KR20210097161A - 헤모글로빈 조절제로서의 피라졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 피라졸 유도체, 약물에서의 이의 용도, 상기 화합물 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은, 하기 화학식 I의 HbS 조절제 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 조절제 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서, X, Y, R2 및 R3 은 본원 명세서에서 정의된 바와 같다.
상기 HbS 조절제는 겸상 적혈구 질환(SCD)을 비롯한 각종 다양한 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다.
상기 식에서, X, Y, R2 및 R3 은 본원 명세서에서 정의된 바와 같다.
상기 HbS 조절제는 겸상 적혈구 질환(SCD)을 비롯한 각종 다양한 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다.
Description
본 발명은, 피라졸 유도체, 약물에서의 이의 용도, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은, 헤모글로빈(Hb)(특히, 겸상 헤모글로빈(HbS)) 조절제, 및 HbS에 의해 매개되는 질환(예컨대, 겸상 적혈구 질환(SCD))의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
SCD는 다기관 장애이다. HbS 보균자는 말라리아 감염으로부터 보호되지만(이는 지중해 및 아프리카 혈통의 사람들에서의 높은 SCD 발병률을 설명할 수 있음), SCD 환자는 만성 빈혈, 급성 흉부 증후군, 뇌졸중, 비장 및 신장 기능 장애, 통증 위기 및 세균 감염에 대한 감수성을 비롯한 심각한 의학적 합병증을 앓고 있으며, 감염된 사람은 조기 사망률을 나타냈다(문헌[Am J Epidemiol Vol. 151, No. 9, 2000, 839-845] 참조).
더욱이, SCD는 심각하며 증가하는 전세계적 건강 문제이다. 2017년에는, 매년 약 30만 명의 영아가 겸상 적혈구 빈혈을 갖고 태어났으며 이는 2050년까지 40만 명으로 늘어날 것으로 추정되었다. 페니실린 예방, 수혈, 하이드록시우레아 및 조혈 줄기 세포 이식과 같은 치료와 결합된 SCD의 조기 진단이 일부 SCD 환자의 생존률 및 삶의 질을 향상시킬 수 있지만, 편리하고(예컨대, 경구 투여용 정제) 효과적이며 저렴한 치료가 필요하다(문헌[N Engl J Med 2017, 376(16), 1561-1571] 참조).
Hb는, 폐로부터 조직 및 신체 기관으로 산소를 수송하고 조직 및 신체 기관으로부터 폐로 이산화탄소를 반환하는 적혈구(RBC) 내 사량체 단백질이다. Hb는 형태 변화(conformational change)를 통해 산소를 결합하여 방출한다. 긴장(T) 상태에서는 Hb에 산소가 결합되지 않으며, 이완(R) 상태에서 산소가 Hb에 결합된다. Hb의 이러한 두 가지 상태는 다른 자리 입체성(allosteric) 조절 하에서 평형 상태에 있으며, 이때 특정 화합물(예컨대, 2,3-비스포스포글리세레이트(2,3-BPG), 이산화탄소 및 양성자 공급원)은 Hb를 이의 탈산소화된 T 상태로 안정화시키며, 산소는 Hb를 이의 산소화된 R 상태로 안정화시킨다(문헌[Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2012, 12, 251-256] 참조).
SCD의 원인은, HbS로 불리는 β-글로빈 유전자의 단일 유전자 돌연변이이며, 여기서는 친수성 글루탐산 잔기인 βGlu6가 소수성 βVal6으로 교환되어 상기 단백질 외부에 소수성 영역이 생성된다. 저 산소 조건 하에, HbS는 돌연변이된 βVal6를 통해 중합되며, 이에 따라 하나의 HbS 사량체 상의 소수성 영역은, 인접한 HbS 사량체의 아미노산 잔기 β1Ala70, β1Phe85 및 β1Leu88에 의해 형성된 소수성 공동에 결합한다. 이러한 중합체는, 이의 변형 능력을 잃고 낫-유사 형태를 갖는 적혈구를 제공한다. 낫-형태의 적혈구는 좁은 모세 혈관을 통과할 수 없어서 고통스러운 혈관 폐쇄 위기를 일으키며 용혈을 겪고 수명 단축 및 빈혈을 야기한다(문헌[ACS Med Chem Lett 2017, 8, 321-326]; 문헌[N Engl J Med 1997, 337(11), 762-769]; 및 문헌[Lancet 2010, 376, 2018-2031] 참조).
SCD를 치료하는 하나의 접근법은, HbS의 거동을 조절하여 HbS를 이의 R(즉, 산소화된) 상태로 유지함으로써 중합을 방지하는 것이며, 그 이유는, HbS가 이의 T(즉, 탈산소화된) 상태일 때만 HbS의 중합이 일어나기 때문이다.
HbS 조절제는, SCD의 치료에 사용되는 것에 더하여, HbS가 이의 R 상태로 존재하는 것이 유익할 수 있는 임의의 장애 또는 증상, 예를 들면 조직 내 산소 결핍과 관련된 장애 또는 증상(예컨대, 세포 내 저 산소 수준으로 인해 방사선 요법 및/또는 화학 요법에 내성인 암) 또는 조직 산소화 증가가 유익할 수 있는 장애 또는 증상(예컨대, 고산병 및 폐기능부전)의 치료에 사용될 것이다.
