TW202229273A - 稠合雜芳基化合物及其作為CaMKII抑制劑之用途 - Google Patents

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松永伸之
白井淳也
大川友洋
宮本泰史
塩川善右
中畑崇
涉谷章人
河田彰
馬爾科姆 麥考斯
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美商卡都瑞恩醫藥有限責任公司
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Abstract

本發明提供一種具有CaMKII抑制作用之稠合雜芳基化合物，其將預期可用作為預防或治療心臟病(特別是兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia)、手術後心房顫動、心臟衰竭、致命心律不整)等等的藥劑。 本發明關於一種以式(I)表示之化合物：

Description

稠合雜芳基化合物及其作為CaMKII抑制劑之用途
本發明關於一種具有鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II (在本說明書中有時縮寫為「CaMKII」)抑制作用之稠合雜芳基化合物，其將預期可用作為預防或治療心臟病(特別是兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia)、手術後心房顫動、心臟衰竭、致命心律不整)等等的藥劑。
(發明背景) 心臟病包括心臟衰竭、心律不整、心肌梗塞、心絞痛、心臟瓣膜病等等，且彼等是高死亡率疾病。在用藥物治療心臟病時，藉由控制各危險因素和對症治療來改善症狀。然而，對治療的滿意度仍然很低，現在還沒有決定性治療。 鈣-鈣調蛋白複合物結合至包含在絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶中的Ca 2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)，並活化激酶。CaMK家族包括CaMKII，且四種同功型(α、β、γ和δ)以CaMKII的存在。CaMKIIα和CaMKIIβ主要表現於腦組織中，及CaMKIIγ和CaMKIIδ表現於包括心臟的許多組織中。除了鈣-鈣調蛋白複合物的結合之外，CaMKII由於氧化應激或高血糖而被胺基酸修飾活化。CaMKII由於其激酶活化而藉由轉錄因子(其為受質、在胞器中發揮Ca 2+的攝取/排泄功能的蛋白質、調節肌肉的收縮和鬆弛的蛋白質、調節細胞內離子濃度的通道)之磷酸化來調節細胞功能。 一些文獻指出CaMKII在心臟病狀況的進展中起有害作用。在患有心臟衰竭的人類患者或動物的心臟中，CaMKII的表現和活性增加(非專利文獻1-4)。報導在心臟中過度表現CaMKII δ的基因轉殖小鼠中，心臟肥大和心臟衰竭的發作(非專利文獻4)。藉由藥理學方法使用抑制劑的研究以及藉由基因方法使用基因缺失的研究，報導在老鼠中藉由抑制CaMKII和CaMKII抑制蛋白的過度表現之對心臟衰竭、心臟肥大、心肌梗塞和心律不整的保護作用(非專利文件5-7)。關於兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速(catecholaminergic Polymorphic ventricular tachycardia)，報導突變型雷諾丁(ryanodine) 基因敲入小鼠(RyR2 R4496C+/-小鼠)中藉由CaMKII抑制劑對疾病狀況的改善作用(非專利文獻8)。這些發現意味著CaMKII抑制劑在預防及/或治療包括心臟衰竭、心臟肥大、心肌梗塞和心律不整之心臟病的可用性。 最近，提出CaMKII加劇某類型癌症的生長或轉移的作用(非專利文獻9)。此外，亦指出藉由CaMKII抑制作用對急性腎衰竭、內膜肥大、肝纖維化、中風、疼痛、類風濕性關節炎等等的治療作用(非專利文獻10-15)。 然而，基因方法僅達到蛋白質缺陷或抑制蛋白質過度表現，且彼等不同於抑制暫時激酶活性的機制，且因此不能總是期望藉由激酶抑制劑的作用。此外，已經報導的抑制劑不適合用作CaMKII選擇性抑制劑的藥劑，因為彼等對CaMKII具有低激酶選擇性，或者彼等不適合於口服或長期投予。
作為雜環化合物，下列化合物為已知的。專利文獻1描述一種以下式(I)表示之化合物：
Figure 02_image004
其中各符號如專利文獻1中所定義， 為FLT3抑制劑且可用於治療急性骨髓性白血病等等。
專利文獻2描述一種以下式(I)表示之化合物：
Figure 02_image006
其中各符號如專利文獻2中所定義， 為Syk (脾酪胺酸激酶)抑制劑且可用於治療由Syk媒介之疾病或病況(例如，風濕病)。
專利文獻3描述一種以下式(I)表示之化合物：
Figure 02_image008
其中各符號如專利文獻3中所定義， 為mGluR(代謝型麩胺酸受體)5調節劑且可用於治療或預防其中涉及mGluR5之疾病或病況(例如，疼痛疾患、焦慮、抑鬱、阿茲海默氏症、巴金森氏症、等等)。
專利文獻4描述 一種以下式(I)表示之化合物：
Figure 02_image010
其中各符號如專利文獻4中所定義， 為激酶抑制劑(特別是VEGF受體中之激酶域的抑制劑 (VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑))且可用於治療血管異常、腫瘤、糖尿病視網膜病變、風濕病、子宮內膜異位、牛皮癬、等等。
專利文獻5描述一種以下式(I)表示之化合物：
Figure 02_image012
其中各符號如專利文獻5中所定義， 為激酶(p38激酶、等等)抑制劑且可用於減少缺血性細胞死亡(特別是減少創傷性神經元細胞死亡)。
專利文獻6描述一種以下式(I)表示之化合物：
Figure 02_image014
其中各符號如專利文獻6中所定義， 為一種鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II抑制劑且可用於預防或治療心臟病。 文件列表 專利文獻
專利文獻1：WO 2013/157540 專利文獻2：WO 2013/052394 專利文獻3：WO 2005/021529 專利文獻4：WO 2002/024681 專利文獻5：WO 2002/011724 專利文獻6：WO 2018/183112 非專利文獻
非專利文獻1：European Journal of Heart Failure, vol.16, p.1292-1300 非專利文獻2：Circulation Research, vol.84, p.713-721 非專利文獻3：Molecular Endocrinology, vol.17, p.183-192 非專利文獻4：Circulation Research, vol.92, p.912-919 非專利文獻5：Proceedings of the National Academy of Sciences, vol.106, p.2342-2347 非專利文獻6：Circulation Research, vol.112, p.935-944 非專利文獻7：Nature, vol.502, p.372-376 非專利文獻8：Journal of Molecular和Cellular Cardiology, vol.50, p.214-222 非專利文獻9：Oncotarget, vol.20, p.11725-11734 非專利文獻10：Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol.28, p.441-447 非專利文獻11：Cell Calcium, vol.45, p.284-292 非專利文獻12：J Clin Invest, vol.119, p.2925-2941 非專利文獻13：J Biol Chem, vol.285, p.20675-20682 非專利文獻14：J Pharmacol Exp Ther, vol.325, p.267-275 非專利文獻15：BMC Musculoskelet Disord, vol.30, p.61
發明概述 本發明所解決的問題
本發明之一目的為提供一種具有CaMKII抑制作用之稠合雜芳基化合物，其將預期可用作為預防或治療心臟病(特別是兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia)的藥劑、手術後心房顫動、心臟衰竭、致命心律不整)等等。 解決問題的方法
本發明人進行了深入研究以試圖解決這些問題並發現以下式(I)表示之化合物具有CaMKII抑制作用，且因此，預期可用作為預防或治療心臟病的藥劑(特別是兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭、致命心律不整)等等，從而完成了本發明。
因此，本發明提供下列。 [1] 一種以式(I)表示之化合物：
Figure 02_image001
其中 X 1為N或CR X1，其中R X1為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基； X 2、X 3和X 4各自獨立地為C或N、及X 2、X 3和X 4中之一者為N，及另外兩個為C； X 5為N或CR X5，其中R X5為氫原子； X 6為N或CR X6，其中R X6為氫原子； 環A 1為視需要地進一步經取代之C 6-14芳族烴、視需要地進一步經取代之芳族雜環、或視需要地進一步經取代之非芳族雜環，彼等各自係視需要地與視需要地經取代之5-或6-員環稠合； Y 1為N或CR Y1，其中R Y1為氫原子； Y 2為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子、鹵素原子或氰基； Y 3為N或CR Y3，其中R Y3為氫原子或鹵素原子； Y 4為N或CR Y4，其中R Y4為氫原子或鹵素原子； 環B 1為視需要地進一步經取代之芳族雜環； V為O、S、S(O)、S(O) 2或N(R V)，其中R V為氫原子或視需要地經取代之C 1-6烷基；及 Z為視需要地經取代之C 1-6伸烷基； 或其醫藥上可接受的鹽(下文中有時稱為化合物(I))。
[2] 根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中V為O。 [3] 根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中環B 1為視需要地進一步經取代之5-員芳族雜環。 [4] 根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中Z為視需要地經取代之伸乙基。 [5] 根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中X 5為N。 [6] 根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中X 6為CH。 [7] 根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中在Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中至少一者為N。
[8] 根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其為以式(I-1)表示之化合物：
Figure 02_image017
其中各符號係如上述[1]中所定義， 或其醫藥上可接受的鹽(下文中有時稱為化合物(I-1))。
[9] 一種以式(II)表示之化合物：
Figure 02_image019
其中 X 1為N或CR X1，其中R X1為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基； X 2、X 3和X 4各自獨立地為C或N、及X 2、X 3和X 4中之一者為N，及另外兩個為C； 環A 2為視需要地進一步經取代之苯環、視需要地進一步經取代之5-或6-員芳族雜環、或視需要地進一步經取代之5-或6-員非芳族雜環，彼等各自係視需要地與視需要地經取代之5-或6-員環稠合； Y 1為N或CR Y1，其中R Y1為氫原子； Y 2為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子、鹵素原子或氰基； Y 3為N或CR Y3，其中R Y3為氫原子或鹵素原子； Y 4為N或CR Y4，其中R Y4為氫原子或鹵素原子； 環B 2為視需要地進一步經取代之5-員芳族雜環；及 R 1為C 1-6烷基； 或其醫藥上可接受的鹽(下文中有時稱為化合物(II))。
[10] 根據上述[9]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中X 1為CH。 [11] 根據上述[9]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中環B 2為四唑或三唑，彼等各自係鍵結於其氮。 [12] 根據上述[9]之化合物或醫藥上可接受的鹽,，其中R 1為甲基。 [13] 根據上述[9]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中環A 2為苯環、6-員芳族雜環、或6-員非芳族雜環，彼等各自係進一步經一個氰基取代和視需要地進一步經取代。 [14] 根據上述[9]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中至少一者為N。
[15] 根據上述[9]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其為以式(II-1)表示之化合物：
Figure 02_image021
其中各符號係如上述[9]中所定義， 或其醫藥上可接受的鹽(下文中有時稱為化合物(II-1))。
[16] 一種以式(III)表示之化合物：
Figure 02_image023
X 2、X 3和X 4各自獨立地為C或N、及X 2、X 3和X 4中之一者為N，及另外兩個為C； 環A 3為視需要地進一步經取代之苯環、視需要地進一步經取代之6-員含氮芳族雜環、或視需要地進一步經取代之6-員含氮非芳族雜環； Y 1為N或CR Y1，其中R Y1為氫原子； Y 2為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子、鹵素原子或氰基； Y 3為N或CR Y3，其中R Y3為氫原子或鹵素原子； Y 4為N或CR Y4，其中R Y4為氫原子或鹵素原子；及 W為N或CH； 或其醫藥上可接受的鹽(下文中有時稱為化合物(III))。
[17] 根據上述[16]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中以下式表示之部分結構；
Figure 02_image025
為以式(A 3-1)-(A 3-9)表示之部分結構；
Figure 02_image027
其中 Q 1為N或CR Q1，其中R Q1為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子， (d) 羥基， (e) 羧基， (f) 胺基， (g) 視需要地經取代之C 1-6烷基， (h) 視需要地經取代之C 1-6烷氧基， (i) C 1-6烷基-羰基， (j) C 1-6烷氧基-羰基， (k) 視需要地經取代之單-或二-C 1-6烷胺基， (l) 視需要地經取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基， (m) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基， (n) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基， (o) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)， (p) C 3-10環烷基， (q) 視需要地經取代之C 3-10環烷氧基， (r) 3-至8-員單環非芳族雜環基， (s) 視需要地經取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基， (t) 視需要地經取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基，或 (u) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基， Q 2為N或CR Q2，其中R Q2為 (a) 氫原子， (b) 鹵素原子，或 (c) C 1-6烷氧基， Q 3為N或CR Q3，其中R Q3為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子， (d) 羧基， (e) 視需要地經取代之C 1-6烷基， (f) 視需要地經取代之C 1-6烷氧基， (g) C 1-6烷基-羰基， (h) C 1-6烷氧基-羰基， (i) 單-或二-C 1-6烷胺基， (j) 視需要地經取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基， (k) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)，或 (l) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基， Q 4為N或CR Q4，其中R Q4為 (a) 氫原子，或 (b) 鹵素原子，及 Q 1、Q 2、Q 3和Q 4之N各自係視需要地經氧化； R N1為氫原子或C 1-6烷基； R N2為氫原子或C 1-6烷基； R N3為氫原子或C 1-6烷基；及 R N4為氫原子或視需要地經1至3個鹵素原子取代之C 1-6烷基。 [18] 根據上述[16]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中至少一者為N。
[19] 根據上述[16]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其為以式(III-1)表示之化合物：
Figure 02_image029
其中各符號係如上述[16]中所定義， 或其醫藥上可接受的鹽(下文中有時稱為化合物(III-1))。
[20] 一種選自由下列所組成之群組的化合物： 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈， 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈， 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈， 2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈， 4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈， 4-甲氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈， 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈， 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈， 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈， 4-氟-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈，和 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈， 或醫藥上可接受的鹽。
[21] 一種藥物，其包含根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽。 [22] 根據上述[21]之藥物，其為鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II抑制劑。 [23] 根據上述[21]之藥物，其為用於預防或治療心臟病的藥劑。 [24] 根據上述[23]之藥物，其中該心臟病係選自兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭和致命心律不整。
[25] 根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其用於預防或治療心臟病。 [26] 根據上述[25]之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中該心臟病係選自兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭和致命心律不整。
[27] 一種抑制哺乳動物的鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II之方法，其包含將有效量的根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽投予至哺乳動物。 [28] 一種預防或治療哺乳動物的心臟病之方法，其包含將有效量的根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽投予至哺乳動物。 [29] 根據上述[28]之方法，其中該心臟病係選自兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭和致命心律不整。
[30] 一種根據上述[1]之化合物或醫藥上可接受的鹽用於製造預防或治療心臟病的藥劑之用途。 [31] 根據上述[30]之用途，其中該心臟病係選自兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭和致命心律不整。 發明效果
根據本發明，可提供一種具有優越CaMKII抑制作用之稠合雜芳基化合物，其將預期可用作為預防或治療心臟病(特別是兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭、致命心律不整)等等的藥劑。
(發明之詳細說明) 本發明係詳細闡明於下。
用於本說明書中之各取代基的定義係詳細闡明於下。除另有規定外，各取代基具有下列定義。 在本說明書中，「鹵素原子」的實例包括氟、氯、溴和碘。 在本說明書中，「C 1-6烷基」的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。 在本說明書中，「視需要地經鹵化之C 1-6烷基」的實例包括視需要地具有1至7個(較佳為1至5個)鹵素原子之C 1-6烷基。其具體實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。 在本說明書中，「C 2-6烯基」的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。 在本說明書中，「C 2-6炔基」的實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。 在本說明書中，「C 3-10環烷基」的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基和金剛烷基。 在本說明書中，「視需要地經鹵化之C 3-10環烷基」的實例包括視需要地具有1至7個(較佳為1至5個)鹵素原子之C 3-10環烷基。其具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。 在本說明書中，「C 3-10環烯基」的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。 在本說明書中，「C 6-14芳基」的實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。 在本說明書中，「C 7-16芳烷基」的實例包括苄基、苯乙基、萘甲基和苯丙基。
在本說明書中，「C 1-6烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基和己氧基。 在本說明書中，「視需要地經鹵化之C 1-6烷氧基」的實例包括視需要地具有1至7個(較佳為1至5個)鹵素原子之C 1-6烷氧基。其具體實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、戊氧基和己氧基。 在本說明書中，「C 3-10環烷氧基」的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基和環辛氧基。 在本說明書中，「C 1-6烷硫基」的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、戊硫基和己硫基。 在本說明書中，「視需要地經鹵化之C 1-6烷硫基」的實例包括視需要地具有1至7個(較佳為1至5個)鹵素原子之C 1-6烷硫基。其具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。 在本說明書中，「C 1-6烷基-羰基」的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基和庚醯基。 在本說明書中，「視需要地經鹵化之C 1-6烷基-羰基」的實例包括視需要地具有1至7個(較佳為1至5個)鹵素原子之C 1-6烷基-羰基。其具體實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基和己醯基。 在本說明書中，「C 1-6烷氧基-羰基」的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。 在本說明書中，「C 6-14芳基-羰基」的實例包括苄醯基、1-萘甲醯基和2-萘甲醯基。 在本說明書中，「C 7-16芳烷基-羰基」的實例包括苯基乙醯基和苯基丙醯基。 在本說明書中，「5-至14-員芳族雜環基羰基」的實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基和呋喃甲醯基。 在本說明書中，「3-至14-員非芳族雜環基羰基」的實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯啶基羰基。
在本說明書中，「單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基」的實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基和N-乙基-N-甲基胺甲醯基。 在本說明書中，「單-或二-C 7-16芳烷基-胺甲醯基」的實例包括苄基胺甲醯基和苯乙基胺甲醯基。 在本說明書中，「C 1-6烷基磺醯基」的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、二級丁基磺醯基和三級丁基磺醯基。 在本說明書中，「視需要地經鹵化之C 1-6烷基磺醯基」的實例包括視需要地具有1至7個(較佳為1至5個)鹵素原子之C 1-6烷基磺醯基。其具體實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基和己基磺醯基。 在本說明書中，「C 6-14芳基磺醯基」的實例包括苯基磺醯基、1-萘基磺醯基和2-萘基磺醯基。
在本說明書中，「取代基」的實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要地經取代之烴基、視需要地經取代之雜環基、醯基、視需要地經取代之胺基、視需要地經取代之胺甲醯基、視需要地經取代之胺硫甲醯基、視需要地經取代之胺磺醯基、視需要地經取代之羥基、視需要地經取代之氫硫基(SH)和視需要地經取代之矽基。 在本說明書中，「烴基」 (包括「視需要地經取代之烴基」的「烴基」) 的實例包括C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 3-10環烯基、C 6-14芳基和C 7-16芳烷基。
在本說明書中，「視需要地經取代之烴基」的實例包括視需要地具有選自下列取代基團A的取代基之烴基。 [取代基團A] (1) 鹵素原子， (2) 硝基， (3) 氰基， (4) 側氧基， (5) 羥基， (6) 視需要地經鹵化之C 1-6烷氧基， (7) C 6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)， (8) C 7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)， (9) 5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶氧基)， (10) 3-至14-員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉氧基、哌啶氧基)， (11) C 1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)， (12) C 6-14芳基-羰氧基(例如，苄醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)， (13) C 1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)， (14) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)， (15) C 6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)， (16) 5-至14-員芳族雜環基羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)， (17) 3-至14-員非芳族雜環基羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)， (18) 視需要地經鹵化之C 1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)， (19) 視需要地經C 1-6烷基取代之C 6-14芳基磺醯氧基 (例如，苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)， (20) 視需要地經鹵化之C 1-6烷硫基， (21) 5-至14-員芳族雜環基， (22) 3-至14-員非芳族雜環基， (23) 甲醯基， (24) 羧基， (25) 視需要地經鹵化之C 1-6烷基-羰基， (26) C 6-14芳基-羰基， (27) 5-至14-員芳族雜環基羰基， (28) 3-至14-員非芳族雜環基羰基， (29) C 1-6烷氧基-羰基， (30) C 6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)， (31) C 7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)， (32) 胺甲醯基， (33) 胺硫甲醯基， (34) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基， (35) C 6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)， (36) 5-至14-員芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)， (37) 3-至14-員非芳族雜環基胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)， (38) 視需要地經鹵化之C 1-6烷基磺醯基， (39) C 6-14芳基磺醯基， (40) 5-至14-員芳族雜環基磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)， (41) 視需要地經鹵化之C 1-6烷基亞磺醯基， (42) C 6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)， (43) 5-至14-員芳族雜環基亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)， (44) 胺基， (45) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (46) 單-或二-C 6-14芳胺基(例如，苯胺基)， (47) 5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶胺基)， (48) C 7-16芳烷胺基(例如，苄胺基)， (49) 甲醯胺基， (50) C 1-6烷基-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)， (51)(C 1-6烷基)(C 1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)， (52) C 6-14芳基-羰胺基(例如，苯基羰胺基、萘基羰胺基)， (53) C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，甲氧基羰胺基、乙氧基羰胺基、丙氧基羰胺基、丁氧基羰胺基、三級丁氧基羰胺基)， (54) C 7-16芳烷氧基-羰胺基(例如，苄氧基羰胺基)， (55) C 1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)， (56) 視需要地經C 1-6烷基取代之C 6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基、甲苯基磺醯基胺基)， (57) 視需要地經鹵化之C 1-6烷基， (58) C 2-6烯基， (59) C 2-6炔基， (60) C 3-10環烷基， (61) C 3-10環烯基，及 (62) C 6-14芳基。
「視需要地經取代之烴基」中之上述取代基的數目為例如1至5個，較佳為1至3個。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。 在本說明書中，「雜環基」(包括「視需要地經取代之雜環基」的「雜環基」)的實例包括(i)芳族雜環基、(ii) 非芳族雜環基和(iii) 7-至10-員橋聯雜環基，各自除了碳原子外含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子之雜原子作為環構成原子。
在本說明書中，「芳族雜環基」的實例(包括「5-至14-員芳族雜環基」)包括5-至14-員(較佳為5-至10-員)芳族雜環基，其除了碳原子外含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子之雜原子作為環構成原子。 「芳族雜環基」的較佳實例包括5-或6-員單環芳族雜環基諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基、等等；及 8-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)芳族雜環基諸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、㗁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡𠯤基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、㗁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三𠯤基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡㗁噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔𠯤基、㖠啶基、喹㗁啉基、喹唑啉基、㖕啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、等等。
在本說明書中，「非芳族雜環基」的實例(包括「3-至14-員非芳族雜環基」)包括3-至14-員(較佳為4-至10-員)非芳族雜環基其除了碳原子外含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子之雜原子作為環構成原子。 「非芳族雜環基」的較佳實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基諸如氮𠰂基(aziridinyl)、氧𠰂基、硫𠰂基、氮呾基、氧呾基(oxetanyl)、硫呾基(thietanyl)、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫㗁唑基、四氫異㗁唑基、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒𠯤基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮𠰢基、二氮𠰢基、氮呯基、氧𠰢基、氮雜環辛基(azocanyl)、二氮雜環辛基、等等；及 9-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)非芳族雜環基諸如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并㗁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹𠯤基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮呯基、四氫喹㗁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻𠯤基、六氫啡㗁𠯤基、四氫呔𠯤基、四氫㖠啶基、四氫喹唑啉基、四氫㖕啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶 (tetrahydroacrydinyl)、四氫啡𠯤基、四氫硫𠮿星(thioxanthenyl)、八氫異喹啉基、等等。
在本說明書中，「7-至10-員橋聯雜環基」的較佳實例包括昆啶基和7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。 在本說明書中，「含氮雜環基」的實例包括含有至少一個氮原子 作為環構成原子之「雜環基」。 在本說明書中，「視需要地經取代之雜環基」的實例包括視需要地具有選自上述取代基團A之取代基的雜環基。 「視需要地經取代之雜環基」中之取代基的數目為例如1至3個。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
在本說明書中，「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、胺磺醯基和膦醯基，各自視需要地具有「1或2個選自下列的取代基：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、C 3-10環烯基、C 6-14芳基、C 7-16芳烷基、5-至14-員芳族雜環基和3-至14-員非芳族雜環基，彼等各自視需要地具有1至3個選自下列的取代基：鹵素原子、視需要地經鹵化之C 1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺和胺甲醯基」。 「醯基」的實例也包括烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基和雜環基亞磺醯基。 在此，烴-磺醯基意指烴基鍵結之磺醯基，雜環基磺醯基意指雜環基鍵結之磺醯基，烴-亞磺醯基意指烴基鍵結之亞磺醯基和雜環基亞磺醯基意指雜環基鍵結之亞磺醯基。 「醯基」的較佳實例包括甲醯基、羧基、C 1-6烷基-羰基、C 2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C 3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C 3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C 6-14芳基-羰基、C 7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C 1-6烷氧基-羰基、C 6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C 7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C 2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C 3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C 6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C 7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲胺硫甲醯基)、單-或二-C 2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C 3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C 6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C 7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C 1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C 1-6烷基磺醯基、C 6-14芳基磺醯基、膦醯基和單-或二-C 1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，「視需要地經取代之胺基」的實例包括視需要地具有「1或2個選自下列的取代基：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-16芳烷基、C 1-6烷基-羰基、C 6-14芳基-羰基、C 7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C 1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C 7-16芳烷基-胺甲醯基、C 1-6烷基磺醯基和C 6-14芳基磺醯基，彼等各自視需要地具有1至3個選自取代基團A的取代基」之胺基。 視需要地經取代之胺基的較佳實例包括胺基、單-或二-(視需要地經鹵化之C 1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單-或二-C 2-6烯胺基(例如，二烯丙胺基)、單-或二-C 3-10環烷胺基(例如，環丙胺基、環己胺基)、單-或二-C 6-14芳胺基(例如，苯胺基)、單-或二-C 7-16芳烷胺基(例如，苄胺基、二苄胺基)、單-或二-(視需要地經鹵化之C 1-6烷基)-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基)、單-或二-C 6-14芳基-羰胺基(例如，苄基醯胺基)、單-或二-C 7-16芳烷基-羰胺基(例如，苄基羰胺基)、單-或二-5-至14-員芳族雜環基羰胺基(例如，菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3-至14-員非芳族雜環基羰胺基(例如，哌啶基羰胺基)、單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，三級丁氧基羰胺基)、5-至14-員芳族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C 7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苄基胺甲醯基胺基)、C 1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C 6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基)、(C 1-6烷基)(C 1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)和(C 1-6烷基)(C 6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苄醯基-N-甲基胺基)。
在本說明書中，「視需要地經取代之胺甲醯基」的實例包括視需要地具有「1或2個選自下列的取代基：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-16芳烷基、C 1-6烷基-羰基、C 6-14芳基-羰基、C 7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C 1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基和單-或二-C 7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C 6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苄醯基胺甲醯基)和5-至14-員芳族雜環基胺甲醯基，彼等各自視需要地具有1至3個選自取代基團A的取代基」之胺甲醯基。 視需要地經取代之胺甲醯基的較佳實例包括胺甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C 2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C 3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C 6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C 7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C 6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苄醯基胺甲醯基)和5-至14-員芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，「視需要地經取代之胺硫甲醯基」的實例包括視需要地具有「1或2個選自下列的取代基之胺硫甲醯基：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-16芳烷基、C 1-6烷基-羰基、C 6-14芳基-羰基、C 7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C 1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基和單-或二-C 7-16芳烷基-胺甲醯基，彼等各自視需要地具有1至3個選自取代基團A的取代基」。 視需要地經取代之胺硫甲醯基的較佳實例包括胺硫甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C 2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C 3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C 6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C 7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單-或二-C 1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單-或二-C 6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苄醯基胺硫甲醯基)和5-至14-員芳族雜環胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
在本說明書中，「視需要地經取代之胺磺醯基」的實例包括視需要地具有「1或2個選自下列的取代基之胺磺醯基：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-16芳烷基、C 1-6烷基-羰基、C 6-14芳基-羰基、C 7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C 1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基和單-或二-C 7-16芳烷基-胺甲醯基，彼等各自視需要地具有1至3個選自取代基團A的取代基」。 視需要地經取代之胺磺醯基的較佳實例包括胺磺醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C 2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C 3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C 6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C 7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C 1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C 6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苄醯基胺磺醯基)和5-至14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，「視需要地經取代之羥基」的實例包括視需要地具有「選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-16芳烷基、C 1-6烷基-羰基、C 6-14芳基-羰基、C 7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C 1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C 7-16芳烷基-胺甲醯基、C 1-6烷基磺醯基和C 6-14芳基磺醯基之取代基，彼等各自視需要地具有1至3個選自取代基團A的取代基」之羥基。 視需要地經取代之羥基的較佳實例包括羥基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C 6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C 7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基)、C 1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、三甲基乙醯氧基)、C 6-14芳基-羰氧基(例如，苄醯氧基)、C 7-16芳烷基-羰氧基(例如，苄基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環基羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環基羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C 1-6烷氧基-羰氧基(例如，三級丁氧基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶氧基)、胺甲醯氧基、C 1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基)、C 7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如，苄基胺甲醯氧基)、C 1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)和C 6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基)。
在本說明書中，「視需要地經取代之氫硫基」的實例包括視需要地具有「選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-16芳烷基、C 1-6烷基-羰基、C 6-14芳基-羰基和5-至14-員芳族雜環基取代基，彼等各自視需要地具有1至3個選自取代基團A的取代基」之氫硫基和經鹵化之氫硫基。 視需要地經取代之氫硫基的較佳實例包括氫硫基(-SH)、C 1-6烷硫基、C 2-6烯硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C 3-10環烷硫基(例如，環己硫基)、C 6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C 7-16芳烷硫基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C 1-6烷基-羰硫基(例如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、三甲基乙醯硫基)、C 6-14芳基-羰硫基(例如，苄醯硫基)、5-至14-員芳族雜環硫基(例如，吡啶硫基)和經鹵化之硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，「視需要地經取代之矽基」的實例包括視需要地具有「1至3個選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基和C 7-16芳烷基的取代基，彼等各自視需要地具有1至3個選自取代基團A的取代基」之矽基。 視需要地經取代之矽基的較佳實例包括三-C 1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、三級丁基(二甲基)矽基)。
在本說明書中，「烴環」的實例包括C 6-14芳族烴環、C 3-10環烷和C 3-10環烯。 在本說明書中，「C 6-14芳族烴環」的實例包括苯和萘。 在本說明書中，「C 3-10環烷」的實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷和環辛烷。 在本說明書中，「C 3-10環烯」的實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯和環辛烯。 在本說明書中，「雜環」的實例除了碳原子外包括各自含有1至4 個選自氮原子、硫原子和氧原子之雜原子作為環構成原子的芳族雜環和非芳族雜環。
在本說明書中，「芳族雜環」的實例包括除了碳原子外含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子之雜原子作為環構成原子的5-至14-員(較佳為5-至10-員)芳族雜環。「芳族雜環」的較佳實例包括5-或6-員單環芳族雜環諸如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三𠯤、等等；及 8-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)芳族雜環 諸如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并㗁唑、苯并異㗁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、㗁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡𠯤、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、㗁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三𠯤、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫雜蒽(phenoxathiin)、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、呔𠯤、㖠啶、喹㗁啉、喹唑啉、㖕啉、咔唑、β-咔啉、啡啶、吖啶、啡𠯤、啡噻𠯤、啡㗁𠯤、等等。
在本說明書中，「非芳族雜環」的實例包括除了碳原子外含有1至4個選自氮原子、硫原子和氧原子之雜原子作為環構成原子的3-至14-員(較佳為4-至10-員)非芳族雜環。「非芳族雜環」的較佳實例包括3-至8-員單環非芳族雜環諸如氮𠰂、氧𠰂、硫𠰂、氮呾、氧呾、硫呾、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、㗁唑啉、㗁唑啶、吡唑啉、吡唑啶、噻唑啉、噻唑啶、四氫異噻唑、四氫㗁唑、四氫異㗁唑、哌啶、哌𠯤、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫噻喃、四氫嘧啶、四氫嗒𠯤、二氫哌喃、四氫哌喃、四氫噻喃、嗎啉、硫嗎啉、氮𠰢、二氮𠰢、氮呯、氮雜環辛烷(azocane)、二氮雜環辛烷、氧𠰢(oxepane)、等等；及 9-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)非芳族雜環諸如二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并㗁唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹巾、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮呯、四氫喹㗁啉、四氫啡啶、六氫啡噻𠯤、六氫啡㗁𠯤、四氫呔𠯤、四氫㖠啶、四氫喹唑啉、四氫㖕啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫啡𠯤、四氫硫𠮿星、八氫異喹啉、等等。 在本說明書中，「含氮雜環」的實例包括含有至少一個氮原子作為構成原子之「雜環」。 在本說明書中，「C 6-14芳族烴環」的實例包括蒽、菲、苊，除了彼等舉例作為上述「C 6-14芳族烴環」者外。
在式(I)中之各符號的定義詳細闡明於下。
X 1為N或CR X1，其中R X1為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子)或C 1-6烷基(例如，甲基)。 X 1較佳為CH。
X 2、X 3和X 4各自獨立地為C或N，及X 2、X 3和X 4中之一者為N，及另外兩個為C。
X 5為N或CR X5，其中R X5為氫原子。 X 5較佳為N。
X 6為N或CR X6，其中R X6為氫原子。 X 6較佳為CH。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image031
特別是以式(Ia)、(Ib)或(Ic)表示：
Figure 02_image033
其中各符號係如上述所定義。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image031
較佳為以式(Ia1)、(Ib1)、(Ic1)、(Ia2)、(Ib2)或(Ic2)表示之部分結構：
Figure 02_image036
其中各符號係如上述所定義。 在此實施態樣中，X 1為N或CR X1，其中R X1為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子)或C 1-6烷基(例如，甲基)，較佳為CH。 在此實施態樣中，R X5為氫原子。 在此實施態樣中，R X6為氫原子。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image031
更佳為以式(Ia1)、(Ib1)、(Ic1)或(Ib2)表示之部分結構：
Figure 02_image039
其中各符號係如上述所定義， 進一步更佳為以式(Ia1)、(Ib1)或(Ic1)表示之部分結構：
Figure 02_image041
其中各符號係如上述所定義。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image031
又更佳為以式(IIa)、(IIb)或(IIc)表示之部分結構：
Figure 02_image044
其中各符號係如上述所定義， 及特別是以式(IIa1)、(IIb1)、(IIc1)、(IIa2)、(IIb2)或(IIc2)表示：
Figure 02_image046
其中各符號係如上述所定義。 在此實施態樣中，R X1為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子)或C 1-6烷基(例如，甲基)，較佳為氫原子。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image031
又更佳為以式(IIa1)、(IIb1)、(IIc1)或(IIb2)表示之部分結構：
Figure 02_image048
其中各符號係如上述所定義， 甚至更佳為以式(IIa1)、(IIb1)或(IIc1)表示之部分結構：
Figure 02_image050
其中各符號係如上述所定義。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image031
特佳為以式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)表示之部分結構：
Figure 02_image052
其中各符號係如上述所定義。
Y 1為N或CR Y1，其中R Y1為氫原子。 Y 1較佳為CH。
Y 2為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)或氰基。 Y 2較佳為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，更佳為CH 或CF，特佳為CF。
Y 3為N或CR Y3，其中R Y3為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)。 Y 3較佳為CH。
Y 4為N或CR Y4，其中R Y4為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)。 Y 4較佳為CH。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image054
特別是以式(Ar-1)-(Ar-12)表示：
Figure 02_image056
其中各符號係如上述所定義。 當Y 1、Y 2、Y 3和Y 4全部為C時，則部分結構係以式(Ar-1)表示。 當Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中之至少一者為N時，則部分結構係以式(Ar-2)-(Ar-12)表示。此等部分結構總體係以下式表示：
Figure 02_image058
其中 Y 1a為N或CR Y1a，其中R Y1a為氫原子； Y 2a為N或CR Y2a，其中R Y2a為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)； Y 3a為N或CR Y3a，其中R Y3a為氫原子； Y 4a為N或CR Y4a，其中R Y4a為氫原子；及 Y 1a、Y 2a、Y 3a和Y 4a中之至少一者為N。 Y 1a較佳為N。 Y 2a較佳為CH。 Y 3a較佳為CH。 Y 4a較佳為CH。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image054
較佳為以式(Ar-1)-(Ar-11)表示之部分結構：
Figure 02_image061
其中各符號係如上述所定義。 在此實施態樣中，R Y1為氫原子。 在此實施態樣中，R Y2為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)或氰基、較佳為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，更佳為氫原子或氟原子，特佳為氟原子。 在此實施態樣中，R Y3為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)，較佳為氫原子。 在此實施態樣中，R Y4為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)，較佳為氫原子。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image054
