KR20220070491A - 미코박테리아 감염의 치료를 위한 아자인돌 카복사미드 화합물 - Google Patents

미코박테리아 감염의 치료를 위한 아자인돌 카복사미드 화합물 Download PDF

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KR20220070491A
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carboxamide
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타쿠시 카네코
네이더 포투히
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더 글로벌 얼라이언스 포 티비 드러그 디벨롭먼트, 잉크.
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Abstract

본원에는 하기 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00553

뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 치환기는 본 명세서에 개시된 바와 같다. 상기 화합물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 결핵을 치료하는데 유용하다.

Description

미코박테리아 감염의 치료를 위한 아자인돌 카복사미드 화합물
본 발명은 예를 들어 하기 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00001
.
본원에 개시된 화합물 및 조성물은 항박테리아제 (antibacterials)이고, 결핵 (tuberculosis) 및 다른 미코박테리아 감염 (mycobacterial infections)의 치료에 유용하다.
본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 기타 참고 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 기타 참고 문헌이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 통합되는 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 통합된다. 본원에서 참고문헌의 인용은 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis: "M.tb")는 치명적인 감염 질환인 결핵 ("TB")의 병원체이다. 세계적으로 매년 약 2백만 명의 TB 환자가 사망하는 것으로 추정된다. 약제-감수성 TB의 치료는 현재 최소 40년 전에 도입된 4가지 항생제인, 이소니아지드 (isoniazid), 리팜피신 (rifampicin), 에탐부톨 (ethambutol), 및 피라진아미드 (pyrazinamide)가 중심이 된다 (Franz 2017). 결핵을 적절하게 치료하는데 실패하면 Mtb의 세계적 약물 내성을 일으켜서, 일부 약제들을 무효하게 만든다. 그러므로 TB를 치료하기 위한 새로운 화학 물질을 동정할 필요가 당해 분야에 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기에서
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로-저급 알킬, 디-할로-저급 알킬, 알콕시 또는 카복사미드이며;
R3은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로-저급 알킬, 디-할로-저급 알킬, 알콕시 또는 카복사미드이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로-저급 알킬, 디-할로-저급 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시 또는 카복사미드이며;
R5는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌 또는 -CH2-사이클로알킬, 나선형(C8-C11)사이클로알킬, 페닐, 브릿지된 (bridged) 사이클로알킬 또는
Figure pct00003
(여기서 m은 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2, 3 또는 4임); 또는
Figure pct00004
(여기서 m은 1 또는 2임)이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 미생물 감염 예컨대 결핵을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 용어는 특정 구체예를 설명하기 위한 것으로, 본원을 한정하려는 의도는 아닌 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 개시된 방법, 장치 및 물질에 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에서 사용될 수 있지만, 소정의 방법, 장치 및 물질이 본원에 개시된다.
본 발명은 신규한 아자인돌 카복사미드 (azaindole carboxamide) 화합물, 이의 제조, 및 결핵 및 기타 미코박테리아 감염을 치료하기 위한 약물로서 이의 용도에 관한 것이다. 소정의 구체예에서, 상기 화합물은 하기 일반 구조를 갖는다:
Figure pct00005
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 항-TB 제제와 조합하여 TB를 치료할 수 있다. 상기 항-TB 제제는 리팜피신, 리파부틴, 리파펜텐, 이소니아지드, 에탐부톨, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 클로파지민, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 리네졸리드, 수테졸리드, 베다퀼린, 델라마니드, 프레토마니드, 목시플록사신 및 레보플록사신을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
정의
본원에서 사용된, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 20개의 탄소 원자, 일 구체예에서는 1 내지 16개의 탄소 원자, 다른 구체예에서는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된, 용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 올레핀 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다.
본원에서 사용된, 용어 "알콕시"는 알킬-O--를 의미하고; "알코일 (alkoyl)"은 알킬-CO--를 의미한다. 알콕시 치환기 또는 알콕시-함유 치환기는, 예를 들어 하나 이상의 알킬 또는 할로 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "사이클로알콕시"는 사이클로알킬-O--을 의미한다. 사이클로알콕시 치환기는 예를 들어 하나 이상의 알킬 또는 할로 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 의미하고, 일 구체예에서는 불소, 염소 또는 브롬 라디칼을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 일 구체예에서는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 나타낸다. 상기 용어는 라디칼 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 인다닐 및 유사물로 추가로 예시된다. 일 구체예에서, 상기 "사이클로알킬" 모이어티는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 각 치환기는 독립적으로, 달리 구체적으로 지시하지 않는 한, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록실 또는 산소일 수 있다. 사이클로알킬 모이어티의 예로는, 이에 한정되지 않고, 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 선택적으로 치환된 사이클로부틸, 선택적으로 치환된 사이클로펜틸, 선택적으로 치환된 사이클로펜테닐, 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 선택적으로 치환된 사이클로헥실렌, 선택적으로 치환된 사이클로헵틸 등 또는 본원에서 구체적으로 예시된 것을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬 고리를 나타내며, 여기서 탄소 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개가 헤테로원자 예컨대 N, O 또는 S로 대체된다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥사닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있고, 이의 탄소 프레임을 통하거나 또는 적절한 경우 이의 헤테로원자(들)을 통해 부착될 수 있다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 9개의 탄소 원자, 일 구체예에서는 1 내지 6개의 탄소 원자, 다른 구체예에서는 1 내지 4개의 탄소 원자, 추가의 구체예에서는 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 라디칼 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 및 유사물로 추가로 예시된다.
용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 방향족 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 나타낸다. 이러한 기의 예로는, 이에 한정되지 않고, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 인다닐, 1H-인데닐 및 유사물을 포함한다.
상기 알킬, 저급 알킬 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로 예를 들어, 1 내지 4개의 치환기가 존재할 것이다. 상기 치환기는 선택적으로 알킬, 저급 알킬 또는 아릴 기들이 연결되는 상기 알킬, 저급 알킬 또는 아릴 기들을 갖는 고리를 형성할 수 있다. 치환기는, 예를 들어: 탄소-함유 기 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예: 치환된 및 비치환된 페닐, 치환된 및 비치환된 벤질); 할로겐 원자 및 할로겐-함유 기 예컨대 할로알킬 (예: 트리플루오로메틸); 산소-함유 기 예컨대 알코올 (예: 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록실)알킬), 에테르 (예: 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 다른 구체예에서는, 예를 들어, 메톡시 및 에톡시), 알데히드 (예: 카복스알데히드), 케톤 (예: 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 아리카보닐알킬), 산 (예: 카복시, 카복시알킬), 산 유도체 예컨대 에스테르 (예: 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬), 아미드 (예: 아미노카보닐, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐), 카바메이트 (예: 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시) 및 우레아 (예: 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐아미노 또는 아릴아미노카보닐아미노); 질소-함유 기 예컨대 아민 (예: 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬), 아지드, 니트릴 (예: 시아노, 시아노알킬), 니트로; 황-함유 기 예컨대 티올, 티오에테르, 설폭사이드 및 설폰 (예: 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬); 및 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 기 (예: 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌일, 옥시인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌리닐, 7-아자인돌일, 벤조피라닐, 쿠마리닐 (coumarinyl), 이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤족사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐 (chromenyl), 크로마닐 (chromanyl), 이소크로마닐, 프탈라지닐 및 카볼리닐)을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 개시내용으로부터 용이하게 이해되는 바와 같이, 일반 그룹에 속하는 그룹에 대한 임의의 언급은 동일한 방식으로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, 페닐기는 아릴기와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C인, 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 원자의 방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 라디칼을 나타낸다. 이러한 기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 옥사졸일, 티아졸일 등을 포함한다.
상기에 개시된 헤테로아릴 기는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 치환기는, 예를 들어: 탄소-함유 기 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬 (예: 치환된 및 비치환된 페닐, 치환된 및 비치환된 벤질); 할로겐 원자 및 할로겐-함유 기 예컨대 할로알킬 (예: 트리플루오로메틸); 산소-함유 기 예컨대 알코올 (예: 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록실)알킬), 에테르 (예: 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데히드 (예: 카복스알데히드), 케톤 (예: 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐알킬), 산 (예: 카복시, 카복시알킬), 산 유도체 예컨대 에스테르 (예: 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬), 아미드 (예: 아미노카보닐, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐), 카바메이트 (예: 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시) 및 우레아 (예: 모노- 또는 디- 알킬아미노카보닐아미노 또는 아릴아미노카보닐아미노); 질소-함유 기 예컨대 아민 (예: 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬), 아지드, 니트릴 (예: 시아노, 시아노알킬), 니트로; 황-함유 기 예컨대 티올, 티오에테르, 설폭사이드 및 설폰 (예: 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬); 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 기 (예: 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌일, 옥시인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌리닐, 7-아자인돌일, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤족사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 프탈라지닐, 벤조티아졸일 및 카볼리닐)를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 용어 앞에 "(C# - C#)"이 있다. 본원에 제공된 개시내용으로부터 용이하게 이해되는 바와 같이, 이는 상기 용어와 관련된 탄소 원자의 수를 정의한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬은 분지쇄형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 본원에 제공된 개시내용으로부터 용이하게 이해되는 바와 같이, 모든 치환 정의는 이러한 구조에 동일하게 적용된다. 예를 들어, (C1-C6)알킬은 알킬이 치환되는 것과 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 범위는 해당 범위 내의 모든 정수 유닛이 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시됨을 의미한다. 따라서 예를 들어 1 내지 12의 유닛은 1, 2, 3 . . . 12개의 유닛이 본 발명의 구체예로서 포함되는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 가령, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피 (키랄 흡수제 또는 용리액에 의한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함한다.
본 발명의 방법의 실시에서, 본 발명의 화합물들 중 어느 하나, 또는 본 발명의 화합물들 중 어느 것의 조합의 유효한 양은, 당해 분야에 알려져 있는 통상적이고 허용 가능한 방법을 통해, 단일로 또는 조합하여 투여된다. 상기 화합물 또는 조성물은 그러므로, 예를 들어, 안구, 경구 (예: 협강), 설하, 비경구 (예: 근육내, 정맥내, 또는 피하), 직장 (예: 좌약 또는 세척), 경피 (예: 피부 전기천공) 또는 흡입 (예: 에어로졸), 및 정제 및 현탁제를 포함하는, 고체, 액체 또는 기체 제형으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 연속 요법에 의한 단일 유닛 제형 또는 단일 투여 요법으로 자유롭게 수행할 수 있다. 상기 치료 조성물은 또한 피하 또는 근육내 투여를 위한 생분해성 지속-방출 조성물의 형태, 또는 파모산 (pamoic acid)과 같은 친지성 염과 결합하는 오일 에멀젼 또는 분산액의 형태일 수 있다.
본원의 조성물의 제조에 유용한 약학적 담체는, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 그러므로, 상기 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 좌약, 분체, 장용 코팅되거나 또는 다른 보호된 제제 (예: 이온-교환 수지 상에 결합되거나 또는 지질-단백질 베시클 내에 패키징됨), 지속 방출 제제, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대, 땅콩 오일, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 주사용 용액을 위한 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜은 대표적인 액체 담체, 구체적으로 (혈액과 등장액)이다. 예를 들어, 정맥내 투여를 위한 제제는, 수성 용액을 제조하기 위해 수 중에 고체 활성 성분(들)을 용해시키고, 또한 상기 용액을 멸균하여 제조되는 활성 성분(들)의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 탈크, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 상기 조성물은 기존의 약학적 첨가제 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 조정하기 위한 염, 버퍼 등으로 처리될 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 그의 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin에 개시되어 있다. 이러한 조성물은, 임의의 사례에서, 수혜자에게 적절하게 투여하기 위한 적절한 제형을 제조하기 위해 적합한 담체와 함께 활성 화합물의 유효한 양을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여는 수 많은 요인들, 가령, 예를 들어, 투여 방식, 대상체의 연령 및 체중, 및 치료되는 대상체의 병태에 의존하고, 최종적으로 전문의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 전문의 또는 수의사에 의해 결정되는 활성 화합물의 양은 본원 및 청구범위에서, "치료적으로 유효한 양"으로 언급된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용량은 전형적으로 1일당 약 1 내지 약 1000 mg의 범위내에 있다. 일 구체예에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 1일 당 약 10 mg 내지 약 500 mg의 양이다.
본 발명의 화합물들은 관능기로 유도체화되어 인 비보에서 모체 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 인 비보에서 일반 화학식 I의 모체 화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용 가능한 및 대사적으로 용이한 유도체가 또한 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 개시 물질로 시작하여 당업자에게 알려져 있는 일반 합성 기술 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 화학제는 예를 들어, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR 및 Lancaster와 같은 회사로부터 구입할 수 있다. 크로마토그래피 소모품 및 장비는 예를 들어 AnaLogix, Inc, Burlington, Wis.; Biotage AB, Charlottesville, Va.; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, N.J.; Teledyne Isco, Lincoln, Nebr.; VWR International, Bridgeport, N.J.; Varian Inc., Palo Alto, Calif., 및 Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, Del. Biotage, ISCO and Analogix와 같은 회사로부터 구입할 수 있고, 컬럼은 표준 크로마토그래피에서 사용되는 사전-충전된 (pre-packed) 실리카겔 컬럼이다.
일부 구체예에서, R5는
Figure pct00006
이고, m은 1-3이고, n은 1-4이다. 다른 구체예에서, m은 1이고, n은 1이다. 다른 구체예에서, m은 1이고, n은 2이다. 다른 구체예에서, m은 1이고, n은 3이다. 다른 구체예에서, m은 1이고, n은 4이다. 다른 구체예에서, m은 2이고, n은 1이다. 다른 구체예에서, m은 2이고, n은 2이다. 다른 구체예에서, m은 2이고, n은 3이다. 다른 구체예에서, m은 2이고, n은 4이다. 다른 구체예에서, m은 3이고, n은 1이다. 다른 구체예에서, m은 3이고, n은 2이다. 다른 구체예에서, m은 3이고, n은 3이다. 다른 구체예에서, m은 3이고, n은 4이다. m이 n과 동일하지 않은 경우, 아민 및 생성된 아미드에 입체중심이 존재한다. 생성물은 혼합물일 수 있거나, 또는 아미드의 개별 입체이성질체가 분해될 수 있지만, 절대 입체화학적 배정은 이루어지지 않는다. 이러한 경우에, 접미사 A 또는 B가 없는 숫자 (MPL-xxx)는 라세미 혼합물을 의미하는 반면에, 접미사 A 및 B가 존재하는 경우 (예: MPL-xxxA 및 MPL-xxxB)는 절대 입체형태가 각 거울상이성질체에 배정되지 않더라도 분해된 거울상이성질체를 나타내는 것을 의미한다. 입체이성질체의 분리는 키랄 컬럼이 장착된 SFC (Super Fluid Chromatography)를 사용하여 가장 효과적으로 수행된다.
본 발명의 대표적인 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 일반적인 방법 A 및 B를 보여주는 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00007
실시예
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 개시내용을 범위 또는 사상에 있어서 본원에 기재된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 소정의 구체예를 예시하기 위해 제공되며, 이에 의해 본 개시내용의 범위가 제한되지 않는 것으로 이해해야 한다. 추가로 본 개시내용의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에게 제시될 수 있는 다양한 다른 구체예, 수정 및 등가로 실시될 수 있음을 이해해야 한다.
사용된 약어: ABPR, 자동 배압 조절기; ACN, 아세토니트릴; aq., 수성; 9-BBN, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난; BINAP, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸; BMS, 보란-디메틸 설파이드; Boc, tert-부톡시카보닐;
CDI, 1,1'-카보닐 디이미다졸; m-CPBA, 메타-클로로퍼벤조산; DABCO: 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄; DCM, 디클로로메탄; DEA, 디에틸 아민; DMAP, 4-디메틸아미노피리딘; DME, 디메톡시에탄; DMF, 디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸설폭사이드; EDCI, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; ESI, 전자분무 이온화; eq, 당량; vHMDS, 비스(트리메틸실릴)아민; NBS, N-브로모숙신이미드; HOBt, 하이드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; IPA, 이소프로필 알코올; LAH, 리튬 알루미늄 하이드라이드; LCMS 또는 LC-MS, 액체 크로마토그래피-질량 분석법; LDA, 리튬 디이소프로필아미드; min, 분; m/z, 질량 대 전하 비율; NCS, N-클로로숙신이미드; NFSI, N-플루오로디벤젠설폰이미드; NIS, N-요오도숙신이미드; nm, 나노미터; NMP, N-메틸-2-피롤리돈; NMI, 1-메틸이미다졸; NMR, 핵자기공명; 1H NMR, 양성자 NMR; Pd(dppf)Cl2, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); Pd2(dpa)3, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); prep-HPLC, 분취용 HPLC; prep-TLC, 분취용 TLC; psi, 평방 인치당 파운드; SFC, 초임계 유체 크로마토그래피; TBAF, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; TCFH, 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트; TEA, 트리에틸아민; THF, 테트라하이드로푸란; TLC, 박층 크로마토그래피; TIPS, 트리이소프로필 실릴; TIPSCl, 트리이소프로필실릴 클로라이드; TMEDA, 테트라메틸에틸렌디아민; TMS, 트리메틸실릴; TMSCl, 클로로(트리메틸)실란; Tos, p-톨릴설포닐; TosCl, 4-톨루엔설포닐 클로라이드; ul, 마이크로리터; umol, 마이크로몰; XantPhos, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; XPhos, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐; δ, 화학적 이동 (ppm).
TLC 또는 LCMS로 반응을 모니터링하였고, 화합물들을 LCMS 및/또는 NMR로 특성규명하였다. Shimadzu LC20-MS2010 또는 LC20-MS2020을 LC/MS 분석에 사용하였다. NMR 측정에는 Varian 400 MHz, Varian 500 MHz 또는 Bruker 500 MHz를 사용하였다.
prep-HPLC 정제를 위한 일반 조건: 기기: Gilson GX281; 유속: 25 mL/분; 검출기: UV 220 및 UV 254.
"[물 (X)-Y]; B%: J%-K%, L min"은 이동상 A: 수중 X; B: Y; 구배 L 분에 걸쳐 J%-K% B를 나타낸다. 예를 들어, '[물(0.225%FA)-ACN];B%: 36%-66%,11min'은 이동상 A: 수중 0.025% 포름산, B: 아세토니트릴; 구배: 11분에 걸쳐 36%-66%B를 나타낸다.
실시예 1, MPL-015
4-(트리플루오로메틸)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00008
DMF (20 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (1.5 g, 6.52 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (1.59 g, 9.78 mmol, 1.5 eq)를 부가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (1.60 g, 10.43 mmol, 1.6 eq)을 상기 용액에 부가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (70 mL)을 부가하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 물 (30 mL x 3) 및 브라인 (30 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH = 1/0 내지 200/1)로 정제하였다. 화합물 4-(트리플루오로메틸)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (2.07 g, 5.67 mmol, 86.92% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 366.2 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.78 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.10 (quin, J = 7.1 Hz, 1H), 1.96 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 1.8, 6.4, 13.6 Hz, 1H), 1.26 - 1.20 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 6H).
실시예 2. MPL-016
4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00009
옥살릴 디클로라이드 (1.62 g, 12.77 mmol, 1.12 mL, 15 eq)를 DCM (8.0 mL) 중 4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (150 mg, 851.44 umol, 1 eq)의 용액에 부가하였다. 그 다음에, 상기 용액에 DMF 3 방울 (3.11 mg, 42.57 umol, 3.28 uL, 0.05 eq)을 부가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 잔류물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, DCM (25 mL x 3)을 부가하고, 감압하에 농축하여 화합물 4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (160 mg, 조질)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 190.9 [M+H]+;
4-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00010
4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (160 mg, 822.13 umol, 0.91 eq)를 DCM (10 mL) 중 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (138.46 mg, 903.44 umol, 1 eq) 및 TEA (365.68 mg, 3.61 mmol, 502.99 uL, 4.0 eq)의 용액에 부가하고, 25℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (20 mL)을 부가하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH =1/0 내지 14:1)로 정제하였다. 화합물 4-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (15 mg, 48.17 umol, 5.33% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 312.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.96 (br s, 1H), 8.33 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.91 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.05 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.80 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 6H).
실시예 3. MPL-017
4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00011
옥살릴 디클로라이드 (3.77 g, 29.67 mmol, 2.60 mL, 40 eq)를 DCM (10 mL) 중 4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (150 mg, 741.81 umol, 1 eq)의 용액에 부가하였다. 그 다음에, 상기 용액에 DMF 3 방울 (2.71 mg, 37.09 umol, 2.85 uL, 0.05 eq)을 부가하고, 25℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 잔류물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, DCM (25 mL x 3)을 부가하고, 감압하에 농축하여 화합물 4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (160 mg, 조질)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 217 [M+H]+;
4-사이클로프로필-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00012
4,4-디메틸사이클로헥산아민 (90 mg, 707.40 umol, 1 eq)을 DCM (10 mL) 중 4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (160 mg, 725.12 umol, 1.03 eq)의 용액에 부가하였다. 그 다음에 상기 용액에 TEA (214.75 mg, 2.12 mmol, 295.39 uL, 3.0 eq)를 부가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (15 mL)을 부가하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 1/0 내지 50:1)로 정제하였다. 화합물 4-사이클로프로필-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (44.4 mg, 139.84 umol, 19.77% 수율, 98.086% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 312.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =13.01 (br s, 1H), 8.61 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 4H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
실시예 4. MPL-019
4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00013
옥살릴 디클로라이드 (8.70 g, 68.54 mmol, 6.0 mL, 128.28 eq)를 DCM (6.0 mL) 중 4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 525.77 umol, 1 eq)의 용액에 부가하였다. 그 다음에, 상기 용액에 DMF 3 방울 (1.92 mg, 26.29 umol, 2.02 uL, 0.05 eq)을 부가하고, 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 잔류물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, DCM (25 mL x 3)을 부가하고, 감압하에 농축하여 화합물 4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (100 mg, 조질)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 205.1 [M+H]+;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00014
DCM (10 mL) 중 4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (100 mg, 479.29 umol, 1 eq) 및 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (121.96 mg, 958.57 umol, 2.0 eq)의 용액에 TEA (145.50 mg, 1.44 mmol, 200.13 uL, 3.0 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1/0 내지 150:1)로 정제하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (64.7 mg, 186.68 umol, 38.95% 수율, 99.671% 순도, FA)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 300.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.57 (br s, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 2.47 - 2.46 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.92 (d, J=10.4 Hz, 6H)
실시예 5. MPL-022
4-사이클로프로필-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00015
DMF (10 mL) 중 4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 989.08 umol, 1 eq)의 용액에 HATU (451.29 mg, 1.19 mmol, 1.2 eq), DIEA (383.49 mg, 2.97 mmol, 516.84 uL, 3.0 eq) 및 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (166.75 mg, 1.09 mmol, 1.1 eq)을 부가하였다. 반응을 25℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (40 mL)에 부가하고, EtOAc (50 x 3 mL)로 추출하였다. 유기상을 브라인 (20 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 36%-66%, 11분)로 정제하였다. 화합물 4-사이클로프로필-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (16 mg, 47.41 umol, 4.79% 수율, 100% 순도)를 연갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 338.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (br s, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.36 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 1.05 (t, J=3.5 Hz, 6H), 1.01 - 0.95 (m, 2H).
실시예 6. MPL-029
4-메틸-N-(4-메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00016
4-메틸사이클로헥산아민 (70 mg, 618.37 umol, 1 eq)을 DCM (8.0 mL) 중 4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (110 mg, 565.21 umol, 9.14e-1 eq)의 용액에 부가하였다. 그 다음에 상기 용액에 TEA (187.72 mg, 1.86 mmol, 258.21 uL, 3.0 eq)를 부가하고, 25℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (15 mL)을 부가하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 1/0 내지 50:1)로 정제하였다. 화합물 4-메틸-N-(4-메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (57 mg, 210.06 umol, 33.97% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 272.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.65 (br s, 1H), 8.46 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.84 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 3H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 7. MPL-031
N-사이클로옥틸-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00017
4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (130 mg, 667.98 umol, 0.91 eq)를 DCM (8.0 mL) 중 사이클로옥탄아민 (100 mg, 786.00 umol, 1.07 eq) 및 TEA (222.83 mg, 2.20 mmol, 306.51 uL, 3.0 eq)의 용액에 부가하고, 25℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH=1/0 내지 90:1)로 정제하였다. 그 다음에 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 35%-55%, 11분)로 정제하였다. 화합물 N-사이클로옥틸-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (27.3 mg, 95.66 umol, 13.03% 수율, 100% 순도)를 연갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 286.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (br s, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 6H), 1.62 - 1.47 (m, 8H).
실시예 8. MPL-010
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00018
DMF (5.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (80 mg, 347.61 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (73.27 mg, 451.89 umol, 1.3 eq)를 부가하고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 용액에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (66.34 mg, 521.41 umol, 1.5 eq)을 부가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL x 5) 및 HCl (1M, 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 1/0 내지 80:1)로 정제하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (30.1 mg, 87.99 umol, 25.31% 수율, 99.203% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 340.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.71 (br s, 1H), 8.56 - 8.42 (m, 2H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 0.92 (d, J=9.3 Hz, 6H).
실시예 9. MPL-013
4-시아노-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00019
DCM (10 mL) 중 4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (100 mg, 486.38 umol, 1.0 eq) 및 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (149.09 mg, 972.76 umol, 2.0 eq)의 용액에 TEA (147.65 mg, 1.46 mmol, 203.10 uL, 3.0 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH=1/0 내지 200:1)로 정제하였다. 화합물 4-시아노-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (87.3 mg, 270.78 umol, 55.67% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 323.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.86 (s, 1H), 8.63 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.09 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.07 (t, J=3.5 Hz, 6H).
실시예 10. MPL-024
4,6-디메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00020
DCM (10 mL) 중 4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (100 mg, 479.29 umol, 1 eq) 및 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (146.91 mg, 958.57 umol, 2.0 eq)의 용액에 TEA (145.50 mg, 1.44 mmol, 200.13 uL, 3.0 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 1/0 내지 170:1)로 정제하였다. 화합물 4,6-디메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (84 mg, 257.77 umol, 53.78% 수율, 99.87% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.55 (s, 1H), 11.62 - 11.50 (m, 1H), 8.36 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.48 - 4.28 (m, 1H), 2.47 - 2.46 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.80 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 4H), 1.08 - 1.02 (m, 6H).
실시예 11. MPL-036
4-시아노-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00021
DCM (10 mL) 중 4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (100 mg, 486.38 umol, 1.0 eq) 및 사이클로옥탄아민 (123.76 mg, 972.76 umol, 2.0 eq)의 용액에 TEA (147.65 mg, 1.46 mmol, 203.10 uL, 3.0 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 25%-25%, min)로 정제하였다. 화합물 4-시아노-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (10 mg, 33.74 umol, 6.94% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 297.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.80 (br s, 1H), 8.55 - 8.43 (m, 2H), 7.60 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 1.81 - 1.43 (m, 14H).
실시예 12. MPL-037
N-사이클로옥틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00022
DMF (4.5 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 869.02 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (183.18 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq)를 부가하고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음에 사이클로옥탄아민 (176.90 mg, 1.39 mmol, 1.6 eq)을 상기 용액에 부가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (10 mL)을 부가하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 물 (10 mL x 3) 및 브라인 (10 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH = 1/0 내지 160:1)로 정제하였다. 화합물 N-사이클로옥틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (212.3 mg, 622.08 umol, 71.58% 수율, 99.437% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 340.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.73 (br s, 1H), 8.62 - 8.44 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.06 (br dd, J = 3.8, 8.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 6H), 1.63 - 1.46 (m, 8H).
실시예 13 MPL-039
N-사이클로옥틸-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00023
사이클로옥탄아민 (100 mg, 786.00 umol, 1 eq)을 DCM (10 mL) 중 4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (160 mg, 725.12 umol, 9.23e-1 eq)의 용액에 부가하였다. 그 다음에 TEA (238.61 mg, 2.36 mmol, 328.21 uL, 3.0 eq)를 상기 용액에 부가하고, 25℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 1/0 내지 80:1)로 정제하였다. 화합물 N-사이클로옥틸-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (106.1 mg, 333.83 umol, 42.47% 수율, 97.984% 순도)를 연갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 312.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =13.10 (br s, 1H), 8.66 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 6H), 1.52 (br t, J=10.9 Hz, 8H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H).
실시예 14. MPL-041
4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00024
옥살릴 디클로라이드 (8.70 g, 68.54 mmol, 6.0 mL, 128.28 eq)를 DCM (6.0 mL) 중 4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 525.77 umol, 1 eq)의 용액에 부가하였다. 그 다음에, 상기 용액에 DMF 3 방울 (1.92 mg, 26.29 umol, 2.02 uL, 0.05 eq)을 부가하고, 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 잔류물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, DCM (25 mL 3 3)을 부가하고, 감압하에 농축하여 화합물 4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (100 mg, 조질)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 205.0 [M+H]+;
N-사이클로옥틸-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00025
DCM (10. mL) 중 4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (100 mg, 479.29 umol, 1 eq) 및 사이클로옥탄아민 (121.96 mg, 958.57 umol, 2.0 eq)의 용액에 TEA (145.50 mg, 1.44 mmol, 200.13 uL, 3.0 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 1/0 내지 150:1)로 정제하였다. 화합물 N-사이클로옥틸-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (114.7 mg, 330.72 umol, 69.00% 수율, 99.602% 순도, FA)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 300.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.54 (br s, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 2.47 - 2.46 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.80 - 1.47 (m, 14H).
실시예 15. MPL-068
반응식
Figure pct00026
5-클로로-4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰의 합성
Figure pct00027
DCM (50 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.4 g, 25.80 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (12.94 g, 63.74 mmol, 85% 순도, 2.47 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 5가 완전히 소모되었음을 보여주었다. 포화 Na2SO3 (100 ml)를 혼합물에 부가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 여과하고, 무기상을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 조질의 생성물 5-클로로-4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (12 g, 22.51 mmol, 87.27% 수율, 35% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
5,6-디클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00028
THF (110 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (11 g, 20.64 mmol, 1 eq) 및 HMDS (3.33 g, 20.64 mmol, 4.33 mL, 1 eq)의 용액에 N2 하에 메틸 카보노클로리데이트 (4.88 g, 51.59 mmol, 4.00 mL, 2.5 eq)를 적가하고, 혼합물을 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 용매를 감압하에 제거하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 그 다음에 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 5:1)로 정제하였다. 조질의 생성물 5,6-디클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.4 g, 9.95 mmol, 48.22% 수율, 85% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00029
THF (8 mL) 중 5,6-디클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (580 mg, 2.83 mmol, 1 eq) 및 NaH (565.75 mg, 14.15 mmol, 60% 순도, 5 eq)의 용액에 TosCl (1.08 g, 5.66 mmol, 2 eq)을 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (50 mL)을 부가하여 ??칭한 다음에, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 1 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (600 mg, 1.67 mmol, 59.04% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00030
DME (6 mL) 및 H2O (0.6 mL) 중 메틸보론산 (1.09 g, 18.23 mmol, 5 eq)의 용액에 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.31 g, 3.65 mmol, 1 eq) Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (297.83 mg, 364.70 umol, 0.1 eq) 및 Na2CO3 (1.16 g, 10.94 mmol, 3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 원하는 MS가 검출되었고 반응물 10이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (680 mg, 2.01 mmol, 55.04% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00031
THF (8 mL) 중 CO2 (88.33 mg, 2.01 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (2 M, 1.51 mL, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (680 mg, 2.01 mmol, 1 eq)을 부가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 -78℃에서 ??칭하고, 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 그 다음에 HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 그 다음에 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 농축 후에, 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 조질의 생성물 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (700 mg, 1.83 mmol, 91.11% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 382.9 [M+H]+
5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00032
THF (4 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (700 mg, 1.83 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (2 M, 4.57 mL, 5 eq) (수중)를 부가하고, 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 13이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공한 다음에, 물 (10 mL)로 희석하고, HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 10 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (5 mL)로 세척하여 정제하였다. 생성물 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 437.43 umol, 23.92% 수율, 50% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 228.9 [M+H]+
5-클로로-4-플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00033
DMF (1 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (80 mg, 349.95 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (85.12 mg, 524.92 umol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (80.45 mg, 524.92 umol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 잔류물을 후처리 없이 Prep--HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 60%-82%, 11분)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (4.7 mg, 12.19 umol, 3.48% 수율, 94.392% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 364.2 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 (br s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.35 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.06 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.81 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J=2.1, 6.4, 13.7 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 6H).
실시예 16. MPL-108
4-(트리플루오로메틸)-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00034
DMF (3.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 434.51 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (105.68 mg, 651.77 umol, 1.5 eq)를 부가하고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음에 1,7,7-트리메틸노르보르난-2-아민 (113.21 mg, 738.67 umol, 1.7 eq)을 상기 용액에 부가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (10 mL)을 부가하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 물 (10 mL x 3) 및 브라인 (10 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH = 1/0 내지 200/1)로 정제하였다. 화합물 4-(트리플루오로메틸)-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (141.2 mg, 382.38 umol, 88.00% 수율, 98.952% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 366.2 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.77 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 4.43 (br s, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.29 (br t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.18 (dd, J = 4.9, 13.0 Hz, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
실시예 17. MPL-119
4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00035
DMF (2.5 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (75 mg, 356.10 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (92.39 mg, 569.75 umol, 1.6 eq)을 부가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 상기 용액에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (58.90 mg, 462.93 umol, 1.3 eq)을 부가하고, 30℃에서 11시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (10 mL)을 부가하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 물 (10 mL x 3), 브라인 (10 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 300:1)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (58.1 mg, 181.50 umol, 50.97% 수율, 99.913% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 320.1 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 12.29 (s, 1H), 8.34 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.67 (br dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.28 (dt, J = 3.2, 13.1 Hz, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
실시예 18. MPL-126
5-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00036
DMF (2.0 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (80 mg, 406.94 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (92.38 mg, 569.71 umol, 1.4 eq)을 부가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (106.03 mg, 691.79 umol, 1.7 eq)을 상기 용액에 부가하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (10 mL)을 부가하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 물 (10 mL x 3) 및 브라인 (10 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH=1/0 내지 200:1)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (62.4 mg, 187.50 umol, 46.08% 수율, 99.713% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 332.2 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ =12.26 (s, 1H), 8.67 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.40 (td, J=7.9, 16.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.10 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.82 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 1.72 (br dd, J=6.4, 12.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 4H), 1.10 - 1.03 (m, 6H).
실시예 19. MPL-127
5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00037
DMF (2.0 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (80 mg, 406.94 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (92.38 mg, 569.71 umol, 1.4 eq)을 부가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (88.01 mg, 691.79 umol, 1.7 eq)을 상기 용액에 부가하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (10 mL)을 부가하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 물 (10 mL x 3) 및 브라인 (10 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH=1/0 내지 200:1)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (57.3 mg, 186.63 umol, 45.86% 수율, 99.604% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 생성물의 순도 및 구조는 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 306.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ =12.26 (s, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 1.68 (br dd, J=3.1, 12.7 Hz, 2H), 1.60 -1.50 (m, 2H), 1.42 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
실시예 19a. MPL-136
5,7-디메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00038
CDI (59.68 mg, 368.04 umol, 1.4 eq)를 DMF (2.0 mL) 중 5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 262.88 umol, 1 eq)의 용액에 부가하고, 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (68.49 mg, 446.90 umol, 1.7 eq)을 상기 용액에 부가하고, 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (10 mL)을 부가하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 물 (10 mL x 3) 및 브라인 (10 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1)로 정제하였다. 화합물 5,7-디메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (13.6 mg, 41.79 umol, 15.90% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.84 (br s, 1H), 8.49 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.79 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 4H), 1.07 - 1.02 (m, 6H).
실시예 20. MPL-137
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00039
CDI (55.41 mg, 341.75 umol, 1.3 eq)를 DMF (2.0 mL) 중 5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 262.88 umol, 1 eq)의 용액에 부가하고, 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (50.17 mg, 394.33 umol, 1.5 eq)을 상기 용액에 부가하고, 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (10 mL)을 부가하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 물 (10 mL x 3) 및 브라인 (10 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 25%-50%, 11분)로 정제하였다. 수득된 화합물은 순수하지 않았다. 잔류물을 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 13:1)로 정제하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (6.4 mg, 21.38 umol, 8.13% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 300.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =11.87 (br s, 1H), 8.39 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.30 (br dd, J=3.5, 13.2 Hz, 2H), 0.94 (d, J=8.7 Hz, 6H).
실시예 21. MPL-140
반응식
Figure pct00040
tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00041
디옥산 (200 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로-피리딘 (16 g, 76.03 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 카바메이트 (9.35 g, 79.84 mmol, 1.05 eq)의 용액에 Pd2(dba)3 (2.09 g, 2.28 mmol, 0.03 eq), Xantphos (4.40 g, 7.60 mmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (49.55 g, 152.07 mmol, 2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, H2O (50ml x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc=1:0 내지 5:1)로 정제하였다. 생성물 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카바메이트 (16.7 g, 47.39 mmol, 62.33% 수율, 70% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 247.0 [M+H]+
tert-부틸 N-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00042
DME (200 mL) 및 H2O (20 mL) 중 메틸보론산 (18.20 g, 304.06 mmol, 5 eq)의 용액에 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카바메이트 (15 g, 60.81 mmol, 1 eq), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (2.48 g, 3.04 mmol, 0.05 eq) 및 Na2CO3 (19.34 g, 182.43 mmol, 3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 120℃에서 36시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 필터를 브라인 (100 mL x 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 5:1)로 정제하였다. 생성물 tert-부틸 N-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)카바메이트 (9.6 g, 38.19 mmol, 62.80% 수율, 90% 순도)를 갈색 오일로 수득하였고, 순도는 H NMR로부터 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 227.2 [M+H]+
tert-부틸 N-(5-플루오로-4-요오도-6-메틸-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00043
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)카바메이트 (3 g, 13.26 mmol, 1 eq) 및 TMEDA (4.62 g, 39.78 mmol, 6.00 mL, 3 eq)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 26.52 mL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, I2 (10.10 g, 39.78 mmol, 8.01 mL, 3 eq) (20 ml THF 중)를 적가하고, 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 및 포화 수성 Na2SO3 (100 mL)를 부가하여 ??칭한 다음에, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 20:1)로 정제하였다. 생성물 tert-부틸 N-(5-플루오로-4-요오도-6-메틸-3-피리딜)카바메이트 (3.6 g, 9.20 mmol, 69.39% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 352.9 [M+H]+
tert-부틸 N-[5-플루오로-6-메틸-4-(2-트리메틸실릴에티닐)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00044
THF (30 mL) 중 tert-부틸 N-(5-플루오로-4-요오도-6-메틸-3-피리딜)카바메이트 (3.4 g, 9.66 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에 TEA (2.93 g, 28.97 mmol, 4.03 mL, 3 eq), CuI (367.77 mg, 1.93 mmol, 0.2 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (677.69 mg, 965.52 umol, 0.1 eq)를 부가하였다. 그 다음에 에티닐(트리메틸)실란 (2.84 g, 28.97 mmol, 4.01 mL, 3 eq)을 혼합물에 부가하고, 혼합물을 N2 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1, Rf = 0.5)는 반응물이 완전히 소모되었고 많은 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 용매를 감압하에 제거하여 조질의 생성물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분으로 0~5% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-[5-플루오로-6-메틸-4-(2-트리메틸실릴에티닐)-3-피리딜]카바메이트 (3.1 g, 6.73 mmol, 69.70% 수율, 70% 순도)를 갈색 고체로 수득하였다.
4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00045
t-BuOH (50 mL) 중 tert-부틸 N-[5-플루오로-6-메틸-4-(2-트리메틸실릴에티닐)-3-피리딜]카바메이트 (2.4 g, 7.44 mmol, 1 eq)의 용액에 t-BuOK (2.51 g, 22.33 mmol, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 2:1, Rf = 0.2)는 반응물이 완전히 소모되었고, 더 큰 극성을 갖는 하나의 주요 새로운 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 후처리 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.12 g, 조질)이 t-BuOH 용액에 존재하였다.
4-플루오로-5-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00046
t-BuOH (50 mL) 중 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.12 g, 7.46 mmol, 1 eq)의 용액에 t-BuOK (2.51 g, 22.38 mmol, 3 eq) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (2.13 g, 11.19 mmol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물이 완전히 소모되었고 2개의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. LCMS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 EtOAc (20 mL)에 재용해하고, 유기층을 물 (20 mL) 및 포화 NaCl (수중 20 mL)로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 36 mL/분으로 0~20% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-5-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (1.98 g, 6.38 mmol, 85.48% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 305.1 [M+H]+
4-플루오로-5-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00047
THF (20 mL) (Na로 건조 및 증류) 중 4-플루오로-5-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (1.7 g, 5.59 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 LDA (2 M, 4.19 mL, 1.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 N2 벌룬을 CO2 벌룬으로 빠르게 교체하고, 혼합물을 점차적으로 20℃로 가온하고, CO2 하에 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물이 완전히 소모되었고 2개의 피크를 보여주었고, 이들 중 하나의 피크는 원하는 질량을 가진 것으로 검출되었다. 반응 혼합물을 감압하에 여과하고; 필터 케이크를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 4-플루오로-5-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (2.1 g, 조질)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 349.0 [M+H]+
4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00048
4-플루오로-5-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (2.1 g, 6.03 mmol, 1 eq)을 NaOH (2 M, 20 mL, 6.63 eq) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다.
