反応に付して化合物(II’)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、還元剤および酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛などが挙げられる。
酸としては、例えば、酢酸、塩酸などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記A法の工程5において例示したものが用いられる。
還元剤の使用量は、化合物(VI)に対して、通常、約1〜約20モル当量、好ましくは約1〜約10モル当量である。
酸の使用量は、化合物(VI)に対して、通常、約1〜約100モル当量、好ましくは約1〜約20モル当量である。
反応温度は、通常、約0〜約150℃、好ましくは約10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
上記B法により得られる化合物(II’)を、さらに加水分解反応に付すことにより、R6及びR11が水素原子である化合物(II)を製造することができる。ここで、加水分解反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。
上記B法で原料化合物として用いられる化合物(V)およびシュウ酸エステルは、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
例えば、化合物(III)は、以下のC法あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
本法では、化合物(VII)をN−ヒドロキシフタルイミドと反応させて化合物(VIII)を製造し、該化合物(VIII)をメチルヒドラジンと反応させて化合物(III)を製造する。
(工程1)
本工程では、化合物(VII)をN−ヒドロキシフタルイミドと反応させて化合物(VIII)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(VII)をN−ヒドロキシフタルイミドと反応させて化合物(VIII)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
N−ヒドロキシフタルイミドの使用量は、化合物(VII)に対し、通常、約1〜約5モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物(VII)に対し、通常、約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約40時間である。
(工程2)
本工程では、化合物(VIII)をメチルヒドラジンと反応させて化合物(III)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(VIII)をメチルヒドラジンと反応させて化合物(III)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;エタノール、メタノールなどのアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
メチルヒドラジンの使用量は、化合物(VIII)に対し、通常、約1〜約5モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約40時間である。
上記C法で原料化合物として用いられる化合物(VII)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がHet−CO−である化合物(I−7);およびR4が水素原子であり、R5がAr−(CH2)n−NH−CO−である化合物(I−7’)は、例えば以下のD法あるいはこれに準ずる方法によって製造される。
本法では、化合物(II)のうち、R11が水素原子である化合物(II−1)を化合物(IX)と反応させて、化合物(I−7)を製造するか、あるいは、化合物(II−1)を化合物(IX’)と反応させて、化合物(I−7’)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、その塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬;シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬;カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;酢酸エチル;水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(IX)および化合物(IX’)の使用量は、化合物(II−1)に対して、通常約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物(II−1)に対して、通常約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
縮合剤として、前記カルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤(例、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシこはく酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミド)を添加することにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、前記リン酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
上記縮合促進剤および有機アミン性塩基の使用量は、化合物(II−1)に対して、通常約0.1〜約10モル当量、好ましくは約0.3〜約3モル当量である。
反応温度は、通常、約−30℃〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約60時間である。
上記D法で原料化合物として用いられる化合物(II−1)、化合物(IX)および化合物(IX’)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がR13R14NCH2−である化合物(I−8)は、例えば以下のE法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
本法では、化合物(I−2)を化合物(IX’’)と反応させて、化合物(I−8)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記A法の工程1において例示したものが用いられる。
化合物(IX’’)の使用量は、化合物(I−2)に対して、通常約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
還元剤の使用量は、化合物(I−2)に対し、通常、約0.5〜約20モル当量、好ましくは約1〜約10モル当量である。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
上記E法で原料化合物として用いられる化合物化合物(IX’’)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がR7CH(NH2)−である化合物(I−10);および化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がR7CH(NHCOR15)−である化合物(I−11)は、例えば以下のF法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
本法では、化合物(I)のうち、R4が水素原子であり、R5がR7C(=NOH)−である化合物(I−9)を還元反応に付して化合物(I−10)を製造し、該化合物(I−10)を化合物(X)と反応させて化合物(I−11)を製造する。
(工程1)
本工程では、化合物(I−9)を還元反応に付して化合物(I−10)を製造する。本反応は前記A法の工程1と同様にして行われる。
本工程では、化合物(I−9)を還元反応に付して化合物(I−10)を製造する。本反応は前記A法の工程1と同様にして行われる。
(工程2)
本工程では、化合物(I−10)を化合物(X)と反応させて化合物(I−11)を製造する。本反応は前記D法と同様にして行われる。
本工程では、化合物(I−10)を化合物(X)と反応させて化合物(I−11)を製造する。本反応は前記D法と同様にして行われる。
上記F法で原料化合物として用いられる化合物(I−9)は、例えば前記A法あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。また、化合物(X)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物(I−5)においてR8が炭素原子を介して結合する基である化合物(I−5’)は、例えば以下のG法あるいはこれに準ずる方法によっても製造される。
Lで示される脱離基としては、ハロゲン原子(例:フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例:メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ);C1−6アルキル基(例:メチル、エチル)、C1−6アルコキシ基(例:メトキシ、エトキシ)およびニトロ基から選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ基(例:フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ);アシルオキシ基(例:トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシなど)などが挙げられる。
本法では、化合物(I−9)を化合物(XI)と反応させて化合物(I−5’)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;アセトン、2−ブタノンなどのケトン類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XI)および塩基の使用量は、化合物(I−9)に対し、通常、約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
上記G法で原料化合物として用いられる化合物(XI)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物(I)のうち、R1、R2、R3およびR4が水素原子であり、R5がR10CH(OH)−であり、R6がR15SO2−である化合物(I−12);および化合物(I)のうち、R1、R2、R3、R4およびR6が水素原子であり、R5がR10CH(OH)−である化合物(I−13)は、例えば以下のH法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
本法では、化合物(XII)と化合物(XIV)を反応させて化合物(XIII)を製造し、該化合物(XIII)と化合物(XV)を反応させて化合物(I−12)を製造し、該化合物(I−12)を水酸化物イオンと反応させて化合物(I−13)を製造する。
(工程1)
本工程では、化合物(XII)と化合物(XIV)を反応させて化合物(XIII)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(XII)と化合物(XIV)を反応させて化合物(XIII)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド;およびリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記G法において例示したものが用いられる。
化合物(XIV)および塩基の使用量は、化合物(XII)に対し、通常、約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−100〜約150℃、好ましくは約−80〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
(工程2)
本工程では、化合物(XIII)と化合物(XV)を反応させて化合物(I−12)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(XIII)と化合物(XV)を反応させて化合物(I−12)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド;およびリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミドが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記G法において例示したものが用いられる。
化合物(XV)および塩基の使用量は、化合物(XIII)に対し、通常、約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−100〜約150℃、好ましくは約−80〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
(工程3)
本工程では、化合物(I−12)を水酸化物イオンと反応させて化合物(I−13)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
本工程では、化合物(I−12)を水酸化物イオンと反応させて化合物(I−13)を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
水酸化物イオンとしては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記A法の工程1において例示したものが用いられ得る。
水酸化物イオンの使用量は、化合物(I−12)に対し、通常、約1〜約50モル当量、好ましくは約1〜約10モル当量である。
反応温度は、通常、約0〜約150℃、好ましくは約10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
上記H法で原料化合物として用いられる化合物(XII)、化合物(XIV)および化合物(XV)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物(I)のうち、R1、R2、R3、R5およびR6が水素原子であり、R4がR10CH(OH)−である化合物(I−15);化合物(I)のうち、R1、R2、R3、R5およびR6が水素原子であり、R4がR10CO−である化合物(I−16);および化合物(I)のうち、R1、R2、R3、R5およびR6が水素原子であり、R4がR10C(=NOR8)−である化合物(I−17);および化合物(I)のうち、R1、R2、R3、R5およびR6が水素原子であり、R4がR10C(=NNHR9)−である化合物(I−18)は、例えば以下のI法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
本法では、化合物(I−14)と有機金属試薬を反応させて化合物(I−15)を製造し、該化合物(I−15)を酸化反応に付して化合物(I−16)を製造し、該化合物(I−16)を化合物(III)と反応させて化合物(I−17)を製造する。あるいは、該化合物(I−16)を化合物(IV)と反応させて化合物(I−18)を製造する。
(工程1)
本工程では、化合物(I−14)と有機金属試薬を反応させて化合物(I−15)を製造する。本反応は前記A法の工程3と同様にして行われる。
本工程では、化合物(I−14)と有機金属試薬を反応させて化合物(I−15)を製造する。本反応は前記A法の工程3と同様にして行われる。
(工程2)
本工程では、化合物(I−15)を酸化反応に付して化合物(I−16)を製造する。本反応は前記A法の工程4と同様にして行われる。
本工程では、化合物(I−15)を酸化反応に付して化合物(I−16)を製造する。本反応は前記A法の工程4と同様にして行われる。
(工程3)
本工程では、化合物(I−16)を化合物(III)と反応させて化合物(I−17)を製造する。本反応は前記A法の工程5と同様にして行われる。
本工程では、化合物(I−16)を化合物(III)と反応させて化合物(I−17)を製造する。本反応は前記A法の工程5と同様にして行われる。
(工程4)
本工程では、化合物(I−16)を化合物(IV)と反応させて化合物(I−18)を製造する。本反応は前記A法の工程6と同様にして行われる。
本工程では、化合物(I−16)を化合物(IV)と反応させて化合物(I−18)を製造する。本反応は前記A法の工程6と同様にして行われる。
上記I法で原料化合物として用いられる化合物(I−14)は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、ベンゾイル基、C7−11アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニルなど)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニルなど)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル基(例、1−アリルなど)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ニトロ基などから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、C7−11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ニトロ基などから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、フェニル基、トリチル基、C7−11アラルキル基(例、ベンジルなど)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニルなど)、ベンゾイル基、C7−11アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニルなど)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル基(例、1−アリルなど)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ニトロ基などから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタール)などが挙げられる。
また、これらの保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法または分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば水和物)であっても、無溶媒和物であってもよく、これらはいずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識された化合物(I)も化合物(I)に包含され得る。
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、m:マルチプレット、brs:幅広いシングレット、J:カップリング定数
また、参考例および実施例中、室温とは1〜30℃を意味し、%は特記しない限り重量%を示す。
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
配列番号:1
以下の参考例1AにおけるPCRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号:2
以下の参考例1AにおけるPCRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号:3
以下の参考例2AにおけるPCRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号:4
以下の参考例2AにおけるPCRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号:1
以下の参考例1AにおけるPCRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号:2
以下の参考例1AにおけるPCRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号:3
以下の参考例2AにおけるPCRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号:4
以下の参考例2AにおけるPCRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
参考例1A ヒトIKKβ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトIKKβ遺伝子のクローニングは、ヒト白血球cDNA(クロンテック;商品名:QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Mercurio F.らが報告(Science,278,860−866(1997))しているIKKβ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット:
IKKB−U:5’−CAAAGCTAGCATGAGCTGGT CACCTTCCCT GAC−3’(配列番号:1)および
IKKB−L:5’−CAAAGGTACCTTACTTGTCGTCATCGTCTTTGTAGTCGGAGGCTTGCTCCAGGCAGCTGTGC−3’(配列番号:2)
を用いたPCR法により行った。
ヒトIKKβ遺伝子のクローニングは、ヒト白血球cDNA(クロンテック;商品名:QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Mercurio F.らが報告(Science,278,860−866(1997))しているIKKβ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット:
IKKB−U:5’−CAAAGCTAGCATGAGCTGGT CACCTTCCCT GAC−3’(配列番号:1)および
IKKB−L:5’−CAAAGGTACCTTACTTGTCGTCATCGTCTTTGTAGTCGGAGGCTTGCTCCAGGCAGCTGTGC−3’(配列番号:2)
を用いたPCR法により行った。
PCRはLA TaqDNAポリメラーゼ(宝酒造)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、IKKβ遺伝子を含む2.3kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素Nhe IおよびKpn Iで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収し、制限酵素Nhe IおよびKpn Iで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB−IKKBを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、目的の配列と一致していた。さらに、BAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−IKKBを調製した。
参考例2A ヒトIκBα遺伝子のクローニング
ヒトIκBα遺伝子のクローニングは、ヒト脾臓cDNA(クロンテック,商品名:QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Haskill,S.らが報告(Cell,65,1281−1289,(1991))しているIκBα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット:
IKB−U:5’−AAAGAATTCATGTTCCAGGCGGCCGAGCGCCCC−3’(配列番号:3)および
IKB−L:5’−AAACCCGGGTCA GAGGCGGATCTCCTGCAGCTCCTT−3’(配列番号:4)
を用いたPCR法によりIκBαのN末54アミノ酸をコードする遺伝子を増幅することにより行った。
ヒトIκBα遺伝子のクローニングは、ヒト脾臓cDNA(クロンテック,商品名:QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Haskill,S.らが報告(Cell,65,1281−1289,(1991))しているIκBα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット:
IKB−U:5’−AAAGAATTCATGTTCCAGGCGGCCGAGCGCCCC−3’(配列番号:3)および
IKB−L:5’−AAACCCGGGTCA GAGGCGGATCTCCTGCAGCTCCTT−3’(配列番号:4)
を用いたPCR法によりIκBαのN末54アミノ酸をコードする遺伝子を増幅することにより行った。
PCRはPfu DNAポリメラーゼ(ストラタジーン)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、IκBα遺伝子を含む183bpのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRIおよびSmaIで消化し、プラスミドpGEX4T−1(アマシャム・ファルマシア・バイオテク社)の4.9kb EcoRI−SmaI断片へ挿入して、プラスミドpGEIKBを得た。
参考例3A 活性型IKKβの調製
Sf−21細胞(インビトロジェン)を10%牛胎児血清を含む150ml Sf−900 II SFM培地(インビトロジェン)に1x106cells/mlとなるように播種した後、27℃で24時間培養した。得られる培養液に、参考例1Aで得られた組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−IKKBを150μl添加した後、細胞をさらに60時間培養した。培養液を遠心分離(3000rpm、10min)して細胞を分離した後、PBSで細胞を1回洗浄した。細胞を10mlの細胞溶解緩衝液(25mM HEPES(pH7.5),1% TritonX,130mM 塩化ナトリウム,1mM EDTA,1mM Dithiothreitol,25mM β−glycerophosphate,Protease inhibitor Complete(ベーリンガー),1mM Sodium orthovanadate)に懸濁した後、ホモジナイザー(POLYTRON)で20000rpm、30秒間処理を4回行い、細胞を破砕した。細胞の破砕懸濁液を遠心分離(40000rpm、45分間)し、得られる上清からAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ社)を用いて、活性型IKKβを精製した。
Sf−21細胞(インビトロジェン)を10%牛胎児血清を含む150ml Sf−900 II SFM培地(インビトロジェン)に1x106cells/mlとなるように播種した後、27℃で24時間培養した。得られる培養液に、参考例1Aで得られた組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−IKKBを150μl添加した後、細胞をさらに60時間培養した。培養液を遠心分離(3000rpm、10min)して細胞を分離した後、PBSで細胞を1回洗浄した。細胞を10mlの細胞溶解緩衝液(25mM HEPES(pH7.5),1% TritonX,130mM 塩化ナトリウム,1mM EDTA,1mM Dithiothreitol,25mM β−glycerophosphate,Protease inhibitor Complete(ベーリンガー),1mM Sodium orthovanadate)に懸濁した後、ホモジナイザー(POLYTRON)で20000rpm、30秒間処理を4回行い、細胞を破砕した。細胞の破砕懸濁液を遠心分離(40000rpm、45分間)し、得られる上清からAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ社)を用いて、活性型IKKβを精製した。
参考例4A 組換え型IκBαの調製
参考例2Aで得られたプラスミドpGEIKBを大腸菌JM109(東洋紡)に形質転換し、アンピシリン耐性株pGEIKB/JM109を取得した。pGEIKB/JM109株を50μg/mlアンピシリンを含む150mlのLB培地(10g/lトリプトン,5g/lイーストエキストラクト,10g/l塩化ナトリウム)で一晩、200rpm、37℃で培養した。培養液15mlを新鮮なLB培地150mlに添加し、37℃2時間200rpmで培養後、1mM IPTG(和光純薬工業)を添加して培地をさらに6時間培養した。培養液を8000rpmで10分間遠心して菌体を回収し、PBSで洗浄後、菌体を−80℃で凍結させた。細胞を15mlの細胞溶解緩衝液(1%Triton X含有PBS,1mM APMSF)に懸濁した後、SONIFIER450(BRANSON)を用いて氷水中で懸濁液を超音波処理して細胞を破砕した。細胞の破砕液を遠心分離(14000rpm、15分間、4℃)し、得られる上清から、Redipack GST Purification Module(アマシャム・ファルマシア・バイオテク社)を用いてGST−IκBα融合蛋白質を精製後、NAP−25カラム(アマシャム・ファルマシア・バイオテク社)を用いて脱塩処理した。
参考例2Aで得られたプラスミドpGEIKBを大腸菌JM109(東洋紡)に形質転換し、アンピシリン耐性株pGEIKB/JM109を取得した。pGEIKB/JM109株を50μg/mlアンピシリンを含む150mlのLB培地(10g/lトリプトン,5g/lイーストエキストラクト,10g/l塩化ナトリウム)で一晩、200rpm、37℃で培養した。培養液15mlを新鮮なLB培地150mlに添加し、37℃2時間200rpmで培養後、1mM IPTG(和光純薬工業)を添加して培地をさらに6時間培養した。培養液を8000rpmで10分間遠心して菌体を回収し、PBSで洗浄後、菌体を−80℃で凍結させた。細胞を15mlの細胞溶解緩衝液(1%Triton X含有PBS,1mM APMSF)に懸濁した後、SONIFIER450(BRANSON)を用いて氷水中で懸濁液を超音波処理して細胞を破砕した。細胞の破砕液を遠心分離(14000rpm、15分間、4℃)し、得られる上清から、Redipack GST Purification Module(アマシャム・ファルマシア・バイオテク社)を用いてGST−IκBα融合蛋白質を精製後、NAP−25カラム(アマシャム・ファルマシア・バイオテク社)を用いて脱塩処理した。
他に言及されない限り、試薬および溶媒は供給業者から入手したままで使用した。プロトンおよび炭素核磁気共鳴スペクトルは、プロトンについては300MHzで、炭素については75MHzで、Bruker AC 300又はBruker AV 300分光計で得た。スペクトルは、ppm(δ)で与え、カップリング定数Jはヘルツで報告する。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として使用し、溶媒ピークを炭素スペクトルの参照ピークとして使用した。赤外線スペクトルは、Nicolet Nexus 470(ATR)分光計で得た。質量スペクトルは、Perkin Elmer Sciex 100大気圧イオン化(APCI)質量分析器、Shimadzu QP−5000質量分析器(CI)またはFinnigan LCQ Duo LCMSイオントラップエレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析器で得た。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、Analtechシリカゲルプレートを用いて実施し、紫外(UV)光、ヨウ素またはエタノール中20重量%のリンモリブデン酸によって可視化した。HPLC分析を、223nmのUV検出を用いて、Phenomenex Synergi Hydro−RPカラム(250×4.6mm)を使用して得た(方法A、BおよびD)。分取HPLCを、Luna C18(2)ガードカラム(60×21.2mm)および223nmのUV検出を用いて、Phenomenex Luna C18(2)カラム(250×21.2mm)を使用して実施した(方法C)。
参考例1
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
ジエチルエーテル(55mL)中のカリウムエトキシド(6.56g、77.9mmol)不均質溶液に、シュウ酸ジエチル(10.6mL、77.9mmol)をゆっくり加えた。微弱発熱反応が起こった。5分間撹拌後、均質な黄色溶液が生じたが、10分後に不均質黄色スラリーが観察された。ジエチルエーテルリンス(23mL)とともに、固体の2−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(13.45g、77.9mmol)を加えたところ、暗色沈殿物とともに暗紫色溶液が生じた。混合物を室温で一晩撹拌した(21時間)。固形沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで完全にすすぎ、風乾して、カリウム(1Z)−1−(2−クロロ−3−ニトロピリジン−4−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−2−オラート(19.8g、63.6mmol、収率81%)を橙色固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製又は同定に供すことなく、直接用いた。
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
ジエチルエーテル(55mL)中のカリウムエトキシド(6.56g、77.9mmol)不均質溶液に、シュウ酸ジエチル(10.6mL、77.9mmol)をゆっくり加えた。微弱発熱反応が起こった。5分間撹拌後、均質な黄色溶液が生じたが、10分後に不均質黄色スラリーが観察された。ジエチルエーテルリンス(23mL)とともに、固体の2−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(13.45g、77.9mmol)を加えたところ、暗色沈殿物とともに暗紫色溶液が生じた。混合物を室温で一晩撹拌した(21時間)。固形沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで完全にすすぎ、風乾して、カリウム(1Z)−1−(2−クロロ−3−ニトロピリジン−4−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−2−オラート(19.8g、63.6mmol、収率81%)を橙色固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製又は同定に供すことなく、直接用いた。
カリウム(1Z)−1−(2−クロロ−3−ニトロピリジン−4−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−2−オラート(19.8g、63.6mmol)を酢酸(908mL)に溶解させ、溶液を鉄粉(14.6g、280.9mmol)で処理した。反応混合物を60℃まで加熱し、一晩撹拌した(18.5時間)。TLC分析が出発物質の消費を示したので、反応混合物を珪藻土を通してろ過し、触媒を除去した。ろ液を濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン(約400mL)で処理し、シリカプラグを通してろ過した。塩化メチレンで溶出して不溶性物質を除去し、さらに塩化メチレン/酢酸エチル(50:50)で溶出することで、7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(10.3g、45.8mmol、収率72%)を、濃縮後、黄色固体として得た:Rf0.80(シリカゲル,50:50 ヘキサン/酢酸エチル);mp 152−157℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.43(3H,t,J=7.0Hz),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.27(1H,s),7.65(1H,d,J=5.7Hz),7.95(1H,d,J=5.4Hz);ESI MS m/z 224[C10H9ClN2O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.6分。
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(0.64g、2.85mmol)をテトラヒドロフラン(5.7mL)及びメタノール(6.8mL)に溶解した。混合物に3N KOH(2.85mL)を加えた。室温で一晩(15.5時間)撹拌後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を水に溶解した。この水溶液を6N HClを用いて酸性(pH3)にした。ろ過によって沈殿物を回収した。沈殿物をメタノールに溶解し、濃縮乾固することで、7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(0.53g、2.7mmol、94%)を黄色粉末として得た:mp 210−214℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25(1H,s),7.65(1H,d,J=5.4Hz),7.94(1H,d,J=5.4Hz);ESI MS m/z 195[C8H5ClN2O2−H]−;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=12.2分。
参考例2
N−シクロヘキシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例1に記載の調製物)(240mg、1.07mmol)、フェノール(500mg、5.35mmol)及びシクロヘキシラミン(1.1mL、10.7mmol)を密封チューブ中で混合し、100℃で6時間加熱した。反応チューブを室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、2N水酸化ナトリウム(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させることにより、538mgの暗褐色粘性オイルを得た。粘性オイルをクロマトグラフィー(SiO2、3:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、7−クロロ−N−シクロヘキシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(218mg、0.785mmol、74%)をオフホワイトの粉末として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.20−1.55(6H,m),1.65−2.10(4H,m),3.90(1H,m),7.21(1H,s),7.61(1H,d,J=5.4Hz),7.93(1H,d,J=5.4Hz);ESI MS m/z 278[C14H16ClN3O+H]+。
N−シクロヘキシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例1に記載の調製物)(240mg、1.07mmol)、フェノール(500mg、5.35mmol)及びシクロヘキシラミン(1.1mL、10.7mmol)を密封チューブ中で混合し、100℃で6時間加熱した。反応チューブを室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、2N水酸化ナトリウム(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させることにより、538mgの暗褐色粘性オイルを得た。粘性オイルをクロマトグラフィー(SiO2、3:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、7−クロロ−N−シクロヘキシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(218mg、0.785mmol、74%)をオフホワイトの粉末として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.20−1.55(6H,m),1.65−2.10(4H,m),3.90(1H,m),7.21(1H,s),7.61(1H,d,J=5.4Hz),7.93(1H,d,J=5.4Hz);ESI MS m/z 278[C14H16ClN3O+H]+。
7−クロロ−N−シクロヘキシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(230mg、0.828mmol)、トリエチルアミン(0.25mL)及び塩化パラジウム(II)(3mg、2mol%)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中で水素雰囲気下、混合した。反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土のパッドを通すことでろ過して触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物(169mg、84%)をオフホワイトの固体として得た。クロマトグラフィー(SiO2、0〜10% 塩化メチレン中メタノール、1400mL)で精製することにより、N−シクロヘキシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(101mg、0.414mmol、50%)を微細な白色針状晶として得た:mp 298−301℃,1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.20−1.55(6H,m),1.65−2.10(4H,m),3.90(1H,m),7.21(1H,s),7.15(1H,s),7.65(1H,d,J=5.7Hz),8.09(1H,d,J=5.7Hz),8.77(1H,s);ESI MS m/z 244[C14H17N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.2分。
参考例3
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン(12mL)中の2−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(1.06g、6.14mmol)撹拌溶液に、窒素雰囲気下、ジベンジルアミン(2.4mL、13mmol)及び炭酸ナトリウム(684mg、6.45mmol)を加えた。混合物を48時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物をジクロロメタン(100mL)及び水(100mL)で希釈し、層分離した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を1N HCl(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、2−(ジベンジルアミノ)−4−メチル−3−ニトロピリジン(1.53g、4.59mmol、75%)を放っておくと凝固する鮮黄色オイルとして得た:Rf0.52(67:33 ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.32(3H,s),4.45(4H,s),6.70(1H,d,J=4.9Hz),7.16−7.19(4H,m),7.21−7.34(6H,m),8.16(1H,d,J=4.9Hz);ESI MS m/z 334[C20H19N3O2+H]+。
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン(12mL)中の2−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(1.06g、6.14mmol)撹拌溶液に、窒素雰囲気下、ジベンジルアミン(2.4mL、13mmol)及び炭酸ナトリウム(684mg、6.45mmol)を加えた。混合物を48時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物をジクロロメタン(100mL)及び水(100mL)で希釈し、層分離した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を1N HCl(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、2−(ジベンジルアミノ)−4−メチル−3−ニトロピリジン(1.53g、4.59mmol、75%)を放っておくと凝固する鮮黄色オイルとして得た:Rf0.52(67:33 ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.32(3H,s),4.45(4H,s),6.70(1H,d,J=4.9Hz),7.16−7.19(4H,m),7.21−7.34(6H,m),8.16(1H,d,J=4.9Hz);ESI MS m/z 334[C20H19N3O2+H]+。
N2下のジエチルエーテル(4mL)中のカリウムエトキシド(391mg、4.64mmol)のスラリーを、激しく撹拌しながら0℃まで冷却した。シュウ酸ジエチル(0.63mL、4.65mmol)を加え、混合物を5分撹拌した。ジエチルエーテル(3mL)中の2−(ジベンジルアミノ)−4−メチル−3−ニトロピリジン(1.52g、4.56mmol)溶液を加え、混合物を室温までゆっくりと加熱しながら16時間撹拌し、その間に沈殿物が生じた。固体を焼結ガラスフリット上で回収し、さらにジエチルエーテルで数回すすいだ。固体をバイアルに移し、減圧下30℃で2時間乾燥して、カリウム(1Z)−1−[2−(ジベンジルアミノ)−3−ニトロピリジン−4−イル]−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−2−オラート(1.63g、3.46mmol、76%)を淡橙色固体として得た。本生成物を、精製又は同定することなく、直接用いた。
カリウム(1Z)−1−[2−(ジベンジルアミノ)−3−ニトロピリジン−4−イル]−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−2−オラート(1.63g、3.46mmol)を氷酢酸(21mL)に溶解し、鉄粉(851mg、15.2mmol)で処理した。本混合物を3.5時間60℃まで温め、室温まで冷却した。スラリーを珪藻土を通してろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜50%酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製し、7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(902mg、68%)を黄褐色固体として得た:Rf0.55(シリカゲル,67:33 ヘキサン/酢酸エチル);mp 120−123℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),4.28(2H,q,J=7.0Hz),4.91(4H,s),7.03(1H,J=5.9Hz),7.06(1H,d,J=1.8Hz),7.27−7.38(10H,m),7.89(1H,d,J=5.7Hz),8.67(1H,br s);APCI MS m/z 386[C24H23N3O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=17.7分。
参考例4
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例3)(500mg、1.30mmol)、2M水酸化ナトリウム溶液(6mL)、テトラヒドロフラン(3mL)及びエタノール(3mL)の混合物を2時間還流した。混合物を、1M塩酸を加えることにより中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(100mg、22%)を薄褐色無定形固体として得た。さらなる物質(348mg、75%;全収率97%)を母液から得た:Rf0.01(シリカゲル,酢酸エチル);mp 114−120℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.82(4H,br s),7.18−7.35(12H,m),7.68(1H,d,J=6.0Hz);ESI MS m/z 358[C22H19N3O2+H]+;HPLC(方法A)98.8%(AUC),tR=17.7分。
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例3)(500mg、1.30mmol)、2M水酸化ナトリウム溶液(6mL)、テトラヒドロフラン(3mL)及びエタノール(3mL)の混合物を2時間還流した。混合物を、1M塩酸を加えることにより中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(100mg、22%)を薄褐色無定形固体として得た。さらなる物質(348mg、75%;全収率97%)を母液から得た:Rf0.01(シリカゲル,酢酸エチル);mp 114−120℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.82(4H,br s),7.18−7.35(12H,m),7.68(1H,d,J=6.0Hz);ESI MS m/z 358[C22H19N3O2+H]+;HPLC(方法A)98.8%(AUC),tR=17.7分。
参考例5
5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
トルエン(13.1mL)中の2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(5.44g、26.3mmol)及びジベンジルアミン(5.04mL、26.3mmol)の混合物に、炭酸ナトリウム(5.58g、52.6mmol)を加えた。還流下、窒素雰囲気下で36時間撹拌した後、反応混合物をろ過して炭酸ナトリウムを除去した。ろ液を濃縮して、粗製物質を淡橙色オイルとして得た。粗製オイルを塩化メチレンに溶解し、2N HClで処理した。生じた沈殿物をろ取し、廃棄した。ろ液を2N HClで洗浄し、酸性層を塩化メチレンで逆抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮することで2−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロ−4−メチルピリジン(8.97g、102%理論値)を淡黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.53(3H,s),4.85(4H,s),6.27(1H,s),7.19−7.37(10H,m),9.05(1H,s)。
5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
トルエン(13.1mL)中の2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(5.44g、26.3mmol)及びジベンジルアミン(5.04mL、26.3mmol)の混合物に、炭酸ナトリウム(5.58g、52.6mmol)を加えた。還流下、窒素雰囲気下で36時間撹拌した後、反応混合物をろ過して炭酸ナトリウムを除去した。ろ液を濃縮して、粗製物質を淡橙色オイルとして得た。粗製オイルを塩化メチレンに溶解し、2N HClで処理した。生じた沈殿物をろ取し、廃棄した。ろ液を2N HClで洗浄し、酸性層を塩化メチレンで逆抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮することで2−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロ−4−メチルピリジン(8.97g、102%理論値)を淡黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.53(3H,s),4.85(4H,s),6.27(1H,s),7.19−7.37(10H,m),9.05(1H,s)。
ジエチルエーテル(20mL)中のカリウムエトキシド(2.21g、26.3mmol)懸濁液に、窒素雰囲気下でシュウ酸ジエチル(3.57mL、26.3mmol)を加えた。反応は微弱発熱反応を呈し、反応混合物を20分間撹拌した。不均質混合物は均質な橙色溶液となり、次いで、不均質濃スラリーとなり、撹拌を停止した。別の容器にて、2−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロ−4−メチルピリジン(8.76g、26.3mmol)をジエチルエーテル(14.3mL)で希釈し、懸濁液を得た。この懸濁液を上記で得られたスラリーに加えた。混合物をガラス棒を用いて手で撹拌し、次いで、20分間超音波処理して、濃黒色不均質溶液を生じた。反応混合物を一晩、窒素雰囲気下で放置した。生じた固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルですすぐことで、カリウム(1Z)−1−[2−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−4−イル]−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−2−オラート(9.5g、76%)を深紅固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.17(3H,t,J=7.0Hz),3.58(2H,q,J=6.9Hz),4.82(4H,s),7.22−7.32(11H,m),8.74(1H,s),8.80(1H,s)。
酢酸(151.4mL)中のカリウム(1Z)−1−[2−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリジン−4−イル]−3−エトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−2−オラート(5.0g、10.6mmol)溶液に、窒素雰囲気下、鉄粉(2.43g、43.5mmol)を加えた。混合物を60℃まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を約100mL容量に濃縮した。濃縮物を、素早く攪拌している水(約200mL)に注いだ。沈殿物が観察された。酢酸エチル(150mL)を加え、固体が溶解するまで混合物を撹拌した。層分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×)。合わせた抽出液を希NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液は暗赤色であった。そこで、活性炭(Darco G−60,1.20g)を溶液に加えた。珪藻土を通してろ過した後、ろ液を濃縮乾固し、暗褐色の固体を得た。固体をトルエン(約75mL)中で30分間超音波処理した。室温で一晩放置した後、固体をろ過により回収し、トルエンですすぐことで、5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(0.80g、19%)を黄色固体として得た。さらに母液を操作することにより、さらなる物質を得た(0.19g、5%):mp 169−174℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.38(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),4.75(4H,s),6.64(1H,d,J=0.9Hz),6.85(1H,d,J=0.9Hz),7.21−7.27(10H,m),8.48(1H,s);ESI MS m/z 386[C24H23N3O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=20.1分。
参考例6
N−シクロペンチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−クロロ−N−シクロペンチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド及び溶媒としてエタノールを用いて、実施例27に記載された手順に従って、N−シクロペンチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(20mg、43%)をオフホワイトの固体として調製した:mp 220−224℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.22−2.18(8H,m),4.28−4.42(1H,m),7.27(1H,s),7.82(1H,d,J=5.8Hz),8.15(1H,d,J=5.8Hz),8.85(1H,s);ESI MS m/z 230[C13H15N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=12.1分。
N−シクロペンチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−クロロ−N−シクロペンチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド及び溶媒としてエタノールを用いて、実施例27に記載された手順に従って、N−シクロペンチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(20mg、43%)をオフホワイトの固体として調製した:mp 220−224℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.22−2.18(8H,m),4.28−4.42(1H,m),7.27(1H,s),7.82(1H,d,J=5.8Hz),8.15(1H,d,J=5.8Hz),8.85(1H,s);ESI MS m/z 230[C13H15N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=12.1分。
参考例7
2−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
N−ベンジル−N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メチル]アミン二塩酸塩(103mg、286μmol)、ギ酸アンモニウム(108mg、1.72mmol)及び炭素担持パラジウム(30mg、10mol% Pd)をメタノール(3mL)中で混合した。反応混合物を、窒素雰囲気下で2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。触媒を珪藻土のパッドを通してろ過して除去し、メタノール、次いで塩化メチレンで洗浄した。溶媒を蒸発させることにより、粗いオフホワイトの固体を102mg得た。クロマトグラフィー(SiO2;93:7 塩化メチレン/メタノール)で精製することにより、2−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(41mg、194μmol、68%)をオフホワイトの粉末として得た:mp 142−146℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.17(2H,s),6.29(1H,s),7.15−7.35(5H,m),7.46(1H,d,J=5.1Hz),7.95(1H,d,J=5.1Hz),8.52(1H,s);ESI MS m/z 209[C14H12N2+H]+;HPLC(方法A)98.0%(AUC),tR=15.5分。
2−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
N−ベンジル−N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メチル]アミン二塩酸塩(103mg、286μmol)、ギ酸アンモニウム(108mg、1.72mmol)及び炭素担持パラジウム(30mg、10mol% Pd)をメタノール(3mL)中で混合した。反応混合物を、窒素雰囲気下で2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。触媒を珪藻土のパッドを通してろ過して除去し、メタノール、次いで塩化メチレンで洗浄した。溶媒を蒸発させることにより、粗いオフホワイトの固体を102mg得た。クロマトグラフィー(SiO2;93:7 塩化メチレン/メタノール)で精製することにより、2−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(41mg、194μmol、68%)をオフホワイトの粉末として得た:mp 142−146℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.17(2H,s),6.29(1H,s),7.15−7.35(5H,m),7.46(1H,d,J=5.1Hz),7.95(1H,d,J=5.1Hz),8.52(1H,s);ESI MS m/z 209[C14H12N2+H]+;HPLC(方法A)98.0%(AUC),tR=15.5分。
参考例8
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノール(実施例97)を用いて、参考例13に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(379mg、78%)を黄色固体として調製した:Rf0.48(90:10 塩化メチレン/メタノール);mp 218−220℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.55−7.58(2H,m),7.62−7.65(1H,m),7.81−7.83(2H,m),8.09−8.10(1H,d,J=5.4Hz),8.19(1H,s),8.33−8.34(1H,d,J=5.4Hz),8.88(1H,s),12.50(1H,br s);ESI MS m/z 223[C14H10N2O+H]+;HPLC(方法A)96.6%(AUC),tR=13.2分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノール(実施例97)を用いて、参考例13に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(379mg、78%)を黄色固体として調製した:Rf0.48(90:10 塩化メチレン/メタノール);mp 218−220℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.55−7.58(2H,m),7.62−7.65(1H,m),7.81−7.83(2H,m),8.09−8.10(1H,d,J=5.4Hz),8.19(1H,s),8.33−8.34(1H,d,J=5.4Hz),8.88(1H,s),12.50(1H,br s);ESI MS m/z 223[C14H10N2O+H]+;HPLC(方法A)96.6%(AUC),tR=13.2分。