특히, SCD 치료에 잠재적으로 적합한 HbS 조절제가 공지되어 있다. 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/102142 호 및 제 WO2013/102145 호는 각각, 치환된 벤즈알데하이드 및 치환된 헤테로아릴 알데하이드를 개시하고 있다. 그러나, 이들 알데하이드는 이들의 성질상 반응성 화학종이며, 가역적 쉬프-염기(Schiff-base) 연결부에 의해(즉, 이용가능한 아미노 기와의 반응에 의해 이민을 형성함으로써) 실제로 HbS에 공유 결합된다. 상기 반응성 화학종의 사용은, 특히, 투여가 만성적이고 더 높은 투여량 수준인 경우, 다른 약리학적 과정(즉, '표적외 효과')의 원치 않는 변형 또는 간섭의 실질적이고 상당한 위험을 초래한다.
따라서, 우수한 약물 후보인 신규 HbS 조절제, 특히, HbS 조절에 대한 비-공유결합적 접근법을 사용하는 신규 HbS 조절제를 제공해야 할 지속적인 필요성이 존재한다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
상기 식에서,
X는, 
로부터 선택되는, 아미노-치환된 나프티리딘 또는 퀴놀린이고, 이때 상기 나프티리딘의 우측 고리는 임의적으로 R1로 치환되고, 상기 퀴놀린의 우측 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 R1로 독립적으로 치환되고;
Y는 CH 또는 N이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐; CN; 임의적으로 OH로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 CONR4R5이고;
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1 또는 2개의 N을 함유하고 임의적으로 R6으로 치환된 5원 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
R2는 H; OH; 임의적으로 OH 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬; 임의적으로 OH 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬옥시; CO2R4; CONR4R5; SO2NR4R4; NR4SO2(C1-C4)알킬; 또는 옥사다이아졸론이고;
R3은 H 또는 할로겐이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 H; 임의적으로 OH, O(C1-C4)알킬 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬; SO2(C1-C4)알킬; 또는 임의적으로 OH로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
R6은, 임의적으로 OH, CO2R4 또는 CONR4R5로 치환된 (C1-C4)알킬이다.
하기에서는, 본 발명의 제 1 양태의 다수의 실시양태(E1)가 기술되며, 이때 편의상 E1이 여기에 사용되었다.
E1. 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E2. E1에 있어서, X가, 
로부터 선택된 아미노-치환된 퀴놀린인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E3. E2에 있어서, X가, 
로부터 선택된 아미노-치환된 퀴놀린인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E4. E3에 있어서, X가, 아미노-치환된 퀴놀린 
인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E5. E3에 있어서, X가, 
로부터 선택된 아미노-치환된 퀴놀린인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E6. E5에 있어서, X가, 아미노-치환된 퀴놀린 
인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E7. E1에 있어서, X가, 
로부터 선택된 아미노-치환된 나프티리딘인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E8. E7에 있어서, X가, 아미노-치환된 나프티리딘 
인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E9. E1 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, CN, CH3 또는 CONH2인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E10. E9에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl 또는 CONH2인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E11. E10에 있어서, 각각의 R1이 F인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E12. E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E13. E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, Y가 N인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E14. E12 또는 E13에 있어서, R2 및 R3이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 
로부터 선택된 5원 헤테로아릴을 형성하는, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E15. E14에 있어서, R2 및 R3이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 
로부터 선택된 피라졸릴을 형성하는, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E16. E14 또는 E15에 있어서, R6이, OH, CO2H 또는 CONH2로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E17. E16에 있어서, R6이, OH, CO2H 또는 CONH2로 치환된 (C1-C2)알킬인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E18. E12에 있어서, R2가, CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬; CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬옥시; CO2R4; CONR4R5; SO2NR4R4; 또는 옥사다이아졸론인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E19. E18에 있어서, R2가, CO2R4로 치환된 (C1-C2)알킬; CO2R4로 치환된 (C1-C2)알킬옥시; CO2R4; CONR4R5; SO2NR4R4; 
인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E20. E13에 있어서, R2가 H; OH; OH로 치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알킬옥시; OH 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬옥시; CO2R4; 또는 CONR4R5인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E21. E20에 있어서, R2가 H; OH; OH로 치환된 (C1-C2)알킬; (C1-C2)알킬옥시; OH 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C2)알킬옥시; CO2R4; 또는 CONR4R5인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E22. E21에 있어서, R2가 H; OH; (C1-C2)알킬옥시; OH 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C2)알킬옥시; CO2R4; 또는 CONR4R5인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E23. E1 내지 E22에 있어서, R3이 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E24. E23에 있어서, R3이 H인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E25. E1 내지 E24 중 어느 하나에 있어서, R4가 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E26. E25에 있어서, R4가 H인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E27. E1 내지 E26 중 어느 하나에 있어서, R5가 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E28. E27에 있어서, R5가 H인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E29. E1에 있어서,
5-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드;
5-{(1S)-1-[(2-아미노-7-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-브로모퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산;
칼륨 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트;
5-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온;
메틸 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아마이드;
[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아세트산;
5-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산;
N-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조일]글리신;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-N-(2-하이드록시에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-N-(3-하이드록시프로필)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-N-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드;
[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페녹시]아세트산;
3-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]프로판산;
3-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온;
N-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메탄설폰아마이드;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-5,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산;
메틸 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산;