LC-MS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. HCl (수중 6 M)을 반응 혼합물에 부가하여 pH = 5로 조정하였다. 여과하고, 필터 케이크를 물 (20 mL x 2)로 세척하였다. 화합물 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (545 mg, 2.75 mmol, 45.62% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 195.0 [M+H]+
4-플루오로-5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00049
DMF (3 mL) (CaH2로 건조) 중 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (0.1 g, 515.03 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (100.21 mg, 618.04 umol, 1.2 eq)를 부가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (94.72 mg, 618.04 umol, 1.2 eq)을 부가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 적가하였다. 생성물을 백색 고체로 단리하였다. 여과하고, 필터 케이크를 물 (5 mL xv2)로 세척하여 조질의 생성물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분으로 0~50% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 3:1, Rf = 0.4)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 4-플루오로-5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (15 mg, 45.54 umol, 8.84% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 330.2 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ =12.16 (br s, 1 H) 8.50 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 2.38 (d, J=3.20 Hz, 3 H) 2.32 - 2.36 (m, 1 H) 2.25 - 2.31 (m, 1 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.72 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 1.62 (ddd, J=13.69, 6.45, 2.14 Hz, 1 H) 1.14 (s, 3 H) 1.11 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 0.95 - 1.00 (m, 6 H).
실시예 22. MPL-160
N-(4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00050
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq)의 용액에 4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-아민 (116.67 mg, 721.68 umol, 1.3 eq, HCl), 1-메틸이미다졸 (182.31 mg, 2.22 mmol, 177.00 uL, 4 eq) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (202.49 mg, 721.68 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 미량의 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 존재하였음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (20 mL)에 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 45%-70%, 11분)로 정제하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (20 mg, 69.61 umol, 12.54% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 288.1 [M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.44 (br s, 1H), 8.45 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.4, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (dd, J=5.4, 10.3 Hz, 1H), 5.58 -5.52 (m, 1H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 1.84 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
실시예 23. MPL-166
N-(3-바이사이클로[3.2.1]옥타닐)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00051
DMF (1 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 254.34 umol, 1 eq)의 용액에 바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (49.34 mg, 305.20 umol, 1.2 eq, HCl), 1-메틸이미다졸 (83.53 mg, 1.02 mmol, 81.09 uL, 4 eq) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (92.77 mg, 330.64 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (20 mL)에서 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 30%-58%, 11분)로 정제하였다. 화합물 N-(3-바이사이클로[3.2.1]옥타닐)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (20 mg, 65.84 umol, 25.89% 수율, 100% 순도)는 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 304.1 [M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ =12.48 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 1.73 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 4H).
실시예 24. MPL-200
반응식
Figure pct00052
트리메틸-(2,4,6-트리플루오로-3-피리딜)실란의 합성
Figure pct00053
-100℃에서 THF (78 mL) 중 2,4,6-트리플루오로피리딘 (5 g, 37.57 mmol, 1 eq)을 헥산 중 n-BuLi (2.5 M, 15.78 mL, 1.05 eq)에 적가하였다. -100℃에서 45분 후에, 클로로(트리메틸)실란 (4.08 g, 37.57 mmol, 4.77 mL, 1 eq)을 -75℃에서 45분 후에 한번에 부가하였다. TLC는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 반응 용액을 수성 포화 NH4Cl (40 mL)로 ??칭하고, 석유 에테르 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 액체를 수득하였다. 액체를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르)로 정제하였다. 화합물 트리메틸-(2,4,6-트리플루오로-3-피리딜)실란 (6.0 g, 27.77 mmol, 73.91% 수율, 95% 순도)을 무색 액체로 수득하였다.
(4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-2-피리딜)하이드라진의 합성
Figure pct00054
THF (80 mL) 중 트리메틸-(2,4,6-트리플루오로-3-피리딜)실란 (9 g, 43.85 mmol, 1 eq)의 용액에 NH2NH2·H2O (5.16 g, 87.70 mmol, 5.01 mL, 2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 브라인 (10 mL x 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 50/1 내지 5/1)로 정제하였다. 화합물 (4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-2-피리딜)하이드라진 (4.5 g, 18.64 mmol, 42.51% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00055
EtOH (65 mL) 중 (4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-2-피리딜)하이드라진 (5 g, 23.01 mmol, 1 eq)의 용액에 Raney-Ni (394.29 mg, 2.30 mmol, 50% 순도, 0.1 eq)를 N2 하에 부가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (20 psi) 하에 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-피리딘-2-아민 (4.58 g, 18.11 mmol, 78.72% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
에틸 N-(4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-2-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00056
DCM (45 mL) 중 4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-피리딘-2-아민 (4.58 g, 22.64 mmol, 1 eq) 및 Py (7.16 g, 90.57 mmol, 7.31 mL, 4 eq)의 용액에 에틸 카보노클로리데이트 (9.83 g, 90.57 mmol, 8.62 mL, 4 eq)를 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 ??칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 0.5 M 수성 HCl (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 액체를 수득하였다. 액체를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 100/1 내지 10/1)로 정제하였다. 화합물 에틸 N-(4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-2-피리딜)카바메이트 (5.4 g, 17.72 mmol, 78.24% 수율, 90% 순도)를 황색 액체로 수득하였다.
에틸 N-(4,6-디플루오로-3-요오도-5-트리메틸실릴-2-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00057
THF (30 mL) 중 에틸 N-(4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-2-피리딜)카바메이트 (4.4 g, 16.04 mmol, 1 eq) 및 TMEDA (3.73 g, 32.08 mmol, 4.84 mL, 2 eq)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 12.83 mL, 2 eq)를 -78℃에서 N2 하에 0.5시간 동안 적가하였다. 그 다음에 THF (14 mL) 중 I2 (8.14 g, 32.08 mmol, 6.46 mL, 2 eq)를 -78℃에서 1시간 동안 상기 용액에 부가하였다. TLC는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 반응을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 100/1 내지 10/1)로 정제하였다. 화합물 에틸 N-(4,6-디플루오로-3-요오도-5-트리메틸실릴-2-피리딜)카바메이트 (4.5 g, 10.12 mmol, 63.09% 수율, 90% 순도)를 황색 액체로 수득하였다.
N-[4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-3-(2-트리메틸실릴에티닐)-2-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00058
TEA (45 mL) 중 에틸 N-(4,6-디플루오로-3-요오도-5-트리메틸실릴-2-피리딜)카바메이트 (4.5 g, 11.24 mmol, 1 eq), 에티닐-트리메틸-실란 (11.04 g, 112.43 mmol, 15.58 mL, 10 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (789.17 mg, 1.12 mmol, 0.1 eq), CuI (642.39 mg, 3.37 mmol, 0.3 eq)를 탈기시킨 다음에, N2 하에 80℃로 12시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 수성 1M HCl (50 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 100/1 내지 10/1)로 정제하였다. 화합물 에틸 N-[4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-3-(2-트리메틸실릴에티닐)-2-피리딜]카바메이트 (4 g, 9.18 mmol, 81.61% 수율, 85% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI), m/z 371.4 [M+H]+
에틸 4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00059
DMF (40 mL) 중 에틸 N-[4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-3-(2-트리메틸실릴에티닐)-2-피리딜]카바메이트 (4 g, 9.18 mmol, 1 eq) 및 CuI (3.50 g, 18.35 mmol, 2 eq)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 3% 수성 LiCl (40 mL x 2)에 이어 브라인 (40 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 100/1 내지 10/1)로 정제하였다. 화합물 에틸 4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (1.1 g, 3.50 mmol, 38.14% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI), m/z 371.4 [M+H]+
4,6-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00060
에틸 4,6-디플루오로-5-트리메틸실릴-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (1.1 g, 3.69 mmol, 1 eq)를 TBAF (1M, 11.00 mL, 2.98 eq) (THF 중)에 용해시키고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 ??칭하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 브라인 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 100/1 내지 10/1)로 정제하였다. 화합물 4,6-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (560 mg, 조질)을 황색 고체로 수득하였다.
6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00061
MeOH (5.6 mL) 중 4,6-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (560 mg, 3.63 mmol, 1 eq) 및 NaOMe (392.60 mg, 7.27 mmol, 2 eq)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)에 이어 브라인 (5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하였다. 화합물 6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (400 mg, 2.41 mmol, 66.25% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI), m/z 166.9[M+H]+
6-플루오로-4-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00062
THF (10 mL) 중 6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (444 mg, 2.67 mmol, 1 eq), TEA (811.22 mg, 8.02 mmol, 1.12 mL, 3 eq) 및 DMAP (65.29 mg, 534.45 umol, 0.2 eq)의 용액에 TosCl (1.02 g, 5.34 mmol, 2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 75%의 원하는 생성물이 검출되었고 25%의 출발 물질이 남아 있었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (20 mL x 2)로 세척한 다음에, 브라인 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이러한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 50/1 내지 5/1)로 정제하였다. 화합물 6-플루오로-4-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (686 mg, 1.61 mmol, 60.10% 수율, 75% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI), m/z 321.1 [M+H]+
6-플루오로-4-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00063
THF (6 mL) 중 6-플루오로-4-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (450 mg, 1.40 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에 -78 ℃에서 LDA (2 M, 1.40 mL, 2 eq)를 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 CO2 (15 psi) 대기 하에 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었고 주요 목적 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응은 후처리되지 않았고, 반응 용액은 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI), m/z 365.0 [M+H]+
6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00064
NaOH 수용액 (2 M, 6 mL, 8.56 eq)을 N2 하에 상기 단계 용액 (6m THF) 중 6-플루오로-4-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (511 mg, 1.40 mmol, 1 eq)에 부가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 THF를 제거하고, 수용액을 EtOAc (5 mL x 2)로 추출하였다. 수용액을 수성 2M HCl을 사용하여 pH = 4로 중화하였다. 그 다음에 침전물을 형성하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집하였다. 화합물 6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (120 mg, 342.59 umol, 24.43% 수율, 60% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI), m/z 211.0 [M+H]+
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00065
DMF (2 mL) 중 6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (120 mg, 570.99 umol, 1 eq)의 용액에 N2 하에 CDI (97.21 mg, 599.54 umol, 1.05 eq)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (97.80 mg, 682.49 umol, 1.2 eq)을 상기 용액에 부가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 55%-85%, 10분)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (44 mg, 130.98 umol, 23.03% 수율, 99.86% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI), m/z 336.1 [M+H]+ ;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 3.70 - 3.48 (m, 1H), 1.89 (br d, J=9.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.37 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.51 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.02 - -0.09 (m, 6H).
실시예 25. MPL-209
반응식
Figure pct00066
(4-브로모피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란
Figure pct00067
THF (50 mL) 중 NaH (2.54 g, 63.44 mmol, 60% 순도, 2.5 eq)의 용액에 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5 g, 25.38 mmol, 1 eq) 및 클로로트리이소프로필실란 (7.34 g, 38.06 mmol, 8.15 mL, 1.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질을 없었음을 보여주었다. TLC (석유 에테르:EtOAc =5:1, Rf=1)는 하나의 새로운 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 10 mL의 포화 수성 NH4Cl로 ??칭하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 용액을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0 내지 3:1)로 정제하였다. 생성물 (4-브로모피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (8.9 g, 22.67 mmol, 89.32% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 355.0 [M+H]+
(4-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란
Figure pct00068
THF (150 mL) 중 (4-브로모피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (15 g, 42.45 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 33.96 mL, 2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (50 mL) 중 NFSI (20 g, 63.42 mmol, 1.49 eq)의 용액을 -78℃에서 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 10℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. TLC (석유 에테르/EtOAc=1:0, Rf=1)는 새로운 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 물 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc=1:0)로 정제하였다. 생성물 (4-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (9.3 g, 28.62 mmol, 67.42% 수율, 90% 순도)을 황갈색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 293.2 [M+H]+
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00069
THF (50 mL) 중 (4-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (17 g, 58.13 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 용액) (1 M, 85.00 mL, 1.46 eq)를 부가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. TLC (석유 에테르/EtOAc=5:1, Rf=0.15)는 출발 물질이 없고 새로운 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 수성상을 H2O (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 3:1)로 정제하였다. 생성물 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10 g, 55.10 mmol, 94.79% 수율, 75% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 137.0 [M+H]+
3-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00070
DCM (50 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5 g, 36.73 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 DCM (50 mL) 중 NBS (8.50 g, 47.75 mmol, 1.3 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. TLC (석유 에테르/EtOAc=3:1, Rf=0.10)는 새로운 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 30 mL x 3의 DCM으로 세척하였다. 수성상을 30 mL x 3의 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 3:1)로 정제하였다. 생성물 3-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (9.7 g, 40.60 mmol, 55.27% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 217.0 [M+H]+
3-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드
Figure pct00071
DCM (50 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5 g, 23.25 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 DCM (100 mL) 중 m-CPBA (19 g, 93.59 mmol, 85% 순도, 4.02 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없고 원하는 질량이 검출되지 않았음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 Na2SO3 (30 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 Na2CO3 (50 mL)로 세척하였다. 혼합물을 여과하고, 필터는 생성물 1이었다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 1 3-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 (8 g, 17.31 mmol, 37.23% 수율, 50% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z [M+H]+
메틸 3-브로모-6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00072
THF (100 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (7 g, 30.30 mmol, 1 eq) 및 HMDS (4.89 g, 30.30 mmol, 6.35 mL, 1 eq)의 용액에 0℃에서 메틸 카보노클로리데이트 (8.59 g, 90.90 mmol, 7.04 mL, 3 eq)를 부가하였다. 그 다음에 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 용매를 감압하에 제거하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 그 다음에 혼합물을 NaHCO3 (30 mL x 3)로 세척하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 메틸 3-브로모-6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (5 g, 조질)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 309.0 [M+H]+
3-브로모-6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00073
MeOH (40 mL) 중 메틸 3-브로모-6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (5 g, 16.26 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (물에 용해) (2 M, 27.03 mL, 3.32 eq)를 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 유기상을 포화 브라인 (30 mL x 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 1:0 내지 5:1)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc= 5:1, Rf=0.20)는 새로운 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 3-브로모-6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2 g, 7.62 mmol, 46.84% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 369.0 [M-TMS+H]+
3-브로모-6-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00074
THF (40 mL) 중 3-브로모-6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.8 g, 11.22 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 NaH (1.35 g, 33.67 mmol, 60% 순도, 3 eq)를 부가하였다. TosCl (3.21 g, 16.84 mmol, 1.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. TLC (석유 에테르/EtOAc=10:1, Rf=0.50)는 출발 물질이 없고 새로운 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 10 mL의 포화 수성 NH4Cl로 ??칭하였다. 그 다음에 물 (10 mL)로 희석하고, HCl (2 M)을 사용하여 pH = 6으로 산성화하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 3-브로모-6-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (4.16 g, 9.28 mmol, 82.64% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 404.9 [M-TMS+H]+
4-플루오로-3,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00075
DMF (50 mL) 중 3-브로모-6-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (3.4 g, 8.42 mmol, 1 eq), MeB(OH)2 (5.04 g, 84.23 mmol, 10 eq), K2CO3 (3.49 g, 25.27 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (687.86 mg, 842.31 umol, 0.1 eq)를 혼합하였다. 그 다음에 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부가하였다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 4-플루오로-3,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.2 g, 3.58 mmol, 42.51% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 318.9 [M+H]+
4-플루오로-3,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산
Figure pct00076
THF (10 mL) 중 4-플루오로-3,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.1 g, 3.46 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에 -78 ℃에서 LDA (2 M, 3 mL, 1.74 eq)를 부가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 이산화탄소 (152.06 mg, 3.46 mmol, 1 eq) 하에 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 13% 남아 있었음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 여과하여 생성물 1을 수득하였다. 수성상을 포화 수성 Na2CO3를 사용하여 pH = 9로 산성화하였다. 혼합물을 20 mL x 2의 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하여 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 4-플루오로-3,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (1.25 g, 조질)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 363.0 [M+H]+
4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산
Figure pct00077
THF (10 mL) 중 4-플루오로-3,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (1 g, 2.76 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (수용액) (2 M, 10 mL, 7.25 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 HCl (2M)을 사용하여 pH = 8로 산성화하고, 감압하에 농축하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 세척하고, HCl(2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 10 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 생성물을 수득하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 생성물 4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (360 mg, 1.64 mmol, 59.53% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 208.9 [M+H]+
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00078
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 960.67 umol, 1 eq) 및 CDI (202.50 mg, 1.25 mmol, 1.3 eq)의 용액을 생성하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (178.96 mg, 1.25 mmol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부가한 다음에, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 44%-74%, 11분)로 정제하였다. 그 다음에 동결건조하였다. 생성물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (30.1 mg, 89.64 umol, 9.33% 수율, 99.315% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 334.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.83 (br s, 1H), 7.75 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (br s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.60 (dt, J=4.6, 13.7 Hz, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
실시예 26. MPL-210
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00079
DMF (5 mL) 중 4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (290 mg, 1.49 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (290.62 mg, 1.79 mmol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 1,1-디메틸실리난-4-아민 (235.44 mg, 1.64 mmol, 1.1 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고; 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 58%-88%, 10분)로 정제하였다. LCMS는 prep-HPLC 후에 생성물이 충분히 순수하지 않음을 보여주었고, 그 다음에 생성물을 MeCN (10 mL)으로 세척하였다. 여과하고, 필터 케이크를 조합하고, 동결건조기에서 건조하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (70 mg, 219.13 umol, 14.67% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 320.0 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.93 (br s, 1 H) 8.21 (dd, J=7.86, 5.57 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=10.91, 5.26 Hz, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 1 H) 2.51 (s, 3 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H) 1.42 - 1.56 (m, 2 H) 0.70 (br d, J=14.65 Hz, 2 H) 0.52 (td, J=13.73, 4.58 Hz, 2 H) -0.10 - 0.03 (m, 6 H).
실시예 27. MPL-213
4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00080
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 277.57 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (54.01 mg, 333.08 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (65.77 mg, 388.60 umol, 1.4 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고; 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 44%-64%, 11분)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (53 mg, 155.36 umol, 55.97% 수율, 97.138% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 332.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = ppm 12.55 (br s, 1 H), 8.32 (dd, J=8.22, 5.48 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=10.37,5.28 Hz, 1 H), 4.44 - 4.60 (m, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 1.89 (br d, J=5.48 Hz, 2 H), 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.26 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.06 (s,3 H).
실시예 28. MPL-216
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-4-(트리플루오로 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00081
DMF (4 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (150 mg, 651.77 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (116.25 mg, 716.94 umol, 1.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (143.42 mg, 847.30 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 목적 화합물 및 약간의 출발 물질이 있었음을 보여주었다. 그 다음에 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (0.2 eq, 22 mg)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 목적 화합물 및 약간의 출발 물질이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 바닥 플라스크로 전달하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 50%-79%, 11분)로 정제하였다. 화합물 N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (88.2 mg, 223.01 umol, 34.22% 수율, 96.434% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI), m/z 382.2[M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.81 (br s, 1H), 8.55 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H),4.53 (s, 1H), 2.26 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.90 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.71 (br dd, J=8.0, 13.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.07 (s, 3H).
실시예 29. MPL-218
4-클로로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00082
DMF (2 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 237.40 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (50.04 mg, 308.62 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (56.26 mg, 332.36 umol, 1.4 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고; 여과물을 prep-HPLC 컬럼으로 정제하였다: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN], B%: 53%-78%,11분. 화합물 4-클로로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (44 mg, 115.14 umol, 48.50% 수율, 94.693% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 332.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.36 (s, 1 H), 8.04 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 4.44 - 4.63 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.27 (br t, J=11.14 Hz, 1 H), 2.10 - 2.17 (m, 1 H), 1.91 (br d, J=5.65 Hz, 2 H), 1.69 (dd, J=13.35, 7.55 Hz, 1 H), 1.63 (d, J=9.92 Hz, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H).
실시예 30. MPL-219
4,5-디플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00083
DMF (2 mL) 중 4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (90 mg, 454.26 umol, 1 eq) 및 CDI (88.39 mg, 545.11 umol, 1.2 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (92.27 mg, 545.11 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부가한 다음에, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 43%-72%, 11분)로 정제한 다음에, 동결건조하였다. 생성물 4,5-디플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (48.2 mg, 135.85 umol, 29.91% 수율, 98.468% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 349.9 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.68 (br s, 1H), 8.50 (dd, J=3.4, 9.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 2.28 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
실시예 31. MPL-221
4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00084
DMF (1.5 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq) 및 CDI (117.02 mg, 721.68 umol, 1.3 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (122.15 mg, 721.68 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부가한 다음에, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 생성물 4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (61.1 mg, 181.29 umol, 32.66% 수율, 98.326% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 332.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
실시예 32. MPL-222
4-클로로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00085
DMF (1.5 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 254.34 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (45.36 mg, 279.77 umol, 1.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (45.20 mg, 267.05 umol, 1.05 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 바닥 플라스크로 전달하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%:25%-55%,11분)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (33 mg, 94.72 umol, 37.24% 수율, 99.840% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI), m/z 348.0[M+H]+
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 10.58 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 2.78 -2.71 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.68 (br dd, J=6.2, 13.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
실시예 33. MPL-223
반응식
Figure pct00086
N-(5-메톡시-3-피리딜)-2,2-디메틸-프로판아미드의 합성
Figure pct00087
CH2Cl2 (100 mL) 중 5-메톡시피리딘-3-아민 (10 g, 80.55 mmol, 1 eq)의 빙냉한 용액에 TEA (24.45 g, 241.66 mmol, 33.64 mL, 3 eq)를 부가하였다. 그 다음에 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (10.68 g, 88.61 mmol, 10.90 mL, 1.1 eq)를 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 10℃로 서서히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 1:1, Rf = 0.3)는 출발 물질이 완전히 소모되었고, 극성이 낮은 하나의 새로운 주요 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 물 (100 mL)을 혼합물에 부가한 다음에, CH2Cl2 (200 mL)를 부가하였다. 분리된 유기층을 브라인 (Sat. 200 mL)으로 세척한 다음에, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 80g SepaFlash® Silica Flash Column, 60 mL/min에서 0~80% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리)로 정제하였다. 화합물 N-(5-메톡시-3-피리딜)-2,2-디메틸-프로판아미드 (15 g, 68.43 mmol, 84.94% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
N-(4-요오도-5-메톡시-3-피리딜)-2,2-디메틸-프로판아미드의 합성
Figure pct00088
건조 THF (150 mL) 중 N-(5-메톡시-3-피리딜)-2,2-디메틸-프로판아미드 (14 g, 67.22 mmol, 1 eq)의 용액에 TMEDA (25.00 g, 215.12 mmol, 32.46 mL, 3.2 eq)를 부가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음에, n-BuLi (2.5 M, 86.05 mL, 3.2 eq)를 N2 하에 부가하였다 (온도를 -60℃ 이하로 유지). 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 건조 THF (80 mL) 중 I2 (27.30 g, 107.56 mmol, 21.67 mL, 1.6 eq)를 적가하였다 (온도를 -60℃ 이하로 유지). 첨가 후에 혼합물을 10℃로 가온하고, 12시간 더 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 1:1, Rf = 0.4)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. Na2SO3 (수중 포화, 100 mL)를 혼합물에 부가하고, THF를 감압하에 제거하였다. 생성물을 CH2Cl2 (150 mL x 3)로 추출하고, 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 100 mL 용매가 남을 때까지 40℃에서 감압하에 농축하였다. 생성물을 CH2Cl2에서 재결정화하고, 여과하여 생성물을 수득하였다. 화합물 N-(4-요오도-5-메톡시-3-피리딜)-2,2-디메틸-프로판아미드 (19.2 g, 54.59 mmol, 81.20% 수율, 95% 순도)를 분홍색 고체로 수득하였다.
4-요오도-5-메톡시-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00089
반응물 N-(4-요오도-5-메톡시-3-피리딜)-2,2-디메틸-프로판아미드 (12 g, 35.91 mmol, 1 eq)를 HCl (6 M, 150 mL, 25.06 eq)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 1:1, Rf = 0.3)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 더 큰 극성을 가진 하나의 새로운 스팟이 검출되었음을 나타내었다. NaOH (6M, 수중)를 부가하여 pH를 8로 조정하였다. 생성물을 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하고, 조합한 유기층을 브라인 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다. 화합물 4-요오도-5-메톡시-피리딘-3-아민 (8.4 g, 31.92 mmol, 88.87% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00090
4-요오도-5-메톡시-피리딘-3-아민 (3 g, 12.00 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (2.26 g, 18.00 mmol, 1.81 mL, 1.5 eq) 및 DABCO (2.69 g, 24.00 mmol, 2.64 mL, 2 eq)의 혼합물에 DMF (100 mL)를 부가하였다. 그 다음에 Pd(OAc)2 (538.74 mg, 2.40 mmol, 0.2 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 115℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 오일 펌프로 감압하에 DMF를 제거하였다. 톨루엔 (60 mL)을 혼합물에 부가하고, 15분 동안 초음파로 세척하였다. 그 다음에 갈색 고체가 남아 있는 동안 톨루엔을 조심스럽게 풀링하였다. 고형물을 물 (50 mL)에 재용해하고, 혼탁한 액체를 초음파로 세척하는 동안, HCl (6M, 수중)을 적가하여 pH를 5로 조정하였다. 여과하고, 필터 케이크를 초음파 (30분)에서 MeCN (20 mL)으로 세척하고, 여과하여 생성물을 수득하였다. 화합물 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (2.03 g, 10.04 mmol, 83.64% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 193.1 [M+H]+
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00091
DMF (1 mL) 중 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 260.18 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (54.85 mg, 338.24 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (57.25 mg, 338.24 umol, 1.3 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 27%-57%, 11분)로 정제하였다. 화합물 N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (88 mg, 244.89 umol, 94.12% 수율, 95.569% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 344.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.48 (br s, 1 H), 8.57 (br s, 1 H), 8.18 (br d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.89 (br s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 4.48 - 4.61 (m, 2 H), 4.04 (s, 3H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 (br d, J=5.80 Hz, 2 H), 1.71 (br dd, J=13.43, 7.48 Hz, 1 H), 1.64 (d, J=9.92 Hz, 1 H), 1.28 (s, 3 H) 1.26 - 1.26 (m, 1 H), 1.24 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H).
실시예 34. MPL-226
반응식
Figure pct00092
tert-부틸 N-[5-플루오로-4-(2-트리메틸실릴에티닐)-3-피리딜]카바메이트
Figure pct00093
THF (200 mL) 중 tert-부틸 N-(5-플루오로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트 (20 g, 59.15 mmol, 1 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (2.08 g, 2.96 mmol, 0.05 eq), CuI (3.38 g, 17.75 mmol, 0.3 eq)의 용액에 에티닐(트리메틸)실란 (58.10 g, 591.51 mmol, 81.94 mL, 10 eq) 및 TEA (17.96 g, 177.45 mL, 24.70 mL, 3 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 8%가 아직 남아 있고 원하는 화합물이 주 생성물임을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (100 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 포화 NaCl (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 tert-부틸 N-[5-플루오로-4-(2-트리메틸실릴에티닐)-3-피리딜]카바메이트 (16 g, 51.88 mmol, 87.70% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 309.1 [M+H]+
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00094
t-BuOH (200 mL) 중 tert-부틸 N-[5-플루오로-4-(2-트리메틸실릴에티닐)-3-피리딜]카바메이트 (16 g, 51.88 mmol, 1 eq)의 용액에 t-BuOK (17.46 g, 155.63 mmol, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 9시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물 질량이 검출되었음을 보여주었다. TLC (석유 에테르: EtOAc=1:1)는 대부분의 출발 물질 1이 소모되었고 새로운 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 여과물을 물 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 1:1)로 정제하였다. 조질의 생성물 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (4.7 g, 32.80 mmol, 63.23% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z [M+H]+
3-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00095
MeCN (50 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (4.2 g, 30.85 mmol, 1 eq)의 용액에 NBS (8 g, 44.95 mmol, 1.46 eq)를 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. TLC (석유 에테르/EtOAc=3:1, Rf=0.10)는 새로운 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 3-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (6 g, 조질)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 216.9 [M+H]+
3-브로모-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00096
t-BuOH (10 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (6 g, 27.90 mmol, 1 eq)의 용액에 t-BuOK (9.39 g, 83.71 mmol, 3 eq) 및 TosCl (6.92 g, 36.28 mmol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 여과물을 물 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 5:1)로 정제하였다. 생성물 3-브로모-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (3.8 g, 9.78 mmol, 35.04% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 369.0 [M-TMS+H]+
4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00097
3-브로모-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (3.8 g, 10.29 mmol, 1 eq), MeB(OH)2 (6.16 g, 102.92 mmol, 10 eq), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (840.51 mg, 1.03 mmol, 0.1 eq), K2CO3 (4.27 g, 30.88 mmol, 3 eq)을 DMF (40 mL) 중에서 혼합하였다. 그 다음에 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부가하였다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (2 g, 5.33 mmol, 51.77% 수율, 40% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 137.1 [M-TMS+H]+
4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00098
t-BuOH (15 mL) 중 4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (2 g, 13.32 mmol, 1 eq)의 용액에 t-BuOK (3.74 g, 33.30 mmol, 2.5 eq) 및 TosCl (3.30 g, 17.32 mmol, 1.3 eq)을 부가하였다. 반응을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부가하였다. 생성된 용액을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (750 mg, 2.46 mmol, 18.50% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 305.1 [M+H]+
4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
Figure pct00099
THF (10 mL) 중 4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (750 mg, 2.46 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (2 M, 2.46 mL, 2 eq)를 -78℃에서 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 CO2 (15 psi) 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 3%가 남아 있었음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 ??칭하였다. 수성상을 포화 수성 Na2CO3로 pH = 9로 조정하였다. 혼합물을 20 mL x 2의 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하여 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (858.45 g, 조질)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 349.1 [M+H]+
4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
Figure pct00100
THF (10 mL) 중 4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (961.29 mg, 2.76 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (수중 용액) (2 M, 10 mL, 7.25 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 HCl (2 M)을 사용하여 pH = 8로 산성화하고, 감압하에 농축하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 세척하고, HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 10 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 생성물을 수득하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 생성물 4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (430 mg, 1.99 mmol, 72.23% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 195.0 [M+H]+
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00101
DMF (2.5 mL) 중에 4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 1.03 mmol, 1 eq) 및 CDI (200.43 mg, 1.24 mmol, 1.2 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (177.13 mg, 1.24 mmol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 28%-48%, 10분)로 정제한 다음에, 동결건조하여 생성물을 제공하였다. 생성물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (74.8 mg, 216.26 umol, 20.99% 수율, 92.359% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 320.0 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.52 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.58 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 0.80 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.8, 13.8 Hz, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
실시예 35. MPL-229
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00102
DMF (1.5 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 188.54 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (33.63 mg, 207.40 umol, 1.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 1,1-디메틸실리난-4-아민 (29.72 mg, 207.40 umol, 1.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 목적 화합물 및 약간의 출발 물질이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 바닥 플라스크로 전달하였다. 조질의 생성물을 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 5:1)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (30 mg, 88.39 umol, 46.88% 수율, 99.423% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI), m/z 338.0[M+H]+; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 9.55 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.04 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.18(br d, J=10.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 0.83 - 0.68 (m, 4H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
실시예 36. MPL-001
4-클로로-N-스피로[3.5]노난-7-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00103
DMF (4 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (190 mg, 966.48 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (188.06 mg, 1.16 mmol, 1.2 eq) 및 스피로[3.5]노난-7-아민 (188.40 mg, 1.35 mmol, 1.4 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 많은 침전물이 있었다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 H2O (10 mL)로 세척하였다. 고형물을 CH3CN (1 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석한 다음에, 동결건조하였다. 화합물 4-클로로-N-스피로[3.5]노난-7-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (140 mg, 435.75 umol, 45.09% 수율, 98.92% 순도)를 백색 고체로 수득하고, LCMS 및 1H NMR에 의해 확인하였다. LCMS (ESI) m/z 318.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.48 (br s, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 3.73 (br s, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 4H), 1.70 (br d, J=7.8 Hz, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 4H).
실시예 37. MPL-002
4-플루오로-N-스피로[3.5]노난-7-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00104
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 1.11 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (234.04 mg, 1.44 mmol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 스피로[3.5]노난-7-아민 (200.97 mg, 1.44 mmol, 1.3 eq)을 부가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 전달하였다. 화합물 4-플루오로-N-스피로[3.5]노난-7-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (210 mg, 674.76 umol, 60.77% 수율, 96.83% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 302.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.43 (br s, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (dd, J=5.3, 10.1 Hz, 1H), 3.71 (br s, 1H), 1.84- 1.63 (m, 10H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 2H).
실시예 38. MPL-003
4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00105
DMF (8 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (800 mg, 4.07 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (989.77 mg, 6.10 mmol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음에, 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (776.60 mg, 6.10 mmol, 1.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 4의 20%가 남아 있고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 20 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 생성물을 제공하였다. 생성물 4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (692.4 mg, 2.24 mmol, 55.14% 수율, 99.104% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 306.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.43 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.76 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 1.67 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 0.94 (br d, J=9.0 Hz, 6H).
실시예 39. MPL-006
4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00106
DMF (3 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (250 mg, 1.27 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (268.06 mg, 1.65 mmol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (292.35 mg, 1.91 mmol, 1.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:1)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (259 mg, 775.07 umol, 60.95% 수율, 99.305% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI), m/z 331.15[M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.46 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.10 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.83 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 1.72 (br dd, J=6.4, 11.7 Hz, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 6H).
실시예 40. MPL-007
4-브로모-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00107
DMF (20 mL) 중에 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (2.00 g, 8.30 mmol, 1 eq) 및 CDI (2.02 g, 12.45 mmol, 1.5 eq)의 용액을 생성하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (1.58 g, 12.45 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 4가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 LiCl (300 ml, 3%)의 용액에 부가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 50 mL의 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 생성물을 수득하였다. 생성물 4-브로모-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (2.24 g, 6.40 mmol, 77.14% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 352.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.48 (br s, 1H), 8.42 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.73 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.67 (br d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.94 (br d, J = 11.0 Hz, 6H).
실시예 41. MPL-008
4-시아노-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00108
DMF (8 mL) 중 4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (500 mg, 2.67 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (563.15 mg, 3.47 mmol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (441.87 mg, 3.47 mmol, 1.3 eq)을 부가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (50 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 전달하였다. 화합물 4-시아노-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (520 mg, 1.74 mmol, 65.29% 수율, 99.41% 순도)를 백색 고체로 수득하고, LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 297.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.87 (br s, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 1.69(br dd, J=3.6, 13.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 0.95 (d, J=11.1 Hz, 6H).
실시예 42. MPL-009
4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00109
DCM (10 mL) 중 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (300 mg, 1.56 mmol, 1 eq)의 용액에 DMF (5.71 mg, 78.06 umol, 6.01 uL, 0.05 eq) 및 (COCl)2 (2.90 g, 22.85 mmol, 2 mL, 14.64 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 2가 소모되었고 원하는 생성물이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 직접 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (300 mg, 1.35 mmol, 86.68% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 207.1 [M+H]+
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00110
DCM (8 mL) 중 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (300 mg, 1.42 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA (288.27 mg, 2.85 mmol, 396.52 uL, 2 eq) 및 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (181.22 mg, 1.42 mmol, 1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 3이 소모되었고 원하는 생성물이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 직접 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 10:1 내지 0:1)로 정제하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (85 mg, 282.03 umol, 19.80% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 302.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.97 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 (s,3H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.37 (m, 4H), 1.28 (dt, J = 3.7, 13.2 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 7.8 Hz, 6H).
실시예 43. MPL-012
4-브로모-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00111
DMF (20 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (2.00 g, 8.30 mmol, 1 eq) 및 CDI (2.02 g, 12.45 mmol, 1.5 eq)의 용액을 제조하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음에, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (1.53 g, 9.96 mmol, 1.2 eq)을 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 LiCl (300 ml, 3%) 용액에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 50 mL의 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 생성물 4-브로모-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (1.85 g, 4.74 mmol, 57.09% 수율, 96.464% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 377.9 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.52 (br s, 1H), 8.55 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.08 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.82 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.71 (br dd, J = 5.4, 12.7 Hz, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 4H), 1.10 - 1.04 (m, 6H).
실시예 44. MPL-014
4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00112
DCM (10 mL) 중 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (300 mg, 1.56 mmol, 1 eq)의 용액에 DMF (5.71 mg, 78.06 umol, 6.01 uL, 0.05 eq) 및 (COCl)2 (2.90 g, 22.85 mmol, 2 mL, 14.64 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 1이 소모되었고 원하는 생성물이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 직접 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (300 mg, 1.35 mmol, 86.68% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
4-메톡시-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00113
DCM (8 mL) 중 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (300 mg, 1.42 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA (288.27 mg, 2.85 mmol, 396.52 uL, 2 eq) 및 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (174.65 mg, 1.14 mmol, 0.8 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 2가 소모되었고 원하는 생성물이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 직접 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 10:1 내지 0:1)로 정제하였다. 화합물 4-메톡시-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (100 mg, 305.42 umol, 21.44% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 328.2 [M+H]+
실시예 45. MPL-018
반응식
Figure pct00114
에틸 2-메틸-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실레이트
Figure pct00115
DCM (5 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100.00 mg, 508.67 umol, 1 eq)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (645.64 mg, 5.09 mmol, 445.27 uL, 10 eq) 및 DMF (1.12 mg, 15.26 umol, 1.17 uL, 0.03 eq)를 N2 하에서 부가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (109 mg, 506.89 umol, 99.65% 수율)를 황색 고체로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00116
DCM (3 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (109 mg, 506.89 umol, 1 eq)의 용액에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (161.23 mg, 1.27 mmol, 2.5 eq) 및 TEA (128.23 mg, 1.27 mmol, 176.38 uL, 2.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 3이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM:MeOH (30 mL)로 희석하고, 브라인 (30 mL)으로 세척한 다음에, DCM: MeOH (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 100:1)로 정제하였다. 생성물 4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (110.2 mg, 353.97 umol, 69.83% 수율, 98.226% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 306.1 [M+H]+
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00117
메탄아민 (33.85 mg, 327.01 umol, 5 mL, 1 eq) 중에 4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (100 mg, 327.01 umol, 1 eq)의 용액을 제조하고, 혼합물을 30 mL의 오토클레이브에서 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 25:1) 및 prep.HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 14%-34%, 11분)로 정제하였다. 생성물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (42.1 mg, 118.74 umol, 36.31% 수율, 97.702% 순도, FA)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 301.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 7.99 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.14 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.89 (br d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.93 (d, J = 7.3 Hz, 6H).
실시예 46. MPL-023
반응식
Figure pct00118
4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00119
DCE (5 mL) 중 메틸 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (150 mg, 712.19 umol, 1 eq)의 용액에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (327.46 mg, 2.14 mmol, 3 eq) 및 트리메틸알루만 (2 M, 712.19 uL, 2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM: MeOH (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 200:1)로 정제하였다. 생성물 4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (149 mg, 359.21 umol, 50.44% 수율, 80% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
4-(메틸아미노)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00120
메탄아민 (31.20 mg, 301.35 umol, 5 mL, 1 eq) 중 4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (100 mg, 301.35 umol, 1 eq)의 용액을 제조하고, 혼합물을 30 mL의 오토클레이브에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 3이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 50:1) 및 prep.HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 17%-37%, 11분)로 정제하였다. 생성물 4-(메틸아미노)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (41.5 mg, 109.15 umol, 36.22% 수율, 97.963% 순도, FA)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 327.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 8.17 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 2.91 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.82 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 1H), 1.06 (t, J = 3.6 Hz, 6H).
실시예 47. MPL-027
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00121
DCM (5 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (1.41 g, 11.10 mmol, 971.88 uL, 20 eq) 및 DMF (1.22 mg, 16.65 umol, 1.28 uL, 0.03 eq)를 N2 하에 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질 7이 완전히 소모되었고 하나의 주요 스팟이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 농축 후에, 황색 고체로서의 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (110.24 mg, 555.14 umol, 100.00% 수율)를 황색 고체로 수득하였다.
N-사이클로옥틸-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00122
DCM (3 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (110 mg, 553.93 umol, 1 eq)의 용액에 사이클로옥탄아민 (105.71 mg, 830.89 umol, 1.5 eq) 및 TEA (112.10 mg, 1.11 mmol, 154.20 uL, 2 eq)를 N2 하에 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, HCl (1 M, 20 mL)로 세척한 다음에 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 N-사이클로옥틸-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (18.5 mg, 62.33 umol, 11.25% 수율, 97.488% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 290.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ =12.44 (br s, 1H), 8.32 (dt, J = 3.0, 5.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.4, 10.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 6H), 1.59 - 1.46 (m, 8H).
실시예 48. MPL-028
4-플루오로-N-(4-메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00123
DCM (3 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (110 mg, 553.93 umol, 1 eq)의 용액에 4-메틸사이클로헥산아민 (94.06 mg, 830.90 umol, 1.5 eq) 및 TEA (112.10 mg, 1.11 mmol, 154.20 uL, 2 eq)를 N2 하에 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, HCl (1 M, 20 mL)로 세척한 다음에, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 1 4-플루오로-N-(4-메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (24.3 mg, 84.80 umol, 15.31% 수율, 96.08% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.45 (br s, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 5.4, 10.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 1.86 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.71 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 49. MPL-033
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00124
DCM (5 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100.00 mg, 508.67 umol, 1 eq)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (645.64 mg, 5.09 mmol, 445.27 uL, 10 eq) 및 DMF (1.12 mg, 15.26 umol, 1.17 uL, 0.03 eq)를 N2 하에 부가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (109 mg, 506.89 umol, 99.65% 수율)를 황색 고체로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
4-클로로-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00125
DCM (3 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (109 mg, 506.89 umol, 1 eq) 및 사이클로옥탄아민 (128.98 mg, 1.01 mmol, 2 eq)의 용액에 TEA (102.58 mg, 1.01 mmol, 141.11 uL, 2 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 3이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM:MeOH = 10:1 (40 mL)의 용매로 희석하고, 브라인 (20 mL x 2)으로 세척한 다음에, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 100:1)로 정제하였다. 생성물 4-클로로-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (71.8 mg, 233.43 umol, 46.05% 수율, 99.419% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 306.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 4.04 (br dd, J = 4.3, 8.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 8H).