参考例9
3−(アミノオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−ヒドロキシピロリジン(2.0g、23mmol)、トリエチルアミン(3.8mL、28mmoL)、ジカルボン酸ジtert−ブチル(5.2g、24mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(140mg、1.1mmol)のCH2Cl2(180mL)中混合物を、周囲温度で撹拌した。5時間後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈した。水層を分離し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:10 CH2Cl2/MeOH)で精製することにより、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.1g、95%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.92−2.04(2H,s),2.11−2.17(1H,s),3.30−3.49(4H,s),4.44−4.45(1H,m)。
3−(アミノオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−ヒドロキシピロリジン(2.0g、23mmol)、トリエチルアミン(3.8mL、28mmoL)、ジカルボン酸ジtert−ブチル(5.2g、24mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(140mg、1.1mmol)のCH2Cl2(180mL)中混合物を、周囲温度で撹拌した。5時間後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈した。水層を分離し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:10 CH2Cl2/MeOH)で精製することにより、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.1g、95%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.92−2.04(2H,s),2.11−2.17(1H,s),3.30−3.49(4H,s),4.44−4.45(1H,m)。
THF(30mL)中の3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、5.5mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(0.90g、5.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.4g、5.5mmol)の氷冷溶液に、THF(5mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(0.96mL、6.1mmol)溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。3日後、THFの大部分を減圧下除去した。残渣をCH2Cl2(40mL)とH2O(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、75:25 ヘキサン/EtOAc〜50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製することで、3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.96g、52%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.49(9H,s),1.97−2.20(1H,s),2.25−2.31(1H,m),3.53−3.78(4H,m),4.95−5.00(1H,m),7.75−7.87(4H,m)。
CH2Cl2(16mL)及びMeOH(4mL)中の3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.96g、2.8mmol)氷冷溶液に、メチルヒドラジン(0.70mL、13mmol)を滴下した。撹拌反応混合物をゆっくりと周囲温度まで温めた。2時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。CH2Cl2(20mL)を残渣に加え、超音波処理の補助で固体が形成し、これを真空ろ過により回収した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、75:25 ヘキサン/EtOAc〜25:75 ヘキサン/EtOAc)で精製することにより、3−(アミノオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(440mg、76%)を得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.82−1.98(1H,m),2.04−2.10(1H,m),3.31−3.65(4H,m),4.24−4.27(1H,m),5.37。
参考例10
4−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
参考例9の調製のために記載された手順に従って、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとN−ヒドロキシフタルイミドとを反応させることによって、4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、72%)を黄色のオイルとして得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.82−1.85(2H,m),1.92−1.96(2H,m),3.20−3.25(2H,m),3.86−3.90(2H,m),4.41−4.44(1H,m),7.74−7.78(2H,m),7.82−7.86(2H,m)。
4−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
参考例9の調製のために記載された手順に従って、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとN−ヒドロキシフタルイミドとを反応させることによって、4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、72%)を黄色のオイルとして得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.82−1.85(2H,m),1.92−1.96(2H,m),3.20−3.25(2H,m),3.86−3.90(2H,m),4.41−4.44(1H,m),7.74−7.78(2H,m),7.82−7.86(2H,m)。
参考例9の調製のために記載された手順に従って、4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをメチルヒドラジンで脱保護することにより、4−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.3g、73%)を琥珀色オイルとして得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.48−1.54(2H,m),1.86−1.88(2H,m),3.04−3.10(2H,m),3.66−3.69(2H,m),4.20(1H,br s),5.30(2H,br s)。
参考例11
3−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
参考例9の調製のために記載された手順に従って、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとN−ヒドロキシフタルイミドとを反応させることによって、3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.3g、57%)を黄色のオイルとして得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),1.47−1.58(1H,m),1.74−1.76(1H,m),1.90−1.92(1H,m),2.08−2.11(1H,m),3.04−3.40(2H,m),3.66−3.68(1H,m),3.70−4.14(1H,m),4.24−4.27(1H,m),7.74−7.76(2H,m),7.82−7.86(2H,m)。
3−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
参考例9の調製のために記載された手順に従って、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとN−ヒドロキシフタルイミドとを反応させることによって、3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.3g、57%)を黄色のオイルとして得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),1.47−1.58(1H,m),1.74−1.76(1H,m),1.90−1.92(1H,m),2.08−2.11(1H,m),3.04−3.40(2H,m),3.66−3.68(1H,m),3.70−4.14(1H,m),4.24−4.27(1H,m),7.74−7.76(2H,m),7.82−7.86(2H,m)。
参考例9の調製のために記載された手順に従って、3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをメチルヒドラジンで脱保護することにより、3−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、73%)をオフホワイトのろう状固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.34−1.39(1H,m),1.47(9H,s),1.69−1.76(3H,m),3.12−3.26(1.5H,m),3.45−3.60(3H,m),3.77−3.83(0.5H,m),3.37−5.47(2H,m)。
参考例12
1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
テトラヒドロフラン(14.0mL)中の1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(700mg、5.9mmol)懸濁液に、リチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン中2M溶液2.9mL、5.9mmol)を−78℃で加えた。0.5時間後、塩化ベンゼンスルホニル(0.79mL、6.2mmol)を滴下した。周囲温度まで混合物を一晩ゆっくりと温めた。反応混合物を2%NaHCO3水溶液(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出液をH2O(20mL)及び飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 ヘキサン/EtOAc)で精製することにより、1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.2g、80%)を得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.94(1H,d,J=6.0Hz),7.59−7.66(3H,m),7.70−7.75(1H,m),8.07−8.10(3H,m),8.38(1H,d,J=8.8Hz),9.23(1H,s);ESI MS m/z 259[C13H10N2O2S+H]+。
1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
テトラヒドロフラン(14.0mL)中の1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(700mg、5.9mmol)懸濁液に、リチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン中2M溶液2.9mL、5.9mmol)を−78℃で加えた。0.5時間後、塩化ベンゼンスルホニル(0.79mL、6.2mmol)を滴下した。周囲温度まで混合物を一晩ゆっくりと温めた。反応混合物を2%NaHCO3水溶液(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出液をH2O(20mL)及び飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 ヘキサン/EtOAc)で精製することにより、1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1.2g、80%)を得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.94(1H,d,J=6.0Hz),7.59−7.66(3H,m),7.70−7.75(1H,m),8.07−8.10(3H,m),8.38(1H,d,J=8.8Hz),9.23(1H,s);ESI MS m/z 259[C13H10N2O2S+H]+。
参考例13
フェニル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
THF(3mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン中2M溶液1.2mL、2.3mmol)溶液に、THF(5mL)中の1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(300mg、1.2mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.18mL、1.2mmol)溶液を−25℃で滴下した。0.5時間後、THF(6mL)中のベンズアルデヒド(0.24mL、2.3mmol)溶液を滴下した。1時間後、反応混合物を10℃まで温め、飽和NH4Cl(5mL)を加えることによりクエンチした。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 ヘキサン/EtOAc〜EtOAc)で精製することにより、フェニル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(155mg、37%)をエナンチオマーの混合物として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.36(1H,d,J=5.5Hz),6.43(1H,d,J=5.5Hz),6.75(1H,s),7.32−7.36(5H,m),7.53(2H,dd,J=8.4,7.6Hz),7.59(1H,d,J=5.2Hz),7.66−7.70(1H,m),7.82−7.85(2H,m),8.35(1H,d,J=5.2Hz),9.22(1H,s);ESI MS m/z 365[C20H16N2O3S+H]+;HPLC(方法A)91.9%(AUC),tR=16.5分。
フェニル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
THF(3mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン中2M溶液1.2mL、2.3mmol)溶液に、THF(5mL)中の1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(300mg、1.2mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.18mL、1.2mmol)溶液を−25℃で滴下した。0.5時間後、THF(6mL)中のベンズアルデヒド(0.24mL、2.3mmol)溶液を滴下した。1時間後、反応混合物を10℃まで温め、飽和NH4Cl(5mL)を加えることによりクエンチした。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 ヘキサン/EtOAc〜EtOAc)で精製することにより、フェニル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(155mg、37%)をエナンチオマーの混合物として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.36(1H,d,J=5.5Hz),6.43(1H,d,J=5.5Hz),6.75(1H,s),7.32−7.36(5H,m),7.53(2H,dd,J=8.4,7.6Hz),7.59(1H,d,J=5.2Hz),7.66−7.70(1H,m),7.82−7.85(2H,m),8.35(1H,d,J=5.2Hz),9.22(1H,s);ESI MS m/z 365[C20H16N2O3S+H]+;HPLC(方法A)91.9%(AUC),tR=16.5分。
THF(125mL)中のフェニル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(2.6g、7.1mmol)及びMnO2(9.3g、110mmol)混合物を加熱還流した。20時間後、反応混合物を珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜99:1 CH2Cl2/MeOH)で精製することにより、フェニル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン(1.7g、68%)をオフホワイトの固体として得た:mp 145−146℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.32(1H,s),7.60−7.63(2H,m),7.66−7.69(2H,m),7.73−7.77(3H,m),7.93−7.95(2H,m),8.07−8.09(2H,m),8.50(1H,d,J=5.3Hz),9.35(1H,s);ESI MS m/z 363[C20H14N2O3S+H]+;HPLC(方法A)99.0%(AUC),tR=18.2分。
参考例14
[2−(アミノオキシ)エチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
CH2Cl2(200mL)中の2−(メチルアミノ)エタノール(2.0g、27mmol)、トリエチルアミン(4.4mL、33mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(6.1g、28mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(160mg、1.3mmol)混合物を、周囲温度で撹拌した。17時間後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈した。水層を分離し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、75:25 CH2Cl2/MeOH)で精製することにより、(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(3.1g、66%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.38(9H,s),2.80(3H,br s),3.17(2H,t,J=8.8Hz),3.42−3.48(2H,m),4.65(1H,br s)。
[2−(アミノオキシ)エチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
CH2Cl2(200mL)中の2−(メチルアミノ)エタノール(2.0g、27mmol)、トリエチルアミン(4.4mL、33mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(6.1g、28mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(160mg、1.3mmol)混合物を、周囲温度で撹拌した。17時間後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈した。水層を分離し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、75:25 CH2Cl2/MeOH)で精製することにより、(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(3.1g、66%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.38(9H,s),2.80(3H,br s),3.17(2H,t,J=8.8Hz),3.42−3.48(2H,m),4.65(1H,br s)。
THF(90mL)中の(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(3.0g、17mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(2.8g、17mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.5g、17mmol)氷冷溶液に、THF(15mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(3.0mL、19mmol)溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。2日後、THFの大部分を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(40mL)とH2O(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製することで、[2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]エチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(4.3g、79%)を黄色オイルとして得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),3.03(3H,br s),3.62(2H,br s),4.34(2H,br s),7.74−7.85(4H,m)。
CH2Cl2/MeOH(8:2、90mL)中の[2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]エチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(4.3g、13mmol)氷冷溶液に、メチルヒドラジン(3.2mL、60mmol)を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。1.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にCH2Cl2(35mL)を加え、生じた白色固体を真空ろ過で回収した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50:50 ヘキサン/EtOAc〜35:65 ヘキサン/EtOAc)で精製することにより、[2−(アミノオキシ)エチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(2.3g、90%)を黄色オイルとして得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.82−1.98(1H,m),2.88(3H,br s),3.44−3.46(2H,m),3.74(2H,t,J=5.3Hz),5.44−5.77(2H,m)。
参考例15
4−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール
THF(65mL)中の4−(ヒドロキシメチル)イミダゾール塩酸塩(2.0g、15mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(2.4g、15mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.0g、15mmol)氷冷溶液に、THF(10mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(2.6mL、16mmol)溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。18時間後、生じた沈殿物を真空ろ過で回収した。固体をEtOAc(75mL)と飽和NaHCO3(75mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAc(75mL)で再び抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜90:10 CH2Cl2/MeOH)で精製することにより、2−(1H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,3−ジオン(800mg、22%)を黄色オイルとして得た:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.03(2H,s),7.30(1H,s),7.55(1H,s),7.81−7.86(4H,m),12.08(1H,br s)。
4−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール
THF(65mL)中の4−(ヒドロキシメチル)イミダゾール塩酸塩(2.0g、15mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(2.4g、15mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.0g、15mmol)氷冷溶液に、THF(10mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(2.6mL、16mmol)溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。18時間後、生じた沈殿物を真空ろ過で回収した。固体をEtOAc(75mL)と飽和NaHCO3(75mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAc(75mL)で再び抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜90:10 CH2Cl2/MeOH)で精製することにより、2−(1H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,3−ジオン(800mg、22%)を黄色オイルとして得た:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.03(2H,s),7.30(1H,s),7.55(1H,s),7.81−7.86(4H,m),12.08(1H,br s)。
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、98:2 CH2Cl2/MeOH〜90:10 CH2Cl2/MeOH)による精製以外は、参考例14に記載された手順に従って、2−(1H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,3−ジオンをメチルヒドラジンで脱保護し、4−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール(189mg、50%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.45(2H,s),5.98(2H,br s),6.99(1H,br s),7.57(1H,s),11.96(1H,br s)。
参考例16
2−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール
THF(65mL)中の(1H−イミダゾール−2−イル)メタノール塩酸塩(2.0g、15mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(2.4g、15mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.0g、15mmol)氷冷溶液に、THF(10mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(2.6mL、16mmol)溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。1日後、THFの大部分を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(75ml)とH2O(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(75mL)および飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜95:5 CH2Cl2/MeOH)で精製することにより、2−(1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,3−ジオン(240mg、6.5%)を得、これを直接次の反応に用いた。
2−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール
THF(65mL)中の(1H−イミダゾール−2−イル)メタノール塩酸塩(2.0g、15mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(2.4g、15mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.0g、15mmol)氷冷溶液に、THF(10mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(2.6mL、16mmol)溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。1日後、THFの大部分を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(75ml)とH2O(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(75mL)および飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜95:5 CH2Cl2/MeOH)で精製することにより、2−(1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,3−ジオン(240mg、6.5%)を得、これを直接次の反応に用いた。
イオン交換クロマトグラフィー(SCX−2、1:3 MeOH中7NのNH4OH/MeOH)による精製以外は、参考例14の調製のために記載された手順に従って、2−(1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−1,3−ジオンをメチルヒドラジンで脱保護し、2−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール(51mg、45%)を琥珀色のオイルとして得た:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.53(2H,s),6.95(2H,s)。
参考例17
[2−(アミノオキシ)エチル]イソプロピルカルバミン酸tert−ブチル
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)による精製以外は、参考例14に記載された手順に従って、2−(イソプロピルアミノ)エタノールを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させ、(2−ヒドロキシエチル)イソプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル(970mg、25%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.47(9H,s),3.30−3.32(2H,m),3.68−3.74(2H,m),4.17(1H,br s)。
[2−(アミノオキシ)エチル]イソプロピルカルバミン酸tert−ブチル
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)による精製以外は、参考例14に記載された手順に従って、2−(イソプロピルアミノ)エタノールを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させ、(2−ヒドロキシエチル)イソプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル(970mg、25%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.47(9H,s),3.30−3.32(2H,m),3.68−3.74(2H,m),4.17(1H,br s)。
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、75:25 ヘキサン/EtOAc〜50:50 ヘキサン/EtOAc)による精製以外は、参考例14に記載された手順に従って、(2−ヒドロキシエチル)イソプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステルとN−ヒドロキシフタルイミドとを反応させ、[2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]エチル]イソプロピルカルバミン酸tert−ブチル(960mg、57%)を無色のオイルとして得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15−1.20(6H,br s),1.43(9H,s),3.48−3.50(2H,s),4.08−4.15(1H,m),4.25−4.28(2H,m),7.74−7.85(4H,m)。
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2〜98:2 CH2Cl2/MeOH)による精製以外は、参考例14に記載された手順に従って、[2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]エチル]イソプロピルカルバミン酸tert−ブチルをメチルヒドラジンで脱保護し、[2−(アミノオキシ)エチル]イソプロピルカルバミン酸tert−ブチル(422mg、72%)を黄色オイルとして得た:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.07(6H,d,J=6.3Hz),1.39(9H,s),3.15−3.21(2H,m),3.54(2H,t,J=6.7Hz),3.8−4.15(1H,m),6.00(2H,br s)。
参考例18
2−(アミノオキシ)アセトアミド
炭酸カリウム(2.67g、19.31mmol)を、無水DMF(37mL)中のN−ヒドロキシフタルイミド(3.0g、18.39mmol)溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、2−ブロモアセトアミド(2.79g、20.23mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、素早く攪拌している水に注ぎ、沈殿した固体をろ過により回収し、乾燥することで、2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]アセトアミド(2.0g、49%)を黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.63(2H,s),7.85−7.88(4H,m);ESI MS m/z 221[C10H8N2O4+H]+。
2−(アミノオキシ)アセトアミド
炭酸カリウム(2.67g、19.31mmol)を、無水DMF(37mL)中のN−ヒドロキシフタルイミド(3.0g、18.39mmol)溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、2−ブロモアセトアミド(2.79g、20.23mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、素早く攪拌している水に注ぎ、沈殿した固体をろ過により回収し、乾燥することで、2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]アセトアミド(2.0g、49%)を黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.63(2H,s),7.85−7.88(4H,m);ESI MS m/z 221[C10H8N2O4+H]+。
メチルヒドラジン(2.16ml、40.68mmol)を、MeOH/CH2Cl2(2:8、100mL)中の2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]アセトアミド(2.0g、9.04mmol)懸濁液に、0℃で滴下した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で6時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。固体を塩化メチレンで粉砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた固体をSCX−2を用いて精製することで、2−(アミノオキシ)アセトアミド(220mg、27%)を淡黄色の固体として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.90(2H,s),6.37(2H,s),7.18−7.34(2H,br s)。
参考例19
2−(アミノオキシ)−N−メチルアセトアミド
参考例18に記載された手段に従って、2−クロロ−N−メチルアセトアミドを用いて、2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]−N−メチルアセトアミド(470mg、11%)を黄色固体として調製した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.85(3H,s),4.69(2H,s),7.80−7.88(4H,m)。
2−(アミノオキシ)−N−メチルアセトアミド
参考例18に記載された手段に従って、2−クロロ−N−メチルアセトアミドを用いて、2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]−N−メチルアセトアミド(470mg、11%)を黄色固体として調製した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.85(3H,s),4.69(2H,s),7.80−7.88(4H,m)。
参考例18に記載された手段に従って、2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]−N−メチルアセトアミドから、2−(アミノオキシ)−N−メチルアセトアミド(147mg、71%)を黄色固体として調製した:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.61−2.63(3H,d,J=4.7Hz),3.91(2H,s),6.33(2H,s),7.71(1H,br s)。
参考例20
2−(アミノオキシ)−N−フェニルアセトアミド
参考例18に記載された手段に従って、2−クロロ−N−フェニルアセトアミドを用いて、2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]−N−フェニルアセトアミド(2.9g、53%)を黄色固体として調製した:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.89(2H,s),7.13−7.18(1H,t,J=7.4Hz),7.35−7.40(2H,m),7.75−7.93(6H,m),9.69(1H,br s);ESI MS m/z 297[C16H12N2O4+H]+。
2−(アミノオキシ)−N−フェニルアセトアミド
参考例18に記載された手段に従って、2−クロロ−N−フェニルアセトアミドを用いて、2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]−N−フェニルアセトアミド(2.9g、53%)を黄色固体として調製した:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.89(2H,s),7.13−7.18(1H,t,J=7.4Hz),7.35−7.40(2H,m),7.75−7.93(6H,m),9.69(1H,br s);ESI MS m/z 297[C16H12N2O4+H]+。
参考例18に記載された手段に従って、2−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)オキシ]−N−フェニルアセトアミドから、2−(アミノオキシ)−N−フェニルアセトアミド(570g、35%)を黄色固体として調製した:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.29(2H,s),5.79(2H,s),7.10−7.16(1H,m),7.31−7.37(2H,m),7.55−7.58(2H,m),8.08(1H,br s);ESI MS m/z 167[C8H10N2O2+H]+。
参考例21
7−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手段に従って、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオールを用いて、7−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(11.3mg、7%)をオフホワイトの固体として調製した:mp218−220℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ3.89(6H,s),7.22(1H,s),7.63(1H,d,J=5.6Hz),7.94(1H,d,J=5.6Hz);ESI MS m/z 300[C12H14ClN3O4+H]+;HPLC(方法B)97.5%(AUC),tR=11.6分。
7−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手段に従って、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオールを用いて、7−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(11.3mg、7%)をオフホワイトの固体として調製した:mp218−220℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ3.89(6H,s),7.22(1H,s),7.63(1H,d,J=5.6Hz),7.94(1H,d,J=5.6Hz);ESI MS m/z 300[C12H14ClN3O4+H]+;HPLC(方法B)97.5%(AUC),tR=11.6分。
参考例22
[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
実施例137に記載された手段に従って、市販の4−ピリジンカルボキサルデヒドを用いて、[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール(269mg、48%)を黄褐色の固体として調製した。Biotageクロマトグラフィー(シリカ、1〜18% 塩化メチレン中メタノール)を用いて精製を行った:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.60(1H,s),6.77(1H,s),7.48−7.67(6H,m),7.88−7.90(2H,m),8.31−8.32(1H,m),8.46−8.52(2H,m),9.30(1H,s);ESI MS m/z 366[C19H15N3O3S+H]+。
[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール
実施例137に記載された手段に従って、市販の4−ピリジンカルボキサルデヒドを用いて、[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール(269mg、48%)を黄褐色の固体として調製した。Biotageクロマトグラフィー(シリカ、1〜18% 塩化メチレン中メタノール)を用いて精製を行った:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.60(1H,s),6.77(1H,s),7.48−7.67(6H,m),7.88−7.90(2H,m),8.31−8.32(1H,m),8.46−8.52(2H,m),9.30(1H,s);ESI MS m/z 366[C19H15N3O3S+H]+。
実施例1
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例1に記載の調製物)(230mg、1.02mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、水素化リチウムアルミニウム(94mg、2.0mmol)を1部ずつ加えた。反応混合物を、4時間、0℃に保ち、次いで水(100μL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(100μL)、および水(100μl)を連続的に加えることによってクエンチした。酢酸エチルで十分に洗浄しながら、混合物を珪藻土のパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させることにより、184mgの粗製黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60:40 ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(157mg、0.860mmol、84%)を、オフホワイトの粉末として得た:Rf0.30(シリカゲル,70:30 ヘキサン/酢酸エチル);mp 185−187℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.94(2H,s),6.56(1H,s),7.49(1H,d,J=5.5Hz),7.84(1H,d,J=5.5Hz);ESI MS m/z 183[C8H7ClN2O+H]+;HPLC(20分間かけてH2O/CH3CN 100:0〜0:100,10分間維持,溶媒に0.05% TFAを添加)95.4%(AUC),tR=11.1分。
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例1に記載の調製物)(230mg、1.02mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、水素化リチウムアルミニウム(94mg、2.0mmol)を1部ずつ加えた。反応混合物を、4時間、0℃に保ち、次いで水(100μL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(100μL)、および水(100μl)を連続的に加えることによってクエンチした。酢酸エチルで十分に洗浄しながら、混合物を珪藻土のパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させることにより、184mgの粗製黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60:40 ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(157mg、0.860mmol、84%)を、オフホワイトの粉末として得た:Rf0.30(シリカゲル,70:30 ヘキサン/酢酸エチル);mp 185−187℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.94(2H,s),6.56(1H,s),7.49(1H,d,J=5.5Hz),7.84(1H,d,J=5.5Hz);ESI MS m/z 183[C8H7ClN2O+H]+;HPLC(20分間かけてH2O/CH3CN 100:0〜0:100,10分間維持,溶媒に0.05% TFAを添加)95.4%(AUC),tR=11.1分。
実施例2
N−ベンジル−7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3.4mL)中の7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(参考例1)(0.10g、0.51mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.09g、0.53mmol)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。撹拌溶液にベンジルアミン(0.11mL、1.02mmol)を加え、反応混合物を、TLC分析により、反応が完了するまで65℃で撹拌した。粗製反応混合物を、素早く攪拌している水に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(3×)および飽和NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出液をろ過し、濃縮することで、N−ベンジル−7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(0.04g、0.14mmol、27%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 217−220℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.70(2H,d,J=5.7Hz),6.45−6.61(1H,m),6.85(1H,s),7.31−7.39(5H,m),7.47(1H,d,J=5.7Hz),8.06(1H,d,J=5.7Hz),9.55(1H,br s);APCI MS m/z 286[C15H12ClN3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.3分。
N−ベンジル−7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3.4mL)中の7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(参考例1)(0.10g、0.51mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.09g、0.53mmol)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。撹拌溶液にベンジルアミン(0.11mL、1.02mmol)を加え、反応混合物を、TLC分析により、反応が完了するまで65℃で撹拌した。粗製反応混合物を、素早く攪拌している水に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(3×)および飽和NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出液をろ過し、濃縮することで、N−ベンジル−7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(0.04g、0.14mmol、27%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 217−220℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.70(2H,d,J=5.7Hz),6.45−6.61(1H,m),6.85(1H,s),7.31−7.39(5H,m),7.47(1H,d,J=5.7Hz),8.06(1H,d,J=5.7Hz),9.55(1H,br s);APCI MS m/z 286[C15H12ClN3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.3分。
実施例3
7−クロロ−2−(4−モルホリニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、モルホリンを用いて、7−クロロ−2−(4−モルホリニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(70mg、50%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 170−171℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.73−3.93(8H,m),6.78(1H,d,J=2.1Hz),7.48(1H,d,J=5.4Hz),8.07(1H,d,J=5.4Hz),9.55(1H,br s);APCI MS m/z 266[C12H12ClN3O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=11.7分。
7−クロロ−2−(4−モルホリニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、モルホリンを用いて、7−クロロ−2−(4−モルホリニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(70mg、50%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 170−171℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.73−3.93(8H,m),6.78(1H,d,J=2.1Hz),7.48(1H,d,J=5.4Hz),8.07(1H,d,J=5.4Hz),9.55(1H,br s);APCI MS m/z 266[C12H12ClN3O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=11.7分。
実施例4
7−クロロ−N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、2−(アミノメチル)ピリジンを用いて、7−クロロ−N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(91mg、62%)を、黄色固体として調製した:mp 177−183℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.74(2H,s),7.26(1H,s),7.28−7.32(1H,m),7.46(1H,d),7.64(1H,d,J=5.7Hz),7.81−7.88(1H,m),7.95(1H,d,J=5.7Hz),8.53(1H,d);APCI MS m/z 287[C14H11ClN4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=12.9分。
7−クロロ−N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、2−(アミノメチル)ピリジンを用いて、7−クロロ−N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(91mg、62%)を、黄色固体として調製した:mp 177−183℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.74(2H,s),7.26(1H,s),7.28−7.32(1H,m),7.46(1H,d),7.64(1H,d,J=5.7Hz),7.81−7.88(1H,m),7.95(1H,d,J=5.7Hz),8.53(1H,d);APCI MS m/z 287[C14H11ClN4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=12.9分。
実施例5
7−クロロ−N−(3−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、3−ピコリルアミンを用いて、7−クロロ−N−(3−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(49mg、33%)を、黄色固体として調製した:mp 189−191℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.65(2H,s),7.20(1H,d,J=1.5Hz),7.40−7.48(1H,m),7.62(1H,d,J=5.7Hz),7.84−7.95(2H,m),8.47(1H,d),8.59(1H,s);APCI MS m/z 287[C14H11ClN4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=11.9分。
7−クロロ−N−(3−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、3−ピコリルアミンを用いて、7−クロロ−N−(3−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(49mg、33%)を、黄色固体として調製した:mp 189−191℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.65(2H,s),7.20(1H,d,J=1.5Hz),7.40−7.48(1H,m),7.62(1H,d,J=5.7Hz),7.84−7.95(2H,m),8.47(1H,d),8.59(1H,s);APCI MS m/z 287[C14H11ClN4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=11.9分。
実施例6
7−クロロ−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、4−(アミノメチル)ピリジンを用いて、7−クロロ−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(68mg、46%)を、黄色固体として調製した:mp>340℃,明確な融解は観察されなかった;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.67(2H,s),7.22(1H,s),7.44(2H,d,J=5.6Hz),7.63(1H,d,J=5.5Hz),7.94(1H,d,J=5.5Hz),8.48−8.50(2H,m);APCI MS m/z 287[C14H11ClN4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=11.1分。
7−クロロ−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、4−(アミノメチル)ピリジンを用いて、7−クロロ−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(68mg、46%)を、黄色固体として調製した:mp>340℃,明確な融解は観察されなかった;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.67(2H,s),7.22(1H,s),7.44(2H,d,J=5.6Hz),7.63(1H,d,J=5.5Hz),7.94(1H,d,J=5.5Hz),8.48−8.50(2H,m);APCI MS m/z 287[C14H11ClN4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=11.1分。
実施例7
7−クロロ−N−(2−フリルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、フルフリルアミンを用いて、7−クロロ−N−(2−フリルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(64mg、45%)を、褐色の固体として得た:mp 205−209℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.60(2H,s),6.23−6.38(2H,m),7.20(1H,s),7.42−7.43(1H,m),7.60(1H,d,J=5.5Hz),7.92(1H,d,J=5.5Hz);APCI MS m/z 276[C13H10ClN3O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.4分。
7−クロロ−N−(2−フリルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、フルフリルアミンを用いて、7−クロロ−N−(2−フリルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(64mg、45%)を、褐色の固体として得た:mp 205−209℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.60(2H,s),6.23−6.38(2H,m),7.20(1H,s),7.42−7.43(1H,m),7.60(1H,d,J=5.5Hz),7.92(1H,d,J=5.5Hz);APCI MS m/z 276[C13H10ClN3O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.4分。