5-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-N-(메틸설폰일)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드;
6-브로모-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
2-아미노-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카보나이트릴;
2-아미노-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
6-브로모-3-{(1S)-1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
7-클로로-6-플루오로-3-{(1S)-1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
2-아미노-3-{(1S)-1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
7-클로로-6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-7-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
2-아미노-8-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-7-메틸-1,6-나프티리딘-2-아민;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실산;
6,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-3-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실산;
{[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}아세트산;
2-{[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}에탄올;
2-아미노-3-{(1S)-1-[6-(2-하이드록시에톡시)-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
5,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
2-아미노-3-{(1S)-1-[6-하이드록시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-1,5-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
6-[(1S)-1-{[2-아미노-6-(하이드록시메틸)퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
6-[(1S)-1-{[2-아미노-6-(2-하이드록시프로판-2-일)퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
6-[(1S)-1-({2-아미노-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
6-[(1S)-1-({2-아미노-6-[(1S)-1-하이드록시에틸]퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
2-아미노-3-{(1S)-1-[6-(하이드록시메틸)-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
6,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
6-플루오로-3-{(1S)-1-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
7-클로로-6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
2-아미노-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
2-아미노-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
6-플루오로-3-{(1S)-1-[2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
2-아미노-7-플루오로-3-{(1R)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
3급-부틸 (S)-2-(6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트;
[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세트산;
6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민;
[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세트산;
2-[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세트아마이드;
[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-2H-인다졸-2-일]아세트산;
2-[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]에탄올;
2-[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]에탄올;
2-아미노-3-{(1S)-1-[1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드;
7-메틸-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}-1,6-나프티리딘-2-아민;
2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드; 및
2-[6-{(1S)-1-[(2-아미노-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]에탄올
로부터 선택되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
E30. E1 내지 E29 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E31. E29에 있어서, 상기 화합물이 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체.
E32. E31에 있어서, 상기 화합물이 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체.
E33. E29에 있어서, 상기 화합물이 6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체.
E34. E29에 있어서, 상기 화합물이 (S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체.
E35. E29에 있어서, 상기 화합물이 2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체.
E36. E31 내지 E35 중 어느 하나에 따른 화합물.
도 1은, (S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온의 결정질 형태(형태 1)에 대한 PXRD 패턴이다.
도 2는, (S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온의 결정질 형태(형태 1)의 단결정에 대한 X-선 결정 구조(ORTEP 도면)이다.
도 3은, 2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드의 결정질 형태(형태 1)에 대한 PXRD 패턴이다.
도 2는, (S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온의 결정질 형태(형태 1)의 단결정에 대한 X-선 결정 구조(ORTEP 도면)이다.
도 3은, 2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드의 결정질 형태(형태 1)에 대한 PXRD 패턴이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 호변 이성질체에서,
· "알킬"은, 구조식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
· "알킬옥시"는, 산소 원자를 통해 부탁된 알킬 치환기를 의미한다. 알킬옥시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2급-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
· "사이클로알킬"은, 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 구조식 -CnH(2n-1)의 환형 탄화수소 기를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
·할로겐의 예는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 포함한다.
· 1 또는 2개의 N을 포함하는 5원 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴을 포함한다.
이후로, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은, 하기에서 더 자세히 논의되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상히 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다성분 복합체, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다성분 복합체를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염이다.
적합한 산 부가 염은, 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 이의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디셀레이트, 에실레이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 1,5-나프탈렌다이설포네이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 파이로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트, 및 크시노포에이트(xinofoate) 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 이의 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리튬, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들면 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다.
전술된 염은, 대응 이온이 광학 활성(예컨대, d-락테이트 또는 l-리신)이거나 라세미체(예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)인 염을 포함함을 당업자가 이해할 것이다.
적합한 염에 대한 논의는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 3가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체를 목적하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 적합한 전구체로부터 산-반응성 또는 염기-반응성 보호기를 제거함으로써; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 하나의 염을 또다른 염으로 전환시킴으로써.