실시예 50. MPL-034
4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00126
DCM (5 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 508.67 umol, 1 eq)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (645.64 mg, 5.09 mmol, 445.27 uL, 10 eq) 및 DMF (1.12 mg, 15.26 umol, 1.17 uL, 0.03 eq)를 N2 하에 부가하고, 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 4가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (109 mg, 506.89 umol, 99.65% 수율)를 황색 고체로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z 211.0 [M-Cl+OMe] +
4-클로로-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00127
DCM (3 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (109 mg, 506.89 umol, 1 eq)의 용액에 사이클로옥탄아민 (193.47 mg, 1.52 mmol, 3 eq) 및 TEA (153.88 mg, 1.52 mmol, 211.66 uL, 3 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 5가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM:MeOH=10:1 (40 mL)의 용매로 희석하고, 브라인 (20 mL x 2)으로 세척하였다. 그 다음에 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 1:0 내지 50:1)로 정제하였다. 생성물 4-클로로-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (44.7 mg, 145.39 umol, 28.68% 수율, 99.462% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 생성물을 1H NMR로 확인하였다. 순도는 LCMS로부터 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 306.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6)= 12.43 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 6H), 1.63 - 1.43 (m, 8H).
실시예 51. MPL-035
4-브로모-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00128
DMF (3 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 414.87 umol, 1 eq) 및 CDI (100.91 mg, 622.30 umol, 1.5 eq)의 용액을 제조하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 사이클로옥탄아민 (79.17 mg, 622.30 umol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL x 5) 및 HCl (1 M, 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 200:1)로 정제하였다. 생성물 4-브로모-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (74.4 mg, 209.36 umol, 50.47% 수율, 98.562% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 350.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.43 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 6H), 1.52 (br d, J = 9.9 Hz, 8H).
실시예 52. MPL-038
4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00129
DCM (4 mL) 중 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 1.04 mmol, 1 eq)의 용액에 DMF (3.80 mg, 52.04 umol, 4.00 uL, 0.05 eq) 및 (COCl)2 (2.90 g, 22.85 mmol, 2 mL, 21.95 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 1이 소모되었고 원하는 생성물이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 직접 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (200 mg, 902.11 umol, 86.68% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 206.9 [M+H]+
N-사이클로옥틸-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00130
DCM (6 mL) 중 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드 (200 mg, 949.59 umol, 1 eq)의 용액에 TEA (288.27 mg, 2.85 mmol, 396.52 uL, 3 eq) 및 사이클로옥탄아민 (241.63 mg, 1.90 mmol, 2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 2가 소모되었고 원하는 생성물이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 직접 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 100:1 내지 20:1)로 정제하였다. 화합물 N-사이클로옥틸-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (150 mg, 495.72 umol, 52.20% 수율, 99.6% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 302.2 [M+H]+
실시예 53. MPL-040
N-사이클로옥틸-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00131
4-클로로-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (100 mg, 327.01 umol, 1 eq)를 메탄아민 (33.85 mg, 327.01 umol, 4 mL, 1 eq)에 용해시키고, 혼합물을 30 mL의 오토클레이브에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 1:0 내지 30:1)로 정제하였다. 생성물 N-사이클로옥틸-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (41.9 mg, 135.75 umol, 41.51% 수율, 97.323% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 239.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.51 (br s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 2.84 (br d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.84 - 1.58 (m, 8H), 1.58 - 1.48 (m, 6H).
실시예 54. MPL-043
4-플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00132
4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (650 mg, 502.16 umol, 1 eq) 및 CDI (122.14 mg, 753.24 umol, 1.5 eq)를 DMF (4 mL)에 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (76.96 mg, 502.16 umol, 1 eq)을 N2 하에 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 14가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반한 다음에, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 44%-74%, 11분)로 정제하였다. 생성물 4-플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (10.1 mg, 30.41 umol, 6.06% 수율, 99.184% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 330.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.25 (br s, 1H), 8.36 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.06 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.69 (br dd, J = 5.9, 12.9 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 6H).
실시예 55. MPL-044
N-사이클로옥틸-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00133
4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (500 mg, 386.27 umol, 1 eq) 및 CDI (93.95 mg, 579.41 umol, 1.5 eq)를 DMF (3 mL)에 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 사이클로옥탄아민 (49.14 mg, 386.27 umol, 1 eq)을 N2 하에 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반한 다음에, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (nomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 39%-68%, 11분)로 정제하였다. 생성물 N-사이클로옥틸-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (10 mg, 32.93 umol, 8.53% 수율, 99.902% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 304.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 12.21 (br s, 1H), 8.23 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 6H), 1.60 - 1.44 (m, 8H).
실시예 56. MPL-045
4-클로로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00134
DMF (5 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 949.59 umol, 1 eq)의 용액에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (291.08 mg, 1.90 mmol, 2 eq) 및 CDI (184.77 mg, 1.14 mmol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 상기가 완전히 소모되었고 주요 목적 화합물이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 이를 수성 5% LiCl (10 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 여과 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:1)로 정제하였다. 그 다음에 잔류물을 동결건조하였다. 화합물 4-클로로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (200 mg, 558.08 umol, 58.77% 수율, 96.51% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 346.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.67 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.09 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (d, J=9.9 Hz, 1H).
실시예 57. MPL-062
4,5-디플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00135
DMF (1 mL) 중 4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 504.73 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (98.21 mg, 605.68 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (92.83 mg, 605.68 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물 질량이 검출되었음을 보여주었다. TLC는 대부분의 출발 물질이 소모되었고 새로운 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 부가하였다. 그 다음에 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 조질의 생성물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 4,5-디플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (24.4 mg, 70.56 umol, 13.98% 수율, 96.4% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 334.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.61 (br s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.70 (br dd, J=5.3, 12.9 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.06 (br s, 6H).
실시예 58. MPL-063
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00136
DMF (1 mL) 중 4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 504.73 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (98.21 mg, 605.67 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (77.06 mg, 605.67 umol, 1.2 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 27%가 여전히 남아 있었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (15 ml)에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 55%-75%, 11분)로 정제하였다. 생성물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (21.2 mg, 68.98 umol, 13.67% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 순도는 LCMS로부터 확인하고, 생성물은 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 308.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.59 (br s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.36 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.73 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 1.68 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.94 (d, J=8.1 Hz, 6H).
실시예 59. MPL-064
반응식
Figure pct00137
3-브로모-5-클로로-6-플루오로-피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00138
CH3CN (200 mL) 중 NCS (28.59 g, 214.09 mmol, 1.2 eq)의 용액에 6-플루오로피리딘-2-아민 (20 g, 178.40 mmol, 1 eq)을 부가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음에 NCS (2 g)를 부가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-6-플루오로-피리딘-2-아민 (16.7 g, 102.56 mmol, 57.49% 수율, 90% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
3-브로모-5-클로로-6-플루오로-피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00139
DCM (200 mL) 중 5-클로로-6-플루오로-피리딘-2-아민 (16.7 g, 113.95 mmol, 1 eq)의 용액에 NBS (30.42 g, 170.93 mmol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질 2가 완전히 소모되었고 하나의 주요 스팟이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 3-브로모-5-클로로-6-플루오로-피리딘-2-아민 (21.0 g, 88.49 mmol, 77.65% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
5-클로로-6-플루오로-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00140
TEA (80 mL) 중 3-브로모-5-클로로-6-플루오로-피리딘-2-아민 (10 g, 44.36 mmol, 1 eq)의 용액에 에티닐(트리메틸)실란 (43.57 g, 443.57 mmol, 61.45 mL, 10 eq) CuI (2.53 g, 13.31 mmol, 0.3 eq) Pd(PPh3)4 (2.56 g, 2.22 mmol, 0.05 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 3이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 50:1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-6-플루오로-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-2-아민 (9.2 g, 30.32 mmol, 68.35% 수율, 80% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 243.1 [M+H]+
5-클로로-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00141
NMP (100 mL) 중 5-클로로-6-플루오로-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-2-아민 (9.2 g, 37.90 mmol, 1 eq)의 용액에 KOtBu (12.76 g, 113.70 mmol, 3 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 5가 완전히 소모되었음을 보여주었다. 조질의 생성물로서의 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z 171.0 [M+H]+
5-클로로-6-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00142
NMP (80 mL) 중 5-클로로-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6.46 g, 37.87 mmol, 1 eq)의 용액에 TosCl (14.44 g, 75.75 mmol, 2 eq)을 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 6이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 부가하고, (200 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1/0 내지 10/1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-6-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (2.4 g, 7.02 mmol, 18.54% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
5-클로로-6-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00143
LDA (2 M, 4.06 mL, 1.1 eq)를 THF (50 mL) 중 5-클로로-6-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (2.4 g, 7.39 mmol, 1 eq)의 용액에 -70℃에서 N2 하에 부가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에, CO2 (325.24 mg, 7.39 mmol, 1 eq)를 부가하고, 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 -70℃에서 포화 수성 NH4Cl (30 mL)을 부가하여 ??칭한 다음에, 감압하에 농축하여 THF를 제거한 다음에, 50 mL의 물로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 50 mL의 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 1:1, 1% AcOH 함유)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-6-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (800 mg, 2.06 mmol, 27.89% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
5-클로로-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00144
5-클로로-6-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (750 mg, 2.03 mmol, 1 eq) 및 NaOH (2 M, 4.29 mL, 4.22 eq)를 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 8이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거한 다음에, HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 10 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 생성물을 수득하였다. 생성물 5-클로로-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (350 mg, 1.55 mmol, 76.19% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
5-클로로-6-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00145
5-클로로-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (175 mg, 815.54 umol, 1 eq) 및 CDI (198.36 mg, 1.22 mmol, 1.5 eq)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음에, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (187.49 mg, 1.22 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 LiCl (100ml, 3%)의 용액에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 20 mL의 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1/0 내지 10/1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-6-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (126.3 mg, 359.79 umol, 44.12% 수율, 99.655% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 350.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) δ = 9.82 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.05 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.03 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.68 (br dd, J = 2.2, 6.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
실시예 60. MPL-065
5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00146
DMF (2 mL) 중 5-클로로-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 932.05 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (226.70 mg, 1.40 mmol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (177.87 mg, 1.40 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 출발 물질 7이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압하에서 건조하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 1:0 내지 500:1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (89.2 mg, 271.55 umol, 29.13% 수율, 98.572% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 순도는 LCMS로부터 확인하였다. 생성물을 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 324.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.48 (s, 1H), 8.49 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.52 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 1.40 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 0.93 (d, J=9.8 Hz, 6H).
실시예 61. MPL-065A
5-클로로-N-사이클로옥틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00147
DMF (2 mL) 중에 5-클로로-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (175 mg, 815.54 umol, 1 eq) 및 CDI (198.36 mg, 1.22 mmol, 1.5 eq)의 용액을 제조하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 사이클로옥탄아민 (155.64 mg, 1.22 mmol, 1.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 LiCl (100 ml, 3%)의 용액에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 20 mL의 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1/0 내지 10/1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-N-사이클로옥틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (51.3 mg, 157.03 umol, 19.25% 수율, 99.113% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 324.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 9.57 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 12H), 1.77 - 1.54 (m, 1H).
실시예 62. MPL-066
반응식
Figure pct00148
4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00149
DCM (30 mL) 중 4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.2 g, 20.76 mmol, 1 eq)의 용액에 THF (20 mL) 중 m-CPBA (17.92 g, 83.05 mmol, 80% 순도, 4 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 상기가 주요 출발 물질이었음을 보여주었다. 포화 Na2SO3 (5 mL)를 부가하여 혼합물을 ??칭한 다음에, 포화 Na2CO3를 적가하였다. 혼합물을 디클로로메탄:메탄올 (V:V=10:1)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 5:2 → 디클로로메탄:메탄올 =10:1)로 정제하였다. 화합물 4,5-디플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (3.35 g, 15.75 mmol, 75.87% 수율, 80% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
메틸 6-클로로-4,5-디플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00150
THF (30 mL) 중 4,5-디플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (2.8 g, 16.46 mmol, 1 eq)의 용액에 HMDS (2.66 g, 16.46 mmol, 3.45 mL, 1 eq) 및 메틸 카보노클로리데이트 (4.67 g, 49.38 mmol, 3.82 mL, 3 eq) (9.55 g)를 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 THF가 없을 때까지 감압하에 농축하였다. 잔류물에 포화 NaHCO3 (20 mL)를 부가하였다. 수성상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 포화 브라인 (10 mL x 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0 내지 5:1)로 정제하였다. 화합물 메틸 6-클로로-4,5-디플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (2.31 g, 6.56 mmol, 39.84% 수율, 70% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
6-클로로-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00151
THF (11 mL) 중 메틸 6-클로로-4,5-디플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (2.31 g, 9.37 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (2 M, 11 mL, 2.35 eq)를 부가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 THF가 없을 때까지 감압하에 농축하였다. 혼합물을 EtOAc (10 x 3 mL)로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 6-클로로-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.460 g, 4.65 mmol, 49.59% 수율, 60% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
6-클로로-4,5-디플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00152
THF (10 mL) 중 NaH (1.38 g, 34.47 mmol, 60% 순도, 10 eq)의 용액에 THF (10 mL) 중 6-클로로-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (650 mg, 3.45 mmol, 1 eq)의 용액을 0℃에서 N2 하에 부가한 다음에, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (1.97 g, 10.34 mmol, 3 eq)를 0℃에서 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1)는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 반응을 -0℃에서 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 ??칭하였다. 수성상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 헥산 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0 내지 5:1)로 정제하였다. 생성물 6-클로로-4,5-디플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.1 g, 2.89 mmol, 83.79% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
6-클로로-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00153
6-클로로-4,5-디플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.22 g, 3.56 mmol, 1 eq), 메틸보론산 (1.07 g, 17.80 mmol, 5 eq), K2CO3 (1.48 g, 10.68 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (260.45 mg, 355.95 umol, 0.1 eq)의 용액에 DME (30 mL)를 부가하고, 혼합물을 110℃에서 N2 하에 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 1:0 내지 1:1)로 정제하였다. 생성물 4,5-디플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (850.27 mg, 2.37 mmol, 66.70% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
4,5-디플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복살산의 합성
Figure pct00154
-78℃에서 N2 하에 THF (5 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (500 mg, 1.55 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (2 M, 1.16 mL, 1.5 eq)를 적가 처리하였다. 반응을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CO2 (68.27 mg, 1.55 mmol, 1 eq) 하에 10℃에서 10.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 ??칭하였다. 수성상을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 헥산 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 4,5-디플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (427 mg, 699.35 umol, 45.08% 수율, 60% 순도)을 백색 오일로 수득하였다.
4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00155
THF (1 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 272.97 umol, 1 eq)의 용액에 TBAF (1 M, 818.91 uL, 3 eq)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 THF가 없을 때까지 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 용해시켰다. 유기상을 포화 브라인 (20 mL x 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (26 mg, 91.91 umol, 33.67% 수율, 75% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
4,5-디플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00156
DMF (1.5 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (46 mg, 216.82 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (38.67 mg, 238.51 umol, 1.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (34.89 mg, 227.67 umol, 1.05 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 바닥 플라스크로 전달하였다. 조질의 생성물을 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 5:1)로 정제하였다. 화합물 4,5-디플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (6.4 mg, 18.42 umol, 8.50% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI), m/z 348.4[M+H]+; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 9.92 (br s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.12 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.64 (br d, J=2.7Hz, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H).
실시예 63. MPL-067
4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00157
DMF (1 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 188.54 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (33.63 mg, 207.40 umol, 1.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (26.39 mg, 207.40 umol, 1.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 바닥 플라스크로 전달하였다. 조질의 생성물을 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 5:1)로 정제하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (8.4 mg, 25.96 umol, 13.77% 수율, 99.326% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI), m/z 322.[M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 (br s, 1H), 8.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.72 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 1.67 (br d, J=9.4 Hz,2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.29 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 0.93 (d, J=8.2 Hz, 6H).
실시예 64. MPL-070
반응식
Figure pct00158
5,6-디메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00159
NMP (20 mL) 중 5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.31 g, 8.96 mmol, 1 eq)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (2.05 g, 10.75 mmol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 6이 완전히 소모되었고 많은 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (100 mL)로 ??칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40mL/분으로 0~30% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.5 g, 4.99 mmol, 55.73% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
5,6-디메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00160
THF (50 mL) 중 5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.5 g, 4.99 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (2 M, 2.62 mL, 1.05 eq)를 -78℃에서 부가하였다. 부가 후에, 혼합물을 N2 대기 하에 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음에, 생성된 혼합물을 CO2 대기 (15 psi) 하에 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물 7이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 NH4Cl (100 mL)로 ??칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40mL/분으로 0~5% MeOH/DCM의 용리액)로 정제하였다. 화합물 5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (1.3 g, 3.77 mmol, 75.59% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00161
EtOH (12 mL) 중 5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (1.1 g, 3.19 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (2 M, 12 mL, 7.51 eq)를 부가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물 8이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 산성화하고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (10 mL)으로 세척하고, 여과하고; 필터 케이크를 건조시켜 생성물을 수득하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 옅은 고체로서 조질의 생성물 5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (0.52 g, 2.62 mmol, 82.17% 수율, 96% 순도)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5,6-디메틸-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00162
DMF (3 mL) 중 5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (0.15 g, 788.65 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (191.82 mg, 1.18 mmol, 1.5 eq) 및 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (145.05 mg, 946.38 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물 9가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (50 mL)로 ??칭하고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세척하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜서 생성물을 수득하였다. 화합물 5,6-디메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (180 mg, 553.09 umol, 70.13% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 326.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ =11.73 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (br d,J=2.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 1.95 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 1.82 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.24 (s,3H), 1.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 6H);
실시예 65. MPL-071
N-사이클로옥틸-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00163
DMF (1 mL) 중 5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 525.77 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (110.83 mg, 683.50 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 사이클로옥탄아민 (86.96 mg, 683.50 umol, 1.3 eq)을 부가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20~80% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 4g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 1:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 N-사이클로옥틸-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (65 mg, 215.10 umol, 40.91% 수율, 99.08% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 300.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ =11.71 (s, 1H), 8.12 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s,3H), 1.82 - 1.65 (m, 6H), 1.63 - 1.45 (m, 8H).
실시예 66. MPL-092
4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00164
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (117.02 mg, 721.68 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (110.61 mg, 721.68 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 그 다음에 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20~70% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 4 g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 1:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (30 mg, 94.36 umol, 17.00% 수율, 99.20% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 316.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ =12.47 (br s, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.07 (br t, J=7.0Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.70 (br dd, J=5.5, 12.9 Hz, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 4H), 1.07 - 1.03 (m, 6H).
실시예 67. MPL-093
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00165
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (117.02 mg, 721.68 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 사이클로옥탄아민 (91.82 mg, 721.68 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 전달하였다. 화합물 N-사이클로옥틸-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (70 mg, 238.22 umol, 42.91% 수율, 98.47% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 290.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ =12.40 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.52 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 6H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 7H).
실시예 68. MPL-094
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00166
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (108.02 mg, 666.16 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (84.75 mg, 666.16 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (15 ml)에 부가하였다. 그 다음에 이를 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 조질의 생성물을 수득하였다. 생성물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (36.5 mg, 119.84 umol, 21.59% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 290.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.44 (br s, 1H), 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.52 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.75 (br s, 1H), 1.68 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.30 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 0.94 (d, J=8.8 Hz, 6H).
실시예 69. MPL-095
반응식
Figure pct00167
4-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00168
DCM (50 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (3.11 g, 15.78 mmol, 1 eq)의 용액에 TosCl (3.91 g, 20.52 mmol, 1.3 eq), DMAP (192.83 mg, 1.58 mmol, 0.1 eq) 및 TEA (3.19 g, 31.57 mmol, 4.39 mL, 2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0~50% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 40 g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 3:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 4-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (5 g, 13.52 mmol, 85.68% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 352.4 [M+H]+
1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴의 합성
Figure pct00169
DMF (50 mL) 중 4-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (4 g, 11.39 mmol, 1 eq), Zn(CN)2 (2.67 g, 22.78 mmol, 1.45 mL, 2 eq), Pd(t-Bu3P)2 (582.04 mg, 1.14 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 다음에, 혼합물을 110℃에서 N2 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 이를 수성 5% LiCl (80 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0~50% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 80g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 3:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴 (690 mg, 2.09 mmol, 18.34% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
4-시아노-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00170
THF (10 mL) 중 1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-4-카보니트릴 (690 mg, 2.32 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (2 M, 1.51 mL, 1.3 eq)를 -78℃, N2 대기 하에 부가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 CO2 (102.13 mg, 2.32 mmol, 1 eq) 대기 하에 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 ??칭하였다. 많은 백색 침전물이 여과되었다. 케이크를 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 4-시아노-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (1.0 g, 조질)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 342.0 [M+H]+
4-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00171
THF (10 mL) 중 4-시아노-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (1 g, 2.93 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (1 M, 20 mL, 6.83 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 포화 브라인 (10 mL x 2)으로 세척하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 4-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (210 mg, 1.01 mmol, 34.47% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 188.0 [M+H]+
4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-이롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00172
DMF (1 mL) 중 4-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (60 mg, 320.59 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (51.98 mg, 320.59 umol, 1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (63.88 mg, 416.77 umol, 1.3 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 45%-75%, 11분)로 정제하였다. 화합물 4-시아노-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (20 mg, 62.03 umol, 19.35% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 323.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.78 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.76 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 4.38 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.08 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.82 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 6H).
실시예 70. MPL-096
4-시아노-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00173
DMF (1 mL) 중 4-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 534.32 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (112.63 mg, 694.61 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 사이클로옥탄아민 (1.92 g, 15.09 mmol, 28.25 eq)을 부가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 45%-72%, 11분)로 정제하였다. 그 다음에 이를 분취용 TLC (석유 에테르:EtOAc = 1:1, Rf = 0.3)로 정제하였다. 화합물 4-시아노-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (10 mg, 33.74 umol, 6.31% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 297.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) 10.71 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.39 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 2.05 -1.96(m, 2H), 1.75 (br d, J=9.2 Hz, 4H), 1.69 - 1.62 (m, 8H).
실시예 71. MPL-097
4-시아노-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00174
DMF (1 mL) 중 4-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (60 mg, 320.59 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (67.58 mg, 416.77 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (53.02 mg, 416.77 umol, 1.3 eq)을 부가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 42%-68%, 11분)로 정제하였다. 화합물 4-시아노-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (15 mg, 49.44 umol, 15.42% 수율, 97.69% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 297.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ =12.78 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 1.68 (br d, J=9.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.93 (d, J=9.2 Hz, 5H), 0.97 - 0.89 (m, 1H).
실시예 72. MPL-106
4-플루오로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00175
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (108.02 mg, 666.16 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 1,7,7-트리메틸노르보르난-2-아민 (102.10 mg, 666.16 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 3이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 DCM을 제거하고, 물 (20 mL)에 부가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 생성물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 1:0 내지 200:1)로 정제하였다. 생성물 4-플루오로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (112.3 mg, 356.07 umol, 64.14% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 316.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.50 (br s, 1H), 8.33 (dd, J=5.5, 8.2 Hz, 1H), 8.12 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=5.3, 10.4 Hz, 1H), 4.38 (br s, 1H), 2.20 (br s, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 3H), 1.40 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.27 (br s, 1H), 1.14 (dd, J=4.7, 13.0 Hz, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
실시예 73. MPL-107
4-시아노-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00176
DMF (2 mL) 중 4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (110 mg, 587.75 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (114.36 mg, 705.30 umol, 1.2 eq)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 1,7,7-트리메틸노르보르난-2-아민 (108.10 mg, 705.30 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 4가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 4-시아노-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (129.2 mg, 400.74 umol, 68.18% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 323.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.80 (br s, 1H), 8.52 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.32 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.28 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 1.17 (dd, J=4.6, 12.8 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
실시예 74. MPL-109
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00177
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 277.57 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (67.51 mg, 416.35 umol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 1,1-디메틸실리난-4-아민 (59.66 mg, 416.35 umol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 6이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 감압하에 건조하여 조질의 생성물을 수득하였다. 생성물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (40.3 mg, 122.81 umol, 44.24% 수율, 93.072% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 306.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.43 (br s, 1H), 8.32 (dd, J=5.4, 8.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (dd, J=5.4, 10.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 1.99 (br s, 2H), 1.59 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 0.78 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H), 0.12 - 0.01 (m, 6H).
실시예 75. MPL-110
4-시아노-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00178
DMF (6 mL) 중 4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (600.00 mg, 3.21 mmol, 9.69e-1 eq)의 용액에 CDI (804.70 mg, 4.96 mmol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 1,1-디메틸실리난-4-아민 (711.16 mg, 4.96 mmol, 1.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS (MeOH 중)는 반응이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (50 mL)에 적가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 감압하에 건조하여 조질의 생성물을 수득하였다. 생성물 4-시아노-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (705.1 mg, 2.19 mmol, 66.18% 수율, 97.026% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 313.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.84 (br s, 1H), 8.51 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.73 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H), 0.62 (dt, J=4.5, 14.1 Hz, 2H), 0.12 - 0.01 (m, 6H).
실시예 76. MPL-111
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00179
DMF (5 mL, CaH2로 건조) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (0.2 g, 869.02 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (183.18 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 1,1-디메틸실리난-4-아민 (161.89 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 혼합하였다. 여과하고, 여과된 케이크를 물 (10 mL*2)로 세척하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (258.7 mg, 705.96 umol, 81.24% 수율, 96.992% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 355.13 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.59 (br s, 1 H) 8.45 (d, J=4.73 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 1.92 (br dd, J=9.23, 3.59 Hz, 2 H) 1.46 - 1.56 (m, 2 H) 0.69 (br d, J=14.50 Hz, 2 H) 0.53 (td, J=14.19, 4.73 Hz, 2 H) 0.00 (s, 3 H) -0.07 --0.03 (m, 3 H).
실시예 77. MPL-118
N-사이클로옥틸-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00180
DMF (1.5 mL) 중 4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (60 mg, 309.02 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (60.13 mg, 370.82 umol, 1.2 eq)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (47.18 mg, 370.82 umol, 1.2 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 50%-80%, 11분)로 정제하였다. 생성물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (23.6 mg, 76.58 umol, 24.78% 수율, 98.445% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 304.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.23 (br s, 1H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.72 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.67 (br d, J=9.6 Hz, 2H), 1.51 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.93 (d, J=7.9 Hz, 6H).
실시예 78. MPL-120
5-메톡시-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00181
DMF (1 mL) 중 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 520.37 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (109.69 mg, 676.48 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (103.68 mg, 676.48 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 34%-64%, 11분)로 정제하였다. 화합물 5-메톡시-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (40 mg, 117.87 umol, 22.65% 수율, 96.48% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 328.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.97 (br s, 1H), 8.61 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.36 (quin, J=8.1Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.41 (br s, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.79 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.68 (br dd, J=6.5, 11.9 Hz, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H), 1.07 - 1.01 (m, 6H).
실시예 79. MPL-121
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00182
DMF (1 mL) 중 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 520.37 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (109.69 mg, 676.48 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (86.07 mg, 676.48 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 전달하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (80 mg, 253.71 umol, 48.76% 수율, 95.58% 순도)를 황색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 302.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.71 (br s, 1H), 8.46 - 8.29 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m,1H), 1.64 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s,3H).
실시예 80. MPL-122
7-플루오로-5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00183
DMF (1 mL) 중 7-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 206.01 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (43.43 mg, 267.82 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (37.89 mg, 247.22 umol, 1.2 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 있었음을 보여주었다. (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (16 mg, 0.6 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 있었음을 보여주었다. [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (75.14 mg, 267.82 umol, 1.3 eq) 및 1-메틸이미다졸 (50.74 mg, 618.04 umol, 49.27 uL, 3 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (20 mL)에 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. TLC (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 2:1, Rf = 0.3)로 정제하였다. 화합물 7-플루오로-5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (15 mg, 45.44 umol, 22.05% 수율, 99.78% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 330.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) 10.08 (br s, 1H), 7.20 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.13 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m,1H), 2.53 (s, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.68 (br dd, J=2.1, 6.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.11 (s,3H), 0.93 (d, J=10.1 Hz, 1H).
실시예 81. MPL-124
5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00184
DMF (1 mL) 중 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (120 mg, 272.46 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (66.27 mg, 408.69 umol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (62.64 mg, 408.69 umol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50~100% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 4 g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 0:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (30 mg, 94.91 umol, 34.83% 수율, 98.52% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 312.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.88 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.39 (quin, J=8.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.41 (m,1H), 2.37 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.08 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.81 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.71 (br dd, J=6.0, 12.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 4H),1.08 - 1.04 (m, 6H).
실시예 82. MPL-125
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00185
DMF (1 mL) 중 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 454.10 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (95.72 mg, 590.33 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (75.11 mg, 590.33 umol, 1.3 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (5 mL)에 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50~100% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 12g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 0:1, Rf = 0.2)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (15 mg, 50.31 umol, 11.08% 수율, 95.72% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 286.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 11.86 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H),1.65 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.39 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 0.92 (br d, J=10.7 Hz, 6H).
실시예 83. MPL-128
5-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00186
DMF (1 mL) 중 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (70 mg, 388.60 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (81.91 mg, 505.17 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (77.42 mg, 505.17 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (38.5 mg, 0.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 원하는 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (20 mL)에 희석하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0~40% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 4g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 3:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 5-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (50 mg, 158.24 umol, 40.72% 수율, 99.81% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 316.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.13 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.38 (quin, J=8.1 Hz, 1H), 2.44 (br t, J=11.9Hz, 1H), 2.37 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.81 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.71 (br dd, J=6.5, 12.7 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (d,J=9.6 Hz, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 6H).
실시예 84. MPL-129
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00187
DMF (1 mL) 중 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (60 mg, 333.08 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (70.21 mg, 433.01 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (55.09 mg, 433.01 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (28 mg, 0.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없고 하나의 주요 생성물을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0~50% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 4g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 3:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 그 다음에 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 50*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 47%-75%, 11분)로 정제하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (50 mg, 172.80 umol, 51.88% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 290.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) 10.39 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.21 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 1.97 -1.91 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 0.98 (s, 6H).
실시예 85. MPL-130
반응식
Figure pct00188
5-브로모-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-3aH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00189
DMF (5 mL) 중 5-브로모-3aH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (500 mg, 2.07 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (504.53 mg, 3.11 mmol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (476.88 mg, 3.11 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (50 mL)에 적가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압하에서 건조하여 조질의 생성물을 수득하였다. 생성물 5-브로모-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-3aH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (750 mg, 1.79 mmol, 86.48% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
메틸 2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00190
DMF (2 mL) 중 5-브로모-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (450 mg, 1.20 mmol, 1 eq)의 용액에 MeOH (2 mL), Pd(OAc)2 (26.85 mg, 119.59 umol, 0.1 eq), PPh3 (62.73 mg, 239.18 umol, 0.2 eq) 및 TEA (605.06 mg, 5.98 mmol, 832.27 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 CO로 3회 배기시키고, 3 atm의 일산화탄소 하에 80℃에서 108시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 가진 하나의 피크가 검출되었고 반응물 6이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 필터를 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 조질의 생성물 메틸 2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (400 mg, 1.13 mmol, 94.11% 수율)을 갈색 고체로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산의 합성
Figure pct00191
MeOH (5 mL) 중 메틸 2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (400 mg, 1.13 mmol, 1 eq)의 용액에 LiOH (2 M, 4.26 mL, 7.56 eq)(수중)를 부가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 7이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, EtOAc (20 Ml x 2)로 추출하였다. 조합한 무기층을 감압하에 농축하여 잔류물 (2 mL)을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30 5u; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 30%-56%, 11분)로 정제하였다. 생성물 2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 (5.2 mg, 14.70 umol, 1.31% 수율, 96.482% 순도)를 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 342.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.60 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.41 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 2.45 (br s, 2H), 2.10 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.82 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 1.73 (br dd, J=7.2, 12.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 4H), 1.09 - 1.04 (m, 6H).
실시예 86 및 87. MPL-131 및 MPL-133
반응식
Figure pct00192
5-브로모-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-3aH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00193
DMF (5 mL) 중 5-브로모-3aH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (500 mg, 2.07 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (504.53 mg, 3.11 mmol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (395.87 mg, 3.11 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량이 검출되었고 반응물 1이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공한 다음에, 물 (30 mL)로 희석하고, HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 10 mL x3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 5-브로모-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-3aH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (550 mg, 1.56 mmol, 75.37% 수율, 99.563% 순도)를 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 350.0 [M] +
2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00194
DMF (3 mL) 중 5-브로모-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (550 mg, 1.57 mmol, 1 eq)의 용액에 MeOH (3 mL), Pd(OAc)2 (35.25 mg, 157.03 umol, 0.1 eq), PPh3 (82.37 mg, 314.06 umol, 0.2 eq) 및 TEA (794.49 mg, 7.85 mmol, 1.09 mL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 CO로 3회 배기시키고, 3 atm의 일산화탄소 하에 80℃에서 108시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 가진 하나의 피크가 검출되었고 반응물 3이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 필터를 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 조질의 생성물 메틸 2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (500 mg, 1.52 mmol, 96.67% 수율)를 갈색 고체로 수득하였고, 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하다. LCMS (ESI) m/z 330.1 [M+H]+
2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산의 합성
Figure pct00195
MeOH (5 mL) 중 메틸 2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트 (500 mg, 1.52 mmol, 1 eq)의 용액 (조질 생성물은 5-브로모-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 50 mg을 함유함)에 LiOH (2 M, 5.74 mL, 7.56 eq)(수중)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 4가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 조합한 무기층을 감압하에 농축하여 잔류물 (2 mL)을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 27%-51%, 11분) 및 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 19%-49%, 10분)로 정제하였다. 생성물 2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 (5 mg, 15.84 umol, 1.04% 수율, 99.903% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 순도는 LCMS로부터 확인하고, 생성물은 H NMR로 확인하였다. 생성물 2 2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 (350 mg, 1.11 mmol, 73.11% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.17 (br s, 1H), 8.90-8.83 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.78 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H), 0.95 (s, 3H).
N2-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디카복사미드의 합성
Figure pct00196
DMF (1.5 mL) 중 2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 (80.00 mg, 253.67 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (61.70 mg, 380.51 umol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, NH3·H2O (44.45 mg, 380.51 umol, 48.85 uL, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (15 mL)에 부가하고, 5분 동안 교반한 다음에, 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 건조하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 31%-54%, 11분)로 정제하였다. 생성물 N2-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디카복사미드 (19.2 mg, 60.99 umol, 24.04% 수율, 99.872% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 순도는 LCMS로부터 확인하였다. 생성물을 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 315.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 1.67 (br dd, J=3.8, 13.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.94 (d, J=11.6 Hz, 6H).
실시예 88. MPL-132
N2-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디카복사미드의 합성
Figure pct00197
DMF (2 mL) 중 2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 (100.00 mg, 292.91 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (71.24 mg, 439.36 umol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, NH3·H2O (51.33 mg, 439.36 umol, 56.41 uL, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 후처리 없이 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 36%-63%, 11분)로 정제하였다. 생성물 N2-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디카복사미드 (33.1 mg, 97.02 umol, 33.12% 수율, 99.783% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 순도는 LCMS로부터 확인하였다. 생성물을 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 341.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 8.69 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.82 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J=2.1, 6.4, 13.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 4H), 1.09 - 1.05 (m, 6H).
실시예 89. MPL-134
5-플루오로-7-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00198
DMF (1.5 mL) 중 5-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 206.01 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (50.11 mg, 309.02 umol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (47.36 mg, 309.02 umol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (15 mL)에 적가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 51%-81%, 11분)로 정제하였다. 생성물 5-플루오로-7-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (23.6 mg, 71.64 umol, 34.78% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 330.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) = 12.05 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m,2H), 2.08 (s, 1H), 1.94 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.72 (ddd, J=2.0, 6.5, 13.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 4H), 1.07 (t, J=3.5 Hz, 6H).
실시예 90. MPL-135
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00199
DMF (1.5 mL) 중 5-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 257.52 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (62.63 mg, 386.27 umol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (49.14 mg, 386.27 umol, 1.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (15 mL)에 적가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 생성물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (56.6 mg, 186.57 umol, 72.45% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 304.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-δ6) =12.02 (br s, 1H), 8.43 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.94 (d, J=8.1 Hz, 6H).
실시예 91. MPL-138
반응식
Figure pct00200
5-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00201
THF (10 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (770 mg, 4.51 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (270.83 mg, 6.77 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 TosCl (1.72 g, 9.03 mmol, 2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)을 부가하여 ??칭하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기상을 브라인 (50 mL x 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0~10% EtOAc/석유 에테르 구배, 20 g 실리카 컬럼)로 정제하였다. 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 5-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (1.1 g, 3.32 mmol, 73.53% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 324.9 [M+H]+
5-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
Figure pct00202
THF (15 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘 (1.1 g, 3.39 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (2 M, 2.54 mL, 1.5 eq)를 -78℃에서 N2 대기 하에 1시간 동안 부가하였다. 그 다음에 혼합물을 CO2 (149.07 mg, 3.39 mmol, 1 eq) 하에 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC는 출발 물질이 없었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 ??칭하고, 감압하에 농축하여 THF를 제거한 다음에, HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물 케이크를 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10~25% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 20 g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 1:1, Rf = 0.2)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 5-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (0.98 g, 2.55 mmol, 75.32% 수율, 96% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 368.9 [M+H]+
5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
Figure pct00203
NaOH (2 M, 3.50 mL, 4.61 eq) 및 THF (3 mL) 중에 5-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (560 mg, 1.52 mmol, 1 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공한 다음에, HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (240 mg, 1.12 mmol, 73.65% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 215.0 [M+H]+
5-클로로-4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00204
(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (42.85 mg, 279.61 umol, 1.2 eq) 및 CDI (75.56 mg, 466.02 umol, 2 eq)의 용액에 DMF (1 mL)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 233.01 umol, 1 eq)을 N2 대기하에 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 브라인 (4 mL x 3)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 역상 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 55%-84%, 11분)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (9.2 mg, 25.51 umol, 10.95% 수율, 97% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 350.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =1.02 - 1.10 (m, 1 H) 1.06 (s, 3 H) 1.19 (br d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.23 (s, 3 H) 1.71 (br dd, J=11.86, 6.24 Hz, 1 H) 1.81 (br t, J=5.01 Hz, 1 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 2.08 (br t, J=7.34 Hz, 1 H) 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 4.29 - 4.47 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.70 (br d, J=8.56 Hz, 1 H) 12.64 (br s, 1 H).
실시예 92. MPL-139
5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00205
5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 186.41 umol, 1 eq) 및 CDI (60.45 mg, 372.82 umol, 2 eq)의 용액에 DMF (1 mL)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (28.46 mg, 223.69 umol, 1.2 eq)을 N2 대기 하에 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되었고 원하는 생성물이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 브라인 (4 mL x 3)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 역상 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 52%-77%, 11분)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (8.5 mg, 25.99 umol, 13.94% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 324.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 1.00 - 1.12 (m, 6 H) 1.19 (br d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.23 (s, 3 H) 1.70 (br dd, J=12.10, 6.48 Hz, 1 H) 1.81 (br t, J=5.26 Hz,1 H) 1.94 (br s, 1 H) 2.07 (br t, J=7.21 Hz, 1 H) 2.30 - 2.45 (m, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 31 H) 4.36 (quin, J=8.01 Hz, 1 H) 4.28 - 4.45 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 8.48
(s, 1 H) 8.53 (br d, J=8.56 Hz, 1 H) 12.54 (br s, 1 H).
실시예 93. MPL-141
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00206
DMF (5 mL, CaH2로 건조) 중 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (0.1 g, 515.03 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (100.21 mg, 618.04 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (78.63 mg, 618.04 umol, 1.2 eq)을 부가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 적가하였다. 생성물은 백색 고체로 단리되었다. 여과하고, 필터 케이크를 DMF (8 mL) 중에 재용해시킨 다음에, prep-HPLC (FA 조건, 컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 30%-55%,11분)로 정제하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (18 mg, 59.33 umol, 11.52% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 303.17 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.95 (d, J=10.68 Hz, 6 H) 1.26 - 1.35 (m, 2 H) 1.43 (br d, J=12.36 Hz, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.69 (br dd, J=13.12,3.81 Hz, 2 H) 2.49 (d, J=3.05 Hz, 3 H) 3.72 - 3.81 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 8.53 (br d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 12.38 (br s, 1 H).