実施例8
7−クロロ−N−(2−チエニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、2−チオフェンメチルアミンを用いて、7−クロロ−N−(2−チエニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(46mg、30%)を、黄色固体として調製した:mp 179−181℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.78(2H,s),6.89−6.99(1H,m),7.07−7.09(1H,m),7.19(1H,s),7.29−7.32(1H,m),7.61(1H,d,J=5.5Hz),7.93(1H,d,J=5.5Hz);APCI MS m/z 292[C13H10ClN3OS+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.3分。
7−クロロ−N−(2−チエニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、2−チオフェンメチルアミンを用いて、7−クロロ−N−(2−チエニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(46mg、30%)を、黄色固体として調製した:mp 179−181℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.78(2H,s),6.89−6.99(1H,m),7.07−7.09(1H,m),7.19(1H,s),7.29−7.32(1H,m),7.61(1H,d,J=5.5Hz),7.93(1H,d,J=5.5Hz);APCI MS m/z 292[C13H10ClN3OS+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.3分。
実施例9
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−エチルアミン塩酸塩
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(75mg、0.42mmol)をメタノール(3mL)に溶解させた。エチルアミン(0.23mL、テトラヒドロフラン中2M)を加えた。2時間後、水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.67mmol)を加えた。さらに2時間後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発乾固した(50mg、52%粗製)。粗製物質をアセトニトリルに溶解させ、塩酸(0.24mL、ジエチルエーテル中1M)で処理することにより、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−エチルアミン塩酸塩(47mg、0.19mmol、42%)を、オフホワイトの粉末として得た:mp 242−245℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.40(3H,t,J=7.3Hz),3.24(2H,q,J=7.3Hz),4.57(2H,s),7.09(1H,s),7.92(1H,d,J=6.1Hz),8.1(1H,d,J=6.1Hz);ESI MS m/z 210[C10H12ClN3+H]+;HPLC(20分間かけてH2O/CH3CN 75:25〜0:100,10分間維持)94.5%,tR=8.0分。
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−エチルアミン塩酸塩
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(75mg、0.42mmol)をメタノール(3mL)に溶解させた。エチルアミン(0.23mL、テトラヒドロフラン中2M)を加えた。2時間後、水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.67mmol)を加えた。さらに2時間後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発乾固した(50mg、52%粗製)。粗製物質をアセトニトリルに溶解させ、塩酸(0.24mL、ジエチルエーテル中1M)で処理することにより、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−エチルアミン塩酸塩(47mg、0.19mmol、42%)を、オフホワイトの粉末として得た:mp 242−245℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.40(3H,t,J=7.3Hz),3.24(2H,q,J=7.3Hz),4.57(2H,s),7.09(1H,s),7.92(1H,d,J=6.1Hz),8.1(1H,d,J=6.1Hz);ESI MS m/z 210[C10H12ClN3+H]+;HPLC(20分間かけてH2O/CH3CN 75:25〜0:100,10分間維持)94.5%,tR=8.0分。
実施例10
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−メチルアミン塩酸塩
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(75mg、0.42mmol)をメタノール(3mL)に溶解させた。メチルアミン(0.23mL、テトラヒドロフラン中2M)を加えた。2時間後、水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.67mmol)を加えた。さらに2時間後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発乾固した(29mg、32%粗製)。粗製物質をアセトニトリルに溶解させ、塩酸(0.15mL、ジエチルエーテル中1M)で処理することにより、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−メチルアミン塩酸塩(21mg、9.3μmol、20%)を、オフホワイトの粉末として得た:mp 264−266℃ 分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.85(3H,s),4.57(2H,s),7.10(1H,s),7.97(1H,d,J=6.2Hz),8.15(1H,d,J=6.6Hz);ESI MS m/z 196[C9H10ClN3+H]+;HPLC(20分間かけてH2O/CH3CN 75:25〜0:100,10分間維持)88.2%,tR=8.0分。
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−メチルアミン塩酸塩
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(75mg、0.42mmol)をメタノール(3mL)に溶解させた。メチルアミン(0.23mL、テトラヒドロフラン中2M)を加えた。2時間後、水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.67mmol)を加えた。さらに2時間後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発乾固した(29mg、32%粗製)。粗製物質をアセトニトリルに溶解させ、塩酸(0.15mL、ジエチルエーテル中1M)で処理することにより、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−メチルアミン塩酸塩(21mg、9.3μmol、20%)を、オフホワイトの粉末として得た:mp 264−266℃ 分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.85(3H,s),4.57(2H,s),7.10(1H,s),7.97(1H,d,J=6.2Hz),8.15(1H,d,J=6.6Hz);ESI MS m/z 196[C9H10ClN3+H]+;HPLC(20分間かけてH2O/CH3CN 75:25〜0:100,10分間維持)88.2%,tR=8.0分。
実施例11
N−ベンジル−N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]アミン塩酸塩
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(102mg、0.565mmol)をメタノール(2.5mL)に溶解させた。ベンジルアミン(70μL、0.62mmol)を加えた。2時間後、水素化ホウ素ナトリウム(35mg、0.90mmol)を加えた。さらに2時間後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発乾固した(124mg、81%粗製)。粗製物質をアセトニトリルに溶解させ、塩酸(0.46mL、ジエチルエーテル中1M)で処理することにより、N−ベンジル−N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]アミン塩酸塩(107mg、0.347mmol、61%)を、オフホワイトの粉末として得た:mp 201−204℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.35(2H,s),4.52(2H,s),6.87(1H,s),7.45−7.60(5H,m),7.60(1H,d,J=5.6Hz),7.94(1H,d,J=5.6Hz);ESI MS m/z 272[C15H14ClN3+H]+;HPLC(20分間かけてH2O/CH3CN 90:10〜0:100,15分間維持,溶媒に0.05% TFAを添加)>99%,tR=11.1分。
N−ベンジル−N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]アミン塩酸塩
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(102mg、0.565mmol)をメタノール(2.5mL)に溶解させた。ベンジルアミン(70μL、0.62mmol)を加えた。2時間後、水素化ホウ素ナトリウム(35mg、0.90mmol)を加えた。さらに2時間後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発乾固した(124mg、81%粗製)。粗製物質をアセトニトリルに溶解させ、塩酸(0.46mL、ジエチルエーテル中1M)で処理することにより、N−ベンジル−N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]アミン塩酸塩(107mg、0.347mmol、61%)を、オフホワイトの粉末として得た:mp 201−204℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.35(2H,s),4.52(2H,s),6.87(1H,s),7.45−7.60(5H,m),7.60(1H,d,J=5.6Hz),7.94(1H,d,J=5.6Hz);ESI MS m/z 272[C15H14ClN3+H]+;HPLC(20分間かけてH2O/CH3CN 90:10〜0:100,15分間維持,溶媒に0.05% TFAを添加)>99%,tR=11.1分。
実施例12
2−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、1−アセチルピペラジンを用いて、2−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(20mg、12%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 179−184℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.15(3H,s),3.65−3.87(8H,m),6.92(1H,s),7.63(1H,d,J=5.7Hz),7.95(1H,d,J=5.7Hz);ESI MS m/z 307[C14H15ClN4O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=11.6分。
2−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、1−アセチルピペラジンを用いて、2−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(20mg、12%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 179−184℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.15(3H,s),3.65−3.87(8H,m),6.92(1H,s),7.63(1H,d,J=5.7Hz),7.95(1H,d,J=5.7Hz);ESI MS m/z 307[C14H15ClN4O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=11.6分。
実施例13
7−クロロ−2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、ピロリジンを用いて、7−クロロ−2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(79mg、60%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 152−154℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.98−2.07(4H,m),3.65−3.69(2H,m),3.82−3.86(2H,m),7.08(1H,s),7.64(1H,d,J=5.7Hz),7.94(1H,d,J=5.4Hz);ESI MS m/z 250[C12H12ClN3O+H]+;HPLC(方法A)93.1%(AUC),tR=14.4分。
7−クロロ−2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、ピロリジンを用いて、7−クロロ−2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(79mg、60%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 152−154℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.98−2.07(4H,m),3.65−3.69(2H,m),3.82−3.86(2H,m),7.08(1H,s),7.64(1H,d,J=5.7Hz),7.94(1H,d,J=5.4Hz);ESI MS m/z 250[C12H12ClN3O+H]+;HPLC(方法A)93.1%(AUC),tR=14.4分。
実施例14
7−クロロ−2−(4−チオモルホリニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、チオモルホリンを用いて、7−クロロ−2−(4−チオモルホリニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(76mg、54%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 62−72℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.67−2.81(4H,m),3.91−4.13(4H,m),6.85(1H,s),7.61(1H,d,J=5.4Hz),7.94(1H,d,J=5.7Hz);ESI MS m/z 282[C12H12ClN3OS+H]+;HPLC(方法A)94.5%(AUC),tR=15.0分。
7−クロロ−2−(4−チオモルホリニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、チオモルホリンを用いて、7−クロロ−2−(4−チオモルホリニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(76mg、54%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 62−72℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.67−2.81(4H,m),3.91−4.13(4H,m),6.85(1H,s),7.61(1H,d,J=5.4Hz),7.94(1H,d,J=5.7Hz);ESI MS m/z 282[C12H12ClN3OS+H]+;HPLC(方法A)94.5%(AUC),tR=15.0分。
実施例15
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチルアミン塩酸塩
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(75mg、0.42mmol)およびシクロペンチルアミン(45μL、0.46mmol)をメタノール(3mL)に溶解させた。4時間後、水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.67mmol)を1部で加えた。さらに2時間後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶解させ、1Nエーテル性塩酸で塩化した。沈殿物をろ過により回収し、アセトニトリルから結晶化することにより、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチルアミン塩酸塩(35mg、30%)を、白色固体として得た:mp 241−244℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.70−1.95(6H,m),2.25(2H,m),3.75(1H,m),4.57(2H,s),7.09(1H,s),7.93(1H,d,J=6.0Hz),8.12(1H,J=6.0Hz);ESI MS m/z 250[C13H16ClN3+H]+;HPLC(方法C)>99%(AUC),tR=12.9分。
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチルアミン塩酸塩
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(75mg、0.42mmol)およびシクロペンチルアミン(45μL、0.46mmol)をメタノール(3mL)に溶解させた。4時間後、水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.67mmol)を1部で加えた。さらに2時間後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶解させ、1Nエーテル性塩酸で塩化した。沈殿物をろ過により回収し、アセトニトリルから結晶化することにより、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−シクロペンチルアミン塩酸塩(35mg、30%)を、白色固体として得た:mp 241−244℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.70−1.95(6H,m),2.25(2H,m),3.75(1H,m),4.57(2H,s),7.09(1H,s),7.93(1H,d,J=6.0Hz),8.12(1H,J=6.0Hz);ESI MS m/z 250[C13H16ClN3+H]+;HPLC(方法C)>99%(AUC),tR=12.9分。
実施例16
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−(2−フリルメチル)アミン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、フルフリルアミンを用いて、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−(2−フリルメチル)アミン塩酸塩(56mg、41%)を、オフホワイトの粉末として調製した:mp 98−101℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.44(2H,s),4.53(2H,s),6.53(1H,m),6.70(1H,m),6.96(1H,s),7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=5.8Hz),8.03(1H,J=5.8Hz);ESI MS m/z 262[C13H12ClN3O+H]+;HPLC(方法C)>99%(AUC),tR=12.9分。
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−(2−フリルメチル)アミン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、フルフリルアミンを用いて、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−(2−フリルメチル)アミン塩酸塩(56mg、41%)を、オフホワイトの粉末として調製した:mp 98−101℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.44(2H,s),4.53(2H,s),6.53(1H,m),6.70(1H,m),6.96(1H,s),7.68(1H,m),7.76(1H,d,J=5.8Hz),8.03(1H,J=5.8Hz);ESI MS m/z 262[C13H12ClN3O+H]+;HPLC(方法C)>99%(AUC),tR=12.9分。
実施例17
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]アミン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、N−(2−アミノエチル)モルホリンを用いて、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]アミン塩酸塩(22mg、16%)を、オフホワイトの粉末として調製した:mp 146−150℃;ESI MS m/z 295[C14H19ClN4O+H]+;HPLC(方法C)>99%(AUC),tR=11.1分。
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]アミン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、N−(2−アミノエチル)モルホリンを用いて、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]アミン塩酸塩(22mg、16%)を、オフホワイトの粉末として調製した:mp 146−150℃;ESI MS m/z 295[C14H19ClN4O+H]+;HPLC(方法C)>99%(AUC),tR=11.1分。
実施例18
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−(2−ピリジニルメチル)アミン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、2−(アミノメチル)ピリジンを用いて、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−(2−ピリジニルメチル)アミン塩酸塩(12mg、8%)を、白色粉末として調製した:mp 176−179℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.46(2H,s),4.59(2H,s),6.87(1H,s),7.44(2H,m),7.60(1H,d,J=5.5Hz),7.86(1H,m),7.94(1H,d,J=5.5Hz),8.65(1H,m);ESI MS m/z 273[C14H13ClN4+H]+;HPLC(方法C)>99%(AUC),tR=12.7分。
N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−(2−ピリジニルメチル)アミン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、2−(アミノメチル)ピリジンを用いて、N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−(2−ピリジニルメチル)アミン塩酸塩(12mg、8%)を、白色粉末として調製した:mp 176−179℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.46(2H,s),4.59(2H,s),6.87(1H,s),7.44(2H,m),7.60(1H,d,J=5.5Hz),7.86(1H,m),7.94(1H,d,J=5.5Hz),8.65(1H,m);ESI MS m/z 273[C14H13ClN4+H]+;HPLC(方法C)>99%(AUC),tR=12.7分。
実施例19
7−クロロ−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、1−メチルピペラジンを用いて、7−クロロ−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(13.4mg、9%)を、黄色固体として調製した:mp 230−232℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.34(3H,s),2.47−2.59(4H,m),3.72−3.87(4H,m),6.87(1H,s),7.61(1H,d,J=5.4Hz),7.94(1H,d,J=5.7Hz);ESI MS m/z 279[C13H15ClN4O+H]+;HPLC(方法B)88.1%(AUC),tR=10.9分。
7−クロロ−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例2に記載された手順に従って、1−メチルピペラジンを用いて、7−クロロ−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(13.4mg、9%)を、黄色固体として調製した:mp 230−232℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.34(3H,s),2.47−2.59(4H,m),3.72−3.87(4H,m),6.87(1H,s),7.61(1H,d,J=5.4Hz),7.94(1H,d,J=5.7Hz);ESI MS m/z 279[C13H15ClN4O+H]+;HPLC(方法B)88.1%(AUC),tR=10.9分。
実施例20
7−クロロ−N−(2−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、2−アミノピリジンを用いて、7−クロロ−N−(2−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(11.5mg、8%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 94−102℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.16−7.46(1H,m),7.67(1H,s),7.81(1H,d,J=5.6Hz),7.82−7.87(1H,m),7.97(1H,d,J=5.6Hz),8.26−8.28(1H,m),8.35−8.45(1H,m);ESI MS m/z 273[C13H9ClN4O+H]+;HPLC(方法B)>99%(AUC),tR=13.4分。
7−クロロ−N−(2−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、2−アミノピリジンを用いて、7−クロロ−N−(2−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(11.5mg、8%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 94−102℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.16−7.46(1H,m),7.67(1H,s),7.81(1H,d,J=5.6Hz),7.82−7.87(1H,m),7.97(1H,d,J=5.6Hz),8.26−8.28(1H,m),8.35−8.45(1H,m);ESI MS m/z 273[C13H9ClN4O+H]+;HPLC(方法B)>99%(AUC),tR=13.4分。
実施例21
7−クロロ−N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、3−アミノピリジンを用いて、7−クロロ−N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(49mg、35%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp>320℃(融解は観察されなかった);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.42−7.49(2H,m),7.65−7.68(1H,m),7.95−7.97(1H,m),8.30−8.33(2H,m),8.94−8.95(1H,m);ESI MS m/z 273[C13H9ClN4O+H]+;HPLC(方法B)>99%(AUC),tR=12.2分。
7−クロロ−N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、3−アミノピリジンを用いて、7−クロロ−N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(49mg、35%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp>320℃(融解は観察されなかった);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.42−7.49(2H,m),7.65−7.68(1H,m),7.95−7.97(1H,m),8.30−8.33(2H,m),8.94−8.95(1H,m);ESI MS m/z 273[C13H9ClN4O+H]+;HPLC(方法B)>99%(AUC),tR=12.2分。
実施例22
7−クロロ−N−(4−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、4−アミノピリジンを用いて、7−クロロ−N−(4−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(24mg、17%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp>320℃(融解は観察されなかった);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.46(1H,s),7.68(1H,d,J=5.4Hz),7.87−7.89(2H,m),7.97(1H,d,J=5.4Hz),8.45−8.47(2H,m);ESI MS m/z 273[C13H9ClN4O+H]+;HPLC(方法B)99.0%(AUC),tR=12.4分。
7−クロロ−N−(4−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2に記載された手順に従って、4−アミノピリジンを用いて、7−クロロ−N−(4−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(24mg、17%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp>320℃(融解は観察されなかった);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.46(1H,s),7.68(1H,d,J=5.4Hz),7.87−7.89(2H,m),7.97(1H,d,J=5.4Hz),8.45−8.47(2H,m);ESI MS m/z 273[C13H9ClN4O+H]+;HPLC(方法B)99.0%(AUC),tR=12.4分。
実施例23
1−ベンジル−4−[N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ]ピペリジン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、1−ベンジル−4−アミノピペリジンを用いて、1−ベンジル−4−[N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ]ピペリジン塩酸塩(30mg、17%)を、白色の結晶性固体として調製した:mp 295−310℃ 分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.07(2H,m),2.46(2H,m),3.16(2H,m),3.50−3.70(3H,m),4.35(2H,s),4.54(2H,s),6.88(1H,s),7.45−7.65(6H,m),7.95(1H,d,J=5.5Hz);ESI MS m/z 355[C20H23ClN4+H]+;HPLC(方法D)>99%(AUC),tR=12.6分。
1−ベンジル−4−[N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ]ピペリジン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、1−ベンジル−4−アミノピペリジンを用いて、1−ベンジル−4−[N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]アミノ]ピペリジン塩酸塩(30mg、17%)を、白色の結晶性固体として調製した:mp 295−310℃ 分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.07(2H,m),2.46(2H,m),3.16(2H,m),3.50−3.70(3H,m),4.35(2H,s),4.54(2H,s),6.88(1H,s),7.45−7.65(6H,m),7.95(1H,d,J=5.5Hz);ESI MS m/z 355[C20H23ClN4+H]+;HPLC(方法D)>99%(AUC),tR=12.6分。
実施例24
7−クロロ−2−(1−ピペリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、ピペリジンを用いて、7−クロロ−2−(1−ピペリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン塩酸塩(53mg、40%)を、オフホワイトの結晶性固体として調製した:mp 240−244℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.40−2.05(6H,m),3.07(2H,m),3.51(2H,m),4.51(2H,s),6.91(1H,s),7.62(1H,d,J=5.6Hz),7.96(1H,d,J=5.6Hz);ESI MS m/z 250[C13H16ClN3+H]+;HPLC(方法D)>99%(AUC),tR=11.9分。
7−クロロ−2−(1−ピペリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン塩酸塩
実施例15に記載された手順に従って、ピペリジンを用いて、7−クロロ−2−(1−ピペリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン塩酸塩(53mg、40%)を、オフホワイトの結晶性固体として調製した:mp 240−244℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.40−2.05(6H,m),3.07(2H,m),3.51(2H,m),4.51(2H,s),6.91(1H,s),7.62(1H,d,J=5.6Hz),7.96(1H,d,J=5.6Hz);ESI MS m/z 250[C13H16ClN3+H]+;HPLC(方法D)>99%(AUC),tR=11.9分。
実施例25
N−フェニル−2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド
実施例128に記載された手順に従って、2−(アミノオキシ)−N−フェニルアセトアミド(参考例20)を用いて、N−フェニル−2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド(25mg、8%)を、白色固体として調製した:Rf0.45(90:10 塩化メチレン/メタノール);ESI MS m/z 371[C22H18N4O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=17.7分および17.8分。
N−フェニル−2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド
実施例128に記載された手順に従って、2−(アミノオキシ)−N−フェニルアセトアミド(参考例20)を用いて、N−フェニル−2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド(25mg、8%)を、白色固体として調製した:Rf0.45(90:10 塩化メチレン/メタノール);ESI MS m/z 371[C22H18N4O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=17.7分および17.8分。
実施例26
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(1.0g、5.5mmol)のTHF(27.7mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、Et2O中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(3.8mL、11.3mmol)を加えた。約2時間撹拌後、さらにEt2O中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(0.92mL、2.7mmol)を加えた。反応混合物をさらに1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮により粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(0.97g、67%)を、オフホワイトの固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ5.99(1H,s),6.42(1H,s),7.25−7.48(6H,m),7.82(1H,d,J=5.4Hz);ESI MS m/z 259[C14H11ClN2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.8分。
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例138)(1.0g、5.5mmol)のTHF(27.7mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、Et2O中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(3.8mL、11.3mmol)を加えた。約2時間撹拌後、さらにEt2O中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(0.92mL、2.7mmol)を加えた。反応混合物をさらに1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮により粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(0.97g、67%)を、オフホワイトの固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ5.99(1H,s),6.42(1H,s),7.25−7.48(6H,m),7.82(1H,d,J=5.4Hz);ESI MS m/z 259[C14H11ClN2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.8分。
実施例27
N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL)中の7−クロロ−N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例4)(0.06g、0.21mmol)を、窒素雰囲気下、60℃まで温めた。撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)および二塩化パラジウム(スパチュラチップ、触媒量)を加え、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。15分以内にパラジウムブラックの形成が観察された。60℃で2時間撹拌後、加熱浴を取り除き、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。粗製反応混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和NH4Clおよび飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮により、N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(0.015g、25%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 230−236 C;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.73(2H,s),7.20(1H,s),7.31−7.35(1H,m),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.67(1H,d,J=5.6Hz),7.79−7.83(1H,m),8.12(1H,d,J=5.6Hz),8.50−8.52(1H,m),8.79(1H,s);ESI MS m/z 253[C14H12N4O+H]+;HPLC(方法A)95.5%(AUC),tR=16.7分。
N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL)中の7−クロロ−N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例4)(0.06g、0.21mmol)を、窒素雰囲気下、60℃まで温めた。撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)および二塩化パラジウム(スパチュラチップ、触媒量)を加え、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。15分以内にパラジウムブラックの形成が観察された。60℃で2時間撹拌後、加熱浴を取り除き、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。粗製反応混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和NH4Clおよび飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮により、N−(2−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(0.015g、25%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 230−236 C;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.73(2H,s),7.20(1H,s),7.31−7.35(1H,m),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.67(1H,d,J=5.6Hz),7.79−7.83(1H,m),8.12(1H,d,J=5.6Hz),8.50−8.52(1H,m),8.79(1H,s);ESI MS m/z 253[C14H12N4O+H]+;HPLC(方法A)95.5%(AUC),tR=16.7分。
実施例28
N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例27に記載された手順に従って、7−クロロ−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例6)を用いて、N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(10mg、30%)を、黄色固体として調製した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.66(2H,s),7.18(1H,s),7.43−7.48(2H,m),7.67−7.73(1H,m),8.12−8.18(1H,m),8.49−8.53(2H,m),8.80(1H,s);ESI MS m/z 253[C14H12N4O+H]+;HPLC(方法A)92.0%(AUC),tR=16.2分。
N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例27に記載された手順に従って、7−クロロ−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例6)を用いて、N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(10mg、30%)を、黄色固体として調製した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.66(2H,s),7.18(1H,s),7.43−7.48(2H,m),7.67−7.73(1H,m),8.12−8.18(1H,m),8.49−8.53(2H,m),8.80(1H,s);ESI MS m/z 253[C14H12N4O+H]+;HPLC(方法A)92.0%(AUC),tR=16.2分。
実施例29
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン
塩化メチレン(64mL)中の(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(実施例26)(0.83g、3.2mmol)およびMnO2(3.35g、38.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩(20h)撹拌した。粗製反応混合物を珪藻土を通してろ過し、塩化メチレンですすいだ。濃縮することにより、(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(0.68g、82%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 152−153℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18(1H,d,J=2.1Hz),7.55−7.71(4H,m),7.99−8.05(2H,m),8.11(1H,d,J=5.7Hz),9.55(1H,br s);ESI MS m/z 257[C14H9ClN2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=25.0分。
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン
塩化メチレン(64mL)中の(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(実施例26)(0.83g、3.2mmol)およびMnO2(3.35g、38.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩(20h)撹拌した。粗製反応混合物を珪藻土を通してろ過し、塩化メチレンですすいだ。濃縮することにより、(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(0.68g、82%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 152−153℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18(1H,d,J=2.1Hz),7.55−7.71(4H,m),7.99−8.05(2H,m),8.11(1H,d,J=5.7Hz),9.55(1H,br s);ESI MS m/z 257[C14H9ClN2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=25.0分。
実施例30
N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例27に記載された手順に従って、7−クロロ−N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例21)を用いて、N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(10mg、60%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 270−290℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.43−7.48(1H,m),7.58(1H,d,J=2.9Hz),7.90(1H,d,J=5.6Hz),8.22−8.25(2H,m),8.36−8.40(1H,m),8.94(1H,s),8.99(1H,s),10.79(1H,d,J=6.6Hz),12.83(1H,br s);ESI MS m/z 239[C13H10N4O+H]+;HPLC(方法A)95.2%(AUC),tR=16.1分。
N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例27に記載された手順に従って、7−クロロ−N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例21)を用いて、N−(3−ピリジニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(10mg、60%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 270−290℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.43−7.48(1H,m),7.58(1H,d,J=2.9Hz),7.90(1H,d,J=5.6Hz),8.22−8.25(2H,m),8.36−8.40(1H,m),8.94(1H,s),8.99(1H,s),10.79(1H,d,J=6.6Hz),12.83(1H,br s);ESI MS m/z 239[C13H10N4O+H]+;HPLC(方法A)95.2%(AUC),tR=16.1分。
実施例31
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)オキシム二塩酸塩
塩基処理がないこと以外は、実施例128に記載された手順に従って、2−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール(参考例16)から、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)オキシム二塩酸塩(79.5mg、51%)を、異性体の混合物(HPLC分析により74.6:24.7)として調製した:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ5.47(0.6H,s),5.61(1.4H,s),6.72(0.3H,s),7.08(0.7H,s),7.50−7.57(5H,m),7.73(2H,m),8.10(0.3H,d,J=6.3Hz),8.19(0.7H,d,J=6.3Hz),8.31(0.3H,d,J=6.3Hz),8.37(0.7H,d,J=6.3H),9.08(0.3H,s),9.29(0.7H,s),13.73(1H,br s),15.07(3H,br s);ESI MS m/z 318[C18H15N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.3および13.4分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)オキシム二塩酸塩
塩基処理がないこと以外は、実施例128に記載された手順に従って、2−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール(参考例16)から、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)オキシム二塩酸塩(79.5mg、51%)を、異性体の混合物(HPLC分析により74.6:24.7)として調製した:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ5.47(0.6H,s),5.61(1.4H,s),6.72(0.3H,s),7.08(0.7H,s),7.50−7.57(5H,m),7.73(2H,m),8.10(0.3H,d,J=6.3Hz),8.19(0.7H,d,J=6.3Hz),8.31(0.3H,d,J=6.3Hz),8.37(0.7H,d,J=6.3H),9.08(0.3H,s),9.29(0.7H,s),13.73(1H,br s),15.07(3H,br s);ESI MS m/z 318[C18H15N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.3および13.4分。
実施例32
(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(チエン−3−イル)メタノン
実施例137に記載された手順に従って、市販の3−チオフェンカルボキサルデヒドを用いて、[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](チエン−3−イル)メタノール(121mg、47%)を、黄褐色の固体として調製した。Biotageクロマトグラフィー(シリカゲル;20〜100% ヘキサン中酢酸エチル)により精製を行った:mp 157−160℃ 分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.66(1H,br s),6.86(1H,br s),7.08(1H,m),7.29−7.75(8H,m),8.30(1H,d,J=5.3Hz),9.27(1H,br s);ESI MS m/z 371[C18H14N2O3S2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.1分。
(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(チエン−3−イル)メタノン
実施例137に記載された手順に従って、市販の3−チオフェンカルボキサルデヒドを用いて、[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](チエン−3−イル)メタノール(121mg、47%)を、黄褐色の固体として調製した。Biotageクロマトグラフィー(シリカゲル;20〜100% ヘキサン中酢酸エチル)により精製を行った:mp 157−160℃ 分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.66(1H,br s),6.86(1H,br s),7.08(1H,m),7.29−7.75(8H,m),8.30(1H,d,J=5.3Hz),9.27(1H,br s);ESI MS m/z 371[C18H14N2O3S2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.1分。
実施例137に記載された手順に従って、[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](チエン−3−イル)メタノールから、(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(チエン−3−イル)メタノール(149mg、98%)を、黄褐色の固体として調製した:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.07(1H,s),6.39(1H,s),7.11−7.12(1H,m),7.36−7.39(2H,m),7.48−7.50(1H,m),7.99−8.03(1H,m),8.59(1H,s)。
実施例137に記載された手順に従って、(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(チエン−3−イル)メタノールから、(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(チエン−3−イル)メタノン(90mg、61%)を、黄褐色の固体として調製した:mp 178−181℃ 分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.48(1H,s),7.61−7.65(1H,m),7.71−7.74(1H,m),7.94−7.96(1H,m),8.21(1H,d,J=6.0Hz),8.51−8.53(1H,m),8.96(1H,s);ESI MS m/z 229[C12H8N2OS+H]+;HPLC(方法A)96.2%(AUC),tR=14.1分。
実施例33
2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例27に記載された手順に従って、7−クロロ−2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(実施例13)および溶媒としてエタノールを用いて、2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(22mg、46%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 260−275℃ 分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.98−2.10(4H,m),3.66−3.71(2H,m),3.89−3.94(2H,m),7.10(1H,s),7.74(1H,d,J=5.4Hz),8.13(1H,d,J=5.7Hz),8.82(1H,s);ESI MS m/z 216[C12H13N3O+H]+;HPLC(方法A)93.3%(AUC),tR=10.3分。
2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例27に記載された手順に従って、7−クロロ−2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(実施例13)および溶媒としてエタノールを用いて、2−(1−ピロリジニルカルボニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(22mg、46%)を、オフホワイトの固体として調製した:mp 260−275℃ 分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.98−2.10(4H,m),3.66−3.71(2H,m),3.89−3.94(2H,m),7.10(1H,s),7.74(1H,d,J=5.4Hz),8.13(1H,d,J=5.7Hz),8.82(1H,s);ESI MS m/z 216[C12H13N3O+H]+;HPLC(方法A)93.3%(AUC),tR=10.3分。
実施例34
N−ベンジル−N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メチル]アミン二塩酸塩
トルエン(4.7mL)中の(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(実施例29)(1.0g、3.9mmol)、モレキュラーシーブズおよびベンジルアミン(0.42g、3.90mmol)の混合物を、一晩(19時間)加熱還流した。反応混合物を熱ろ過してモレキュラーシーブズを除去し、シーブズを酢酸エチルですすいだ。ろ液を濃縮して、中間体イミン(1.3g、94%)を粘性橙色オイルとして得た:ESI MS m/z 346[C21H16ClN3+H]+。
N−ベンジル−N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メチル]アミン二塩酸塩
トルエン(4.7mL)中の(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(実施例29)(1.0g、3.9mmol)、モレキュラーシーブズおよびベンジルアミン(0.42g、3.90mmol)の混合物を、一晩(19時間)加熱還流した。反応混合物を熱ろ過してモレキュラーシーブズを除去し、シーブズを酢酸エチルですすいだ。ろ液を濃縮して、中間体イミン(1.3g、94%)を粘性橙色オイルとして得た:ESI MS m/z 346[C21H16ClN3+H]+。