상기 3가지 반응은 모두 전형적으로 용액 내에서 수행된다. 생성된 염은 침전될 수 있고, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전 이온화로부터 거의 비이온화까지 다를 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염은 모두, 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 용어 '용매화물'은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자(예를 들어, 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 기술하는데 사용된다. 용어 '수화물'은, 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소-치환될 수 있는 것(예컨대, D2O, d6-아세톤 및 d6-DMSO)을 포함한다
유기 수화물에 대해 현재 허용된 분류 시스템은, 단리된 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다(문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참조하며, 상기 문헌을 본원에 참고로 인용함). 단리된 부위 수화물은, 유기 분자의 간섭에 의해 물 분자들이 서로 간의 직접 접촉으로부터 단리된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자들은 격자 채널에 위치하며, 여기서 이들은 다른 물 분자 다음에 존재한다. 금속-이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 상기 복합체는 습도에 독립적인 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 변할 것이다. 이러한 경우에는, 비-화학량론이 표준이될 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 다성분 복합체(염 및 용매화물 이외의 것)가 또한 본 발명의 범주 내에 포함되며, 이때 약물 및 하나 이상의 다른 성분은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 이러한 유형의 복합체는 포접 화합물(약물-호스트 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 공-결정은 전형적으로, 비-공유결합 상호작용을 통해 함께 결합되지만 또한 염과 중성 분자의 복합체일 수 있는 중성 분자 구성요소의 결정질 복합체로서 정의된다. 공-결정은, 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분들을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다(문헌[Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)]을 참조하며, 상기 문헌을 본원에 참고로 인용함). 다성분 복합체에 대한 일반적인 검토의 경우, 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조하며, 상기 문헌을 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 화합물은, 완전 비정질로부터 완전 결정질 범위의 고체 상태의 연속체로서 존재할 수 있다. 용어 '비정질'은, 물질이 분자 수준에서 장거리 규칙도를 잃고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 상기 물질은 고체의 특성을 나타내지만 독특한 X-선 회절 패턴은 제공하지 않으며, 더 공식적으로는 액체로서 기술된다. 가열시, 고체로부터 액체 특성으로의 변화가 일어나며, 이는, 상태 변화(전형적으로, 2차('유리 전이'))를 특징으로 한다. 용어 '결정질'은, 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 배열된 내부 구조를 갖고, 정의된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는, 고체 상을 지칭한다. 상기 물질은 또한, 충분히 가열되는 경우, 액체의 특징을 나타낼 것이지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화(전형적으로, 1차('융점'))를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 또한, 적합한 조건에 적용되는 경우, 준결정(mesomorphic) 상태(메조상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는, 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태(용융물 또는 용액) 사이의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정성(mesomorphism)은 '열방성(thermotropic)'으로 기술되며, 제 2 성분(예컨대, 물 또는 또다른 용매)의 첨가로부터 유래하는 것은 '유방성(lyotropic)'으로 기술된다. 유방성 메조상을 형성할 가능성을 가진 화합물은 '양친매성(amphiphilic)'으로 기술되며, 이온성(예컨대, -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성(예컨대, -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어진다. 추가의 정보의 경우, 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조하며, 상기 문헌을 본원에 참조로 인용한다.
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 따라서, 그 자체로 약리학적 활성을 갖지 않거나 거의 갖지 않는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 분할에 의해, 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체로 전환될 수 있다. 상기 유도체는 '전구약물'로서 지칭된다. 전구약물에 대한 추가의 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 확인할 수 있다.
상기 전구약물은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 중에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어, 문헌['Design of Prodrugs' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기술된 바와 같이 '전구-잔기'로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다.
전구약물의 예는 포스페이트 전구약물, 예컨대 이수소 또는 다이알킬(예컨대, 다이-3급-부틸) 포스페이트 전구약물을 포함한다. 다른 전구약물 유형의 전술된 예(들)에 따른 대체 기의 다른 예는 전술된 참고문헌에서 확인할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 대사산물(즉, 상기 약물의 투여시 생체 내에서 형성된 화합물) 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 몇몇 예는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체가 페닐(Ph) 잔기를 포함하는 경우(즉, 이의 페놀 유도체(-Ph > -PhOH))를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 입체선택적으로 정의된다.
당업자는 또한, 화학식 I에서 하나 이상의 치환기가 하나 이상의 추가의 비대칭 탄소 원자를 도입할 수 있음을 인식할 것이다. 상기 하나 이상의 추가의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 둘 이상의 입체 이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물의 이러한 모든 입체 이성질체(에피머 포함) 및 이들의 둘 이상의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은, 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는, 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리(resolution)를 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물(예컨대, 알코올)과 반응할 수 있거나, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체가 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염기 또는 산(예컨대, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산)과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체들 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은, 0 내지 50 부피%, 전형적으로 2% 내지 20 부피%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1 부피%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소(전형적으로, 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동 상을 사용하는 비대칭 수지 상의 크로마토그래피(전형적으로, HPLC)를 사용하여, 거울상 이성질체-풍부화된(enantiomerically-enriched) 형태로 수득될 수 있다. 용출물(eluate)의 농축이 상기 풍부화된 혼합물을 제공한다.
미임계 및 초임계 유체를 사용하는 키랄 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서 유용한 키랄 크로마토그래피 방법은 당분야에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249] 및 이에 인용된 참고문헌 참조).
입체 이성질체들의 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994]을 참조한다.
구조 이성질체들이 저 에너지 장벽을 통해 상호-전환가능한 경우, "호변 이성질성"(tautomeric isomerism or tautomerism)이 일어날 수 있다.