실시예 94. MPL-154
4-플루오로-N-스피로[2.5]옥탄-6-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00207
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 277.57 umol, 1 eq)의 용액에 TEA (84.26 mg, 832.71 umol, 115.90 uL, 3 eq) 및 CDI (58.51 mg, 360.84 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 스피로[2.5]옥탄-6-아민 (53.85 mg, 333.08 umol, 1.2 eq, HCl)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 있었음을 보여주었다. [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (101.24 mg, 360.84 umol, 1.3 eq) 및 1-메틸이미다졸 (68.37 mg, 832.71 umol, 66.38 uL, 3 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (20 mL)에 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 10:1 내지 1:1)로 정제하였다. 그 다음에 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 44%-70%, 11분)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-N-스피로[2.5]옥탄-6-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (20 mg, 69.61 umol, 25.08% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 288.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, 메탄올-d 4) = 8.32 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (br dd, J=5.6, 9.7 Hz, 1H), 3.95 (br t, J=11.2 Hz,1H), 2.00 - 1.84 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.01 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 0.34 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=6.7 Hz, 2H).
실시예 95. MPL-155
N-(2,2-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00208
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50.28 mg, 279.10 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (90.51 mg, 558.20 umol, 2 eq) 및 TEA (56.48 mg, 558.20 umol, 77.69 uL, 2 eq)를 N2 대기에서 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 2,2-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-아민 (53.99 mg, 273.24 umol, 9.79e-1 eq, HCl)을 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 여전히 존재하고 주요 목적 화합물을 보여주었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 브라인 (15 mL x 3)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 역상 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 45%-70%, 11분)로 정제하였다. 화합물 N-(2,2-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (7.2 mg, 21.16 umol, 7.58% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 324.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.25 (br t, J=8.54 Hz, 2 H) 1.37 - 1.62 (m, 4 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.89 (br dd, J=12.44, 3.28 Hz, 2 H) 3.83 - 3.98 (m,1 H) 7.01 (dd, J=10.22, 5.34 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.32, 5.42 Hz, 1 H) 8.40 (br d, J=7.78 Hz, 1 H) 12.48 (br s, 1 H).
실시예 96. MPL-157
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00209
DMF (0.5 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30.39 mg, 168.69 umol, 1 eq)의 용액에 바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (30 mg, 185.56 umol, 1.1 eq, HCl), 1-메틸이미다졸 (55.40 mg, 674.77 umol, 53.79 uL, 4 eq) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (61.53 mg, 219.30 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (20 mL)에 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep.HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 45%-74%, 11분)로 정제하였다. 화합물 N-(3-바이사이클로[3.2.1]옥타닐)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (10 mg, 34.36 umol, 20.37% 수율, 98.72% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 288.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) 8.31 (dd, J=5.7, 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (dd, J=5.5, 9.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 2.30 (br s, 2H), 1.91 -1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 4H).
실시예 97. MPL-158
4-플루오로-N-(4-플루오로-4-메틸-사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00210
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq)의 용액에 4-플루오로-4-메틸-사이클로헥산아민 (120.99 mg, 721.68 umol, 1.3 eq, HCl), 1-메틸이미다졸 (227.88 mg, 2.78 mmol, 221.25 uL, 5 eq) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (233.64 mg, 832.71 umol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30 5u; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 45%-70%, 11분)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-N-(4-플루오로-4-메틸-사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (40 mg, 133.80 umol, 24.10% 수율, 98.11% 순도)를 백색 고체로 수득하고, LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 294.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.54 - 12.40 (m, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 1H), 8.20 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 3.97 -3.94 (m, 0.8H), 3.81 (br s, 0.2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.54 (q, J=8.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 1.2H), 1.36 - 1.30 (m, 1.5H), 1.27 (s, 0.3H).
실시예 98. MPL-161
N-(4-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00211
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 277.57 umol, 1 eq) 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민 (67.31 mg, 416.35 umol, 1.5 eq, HCl)의 용액에 HOBt (56.26 mg, 416.35 umol, 1.5 eq) 및 EDCI (79.81 mg, 416.35 umol, 1.5 eq) TEA (84.26 mg, 832.71 umol, 115.90 uL, 3 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 3이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 건조시켰다. 생성물 N-(4-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (68.2 mg, 232.82 umol, 83.88% 수율, 98.090% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 288.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) = 12.37 (br s, 1H), 8.31 (dd, J=5.4, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (dd, J=5.4, 10.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 6H), 1.68 - 1.59 (m, 6H), 1.58 - 1.53 (m, 1H).
실시예 99. MPL-163
4-클로로-N-스피로[2.5]옥탄-6-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00212
DMF (1 mL) 중 스피로[2.5]옥탄-6-아민 (53.85 mg, 333.08 umol, 1.2 eq, HCl)의 용액에 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (54.57 mg, 277.57 umol, 1 eq), 1-메틸이미다졸 (91.15 mg, 1.11 mmol, 88.50 uL, 4 eq) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (116.82 mg, 416.35 umol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (20 mL)에 희석하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 31%-60%, 11분)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-스피로[2.5]옥탄-6-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (30 mg, 98.32 umol, 35.42% 수율, 99.56% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 304.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m,2H), 1.01 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 0.37 - 0.33 (m, 2H), 0.31 - 0.26 (m, 2H).
실시예 100. MPL-164
4-클로로-N-(1,1-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00213
DMF (1 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 254.34 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (49.49 mg, 305.20 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2,2-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-아민 (60.32 mg, 305.20 umol, 1.2 eq, HCl)을 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반한 다음에, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 화합물 4-클로로-N-(2,2-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (5.3 mg, 15.57 umol, 6.12% 수율, 99.833% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 340.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) = 8.72 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 2.03 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 1.83 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 4H), 1.17 - 1.08 (m, 2H).
실시예 101. MPL-167
4-클로로-N-(4-플루오로-4-메틸-사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00214
DMF (1 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 508.67 umol, 1 eq)의 용액에 1-메틸이미다졸 (208.82 mg, 2.54 mmol, 202.74 uL, 5 eq), [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트 (214.08 mg, 763.01 umol, 1.5 eq) 및 4-플루오로-4-메틸-사이클로헥산아민 (110.86 mg, 661.27 umol, 1.3 eq, HCl)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 부가한 다음에, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30 5u; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 28%-55%, 11분)로 정제하였다. 생성물 4-클로로-N-(4-플루오로-4-메틸-사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (20 mg, 64.11 umol, 12.60% 수율, 99.3% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 310.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.61 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.2 Hz, 0.3H), 8.54 (d, J=7.6 Hz, 0.7H), 8.23 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 0.7H), 3.88 (br s, 0.3H), 1.89 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 1H), 1.38 (s, 1H), 1.35 (s, 0.5H), 1.30 (s, 0.5H).
실시예 102. MPL-169
4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00215
DMF (1 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 254.34 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (82.48 mg, 508.67 umol, 2 eq)를 N2 대기하에 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-아민 (38.21 mg, 305.20 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 역상 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 65%-83%, 9분)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (10.6 mg, 34.54 umol, 13.58% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 304.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =0.95 - 1.10 (m, 6 H) 1.23 (br s, 1 H) 1.42 - 1.53 (m, 1 H) 1.56 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 (br d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.49 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 5.47 (dd, J=10.03, 2.45 Hz, 1 H) 5.55 - 5.61 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.78 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 12.49 (br s, 1 H).
실시예 103. MPL-170
N-(4-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00216
DMF (1 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 254.34 umol, 1 eq) 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민 (61.68 mg, 381.50 umol, 1.5 eq, HCl)의 용액에 HOBt (51.55 mg, 381.50 umol, 1.5 eq) 및 EDCI (73.13 mg, 381.50 umol, 1.5 eq) TEA (77.21 mg, 763.01 umol, 106.20 uL, 3 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (15 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 건조시켰다. 생성물 N-(4-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (54.9 mg, 179.67 umol, 70.64% 수율, 99.417% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 304.0 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) = 12.34 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 6H), 1.69 - 1.60 (m, 6H), 1.58 - 1.52 (m, 1H).
실시예 104. MPL-174
반응식
Figure pct00217
3-브로모-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00218
0℃에서 THF (15 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.50 g, 6.98 mmol, 1 eq) 및 NaH (837.12 mg, 20.93 mmol, 60% 순도, 3 eq)의 용액에 TosCl (1.86 g, 9.77 mmol, 1.4 eq)을 부가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 출발 물질 3이 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 브라인 (50 mL x 3)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 3:1)로 정제하였다. 생성물 3-브로모-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.8 g, 4.88 mmol, 69.89% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다.
4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00219
DME (4.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (400 mg, 1.08 mmol, 1 eq) 및 메틸보론산 (648.52 mg, 10.83 mmol, 10 eq)의 용액에 Na2CO3 (344.49 mg, 3.25 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (88.47 mg, 108.34 umol, 0.1 eq), 메틸보론산 (648.52 mg, 10.83 mmol, 10 eq)을 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 DME를 제거하고, 물 (100 mL)로 희석한 다음에, DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 1:1)로 정제하였다. 생성물 4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.18 g, 1.55 mmol, 143.15% 수율, 40% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00220
THF (6 mL) 중 4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (480 mg, 1.58 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (2 M, 1.18 mL, 1.5 eq)를 -78℃에서 N2 하에 부가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 CO2 (69.41 mg, 1.58 mmol, 1 eq)를 부가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 ??칭하고, 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 그 다음에 HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 30 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 생성물을 수득하였다. 생성물 4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (500 mg, 1.44 mmol, 91.01% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00221
THF (3 mL) 중 4-플루오로-3-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (500 mg, 1.44 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (2 M, 2.18 mL, 3.04 eq)를 부가하고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 반응을 감압하에 농축하여 THF를 제거한 다음에, HCl (2 M)을 사용하여 pH = 5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 30 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 생성물을 수득하였다. 농축 후에, 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (220 mg, 453.23 umol, 31.58% 수율, 40% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
4-플루오로-3-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00222
DMF (3 mL) 중 4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (220 mg, 1.13 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (275.59 mg, 1.70 mmol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (260.49 mg, 1.70 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 7이 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 잔류물을 추가의 후처리 없이 Prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 65%-88%,11min)로 정제하였다. 생성물 4-플루오로-3-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (37.6 mg, 113.48 umol, 10.02% 수율, 99.417% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 330.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) = 9.94 (br s, 1H), 8.37 (dd, J=5.4, 7.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=5.4, 10.6 Hz, 1H), 5.95 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.69 (ddd, J=2.4, 6.0, 14.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=9.9 Hz, 1H).
실시예 105. MPL-187
4-클로로-6-옥시도-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-윰-2-카복사미드의 합성
Figure pct00223
DCM (3 mL) 중 4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (90 mg, 271.22 umol, 1 eq) 및 m-CPBA (175.51 mg, 813.65 umol, 80% 순도, 3 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 Na2SO3 (10 mL)로 희석하였다. 이를 DCM:MeOH (15 mL x 3, 10:1)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC (SiO2, DCM:MeOH=10:1)로 정제하였다. 생성물 4-클로로-6-옥시도-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-윰-2-카복사미드 (10.4 mg, 29.90 umol, 11.02% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 순도는 LCMS로부터 확인하고, 생성물을 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 348.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br s, 1H), 8.63 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.37 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.38 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.36 (m, 1H), 2.07 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.82 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 1.69 (br dd, J=6.4, 11.7 Hz,1H), 1.23 (s, 4H), 1.19 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 6H).
실시예 106. MPL-188
4-플루오로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00224
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 222.05 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (43.21 mg, 266.47 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,7,7-트리메틸노르보르난-2-아민 (40.84 mg, 266.47 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 1이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 생성물 4-플루오로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (19.9 mg, 63.10 umol, 28.42% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 316.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.78 (ddd, J=4.2, 9.2, 13.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.26 (br t, J=12.7 Hz, 1H), 1.17 (dd, J=4.9, 13.0 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
실시예 107. MPL-189
4-클로로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00225
DMF (5 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (150 mg, 763.01 umol, 1 eq) 및 CDI (148.46 mg, 915.61 umol, 1.2 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,7,7-트리메틸노르보르난-2-아민 (140.33 mg, 915.61 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질을 없음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 10 ml의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 생성물 4-클로로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (196.1 mg, 590.95 umol, 77.45% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 332.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.44 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.78 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.43 (dt, J=4.0, 10.3 Hz, 1H), 1.27 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 1.19 (dd, J=5.0, 12.9 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
실시예 108. MPL-191
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00226
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 1.11 mmol, 1 eq) 및 CDI (216.04 mg, 1.33 mmol, 1.2 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (190.93 mg, 1.33 mmol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하였다. 그 다음에 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 100℃에서 EtOAc (20 mL)로부터 재결정화로 정제하여 조질의 생성물을 수득하였다. 원하는 생성물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 42%-70%, 11분)로 정제하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하여 p2를 수득하였다. 생성물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (54.9 mg, 177.06 umol, 15.95% 수율, 98.5% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 생성물 2 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (40 mg, 121.80 umol, 10.97% 수율, 93.0% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 306.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.43 (br s, 1H), 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.74 (dt, J=8.5, 11.1 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
실시예 109. MPL-192
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00227
DMF (4 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (150 mg, 763.01 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (160.84 mg, 991.91 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 1,1-디메틸실리난-4-아민 (142.14 mg, 991.91 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석하고, 추가 정제 없이 동결건조하였다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (116.2 mg, 342.06 umol, 44.83% 수율, 94.75% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI), m/z 322.1[M+H]+; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 10.78 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 6.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.28 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 1H), 0.89 - 0.71 (m, 4H), 0.10 (d, J=16.5 Hz, 6H).
실시예 110. MPL-194
4-플루오로-6-메틸-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00228
DMF (0.5 mL) 중 4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 515.03 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (108.57 mg, 669.54 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,7,7-트리메틸노르보르난-2-아민 (102.62 mg, 669.54 umol, 1.3 eq)을 부가하고, 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에, 동결건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 3:1 내지 2:1)로 정제하였다. LCMS로부터, 생성물을 CH3CN (5 mL)에서 희석하고, 초음파로 2시간 동안 처리하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 4-플루오로-6-메틸-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (100 mg, 303.57 umol, 1 eq)를 CH3CN (10 mL)에 희석하고, 초음파로 2시간 동안 처리하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에서 희석한 다음에 동결건조하였다. 화합물 4-플루오로-6-메틸-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (65 mg, 196.34 umol, 64.68% 수율, 99.50% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 330.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) 9.57 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.16 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 2.64 - 2.61(m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.84 (tdd, J=3.9, 8.4, 16.4 Hz, 1H), 1.74 (t, J=4.5 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J=4.4, 9.4, 13.9 Hz, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.30 - 1.23(m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
실시예 111. MPL-195
4-클로로-6-메틸-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00229
DMF (5 mL) (CaH2로 건조) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (0.3 g, 1.42 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (277.16 mg, 1.71mmol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 1,7,7-트리메틸노르보르난-2-아민 (261.97 mg, 1.71 mmol, 1.2 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 12시간 더 교반하였다. LCMS는 반응물 3이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 적가하고; 생성물은 백색 고체로 단리되었다. 여과하고, 필터 케이크를 물 (10 mL x 2)로 세척하여 생성물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 18/분으로 0~30% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 2:1, Rf = 0.5)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 감압하에 농축하여 4-클로로-6-메틸-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (297 mg, 854.35 umol, 59.98% 수율, 99.492% 순도)를 연황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 346.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.29 (s, 1 H), 8.14 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.37 (br s, 1 H), 2.51 - 2.54 (m, 3 H), 2.18 (br t, J=11.74 Hz, 1 H), 1.72 - 1.83 (m, 1 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.21 - 1.29 (m, 1 H), 1.14 (dd, J=12.72, 4.89 Hz, 1 H), 0.95 (s, 3 H), 0.85(s, 3 H), 0.76 (s, 3 H).
실시예 112. MPL-196
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카복사미드
Figure pct00230
DMF (2 mL) 중 6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 (160 mg, 764.91 umol, 1 eq) 및 CDI (148.84 mg, 917.90 umol, 1.2 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (131.54 mg, 917.90 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. TLC는 하나의 스팟이 관찰되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 10 ml의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 생성물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카복사미드 (141.9 mg, 421.30 umol, 55.08% 수율, 99.3% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 335.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.57 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.3, 9.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=1.8, 12.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 0.76 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
실시예 113. MPL-202
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00231
DMF (2 mL) 중 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 1.04 mmol, 1 eq) 및 CDI (202.51 mg, 1.25 mmol, 1.2 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (178.97 mg, 1.25 mmol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하였다. 그 다음에 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 생성물을 수득하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음 동결건조하였다. 생성물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (137.3 mg, 407.41 umol, 39.15% 수율, 94.2% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 318.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.02 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.6, 14.1 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
실시예 116. MPL-208
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00232
DMF (5 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (330 mg, 1.57 mmol, 1 eq)의 용액에 CDI (330.28 mg, 2.04 mmol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 1,1-디메틸실리난-4-아민 (291.89 mg, 2.04 mmol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 적가하고, 여과하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 DMF (5 mL)에 재용해하고, 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 53%-83%, 10분)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (110 mg, 327.48 umol, 20.90% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 336.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.20 (br s, 1 H), 8.26 (d, J=8.09 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 3.61 (td, J=11.22, 8.09 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 1.45 - 1.56 (m, 2 H), 0.69 (br d, J=14.50 Hz, 2 H), 0.52 (td, J=14.08, 4.81 Hz, 2 H), 0.00 (s, 3 H) -0.05 (s, 3 H).
실시예 117. MPL-215
4-시아노-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00233
DMF (1.5 mL) 중 4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 534.32 umol, 1 eq) 및 CDI (112.63 mg, 694.61 umol, 1.3 eq)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (117.57 mg, 694.61 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부가한 다음에, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 생성물 4-시아노-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (58.3 mg, 159.32 umol, 29.82% 수율, 92.478% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 321.2 [M-OH-]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.89 (br s, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.23 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 2.27 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
실시예 118. MPL-126
5-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00234
DMF (2.0 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (80 mg, 406.94 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (92.38 mg, 569.71 umol, 1.4 eq)를 부가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (106.03 mg, 691.79 umol, 1.7 eq)을 상기 용액에 부가하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (10 mL)을 부가하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 물 (10 mL x 3) 및 브라인 (10 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH=1/0 내지 200:1)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (62.4 mg, 187.50 umol, 46.08% 수율, 99.7% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 332.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.26 (s, 1H), 8.67 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.40 (td, J=7.9, 16.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.10 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.82 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 1.72 (br dd, J=6.4, 12.2 Hz, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 4H), 1.10 - 1.03 (m, 6H).
실시예 119. MPL-069
5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00235
DMF (1 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (80 mg, 349.95 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (85.12 mg, 524.92 umol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (66.78 mg, 524.92 umol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 후처리 없이 prep-HPLC로 정제하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Boston Green ODS 150*30 5u; 이동상. [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 65%-85%, 10분)로 정제하여 백색 고체 (25 mg)를 수득하고, SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 25%-25%, min) (SFC(t=7.717min)로 추가로 정제하였다. 생성물 5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (12.5 mg, 36.95 umol, 10.56% 수율, 99.854% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 334.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 (br s, 1H), 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.67 (br dd, J=3.5, 12.9 Hz, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 0.93 (d, J=7.8 Hz, 6H).
실시예 120. MPL-207
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00236
DMF (0.5 mL) 중 4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (150 mg, 772.55 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (150.32 mg, 927.06 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (132.85 mg, 927.06 umol, 1.2 eq)을 부가하고, 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0~50% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 4g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 2:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (110 mg, 341.52 umol, 44.21% 수율, 99.18% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI) m/z 320.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) = 9.82 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.03 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (td, J=3.3, 9.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 0.79 - 0.61 (m, 4H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
실시예 121. MPL-237
반응식
Figure pct00237
(4,6-디클로로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란의 합성
Figure pct00238
5 mL의 THF 중 NaH (522.92 mg, 13.07 mmol, 60% 순도, 3 eq)의 용액에 10 mL의 THF 중 4,6-디클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.815 g, 4.36 mmol, 1 eq)의 용액을 0℃에서 N2 하에 부가한 다음에, TIPSCl (1.26 g, 6.54 mmol, 1.40 mL, 1.5 eq)을 0℃에서 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc=1:0)는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃의 포화 수성 NH4Cl (10 mL)을 부가하여 ??칭한 다음에, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0)로 정제하였다. 생성물 (4,6-디클로로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (1.17 g, 3.25 mmol, 74.54% 수율, 95% 순도)을 백색 오일로 수득하였다.
(4,6-디클로로-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란의 합성
Figure pct00239
N2 하에 -78℃에서 THF (10 mL) 중 (4,6-디클로로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (1.1 g, 3.20 mmol, 1 eq)의 용액에 s-BuLi (1.3 M, 5.42 mL, 2.2 eq)로 적가 처리하였다. 그 다음에 반응을 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (20 mL) 중 NFSI (2.53 g, 8.01 mmol, 2.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 10℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 0℃에서 ??칭하였다. 수성상을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 헥산 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0)로 정제하였다. (4,6-디클로로-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (0.942 g, 2.22 mmol, 69.17% 수율, 85% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
4,6-디클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00240
THF (5 mL) 중 (4,6-디클로로-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (0.942 g, 2.61 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (1 M, 3.91 mL, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (플레이트 1: 석유 에테르: EtOAc=1:0)는 출발 물질이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 THF가 없을 때까지 감압하에 농축하였다. 잔류물을 포화 브라인 (50 mL)으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0 내지 3:1)로 정제하였다. 화합물 4,6-디클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (629 mg, 2.45 mmol, 94.15% 수율, 80% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
4,6-디클로로-5-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00241
THF (10 mL) 중 4,6-디클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (487 mg, 2.38 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (285.05 mg, 7.13 mmol, 60% 순도, 3 eq) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (905.74 mg, 4.75 mmol, 2 eq)를 0℃, N2 하에 부가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다.
TLC (석유 에테르: EtOAc=5:1, Rf=0.6)는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 나타내었다. 반응을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (10 mL)에 적가하였다. 수성상을 HCl (2 M)을 사용하여 pH=7로 조정하였다. 혼합물을 THF가 없을 때까지 압력 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 헥산 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 화합물 4,6-디클로로-5-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (802 mg, 1.79 mmol, 75.19% 수율, 80% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
5-플루오로-4,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00242
4,6-디클로로-5-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1 g, 2.23 mmol, 1 eq)의 용액에 DME (10 mL) 중 메틸보론산 (1.33 g, 22.27 mmol, 10 eq) 및 K2CO3 (923.45 mg, 6.68 mmol, 3 eq)를 부가하고, N2로 3회 탈기하였다. 그 다음에 Pd(dppf)Cl2 (162.96 mg, 222.72 umol, 0.1 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, N2 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 NaCl (50 x 2 mL)로 세척하였다. 조합 상을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0 내지 1:1)로 정제하였다. 화합물 5-플루오로-4,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (406 mg, 1.21 mmol, 54.40% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 화합물 5-플루오로-4,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (436 mg, 1.23 mmol, 55.34% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
5-플루오로-4,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00243
-78℃에서 N2 하에 THF (5 mL) 중 5-플루오로-4,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (231 mg, 725.58 umol, 1 eq)의 용액에 LDA (2 M, 689.30 uL, 1.9 eq)를 적가 처리하였다. 반응을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CO2 (15 Psi) 하에 10℃에서 10.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 목적 화합물 및 약간의 출발 물질 (2%)이 있었음을 보여주었다. 잔류물은 추가 후처리 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물 5-플루오로-4,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (262.93 mg, 조질)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI), m/z 363.1[M+H]+.
5-플루오로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00244
5-플루오로-4,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (262.93 mg, 725.57 umol, 1 eq)의 용액에. 혼합물에 NaOH (4 M, 8 mL, 44.10 eq)를 pH=12가 될 때까지 적가하였다. 반응을 30℃-70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질이 있었음을 보여주었다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 주요 목적 화합물이 없었음을 보여주었다. 혼합물을 THF가 없을 때까지 감압하에 농축하였다. 잔류물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH 4로 조정하고, 여과하였다. 케이크를 바닥 플라스크로 전달하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 5-플루오로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (109 mg, 471.21 umol, 64.94% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-플루오로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00245
DMF (1 mL) 중 5-플루오로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (109 mg, 523.56 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (110.36 mg, 680.63 umol, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (97.54 mg, 680.63 umol, 1.3 eq)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 60%-85%, 11분)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-플루오로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (37.4 mg, 110.07 umol, 21.02% 수율, 98.14% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다.
LCMS (ESI), m/z 334.1[M+H]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ= 7.13 (s, 1H), 3.78 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.49 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.13 (br d, J=9.4 Hz, 2H),1.71 - 1.60 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.12 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
실시예 122. MPL-234
반응식
Figure pct00246
5-클로로-2-메틸-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00247
DME (45 mL) 및 H2O (5 mL) 중 2,5-디클로로피리딘-3-아민 (5 g, 30.67 mmol, 1 eq), 메틸보론산 (2.75 g, 46.01 mmol, 1.5 eq), K3PO4 (19.53 g, 92.02 mmol, 3 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (2.24 g, 3.07 mmol, 0.1 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 혼합물이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 필터를 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc=1:0 내지 3:1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-2-메틸-피리딘-3-아민 (2.3 g, 14.52 mmol, 47.33% 수율, 90% 순도)을 녹색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI) m/z 142.9 [M+H]+.
5,6-디클로로-2-메틸-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00248
NMP (25 mL) 중 5-클로로-2-메틸-피리딘-3-아민 (2.4 g, 16.83 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에 NCS (2.36 g, 17.67 mmol, 1.05 eq)를 부가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 2가 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 200 mL의 빙수에 붓고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 2:1)로 정제하였다. 생성물 5,6-디클로로-2-메틸-피리딘-3-아민 (2.1 g, 10.68 mmol, 63.43% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
tert-부틸 N-(5,6-디클로로-2-메틸-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00249
THF (10 mL) 중 5,6-디클로로-2-메틸-피리딘-3-아민 (1 g, 5.65 mmol, 1 eq)에 Boc2O (1.85 g, 8.47 mmol, 1.95 mL, 1.5 eq)를 부가하였다. 그 다음에 TEA (1.71 g, 16.95 mmol, 2.36 mL, 3 eq) 및 DMAP (138.02 mg, 1.13 mmol, 0.2 eq)를 상기 용액에 부가하고, 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 더 큰 극성 및 더 낮은 극성을 가진 하나의 주요 새로운 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 그 다음에 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 용해시키고, H2O (20 mL)로 세척하고, 브라인 (20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-2-메틸-3-피리딜)카바메이트 (600 mg, 1.95 mmol, 34.52% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
에틸 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-4-요오도-2-메틸-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00250
THF (5 mL) (건조) 중 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-2-메틸-3-피리딜)카바메이트 (300 mg, 1.08 mmol, 1 eq) 및 TMEDA (251.57 mg, 2.16 mmol, 326.72 uL, 2 eq)를 -60℃로 냉각시켰다. 그 다음에 n-BuLi (2.5 M, 1.08 mL, 2.5 eq)를 -60℃에서 상기 용액에 적가하고, -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 건조 THF (5 mL) 중 I2 (412.10 mg, 1.62 mmol, 327.07 uL, 1.5 eq)를 -60℃에서 상기 용액에 적가하고, -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응을 포화 NH4Cl (10 mL)로 세척하고, 포화 Na2SO3 (10 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 그 다음에 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 감압하에 농축하였다. 화합물 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-4-요오도-2-메틸-3-피리딜)카바메이트 (436 mg, 조질)를 황색 오일로 수득하였다.
5,6-디클로로-4-요오도-2-메틸-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00251
HCl/MeOH (4 M, 4 mL, 14.79 eq) 중 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-4-요오도-2-메틸-3-피리딜)카바메이트 (436 mg, 1.08 mmol, 1 eq)를 10℃에서 30분간 교반하였다. LCMS는 30%의 원하는 질량을 보여주었다. 그 다음에 반응에 HCl/MeOH (4 M, 2 mL)를 부가하였다. TLC는 더 큰 극성을 가진 하나의 새로운 주요 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응을 감압하에 농축하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 (25 mL)으로 세척하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0 내지 3:1)로 정제하였다. 화합물 5,6-디클로로-4-요오도-2-메틸-피리딘-3-아민 (113 mg, 354.38 umol, 32.76% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
4,5-디클로로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00252
N2 하에 DMF (3 mL) 중 5,6-디클로로-4-요오도-2-메틸-피리딘-3-아민 (113 mg, 373.03 umol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (65.70 mg, 746.05 umol, 52.56 uL, 2 eq), DABCO (83.69 mg, 746.05 umol, 82.05 uL, 2 eq) 및 Pd(OAc)2 (16.75 mg, 74.61 umol, 0.2 eq)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (5 mL)로 용해시키고, 6M HCl을 사용하여 pH = 3으로 중화시켰다. 그 다음에 침전물이 형성되고, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (5 mL)로 세척하고, 수집하고, 동결건조하였다. 화합물 4,5-디클로로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (90 mg, 348.89 umol, 93.53% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI), m/z 244.9[M+H]+
4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00253
DMF (1.5 mL) 중 4,5-디클로로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 204.03 umol, 1 eq) 및 CDI (39.70 mg, 244.84 umol, 1.2 eq)의 용액을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (34.96 mg, 243.97 umol, 1.2 eq)을 DMF (0.5 mL) 중 상기 단계 용액 (60 mg, 203.30 umol, 1 eq)에 부가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 후처리하지 않고, prep-HPLC로 정제하였다. 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 65%-88%, 11분)로 정제하였다. 화합물 4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (9 mg, 24.30 umol, 11.95% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI), m/z 370.0[M+H]+).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.48 (br s, 1H), 8.51 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.39(m, 2H), 0.69 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.07 - 0.11 (m, 6H).
실시예 123. MPL-236
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Figure pct00254
tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00255
MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 N-(5-플루오로-2-메틸-3-피리딜)카바메이트 (1 g, 4.42 mmol, 1 eq)의 용액에 NCS (619.72 mg, 4.64 mmol, 1.05 eq)를 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 극성이 더 낮은 하나의 새로운 주요 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0~30% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-3-피리딜)카바메이트 (600 mg, 2.19 mmol, 49.47% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-4-요오도-2-메틸-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00256
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-3-피리딜)카바메이트 (600 mg, 2.30 mmol, 1 eq)의 용액에 TMEDA (534.91 mg, 4.60 mmol, 694.68 uL, 2 eq)를 부가하였다. 혼합물에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 1.84 mL, 2 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (5 mL) 중 I2 (1.17 g, 4.60 mmol, 927.23 uL, 2 eq)의 용액을 부가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 더 큰 극성을 가진 하나의 새로운 주요 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl 15 mL을 부가하여 ??칭한 다음에, H2O 20 mL로 희석하고, EtOAc 60 mL (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0~25% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-4-요오도-2-메틸-3-피리딜)카바메이트 (870 mg, 2.03 mmol, 88.00% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로 수득하였다 (LCMS m/z: 386.9[M+H]+).
6-클로로-5-플루오로-4-요오도-2-메틸-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00257
HCl/MeOH (4 M, 10.00 mL, 38.66 eq) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-4-요오도-2-메틸-3-피리딜)카바메이트 (400 mg, 1.03 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음에, 혼합물을 N2 대기 하에 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 더 큰 극성을 가진 하나의 새로운 주요 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 6-클로로-5-플루오로-4-요오도-2-메틸-피리딘-3-아민 (300 mg, 조질)을 황색 고체로 수득하였다.
5-클로로-4-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00258
DMF (8 mL) 중 6-클로로-5-플루오로-4-요오도-2-메틸-피리딘-3-아민 (300 mg, 1.05 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (184.44 mg, 2.09 mmol, 147.55 uL, 2 eq), Pd(OAc)2 (47.02 mg, 209.44 umol, 0.2 eq), DABCO (234.94 mg, 2.09 mmol, 230.33 uL, 2 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음에, 혼합물을 N2 대기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O 10 mL로 희석하고, EtOAc 30 mL (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150x30mmx4um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 28%-48%, 10분)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-4-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (110 mg, 481.17 umol, 45.95% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다.
5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00259
DMF (1 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 218.72 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (53.20 mg, 328.07 umol, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물에 1,1-디메틸실리난-4-아민 (47.01 mg, 328.07 umol, 1.5 eq)을 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물에 적가하고, 생성물을 용해시키고, 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로 0~40% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (21.1 mg, 58.29 umol, 26.65% 수율, 97.759% 순도)를 백색 고체로 수득하였다 (LCMS m/z: 354.0 [M+H]+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ= 7.20 (s, 1 H), 3.80 (br t, J=11.2 Hz, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.61 - 1.74 (m, 2 H), 0.80 - 0.90 (m, 2H), 0.64 - 0.77 (m, 2 H), 0.12 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H).
실시예 124. MPL-230
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Figure pct00260
4,5-디클로로-6-메틸-피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00261
MeCN (25 mL) 중 4-클로로-6-메틸-피리딘-2-아민 (2.40 g, 16.83 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에 -20℃에서 NCS (2.36 g, 17.67 mmol, 1.05 eq)를 회분식으로 부가한 다음에, 온도를 20℃까지 상승시키고, 혼합물을 동일한 조건에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 1이 소모되었음을 보여주었다. 반응에 물 (30 mL)을 부가하여 ??칭하였다. 그 다음에 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 5:1)로 정제하였다. 생성물 4,5-디클로로-6-메틸-피리딘-2-아민 (1.4 g, 7.12 mmol, 42.29% 수율, 90% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
4,5-디클로로-3-요오도-6-메틸-피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00262
DMF (15 mL) 중 4,5-디클로로-6-메틸-피리딘-2-아민 (1.4 g, 7.91 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 하에 NIS (3.56 g, 15.82 mmol, 2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC는 반응물 2가 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (150 ml)에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 용해시키고, 필터를 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1:0 내지 5:1)로 정제하였다. 생성물 4,5-디클로로-3-요오도-6-메틸-피리딘-2-아민 (1.3 g, 3.00 mmol, 37.99% 수율, 70% 순도)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
4,5-디클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00263
DMF (15 mL) 중 4,5-디클로로-3-요오도-6-메틸-피리딘-2-아민 (800 mg, 2.64 mmol, 1 eq)의 용액에 에틸 2-옥소프로파노에이트 (657.10 mg, 3.96 mmol, 625.81 uL, 1.5 eq), DABCO (592.48 mg, 5.28 mmol, 580.86 uL, 2 eq) 및 Pd(OAc)2 (118.58 mg, 528.18 umol, 0.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 115℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 3이 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거한 다음에, NaOH (2M, 20 ml)로 용해시키고, 여과하고, 필터를 HCl (6m)을 사용하여 pH=4로 산성화하고, 여과하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 조질의 생성물 4,5-디클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (250 mg, 816.12 umol, 30.90% 수율, 80% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI) m/z 227 [M-H2O] +).
4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00264
DMF (1.5 mL) 중 4,5-디클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 408.06 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (99.25 mg, 612.09 umol, 1.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 1,1-디메틸실리난-4-아민 (87.71 mg, 612.09 umol, 1.5 eq)을 부가한 다음에, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 5가 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (15 mL)에 부가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 건조시켰다. 조질의 생성물은 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 70%-90%, 10분)로 정제하였다. 생성물 4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (21.6 mg, 57.82 umol, 14.17% 수율, 99.137% 순도)를 갈색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI) m/z 370.0 [M+H]+).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.49 (s, 1H), 8.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.96 (br s, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 0.76 (br d, J=14.9 Hz, 2H), 0.65 - 0.54 (m, 2H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
실시예 125. MPL-239
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Figure pct00265
5-클로로-4,6-디메틸-피리딘-2-아민
Figure pct00266
CH3CN (40 mL) 중 4,6-디메틸피리딘-2-아민 (4 g, 32.74 mmol, 1 eq)의 용액에 NCS (4.59 g, 34.38 mmol, 1.05 eq)를 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, DCM (30 mL)으로 희석하고, 물 (30 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0 내지 3:1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-4,6-디메틸-피리딘-2-아민 (3.3 g, 18.96 mmol, 57.92% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI) m/z 305.1 [M+H]+).
5-클로로-3-요오도-4,6-디메틸-피리딘-2-아민
Figure pct00267
DMF (30 mL) 중 5-클로로-4,6-디메틸-피리딘-2-아민 (3.3 g, 21.07 mmol, 1 eq)의 용액에 NIS (11.85 g, 52.68 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 부가하였다. 그 다음에 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아 있었음을 보여주었다. NIS (3 g)를 부가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 그 다음에 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 이를 수성 3% LiCl (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc=1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 생성물 5-클로로-3-요오도-4,6-디메틸-피리딘-2-아민 (2.3 g, 7.73 mmol, 36.71% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI) m/z 349.1 [M+H]+).
5-클로로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산
Figure pct00268
DMF (15 mL) 중 5-클로로-3-요오도-4,6-디메틸-피리딘-2-아민 (1 g, 3.54 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (498.74 mg, 5.66 mmol, 398.99 uL, 1.6 eq) 및 DABCO (794.12 mg, 7.08 mmol, 778.55 uL, 2 eq)의 용액에 N2 하에 Pd(OAc)2 (397.35 mg, 1.77 mmol, 0.5 eq)를 부가하였다. 반응을 115℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (120 mL)에 부가하고, HCl (2 M)을 사용하여 pH = 4로 산성화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 10 mL x 3의 석유 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 생성물을 수득하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석한 다음에 동결건조하였다. 생성물 5-클로로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (650 mg, 1.45 mmol, 40.87% 수율, 50% 순도)을 검정색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI) m/z 195.0 [M+H]+).
5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00269
DMF (1 mL) 중 5-클로로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 445.15 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (86.62 mg, 534.18 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 그 다음에 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸실리난-4-아민 (76.55 mg, 534.18 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 부가하고, 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 잔류물을 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 2:1)로 정제하였다. 잔류물을 CH3CN (1 mL) 및 H2O (10 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 생성물 5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (19.6 mg, 54.95 umol, 12.34% 수율, 98.105% 순도)를 백색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI) m/z 350.0 [M+H]+).
1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.02 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
실시예 126. MPL-253
4-플루오로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00270
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 515.03 umol, 1 eq)의 용액에 5-실라스피로[4.5]데칸-8-아민 (137.79 mg, 669.54 umol, 1.3 eq, HCl)을 부가하였다. 그 다음에 DMF (1 mL) 중 HOBt (208.77 mg, 1.55 mmol, 3 eq) 및 EDCI (296.20 mg, 1.55 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에 TEA (156.35 mg, 1.55 mmol, 215.06 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. 반응물을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 60%-88%, 11분)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (30 mg, 85.78 umol, 16.66% 수율, 98.79% 순도)를 황색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다. (LCMS (ESI) m/z 346.1 [M+H]+).
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ= 9.49 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.04 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 2.64 (s,3H), 2.25 (br dd, J=4.6, 7.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 5H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H), 0.63 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 0.59 (br t, J=7.3 Hz, 2H).
실시예 127. MPL-100
4-(트리플루오로메틸)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00271
DMF (1 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 434.51 umol, 1 eq)의 용액에 (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-아민 (86.57 mg, 564.87 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 그 다음에 DMF (1 mL) 중 HOBt (176.13 mg, 1.30 mmol, 3 eq) 및 EDCI (249.89 mg, 1.30 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에 TEA (131.90 mg, 1.30 mmol, 181.44 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 이를 포화 수성 NaHCO3 (10 mL x 2), 수성 5% LiCl (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 전달하였다. 화합물 4-(트리플루오로메틸)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (92.9 mg, 249.42 umol, 57.40% 수율, 98.10% 순도)를 황색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다 (LCMS (ESI) m/z 366.1 [M+H]+).
1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ= 9.03 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.97 (br s, 1H), 1.84(br s, 1H), 1.74 (br dd, J=6.3, 12.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 5H), 1.10 - 1.06 (m, 6H).
실시예 128. MPL-254
4-플루오로-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00272
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq)의 용액에 5-실라스피로[4.5]데칸-8-아민 (125.67 mg, 610.65 umol, 1.1 eq, HCl)을 부가하였다. 그 다음에 DMF (1 mL) 중 HOBt (225.03 mg, 1.67 mmol, 3 eq) 및 EDCI (319.26 mg, 1.67 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에 TEA (168.52 mg, 1.67 mmol, 231.81 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 전달하였다. 화합물 4-플루오로-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (135.7 mg, 387.58 umol, 69.82% 수율, 94.67% 순도)를 회색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다 (LCMS (ESI) m/z 332.1 [M+H]+).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (br s, 1H), 8.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H),2.09 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 6H), 0.84 - 0.73 (m, 4H), 0.63 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 0.55 (br t, J=6.7 Hz, 2H).
실시예 129. MPL-259
4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00273
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 555.14 umol, 1 eq)의 용액에 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (134.24 mg, 610.65 umol, 1.1 eq, HCl)을 부가하였다. 그 다음에 DMF (1 mL) 중 HOBt (225.03 mg, 1.67 mmol, 3 eq) 및 EDCI (319.26 mg, 1.67 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에 TEA (168.52 mg, 1.67 mmol, 231.81 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 이를 포화 수성 NaHCO3 (10 mL x 2), 수성 5% LiCl (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 전달하였다. 화합물 4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (96.6 mg, 270.10 umol, 48.65% 수율, 96.60% 순도)를 황색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다 (LCMS (ESI) m/z 346.1 [M+H]+).
1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ= 8.65 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.55 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.02 (br d,J=9.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 6H), 1.39 (br s, 2H), 0.92 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 4H).