粗製イミン中間体(1.3g、3.6mmol)をメタノール(18.3mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、窒素雰囲気下に置き、水素化ホウ素ナトリウム(0.14g、3.6mmol)を注意深く加えた。水素化ホウ素ナトリウムの添加が完了したとき、氷/水浴を取り除き、反応混合物を一晩(18時間)撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、生成物を2N HCl(3×)で抽出した。合わせた抽出液を酢酸エチルで洗浄した。酸性抽出液を6N NaOHで塩基性(pH10)にした後、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮することで、黄色泡状物を得た。粗製泡状物をメタノールに溶解し、エーテル性HClを加えた。混合物を濃縮乾固した後、酢酸エチルで粉砕した。固体をろ過により回収して、N−ベンジル−N−[(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メチル]アミン二塩酸塩(0.80g、52%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 170−185℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.21−4.41(2H,m),5.91(1H,s),7.31(1H,s),7.45−7.71(10H,m),7.97−8.14(2H,m);ESI MS 348[C21H18ClN3+H]+;HPLC(方法A)88.3%(AUC),tR=14.6分。
実施例35
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(実施例29)(1.09g、4.25mmol)、塩化パラジウム(II)(15.4mg、3mol%)およびトリエチルアミン(1.3mL)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中で混合した。反応混合物を水素雰囲気下で60℃で8時間、次いで室温でさらに16時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン(25mL)で希釈し、珪藻土のパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させて、1.3gの粗製橙色固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2;0〜10% 塩化メチレン中メタノール、1400mL)で精製することにより、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(196mg、0.893mmol、21%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 245−247℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.18(1H,s),7.55−7.63(2H,m),7.65−7.77(2H,m),7.95−8.04(2H,m),8.17(1H,d,J=5.7Hz),8.87(1H,s);ESI MS m/z 223[C14H10N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.4分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(実施例29)(1.09g、4.25mmol)、塩化パラジウム(II)(15.4mg、3mol%)およびトリエチルアミン(1.3mL)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中で混合した。反応混合物を水素雰囲気下で60℃で8時間、次いで室温でさらに16時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン(25mL)で希釈し、珪藻土のパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させて、1.3gの粗製橙色固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2;0〜10% 塩化メチレン中メタノール、1400mL)で精製することにより、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(196mg、0.893mmol、21%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 245−247℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.18(1H,s),7.55−7.63(2H,m),7.65−7.77(2H,m),7.95−8.04(2H,m),8.17(1H,d,J=5.7Hz),8.87(1H,s);ESI MS m/z 223[C14H10N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.4分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンは、他の方法によっても調製された。
EtOH(135mL)中のフェニル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン(参考例13)(2.2g、6.1mmol)および10% NaOH水溶液(70mL)を加熱還流した。14時間後、混合物を減圧下濃縮し、大部分のEtOHを除去した。混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaCl(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。EtOAc/ジエチルエーテル中で粉砕することにより、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(1.14g、83%)を得た。
実施例36
3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム 二塩酸塩
3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例137)(63mg、0.30mmol)及び[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(55mg、0.31mmol)をエタノール(5mL)中で混合した。1Mエーテル性塩化水素を用いて、混合物のpHを約4に調整し、反応混合物を12時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜18% ジクロロメタン中メタノール)による精製によって、2−[[[(3−フリル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(50mg、45%)を黄色固体として生成した。
3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム 二塩酸塩
3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例137)(63mg、0.30mmol)及び[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(55mg、0.31mmol)をエタノール(5mL)中で混合した。1Mエーテル性塩化水素を用いて、混合物のpHを約4に調整し、反応混合物を12時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜18% ジクロロメタン中メタノール)による精製によって、2−[[[(3−フリル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(50mg、45%)を黄色固体として生成した。
2−[[[(3−フリル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(50mg、0.13mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5 ジクロロメタン;メタノール、続いて、89:9:1 ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)による精製によって、オイルとしてアミンを生成した。アミン(46mg)をジクロロメタン(3mL)中に取り、0℃まで冷却した。エーテル性塩化水素(1M溶液1mL)を滴下し、反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を45℃の真空オーブン中で12時間乾燥して、3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム 二塩酸塩(18mg、収率51%)を褐色固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.43−3.50(2H,m),4.57−4.64(2H,m),6.87(0.60H,s),6.96(0.40H,s),7.23−7.31(2H,m),7.66−7.73(1H,m),7.87(0.60H,s),8.15−8.37(2.4H,m),9.06(0.40H,s),9.23(0.60H,s);ESI MS m/z=271[C14H14N4O2+H]+;HPLC(方法A)93.4%(AUC),tR=12.3分。
実施例37
7−(ジベンジルアミノ)−N−(3−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例3)(634mg、1.64mmol)および3−(アミノメチル)ピリジン(3.8mL、37mmol)の混合物を、N2下で、ちょうど100℃で72時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(150mL)および水(100mL)で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配50〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、7−(ジベンジルアミノ)−N−(3−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(364mg、49%)を、橙色固体として得た:Rf0.08(75:25 酢酸エチル/ヘキサン);mp 105−108℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.60(2H,d,J=6.0Hz),4.89(4H,s),6.50(1H,t,J=5.4Hz),6.71(1H,s),6.99(1H,d,J=5.6Hz),7.28−7.31(2H,m),7.34−7.42(9H,m),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=5.6Hz),8.55(2H,s),8.97(1H,s);ESI MS m/z 448[C28H25N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.02分。
7−(ジベンジルアミノ)−N−(3−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例3)(634mg、1.64mmol)および3−(アミノメチル)ピリジン(3.8mL、37mmol)の混合物を、N2下で、ちょうど100℃で72時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(150mL)および水(100mL)で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配50〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、7−(ジベンジルアミノ)−N−(3−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(364mg、49%)を、橙色固体として得た:Rf0.08(75:25 酢酸エチル/ヘキサン);mp 105−108℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.60(2H,d,J=6.0Hz),4.89(4H,s),6.50(1H,t,J=5.4Hz),6.71(1H,s),6.99(1H,d,J=5.6Hz),7.28−7.31(2H,m),7.34−7.42(9H,m),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=5.6Hz),8.55(2H,s),8.97(1H,s);ESI MS m/z 448[C28H25N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.02分。
実施例38
7−(ジベンジルアミノ)−N−(2−チエニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例3)(634mg、1.64mmol)および2−(チエニルメチル)アミン(2.0mL、19mmol)の混合物を、N2下で、ちょうど100℃で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(150mL)および水(100mL)で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、7−(ジベンジルアミノ)−N−(2−チエニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(22mg、3%)を、白色固体として得た:mp 152−154℃;;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.76(2H,d,J=5.6Hz),4.88(4H,s),6.32(1H,t,J=5.1Hz),6.68(1H,d,J=1.9Hz),6.95−7.01(3H,m),7.25−7.31(4H,m),7.32−7.38(7H,m),7.89(1H,d,J=5.6Hz),8.95(1H,br s);ESI MS m/z 453[C27H24N5OS+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.96分。
7−(ジベンジルアミノ)−N−(2−チエニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例3)(634mg、1.64mmol)および2−(チエニルメチル)アミン(2.0mL、19mmol)の混合物を、N2下で、ちょうど100℃で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(150mL)および水(100mL)で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、7−(ジベンジルアミノ)−N−(2−チエニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(22mg、3%)を、白色固体として得た:mp 152−154℃;;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.76(2H,d,J=5.6Hz),4.88(4H,s),6.32(1H,t,J=5.1Hz),6.68(1H,d,J=1.9Hz),6.95−7.01(3H,m),7.25−7.31(4H,m),7.32−7.38(7H,m),7.89(1H,d,J=5.6Hz),8.95(1H,br s);ESI MS m/z 453[C27H24N5OS+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.96分。
実施例39
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム
エタノール(3.6mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(161mg、0.72mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg、1.45mmol)の混合物に、LiOH・H2O(120mg、2.16mmol)および水(1.0mL)を加えた。TCL分析がケトンの消費を示すまで、反応混合物を還流下加熱した。混合物を濃縮乾固した。残渣を水で処理し、残りの固体をろ過により回収することで、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシムの主要な一方の異性体(75.8mg、0.31mmol、44%)を、黄色固体として得た。水性ろ液を塩化メチレン(3×)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、オキシムの異性体の約1:1混合物(72mg、0.30mmol、42%)を、黄色固体として得た。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム
エタノール(3.6mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(161mg、0.72mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg、1.45mmol)の混合物に、LiOH・H2O(120mg、2.16mmol)および水(1.0mL)を加えた。TCL分析がケトンの消費を示すまで、反応混合物を還流下加熱した。混合物を濃縮乾固した。残渣を水で処理し、残りの固体をろ過により回収することで、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシムの主要な一方の異性体(75.8mg、0.31mmol、44%)を、黄色固体として得た。水性ろ液を塩化メチレン(3×)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、オキシムの異性体の約1:1混合物(72mg、0.30mmol、42%)を、黄色固体として得た。
異性体A:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.55(1H,s),7.48−7.65(7H,m),8.29(1H,d,J=5.4Hz),8.96(1H,s),10.90(1H,br s)。
異性体B:mp 132−142℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.24(1H,s),7.34−7.63(7H,m),8.90(1H,d),9.89(1H,br s),10.83(1H,br s);ESI MS m/z 238[C14H11N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=14.93、15.24分。
実施例40
1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム(実施例39)(100mg、0.42mmol)のTHF(4.2mL)溶液にLiAlH4(80mg、2.11mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を加熱還流し、TLC分析が出発オキシムの消費を示すまで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(0.80mL)を注意深く加え、次いで、15% NaOH(0.80mL)、水(2.4mL)を加えた。1時間撹拌後、ろ過可能な固体の代わりに湿ったスラリーが形成した。そこで、固体Na2SO4を加え、混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、オフホワイトの泡状物(60mg)を得た。粗製物質をEtOAc(10mL)に溶解し、Et2O中2NのHCl(0.70mL)を加えた。生じた沈殿物をろ過して回収し、EtOAcおよびEt2Oですすぐことで、1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩(71mg、0.24mmol、57%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 240−250℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.09(1H,s),7.22(1H,s),7.53(5H,br s),8.21(1H,d,J=6.4Hz),8.30(1H,d,J=6.5Hz),9.01(1H,s);ESI MS m/z 224[C14H13N3+H]+;HPLC(方法A)97.7%(AUC),tR=11.76分。
1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム(実施例39)(100mg、0.42mmol)のTHF(4.2mL)溶液にLiAlH4(80mg、2.11mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を加熱還流し、TLC分析が出発オキシムの消費を示すまで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(0.80mL)を注意深く加え、次いで、15% NaOH(0.80mL)、水(2.4mL)を加えた。1時間撹拌後、ろ過可能な固体の代わりに湿ったスラリーが形成した。そこで、固体Na2SO4を加え、混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、オフホワイトの泡状物(60mg)を得た。粗製物質をEtOAc(10mL)に溶解し、Et2O中2NのHCl(0.70mL)を加えた。生じた沈殿物をろ過して回収し、EtOAcおよびEt2Oですすぐことで、1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩(71mg、0.24mmol、57%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 240−250℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.09(1H,s),7.22(1H,s),7.53(5H,br s),8.21(1H,d,J=6.4Hz),8.30(1H,d,J=6.5Hz),9.01(1H,s);ESI MS m/z 224[C14H13N3+H]+;HPLC(方法A)97.7%(AUC),tR=11.76分。
実施例41
7−(ジベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(参考例4)(398mg、1.11mmol)、4−(アミノメチル)ピリジン(169mg、1.56mmol)、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDCI)(299mg、1.56mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(211mg、1.56mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0:10〜1:10 メタノール/酢酸エチル)で精製した。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、7−(ジベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(419mg、84%)を、無色の結晶として得た:Rf0.20(シリカゲル,酢酸エチル);mp 119−120℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.62(2H,d,J=6.0Hz),4.90(4H,s),6.40−6.52(1H,m),6.75(1H,s),7.01(1H,d,J=5.6Hz),7.21(2H,d,J=5.9Hz),7.25−7.38(10H,m),7.91(1H,d,J=5.6Hz),8.57(2H,d,J=5.9Hz),8.98(1H,br s);ESI MS m/z 448[C28H25N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.7分。
7−(ジベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(参考例4)(398mg、1.11mmol)、4−(アミノメチル)ピリジン(169mg、1.56mmol)、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDCI)(299mg、1.56mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(211mg、1.56mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0:10〜1:10 メタノール/酢酸エチル)で精製した。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、7−(ジベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(419mg、84%)を、無色の結晶として得た:Rf0.20(シリカゲル,酢酸エチル);mp 119−120℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.62(2H,d,J=6.0Hz),4.90(4H,s),6.40−6.52(1H,m),6.75(1H,s),7.01(1H,d,J=5.6Hz),7.21(2H,d,J=5.9Hz),7.25−7.38(10H,m),7.91(1H,d,J=5.6Hz),8.57(2H,d,J=5.9Hz),8.98(1H,br s);ESI MS m/z 448[C28H25N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.7分。
実施例42
7−(ベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
水素(1atm、バルーン)を、エタノール(4.5mL)中の7−(ジベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例41)(69mg、0.15mmol)、10%炭素担持パラジウム(湿式、100mg)およびHCl(2−プロパノール中の飽和溶液、5M、0.5mL)のスラリーに、室温で3時間適用した。スラリーをろ過して触媒を除去し、ろ液を真空下濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。2つの層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1〜1:2 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶化することにより、7−(ベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(13.2mg、24%)を、無色の結晶として得た:Rf0.42(シリカゲル,20:80 メタノール/酢酸エチル);mp 199−200℃(ヘキサン/酢酸エチルから再結晶化);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.63(2H,s),4.69(2H,s),6.91(1H,d,J=6.0Hz),7.05(1H,s),7.22−7.43(7H,m),7.55(1H,d,J=6.0Hz),8.48(2H,d,J=6.0Hz);ESI MS m/z 358[C21H19N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.2分。
7−(ベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
水素(1atm、バルーン)を、エタノール(4.5mL)中の7−(ジベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例41)(69mg、0.15mmol)、10%炭素担持パラジウム(湿式、100mg)およびHCl(2−プロパノール中の飽和溶液、5M、0.5mL)のスラリーに、室温で3時間適用した。スラリーをろ過して触媒を除去し、ろ液を真空下濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。2つの層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1〜1:2 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶化することにより、7−(ベンジルアミノ)−N−(4−ピリジニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(13.2mg、24%)を、無色の結晶として得た:Rf0.42(シリカゲル,20:80 メタノール/酢酸エチル);mp 199−200℃(ヘキサン/酢酸エチルから再結晶化);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.63(2H,s),4.69(2H,s),6.91(1H,d,J=6.0Hz),7.05(1H,s),7.22−7.43(7H,m),7.55(1H,d,J=6.0Hz),8.48(2H,d,J=6.0Hz);ESI MS m/z 358[C21H19N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.2分。
実施例43
N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]ニコチンアミド
1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン 二塩酸塩(実施例40)(51mg、0.17mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.15mL、0.85mmol)及びニコチン酸(22mg、0.18mmol)の塩化メチレン(2.0mL)溶液に、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)(30mg、0.20mmol)、続いて、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を加えた。N2雰囲気下、室温で一晩(20時間)、反応混合物を撹拌した。TLC分析は出発アミンを示していたので、反応混合物を加熱還流した。一晩還流後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をEtOAc及び水に溶解した。有機層を水、1Mクエン酸、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄した。TLC分析は、所望の生成物の大部分が1Mクエン酸洗浄液中に抽出されたことを示していた。クエン酸抽出液を15% NaOH溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。Et2O/CH2Cl2(1:1)で粉砕して、乾燥後、N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]ニコチンアミド(18mg、32%)を淡黄色固体として得た:mp 178−188℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.30(1H,s),6.67(1H,s),7.35−7.55(7H,m),8.03(1H,d,J=5.5Hz),8.30−8.38(1H,m),8.61(1H,s),8.69−8.71(1H,m),9.05−9.07(1H,m);ESI MS m/z 329[C20H16N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC) tR=13.3分。
N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]ニコチンアミド
1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン 二塩酸塩(実施例40)(51mg、0.17mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.15mL、0.85mmol)及びニコチン酸(22mg、0.18mmol)の塩化メチレン(2.0mL)溶液に、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)(30mg、0.20mmol)、続いて、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を加えた。N2雰囲気下、室温で一晩(20時間)、反応混合物を撹拌した。TLC分析は出発アミンを示していたので、反応混合物を加熱還流した。一晩還流後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をEtOAc及び水に溶解した。有機層を水、1Mクエン酸、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄した。TLC分析は、所望の生成物の大部分が1Mクエン酸洗浄液中に抽出されたことを示していた。クエン酸抽出液を15% NaOH溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。Et2O/CH2Cl2(1:1)で粉砕して、乾燥後、N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]ニコチンアミド(18mg、32%)を淡黄色固体として得た:mp 178−188℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.30(1H,s),6.67(1H,s),7.35−7.55(7H,m),8.03(1H,d,J=5.5Hz),8.30−8.38(1H,m),8.61(1H,s),8.69−8.71(1H,m),9.05−9.07(1H,m);ESI MS m/z 329[C20H16N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC) tR=13.3分。
実施例44
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドオキシム
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(0.83g、5.7mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.49g、7.1mmol)のエタノール(57mL)溶液に、ピリジン(0.57mL、7.1mmol)を加えた。6.5時間還流後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を水に溶解させ、EtOAcおよびCH2Cl2で抽出を試みた。しかしながら、所望の生成物は水層に残ったままであった。水層を濃縮して固形残渣を得、これをEtOAcで粉砕した。固体をろ過により回収し、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドオキシムのオキシム異性体混合物(1.0g、111%理論収率)を、乾燥後、黄褐色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)主要異性体δ7.07(1H,s),8.20−8.27(2H,m),8.31(1H,s),8.98(1H,s)。
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドオキシム
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(0.83g、5.7mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.49g、7.1mmol)のエタノール(57mL)溶液に、ピリジン(0.57mL、7.1mmol)を加えた。6.5時間還流後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を水に溶解させ、EtOAcおよびCH2Cl2で抽出を試みた。しかしながら、所望の生成物は水層に残ったままであった。水層を濃縮して固形残渣を得、これをEtOAcで粉砕した。固体をろ過により回収し、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドオキシムのオキシム異性体混合物(1.0g、111%理論収率)を、乾燥後、黄褐色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)主要異性体δ7.07(1H,s),8.20−8.27(2H,m),8.31(1H,s),8.98(1H,s)。
実施例45
[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(0.15g、0.67mmol)のエタノール(6.7mL)溶液に、塩酸アミノグアニジン(0.09g、0.81mmol)および6N HCl(0.56mL)を加えた。反応混合物をN2下、加熱還流した。3時間後、加熱を停止し、反応混合物を室温までゆっくりと一晩冷却した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を15% NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出液を合わせて、水および飽和NaClで洗浄して、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮により粗製残渣を得、これをメタノールに溶解した。メタノール溶液にEt2O中2NのHCl(0.67mL、1.34mmol)を加えた。混合物を濃縮乾固し、生じた固体をEtOH/Et2O(9:1)から結晶化することにより、[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(0.22g、93%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 306−310℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.71(1H,s),7.57−7.74(5H,m),8.07(1H,d,J=6.5Hz),8.24(1H,d,J=6.4Hz),9.10(1H,s);ESI MS m/z 279[C15H14N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=12.9分。
[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(0.15g、0.67mmol)のエタノール(6.7mL)溶液に、塩酸アミノグアニジン(0.09g、0.81mmol)および6N HCl(0.56mL)を加えた。反応混合物をN2下、加熱還流した。3時間後、加熱を停止し、反応混合物を室温までゆっくりと一晩冷却した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を15% NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出液を合わせて、水および飽和NaClで洗浄して、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮により粗製残渣を得、これをメタノールに溶解した。メタノール溶液にEt2O中2NのHCl(0.67mL、1.34mmol)を加えた。混合物を濃縮乾固し、生じた固体をEtOH/Et2O(9:1)から結晶化することにより、[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(0.22g、93%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 306−310℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.71(1H,s),7.57−7.74(5H,m),8.07(1H,d,J=6.5Hz),8.24(1H,d,J=6.4Hz),9.10(1H,s);ESI MS m/z 279[C15H14N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=12.9分。
実施例46
[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例141)(1.7g、5.1mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、Et2O中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(2.0mL、6mmol)を、窒素雰囲気下、−78℃で滴下した。約2時間撹拌後、さらにEt2O中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(2.0mL、6mmol)を加えた。反応混合物を−15℃まで温めながら、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮により粗製物質を得、これをBiotageクロマトグラフィー(10〜30% ヘキサン中酢酸エチル)で精製することで、[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール(1.32g、62%)を黄色泡状物として得た:mp 53−61℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ4.60(4H,q,J=23.2,15.4Hz),5.95(1H,s),6.25(1H,s),7.05(1H,d,J=5.7Hz),7.15−7.40(15H,m),7.62(1H,d,J=5.7Hz);ESI MS m/z 420[C28H25N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=19.2分。
[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例141)(1.7g、5.1mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、Et2O中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(2.0mL、6mmol)を、窒素雰囲気下、−78℃で滴下した。約2時間撹拌後、さらにEt2O中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(2.0mL、6mmol)を加えた。反応混合物を−15℃まで温めながら、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮により粗製物質を得、これをBiotageクロマトグラフィー(10〜30% ヘキサン中酢酸エチル)で精製することで、[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール(1.32g、62%)を黄色泡状物として得た:mp 53−61℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ4.60(4H,q,J=23.2,15.4Hz),5.95(1H,s),6.25(1H,s),7.05(1H,d,J=5.7Hz),7.15−7.40(15H,m),7.62(1H,d,J=5.7Hz);ESI MS m/z 420[C28H25N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=19.2分。
実施例47
[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン
塩化メチレン(75mL)中の[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール(実施例46)(1.13g、2.69mmol)およびMnO2(2.35g、27.0mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩(17時間)撹拌した。粗製反応混合物を、塩化メチレンですすぎながら、珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、暗色オイルを得た。Biotageクロマトグラフィー(10〜30% ヘキサン中酢酸エチル)で精製することにより、[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノンを、黄色固体として得た:mp 122−124℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.76(4H,s),5.49(1H,s),6.25(1H,s),7.11(1H,s)7.15−7.30(10H,m),7.56−7.72(4H,m),7.94−7.97(2H,m);ESI MS m/z 418[C28H23N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=20.2分。
[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン
塩化メチレン(75mL)中の[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール(実施例46)(1.13g、2.69mmol)およびMnO2(2.35g、27.0mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩(17時間)撹拌した。粗製反応混合物を、塩化メチレンですすぎながら、珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、暗色オイルを得た。Biotageクロマトグラフィー(10〜30% ヘキサン中酢酸エチル)で精製することにより、[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノンを、黄色固体として得た:mp 122−124℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.76(4H,s),5.49(1H,s),6.25(1H,s),7.11(1H,s)7.15−7.30(10H,m),7.56−7.72(4H,m),7.94−7.97(2H,m);ESI MS m/z 418[C28H23N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=20.2分。
実施例48
[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール
N2雰囲気下の、5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例5)(12.9g、33.6mmol)のTHF(135mL)溶液に、注意深くLiAlH4(1.92g、50.5mmol)を1部ずつ加えた。室温で2時間撹拌後、TLC分析は出発エステルが消費されたことを示した。反応混合物を注意深く水(1.92mL)、15% NaOH(1.92mL)、次いでさらに水(5.76mL)でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。5時間撹拌後、固体を珪藻土を通してろ過することにより除去した。ろ液を濃縮することで、暗色オイル(13.3g)を得た。粗製オイルを、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製することで、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(9.76g、84%)を、緑色泡状物として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.72(2H,s),4.78(4H,s),6.04(1H,s),6.90(1H,s),7.20−7.30(10H,m),8.34(1H,s),8.63(1H,br s);ESI MS m/z 344[C22H21N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=17.7分。
[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール
N2雰囲気下の、5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例5)(12.9g、33.6mmol)のTHF(135mL)溶液に、注意深くLiAlH4(1.92g、50.5mmol)を1部ずつ加えた。室温で2時間撹拌後、TLC分析は出発エステルが消費されたことを示した。反応混合物を注意深く水(1.92mL)、15% NaOH(1.92mL)、次いでさらに水(5.76mL)でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。5時間撹拌後、固体を珪藻土を通してろ過することにより除去した。ろ液を濃縮することで、暗色オイル(13.3g)を得た。粗製オイルを、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製することで、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(9.76g、84%)を、緑色泡状物として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.72(2H,s),4.78(4H,s),6.04(1H,s),6.90(1H,s),7.20−7.30(10H,m),8.34(1H,s),8.63(1H,br s);ESI MS m/z 344[C22H21N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=17.7分。
実施例49
N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]イソニコチンアミド
室温でイソニコチン酸とともに実施例43に記載された手順に従って、TLC分析による判定によって1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミンが消費されたら、反応を停止した。水を加えると、固体が沈殿した。固体をろ過により回収し、乾燥することで、N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]イソニコチンアミド(58mg、44%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 182−192℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.34(1H,s),6.67(1H,s),7.30−7.55(7H,m),7.84−7.87(2H,m),8.04(1H,d,J=5.7Hz),8.63(1H,s),8.69−8.71(1H,m);ESI MS m/z 329[C20H16N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=14.1分。
N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]イソニコチンアミド
室温でイソニコチン酸とともに実施例43に記載された手順に従って、TLC分析による判定によって1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミンが消費されたら、反応を停止した。水を加えると、固体が沈殿した。固体をろ過により回収し、乾燥することで、N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]イソニコチンアミド(58mg、44%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 182−192℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.34(1H,s),6.67(1H,s),7.30−7.55(7H,m),7.84−7.87(2H,m),8.04(1H,d,J=5.7Hz),8.63(1H,s),8.69−8.71(1H,m);ESI MS m/z 329[C20H16N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=14.1分。
実施例50
N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
室温でピコリン酸とともに実施例43に記載された手順に従って、TLC分析による判定によって1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミンが消費されたら、反応を停止した。Biotageクロマトグラフィーで精製することにより、N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド(8mg、6%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 102−110℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.42(1H,s),6.64(1H,s),7.36−7.62(7H,m),7.98−8.03(2H,m),8.13−8.16(1H,m),8.59(1H,s),8.63−8.67(1H,m);ESI MS m/z 329[C20H16N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=15.8分。
N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
室温でピコリン酸とともに実施例43に記載された手順に従って、TLC分析による判定によって1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミンが消費されたら、反応を停止した。Biotageクロマトグラフィーで精製することにより、N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド(8mg、6%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 102−110℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.42(1H,s),6.64(1H,s),7.36−7.62(7H,m),7.98−8.03(2H,m),8.13−8.16(1H,m),8.59(1H,s),8.63−8.67(1H,m);ESI MS m/z 329[C20H16N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=15.8分。
実施例51
N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド
室温で安息香酸とともに実施例43に記載された手順に従って、TLC分析による判定によって1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミンが消費されたら、反応を停止した。水を加えると固体が沈殿した。固体をろ過により回収し、乾燥することで、N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド(9mg、9%)を、オフホワイトの固体として得た:mp206−208℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.31(1H,s),6.67(1H,s),7.43−7.51(9H,m),7.89−7.92(2H,m),8.02(1H,d,J=5.6Hz),8.60(1H,s);ESI MS m/z 328[C21H17N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=16.2分。
N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド
室温で安息香酸とともに実施例43に記載された手順に従って、TLC分析による判定によって1−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミンが消費されたら、反応を停止した。水を加えると固体が沈殿した。固体をろ過により回収し、乾燥することで、N−[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド(9mg、9%)を、オフホワイトの固体として得た:mp206−208℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.31(1H,s),6.67(1H,s),7.43−7.51(9H,m),7.89−7.92(2H,m),8.02(1H,d,J=5.6Hz),8.60(1H,s);ESI MS m/z 328[C21H17N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=16.2分。
実施例52
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(実施例26)(2.10g、8.12mmol)およびギ酸アンモニウム(3.07g、48.7mmol)のメタノール(28mL)溶液に、10% Pd/C(0.21g)を加えた。反応混合物を1.5時間還流した。TLC分析により、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮乾固した。粗製混合物をEtOAcおよび水に溶解させた。水層をEtOAc(2×)およびCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製物質をBiotageクロマトグラフィーで精製することで、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(0.79g、43%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 178−180℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ5.99(1H,s),6.35(1H,s),7.20−7.49(6H,m),7.99(1H,d,J=5.6Hz),8.58(1H,s);ESI MS m/z 224[C14H12N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=14.5分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(実施例26)(2.10g、8.12mmol)およびギ酸アンモニウム(3.07g、48.7mmol)のメタノール(28mL)溶液に、10% Pd/C(0.21g)を加えた。反応混合物を1.5時間還流した。TLC分析により、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮乾固した。粗製混合物をEtOAcおよび水に溶解させた。水層をEtOAc(2×)およびCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製物質をBiotageクロマトグラフィーで精製することで、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(0.79g、43%)を、オフホワイトの固体として得た:mp 178−180℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ5.99(1H,s),6.35(1H,s),7.20−7.49(6H,m),7.99(1H,d,J=5.6Hz),8.58(1H,s);ESI MS m/z 224[C14H12N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=14.5分。
実施例53
1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノール
5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例139)(2.89g、8.46mmol)のテトラヒドロフラン(42mL)溶液に、ジエチルエーテル中3.0Mの臭化メチルマグネシウム(7.05mL、21.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下、一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を、攪拌している飽和NH4Cl溶液に注いだ。層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥した。ろ過および乾燥後、少量の所望の生成物がCH2Cl2での粉砕により得られた。シリカでのBiotageクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 90:10〜0:100で溶出)を用いて精製することによりさらなる物質を得て、1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノール(1.74g、57%)を、オフホワイトの固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.53(3H,d,J=6.6Hz),4.69(4H,s),4.90−4.99(1H,m),6.08(1H,s),6.58(1H,s),7.17−7.29(10H,m),8.26(1H,s);ESI MS m/z 358[C23H23N3O+H]+;HPLC(方法A)98.5%(AUC),tR=18.2分。
1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノール
5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(実施例139)(2.89g、8.46mmol)のテトラヒドロフラン(42mL)溶液に、ジエチルエーテル中3.0Mの臭化メチルマグネシウム(7.05mL、21.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下、一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を、攪拌している飽和NH4Cl溶液に注いだ。層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥した。ろ過および乾燥後、少量の所望の生成物がCH2Cl2での粉砕により得られた。シリカでのBiotageクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 90:10〜0:100で溶出)を用いて精製することによりさらなる物質を得て、1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノール(1.74g、57%)を、オフホワイトの固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.53(3H,d,J=6.6Hz),4.69(4H,s),4.90−4.99(1H,m),6.08(1H,s),6.58(1H,s),7.17−7.29(10H,m),8.26(1H,s);ESI MS m/z 358[C23H23N3O+H]+;HPLC(方法A)98.5%(AUC),tR=18.2分。
実施例54
[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール
実施例53で上述した手順に従って、臭化フェニルマグネシウムを用いて、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール(1.45g、42%)を淡赤色泡状物として調製し、これをBiotageクロマトグラフィーにより精製した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.68(4H,s),5.87(1H,s),6.02(1H,s),6.57(1H,s),7.12−7.43(15H,m),8.24(1H,s);ESI m/z 420[C28H25N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=19.9分。
[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール
実施例53で上述した手順に従って、臭化フェニルマグネシウムを用いて、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール(1.45g、42%)を淡赤色泡状物として調製し、これをBiotageクロマトグラフィーにより精製した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.68(4H,s),5.87(1H,s),6.02(1H,s),6.57(1H,s),7.12−7.43(15H,m),8.24(1H,s);ESI m/z 420[C28H25N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=19.9分。
実施例55
[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン
実施例139に記載された手順に従って、塩化メチレンを溶媒として用いて、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール(実施例54)を二酸化マンガンを用いて酸化することにより、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノンを得た。粗製物質をEt2Oで粉砕することにより、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン(220mg、44%)を、黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.77(4H,s),6.69(1H,s),6.82(1H,s),7.19−7.27(10H,m),7.53−7.65(3H,m),7.92−7.95(2H,m),8.57(1H,s);ESI MS m/z 418[C28H23N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=20.9分。
[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン
実施例139に記載された手順に従って、塩化メチレンを溶媒として用いて、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノール(実施例54)を二酸化マンガンを用いて酸化することにより、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノンを得た。粗製物質をEt2Oで粉砕することにより、[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン(220mg、44%)を、黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.77(4H,s),6.69(1H,s),6.82(1H,s),7.19−7.27(10H,m),7.53−7.65(3H,m),7.92−7.95(2H,m),8.57(1H,s);ESI MS m/z 418[C28H23N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=20.9分。
実施例56
1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン
実施例139に記載された手順に従って、テトラヒドロフランを溶媒として用いて、1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノール(実施例53)を二酸化マンガンを用いて酸化することにより、1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノンを得た。Biotageクロマトグラフィーで精製することにより、1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン(200mg、40%)を、黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.54(3H,s),4.76(4H,s),6.67(1H,s),6.97(1H,s),7.12−7.30(10H,m),8.50(1H,s);ESI m/z 356[C23H21N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=18.8分。
1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン
実施例139に記載された手順に従って、テトラヒドロフランを溶媒として用いて、1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノール(実施例53)を二酸化マンガンを用いて酸化することにより、1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノンを得た。Biotageクロマトグラフィーで精製することにより、1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン(200mg、40%)を、黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.54(3H,s),4.76(4H,s),6.67(1H,s),6.97(1H,s),7.12−7.30(10H,m),8.50(1H,s);ESI m/z 356[C23H21N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=18.8分。
実施例57
(5−アミノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール
メタノール(40.2mL)およびエタノール(40.2mL)中の[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン(実施例55)(674mg、1.61mmol)、ギ酸アンモニウム(2.04g、32.3mmol)および10%パラジウム炭素(350mg、50重量%)の混合物を、1時間加熱還流した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、触媒を除去した。濃縮乾固した後、残渣を少量のメタノール(約3mL)で処理し、沈殿を形成した。固体をろ過し、少量のメタノールですすいで、集めた。さらなる物質は、ろ液のBiotageクロマトグラフィーから得た。これは、(5−アミノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(119mg、32%)を白色固体として与えた:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.81(1H,s),5.94(1H,s),6.44(1H,s),7.27−7.53(5H,m),8.06(1H,s),8.20(1H,s),10.9(1H,br s);ESI MS m/z 240[C14H13N3O+H]+;HPLC(方法A)89.0%(AUC),tR=14.0分。
(5−アミノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール
メタノール(40.2mL)およびエタノール(40.2mL)中の[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン(実施例55)(674mg、1.61mmol)、ギ酸アンモニウム(2.04g、32.3mmol)および10%パラジウム炭素(350mg、50重量%)の混合物を、1時間加熱還流した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、触媒を除去した。濃縮乾固した後、残渣を少量のメタノール(約3mL)で処理し、沈殿を形成した。固体をろ過し、少量のメタノールですすいで、集めた。さらなる物質は、ろ液のBiotageクロマトグラフィーから得た。これは、(5−アミノ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(119mg、32%)を白色固体として与えた:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.81(1H,s),5.94(1H,s),6.44(1H,s),7.27−7.53(5H,m),8.06(1H,s),8.20(1H,s),10.9(1H,br s);ESI MS m/z 240[C14H13N3O+H]+;HPLC(方法A)89.0%(AUC),tR=14.0分。
実施例58
[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸tert−ブチル
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム(実施例39)(100mg、0.42mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%17mg、0.43mmol)の混合物を、0.5時間攪拌した。ブロモ酢酸tert−ブチル(60μL、0.41mmol)を滴下し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。室温で12時間攪拌した後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(1×25mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(1〜10% 塩化メチレン中メタノール)により精製し、[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸tert−ブチルを黄褐色固体として得た:mp 47−52℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46−1.61(9H,m),4.63(0.66H,s),4.85(1.33H,s),6.37(0.33H,s),6.53(0.66H,s),7.26−7.62(6H,m),8.23−8.28(0.66H,m),8.84(0.33H,br s),8.96(1H,br s),9.13(0.33H,br s),11.04(0.66H,br s);ESI MS m/z 352[C20H21N3O3+H]+;HPLC(方法A)97.8%(AUC),tR=18.3および18.5分。
[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸tert−ブチル
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム(実施例39)(100mg、0.42mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%17mg、0.43mmol)の混合物を、0.5時間攪拌した。ブロモ酢酸tert−ブチル(60μL、0.41mmol)を滴下し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。室温で12時間攪拌した後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(1×25mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(1〜10% 塩化メチレン中メタノール)により精製し、[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸tert−ブチルを黄褐色固体として得た:mp 47−52℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46−1.61(9H,m),4.63(0.66H,s),4.85(1.33H,s),6.37(0.33H,s),6.53(0.66H,s),7.26−7.62(6H,m),8.23−8.28(0.66H,m),8.84(0.33H,br s),8.96(1H,br s),9.13(0.33H,br s),11.04(0.66H,br s);ESI MS m/z 352[C20H21N3O3+H]+;HPLC(方法A)97.8%(AUC),tR=18.3および18.5分。
実施例59
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシム
市販のジメチルアミノエチルクロリドを用いて、実施例58に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシムを黄色固体として生成した:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.99(6H,s),3.31(3H,s),3.68−3.72(2H,m),7.07(1H,s),7.47−7.63(5H,m),8.16−8.28(2H,m),9.25(1H,s);ESI MS m/z 309[C18H20N4O+H]+;HPLC(方法A)96.8%(AUC),tR=13.3分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシム
市販のジメチルアミノエチルクロリドを用いて、実施例58に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシムを黄色固体として生成した:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.99(6H,s),3.31(3H,s),3.68−3.72(2H,m),7.07(1H,s),7.47−7.63(5H,m),8.16−8.28(2H,m),9.25(1H,s);ESI MS m/z 309[C18H20N4O+H]+;HPLC(方法A)96.8%(AUC),tR=13.3分。
実施例60
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル
Boc保護した2−アミノエチルクロリドを用いて、実施例58に記載された手順に従って、2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(異性体の混合物)をオフホワイトの固体として生成した:mp 84−88℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,br s),3.62−3.68(2H,m),4.37−4.40(2H,m),5.00−5.04(1H,m),6.45(1H,s),7.41−7.61(6H,m),8.24(1H,d,J=5.5Hz),9.15(1H,s),11.55(1H,br s);ESI MS m/z 381[C21H24N4O3+H]+;HPLC(方法A)96.9%(AUC),tR=18.5分。
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル
Boc保護した2−アミノエチルクロリドを用いて、実施例58に記載された手順に従って、2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(異性体の混合物)をオフホワイトの固体として生成した:mp 84−88℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,br s),3.62−3.68(2H,m),4.37−4.40(2H,m),5.00−5.04(1H,m),6.45(1H,s),7.41−7.61(6H,m),8.24(1H,d,J=5.5Hz),9.15(1H,s),11.55(1H,br s);ESI MS m/z 381[C21H24N4O3+H]+;HPLC(方法A)96.9%(AUC),tR=18.5分。
実施例61
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−メトキシエチル)オキシム
市販の2−クロロエチルメチルエーテルを用いて、実施例58に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−メトキシエチル)オキシムをオレンジ色のオイルとして生成した:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.38(0.6H,s),3.54(2.4H,s),3.70−3.83(2H,m),4.35−4.55(2H,m),6.38(0.2H,s),6.53(0.8H,s),7.40−7.69(6H,m),8.23−8.25(1H,m),8.86−8.91(1H,m),9.25(0.2H,br s),10.69(0.8H,br s);ESI MS m/z 296[C17H17N3O2+H]+;HPLC(方法A)90.5%(AUC),tR=16.4および16.6分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−メトキシエチル)オキシム
市販の2−クロロエチルメチルエーテルを用いて、実施例58に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−メトキシエチル)オキシムをオレンジ色のオイルとして生成した:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.38(0.6H,s),3.54(2.4H,s),3.70−3.83(2H,m),4.35−4.55(2H,m),6.38(0.2H,s),6.53(0.8H,s),7.40−7.69(6H,m),8.23−8.25(1H,m),8.86−8.91(1H,m),9.25(0.2H,br s),10.69(0.8H,br s);ESI MS m/z 296[C17H17N3O2+H]+;HPLC(方法A)90.5%(AUC),tR=16.4および16.6分。
実施例62および実施例63
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン セミカルバゾン
エタノール(3.0mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(108mg、0.49mmol)、セミカルバジド塩酸塩(57mg、0.51mmol)および炭酸カリウム(58mg、0.42mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、一晩(14時間)還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、反応混合物をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製物質をBiotageクロマトグラフィーで精製し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンセミカルバゾンを2つの異性体(実施例62(5.3mg、4%)および実施例63(5.9mg、4%))として黄色固体として得た。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン セミカルバゾン
エタノール(3.0mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(108mg、0.49mmol)、セミカルバジド塩酸塩(57mg、0.51mmol)および炭酸カリウム(58mg、0.42mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、一晩(14時間)還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、反応混合物をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製物質をBiotageクロマトグラフィーで精製し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンセミカルバゾンを2つの異性体(実施例62(5.3mg、4%)および実施例63(5.9mg、4%))として黄色固体として得た。
実施例62:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.87(1H,s),7.39−7.42(3H,m),7.61−7.64(2H,m),7.72−7.74(1H,m),8.15(1H,d,J=5.65 Hz),8.75(1H,s);ESI MS m/z 280[C15H13N5O+H]+;HPLC(方法A)92.1%(AUC),tR=13.8分。
実施例63:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.21(1H,s),7.45−7.50(3H,m),7.62−7.65(3H,m),8.04(1H,d,J=5.61Hz),8.69(1H,s);ESI MS m/z 280[C15H13N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.8分。
実施例64
[[1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
エタノール(10mL)中の1−[5(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン(実施例56)(91mg、0.26mmol)、アミノグアニジン塩酸塩(30mg、0.27mmol)および6N HCl(0.22mL)の混合物を、窒素雰囲気下、1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、所望の生成物が溶液から沈殿した。固体をろ過により集め、エタノールですすいだ。乾燥後、[[1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(82mg、65%)を黄色固体として得た:ESI MS m/z 412[C24H25N7+H]+;HPLC(方法A)94.9%(AUC),tR=16.5分。
[[1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
エタノール(10mL)中の1−[5(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン(実施例56)(91mg、0.26mmol)、アミノグアニジン塩酸塩(30mg、0.27mmol)および6N HCl(0.22mL)の混合物を、窒素雰囲気下、1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、所望の生成物が溶液から沈殿した。固体をろ過により集め、エタノールですすいだ。乾燥後、[[1−[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(82mg、65%)を黄色固体として得た:ESI MS m/z 412[C24H25N7+H]+;HPLC(方法A)94.9%(AUC),tR=16.5分。
実施例65
[[[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
エタノール(10mL)中の[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン(実施例55)(129mg、0.31mmol)、アミノグアニジン塩酸塩(36mg、0.32mmol)および6N HCl(0.26mL)の混合物を、窒素雰囲気下、2.5時間加熱還流した。TLC分析は、残存するケトンを示していたので、さらにアミノグアニジン塩酸塩(10mg、0.09mmol)を加えた。反応が完了したことをTLC分析が示すまで(2時間)、反応混合物を還流した。濃縮乾固後、粗製物質をEtOAcで粉砕した。固体をろ過により集め、乾燥し、[[[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(60.6mg、36%)を黄色固体として得た:ESI MS m/z 474[C29H27N7+H]+;HPLC(方法A)89.3%(AUC),tR=17.5分。
[[[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
エタノール(10mL)中の[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メタノン(実施例55)(129mg、0.31mmol)、アミノグアニジン塩酸塩(36mg、0.32mmol)および6N HCl(0.26mL)の混合物を、窒素雰囲気下、2.5時間加熱還流した。TLC分析は、残存するケトンを示していたので、さらにアミノグアニジン塩酸塩(10mg、0.09mmol)を加えた。反応が完了したことをTLC分析が示すまで(2時間)、反応混合物を還流した。濃縮乾固後、粗製物質をEtOAcで粉砕した。固体をろ過により集め、乾燥し、[[[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](フェニル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(60.6mg、36%)を黄色固体として得た:ESI MS m/z 474[C29H27N7+H]+;HPLC(方法A)89.3%(AUC),tR=17.5分。
実施例66
[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸
[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸tert−ブチル(実施例58)(18mg、0.05mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理することにより、濃縮後、[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸を、オフホワイトの固体として生成した:mp 68−73℃;ESI MS m/z 296[C16H13N3O3+H]+;HPLC(方法A)98.9%(AUC),tR=15.7分。
[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸
[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸tert−ブチル(実施例58)(18mg、0.05mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理することにより、濃縮後、[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸を、オフホワイトの固体として生成した:mp 68−73℃;ESI MS m/z 296[C16H13N3O3+H]+;HPLC(方法A)98.9%(AUC),tR=15.7分。
実施例67
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例60)をエーテル性塩化水素で処理することにより、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩をオフホワイトの固体(異性体の混合物)として生成した:mp 176−184℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.22(2H,br s),3.37(2H,br s),4.44−4.81(2H,m),6.68(0.17H,s)7.00(0.83H,s),7.37−7.54(6H,m),7.97−8.20(1H,m),8.96(0.17H,br s),9.14(0.83H,br s);ESI MS m/z 281[C16H16N4O+H]+;HPLC(方法A)98.3%(AUC),tR=13.0および13.2分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例60)をエーテル性塩化水素で処理することにより、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩をオフホワイトの固体(異性体の混合物)として生成した:mp 176−184℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.22(2H,br s),3.37(2H,br s),4.44−4.81(2H,m),6.68(0.17H,s)7.00(0.83H,s),7.37−7.54(6H,m),7.97−8.20(1H,m),8.96(0.17H,br s),9.14(0.83H,br s);ESI MS m/z 281[C16H16N4O+H]+;HPLC(方法A)98.3%(AUC),tR=13.0および13.2分。
実施例68
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(0.80g、5.47mmol)のTHF(27.4mL)溶液に、塩化メチルマグネシウム(THF中22重量%、5.0mL、15.3mmol)を窒素雰囲気下、0℃でゆっくりと加えた。氷/水浴を取り除き、反応混合物を45分間攪拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮乾固した。固体残渣を水(50mL)で処理し、超音波処理した。固体をろ過し集めたが、それらは望ましくない物質であった。水のろ液を濃縮乾固し、6N HCl(2.55mL)で処理し、再び濃縮乾固した。得られたオレンジ色の固体をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で処理した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出液をろ過し、濃縮し、1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール(0.67g、75%)を、黄褐色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.59(3H,d,J=6.6Hz),5.05(1H,q,J=6.6Hz),6.41(1H,s),7.49−7.51(1H,m),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.60(1H,s);ESI MS m/z 163[C9H10N2O+H]+;HPLC(方法A)89.0%(AUC),tR=9.34分。
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(0.80g、5.47mmol)のTHF(27.4mL)溶液に、塩化メチルマグネシウム(THF中22重量%、5.0mL、15.3mmol)を窒素雰囲気下、0℃でゆっくりと加えた。氷/水浴を取り除き、反応混合物を45分間攪拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮乾固した。固体残渣を水(50mL)で処理し、超音波処理した。固体をろ過し集めたが、それらは望ましくない物質であった。水のろ液を濃縮乾固し、6N HCl(2.55mL)で処理し、再び濃縮乾固した。得られたオレンジ色の固体をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で処理した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出液をろ過し、濃縮し、1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール(0.67g、75%)を、黄褐色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.59(3H,d,J=6.6Hz),5.05(1H,q,J=6.6Hz),6.41(1H,s),7.49−7.51(1H,m),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.60(1H,s);ESI MS m/z 163[C9H10N2O+H]+;HPLC(方法A)89.0%(AUC),tR=9.34分。
実施例69
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシム塩酸塩
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム(実施例39)(100mg、0.42mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%の17mg、0.43mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、0.5時間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド中のN−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(80mg、0.43mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%の17mg、0.43mmol)の混合物を加え、反応混合物を室温で38時間攪拌した。反応混合物を、攪拌した冷水(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(1〜10% 塩化メチレン中メタノール)により精製し、オイルを得た。オイルを酢酸エチル(5mL)に溶解し、エーテル性塩化水素(ジエチルエーテル中1M溶液0.45mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、沈殿を形成した。溶媒をデカンテーションして、固体を乾燥し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシム塩酸塩(異性体の混合物)を淡黄色固体として得た:ESI MS m/z 351[C20H22N4O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.3および13.7分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシム塩酸塩
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム(実施例39)(100mg、0.42mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%の17mg、0.43mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、0.5時間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド中のN−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(80mg、0.43mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%の17mg、0.43mmol)の混合物を加え、反応混合物を室温で38時間攪拌した。反応混合物を、攪拌した冷水(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(1〜10% 塩化メチレン中メタノール)により精製し、オイルを得た。オイルを酢酸エチル(5mL)に溶解し、エーテル性塩化水素(ジエチルエーテル中1M溶液0.45mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、沈殿を形成した。溶媒をデカンテーションして、固体を乾燥し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシム塩酸塩(異性体の混合物)を淡黄色固体として得た:ESI MS m/z 351[C20H22N4O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.3および13.7分。
実施例70
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノン
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール(実施例68)(0.65g、4.0mmol)のTHF(80mL)溶液に二酸化マンガン(4.18g、48mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、TLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、EtOAcですすいだ。ろ液を濃縮し、Et2Oで粉砕し、1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンをオフホワイトの固体として得た:mp 236−242℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.63(3H,s),7.34(1H,s),7.70−7.73(1H,m),8.13(1H,d,J=5.7Hz),8.80(1H,s);ESI MS m/z 161[C9H8N2O+H]+;HPLC(方法A)92.7%(AUC),tR=7.75分。
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノン
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール(実施例68)(0.65g、4.0mmol)のTHF(80mL)溶液に二酸化マンガン(4.18g、48mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、TLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、EtOAcですすいだ。ろ液を濃縮し、Et2Oで粉砕し、1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンをオフホワイトの固体として得た:mp 236−242℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.63(3H,s),7.34(1H,s),7.70−7.73(1H,m),8.13(1H,d,J=5.7Hz),8.80(1H,s);ESI MS m/z 161[C9H8N2O+H]+;HPLC(方法A)92.7%(AUC),tR=7.75分。
実施例71
[[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
エタノール(5.6mL)および6N HCl(0.47mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノン(実施例70)(90mg、0.56mmol)およびアミノグアニジン塩酸塩(65mg、0.59mmol)の混合物を1.5時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿をろ過し、エタノールおよびジエチルエーテルですすぎ、真空下45℃で乾燥し、[[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(138mg、86%)を白色固体として得た:mp 314−318℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.50(3H,s),7.40(1H,s),8.10−8.27(2H,m),9.04(1H,s);ESI MS m/z 217[C10H12N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=9.01分。
[[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
エタノール(5.6mL)および6N HCl(0.47mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノン(実施例70)(90mg、0.56mmol)およびアミノグアニジン塩酸塩(65mg、0.59mmol)の混合物を1.5時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿をろ過し、エタノールおよびジエチルエーテルですすぎ、真空下45℃で乾燥し、[[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(138mg、86%)を白色固体として得た:mp 314−318℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.50(3H,s),7.40(1H,s),8.10−8.27(2H,m),9.04(1H,s);ESI MS m/z 217[C10H12N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=9.01分。
実施例72
1―(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンオキシム
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノン(実施例70)(0.39g、2.42mmol)およびヒドロキシルアミン・HCl(0.34g、4.84mmol)のエタノール(12.1mL)および水(3.4mL)の溶液に、LiOH(0.31g、7.26mmol)を加えた。反応混合物を1.0時間還流し、次いで熱を除去した。減圧下で濃縮後、残渣を水で粉砕した。固体をろ過により集め、水およびEt2Oですすぎ、真空下45℃で乾燥し、1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンオキシム(0.20g、47%)を黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.26(3H,s),6.78(1H,s),7.54−7.57(1H,m),8.03(1H,d,J=5.6Hz),8.64(1H,s);ESI MS m/z 176[C9H9N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC,異性体比=89.3:10.7),tR=12.47(主)および12.25(副)。
1―(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンオキシム
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノン(実施例70)(0.39g、2.42mmol)およびヒドロキシルアミン・HCl(0.34g、4.84mmol)のエタノール(12.1mL)および水(3.4mL)の溶液に、LiOH(0.31g、7.26mmol)を加えた。反応混合物を1.0時間還流し、次いで熱を除去した。減圧下で濃縮後、残渣を水で粉砕した。固体をろ過により集め、水およびEt2Oですすぎ、真空下45℃で乾燥し、1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンオキシム(0.20g、47%)を黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.26(3H,s),6.78(1H,s),7.54−7.57(1H,m),8.03(1H,d,J=5.6Hz),8.64(1H,s);ESI MS m/z 176[C9H9N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC,異性体比=89.3:10.7),tR=12.47(主)および12.25(副)。
実施例73
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(実施例140)(105mg、0.41mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解した。二酸化マンガン(358mg、4.1mmol)を加え、反応混合物を60時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを塩化メチレンで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、ピンク色の固体を得た。塩化メチレンから再結晶し、(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(73mg、70%)を白色固体として得た:mp 194−197℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(1H,s),7.51−7.75(4H,m),8.01(2H,m),8.79(1H,s),9.57(1H,br s);ESI MS m/z 257[C14H9ClN2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=21.5分。
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(実施例140)(105mg、0.41mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解した。二酸化マンガン(358mg、4.1mmol)を加え、反応混合物を60時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを塩化メチレンで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、ピンク色の固体を得た。塩化メチレンから再結晶し、(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(73mg、70%)を白色固体として得た:mp 194−197℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(1H,s),7.51−7.75(4H,m),8.01(2H,m),8.79(1H,s),9.57(1H,br s);ESI MS m/z 257[C14H9ClN2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=21.5分。
実施例74
[[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(実施例73)(65mg、0.25mmol)のエタノール(5mL)溶液に、アミノグアニジン塩酸塩(55mg、0.85mmol)および6N HCl(0.2mL)を加えた。反応混合物をN2下で加熱還流した。2時間後、加熱を終了し、反応混合物を室温まで冷却し、白色沈殿を形成した。沈殿をろ過により集め、真空下で乾燥し、[[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(78mg、100%)を白色固体として得た:mp 274−278℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.62(1H,s),7.49−7.58(2H,m),7.68−7.79(4H,m),8.04(1H,s),8.98(1H,s);ESI MS m/z 313[C15H13ClN6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=16.5分。
[[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノン(実施例73)(65mg、0.25mmol)のエタノール(5mL)溶液に、アミノグアニジン塩酸塩(55mg、0.85mmol)および6N HCl(0.2mL)を加えた。反応混合物をN2下で加熱還流した。2時間後、加熱を終了し、反応混合物を室温まで冷却し、白色沈殿を形成した。沈殿をろ過により集め、真空下で乾燥し、[[(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メチレン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(78mg、100%)を白色固体として得た:mp 274−278℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.62(1H,s),7.49−7.58(2H,m),7.68−7.79(4H,m),8.04(1H,s),8.98(1H,s);ESI MS m/z 313[C15H13ClN6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=16.5分。
実施例75
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチルアミン二塩酸塩
1―(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンオキシム(実施例72)(0.31g、1.75mmol)のTHF(27.5mL)中不均質溶液に、窒素雰囲気下、室温で、水素化リチウムアルミニウム(0.33g、8.79mmol)を加えた。反応混合物を1時間還流し、次いで注意深くNa2SO4水和物を加えてクエンチした。酢酸エチルを加えて、反応混合物を一晩攪拌した。固体をろ取し、EtOAcおよびEtOHで十分にすすいだ。ろ液を濃縮し、黄色オイルを得た。粗製の残渣をEtOAcおよびEtOH(100mL;1:1)に溶解し、Et2O中2MのHClを加えた(1.85mL)。沈殿をろ取し、EtOAcおよびEt2Oですすぎ、乾燥し、1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチルアミン二塩酸塩(0.29g、72%)を淡いオレンジ色の固体として得た:mp 289−292℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.82(3H,d,J=6.9Hz),4.88−4.95(1H,m),7.09(1H,s),8.17(1H,d,J=6.4Hz),8.29(1H,d,J=6.4Hz),9.13(1H,s);ESI MS m/z 162[C9H11N3+H]+;HPLC(方法A)97.7%(AUC),tR=6.50分。
1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチルアミン二塩酸塩
1―(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンオキシム(実施例72)(0.31g、1.75mmol)のTHF(27.5mL)中不均質溶液に、窒素雰囲気下、室温で、水素化リチウムアルミニウム(0.33g、8.79mmol)を加えた。反応混合物を1時間還流し、次いで注意深くNa2SO4水和物を加えてクエンチした。酢酸エチルを加えて、反応混合物を一晩攪拌した。固体をろ取し、EtOAcおよびEtOHで十分にすすいだ。ろ液を濃縮し、黄色オイルを得た。粗製の残渣をEtOAcおよびEtOH(100mL;1:1)に溶解し、Et2O中2MのHClを加えた(1.85mL)。沈殿をろ取し、EtOAcおよびEt2Oですすぎ、乾燥し、1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチルアミン二塩酸塩(0.29g、72%)を淡いオレンジ色の固体として得た:mp 289−292℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.82(3H,d,J=6.9Hz),4.88−4.95(1H,m),7.09(1H,s),8.17(1H,d,J=6.4Hz),8.29(1H,d,J=6.4Hz),9.13(1H,s);ESI MS m/z 162[C9H11N3+H]+;HPLC(方法A)97.7%(AUC),tR=6.50分。
実施例76
3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]プロピルカルバミン酸tert−ブチル
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンオキシム(実施例72)(100mg、0.42mmol)および水素化ナトリウム(鉱油物中60%18mg、0.45mmol)の混合物を0.5時間攪拌した。N−Bocクロロプロピルアミン(86mg、0.44mmol)を滴下し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。室温で12時間攪拌した後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(30〜100% ヘキサン中酢酸エチル)で精製し、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]プロピルカルバミン酸tert−ブチル(76mg、46%)を白色固体として得た:mp 52−58℃;ESI MS m/z 395[C22H26N4O3+H]+;HPLC(方法A)98.6%(AUC),tR=19.2分。
3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]プロピルカルバミン酸tert−ブチル
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノンオキシム(実施例72)(100mg、0.42mmol)および水素化ナトリウム(鉱油物中60%18mg、0.45mmol)の混合物を0.5時間攪拌した。N−Bocクロロプロピルアミン(86mg、0.44mmol)を滴下し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。室温で12時間攪拌した後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(30〜100% ヘキサン中酢酸エチル)で精製し、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]プロピルカルバミン酸tert−ブチル(76mg、46%)を白色固体として得た:mp 52−58℃;ESI MS m/z 395[C22H26N4O3+H]+;HPLC(方法A)98.6%(AUC),tR=19.2分。
実施例77
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(3−アミノプロピル)オキシム塩酸塩
3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]プロピルカルバミン酸tert−ブチル(実施例76)(60mg、0.15mmol)を塩化メチレン(4mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を10分間攪拌した。層分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。オイルを酢酸エチル(4mL)に溶解し、2Mエーテル性塩化水素(0.2mL)を加え、沈殿を形成した。溶媒を除去し、真空下で乾燥し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(3−アミノプロピル)オキシム塩酸塩(異性体の混合物)(39mg、71%)をオフホワイトの固体として得た:mp 168−174℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.02−2.31(2H,m),2.98−3.27(2H,m),4.47−4.59(2H,m),6.75(0.24H,s)7.12(0.76H,s),7.47−7.59(5H,m),8.05−8.27(2H,m),8.96(0.24H,s),9.13(0.76H,br s);ESI MS m/z 295[C17H18N4O+H]+;HPLC(方法A)91.5%(AUC),tR=14.0分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(3−アミノプロピル)オキシム塩酸塩
3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]プロピルカルバミン酸tert−ブチル(実施例76)(60mg、0.15mmol)を塩化メチレン(4mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を10分間攪拌した。層分離し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。オイルを酢酸エチル(4mL)に溶解し、2Mエーテル性塩化水素(0.2mL)を加え、沈殿を形成した。溶媒を除去し、真空下で乾燥し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(3−アミノプロピル)オキシム塩酸塩(異性体の混合物)(39mg、71%)をオフホワイトの固体として得た:mp 168−174℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.02−2.31(2H,m),2.98−3.27(2H,m),4.47−4.59(2H,m),6.75(0.24H,s)7.12(0.76H,s),7.47−7.59(5H,m),8.05−8.27(2H,m),8.96(0.24H,s),9.13(0.76H,br s);ESI MS m/z 295[C17H18N4O+H]+;HPLC(方法A)91.5%(AUC),tR=14.0分。
実施例78
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノール
窒素雰囲気下、−30℃で、テトラヒドロフラン(5mL)中に1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(125mg、0.86mmol)を懸濁した。ジエチルエーテル中の臭化イソプロピルマグネシウム(0.87mL、1.74mmol)を滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと温めた。約3時間攪拌後、反応混合物を−30℃まで冷却し、さらにジエチルエーテルの中2.0Mの臭化イソプロピルマグネシウム(0.22mL、0.44mmol)を加えた。室温まで温めながら、反応混合物をさらに1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水の2:1溶液中に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物をBiotageクロマトグラフィー(2〜10% 塩化メチレン中メタノール)で精製し、2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノール(86mg、53%)を白色固体として得た:mp 140−144℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ0.99(6H,m),2.01−2.25(1H,m),4.57−4.65(1H,m),6.38(1H,s),7.51(1H,s),8.00(1H,s),8.63(1H,s);ESI MS m/z 191[C11H14N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.1分。
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノール
窒素雰囲気下、−30℃で、テトラヒドロフラン(5mL)中に1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(125mg、0.86mmol)を懸濁した。ジエチルエーテル中の臭化イソプロピルマグネシウム(0.87mL、1.74mmol)を滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと温めた。約3時間攪拌後、反応混合物を−30℃まで冷却し、さらにジエチルエーテルの中2.0Mの臭化イソプロピルマグネシウム(0.22mL、0.44mmol)を加えた。室温まで温めながら、反応混合物をさらに1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水の2:1溶液中に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物をBiotageクロマトグラフィー(2〜10% 塩化メチレン中メタノール)で精製し、2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノール(86mg、53%)を白色固体として得た:mp 140−144℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ0.99(6H,m),2.01−2.25(1H,m),4.57−4.65(1H,m),6.38(1H,s),7.51(1H,s),8.00(1H,s),8.63(1H,s);ESI MS m/z 191[C11H14N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.1分。
実施例79
3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノール
市販のジエチルエーテル中2Mの臭化イソブチルマグネシウムを用いて、実施例78に記載された手順に従って、3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノール(101mg、58%)をオフホワイトの固体として生成した:mp 182−189℃分解;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97−1.00(6H,m),1.72−1.89(3H,m),5.03−5.07(1H,m),6.35(1H,s),7.44(1H,d,J=5.5Hz),8.16−88.18(1H,d,J=5.5Hz),8.62(1H,s);ESI MS m/z 205[C12H16N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=14.4分。
3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノール
市販のジエチルエーテル中2Mの臭化イソブチルマグネシウムを用いて、実施例78に記載された手順に従って、3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノール(101mg、58%)をオフホワイトの固体として生成した:mp 182−189℃分解;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97−1.00(6H,m),1.72−1.89(3H,m),5.03−5.07(1H,m),6.35(1H,s),7.44(1H,d,J=5.5Hz),8.16−88.18(1H,d,J=5.5Hz),8.62(1H,s);ESI MS m/z 205[C12H16N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=14.4分。
実施例80
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノン
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノール(実施例78)(75mg、0.39mmol)を塩化メチレン(10mL)中に溶解した。二酸化マンガン(343mg、3.94mmol)を加え、反応混合物を約14時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを熱メタノールで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、白色固体を得た。真空下で乾燥し、2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノン(64mg、88%)を白色固体として得た:mp 224−228℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.26(6H,d,J=7.0Hz),3.45−3.62(1H,m),7.37(1H,s),7.72−7.74(1H,m),8.14(1H,d,J=6.0Hz),8.82(1H,s);ESI MS m/z 189[C11H12N2O+H]+;HPLC(方法A)95.4%(AUC),tR=13.7分。
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノン
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノール(実施例78)(75mg、0.39mmol)を塩化メチレン(10mL)中に溶解した。二酸化マンガン(343mg、3.94mmol)を加え、反応混合物を約14時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを熱メタノールで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、白色固体を得た。真空下で乾燥し、2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノン(64mg、88%)を白色固体として得た:mp 224−228℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.26(6H,d,J=7.0Hz),3.45−3.62(1H,m),7.37(1H,s),7.72−7.74(1H,m),8.14(1H,d,J=6.0Hz),8.82(1H,s);ESI MS m/z 189[C11H12N2O+H]+;HPLC(方法A)95.4%(AUC),tR=13.7分。
実施例81
3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノン
3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノール(実施例79)を用いて、実施例80に記載の手順に従って、3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノン(69mg、78%)を黄色固体として生成した:mp 215−218℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.03(6H,d,J=6.6Hz),2.22−2.37(1H,m),2.88−2.91(2H,m),7.04(1H,s),7.71−7.73(1H,m),8.13(1H,d,J=5.7Hz),9.91(1H,s);ESI MS m/z 203[C12H14N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.0分。
3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノン
3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノール(実施例79)を用いて、実施例80に記載の手順に従って、3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノン(69mg、78%)を黄色固体として生成した:mp 215−218℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.03(6H,d,J=6.6Hz),2.22−2.37(1H,m),2.88−2.91(2H,m),7.04(1H,s),7.71−7.73(1H,m),8.13(1H,d,J=5.7Hz),9.91(1H,s);ESI MS m/z 203[C12H14N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.0分。
実施例82
N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]ニコチンアミド二塩酸塩
塩化メチレン(2.8mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチルアミン二塩酸塩(実施例75)(74mg、0.32mmol)、ニコチン酸(41mg、0.33mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、0.38mmol)、EDCI(73mg、0.38mmol)およびジメチルアミノピリジン(触媒量)の混合物を、窒素雰囲気下で一晩(18時間)攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで抽出した。酸性抽出液をEtOAcで洗浄し、次いで15%NaOHで塩基性にした。水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、粗製の黄色オイルを得た。Biotageクロマトグラフィー(KP−NH シリカ)による初めの精製により、純粋でない生成物を得た。混合物をEtOHに溶解し、Et2O中2.0MのHCl(0.34mL)を加えた。混合物を濃縮し、次いでアセトン/メタノール(9:1)から結晶化し、N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]ニコチンアミド二塩酸塩(12mg、11%)を淡黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ3.64(3H,d,J=7.1Hz),5.65(1H,q,J=7.0Hz),6.98(1H,s),8.03−8.20(3H,m),8.94−9.02(3H,m),9.34(1H,s);ESI MS m/z 267[C15H14N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=9.19分。
N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]ニコチンアミド二塩酸塩
塩化メチレン(2.8mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチルアミン二塩酸塩(実施例75)(74mg、0.32mmol)、ニコチン酸(41mg、0.33mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、0.38mmol)、EDCI(73mg、0.38mmol)およびジメチルアミノピリジン(触媒量)の混合物を、窒素雰囲気下で一晩(18時間)攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで抽出した。酸性抽出液をEtOAcで洗浄し、次いで15%NaOHで塩基性にした。水層をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、粗製の黄色オイルを得た。Biotageクロマトグラフィー(KP−NH シリカ)による初めの精製により、純粋でない生成物を得た。混合物をEtOHに溶解し、Et2O中2.0MのHCl(0.34mL)を加えた。混合物を濃縮し、次いでアセトン/メタノール(9:1)から結晶化し、N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]ニコチンアミド二塩酸塩(12mg、11%)を淡黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ3.64(3H,d,J=7.1Hz),5.65(1H,q,J=7.0Hz),6.98(1H,s),8.03−8.20(3H,m),8.94−9.02(3H,m),9.34(1H,s);ESI MS m/z 267[C15H14N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=9.19分。
実施例83
3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
市販のテトラヒドロフラン中1Mの塩化フェネチルマグネシウムを用いて、実施例78の記載の手順に従って、3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(150mg、69%)を白色固体として生成した:mp 162−166℃;ESI MS m/z 253[C16H16N2O+H]+;HPLC(方法A)98.9%(AUC),tR=16.2分。
3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
市販のテトラヒドロフラン中1Mの塩化フェネチルマグネシウムを用いて、実施例78の記載の手順に従って、3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(150mg、69%)を白色固体として生成した:mp 162−166℃;ESI MS m/z 253[C16H16N2O+H]+;HPLC(方法A)98.9%(AUC),tR=16.2分。
実施例84
(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩
実施例75に記載された手順に従って、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド オキシム(実施例44)を還元し、(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩(1.0g、80%)を黄褐色固体として得た:mp 302−303℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.56(2H,s),7.12(1H,s),8.16(1H,d,J=6.4Hz),8.28(1H,d,J=6.4Hz),9.16(1H,s);ESI MS m/z 148[C8H9N3+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=5.20分。
(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩
実施例75に記載された手順に従って、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド オキシム(実施例44)を還元し、(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩(1.0g、80%)を黄褐色固体として得た:mp 302−303℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.56(2H,s),7.12(1H,s),8.16(1H,d,J=6.4Hz),8.28(1H,d,J=6.4Hz),9.16(1H,s);ESI MS m/z 148[C8H9N3+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=5.20分。
実施例85
2−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール
市販のジエチルエーテル中1Mの塩化ベンジルマグネシウムを用いて、実施例78に記載された手順に従って、2−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール(32mg、17%)を黄色固体として生成した:mp 169−172℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.12−3.22(2H,m),5.08−5.10(1H,m),6.35(1H,s),7.15−7.23(5H,m),7.49(1H,d,J=5.5Hz),7.99(1H,d,J=5.3Hz),8.60(1H,s);ESI MS m/z 239[C15H14N2O+H]+;HPLC(方法A)96.7%(AUC),tR=14.8分。
2−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール
市販のジエチルエーテル中1Mの塩化ベンジルマグネシウムを用いて、実施例78に記載された手順に従って、2−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エタノール(32mg、17%)を黄色固体として生成した:mp 169−172℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.12−3.22(2H,m),5.08−5.10(1H,m),6.35(1H,s),7.15−7.23(5H,m),7.49(1H,d,J=5.5Hz),7.99(1H,d,J=5.3Hz),8.60(1H,s);ESI MS m/z 239[C15H14N2O+H]+;HPLC(方法A)96.7%(AUC),tR=14.8分。
実施例86
[2−[N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル]エチル]カルバミン酸tert−ブチル
塩化メチレン(2.2mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチルアミン二塩酸塩(実施例75)(108mg、0.46mmol)、N−Boc−β−アラニン(71mg、0.37mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.85mmol)、EDCI(78mg、0.41mmol)およびHOBt(触媒量)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩(22時間)攪拌した。反応混合物を、減圧下、濃縮乾固した。残渣をCH2Cl2に溶解し、水および飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、[2−[N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(70mg、58%)を黄褐色固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.45(9H,s),1.63(3H,d),2.37−2.51(2H,m),3.30−3.42(2H,m),5.26−5.35(1H,m),6.43(1H,s),7.48−7.51(1H,m),7.99−8.05(1H,m),8.60(1H,s);ESI MS m/z 333[C17H24N4O3+H]+;HPLC(方法A)95.9%(AUC),tR=14.39分。
[2−[N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル]エチル]カルバミン酸tert−ブチル
塩化メチレン(2.2mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチルアミン二塩酸塩(実施例75)(108mg、0.46mmol)、N−Boc−β−アラニン(71mg、0.37mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.85mmol)、EDCI(78mg、0.41mmol)およびHOBt(触媒量)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩(22時間)攪拌した。反応混合物を、減圧下、濃縮乾固した。残渣をCH2Cl2に溶解し、水および飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、[2−[N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(70mg、58%)を黄褐色固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.45(9H,s),1.63(3H,d),2.37−2.51(2H,m),3.30−3.42(2H,m),5.26−5.35(1H,m),6.43(1H,s),7.48−7.51(1H,m),7.99−8.05(1H,m),8.60(1H,s);ESI MS m/z 333[C17H24N4O3+H]+;HPLC(方法A)95.9%(AUC),tR=14.39分。
実施例87
[[N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル
N−Boc−グリシン(81mg、0.46mmol)を用いて、実施例86に記載された手順に従って、[[N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.15g、定量的)を淡黄色固体として生成した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.45(9H,s),1.61(3H,d,J=7.0Hz),3.75(2H,s),5.33(1H,q,J=7.0Hz),6.45(1H,s),7.48−7.51(1H,m),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.58(1H,s);ESI MS m/z 319[C16H22N4O3+H]+;HPLC(方法A)97.5%(AUC),tR=14.08分。
[[N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル
N−Boc−グリシン(81mg、0.46mmol)を用いて、実施例86に記載された手順に従って、[[N−[1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)エチル]カルバモイル]メチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.15g、定量的)を淡黄色固体として生成した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.45(9H,s),1.61(3H,d,J=7.0Hz),3.75(2H,s),5.33(1H,q,J=7.0Hz),6.45(1H,s),7.48−7.51(1H,m),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.58(1H,s);ESI MS m/z 319[C16H22N4O3+H]+;HPLC(方法A)97.5%(AUC),tR=14.08分。
実施例88
N−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)ニコチンアミド二塩酸塩
塩化メチレン(2.9mL)およびDMF(3mL)中の(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩(実施例84)(110mg、0.50mmol)、ニコチン酸(62mg、0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.5mmol)、EDCI(110mg、0.55mmol)およびHOBt(触媒)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩(18時間)攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮乾固した。残渣を水で希釈した。水層を濃縮乾固した。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、Et2O中2NのHCl(10mL)を加えた。メタノール(約5mL)を加え、物質の大部分を溶解した。残った褐色の沈殿をろ取し、廃棄した。ろ液を濃縮し、得られた固体をEtOH(約4mL)で粉砕し、ろ過し、乾燥し、N−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)ニコチンアミド二塩酸塩(31mg、19%)を黄褐色固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ4.99(2H,s),7.00(1H,s),8.03(1H,d,J=6.0Hz),8.17−8.24(3H,m),8.77(1H,s),9.04−9.12(3H,m),9.38(1H,s);ESI MS m/z 253[C14H12N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=7.78分。
N−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)ニコチンアミド二塩酸塩
塩化メチレン(2.9mL)およびDMF(3mL)中の(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン二塩酸塩(実施例84)(110mg、0.50mmol)、ニコチン酸(62mg、0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.5mmol)、EDCI(110mg、0.55mmol)およびHOBt(触媒)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩(18時間)攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮乾固した。残渣を水で希釈した。水層を濃縮乾固した。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、Et2O中2NのHCl(10mL)を加えた。メタノール(約5mL)を加え、物質の大部分を溶解した。残った褐色の沈殿をろ取し、廃棄した。ろ液を濃縮し、得られた固体をEtOH(約4mL)で粉砕し、ろ過し、乾燥し、N−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)ニコチンアミド二塩酸塩(31mg、19%)を黄褐色固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ4.99(2H,s),7.00(1H,s),8.03(1H,d,J=6.0Hz),8.17−8.24(3H,m),8.77(1H,s),9.04−9.12(3H,m),9.38(1H,s);ESI MS m/z 253[C14H12N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=7.78分。
実施例89
3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン
3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(実施例83)を用いて、実施例80に記載の手順に従って、3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン(98mg、72%)を黄色固体として生成した:mp 246−250℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.00(2H,t,J=7.6Hz),3.87(2H,t,J=7.6Hz),7.16−7.19(1H,m),7.25−7.32(4H,m),7.43(1H,s),7.65(1H,d,J=5.5Hz),8.17(1H,d,J=5.5Hz),8.84(1H,s),12.18(1H,s);ESI MS m/z 251[C16H14N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.4分。
3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン
3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(実施例83)を用いて、実施例80に記載の手順に従って、3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン(98mg、72%)を黄色固体として生成した:mp 246−250℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.00(2H,t,J=7.6Hz),3.87(2H,t,J=7.6Hz),7.16−7.19(1H,m),7.25−7.32(4H,m),7.43(1H,s),7.65(1H,d,J=5.5Hz),8.17(1H,d,J=5.5Hz),8.84(1H,s),12.18(1H,s);ESI MS m/z 251[C16H14N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.4分。
実施例90
3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
イソプロパノール(6mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(90mg、0.40mmol)および3−(アミノオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考例9)(82mg、0.40mmol)の混合物に、4Åモレキュラーシーブスを加えた。溶液のpHを氷酢酸でpH4〜5に調整した。反応混合物を加熱還流した。3日後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9.75:0.25 CH2Cl2/MeOH〜9.5:0.5 CH2Cl2/MeOH)に続いて、イオン交換クロマトグラフィー(SCX−2、1:3 MeOH中7NのNH4OH/MeOH)により精製し、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(52.3mg、32%)を異性体の混合物として得た:mp 80−82℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)主要異性体 δ1.37−1.39(9H,m),2.08−2.10(2H,m),3.13−3.17(1H,m),3.31−3.50(3H,m),4.92(1H,br s),6.23(1H,s),7.41−7.53(6H,m),8.08(1H,d,J=5.4Hz),8.79(1H,s),11.85(1H,s);ESI MS m/z 407[C23H26N4O3+H]+;HPLC(方法A)85.8%(AUC),tR=18.0分。
3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
イソプロパノール(6mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(90mg、0.40mmol)および3−(アミノオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考例9)(82mg、0.40mmol)の混合物に、4Åモレキュラーシーブスを加えた。溶液のpHを氷酢酸でpH4〜5に調整した。反応混合物を加熱還流した。3日後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9.75:0.25 CH2Cl2/MeOH〜9.5:0.5 CH2Cl2/MeOH)に続いて、イオン交換クロマトグラフィー(SCX−2、1:3 MeOH中7NのNH4OH/MeOH)により精製し、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(52.3mg、32%)を異性体の混合物として得た:mp 80−82℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)主要異性体 δ1.37−1.39(9H,m),2.08−2.10(2H,m),3.13−3.17(1H,m),3.31−3.50(3H,m),4.92(1H,br s),6.23(1H,s),7.41−7.53(6H,m),8.08(1H,d,J=5.4Hz),8.79(1H,s),11.85(1H,s);ESI MS m/z 407[C23H26N4O3+H]+;HPLC(方法A)85.8%(AUC),tR=18.0分。
実施例91
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピロリジン−3−イルオキシム二塩酸塩
1:1 トリフルオロ酢酸/CH2Cl2を用いた以外は実施例77に記載された手順に従って、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例90)から、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピロリジン−3−イルオキシム二塩酸塩(12.3mg、33%)をオフホワイトの無定形固体として生成した:1H NMR(500MHz,CD3OD)主要異性体 δ0.94−0.92(1H,m),2.33−2.35(1H,m),3.26−3.27(1H,m),3.33−3.34(1H,m),3.45−3.46(1H,m),3.58−3.60(1H,m),3.70−3.72(1H,m),5.23−5.24(1H,m),6.78(1H,s),7.53−7.57(5H,m),8.08(1H,d,J=6.4Hz),8.22(1H,d,J=6.5Hz),9.01(1H,s);ESI MS m/z 307[C18H18N4O+H]+;HPLC(方法A)96.6%(AUC),tR=12.6分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピロリジン−3−イルオキシム二塩酸塩
1:1 トリフルオロ酢酸/CH2Cl2を用いた以外は実施例77に記載された手順に従って、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例90)から、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピロリジン−3−イルオキシム二塩酸塩(12.3mg、33%)をオフホワイトの無定形固体として生成した:1H NMR(500MHz,CD3OD)主要異性体 δ0.94−0.92(1H,m),2.33−2.35(1H,m),3.26−3.27(1H,m),3.33−3.34(1H,m),3.45−3.46(1H,m),3.58−3.60(1H,m),3.70−3.72(1H,m),5.23−5.24(1H,m),6.78(1H,s),7.53−7.57(5H,m),8.08(1H,d,J=6.4Hz),8.22(1H,d,J=6.5Hz),9.01(1H,s);ESI MS m/z 307[C18H18N4O+H]+;HPLC(方法A)96.6%(AUC),tR=12.6分。
実施例92
[[2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロピリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノン(実施例80)(100mg、0.53mmol)のエタノール(5mL)溶液にアミノグアニジン塩酸塩(58mg、0.53mmol)および6N HCl(0.2mL)を加えた。反応混合物をN2下で加熱還流した。2時間後、加熱を終了し、反応混合物を室温まで冷却した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜20% 塩化メチレン中メタノール)で精製し、[[2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロピリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(28mg、26%)を黄色固体として得た:mp 242−245℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.49(6H,d,J=7.1Hz),3.50−3.54(1H,m),7.15(1H,s),7.72(1H,d,J=5.5Hz),8.11(1H,d,J=5.6Hz),8.77(1H,s);ESI MS m/z 245[C12H16N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=11.9分。
[[2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロピリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−プロパノン(実施例80)(100mg、0.53mmol)のエタノール(5mL)溶液にアミノグアニジン塩酸塩(58mg、0.53mmol)および6N HCl(0.2mL)を加えた。反応混合物をN2下で加熱還流した。2時間後、加熱を終了し、反応混合物を室温まで冷却した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜20% 塩化メチレン中メタノール)で精製し、[[2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロピリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(28mg、26%)を黄色固体として得た:mp 242−245℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.49(6H,d,J=7.1Hz),3.50−3.54(1H,m),7.15(1H,s),7.72(1H,d,J=5.5Hz),8.11(1H,d,J=5.6Hz),8.77(1H,s);ESI MS m/z 245[C12H16N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=11.9分。
実施例93
[[3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロピリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
実施例92に記載された手順に従って、3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン(実施例89)(60mg、0.24mmol)から[[3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロピリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(18mg、22%)を黄色固体として生成した:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.00−3.04(2H,m),3.19−3.22(2H,m),7.03(1H,s),7.14−7.17(1H,m),7.23−7.29(4H,m),7.77(1H,m),8.13(1H,br s),8.80(1H,br s);ESI MS m/z 307[C17H18N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=13.4分。
[[3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロピリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
実施例92に記載された手順に従って、3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン(実施例89)(60mg、0.24mmol)から[[3−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロピリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(18mg、22%)を黄色固体として生成した:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.00−3.04(2H,m),3.19−3.22(2H,m),7.03(1H,s),7.14−7.17(1H,m),7.23−7.29(4H,m),7.77(1H,m),8.13(1H,br s),8.80(1H,br s);ESI MS m/z 307[C17H18N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=13.4分。
実施例94
[[3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)ブチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
実施例92に記載された手順に従って、3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノン(実施例81)(54mg、0.27mmol)から[[3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)ブチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(27mg、34%)を白色固体として生成した:mp 232−236℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.06(6H,d,J=6.5Hz),2.14−2.23(1H,m),2.86(2H,d,J=7.7Hz),7.40(1H,s),8.13−8.25(2H,m),9.06(1H,s);ESI MS m/z 259[C13H18N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=13.4分。
[[3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)ブチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩
実施例92に記載された手順に従って、3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1−ブタノン(実施例81)(54mg、0.27mmol)から[[3−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)ブチリデン]アミノ]グアニジン二塩酸塩(27mg、34%)を白色固体として生成した:mp 232−236℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.06(6H,d,J=6.5Hz),2.14−2.23(1H,m),2.86(2H,d,J=7.7Hz),7.40(1H,s),8.13−8.25(2H,m),9.06(1H,s);ESI MS m/z 259[C13H18N6+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=13.4分。
実施例95
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例60)の異性体の1つ(81mg、0.21mmol)を分離して、酢酸エチル(4mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(4mL)を加え、反応混合物を14時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液をその撹拌溶液に加えた。15分後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、溶媒を約5mLまで除去した。エーテル性塩化水素(1M溶液0.9mL)を加え、溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、異性体として純粋な、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)(25mg、収率78%)を白色固体として得た:mp 161−165℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.46(2H,t,J=5.1Hz),4.64(2H,t,J=5.1Hz),7.12(1H,s),7.48−7.62(5H,m),8.17(1H,d,J=6.5Hz),8.27(1H,d,J=6.5Hz),9.19(1H,s);ESI MS m/z 281[C16H16N4O3+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=12.5分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例60)の異性体の1つ(81mg、0.21mmol)を分離して、酢酸エチル(4mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(4mL)を加え、反応混合物を14時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液をその撹拌溶液に加えた。15分後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、溶媒を約5mLまで除去した。エーテル性塩化水素(1M溶液0.9mL)を加え、溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、異性体として純粋な、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム塩酸塩(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)(25mg、収率78%)を白色固体として得た:mp 161−165℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.46(2H,t,J=5.1Hz),4.64(2H,t,J=5.1Hz),7.12(1H,s),7.48−7.62(5H,m),8.17(1H,d,J=6.5Hz),8.27(1H,d,J=6.5Hz),9.19(1H,s);ESI MS m/z 281[C16H16N4O3+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC)tR=12.5分。
実施例96
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
少量の実施例95で用いた異性体を含む、2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例60)の他の異性体(27mg、0.07mmol)を、塩化メチレン(1mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。分取HPLC[Synergiカラム、10〜100% 水中アセトニトリル(0.05%TFA添加)]によりフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)を84:16の異性体比でオフホワイトの固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.40−3.44(2H,m),4.51−4.54(2H,m),6.79(1H,s),7.56(5H,s),8.06(1H,d,J=6.4Hz),8.20−8.22(1H,m),8.98(1H,s);ESI MS m/z 281[C16H16N4O3+H]+;HPLC(方法A)83.4%(AUC)tR=13.0分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
少量の実施例95で用いた異性体を含む、2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例60)の他の異性体(27mg、0.07mmol)を、塩化メチレン(1mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。分取HPLC[Synergiカラム、10〜100% 水中アセトニトリル(0.05%TFA添加)]によりフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)を84:16の異性体比でオフホワイトの固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.40−3.44(2H,m),4.51−4.54(2H,m),6.79(1H,s),7.56(5H,s),8.06(1H,d,J=6.4Hz),8.20−8.22(1H,m),8.98(1H,s);ESI MS m/z 281[C16H16N4O3+H]+;HPLC(方法A)83.4%(AUC)tR=13.0分。
実施例97
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノール
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサルデヒド(100mg、0.68mmol)およびTHF(6.8mL)の混合物を−40℃まで冷却し、塩化フェニルマグネシウム(0.68mL、1.36mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、次いで水を加えた。水層をEtOAc(1×)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を除去した。粗製物質をBiotageクロマトグラフィー(90:10〜85:15 塩化メチレン/メタノール)で精製し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノールを黄色固体(65.5mg、43%)として得た:Rf0.11(90:10 塩化メチレン/メタノール);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.09(1H,s),7.25−7.27(1H,m),7.32−7.35(3H,m),7.46−7.48(3H,m),7.96−7.97(1H,d,J=5.6Hz),8.64(1H,s);ESI MS m/z 225[C14H12N2O+H]+;推定純度:>90% 1H NMR分析による。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノール
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサルデヒド(100mg、0.68mmol)およびTHF(6.8mL)の混合物を−40℃まで冷却し、塩化フェニルマグネシウム(0.68mL、1.36mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、次いで水を加えた。水層をEtOAc(1×)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を除去した。粗製物質をBiotageクロマトグラフィー(90:10〜85:15 塩化メチレン/メタノール)で精製し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノールを黄色固体(65.5mg、43%)として得た:Rf0.11(90:10 塩化メチレン/メタノール);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ6.09(1H,s),7.25−7.27(1H,m),7.32−7.35(3H,m),7.46−7.48(3H,m),7.96−7.97(1H,d,J=5.6Hz),8.64(1H,s);ESI MS m/z 225[C14H12N2O+H]+;推定純度:>90% 1H NMR分析による。
実施例98
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(180mg、1.23mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(6mL)中に溶解した。テトラヒドロフラン中の臭化p−トリルマグネシウム(2.48mL、2.48mmol)を滴下した。3時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水の2:1溶液に注ぐことによりクエンチし、次いで酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物質を得た。Biotageクロマトグラフィー(シリカ、0〜18% 塩化メチレン中メタノール)により精製し、(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(226mg、77%)をオフホワイトの固体として得た:mp 78−82℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.32(3H,s),5.95(1H,s),6.36(1H,s),7.17(2H,d,J=7.9Hz),7.34(2H,d,8.0Hz),7.51(1H,m),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.59(1H,s);ESI MS m/z 239[C15H14N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.1分。
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(180mg、1.23mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(6mL)中に溶解した。テトラヒドロフラン中の臭化p−トリルマグネシウム(2.48mL、2.48mmol)を滴下した。3時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水の2:1溶液に注ぐことによりクエンチし、次いで酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物質を得た。Biotageクロマトグラフィー(シリカ、0〜18% 塩化メチレン中メタノール)により精製し、(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(226mg、77%)をオフホワイトの固体として得た:mp 78−82℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.32(3H,s),5.95(1H,s),6.36(1H,s),7.17(2H,d,J=7.9Hz),7.34(2H,d,8.0Hz),7.51(1H,m),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.59(1H,s);ESI MS m/z 239[C15H14N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.1分。
実施例99
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
市販のテトラヒドロフラン中臭化4−メトキシフェニルマグネシウムを用いて、実施例98に記載された手順に従って、(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(101mg、32%)をオフホワイトの固体として得た:mp 183−185℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.78(3H,s),5.94(1H,s),6.35(1H,s),6.90−6.92(2H,m),7.35−7.38(2H,m),7.48−7.50(1H,m),7.95−8.00(1H,m),8.59(1H,s);ESI MS m/z 255[C15H14N2O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=14.6分。
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
市販のテトラヒドロフラン中臭化4−メトキシフェニルマグネシウムを用いて、実施例98に記載された手順に従って、(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(101mg、32%)をオフホワイトの固体として得た:mp 183−185℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.78(3H,s),5.94(1H,s),6.35(1H,s),6.90−6.92(2H,m),7.35−7.38(2H,m),7.48−7.50(1H,m),7.95−8.00(1H,m),8.59(1H,s);ESI MS m/z 255[C15H14N2O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=14.6分。
実施例100
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例98)(225mg、0.94mmol)を塩化メチレン(15mL)に溶解した。二酸化マンガン(817mg、9.40mmol)を加え、反応混合物を約14時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを熱エタノールで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、白色固体を得た。真空下で乾燥し、(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(149mg、67%)を白色固体として得た:mp 264−268℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.47(3H,s),7.18(1H,s),7.41(2H,d,J=7.9Hz),7.73−7.75(1H,m),7.92(2H,d,J=8.1Hz),8.16(1H,d,J=5.6Hz),8.87(1H,s);ESI MS m/z 237[C15H12N2O+H]+;HPLC(方法A)93.4%(AUC),tR=15.9分。
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例98)(225mg、0.94mmol)を塩化メチレン(15mL)に溶解した。二酸化マンガン(817mg、9.40mmol)を加え、反応混合物を約14時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを熱エタノールで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、白色固体を得た。真空下で乾燥し、(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(149mg、67%)を白色固体として得た:mp 264−268℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.47(3H,s),7.18(1H,s),7.41(2H,d,J=7.9Hz),7.73−7.75(1H,m),7.92(2H,d,J=8.1Hz),8.16(1H,d,J=5.6Hz),8.87(1H,s);ESI MS m/z 237[C15H12N2O+H]+;HPLC(方法A)93.4%(AUC),tR=15.9分。
実施例101
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
市販のジエチルエーテル中臭化4−クロロフェニルマグネシウムを用いて、実施例98に記載された手順に従って、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(174mg、55%)を白色固体として生成した:mp 176−180℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ5.99(1H,s),6.36(1H,s),7.35−7.37(2H,m),7.45−7.51(3H,m),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.59(1H,s);ESI MS m/z 259[C14H11ClN2O+H]+;HPLC(方法A)97.9%(AUC),tR=15.5分。
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
市販のジエチルエーテル中臭化4−クロロフェニルマグネシウムを用いて、実施例98に記載された手順に従って、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(174mg、55%)を白色固体として生成した:mp 176−180℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ5.99(1H,s),6.36(1H,s),7.35−7.37(2H,m),7.45−7.51(3H,m),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.59(1H,s);ESI MS m/z 259[C14H11ClN2O+H]+;HPLC(方法A)97.9%(AUC),tR=15.5分。
実施例102
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例99)および溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、実施例100に記載された手順に従って、(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(87mg、99%)をオフホワイトの固体として生成した:mp 225−228℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ3.92(3H,s),7.10−7.19(3H,m),7.75−7.76(1H,m),8.02−8.06(2H,m),8.16(1H,d,J=5.6Hz),8.86(1H,s);ESI MS m/z 253[C15H12N2O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.3分。
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例99)および溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、実施例100に記載された手順に従って、(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(87mg、99%)をオフホワイトの固体として生成した:mp 225−228℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ3.92(3H,s),7.10−7.19(3H,m),7.75−7.76(1H,m),8.02−8.06(2H,m),8.16(1H,d,J=5.6Hz),8.86(1H,s);ESI MS m/z 253[C15H12N2O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.3分。
実施例103
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例101)および溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、実施例100に記載された手順に従って、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(108mg、67%)を黄色固体として生成した:mp 274−277℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.21(1H,s),7.60−7.63(2H,m),7.73−7.76(1H,m),7.99−8.03(2H,m),8.16(1H,d,J=5.6Hz),8.88(1H,s);ESI MS m/z 257[C14H9ClN2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.3分。