호변 이성질성은, 예를 들어 아마이드 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서는 양성자 호변 이성질체 형태(즉, 아마이드-이미드산 호변 이성질체)를 취할 수 있거나, 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서는 소위 원자가 호변 이성질체 형태를 취할 수 있다. 실시예 58, 58a 및 58b를 참조하여, 이러한 호변 이성질성의 예가 하기에 도시된다:
당업자는, 실시예 58 내지 58b에 더하여, 아마이드-이미드산 호변 이성질성이 실시예 44, 46 내지 54 및 78의 화합물에서 일어날 수 있음을 이해할 것이다. 간결함을 위해, 화학식 I의 화합물이 단일 호변 이성질체 형태로 도시되었지만, 모든 가능한 호변 이성질체 형태, 특히 양성자 호변 이성질체로부터 생성된 것들, 특히 아마이드-이미드산 호변 이성질체 및 이들의 모든 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
형태 이성질체(conformational isomer)는, 단일 결합에 대한 회전에 의해서만 이성질체가 독점적으로 상호전환될 수 있는 입체 이성질체의 하나의 형태이다. 상기 이성질체는 일반적으로 형태 이성질체 또는 이형태체(conformer), 특히 회전 이성질체(rotamer)로서 지칭된다. 간결함을 위해, 화학식 I의 화합물 및 이의 호변 이성질체가 단일 형태 이성질체 형태로 도시되었지만, 모든 가능한 이형태체가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 범위는 라세미체 및 이들의 라세미 혼합물(집합체(conglomerate))을 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 결정 형태를 포함한다. 입체 이성질성 집합체들 역시, 직전에 본원에 기술된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 범위는, 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체되지만, 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 본 발명의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는, 수소의 동위원소(예컨대, 2H 및 3H); 탄소의 동위원소(예컨대, 11C, 13C 및 14C); 질소의 동위원소(예컨대, 13N 및 15N); 및 산소의 동위원소(예컨대, 15O, 17O 및 18O)를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)는 특히 이들의 혼입의 유용성 및 검출 방식의 용이성에 비추어 상기 목적에 유용하다. 더 무거운 동위원소(예컨대, 중수소(D))로 치환하면(즉, 2H), 더 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요건으로부터 기인하는 특정 치료 이점을 수득할 수 있으며, 따라서 몇몇 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소(예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N)로 치환하면, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomograohy: PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 및 이의 호변 이성질체는 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 하기 실시예 및 제조예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이후에 정의되는 바와 같은 중간체 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 이의 모든 염, 용매화물 및 복합체, 및 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 이의 염의 모든 용매화물 및 복합체 역시 본 발명의 범위 이내이다. 본 발명은 전술된 화학종의 모든 다형체 및 이의 결정 습관을 포함한다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체를 제조하는 경우, 당업자는 상기 목적을 위한 최상의 특징 조합을 제공하는 중간체 형태를 관행적으로 선택할 수 있다. 상기 특징은 상기 중간체 형태의 융점, 용해도, 가공성 및 수율, 및 단리시 생성물을 정제할 수 있는 결과적인 용이성을 포함한다.
본 발명의 화합물은 유사한 구조의 화합물의 제조를 위해 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 후속되는 반응식을 참조하여 기술된 절차에 의해, 실시예에 기술된 특정 방법에 의해, 또는 이들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
당업자는, 후속되는 반응식에 개시되는 실험 조건이 도시된 변형을 수행하기에 적합한 조건의 예시이며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 제조에 사용되는 정확한 조건을 변경하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 목적하는 화합물을 제공하기 위해, 하기 반응식에 기술되는 것과 상이한 순서로 변형을 수행하거나 하나 이상의 변형을 수정하는 것이 필요할 수 있거나 바람직할 수 있음도 인식할 것이다.
또한, 당업자는, 바람직하지 않은 부반응을 방지하기 위해, 하나 이상의 민감성 기를 보호하는 것이 본 발명의 화합물의 합성의 임의의 단계에서 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 특히, 하이드록실, 카복실 및/또는 아미노 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌['Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014)]에 기술된 것, 특히 2장, 5장 7장에 기술된 것(이는 또한, 상기 기의 제거 방법을 기술하고 있음)을 참조하며, 상기 문헌을 본원에 참고로 인용한다.
하기 일반 공정에서,
· X, Y 및 R1 내지 R6은, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체에 대해 상기 정의된 바와 같고;
· Z1 및 Z2는 CH 및 N으로부터 선택되고, Z1 및 Z2를 갖는 고리는 1 또는 2개의 R1로 적절히 치환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체를 제공할 수 있으며, 이때 X는 상기 정의된 바와 같고;
· PG는 적합한 아미노 보호기, 예컨대 카바메이트, 알킬, 벤질 또는 프탈로일 기이고, 바람직하게는 Boc, tBu, 벤질, PMB 또는 프탈로일이고;
· Hal은 할로겐, 바람직하게는 하기 반응식 6에서는 클로로(Cl)이고, 하기 반응식 8에서는 요오도(I)이고;
· LG는 이탈기, 예컨대 Cl, 메실레이트 또는 토실레이트(바람직하게는, 메실레이트)이다.