실시예 130. MPL-190
4-(트리플루오로메틸)-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00274
DMF (1 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 434.51 umol, 1 eq)의 용액에 1,7,7-트리메틸노르보르난-2-아민 (86.57 mg, 564.86 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 그 다음에 DMF (1 mL) 중 HOBt (176.13 mg, 1.30 mmol, 3 eq) 및 EDCI (249.89 mg, 1.30 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에 TEA (131.90 mg, 1.30 mmol, 181.44 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 이를 포화 수성 NaHCO3 (10 mL x 2), 수성 5% LiCl (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 전달하였다. 화합물 4-(트리플루오로메틸)-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (62.3 mg, 166.68 umol, 38.36% 수율, 97.76% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다. (LCMS (ESI) m/z 366.1 [M+H]+).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ= 12.62 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 7.51 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 2.21 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.66(m, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (dd, J=4.9, 13.1 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
실시예 131. MPL-229
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00275
DMF (1.5 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 188.54 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (33.63 mg, 207.40 umol, 1.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 1,1-디메틸실리난-4-아민 (29.72 mg, 207.40 umol, 1.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 목적 화합물 및 약간의 출발 물질이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 바닥 플라스크로 전달하였다. 조질의 생성물을 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 5:1)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (30 mg, 88.39 umol, 46.88% 수율, 99.423% 순도)를 백색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI), m/z 338.0[M+H]+).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 9.55 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.04 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.18(br d, J=10.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 0.83 - 0.68 (m, 4H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
실시예 132. MPL-260
4-클로로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00276
DMF (1.5 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 254.34 umol, 1 eq)의 용액에 CDI (49.49 mg, 305.20 umol, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (55.96 mg, 305.20 umol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1, Rf = 0.5)는 출발 물질이 없었고 극성이 더 높은 하나의 주요 새로운 스팟이 검출되었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 침전물을 필터로 수집하였다. 케이크를 바닥 플라스크로 전달하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 5:1)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (8.6 mg, 23.73 umol, 9.33% 수율, 99.880% 순도)를 황색 고체로 수득하였다 (LCMS (ESI), m/z 362.0 [M+H]+).
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 10.82 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.29 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=8.2 Hz, 1H),2.25 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 6H), 1.43 (br s, 2H), 0.95 (br d, J=15.0 Hz, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 4H), 0.68 - 0.62 (m, 2H).
실시예 133. MPL-209
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00277
DMF (0.5 mL) 중 4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (60 mg, 288.20 umol, 1 eq)의 용액에 1,1-디메틸실리난-4-아민 (53.69 mg, 374.66 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 그 다음에 DMF (0.5 mL) 중 HOBt (116.82 mg, 864.60 umol, 3 eq) 및 EDCI (165.74 mg, 864.60 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에 TEA (87.49 mg, 864.60 umol, 120.34 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 CH3CN (5 mL) 및 H2O (20 mL)에 희석한 다음에 동결건조하였다. 조질의 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (0~30% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액, 4g 실리카 컬럼)로 정제하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 3:1, Rf = 0.3)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 모든 분획을 조합하고, 증발시켰다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (30 mg, 86.66 umol, 30.07% 수율, 96.33% 순도)를 백색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다. (LCMS (ESI) m/z 334.1 [M+H]+).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ= 6.75 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.78 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.17 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 1.71 -1.60 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.12 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
실시예 134. MPL-220
5-클로로-4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00278
DMF (1 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (120 mg, 524.92 umol, 1 eq)의 용액에 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (115.50 mg, 682.39 umol, 1.3 eq)을 부가하였다. 그 다음에 DMF (1 mL) 중 HOBt (212.78 mg, 1.57 mmol, 3 eq) 및 EDCI (301.88 mg, 1.57 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에 TEA (159.35 mg, 1.57 mmol, 219.19 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 및 원하는 화합물이 있었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL)에 적가하였다. 필터로 많은 침전물이 수집되었다. 케이크를 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 51%-80%, 11분)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (11 mg, 28.74 umol, 5.48% 수율, 99.25% 순도)를 황색 고체로 수득하고, 이를 LCMS 및 1H NMR로 확인하였다. (LCMS (ESI) m/z 380.1 [M+H]+). 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ= 9.57 (br s, 1H), 7.30 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.72 - 2.66(m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.64 (dt, J=2.0, 6.9 Hz, 1H), 1.45 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
실시예 135. MPL-232
반응식
Figure pct00279
(5,6-디클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란의 합성
Figure pct00280
THF (100 mL) 중 (6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (10.72 g, 32.79 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. s-BuLi (n-헥산 중 1.3 M, 47.93 mL, 1.9 eq)를 부가하고, -60℃에서 교반하고, 반응을 N2 대기 하에 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (20 mL) 중 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄 (11.64 g, 49.19 mmol, 5.57 mL, 1.5 eq)의 용액을 부가하고, 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 ??칭한 다음에, 물 (50 mL)로 희석하고, 석유 에테르 (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 0-20%)로 정제하여 (5,6-디클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (9.14 g, 20.24 mmol, 61.73% 수율, 80% 순도)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5,6-디클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00281
THF (100 mL) 중 (5,6-디클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (9.14 g, 25.30 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 30.37 mL, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 반응물 3이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물을 25℃에서 물 (50 mL)로 30분 동안 연마하고, 여과하였다. 케이크를 수집하고, 25℃에서 석유 에테르 (50 mL)로 30분 동안 연마하고, 여과하였다. 케이크를 수집하고 25℃에서 CH3CN (50 mL)으로 30분 동안 연마한 다음에 여과하여 5,6-디클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.23 g, 16.51 mmol, 65.23% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00282
THF (70 mL) 중 5,6-디클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.82 g, 28.39 mmol, 1 eq)의 냉각된 용액에 NaH (1.70 g, 42.58 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 회분식으로 부가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, TosCl (6.49 g, 34.07 mmol, 1.2 eq)을 회분식으로 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 반응물 4가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃에서 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 ??칭하고, 물 (20 mL)로 희석한 다음에, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하여 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (6.44 g, 17.03 mmol, 50.00% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00283
THF (20 mL) 중 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (2 g, 5.57 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 그 다음에 LDA (THF 중 2 M, 4.18 mL, 1.5 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 -60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물에 메틸 카보노클로리데이트 (2.63 g, 27.84 mmol, 2.16 mL, 5 eq)를 부가하고, -60℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 하나의 주요 새로운 스팟을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)을 부가하여 ??칭한 다음에, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하여 메틸 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.46 g, 2.80 mmol, 40.17% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00284
메틸 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.16 g, 2.78 mmol, 1 eq), 메틸보론산 (216.35 mg, 3.61 mmol, 1.3 eq) 및 K2CO3 (768.48 mg, 5.56 mmol, 2 eq)의 혼합물에 DME (5 mL)를 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징한 다음에, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (227.04 mg, 278.02 umol, 0.1 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (10 mL x 2)로 세척하였다. 조합한 여과물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (558 mg, 1.27 mmol, 45.52% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00285
THF (5 mL) 중 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (612 mg, 1.54 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1M, 2.00 mL, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 반응물 9가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조질의 생성물을 25℃에서 물 (10 mL)로 30분 동안 연마하고, 여과하여 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (370 mg, 조질)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00286
THF (3 mL) 중 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (370 mg, 1.52 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O (3 mL) 중 LiOH·H2O (383.92 mg, 9.15 mmol, 6 eq)의 용액을 부가하고, 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 10이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수성상에 수성 HCl (6 M)을 pH가 2가 될 때까지 부가하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (330 mg, 1.37 mmol, 89.93% 수율, 95% 순도, 조질)을 황색 고체로 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.60 (br s, 1H), 6.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 3H)
5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00287
25℃에서 DMF (3 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (330 mg, 1.44 mmol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (311.39 mg, 1.73 mmol, 1.2 eq, HCl)의 용액에 DMF (5 mL) 중 HOBt (585.16 mg, 4.33 mmol, 3 eq) 및 EDCI (830.18 mg, 4.33 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (730.34 mg, 7.22 mmol, 1.00 mL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 수성 NaHCO3 (NaHCO3:H2O = 2:1) (100 mL)로 ??칭하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 3/1)로 정제하여 5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (230 mg, 639.83 umol, 44.32% 수율, 98.45% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 354.0 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d 3) δ = 9.69 (br s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 6.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.06 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.19 (td, J=3.7, 9.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 0.86 - 0.65 (m, 4H), 0.08 (d, J=18.8 Hz, 6H).
실시예 136. MPL-274
반응식
Figure pct00288
알릴-디메틸-비닐-실란의 합성
Figure pct00289
클로로-디메틸-비닐-실란 (30 g, 248.65 mmol, 1 eq)을 N2 하에 30℃에서 알릴(브로모)마그네슘 (1M, 497.30 mL, 2 eq) (THF 중)에 부가하였다. 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르)는 새로운 스팟을 보여주었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 포화 NH4Cl (600 mL)에 붓고, n-펜탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 110℃에서 15 Psi 하에 증류로 제거하였다. 생성물을 30℃에서 감압하에 증류하였다. 화합물 알릴-디메틸-비닐-실란 (24 g, 142.55 mmol, 57.33% 수율, 75% 순도)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-메톡시-1,1-디메틸-1,4-실라보레판의 합성
Figure pct00290
N2로 퍼징된 1L 3구 플라스크에 9-BBN (0.5 M, 313.61 mL, 2.2 eq)을 부가한 다음에, 알릴-디메틸-비닐-실란 (12 g, 71.28 mmol, 1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음에, BH3-Me2S (10 M, 8.55 mL, 1.2 eq)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후에, MeOH (18.27 g, 570.20 mmol, 23.07 mL, 8 eq)를 적가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 10:1)는 2개의 주요 스팟을 보여주었다. 용매를 15 Psi 하에 120℃ (오일 배스)에서 증류로 제거하였다. 화합물 4-메톡시-1,1-디메틸-1,4-실라보레판 (38 g, 조질)을 연황색 오일로 수득하였다.
1,1-디메틸실레판-4-온의 합성
Figure pct00291
t-BuOLi (2.2 M, 507.63 mL, 5 eq) 중 4-메톡시-1,1-디메틸-1,4-실라보레판 (38 g, 223.36 mmol, 1 eq)의 용액에 디클로로(메톡시)메탄 (25.68 g, 223.36 mmol, 19.75 mL, 1 eq)을 빙수조에서 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 H2O (32 mL) 및 EtOH (100 mL)의 혼합물 중 NaOH (26.80 g, 670.07 mmol, 3 eq)를 부가한 다음에, H2O2 (94.71g, 835.35 mmol, 80.27 mL, H2O 중 30%, 3.74 eq)를 적가하였다. 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 10:1)는 하나의 주요 스팟을 보여주었다. 반응을 물 (500 mL)로 ??칭한 다음에, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 수성층을 포화 Na2SO3 (100 mL)으로 ??칭하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 15 Psi 하에 120 ℃(오일 배스)에서 증류하여 용매를 제거하였다. 화합물 1,1-디메틸실레판-4-온 (44 g, 조질)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
(E)-N-벤질옥시-1,1-디메틸-실레판-4-이민의 합성
Figure pct00292
MeOH (450 mL) 중 1,1-디메틸실레판-4-온 (43 g, 275.12 mmol, 1 eq) 및 TEA (55.68 g, 550.23 mmol, 76.59 mL, 2 eq)의 빙냉한 용액에 O-벤질하이드록실아민 (57.09 g, 357.65 mmol, 1.3 eq, HCl)을 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 50:1)는 UV 254 nm에서 하나의 주요 스팟을 보여주었으며, DNP (디니트로페닐하이드라진)에 의한 염색된 스팟은 없었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (200 mL) 및 브라인 (200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 220g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼; 100 mL/min으로 석유 에테르 중 0-3% 에틸 아세테이트의 용리액)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획 (TLC로 확인, 석유 에테르: EtOAc = 50:1)을 수집하고, 농축하여 연황색 오일 (18 g)을 수득하고, 이를 prep-HPLC (컬럼: Boston Uni C18 40*150*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 70%-100% B)로 2회 회분식 (8 g 및 10 g)으로 추가로 정제하여 (E)-N-벤질옥시-1,1-디메틸-실레판-4-이민 5.0 g, 17.21 mmol, 6.25% 수율, 90% 순도)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
1,1-디메틸실레판-4-아민의 합성
Figure pct00293
THF (5 mL) 중 (E)-N-벤질옥시-1,1-디메틸-실레판-4-이민 (0.5 g, 1.91 mmol, 1 eq)의 빙냉한 용액에 LAH (145.16 mg, 3.83 mmol, 2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음에, 80℃로 가열하여 환류시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 1:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 몇 개의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 반응을 0.15 mL의 물 및 0.15 mL의 수성 NaOH (수중 15%)에 이어 0.45 mL의 물 및 Na2SO4를 부가하여 ??칭한 다음에 여과하였다. 케이크를 MeOH/DCM (1:10, 5 mL x 3)으로 세척하였다. 조합한 여과물의 pH를 MeOH 중 HCl을 사용하여 2로 조정하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (25 mL)로 희석한 다음에, 물 (7 mL x 4)로 추출하였다. 수성층을 조합한 다음에, 동결건조기로 건조하여 1,1-디메틸실레판-4-아민 (310 mg, 1.44 mmol, 75.28% 수율, 90% 순도, HCl 염)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.91 (br s, 3H), 3.02 (br s, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.01 (d, J=9.8 Hz, 6H).
4-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00294
DMF (7 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (550 mg, 2.61 mmol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민(657.87 mg, 3.39 mmol, 1.3 eq, HCl)의 용액에 DMF (7 mL) 중 EDCI (1.00 g, 5.22 mmol, 2 eq) 및 HOBt (705.71 mg, 5.22 mmol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (1.06 g, 10.45 mmol, 1.45 mL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 산이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물에 붓고, 조질의 생성물을 적색 고체로 단리하고, 여과로 수집하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 석유 에테르 중 0-15% 에틸 아세테이트, 40 mL/분)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 모든 분획 (TLC (석유 에테르: EtOAc = 3:1)로 확인)을 조합하고, 농축하였다. 잔류물을 동결건조기로 건조시켰다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (490 mg, 1.34 mmol, 51.44% 수율, 95.929% 순도)를 연황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 350.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.21 - 12.17 (m, 1H), 12.19 (br s, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 8.30 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H), -0.01 (d, J=9.3 Hz, 6H).
실시예 137. MPL-275
4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00295
DMF (0.5 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (25 mg, 118.70 umol, 1.2 eq) 및 1,1-디메틸실로칸-4-아민 (20.56 mg, 98.92 umol, 1 eq, HCl)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (37.92 mg, 197.83 umol, 2 eq) 및 HOBt (26.73 mg, 197.83 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (40.04 mg, 395.66 umol, 55.07 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 70%-100%B)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (20 mg, 54.95 umol, 55.55% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 364.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.24 (br s, 1H), 8.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.81 - 1.52 (m, 7H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.72 - 0.61 (m, 2H), 0.55 (ddd, J=3.0, 8.5, 15.2 Hz, 1H), 0.59 - 0.51 (m, 1H), 0.01 (d, J=11.9 Hz, 6H).
실시예 138. MPL-276
4-클로로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00296
DMF (1 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 237.40 umol, 1 eq)의 용액에 5-실라스피로[4.5]데칸-8-아민 (53.74 mg, 261.14 umol, 1.1 eq. HCl 염)을 부가하였다. 그 다음에 DMF (1 mL) 중 HOBt (64.16 mg, 474.80 umol, 2 eq) 및 EDCI (91.02 mg, 474.80 umol, 2 eq)의 용액을 혼합물에 부가한 다음에, TEA (96.09 mg, 949.59 umol, 132.17 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. DMF (3 mL)를 혼합물에 부가하고, 여과하여 여과물을 수집하고, 이를 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 65%-85%B)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (61.5 mg, 169.92 umol, 71.57% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 362.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ = 12.26 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.77 (td, J=11.02, 8.01 Hz, 1 H) 2.54 (s, 4 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 1.54 - 1.65 (m, 6 H) 0.72 - 0.87 (m, 4 H) 0.63 (br t, J=6.71 Hz, 2 H) 0.55 (br t, J=6.79 Hz, 2 H).
실시예 139. MPL-277
4-클로로-6-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00297
DMF (1 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 237.40 umol, 1 eq)의 용액에 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (57.41 mg, 261.14 umol, 1.1 eq, HCl 염)을 부가하였다. 그 다음에 DMF (1 mL) 중 HOBt (64.16 mg, 474.80 umol, 2 eq) 및 EDCI (91.02 mg, 474.80 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (96.09 mg, 949.60 umol, 132.17 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. DMF (3 mL)를 부가하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 11분에 걸쳐 75%-100%B)로 정제하여 원하는 화합물 4-클로로-6-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (68 mg, 180.87 umol, 76.19% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 376.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.26 (s, 1 H) 8.33 (br d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 2.01 (br d, J=9.92 Hz, 2 H) 1.53 - 1.74 (m, 6 H) 1.40 (br s, 2 H) 0.91 (br d, J=14.50 Hz, 2 H) 0.67 - 0.77 (m, 2 H) 0.56 - 0.66 (m, 4 H).
실시예 140. MPL-280
4-플루오로-3,6-디메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00298
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 144.10 umol, 1 eq) 및 5-실라스피로[4.5]데칸-8-아민 (35.59 mg, 172.92 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (55.25 mg, 288.20 umol, 2 eq) 및 HOBt (38.94 mg, 288.20 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (58.33 mg, 576.40 umol, 80.23 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 65%-95%B)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-3,6-디메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (35 mg, 96.83 umol, 67.20% 수율, 99.46% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 360.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.86 (br s, 1H), 7.80 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53 - 2.52 (m, 3H), 2.09 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 6H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 2H), 0.64 - 0.52 (m, 4H).
실시예 141. MPL-281
반응식
Figure pct00299
4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00300
DMF (30 mL) 중 4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (3 g, 15.45 mmol, 1 eq) 및 CDI (2.76 g, 17.00 mmol, 1.1 eq)의 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 MeOH (23.75 g, 741.35 mmol, 30.00 mL, 47.98 eq)를 부가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 CH3OH를 제거한 다음에, 물 (200 mL)에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 메틸 4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.6 g, 7.30 mmol, 40.74% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 209.2[M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
3-브로모-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00301
N2 하에 DMF (30 mL) 중 메틸 4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.5 g, 7.21 mmol, 1 eq) 및 NBS (1.41 g, 7.93 mmol, 1.1 eq)의 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 물 (200 mL)에 부었다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (20 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 메틸 3-브로모-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.2 g, 3.97 mmol, 55.11% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 289.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00302
디옥산 (10 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 메틸 3-브로모-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (600 mg, 2.09 mmol, 1 eq), 메틸보론산 (625.54 mg, 10.45 mmol, 5 eq) 및 Cs2CO3 (2.04 g, 6.27 mmol, 3 eq)의 혼합물에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (170.68 mg, 209.00 umol, 0.1 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 1/1)로 정제하여 메틸 4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (110 mg, 346.51 umol, 16.58% 수율, 70% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 223.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00303
THF (5 mL) 중 메틸 4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (362 mg, 1.63 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O (5 mL) 중 LiOH·H2O (410.17 mg, 9.77 mmol, 6 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수용액을 수성 HCl (6 M)을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (10 mL)로 세척하고, 수집하였다. 화합물 4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (339 mg, 조질)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 209.1[M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-3,6-디메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00304
DMF (3 mL) 중 4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (289 mg, 1.39 mmol, 1 eq) 및 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (335.67 mg, 1.53 mmol, 1.1 eq, HCl)의 용액에 DMF (2 mL) 중 EDCI (798.34 mg, 4.16 mmol, 3 eq) 및 HOBt (562.72 mg, 4.16 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (702.33 mg, 6.94 mmol, 966.07 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 13분에 걸쳐 75%-100%B)로 정제하여 4-플루오로-3,6-디메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (166.5 mg, 427.33 umol, 30.78% 수율, 95.87% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 274.1[M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.51 - 0.65 (m, 4 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H) 0.82 - 0.95 (m, 2 H) 1.39 (br s, 2 H) 1.51 - 1.73 (m, 6 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H)2.52 (br s, 3 H) 2.54 - 2.60 (m, 3 H) 3.65 - 3.82 (m, 1 H) 6.82 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 11.88 (br s, 1 H).
실시예 142. MPL-282, MPL-282A 및 MPL-282B
반응식
Figure pct00305
(6-클로로-4,5-디플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란의 합성
Figure pct00306
THF (100 mL) 중 (6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (10 g, 30.59 mmol, 1 eq)의 용액에 s-BuLi의 용액 (n-헥산 중 1.3 M, 44.71 mL, 1.9 eq)을 부가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (100 mL) 중 NFSI (28.94 g, 91.77 mmol, 3 eq)의 용액을 부가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 -78℃에서 포화 NH4Cl (100 mL)을 부가하여 ??칭한 다음에, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하여 (6-클로로-4,5-디플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (9 g, 23.48 mmol, 76.77% 수율, 90% 순도)을 황색 오일로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 345.2 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
6-클로로-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00307
THF (50 mL) 중 (6-클로로-4,5-디플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (9 g, 26.09 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 39.14 mL, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (100 mL)로 20분 동안 연마하고, 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르 (20 mL x 3)로 세척하였다. 케이크를 감압하에 건조시켰다. 화합물 6-클로로-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.2 g, 15.27 mmol, 58.53% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6-클로로-4,5-디플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00308
THF (50 mL) 중 6-클로로-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.3 g, 28.11 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 N2 하에 NaH (3.37 g, 84.32 mmol, 60% 순도, 3 eq)를 부가한 다음에, 0℃에서 THF (30 mL) 중 TosCl (8.04 g, 42.16 mmol, 1.5 eq) 용액을 적가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)에 부은 다음에, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 6-클로로-4,5-디플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (7.7 g, 22.47 mmol, 79.93% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 343.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 6-클로로-4,5-디플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00309
THF (70 mL) 중 6-클로로-4,5-디플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (6.7 g, 19.55 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. LDA (THF 중 2 M, 14.66 mL, 1.5 eq)를 부가하고, N2 대기 하에 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 메틸 카보노클로리데이트 (9.24 g, 97.74 mmol, 7.57 mL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 ??칭한 다음에, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (100 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 메틸 6-클로로-4,5-디플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (3.1 g, 6.19 mmol, 31.65% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로 제공하였다.
LCMS (ESI) m/z 401.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 4,5-디플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00310
DME (30 mL) 중 메틸 6-클로로-4,5-디플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (3.1 g, 7.73 mmol, 1 eq)의 혼합물에 메틸보론산 (2.32 g, 38.67 mmol, 5 eq) 및 K2CO3 (3.21 g, 23.20 mmol, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (631.66 mg, 773.48 umol, 0.1 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 메틸 4,5-디플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (800 mg, 2.00 mmol, 25.83% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 381.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
단계 6. 메틸 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00311
THF (5 mL) 중 메틸 4,5-디플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1 g, 2.63 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 3.94 mL, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (20 mL)로 20분 동안 연마하고, 여과하였다. 케이크를 수집하고, 석유 에테르 (10 mL x 3)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 화합물 메틸 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (620 mg, 2.19 mmol, 83.41% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z 227.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00312
THF (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (620 mg, 2.74 mmol, 1 eq)의 용액에 LiOH·H2O (575.15 mg, 13.71 mmol, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 수성 HCl (6 M)을 pH가 2가될 때까지 부가하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 화합물 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (500 mg, 2.12 mmol, 77.38% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z 212.8 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.38 (br s, 1H), 12.64 (br s, 1H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J=3.5 Hz, 3H).
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드, N-[(4R)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 및 N-[(4S)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00313
25℃에서 DMF (1 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 188.54 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (43.85 mg, 226.25 umol, 1.2 eq, HCl)의 용액에 DMF (1 mL) 중 HOBt (76.43 mg, 565.63 umol, 3 eq) 및 EDCI (108.43 mg, 565.63 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (95.39 mg, 942.72 umol, 131.21 uL, 5 eq)를 부가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 66%-95%B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (29.7 mg, 82.95 umol, 43.99% 수율, 98.16% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 352.2 [M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.37 (br s, 1H), 8.32 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 2.53 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.92 - 1.47 (m, 6H), 0.81- 0.57 (m, 4H), 0.04 (d, J=7.0 Hz, 6H).
동일한 반응을 707.04 umol 규모로 수행하였다. 반응 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 60%-90% B)로 정제하였다. 잔류물을 SFC (Sepiatec Prep SFC 100, 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um); 이동상: A: MeOH 중 0.1% NH3H2O,B CO2, 등용매 60%B; 유속: 80 mL/min)로 정제하여 2개의 피크 (2개의 거울상이성질체)인, N-[(4R)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 및 N-[(4S)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드를 수득하였다.
피크 1 (MPL-282A): 51.7 mg, 147.10 umol, 20.80% 수율, 100% 순도, 백색 고체.
LCMS (ESI) m/z 352.2 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.36 (br s, 1H), 8.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 1H), 2.53 (d, J=3.4 Hz, 3H) , 1.96 - 1.43 (m, 6H), 0.85 - 0.54 (m, 4H), 0.04 (d, J=8.9 Hz, 6H).
피크 2 (MPL-282B): 50.2 mg, 142.83 umol, 20.20% 수율, 100% 순도, 백색 고체. LCMS (ESI) m/z 352.3 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.35 (br s, 1H), 8.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 2.53 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.00 - 1.37 (m, 6H), 0.83 - 0.55 (m, 4H), 0.04 (d, J=8.9 Hz, 6H).
MPL-282A 및 MPL-282B를 또한 분석용 SFC로 분석하였다.
조건:
기기: CAS-SH-ANA-SFC-K (PDA 검출기가 구비된 Waters UPCC)
컬럼: Chiralpak AD-3 50*4.6mm, 3um 입자 크기
이동상: A: CO2; B: MeOH 중 0.05% DEA
등용매: 40% B
유속: 4 mL/분
컬럼 온도: 35℃
ABPR: 1500 psi
MPL-282A: 체류 시간 1.22분; 100% ee; MPL-282B: 체류 시간 1.93분; 100% ee
실시예 143. MPL-284
4,5-디플루오로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00314
DMF (5 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 235.68 umol, 1 eq) 및 5-실라스피로[4.5]데칸-8-아민 (50 mg, 242.95 umol, 1.03 eq, HCl 염)의 용액에 HOBt (95.54 mg, 707.04 umol, 3 eq) 및 EDCI (135.54 mg, 707.04 umol, 3 eq)를 부가한 다음에, TEA (143.09 mg, 1.41 mmol, 196.82 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 포화 NaHCO3 (30 mL x 2) 및 수중 5% LiCl (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 30mmx4um; 이동상: 수중 0.05% HCl, B: CH3CN, 구배: 9분에 걸쳐 70%-90%)로 정제하여 4,5-디플루오로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (19.6 mg, 53.11 umol, 22.54% 수율, 98.5% 순도)를 백색 고체 수득하였다.
LCMS m/z: 364.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.14 (s, 1H), 3.81 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.20 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 6H), 0.91 - 0.80 (m, 4H), 0.67 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 0.58 (br t, J=6.8 Hz, 2H).
실시예 144. MPL-285
4,5-디플루오로-6-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00315
DMF (5 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 235.68 umol, 1 eq) 및 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (51.81 mg, 235.68umol, 1 eq. HCl 염)의 용액에 HOBt (95.54 mg, 707.04 umol, 3 eq) 및 EDCI (135.54 mg, 707.04 umol, 3 eq)를 부가한 다음에, TEA (143.09 mg, 1.41 mmol, 196.82 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc 90 mL (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 포화 NaHCO3 (30 mL x 2) 및 수중 5% LiCl (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트의 용리액, 30 mL/분)로 정제하여 4,5-디플루오로-6-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (27.1 mg, 71.57 umol, 30.37% 수율, 99.692% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 378.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.14 (s, 1H), 3.78 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.13 (br d, J=9.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 6H), 1.45 (brd, J=5.1 Hz, 2H), 0.96 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.82 - 0.73 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 4H).
실시예 145. MPL-290
N-사이클로옥틸-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00316
DMF (0.5 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 188.54 umol, 1 eq) 및 사이클로옥탄아민 (23.99 mg, 188.54 umol, 1 eq)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 HOBt (76.43 mg, 565.63 umol, 3 eq) 및 EDCI (108.43 mg, 565.63 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (114.47 mg, 1.13 mmol, 157.46 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 55%-85% B)로 정제하였다. 화합물 N-사이클로옥틸-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (20 mg, 61.70 umol, 32.72% 수율, 99.14% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 322.2 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.17 (s, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 2.58 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 8H).
실시예 146: MPL-292
5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00317
25℃에서 DMF (1 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 131.23 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실로칸-4-아민 (30.00 mg, 144.35 umol, 1.1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (75.47 mg, 393.69 umol, 3 eq) 및 HOBt (53.20 mg, 393.69 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (66.40 mg, 656.15 umol, 91.33 uL, 5 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 75%-100%B)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (18.7 mg, 45.71 umol, 34.83% 수율, 93.361% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 382.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.41 (br s, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.08 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 5H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 0.88 - 0.58 (m, 4H), 0.12 - 0.02 (m, 6H).
실시예 147. MPL-294
4,5-디플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00318
DMF (2 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 235.68 umol, 1 eq) 및 (1R,2R,3S,5R)-3-아미노-2,6,6-트리메틸-노르피난-2-올 (50 mg, 243.04 umol, 1.03 eq, HCl)의 용액에 HOBt (95.53 mg, 707.04 umol, 3 eq) 및 EDCI (135.54 mg, 707.04 umol, 3 eq)를 부가한 다음에, TEA (143.09 mg, 1.41 mmol, 196.82 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm x 4um; 이동상 A: 수중 0.05% HCl, B: CH3CN, 구배: 9분에 걸쳐 65%-85% B)로 정제하여 백색 고체 (50 mg)를 수득하고, 이를 prep-SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm x 30mm,5um), 이동상: A: IPA 중 0.1% NH3H2O, B: CO2, 등용매 25%B, 유속: 80mL/분)로 추가로 정제한 다음에, 동결건조하여 원하는 화합물 4,5-디플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (16 mg, 44.03 umol, 32.00% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 364.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 2.61 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.08 -2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.73 (ddd, J=1.8, 7.5, 13.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.35 (d, J=7.8 Hz, 6H), 1.16 (s, 3H).
실시예 148. MPL-295, MPL-295A 및 MPL-295B
N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드, N-[(3R)-1,1-디메틸실로란-3-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 및 N-[(3S)-1,1-디메틸실로란-3-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00319
DMF (2 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 141.41 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실로란-3-아민 (23.44 mg, 141.41 umol, 1 eq, HCl 염)의 용액에 HOBt (57.32 mg, 424.22 umol, 3 eq) 및 EDCI (81.32 mg, 424.22 umol, 3 eq)를 부가한 다음에, TEA (85.85 mg, 848.45 umol, 118.09 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 나타내었다. MeOH (0.5 mL)를 부가하고, 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm x 4um; 이동상: A: 수중 0.05% HCl, B: CH3CN; 구배: 9분에 걸쳐 60%-80% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (17.6 mg, 53.19 umol, 37.62% 수율, 97.743% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 324.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.00 (s, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 2.41 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 1.29 (dq, J=7.2, 12.2 Hz, 1H), 1.10 -0.99 (m, 1H), 0.69 (dd, J=6.5, 14.3 Hz, 1H), 0.51 - 0.35 (m, 2H), 0.00 (d, J=1.7 Hz, 6H).
상기 반응은 이후에 471.36 umol로 수행하였다. prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 52%-82%B)로부터 단리된 생성물을 SFC (Berger MG II, 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm,10um); 이동상: A: EtOH 중 0.1%NH3H2O; B: CO2; 등용매 50%B; 유속: 80 mL/min)로 추가로 정제하여 2개의 피크 (2개의 거울상이성질체)인, N-[(3R)-1,1-디메틸실로란-3-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 및 N-[(3S)-1,1-디메틸실로란-3-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드를 제공하였다.
피크 1(MPL-295A): 33.4 mg, 103.27 umol, 21.91% 수율, 100% 순도.
LCMS (ESI) m/z 324.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.36 (br s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.02 (dq, J=7.0, 11.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.44 (dq, J=7.2, 12.0 Hz, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.81 (ddd, J=1.8, 7.1, 14.6 Hz, 1H), 0.69 - 0.46 (m, 2H), 0.18 (d, J=2.7 Hz, 6H).
피크 2(MLL-295B): 32.5 mg, 100.49 umol, 21.32% 수율, 100% 순도.
LCMS (ESI) m/z 324.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.36 (br s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 2.53 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.68 - 0.48 (m, 2H), 0.18 (d, J=2.7 Hz, 6H).
MPL-295A 및 MPL-295B를 또한 분석용 SFC로 분석하였다.
조건:
기기: CAS-SH-ANA-SFC-L (PDA 검출기가 구비된 Waters UPCC)
컬럼: Chiralpak AD-3 150mm*4.6mm, 3um 입자 크기
이동상: A: CO2, B: 에탄올 중 0.05% DEA
구배: 5분 동안 B의 5%에서 40%로 유지하고, 2.5분 동안 40% B를 유지한 다음에, 2.5분 동안 B의 5% 유지
유속: 2.5 mL/분
컬럼 온도: 35℃
ABPR: 1500 psi
MPL-295A: 체류 시간: 6.19분; 100% ee; MPL-295B: 체류 시간: 7.250분, 100% ee
실시예 149. MPL-301
N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00320
DMF (1 mL) 중 4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 188.54 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실로칸-5-아민 (35.26 mg, 169.69 umol, 0.9 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (72.29 mg, 377.09 umol, 2 eq) 및 HOBt (50.95 mg, 377.09 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (76.31 mg, 754.17 umol, 104.97 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 70%-100%B)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 SFC (Berger MG II, 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm,10um); 이동상 컬럼: EtOH 중 0.1% NH3H2O, B: CO2; 등용매 40%B, 유속 80 mL/ 분)로 추가로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (28.2 mg, 76.76 umol, 40.71% 수율, 99.49% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 366.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) = 11.18 (br s, 1H), 7.75 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.25 - 6.99 (m, 1H), 4.42 - 3.97 (m, 1H), 2.55 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 8H), 0.80 (t, J=6.2 Hz, 4H), 0.11 - -0.03 (m, 6H).
실시예 150. MPL-305 및 MPL-460
반응식
Figure pct00321
4,6-디클로로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00322
THF (100 mL) 중 4,6-디클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5 g, 26.73 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (1.60 g, 40.10 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 0 ℃에서 회분식으로 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (6.12 g, 32.08 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 주요 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트의 용리액, 40 mL/min)로 정제하였다. 화합물 4,6-디클로로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (7.5 g, 21.54 mmol, 80.57% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-클로로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00323
DME (300 mL) 중 4,6-디클로로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (7 g, 20.52 mmol, 1 eq), 메틸보론산 (1.72 g, 28.72 mmol, 1.4 eq) 및 K2CO3 (8.51 g, 61.55 mmol, 3 eq)의 혼합물에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1.68 g, 2.05 mmol, 0.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 교반하고, 120℃ (외부 온도)에서 12시간 동안 환류시켰다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 2개의 주요 스팟이 형성된 것을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 120 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 석유 에테르 중 0~5% 에틸 아세테이트의 용리액, 85 mL/분)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (4.3 g, 12.73 mmol, 62.07% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-클로로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00324
THF (10 mL) (Na로 건조, 및 증류) 중 4-클로로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (0.5 g, 1.56 mmol, 1 eq)의 용액에 -78℃에서 N2 하에 LDA (THF 중 2 M, 1.17 mL, 1.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 CO2로 3회 퍼징하고, 10℃로 서서히 가온되도록 하고, CO2 하에 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 화합물 4-클로로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (568 mg, 조질)을 THF 중에 현탁된 백색 고체로 수득하였다.
4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00325
THF 중 4-클로로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (568 mg, 조질, 1.56 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (2 M, 18.93 mL, 24.32 eq)를 부가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 수성상의 pH를 HCl (수중 6M)을 사용하여 5로 조정한 다음에, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (210 mg, 947.22 umol, 60.84% 수율, 95% 순도)을 연황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 210.9 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.51 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 및 4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-5-일리덴)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00326
DMF (1 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (27.87 mg, 132.33 umol, 1.1 eq) 및 1,1-디메틸실로칸-5-아민 (25 mg, 120.30 umol, 1 eq, HCl 염) (불순물로 7a 함유)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (46.12 mg, 240.60 umol, 2 eq) 및 HOBt (32.51 mg, 240.60 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (48.69 mg, 481.20 umol, 66.98 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 70%-100%B)로 정제하였다. SFC는 1개 초과의 피크를 보여주었다. prep-HPLC로부터의 잔류물을 SFC (Sepiatec Prep SFC 100, 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um 입자 크기), 이동상: A: EtOH 중 0.1% NH3H2O, B: CO2, 등용매 40% B, 유속: 80 mL/분)로 추가로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (18 mg, 49.46 umol, 41.11% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 364.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.18 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.67 - 1.50 (m, 8H), 0.74 - 0.58 (m, 4H), 0.00 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).
동일한 반응을 427.32 umol 규모로 수행하였다. prep-HPLC 정제로부터의 잔류물을 SFC로 추가로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-5-일리덴)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (7.4 mg, 20.35 umol, 36.83% 수율, 99.5% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 362.1 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.28 (br dd, J=2.6, 14.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 2H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
실시예 151. MPL-316
반응식
Figure pct00327
메틸 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00328
THF (40 mL) 중 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (3.9 g, 10.86 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2를 3회 퍼징한 다음에, LDA (THF 중 2 M, 8.14 mL, 1.5 eq)를 부가하고, N2 대기 하에 -60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 메틸 카보노클로리데이트 (5.13 g, 54.29 mmol, 4.20 mL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 하나의 주요 새로운 스팟을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 ??칭한 다음에, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (100 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하였다. 화합물 메틸 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.1 g, 2.11 mmol, 19.43% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00329
메틸 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.1 g, 2.64 mmol, 1 eq), 메틸보론산 (205.16 mg, 3.43 mmol, 1.3 eq) 및 K2CO3 (728.73 mg, 5.27 mmol, 2 eq)의 혼합물에 DME (5 mL)를 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (215.30 mg, 263.64 umol, 0.1 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc (20 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 여과물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (553 mg, 1.25 mmol, 47.57% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00330
THF (5 mL) 중 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (553 mg, 1.39 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 1.81 mL, 1.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 반응물이 완전히 소모되었음을 나타내었다. LCMS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 25℃에서 물 (10 mL)로 30분 동안 연마하고, 여과하고, 케이크를 수집하였다. 화합물 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (446 mg, 조질)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00331
THF (3 mL) 중 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (446 mg, 1.84 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O (3 mL) 중 LiOH·H2O (462.78 mg, 11.03 mmol, 6 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수성상을 수성 HCl (6 M)을 사용하여 pH 2로 조정한 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하여 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (337 mg, 1.33 mmol, 72.18% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR을 기록하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00332
25℃에서 DMF (2 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 437.43 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (75.70 mg, 390.64 umol, 8.93e-1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (2 mL) 중 HOBt (177.32 mg, 1.31 mmol, 3 eq) 및 EDCI (251.57 mg, 1.31 mmol, 3 eq)의 용액을 교반하면서 부가한 다음에, TEA (221.32 mg, 2.19 mmol, 304.42 uL, 5 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 70%-100%B)로 정제하여 5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (59.4 mg, 152.33 umol, 34.82% 수율, 94.352% 순도)를 백색 고체로 제공하였다.
LCMS (ESI) m/z 368.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.37 (br s, 1H), 6.92 - 6.63 (m, 1H), 6.09 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.06 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.22 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.61 (br s, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 0.87 - 0.59 (m, 4H), 0.06 (d, J=2.0 Hz, 6H).
실시예 152. MPL-316, MPL-316A 및 MPL-316B
MPL-316은 또한 하기 반응식에 기재된 다른 경로를 통해 제조하였고, 이의 거울상이성질체 MPL-316A 및 MPL-316B를 SFC 정제 후에 수득하였다.
반응식:
Figure pct00333
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00334
THF (300 mL) 중 (4-플루오로피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (160 g, 547.07 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 601.78 mL, 1.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 반응물 1이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음에, 물에 붓고, 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 EtOAc (100 mL x 10)로 세척하였다. 조합한 수성층을 EtOAc (200 mL x 5)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0/1)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (82 g, 512.02 mmol, 83.19% 수율, 85% 순도)을 분홍색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰의 합성
Figure pct00335
THF (500 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (63 g, 462.81 mmol, 1 eq)의 용액에 m-CPBA (140.94 g, 694.21 mmol, 85% 순도, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 석유 에테르 (500 mL)로 희석한 다음에, 여과하였다. 케이크를 수집하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (123 g, 404.27 mmol, 87.35% 수율, 50% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00336
THF (500 mL) 중 4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (50 g, 164.34 mmol, 50% 순도, 1 eq)의 용액에 HMDS (26.52 g, 164.34 mmol, 34.45 mL, 1 eq)를 부가한 다음에, 메틸 카보노클로리데이트 (46.59 g, 493.01 mmol, 38.19 mL, 3 eq) (47.340 g)를 부가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물 메틸 6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트를 보여주었다. LCMS (ESI) m/z 229.0 [M+H]+. 반응 혼합물은 후처리 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00337
이전 단계의 반응 혼합물에 NaOH (3 M, 250 mL, 4.63 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 H2O (500 mL)로 희석하고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하여 6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (14 g, 73.87 mmol, 45.64% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 171.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
(6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란의 합성
Figure pct00338
THF (300 mL) 중 6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (31 g, 181.74 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (21.81 g, 545.23 mmol, 60% 순도, 3 eq)를 N2 하에 0℃에서 부가한 다음에, TIPSCl (42.05 g, 218.09 mmol, 46.67 mL, 1.2eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 극성이 낮은 하나의 주요 새로운 스팟을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (300 mL)로 붓고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 (6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (59 g, 153.41 mmol, 84.41% 수율, 85% 순도)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR을 기록하였다.