更佳為以式(Ar-1)或(Ar-2)表示之部分結構：
Figure 02_image064
其中各符號係如上述所定義， 另外更佳為以式(Ar-1-1)或(Ar-2-1)表示之部分結構：
Figure 02_image066
其中各符號係如上述所定義。 在此實施態樣中，R Y2為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)或氰基、較佳為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，更佳為氫原子或氟原子，特佳為氟原子。
以下式表示之部分結構：
Figure 02_image054
特佳為以式(Ar-1-1)表示之部分結構：
Figure 02_image069
其中各符號係如上述所定義。 在此實施態樣中，R Y2為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)或氰基、較佳為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，更佳為鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，特佳為氟原子。
環A 1為視需要地進一步經取代之C 6-14芳族烴、視需要地進一步經取代之芳族雜環、或視需要地進一步經取代之非芳族雜環取代，彼等各自係視需要地與視需要地經取代之5-或6-員環稠合。
「視需要地進一步經取代之C 6-14芳族烴」之「C 6-14芳族烴」較佳為苯環。 「視需要地進一步經取代之芳族雜環」之「芳族雜環」較佳為5-或6-員芳族雜環。 「視需要地進一步經取代之非芳族雜環」之「非芳族雜環」較佳為5-或6-員非芳族雜環。
「視需要地經取代之5-或6-員環」之「5-或6-員環」的實例包括苯環、C 5-6環烯、5-或6-員芳族雜環和5-或6-員非芳族雜環。
「視需要地進一步經取代之C 6-14芳族烴」之「C 6-14芳族烴」、「視需要地進一步經取代之芳族雜環」之「芳族雜環」、「視需要地進一步經取代之非芳族雜環」之「非芳族雜環」和「視需要地經取代之5-或6-員環」之「5-或6-員環」在可取代的位置視需要地進一步具有1至5個(較佳為1至3個)取代基，除了以下式表示之部分結構外：
Figure 02_image031
。
取代基的實例包括選自上述取代基團A的取代基。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。此外，上述取代基團A係視需要地經選自取代基團A之取代基取代。取代基的數目為例如1至3個。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
環A 1較佳為環A 2，即視需要地進一步經取代之苯環、視需要地進一步經取代之5-或6-員芳族雜環、或視需要地進一步經取代之5-或6-員非芳族雜環，彼等各自係視需要地與視需要地經取代之5-或6-員環稠合。
「視需要地進一步經取代之5-或6-員芳族雜環」之「5-或6-員芳族雜環」較佳為吡啶環(視需要地經氧化)、嘧啶環、嗒𠯤環、吡𠯤環、吡唑環、噻唑環、咪唑環、噻吩環或呋喃環。 「視需要地進一步經取代之5-或6-員非芳族雜環」之「5-或6-員非芳族雜環」較佳為二氫吡啶環或二氫嘧啶環。
「視需要地經取代之5-或6-員環」之「5-或6-員環」的實例包括苯環、C 5-6環烯、5-或6-員芳族雜環和5-或6-員非芳族雜環。
「視需要地進一步經取代之苯環」之「苯環」、「視需要地進一步經取代之5-或6-員芳族雜環」之「5-或6-員芳族雜環」、「視需要地進一步經取代之5-或6-員非芳族雜環」之「5-或6-員非芳族雜環」和「視需要地經取代之5-或6-員環」之「5-或6-員環」在可取代的位置視需要地進一步具有1至5個(較佳為1至3個)取代基，除了以下式表示之部分結構外：
Figure 02_image072
。
取代基的實例包括選自上述取代基團A的取代基。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。此外，上述取代基團A係視需要地經選自取代基團A之取代基取代。取代基的數目為例如1至3個。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
環A 2較佳為 (1) 苯環 視需要地與5-至6-員單環非芳族雜環(例如，二氫呋喃、吡咯啉)稠合(即，稠合環為二氫苯并呋喃、異吲哚啉)，其係視需要地經1至3個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 甲醯基， (f) 胺基， (g) 胺甲醯基， (h) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 羥基， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)，及 (v) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (i) C 2-6烯基(例如，乙烯基)， (j) C 2-6炔基(例如，乙炔基)， (k) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (l) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (m) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (n) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (o) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基、N-丙醯胺基)， (p) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基、N-丁基胺甲醯基、N-異丁基胺甲醯基、N-異戊基胺甲醯基、N-新戊基胺甲醯基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iii) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (v) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基)， (vi) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)， (vii) C 6-14芳基(例如，苯基)， (viii) 5-或6-員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、咪唑基、三唑基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、1,1-二氧負離子基硫嗎啉基、四氫哌喃基) (I) 羥基， (II) 側氧基，及 (III) C 1-6烷基(例如，甲基)， (q) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (r) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基) (i) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (s) C 3-10環烷基磺醯基-胺甲醯基(例如，環丙基磺醯基胺甲醯基)， (t) C 6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)， (u) 視需要地經1至3個C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、哌𠯤基)， (v) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (w) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)，及 (v) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (x) 9-至14-員雙環非芳族雜環基羰基(例如，四氫咪唑并吡𠯤基羰基、四氫三唑并吡𠯤基羰基)， (y) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡唑基胺甲醯基、吡啶基胺甲醯基)， (z) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基胺甲醯基(例如，氮呾基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基、吡咯啶基胺甲醯基) (i) 側氧基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)，及 (iv) C 7-16芳烷基(例如，苄基)，及 (aa) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 5-或6-員芳族雜環(例如，吡啶(視需要地經氧化)、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、呋喃) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 羧基， (d) 胺基， (e) 胺甲醯基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羥基， (iv) 羧基， (v) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (vi) C 7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基)， (vii) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基) (I) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (II) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)，及 (viii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iv) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (h) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (i) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、丙氧基羰基、三級丁氧基羰基)， (k) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (l) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基) (I) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二乙胺基)， (m) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (n) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)，或 (3) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之5-或6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶、二氫嘧啶) (a) 側氧基， (b) 氰基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及 (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (I) 鹵素原子(例如，氟原子)， (II) 氰基，及 (III) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
在另一實施態樣中，環A 2較佳為 (1) 苯環 視需要地與5-至6-員單環非芳族雜環(例如，二氫呋喃、吡咯啉)稠合(即，稠合環為二氫苯并呋喃、異吲哚啉)，其係視需要地經1至3個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 甲醯基， (f) 胺基， (g) 胺甲醯基， (h) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 羥基， (iii) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)，及 (iv) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (i) C 2-6烯基(例如，乙烯基)， (j) C 2-6炔基(例如，乙炔基)， (k) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (l) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (m) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (n) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (o) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基、N-丙醯胺基)， (p) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基、N-丁基胺甲醯基、N-異丁基胺甲醯基、N-異戊基胺甲醯基、N-新戊基胺甲醯基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iii) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (v) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基)， (vi) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)， (vii) C 6-14芳基(例如，苯基)， (viii) 5-或6-員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、咪唑基、三唑基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、1,1-二氧負離子基硫嗎啉基、四氫哌喃基) (I) 羥基， (II) 側氧基，及 (III) C 1-6烷基(例如，甲基)， (q) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (r) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基) (i) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (s) C 3-10環烷基磺醯基-胺甲醯基(例如，環丙基磺醯基胺甲醯基)， (t) C 6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)， (u) 視需要地經1至3個C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、哌𠯤基)， (v) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (w) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)，及 (v) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (x) 9-至14-員雙環非芳族雜環基羰基(例如，四氫咪唑并吡𠯤基羰基、四氫三唑并吡𠯤基羰基)， (y) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡唑基胺甲醯基、吡啶基胺甲醯基)， (z) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基胺甲醯基(例如，氮呾基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基、吡咯啶基胺甲醯基) (i) 側氧基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)，及 (iv) C 7-16芳烷基(例如，苄基)，及 (aa) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 5-或6-員芳族雜環(例如，吡啶(視需要地經氧化)、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、呋喃) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 羧基， (d) 胺基， (e) 胺甲醯基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羥基， (iv) 羧基， (v) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (vi) C 7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基)， (vii) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基) (I) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (II) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)，及 (viii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iv) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (h) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (i) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、丙氧基羰基、三級丁氧基羰基)， (k) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (l) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基) (I) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二乙胺基)， (m) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (n) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)，或 (3 )視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之5-員或6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶、二氫嘧啶) (a) 側氧基， (b) 氰基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及 (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (I) 鹵素原子(例如，氟原子)， (II) 氰基，及 (III) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
在另一實施態樣中，環A 2較佳為 (1) 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代之苯環 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (d) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (2) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之5-或6-員芳族雜環(例如，吡啶(視需要地經氧化)、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、呋喃) (a) 氰基， (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (c) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或 (3) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之5-或6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶、二氫嘧啶) (a) 側氧基， (b) 氰基，及 (c) C 1-6烷基(例如，甲基)。
環A 2更佳為 (1) 苯環 視需要地與5-至6-員單環非芳族雜環(例如，二氫呋喃、吡咯啉)稠合(即，稠合環為二氫苯并呋喃、異吲哚啉)，其係視需要地經1至3個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 甲醯基， (f) 胺基， (g) 胺甲醯基， (h) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)， (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 羥基， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)，及 (v) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (i) C 2-6烯基(例如，乙烯基)， (j) C 2-6炔基(例如，乙炔基)， (k) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (l) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (m) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (n) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (o) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基、N-丙醯胺基)， (p) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基、N-丁基胺甲醯基、N-異丁基胺甲醯基、N-異戊基胺甲醯基、N-新戊基胺甲醯基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iii) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (v) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基)， (vi) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)， (vii) C 6-14芳基(例如，苯基)， (viii) 5-或6-員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、咪唑基、三唑基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、1,1-二氧負離子基硫嗎啉基、四氫哌喃基) (I) 羥基， (II) 側氧基，及 (III) C 1-6烷基(例如，甲基)， (q) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (r) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基) (i) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (s) C 3-10環烷基磺醯基-胺甲醯基(例如，環丙基磺醯基胺甲醯基)， (t) C 6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)， (u) 視需要地經1至3個C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、哌𠯤基)， (v) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (w) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)，及 (v) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (x) 9-至14-員雙環非芳族雜環基羰基(例如，四氫咪唑并吡𠯤基羰基、四氫三唑并吡𠯤基羰基)， (y) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡唑基胺甲醯基、吡啶基胺甲醯基)， (z) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基胺甲醯基(例如，氮呾基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基、吡咯啶基胺甲醯基) (i) 側氧基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)，及 (iv) C 7-16芳烷基(例如，苄基)，及 (aa) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 吡啶環(視需要地經氧化) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 胺基， (d) 胺甲醯基， (e) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iv) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (g) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (k) 視需要地經1至3個單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二乙胺基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (l) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (m) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)， (3) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之嘧啶環 (a) 氰基， (b) 胺基， (c) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，及 (d) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (4) 視需要地進一步經1至3個氰基取代之嗒𠯤環， (5) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之吡𠯤環 (a) 氰基， (b) C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (c) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (6) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之吡唑環， (a) 氰基， (b) 羧基， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羥基， (iv) 羧基， (v) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (vi) C 7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基)， (vii) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基) (I) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (II) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)，及 (viii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (d) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷氧基-羰基(例如，丙氧基羰基、三級丁氧基羰基)，及 (e) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (7) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之咪唑環 (a) 氰基，及 (b) C 1-6烷基(例如，甲基)， (8) 視需要地進一步經1或2個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之噻唑環， (9) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之噻吩環 (a) 氰基， (b) 羧基， (c) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及 (d) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基)， (10) 呋喃環， (11) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之二氫吡啶環 (a) 氰基， (b) 側氧基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及 (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (I) 鹵素原子(例如，氟原子)， (II) 氰基，及 (III) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或 (12) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之二氫嘧啶環 (a) 氰基，及 (b) 側氧基。
在另一實施態樣中，環A 2更佳為 (1) 苯環 視需要地與5-至6-員單環非芳族雜環(例如，二氫呋喃、吡咯啉)稠合(即，稠合環為二氫苯并呋喃、異吲哚啉)，其係視需要地經1至3個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 甲醯基， (f) 胺基， (g) 胺甲醯基， (h) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 羥基， (iii) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)，及 (iv) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (i) C 2-6烯基(例如，乙烯基)， (j) C 2-6炔基(例如，乙炔基)， (k) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (l) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (m) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (n) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (o) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基、N-丙醯胺基)， (p) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基、N-丁基胺甲醯基、N-異丁基胺甲醯基、N-異戊基胺甲醯基、N-新戊基胺甲醯基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iii) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (v) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基)， (vi) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)， (vii) C 6-14芳基(例如，苯基)， (viii) 5-或6-員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、咪唑基、三唑基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、1,1-二氧負離子基硫嗎啉基、四氫哌喃基) (I) 羥基， (II) 側氧基，及 (III) C 1-6烷基(例如，甲基)， (q) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (r) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基) (i) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (s) C 3-10環烷基磺醯基-胺甲醯基(例如，環丙基磺醯基胺甲醯基)， (t) C 6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)， (u) 視需要地經1至3個C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、哌𠯤基)， (v) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (w) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)，及 (v) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (x) 9-至14-員雙環非芳族雜環基羰基(例如，四氫咪唑并吡𠯤基羰基、四氫三唑并吡𠯤基羰基)， (y) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡唑基胺甲醯基、吡啶基胺甲醯基)， (z) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基胺甲醯基(例如，氮呾基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基、吡咯啶基胺甲醯基) (i) 側氧基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)，及 (iv) C 7-16芳烷基(例如，苄基)，及 (aa) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 吡啶環(視需要地經氧化) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 胺基， (d) 胺甲醯基， (e) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iv) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (g) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)， (j) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之， (k) 視需要地經1至3個單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二乙胺基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (l) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (m) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)， (3) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之嘧啶環 (a) 氰基， (b) 胺基， (c) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，及 (d) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (4) 視需要地進一步經1至3個氰基取代之嗒𠯤環， (5) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之吡𠯤環 (a) 氰基， (b) C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (c) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (6) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之吡唑環 (a) 氰基， (b) 羧基， (c) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羥基， (iv) 羧基， (v) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (vi) C 7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基)， (vii) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基) (I) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (II) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)，及 (viii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (d) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷氧基-羰基(例如，丙氧基羰基、三級丁氧基羰基)，及 (e) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (7) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之咪唑環 (a) 氰基，及 (b) C 1-6烷基(例如，甲基)， (8) 視需要地進一步經1或2個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之噻唑環， (9) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之噻吩環 (a) 氰基， (b) 羧基， (c) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及 (d) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基)， (10) 呋喃環， (11) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之二氫吡啶環 (a) 氰基， (b) 側氧基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及 (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (I) 鹵素原子(例如，氟原子)， (II) 氰基，及 (III) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或 (12) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之二氫嘧啶環 (a) 氰基，及 (b) 側氧基。
在另一實施態樣中，環A 2更佳為 (1) 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代之苯環 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c)視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (d) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (2) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之吡啶環(視需要地經氧化) (a) 氰基， (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (c) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)， (3) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之嘧啶環 (a) 氰基，及 (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或 (4) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之二氫吡啶環 (a) 氰基， (b) 側氧基，及 (b) C 1-6烷基(例如，甲基)。
在另一實施態樣中，環A 2較佳為苯環、6-員芳族雜環、或6-員非芳族雜環，彼等各自進一步經一個氰基取代和視需要地進一步經取代。
「6-員芳族雜環」較佳為吡啶環(視需要地經氧化)、嘧啶環、嗒𠯤環或吡𠯤環、特佳為吡啶環。 「6-員非芳族雜環」較佳為二氫吡啶環或二氫嘧啶環。
「苯環」、「6-員芳族雜環」和「6-員非芳族雜環」具有一個氰基和在可取代的位置視需要地進一步具有1至5個(較佳為1至3個)取代基，除了以下式表示之部分結構外：
Figure 02_image072
。
取代基的實例包括選自上述取代基團A的取代基。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。此外，上述取代基團A係視需要地經選自取代基團A之取代基取代。取代基的數目為例如1至3個。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
環A 2更佳為 (1) 苯環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (k) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (l) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (m) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (n) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (o) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (p) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，及 (q) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 6-員芳族雜環(例如，吡啶(視需要地經氧化)、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)， 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 胺基， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (e) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (f) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (h) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (i) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)，或 (3) 6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶、二氫嘧啶) 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)。
在另一實施態樣中，環A 2更佳為 (1) 苯環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (k) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (l) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (m) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (n) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (o) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (p) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，及 (q) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 6-員芳族雜環(例如，吡啶(視需要地經氧化)、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)， 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 胺基， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (e) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (f) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (h) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (i) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)，或 (3) 6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶、二氫嘧啶) 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)。
在另一實施態樣中，環A 2更佳為 (1) 苯環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b)視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之 C 1-6烷基(例如，甲基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (c) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (2) 6-員芳族雜環(例如，吡啶、嘧啶) 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或 (3) 6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶) 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) C 1-6烷基(例如，甲基)。
環A 2進一步更佳為 (1) 苯環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (k) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (l) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (m) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (n) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (o) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (p) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，及 (q) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 吡啶環(視需要地經氧化) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)， 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 胺基， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (e) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (f) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (h) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (i) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)， (3) 嘧啶環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代 (a) 胺基， (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，及 (c) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (4) 進一步經一個氰基取代之嗒𠯤環， (5) 吡𠯤環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代 (a) C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (6) 二氫吡啶環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，或 (7) 二氫嘧啶環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1或2個側氧基取代。
在另一實施態樣中，環A 2進一步更佳為 (1) 苯環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (k) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (l) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (m) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (n) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (o) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (p) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，及 (q) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 吡啶環(視需要地經氧化) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)， 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 胺基， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (e) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (f) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (h) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (i) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)， (3) 嘧啶環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代 (a) 胺基， (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，及 (c) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (4) 進一步經一個氰基取代之嗒𠯤環 (5) 吡𠯤環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代 (a) C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (6) 二氫吡啶環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，或 (7) 二氫嘧啶環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1或2個側氧基取代。
在另一實施態樣中，環A 2進一步更佳為 (1) 苯環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b)視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之 C 1-6烷基(例如，甲基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (c) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (2) 吡啶環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)， (3) 嘧啶環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4 個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，或 (4) 二氫吡啶環 進一步經一個氰基取代，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) C 1-6烷基(例如，甲基)。
在另一實施態樣中，環A 2更佳為以下式表示之部分結構：
Figure 02_image025
其中環A 3為視需要地進一步經取代之苯環、視需要地進一步經取代之6-員含氮芳族雜環、或視需要地進一步經取代之6-員含氮非芳族雜環。氰基係鍵結至與以下式表示之部分結構的碳原子相鄰之碳原子：
Figure 02_image072
鍵結。
「視需要地進一步經取代之6-員含氮芳族雜環」之「6-員含氮芳族雜環」較佳為吡啶環(視需要地經氧化)、嘧啶環、嗒𠯤環或吡𠯤環，特佳為吡啶環。 「視需要地進一步經取代之6-員含氮非芳族雜環」之「6-員含氮非芳族雜環」較佳為二氫吡啶環或二氫嘧啶環。
「視需要地進一步經取代之苯環之「苯環」、「視需要地進一步經取代之6-員含氮芳族雜環」之「6-員含氮芳族雜環」和「視需要地進一步經取代之6-員含氮非芳族雜環」之「6-員含氮非芳族雜環」除了氰基外，在可取代的位置視需要地進一步具有1至3個取代基，和以下式表示之部分結構：
Figure 02_image072
。
取代基的實例包括選自上述取代基團A的取代基。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。此外，上述取代基團A係視需要地經選自取代基團A之取代基取代。取代基的數目為例如1至3個。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
環A 3較佳為 (1) 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代之苯環 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (k) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (l) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (m) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (n) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (o) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (p) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，及 (q) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 6-員芳族雜環(例如，吡啶(視需要地經氧化)、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 胺基， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (e) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (f) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (h) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (i) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)，或 (3) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶、二氫嘧啶) (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)。
在另一實施態樣中，環A 3較佳為 (1) 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代之苯環 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (k) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (l) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (m) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (n) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (o) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (p) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，及 (q) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 6-員芳族雜環(例如，吡啶(視需要地經氧化)、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 胺基， (c)視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (e) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (f) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (h) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (i) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)，或 (3) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶、二氫嘧啶) (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)。
在另一實施態樣中，環A 3較佳為 (1) 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代之苯環 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (c) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (2) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之6-員芳族雜環(例如，吡啶、嘧啶) (a) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，或 (3) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶) (a) 側氧基，及 (b) C 1-6烷基(例如，甲基)。