첫 번째 공정에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 하기 반응식 1에 예시되는 바와 같이 화학식 II 및 III의 알코올로부터 제조될 수 있다.
[반응식1]
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에, 즉, 과량의 아조다이카복실레이트 및 트라이알킬 또는 트라이아릴 포스핀의 존재 하에 및 극성 비-양성자성 용매(예컨대, THF 또는 DMF) 중에서, 화학식 II 및 III의 알코올로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은, THF 중 과량의 DIAD 및 PPh3 또는 P(nBu)3의 존재 하에, 임의적으로, 공용매로서 DMF를 공용매로 사용하여, 0℃ 내지 50℃에서 화학식 II 및 III의 알코올을 반응시키는 것을 포함한다.
두 번째 공정에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 하기 반응식 2에 예시되는 바와 같이 화학식 III, IV 및 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 2]
화학식 V의 화합물은 상기 반응식 1에서 전술된 바와 같은 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 III 및 IV의 알코올로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 방법(예컨대, SFC, HPLC 또는 재결정 화)을 사용하여 화학식 V의 화합물의 키랄 정제에 의해 제조될 수 있다.
세 번째 공정에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 하기 반응식 3에 예시되는 바와 같이 화학식 II, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 3]
화학식 VII의 화합물은 상기 반응식 1에 전술된 바와 같은 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 II 및 VI의 알코올로부터 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 클로라이드는, 용매(예컨대, DCM) 중에서 및 실온에서, 유기 염기(예컨대, DIPEA)의 존재 하에, 화학식 VII의 화합물을 염소화제(예컨대, TsCl)로 처리하여 제조될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은, 극성 비-양성자성 용매(예컨대, THF) 중에서, 유기 염기(예컨대, DIPEA 또는 Et3N)의 존재 하에 및 상온(예컨대, 70℃)에서, 화학식 VIII의 클로라이드를 PGNH2(예컨대, PMB-NH2)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 조건 하에(예를 들면, 실온에서 TFA의 존재 하에 아니솔을 사용한 처리), 화학식 IX의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 당업자는 적절한 아미노 보호기를 제거하기 위한 많은 대안적 방법이 있음을 인식할 것이다.
네 번째 방법에 따르면, R2가 OH; OH 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬옥시; 또는 CO2R4인 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 하기 반응식 4에 예시되는 바와 같이 화학식 X, XI, XII 및 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 4]
화학식 XII의 화합물은 상기 반응식 1에 전술된 바와 같은 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 X 및 XI의 알코올로부터 제조될 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 화학식 XII의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, PG가 Boc인 경우, 전형적인 조건은, 적합한 용매(예컨대, DCM) 중에서 0℃ 내지 실온에서, 강산(예컨대, HCl 또는 바람직하게는 TFA)으로 처리하는 것을 포함한다. PG가 프탈이미딜인 경우, 전형적인 조건은 승온(예컨대, 85℃)에서 EtOH 중 히드라진과의 반응 또는 -60℃ 내지 실온에서 THF 중 NH3와의 반응을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는, 아릴 브로마이드의 전환에 대해 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 화학식 XII 또는 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, R2가 OH인 경우, 아릴 브로마이드의 전이 금속-촉진된 하이드록실화는 Pd 촉매(예컨대, Pd2dba3)의 존재 하에, 리간드(예컨대, tBuXPhos)와 함께, 염기(예컨대, KOH)의 존재 하에, 용매(예컨대, 다이옥산/H2O) 중에서 및 실온 내지 80℃에서 수행될 수 있다(필요에 따라, 탈보호 단계가 후속됨).
대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 화학식 XIII의 화합물의 단리 없이 화학식 XII의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다.
다섯 번째 공정에 따르면, 화학식 XIII의 화합물은 또한 하기 반응식 5에 예시되는 바와 같이 화학식 VI 및 X의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 5]
화학식 XIV의 화합물은 상기 반응식 1에 전술된 바와 같은 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 X 및 VI의 알코올로부터 제조될 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은, 용매(예컨대, DCM) 중에서 활성화제(예컨대, TsCl), 유기 염기(예컨대, DIPEAl) 및 아민 공급원(예컨대, NH4PF6)으로 처리하거나, 또는 쿠튀리에(Couturier) 등의 방법(문헌[Org. Lett. 2006, 8, (9), 1929-1932] 참조) 또는 페렐(Ferrell) 등의 방법(문헌[Org. Lett. 2013, 15 (1), 168-171] 참조)과 유사하게 처리하여 화학식 XIV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, NH4PF6, DIPEA 및 DCM의 존재 하에 -5℃ 내지 실온에서, 화학식 XIII의 화합물을 과량의 TsCl과 반응시키는 것을 포함한다.