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例101)および溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、実施例100に記載された手順に従って、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(108mg、67%)を黄色固体として生成した:mp 274−277℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.21(1H,s),7.60−7.63(2H,m),7.73−7.76(1H,m),7.99−8.03(2H,m),8.16(1H,d,J=5.6Hz),8.88(1H,s);ESI MS m/z 257[C14H9ClN2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.3分。
実施例104および実施例105
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピペリジン−4―イルオキシム二塩酸塩
EtOH(30mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(300mg、1.34mmol)および4−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考例10)(289mg、1.34mmol)の混合物をHCl(ジエチルエーテル中1NのHCl溶液1.9mL、1.9mmol)でpH4〜5に調整した。反応混合物を加熱還流した。3時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、98:2 CH2Cl2/MeOH〜95:5 CH2Cl2/MeOH)により精製し、4−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(120mg、23%)を白色無定形固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として得た。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピペリジン−4―イルオキシム二塩酸塩
EtOH(30mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(300mg、1.34mmol)および4−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考例10)(289mg、1.34mmol)の混合物をHCl(ジエチルエーテル中1NのHCl溶液1.9mL、1.9mmol)でpH4〜5に調整した。反応混合物を加熱還流した。3時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、98:2 CH2Cl2/MeOH〜95:5 CH2Cl2/MeOH)により精製し、4−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(120mg、23%)を白色無定形固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として得た。
異性体A(30mg、5%):1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.39(9H,s),1.52−1.61(2H,m),1.90−1.94(2H,m),3.18−3.26(2H,m),3.49−3.52(2H,d),4.41−4.44(1H,m),6.19(1H,s),7.44−7.64(6H,m),7.97(1H,d,J=6.8Hz),8.78(1H,s),11.80(1H,br s)。
異性体B(175mg、31%):1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.38(9H,s),1.70−1.77(2H,m),1.98−2.02(2H,m),3.10−3.12(2H,m),3.72−3.75(2H,m),4.43−4.46(1H,m),6.76(1H,s),7.45−7.62(6H,m),8.13(1H,d,J=5.4Hz),8.86(1H,s),11.51(1H,br s)。
実施例95に記載された手順に従って、4−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(異性体A)から、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピペリジン−4−イルオキシム二塩酸塩(24.9mg、98%)を白色固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として生成した。
実施例104:mp 240−245℃分解;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.90−1.98(2H,m),2.16−2.20(2H,m),3.00−3.10(4H,m),4.57−4.61(1H,m),6.69(1H,s),7.53−7.58(5H,m),8.07(1H,d,J=6.3Hz),8.30(1H,d,J=6.3Hz),8.88(1H,br s),9.02(1H,s),9.18(1H,br s),13.06(1H,s),15.33(1H,br s);ESI MS m/z 321[C19H20N4O+H]+;HPLC(方法A)99.0%(AUC),tR=13.6分。
実施例95に記載された手順に従って、4−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(異性体B)から、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピペリジン−4−イルオキシム二塩酸塩(32.0mg、21%)を白色固体(実施例104の異性体、オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として生成した。
実施例105:mp 240−245℃分解;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.00−2.05(2H,m),2.16−2.20(2H,m),3.04−3.07(2H,m),3.18−3.22(2H,m),4.58−4.61(1H,m),7.17(1H,s),7.48−7.56(5H,m),8.19(1H,d,J=6.3Hz),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.89(1H,br s),9.02(1H,br s),9.22(1H,s),13.11(1H,s),15.25(1H,br s);ESI MS m/z 321[C19H20N4O+H]+;HPLC(方法A)94.1%(AUC),tR=13.6分。
実施例106
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩
実施例128および実施例131に記載された手順に従って、[2−(アミノオキシ)エチル]イソプロピルカルバミン酸tert−ブチル(参考例17)から、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩(318mg、33%)を異性体の混合物(HPLC分析により74.5:25.5)として生成した:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.31(1.5H,d,J=6.5Hz),1.37(4.5H,d,J=6.5Hz),3.32−3.36(3H,m),4.61(0.5H,t,J=5.0Hz),4.70(1.5H,t,J=5.0Hz),6.78(0.25H,s),7.06(0.75H,s),7.48−7.63(5H,m),8.07(0.25H,d,J=6.3Hz),8.17(0.75H,d,J=6.3Hz),8.23(0.25,d,J=6.3Hz),8.25(0.75,d,J=6.3Hz),9.04(0.25H,s),9.27(0.75H,s);ESI MS m/z 323[C19H22N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.7および14.0分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩
実施例128および実施例131に記載された手順に従って、[2−(アミノオキシ)エチル]イソプロピルカルバミン酸tert−ブチル(参考例17)から、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩(318mg、33%)を異性体の混合物(HPLC分析により74.5:25.5)として生成した:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.31(1.5H,d,J=6.5Hz),1.37(4.5H,d,J=6.5Hz),3.32−3.36(3H,m),4.61(0.5H,t,J=5.0Hz),4.70(1.5H,t,J=5.0Hz),6.78(0.25H,s),7.06(0.75H,s),7.48−7.63(5H,m),8.07(0.25H,d,J=6.3Hz),8.17(0.75H,d,J=6.3Hz),8.23(0.25,d,J=6.3Hz),8.25(0.75,d,J=6.3Hz),9.04(0.25H,s),9.27(0.75H,s);ESI MS m/z 323[C19H22N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.7および14.0分。
実施例107および実施例108
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピペリジン−3−イルオキシム二塩酸塩
実施例104に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)および3−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考例11)から、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を生成した。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピペリジン−3−イルオキシム二塩酸塩
実施例104に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)および3−(アミノオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(参考例11)から、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を生成した。
異性体A(84mg、14%):1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.06−1.49(12H,m),1.74−1.88(2H,m),2.94−3.03(0.5H,m),2.49−2.50(0.5H,m),3.58−3.61(1H,m),3.71−3.73(0.5H,m),4.15−4.17(0.5H,m),4.29−4.30(1H,m),6.24(1H,s),7.45−7.49(6H,m),8.08(1H,d,J=5.39Hz),8.79(1H,s),11.83(1H,s)。
異性体B(170mg、30%):1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.28−1.47(9H,m),1.67−1.74(2H,m),1.94−1.98(2H,m),3.31−3.80(4H,m),4.30−4.32(1H,m),5.87(1H,s),6.83−6.86(1H,m),7.47−7.56(5H,m),8.13(1H,d,J=5.5Hz),8.84(1H,br s),11.47(1H,s)。
実施例95に記載された手順に従って、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(異性体A)からフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピペリジン−3−イルオキシム二塩酸塩(28.9mg、38%)を白色固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として生成した。
実施例107:mp 240−245℃分解;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.75−1.78(3H,m),1.98−2.02(1H,m),2.99−3.07(2H,m),3.46(2H,br s),4.57(1H,br s),6.71(1H,s),7.55−7.65(5H,m),8.08(1H,d,J=6.3Hz),8.30(1H,d,J=6.3Hz),8.92(1H,br s),9.05(1H,s),9.58(1H,br s),13.24(1H,s)15.21(1H,br s); ESI MS m/z 321[C19H20N4O+H]+;HPLC(方法A)97.3%(AUC),tR=13.8分。
実施例95に記載された手順に従って、3−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(異性体B)からフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ピペリジン−3−イルオキシム二塩酸塩(47.9mg、38%)を白色固体(実施例107の異性体、オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として生成した。
実施例108:mp 240−245℃分解;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.66−1.69(1H,m),1.90−1.98(3H,m),2.99−3.01(1H,m),3.03−3.14(1H,m),3.35−3.40(1H,m),3.48−3.53(1H,m),4.63(1H,br s),7.01(1H,s),7.49−7.59(5H,m),8.09(1H,d,J=6.2Hz),8.32(1H,d,J=6.2Hz),9.16−9.29(3H,m),13.20(1H,br s),15.11(1H,br s);ESI MS m/z 321[C19H20N4O+H]+;HPLC(方法A)96.6%(AUC),tR=13.9分。
実施例109及び実施例110
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]オキシム及びフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−ヒドロキシエチル)オキシム
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム(実施例39)(200mg、0.84mmol)に、NaH(40mg、鉱物油中60%分散、1.0mmol)を加えた。45分後、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.13mL、0.88mmol)を加え、混合物を60℃まで加熱した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2OとEtOAcとの間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、H2O及び飽和NaClで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5 CH2Cl2/MeOH)により精製し、純粋でない褐色オイル(87.8mg、28%)を得た。イオン交換クロマトグラフィー(SCX−2、1:3 MeOH中7NのNH4OH/MeOH)によるさらなる精製によって、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]オキシム(実施例109)及びフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−ヒドロキシエチル)オキシム(実施例110)の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5 CH2Cl2/MeOH)によって、分離を行った。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]オキシム及びフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−ヒドロキシエチル)オキシム
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノンオキシム(実施例39)(200mg、0.84mmol)に、NaH(40mg、鉱物油中60%分散、1.0mmol)を加えた。45分後、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.13mL、0.88mmol)を加え、混合物を60℃まで加熱した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2OとEtOAcとの間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、H2O及び飽和NaClで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5 CH2Cl2/MeOH)により精製し、純粋でない褐色オイル(87.8mg、28%)を得た。イオン交換クロマトグラフィー(SCX−2、1:3 MeOH中7NのNH4OH/MeOH)によるさらなる精製によって、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]オキシム(実施例109)及びフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−ヒドロキシエチル)オキシム(実施例110)の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5 CH2Cl2/MeOH)によって、分離を行った。
実施例109 琥珀色のオイルとして(12.3mg):1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.55−1.98(6H,m),3.61−3.64(1H,m),3.95−3.99(2H,m),4.09−4.12(1H,m),4.55−4.58(2H,m),4.81−4.83(1H,m),6.73(1H,s),7.48−7.55(6H,m),8.13(1H,d,J=5.5Hz),8.86(1H,s),11.68(1H,s);ESI MS m/z 366[C21H23N3O3+H]+;HPLC(方法A)85.8%(AUC),tR=16.6分。
実施例110 褐色のオイルとして(33.2mg):1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.77(2H,d,J=4.4Hz),4.30−4.32(2H,m),4.86(1H,br s),6.68(1H,s),7.47−7.57(6H,m),8.14(1H,d,J=5.5Hz),8.88(1H,s),11.68(1H,br s); ESI MS m/z 282[C16H15N3O2+H]+;HPLC(方法A)98.5%(AUC),tR=14.5分。
実施例111
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(参考例8)および[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルを用いて、実施例104に記載された手順に従って、2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(429.2mg、89%)を白色泡状物として生成した:Rf0.42(90:10 塩化メチレン/メタノール);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.38−1.39(9H,s),3.40−3.44(2H,m),3.17−3.20(1H,t,J=5.7Hz),3.26−3.28(1H,t,J=5.3Hz),6.50−6.80(1H,m),7.30−7.50(5H,m),7.86−8.32(2H,m),8.76(1H,s);ESI MS m/z 381[C21H24N4O3+H]+;HPLC(方法A)96.8%(AUC),tR=17.7分。
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(参考例8)および[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルを用いて、実施例104に記載された手順に従って、2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(429.2mg、89%)を白色泡状物として生成した:Rf0.42(90:10 塩化メチレン/メタノール);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.38−1.39(9H,s),3.40−3.44(2H,m),3.17−3.20(1H,t,J=5.7Hz),3.26−3.28(1H,t,J=5.3Hz),6.50−6.80(1H,m),7.30−7.50(5H,m),7.86−8.32(2H,m),8.76(1H,s);ESI MS m/z 381[C21H24N4O3+H]+;HPLC(方法A)96.8%(AUC),tR=17.7分。
実施例112
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例111)(385.8mg、0.94mmol)、トリフルオロ酢酸(4mL)および塩化メチレン(2mL)の混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗製物質をSCX−2を用いて精製および遊離塩基とし、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム(220mg、84%)をオフホワイトの泡状物として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.97−3.02(2H,m),3.20−3.31(2H,m),6.75−6.77(0.6H,m),7.19(0.4H,m),7.40−7.49(5H,m),7.91−7.92(0.6H,m),8.07−8.20(1.5H,m),8.70−8.72(1H,m);ESI MS m/z 281[C16H16N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),異性体比 58:42,tR=12.5および12.2分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例111)(385.8mg、0.94mmol)、トリフルオロ酢酸(4mL)および塩化メチレン(2mL)の混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗製物質をSCX−2を用いて精製および遊離塩基とし、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム(220mg、84%)をオフホワイトの泡状物として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.97−3.02(2H,m),3.20−3.31(2H,m),6.75−6.77(0.6H,m),7.19(0.4H,m),7.40−7.49(5H,m),7.91−7.92(0.6H,m),8.07−8.20(1.5H,m),8.70−8.72(1H,m);ESI MS m/z 281[C16H16N4O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),異性体比 58:42,tR=12.5および12.2分。
実施例113
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
市販のテトラヒドロフラン中臭化3,4−ジクロロフェニルマグネシウムを用いて、実施例98に記載された手順に従って、(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(83mg、23%)を白色固体として生成した:mp 264−266℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ5.99(1H,s),6.13(1H,s),7.36−7.39(1H,m),7.41−7.58(2H,m),7.67(1H,d,J=1.9Hz),8.01(1H,d,J=5.6Hz),8.60(1H,s);ESI MS m/z 293[C14H10Cl2N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.5分。
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
市販のテトラヒドロフラン中臭化3,4−ジクロロフェニルマグネシウムを用いて、実施例98に記載された手順に従って、(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(83mg、23%)を白色固体として生成した:mp 264−266℃分解;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ5.99(1H,s),6.13(1H,s),7.36−7.39(1H,m),7.41−7.58(2H,m),7.67(1H,d,J=1.9Hz),8.01(1H,d,J=5.6Hz),8.60(1H,s);ESI MS m/z 293[C14H10Cl2N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=16.5分。
実施例114
[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]グアニジン ビス(トリフルオロ酢酸塩)
NaHCO3水溶液に続いて、トリフルオロ酢酸によりさらに処理すること以外は実施例74に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(参考例8)を用いて、[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]グアニジン ビス(トリフルオロ酢酸塩)(13.3mg、10%)をオフホワイトの固体として生成した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.48−7.51(2H,m),7.68−7.72(3H,m),8.01(1H,s)8.30−8.38(2H,dd,J=6.5,16.5),9.15(1H,s);ESI MS m/z 279[C15H14N6+H]+;HPLC(方法A)97.6%(AUC),tR=11.8分。
[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]グアニジン ビス(トリフルオロ酢酸塩)
NaHCO3水溶液に続いて、トリフルオロ酢酸によりさらに処理すること以外は実施例74に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(参考例8)を用いて、[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)メチレン]アミノ]グアニジン ビス(トリフルオロ酢酸塩)(13.3mg、10%)をオフホワイトの固体として生成した:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.48−7.51(2H,m),7.68−7.72(3H,m),8.01(1H,s)8.30−8.38(2H,dd,J=6.5,16.5),9.15(1H,s);ESI MS m/z 279[C15H14N6+H]+;HPLC(方法A)97.6%(AUC),tR=11.8分。
実施例115
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ベンジルオキシム塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(8mL)中のフェニル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン(参考例13)(200mg、0.55mmol)、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(97mg、0.92mmol)およびピリジン(74μL、0.92mmol)の混合物を60℃で加熱した。24時間後、飽和NH4Cl(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ベンジルオキシム塩酸塩(84mg、47%)を異性体の混合物として得た:mp 153−155℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ5.35−5.40(2H,m),6.66(0.5H,s),7.12(0.5H,s),7.34−7.56(10H,m),8.07(0.5H,d,J=6.3Hz),8.19(0.5H,d,J=6.3Hz),8.29(0.5H,d,J=6.3Hz),8.34(0.5H,d,J=6.3Hz),8.99(0.5H,s),9.17(0.5H,s),13.04(0.5H,s),13.14(0.5H,s),15.14(1H,br s); ESI MS m/z 328[C21H17N3O+H]+;HPLC(方法A)98.3%(AUC),tR=19.1および19.3分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ベンジルオキシム塩酸塩
1,2−ジクロロエタン(8mL)中のフェニル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン(参考例13)(200mg、0.55mmol)、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(97mg、0.92mmol)およびピリジン(74μL、0.92mmol)の混合物を60℃で加熱した。24時間後、飽和NH4Cl(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−ベンジルオキシム塩酸塩(84mg、47%)を異性体の混合物として得た:mp 153−155℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ5.35−5.40(2H,m),6.66(0.5H,s),7.12(0.5H,s),7.34−7.56(10H,m),8.07(0.5H,d,J=6.3Hz),8.19(0.5H,d,J=6.3Hz),8.29(0.5H,d,J=6.3Hz),8.34(0.5H,d,J=6.3Hz),8.99(0.5H,s),9.17(0.5H,s),13.04(0.5H,s),13.14(0.5H,s),15.14(1H,br s); ESI MS m/z 328[C21H17N3O+H]+;HPLC(方法A)98.3%(AUC),tR=19.1および19.3分。
実施例116
2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例104に記載された手順に従って、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例103)および[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルから2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチルを生成した。Biotageクロマトグラフィー(シリカ、2〜15% 塩化メチレン中メタノール)により精製し、2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を得た。
2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例104に記載された手順に従って、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例103)および[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルから2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチルを生成した。Biotageクロマトグラフィー(シリカ、2〜15% 塩化メチレン中メタノール)により精製し、2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を得た。
異性体A 白色固体として(81mg、53%):mp 166−169℃;1H NMR(500MHz CD3OD)δ1.39(9H,s),3.42(2H,t,J=5.5Hz),4.25(2H,t,J=5.6Hz),6.29(1H,s),7.48−7.58(5H,m),8.05(1H,d,J=5.5Hz),8.72(1H,s);ESI MS m/z 415[C21H23ClN4O3+H]+;HPLC(方法A)85.4%(AUC),tR=17.5分。
異性体B オイルとして(37mg、24%):1H NMR(500MHz CD3OD)δ1.39(9H,s),3.52−3.55(2H,m),4.35(2H,t,J=4.9Hz),6.58(1H,s),7.47−7.49(2H,m),7.57−7.62(3H,m),8.09(1H,d,J=5.6Hz),8.93(1H,s)。
実施例117
(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
ジイソプロピルアミン(0.43mL、3.07mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を、窒素雰囲気下、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液1.24mL)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで−30℃まで温めた。1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(参考例12)(400mg、1.55mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.24mL、1.59mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を加え、反応混合物を30分間攪拌した。2−ピリジンカルボキサルデヒド(0.30mL、3.14mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を−30℃で滴下した。反応混合物を1.5時間かけて、周囲温度で温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(7mL)を加えて反応混合物をクエンチした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。Biotageクロマトグラフィー(シリカ、2〜18% 塩化メチレン中メタノール)で精製し、(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(67mg、12%)をオフホワイトの固体として得た:mp 166−169℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.05(1H,s),6.39(1H,s),7.34−7.36(1H,m),7.50−7.52(1H,m),7.72(1H,d,J=7.9Hz),7.87(1H,d,J=6.0Hz),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.52(1H,d,J=4.8Hz),8.62(1H,s);ESI MS m/z 226[C13H11N3O+H]+;HPLC(方法A)98.9%(AUC),tR=13.1分。
(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール
ジイソプロピルアミン(0.43mL、3.07mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を、窒素雰囲気下、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液1.24mL)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで−30℃まで温めた。1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(参考例12)(400mg、1.55mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.24mL、1.59mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を加え、反応混合物を30分間攪拌した。2−ピリジンカルボキサルデヒド(0.30mL、3.14mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を−30℃で滴下した。反応混合物を1.5時間かけて、周囲温度で温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(7mL)を加えて反応混合物をクエンチした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。Biotageクロマトグラフィー(シリカ、2〜18% 塩化メチレン中メタノール)で精製し、(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(67mg、12%)をオフホワイトの固体として得た:mp 166−169℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.05(1H,s),6.39(1H,s),7.34−7.36(1H,m),7.50−7.52(1H,m),7.72(1H,d,J=7.9Hz),7.87(1H,d,J=6.0Hz),8.00(1H,d,J=5.6Hz),8.52(1H,d,J=4.8Hz),8.62(1H,s);ESI MS m/z 226[C13H11N3O+H]+;HPLC(方法A)98.9%(AUC),tR=13.1分。
実施例118
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例100)(130mg、0.55mmol)および[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(99mg、0.56mmol)をエタノール(8mL)中で混合した。混合物のpHを1Mエーテル性塩化水素を用いて約4に調整し、反応混合物を14時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、75〜100% ヘキサン中酢酸エチル)により精製し、2−[[[(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を得た。
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例100)(130mg、0.55mmol)および[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(99mg、0.56mmol)をエタノール(8mL)中で混合した。混合物のpHを1Mエーテル性塩化水素を用いて約4に調整し、反応混合物を14時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、75〜100% ヘキサン中酢酸エチル)により精製し、2−[[[(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を得た。
異性体A 白色固体として(22mg、10%):1H NMR(500MHz CD3OD)δ1.41(9H,s),3.11(3H,s),3.51−3.53(2H,m),4.32−4.34(2H,m),6.61(1H,s),7.20−7.22(2H,m),7.45−7.58(3H,m),8.08(1H,d,J=5.6Hz),8.93(1H,br s)。
異性体B 透明なオイルとして(24mg、11%):1H NMR(300MHz CD3OD)δ1.40(9H,s),2.42(3H,s),3.40−3.43(2H,m),4.21−4.24(2H,m),6.32(1H,s),7.28−7.52(5H,m),8.03(1H,d,J=5.6Hz),8.71(1H,s)。
2−[[[(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(異性体A)(22mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)中に0℃で溶解し、反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(3×10mL)。真空オーブン中、50℃で乾燥し、(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)(22mg、71%)をオフホワイトの固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として得た。
実施例118:mp 179−182℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.42(3H,s),3.43(2H,t,J=5.1Hz),4.59(2H,t,J=5.1Hz),7.12(1H,s),7.31(2H,d,J=7.9Hz),7.49(2H,d,J=8.1Hz),8.15(1H,d,J=6.3Hz),8.26(1H,d,J=6.5Hz),9.11(1H,s);ESI MS m/z 295[C17H18N4O+H]+;HPLC(方法A)98.4%(AUC)tR=14.1分。
実施例119
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
2−[[[(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例118、異性体B)(22mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に0℃で溶解し、反応混合物を4時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(3×10mL)。真空オーブン中、60℃で乾燥し、(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)(24mg、77%)を黄褐色固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例118の異性体)として得た:mp 190−194℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.44(3H,s),3.41(2H,t,J=5.0Hz),4.52(2H,t,J=5.0Hz),6.81(1H,s),7.37(2H,d,J=7.8Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,d,J=6.4Hz),8.21(1H,d,J=6.3Hz),8.98(1H,s);ESI MS m/z 295[C17H18N4O+H]+;HPLC(方法A)96.9%(AUC)tR=14.0分。
(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
2−[[[(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例118、異性体B)(22mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に0℃で溶解し、反応混合物を4時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(3×10mL)。真空オーブン中、60℃で乾燥し、(4−メチルフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)(24mg、77%)を黄褐色固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例118の異性体)として得た:mp 190−194℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ2.44(3H,s),3.41(2H,t,J=5.0Hz),4.52(2H,t,J=5.0Hz),6.81(1H,s),7.37(2H,d,J=7.8Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,d,J=6.4Hz),8.21(1H,d,J=6.3Hz),8.98(1H,s);ESI MS m/z 295[C17H18N4O+H]+;HPLC(方法A)96.9%(AUC)tR=14.0分。
実施例120および実施例121
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−メチルオキシム塩酸塩
実施例104に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩からフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−メチルオキシム塩酸塩(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を生成した。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−メチルオキシム塩酸塩
実施例104に記載された手順に従って、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩からフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−メチルオキシム塩酸塩(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を生成した。
実施例120 (45.3mg、17%):mp 202−203℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ4.11(3H,s),7.03(1H,s),7.48−7.56(5H,m),8.17(1H,d,J=6.3Hz),8.34(1H,d,J=6.3Hz),9.19(1H,s),13.13(1H,s),15.30(1H,br s);ESI MS m/z 252[C15H13N3O+H]+;HPLC(方法A)96.9%(AUC),tR=16.6分。
実施例121 (オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例120の異性体)(67.9mg、26%):mp 220−222℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ4.05(3H,s),6.65(1H,s),7.48−7.56(5H,m),8.07(1H,d,J=6.3Hz),8.29(1H,d,J=6.3Hz),8.99(1H,s),13.08(1H,s),15.24(1H,br s);ESI MS m/z 252[C15H13N3O+H]+;HPLC(方法A)98.3%(AUC),tR=16.6分。
実施例122
(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例117)(55mg、0.24mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)中に溶解した。二酸化マンガン(210mg、2.42mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフランで十分に洗浄した。有機ろ液を黄色固体まで濃縮した。真空下、40℃で乾燥し、(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(60mg、定量的)を得た:mp 219−222℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66−7.76(2H,m),7.85(1H,m),8.04−8.08(1H,m),8.14−8.21(2H,m),8.82−8.43(1H,m),8.92(1H,s);ESI MS m/z=224[C13H9N3O+H]+;HPLC(方法A)95.4%(AUC),tR=13.1分。
(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例117)(55mg、0.24mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)中に溶解した。二酸化マンガン(210mg、2.42mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフランで十分に洗浄した。有機ろ液を黄色固体まで濃縮した。真空下、40℃で乾燥し、(ピリジン−2−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(60mg、定量的)を得た:mp 219−222℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66−7.76(2H,m),7.85(1H,m),8.04−8.08(1H,m),8.14−8.21(2H,m),8.82−8.43(1H,m),8.92(1H,s);ESI MS m/z=224[C13H9N3O+H]+;HPLC(方法A)95.4%(AUC),tR=13.1分。
実施例123
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
実施例118に記載された手順に従って、(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例102)から2−[[[(4−メチルオキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチルを生成した。Biotageクロマトグラフィー(シリカゲル、3〜10% 塩化メチレン中メタノール)により異性体分離し、2−[[[(4−メチルオキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を得た。
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
実施例118に記載された手順に従って、(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例102)から2−[[[(4−メチルオキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチルを生成した。Biotageクロマトグラフィー(シリカゲル、3〜10% 塩化メチレン中メタノール)により異性体分離し、2−[[[(4−メチルオキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を得た。
異性体A 黄色固体として(63mg、48%):1H NMR(500MHz CD3OD)δ1.41(9H,s),3.51−3.53(2H,m),3.86(3H,s),4.32−4.34(2H,m),6.59(1H,s),7.00−7.02(2H,m),7.50−7.59(3H,m),8.08(1H,d,J=5.6Hz),8.92(1H,s)。
異性体B オイルとして(20mg、15%):1H NMR(500MHz CD3OD)δ1.40(9H,s),3.41−3.43(2H,m),3.87(3H,s),4.22−4.25(2H,m),6.36(1H,s),7.02(2H,d,J=8.7Hz)),7.46−7.52(3H,m),8.04(1H,d,J=5.6Hz),8.71(1H,s)。
2−[[[(4−メチルオキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(異性体A)(58mg、0.14mmol)を0℃のトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(3×)。分取HPLC[Synergiカラム、10〜100% 水中アセトニトリル(0.05%TFAを溶離液に添加)35分かけて]により、(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)(49mg、64%)をオフホワイトの固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として得た。
実施例123:mp 158−162℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.43(2H,t,J=5.1Hz),3.86(3H,s),4.59(2H,t,J=5.1Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,s),7.53−7.55(2H,m),8.17(1H,d,J=6.4Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),9.11(1H,s); ESI MS m/z 311[C17H18N4O2+H]+;HPLC(方法A)96.5%(AUC),tR=14.0分。
実施例124
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム二塩酸塩
2−[[[(4−メチルオキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例123、異性体B)(22mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、反応混合物を1.5時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(3×)。トリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩化水素(1M溶液2mL)を加えた。2時間後、溶媒を真空下で除去し、(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム二塩酸塩(18mg、64%)をオフホワイトの固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例123の異性体)として得た:mp 178−184℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.43(2H,t,J=5.1Hz),3.88(3H,s),4.53(2H,t,J=5.1Hz),6.85(1H,s),7.07−7.10(2H,m),7.56(2H,d,J=8.7Hz),8.06−8.10(1H,m),8.22(1H,d,J=6.3Hz),8.99(1H,s);ESI MS m/z 311[C17H18N4O2+H]+;HPLC(方法A)85.4%(AUC),異性体比 85:8,tR=13.4分。
(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム二塩酸塩
2−[[[(4−メチルオキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例123、異性体B)(22mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、反応混合物を1.5時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(3×)。トリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩化水素(1M溶液2mL)を加えた。2時間後、溶媒を真空下で除去し、(4−メトキシフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム二塩酸塩(18mg、64%)をオフホワイトの固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例123の異性体)として得た:mp 178−184℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.43(2H,t,J=5.1Hz),3.88(3H,s),4.53(2H,t,J=5.1Hz),6.85(1H,s),7.07−7.10(2H,m),7.56(2H,d,J=8.7Hz),8.06−8.10(1H,m),8.22(1H,d,J=6.3Hz),8.99(1H,s);ESI MS m/z 311[C17H18N4O2+H]+;HPLC(方法A)85.4%(AUC),異性体比 85:8,tR=13.4分。
実施例125
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例116、異性体A)(22mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(2×10mL)。残渣を酢酸エチルで粉砕し、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)(18mg、46%)を黄褐色固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.41−3.45(2H,m),4.62(2H,t,J=5.0Hz),7.12(1H,s),7.50−7.62(4H,m),8.17(1H,d,J=6.4Hz),8.28(1H,d,J=6.4Hz),9.17(1H,s);ESI MS m/z 315[C16H15ClN4O+H]+;HPLC(方法A)81.3%(AUC), 異性体比 81:18,tR=14.4分。
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例116、異性体A)(22mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(2×10mL)。残渣を酢酸エチルで粉砕し、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)(18mg、46%)を黄褐色固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.41−3.45(2H,m),4.62(2H,t,J=5.0Hz),7.12(1H,s),7.50−7.62(4H,m),8.17(1H,d,J=6.4Hz),8.28(1H,d,J=6.4Hz),9.17(1H,s);ESI MS m/z 315[C16H15ClN4O+H]+;HPLC(方法A)81.3%(AUC), 異性体比 81:18,tR=14.4分。
実施例126
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例116、異性体B)(24mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に0℃で溶解し、反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(3×10mL)。真空オーブン中、40℃で乾燥し、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)(28mg、88%)を黄褐色固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例125の異性体)として得た:mp 146−150℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.41(2H,m),4.53(2H,t,J=5.0Hz),6.83(1H,s),7.58(4H,s),8.09(1H,d,J=6.4Hz),8.23(1H,d,J=6.4Hz),8.99(1H,s);ESI MS m/z 315[C16H15ClN4O+H]+;HPLC(方法A)93.9%(AUC),異性体比 94:4,tR=14.2分。
(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
2−[[[(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(実施例116、異性体B)(24mg、0.06mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に0℃で溶解し、反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(3×10mL)。真空オーブン中、40℃で乾燥し、(4−クロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)(28mg、88%)を黄褐色固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例125の異性体)として得た:mp 146−150℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.41(2H,m),4.53(2H,t,J=5.0Hz),6.83(1H,s),7.58(4H,s),8.09(1H,d,J=6.4Hz),8.23(1H,d,J=6.4Hz),8.99(1H,s);ESI MS m/z 315[C16H15ClN4O+H]+;HPLC(方法A)93.9%(AUC),異性体比 94:4,tR=14.2分。
実施例127
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例113)および溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、実施例100に記載された手順に従って、(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(99mg、45%)を黄色固体として生成した:mp 274−277℃分解;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.24(1H,s),7.70(1H,d,J=5.5Hz),7.87−7.95(2H,m),8.14(1H,d,J=1.9Hz),8.22(1H,d,J=5.6Hz),8.93(1H,s),12.50(1H,s);ESI MS m/z 291[C14H8Cl2N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=17.4分。