環A 3更佳為 (1) 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代之苯環 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (k) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (l) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (m) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (n) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (o) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (p) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，及 (q) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 吡啶環(視需要地經氧化) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 胺基， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (e) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (f) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (h) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (i) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)， (3) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之嘧啶環 (a) 胺基， (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，及 (c) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (4) 嗒𠯤環， (5) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之吡𠯤環 (a) C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (6) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之二氫吡啶環 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，或 (7) 視需要地進一步經1或2個側氧基取代之二氫嘧啶環。
在另一實施態樣中，環A 3更佳為 (1) 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代之苯環 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (k) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (l) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (m) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (n) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (o) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (p) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，及 (q) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 吡啶環(視需要地經氧化) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 胺基， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (e) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (f) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (h) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (i) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)， (3) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之嘧啶環 (a) 胺基， (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，及 (c) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (4) 嗒𠯤環， (5) 視需要地進一步經1至3個選自下列的取代基取代之吡𠯤環 (a) C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (6) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之二氫吡啶環 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，或 (7) 視需要地進一步經1或2個側氧基取代之二氫嘧啶環。
在另一實施態樣中，環A 3更佳為 (1) 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代之苯環 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (c) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (2) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之吡啶環 (a) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，及 (b) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)， (3) 視需要地進一步經1至4個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之嘧啶環，或 (4) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之二氫吡啶環 (a) 側氧基，及 (b) C 1-6烷基(例如，甲基)。
以下式表示之部分結構；
Figure 02_image077
較佳為以式(A 3-1)-(A 3-9)表示之部分結構；
Figure 02_image027
其中 Q 1為N或CR Q1，其中R Q1為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子， (d) 羥基， (e) 羧基， (f) 胺基， (g) 視需要地經取代之C 1-6烷基， (h) 視需要地經取代之C 1-6烷氧基， (i) C 1-6烷基-羰基， (j) C 1-6烷氧基-羰基， (k) 視需要地經取代之單-或二-C 1-6烷胺基， (l) 視需要地經取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基， (m) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基， (n) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基， (o) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)， (p) C 3-10環烷基， (q) 視需要地經取代之C 3-10環烷氧基， (r) 3-至8-員單環非芳族雜環基， (s) 視需要地經取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基， (t) 視需要地經取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基，或 (u) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基， Q 2為N或CR Q2，其中R Q2為 (a) 氫原子， (b) 鹵素原子，或 (c) C 1-6烷氧基， Q 3為N或CR Q3，其中R Q3為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子， (d) 羧基， (e) 視需要地經取代之C 1-6烷基， (f) 視需要地經取代之C 1-6烷氧基， (g) C 1-6烷基-羰基， (h) C 1-6烷氧基-羰基， (i) 單-或二-C 1-6烷胺基， (j) 視需要地經取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基， (k) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)，或 (l) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基， Q 4為N或CR Q4，其中R Q4為 (a) 氫原子，或 (b) 鹵素原子，及 Q 1、Q 2、Q 3和Q 4之N各自視需要地經氧化； R N1為氫原子或C 1-6烷基； R N2為氫原子或C 1-6烷基； R N3為氫原子或C 1-6烷基；及 R N4為氫原子或視需要地經1至3個鹵素原子取代之C 1-6烷基。
以下式表示之部分結構；
Figure 02_image025
更佳為以式(A 3-1)、(A 3-2)、(A 3-3)、(A 3-5)、(A 3-6)或(A 3-9)表示之部分結構；
Figure 02_image081
其中各符號係如上述所定義。
在式(A 3-1)中， Q 1較佳為N或CR Q1，其中R Q1為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (d) 羥基， (e) 羧基， (f) 胺基， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (h) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、氧呾基(oxetanyl)) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (i) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (j) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)， (k) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (l) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (m) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)， (n) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N,N-二甲基胺甲醯基)， (o) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (p) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (q) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (r) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)， (s) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (t) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，或 (u) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)。
在另一實施態樣中，在式(A 3-1)中， Q 1較佳為N或CR Q1，其中R Q1為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (d) 羥基， (e) 羧基， (f) 胺基， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)， (h) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、氧呾基(oxetanyl)) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (i) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (j) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)， (k) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (l) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (m) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)， (n) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N,N-二甲基胺甲醯基)， (o) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (p) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (q) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (r) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)， (s) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (t) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，或 (u) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)。
在另一實施態樣中，在式(A 3-1)中， Q 1較佳為CR Q1，其中R Q1為 (a) 氫原子， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或 (d) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
在式(A 3-1)中， Q 2較佳為N (視需要地經氧化)或CR Q2，其中R Q2為 (a) 氫原子， (b) 鹵素原子(例如，氟原子)，或 (c) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在另一實施態樣中，在式(A 3-1)中， Q 2較佳為CR Q2，其中R Q2為 (a) 氫原子，或 (b) 鹵素原子(例如，氟原子)。
在式(A 3-1)中， Q 3較佳為N (視需要地經氧化)或CR Q3，其中R Q3為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (d) 羧基， (e) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (f) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (g) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (h) C 1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)， (i) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基)， (j) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (k) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)，或 (l) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)。
在另一實施態樣中，在式(A 3-1)中， Q 3較佳為N (視需要地經氧化)或CR Q3，其中R Q3為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (d) 羧基， (e) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (f) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (g) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (h) C 1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)， (i) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基)， (j) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (k) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)，或 (l) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)。
在另一實施態樣中，在式(A 3-1)中， Q 3較佳為CR Q3，其中R Q3為 (a) 氫原子， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)，或 (d) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在式(A 3-1)中， Q 4較佳為N (視需要地經氧化)或CR Q4，其中R Q4為 (a) 氫原子，或 (b) 鹵素原子(例如，氟原子)。
在另一實施態樣中，在式(A 3-1)中， Q 4較佳為N (視需要地經氧化)或CH。
在另一實施態樣中，在式(A 3-1)中， Q 4較佳為N或CR Q4，其中R Q4為 (a) 氫原子，或 (b) 鹵素原子(例如，氟原子)。
在式(A 3-2)中， R N1較佳為氫原子或C 1-6烷基(例如，甲基)， Q 3較佳為CH，及 Q 4較佳為CH。
在式(A 3-3)中， R N2較佳為氫原子或C 1-6烷基(例如，甲基)， Q 3較佳為CH，及 Q 4較佳為N或CH。
在式(A 3-5)中， R N4較佳為氫原子， Q 1較佳為CH，及 Q 2較佳為CH。
在式(A 3-6)中， R N2較佳為氫原子或C 1-6烷基(例如，甲基)， Q 1較佳為CH，及 Q 4較佳為CH。
在式(A 3-9)中， R N4較佳為氫原子或視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)， Q 2較佳為CH，及 Q 3較佳為CH。
環B 1為視需要地進一步經取代之芳族雜環。 「視需要地進一步經取代之芳族雜環」之「芳族雜環」在可取代的位置視需要地進一步具有1至5個(較佳為1至3個) 取代基，除了-V-Z-環B 1外。取代基的實例包括選自上述取代基團A的取代基。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。 「視需要地進一步經取代之芳族雜環」之「芳族雜環」較佳為5-員芳族雜環。
環B 1較佳為環B 2，即，視需要地進一步經取代之5-員芳族雜環。 「視需要地進一步經取代之5-員芳族雜環」之「5-員芳族雜環」在可取代的位置視需要地進一步具有1至5個(較佳為1至3個)取代基，除了-O-CH(R 1)-CH 2-環B 2外。取代基的實例包括選自上述取代基團A的取代基。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。 「視需要地進一步經取代之5-員芳族雜環」之「5-員芳族雜環」較佳為5-員含氮芳族雜環。 5-員含氮芳族雜環包括的實例四唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑、咪唑、吡咯、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、等等。
環B 2較佳為視需要地進一步經取代之5-員含氮芳族雜環， 更佳為四唑或三唑，彼等各自視需要地進一步經取代， 進一步更佳為四唑或三唑， 又更佳為四唑或三唑，彼等各自係鍵結於其氮。 甚至更佳為四唑或1,2,4-三唑，彼等各自係鍵結於其氮， 特佳為四唑-1-基或1,2,4-三唑-1-基。
V為O、S、S(O)、S(O) 2或N(R V)，其中R V為氫原子或視需要地經取代之C 1-6烷基。 「視需要地經取代之C 1-6烷基」之「C 1-6烷基」在可取代的位置視需要地進一步具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包括選自上述取代基團A的取代基。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。 V較佳為O。
Z為視需要地經取代之C 1-6伸烷基。 「視需要地經取代之C 1-6伸烷基」之「C 1-6伸烷基」在可取代的位置視需要地進一步具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包括選自上述取代基團A的取代基。當取代基的數目為二或更多個時，各個取代基可為相同或不同。 Z較佳為視需要地經取代之伸乙基、更佳為-CH(R 1)-CH 2-，其中R 1為C 1-6烷基。 R 1較佳為甲基。 Z特佳為-CH(CH 3)-CH 2-。
化合物(I)較佳為化合物(II)，更佳為化合物(III)。
化合物(I)含有以式(I-1)和(I-2)表示之化合物：
Figure 02_image083
其中各符號係如上述所定義。 化合物(II)含有以式(II-1)和(II-2)表示之化合物：
Figure 02_image085
其中各符號係如上述所定義。 化合物(III)含有以式(III-1)和(III-2)表示之化合物：
Figure 02_image087
其中各符號係如上述所定義。
較佳化合物(I)-(III)如下。
[化合物A] 化合物(II)，其中 X 1為N或CR X1，其中R X1為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子)或C 1-6烷基(例如，甲基)； X 2、X 3和X 4各自獨立地為C或N，及X 2、X 3和X 4中之一者為N，及另外兩個為C； 環A 2為 (1) 苯環 視需要地與5-至6-員單環非芳族雜環(例如，二氫呋喃、吡咯啉)稠合(即，稠合環為二氫苯并呋喃、異吲哚啉)，其係視需要地經1至3個選自下列的取代基取代 (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 甲醯基， (f) 胺基， (g) 胺甲醯基， (h) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 羥基， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)，及 (v) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (i) C 2-6烯基(例如，乙烯基)， (j) C 2-6炔基(例如，乙炔基)， (k) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (l) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (m) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (n) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (o) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基、N-丙醯胺基)， (p) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基、N-丁基胺甲醯基、N-異丁基胺甲醯基、N-異戊基胺甲醯基、N-新戊基胺甲醯基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iii) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (v) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基)， (vi) C 3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)， (vii) C 6-14芳基(例如，苯基)， (viii) 5-或6-員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、咪唑基、三唑基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、1,1-二氧負離子基硫嗎啉基、四氫哌喃基) (I) 羥基， (II) 側氧基，及 (III) C 1-6烷基(例如，甲基)， (q) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (r) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基) (i) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (s) C 3-10環烷基磺醯基-胺甲醯基(例如，環丙基磺醯基胺甲醯基)， (t) C 6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)， (u) 視需要地經1至3個C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、哌𠯤基)， (v) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (w) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基) (i) 羥基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (iv) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)，及 (v) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (x) 9-至14-員雙環非芳族雜環基羰基(例如，四氫咪唑并吡𠯤基羰基、四氫三唑并吡𠯤基羰基)， (y) 視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代之5-或6-員單環芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡唑基胺甲醯基、吡啶基胺甲醯基)， (z) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基胺甲醯基(例如，氮呾基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基、吡咯啶基胺甲醯基) (i) 側氧基， (ii) C 1-6烷基(例如，甲基)， (iii) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)，及 (iv) C 7-16芳烷基(例如，苄基)，及 (aa) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 5-或6-員芳族雜環(例如，吡啶(視需要地經氧化)、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤、吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、呋喃) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 羧基， (d) 胺基， (e) 胺甲醯基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羥基， (iv) 羧基， (v) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (vi) C 7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基)， (vii) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基) (I) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (II) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)，及 (viii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iv) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (h) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (i) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、丙氧基羰基、三級丁氧基羰基)， (k) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (l) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基) (I) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二乙胺基)， (m) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (n) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)，或 (3) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之5-或6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶、二氫嘧啶) (a) 側氧基， (b) 氰基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及 (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (I) 鹵素原子(例如，氟原子)， (II) 氰基，及 (III) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)； Y 1為N或CH； Y 2為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)或氰基； Y 3為N或CR Y3，其中R Y3為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)； Y 4為N或CR Y4，其中R Y4為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)； 環B 2為5-員芳族雜環(較佳為四唑或三唑(較佳為1,2,4-三唑)，彼等各自較佳係鍵結於其氮)；及 R 1為C 1-6烷基(較佳為甲基)。
[化合物B] 化合物(III)，其中 X 2、X 3和X 4各自獨立地為C或N，及X 2、X 3和X 4中之一者為N，及另外兩個為C； 環A 3為 (1) 視需要地進一步經1至5個選自下列的取代基取代之苯環 (a) 氰基， (b) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (c) 羥基， (d) 羧基， (e) 胺基， (f) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (h) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (i) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)， (j) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-乙胺基)， (k) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (l) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (m) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (n) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (o) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (p) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，及 (q) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)， (2) 6-員芳族雜環(例如，吡啶(視需要地經氧化)、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤) 視需要地與5-或6-員單環芳族雜環(例如，咪唑)稠合(即，稠合環為咪唑并吡啶)，及 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代 (a) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (b) 胺基， (c) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (d) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及 (iii) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氧呾基(oxetanyl))， (e) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (f) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (g) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基)， (h) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)，及 (i) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)，或 (3) 視需要地進一步經1至4個選自下列的取代基取代之6-員非芳族雜環(例如，二氫吡啶、二氫嘧啶) (a) 側氧基，及 (b) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)； Y 1為N或CH； Y 2為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)； Y 3為N或CR Y3，其中R Y3為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)； Y 4為N或CR Y4，其中R Y4為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)；及 W為N或CH；
[化合物C] [化合物B]，其中 以下式表示之部分結構；
Figure 02_image025
為以式(A 3-1)、(A 3-2)、(A 3-3)、(A 3-5)、(A 3-6)或(A 3-9)表示之部分結構；
Figure 02_image081
其中 在式(A 3-1)中， Q 1為N或CR Q1，其中R Q1為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (d) 羥基， (e) 羧基， (f) 胺基， (g) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (h) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)， (ii) 氰基， (iii) 羧基， (iv) 胺甲醯基， (v) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基) (I) C 1-6烷氧基-C 1-6烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)，及 (II) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N,N-二甲胺基)， (vi) 單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-乙醯胺基)， (vii) N-C 1-6烷基-N-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-甲基-N-乙醯胺基)， (viii) C 3-10環烷基(例如，環丁基)，及 (ix) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、氧呾基(oxetanyl)) (I) 側氧基，及 (II) C 1-6烷基(例如，甲基)， (i) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (j) C 1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)， (k) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-乙基-N-甲胺基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (l) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基(例如，N-丙醯胺基)， (m) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基(例如，N-三級丁氧基羰胺基、N,N-二-三級丁氧基羰胺基)， (n) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N,N-二甲基胺甲醯基)， (o) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)， (p) C 3-10環烷基(例如，環丙基)， (q) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之C 3-10環烷氧基(例如，環己氧基)，該3-至8-員單環非芳族雜環視需要地經1至3個C 1-6烷基(例如，甲基)取代， (r) 3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，氮呾基、吡咯啶基)， (s) 視需要地經1至3個側氧基取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如，吡咯啶氧基)， (t) 視需要地經1至3個C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基(例如，氮呾基羰基)，或 (u) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)； Q 2為N (視需要地經氧化)或CR Q2，其中R Q2為 (a) 氫原子， (b) 鹵素原子(例如，氟原子)，或 (c) C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)； Q 3為N (視需要地經氧化)或CR Q3，其中R Q3為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)， (d) 羧基， (e) 視需要地經1至3個選自下列的取代基取代之C 1-6烷基(例如，甲基、乙基) (i) 鹵素原子(例如，氟原子)，及 (ii) 羥基， (f) 視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷氧基(例如，甲氧基)， (g) C 1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)， (h) C 1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)， (i) 單-或二-C 1-6烷胺基(例如，N-甲胺基、N,N-二甲胺基)， (j) 視需要地經1至3個3-至8-員單環非芳族雜環基(例如，嗎啉基)取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基(例如，N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基)， (k) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)(例如，N-二甲基亞磺醯基亞基胺基)，或 (l) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基(例如，1-氧負離子基-硫㖦(thiolan)-1-亞基胺基)；及 Q 4為N (視需要地經氧化)或CR Q4，其中R Q4為 (a) 氫原子，或 (b) 鹵素原子(例如，氟原子)； 在式(A 3-2)中， R N1為氫原子或C 1-6烷基(例如，甲基)， Q 3為CH，及 Q 4為CH； 在式(A 3-3)中， R N2為氫原子或C 1-6烷基(例如，甲基)， Q 3為CH，及 Q 4為N或CH； 在式(A 3-5)中， R N4為氫原子， Q 1為CH，及 Q 2為CH； 在式(A 3-6)中， R N2為氫原子或C 1-6烷基(例如，甲基)， Q 1為CH，及 Q 4為CH；及 在式(A 3-9)中， R N4為氫原子或視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C 1-6烷基(例如，甲基)， Q 2為CH，及 Q 3為CH。
[化合物D] 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例121)； 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例247)； 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例271)； 2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例284)； 4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例288)； 4-甲氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例300)； 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例321)； 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例345)； 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例392)； 4-氟-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例393)；及 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈，或醫藥上可接受的鹽(實施例410)。
化合物(I)的具體實例包括實施例1至486之化合物。
當化合物(I)為鹽時，鹽的實例包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼的鹽、與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、以及與鹼性或酸性胺基酸的鹽。金屬鹽的較佳實例包括鹼金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽等等；鹼土金屬鹽諸如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等等；及鋁鹽。與有機鹼的鹽之較佳實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、N,N'-二苄基乙二胺等等的鹽。與無機酸之鹽的較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等的鹽。與有機酸之鹽的較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等等的鹽。與鹼性胺基酸之鹽的較佳實例包括與精胺酸、賴胺氨酸、鳥胺酸等等的鹽。與酸性胺基酸之鹽的較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等等的鹽。其中，醫藥上可接受的鹽為較佳。例如，當化合物具有酸性官能基時，鹽的實例包括無機鹽例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等等)等等、銨鹽等等，及當化合物具有鹼性官能基時，鹽的實例包括與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等的鹽，以及與有機酸諸如乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等等的鹽。 當化合物(I)含有異構物諸如互變異構物、光學異構物、立體異構物、位置異構物和旋轉異構物時，任何異構物或混合物也包含於本發明的化合物中。此外，當化合物(I)含有光學異構物時，從外消旋物分離的光學異構物包含在化合物(I)中。 化合物(I)可以晶體形式獲得。單晶形式或結晶混合物可包含於化合物(I)中。 化合物(I)可為醫藥上可接受的共晶或共晶鹽。共晶或共晶鹽如本文使用係指在室溫下由兩種或更多種獨特固體組成的結晶材料，彼等各自具有獨特的物理特性諸如結構、熔點及熔化熱、吸濕性、溶解性、及穩定性。共晶或共晶鹽可根據本身已知的共結晶方法來製造。 化合物(I)可為溶劑合物(例如水合物)或非溶劑合物，兩者都包括在化合物(I)中。 化合物(I)中也包括經同位素標記或取代之化合物(例如， 2H、 3H、 11C、 14C、 18F、 35S、 125I、等等)。經同位素標記或取代之化合物可用作為例如用於正電子發射斷層攝影術(PET)的示踪劑(PET示踪劑)，且預計可用於醫學診斷之領域等等。
以下本發明化合物之製造方法係闡明於下。
所使用之原料化合物和試劑以及在下列製造方法的各個步驟中所獲得之化合物可各自為鹽的形式，該鹽的實例包括與本發明化合物等等的鹽類似的鹽。
當在各步驟中獲得之化合物為游離形式時，可以根據本身已知的方法將其轉化為目標鹽。當在各步驟中獲得之化合物為鹽時，可以根據本身已知的方法將其轉化為目標游離形式或其他鹽。
在各步驟中獲得之化合物可直接以反應混合物使用或以粗產物使用於下一反應中。或者，各步驟中得到的化合物可根據本身已知的方法，例如分離方法諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、管柱層析等等從反應混合物中分離並純化。
當在各步驟中所使用之原料化合物和試劑為市售時，也可直接使用市售產品。
在各步驟的反應中，雖然反應時係取決於所使用之試劑和溶劑的種類而改變，但除另有規定外，其通常為1 min -48 hr，較佳為10 min - 8 hr。
在各步驟的反應中，雖然反應溫度係取決於所使用之試劑和溶劑的種類而改變，但除另有規定外，其通常為-78℃ - 300℃，較佳為-78℃ - 150℃。
在各步驟的反應中，雖然壓力係取決於所使用之試劑和溶劑的種類而改變，但除另有規定外，其通常為1 atm – 20 atm，較佳為1 atm – 3 atm。
微波合成器諸如由Biotage製造的引發器等等可用於各步驟中的反應。雖然反應溫度係取決於所使用之試劑和溶劑的種類而改變，但除另有規定外，其通常為室溫-300℃，較佳為50℃-250℃。雖然反應時間係取決於所使用之試劑和溶劑的種類而改變，但除另有規定外，其通常為1 min -48 hr，較佳為1 min - 8 hr。
在各步驟的反應中，除另有規定外，試劑的使用量相對於反應物(substrate)為0.5當量-20當量，較佳為0.8當量-5當量。當試劑用作為催化劑時，試劑的使用量相對於反應物為0.001當量-1當量，較佳為0.01當量-0.2當量。當試劑用作為配位基時，試劑的使用量相對於反應物為0.001當量-1當量，較佳為0.01當量-0.2當量。當試劑用作為反應溶劑時，試劑係以溶劑量使用。
除另有規定外，各步驟中的反應係在沒有溶劑下進行，或者藉由將原料化合物溶解或懸浮在適當溶劑中進行。溶劑的實例包括在實施例中所述者及下列溶劑。 醇類：甲醇、乙醇、三級丁醇、2-甲氧基乙醇、苄醇等等； 醚類：乙醚、苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等等； 芳族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等等； 飽和烴類：環己烷、己烷等等； 醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等等； 鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳等等； 腈類：乙腈等等； 亞碸類：二甲亞碸等等； 芳族有機鹼類：吡啶等等； 酐類：乙酐等等； 有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等等； 無機酸類：鹽酸、硫酸等等； 酯類：乙酸乙酯等等； 酮類：丙酮、甲基乙基酮等等； 水。 上述溶劑可以適當比例之其二或更多種的混合物使用。
當鹼使用於各步驟中的反應時，其實例包括彼等在實施例中所述者及下列鹼類。 無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等等； 有機鹼類：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等等； 金屬醇鹽類：乙醇鈉、三級丁醇鉀等等； 鹼金屬氫化物類：氫化鈉等等； 金屬胺化物類：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰(lithium hexamethyldisilazide)等等； 有機鋰類：正丁基鋰等等。
當酸或酸催化劑使用於各步驟中的反應時，其實例包括彼等在實施例中所述者及下列酸和酸催化劑。 無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等等； 有機酸類：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等等； 路易斯酸類：三氟化硼乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等等。
除另有規定外，各步驟中的反應係根據本身已知的方法，例如Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989，或類似者中所揭示的方法或在實施例中揭示的方法進行。
在各步驟中，官能基的保護或去保護反應係根據本身已知的方法，例如「Protective Groups in Organic Synthesis、4th Ed」, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts)；「Protecting Groups 3rd Ed.」 Thieme, 2004 (P.J. Kocienski)或類似者中所述的方法或在實施例中所述的方法進行。 醇等等的羥基和酚系羥基之保護基的實例包括醚型保護基諸如甲氧基甲基醚、芐醚、三級丁基二甲基矽基醚、四氫哌喃基醚等等；羧酸酯型保護基諸如乙酸酯等等；磺酸酯型保護基例如甲磺酸酯等等；碳酸酯型保護基例如三級丁基碳酸酯等等、等等。 醛的羰基之保護基的實例包括縮醛型保護基諸如二甲基縮醛等等；環狀縮醛型保護基諸如1,3-二㗁烷等等、等等。 酮的羰基之保護基的實例包括縮酮型保護基諸如二甲基縮酮等等；環狀縮酮型保護基諸如1,3-二㗁烷等等；肟型保護基諸如O-甲基肟等等；腙型保護基諸如N,N-二甲基腙等等、等等。 羧基之保護基的實例包括酯型保護基諸如甲基酯等等；醯胺型保護基諸如N,N-二甲醯胺等等、等等。 硫醇之保護基的實例包括醚型保護基諸如芐硫醚等等；酯型保護基諸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯等等、等等。 胺基及芳族雜環例如咪唑、吡咯、吲哚等等之保護基的實例包括胺基甲酸酯型保護基諸如胺基甲酸芐酯等；醯胺型保護基諸如乙醯胺等等；烷基胺型保護基諸如N-三苯基甲基胺等；磺醯胺型保護基團諸如甲磺醯胺等等、等等。 保護基可根據本身已知的方法移除，例如藉由採用一種使用酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷矽基鹵(諸如三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)等等之方法、還原方法、等等。
當在各步驟中進行還原反應時，所使用之還原劑的實例包括金屬氫化物諸如氫化鋁鋰、三乙基氧硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、四甲基銨三乙醯氧基硼氫鈉、等等；硼烷諸如硼烷四氫呋喃複合物等等；雷氏(Raney)鎳；雷氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等等。當還原碳-碳雙鍵或三鍵或硝基或苄基氧羰基時，可以採用一種使用催化劑諸如鈀-碳，林德拉爾氏(Lindlar’s)催化劑等等的方法。
當在各步驟中進行氧化反應時，所使用之氧化劑的實例包括過氧化物諸如間氯過苄酸(mCPBA)、過氧化氫、三級丁基過氧化氫等等；過氯酸鹽諸四丁基過氯酸銨等等；氯酸鹽諸如氯酸鈉等等；亞氯酸鹽諸如亞氯酸鈉等等；過碘酸鹽諸如過碘酸鈉等等；超價碘試劑諸如亞碘醯苯等等；含錳的試劑諸如二氧化錳、過錳酸鉀等等；鉛類諸如四乙酸鉛等等；含有鉻的試劑諸如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯(Jones)試劑等等；鹵素化合物諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、過硫酸氫鉀複合鹽(oxone)、等等。
當在各步驟中進行自由基反應時，所使用之自由基引發劑的實例包括偶氮化合物諸如偶氮二異丁腈(AIBN)等等；水溶性自由基引發劑諸如4-4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等等；在空氣或氧氣存在下的三乙基硼；過氧化苯甲醯基等等。所使用之自由基試劑的實例包括三丁基錫烷、參三甲基矽基矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等等。
當在各步驟中進行親核取代反應時，所使用之鹼的實例包括有機鋰(諸如，雙(三甲(trimehyl)矽基)胺化鋰)、金屬醇鹽(諸如，三級丁氧醇)、鹼金屬氫化物(諸如，氫化鈉)、無機鹼，有機鹼、等等。
當在各步驟中進行芳族親核取代反應時，使用親核劑(諸如，羥基、胺、咪唑等等)和鹼(諸如有機鹼等等)的組合，或親核劑和酸(諸如有機酸等等)的組合作為試劑。
當在各步驟中進行藉由碳陰離子的親核加成反應、藉由碳陰離子的親核1,4-加成反應(邁克爾(Michael)加成反應)或藉由碳陰離子的親核取代反應時，用於產生碳陰離子之鹼的實例包括有機鋰、金屬醇鹽、無機鹼、有機鹼等等。
當在各步驟中進行格任亞(Grignard)反應時，所使用之格任亞試劑的實例包括鹵化芳基鎂諸如溴化苯基鎂等等；和鹵化烷基鎂諸如溴化甲基鎂等等。格任亞試劑可根據本身已知的方法製備，例如藉由鹵化烷基或鹵化芳基與金屬鎂在作為溶劑的醚或四氫呋喃中反應。
當在各個步驟中進行醇、鹵化烷基或磺酸酯的疊氮化反應時，所使用之疊氮化試劑的實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA) 、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉等等。例如對於醇的疊氮化反應，可使用一種使用二苯基磷醯基疊氮化物和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法，一種使用三甲基矽基基疊氮化物和路易斯酸的方法、等等。
當在各步驟中進行還原胺化反應時，所使用之還原劑的實例包括鈉三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷-2-甲基吡啶複合物、氫、甲酸等等。當反應物(substrate)為胺化合物時，所使用之羰基化合物的實例包括三聚甲醛、醛類諸如乙醛等等，和酮類諸如環己酮等等。當此反應物(substrate)為羰基化合物時，所使用之胺的實例包括氨、一級胺，例如甲胺等等；二級胺，例如二甲胺等等；等等。
當在各步驟中進行Mitsunobu反應時，使用偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等等)及三苯基膦或膦烷試劑(例如氰基亞甲基三丁基膦烷(蘇諾達(Tsunoda)試劑)作為試劑。
當在各步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或脲形成反應時，所使用之試劑的實例包括醯鹵諸如醯氯、醯溴等等；活化羧酸諸如酸酐、活化酯、硫酸鹽等等。羧酸之活化劑的實例包括碳化二亞胺縮合劑諸如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等等；三𠯤縮合劑諸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉氯化物n-水合物(DMT-MM)等等；碳酸酯縮合劑諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等等；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-氧基-參二甲胺基鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama試劑)；亞硫醯氯；鹵甲酸低碳烷酯諸如氯甲酸乙酯等等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；其組合等等。當使用碳二亞胺縮合劑時，添加劑諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲胺基吡啶(DMAP)等等可加至反應系統中。
當在各步驟中進行偶合反應時，所使用之金屬催化劑的實例包括鈀化合物諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、(三-三級丁基膦)鈀(0)等等；鎳化合物諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等等；銠化合物諸如參(三苯基膦)氯化銠(III)等等；鈷化合物；銅化合物諸如氧化銅、碘化銅(I)、二乙酸銅(II)等等；鉑化合物等等。此外，鹼可加至反應系統中，且其實例包括有機鹼(諸如1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙基胺)、無機鹼等等。再者，配位基可加至反應系統中，且其實例包括有機胺諸如N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺、2,2-聯吡啶等等；有機磷化合物諸如三苯基膦、三-三級丁基膦、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦、cataCXium ®A (二(1-金剛烷基)-正丁基膦)等等；等等。
當在各步驟中進行硫羰基化反應時，五硫化二磷通常係用作為硫羰化劑。或者，亦可使用具有1,3,2,4-二硫二磷環丁烷-2,4-二硫化物結構的試劑(例如，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑(Lawesson reagent)等等)代替五硫化二磷。
當在各步驟中進行羥基的鹵化反應時，所使用之鹵化劑的實例包括氫鹵酸和無機酸的醯鹵，具體地說，用於氯化之鹽酸、亞硫醯氯、磷醯氯等等，用於溴化之48%氫溴酸等等。此外，可使醇與三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳或類似物反應製造鹵化烷基的方法。或者，也可採用一種經由將醇轉化為對應磺酸酯，及接著使磺酸酯與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應的兩個步驟來製造鹵化烷基的方法。
當在各步驟中進行磺酸酯酯化反應時，所使用之磺酸化劑的實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等等。
當在各步驟中進行水解反應時，使用酸或鹼作為試劑。對於三級丁基酯的酸水解反應，可加入甲酸、三乙基矽烷等等以還原地捕獲副產物的三級丁基陽離子。
當在各步驟中進行脫水反應時，所使用之脫水劑的實例包括硫酸、五氧化二磷、磷醯氯、N,N’-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等等。
當在各步驟中進行氰化反應時，所使用之金屬催化劑的實例包括鈀化合物諸如氯(2-二環己膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、(三-三級丁基膦)鈀(0)等等；鎳化合物諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等等；銠化合物諸如叁(三苯基膦)氯化銠(III)等等；鈷化合物；銅化合物諸如氧化銅、碘化亞銅(I)、二乙酸銅(II)等等；鉑化合物等等。所使用之氰基化合物的實例包括六氰基亞鐵酸鉀(II)三水合物、氰化亞銅(I)、氰化鋅、氰化鉀、氰化鈉等等。此外，鹼可加入反應系統中，且其實例包括有機鹼、無機鹼等等。再者，配位基可加入反應系統中，且其實例包括有機胺諸如N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺、2,2-聯吡啶基等等；有機磷化合物諸如2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、三苯基膦、三-三級丁基膦、三環己基膦、BINAP(2,2’-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘基)等等。
當在各步驟中進行硝化反應時，所使用之硝化劑的實例包括礦酸諸如混合酸、硝酸等等；硝酸鹽諸如硝酸鉀、硝酸鈉、四甲基硝酸銨、硝酸銀等等。
當在各步驟中進行O-烷化反應或N-烷化反應時，使用烷化劑(例如，鹵化烷基、磺酸烷酯等等)和鹼(例如，有機鹼、無機鹼、鹼金屬氫化物等等)之組合作為試劑。
本發明化合物(I)可根據下述所闡明之方法製造。 下列方案中之A 1、B 1、V、X 1-X 6、Y 1-Y 4和Z係如上述所定義。
化合物(I)，其中X 2為C，X 3和X 4中之一者為N，及其他為C，可根據方案1-1中所示之方法從化合物(2)製造。 [方案1-1]
Figure 02_image091
其中L 1-L 4各自獨立地為脫離基，M 1和M 2各自獨立地為金屬基，T 1為脫離基或金屬基，及其他符號係如上述所定義。
L 1-L 4和T 1之「脫離基」的實例包括鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等)、視需要地經鹵化之C 1-6烷基磺醯氧基(例如，甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等等)、視需要地經取代之C 6-14芳基磺醯氧基[例如，視需要地具有1至3個選自下列的取代基之C 6-14芳基磺醯氧基：C 1-6烷基(例如，甲基、等等)]、視需要地經鹵化之C 1-6烷硫醚基、視需要地經取代之C 6-14芳硫醚基、C 1-6烷氧基(例如，甲氧基、等等)、硝基、間-硝基苯磺醯氧基和萘基磺醯氧基等等。 M 1、M 2和T 1之「金屬基」的實例包括硼酸基(-B(OH) 2)，或硼酸酯基(-B(OR) 2；R為C 1-6烷基)或其環狀基(例如，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基、等等)，或三烷基錫基、等等。 化合物(2)、(3)、(7)和(9)可為市售產品，或可根據本身已知的方法製造。