여섯 번째 공정에 따르면, 화학식 VII의 화합물은 또한 하기 반응식 6에 예시되는 바와 같이 화학식 XV, XVI 및 XVII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 6]
화학식 XVII의 화합물은, 염기(예컨대, Cs2CO3 또는 K2CO3)의 존재 하에, 용매(예컨대, 톨루엔) 중에서 및 실온 내지 105℃의 온도에서, 팔라듐 교차-커플링 시약(예컨대, 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체인 (S)-1-[(RP)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로센일]에틸다이-3급=부틸포스핀)을 사용하여 화학식 XV 및 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 당업자는, 대안적인 커플링 리간드, 금속 및 용매 조합물을 포함하는 대안적인 유기 금속 커플링 전략이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 VII의 화합물은, 적합한 산화제(예컨대, MCPBA)의 존재 하에, 용매(예컨대, DCM) 중에서 및 실온에서, 산화에 의해 화학식 XVII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일곱 번째 공정에 따르면, 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 7에 예시되는 바와 같이 화학식 XVIII 및 III의 화합물로부터 제조될 수 있다
[반응식 7]
화학식 V의 화합물은, 무기 염기의 존재 하에, 용매 중에서 0℃ 내지 100℃에서, 화학식 III의 알코올과 화학식 XVIII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 60℃에서 MeCN 중 Cs2CO3의 존재 하에 화학식 XVIII의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 포함한다.
여덟 번째 공정에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는 하기 반응식 8에 예시되는 바와 같이 화학식 XV, XIX, XX, XXI, XXII 및 XXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 8]
화학식 XIX의 에스터는, 극성 비-양성자성 용매(예컨대, THF) 중에서 강염기(예컨대, NaH)의 존재 하에 승온(예컨대, 60℃)에서, 화학식 XV의 화합물을 화학식 XXII의 할로알킬 에스터와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 XX의 아마이드는, 임의적으로, 알코올성 용매(예컨대, EtOH 또는 바람직하게는 MeOH)의 존재 하에, 밀봉된 용기 내에서 및 승온(예컨대, 90℃)에서, 수성 NH3로 처리함으로써 화학식 XIX의 에스터의 아마이드화에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XXI의 나이트릴은, 용매(예컨대, 피리딘) 중에서, 유기 염기(예컨대, Et3N)의 존재 하에, 0℃ 내지 실온에서, 탈수제(예컨대, TFAA)를 사용한 화학식 XX의 아마이드의 탈수에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는, 극성 비-양성자성 용매(예컨대, DMSO) 중에서, 강염기(예컨대, KOtBu)의 존재 하에 및 실온에서, 화학식 XXIII의 알데하이드와 화학식 XXI의 나이트릴의 축합에 의해 제조될 수 있다.
아홉 번째 공정에 따르면, 화학식 IX의 화합물은 하기 반응식 9에 예시되는 바와 같이 화학식 X 및 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 9]
화학식 IX의 화합물은 상기 반응식 1에 전술된 바와 같은 미츠노부 반응 조건 하에 화학식 X 및 XI의 알코올로부터 제조될 수 있다.
열 번째 공정에 따르면, 화학식 II 및 XV의 화합물은 하기 반응식 10에 예시되는 바와 같이 화학식 XXIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 10]
화학식 XV 및 II의 알코올은, 0℃ 내지 실온에서 극성 용매 중에서 환원제를 사용하여 화학식 XXIV의 케톤을 환원시켜 제조될 수 있다. 바람직한 조건은, (i) 0℃ 내지 실온에서, 임의적으로 공-용매로서 THF를 사용하여, EtOH 또는 MeOH 중에서 NaBH4를 사용한 처리, 및 이어서, 상기 반응식 2에 전술된 조건 하의 거울상 이성질체의 분리(당업자는, 화학식 IV가 화학식 II 및 XV의 거울상 이성질체들의 혼합물(예컨대, 라세미 혼합물)을 나타냄을 알 것임); 또는 (ii) pH 7의 포스페이트 완충액 중에서 및 실온에서, (+) 글루코스, NADP +, GDH-CDX901를 사용한 생촉매 환원을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체는, 당업자에게 공지된 작용기 상호전환에 의해 화학식 I의 대안적 화합물 또는 이의 호변 이성질체로 전환될 수 있다. 예를 들어, CO2(C1-C4)알킬 에스터는, 바람직하게는 THF 또는 MeOH 중에서 수성 NaOH를 사용하여 산- 또는 염기-촉진된 가수분해에 의해 이의 대응 카복실산으로 전환될 수 있고; 벤조나이트릴 화합물은, DMSO 중에서 K2CO3 및 H2O2로 처리함으로써 벤즈아마이드로 가수분해될 수 있고; 카복실산은, 실온에서, THF 중 유기 염기(예컨대, Et3N)의 존재 하에, NH4Cl 및 커플링제(예컨대, HATU)와의 반응에 의해 카복사마이드로 전환될 수 있고; CO2(C1-C4)알킬 에스터는, 밀폐된 용기 내에서 80℃에서, 메탄올성 NH3로 처리하여 아마이드로 전환될 수 있고; CO2(C1-C4)알킬 에스터는, MeOH/THF 중 NaBH4 또는 THF 중 LiAlH4를 사용하여 환원될 수 있고; CO2(C1-C4)알킬 에스터 또는 나이트릴은, 옥사다이아졸론 형성에 대해 당업자에게 널리 공지된 조건 하에, 하이드라자이드 또는 N-하이드록시카밤이미도일의 형성을 통해 각각 옥사다이아졸론으로 전환될 수 있다.