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例113)および溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、実施例100に記載された手順に従って、(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(99mg、45%)を黄色固体として生成した:mp 274−277℃分解;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.24(1H,s),7.70(1H,d,J=5.5Hz),7.87−7.95(2H,m),8.14(1H,d,J=1.9Hz),8.22(1H,d,J=5.6Hz),8.93(1H,s),12.50(1H,s);ESI MS m/z 291[C14H8Cl2N2O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=17.4分。
実施例128および実施例129
メチル[2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチル]カルバミン酸tert−ブチル
EtOH(20mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(200mg、90mmol)および[2−(アミノオキシ)エチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(参考例14)(180mg、94mmol)の混合物をHCl(ジエチルエーテル中1NのHCl溶液1.2mL、1.2mmol)でpH4〜5に調整した。反応混合物を加熱還流した。15.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機層を飽和NaCl(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、99:1 CH2Cl2/MeOH〜95:5 CH2Cl2/MeOH)で精製し、メチル[2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を得た。
メチル[2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチル]カルバミン酸tert−ブチル
EtOH(20mL)中のフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(200mg、90mmol)および[2−(アミノオキシ)エチル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(参考例14)(180mg、94mmol)の混合物をHCl(ジエチルエーテル中1NのHCl溶液1.2mL、1.2mmol)でpH4〜5に調整した。反応混合物を加熱還流した。15.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機層を飽和NaCl(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、99:1 CH2Cl2/MeOH〜95:5 CH2Cl2/MeOH)で精製し、メチル[2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)を得た。
実施例128 オフホワイトの無定形固体として(105mg、30%):1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.27−1.38(9H,m),2.79−2.86(3H,m),3.58−3.62(2H,m),4.39(2H,s),6.60−6.68(1H,m),7.48−7.55(6H,m),8.13(1H,d,J=5.5Hz),8.87−8.91(1H,m),11.75(1H,br s);ESI MS m/z 395[C22H26N4O3+H]+;HPLC(方法A)98.1%(AUC),tR=19.3分。
実施例129 オフホワイトの無定形固体として(40mg、11%):1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.30−1.34(9H,m),2.72−2.77(3H,m),3.55(2H,br s),4.26(2H,t,J=5.1Hz),6.20−6.22(1H,m),7.44−7.50(6H,m),8.08(1H,d,J=5.5Hz),8.79(1H,s),11.78(1H,br s);ESI MS m/z 395[C22H26N4O3+H]+;HPLC(方法A)94.9%(AUC),tR=19.0分。
実施例130
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド
1N HCl(0.67mL、0.67mmol)を2−(アミノオキシ)アセトアミド(参考例18)(90.5mg、1.04mmol)のEtOH(6.7mL)溶液に加え、続いてフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(150mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をSCX−2を用いて遊離塩基とし、Biotageクロマトグラフィーで精製し、2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド(72.9mg、37%)を白色固体(単独の異性体、オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として単離した:Rf0.13(90:10 塩化メチレン/メタノール);1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ4.65(2H,s),6.65(1H,s),7.41−7.58(8H,m),8.14−8.15(1H,d,J=5.5Hz),8.89(1H,s),12.01(1H,br s);ESI MS m/z 295[C16H14N4O2+H]+;HPLC(方法A)98.9%(AUC),tR=14.8分。
2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド
1N HCl(0.67mL、0.67mmol)を2−(アミノオキシ)アセトアミド(参考例18)(90.5mg、1.04mmol)のEtOH(6.7mL)溶液に加え、続いてフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例35)(150mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をSCX−2を用いて遊離塩基とし、Biotageクロマトグラフィーで精製し、2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド(72.9mg、37%)を白色固体(単独の異性体、オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として単離した:Rf0.13(90:10 塩化メチレン/メタノール);1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ4.65(2H,s),6.65(1H,s),7.41−7.58(8H,m),8.14−8.15(1H,d,J=5.5Hz),8.89(1H,s),12.01(1H,br s);ESI MS m/z 295[C16H14N4O2+H]+;HPLC(方法A)98.9%(AUC),tR=14.8分。
実施例131
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(メチルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩
トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(2:1、5mL)中のメチル[2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例128)(100mg、0.25mmol)を周囲温度で攪拌した。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(35mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL)および飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、89:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製した。得られた生成物をEtOAc中に溶解し、過剰のEt2O中1NのHClを加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOAcで粉砕し、真空ろ過により集め、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(メチルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩(46.8mg、51%)をオフホワイトの固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.63(3H,s),3.39(2H,br s),4.59(2H,t,J=4.5Hz),6.96(1H,s),7.50−7.61(5H,m),8.14(1H,d,J=6.3Hz),8.34(1H,d,J=6.3Hz),9.31−9.35(3H,m),13.56(1H,s),15.28(1H,br s);ESI MS m/z 295[C17H18N4O+H]+;HPLC(方法A)96.6%(AUC),tR=13.5分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(メチルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩
トリフルオロ酢酸/CH2Cl2(2:1、5mL)中のメチル[2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例128)(100mg、0.25mmol)を周囲温度で攪拌した。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(35mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20mL)および飽和NaCl(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、89:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製した。得られた生成物をEtOAc中に溶解し、過剰のEt2O中1NのHClを加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOAcで粉砕し、真空ろ過により集め、フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(メチルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩(46.8mg、51%)をオフホワイトの固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった)として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.63(3H,s),3.39(2H,br s),4.59(2H,t,J=4.5Hz),6.96(1H,s),7.50−7.61(5H,m),8.14(1H,d,J=6.3Hz),8.34(1H,d,J=6.3Hz),9.31−9.35(3H,m),13.56(1H,s),15.28(1H,br s);ESI MS m/z 295[C17H18N4O+H]+;HPLC(方法A)96.6%(AUC),tR=13.5分。
実施例132
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(メチルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩
実施例131に記載された手順に従って、メチル[2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例129)からフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(メチルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩(21.4mg、86%)をオフホワイトの無定形固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例131の異性体)として生成した:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.60(3H,s),3.41(2H,br s),4.50(2H,t,J=4.9Hz),6.68(1H,s),7.55−7.61(5H,m),8.05(1H,d,J=6.3Hz),8.29(1H,d,J=6.3Hz),9.03−9.07(3H,m),13.42(1H,s),15.20(1H,br s); ESI MS m/z 295[C17H18N4O+H]+;HPLC(方法A)95.8%(AUC),tR=13.3分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(メチルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩
実施例131に記載された手順に従って、メチル[2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(実施例129)からフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−[2−(メチルアミノ)エチル]オキシム二塩酸塩(21.4mg、86%)をオフホワイトの無定形固体(オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例131の異性体)として生成した:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.60(3H,s),3.41(2H,br s),4.50(2H,t,J=4.9Hz),6.68(1H,s),7.55−7.61(5H,m),8.05(1H,d,J=6.3Hz),8.29(1H,d,J=6.3Hz),9.03−9.07(3H,m),13.42(1H,s),15.20(1H,br s); ESI MS m/z 295[C17H18N4O+H]+;HPLC(方法A)95.8%(AUC),tR=13.3分。
実施例133
N−メチル−2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド
実施例130に記載された手順に従って、2−(アミノオキシ)−N−メチルアセトアミド(参考例19)を用いて、N−メチル−2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド(126mg、58%)をオフホワイトの泡状物として生成した:Rf0.31(90:10 塩化メチレン/メタノール);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.82(3H,s),4.78(2H,s),6.66(1H,s),7.42−7.62(7H,m),8.09−8.11(1H,d,J=5.7Hz),8.84(1H,s);ESI MS m/z 309[C17H16N4O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.0分。
N−メチル−2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド
実施例130に記載された手順に従って、2−(アミノオキシ)−N−メチルアセトアミド(参考例19)を用いて、N−メチル−2−[[[フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド(126mg、58%)をオフホワイトの泡状物として生成した:Rf0.31(90:10 塩化メチレン/メタノール);1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.82(3H,s),4.78(2H,s),6.66(1H,s),7.42−7.62(7H,m),8.09−8.11(1H,d,J=5.7Hz),8.84(1H,s);ESI MS m/z 309[C17H16N4O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.0分。
実施例134
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例127)(92mg、0.32mmol)および[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(58mg、0.33mmol)をエタノール(5mL)中で混合した。1Mエーテル性塩化水素を用いてpHを約4に調整し、反応混合物を14時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(シリカゲル、97:3 CH2Cl2:CH3OH)により精製し、2−[[[(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(74mg、51%)を黄色泡状物として得た:1H NMR(300MHz CD3OD)δ1.39(9H,s),3.50−3.54(2H,m),4.26−4.39(2H,m),6.35(0.35H,s),6.62(0.65H,s),7.38−7.77(4H,m),8.04−8.11(1H,m),8.72(0.35H,s),8.93(0.65H,s);ESI MS m/z 449[C21H22Cl2N4O3+H]+。
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)
(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(実施例127)(92mg、0.32mmol)および[2−(アミノオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(58mg、0.33mmol)をエタノール(5mL)中で混合した。1Mエーテル性塩化水素を用いてpHを約4に調整し、反応混合物を14時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(シリカゲル、97:3 CH2Cl2:CH3OH)により精製し、2−[[[(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(74mg、51%)を黄色泡状物として得た:1H NMR(300MHz CD3OD)δ1.39(9H,s),3.50−3.54(2H,m),4.26−4.39(2H,m),6.35(0.35H,s),6.62(0.65H,s),7.38−7.77(4H,m),8.04−8.11(1H,m),8.72(0.35H,s),8.93(0.65H,s);ESI MS m/z 449[C21H22Cl2N4O3+H]+。
2−[[[(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチレン]アミノ]オキシ]エチルカルバミン酸tert−ブチル(72mg、0.16mmol)を0℃でトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、反応混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた(3×10mL)。真空オーブン中、50℃で乾燥し、(3,4−ジクロロフェニル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(2−アミノエチル)オキシム ビス(トリフルオロ酢酸塩)(48mg、52%)を黄褐色固体として得た:mp 64−68℃;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.43−3.45(2H,m),4.54−4.64(2H,m),6.85(0.33H,s),7.17(0.67H,s),7.52−7.83(3H,m),8.18−8.29(2H,m),9.02(0.33H,s),9.16(0.67H,s);ESI MS m/z 349[C16H14Cl2N4O+H]+;HPLC(方法A)90.6%(AUC)tR=14.6分および14.8分,異性体比 30.9:59.7。
実施例135
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)オキシム二塩酸塩
塩基処理をしないこと以外は実施例128に記載された手順に従って、4−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール(参考例15)からフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)オキシム二塩酸塩(402mg、68%)を異性体の混合物(HPLC分析により64.5:34.7)として生成した:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ5.31(0.7H,s),5.44(1.3H,s),6.67(0.35H,s),7.04(0.65H,s),7.50−7.56(5H,m),7.84(0.65H,s),7.92(0.35H,s),8.08(0.35H,d,J=6.3Hz),8.18(0.65H,d,J=6.3Hz),8.31(0.35H,d,J=6.3Hz),8.36(0.65H,d,J=6.3Hz),9.11(0.35H,s),9.16(1H,s),9.30(0.65H,s),13.48(0.65H,s),13.75(0.35H,s),15.07(3H,br s);ESI MS m/z 318[C18H15N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.4および13.6分。
フェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)オキシム二塩酸塩
塩基処理をしないこと以外は実施例128に記載された手順に従って、4−[(アミノオキシ)メチル]−1H−イミダゾール(参考例15)からフェニル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン O−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)オキシム二塩酸塩(402mg、68%)を異性体の混合物(HPLC分析により64.5:34.7)として生成した:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ5.31(0.7H,s),5.44(1.3H,s),6.67(0.35H,s),7.04(0.65H,s),7.50−7.56(5H,m),7.84(0.65H,s),7.92(0.35H,s),8.08(0.35H,d,J=6.3Hz),8.18(0.65H,d,J=6.3Hz),8.31(0.35H,d,J=6.3Hz),8.36(0.65H,d,J=6.3Hz),9.11(0.35H,s),9.16(1H,s),9.30(0.65H,s),13.48(0.65H,s),13.75(0.35H,s),15.07(3H,br s);ESI MS m/z 318[C18H15N5O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.4および13.6分。
実施例136
(ピリジン−4−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール(参考例22、217mg、0.59mmol)をエタノール(10mL)中に溶解した。10%水酸化ナトリウム溶液(6mL)を加え、反応混合物を4.5時間還流し、次いで周囲温度で週末の間、攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、(ピリジン−4−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(空気酸化生成物)(86mg、65%)を黄色固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.26(1H,s),7.75−7.77(1H,m),7.90−7.92(2H,m),8.18(1H,d,J=5.6Hz),8.81−8.83(2H,m),8.90(1H,s);ESI MS m/z=224[C13H9N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=7.6分。
(ピリジン−4−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル](ピリジン−4−イル)メタノール(参考例22、217mg、0.59mmol)をエタノール(10mL)中に溶解した。10%水酸化ナトリウム溶液(6mL)を加え、反応混合物を4.5時間還流し、次いで周囲温度で週末の間、攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、(ピリジン−4−イル)(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(空気酸化生成物)(86mg、65%)を黄色固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.26(1H,s),7.75−7.77(1H,m),7.90−7.92(2H,m),8.18(1H,d,J=5.6Hz),8.81−8.83(2H,m),8.90(1H,s);ESI MS m/z=224[C13H9N3O+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=7.6分。
実施例137
3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
ジイソプロピルアミン(0.43mL、3.07mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を、窒素雰囲気下、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン中溶液1.24mL)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで−30℃まで温めた。1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(参考例12)(400mg、1.55mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.24mL、1.59mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を加え、反応混合物を45分間攪拌した。3−フルフラール(0.27mL、3.12mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度まで2時間かけて温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加え、反応混合物をクエンチした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。メタノールから再結晶し、3−フリル[1−(フェニルスルホニル)−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)]メタノール(208mg、38%)をオフホワイトの固体として得た:mp 168−171℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.24(1H,d,J=5.8Hz),6.40(1H,d,J=5.8Hz),6.48(1H,d,J=1.1Hz),6.84(1H,s),7.55−7.62(5H,m),7.68−7.71(1H,m),7.92−7.94(2H,m),8.35(1H,d,J=5.2Hz),9.23(1H,s);ESI MS m/z 355[C18H14N2O4S+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.4分。
3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン
ジイソプロピルアミン(0.43mL、3.07mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を、窒素雰囲気下、−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン中溶液1.24mL)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで−30℃まで温めた。1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(参考例12)(400mg、1.55mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.24mL、1.59mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を加え、反応混合物を45分間攪拌した。3−フルフラール(0.27mL、3.12mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度まで2時間かけて温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加え、反応混合物をクエンチした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。メタノールから再結晶し、3−フリル[1−(フェニルスルホニル)−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)]メタノール(208mg、38%)をオフホワイトの固体として得た:mp 168−171℃;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.24(1H,d,J=5.8Hz),6.40(1H,d,J=5.8Hz),6.48(1H,d,J=1.1Hz),6.84(1H,s),7.55−7.62(5H,m),7.68−7.71(1H,m),7.92−7.94(2H,m),8.35(1H,d,J=5.2Hz),9.23(1H,s);ESI MS m/z 355[C18H14N2O4S+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=15.4分。
3−フリル[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(186mg、0.51mmol)をエタノール(10mL)に溶解した。10%水酸化ナトリウム溶液(6mL)を加え、反応混合物を3時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(134mg、定量的)を黄色泡状物として得た:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ5.87(1H,d,J=4.7Hz),6.06(1H,d,J=4.9Hz),6.29(1H,s),6.49(1H,s),7.42(1H,d,J=5.4Hz),7.60(2H,s),8.03(1H,d,J=5.4Hz),8.65(1H,s),11.49(1H,s)。
3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(130mg、0.61mmol)をテトラヒドラフラン(8mL)中に溶解した。二酸化マンガン(530mg、6.10mmol)を加え、反応混合物を室温で8時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄した。有機ろ液を黄褐色固体まで濃縮した。真空下40℃で乾燥し、3−フリル(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノン(78mg、60%)を得た:mp 232−236℃分解;1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ7.00−7.01(1H,m),7.42(1H,s),7.71−7.77(2H,m),8.16(1H,d,J=5.6Hz),8.53(1H,d,J=0.8Hz),8.85(1H,s);ESI MS m/z=213[C12H8N2O2+H]+;HPLC(方法A)>99%(AUC),tR=13.8分。
実施例138
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例1)(2.81g、15.4mmol)、酸化マンガン(IV)(16g)およびジクロロメタン(250mL)の混合物を窒素雰囲気下、16時間攪拌した。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、熱アセトンで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させ、7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(2.40g、13.3mmol、84%)をアルデヒドおよびアルデヒド水和物の混合物として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ5.79(1H,s),6.65(1H,s),7.44(1H,s),7.53(1H,d,J=5.5Hz),7.72(1H,d,J=5.5Hz),7.85(1H,d,J=5.5Hz),7.99(1H,d,J=5.5Hz),10.02(1H,s);ESI MS m/z 181[C8H5ClN2O+H]+。
7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
(7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例1)(2.81g、15.4mmol)、酸化マンガン(IV)(16g)およびジクロロメタン(250mL)の混合物を窒素雰囲気下、16時間攪拌した。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、熱アセトンで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させ、7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(2.40g、13.3mmol、84%)をアルデヒドおよびアルデヒド水和物の混合物として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ5.79(1H,s),6.65(1H,s),7.44(1H,s),7.53(1H,d,J=5.5Hz),7.72(1H,d,J=5.5Hz),7.85(1H,d,J=5.5Hz),7.99(1H,d,J=5.5Hz),10.02(1H,s);ESI MS m/z 181[C8H5ClN2O+H]+。
実施例139
5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
塩化メチレン(584mL)中の[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(実施例48)(9.74g、28.4mmol)および二酸化マンガン(24.6g、283.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩(15時間)攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、二酸化マンガンを除去した。ろ液を濃縮し、粗製物質を暗色の固体として得た。粗製物質をトルエンでの粉砕により精製し、5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(6.36g、65%)をオレンジ色の固体として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.84(4H,s),6.60(1H,s),6.95(1H,s),7.21−7.33(10H,m),8.63(1H,s),9.75(1H,br s),9.86(1H,s)。
5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
塩化メチレン(584mL)中の[5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(実施例48)(9.74g、28.4mmol)および二酸化マンガン(24.6g、283.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩(15時間)攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、二酸化マンガンを除去した。ろ液を濃縮し、粗製物質を暗色の固体として得た。粗製物質をトルエンでの粉砕により精製し、5−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(6.36g、65%)をオレンジ色の固体として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.84(4H,s),6.60(1H,s),6.95(1H,s),7.21−7.33(10H,m),8.63(1H,s),9.75(1H,br s),9.86(1H,s)。
実施例140
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール
濃硫酸(120mL)を氷浴中0℃で冷却した。2−アミノ−4−メチルピリジン(25.0g、230mmol)を滴下した。温度を0℃に維持しながら、濃硫酸(18mL)および濃硝酸(17.5mL)の混合物を添加漏斗で1時間かけて加えた。次いで反応混合物を室温まで4時間かけて温めた。15時間後、反応混合物を60℃で1時間、次いで100℃で1時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、6N 水酸化ナトリウム水溶液でpH4〜5に調整した。3−位置異性体を水蒸気蒸留により除去した(9.11g、26%)。残った残渣を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。暗黄色固体をアセトニトリルおよびメタノールから結晶化し、2−アミノ−4−メチル−5−ニトロピリジン(9.53g、27%)を暗黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.53(3H,s),6.39(1H,s),8.76(1H,s)。
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール
濃硫酸(120mL)を氷浴中0℃で冷却した。2−アミノ−4−メチルピリジン(25.0g、230mmol)を滴下した。温度を0℃に維持しながら、濃硫酸(18mL)および濃硝酸(17.5mL)の混合物を添加漏斗で1時間かけて加えた。次いで反応混合物を室温まで4時間かけて温めた。15時間後、反応混合物を60℃で1時間、次いで100℃で1時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、6N 水酸化ナトリウム水溶液でpH4〜5に調整した。3−位置異性体を水蒸気蒸留により除去した(9.11g、26%)。残った残渣を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。暗黄色固体をアセトニトリルおよびメタノールから結晶化し、2−アミノ−4−メチル−5−ニトロピリジン(9.53g、27%)を暗黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.53(3H,s),6.39(1H,s),8.76(1H,s)。
塩化銅(II)(10.01g、74.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中に溶解し、溶液を60℃まで温めた。N,N−ジメチルホルムアミド(145mL)中の2−アミノ−4−メチル−5−ニトロピリジン(9.50g、62.0mmol)溶液を添加漏斗により0.5時間かけて加えた。反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、3N 塩酸水溶液(300mL)中に注ぎ、続いて、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクラマトグラフィー(SiO2、20:3 ヘキサン/酢酸エチル)による精製のためにシリカゲル上に吸着させた。2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジンを黄色固体(2.10g、20%)として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.63(3H,s),7.60(1H,s),8.96(1H,s);ESI MS m/z 173[C6H5ClN2O2+H]+。
カリウムエトキシド(1.17g、13.9mmol)をジエチルエーテル(15mL)中に懸濁した。シュウ酸ジエチル(1.9mL、13.9mmol)を1部で加えた。2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(2.40g、13.9mmol)を1部で加えた。混合物を16時間攪拌した。固体をろ過により集め、ジエチルエーテルにより十分に洗浄した。カリウム(1Z)−1−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オレート(2.86g、66%)を暗褐色粉末として得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),6.67(1H,s),8.60(1H,s),9.18(1H,s)。
カリウム(1Z)−1−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−2−オレート(2.86g、9.20mmol)を酢酸(140mL)に溶解し、鉄粉(2.11g、37.7mmol)を加えた。混合物を60℃で6時間加熱した。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、水、続いてエタノールで洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。残渣を1:1 塩化メチレン/メタノールに溶解し、シリカゲルのベッドを通してろ過し、ろ液がUV活性でなくなるまで1:1 酢酸エチル/塩化メチレンで洗浄した。ろ液を濃縮し、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(0.39g、19%)を褐色固体として得た:mp 170−175℃分解;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.17(1H,s),7.72(1H,s),8.60(1H,s);ESI MS m/z 225[C10H9ClN2O2+H]+;HPLC(方法A)94.9%(AUC),tR=18.1分。
窒素雰囲気下、0℃で攪拌しながら、水素化リチウムアルミニウム(105mg、2.77mmol)を5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(410mg、1.83mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に3部で加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで60℃で3時間加熱した。反応混合物を硫酸ナトリウム水和物の逐次添加によりクエンチした。硫酸ナトリウムをろ過により除去し、テトラヒドロフランで十分に洗浄し、黄色ろ液を得、これを褐色固体まで濃縮した。ジエチルエーテル中で20分間超音波処理した後、固体をろ過により集め、乾燥し、(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(225mg、67%)を褐色固体として得た:1H NMR(300MHz,アセトン−d6)δ4.52−4.89(3H,m),6.38(1H,s),7.47(1H,s),8.49(1H,s),10.88(1H,br s)。
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール(225mg、1.23mmol)を塩化メチレン(25mL)中に溶解した。二酸化マンガン(1.07g、12.3mmol)を加え、反応混合物を4日間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを熱酢酸エチルで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(156mg、70%)を黄褐色固体として得た:1H NMR(300MHz,アセトン−d6)δ7.43(1H,s),7.80(1H,s),8.77(1H,s),10.08(1H,s),11.49(1H,br s).
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(156mg、0.86mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、ジエチルエーテル中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(0.58mL、1.74mmol)を窒素雰囲気下、−78℃で加えた。反応混合物をゆっくりと−15℃まで温めた。約5時間攪拌後、さらにジエチルエーテル中3.0Mの臭化フェニルマグネシウム(0.15mL、0.45mmol)を加えた。反応混合物を0℃で温めながら、さらに1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水の2:1溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製生成物をBiotageクロマトグラフィー(1〜100% ヘキサン中酢酸エチル)で精製し、(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)(フェニル)メタノール(109mg、49%)を黄色泡状物として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.06(1H,s),6.23(1H,s),7.33−7.61(6H,m),8.49(1H,s),8.69(1H,br s);ESI MS m/z 259[C14H11ClN2O+H]+。
実施例141
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
N2下0℃で攪拌しながら7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例3)(11.2g、29.0mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)中に溶解した。気体の発生および温度を観察しながら水素化リチウムアルミニウム(1.65g、43.4mmol)を3部で加えた。最終的な添加後、反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで60℃で3時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、新たに調製した硫酸ナトリウム水和物でクエンチした。固体をろ過により取り出し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。ろ液を濃縮し、[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(9.8g、99%)を黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.63(2H,s),4.78(4H,s),6.26(1H,s),6.98(1H,d,J=5.54Hz),7.27−7.38(10H,m),7.84(1H,d,J=5.7Hz),8.27(1H,br s)。
7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
N2下0℃で攪拌しながら7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル(参考例3)(11.2g、29.0mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)中に溶解した。気体の発生および温度を観察しながら水素化リチウムアルミニウム(1.65g、43.4mmol)を3部で加えた。最終的な添加後、反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで60℃で3時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、新たに調製した硫酸ナトリウム水和物でクエンチした。固体をろ過により取り出し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。ろ液を濃縮し、[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(9.8g、99%)を黄色固体として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.63(2H,s),4.78(4H,s),6.26(1H,s),6.98(1H,d,J=5.54Hz),7.27−7.38(10H,m),7.84(1H,d,J=5.7Hz),8.27(1H,br s)。
[7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール(3.0g、8.74mmol)を塩化メチレン(175mL)中に溶解した。二酸化マンガン(8.0g、92mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。スラリーを珪藻土を通してろ過することで触媒を除去し、ろ液を暗色のオイルまで濃縮した。Biotageクラマトグラフィー(10〜30% ヘキサン中酢酸エチル)により精製し、7−(ジベンジルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(1.78g、60%)を黄色オイルとして得た:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ4.89(4H,s),7.06−7.12(2H,m),7.27−7.38(10H,m),7.93(1H,d,J=5.7Hz),8.74(1H,br s),9.77(1H,s)。
実験例1 IKKβ阻害活性の測定
参考例3Aで得られた活性型IKKβ 10ngと2.5μg IκBα基質蛋白質溶液を含む37.5μl反応溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM酢酸マグネシウム)にDMSOに溶解した試験化合物を2.5μl添加した後、混合物を30℃で5分間保温した。得られる混合液にATP溶液(2.5μM ATP、0.01μCi[γ−32P]ATP)を10μl添加し、混合物を30℃で60分間反応させた後、反応溶液に20%TCA溶液を50μl添加して反応を停止させた。反応溶液を4℃、20分間放置した後、セルハーベスター(パッカードジャパン)を用いて、GF/C filter(パッカードジャパン)に酸不溶画分をトランスファーし、250mMリン酸溶液で洗浄した。洗浄後のプレートを45℃で60分間乾燥した後、マイクロシンチ0(パッカードジャパン)を40μl添加し、トップカウント(パッカードジャパン)を用いて放射活性を測定した。32Pの酸不溶画分への取り込み量を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50)をPRISM3.0(グラフパッドソフトウェア社)を用いて算出した。結果を表1に示す。
参考例3Aで得られた活性型IKKβ 10ngと2.5μg IκBα基質蛋白質溶液を含む37.5μl反応溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM酢酸マグネシウム)にDMSOに溶解した試験化合物を2.5μl添加した後、混合物を30℃で5分間保温した。得られる混合液にATP溶液(2.5μM ATP、0.01μCi[γ−32P]ATP)を10μl添加し、混合物を30℃で60分間反応させた後、反応溶液に20%TCA溶液を50μl添加して反応を停止させた。反応溶液を4℃、20分間放置した後、セルハーベスター(パッカードジャパン)を用いて、GF/C filter(パッカードジャパン)に酸不溶画分をトランスファーし、250mMリン酸溶液で洗浄した。洗浄後のプレートを45℃で60分間乾燥した後、マイクロシンチ0(パッカードジャパン)を40μl添加し、トップカウント(パッカードジャパン)を用いて放射活性を測定した。32Pの酸不溶画分への取り込み量を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50)をPRISM3.0(グラフパッドソフトウェア社)を用いて算出した。結果を表1に示す。
(表1)
試験化合物 IC50値
(実施例番号) (μM)
91 1.7
試験化合物 IC50値
(実施例番号) (μM)
91 1.7
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒混合物に14gの4)および1gの5)を混合し、得られた混合物を打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒混合物に14gの4)および1gの5)を混合し、得られた混合物を打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
以下に前記実施例で得られた化合物の構造式を示す。
本発明の6−アザインドール化合物は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などの医薬として有用である。
Claims (15)
- 式
[式中、R1、R2、R3およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換基を;
R4およびR5の一方は水素原子を、他方は、
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13R14(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13およびR14は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13およびR14は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基(ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない)を形成する)で示される基を示す。
ただし、R4が式:−C(=O)−R10(R10は前記と同意義を示す)で示される基であり、かつR5が水素原子である場合を除く。]で表される化合物(ただし、
5−(ベンジルオキシ)−3−(3−エトキシ−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
[5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル]メタノール;
3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルバルデヒドオキシム;
5−{[5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル;
5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド;
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド;
[5−(ベンジルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール;
(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メタノール;および
[2−({[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]酢酸を除く)またはその塩。 - 請求項1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
- R4およびR5の一方が水素原子、他方が式:−C(=X)−R7(XおよびR7は請求項1記載と同意義を示す)で示される基である請求項1記載の化合物。
- R4が水素原子、かつR5が式:−C(=O)−R10(R10は請求項1記載と同意義を示す)で示される基である請求項1記載の化合物。
- R1、R2およびR3が水素原子である請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと薬理学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬。
- 哺乳動物に式
[式中、R1、R2、R3およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換基を;
R4’およびR5’の一方は水素原子を、他方は、
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13’R14’(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13’およびR14’は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13’およびR14’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)で示される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるIκBキナーゼ阻害方法。 - 哺乳動物に請求項7記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
- 哺乳動物に請求項7記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性疾患の予防または治療方法。
- 式
[式中、R1、R2、R3およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換基を;
R4’およびR5’の一方は水素原子を、他方は、
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13’R14’(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13’およびR14’は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13’およびR14’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)で示される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるIκBキナーゼ阻害剤。 - 請求項10記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病の予防または治療剤。
- 請求項10記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、炎症性疾患の予防または治療剤。
- 式
[式中、R1、R2、R3およびR6は、同一または異なって、水素原子または置換基を;
R4’およびR5’の一方は水素原子を、他方は、
1)式:−C(=X)−R7(XはN−O−R8またはN−NH−R9(R8およびR9は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)を;R7は水素原子または置換基を示す)で示される基、
2)式:−C(=O)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
3)式:−CH(OH)−R10(R10は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す)で示される基;
4)式:−C(=O)−NH−(CH2)n−Ar(nは0、1または2を、Arは芳香族基を示す)で示される基;
5)式:−C(=O)−Het(Hetは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す)で示される基;または
6)式:−CH(R12)−NR13’R14’(R12は水素原子または炭化水素基を示し;R13’およびR14’は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、R13’およびR14’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)で示される基を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの、IκBキナーゼ阻害剤の製造のための使用。 - 糖尿病の予防または治療剤の製造のための、請求項13記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
- 炎症性疾患の予防または治療剤の製造のための、請求項13記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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