化合物(I)，其中X 1為CH，X 2和X 4為C，X 6為CH，和X 3和X 5為N，亦可根據方案1-2中所示之方法從化合物(9)製造。 [方案1-2]
Figure 02_image093
其中T 2為脫離基或金屬基，及其他符號係如上述所定義。
T 2之「脫離基」的實例包括彼等如T 1之「脫離基」舉例說明者。 T 2之「金屬基」的實例包括彼等如T 1之「金屬基」舉例說明者 化合物(3’)、(9)和(11)可為市售產品，或可根據本身已知的方法製造。
化合物(I)，其中X 1為CR X1a，X 3和X 4為C，和X 6為CR X6，及X 2和X 5為N，可根據方案1-3中所示之方法從化合物(12)製造。 [方案1-3]
Figure 02_image095
其中L 5為脫離基，M 3為金屬基，R X1a為氫原子或C 1-2烷基，R為C 1-2烷基，及其他符號係如上述所定義。
L 5之「脫離基」的實例包括彼等如L 1-L 4之「脫離基」舉例說明者。 M 3之「金屬基」的實例包括彼等如M 1M 2之「金屬基」舉例說明者。 化合物(2)、(12)、(13)和(16)可為市售產品，或可根據本身已知的方法製造。化合物(5)可根據方案1-1製造。
化合物(2’)，其為其中-V-Z-環B 1為-O-CH(R 1)-CH 2-環B 2之化合物(2)，可根據方案2-1中所示之方法或本身已知的類似方法(WO 2018/183112 A1和WO 2020/068854 A1)從化合物(19)製造。 [方案2-1]
Figure 02_image097
其中L 6為脫離基，及其他符號係如上述所定義。
L 6之「脫離基」的實例包括彼等如L 1-L 4之「脫離基」舉例說明者。 化合物(19)、(20)、(22)和(23)可為市售產品，或者可根據本身已知的方法製造。
化合物(I)的起始化合物及/或製造中間物可形成鹽。雖然鹽不特別限制，只要可進行反應即可，其實例包括彼等類似於視需要地由化合物(I)等等形成的鹽者、等等。 至於化合物(I)的構型異構物(E、Z形式)，當異構化發生時，可將彼等分離和純化(例如根據習知分離方法諸如萃取、再結晶、蒸餾、層析等等)以獲得純化合物。此外，對應純異構物也可根據在Shin Jikken Kagaku Kouza 14(The Chemical Society of Japan ed.)第251至253頁、第4版Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan ed.)第273-274頁中揭示的方法或與其類似的方法，藉由使用加熱、酸催化劑、過渡金屬錯合物、金屬催化劑、自由基催化劑、光照射、強鹼催化劑等等將雙鍵異構化而獲得。
取決於取代基的種類，化合物(I)含有立體異構物，且各立體異構物及其混合物也包含在本發明中。 化合物(I)可為水合物或非水合物。 當需要時，化合物(I)可藉由進行去保護反應、醯化反應、烷化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延長反應、鹵化反應、取代基交換反應、偶合反應、還原性胺化、碳陰離子之親核性加成反應、格任亞試劑和脫氧氟化反應或其二或更多種之組合而合成。 當藉由上述反應獲得呈游離形式之目標產物時，其可根據習知方法轉化成鹽，或當獲得呈鹽之目標產物時，其可根據習知方法轉化為游離形式或其他鹽。如此獲得之化合物(I)亦可根據已知的方法諸如相轉移、濃縮、溶劑萃取、蒸餾、結晶、再結晶、層析等等而從反應混合物中分離和純化。 當化合物(I)含有組態異構物、非鏡像異構物、構形異構物等等時，若需要，各自可根據上述分離和純化方法分離。此外，當化合物(I`)為外消旋物時，可根據習知的光學解析分離d-型和l-型。
如此獲得之化合物(I)、為此之其他反應中間物及其起始化合物可根據本身已知的方法(例如萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、管柱層析、薄層層析、製備型高效液相層析(製備型HPLC)、中壓製備型液相層析(中壓製備型LC)等等)從反應混合物中分離及純化。
化合物(I)之鹽可根據本身已知的方法製造。例如，當化合物(I)為鹼性化合物時，其可藉由添加無機酸或有機酸製造，或當化合物(I)為酸性化合物時，藉由添加有機鹼或無機鹼製造。 當化合物(I)含有光學異構物時，各光學異構物及其混合物均包括在本發明的範圍內，且若需要，這些異構物可進行光學解析或可根據本身已知的方法分別製造。 當化合物(I)含有組態異構物，非鏡像異構物、構形異構物等等時，若需要，各自可根據上述分離和純化方法分離。此外，當化合物(I)為外消旋物時，可根據習知的光學解析分離S-型和R-型。 當化合物(I)含有立體異構物時，各異構物及其混合物都包括在本發明中。
化合物(I)可為前藥。化合物(I)的前藥意指一種在活體內的生理條件下由於酵素、胃酸等等以一反應轉化成化合物(I)的化合物，亦即，一種根據酵素，以氧化、還原、水解等等轉化成化合物(I)的化合物；一種由於胃酸等等，藉由水解轉化成化合物(I)的化合物。
化合物(I)之前藥可為一種藉由將化合物(I)中的胺基進行醯化、烷化或磷酸化獲得之化合物(例如，一種藉由將化合物(I)的胺基進行二十烷醯化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化或三級丁基化等等獲得之化合物)；一種藉由將化合物(I)中的羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼酸化獲得之化合物化合物(例如，一種藉由將化合物(I)的羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、延胡索醯化、丙胺醯化或二甲胺基甲羰基等等獲得之化合物)；一種藉由藉由將化合物(I)中的羧基進行酯化或醯胺化獲得之化合物(例如，一種藉由將化合物(I)中的羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲醯胺化等等獲得之化合物)、等等。任何這些化合物可藉由本身已知的方法從化合物(I)製造。化合物(I)的前藥可為一種如Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)中所述在生理條件下轉化為化合物(I)之化合物。
化合物(I)或其前藥(以下縮寫為本發明化合物)在體內動力學(例如血漿藥物半衰期、腦內轉移能力、代謝穩定性)方面是優越的，顯示低毒性(例如在肝/肝毒性、急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、細胞毒性、藥物相互作用、致癌性等等；尤其是肝/肝毒性方面是更優越的藥物)。本發明化合物直接用作為藥物或與醫藥上可接受的載體或類似者混合的醫藥組成物，以安全地口服或腸胃外投予至哺乳動物(例如人、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、綿羊和山羊)。「腸胃外」的實例包括靜脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴注、腦內、直腸內、陰道內、腹膜內和腫瘤內投予、投予至腫瘤等等附近及直接投予至病變處。
因為本發明化合物具有優越的CaMKII抑制作用，所以預期可用於預防或治療動物(特別是哺乳動物(例如人、猴、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、兔子等等))之(例如)心臟病(心臟肥大、急性心臟衰竭和慢性心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭)、心肌病、心絞痛、心肌炎、心房/心室性心律不整、心搏過速、心肌梗塞等等)、心肌缺血、靜脈功能不全、心肌梗塞後轉化成心臟衰竭、高血壓、肺心病、動脈硬化(包括動脈粥樣硬化(動脈瘤、冠狀動脈硬化症、腦動脈硬化症、末梢動脈硬化症等等))、干預(冠狀動脈血管成形術、支架放置、冠狀動脈血管鏡、血管內超音波、冠狀動脈血栓溶解治療等等)後的血管肥厚、血管肥厚/阻塞和器官損傷、繞道手術後血管再閉塞/再狹窄、人工心肺術後之心機能減退、呼吸疾病(感冒症候群、肺炎、氣喘、肺高血壓、肺血栓/肺栓塞等等)，骨骼疾病(非代謝性骨骼疾病諸如骨折、再骨折、骨畸形/變形性椎關節強硬、骨肉瘤、骨髓瘤、骨發育不良和脊柱側彎、骨缺损、骨質疏鬆、骨軟化症、佝僂病、骨炎纖維化、腎性骨營養不良、骨的佩吉特氏(Paget's)病、僵硬的脊髓炎、慢性類風濕性關節炎，在其類似病症中的關節炎和關節組織破壞等等)、發炎症性疾病(糖尿病併發症諸如視網膜病變、腎病、神經損傷、大血管病等等；關節炎諸如慢性類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊髓炎、骨膜炎等等；手術後/外傷發炎；腫脹減輕；咽發炎；膀胱發炎；肺炎；異位性皮膚炎；發炎性腸病諸如克羅恩病、潰瘍性結腸炎等等；腦膜炎；發炎性眼病；發炎性肺病諸如肺炎、矽肺症、肺結節病、肺結核等等等)、過敏性疾病(過敏性鼻炎、結膜炎、胃腸過敏、花粉過敏、過敏反應等等)、藥物依賴、神經退行性疾病(阿茨海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症、AIDS腦病等等)、中樞神經系統損傷(諸如腦出血和腦梗塞及其後遺症和併發症、頭部損傷、脊髓損傷、腦水腫、感覺功能障礙、感覺異常、自主神經功能障礙、自主神經功能異常、多發性硬化等等)、癡呆症、記憶障礙、意識障礙、遺忘症、焦慮症候群、神經症候群、不愉快狀態、精神障礙(抑鬱症、癲癇症、酒精依賴性等等)、缺血性末梢循環障礙、深靜脈血栓形成、閉塞性末梢循環障礙、閉塞性動脈硬化(ASO)、閉塞性血栓血管炎、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等等)、糖尿病併發症(神經損傷、腎病、視網膜病、白內障、大血管病、骨質減少症、糖尿病高滲性糖尿病昏迷、感染性疾病、糖尿病性壞疽、口腔乾燥症、聽力惡化、腦血管損傷、末梢循環障礙等等)、尿失禁、代謝/營養障礙(肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、糖尿病、葡萄糖耐受性降低、高尿酸血症、高血鉀症、高血鈉症等等)、代謝症候群、內臟肥胖症候群、男性或女性性功能障礙等等，及 用於預防或治療味覺障礙、嗅覺障礙、血壓晝夜節律異常、腦血管損傷(無症狀腦血管損傷、短暫性腦缺血發作、中風、腦血管性癡呆、高血壓性腦病、腦梗塞、等等)、腦水腫、腦循環障礙、腦血管損傷的複發和後遺症(神經症候群、精神症候群、主觀症候群、日常生活活動障礙、等等)、腎病(腎炎、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎衰竭、血栓性微血管病、糖尿病腎病變、腎病症候群、高血壓性腎硬化、透析併發症、器官損傷，包括輻射引起的腎病、等等)、移植後的紅細胞增多/高血壓/器官損傷/血管肥厚、移植後的排斥、眼部疾病(青光眼、高眼壓、等等)、血栓形成、多器官衰竭、內皮功能障礙、高血壓性耳鳴、其他循環系統疾病(缺血性大腦循環障礙、雷諾氏(Raynaud's)病、伯格氏(Buerger's)病、等等)、慢性阻塞性肺病、間質性肺炎、卡氏肺炎、結締組織病(例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多動脈炎、等等)、肝臟疾病(包括慢性肝炎和肝硬化、等等)、門靜脈高壓症、消化系統疾病(胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障礙、消化不良、食道潰瘍、胰腺炎、結腸息肉、膽石症、痔瘡問題、食道和胃底靜脈曲張破裂、等等)、血液學/造血系統疾病(紅細胞增多症、血管性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、播散性血管內凝血症候群、多發性骨髓瘤、等等)、實體腫瘤、腫瘤(惡性黑素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官(例如胃、腸、等等)癌症、等等)、癌症及與其相關的惡病質、癌症轉移、內分泌失調(阿狄森氏(Addison's)病、庫欣氏(Cushing's)症候群、嗜鉻細胞瘤、原發性醛固酮增多症、等等)、克羅伊茨費爾特-雅各佈(Creutzfeldt-Jakob)病、泌尿科/男性生殖器疾病(膀胱炎、前列腺增大、前列腺癌、性傳播疾病、等等)、婦科疾病(更年期障礙、妊娠毒血症、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳腺疾病、性傳播疾病、等等)、環境/職業因素引起的疾病(例如輻射損傷、紫外線/紅外線/雷射光束的損傷、高山症等等)、傳染病(例如巨細胞病毒、流感病毒和皰疹病毒的病毒感染性疾病、立克次體感染性疾病、細菌感染性疾病、等等)、毒血症(敗血症、感染性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症、毒素休克症候群、等等)、耳鼻喉疾病(美尼爾氏(Ménière's)病、耳鳴、味覺障礙、眩暈、平衡障礙、吞嚥障礙、等等)、皮膚疾病(瘢痕瘤、血管瘤、牛皮癬、等等)、透析低血壓、重症肌無力症、全身性疾病諸如慢性疲勞症候群、等等，特別是心臟病(特別是兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭、致命心律不整)等等。 在此，預防心臟疾病的概念包括治療心肌梗塞、心絞痛發作、心臟繞道手術、血栓溶解療法、冠脈血管重建術等等的預後，及治療心臟病的概念包括抑制心臟衰竭的進展或嚴重程度(包括收縮功能衰竭HFrEF和維持射血分數的心臟衰竭HFpEF)，及當進行非藥物治療(例如植入式除顫器、心臟交感神經切除術、導管消融術、心臟起搏器、主動脈內氣囊泵送、輔助人造心臟、巴蒂斯塔(Batista)手術、細胞移植、基因治療，心臟移植等等)時保持心臟功能用於嚴重的心力衰竭/心律不整等等。當將本發明的化合物應用於預防或治療心臟衰竭時，預期藉由短時間投予可達成心臟收縮性或張力缺乏的改善，而沒有副作用如壓力下降、心搏過速、腎血流量減少等等，與致病性疾病中的差異無關諸如缺血性心臟病、心肌病、高血壓等等及症狀諸如收縮性衰竭、舒張功能衰竭等等。再者，除了心臟功能的短期改善之外，預期可達成預後的長期改善(存活率、再住院率、心臟事件率等等)。當本發明的化合物應用於心律不整的預防或治療時，無論病因及心房/心室的差異如何，預期達成症狀的改善或緩解。另外，預期將達成預後的長期改善(存活率、再住院率、心臟事件率等等)。
雖然本發明化合物的劑量取決於投予路徑、症狀等等而改變，例如，當化合物係口服投予至心臟病的患者時(成人，體重40-80 kg，例如60 kg)時，劑量為例如0.001-1000 mg/kg體重/天，較佳為0.01-100 mg/kg體重/天，更佳為0.1-10 mg/kg體重/天。此量可每天分1至3部分投予。
含有本發明化合物之藥劑可單獨使用或以根據本身已知的方法如醫藥製劑之製造方法(例如，日本藥典 (Japanese Pharmacopoeia)等等中所描述的方法)之含有本發明化合物和醫藥上可接受的載劑之醫藥組成物使用。含有本發明化合物之藥劑可以例如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩散錠、頰內等等)、丸劑、粉劑、顆粒、膠囊(包括軟式膠囊和微膠囊)、含片、糖漿、液體、乳液、懸浮液、控制釋放製劑(例如，立即釋放製劑、持續釋放製劑、持續釋放微膠囊)、氣霧劑、薄膜(例如，口服崩散膜，口腔黏膜黏著膜)，注射(例如，皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹膜內注射)、滴注、經皮吸收型製劑、軟膏、洗劑、黏著製劑、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑，鼻部製劑、肺部製劑(吸入劑)，眼滴劑等等之形式口服或非經腸(例如，靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、皮內、灌輸、腦內、直腸內、陰道內、腹膜內投予及投予病灶)安全投予。
如前文所提之「醫藥上可接受的載劑」，各種習知用作為製備材料(起始材料)的有機或無機載劑。例如，賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等等可使用於固體製劑，及溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、平滑劑等等可使用於液體製劑。若需要，亦可使用製劑添加劑諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等等。 賦形劑的實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等等。 潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化矽等等。 黏合劑的實例包括結晶纖維素、白糖、D-甘露糖、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等等。 崩散劑的實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等等。 溶劑的實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等等。 助溶劑的實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苄酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等等。懸浮劑的實例包括界面活性劑諸如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、芐索氯銨(benzetonium chloride)、甘油單硬脂酸酯等等；親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等；等等。 等張劑的實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等等。 緩衝劑的實例包括緩衝溶液諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等等。 平滑劑的實例包括苄醇等等。 防腐劑的實例包括對氧基苄酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去水乙酸、山梨酸等等。 抗氧化劑的實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育醇等等。
雖然醫藥組成物根據劑型、投予方法、載劑等等而改變，但可根據習知的方法藉由添加製劑總量的一般0.01-100%(w/w)(較佳為0.1-95%(w/w))之比例的本發明化合物來製造。
當本發明化合物施用於上述疾病各者時，其可與醫藥劑(下文係縮寫為併用藥物)或該等疾病一般採用之治療方法的適當組合來使用。就心臟衰竭而言，例如，其可與下列同時使用：血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如，阿拉普利(alacepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、喹那普利(quinapril)、咪達普利(imidapril)、貝那普利(benazepril)、培哚普利(perendopril)等等)，血管收縮素II受體拮抗劑(例如，洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan cillexetil)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(termisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、福拉沙坦(forasartan)等等)，血管收縮素II受體拮抗劑/NEP抑制劑組合劑(恩屈托(entresto))、β受體拮抗劑(例如，普萘洛爾(propranolol)、納多洛爾(nadolol)、噻嗎洛爾(timolol)、尼普地洛(nipradilol)、布尼洛爾(bunitorolol)、諱諾洛爾(indenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、拉貝洛爾(labetalol)、氨磺洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)等等)、Ca拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、貝尼地平(benidipine)、氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)等等)、利尿劑(例如，噻𠯤類利尿劑諸如苄基氫氯噻𠯤(benzylhydrochlorothiazide)、環戊氯噻𠯤(cyclopentiazide)、乙噻𠯤(ethiazide)、氫氯噻𠯤(hydrochlorothiazide)、氫氟甲噻𠯤(hydroflumethiazide)、甲氯噻𠯤(methyclothiazide)、戊氟噻𠯤(penfluthiazide)、泊利噻𠯤(polythiazide)、三氯噻𠯤(trichlormethiazide等等；環利尿劑諸如氯噻酮(chlorthalidone)、氯非那胺(clofenamide)、吲達帕胺(indapamide)、美夫西特(mefruside)、美替克侖(meticrane)、索托拉宗(sotolazone)、曲巴麥得(tribamide)、喹乙宗(quinethazone)、美托拉宗(metolazone)、呋塞米(furosemide)、美夫西特(mefruside)等等；鉀滯留利尿劑諸如螺內酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)等等；等等)，洋地黃製劑(digitalis preparation)(例如，洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、甲基地高辛、毛花苷C(lanatoside C)、海蔥次苷(proscillaridin)等等)、ANP或BNP製劑，Ca敏化劑(例如，匹莫苯(pimobendan)等等)，抗凝血劑(例如，華法林(warfarin)、檸檬酸鈉、活化蛋白C、組織因子路徑抑制劑、抗凝血酶III、達肝素鈉(dalteparin sodium)、阿加曲班(aragatroban)、加貝酯(gabexate)、奧紮格雷鈉(sodium ozagrel)、多稀酸乙酯(ethyl icosapentate)、貝前列素鈉(beraprost sodium)、前列地爾(alprostadil)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、替索激酶(tisokinase)、鏈激酶(streptokinase)等等)、抗心律不整藥(例如，鈉通道阻斷劑諸如奎尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿馬林(ajmaline)、西苯唑啉(cibenzoline)、利多卡因(lidocain)、二苯妥英(diphenylhydantoin)、美西律(mexiletine)、普羅帕酮(propafenone)、氟卡尼(flecainide)、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英(phenytoin)等等；鉀通道阻斷劑諸如胺碘酮(amiodarone)等等；鈣通道阻斷劑諸如維拉帕米(verapamil)、地爾硫䓬(diltiazem)等等；等等)、PDE抑制劑(例如，氨力農(amrinone)、米力農(milrinone)、鹽酸奧普力農(olprinone hydrochloride)等等)、用於糖尿病的治療藥(例如，磺醯脲類諸如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯磺吡脲(glyclopyramide)、乙醯磺環己脲(acetohexamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、格列本脲(glibenclamide)、氨磺丁唑(glybuzole)等等；雙胍類諸如鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)、鹽酸丁雙胍(buformin hydrochloride)等等；α-糖苷酶抑制劑諸如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)等等、胰島素敏化劑諸如吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)等等；SGLT2抑制劑諸如伊格列淨(ipragliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、魯古立淨(ruseogurifurojin)、托格列淨(tofogliflozin)、坎格列淨(canagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)等等；胰島素、升糖素；用於糖尿病併發症的治療藥諸如依帕司他(epalrestat)等等；等等)、抗肥胖藥等等，及當進行植入式人工心臟、植入式去顫器、心室起搏組、巴提斯達氏手術、心臟移植或細胞移植時，亦可應用。此外，就心律不整而言，例如，其可與其他的抗心律不整藥同時使用(例如，鈉通道阻斷劑諸如氟卡尼(flecainide)、奎尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿馬林(ajmaline)、西苯唑啉(cibenzoline)、利多卡因(lidocain)、二苯妥英(diphenylhydantoin)、美西律(mexiletine)、普羅帕酮(propafenone)、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英(phenytoin)等等；鉀通道阻斷劑諸如胺碘酮(amiodarone)等等；鈣通道阻斷劑諸如維拉帕米(verapamil)、地爾硫䓬(diltiazem)等等，等等)和β受體拮抗劑、非藥物治療(例如，植入性去顫器、心交感神經切除、心導管燒灼、心臟節律器等等)。此外，急性心肌梗塞後或在心肌梗塞預後期間，例如，化合物可與抗血栓劑組合使用(例如，抗凝血劑諸如肝素鈉、肝素鈣、華法林等等；血栓溶解劑諸如尿激酶(urokinase)等等；抗血小板藥諸如阿斯匹靈、苯磺唑酮(sulfinpyrazone (安妥蘭(anturan))、雙嘧達莫(dipyridamole(潘生丁(persantin)))、噻氯匹定(ticropidine(潘那定(panaldine)))、西洛他唑(cilostazol((普達(pletal)))、氯吡格雷(clopidogrel)等等；等等、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、β受體拮抗劑、用於糖尿病的治療藥、用於高脂血症的治療藥(例如，HMG-CoA還原酶抑制劑諸如普伐他汀(pravastatine)、氟伐他汀(fluvastatine)、西立伐他汀(cerivastatine)、阿托伐他汀(atorvastatine)等等；貝特酸(fibrate)藥物諸如辛菲貝特(sinfibrate)、氯貝酸鋁(clofibrate aluminum)、克利貝特(clinofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)等等；等等)、冠狀動脈重建手術諸如PTCA、CABG等等；等等。此外，在慢性類風濕性關節炎中，例如化合物可與非類固醇抗發炎劑組合使用(例如，乙醯胺酚(acetaminophen)、非那西丁(phenacetin)、鄰乙氧苄醯胺(ethenzamide)、安乃近(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)、米格尼(migrenine)、阿斯匹靈、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、索洛芬鈉(loxoprofen sodium)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、氟洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非寧(floctafenine)、依匹挫(epirizole)、鹽酸噻拉米特(tiaramide hydrochloride)、紮托洛芬(zaltoprofen)、甲磺酸加貝酯(gabexate mesylate)、甲磺酸卡莫司他(camostat mesylate)、烏司他丁(ulinastatin)、秋水仙鹼(colchicine)、丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、苯溴馬隆(benzbromarone)、別嘌呤醇(allopurinol)、金硫基丁二酸鈉(sodium aurothiomalate)、玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)、水楊酸鈉、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、水楊酸(salicylic acid)、阿托品(atropine)、東莨菪堿(scopolamine)、嗎啡(morphine)、哌替啶(pethidine)、左啡諾(levorphanol)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、羥嗎啡酮(oxymorphone)或其鹽等等)，免疫調節劑或免疫抑制劑(例如，甲胺喋呤(methotrexate)、環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、抗淋巴球血清、乾燥磺酸化免疫球蛋白、紅血球生成素、群落刺激因子、介白素、干擾素等等)、類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone)、己烯雌酚(hexestrol)、甲巰咪唑(methimazole)、倍他美松磷酸(betamethasone)、去炎松(triamcinolone)、丙酮特安皮質醇(triamcinoloneacetonide)、氟輕松(fluocinonide)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinoloneacetonide)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(prednisolone)、乙酸皮質酮(cortisone acetate)、氫羥腎上腺皮質素(hydrocortisone)、氟米龍(fluorometholone)、貝克每松(beclometasone dipropionate)、雌三醇(estriol)等等)、p38 MAP激酶抑制劑、抗-TNF-α藥物(例如，依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、D2E7、CDP-571、PASS TNF-α、可溶性TNF-α受體、TNF-α結合蛋白、抗-TNF-α抗體等等)，還氧化酶抑制劑(例如，水楊酸衍生物諸如塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿斯匹靈等等、MK-663、維得昔布(valdecoxib)、SC-57666、帝羅昔布(tiracoxib)、S-2474、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、洛索洛芬(loxoprofen)等等)等等。 再者，當施用於上述個別疾病時，可能施用本發明化合物與生物產品(例如：抗體、疫苗製劑等等)之組合，以及可能施用化合物與基因療法等等之組合作為組合療法。作為抗體和疫苗製劑，例如，可提及血管收縮素II之疫苗製劑、CETP、CETP抗體、TNF α抗體、其他細胞激素的抗體之疫苗製劑、類澱粉蛋白β疫苗製劑、第1型糖尿病疫苗(Peptor公司之DIAPEP-277、等等)、抗-HIV抗體、HIV疫苗製劑等等、細胞激素之抗體和疫苗製劑、腎素-血管收縮素酶及其產品、涉及血液脂質代謝之酶和蛋白的抗體及疫苗製劑、涉及血液凝固-纖維蛋白溶解系統之酶和蛋白的抗體及疫苗製劑、涉及葡萄糖代謝和胰島素阻抗等等之蛋白的抗體和疫苗製劑。此外，與涉及生長因子諸如GH、IGF等等的生物產品組合使用是可能的。作為基因療法，例如，可提及一種使用與細胞激素有關的基因、腎素-血管收縮素酶、G蛋白、G蛋白-偶合受體及其磷酸酶及其磷酸化酶之治療方法、一種使用DNA誘餌諸如NFκB誘餌等等之治療法、一種使用反義之治療法、一種使用與涉及血液脂質代謝之酶和蛋白有關的基因(例如，與膽固醇、三酸甘油酯或HDL-膽固醇或血液磷脂質等等之代謝、排泄和吸收有關的基因)之治療法、一種使用與涉及瞄準周邊血管阻塞等等之血管新生療法的酶和蛋白(例如，生長因子諸如HGF、VEGF等等，等等)相關基因之治療法、一種使用涉及葡萄糖代謝和胰島素阻抗之蛋白相關的基因之治療法，細胞激素諸如TNF-α之反義等等，等等。此外，可能使用化合物與各種器官再生法諸如心臟再生、腎臟再生、胰臟再生、血管再生等等之組合、使用骨髓細胞之細胞移植療法(骨髓單核細胞、骨髓間充質幹細胞等等)、及使用組織工程之人造器官(人造血管和心肌細胞片)。
藉由組合本發明化合物及併用藥物，可達到優越的效應，諸如 (1) 相較於單一投予本發明化合物或併用藥物，劑量可降低， (2) 與本發明化合物組合的藥物可根據患者的病況(輕症、重症等等)來選擇， (3) 可藉由選擇具有與本發明化合物不同的作用和機制之併用藥物來設定較長的治療期， (4) 藉可由選擇具有與本發明化合物不同的作用和機制之併用藥物來設計持續的治療效果， (5)藉由本發明化合物和併用藥物等等之組合使用可提供增效作用。
在下文中組合使用的本發明化合物和併用藥物係稱為「本發明組合劑」。 當使用本發明組合劑時，本發明化合物和併用藥物之投予時間並無限制且該併用藥物並無限制，及本發明化合物或其醫藥組成物和併用藥物或其醫藥組成物可同時投予至投予個體，或可在不同的時間投予。併用藥物的劑量可根據臨床使用的劑量來決定，且可取決於投予個體、投予路徑、疾病、組合等等而適當地選擇。 本發明併用藥物之投予模式並無特別限制，且只要本發明化合物和併用藥物係組合投予即足夠。該等投予模式的實例包括下列方法： (1) 投予藉由同時處理本發明化合物和併用藥物獲得之單一製劑，(2) 藉由相同投予路徑同時投予二種分別製造的本發明化合物和併用藥物之製劑，(3) 藉由相同投予路徑，以錯開的方式投予二種分別製造的本發明化合物和併用藥物之製劑，(4) 藉由不同的投予路徑同時投予二種分別製造的本發明化合物和併用藥物之製劑，(5) 藉由不同的投予路徑(例如，以本發明化合物和併用藥物之投予順序或相反的順序)，以錯開的方式投予二種分別製造的本發明化合物和併用藥物之製劑，等等。
本發明組合劑呈現低毒性。例如，本發明化合物或(及)前述的併用藥物可根據已知的方法與藥理學上可接受的載體組合以製造醫藥組成物，例如錠劑(包括糖衣錠劑和膜衣錠)、粉劑、顆粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、液體、注射劑、栓劑、緩釋劑、等等。這些組成物可以口服或非口服(例如局部、直腸、靜脈內等等)安全地投予。注射劑可以靜脈內、肌肉內、皮下或藉由器官內投予或直接投予於病變處。 可用於製造本發明的組合劑之藥理學上可接受之載體的實例，可提及習知用作為製劑材料的各種有機或無機載體物質。就固體製劑而言，例如，可使用賦形劑、潤滑劑、黏合劑和崩散劑。就液體製劑而言，例如，可使用溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、緩和劑(soothing agent)等等。在必要時，視情況而定，可使用適量的習知防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等等。 賦形劑的實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、澱粉、玉米澱粉、晶形纖維素、輕質無水矽酸等等。 潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化矽等等。 黏合劑的實例包括晶形纖維素、白糖、D-甘露糖、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等等。 崩散劑的實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等等。 溶劑的實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等等。 助溶劑的實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苄酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等等。 懸浮劑的實例包括界面活性劑諸如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、芐索氯銨(benzetonium chloride)、甘油單硬脂酸酯等等；親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等；等等。
等張劑的實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等等。 緩衝劑的實例包括緩衝溶液諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等等。 平滑劑的實例包括苄醇等等。 防腐劑的實例包括對氧基苄酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去水乙酸、山梨酸等等。 抗氧化劑的實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育醇等等。
本發明組合劑中本發明化合物對併用藥物的混合比可取決於投予對象、投予路徑、疾病等等而適當選擇。 例如，本發明組合劑中本發明化合物的含量係取決於製劑的形式而不同，且以製劑為基準計，通常從約0.01至約100 wt%，較佳地從約0.1至約50 wt%，進一步較佳地從約0.5至約20wt%。 本發明組合劑中併用藥物的含量係取決於製劑的形式而不同，且以製劑為基準計，通常從約0.01至約100 wt%，較佳地從約0.1至約50 wt%，進一步佳地從約0.5至約20 wt%。 本發明組合劑中之添加劑(諸如載劑)等等的含量係取決於製劑的形式而不同，且以製劑為基準計，通常從約1至約99.99 wt%，較佳地從約10至約90 wt%。 當本發明化合物和併用藥物係個別調配成製劑時，其含量係類似於上述。
實施例
本發明係藉由參照實施例、實驗例和調配例詳細說明於下，其不應視為限制，且本發明可在本發明的範圍內改變。 在下列實施例中，「室溫」通常意指約10℃至約35℃。除另有規定外，用於混合溶劑所指出的比率為體積混合比。除另有規定外，%意指wt%。 除另有特別規定外，在實施例中管柱層析的溶析係在以TLC(薄層層析)觀察下進行。關於TLC觀察，使用由Merck公司所製造的60F 254作為TLC板，且用作為管柱層析之溶析溶劑的溶劑係作為展開溶劑。關於偵測，採用UV偵測器。在矽膠管柱層析中，NH意指使用胺丙基矽烷-鍵結的矽膠，而Diol意指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷-鍵結的矽膠。在製備型HPLC中(高效液相層析)，C18意指使用十八烷基-鍵結的矽膠。除另有規定外，用於溶析溶劑所指出的比率為體積比。 關於 1H NMR分析，使用ACD/SpecManager(商品名)軟體等等。可能不描述羥基、胺基等等的峰，其具有非常輕微質子。 MS係以LC/MS測量。作為離子化方法，使用ESI方法或APCI方法。數據指示實際測量值(實測)。通常，觀察分子離子峰，且可觀察到碎片離子。在鹽的情況下，通常觀察到游離形式之分子離子峰和碎片離子峰。 用於旋光度([α] D)之樣品濃度(c)的單位為g/100 mL。 元素分析值(Anal.)係以計算值(Calcd)和實際測量值(實測)來描述。 實施例中藉由粉末X射線繞射的峰意指使用Cu Kα-射線作為來源藉由Ultima IV(日本Rigaku公司)在室溫下所測量的峰。測量條件如下： 電壓/電流：40kV/50mA 掃描速度：6度/ min 2 θ的掃描範圍：2-35度 實施例中藉由粉末X射線繞射的結晶度係藉由Hermans方法計算。 在實施例中，使用下列縮寫。 Mp：熔點 MS：質譜 M：莫耳濃度 N：當量濃度 CDCl 3：氘化氯仿 DMSO-d6：氘化二甲亞碸 CD 3OD：氘化甲醇 1H NMR：質子核磁共振 LC/MS：液相層析質譜儀 TLC：薄層層析法 ESI：電灑游離，電子噴霧游離 APCI：常壓化學電離，常壓化學電離 AcOH：乙酸 Boc：三級丁氧基羰基 (Boc) 2O：二碳酸二-三級丁酯 (Bpin) 2：雙(頻哪醇合)二硼 brs：寬單重線 n-BuOH：正丁醇 n-BuLi：正丁基鋰 tBuXPhos：2-二-三級丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 cataCXium ®A：二(1-金剛烷基)-正丁基膦 Cu(OAc) 2：乙酸銅(II) d：二重線 dd：雙二重線 ddd：雙雙二重線 dt：雙三重線 DCM：二氯甲烷 DEAD：偶氮二甲酸二乙酯 Deoxo-Fluor ®：三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫 DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DMAP：4-二甲胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMSO：二甲亞碸 Et 2O：乙醚 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 FA：甲酸 HOBt-H 2O：1-羥基苯并三唑一水合物 IPE：異丙醚 KOAc：乙酸鉀 m：多重線 mCPBA：3-氯苯-1-碳過氧酸 MeOH：甲醇 MsCl：甲烷磺醯氯 NaOMe：甲醇鈉 NBS：N-溴琥珀醯亞胺 NMP：N-甲基吡咯啶酮 Pd(OAc) 2：乙酸鈀(II) Pd(amphos) Cl 2：雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) Pd( tBu 3P) 2：雙(三-三級丁基膦)鈀(0) Pd 2(dba) 3：參(二亞苄丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(PPh 3) 4：肆(三苯基膦)鈀(0) Pd(PPh 3) 2Cl 2：雙(三苯基膦)二氯鈀(II) PE：石油醚 PPh 3：三苯基膦 q：四重線 s：單重線 SEMCl：2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷 t：三重線 TBAF：氟化四丁基銨 TBSCl：三級丁基二甲基氯矽烷 TEA：三乙胺 TFA：三氟乙酸 TFE：2,2,2-三氟乙醇 THF：四氫呋喃 TMSCl：氯三甲基矽烷 TsCl：對甲苯磺醯氯 TsOH-H 2O：對甲苯磺酸一水合物 WSC-HCl：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
實施例1 3-[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-N-[2-(二乙胺基)乙基]苄醯胺
A) (2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯 在0℃下將2.2M DEAD 甲苯溶液(120 mL)加至4-溴-2-羥基苄腈(14.5 g)、(2R)-2-羥基丙酸甲酯(15.3 g)、PPh 3(57.6 g)和THF (150 mL)之混合物。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌過夜。將混合物在室溫下用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(20.0 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
B) 4-溴-2-(((2S)-1-羥基丙-2-基)氧基)苄腈 在0℃下將NaBH 4(4.76 g)加至(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯(72.0 g)在MeOH(200 mL)和THF(100 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌10 hr。將混合物在0℃下用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(65.0 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65-4.78 (m, 1H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
C) 甲磺酸(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙基酯 在0℃下將MsCl (8.9 mL)加至4-溴-2-(((2S)-1-羥基丙-2-基)氧基)苄腈(21.0 g)和TEA (23 mL)在THF (100 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌1 hr。將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過NH矽膠墊過濾並在減壓下濃縮以產生標題化合物(26.0 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3、1.7 Hz, 1H), 5.07 (td, J = 6.2、3.0 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz 3H)；m/z 335.2 [M+H] +。
D) 4-溴-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈 在室溫下將K 2CO 3(20.7 g)加至甲磺酸(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙基酯(25.0 g)、1H-四唑(10.5 g)和DMF(100 mL)之混合物並將混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物在室溫下用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(10.3 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.88-9.02 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3、1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.79-4.89 (m, 2H), 4.64-4.77 (m, 1H), 1.44-1.51 (m, 3H)；MS m/z 308.2 [M+H] +。
E) 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈 將Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(594 mg)加至4-溴-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈(5.00 g)、(Bpin) 2(4.52 g)、KOAc (7.93 g)和DMF (50 mL)之混合物。在氮氛圍下於100℃攪拌4 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(3.30 g)。 MS m/z 356.2 [M+H] +。
F) 4-{吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈 將Pd( tBu 3P) 2(39.9 mg)加至5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(120 mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈(666 mg)和Cs 2CO 3(508 mg)在THF (10 mL)和水(2.0 mL)中之溶液並將混合物在氮氛圍下於70ºC攪拌10 hr。將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(80.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 9.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85-7.97 (m, 3H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.36-5.48 (m, 1H), 4.84-5.01 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 347.2 [M+H] +。
G) 4-{3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈 在0℃下將NBS (101 mg)加至4-{吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈(180 mg)在DMF (5.0 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌10 hr。將混合物在0℃下用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製標題化合物。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 425.0 [M+H] +。
H) 3-[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄酸甲酯 將Cs 2CO 3(252 mg)和Pd( tBu 3P) 2(26.4 mg)加至4-{3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈(220 mg)和[3-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(111 mg)在THF (20 mL)和水(4.0 mL)中之混合物並將混合物在氮氛圍下於80℃攪拌14 hr。將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(160 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36-9.40 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.84-8.02 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 1H), 5.45-5.59 (m, 1H), 4.87-5.07 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.44 (d, J = 5.8 Hz, 3H)；MS m/z 481.2 [M+H] +。
I) 3-[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄酸 將2M NaOH水溶液(0.16 mL)加至3-[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄酸甲酯(150 mg)在MeOH (10 mL)和THF (10 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於50℃攪拌10 hr。將混合物用6M HCl水溶液酸化(pH 2-3)。藉由過濾收集沈澱物並在減壓下乾燥以產生粗製標題化合物。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 467.2 [M+H] +。
J) 3-[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-N-[2-(二乙胺基)乙基]苄醯胺 將(2-胺基乙基)二乙基胺(72.2 mg)和TEA(0.13 mL)加至3-[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄酸(145 mg)、WSC-HCl (178 mg)和HOBt-H 2O (125 mg)在DMF (5.0 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下攪拌16 hr。將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)，及接著製備型HPLC (水/ 含有0.1% TFA之CH 3CN)純化。將所需部分與甲苯在減壓下共沸。將殘餘物溶解在MeOH (5.0 mL)中並將Amberlyst ®A21加至混合物。將混合物在室溫下攪拌15 min並接著藉由過濾移除不溶材料。在減壓下濃縮濾液以產生呈黃色固體之標題化合物(15.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34-9.40 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46-8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.0  Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 5.52-5.65 (m, 1H), 4.87-5.06 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 4H), 2.52-2.67 (m, 4H), 1.43 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 5.8 Hz, 6H)；MS m/z 565.4 [M+H] +。
實施例57 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[2-甲基-3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑
A) (2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)丙酸甲酯 在0℃下將DIAD (118 g)分批加至5-溴-2-氟酚(74.0 g)、(2R)-2-羥基丙酸甲酯(80.7 g)和PPh 3(152 g)在THF (1000 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下於25℃攪拌12 hr。將混合物用水(1000 mL)稀釋並用EtOAc(800 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(85.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.93-7.07 (m, 3H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
B) (2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)丙-1-醇 在0℃下經0.5 hr將NaBH 4(17.4 g)分批加至(2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)丙酸甲酯(85.0 g)在THF(330 mL)和MeOH (660 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下於25℃攪拌12 hr。將混合物在0℃下用飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)和水(500 mL)稀釋。在減壓下移除有機溶劑。將殘餘物用EtOAc(400 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(800 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(75.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.16 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 2.58 (brs, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
C) 甲磺酸(2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)丙基酯 在0℃下將MsCl (48.3 g)滴加至(2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)丙-1-醇(75.0 g)和TEA (60.9 g)在THF (1000 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下於25℃攪拌1 hr。將混合物用水(800 mL)稀釋並用EtOAc萃取(1000 mL ×3)。將合併的有機層用鹽水(800 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生標題化合物(97.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.15 (dd, J = 7.2、2.4 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.35-4.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
D) 1-[(2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑 將K 2CO 3(82.0 g)加至甲磺酸(2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)丙基酯(97.0 g)和1H-四唑(41.5 g)在DMF (1000 mL)中之混合物。將混合物在80℃下攪拌12 hr。將混合物用飽和NH 4Cl水溶液(600 mL)稀釋並用EtOAc(200 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(600 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(31.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.80 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
E) 1-[(2S)-2-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯氧基]丙基]-1H-四唑 將1-[(2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑(29.3 g)、(Bpin) 2(37.1 g)、Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(7.95 g)和KOAc (19.1 g)在DMSO (300 mL)中之混合物在氮氛圍下於100℃攪拌2 hr。將混合物用水(300 mL)稀釋並用EtOAc(300 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(33.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 4.89-4.93 (m, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 1.35 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 12H)。
F) 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 按照實施例1步驟F進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.2、8.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.2、4.4、8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5、10.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 354.3 [M+H] +。
G) 1-[(2S)-2-(5-{3-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑 按照實施例1步驟G進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.88 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 2.2, 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 10.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.81-4.92 (m, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 432.2, 434.2 [M+H] +。
H) 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[2-甲基-3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 按照實施例1步驟H進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 1H), 7.97 (ddd, J = 1.9, 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.7, 10.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 5.07-5.18 (m, 1H), 4.89-4.98 (m, 1H), 4.79-4.89 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 436.4 [M+H] +。
實施例61 1-[(2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-1,2,4-三唑
A) ((2S)-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯氧基]丙-1-醇 將Pd(dppf)Cl 2(5.53 g)加至(2S)-2-(3-溴苯氧基)丙-1-醇(35.0 g)、(Bpin) 2(45.9 g)和KOAc (44.3 g)在甲苯(100 mL)中之混合物。在氬氛圍下於100℃攪拌3 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(36.0 g)。 MS m/z 279.1 [M+H] +。