(5,6-디클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란의 합성
Figure pct00339
THF (100 mL) 중 (6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (10 g, 30.59 mmol, 1 eq)의 용액에 s-BuLi의 용액 (n-헥산 중 1.3 M, 44.71 mL, 1.9 eq)을 부가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (20 mL) 중 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄 (10.86 g, 45.88 mmol, 5.20 mL, 1.5 eq)의 용액을 부가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 -78℃에서 포화 NH4Cl (100 mL)로 ??칭한 다음에, EtOAc mL (200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 20/1)로 정제하여 (5,6-디클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (10 g, 24.91 mmol, 81.42% 수율, 90% 순도)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5,6-디클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00340
THF (100 mL) 중 (5,6-디클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (10 g, 17.99 mmol, 65% 순도, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 26.98 mL, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 (100 mL)로 20분 동안 연마하고, 여과하고, 케이크를 석유 에테르 (20 mL x 3)로 세척하였다. 케이크를 수집하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 5,6-디클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.35 g, 14.71 mmol, 81.76% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00341
THF (50 mL) 중 5,6-디클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.35 g, 16.34 mmol, 1 eq)의 혼합물에 NaH (1.96 g, 49.02 mmol, 60% 순도, 3 eq)를 0℃에서 N2 하에 부가한 다음에, THF (30 mL) 중 TosCl (4.67 g, 24.51 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (150 mL)로 부은 다음에, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (2.88 g, 7.22 mmol, 44.16% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 359.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00342
반응을 실시예 151 (화합물 1 내지 화합물 2)에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 8.02 mmol (이전 단계의 화합물 11)로 수행하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 메틸 5,6-디클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (2.3 g, 4.96 mmol, 61.88% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 419.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00343
반응을 실시예 151 (화합물 2 내지 화합물 3)에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 5.51 mmol (이전 단계의 화합물 13)로 수행하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (436 mg, 988.86 umol, 17.94% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 397.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00344
THF (5 mL) 중 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (436 mg, 1.10 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (1 M HCl, 2 mL, 1.82 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 14가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 (20 mL)로 20분 동안 연마하고, 여과하였다. 케이크를 수집하고, 석유 에테르 (10 mL x 3)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 화합물 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (260 mg, 964.42 umol, 87.78% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00345
THF (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 메틸 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (260 mg, 1.07 mmol, 1 eq)의 용액에 LiOH·H2O (224.82 mg, 5.36 mmol, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 수성 HCl (6 M)을 사용하여 pH를 2로 조정한 다음에, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 조질의 화합물 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (230 mg, 905.48 umol, 84.50% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 229.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드, 5-클로로-N-[(4R)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 및 5-클로로-N-[(4S)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00346
25℃에서 DMF (3 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (150 mg, 656.15 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (152.59 mg, 787.38 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (2 mL) 중 HOBt (265.98 mg, 1.97 mmol, 3 eq) 및 EDCI (377.35 mg, 1.97 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (331.98 mg, 3.28 mmol, 456.64 uL, 5 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 65%-95%B)로 정제하여 MPL-316을 제공하고, 이를 SFC (Berger MG II, 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um); 이동상: A: EtOH 중 0.1%NH3H2O, B: CO2, 등용매 45%B, 유속: 80분/mL)로 추가로 정제하여 2개의 피크 (2개의 거울상이성질체)인, 5-클로로-N-[(4R)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 및 5-클로로-N-[(4S)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드를 제공하였다.
피크 1 (MPL-316A): 45.8 mg, 124.48 umol, 18.97% 수율, 100% 순도, 백색 고체.
LCMS (ESI) m/z 368.2 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.02 - 1.39 (m, 6H), 0.85 - 0.53 (m, 4H), 0.04 (d, J=8.9 Hz, 6H).
피크 2 (MPL-316B): 51.1 mg, 138.89 umol, 21.17% 수율, 100% 순도, 백색 고체.
LCMS (ESI) m/z 368.2 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.47 (br s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.04 - 3.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.05 - 1.33 (m, 6H), 0.87 - 0.53 (m, 4H), 0.04 (d, J=8.9 Hz, 6H).
MPL-316A 및 MPL-316B를 또한 분석용 SFC로 분석하였다.
조건:
기기: CAS-SH-ANA-SFC-K (PDA 검출기가 구비된 Waters UPCC)
컬럼: Chiralpak AD-3 50*4.6mm, 3um 입자 크기
이동상: A: CO2, B: 에탄올 중 0.05% DEA
등용매: 40% B
유속: 2.5 mL/분
컬럼 온도: 35℃
ABPR: 1500 psi
MPL-316A: 체류 시간: 3.47분; 100% ee; MPL-316B: 체류 시간: 3.85분; 100% ee.
실시예 153. MPL-387
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00347
DMF (2 mL) 중 6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 260.18 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (56.13 mg, 312.22 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (149.63 mg, 780.55 umol, 3 eq) 및 HOBt (105.47 mg, 780.55 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (131.64 mg, 1.30 mmol, 181.07 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 49%-79%B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (62.4 mg, 195.11 umol, 74.99% 수율, 99.260% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 318.1 [M+1]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 - 11.70 (m, 1H), 8.03 - 7.88 (m, 2H), 7.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 0.85 - 0.71 (m, 2H), 0.59 (dt, J=4.7, 13.9 Hz, 2H), 0.14 - -0.04 (m, 6H).
실시예 154. MPL-388
반응식
Figure pct00348
6-클로로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00349
THF (20 mL) 중 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2 g, 13.11 mmol, 1 eq)의 냉각된 용액에 NaH (786.39 mg, 19.66 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 회분식으로 부가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물에 TosCl (3.00 g, 15.73 mmol, 1.2 eq)을 회분식으로 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 ??칭한 다음에, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하였다. 화합물 6-클로로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (2.84 g, 8.34 mmol, 63.66% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
6-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00350
6-클로로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.3 g, 4.24 mmol, 1 eq), 페닐보론산 (775.06 mg, 6.36 mmol, 1.5 eq) 및 K2CO3 (1.17 g, 8.48 mmol, 2 eq)의 혼합물에 디옥산 (15 mL)을 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (346.07 mg, 423.77 umol, 0.1 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc (50 mL x 2)로 세척하고, 조합한 여과물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 3/1)로 정제하여 6-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.7 g, 4.39 mmol, 90.11% 수율, 90% 순도)를 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 349.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 6-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00351
THF (5 mL) 중 6-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (498.24 mg, 1.43 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 그 다음에 LDA (THF 중 2 M, 1.07 mL, 1.5 eq)를 부가하고, N2 대기 하에 -60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 메틸 카보노클로리데이트 (676.09 mg, 7.15 mmol, 554.17 uL, 5 eq)를 부가하고, -60℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 NH4Cl (20 mL)로 ??칭한 다음에, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 3/1)로 정제하여 메틸 6-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (463 mg, 1.03 mmol, 71.69% 수율, 90% 순도)를 갈색 고체로 제공하였다.
LCMS (ESI) m/z 407.1 [M+H]+ ; 1H NMR을 기록하였다.
6-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00352
EtOH (3 mL) 중 메틸 6-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (463 mg, 1.14 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (수중 2 M, 3 mL, 5.27 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 극성이 더 높은 하나의 주요 새로운 스팟을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거한 다음에, 수성 HCl (6 M)을 사용하여 pH가 2가 될 때까지 처리하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조질의 6-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (200 mg, 755.54 umol, 66.33% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.12 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00353
DMF (1 mL) 중 6-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 209.87 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (41.50 mg, 230.86 umol, 1.1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 HOBt (85.08 mg, 629.61 umol, 3 eq) 및 EDCI (120.70 mg, 629.61 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (106.18 mg, 1.05 mmol, 146.06 uL, 5 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 64%-94%B)로 정제하여 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (42.9 mg, 115.65 umol, 55.11% 수율, 98% 순도)를 황색 고체를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 364.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 3H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 0.87 - 0.54 (m, 4H), 0.15 - 0.01 (m, 6H).
실시예 155. MPL-389
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Figure pct00354
1-(p-톨릴설포닐)-6-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00355
6-클로로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.3 g, 4.24 mmol, 1 eq), 3-피리딜보론산 (781.34 mg, 6.36 mmol, 1.5 eq) 및 K2CO3 (1.17 g, 8.48 mmol, 2 eq)의 혼합물에 디옥산 (15 mL) 및 H2O (0.1 mL)를 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (346.07 mg, 423.77 umol, 0.1 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (50 mL x 2)로 세척하였다. 조합한 여과물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 2/1)로 정제하였다. 화합물 1-(p-톨릴설포닐)-6-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘 (967 mg, 2.49 mmol, 58.78% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 350.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 1-(p-톨릴설포닐)-6-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00356
THF (5 mL) 중 1-(p-톨릴설포닐)-6-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘 (498.56 mg, 1.43 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. LDA (THF 중 2 M, 1.07 mL, 1.5 eq)를 부가하고, N2 대기 하에 -60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 메틸 카보노클로리데이트 (674.18 mg, 7.13 mmol, 552.61 uL, 5 eq)를 부가하고, -60℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 ??칭한 다음에, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 메틸 1-(p-톨릴설포닐)-6-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (480 mg, 589.04 umol, 41.28% 수율, 50% 순도)를 황색 고체로 제공하였다.
LCMS (ESI) m/z 408.1 [M+H]+ ; 1H NMR을 기록하였다.
6-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00357
EtOH (3 mL) 중 메틸 1-(p-톨릴설포닐)-6-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (480 mg, 1.18 mmol, 1 eq)의 용액에 수성 NaOH (2 M, 3 mL, 5.09 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. 수성상을 수성 HCl (6 M)을 사용하여 pH가 6이 될 때까지 처리하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 6-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (조질, 240 mg, 802.58 umol, 68.13% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 240.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.33 (br s, 1H), 9.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.6, 4.7 Hz, 1H), 8.46 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1H),7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=4.7, 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00358
DMF (1 mL) 중 6-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 209.00 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (41.33 mg, 229.91 umol, 1.1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 HOBt (84.72 mg, 627.01 umol, 3 eq) 및 EDCI (120.20 mg, 627.01 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (105.74 mg, 1.05 mmol, 145.45 uL, 5 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 45%-75%B)로 정제하여 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (31.5 mg, 86.42 umol, 41.35% 수율, 100% 순도)를 갈색 고체로 제공하였다.
LCMS (ESI) m/z 365.0 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.18 (s, 1H), 9.31 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.46 (td, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 0.79 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.7, 14.0 Hz, 2H), 0.15 -0.04 (m, 6H).
실시예 156. MPL-390
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Figure pct00359
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00360
DMF (40 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.24 g, 6.29 mmol, 1 eq)의 용액에 CuBr (1.81 g, 12.59 mmol, 383.35 uL, 2 eq) 및 소듐 메탄올레이트 (18.02 g, 333.55 mmol, 53 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (30 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 내지 10/1)로 정제하였다. 화합물 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (641 mg, 3.68 mmol, 50.37% 수율, 85% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 149.1 [M+1]+; 1H NMR을 기록하였다.
5-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00361
THF (8 mL) 중 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (641 mg, 4.33 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (259.56 mg, 6.49 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 TosCl (907.29 mg, 4.76 mmol, 1.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응을 포화 NH4Cl (30 mL)로 ??칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하여 5-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.10 g, 3.45mmol, 79.82% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 제공하였다.
LCMS m/z: 303.1 [M+1]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00362
THF (10 mL) 중 5-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.10 g, 3.64 mmol, 1 eq)의 용액에 THF 중 LDA (2 M, 2.73 mL, 1.5 eq)를 N2 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 메틸 카보노클로리데이트 (1.72 g, 18.19 mmol, 1.41 mL, 5 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)는 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 ??칭하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 메틸 5-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (514 mg, 1.35 mmol, 37.24% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00363
EtOH (6 mL) 중 메틸 5-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (514 mg, 1.43 mmol, 1 eq)의 용액에 수성 NaOH (2 M, 6 mL, 8.41 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. 수용액을 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH 3-4로 조정하고, 여과하였다. 케이크를 석유 에테르 (15 mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (245 mg, 1.21 mmol, 84.92% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 193.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.40 - 12.69 (m, 1H), 12.29 - 12.08 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00364
DMF (2 mL) 중 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 260.18 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (56.13 mg, 312.22 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (149.63 mg, 780.55 umol, 3 eq) 및 HOBt (105.47 mg, 780.55 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (157.97 mg, 1.56 mmol, 217.29 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 52%-82%B)로 정제하여 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (57.4 mg, 180.74 umol, 69.47% 수율, 99.960% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 318.0 [M+1]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.88 (br s, 1H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J=4.8, 14.1 Hz, 2H), 0.11 -0.01 (m, 6H).
실시예 157. MPL-391
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Figure pct00365
5-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00366
THF (20 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2 g, 10.15 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (608.98 mg, 15.23 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 TosCl (2.13 g, 11.17 mmol, 1.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1)는 많은 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응을 포화 NH4Cl (30 mL)로 ??칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 5-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (3.01 g, 7.72 mmol, 76.01% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00367
디옥산 (0.5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 5-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.5 g, 4.27 mmol, 1 eq), 페닐보론산 (624.89 mg, 5.13 mmol, 1.2 eq) 및 Cs2CO3 (2.78 g, 8.54 mmol, 2 eq)의 혼합물에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (312.50 mg, 427.09 umol, 0.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 25/3)로 정제하였다. 화합물 5-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.36 g, 3.32 mmol, 77.69% 수율, 85% 순도)을 무색 오일로 수득하였다.
LCMS m/z: 349.1 [M+1]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00368
THF (12 mL) 중 5-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.36 g, 3.90 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (THF 중 2M, 2.93 mL, 1.5 eq)를 N2 하에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 메틸 카보노클로리데이트 (1.84 g, 19.52 mmol, 1.51 mL, 5 eq)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)는 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 NH4Cl (20 mL)로 ??칭하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하였다. 화합물 메틸 5-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (317 mg, 701.93 umol, 17.98% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00369
EtOH (5 mL) 중 메틸 5-페닐-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (317 mg, 779.92 umol, 1 eq)의 용액에 수성 NaOH (2 M, 5 mL, 12.82 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 원하는 생성물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류 용액을 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH 3~4로 조정한 다음에 여과하였다. 케이크를 석유 에테르 (15 mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (163 mg, 615.76 umol, 78.95% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS m/z: 239.1 [M+1]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (s, 1H), 8.73 (, 1H), 8.35 - 8.39 (s, 1H), 7.53-7.76 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.48-7.53 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.16 (s, 1H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00370
DMF (1.5 mL) 중 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 209.87 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (45.27 mg, 251.85 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (120.70 mg, 629.61 umol, 3 eq) 및 HOBt (85.08 mg, 629.61 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (127.42 mg, 1.26 mmol, 175.27 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 66%-95%)로 정제하여 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (48.8 mg, 133.42 umol, 63.57% 수율, 99.39% 순도)를 백색 고체로 제공하였다.
LCMS m/z: 239.1 [M+1]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 0.79 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.7, 14.0 Hz, 2H), 0.14 - 0.02 (m, 6H).
실시예 158. MPL-392
반응식
Figure pct00371
1-(p-톨릴설포닐)-5-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00372
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 중 5-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (2.18 g, 6.21 mmol, 1 eq), 3-피리딜보론산 (915.53 mg, 7.45 mmol, 1.2 eq) 및 Cs2CO3 (4.04 g, 12.41 mmol, 2 eq)의 용액에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (454.17 mg, 620.70 umol, 0.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/3)로 정제하였다. 화합물 1-(p-톨릴설포닐)-5-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.86 g, 4.80 mmol, 77.35% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 350.1 [M+1]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 1-(p-톨릴설포닐)-5-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00373
THF (20 mL) 중 1-(p-톨릴설포닐)-5-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.86 g, 5.33 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 4.00 mL, 1.5 eq)를 -78 ℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 메틸 카보노클로리데이트 (2.52 g, 26.67 mmol, 2.07 mL, 5 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)는 화합물 3이 남아 있었고 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0/1)로 정제하였다. 화합물 메틸 1-(p-톨릴설포닐)-5-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.36 g, 2.34 mmol, 43.80% 수율, 70% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00374
EtOH (10 mL) 중 메틸 1-(p-톨릴설포닐)-5-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (700 mg, 1.72 mmol, 1 eq)의 용액에 수성 NaOH (2 M, 859.02 uL, 1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (8 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 수성상을 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH 6-7로 조정하고, 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (10 mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (270 mg, 1.07 mmol, 62.41% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS m/z: 240.1 [M+1]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.25 (br, s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16-8.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.17 (s, 1H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00375
DMF (1.5 mL) 중 5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 209.00 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (45.09 mg, 250.81 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (40.07 mg, 209.00 umol, 1 eq) 및 HOBt (28.24 mg, 209.00 umol, 1 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (21.15 mg, 209.00 umol, 29.09 uL, 1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 42%-72% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (41 mg, 111.67 umol, 53.43% 수율, 99.279% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 365.1 [M+1]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 (s, 1H), 8.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99 - 8.93 (m, 1H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.16 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=4.7, 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 0.79 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.7, 14.0 Hz, 2H), 0.10 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
실시예 159: MPL-401, MPL-401A 및 MPL-401B
Figure pct00376
4-클로로-N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드, 4-클로로-N-[(3R)-1,1-디메틸실로란-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드, 및 4-클로로-N-[(3S)-1,1-디메틸실로란-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
DMF (1 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 142.44 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실로란-3-아민 (25.97 mg, 156.68 umol, 1.1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (54.61 mg, 284.88 umol, 2 eq) 및 HOBt (38.49 mg, 284.88 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (57.65 mg, 569.76 umol, 79.30 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물 1이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 혼합물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 57%-87%B)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (27.9 mg, 86.68 umol, 60.85% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 322.0 [M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.08 (s, 1H), 8.21 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.27 (dq, J=7.2, 12.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 1H), 0.64 (br dd, J=5.5, 14.6 Hz, 1H), 0.48 (dd, J=11.2, 14.2 Hz, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 1H), 0.00 (d, J=1.5 Hz, 6H).
동일한 반응을 이후에 427.3 umol로 수행하였다. prep-HPLC 정제로부터의 생성물 (MPL-401)을 prep-SFC (Waters Prep SFC 80Q; 컬럼: (s,s) WHELK-O1 (250mm*30mm, 5um); 이동상: A: IPA 중 0.1%NH3H2O, B: CO2, 등용매 30%B, 유속: 40 mL/분)로 분리하여 2개의 피크 (2개의 거울상이성질체)인, 4-클로로-N-[(3R)-1,1-디메틸실로란-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드, 및 4-클로로-N-[(3S)-1,1-디메틸실로란-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드를 수득하였다.
피크 1 (MPL-401A) (12.8 mg, 38.47 umol, 35.3% 수율, 96.7% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 322.0 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.24 (br s, 1H), 8.38 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.03 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 1.44 (dq, J=7.0, 12.0 Hz, 1H), 1.11 (br dd, J=5.1, 14.1 Hz, 1H), 0.81 (br dd, J=5.3, 14.7 Hz, 1H), 0.65 (dd, J=11.2, 14.3 Hz, 1H), 0.58 - 0.47 (m, 1H), 0.18 (d, J=1.6 Hz, 6H).
피크 2 (MPL-401B) (42.4 mg, 131.73 umol, 30.3% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 322.0 [M+1]+; 1 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.24 (br s, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.02 (dq, J=7.0, 11.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.44 (dq, J=7.2, 12.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.65 (dd, J=11.1, 14.1 Hz, 1H), 0.53 (ddd, J=7.9, 12.6, 14.6 Hz, 1H), 0.17 (d, J=2.1 Hz, 6H).
실시예 160. MPL-434
반응식
Figure pct00377
5-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00378
THF (100 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10 g, 50.75 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (6.09 g, 152.26 mmol, 60% 순도, 3 eq)를 부가한 다음에, 0℃에서 TosCl (14.51 g, 76.13 mmol, 1.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (100 mL)로 ??칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 5-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (12 g, 30.75 mmol, 60.59% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-(2-플루오로페닐)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00379
디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 569.45 umol, 1 eq), (2-플루오로페닐)보론산 (239.03 mg, 1.71 mmol, 3 eq) 및 K2CO3 (236.10 mg, 1.71 mmol, 3 eq)의 혼합물에 H2O (0.05 mL)를 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (41.67 mg, 56.94 umol, 0.1 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 여과물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1)로 정제하였다. 화합물 5-(2-플루오로페닐)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 436.67 umol, 76.68% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 367.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-(2-플루오로페닐)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00380
THF (25 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (2.2 g, 6.00 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. LDA (THF 중 2 M, 4.50 mL, 1.5 eq)를 부가하고, 반응 혼합물을 N2 대기 하에 -60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 메틸 카보노클로리데이트 (2.84 g, 30.02 mmol, 2.33 mL, 5 eq)를 부가하고, 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 NH4Cl 용액 50 mL로 ??칭한 다음에, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 내지 5/1)로 정제하였다. 화합물 메틸 5-(2-플루오로페닐)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (900 mg, 1.70 mmol, 28.25% 수율, 80% 순도)를 황색 오일로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 408.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00381
THF (10 mL) 중 메틸 1-(p-톨릴설포닐)-5-(3-피리딜)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (800 mg, 1.96 mmol, 1 eq)의 용액에 THF 중 TBAF (1 M, 2.95 mL, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 여과하여 화합물 메틸 5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (500 mg, 조질)를 황색 고체로 수득하였다. 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00382
EtOH (10 mL) 중 메틸 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (400 mg, 조질, 1.48 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O (5 mL) 중 LiOH·H2O (1.24 g, 29.60 mmol, 20 eq)의 용액을 부가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물이 소모되었고 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 7로 산성화하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 화합물 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (300 mg, 936.65 umol, 63.28% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H).
5-(2-플루오로페닐)-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00383
DMF (0.5 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 195.14 umol, 1 eq) 및 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (35.78 mg, 162.77 umol, 1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 HOBt (79.10 mg, 585.41 umol, 3 eq) 및 EDCI (112.22 mg, 585.41 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (118.47 mg, 1.17 mmol, 162.96 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 52%-82%)로 정제하였다. 화합물 5-(2-플루오로페닐)-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (11.1 mg, 25.54 umol, 13.09% 수율, 97% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 422.1 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (q, J=6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.82 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 2.17 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 6H), 1.46 (br s, 2H), 0.99 (br d, J=13.9 Hz, 2H), 0.83 - 0.76 (m, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 4H).
실시예 161. MPL-435
5-(3-피리딜)-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00384
DMF (0.5 mL) 중 5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 125.40 umol, 1 eq) (실시예 158에 기재된 것과 동일한 절차를 통해 5-브로모-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 560.45 umol)으로부터 제조됨) 및 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (27.57 mg, 125.40 umol, 1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 HOBt (50.83 mg, 376.20 umol, 3 eq) 및 EDCI (72.12 mg, 376.20 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (76.13 mg, 752.40 umol, 104.72 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 45%-75%)로 정제하였다. 화합물 5-(3-피리딜)-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (2.9 mg, 7.10 umol, 5.66% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 405.2 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.82 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 2.17 (br d, J=9.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 6H), 1.46 (br s, 2H), 1.31 (t, J=7.4 Hz, 1H), 0.99 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 4H).
실시예 162. MPL-453
반응식
Figure pct00385
6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00386
THF (15 mL) 중 6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1 g, 6.75 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (404.96 mg, 10.12 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TosCl (1.42 g, 7.42 mmol, 1.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 많은 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭한 다음에, EtOAc (60 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)로 정제하였다. 화합물 6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.95 g, 5.80 mmol, 86.00% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00387
THF (20 mL) 중 6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.95 g, 6.45 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 4.84 mL, 1.5 eq)를 N2 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 메틸 카보노클로리데이트 (3.05 g, 32.25 mmol, 2.50 mL, 5 eq) (3.720 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)는 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0/1)로 정제하였다. 화합물 메틸 6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (372 mg, 929.01 umol, 14.40% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00388
EtOH (3 mL) 중 메틸 6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (372 mg, 1.03 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (2 M, 2.17 mL, 4.21 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응물이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. 수성상을 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH 3-4로 조정하고, 여과하였다. 케이크를 석유 에테르 (25 mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (115 mg, 568.50 umol, 55.08% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.76 (br s, 1H), 12.15 - 11.93 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 3H).
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00389
DMF (2 mL) 중 6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 208.15 umol, 1 eq) 및 4,4-디메틸사이클로헥산아민 (31.78 mg, 249.78 umol, 1.2 eq)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (119.71 mg, 624.44 umol, 3 eq) 및 HOBt (84.37 mg, 624.44 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (105.31 mg, 1.04 mmol, 144.86 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 47%-77%B)로 정제하였다. 화합물 N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (43.1 mg, 143.01 umol, 68.70% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 302.1 [M+1]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (s, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.93 (d, J=10.1 Hz, 6H).
실시예 163. MPL-454
6-메톡시-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00390
DMF (1 mL) 중 5-실라스피로[4.5]데칸-8-아민 (38.55 mg, 187.33 umol, 1.2 eq, HCl 염) 및 6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 156.11 umol, 1 eq)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (89.78 mg, 468.33 umol, 3 eq) 및 HOBt (63.28 mg, 468.33 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (78.98 mg, 780.55 umol, 108.64 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 55%-85%B)로 정제하였다. 화합물 6-메톡시-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (24.5 mg, 71.33 umol, 45.69% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 344.1 [M+1]+; 1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 6H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 2H), 0.61 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 0.53 (br t, J=6.8 Hz, 2H).
실시예 164. MPL-455
6-메톡시-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00391
DMF (1 mL) 중 6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 156.11 umol, 1 eq) 및 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (41.18 mg, 187.33 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (89.78 mg, 468.33 umol, 3 eq) 및 HOBt (63.28 mg, 468.33 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (78.98 mg, 780.55 umol, 108.64 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 55%-85%B)로 정제하였다. 화합물 6-메톡시-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (48.4 mg, 135.21 umol, 86.61% 수율, 99.88% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z 358.2 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 1.99 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.48 (m, 6H), 1.38 (br s, 2H), 0.89 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 4H).
실시예 165. MPL-465
반응식:
Figure pct00392
에틸 (Z)-2-아지도-3-[2-(2-메톡시에톡시)티아졸-5-일]프로프-2-에노에이트의 합성
Figure pct00393
THF (20 mL) 중 4-클로로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1 g, 5.48 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (328.54 mg, 8.21 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 TosCl (1.15 g, 6.02 mmol, 1.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트=5:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭한 다음에, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.9 g, 5.08 mmol, 92.72% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 4-클로로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00394
THF (20 mL) 중 4-클로로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.9 g, 5.64 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 4.23 mL, 1.5 eq)를 -78 ℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 메틸 카보노클로리데이트 (2.67 g, 28.21 mmol, 2.18 mL, 5 eq) (3.200g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)는 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄 (40 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (60 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 메틸 4-클로로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.15 g, 2.77 mmol, 49.05% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-클로로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00395
EtOH (8 mL) 중 메틸 4-클로로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.15 g, 2.91 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (수중 2 M, 8 mL, 5.49 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. 수성상을 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH 3-4로 조정한 다음에, 여과하였다. 케이크를 석유 에테르 (25 mL)로 희석하고, 감압하에 건조하여 4-클로로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (645 mg, 2.56 mmol, 87.95% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.72 - 12.07 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00396
DMF (1 mL) 중 4-클로로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 220.64 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (47.59 mg, 264.77 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (126.89 mg, 661.91 umol, 3 eq) 및 HOBt (89.44 mg, 661.91 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (111.63 mg, 1.10 mmol, 153.55 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 11분에 걸쳐 60%-90% B 구배)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (59.6 mg, 168.68 umol, 76.45% 수율, 99.6% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 352.0 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.22 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 1.98 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.9, 14.0 Hz, 2H), 0.12 - -0.01 (m, 6H).
실시예 166: MPL-466, MPL-466A 및 MPL-466B
Figure pct00397
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드, (S)-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 및 (R)-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
DMF (1 mL) 중 6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 156.11 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (36.30 mg, 187.33 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (89.78 mg, 468.33 umol, 3 eq) 및 HOBt (63.28 mg, 468.33 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (78.98 mg, 780.55 umol, 108.64 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN, 구배 11분에 걸쳐 52%-82% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (MPL-466) (25.7 mg, 77.53 umol, 49.66% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 332.2 [M+H]+; 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H), 0.67 - 0.54 (m, 2H), 0.03 (d, J=6.4 Hz, 6H).
상기 반응은 실시예 153에서 화합물 1로부터 화합물 5의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조된, 화합물 1의 624.44 umol의 더 큰 규모로 수행하였다. prep-HPLC로부터 분리된 라세미 MPL-466은 SFC (Berger MG II, 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um); 이동상: A: MeOH 중 0.1%NH3H2O, B: CO2, 등용매 40% B, 유속: 80mL/분)로 분리하여 2개의 피크 (2개의 거울상이성질체)인, (S)-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 및 (R)-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드를 제공하였다.
피크 1 (MPL-466A): 82.8 mg, 249.79 umol, 33.12% 수율, 100% 순도, 백색 고체.
LCMS m/z: 332.1 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.84 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 0.82 - 0.68 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H), 0.03 (d, J=6.3 Hz, 6H).
피크 2 (MPL-466B): 92.4 mg, 277.64 umol, 36.81% 수율, 99.60% 순도, 백색 고체.
MPL-466A 및 MPL-466B를 또한 분석용 SFC로 분석하였다.
조건:
기기: CAS-SH-ANA-SFC-K (PDA 검출기가 구비된 Waters UPCC)
컬럼: Chiralpak AD-3 50*4.6mm, 3um 입자 크기
이동상: A: CO2, B: 메탄올 중 0.05% DEA
등용매: 40% B
유속: 2.5 mL/분
컬럼 온도: 35℃
ABPR: 1500 psi
MPL-466A: 체류 시간 2.53분; 100% ee; MPL-466B: 체류 시간: 3.55분; 100% ee.
실시예 167. MPL-467
반응식
Figure pct00398
7-옥시도-1H-피롤로의 합성
Figure pct00399
THF (100 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (9 g, 76.18 mmol, 1 eq)의 용액에 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 (23.20 g, 114.28 mmol, 85% 순도, 1.5 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 석유 에테르 (200 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (19 g, 70.82 mmol, 92.97% 수율, 순도 50%)을 백색 고체로 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 267.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
(1-아세틸피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아세테이트의 합성
Figure pct00400
Ac2O (107.39 g, 1.05 mol, 98.52 mL, 14.11 eq) 중 7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (20 g, 74.55 mmol, 50% 순도, 1 eq)의 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 절반 부피로 농축한 다음에, CH2Cl2 (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 H2O (100 x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 (1-아세틸피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아세테이트 (18 g, 조질)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-올의 합성
Figure pct00401
MeOH (30 mL) 및 H2O (30 mL) 중 (1-아세틸피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아세테이트 (17 g, 77.91 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3 (32.30 g, 233.72 mmol, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 MeOH를 제거한 다음에 여과하였다. 케이크를 감압하에 건조시켰다. 화합물 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-올 (6 g, 조질)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 135.1 [M+H]+ ; 1H NMR을 기록하였다.
6-(사이클로부톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00402
DMF (20 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-올 (2 g, 14.91 mmol, 1 eq)의 용액에 브로모사이클로부탄 (2.42 g, 17.89 mmol, 1.69 mL, 1.2 eq) 및 K2CO3 (2.06 g, 14.9 1mmol, 1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 H2O (30 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 6-(사이클로부톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (400 mg, 1.91 mmol, 12.83% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 189.1 [M+H]+; ; 1H NMR을 기록하였다.
6-(사이클로부톡시)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00403
THF (10 mL) 중 6-(사이클로부톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (446 mg, 2.37 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (142.16 mg, 3.55 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 TosCl (496.91 mg, 2.61 mmol, 1.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응을 포화 NH4Cl (30 mL)로 ??칭한 다음에, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 6-(사이클로부톡시)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (680 mg, 1.79 mmol, 75.43% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 6-(사이클로부톡시)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00404
THF (12 mL) 중 6-(사이클로부톡시)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (680 mg, 1.99 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 1.49 mL, 1.5 eq)를 -78 ℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 카보노클로리데이트 (938.31 mg, 9.93 mmol, 769.11 uL, 5 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)는 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 ??칭한 다음에, 디클로로메탄 (40 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (60 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 메틸 6-(사이클로부톡시)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (245 mg, 550.63 umol, 27.73% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
6-(사이클로부톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00405
EtOH (4 mL) 중 메틸 6-(사이클로부톡시)-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.17 g, 2.91 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH (수중 2M, 4 mL, 2.75 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. 수성상을 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH 3-4로 조정하고, 여과하였다. 케이크를 석유 에테르 (25 mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 6-(사이클로부톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (145 mg, 561.93 umol, 19.29% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.38 - 12.28 (m, 1H), 12.07 - 11.83 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.17 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H).
6-(사이클로부톡시)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00406
DMF (1 mL) 중 6-(사이클로부톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 215.30 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (46.44 mg, 258.36 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (123.82 mg, 645.90 umol, 3 eq) 및 HOBt (87.28 mg, 645.90 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (108.93 mg, 1.08 mmol, 149.83 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배 11분에 걸쳐 58%-88% B)로 정제하였다. 화합물 6-(사이클로부톡시)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (52.5 mg, 146.84 umol, 68.20% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 358.3 [M+H]+; 11H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.72 (s, 1H), 8.04 - 7.81 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.15 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.79 (q, J=10.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 3H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.60 (dt, J=4.7, 14.0 Hz, 2H), 0.13 - 0.00 (m, 6H).
실시예 168: MPL-468
반응식
Figure pct00407
4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰의 합성
Figure pct00408
THF (150 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10 g, 73.46 mmol, 1 eq)의 용액에 m-CPBA (18.22 g, 84.48 mmol, 80% 순도, 1.15 eq)를 회분식으로 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 석유 에테르 (500 mL)에 붓고, 침전물을 여과로 수집하였다. 케이크를 석유 에테르 (50 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 Na2SO3 (포화 200 mL)로 ??칭하고, 버렸다. 화합물 4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (20.2 g, 66.39 mmol, 90.38% 수율, 50% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
(1-아세틸-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아세테이트의 합성
Figure pct00409
아세틸 아세테이트 (130.80 g, 1.28 mol, 120.00 mL, 24.36 eq) 중 4-플루오로-7-옥시도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-윰 (16 g, 52.59 mmol, 50% 순도, 1 eq)의 용액을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 10:1)는 하나의 주요 스팟을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 330g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트, 100mL/분)로 정제하였다. 화합물 (1-아세틸-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아세테이트 (13.2 g, 16.77 mmol, 31.88% 수율, 30% 순도)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-올의 합성
Figure pct00410
MeOH (150 mL) 및 H2O (50 mL) 중 (1-아세틸-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아세테이트 (13 g, 16.51 mmol, 30% 순도, 1 eq)의 용액에 K2CO3 (9.13 g, 66.05 mmol, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었고 원하는 질량을 가진 하나의 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응에 수성 HCl (12 N)을 적가하여 pH = 1이 될 때까지 ??칭하였다. 혼합물을 H2O (700 mL)로 희석하여 용액으로 만든 다음에, EtOAc (120 mL x 5)로 추출하였다. 조합한 여과물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH3CN (10 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하고, 15분 동안 초음파 처리한 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 감압하에 건조하여 조질의 화합물 4 (1.5 g, 6.90 mmol, 41.80% 수율, 70% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 추가량의 화합물 4 (800 mg, 4.73 mmol, 28.66% 수율, 90% 순도)를 여과물의 동결건조 후에 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00411
THF (150 mL) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-올 (1.4 g, 9.20 mmol, 1 eq) (화합물 4 1.5g 이상으로부터)의 빙냉한 용액에 TMSCHN2 (에테르 중 2M, 6.90mL, 1.5 eq)를 적가하고, N2 하에 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아 있었음을 보여주었다. 혼합물을 50℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. TMSCHN2 (에테르 중 2 M, 7 mL)를 부가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아 있었음을 보여주었다. 혼합물을 50℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아 있었음을 보여주었다. 추가의 TMSCHN2 (에테르 중 2M, 7 mL)를 부가하였다. 혼합물을 50℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (150 mL)에 부은 다음에, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 석유 에테르 중 0~20% 에틸 아세테이트의 용리액, 40 mL/분)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (900 mg, 5.15 mmol, 55.92% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00412
THF (15 mL) 중 4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (900 mg, 5.42 mmol, 1 eq)의 빙냉한 용액에 NaH (281.64 mg, 7.04 mmol, 60% 순도, 1.3 eq)를 회분식으로 부가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 TosCl (1.14 g, 5.96 mmol, 1.1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (40 mL)에 부은 다음에, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트의 용리액, 40 mL/분)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (1.65 g, 4.89 mmol, 90.34% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 4-플루오로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00413
THF (10 mL) (Na로 건조 및 증류) 중 4-플루오로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (500 mg, 1.56 mmol, 1 eq)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 1.17 mL, 1.5 eq)를 -70℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 -70 ~ -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 카보노클로리데이트 (302.37 mg, 3.20 mmol, 247.84 uL, 2.05 eq)를 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되어 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)에 붓고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (15 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 석유 에테르 중 0 ~ 15% 에틸 아세테이트, 40 mL/min)로 정제하였다. 화합물 메틸 4-플루오로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (320 mg, 803.44 umol, 51.47% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00414
THF (5 mL) 중 메틸 4-플루오로-6-메톡시-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (320 mg, 845.72 umol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 1.01 mL, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 15분 동안 초음파 처리하고 여과하였다. 케이크를 물 (5 mL)로 세척하였다. 화합물 메틸 4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (190 mg, 조질)를 백색 고체로 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00415
THF (3 mL) 중 메틸 4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (190 mg, 847.50 umol, 1 eq)의 용액에 H2O (3 mL) 중 LiOH.H2O (284.51 mg, 6.78 mmol, 8 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수성 잔류물을 H2O (5 mL)로 희석하고, 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH가 3이될 때까지 부가한 다음에, 여과하였다. 여과물을 동결건조에 의해 농축하였다. 화합물 4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (195 mg, 835.07 umol, 98.53% 수율, 90% 순도).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =13.02 (br s, 1H), 12.45 (br s, 1H), 7.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00416
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 237.91 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (47.04 mg, 261.70 umol, 1.1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 HOBt (64.29 mg, 475.82 umol, 2 eq) 및 EDCI (91.22 mg, 475.82 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (96.30 mg, 951.65 umol, 132.46 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Welch Xtimate 75*40mm*3um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배 10분에 걸쳐 55%-85% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (32 mg, 95.39 umol, 40.10% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 336.3 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.20 (br s, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.47 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.8, 13.9 Hz, 2H), 0.12 - 0.02 (m, 6H).
실시예 169. MPL-469
N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00417
DMF (1 mL) 중 6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 208.15 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실로칸-5-아민 (51.91 mg, 249.78 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (119.71 mg, 624.44 umol, 3 eq) 및 HOBt (84.38 mg, 624.44 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (105.31 mg, 1.04 mmol, 144.86 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배 11분에 걸쳐 60%-90% B)로 정제하였다. prep-HPLC로부터의 잔류물을 SFC (기기: Berger MG II, 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS (250mm*30mm,10um); 이동상: A: EtOH 중 0.1%NH3H2O; B CO2, 등용매 30%B)로 추가로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (7 mg, 20.26 umol, 35.00% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 346.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.80 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 8H), 0.80 - 0.64 (m, 4H), 0.03 (d, J=18.8 Hz, 6H).
실시예 170. MPL-471
반응식
Figure pct00418
(5-브로모-6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란의 합성
Figure pct00419
THF (270 mL) 중 (6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (9 g, 27.53 mmol, 1 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 22.02 mL, 2 eq)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 -70℃ ~ -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (30 mL) 중 사브롬화탄소 (22.82 g, 68.83 mmol, 2.5 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃ ~ -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (700 mL)에 붓고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물은 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 330g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼; 석유 에테르 중 0-3% 에틸 아세테이트, 100 mL/분)로 정제하였다. 화합물 (5-브로모-6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (15 g, 25.87 mmol, 93.98% 수율, 70% 순도)을 연황색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-브로모-6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00420
THF (20 mL) 중 (5-브로모-6-클로로-4-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-트리이소프로필-실란 (16 g, 39.43 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 47.31 mL, 1.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 교반하면서 물 (700 mL)에 부은 다음에, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (20:1, 100 mL)의 혼합물로 희석하고, 여과 전에 15분 동안 초음파 처리하였다. 케이크를 석유 에테르/EtOAc (10:1, 20 mL x 2)로 세척하고, 건조하여 5-브로모-6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.1 g, 11.18 mmol, 28.37% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR을 기록하였다.