B) (2S)-2-(3-{吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙-1-醇 按照實施例1步驟F進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 270.4 [M+H] +。
C) (2S)-2-(3-{3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙-1-醇 按照實施例1步驟G進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 348.2 [M+H] +。
D) (2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙-1-醇 按照實施例1步驟H進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 352.1 [M+H] +。
E) 甲磺酸(2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基酯 將MsCl (644 mg)加至(2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙-1-醇(1.80 g)和TEA (777 mg)在THF (10 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製標題化合物(2.20 g)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 430.1 [M+H] +。
F) 1-[(2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-1,2,4-三唑 將1,2,4-三唑(32.1 mg)加至甲磺酸(2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基酯(100 mg)、K 2CO 3(64.3 mg)在DMF (5.0 mL)中之混合物。將混合物在100℃下攪拌15 hr。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)純化以產生呈黃色固體之標題化合物(75.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 403.1 [M+H] +。
實施例121 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 將Cs 2CO 3(61.8 g)和Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(7.74 g)加至1-[(2S)-2-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯氧基]丙基]-1H-四唑(33.0 g)和6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(14.6 g)在THF (320 mL)和水(80 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下於70℃攪拌1 hr。將混合物用水(300 mL)稀釋並用EtOAc(400 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)純化以產生標題化合物(13.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 5.01-5.06 (m, 2H), 4.83-4.85 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
B) 1-[(2S)-2-(5-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑 將NBS (10.5 g)加至1-[(2S)-2-(2-氟-5-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑(20.0 g)在DMF (300 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於25℃攪拌12 hr。將混合物用水(200 mL)稀釋並用EtOAc萃取 (300 mL ×3)。將合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc)純化以產生標題化合物(15.1 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H) ,7.62-7.64 (m, 2H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 5.04-5.07 (m, 2H), 4.84-4.86 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
C) 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 將Pd(PPh 3) 2Cl 2(4.33 mg)加至1-[(2S)-2-(5-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑(50.0 mg)、(2-氰基苯基)硼酸(19.3 mg)、Cs 2CO 3(77.8 mg)在THF (5.0 mL)和水(1.0 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於70℃攪拌1 hr。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯結晶以產生呈白色固體之標題化合物(28.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m,1H), 7.81 (dd, J = 5.8、3.0 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 5.01-5.09 (m, 1H), 4.78-4.94 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；MS m/z 441.2 [M+H] +。
實施例150 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈
A) 5-氯-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和5-氯-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶 將SEMCl (3.6 mL)加至5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.90 g)和DIPEA (6.53 g)在DMF (40 mL)中之混合物。在氮氛圍下於80℃攪拌14 hr後，將額外SEMCl (1.3 mL)加至混合物中。在氮氛圍下於80℃攪拌4 hr後，將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物之混合物(4.93 g)。 MS m/z 284.2 [M+H] +。
B) 1-[(2S)-2-[2-氟-5-(3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯氧基]丙基]-1H-四唑和1-[(2S)-2-[2-氟-5-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯氧基]丙基]-1H-四唑 按照實施例284步驟D進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 470.3 [M+H] +。
C) 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 將1M TBAF THF溶液(14 mL)加至1-[(2S)-2-[2-氟-5-(3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯氧基]丙基]-1H-四唑和1-[(2S)-2-[2-氟-5-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯氧基]丙基]-1H-四唑(7.48 g) 之混合物在THF (40 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於80℃攪拌 4 hr。將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製標題化合物(2.60 g)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62-13.31 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.39-8.51 (m, 1H), 7.98-8.18 (m, 1H), 7.68-7.86 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 4.75-4.93 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 340.3 [M+H] +。
D) 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈 將1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑(250 mg)、2-氯吡啶-3-甲腈(152 mg)、K 3PO 4(233 mg)、tBuXPhos (62.5 mg)和Pd 2(dba) 3(67.4 mg)在DMA (15 mL)中之混合物在微波照射下於100℃攪拌1 hr。將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)和矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)純化以產生呈白色固體之標題化合物(8.00 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 11 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 2.9, 6.6 Hz, 1H), 4.80-4.87 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 442.3 [M+H] +。
實施例173 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1-甲基-1H-咪唑-5-甲腈
A) 4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基]-1-甲基-1H-咪唑-5-甲腈 按照實施例284步驟A進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H)；MS m/z 279.0 [M+H] +。
B) 4-{5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}-1-甲基-1H-咪唑-5-甲腈 按照實施例284步驟B和C進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 259.1 [M+H] +。
C) 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1-甲基-1H-咪唑-5-甲腈 按照實施例284步驟D進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 2.0, 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 11 Hz, 1H), 5.08-5.19 (m, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 4.76-4.87 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 445.2 [M+H] +。
實施例239 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) (2S)-2-(3-溴苯氧基)丙酸甲酯 在0℃下將DIAD (131 g)加至3-溴酚(75.0 g)、(2R)-2-羥基丙酸甲酯(90.3 g)和PPh 3(171 g)在THF (1000 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於20℃攪拌12 hr。將混合物用水(1000 mL)稀釋並用EtOAc(500 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物與15% EtOAc在PE(500 mL)中一起研磨及過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(41.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.09-7.19 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 4.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
B) (2S)-2-(3-溴苯氧基)丙-1-醇 在0℃下將NaBH 4(8.98 g)分批加至(2S)-2-(3-溴苯氧基)丙酸甲酯(41.0 g)在THF (200 mL)和MeOH(400 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於20℃攪拌12 hr。在0℃下將飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)和水(500 mL)加至混合物。在減壓下移除有機溶劑。將殘餘物用EtOAc(400 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(800 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生標題化合物(35.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.01-7.16 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 2.06 (brs, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
C) 甲磺酸(2S)-2-(3-溴苯氧基)丙基酯 在0℃下在0.5 hr內將MsCl (44.4 g)滴加至(2S)-2-(3-溴苯氧基)丙-1-醇(64.0 g)和TEA(56.1 g)在THF(700 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於20℃攪拌1 hr。將混合物用水(1000 mL)稀釋並用EtOAc(500 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生標題化合物(82.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.06-7.19 (m, 3H), 6.81-6.92 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
D) 1-[(2S)-2-(3-溴苯氧基)丙基]-1H-四唑 將K 2CO 3(73.3 g)和1H-四唑(37.2 g)加至甲磺酸(2S)-2-(3-溴苯氧基)丙基酯(82.0 g)在DMF (800 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於80℃攪拌12 hr。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物倒入水(1500 mL)中並用EtOAc(800 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(72.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 4.66-4.79 (m, 2H), 4.53-4.65 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
E) 1-[(2S)-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯氧基]丙基]-1H-四唑 將Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(10.4 g)加至1-[(2S)-2-(3-溴苯氧基)丙基]-1H-四唑(36.0 g)、(Bpin) 2(48.4 g)和KOAc (25.0 g)在DMSO (500 mL)中之混合物。將混合物在100℃下攪拌2 hr。將混合物用水(2000 mL)稀釋並用EtOAc(1000 mL ×3)萃取。將合併的有機層用水(1000 mL ×2)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(63.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 4.74-4.86 (m, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 15H)；MS m/z 331.0 [M+H] +。
F) 1-[(2S)-2-(3-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 將Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(2.72 g)加至1-[(2S)-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯氧基]丙基]-1H-四唑(11.0 g)、Cs 2CO 3(21.7 g)和6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(5.12 g)在THF (100 mL)和水(25 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下於70℃攪拌1 hr。將混合物用水(100 mL)稀釋並用EtOAc(150 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(8.00 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.4、2.8 Hz, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
G) 1-[(2S)-2-(3-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 將NBS (4.43 g)加至1-[(2S)-2-(3-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑(8.00 g)在DMF (70 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下於25℃攪拌12 hr。將混合物用水(60 mL)稀釋並用EtOAc(100 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc)純化以產生標題化合物(8.75 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.94 (dd, J = 8.4、2.0 Hz, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
H) 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74–7.79 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4、2.4 Hz, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS m/z 423.2 [M+H] +。
實施例244 2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) (S)-2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)丙酸甲酯 按照實施例57步驟A進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 4.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
B) (S)-2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)丙-1-醇 按照實施例57步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.41 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 3.75-3.77 (m, 2H), 2.52 (brs, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
C) 甲磺酸(S)-2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)丙基酯 按照實施例57步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
D) 3-溴-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例57步驟D進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.73-4.82 (m, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
E) 3-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例57步驟E和實施例121步驟A進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.76-8.82 (m, 2H), 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03-8.12 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 4.81-4.88 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 323.1 [M+H] +。
F) 3-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例121步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.94-5.03 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 401.1, 403.1 [M+H] +。
G) 2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 7.70 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 3.6, 6.6 Hz, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.76-4.85 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 424.2 [M+H] +。
實施例247 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 將(Bpin) 2(485 mg) 加至1-[(2S)-2-(5-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑(400 mg)、2-氯吡啶-3-甲腈(238 mg)和CsF (726 mg)在MeOH (10 mL)和水(1.0 mL)中之混合物。在室溫下攪拌10 min後，將Pd(OAc) 2(21.4 mg)和cataCXium ®A (68.5 mg)在甲苯(0.50 mL)中之混合物加至混合物中。將混合物在氮氛圍下於60℃攪拌30 min並接著在90℃下攪拌14 hr。藉由過濾移除不溶材料並用MeOH和THF洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)，及接著製備型HPLC(水/含有0.1% TFA之CH 3CN)純化。將所需部分用飽和NaHCO 3水溶液中和並用EtOAc萃取。將有機層分離，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物從乙酸乙酯/IPE結晶以產生呈白色固體之標題化合物(42.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 1.74, 4.86 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.70, 7.93 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.63 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.63 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.02, 8.16 Hz, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.57, 11.05 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 3.76, 6.56 Hz, 1H), 4.77-4.96 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.14 Hz, 3H)；MS m/z 442.1 [M+H] +。
實施例251 3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-4-甲腈
A) 3-(三丁基錫烷基)吡啶-4-甲腈 將六丁基二錫(1.27 g)和Pd(PPh 3) 4(126 mg)加至3-溴吡啶-4-甲腈(200 mg)在甲苯(5.0 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下110℃攪拌16 hr。在減壓下濃縮混合物以產生粗製標題化合物(860 mg)。粗製產物無需純化即可使用於下一步驟。
B) 3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-2-甲腈 將3-(三丁基錫烷基)吡啶-4-甲腈(196 mg)、1-[(2S)-2-(3-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑(200 mg)、Pd(PPh 3) 4(58.0 mg)和1,4-二㗁烷(5.0 mL)之混合物在氮氛圍下於100℃攪拌16 hr。將混合物用飽和KF水溶液(50 mL)稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(水/含有0.05% NH 3-H 2O之CH 3CN)純化。在減壓下移除大部分的CH 3CN並藉由凍乾移除剩餘的溶劑以產生呈淡黃色固體之標題化合物(54.0 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.36 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS m/z 424.2 [M+H] +。
實施例253 1-甲基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮
A) 3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (brs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 4.69-4.79 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 415.3 [M+H] +。
B) 1-甲基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 將K 2CO 3(67.0 mg)和碘甲烷(41.0 mg)加至3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮(100 mg)在DMF (3.0 mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12 hr。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(水/含有0.225% FA之CH 3CN)純化。在減壓下濃縮溶析液以移除有機溶劑。將殘餘的水溶液凍乾以產生呈黃色固體之標題化合物(18.0 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00-5.11 (m, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 4.69-4.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；MS m/z 429.2 [M+H] +。
實施例259 1-甲基-2-側氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-3-甲腈
A) 4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈 按照實施例253步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.55 (s, 3H)；MS m/z 164.8 [M+H] +。
B) 4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈 將5% NaOH水溶液(12 mL)加至4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(1.10 g)在THF (3.0 mL)中之溶液。將混合物在110℃下攪拌2 hr。將混合物冷卻至室溫並用2N HCl水溶液酸化(pH 3)。藉由過濾收集所得沈澱物和在空氣中乾燥以產生標題化合物(640 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H)；MS m/z 150.8 [M+H] +。
C) 4-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈 將POBr 3(1.68 g)加至4-羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(440 mg)在DMF (8.0 mL)中之溶液。將混合物在110℃下攪拌3 hr。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生標題化合物(520 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H)；MS m/z 214.8 [M+H] +。
D) 1-甲基-2-側氧基-4-(三丁基錫烷基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈 按照實施例251步驟A進行反應和純化以產生粗製標題化合物。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 425.1 [M+H] +。
E) 1-甲基-2-側氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-3-甲腈 按照實施例251步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 4.69-4.79 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；MS m/z 454.2 [M+H] +。
實施例267 5-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-4-甲腈
A) 5-溴嘧啶N-氧化物 在0℃下將mCPBA (6.13 g)在DCM (40 mL)中之溶液加至of 5-溴嘧啶(4.00 g)在CHCl 3(40 mL)中之攪拌溶液。將混合物在60℃下攪拌8 hr。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液(150 mL)稀釋和用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物與15% EtOAc在PE(50 mL)中一起研磨。藉由過濾收集所得沈澱物並乾燥以產生標題化合物(1.40 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.89 (s, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。
B) 5-溴嘧啶-4-甲腈 將三甲基矽基腈(1.81 g)加至5-溴嘧啶 N-氧化(1.60 g)、CH 3CN (30 mL)和TEA (3.70 g)之混合物。將混合物在氮氛圍下於25℃攪拌2 hr。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(770 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)。
C) 1-[(2S)-2-{3-[3-(三丁基錫烷基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 將六丁基二錫(290 mg)加至1-[(2S)-2-(3-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑(100 mg)在甲苯(3.0 mL)中之溶液。以氮氣將混合物除氣並接著將Pd(PPh 3) 4(29.0 mg)加至混合物中。將混合物在氮氛圍下於110℃攪拌16 hr。在減壓下濃縮混合物以產生粗製標題化合物(200 mg)。粗製產物無需純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 612.1 [M+H] +。
D) 5-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-4-甲腈 將5-溴嘧啶-4-甲腈(46.0 mg)、1-[(2S)-2-{3-[3-(三丁基錫烷基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑(200 mg)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(18.0 mg)在1,4-二㗁烷(5.0 mL)中之溶液在氮氛圍下於100℃攪拌12 hr。將混合物用飽和KF水溶液(100 mL)稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)，及接著製備型HPLC(水/含有0.05% NH 3-H 2O之CH 3CN)純化。在減壓下移除大部分的CH 3CN並藉由凍乾移除剩餘的溶劑以產生呈灰白色固體之標題化合物(3.0 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.84-4.94 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 425.2 [M+H] +。
實施例269 (S)-3-(6-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)-4-氰基吡啶N-氧化物 在0℃下將mCPBA (24.0 mg)加至3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-4-甲腈(44.0 mg)在CH 3CN (4.0 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌14 hr(將額外的 mCPBA加至混合物直至原料耗盡)。將混合物在室溫下用Na 2S 2O 3-5H 2O淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(水/含有0.1% TFA之CH 3CN)純化。將所需部分用飽和NaHCO 3水溶液中和並用EtOAc萃取。將有機層分離，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生呈白色固體之標題化合物(20.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.42-8.50 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.79 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.63 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.15, 8.21 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 2.16, 4.42, 8.55 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.62, 11.00 Hz, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.33 Hz, 3H)；MS m/z 458.1 [M+H] +。
實施例271 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 在密封管中，將1-[(2S)-2-(3-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑(200 mg)、2-氯吡啶-3-甲腈(206 mg)、cataCXium ®A (71.6 mg)、CsF (226 mg)、Pd(OAc) 2(22.4 mg)和(Bpin) 2(253 mg)在THF (5.0 mL)和水(0.50 mL)中之混合物在120℃下攪拌4 hr。將混合物用EtOAc(50 mL)和水(10 mL)稀釋並接著藉由過濾移除不溶材料。將有機層分離，用NH 4Cl水溶液和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，MeOH/EtOAc)純化並從乙酸乙酯結晶四次以產生呈白色固體之標題化合物(72.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.00-8.94 (m, 1H), 8.89-8.86 (m, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 3H), 4.75-4.63 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 424.2 [M+H] +。
實施例275 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-4-甲腈 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.29 (d, J = 0.73 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.82-8.86 (m, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 8.12-8.20 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.80-4.91 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.24 Hz, 3H)；MS m/z 442.2 [M+H] +。
實施例284 2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈
A) 2-[(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基]吡啶-3-甲腈 在5℃下將在油(638 mg)中之60% NaH分批加至2,6-二溴-3-硝基吡啶(3.02 g)和2-胺基吡啶-3-甲腈(1.27 g)在THF (30 mL)中之冷混合物d。將混合物在氬氛圍下於室溫攪拌1 hr。在0℃下將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物從THF/EtOAc結晶以產生標題化合物(2.43 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.07-10.19 (m, 1H), 8.62-8.68 (m, 1H), 8.32-8.41 (m, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H)；MS m/z 320.9 [M+H] +。
B) 2-[(3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基]吡啶-3-甲腈 將鐵粉(8.43 g)加至2-[(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基]吡啶-3-甲腈(2.42 g)和飽和NH 4Cl水溶液(15 mL)在THF (20 mL)和EtOH (10 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌4 hr。將混合物通過Celite ®墊過濾並用EtOAc萃取濾液。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製標題化合物(2.20 g)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.32-8.38 (m, 1H), 7.80-7.89 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H)；MS m/z 290.9 [M+H] +。
C) 2-{5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}吡啶-3-甲腈 將2-[(3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基]吡啶-3-甲腈(2.18 g)、原甲酸三乙酯(55.5 g)和TsOH-H 2O (570 mg)在THF (7.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌1 hr。將混合物在減壓下於50-60℃濃縮。將殘餘物溶解在熱水(100 mL)、EtOAc (100 mL)和THF (100 mL)中。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥及在減壓下濃縮並從乙酸乙酯結晶以產生標題化合物(1.98 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H)；MS m/z 300.0 [M+H] +。
D) 2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈 將Pd(dppf)Cl 2(54.5 mg)加至2-{5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}吡啶-3-甲腈(200 mg)、1-[(2S)-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯氧基]丙基]-1H-四唑(264 mg)和Cs 2CO 3(325 mg)在THF (5.0 mL)和水(1.0 mL)中之混合物。將混合物在微波照射下於100℃攪拌1 hr。將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)純化並從乙酸乙酯結晶以產生呈灰白色固體之標題化合物(112 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.79-8.87 (m, 2H), 8.64-8.68 (m, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.19-8.27 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 4.88-5.05 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 424.2 [M+H] +。
實施例288 4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈鹽酸鹽 在室溫下將2N HCl水溶液(0.40 mL)加至4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈(157 mg)在EtOH (5.0 mL)中之懸浮液。將混合物稍微加熱一會兒。將所得混合物冷卻至室溫並接著在減壓下濃縮以產生呈淡黃色固體之標題化合物(139 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.59 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 3.2, 6.3 Hz, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 442.2 [M+H] +。
實施例289 6-甲氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈
A) (5-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸 在-78℃下將2M二異丙基胺化鋰庚烷溶液(2.2 mL)加至6-甲氧基吡啶-3-甲腈(500 mg)在THF (10 mL)中之混合物。在-78℃下攪拌30 min後，將硼酸三異丙酯(1.40 g)加至混合物。將混合物在20℃下攪拌30 min。將混合物用水淬滅並用PE洗滌。藉由添加1M HCl水溶液將水層調整至pH 6並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生標題化合物(422 mg)。 MS m/z 179.0 [M+H] +。
B) 6-甲氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；MS m/z 454.3 [M+H] +。
實施例291 4-氟-2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈
A) 2-[(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基]-4-氟苄腈 在5℃下將在油中之60% NaH (1.10 g)加至2-胺基-4-氟苄腈(1.05 g)和2,6-二溴-3-硝基吡啶(2.60 g)在THF (20 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌1 hr。將混合物在5℃下用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生標題化合物(1.29 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.97-10.83 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39-8.30 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H)。
B) 2-[(3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基]-4-氟苄腈 將鐵(4.23 g)加至2-[(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基]-4-氟苄腈(1.28 g)和飽和水NH 4Cl溶液(15 mL)在THF (10 mL)和EtOH (5.0 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌3 hr。將混合物通過Celite ®墊過濾並用EtOAc萃取濾液。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製標題化合物(1.16 g)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 307.0 [M+H] +。
C) 2-{5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}-4-氟苄腈 將2-[(3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基]-4-氟苄腈(1.16 g)、原甲酸三乙酯(16.7 g)和TsOH-H 2O (0.290 g)在THF (4.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌1 hr。將混合物在減壓下於50-60℃濃縮。將殘餘物溶解在熱水和EtOAc中。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(0.440 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.40-8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H)。
D) 4-氟-2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 按照實施例284步驟D進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.43-7.31 (m, 2H), 6.94-6.83 (m, 1H), 4.96-4.74 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 441.1 [M+H] +。
實施例298 4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) 3-氯-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤 按照實施例326步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.03 (ttd, J = 3.3, 6.5, 10.0 Hz, 1H), 4.86-4.65 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 241.1 [M+H] +。
B) 3-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤 將3-氯-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤(70.0 mg)、6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(100 mg)、CsF (314 mg)、Pd(OAc) 2(18.6 mg)、cataCXium ®A (59.5 mg)和(Bpin) 2(525 mg)在水(0.30 mL)和THF (3.0 mL)中之混合物在微波照射下於100℃攪拌2 hr。將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將二氧化錳(360 mg)加至殘餘物在丙酮(6.0 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌14 hr。藉由過濾移除不溶材料並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)純化以產生標題化合物(29.0 mg)。 MS m/z 324.0 [M+H] +。
C) 3-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤 按照實施例121步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 402.1, 404.1 [M+H] +。
D) 4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52-8.44 (m, 1H), 8.40-8.32 (m, 2H), 8.16-7.98 (m, 3H), 7.48 (dt, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H), 5.38-5.24 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 443.2 [M+H] +。
實施例300 4-甲氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 將1-[(2S)-2-(3-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑(120 mg)、2-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(151 mg)、cataCXium ®A (42.9 mg)、CsF (136 mg)、Pd(OAc) 2(13.4 mg)和(Bpin) 2(228 mg)在水(0.50 mL)和THF (5.0 mL)中之混合物在微波照射下於120℃攪拌4 hr。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用飽和NH 4Cl水溶液和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，MeOH/EtOAc)純化並從乙酸乙酯/IPE結晶以產生粗製標題化合物。將粗製產物藉由矽膠管柱層析法(NH，MeOH/EtOAc)進一步純化至呈白色固體之標題化合物(40.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.80 (s, 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 5.06-4.92 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 454.1 [M+H] +。
實施例305 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 將4-氯-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶(113 mg)、2-{5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}-4-氟苄腈(30.0 mg)、cataCXium ®A (13.5 mg)、CsF (71.8 mg)、Pd(OAc) 2(4.2 mg)和(Bpin) 2(120 mg)在水(0.20 mL)和THF (2.5 mL)中之混合物在微波照射下於80℃攪拌2 hr。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用飽和NH 4Cl水溶液和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)純化以產生呈灰白色固體之標題化合物(10.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.81 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 443.1 [M+H] +。
實施例311 4-氟-2-[6-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) 2-氯-4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例326步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.3, 5.8 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 240.0 [M+H] +。
B) 2-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例298步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 323.0 [M+H] +。
C) 2-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例121步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.6, 5.8 Hz, 1H), 5.30-5.16 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 401.0, 403.0 [M+H] +。
D) 4-氟-2-[6-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39-8.28 (m, 2H), 8.23-8.13 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 2.6, 5.7 Hz, 1H), 5.11-4.97 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 442.1 [M+H] +。
實施例313 6-甲氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈
A) 2-氯-6-甲氧基菸鹼甲腈 將NaOMe(781 mg)在MeOH(15 mL)中之溶液慢慢地加至2,6-二氯菸鹼甲腈(2.50 g)在MeOH (65 mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌16 hr。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(675 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)；MS m/z 169.1 [M+H] +。
B) 6-甲氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 按照實施例321進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 5.03-4.89 (m, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 454.2 [M+1] +。
實施例320 4-甲氧基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-5-甲腈
A) 4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-甲腈 在室溫下將鈉(0.170 g，方塊)加至MeOH (10 mL)。完全溶解後，在5℃下將溶液慢慢地加至4,6-二氯嘧啶-5-甲腈(1.30 g)在MeOH (10 mL)和THF (10 mL)中之混合物。將混合物在氬氛圍下於5 ℃至室溫攪拌4 hr。將混合物倒入EtOAc (50 mL)和水(50 mL)中。將有機層分離，用飽和NH 4Cl水溶液和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物用IPE洗滌以產生粗製標題化合物(0.560 g)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.73-8.67 (m, 1H), 4.17 (s, 3H)。
B) 4-甲氧基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-5-甲腈 按照實施例321進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 455.1 [M+H] +。
實施例321 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 在密封管中將1-[(2S)-2-(5-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑(380 mg)、2-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(305 mg)、cataCXium ®A (130 mg)、CsF (413 mg)、Pd(OAc) 2(40.7 mg)和(Bpin) 2(690 mg)在水(2.0 mL)和THF (20 mL)中之混合物在120℃下攪拌4 hr。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用飽和NH 4Cl水溶液和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，MeOH/EtOAc) 並從乙酸乙酯/IPE結晶純化以產生呈灰白色固體之標題化合物(97.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.89 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 472.1 [M+H] +。
實施例325 4-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) N-[(2R)-2-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙基]胺甲酸三級丁酯 在25℃下將TsCl (26.6 g)加至N-[(2R)-2-羥基丙基]胺甲酸三級丁酯(22.6 g)在吡啶(100 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌14 hr。在室溫下將混合物倒入水(500 mL)並繼續攪拌2 hr。藉由過濾收集沈澱物。將固體溶解在EtOAc (200 mL)中並用水和飽和NH 4Cl水溶液洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物與己烷一起研磨以產生標題化合物(30.6 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
B) N-[(2S)-2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]丙基]胺甲酸三級丁酯 將6-溴吡啶-2-醇(200 mg)、N-[(2R)-2-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丙基]胺甲酸三級丁酯(751 mg)和K 2CO 3(472 mg)在DMA (1.2 mL)中之混合物在65℃下攪拌14 hr。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用飽和NH 4Cl水溶液和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(341 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.41 (dd, J = 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.32-5.16 (m, 1H), 4.97-4.82 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.39-3.23 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
C) (2S)-2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]丙-1-胺鹽酸鹽 將在EtOAc溶液中之4M HCl (2.0 mL)加至N-[(2S)-2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]丙基]胺甲酸三級丁酯(0.680 g)在EtOAc (2.0 mL)中之混合物。將混合物在55℃下攪拌1 hr。冷卻後，藉由過濾收集沈澱物以產生標題化合物(360 mg)。在減壓下濃縮濾液以產生粗製標題產物(300 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26-8.00 (m, 3H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.34-5.16 (m, 1H), 3.24-3.00 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
D) N-[(2S)-2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]丙基]甲醯胺 將TEA (0.27 mL)加至(2S)-2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]丙-1-胺鹽酸鹽(350 mg)在甲酸乙酯(3.5 mL)中之混合物。將混合物在氬氛圍下於45℃攪拌4 hr。冷卻後，將EtOH (1.0 mL)和水(3.5 mL)加至其中。在減壓下濃縮混合物和用EtOAc和水分溶。將有機層分離，用飽和NH 4Cl水溶液和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(320 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 7.43 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 6.46-6.29 (m, 1H), 5.26 (dt, J = 3.4, 6.6 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 3H)。
E) 2-溴-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 在5℃下將POCl 3(2.7 mL)加至N-[(2S)-2-[(6-溴吡啶-2-基)氧基]丙基]甲醯胺(4.70 g)和TEA (7.6 mL)在THF (45 mL)中之混合物。將混合物在5℃下攪拌2 hr。在0℃下將混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。在室溫下將疊氮三甲基矽烷(3.6 mL)加至殘餘物在TFE (45 mL)中之混合物。將混合物在60℃下攪拌2 hr。將額外疊氮三甲基矽烷(1.2 mL)在室溫下加至混合物。將混合物在60℃下攪拌1 hr。在室溫下將混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(5.13 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 0.6, 7.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 0.6, 8.2 Hz, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 4.84-4.60 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
F) 2-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例298步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.94-7.81 (m, 3H), 6.99-6.85 (m, 1H), 5.92-5.72 (m, 1H), 5.02-4.72 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 3H) .
G) 2-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例121步驟B進行反應和純化以產生粗製標題化合物。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。
H) 4-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.0, 2.7 Hz, H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80-5.87 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；MS m/z 442.1 [M+H] +。
實施例326 4-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) (2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇 將(S)-氧化丙烯(50.0 g)加至1H-四唑(30.0 g)和THF (30 mL)之混合物。在0℃下攪拌72 hr後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生無色油。將TBSCl (7.05 g)和咪唑(3.18 g)加至油和THF之混合物(100 mL)。在室溫下攪拌15 hr後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(22.7 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 5.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
B) 2-氯-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤 將在油中之60% NaH (798 mg)加至(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2.14 g)在THF(50 mL)中之混合物。在室溫下攪拌10 min後，將2,6-二氯吡𠯤(2.48 g)加至混合物中。在室溫下攪拌1 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(2.65 g)。 MS m/z 241.0 [M+H] +。
C) 2-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤 按照實施例298步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 324.0 [M+H] +。
D) 2-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤 按照實施例121步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 402.0, 403.9 [M+H] +。
E) 4-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 8.16-8.25 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.81-5.89 (m, 1H), 4.83-5.02 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS m/z 443.1 [M+H] +。
實施例342 4-氟-2-[5-(2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈
A) 4-(苄氧基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶 按照實施例326步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 313.2 [M+H] +。
B) 2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-4-醇 將4-(苄氧基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶(2.93 g)和10%鈀-碳(0.300 g)在EtOH (50 mL)中之混合物在氫氛圍下於室溫攪拌14 hr。藉由過濾移除催化劑並接著在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(2.00 g)。 MS m/z 223.2 [M+H] +。
C) 三氟甲磺酸2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-4-基酯 將在油中之60% NaH (368 mg)加至2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-4-醇(1.71 g)在DMF(15 mL)中之混合物。在室溫下攪拌10 min後，將N-苯基三氟甲磺醯亞胺(3.01 g)加至混合物中。在室溫下攪拌30 min後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生標題化合物(2.57 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.96-8.60 (m, 1H), 7.45-7.07 (m, 2H), 5.78-5.35 (m, 1H), 5.16-4.49 (m, 2H), 1.67-0.66 (m, 3H)。
D) [3-(2-氰基-5-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]硼酸 將Pd(dppf)Cl 2(64.3 mg)加至2-{5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}-4-氟苄腈(250 mg)、(Bpin) 2(398 mg)和KOAc (154 mg)在甲苯(5.0 mL)中之混合物。在氮氛圍下於100℃攪拌2 hr後，藉由過濾移除不溶材料。在減壓下濃縮濾液以產生粗製標題化合物(220 mg)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 282.9 [M+H] +。
E) 4-氟-2-[5-(2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 按照實施例393步驟F進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 5.71-5.78 (m, 1H), 4.82-4.98 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。MS m/z 443.1 [M+H] +。
實施例345 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 將Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(52.2 mg)加至[3-(2-氰基-5-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]硼酸(180 mg)、2-溴-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶(199 mg)、Cs 2CO 3(413 mg)、THF (10 mL)和水(2.0 mL)之混合物。在氮氛圍下於70℃攪拌1 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生呈白色固體之標題化合物(60.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.32 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.77-5.87 (m, 1H), 4.79-4.98 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 442.1 [M+H] +。
實施例347 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈
A) 5-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤 將DIAD (11.6 g)加至5-氯嗒𠯤-3-醇(5.00 g)、(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4.90 g)和PPh 3(15.0 g)在THF (100 mL)中之混合物。在氮氛圍下於室溫攪拌1 hr後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)和矽膠管柱層析(NH，EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(640 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 5.73-5.83 (m, 1H), 4.79-4.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
B) 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 按照實施例393步驟F進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61-9.53 (m, 1H), 9.49-9.42 (m, 1H), 9.04-8.97 (m, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 8.40-8.26 (m, 2H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 5.96-5.80 (m, 1H), 5.02-4.82 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 3H)；MS m/z 443.2 [M+H] +。
實施例354 4-(2,2-二氟乙氧基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈
A) 2-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-甲腈 在0℃下將在油中之60% NaH(55.1 mg)加至2,2-二氟乙烷-1-醇(94.3 mg)在THF(2.0 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於0 ℃攪拌5 min。在0℃下將2,4-二氯吡啶-3-甲腈(200 mg)在THF (2.0 mL)中之溶液加至混合物。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌4 hr。將混合物在室溫下用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(185 mg)。 MS m/z 219.1 [M+H] +。
B) 4-(2,2-二氟乙氧基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 按照實施例321進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.77-6.32 (m, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.91-4.68 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 504.1 [M+H] +。
實施例358 4-(甲胺基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈
A) 2-氯-4-(甲胺基)吡啶-3-甲腈 在0℃下將2N甲胺THF溶液之溶液(2.4 mL)加至2,4-二氯吡啶-3-甲腈(400 mg)在DMF (6.0 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌5 min和在室溫下攪拌2 hr。將反應混合物分溶在EtOAc和水之間。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由從EtOAc/己烷再結晶純化以產生呈白色固體之標題化合物(283 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (dd, J = 0.5, 6.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.46-5.15 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H)；MS m/z 168.1 [M+1] +。
B) 4-(甲胺基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 按照實施例321進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.5, 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 2.92 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 455.3 [M+1] +。
實施例379 4-氟-2-[2-氟-5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈
A) 2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇 將Cs 2CO 3(1.32 g)加至(2E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(313 mg)、3-氟-1H-吡唑-5-胺(300 mg)在THF (3.0 mL)中之溶液並將混合物在80℃下攪拌12 hr。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(370 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.0 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。
B) 5-氯-2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶 將POCl 3(1.48 g)加至2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(370 mg)在CH 3CN (5.0 mL)中之溶液並將混合物在氮氛圍下於80℃攪拌12 hr。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物倒入水中並用4M NaOH水溶液鹼化(pH 8)。藉由過濾收集所得沈澱物並乾燥以產生粗製標題化合物(350 mg)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。
C) 1-[(2S)-2-(3-{2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 按照實施例1步驟F進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.88-4.95 (m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
D) 1-[(2S)-2-(3-{3-溴-2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 按照實施例1步驟G進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
E) 4-氟-2-[2-氟-5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 按照實施例1步驟H進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 459.1 [M+H] +。
實施例383 4-(二氟甲基)-2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈
A) 1-溴-4-(二氟甲基)-2-硝基苯 按照實施例413步驟A進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ  8.26-8.31 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 57.0 Hz, 1H)。
B) 4-(二氟甲基)-2-硝基苄腈 將Pd(PPh 3) 4(1.82 g)和Zn(CN) 2(5.56 g)加至1-溴-4-(二氟甲基)-2-硝基苯 (4.00 g)在DMF (100 mL)中之混合物。在氬氛圍下於110℃攪拌15 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(1.80 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 57.0 Hz, 1H)。
C) 2-胺基-4-(二氟甲基)苄腈 按照實施例413步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.37 (brs, 2H)。
D) 2-[(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基]-4-(二氟甲基)苄腈 按照實施例284步驟A進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 369.0 [M+H] +。
E) 2-[(3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基]-4-(二氟甲基)苄腈 按照實施例284步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 339.0 [M+H] +。
F) 2-{5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}-4-(二氟甲基)苄腈 按照實施例284步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (s, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.0 Hz, 1H)；MS m/z 349.0 [M+H] +。
G) 4-(二氟甲基)-2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 按照實施例284步驟D進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.06-6.66 (m, 2H), 4.91-4.74 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 3H)；MS m/z 473.1 [M+H] +。
實施例392 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 將Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(39.0 mg)加至2-溴-4-氟-6-甲氧基苄腈(110 mg)、(Bpin) 2(182 mg)、KOAc (140 mg)和甲苯(10 mL)之混合物。在氮氛圍下於100℃攪拌3 hr後，將混合物過濾並在減壓下濃縮。 將Pd(amphos) Cl 2(16.0 mg)加至殘餘物、2-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤(92.0 mg)、Cs 2CO 3(151 mg)、DME (5.0 mL)和水(1.0 mL)之混合物。在氮氛圍下於80℃攪拌1 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)、矽膠管柱層析(NH，EtOAc/己烷)和從EtOAc/己烷再結晶純化以產生呈淡黃色固體之標題化合物(52.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.3, 9.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H), 5.90-5.77 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 473.1 [M+H] +。
實施例393 4-氟-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈
A) 2-胺基-4,6-二氟苄腈 將28% NH 3水溶液(45 mL)加至2,4,6-三氟苄腈(10.5 g)在CH 3CN (80 mL)中之溶液。在氮氛圍下於室溫攪拌72 hr後，在減壓下濃縮混合物。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(4.58 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.31-6.18 (m, 2H), 4.68 (brs, 2H)；m/z 153.1 [M-H] -。
B) 2-胺基-4-氟-6-甲氧基苄腈和2-胺基-6-氟-4-甲氧基苄腈 在0℃下將在MeOH溶液中之28% NaOMe (7.9 mL)加至2-胺基-4,6-二氟苄腈(4.58 g)在DMF (50 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌72 hr。在室溫下將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生2-胺基-4-氟-6-甲氧基苄腈(1.92 g)和2-胺基-6-氟-4-甲氧基苄腈(1.04 g)。 2-胺基-4-氟-6-甲氧基苄腈的數據 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.32 (s, 2H), 6.14 (dt, J = 2.2, 11.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。 2-胺基-6-氟-4-甲氧基苄腈的數據 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.38 (s, 2H), 6.20-6.09 (m, 2H), 3.73 (s, 3H)。
C) 2-[(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基]-4-氟-6-甲氧基苄腈 在0℃下將在油中之60% NaH(1.85 g)加至2-胺基-4-氟-6-甲氧基苄腈(1.93 g)和2,6-二溴-3-硝基吡啶(3.91 g)在THF (60 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌1 hr。將混合物在0℃下用水淬滅並藉由過濾收集沈澱固體。將固體用水洗滌並在減壓下乾燥以產生粗製標題化合物(4.95 g)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.3, 11.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.2, 10.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)；m/z 366.9 [M+H] +。
D) 2-{5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}-4-氟-6-甲氧基苄腈 將鐵(3.46 g)加至粗製2-[(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基]-4-氟-6-甲氧基苄腈(1.90 g)和飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)在THF (60 mL)和EtOH (10 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌14 hr。將混合物通過Celite ®墊過濾並用EtOAc萃取濾液。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。 將原甲酸三乙酯(18 mL)加至殘餘物和TsOH-H 2O (391 mg)在THF (40 mL)中之混合物。在100℃下攪拌3 hr後，在減壓下於60℃濃縮混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(640 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 4.05 (s, 3H)；m/z 346.9 [M+H] +。
E) [3-(2-氰基-5-氟-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]硼酸 將Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(23.5 mg)加至2-{5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}-4-氟-6-甲氧基苄腈(100 mg)、(Bpin) 2(87.6 mg)、KOAc (84.7 mg)在甲苯(8.0 mL)中之混合物。在氮氛圍下於100℃攪拌1 hr後，將混合物通過Celite ®過濾。在減壓下濃縮濾液以產生粗製標題化合物(90.0 mg)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 312.9 [M+H] +。
F) 4-氟-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 將Pd(amphos) Cl 2(20.3 mg)加至粗製[3-(2-氰基-5-氟-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]硼酸(90.0 mg)、2-溴-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶(98.0 mg)和Cs 2CO 3(187 mg)在THF (5.0 mL)和水(0.50 mL)中之混合物。在氮氛圍下於70℃攪拌1 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)和從乙酸乙酯/IPE再結晶純化以產生呈灰白色固體之標題化合物(45.0 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 6.85-6.76 (m, 1H), 5.90-5.76 (m, 1H), 5.00-4.76 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 472.2 [M+H] +。
實施例399 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲腈
A) 4-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲腈 在-78℃下將1.6M n-BuLi 己烷溶液(20 mL)滴加至二異丙基胺(3.30 g)在THF (50 mL)中在氬氛圍下之冷混合物。將混合物在氬氛圍下於-78℃攪拌30 min。接著將 2-甲氧基吡啶-3-甲腈(4.00 g)在THF (25 mL)中之混合物加至混合物中。在氬氛圍下於-78℃攪拌1 hr後，將六氯乙烷(14.1 g)在THF (50 mL)中之混合物加至混合物中。將混合物加溫至-40℃並攪拌15 min。將混合物在相同溫度下用(100 mL)水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用飽和NH 4Cl水溶液洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(0.850 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 3H)。
B) 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲腈 按照實施例321進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.90-8.83 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 4.98-4.82 (m, 2H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS m/z 472.1 [M+H] +。
實施例409 2-(二氟甲氧基)-4-氟-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) 2-胺基-6-(苄氧基)-4-氟苄腈 將在油中之60% NaH (1.03 g)加至苄醇(2.55 g)在DMF (30 mL)中之混合物。在室溫下攪拌10 min後，將2-胺基-4,6-二氟苄腈(3.64 g)加至混合物中。在100℃下攪拌3 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EOAc/己烷)純化以產生呈白色固體之標題化合物(660 mg)。 MS m/z 241.1 [M-H] -。
B) N-[3-(苄氧基)-2-氰基-5-氟苯基]-N-[(三級丁氧基)羰基]胺甲酸三級丁酯 將DMAP (16.6 mg)加至2-胺基-6-(苄氧基)-4-氟苄腈(0.660 g)、TEA (825 mg)和(Boc) 2O (1.30 g)在THF (10 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌15 hr。將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(1.05 g)。 MS m/z 441.2 [M-H] -。
C) N-[(三級丁氧基)羰基]-N-(2-氰基-5-氟-3-羥基苯基)胺甲酸三級丁酯 將N-[3-(苄氧基)-2-氰基-5-氟苯基]-N-[(三級丁氧基)羰基]胺甲酸三級丁酯(1.05 g)和10%鈀-碳(100 mg)在EtOH (10 mL)中之混合物在氫氛圍下於室溫攪拌4 hr。藉由過濾移除催化劑。在減壓下濃縮濾液以產生粗製標題化合物(840 mg)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 351.1 [M-H] -。
D) 2-胺基-6-(二氟甲氧基)-4-氟苄腈 將K 2CO 3(12.4 g)加至N-[(三級丁氧基)羰基]-N-(2-氰基-5-氟-3-羥基苯基)胺甲酸三級丁酯(840 mg)、溴二氟乙酸乙酯(966 mg)在DMF (10 mL)和水(2.0 mL)中之混合物。在100℃下攪拌1 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物用THF (2.0 mL)稀釋並將TFA (2.0 mL)加至混合物中。在50℃下攪拌15 hr後，將混合物用飽和NaHCO 3水溶液中和並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(342 mg)。 MS m/z 201.1 [M-H] -。
E) 2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-氟苄腈 將亞硝酸戊酯(1.35 g)加至2-胺基-6-(二氟甲氧基)-4-氟苄腈(672 mg)、CuBr (1.42 g)在CH 3CN (10 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌2 hr。將混合物在室溫下用水淬滅，用EtOAc稀釋並通過Celite ®墊過濾。將濾液分為兩層並將有機層用水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(550 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 79.0 Hz, 1H)。
F) 2-(二氟甲氧基)-4-氟-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例392進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90-7.97(m, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.47 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 5.78-5.90 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 508.1 [M+H] +。
實施例410 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例392進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3, 9.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.2, 10.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.89-5.76 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 472.1 [M+H] +。
實施例412 2-(二氟甲氧基)-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) 2-溴-6-(二氟甲氧基)-4-氟苄腈 將亞硝酸戊酯(1.35 g)加至2-胺基-6-(二氟甲氧基)-4-氟苄腈(2.67 g)、CuBr (5.66 g)在CH 3CN (30 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌2 hr。將混合物用水淬滅，用EtOAc稀釋並通過Celite ®墊過濾。濾液分為兩層並將有機層用水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(2.28 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69-7.78 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.47 (t, J = 72.0 Hz, 1H)。
B) 2-(二氟甲氧基)-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例392進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 3H), 7.63-7.65 (m, 3H), 7.63 (t, J = 72 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.70-4.89 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 489.1 [M+H] +。
實施例413 2-(二氟甲基)-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) 2-溴-1-(二氟甲基)-3-硝基苯 將Deoxo-Fluor ®(9.60 g)加至2-溴-3-硝基苄醛(5.00 g)在甲苯(50 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌1 hr。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液中和並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製標題化合物(5.40 g)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-8.19 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.26 (t, J = 84.0 Hz, 1H)。
B) 2-(二氟甲基)-6-硝基苄腈 將LiBr (688 mg)和CuCN (851 mg)加至2-溴-1-(二氟甲基)-3-硝基苯(2.00 g)在NMP (20 mL)中之混合物。將混合物在微波照射下於200℃攪拌1 hr。將混合物倒入水中並藉由通過Celite ®墊過濾移除不溶材料。用EtOAc萃取濾液。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(540 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54-8.57 (m, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 7.41 (t, J = 56.0 Hz, 1H)。
C) 2-胺基-6-(二氟甲基)苄腈 將2-(二氟甲基)-6-硝基苄腈(540 mg)和10%鈀-碳(60.0 mg)在EtOH (5.0 mL)中之混合物在氫氛圍下於室溫攪拌14 hr。藉由過濾移除催化劑，及接著在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(460 mg)。 MS m/z 167.2 [M-H] -。
D) 2-溴-6-(二氟甲基)苄腈 按照實施例409步驟E進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08-8.12 (m, 1H), 7.75-7.88 (m, 2H), 7.27 (t, J = 54.0 Hz, 1H)。
E) 2-(二氟甲基)-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例392進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.63 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.70-4.89 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 473.1 [M+H] +。
實施例416 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈
A) 2-{吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 將2-溴-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶(510 mg)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(549 mg)、(Bpin) 2(2.27 g)、cataCXium ®A (256 mg)、Pd(OAc) 2(80.3 mg)和CsF (1.35 g)在THF (10 mL)和水(2.5 mL)中之混合物在微波照射下於120℃攪拌2 hr。將混合物分溶在EtOAc和NaHCO 3水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(NH，EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(133 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.76 (dd, J = 0.9, 7.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 0.8, 8.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 323.1 [M+1] +。
B) 2-{3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例1步驟G進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 0.7, 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 0.7, 8.2 Hz, 1H), 5.82 (dt, J = 3.6, 6.6 Hz, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 401.1, 403.1 [M+1] +。
C) 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 按照實施例1步驟H進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 9.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 4H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.42 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 0.7, 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dt, J = 3.5, 6.6 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 442.2 [M+1] +。
實施例417 2-(二氟甲基)-4-氟-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) 2-溴-1-(二氟甲基)-5-氟-3-硝基苯 在0℃下將硝酸(2.7 mL)加至1-溴-2-(二氟甲基)-4-氟苯 (4.70 g)和硫酸(30 mL)之混合物。在0℃下攪拌4 hr後，將混合物倒入冰鎮水並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生含有位置異構物之標題化合物(4.10 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (dd, J = 2.9, 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 53.5 Hz, 1H)。
B) 2-(二氟甲基)-4-氟-6-硝基苄腈 按照實施例413步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 53.4 Hz, 1H)。
C) 2-胺基-6-(二氟甲基)-4-氟苄腈 按照實施例413步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.04 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 6.77-6.63 (m, 4H)；m/z 185.1 [M+H] +。
D) 2-溴-6-(二氟甲基)-4-氟苄腈 按照實施例409步驟E進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 53.9 Hz, 1H)。
E) 2-(二氟甲基)-4-氟-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例392進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.39 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 5.92-5.73 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；m/z 492.1 [M+H] +。
實施例426 2-乙醯基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) 2-乙醯基-6-胺基苄腈 將Pd(PPh 3) 2Cl 2(177 mg)加至2-胺基-6-溴苄腈(1.00 g)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(2.19 g)在甲苯(20 mL)中之混合物。在氬氛圍下於100℃攪拌4 hr後，在室溫下將1N HCl水溶液加至混合物，攪拌2 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生粗製標題化合物(820 mg)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 161.0 [M+H] +。
B) 2-乙醯基-6-溴苄腈 按照實施例409步驟E進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-8.18 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。
C) 2-乙醯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苄腈 將Pd(dppf)Cl 2(185 mg)加至2-乙醯基-6-溴苄腈(510 mg)、(Bpin) 2(1.15 g)、KOAc (445 mg)在甲苯(10 mL)中之混合物。將混合物在氮氛圍下於100℃攪拌4 hr。將混合物通過Celite ®墊以移除不溶材料並在減壓下濃縮濾液以產生粗製標題化合物(620 mg)。粗製產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。 MS m/z 272.0 [M+H] +(檢測為硼酸)。
D) 2-乙醯基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例121步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.37-8.40 (m, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.70-4.89 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 465.1 [M+H] +。
實施例427 2-(1,1-二氟乙基)-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例413步驟A進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-8.01 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.70-4.89 (m, 2H), 2.18 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 487.1 [M+H] +。
實施例435 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-(氟甲氧基)吡啶-3-甲腈
A) 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲腈 將2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(604 mg)、TMSCl (2.78 g)和NaI (959 mg)在CH 3CN (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌6 hr。接著將5% Na 2S 2O 3水溶液加至混合物中。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc和水稀釋。將混合物在室溫下攪拌一會兒並接著藉由過濾收集沈澱物以產生標題化合物(373 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 12.58 (brs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.97 (brs, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 2.1, 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 11.0 Hz, 1H), 6.44 (brs, 1H), 5.07 (dt, J = 3.5, 6.7 Hz, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 458.3 [M+1] +。
B) 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-(氟甲氧基)吡啶-3-甲腈 將2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲腈(200 mg)、4-甲基苯磺酸氟甲酯(445 mg)和Cs 2CO 3(426 mg)在DMF (6.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌16.5 hr。將混合物分溶在EtOAc和水之間。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法 (MeOH/EtOAc)和從EtOAc再結晶純化以產生呈白色固體之標題化合物(108 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 2.0, 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 11.0 Hz, 1H), 6.36-6.11 (m, 2H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS m/z 490.3 [M+1] +。
實施例447 4-氟-2-[6-(5-氟-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-甲氧基苄腈
A) 6-溴-3-氟-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例326步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 2.8, 8.2 Hz, 1H), 5.57 (dquin, J = 3.7, 6.4 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 302.0, 304.0 [M+1] +。
B) 3-氟-6-{咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例298步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 3H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 9.4 Hz, 1H), 5.83-5.72 (m, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 341.2 [M+1] +。
C) 6-{3-溴咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-3-氟-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 按照實施例1步驟G進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 3.2, 8.3 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 9.4 Hz, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 419.0, 421.0 [M+1] +。
D) 4-氟-2-[6-(5-氟-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-甲氧基苄腈 按照實施例321進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.8, 10.9 Hz, 1H), 5.99-5.86 (m, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 490.3 [M+1] +。
實施例448 4-氯-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈
A) 2-溴-5-氯-1-甲氧基-3-硝基苯 將48% HBr水溶液(96.8 g)加至4-氯-2-甲氧基-6-硝基苯胺(23.4g)在CH 3CN (200 mL)中之混合物。接著將NaNO 2(8.69 g)在水(100 mL)中之溶液分批加至混合物。將混合物在室溫下攪拌1 hr。將CuBr (19.7 g)分批加至混合物。在室溫下攪拌1 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物通過NH矽膠墊以產生標題化合物(23.5 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。
B) 4-氯-2-甲氧基-6-硝基苄腈 按照實施例413步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
C) 2-胺基-4-氯-6-甲氧基苄腈 將鐵(19.5 g)加至4-氯-2-甲氧基-6-硝基苄腈(7.46 g)在AcOH (100 mL)中之混合物。將混合物在80℃下攪拌1 hr。將混合物通過Celite ®墊過濾並用EtOAc萃取濾液。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生標題化合物(4.60 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.32 (brs, 2H), 6.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
D) 2-[(6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基]-4-氯-6-甲氧基苄腈 按照實施例284步驟A進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 384.9 [M+H] +。
E) 2-{5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基}-4-氯-6-甲氧基苄腈 按照實施例284步驟B和C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)；MS m/z 364.8 [M+H] +。
F) 2-溴-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤 按照實施例326步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.56-5.59 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z =285.2, 286.7 [M+H] +。
G) 4-氯-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 按照實施例393步驟E和F進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.89-5.79 (m, 1H), 5.02-4.83 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS m/z 489.1 [M+H] +。
實施例452 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈
A) 2-{6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基}-4-氟-6-甲氧基苄腈 將Pd(PPh 3) 4(151 mg)加至2-溴-4-氟-6-甲氧基苄腈(301 mg)、6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(205 mg)、KOAc (256 mg)和二甲苯(30 mL)之混合物。在氮氛圍下於130℃攪拌14 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化並用IPE洗滌以產生標題化合物(236 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.3, 9.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)；MS m/z 302.9 [M+H] +。
B) (2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇 將1,2,4-三唑(2.00 g,)和(S)-(-)-氧化丙烯(1.85 g)之混合物在32℃下攪拌24 hr。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)純化以產生標題化合物(2.40 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