조합한 여과물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 석유 에테르 중 0-40% 에틸 아세테이트, 50 mL/분)로 정제하여 추가량의 원하는 생성물 (0.9 g, 3.43 mmol, 8.69% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-브로모-6-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00421
THF (10 mL) 중 5-브로모-6-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (500 mg, 2.00 mmol, 1 eq)의 빙냉한 용액에 NaH (120.24 mg, 3.01 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 0 ℃에서 회분식으로 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TosCl (458.53 mg, 2.41 mmol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)에 부은 다음에, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 석유 에테르 중 0-5% 에틸 아세테이트, 50 mL/분)로 정제하였다. 화합물 5-브로모-6-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (450 mg, 1.06 mmol, 52.84% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00422
5-브로모-6-클로로-4-플루오로-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (300 mg, 743.21 umol, 1 eq), MeB(OH)2 (444.89 mg, 7.43mmol, 10 eq) 및 K2CO3 (308.15 mg, 2.23 mmol, 3 eq)의 혼합물에 DME (20 mL)를 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징한 다음에, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (121.39 mg, 148.64 umol, 0.2 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었으며 원하는 질량을 가진 하나의 새로운 스팟이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트, 25 mL/분)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (270 mg, 720.87 umol, 96.99% 수율, 85% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 4-플루오로-5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00423
THF (5 mL) (Na로 건조 및 증류) 중 4-플루오로-5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘 (270 mg, 848.08 umol, 1 eq)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 636.06 uL, 1.5 eq)를 N2 하에 -70℃에서 적가하였다. -70℃ ~ -60℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 메틸 카보노클로리데이트 (240.42 mg, 2.54 mmol, 197.07 uL, 3 eq)를 적가하였다. 혼합물을 -70 ~ -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 10:1)는 약간의 출발 물질이 남아 있고 하나의 주요 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (25 mL)에 부은 다음에, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 석유 에테르 중 0-15% 에틸 아세테이트, 25 mL/분)로 정제하였다. 화합물 메틸 4-플루오로-5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (180 mg, 454.30 umol, 53.57% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
메틸 4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00424
THF (2 mL) 중 메틸 4-플루오로-5,6-디메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (180 mg, 478.21 umol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 526.03 uL, 1.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되어 하나의 주요 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 여과 전에 15분 동안 초음파 처리하였다. 케이크를 수집하고, H2O (2 mL)로 세척하였다. 화합물 메틸 4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (100 mg, 조질)를 갈색 고체로 수득하였다.
4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00425
THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (100 mg, 450.01 umol, 1 eq)의 용액에 LiOH·H2O (169.96 mg, 4.05 mmol, 9 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수성상의 pH를 수성 HCl (6 N)을 사용하여 3으로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 화합물 4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 432.30 umol, 96.06% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.30 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00426
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 144.10 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (31.08 mg, 172.92 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (55.25 mg, 288.20 umol, 2 eq) 및 HOBt (38.94 mg, 288.20 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (58.33 mg, 576.40 umol, 80.23 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 100*40mm*3 um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 55%-85% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (20 mg, 59.97 umol, 50.00% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 334.3 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.06 (br s, 1H), 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 0.77 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.59 (dt, J=4.8, 14.1 Hz, 2H), 0.13 - -0.03 (m, 6H).
실시예 171. MPL-351
Figure pct00427
tert-부틸 N-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00428
H2O (0.1 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카바메이트 (1.8 g, 7.30 mmol, 1 eq), 메틸보론산 (2.18 g, 36.49 mmol, 5 eq) 및 Cs2CO3 (7.13 g, 21.89 mmol, 3 eq)의 혼합물을 탈기한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (533.95 mg, 729.73 umol, 0.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. LC-MS는 원하는 질량을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)카바메이트 (1.19 g, 5.00 mmol, 62.25% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 227.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-(5-플루오로-4-요오도-6-메틸-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00429
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)카바메이트 (1.19 g, 5.26 mmol, 1 eq) 및 TMEDA (1.22 g, 10.52 mmol, 1.59 mL, 2 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 5.26 mL, 2.5 eq)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, THF (3 mL) 중 I2 (2.00 g, 7.89 mmol, 1.59 mL, 1.5 eq)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 출발 물질의 미량 남아 있고 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 Na2SO3 (10 mL)로 ??칭한 다음에, H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(5-플루오로-4-요오도-6-메틸-3-피리딜)카바메이트 (1.5 g, 3.83 mmol, 72.89% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-플루오로-4-요오도-6-메틸-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00430
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 N-(5-플루오로-4-요오도-6-메틸-3-피리딜)카바메이트 (1.5 g, 4.26 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (23.10 g, 202.59 mmol, 15 mL, 47.56 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (5 mL)에 용해시킨 다음에 에틸 아세테이트 (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (15 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-피리딘-3-아민 (956 mg, 3.60 mmol, 84.60% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00431
DMF (10 mL) 중 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-피리딘-3-아민 (956 mg, 3.79 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (668.08 mg, 7.59 mmol, 534.46 uL, 2 eq) 및 DABCO (851.00 mg, 7.59 mmol, 834.31 uL, 2 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음에, tPd(OAc)2 (170.32 mg, 758.65 umol, 0.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (30 mL)으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 초음파 처리하였다. 상등액을 부었다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석한 다음에, 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH를 3-4로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 화합물 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (695 mg, 3.58 mmol, 81.35% 수율)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 195.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.54(br s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00432
DMF (1.5 mL) 중 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 257.52 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (59.88 mg, 309.02 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (148.10 mg, 772.55 umol, 3 eq) 및 HOBt (104.39 mg, 772.55 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (156.35 mg, 1.55 mmol, 215.06 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.05% 포름산, B: CH3CN, 구배: 11분에 걸쳐 30%-60% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (27.7 mg, 82.85 umol, 22.98% 수율, 99.7% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 334.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.52 (s, 1H), 7.19 (d, J=0.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.53 (d, J=3.2 Hz, 3H), 2.10 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 0.89 - 0.63 (m, 4H), 0.06 (d, J=8.9 Hz, 6H).
실시예 172. MPL-328
반응식
Figure pct00433
tert-부틸 N-(5,6-디클로로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00434
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-3-피리딜)카바메이트 (11.5 g, 43.71 mmol, 1 eq) 및 TMEDA (10.16 g, 87.41 mmol, 13.19 mL, 2 eq)의 용액에 -78℃에서 N2 하에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 43.71 mL, 2.5 eq)를 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, THF (10 mL) 중 I2 (16.64 g, 65.56 mmol, 13.21 mL, 1.5 eq)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)는 화합물 1이 소모되었고 많은 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 Na2SO3 (60 mL)로 ??칭한 다음에, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0% 내지 6% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트 (8.5 g, 18.57 mmol, 42.49% 수율, 85% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5,6-디클로로-4-요오도-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00435
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트 (9.5 g, 24.42 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (162.56 g, 1.43mol, 105.56 mL, 58.38 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트=5:1)는 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3 (100 mL)에 용해시킨 다음에, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-22% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 5,6-디클로로-4-요오도-피리딘-3-아민 (6.4 g, 21.05 mmol, 86.18% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00436
DMF (40 mL) 중 5,6-디클로로-4-요오도-피리딘-3-아민 (3 g, 10.38 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (1.83 g, 20.77 mmol, 1.46 mL, 2 eq) 및 DABCO (2.33 g, 20.77 mmol, 2.28 mL, 2 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음에, Pd(OAc)2 (466.27 mg, 2.08 mmol, 0.2 eq)를 용액에 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (60 mL)으로 희석하였다. 현탁액을 30분 동안 초음파 처리하였다. 상등액을 제거하였다. 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH를 3-4로 조정한 다음에, 여과하여 고체를 수집하였다. 화합물 4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (2.7 g, 9.35 mmol, 90.03% 수율, 80% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z 231.0 [M+H]+ ; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00437
DMF (30 mL) 중 4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (2.7 g, 11.69 mmol, 1 eq) 및 CDI (2.08 g, 12.86 mmol, 1.1 eq)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 MeOH (23.75 g, 741.35 mmol, 30 mL, 63.44 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 MeOH를 제거한 다음에, H2O (300 mL)에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 메틸 4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (480 mg, 1.86 mmol, 57.43% 수율, 95% 순도)를 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 245.0 [M+H]+
메틸 4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00438
디옥산 (25 mL) 중 메틸 4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (500 mg, 2.04 mmol, 1 eq), 메틸보론산 (610.66 mg, 10.20 mmol, 5 eq), K3PO4 (1.30 g, 6.12 mmol, 3 eq) 및 XPhos (194.53 mg, 408.06 umol, 0.2 eq)의 혼합물을 N2 대기 하에 탈기하였다. 그 다음에 Pd2(dba)3 (373.67 mg, 408.06 umol, 0.2 eq)을 부가하였다. 현탁액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. EtOAc (60 mL)를 부가하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0% 내지 34% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 메틸 4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (62 mg, 조질)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 225.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00439
THF (2 mL) 중 메틸 4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (110 mg, 489.67 umol, 1 eq)의 용액에 H2O (2 mL) 중 LiOH.H2O (123.29 mg, 2.94 mmol, 6 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수성상을 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH 3-4로 조정한 다음에, prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 30%-60% B)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (15 mg, 조질)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 211.0 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.51 (s, 3H)
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00440
DMF (2 mL) 중 4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (15 mg, 71.22 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (15.36 mg, 85.46 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (40.96 mg, 213.66 umol, 3 eq) 및 HOBt (28.87 mg, 213.66 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (43.24 mg, 427.32 umol, 59.48 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 60%-80% B)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (9.7 mg, 28.88 umol, 40.55% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 336.0 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 10.86 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H),1.72 - 1.56 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 2H), 0.09 (d, J=18.9 Hz, 6H).
실시예 173. MPL-319
4-플루오로-5-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00441
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 257.52 umol, 1 eq), 5-실라스피로[4.5]데칸-8-아민 (79.50 mg, 386.28 umol, 1.5 eq, HCl 염)의 용액에 HOBt (104.39 mg, 772.55 umol, 3 eq), EDCI (148.10 mg, 772.55 umol, 3 eq) 및 TEA (156.35 mg, 1.55 mmol, 215.06 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 5 mL로 희석하고, EtOAc 20 mL (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 5% LiCl (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150 x 30 mm x 5 um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 37%-65% B)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-5-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (43.9 mg, 125.81 umol, 48.85% 수율, 99.010% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 346.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.83 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.52 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.21 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 6H), 0.88 - 0.82 (m, 4H), 0.68 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 0.59 (br t, J=7.0 Hz, 2H).
실시예 174. MPL-320
4-플루오로-5-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00442
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 257.52 umol, 1 eq), 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (67.93 mg, 309.02 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 HOBt (104.39 mg, 772.55 umol, 3 eq), EDCI (148.10 mg, 772.55 umol, 3 eq) 및 TEA (156.35 mg, 1.55 mmol, 215.06 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물을 보여주었다. 반응 혼합물을 CH3OH (3 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC - Actus Triart C18 150 x 30 mm x 5 um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배 11분에 걸쳐 52%-77% B)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-5-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (55 mg, 152.99 umol, 59.41% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 360.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.64 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.81 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J=2.7 Hz, 3H), 2.15 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 6H), 1.46 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 0.98 (br d, J=14.9 Hz, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.74 - 0.61 (m, 4H).
실시예 175. MPL-321
반응식
Figure pct00443
에틸 5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00444
디에틸 옥살레이트 (2.99 g, 20.48 mmol, 2.80 mL, 4.69 eq) 중 4-메틸-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (900 mg, 4.37 mmol, 1 eq)의 용액에 DBU (1.58 g, 10.35 mmol, 1.56 mL, 2.37 eq)를 부가하였다. 25℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 AcOH (18.90 g, 314.73 mmol, 18.00 mL, 72.08 eq)에 재용해시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하고, Fe (487.68 mg, 8.73 mmol, 2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 3:1)는 하나의 주요 스팟을 보여주었다. 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고, 여과하였다. 케이크를 EtOAc (50 mL)에 재용해하고, 브라인 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 에틸 5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (800 mg, 2.94 mmol, 67.41% 수율, 95% 순도)를 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00445
THF (10 mL) 중 에틸 5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (800 mg, 3.10 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O (10 mL) 중 NaOH (1.60 g, 40.00 mmol, 12.91 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 60시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1)는 출발 물질이 남아 있고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 40℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 5:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수성 HCl (3 N)을 부가하여 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 케이크를 물 (5 mL x 2) 및 석유 에테르 (5 mL x 2)로 세척하고, 동결건조로 건조시켰다. 화합물 5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (700 mg, 2.89 mmol, 93.26% 수율, 95% 순도)을 연황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.72 (br s, 1H), 12.79 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.2 Hz, 1H)
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00446
DMF (5 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (450 mg, 1.96 mmol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (421.79 mg, 2.35 mmol, 1.2 eq, HCl)의 용액에 DMF (5 mL) 중 EDCI (749.67 mg, 3.91 mmol, 2 eq) 및 HOBt (528.41 mg, 3.91 mmol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (791.42 mg, 7.82 mmol, 1.09 mL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 (100 mL 수중 1 g)에 부은 다음에, 여과하였다. 필터 케이크를 초음파 처리하에 1시간 동안 물 (30 mL)로 세척한 다음에, 여과하였다. 그 다음에 고체를 진공에서 2시간 동안 건조시켰다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (512 mg, 1.44 mmol, 73.67% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 356.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.42 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.8, 14.2 Hz, 2H), 0.05 - 10 (m, 6H).
실시예 176. MPL-322
반응식
Figure pct00447
5-브로모-3-플루오로-2-요오도-피리딘의 합성
Figure pct00448
CH3CN (20 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로-피리딘 (5 g, 23.76 mmol, 1 eq) 및 NaI (10.68 g, 71.28 mmol, 3 eq)의 용액에 TMSCl (2.58 g, 23.76 mmol, 3.02 mL, 1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물 및 원하는 질량을 보여주었다. 반응을 80℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 20:1)는 극성이 더 높은 하나의 주요 새로운 스팟을 보여주었다. 반응을 포화 Na2SO3 (50 mL)로 ??칭한 다음에, 감압하에 농축하여 CH3CN을 제거하였다. 수성상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-3% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획 (TLC로 확인됨, 석유 에테르: EtOAc = 20:1, Rf = 0.5)을 수집하고, 농축하였다. 화합물 5-브로모-3-플루오로-2-요오도-피리딘 (2.5 g, 조질)을 황색 오일로 수득하였다.
5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure pct00449
DMF (140 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-요오도-피리딘 (4 g, 6.63 mmol, 1 eq) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세테이트 (8.91 g, 46.38 mmol, 5.90 mL, 7 eq)의 용액에 CuI (8.83 g, 46.38 mmol, 7 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, LiCl (3%, 100 mL x 2) 및 브라인 (100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획 (TLC로 확인됨. 석유 에테르: EtOAc = 20:1)을 조합하고, 농축하였다. 화합물 5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (900 mg, 1.84 mmol, 27.84% 수율, 50% 순도)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
tert-부틸 N-[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00450
톨루엔 (60 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (900 mg, 3.69 mmol, 1 eq), tert-부틸 카바메이트 (1.30 g, 11.07 mmol, 3 eq) 및 Cs2CO3 (3.61 g, 11.07 mmol, 3 eq)의 용액에 N2 하에 Pd2(dba)3 (675.57 mg, 737.75 umol, 0.2 eq) 및 BINAP (689.07 mg, 1.11 mmol, 0.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기하고, 110℃에서 12시간 동안 교반 및 환류시켰다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (20 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 여과물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-8% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획 (TLC로 확인, 석유 에테르:EtOAc = 5:1)을 수집하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 52%-82% B). 화합물 tert-부틸 N-[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (240 mg, 813.65 umol, 22.06% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-[5-플루오로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00451
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (230 mg, 820.79 umol, 1 eq)의 용액을 N2로 퍼징하였다. 그 다음에 TMEDA (286.14 mg, 2.46 mmol, 371.61 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 820.79 uL, 2.5 eq)를 적가하여 온도를 -70℃ 이하로 유지하였다. 부가 후에, 혼합물을 -75℃ ~ -70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (2 mL) 중 I2 (312.48 mg, 1.23 mmol, 248.00 uL, 1.5 eq)의 용액을 -70℃에서 적가하여 온도를 -70℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 -75℃ ~ -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 주요 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 반응을 포화 Na2SO3 (20 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거한 다음에, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-[5-플루오로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (240 mg, 561.42 umol, 68.40% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-플루오로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00452
DCM (2.5 mL) 중 tert-부틸 N-[5-플루오로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (240 mg, 590.97 umol, 1 eq)의 용액에 TFA (11.55 g, 101.30 mmol, 7.5 mL, 171.41 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 포화 NaHCO3를 부가하여 pH를 8로 조정하였다. 생성물을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 화합물 5-플루오로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (190 mg, 589.87 umol, 99.81% 수율, 95% 순도)을 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00453
5-플루오로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (169 mg, 552.29 umol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (116.73 mg, 1.33 mmol, 93.38 uL, 2.4 eq) 및 DABCO (123.90 mg, 1.10 mmol, 121.47 uL, 2 eq)의 혼합물에 DMF (8 mL)를 부가하였다. 그 다음에 Pd(OAc)2 (62.00 mg, 276.14 umol, 0.5 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 15분 동안 N2로 퍼징한 다음에, 115℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 재용해하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배 11분에 걸쳐 6%-60%B)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (85 mg, 325.43 umol, 58.92% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 248.9 [M+H]+
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00454
DMF (0.7 mL) 중 4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (65 mg, 261.96 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (61.22 mg, 340.54 umol, 1.3 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.8 mL) 중 EDCI (100.43 mg, 523.91 umol, 2 eq) 및 HOBt (70.79 mg, 523.91 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (106.03 mg, 1.05 mmol, 145.84 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN, 구배 11분에 걸쳐 66%-92% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (70 mg, 187.46 umol, 71.56% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.45 - 12.02 (m, 1H), 8.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.52 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m,2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.7, 14.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 3H), -0.06 (s, 3H).
실시예 177. MPL-329
반응식
Figure pct00455
5-브로모-3-클로로-2-요오도-피리딘의 합성
Figure pct00456
CH3CN (30 mL) 중 5-브로모-2,3-디클로로-피리딘 (3 g, 13.22 mmol, 1 eq) 및 NaI (5.95 g, 39.67 mmol, 3 eq)의 용액에 TMSCl (1.44 g, 13.22 mmol, 1.68 mL, 1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었지만, 화합물 1이 또한 검출되었다. 반응을 80℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었고, 화합물 1은 거의 완전히 소모되었다. 반응을 포화 Na2SO3 (60 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 CH3CN을 제거한 다음에, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (40 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-2% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획 (TLC로 확인됨. 석유 에테르: EtOAc = 20:1)을 조합하고, 농축하였다. 화합물 5-브로모-3-클로로-2-요오도-피리딘 (3 g, 7.54 mmol, 57.02% 수율, 80% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure pct00457
DMF (100 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-요오도-피리딘 (3 g, 4.71 mmol, 1 eq) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세테이트 (6.34 g, 32.98 mmol, 4.20 mL, 7 eq)의 용액에 CuI (6.28 g, 32.98 mmol, 7 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응물 2가 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성물은 잔류물 뿐만 아니라 플라스크에 수집된 용액에서 발견되었다 (TLC로 확인; 석유 에테르: EtOAc = 20:1). 용액을 물 (800 mL)에 붓고, 석유 에테르 및 EtOAc의 혼합물 (10:1, 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 화합물 5-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (890 mg, 2.73 mmol, 58.02% 수율, 80% 순도)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00458
톨루엔 (45 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (600 mg, 2.30 mmol, 1 eq), tert-부틸 카바메이트 (809.64 mg, 6.91 mmol, 3 eq) 및 Cs2CO3 (2.25 g, 6.91 mmol, 3 eq)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (421.93 mg, 460.76 umol, 0.2 eq) 및 BINAP (430.35 mg, 691.14 umol, 0.3 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 N2로 15분 동안 탈기시킨 다음에, 교반하고, 110℃에서 12시간 동안 환류시켰다. LC-MS는 반응물 4가 완전히 소모되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (20 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 여과물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-12% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획 (TLC로 확인, 석유 에테르:EtOAc = 8:1)을 수집하고, 농축하였다. 화합물 tert-부틸 N-[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (360 mg, 1.15 mmol, 50.04% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-[5-플루오로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00459
THF (20 mL) (Na로 건조 및 증류) 중 tert-부틸 N-[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (480 mg, 1.62 mmol, 1 eq)의 용액을 제조하고, N2로 퍼징하고, TMEDA (564.06 mg, 4.85 mmol, 732.55 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 -80℃로 냉각시키고, n-BuLi (n-헥산 중 2.5M, 1.75 mL, 2.7 eq)를 적가하여 온도를 -80℃ 이하로 유지하였다. 부가 후에, 혼합물을 -80℃ ~ -90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (5 mL) 중 I2 (698.10 mg, 2.75 mmol, 554.05 uL, 1.7 eq)의 용액을 -80℃에서 적가하여 온도를 -80℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 -80℃ ~ -90℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1)는 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 반응을 포화 Na2SO3 (40 mL)로 ??칭하고, 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수용액을 EtOAc (20 mL X 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (40 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-[5-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (400 mg, 899.26 umol, 55.58% 수율, 95% 순도)를 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00460
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[5-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (400 mg, 946.59 umol, 1 eq)의 용액에 TFA (23.10 g, 202.60 mmol, 15 mL, 214.03 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (50 mL)에 부은 다음에, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 화합물 5-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (220 mg, 648.16 umol, 68.47% 수율, 95% 순도)을 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00461
5-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (200 mg, 620.24 umol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (81.93 mg, 930.37 umol, 65.54 uL, 1.5 eq) 및 DABCO (139.15 mg, 1.24 mmol, 136.42 uL, 2 eq)의 혼합물에 DMF (10 mL)를 부가하였다. 그 다음에 Pd(OAc)2 (55.70 mg, 248.10 umol, 0.4 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 115℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 7이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 MeOH (4 mL)에 재용해시킨 다음에, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배 11분에 걸쳐 38%-60%B)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (28 mg, 105.82 umol, 17.06% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 264.9 [M+H]+
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00462
DMF (1 mL) 중 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (28 mg, 105.82 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (26.63 mg, 148.15 umol, 1.4 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (40.57 mg, 211.65 umol, 2 eq) 및 HOBt (28.60 mg, 211.65 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (42.83 mg, 423.30 umol, 58.92 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 남아 있었음을 보여주었다. 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 50%-70%B)로 정제하였다. 화합물 4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (27 mg, 69.25 umol, 65.44% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 390.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.79 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.65 (dt, J=8.0, 11.2 Hz, 1H),1.92 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.3 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.8, 14.2 Hz, 2H), 0.04 - -0.10 (m, 7H)
실시예 178. MPL-345
반응식
Figure pct00463
tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00464
THF (12 mL) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카바메이트 (1 g , 4.05 mmol, 1 eq) 및 TMEDA (942.21 mg, 8.11 mmol, 1.22 mL, 2 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 4.05 mL, 2.5 eq)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 I2 (1.54 g, 6.08 mmol, 1.22 mL, 1.5 eq)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 Na2SO3 (20 mL)로 ??칭한 다음에, H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 화합물 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트 (1.4 g, 3.57 mmol, 88.06% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
6-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00465
THF (2 mL) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트 (1.4 g, 3.76 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL, 5.32 eq)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)는 출발 물질이 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 수득된 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1 (30 mL)에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3 (5 mL)에 용해시키고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (15 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 화합물 6-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘-3-아민 (556 mg, 2.04 mmol, 54.31% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00466
DMF (5 mL) 중 6-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘-3-아민 (456 mg, 1.67 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (294.78 mg, 3.35 mmol, 235.83 uL, 2 eq) 및 DABCO (375.49 mg, 3.35 mmol, 368.13 uL, 2 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음에, Pd(OAc)2 (75.15 mg, 334.75 umol, 0.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (15 mL)으로 희석하였다. 현탁액을 30분 동안 초음파 처리하고, 상등액을 부었다. 잔류물을 H2O (15 mL)로 희석한 다음에, 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH를 3-4로 조정한 다음에, 여과하였다. 케이크를 수집하고, CH3CN (6 mL)으로 희석하였다. 현탁액을 10분 동안 초음파 처리하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 화합물 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (544 mg, 조질)을 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 215.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.17 (s, 1H).
5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00467
DMF (2.5 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 466.02 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (100.53 mg, 559.23 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (268.01 mg, 1.40 mmol, 3 eq) 및 HOBt (188.91 mg, 1.40 mmol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (282.94 mg, 2.80 mmol, 389.19 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 55%-85% B)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (66.6 mg, 195.96 umol, 42.05% 수율, 100% 순도)를 옅은 오렌지색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 340.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ= 12.61 (br s, 1 H) 8.59 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 0.78 (br d, J=14.34 Hz, 2 H) 0.62 (td, J=14.11, 4.58 Hz, 2 H) 0.00 - 0.12 (m, 6 H).
실시예 179. MPL-346
5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00468
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 233.01 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (54.19 mg, 279.61 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (134.01 mg, 699.04 umol, 3 eq) 및 HOBt (94.46 mg, 699.04 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (141.47 mg, 1.40 mmol, 194.59 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하여 필터 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN, 구배: 11분에 걸쳐 65%-90% B)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (28.8 mg, 81.38 umol, 34.93% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.73 - 13.28 (m, 1 H) 8.60 - 8.64 (m, 1 H) 8.62 (br d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 1.79 - 1.96 (m, 3 H) 1.65 - 1.74 (m, 1 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 0.70 - 0.82 (m, 2 H) 0.58 - 0.66 (m, 2 H) 0.04 (d, J=10.83 Hz, 6 H).
실시예 180. MPL-348
5-클로로-4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00469
DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 233.01 umol, 1 eq) 및 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (61.47 mg, 279.61 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (134.01 mg, 699.04 umol, 3 eq) 및 HOBt (94.46 mg, 699.04 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (141.47 mg, 1.40 mmol, 194.59 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 1이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN, 구배: 11분에 걸쳐 68%-97% B)로 정제하였다. 화합물 5-클로로-4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (43.2 mg, 113.70 umol, 48.79% 수율, 99.993% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 380.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.54 - 0.65 (m, 4 H) 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 0.90 (br d, J=14.65 Hz, 2 H) 1.38 (br s, 2 H) 1.53 - 1.70 (m, 6 H) 2.01 (br d, J=10.07 Hz, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.59 (br d, J=7.93 Hz, 1 H) 12.42 - 12.87 (m, 1 H)
실시예 181. MPL-349
반응식
Figure pct00470
tert-부틸 N-(5,6-디클로로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00471
THF (100 mL) 중 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-3-피리딜)카바메이트 (9 g, 34.20 mmol, 1 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 그 다음에 TMEDA (7.95 g, 68.41 mmol, 10.32 mL, 2 eq) 및 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 34.20 mL, 2.5 eq)를 부가하고, 혼합물을 N2 하에 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 I2 (13.02 g, 51.31 mmol, 10.34 mL, 1.5 eq)의 용액을 교반하면서 부가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 극성이 낮은 하나의 주요 새로운 스팟을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 Na2SO3 용액 (100 mL)으로 ??칭한 다음에, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (100 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트 (12.46 g, 25.61 mmol, 68.07% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5,6-디클로로-4-요오도-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00472
단계 1: THF (30 mL) 중 tert-부틸 N-(5,6-디클로로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트 (12.46 g, 32.03 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/디옥산 (100 mL)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 수집하였다. 1H NMR 분석으로 필터 케이크 (10.6 g, 황색 고체)는 화합물 3 및 4의 혼합물임을 나타내었다.
단계 2: 화합물 3 및 4의 혼합물 (총 9.36 g)을 물 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3로 pH 8로 중화한 다음에, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (20 mL)에 용해시켰다. TFA (8.24 g, 72.30 mmol, 5.35 mL, 8.62 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물을 보여주었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조정한 다음에, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 화합물 5,6-디클로로-4-요오도-피리딘-3-아민 (3.8 g, 조질)을 황색 고체로 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z 288.8 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00473
5,6-디클로로-4-요오도-피리딘-3-아민 (2 g, 6.92 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (1.22 g, 13.85 mmol, 975.41 uL, 2 eq) 및 DABCO (1.55 g, 13.85 mmol, 1.52 mL, 2 eq)의 혼합물에 DMF (30 mL)를 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, Pd(OAc)2 (310.85 mg, 1.38 mmol, 0.2 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 보여주었다. 잔류물을 여과하였다. 케이크를 DMF (50 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 유기층을 25℃에서 톨루엔 (50 mL)으로 20분 동안 연마하고, 여과하였다. 그 다음에 케이크를 25℃에서 물 (50 mL)로 20분 동안 연마하고, 여과하였다. 그 다음에 케이크를 25℃에서 CH3CN (50 mL)으로 20분 동안 연마하고, 여과하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 화합물 4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (1.1 g, 4.52 mmol, 59.40% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 230.7 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00474
DMF (1 mL) 중 4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 216.42 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (46.68 mg, 259.70 umol, 1.2 eq, HCl)의 용액에 DMF (1 mL) 중 HOBt (87.73 mg, 649.25 umol, 3 eq) 및 EDCI (124.46 mg, 649.25 umol, 3 eq)를 부가한 다음에, TEA (109.50 mg, 1.08 mmol, 150.61 uL, 5 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 60%-90%B)로 정제하였다. 화합물 4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (21.6 mg, 60.62 umol, 28.01% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 356.0 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.61 (br s, 1H), 8.66 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.74 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 0.79 (br d, J=14.8 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.8, 14.1 Hz, 2H), 0.10 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
실시예 182. MPL-350
4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00475
DMF (1 mL) 중 4,5-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 216.42 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (50.33 mg, 259.70 umol, 1.2 eq, HCl)의 용액에 DMF (1 mL) 중 HOBt (87.73 mg, 649.25 umol, 3 eq) 및 EDCI (124.46 mg, 649.25 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (109.50 mg, 1.08 mmol, 150.61 uL, 5 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 prep-HPLC (Gilson GX281, 컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배 11분에 걸쳐 65%-95% B)로 정제하였다. 화합물 4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (19.7 mg, 53.19 umol, 24.58% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 370.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.54 (br s, 1H), 8.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H), -0.01 (d, J=11.7 Hz, 6H).
실시예 183. MPL-318
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00476
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 206.01 umol, 1 eq), 1,1-디메틸실리난-4-아민 (44.44 mg, 247.22 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 HOBt (41.76 mg, 309.02 umol, 1.5 eq), EDCI (59.24 mg, 309.02 umol, 1.5 eq) 및 TEA (62.54 mg, 618.04 umol, 86.02 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 CH3OH (2 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150x30mmx5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 35%-65% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (24.2 mg, 74.87 umol, 36.34% 수율, 98.8% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 320.3 [M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.52 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.79 (br t, J=11.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.14 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.13 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
실시예 184. MPL-366
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00477
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (60 mg, 241.80 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (60.92 mg, 314.35 umol, 1.3 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (92.71 mg, 483.61 umol, 2 eq) 및 HOBt (65.35 mg, 483.61 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (97.87 mg, 967.22 umol, 134.62 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산; B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 65%-90%B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (8.8 mg, 22.71 umol, 9.39% 수율, 100% 순도)를 연황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 388.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 13.33 - 12.20 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.62 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.33 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.37 (m, 2H), 0.78 - 0.53 (m, 4H), -0.01 (d, J=11.0 Hz, 6H).
실시예 185. MPL-367
4-플루오로-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00478
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 403.01 umol, 1 eq) 및 5-실라스피로[4.5]데칸-8-아민 (99.53 mg, 483.61 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (154.51 mg, 806.02 umol, 2 eq) 및 HOBt (108.91 mg, 806.02 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (163.12 mg, 1.61 mmol, 224.38 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 67%-95%B)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (102 mg, 255.04 umol, 63.28% 수율, 99.88% 순도)를 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 400.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.90 (br s, 1H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 6H), 0.86 - 0.69 (m, 4H), 0.66 - 0.44 (m, 4H).
실시예 186. MPL-368
4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00479
DMF (1 mL) 중 4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (60 mg, 241.80 umol, 1 eq) 및 6-실라스피로[5.5]운데칸-3-아민 (63.79 mg, 290.17 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (92.71 mg, 483.61 umol, 2 eq) 및 HOBt (65.35 mg, 483.61 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (97.87 mg, 967.22 umol, 134.62 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 70%-100%B)로 정제하였다. 화합물 4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (16.8 mg, 40.63 umol, 16.80% 수율, 100% 순도)를 연황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 414.1 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.91 (br s, 1H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.66 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.34 (m, 1H), 3.76 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.53 (m, 6H), 1.39 (br s, 2H), 0.92 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 0.76 - 0.53 (m, 6H).
실시예 187. MPL-376
반응식
Figure pct00480
5-브로모-3-클로로-2-요오도-피리딘의 합성
Figure pct00481
MeCN (100 mL) 중 5-브로모-2,3-디클로로-피리딘 (15 g, 66.11 mmol, 1 eq) 및 NaI (29.73 g, 198.34 mmol, 3 eq)의 용액에 TMSCl (7.18 g, 66.11 mmol, 8.39 mL, 1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 20:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 주요 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 (500 mL)에 부었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 MeCN을 제거한 다음에, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (100 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-2% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 5-브로모-3-클로로-2-요오도-피리딘 (13 g, 24.50 mmol, 37.06% 수율, 60% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
5-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure pct00482
DMF (150 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-요오도-피리딘 (10 g, 15.71 mmol, 1 eq) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세테이트 (21.12 g, 109.95 mmol, 13.99 mL, 7 eq)의 용액에 CuI (20.94 g, 109.95 mmol, 7 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 20:1)는 하나의 주요 스팟을 보여주었다. 혼합물을 물 (1.5 L)에 붓고, n-펜탄 (500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 수성 LiCl (3%, 100 mL x 2) 및 브라인 (200 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 5-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (9 g, 13.82 mmol, 88.01% 수율, 40% 순도)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
tert-부틸 N-[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00483
톨루엔 (150 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (7 g, 26.88 mmol, 1 eq), tert-부틸 카바메이트 (9.45 g, 80.63 mmol, 3 eq) 및 Cs2CO3 (26.27 g, 80.63 mmol, 3 eq)의 혼합물에 N2 하에 Pd2(dba)3 (1.23 g, 1.34 mmol, 0.05 eq) 및 BINAP (1.67 g, 2.69 mmol, 0.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2로 15분 동안 탈기시킨 다음에, 교반하고, 110℃에서 12시간 동안 환류시켰다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 8:1)는 하나의 주요 스팟을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (20 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 여과물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-15% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (3 g, 8.09 mmol, 30.10% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00484
MeB(OH)2 (6.05 g, 101.12 mmol, 10 eq), Cs2CO3 (6.44 g, 19.76 mmol, 1.95 eq) 및 Pd(t-Bu3P)2 (1.03 g, 2.02 mmol, 0.2 eq)의 혼합물에 디옥산 (100 mL) 및 H2O (1 mL) 중 tert-부틸 N-[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (3 g, 10.11 mmol, 1 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (20 mL x 2)로 세척하였다. 조합한 여과물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획 (TLC로 확인됨; 석유 에테르: EtOAc = 3:1)을 수집하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Xtimate C18 150*40mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN, 구배: 8분에 걸쳐 52%-872% B)로 추가로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (1.3 g, 4.66 mmol, 46.07% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-[4-요오도-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00485
THF (40) (Na로 건조 및 새롭게 증류) 중 tert-부틸 N-[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (1.1 g, 3.98 mmol, 1 eq)의 용액에 TMEDA (1.39 g, 11.95 mmol, 1.80 mL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에 s-BuLi (n-헥산 중 0.9 M, 13.27 mL, 3 eq)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) (Na로 건조 및 새롭게 증류) 중 I2 (3.03 g, 11.95 mmol, 2.41 mL, 3 eq)의 용액을 혼합물에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1)는 출발 물질이 남아 있고, 극성이 더 낮은 1개의 스폿이 형성되었음을 보여주었다. 반응을 Na2SO3 (포화 50 mL)로 ??칭하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-7% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-[4-요오도-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (450 mg, 1.06 mmol, 26.70% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-요오도-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00486
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[4-요오도-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (480 mg, 1.19 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (3.02 g, 26.46 mmol, 1.96 mL, 22.17 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 3:1)는 출발 물질이 남아 있었음을 보여주었다. 추가의 TFA (1 mL)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:EtOAc = 3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 희석한 다음에, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 화합물 4-요오도-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (380 mg, 1.13 mmol, 94.87% 수율, 90% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00487
4-요오도-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (350 mg, 1.16 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (204.09 mg, 2.32 mmol, 163.27 uL, 2 eq) 및 DABCO (324.97 mg, 2.90 mmol, 318.60 uL, 2.5 eq)의 혼합물에 DMF (20 mL)를 부가한 다음에, N2 하에 Pd(OAc)2 (52.03 mg, 231.76 umol, 0.2 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 115℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH (5 mL)로 희석한 다음에, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 25%-55% B)로 정제하였다. 화합물 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (190 mg, 739.24 umol, 63.79% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 245.0 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.67 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 2.66 (d, J=1.8 Hz, 3H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00488
DMF (2 mL) 중 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (70 mg, 286.69 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (61.84 mg, 344.02 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (2 mL) 중 EDCI (109.92 mg, 573.37 umol, 2 eq) 및 HOBt (77.48 mg, 573.37 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (116.04 mg, 1.15 mmol, 159.61 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 63%-93%B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (63.5 mg, 171.87 umol, 59.95% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 370.2 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.35 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 2.54 (d, J=1.7 Hz, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 0.69 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.53 (dt, J=4.7, 14.2 Hz, 2H), 0.03 - 0.11 (m, 6H).