C) 2-溴-6-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶 將在油中之60% NaH(92.0 mg)加至(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(271 mg)和THF (5.0 mL)之混合物。在室溫下攪拌10 min後，將2,6-二溴吡啶(499 mg)加至混合物中。在室溫下攪拌3天後，將在油中之60% NaH(92.0 mg)加至混合物中。在70℃下攪拌2 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(287 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 0.6, 7.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 0.6, 8.2 Hz, 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 282.9, 284.9 [M+H] +。
D) 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 按照實施例298步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.2, 9.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 0.6, 8.1 Hz, 1H), 5.82-5.67 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；m/z 471.1 [M+H] +。
實施例466 4-(氟甲氧基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈
A) 4-側氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,4-二氫吡啶-3-甲腈 按照實施例435步驟A進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03-7.94 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 6.54-6.36 (m, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 未指定NH；m/z 440.3 [M+H] +。
B) 4-(氟甲氧基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 按照實施例435步驟B進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.24 (d, J = 51.5 Hz, 2H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；m/z 472.3 [M+H] +。
實施例467 6-氟-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈
A) 2-氯-6-氟吡啶-3-甲腈 在0℃下將KF (1.81 g)分批加至2,6-二氯吡啶-3-甲腈(1.68 g)在DMSO (15 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌48 hr。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(175 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (dd, J = 8.1, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H)。
B) 6-氟-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 按照實施例321進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 7.6, 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.91-4.71 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；m/z 442.2 [M+H] +。
實施例472 4-氟-2-羥基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 在0℃下將AlCl 3(565 mg)加至1-十二烷硫醇(858 mg)在DCM (12 mL)中之溶液。在室溫下攪拌5 min後，添加4-氟-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈(100 mg)。在室溫下攪拌14.5 hr後，在減壓下濃縮混合物。將混合物分溶在EtOAc和0.1N HCl水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)及接著製備型HPLC (水/含有0.1% TFA之CH 3CN)純化。將所需部分用飽和NaHCO 3水溶液中和並用EtOAc萃取。將有機層分離，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生呈白色固體之標題化合物(10.7 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.65 (m, 1H), 6.62-6.46 (m, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H)(未觀察到OH質子。)；MS m/z 458.2 [M+H] +。
實施例473 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-(甲氧基-d3)吡啶-3-甲腈 將2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲腈(161 mg)、碘甲烷-d3 (152 mg)和K 2CO 3(97.1 mg)在DMF (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 hr。接著將混合物分溶在EtOAc和水之間。將有機層用5% Na 2S 2O 3水溶液和鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)純化以產生呈淡黃色固體之標題化合物(23.8 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 1.38 (d, J = 5.9 Hz, 3H)；MS m/z 475.2 [M+H] +。
實施例474 4-氟-2-(甲氧基-d3)-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 按照實施例473進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 1H), 5.91-5.77 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；MS m/z 475.2 [M+H] +。
實施例475 2-[6-(4-氟-3-{[(2R)-1-氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈
A) 1-[(2R)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙基]-1H-四唑 將(2R)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-1-醇(386 mg)、九氟丁磺醯基氟(2.19 g)、三乙胺三氫氟酸鹽(1.16 g)和TEA (1.46 g)在THF (15 mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5 hr。接著將混合物分溶在EtOAc和水之間。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)純化以產生標題化合物(376 mg)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 10.7 Hz, 1H), 4.96-4.80 (m, 2H), 4.79-4.63 (m, 2H), 4.61-4.46 (m, 1H)；MS m/z 319.1, 321.1 [M+H] +。
B) 2-[6-(4-氟-3-{[(2R)-1-氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 將1-[(2R)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙基]-1H-四唑(124 mg)、(Bpin) 2(118 mg)、Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(15.8 mg)和KOAc (76.2 mg)在DME (4.0 mL)中之混合物在氬氛圍下於100℃攪拌2 hr。接著將混合物分溶在EtOAc和水之間。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。 將殘餘物、2-{6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基}-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(100 mg)、Pd(PPh 3) 4(20.2 mg)和K 2CO 3(143 mg)在THF (10 mL)和水(1.0 mL)中之混合物在氬氛圍下於70 ℃攪拌4 hr。接著將混合物分溶在EtOAc和水之間。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)純化以產生呈白色固體之標題化合物(13.9 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 2.1, 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 5.33-5.19 (m, 1H), 5.09-4.96 (m, 2H), 4.96-4.64 (m, 2H), 4.11 (s, 3H)；MS m/z 490.0 [M+H] +。
實施例477 2-[6-(4-氟-3-{[(2R)-1-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈
A) (2R)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-羥基丙酸甲酯 在0℃下將咪唑(7.80 g)和TBSCl (9.50 g)加至(2R)-2,3-二羥基丙酸甲酯(6.88 g)在DCM (45 mL)中之混合物。在氮氛圍下於室溫攪拌2 hr後，將混合物倒入水中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(9.19 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.20-4.24 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
B) (2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙酸甲酯 在0℃下將DIAD (7.85 g)加至(2R)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-羥基丙酸甲酯(9.10 g)、5-溴-2-氟酚(4.94 g)、PPh 3(10.2 g)在THF (100 mL)中之混合物。在氮氛圍下於10 ℃攪拌12 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(10.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.06-7.12 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (d, J = 7.6 Hz, 6H)。
C) (2R)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙-1-醇 在0℃下將NaBH 4(2.49 g)分批加至(2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙酸酯(10.0 g)在THF (40 mL)和MeOH (60 mL)中之溶液。在10℃下攪拌12 hr後，將混合物在0℃下用飽和NH 4Cl水溶液和水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(8.90 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.29 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。(未觀察到OH質子。)
D) 甲磺酸(2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基酯 在0℃下將MsCl (5.27 g)滴加至(2R)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙-1-醇(8.90 g)和TEA (4.75 g)在THF (80 mL)中之溶液。在氮氛圍下於10 ℃攪拌1 hr後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以產生標題化合物(9.77 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.24 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.55 (m, 3H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.61 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
E) 1-[(2R)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-1H-四唑 將K 2CO 3(5.90 g)加至甲磺酸(2S)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基酯(9.77 g)和1H-四唑(2.99 g)在DMF (80 mL)中之混合物。在氮氛圍下於80 ℃攪拌12 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(3.30 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.76 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 4.84-4.89 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.62 (d, J = 7.6 Hz, 6H)。
F) (2R)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-1-醇 在0℃下將1M TBAF THF溶液(15 mL)加至1-[(2R)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-1H-四唑(3.30 g)在THF (30 mL)中之混合物。在氮氛圍下於10℃攪拌12 hr後，將混合物用飽和NaHCO 3水溶液和水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(2.16 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 4.86-4.90 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.76-3.89 (m, 2H), 2.36 (brs, 1H)；MS m/z 317.1, 319.1 [M+H] +。
G) (2R)-2-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯氧基]-3-(1H-四唑-1-基)丙-1-醇 將KOAc (186 mg)和Pd(dppf)Cl 2(35.0 mg)加至(2R)-2-(5-溴-2-氟苯氧基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-1-醇(300 mg)和(Bpin) 2(360 mg)在DMSO (4.0 mL)中之混合物。在氮氛圍下於100℃攪拌2 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(262 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.83-4.93 (m, 2H), 4.66-4.71 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 1.33 (s, 12H)。(未觀察到OH質子。)
H) 2-[6-(4-氟-3-{[(2R)-1-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 將Cs 2CO 3(313 mg)和Pd(PPh 3) 4(55.0 mg)加至(2R)-2-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯氧基]-3-(1H-四唑-1-基)丙-1-醇(262 mg)和2-{6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基}-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(137 mg)在DME(3.0 mL)和水(0.30 mL)中之混合物。在氮氛圍下於70℃攪拌4 hr後，將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)純化以產生呈黃色固體之標題化合物(170 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H)；MS m/z 488.0 [M+H] +。
實施例478 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈
A) N-(5-溴-2-氟苯基)-4-硝基苯-1-磺醯胺 在0℃下將5-溴-2-氟苯胺(5.00 g)和吡啶(2.50 g)加至4-硝基苯磺醯基氯(6.41 g)在DCM (55 mL)中之混合物。在氮氛圍下於10℃攪拌12 hr後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(9.00 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31-8.34 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H)。
B) N-[(2S)-2-[N-(5-溴-2-氟苯基)4-硝基苯磺醯胺基]丙基]胺甲酸三級丁酯 在0℃下將DIAD (4.04 g)加至N-(5-溴-2-氟苯基)-4-硝基苯-1-磺醯胺(5.00 g)、N-[(2R)-2-羥基丙基]胺甲酸三級丁酯(2.57 g)和PPh 3(5.24 g)在THF(50 mL)中之混合物，在氮氛圍下於10℃攪拌12 hr後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(3.20 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31-8.36 (m, 2H), 7.86-7.99 (m, 2H), 7.54-7.27 (m, 1H), 7.25-7.01 (m, 2H), 6.81-6.91 (m, 1H), 3.02-3.31 (m, 2H), 2.53-2.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.02-1.11 (m, 3H)。
C) N-[(2S)-1-胺基丙-2-基]-N-(5-溴-2-氟苯基)-4-硝基苯-1-磺醯胺鹽酸鹽 按照實施例325步驟C進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05-8.19 (m, 5H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.31-7.55 (m, 2H), 4.46-4.63 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 0.95-1.11 (m, 3H)；MS m/z 432.0, 434.0 [M+H] +。
D) N-[(2S)-2-[N-(5-溴-2-氟苯基) 4-硝基苯磺醯胺基]丙基]甲醯胺 按照實施例325步驟D進行反應和純化以產生標題化合物。 MS m/z 460.0, 462.0 [M+H] +。
E) N-(5-溴-2-氟苯基)-4-硝基-N-[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]苯-1-磺醯胺 按照實施例325步驟E進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.72 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 6.96-7.24 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 1.15-1.31 (m, 3H)。
F) N-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]-4-硝基-N-[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]苯-1-磺醯胺 按照實施例57步驟E進行反應和純化以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.82-7.91 (m, 3H), 7.43 -7.71 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.56-4.91 (m, 2H), 4.30-4.41 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.24-1.28 (m, 3H)；MS m/z 533.2 [M+H] +。
G) 2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-N-[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]苯胺 將LiOH (49.0 mg)加至巰乙酸(125 mg)、N-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]-4-硝基-N-[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]苯-1-磺醯胺 (240 mg)在DMF (4.0 mL)中之混合物。在氮氛圍下於10℃攪拌4 hr後，將混合物用飽和NaHCO 3水溶液和水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/PE)純化以產生標題化合物(65.0 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.57 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.51-4.67 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)(未觀察到NH質子。)；MS m/z 348.1 [M+H] +。
H) 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 將Pd(PPh 3) 4(14.0 mg)和Cs 2CO 3(81.0 mg)加至2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-N-[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]苯胺(65.0 mg)和2-{6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基}-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(36.0 mg)在DME (1.0 mL)和水(0.10 mL)中之混合物。在氮氛圍下於70℃攪拌4 hr後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法 (MeOH/DCM)及接著製備型TLC (MeOH/DCM)純化以產生呈黃色固體之標題化合物(13.0 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 2H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.73 (m, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS m/z 471.1 [M+H] +。
下表1中的實施例1至486之化合物係根據上述實施例中所述方法，或與其類似的方法製造。實施例1至486之化合物的MS係顯示在下表1中。表中MS為實測值。
實施例編號 IUPAC名稱 Act MS
1 3-[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-N-[2-(二乙胺基)乙基]苄醯胺 B 564.9
2 3-[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄酸甲酯 C 481.2
3 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 422.2
4 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶 A 417.2
5 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 A 416.2
6 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄酸甲酯 A 474.2
7 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄酸 A 460.1
8 N-乙基-3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 487.2
9 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-N-(3-甲氧基丙基)苄醯胺 A 531.2
10 4-(1-{3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯基}哌啶-4-基)嗎啉 A 612.3
11 3-[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N-[2-(二乙胺基)乙基]苄醯胺 C 565.2
12 N-[2-(二乙胺基)乙基]-3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄醯胺 A 558.2
13 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄酸甲酯 A 474.2
14 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-4-甲酸甲酯 A 475.2
15 4-{4-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}嗎啉 B 483.2
16 3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄酸 A 442.2
17 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 421.1
18 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 406.0
19 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(呋喃-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 406.1
20 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶 A 417.0
21 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶 A 417.0
22 5-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶 A 418.1
23 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 420.0
24 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 420.0
25 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 420.0
26 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 422.0
27 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 423.0
28 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 A 441.0
29 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 A 441.0
30 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 446.0
31 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 446.0
32 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 446.0
33 2-{3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}乙腈 A 471.0
34 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-N-甲基苄醯胺 C 473.0
35 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-N-甲基苄醯胺 A 473.1
36 N-{3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}乙醯胺 A 473.0
37 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-N-甲基苄醯胺 A 473.0
38 N-{4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}乙醯胺 A 473.0
39 N-{2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}乙醯胺 C 473.0
40 ({3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}甲基)二甲胺 A 473.0
41 ({4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}甲基)二甲胺 A 473.0
42 1-(4-{4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}哌𠯤-1-基) 乙-1-酮 B 541.9
43 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 A 490.0
44 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 B 490.0
45 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 B 499.9
46 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 B 500.1
47 4-{3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}嗎啉 B 501.0
48 4-{2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}嗎啉 B 501.0
49 4-{4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}嗎啉 B 501.0
50 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(3-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 434.0
51 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 434.1
52 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 434.2
53 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3-[4-(丙-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 C 458.0
54 1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(環丙基甲氧基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑 B 486.0
55 1-{2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}哌𠯤 C 500.0
56 1-{4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}哌𠯤 A 500.1
57 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[2-甲基-3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 436.2
58 2-[(2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-2H-四唑-5-胺 C 419.2
59 1-[(2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑-5-胺 A 419.1
60 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 422.2
61 1-[(2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-1,2,4-三唑 A 403.2
62 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄酸 B 460.1
63 N-(環丙基甲基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 495.0
64 N-(3-甲基丁基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 511.1
65 N-(1H-吡唑-4-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 506.9
66 N-[3-(3-羥基氮呾-1-基)丙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 554.1
67 N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 554.2
68 N,N-二乙基-2-({3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}甲醯胺基)乙醯胺 A 554.1
69 N-[3-(二乙胺基)丙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 554.1
70 N-(1-甲基氮呾-3-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 510.0
71 4-{3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯基}嗎啉 B 511.0
72 N-(2,2-二甲基丙基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 511.0
73 N-(1-{3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯基}哌啶-4-基)乙醯胺 B 566.0
74 N-[3-(2-氧基吡咯啶-1-基)丙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 566.0
75 N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 566.0
76 N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 566.1
77 N-甲基-2-({3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}甲醯胺基)乙醯胺 A 512.0
78 N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 568.0
79 N-(4-羥基丁基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 513.0
80 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 513.0
81 N-苯基-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 B 517.0
82 N-(吡啶-4-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 518.0
83 N-(吡啶-2-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 518.0
84 N-(吡啶-3-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 518.0
85 N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 521.0
86 N-(1-苄基氮呾-3-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 586.0
87 N-[2-(1,1-二氧-1λ⁶-硫代嗎啉-4-基)乙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 601.9
88 N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 524.0
89 1-{3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯基}哌啶-4-醇 B 525.0
90 N-[2-({3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}甲醯胺基)乙基]乙醯胺 A 526.1
91 N-苄基-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 531.0
92 N-[(吡啶-2-基)甲基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 532.1
93 N-[(吡啶-4-基)甲基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 532.0
94 N-[(吡啶-3-基)甲基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 532.0
95 N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 535.1
96 3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-N-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]苄醯胺 A 536.1
97 N-(1-甲基-5-氧基吡咯啶-3-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 537.9
98 N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 538.0
99 4-甲基-1-{3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯基}哌啶-4-醇 B 539.0
100 N-[(㗁烷-4-基)甲基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 539.0
101 4-甲氧基-1-{3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯基}哌啶 B 539.0
102 N-[3-({3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯基}甲醯胺基)丙基]乙醯胺 A 540.0
103 N-[2-(二乙胺基)乙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 540.0
104 N-[4-(二甲胺基)丁基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 540.0
105 N-(2-苯基乙基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 B 545.0
106 N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 546.0
107 N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 546.0
108 N-[2-(吡啶-3-基)乙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 546.1
109 1-[(2S)-2-{3-[3-(3-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-羰基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 547.0
110 1-[(2S)-2-{3-[3-(3-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-7-羰基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 548.1
111 N-(2-環己基乙基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 B 551.1
112 N-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 552.1
113 N-[2-(2-氧基吡咯啶-1-基)乙基]-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 552.0
114 5-[(2S)-2-{3-[3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 404.2
115 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N-甲基苄醯胺 A 473.2
116 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N-甲基吡啶-4-甲醯胺 A 474.2
117 N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-4-甲醯胺 A 559.3
118 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯 A 506.2
119 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 406.2
120 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 420.2
121 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 441.0
122 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 420.2
123 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醛 A 444.2
124 2-{3-氰基-4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸苄酯 B 579.2
125 2-{3-氰基-4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸 B 489.1
126 2-{3-氰基-4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-甲氧基丙基)乙醯胺 C 560.3
127 2-{3-氰基-4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1H-吡唑-1-基}-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]乙醯胺 C 601.3
128 2-氯-3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄酸甲酯 B 508.3
129 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3-[2-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 C 484.1
130 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 B 484.1
131 1-[(2S)-2-(5-{3-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑 A 466.1
132 1-[(2S)-2-(5-{3-[4-(二氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑 B 466.2
133 1-[(2S)-2-{5-[3-(2-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2-氟苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 450.1
134 1-[(2S)-2-{5-[3-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2-氟苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 450.1
135 1-[(2S)-2-{5-[3-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2-氟苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 450.1
136 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 B 441.2
137 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶-2-甲腈 A 442.2
138 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶-4-甲腈 A 442.2
139 5-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]噻吩-2-甲腈 A 447.1
140 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-4-甲氧基吡啶 B 447.2
141 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 437.2
142 1-[(2S)-2-{5-[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2-氟苯氧基}丙基]-1H-四唑 B 434.2
143 1-[(2S)-2-{5-[3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2-氟苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 434.2
144 1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑 A 456.1
145 4-(2-{4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙基) 嗎啉 B 519.2
146 4-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄酸乙酯 A 513.2
147 4-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄酸 B 485.1
148 4-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苄醯胺 B 597.3
149 1-[(2S)-2-(5-{3-[2-(二氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑 B 466.1
150 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈 A 441.9
151 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 441.0
152 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苄醯胺 A 602.3
153 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶 A 417.2
154 2-氟-6-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 A 459.1
155 2-氟-6-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 B 477.2
156 5-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶-3-甲腈 A 442.2
157 4-氟-2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 A 458.9
158 1-[(2S)-2-{2-氟-5-[3-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 406.0
159 6-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲腈 A 441.9
160 4-(2-{3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙基) 嗎啉 A 519.2
161 2-{3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}乙腈 A 445.2
162 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]噻吩-2-甲腈 A 447.1
163 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈 A 445.2
164 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 A 445.2
165 N-(環丙烷基磺醯基)-3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄醯胺 A 545.2
166 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-甲氧基吡啶 A 447.3
167 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 433.2
168 4-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-N-甲基苄醯胺 A 498.0
169 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-(甲氧基甲氧基)苄腈 A 501.0
170 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-羥基苄腈 A 456.9
171 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苄腈 A 584.0
172 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-(3-甲氧基丙氧基)苄腈 A 529.0
173 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1-甲基-1H-咪唑-5-甲腈 A 445.0
174 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基吡啶 B 447.0
175 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 B 433.0
176 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮 B 446.9
177 2-(氰基甲氧基)-6-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 495.9
178 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[(2-氧基吡咯啶-3-基)氧基]苄腈 A 539.9
179 2-氰基-3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄酸甲酯 B 498.9
180 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-6-[(2-甲氧基乙基)胺基]苄腈 A 514.0
181 2-胺基-6-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 456.0
182 N-{2-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯基}-3-甲氧基丙醯胺 A 542.0
183 1-[(2S)-2-{5-[3-(2-乙炔基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-氟苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 440.0
184 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯-1,4-二甲醯胺 C 502.1
185 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯-1,4-二甲腈 A 466.1
186 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯-1,2-二甲腈 A 466.1
187 1-[(2S)-2-{5-[3-(5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-氟苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 536.0
188 6-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯 A 475.2
189 2-氰基-3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄酸 B 485.1
190 1-[(2S)-2-{5-[3-(2-乙烯基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-氟苯氧基}丙基]-1H-四唑 A 442.2
191 2-{[二甲基(側氧基)-λ⁶-亞硫基]胺基}-6-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 532.2
192 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮 C 543.1
193 4-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮 C 499.0
194 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-2-胺 B 432.2
195 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-{[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]環己基]氧基}苄腈 A 652.3
196 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 447.2
197 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-甲氧基苄腈 A 471.1
198 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[(2-氧基吡咯啶-3-基) 甲氧基]苄腈 A 554.1
199 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[(5-氧基吡咯啶-3-基) 甲氧基]苄腈 A 554.2
200 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[(5-氧基吡咯啶-2-基) 甲氧基]苄腈 A 554.1
201 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[(1-甲基吡咯啶-3-基) 甲氧基]苄腈 A 554.2
202 2-{2-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯氧基}乙醯胺 A 514.1
203 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[(㗁烷-4-基) 甲氧基]苄腈 A 555.2
204 N-(3-{2-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯氧基}丙基)乙醯胺 A 556.1
205 N-(2-{2-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯氧基}乙基)-N-甲基乙醯胺 A 556.2
206 2-(2,2-二氟乙氧基)-6-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 521.2
207 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[2-(2-氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]苄腈 A 568.2
208 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]苄腈 A 568.3
209 2-{2-[2-(二甲胺基)乙氧基]乙氧基}-6-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 572.2
210 2-(環丁基甲氧基)-6-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 525.1
211 2-[2-(2,5-二氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-6-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 582.2
212 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苄腈 A 603.2
213 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-(丙-2-氧基)苄腈 A 499.1
214 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄腈 A 539.1
215 2-[2-(氮呾-1-基)乙氧基]-6-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 540.1
216 2-{2-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯氧基}乙酸 A 515.1
217 4-{2-氰基-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯氧基}丁酸 A 543.1
218 (S)-2-(6-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)吡啶N-氧化物 B 433.0
219 5-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 471.9
220 5-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈 A 457.9
221 5-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈 A 472.0
222 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-3-甲腈 B 489.0
223 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲腈 A 502.9
224 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸3-甲氧基丙基酯 C 594.0
225 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-5-甲腈 A 488.9
226 2-(2-氰基-2,2-二甲基乙氧基)-6-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 537.9
227 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶 A 417.0
228 2-氰基-3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苄醯胺 C 511.9
229 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-6-(3-甲氧基氮呾-1-羰基)苄腈 B 553.9
230 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-羧酸 C 522.1
231 N-{3-氰基-2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-4-基}胺甲酸三級丁酯 A 557.1
232 N-[(三級丁氧基)羰基]-N-{3-氰基-2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-4-基}胺甲酸三級丁酯 A 657.3
233 2-胺基-4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 457.1
234 4-胺基-2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 457.1
235 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 C 535.1
236 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-(3-甲氧基丙基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 C 549.1
237 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 C 579.1
238 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]噻吩-2-甲酸甲酯 B 480.1
239 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 423.2
240 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 472.1
241 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈 A 458.1
242 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈 A 472.1
243 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]噻吩-2-羧酸 C 466.1
244 2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 424.2
245 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-N-甲基噻吩-2-甲醯胺 B 479.2
246 4-氟-2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 459.1
247 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 442.2
248 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-2-甲腈 A 442.2
249 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-甲氧基吡啶-2-甲腈 A 472.1
250 7-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈 A 481.1
251 3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-4-甲腈 A 424.2
252 3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 415.2
253 1-甲基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 429.2
254 1-(2-甲氧基乙基)-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 473.2
255 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈 A 458.1
256 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈 C 472.1
257 3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-2-甲腈 A 424.1
258 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-[(1-側氧基-1λ⁶-硫㖦(thiolan)-1-亞基)胺基]苄腈 A 557.9
259 1-甲基-2-側氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-3-甲腈 A 453.9
260 2-氯-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 457.9
261 2-乙氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 468.0
262 3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡𠯤-2-甲腈 A 425.2
263 4-{[二甲基(側氧基)-λ⁶-亞硫基]胺基}-2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 C 532.2
264 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-[(1-側氧基-1λ⁶-硫㖦(thiolan)-1-亞基)胺基]苄腈 C 558.1
265 1-[(2S)-2-(2-氟-5-{3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}苯氧基)丙基]-1H-四唑 B 488.1
266 1-[(2S)-2-(5-{3-[1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1H-四唑 C 502.2
267 5-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-4-甲腈 A 425.2
268 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-3-甲氧基吡𠯤 B 448.2
269 (S)-3-(6-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)-4-氰基吡啶N-氧化物 A 458.2
270 5-氟-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-2-甲氧基吡啶 A 465.1
271 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 424.1
272 2-側氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-3-甲腈 A 440.1
273 4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-5-甲腈 B 425.1
274 4-環丙基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 464.2
275 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-4-甲腈 A 442.2
276 (S)-3-(6-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)-4-氰基吡啶N-氧化物 A 440.2
277 5-甲基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡𠯤-2-甲腈 A 439.2
278 6-甲基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 438.2
279 4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 424.2
280 3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嗒𠯤-4-甲腈 A 425.3
281 5-甲氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 454.2
282 (S)-4-(6-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)-3-氰基吡啶N-氧化物 B 440.2
283 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡𠯤 A 400.3
284 2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈 A 424.3
285 5-甲氧基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡𠯤-2-甲腈 A 455.3
286 4-氟-2-[5-(2-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 A 441.2
287 4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 442.2
288 4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈鹽酸鹽 A 442.2
289 6-甲氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 454.3
290 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡𠯤-2-甲腈 A 443.2
291 4-氟-2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 441.2
292 4-氟-2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 459.2
293 2-[6-(2-氟-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 442.2
294 3-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡𠯤-2-甲腈 A 443.2
295 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶-3-甲腈 A 442.2
296 2-[6-(3-氟-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 442.2
297 (S)-2-(6-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)-3-氰基吡啶N-氧化物 B 458.2
298 4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 B 443.2
299 4-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 B 443.2
300 4-甲氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 454.2
301 4-側氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,4-二氫吡啶-3-甲腈 B 440.2
302 3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡𠯤-2-甲腈 A 425.2
303 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄醛 A 426.2
304 2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶-3-甲腈 A 424.2
305 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 443.2
306 二甲基[({2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯基}甲基) 亞胺基]-λ⁶-硫酮(sulfanone) B 503.2
307 二甲基({2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯基}甲基)胺 B 455.3
308 {2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苯基}甲醇 A 428.3
309 3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶-4-甲醯胺 B 442.2
310 3-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶-4-甲腈 A 424.1
311 4-氟-2-[6-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 442.1
312 2-甲氧基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 454.2
313 6-甲氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 454.1
314 5-氟-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 451.1
315 5-氟-2-甲氧基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶 A 447.2
316 4-氟-2-[5-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 442.2
317 5-氟-3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 465.2
318 6-側氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,6-二氫吡啶-3-甲腈 A 440.2
319 4-氟-2-[5-(2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 A 442.2
320 4-甲氧基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-5-甲腈 A 455.2
321 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 472.1
322 2-甲氧基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 453.2
323 5-氯-2-甲氧基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶 A 463.1
324 5-氟-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 433.2
325 4-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 442.2
326 4-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 443.2
327 2-甲氧基-5-甲基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶 A 443.2
328 5-氯-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 449.2
329 5-甲基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 429.2
330 4-氟-2-[5-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 442.2
331 5-氟-1-甲基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 447.2
332 2-甲氧基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶 A 429.2
333 6-甲基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 438.1
334 5-氯-1-甲基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 463.2
335 1,5-二甲基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 443.2
336 2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶 A 497.1
337 1-(2,2-二氟乙基)-5-氟-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 497.1
338 5-氟-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 A 515.2
339 5-氟-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 515.1
340 1-(2,2-二氟乙基)-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 479.2
341 3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 541.2
342 4-氟-2-[5-(2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 443.2
343 4-氟-2-[5-(2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 442.2
344 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲腈 A 522.1
345 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 442.2
346 4-氟-2-[5-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嘧啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 443.2
347 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}嗒𠯤-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 443.2
348 1-甲基-6-側氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,6-二氫吡啶-3-甲腈 A 454.1
349 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈 B 492.1
350 6-(二甲胺基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 467.2
351 5-氟-2-甲氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶 A 447.2
352 4-[(氧呾-3-基) 甲氧基]-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 510.2
353 4-甲氧基-2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈 A 454.1
354 4-(2,2-二氟乙氧基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 504.1
355 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 472.2
356 4-(二甲胺基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 467.2
357 3-[6-(3-氟-5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮 A 447.2
358 4-(甲胺基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 453.2
359 2-({5-氟-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-2-基}氧基) 乙腈 A 472.1
360 2-{5-氟-2-側氧基-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,2-二氫吡啶-1-基}乙腈 A 472.2
361 6-(甲胺基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 453.2
362 2-甲氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-5-甲腈 A 455.1
363 4-(吡咯啶-1-基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 493.2
364 6-側氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,6-二氫吡啶-3-甲腈 A 440.2
365 4-乙氧基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-5-甲腈 A 469.2
366 4-乙氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 468.2
367 4-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 503.1
368 2-[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈 B 458.2
369 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3-甲腈 B 521.1
370 4-(氮呾-1-基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 479.2
371 6-乙基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 452.2
372 4-(二甲胺基)-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-5-甲腈 B 468.2
373 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 C 424.2
374 4-乙氧基-2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈 A 468.2
375 4-乙氧基-2-[5-(2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈 B 469.2
376 4-[(2,2-二氟乙基)(甲基)胺基]-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 517.2
377 2-[2-氟-5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 B 472.2
378 4-甲基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 438.2
379 4-氟-2-[2-氟-5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 A 459.2
380 4-乙基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 452.1
381 6-側氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,6-二氫嘧啶-5-甲腈 A 441.2
382 4-(二氟甲基)-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 C 474.3
383 4-(二氟甲基)-2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 473.3
384 4-(二氟甲基)-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 C 475.2
385 4-(二氟甲氧基)-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 C 490.2
386 6-氯-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 458.1
387 4-氟-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 C 442.2
388 6-(二氟甲基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 474.2
389 6-乙醯基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 466.2
390 6-(1-羥基乙基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 468.2
391 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 C 425.2
392 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 473.2
393 4-氟-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 472.2
394 4-胺基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-5-甲腈 B 440.2
395 2-(二氟甲基)-6-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 473.2
396 4-氟-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 473.2
397 2-(二氟甲基)-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 C 474.2
398 2-(二氟甲氧基)-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 490.2
399 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 472.2
400 2-甲氧基-4-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 454.2
401 4-(二氟甲基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 474.2
402 4-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-甲氧基嘧啶-5-甲腈 A 473.2
403 2-甲氧基-4-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 455.3
404 2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 454.3
405 2-(二氟甲氧基)-4-氟-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 508.2
406 2-(二氟甲氧基)-4-氟-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 509.3
407 2-(二氟甲基)-4-氟-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 492.4
408 2-氟-4-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 472.3
409 2-(二氟甲氧基)-4-氟-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 508.2
410 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 472.3
411 4-氟-2-甲氧基-6-[5-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 472.3
412 2-(二氟甲氧基)-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 489.3
413 2-(二氟甲基)-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 473.2
414 4-甲氧基-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 455.3
415 3-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-4-甲腈 A 425.4
416 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苄腈 A 442.2
417 2-(二氟甲基)-4-氟-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 492.2
418 5-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 B 442.2
419 2-氟-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 442.2
420 4-甲氧基-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 454.2
421 2,4-二氟-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 460.2
422 3,4-二氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 460.1
423 3,6-二氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 460.1
424 2-氟-4-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 472.2
425 2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 424.3
426 2-乙醯基-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 465.2
427 2-(1,1-二氟乙基)-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 487.2
428 2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 455.2
429 4-甲氧基-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 C 456.2
430 4-甲氧基-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]吡啶-3-甲腈 C 455.2
431 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲腈 C 458.2
432 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-甲氧基吡啶 A 447.2
433 4,5-二氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 460.2
434 5-氟-3-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-2-甲腈 A 442.3
435 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-(氟甲氧基)吡啶-3-甲腈 A 490.3
436 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1-(氟甲基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲腈 B 490.2
437 2-[5-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 472.3
438 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 472.3
439 4-氟-2-[5-(5-氟-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-6-甲氧基苄腈 A 490.3
440 2,4-二甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 484.2
441 4-氯-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 459.3
442 4-氯-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 458.3
443 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 472.2
444 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 472.2
445 4-氯-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 459.2
446 2-氯-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 C 459.2
447 4-氟-2-[6-(5-氟-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-6-甲氧基苄腈 A 490.2
448 4-氯-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 489.1
449 4-氟-2-[6-(5-氟-6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 460.2
450 5-氟-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 442.3
451 5,6-二氟-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 460.2
452 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 471.3
453 2-氯-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 B 458.2
454 4-氯-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 488.3
455 4-氯-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 489.3
456 2,4-二甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 484.4
457 4-(二氟甲基)-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 475.3
458 2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 C 425.4
459 4-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]嘧啶-5-甲腈 C 456.3
460 2,3-二氟-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 B 460.3
461 3-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 B 442.3
462 4-氟-2-(甲氧基甲基)-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 486.3
463 6-甲氧基-4-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 455.3
464 6-側氧基-4-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,6-二氫吡啶-3-甲腈 A 441.3
465 1-甲基-6-側氧基-4-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-1,6-二氫吡啶-3-甲腈 A 455.3
466 4-(氟甲氧基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 472.3
467 6-氟-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 442.3
468 2-氟-6-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 442.3
469 4-(2-甲氧基乙氧基)-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 498.3
470 3-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-5-甲氧基吡啶-4-甲腈 A 472.3
471 4-(二氟甲基)-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 C 476.3
472 4-氟-2-羥基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 458.2
473 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-(甲氧基-d3)吡啶-3-甲腈 A 475.2
474 4-氟-2-(甲氧基-d3)-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈 A 475.2
475 2-[6-(4-氟-3-{[(2R)-1-氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 490.0
476 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 486.2
477 2-[6-(4-氟-3-{[(2R)-1-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 488.0
478 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 A 471.1
479 2-[6-(4-氟-3-{甲基[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 C 485.1
480 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 471.1
481 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 471.1
482 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 471.1
483 4-氟-2-[6-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 441.1
484 4-氟-2-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈 A 442.2
485 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 A 441.1
486 4-甲氧基-2-[6-(4-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈 B 455.3
實驗例1 體外CaMKII抑制活性的評估(結合分析)
(i) 目的 藉由結合分析評估體外CaMKIIδ抑制活性。
(ii)材料 全長穀胱甘肽-S-轉移酶(GST)標記的人CaMKIIδ係購自Carna Biosciences(產品編號02-111, Kobe, Japan)。全長牛鈣調蛋白係購自Wako Pure Chemical Industries(Osaka, Japan)。铽標記的抗GST抗體(Tb-抗-GST Ab)係購自Life Technologies (Carlsbad, CA, USA)。螢光探針配體5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-側氧基-3-((3-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)丙基)-5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二吖硼環己烯(diazaborinin)-4-鎓(ium)-5-陰離子(uide)係描述於WO 2018/183112 A1中。 (iii)方法 時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析 所有的分析係使用384-孔白色平底盤(產品#784075，Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)在由50 mM HEPES pH 7.2-7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EGTA、0.01% Brig-35、0.1 mM DTT所組成的激酶分析緩衝液中進行。將螢光探針配體5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-側氧基-3-((3-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)丙基)-5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二吖硼環己烯(diazaborinin)-4-鎓(ium)-5-陰離子(uide)以300 nM之最終濃度加到含有0.21 nM Tb-抗-GST Ab、1 mM CaCl 2、10 μg/mL調鈣素和0.5 nM GST-標記的CaMKIIδ之溶液中。於冰上將蛋白-探針混合物震盪培養30 min後，將預混物分配至包括4倍連續稀釋的8種濃度之試驗抑制劑的分析盤。在室溫下培養1 hr後，以使用EnVision微量盤判讀儀(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA) 雙重測量TR-FRET訊號。將各孔的溶液以藉由雙色鏡(D400/D505(Perkin Elmer)反射的雷射(λ=340nm)，經由激發濾片(UV(TRF) 340，(Perkin Elmer))激發，及經由二個發射濾片(CFP 495 (Perkin Elmer) 用於Tb，Emission 520(Perkin Elmer) 用於BODIPY)偵測Tb和BODIPY的螢光。 根據方程式(1)計算試驗化合物的抑制百分比。 抑制(%) = 100 × (μ H-T) / (μ H-μ L) (1) 其中T為含有試驗化合物之孔的值，及μ H和μ L分別為0%及100%抑制對照孔之平均值。0和100%抑制對照組之值分別為在高濃度(3 μM)螢光探針配體(沒有螢光團)的母化合物不存在下和存在下所得到的訊號。試驗化合物的半最大抑制濃度(IC 50)係使用XLfit (IDBS, Guildford, UK)藉由將數據與邏輯斯方程式擬合所計算。IC 50係根據下列活性等級來分類。 A：低於10 nM B：10 nM或更高且低於100 nM C：100 nM或更高 結果係顯示於表1中。
實驗例2 評估體內心臟CaMKII抑制作用(口服投予)
(i) 目的 為了評估試驗化合物體內抑制心臟CaMKII之效力，在口服投予試驗化合物的大鼠心臟中測量受磷蛋白(phospholamban)之CaMKII-特異性磷酸化位置(Thr17、P-PLN)的磷酸化程度。
(ii) 材料和方法 將懸浮於0.5%[w/v]甲基纖維素/水溶液的測試化合物並以口服胃管灌食法(5 mL/kg)投予(30 mg/kg)至雄性CD(SD)IGS大鼠(6-8週齡，n=4)。在投予後2小時，處死大鼠並收取心臟。用冰冷的鹽水洗滌分離的心臟後，在冰上移除結締組織，並且將分離的左心室冷凍在液態氮氣體中並儲存在-80℃。 將左心室樣品在含有磷酸酶抑制劑及蛋白酶抑制劑的RIPA-緩衝液中均勻化。使用抗-P-PLN(Thr17)抗體(Santa Cruz Biotechnology，sc-17024-R)藉由西方印漬術(Western blotting)分析樣品。使用成像系統定量譜帶強度並且相對於媒液處理組標準化。
(iii) 結果 來自實施例之四種化合物在以30 mg/kg 的劑量投予後兩小時進行測試，與載體治療組相比，各化合物的P-PLN降低率 ＞25%。
調配物例 含有本發明化合物作為活性成分之藥劑可例如藉由下列調配物製備。 1. 膠囊 (1) 實施例1中所得之化合物           10 mg (2) 乳糖                                              90 mg (3) 微晶纖維素                                  70 mg (4) 硬脂酸鎂                                      10 mg 1個膠囊             180mg 將上述(1)、(2)和(3)的總量和5 mg的(4)摻合並製粒，及加入剩餘5 mg的(4)。將整個混合物密封在明膠膠囊中。
2. 錠劑 (1) 實施例1中所得之化合物           10 mg (2) 乳糖                                              35 mg (3) 玉米澱粉                                      150 mg (4) 微晶纖維素                                  30 mg (5) 硬脂酸鎂                                      5 mg 1個錠劑           230 mg 將上述(1)、(2)和(3)的總量、20 mg的(4)和2.5 mg的(5)摻合並製粒，及加入剩餘10 mg的(4)和剩餘2.5 mg的(5)和將混合物擠壓成形以產生錠劑。 工業適用性
根據本發明，可提供一種具有優越CaMKII抑制作用之稠合雜芳基化合物。其將預期可用作為預防或治療心臟病的藥劑(特別是兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭、致命心律不整)等等。
無
無

Claims (31)

  1. 一種以式(I)表示之化合物：
    Figure 03_image001
    其中 X 1為N或CR X1，其中R X1為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基； X 2、X 3和X 4各自獨立地為C或N、及X 2、X 3和X 4中之一者為N，及另外兩個為C； X 5為N或CR X5，其中R X5為氫原子； X 6為N或CR X6，其中R X6為氫原子； 環A 1為視需要地進一步經取代之C 6-14芳族烴、視需要地進一步經取代之芳族雜環、或視需要地進一步經取代之非芳族雜環，彼等各自係視需要地與視需要地經取代之5-或6-員環稠合； Y 1為N或CR Y1，其中R Y1為氫原子； Y 2為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子、鹵素原子或氰基； Y 3為N或CR Y3，其中R Y3為氫原子或鹵素原子； Y 4為N或CR Y4，其中R Y4為氫原子或鹵素原子； 環B 1為視需要地進一步經取代之芳族雜環； V為O、S、S(O) 、S(O) 2或N(R V)，其中R V為氫原子或視需要地經取代之C 1-6烷基；及 Z為視需要地經取代之C 1-6伸烷基； 或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中V為O。
  3. 根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中環B 1為視需要地進一步經取代之5-員芳族雜環。
  4. 根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中Z為視需要地經取代之伸乙基。
  5. 根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中X 5為N。
  6. 根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中X 6為CH。
  7. 根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中在Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中至少一者為N。
  8. 根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽，其為以式(I-1)表示之化合物：
    Figure 03_image017
    其中各符號如請求項1中所定義， 或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 一種以式(II)表示之化合物：
    Figure 03_image019
    其中 X 1為N或CR X1，其中R X1為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基； X 2、X 3和X 4各自獨立地為C或N、及X 2、X 3和X 4中之一者為N，及另外兩個為C； 環A 2為視需要地進一步經取代之苯環、視需要地進一步經取代之5-或6-員芳族雜環、或視需要地進一步經取代之5-或6-員非芳族雜環，彼等各自係視需要地與視需要地經取代之5-或6-員環稠合； Y 1為N或CR Y1，其中R Y1為氫原子； Y 2為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子、鹵素原子或氰基； Y 3為N或CR Y3，其中R Y3為氫原子或鹵素原子； Y 4為N或CR Y4，其中R Y4為氫原子或鹵素原子； 環B 2為視需要地進一步經取代之5-員芳族雜環；及 R 1為C 1-6烷基； 或其醫藥上可接受的鹽。
  10. 根據請求項9之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中X 1為CH。
  11. 根據請求項9之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中環B 2為四唑或三唑，彼等各自係鍵結於其氮。
  12. 根據請求項9之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中R 1為甲基。
  13. 根據請求項9之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中環A 2為苯環、6-員芳族雜環、或6-員非芳族雜環，彼等各自係進一步經一個氰基取代和視需要地進一步經取代。
  14. 根據請求項9之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中至少一者為N。
  15. 根據請求項9之化合物或醫藥上可接受的鹽，其為以式(II-1)表示之化合物：
    Figure 03_image021
    其中各符號如請求項9中所定義， 或其醫藥上可接受的鹽。
  16. 一種以式(III)表示之化合物：
    Figure 03_image023
    X 2、X 3和X 4各自獨立地為C或N、及X 2、X 3和X 4中之一者為N，及另外兩個為C； 環A 3為視需要地進一步經取代之苯環、視需要地進一步經取代之6-員含氮芳族雜環、或視需要地進一步經取代之6-員含氮非芳族雜環； Y 1為N或CR Y1，其中R Y1為氫原子； Y 2為N或CR Y2，其中R Y2為氫原子、鹵素原子或氰基； Y 3為N或CR Y3，其中R Y3為氫原子或鹵素原子； Y 4為N或CR Y4，其中R Y4為氫原子或鹵素原子；及 W為N或CH； 或其醫藥上可接受的鹽。
  17. 根據請求項16之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中以下式表示之部分結構；
    Figure 03_image104
    為以式(A 3-1)-(A 3-9)表示之部分結構；
    Figure 03_image027
    其中 Q 1為N或CR Q1，其中R Q1為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子， (d) 羥基， (e) 羧基， (f) 胺基， (g) 視需要地經取代之C 1-6烷基， (h) 視需要地經取代之C 1-6烷氧基， (i) C 1-6烷基-羰基， (j) C 1-6烷氧基-羰基， (k) 視需要地經取代之單-或二-C 1-6烷胺基， (l) 視需要地經取代之單-或二-C 1-6烷基-羰胺基， (m) 單-或二-C 1-6烷氧基-羰胺基， (n) 單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基， (o) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)， (p) C 3-10環烷基， (q) 視需要地經取代之C 3-10環烷氧基， (r) 3-至8-員單環非芳族雜環基， (s) 視需要地經取代之3-至8-員單環非芳族雜環氧基， (t) 視需要地經取代之3-至8-員單環非芳族雜環基羰基，或 (u) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基， Q 2為N或CR Q2，其中R Q2為 (a) 氫原子， (b) 鹵素原子、或 (c) C 1-6烷氧基， Q 3為N或CR Q3，其中R Q3為 (a) 氫原子， (b) 氰基， (c) 鹵素原子， (d) 羧基， (e) 視需要地經取代之C 1-6烷基， (f) 視需要地經取代之C 1-6烷氧基， (g) C 1-6烷基-羰基， (h) C 1-6烷氧基-羰基， (i) 單-或二-C 1-6烷胺基， (j) 視需要地經取代之單-或二-C 1-6烷基-胺甲醯基， (k) 二-C 1-6烷基亞磺醯基亞基胺基(sulfinylidenamino)，或 (l) 3-至8-員單環非芳族雜環亞基(heterocyclyliden)胺基， Q 4為N或CR Q4，其中R Q4為 (a) 氫原子、或 (b) 鹵素原子、及 Q 1、Q 2、Q 3和Q 4之N各自係視需要地經氧化； R N1為氫原子或C 1-6烷基； R N2為氫原子或C 1-6烷基； R N3為氫原子或C 1-6烷基；及 R N4為氫原子或視需要地經1至3個鹵素原子取代之C 1-6烷基。
  18. 根據請求項16之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中在Y 1、Y 2、Y 3和Y 4中至少一者為N。
  19. 根據請求項16之化合物或醫藥上可接受的鹽，其為以式(III-1)表示之化合物：
    Figure 03_image107
    其中各符號如請求項16中所定義， 或其醫藥上可接受的鹽。
  20. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組： 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈， 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈， 2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈， 2-[5-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡啶-3-甲腈， 4-氟-2-[6-(5-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈， 4-甲氧基-2-[6-(3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]吡啶-3-甲腈， 2-[6-(4-氟-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈， 4-氟-2-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈， 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡𠯤-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈， 4-氟-2-甲氧基-6-[5-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苄腈，及 4-氟-2-甲氧基-6-[6-(6-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基]苄腈， 或醫藥上可接受的鹽。
  21. 一種藥劑，其包含根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽。
  22. 根據請求項21之藥劑，其為鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II抑制劑。
  23. 根據請求項21之藥劑，其為用於預防或治療心臟病的藥劑。
  24. 根據請求項23之藥劑，其中該心臟病係選自兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速(catecholaminergic Polymorphic ventricular tachycardia)、手術後心房顫動、心臟衰竭和致命心律不整。
  25. 根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽，其用於預防或治療心臟病。
  26. 根據請求項25之化合物或醫藥上可接受的鹽，其中該心臟病係選自兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭和致命心律不整。
  27. 一種用於抑制哺乳動物的鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II之方法，其包含將有效量的根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽投予至哺乳動物。
  28. 一種用於預防或治療哺乳動物的心臟病之方法，其包含將有效量的根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽投予至哺乳動物。
  29. 根據請求項28之方法，其中該心臟病係選自兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭和致命心律不整。
  30. 一種根據請求項1之化合物或醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於預防或治療心臟病的藥劑。
  31. 根據請求項30之用途，其中該心臟病係選自兒茶酚胺敏感性多形性室性心搏過速、手術後心房顫動、心臟衰竭和致命心律不整。
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