실시예 188. MPL-379
5-브로모-2-요오도-3-메톡시-피리딘의 합성
Figure pct00489
MeCN (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-메톡시-피리딘 (500 mg, 2.25 mmol, 1 eq)의 용액에 NaI (1.01 g, 6.74 mmol, 3 eq)를 부가한 다음에, TMSCl (244.17 mg, 2.25 mmol, 285.25 uL, 1 eq)을 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 (10 mL)에 부었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 MeCN을 제거한 다음에, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획 (TLC로 확인; 석유 에테르: EtOAc = 20:1)을 수집하고, 농축하였다. 화합물 5-브로모-2-요오도-3-메톡시-피리딘 (600 mg, 1.53 mmol, 68.03% 수율, 80% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
단계 2. 5-브로모-3-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure pct00490
DMF (10 mL) 중 5-브로모-2-요오도-3-메톡시-피리딘 (0.6 g, 1.91 mmol, 1 eq)의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세테이트 (2.57 g, 13.38 mmol, 1.70 mL, 7 eq)를 부가하였다. 그 다음에 CuI (2.55 g, 13.38 mmol, 7 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 화합물의 80%를 보여주었다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음에, 석유 에테르 (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획 (TLC로 확인, 석유 에테르: EtOAc = 10:1, Rf = 0.8)을 조합하고, 농축하였다. 화합물 5-브로모-3-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (350 mg, 1.23 mmol, 64.37% 수율, 90% 순도)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-[5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00491
톨루엔 (10 mL) 중 5-브로모-3-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (350 mg, 1.37 mmol, 1 eq), tert-부틸 카바메이트 (480.44 mg, 4.10 mmol, 3 eq) 및 Cs2CO3 (1.34 g, 4.10 mmol, 3 eq)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (125.19 mg, 136.71 umol, 0.1 eq) 및 BINAP (170.25 mg, 273.42 umol, 0.2 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 N2로 15분 동안 탈기시킨 다음에, 교반하고, 110℃에서 12시간 동안 환류시켰다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (20 mL x 3)로 세척하였다. 조합한 여과물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획 (TLC로 확인, 석유 에테르:EtOAc = 8:1)을 수집하고, 농축하였다. 화합물 tert-부틸 N-[5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (410 mg, 841.73 umol, 61.57% 수율, 60% 순도)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-[4-요오도-5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트의 합성
Figure pct00492
THF (10 mL) (Na로 건조 및 새롭게 증류) 중 tert-부틸 N-[5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (262 mg, 896.48 umol, 1 eq)의 용액에 TMEDA (312.54 mg, 2.69 mmol, 405.90 uL, 3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 -78℃로 냉각시킨 다음에, n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 1.97 mL, 5.5 eq)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, THF (3 mL) (Na로 건조 및 새롭게 증류) 중 I2 (341.30 mg, 1.34 mmol, 270.87 uL, 1.5 eq)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1)는 극성이 더 낮은 하나의 새로운 스팟을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 Na2SO3 (20 mL)로 ??칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-15% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-[4-요오도-5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (240 mg, 545.26 umol, 60.82% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
에틸 4-요오도-5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00493
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 N-[4-요오도-5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카바메이트 (240 mg, 573.96 umol, 1 eq)의 용액에 TFA (4.62 g, 40.52 mmol, 3 mL, 70.59 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르: EtOAc = 5:1)는 반응물이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 재용해하고, NaHCO3 (10 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음에 여과하고, 감압하에 농축하였다. 화합물 4-요오도-5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (200 mg, 565.98 umol, 98.61% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00494
4-요오도-5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (200 mg, 628.86 umol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (171.28 mg, 1.89 mmol, 15.16 uL, 97% 순도, 3 eq) 및 DABCO (211.62 mg, 1.89 mmol, 207.47 uL, 3 eq)의 혼합물에 DMF (10 mL)(CaH2로 건조 및 여과)를 부가하였다. 그 다음에 Pd(OAc)2 (28.24 mg, 125.77 umol, 0.2 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 N2로 15분 동안 퍼징한 다음에, 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 재용해하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 39%-69%B)로 정제하였다. 화합물 4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 182.57 umol, 29.03% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 261.0 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ = 12.82 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 4.25 (s, 3H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00495
DMF (1 mL) 중 4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 115.31 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (24.87 mg, 138.37 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (44.21 mg, 230.62 umol, 2 eq) 및 HOBt (31.16 mg, 230.62 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (46.67 mg, 461.24 umol, 64.20 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 혼합물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배 11분에 걸쳐 57%-87% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (18.1 mg, 46.96 umol, 40.72% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 386.1 [M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.54 (br s, 1H), 8.50 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.79 - 3.62 (m, 1H), 1.99 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.06 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
실시예 189. MPL-382
반응식
Figure pct00496
3-브로모-5-이소프로폭시-피리딘의 합성
Figure pct00497
DMF (10 mL) 중 5-브로모피리딘-3-올 (2 g, 11.49 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3 (3.18 g, 22.99 mmol, 2 eq) 및 2-브로모프로판 (2.83 g, 22.99 mmol, 2.16 mL, 2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 H2O (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)의 혼합물에 부었다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 3-브로모-5-이소프로폭시-피리딘 (2.2 g, 9.16 mmol, 79.72% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-(5-이소프로폭시-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00498
톨루엔 (30 mL) 중 3-브로모-5-이소프로폭시-피리딘 (2.2 g, 10.18 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 카바메이트 (2.39 g, 20.36 mmol, 2 eq)의 혼합물에 Cs2CO3 (6.63 g, 20.36 mmol, 2eq) 및 Pd(dba)2 (585.45 mg, 1.02 mmol, 0.1 eq) 및 BINAP (1.27 g, 2.04 mmol, 0.2 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석한 다음에, EtAOC (50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-33% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(5-이소프로폭시-3-피리딜) 카바메이트 (1.1 g, 4.14 mmol, 40.68% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 253.2 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
단계 3. tert-부틸 N-(4-요오도-5-이소프로폭시-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00499
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(5-이소프로폭시-3-피리딜)카바메이트 (1.1 g, 4.36 mmol, 1 eq) 및 TMEDA (1.01 g, 8.72 mmol, 1.32 mL, 2 eq)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 5.23 mL, 3 eq)를 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, THF (10 mL) 중 I2 (1.66 g, 6.54 mmol, 1.32 mL, 1.5 eq)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 형성되었고 일부 출발 물질이 남아 있었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 Na2SO3 (30 mL)로 ??칭한 다음에, H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(4-요오도-5-이소프로폭시-3-피리딜)카바메이트 (1 g, 2.12 mmol, 48.52% 수율, 80% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-요오도-5-이소프로폭시-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00500
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-(4-요오도-5-이소프로폭시-3-피리딜)카바메이트 (1.03 g, 2.73 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (15.40 g, 135.06 mmol, 10 mL, 49.47 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응물 5가 소모되었고 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)를 잔류물에 부가하고, 혼합물을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 화합물 4-요오도-5-이소프로폭시-피리딘-3-아민 (650 mg, 2.10 mmol, 77.06% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00501
DMF (5 mL) 중 4-요오도-5-이소프로폭시-피리딘-3-아민 (300 mg, 1.08 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (190.00 mg, 2.16 mmol, 152.00 uL, 2 eq) 및 DABCO (242.02 mg, 2.16 mmol, 237.28 uL, 2 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 그 다음에 Pd(OAc)2 (50 mg, 222.71 umol, 2.06e-1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (30 mL)으로 희석하였다. 현탁액을 30분 동안 초음파 처리하였다. 그 다음 상등액을 부었다. 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 수성 HCl (1N)을 사용하여 pH를 3-4로 조정하고, 여과하였다. 고체를 수집하고 건조시켰다. 화합물 4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (100 mg, 431.38 umol, 39.99% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 221.1 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ = 8.70 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (br s, 3H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00502
DMF (0.5 mL) 중 4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 136.22 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (24.49 mg, 136.22 umol, 1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 HOBt (55.22 mg, 408.67 umol, 3 eq) 및 EDCI (78.34 mg, 408.67 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (82.71 mg, 817.35 umol, 113.76 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 35%-65%B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (9 mg, 26.05 umol, 19.12% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 346.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 8.46 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.13 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
실시예 190: MPL-402
N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00503
DMF (1 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (30 mg, 130.35 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실로란-3-아민 (23.76 mg, 143.39 umol, 1.1 eq, HCl 염)의 용액에 EDCI (49.98 mg, 260.71 umol, 2 eq) 및 HOBt (35.23 mg, 260.71 umol, 2 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (52.76 mg, 521.41 umol, 72.57 uL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크를 보여주었다. 혼합물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 56%-86%B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (21.2 mg, 62.10 umol, 47.64% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 342.0 [M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.28 (dq, J=7.1, 12.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 1H), 0.50 (dd, J=11.4, 14.1 Hz, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 1H), 0.00 (s, 6H).
실시예 191. MPL-445
반응식
Figure pct00504
4-메틸-5-니트로-2-페닐-피리딘의 합성
Figure pct00505
2-클로로-4-메틸-5-니트로-피리딘 (5 g, 28.97 mmol, 1 eq), 페닐보론산 (4.3 g, 35.27 mmol, 1.22 eq) 및 K2CO3 (8.01 g, 57.95 mmol, 2 eq)의 혼합물에 디옥산 (50 mL) 및 H2O (1 mL)를 부가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징한 다음에, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (2.37 g, 2.90 mmol, 0.1 eq)를 N2 하에 부가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc (50 mL x 2)로 세척하였다. 조합한 여과물을 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-3% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 4-메틸-5-니트로-2-페닐-피리딘 (4 g, 15.87 mmol, 54.78% 수율, 85% 순도)을 적색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 215.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
에틸 3-(5-니트로-2-페닐-4-피리딜)-2-옥소-프로파노에이트의 합성
Figure pct00506
디에틸 옥살레이트 (10.70 g, 73.22 mmol, 10 mL, 15.68 eq) 중 4-메틸-5-니트로-2-페닐-피리딘 (1 g, 4.67 mmol, 1 eq)의 용액에 DBU (2.84 g, 18.67 mmol, 2.81 mL, 4 eq)을 부가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 에틸 3-(5-니트로-2-페닐-4-피리딜)-2-옥소-프로파노에이트 (683 mg, 1.74 mmol, 37.24% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 315.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
에틸 5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00507
THF (10 mL) 중 에틸 3-(5-니트로-2-페닐-4-피리딜)-2-옥소-프로파노에이트 (800 mg, 2.55 mmol, 1 eq)의 용액에 Zn (1.66 g, 25.45 mmol, 10 eq) 및 AcOH (764.28 mg, 12.73 mmol, 727.89 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하였다. 화합물 에틸 5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (328 mg, 985.38 umol, 38.71% 수율, 80% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 267.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00508
EtOH (2 mL) 중 에틸 5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (50 mg, 187.76 umol, 1 eq)의 용액에 NaOH (2 M, 2 mL, 21.30 eq)를 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 HCl (2 M)을 사용하여 pH를 2로 조정한 다음에, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 화합물 5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 134.32 umol, 71.54% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z 239.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.10 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.32 (s, 1H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure pct00509
DMF (1 mL) 중 5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (40 mg, 167.90 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (33.20 mg, 184.69 umol, 1.1 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 HOBt (68.06 mg, 503.69 umol, 3 eq) 및 EDCI (96.56 mg, 503.69 umol, 3 eq)의 용액을 교반하면서 부가한 다음에, TEA (84.95 mg, 839.49 umol, 116.85 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 28%-59%B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (34.3 mg, 87.75 umol, 52.26% 수율, 93% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z 364.2 [M+H]+ ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.29 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.26 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.58 - 7.22 (m, 4H), 3.75 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 0.87 - 0.56 (m, 4H), 0.17 - -0.03 (m, 6H).
실시예 192. MPL-451
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00510
DMF (1.5 mL) 중 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 204.78 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (47.62 mg, 245.73 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1.5 mL) 중 EDCI (117.77 mg, 614.33 umol, 3 eq) 및 HOBt (83.01 mg, 614.33 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (103.61 mg, 1.02 mmol, 142.51 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN, 구배: 11분에 걸쳐 53%-83% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (24.9 mg, 64.66 umol, 31.57% 수율, 99.6% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 384.2 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.43 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 1H), 2.64 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 0.85 - 0.69 (m, 2H), 0.69 - 0.56 (m, 2H), 0.04 (d, J=9.3 Hz, 6H).
실시예 193: MPL-452
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Figure pct00511
3-브로모-2-메톡시-4-메틸-5-니트로-피리딘의 합성
Figure pct00512
AcOH (200 mL) 중 2-메톡시-4-메틸-5-니트로-피리딘 (19.61 g, 116.62 mmol, 1 eq)의 용액에 N2 대기 하에 NBS (83.03 g, 466.49 mmol, 4 eq)를 부가하였다. 현탁액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음에, N2 하에 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 얼음물 (1200 mL)에 부은 다음에, 여과하였다. 케이크를 수집하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 3-브로모-2-메톡시-4-메틸-5-니트로-피리딘 (18 g, 조질)을 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 248.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
2-메톡시-4-메틸-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure pct00513
DMF (200 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-4-메틸-5-니트로-피리딘 (17 g, 68.81 mmol, 1 eq)의 용액에 CuI (52.42 g, 275.25 mmol, 4 eq) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세테이트 (85.00 g, 442.47 mmol, 56.29 mL, 6.43 eq)를 부가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응을 포화 NaHCO3 (500 mL)에 부은 다음에, EtOAC (120 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (100 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-2% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 2-메톡시-4-메틸-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (15 g, 47.64 mmol, 69.23% 수율, 75% 순도)을 황색 오일로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 238.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)을 기록하였다.
에틸 3-[2-메톡시-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-2-옥소-프로파노에이트의 합성
Figure pct00514
디에틸 옥살레이트 (10.70 g, 73.22 mmol, 10 mL, 17.29 eq) 중 2-메톡시-4-메틸-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1 g, 4.23 mmol, 1 eq)의 용액에 DBU (2.58 g, 16.94 mmol, 2.55 mL, 4 eq)를 부가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 에틸 3-[2-메톡시-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-2-옥소-프로파노에이트 (1.22 g, 조질)를 황색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 337.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
에틸 5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00515
THF (10 mL) 중 에틸 3-[2-메톡시-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-2-옥소-프로파노에이트 (1.22 g, 3.63 mmol, 1 eq)의 용액에 Zn (2.37 g, 36.29 mmol, 10 eq) 및 AcOH (1.09 g, 18.14 mmol, 1.04 mL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-33% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 에틸 5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (500 mg, 520.43 umol, 14.34% 수율, 30% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 289.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00516
THF (3 mL) 중 에틸 5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (500 mg, 871.03 umol, 50.21% 순도, 1 eq)의 용액에 H2O (3 mL) 중 LiOH·H2O (219.31 mg, 5.23 mmol, 6 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF (3 mL)를 제거하였다. 수성상을 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH 3-4로 조정한 다음에, prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN, 구배; 11분에 걸쳐 32%-62% B)로 정제하였다. 화합물 5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (53 mg, 193.53 umol, 22.22% 수율, 95% 순도)을 갈색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 261.2 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00517
DMF (2 mL) 중 5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 192.18 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (41.46 mg, 230.62 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (110.53 mg, 576.55 umol, 3 eq) 및 HOBt (77.90 mg, 576.55 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (97.23 mg, 960.91 umol, 133.75 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN, 구배: 11분에 걸쳐 63%-93% B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (25.6 mg, 66.26 umol, 34.48% 수율, 99.8% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 386.1 [M+1]+; 1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.27 (s, 1H), 8.69 - 8.53 (m, 2H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 0.78 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 0.62 (dt, J=4.8, 14.2 Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
실시예 194. MPL-352
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Figure pct00518
단계 1. tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00519
디옥산 (15 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로-피리딘 (10 g, 47.52 mmol, 1 eq), tert-부틸 카바메이트 (6.68 g, 57.03 mmol, 1.2 eq), Xantphos (824.90 mg, 1.43 mmol, 0.03 eq) 및 Cs2CO3 (30.97 g, 95.04 mmol, 2 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음에, Pd2(dba)3 (1.31 g, 1.43 mmol, 0.03 eq)를 부가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카바메이트 (6.5 g, 25.03 mmol, 47.89% 수율, 95% 순도)를 옅은 오렌지색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 247.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트의 합성
Figure pct00520
THF (12 mL) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카바메이트 (1 g, 4.05 mmol, 1 eq) 및 TMEDA (942.21 mg, 8.11 mmol, 1.22 mL, 2 eq)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M, 4.05 mL, 2.5 eq)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, THF (5 mL) 중 I2 (1.54 g, 6.08 mmol, 1.22 mL, 1.5 eq)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 화합물 2가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 25℃에서 포화 Na2SO3 (20 mL)로 ??칭한 다음에, H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트 (1.27 g, 3.24 mmol, 79.88% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
6-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00521
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-4-요오도-3-피리딜)카바메이트 (8.68 g, 23.30 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (47.74 g, 418.69 mmol, 31.00 mL, 17.97 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (5 mL)에 용해시킨 다음에, 에틸 아세테이트 (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (15 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 6-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘-3-아민 (6.26 g, 21.83 mmol, 81.47% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 272.9 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00522
DMF (50 mL) 중 6-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘-3-아민 (6.26 g, 22.98 mmol, 1 eq), 2-옥소프로판산 (4.05 g, 45.95 mmol, 3.24 mL, 2 eq) 및 DABCO (5.15 g, 45.95 mmol, 5.05 mL, 2 eq)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음에, Pd(OAc)2 (515.85 mg, 2.30 mmol, 0.1 eq)를 부가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (50 mL)으로 희석하고, 30분 동안 초음파 처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 CH3CN에 현탁시키고, 여과하였다. 케이크를 수집하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (5 g, 조질)을 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 215.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00523
DMF (10 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (1.29 g, 6.01 mmol, 1 eq) 및 CDI (1.07 g, 6.61 mmol, 1.1 eq)의 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 MeOH (9.50 g, 296.54 mmol, 12 mL, 49.33 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 MeOH를 제거한 다음에, H2O (100 mL)에 붓고, 현탁액을 여과하였다. 수성 여과물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매 (10:1) (50 mL x 3)로 추출하였다. 그 다음에 고체를 조합한 유기상에 용해시키고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 화합물 메틸 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (1.1 g, 3.85 mmol, 64.03% 수율, 80% 순도)를 갈색 고체로 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 229.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
화합물 메틸 3-브로모-5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00524
N2 하에 DMF (10 mL) 중 메틸 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (500 mg, 2.19 mmol, 1 eq) 및 NBS (428.21 mg, 2.41 mmol, 1.1 eq)의 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (50 mL)로 세척하고, 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 화합물 메틸 3-브로모-5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (459 mg, 1.34 mmol, 61.42% 수율, 90% 순도)를 갈색 고체로 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 309.0 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
메틸 4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00525
디옥산 (4 mL) 중 메틸 3-브로모-5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (600 mg, 1.95 mmol, 1 eq), 메틸보론산 (583.99 mg, 9.76 mmol, 5 eq), K3PO4 (1.24 g, 5.85 mmol, 3 eq) 및 XPhos (186.04 mg, 390.24 umol, 0.2 eq)의 혼합물을 N2 대기 하에 탈기시켰다. 그 다음에 Pd2(dba)3 (357.35 mg, 390.24 umol, 0.2 eq)을 부가하였다. 현탁액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. EtOAc (30 mL)를 부가하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 메틸 4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (170 mg, 650.27 umol, 28.73% 수율, 85% 순도)를 황색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 223.1 [M+H]+; 1H NMR을 기록하였다.
4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00526
THF (2 mL) 중 메틸 4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (170 mg, 765.02 umol, 1 eq)의 용액에 H2O (2 mL) 중 LiOH·H2O (192.62 mg, 4.59 mmol, 6 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF (2 mL)를 제거하였다. 수용액을 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH 3-4로 조정한 다음에, 여과하였다. 케이크를 수집하고, 석유 에테르 (15 mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 화합물 4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (102 mg, 440.95 umol, 57.64% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: 209.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.44 (d, J=3 Hz, 3H).
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00527
DMF (1.5 mL) 중 4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 240.17 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (51.81 mg, 288.20 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (138.12 mg, 720.50 umol, 3 eq) 및 HOBt (97.36 mg, 720.50 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (145.81 mg, 1.44 mmol, 200.57 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: A: 0.04% NH3H2O 및 10 mM의 NH4HCO3 수용액, B: CH3CN; 구배: 10분에 걸쳐 49% -79%B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (24.7 mg, 74.07 umol, 30.84% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 334.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (d, J=3.2 Hz, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 0.83 - 0.71 (m, 2H), 0.61 (dt, J=4.7, 13.8 Hz, 2H), 0.10 - 0.00 (m, 6H).
실시예 195. MPL-353
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00528
DMF (1.5 mL) 중 4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (50 mg, 240.17 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실레판-4-아민 (55.85 mg, 288.20 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 EDCI (138.12 mg, 720.51 umol, 3 eq) 및 HOBt (97.36 mg, 720.51 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (145.82 mg, 1.44 mmol, 200.57 uL, 6 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 질량을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼, Agela DuraShell C18 150*25mm*5um; 이동상: A: 0.04% NH3H2O 및 10 mM의 NH4HCO3 수용액, B: CH3CN, 구배: 10분에 걸쳐 51% -81%B)로 정제하였다. 화합물 N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드 (23.3 mg, 66.92 umol, 27.86% 수율, 99.806% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS m/z: 348.1 [M+1]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.79 (br s, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.01 - 1.75 (m, 3H), 1.68 (dq, J=2.0, 11.5 Hz, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 0.84 - 0.69 (m, 2H), 0.67 - 0.53 (m, 2H), 0.03 (d, J=3.4 Hz, 6H).
실시예 196. MPL-464
반응식
Figure pct00529
메틸 6-(사이클로프로폭시)피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00530
NMP (10 mL) 중 메틸 6-플루오로피리딘-3-카복실레이트 (500 mg, 3.22 mmol, 1 eq)의 용액에 사이클로프로판올 (224.64 mg, 3.87 mmol, 1.2 eq)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음에 t-BuOK (723.36 mg, 6.45 mmol, 2 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 석유 에테르/에틸 아세테이트/H2O의 혼합 용매 (20 mL / 20 mL / 40 mL)에 부었다. 유기층을 5% LiCl 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 메틸 6-(사이클로프로폭시)피리딘-3-카복실레이트 (250 mg, 1.04 mmol, 32.12% 수율, 80% 순도)를 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 194.1 [M+H]+　; 1H NMR을 기록하였다.
[6-(사이클로프로폭시)-3-피리딜]메탄올의 합성
Figure pct00531
건조 THF (12 mL) 중 메틸 6-(사이클로프로폭시)피리딘-3-카복실레이트 (1.3 g, 6.73 mmol, 1 eq)의 빙냉한 용액에 LAH (383.08 mg, 10.09 mmol, 1.5 eq)를 회분식으로 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)는 화합물 3이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응을 물 (0.383 mL), NaOH (15%, 0.383 mL) 및 물 (1.149 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 [6-(사이클로프로폭시)-3-피리딜]메탄올 (800 mg, 3.87 mmol, 57.58% 수율, 80% 순도)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
6-(사이클로프로폭시)피리딘-3-카브알데히드의 합성
Figure pct00532
DCM (10 mL) 중 [6-(사이클로프로폭시)-3-피리딜]메탄올 (800 mg, 4.84 mmol, 1 eq)의 용액에 MnO2 (4.21 g, 48.43 mmol, 10 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)는 화합물 4가 완전히 소모되었으며 새로운 스팟이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 6-(사이클로프로폭시)피리딘-3-카브알데히드 (733 mg, 3.59 mmol, 74.21% 수율, 80% 순도)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR을 기록하였다.
단계 4. 에틸 (Z)-2-아지도-3-[6-(사이클로프로폭시)-3-피리딜]프로프-2-에노에이트의 합성
Figure pct00533
NaH (539.01 mg, 13.48 mmol, 60% 순도, 3 eq)를 EtOH (10 mL)에 회분식으로 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 투명한 용액으로 교반한 다음에, -10℃로 냉각시켰다. 그 다음에 THF (10 mL) 중 6-(사이클로프로폭시) 피리딘-3-카브알데히드 (733 mg, 4.49 mmol, 1 eq) 및 에틸 2-아지도아세테이트 (1.74 g, 13.48 mmol, 1.89 mL, 3 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃ ~ 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)는 많은 새로운 스팟이 형성되었고 화합물 5가 또한 검출되었음을 나타내었다. 반응을 포화 NH4Cl (60 mL)로 ??칭한 다음에, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브라인 (60 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음에, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-6% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 에틸 (Z)-2-아지도-3-[6-(사이클로프로폭시)-3-피리딜]프로프-2-에노에이트 (506 mg, 조질)를 황색 오일로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 275.1 [M+H]+
에틸 6-(사이클로프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00534
크실렌 (5 mL) 중 에틸 (Z)-2-아지도-3-[6-(사이클로프로폭시)-3-피리딜]프로프-2-에노에이트 (500 mg, 1.82 mmol, 1 eq)의 용액을 140℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-25% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 에틸 6-(사이클로프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (396 mg, 1.45 mmol, 79.39% 수율, 90% 순도)를 무색 오일로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 247.1 [M+H]+ ; 1H NMR을 기록하였다.
6-(사이클로프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00535
THF (1.5 mL) 중 에틸 6-(사이클로프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 (340 mg, 1.38 mmol, 1 eq)의 용액에 H2O (1.5 mL) 중 LiOH·H2O (347.62 mg, 8.28 mmol, 6 eq)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)는 화합물 8이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 수용액을 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH 3~4로 조정한 다음에, 여과하였다. 케이크를 석유 에테르 (15 mL)로 세척한 다음에, 감압하에 건조시켰다. 화합물 6-(사이클로프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (299 mg, 1.16 mmol, 84.36% 수율, 85% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.79 (br s, 1H), 12.29 - 11.95 (m, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.28 (tt, J=3.1, 6.2 Hz, 1H), 0.81 - 0.66 (m, 4H).
6-(사이클로프로폭시)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00536
DMF (2 mL) 중 6-(사이클로프로폭시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (60 mg, 274.97 umol, 1 eq) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 (59.31 mg, 329.96 umol, 1.2 eq, HCl 염)의 용액에 DMF (1 mL) 중 EDCI (158.14 mg, 824.90 umol, 3 eq) 및 HOBt (111.46 mg, 824.90 umol, 3 eq)의 용액을 부가한 다음에, TEA (139.12 mg, 1.37 mmol, 191.36 uL, 5 eq)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 질량을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: A: 수중 0.225% 포름산, B: CH3CN; 구배: 11분에 걸쳐 60%-70%B)로 정제하였다. 화합물 6-(사이클로프로폭시)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 (49.7 mg, 143.01 umol, 52.01% 수율, 98.84% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: 344.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.88 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.70 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 1.98 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 0.83 - 0.54 (m, 8H), 0.11 - 0.01 (m, 6H).
실시예 197: 생물학적 실험
항-결핵 약물의 MIC (최소 억제 농도) 결정: M tb H37Rv에 대한 각 화합물의 항결핵 활성을 녹색 형광 단백질 리포터 분석 (green fluorescent protein reporter assay)으로 측정하였다 (L. A. Collins, M. N. Torrero, S. G. Franzblau, Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 344-347). 간략하게는, 상기 화합물을 처음에 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해시켰고, DMSO에서 2배 희석물을 제조하였다. 화합물 용액의 각 희석물의 동일한 양을 마이크로플레이트에서 7H9 브로스 (broth)에 부가하였다. Middlebrook 7H9 배지에서 성장한 Mtb H37Rv-GFP의 2 X 105 CFU/ml의 초기 접종물을 상기 화합물에 10일 동안 노출시켰다. Fluostar Optima 마이크로플레이트 형광분석기 (BMG Labtech, Germany)에서 형광을 측정하였고, MIC는 박테리아 단독 웰의 형광과 비교하여 형광을 90% 만큼 억제하는 화합물의 최저 농도로 정의하였다. CFU = 콜로니 형성 유닛 (colony forming units).
하기 표는 본 발명의 대표적인 화합물의 항-미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 활성을 나타낸다:
화합물 번호 M. TB H37Rv: MIC-MABA: MIC (μg/mL) 화합물 번호 M. TB H37Rv: MIC-MABA: MIC (μg/mL)
MPL-001 0.03 MPL-122 3.1
MPL-002 0.056 MPL-124 3.1
MPL-003 0.01 MPL-125 3.1
MPL-006 0.3 MPL-126 3.1
MPL-007 0.12 MPL-127 0.54
MPL-008 0.051 MPL-128 2.3
MPL-008 0.017 MPL-129 0.5
MPL-012 0.048 MPL-130A 2.7
MPL-013 1.2 MPL-134 3.1
MPL-014 5.4 MPL-135 1.5
MPL-015 0.044 MPL-138 2.9
MPL-016 0.38 MPL-139 0.24
MPL-017 0.72 MPL-140 1.3
MPL-019 9 MPL-141 0.29
MPL-023 11 MPL-157 2.6
MPL-027 0.61 MPL-160 0.77
MPL-031 0.25 MPL-163 0.64
MPL-033 0.038 MPL-164 0.35
MPL-034 0.25 MPL-166 0.39
MPL-035 0.14 MPL-169 0.13
MPL-036 0.08 MPL-170 0.1
MPL-037 0.014 MPL-174 0.19
MPL-038 6.2 MPL-189 0.095
MPL-039 0.39 MPL-190 0.24
MPL-040 6.2 MPL-191 0.0087
MPL-041 8.5 MPL-192 0.0093
MPL-043 0.14 MPL-195 0.014
MPL-043 0.17 MPL-196 0.0048
MPL-044 0.013 MPL-197 0.013
MPL-045 0.069 MPL-199, MPL-213 0.046
MPL-062 0.19 MPL-200 0.072
MPL-063 0.14 MPL-202 0.11
MPL-064 0.16 MPL-207 0.0045
MPL-065a 0.013 MPL-208 0.0045
MPL-066 0.012 MPL-209 0.03
MPL-067 0.01 MPL-210 0.058
MPL-068 0.046 MPL-215 1.4
MPL-069 0.0099 MPL-216 0.041
MPL-070 0.49 MPL-218 0.037
MPL-071 0.049 MPL-219 0.9
MPL-092 1.2 MPL-221 0.2
MPL-093 1.1 MPL-222 0.19
MPL-094 0.049 MPL-226 0.75
MPL-095 1.5 MPL-229 0.0058
MPL-096 0.47 MPL-230 0.004
MPL-097 0.16 MPL-236 0.18
MPL-100 0.24 MPL-237 0.047
MPL-106 0.16 MPL-239 0.0078
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MPL-111 0.0095 MPL-260 0.0075
MPL-118 0.017
MPL-119 0.14
MPL-232 0.03 　 MPL-351 0.248
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MPL-277 0.045 　 MPL-367 0.988
MPL-280 0.043 　 MPL-368 0.49
MPL-281 0.0151 　 MPL-376 0.188
MPL-282 <0.004 　 MPL-379 0.332
MPL-282A 0.051 　 MPL-382 0.368
MPL-282B 0.197 　 MPL-387 0.163
MPL-284 0.026 　 MPL-388 0.012
MPL-285 0.016 　 MPL-389 0.216
MPL-290 0.005 　 MPL-391 0.051
MPL-292 0.0271 　 MPL-392 0.464
MPL-294 > 1.00 　 MPL-401 0.016
MPL-295 0.024 　 MPL-401A 0.319
MPL-295A 0.22 　 MPL-401B 0.007
MPL-295B <0.004 　 MPL-402 0.962
MPL-301 0.015 　 MPL-434 0.061
MPL-305 0.015 　 MPL-435 1.0
MPL-316 0.015 　 MPL-445 0.119
MPL-316A 0.014 　 MPL-451 0.99
MPL-316B 0.25 　 MPL-452 0.118
MPL-318 0.134 　 MPL-453 0.284
MPL-319 0.499 　 MPL-454 0.458
MPL-320 0.25 　 MPL-455 0.121
MPL-321 0.519 　 MPL-464 0.124
MPL-322 0.484 　 MPL-465 0.008
MPL-328 0.061 　 MPL-466 0.119
MPL-329 0.491 　 MPL-466A 0.042
MPL-345 0.498 　 MPL-466B > 1
MPL-346 0.464 　 MPL-467 0.121
MPL-348 0.435 　 MPL-468 0.023
MPL-349 0.068 　 MPL-469 0.206
MPL-350 0.247 　 MPL-471 0.069
하기 표는 본 발명의 대표적인 화합물의 항-미코박테리움 아브세수스 (Mycobacterium abscessus) 활성을 나타낸다.
화합물 번호 Mab_ATCC:MIC MHII: MIC (μg/mL) 화합물 번호 Mab_ATCC:MIC MHII: MIC (μg/mL)
MPL-012 4 MPL-135 8
MPL-034 2 MPL-188 8
MPL-044 2 MPL-195 2
MPL-045 2 MPL-200 16
MPL-067 0.25 MPL-208 1
MPL-118 1 MPL-209 1
MPL-119 0.5 MPL-229 0.12
MPL-124 16 MPL-230 16
MPL-127 8 MPL-239 16
MPL-232 0.38 　 MPL-401 0.75
MPL-274 0.75 　 MPL-464 1
MPL-295 0.28 　 MPL-466A 0.25
MPL-295B 0.12 　 MPL-466B 8
MPL-316 0.16 　 MPL-468 0.12
MPL-316A 0.19 　 MPL-471 1
MPL-387 0.5 　 MPL-453 0.5
표 약어: MIC: 최소 억제 농도; MABA: 마이크로플레이트-기반 Alamar Blue 분석; Mab: 미코박테리움 아브세수스 (Mycobacterium abscessus); ATCC: American Type Culture Collection; 및 MHII: Mueller-Hinton 브로스.
* * *
본 발명은 상기 개시된 발명의 특정 구체예에 한정되지 않고, 상기 특정 구체예의 변형이 만들어질 수 있으며, 또한 이는 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기에 번호가 매겨진 항에 의해, 제한되지 않고 추가로 개시될 것이다:
1. 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00537
상기에서
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로-저급 알킬, 디-할로-저급 알킬, 알콕시 또는 카복사미드이며;
R3은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로-저급 알킬, 디-할로-저급 알킬, 알콕시 또는 카복사미드이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로-저급 알킬, 디-할로-저급 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시 또는 카복사미드이며;
R5는:
(i) 저급 알킬;
(ii) 사이클로알킬, 사이클로알킬렌 또는 -CH2-사이클로알킬;
(iii) 나선형(C8-C11)사이클로알킬;
(iv) 페닐;
(v)
Figure pct00538
여기서 m은 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2, 3 또는 4임;
(vi)
Figure pct00539
여기서 m은 1 또는 2임; 또는
(vii) 브릿지된 사이클로알킬이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 메틸인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2는 수소, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 모노-플루오로메틸, 디-플루오로메틸, 메톡시 또는 카복사미드인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 수소, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 모노-플루오로메틸, 디-플루오로메틸, 메톡시 또는 카복사미드인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 수소, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 모노-플루오로메틸, 디-플루오로메틸, 메톡시 또는 카복사미드인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 선택적으로 페닐로 치환된 저급 알킬이고, 상기 페닐은 선택적으로 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 사이클로알킬, 사이클로알킬렌 또는 -CH2-사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알킬렌 또는 -CH2-사이클로알킬은 선택적으로 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록실 저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 나선형 (C8-C11)사이클로알킬로서, 선택적으로 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는
Figure pct00540
인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 (C4-C7)알킬; (C5-C10)사이클로알킬, -CH2-(C5-C7)사이클로알킬, 스피로(C8-C11)사이클로알킬, 또는 페닐인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는
(i) 저급 알킬 및 하이드록실로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 브릿지된 사이클로알킬;
(ii) (C1-C4)알킬, 플루오로 치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 하이드록시 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 (C4-C6)알킬;
(iii) (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 (C5-C9)사이클로알킬;
(iv) (C5-C7)사이클로알킬이 (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된, -CH2-(C5-C7)사이클로알킬;
(v) 저급 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 스피로(C8-C11)사이클로알킬;
(vi) (C1-C4)알킬, 플루오로 치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는
(vii) 페닐이 선택적으로 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는, 페닐로 치환된 저급 알킬;
(viii) 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록실 저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌 또는 -CH2-사이클로알킬;
(ix) 저급 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 나선형(C8-C11)사이클로알킬; 또는
(x) 저급 알킬, 플루오로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록실 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 페닐인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는
Figure pct00541
이고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이며, n은 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
13. 제12항에 있어서, 상기 R5는
Figure pct00542
인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 브릿지된 사이클로알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 저급 알킬 및 하이드록실로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 브릿지된 사이클로알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3NH는
Figure pct00543
인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3NH는
Figure pct00544
인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)을 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
20. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
4-(트리플루오로메틸)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-사이클로프로필-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-사이클로프로필-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-메틸-N-(4-메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-시아노-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4,6-디메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-시아노-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-4-플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-(트리플루오로메틸)-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5,7-디메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(3-바이사이클로[3.2.1]옥타닐)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-4-(트리플루오로 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4, 5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-스피로[3.5]노난-7-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-스피로[3.5]노난-7-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-브로모-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-시아노-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-브로모-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-메톡시-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-(메틸아미노)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-(4-메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-브로모-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-6-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-사이클로옥틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5,6-디메틸-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-시아노-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-시아노-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-시아노-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-시아노-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-메톡시-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
7-플루오로-5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산;
2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산;
N2-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디카복사미드;
N2-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디카복사미드;
5-플루오로-7-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-스피로[2.5]옥탄-6-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(2,2-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-(4-플루오로-4-메틸-사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(4-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-스피로[2.5]옥탄-6-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(4-플루오로-4-메틸-사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(4-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-3-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-6-옥시도-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-윰-2-카복사미드;
4-플루오로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-6-메틸-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-6-메틸-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-시아노-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-플루오로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-(트리플루오로메틸)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-(트리플루오로메틸)-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4, 5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-6-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-3,6-디메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-3,6-디메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디플루오로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디플루오로-6-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-사이클로옥틸-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-[(3R)-1,1-디메틸실로란-3-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-[(3S)-1,1-디메틸실로란-3-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-5-일리덴)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-[(4R)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-[(4S)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-[(3R)-1,1-디메틸실로란-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-[(3S)-1,1-디메틸실로란-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-(2-플루오로페닐)-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
5-(3-피리딜)-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
6-메톡시-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
6-메톡시-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
(S)-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
(R)-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
6-(사이클로부톡시)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-5-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-5-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
5-클로로-4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드; 또는
6-(사이클로프로폭시)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항감염제 (anti-infective agents)를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
23. 제22항에 있어서, 상기 추가의 항감염제는 리팜피신, 리파부틴, 리파펜텐, 이소니아지드, 에탐부톨, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 클로파지민, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 리네졸리드, 수테졸리드, 베다퀼린, 델라마니드, 프레토마니드, 목시플록사신 또는 레보플록사신, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
24. 미코박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 미코박테리움 칸사시이 (Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 아브세수스 (Mycobacterium abscessus) 또는 미코박테리움 켈로네 (Mycobacterium chelonae)에 의해 유발되는 것인 방법.
26. 제24항에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의해 유발되는 것인 방법.
본 발명은 상기 개시된 발명의 특정 구체예에 한정되지 않고, 상기 특정 구체예의 변형이 만들어질 수 있으며, 또한 이는 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00545

    상기에서
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로-저급 알킬, 디-할로-저급 알킬, 알콕시 또는 카복사미드이며;
    R3은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로-저급 알킬, 디-할로-저급 알킬, 알콕시 또는 카복사미드이고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로-저급 알킬, 디-할로-저급 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시 또는 카복사미드이며;
    R5는:
    (i) 저급 알킬;
    (ii) 사이클로알킬;
    (iii) 나선형(C8-C11)사이클로알킬;
    (iv) 페닐;
    (v)
    Figure pct00546
    여기서 m은 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2, 3 또는 4임;
    (vi)
    Figure pct00547
    여기서 m은 1 또는 2임; 또는
    (vii) 브릿지된 사이클로알킬 (bridged cycloalkyl)이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 메틸인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 R2는 수소, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 모노-플루오로메틸, 디-플루오로메틸, 메톡시 또는 카복사미드인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 R3은 수소, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 모노-플루오로메틸, 디-플루오로메틸, 메톡시 또는 카복사미드인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 수소, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 모노-플루오로메틸, 디-플루오로메틸, 메톡시 또는 카복사미드인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 선택적으로 페닐로 치환된 저급 알킬이고, 상기 페닐은 선택적으로 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 사이클로알킬, 사이클로알킬렌 또는 -CH2-사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬, 사이클로알킬렌 또는 -CH2-사이클로알킬은 선택적으로 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록실 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 나선형 (C8-C11)사이클로알킬로서, 선택적으로 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는
    Figure pct00548
    인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 (C4-C7)알킬; (C5-C10)사이클로알킬, -CH2-(C5-C7)사이클로알킬, 스피로(C8-C11)사이클로알킬, 또는 페닐인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는
    (i) 저급 알킬 및 하이드록실로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 브릿지된 사이클로알킬;
    (ii) (C1-C4)알킬, 플루오로 치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 하이드록시 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 (C4-C6)알킬;
    (iii) (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 (C5-C9)사이클로알킬;
    (iv) (C5-C7)사이클로알킬이 (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된, -CH2-(C5-C7)사이클로알킬;
    (v) 저급 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 스피로(C8-C11)사이클로알킬;
    (vi) (C1-C4)알킬, 플루오로 치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐;
    (vii) 페닐이 선택적으로 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는, 페닐로 치환된 저급 알킬;
    (viii) 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록실 저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌 또는 -CH2-사이클로알킬; 또는
    (ix) 저급 알킬, 플루오로-치환된 저급 알킬, 알콕시, 하이드록실 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 에티닐, 시아노, 할로, 또는 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된, 페닐인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는
    Figure pct00549
    이고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이며, n은 1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 R5는
    Figure pct00550
    인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 브릿지된 사이클로알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 저급 알킬 및 하이드록실로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 브릿지된 사이클로알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 R3NH는
    Figure pct00551
    인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 R3NH는
    Figure pct00552
    인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 청구항 1에 있어서, 화학식 (I)을 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 청구항 1에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    4-(트리플루오로메틸)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-사이클로프로필-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-사이클로프로필-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-메틸-N-(4-메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-시아노-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4,6-디메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-시아노-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-4-플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-(트리플루오로메틸)-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5,7-디메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(3-바이사이클로[3.2.1]옥타닐)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-4-(트리플루오로 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4, 5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-스피로[3.5]노난-7-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-스피로[3.5]노난-7-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-브로모-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-시아노-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-브로모-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-메톡시-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-(메틸아미노)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-(4-메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-브로모-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-6-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-사이클로옥틸-6-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디플루오로-6-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5,6-디메틸-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-시아노-N-사이클로옥틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-시아노-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-시아노-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-시아노-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-메톡시-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    7-플루오로-5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산;
    2-[(4,4-디메틸사이클로헥실)카바모일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산;
    N2-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디카복사미드;
    N2-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2,5-디카복사미드;
    5-플루오로-7-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-4-플루오로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-스피로[2.5]옥탄-6-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(2,2-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-(4-플루오로-4-메틸-사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-스피로[2.5]옥탄-6-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(4-플루오로-4-메틸-사이클로헥실)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-3-메틸-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-6-옥시도-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-윰-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-6-메틸-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-6-메틸-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-시아노-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-플루오로-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-(트리플루오로메틸)-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸노르피난-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-(트리플루오로메틸)-N-(1,7,7-트리메틸노르보르난-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4, 5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-4-플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-4-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-6-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-3,6-디메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-3,6-디메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디플루오로-6-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디플루오로-6-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-사이클로옥틸-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디플루오로-N-[(1R,2R,3S,5R)-2-하이드록시-2,6,6-트리메틸-노르피난-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-[(3R)-1,1-디메틸실로란-3-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-[(3S)-1,1-디메틸실로란-3-일]-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-4,5-디플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실로칸-5-일리덴)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-[(4R)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-[(4S)-1,1-디메틸실레판-4-일]-4-플루오로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-[(3R)-1,1-디메틸실로란-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-[(3S)-1,1-디메틸실로란-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-(2-플루오로페닐)-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    5-(3-피리딜)-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    6-메톡시-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    6-메톡시-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    (S)-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    (R)-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    6-(사이클로부톡시)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실로칸-5-일)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-5-메틸-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-5-메틸-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    5-클로로-4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4,5-디클로로-N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-(5-실라스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    4-플루오로-N-(6-실라스피로[5.5]운데칸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실로란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드;
    N-(1,1-디메틸실레판-4-일)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복사미드; 또는
    6-(사이클로프로폭시)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드.
  21. 청구항 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 하나 이상의 추가의 항감염제 (anti-infective agents)를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 추가의 항감염제는 리팜피신, 리파부틴, 리파펜텐, 이소니아지드, 에탐부톨, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 클로파지민, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 리네졸리드, 수테졸리드, 베다퀼린, 델라마니드, 프레토마니드, 목시플록사신 또는 레보플록사신, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
  24. 미코박테리아 감염 (mycobacterial infection)을 치료하는 방법으로서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 미코박테리움 칸사시이 (Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 아브세수스 (Mycobacterium abscessus) 또는 미코박테리움 켈로네 (Mycobacterium chelonae)에 의해 유발되는 것인 방법.
  26. 청구항 24에 있어서, 상기 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스에 의해 유발되는 것인 방법.
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