또한, 화학식 III, V, IX, XI, XII, XIII 및 XVII의 화합물은 마찬가지로, 전술된 바와 같은 화학식 III, V, IX, XI, XII, XIII 및 XVII의 대안적 화합물로 상호전환되어, 화학식 I의 다른 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 제조를 용이하게 할 수 있다. 이의 예는 다음을 포함한다: 하기 제조예 2 및 116에 제시되는 바와 같이, Br에서 CO2(C1-C4)알킬 에스터로의 전환; 하기 제조예 3에 제시되는 바와 같이 Br에서 OH로의 전환; 하기 제조예 5에 제시되는 바와 같이 Br에서, 임의적으로 CO2(C1-C4)알킬 에스터로 치환된 알킬기로의 전환; 하기 제조예 7에 제시되는 바와 같이 Br에서, 임의적으로 보호된 아미노 기으로의 전환; 하기 제조예 30 및 33에 제시되는 바와 같이 Br에서 CN으로의 전환; 하기 제조예 32에 제시되는 바와 같이 Cl에서 CN으로의 전환; 하기 제조예 55에 제시되는 바와 같이 Br에서 알킬 에터로의 전환; 및 하기 실시예 3에 제시되는 바와 같이 CN에서 카복사마이드로의 전환.
대안적으로, 상기 상호전환은 문헌에 기술된 방법, 예를 들면 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 아미노화(문헌[Name Reactions for Functional Group Transformations (2007), 564-609] 참조), 팔라듐-촉진된 카보닐화 반응(문헌[A Reaction coming의 Age, Organometallics, vol 27, issue 21, 5402] 참조) 및 레빈(Levin) 등의 문헌[ACS Cent. Sci 2016, 2, 5, 293]에서 확인할 수 있는 방법과 유사하게 달성될 수 있다.
화학식 III, VI, X, XI, XVI, XVIII, XXII 및 XXIV의 화합물은 상업적 공급처로부터 입수할 수 있거나; 문헌의 방법(예를 들면, 문헌[M. G.-A. Shvekhgeimer, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 40, No. 3, 2004, 257] 또는 문헌[S. A. Yamashkin and E. A. Oreshkina, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 42, No. 6, 2006, 701]에 기술된 방법)과 유사하게 제조될 수 있거나; 또는 하기 실험 섹션에서 기술되는 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 변형에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체를 제조하기 위한 모든 신규한 방법 및 상기 방법에 사용되는 대응하는 신규 중간체는 본 발명의 다른 양태를 형성한다.
약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 제품으로서 투여될 수 있거나, 완전 비정질 내지 완전 결정질 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 이는, 예를 들어, 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다. 이를 위해, 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 사용될 수 있다.
상기 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합으로 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합으로(또는 이들의 임의의 조합물로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여될 것이다. 용어 '부형제'는, 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 투여 형태의 성질과 같은 요인에 따라 크게 달라질 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 상기 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 고체 또는 액체 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는, 상기 화합물이 위장관으로 들어가도록 하는 삼킴, 또는 상기 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가도록 하는 구강 또는 설하 투여(예를 들면, 로젠지에 의해 달성될 수 있음)를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는, 예를 들어 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 로젠지, 과립 또는 분말을 포함하며, 이들 각각은 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유한다. 상기 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합된다. 경구 투여를 위한 고체 투여 형태(예컨대, 정제 및 캡슐)는 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어, 당분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 향료(예컨대, 감미료) 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구적으로, 즉, 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다.
정맥내 투여는 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 편리한 수단을 나타낸다. 비경구 투여를 위한 다른 적합한 수단은 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주입기, 무-바늘 주입기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로, 부형제(예컨대, 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9))를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 경우, 멸균 비수성 용액으로서 또는 적합한 비히클(예컨대, 멸균 무-발열원수)과 함께 사용되는 건조된 형태로 더욱 적합하게 제형화될 수 있다.
예를 들어, 멸균 조건 하의 동결 건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 이의 호변 이성질체의 용해도는, 용해도 향상제의 혼입과 같은 적절한 제형 기술을 사용함으로써 증가될 수 있다.
경구 및 비경구 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 즉시 방출되도록 제형화된다.
변형 방출 제형은 지연된, 지속된, 펄스화된, 제어된, 표적화된 및 프로그램화된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 상기 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락트-코글리콜산)(PGLA) 미소구를 포함한다.
다른 투여 방식은 국소, 흡입/비강내, 직장/내강내 및 안구/귀 투여를 포함한다. 상기 투여 방식에 적합한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출을 포함한다. 변형 방출 제형은 지연된, 지속된, 펄스화된, 제어된, 표적화된 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 이의 용해도, 용해 속도, 맛 차폐, 생체 이용률 및/또는 전술된 투여 방식의 안정성을 향상시키기 위해, 가용성 거대 분자 물질(예컨대, 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체)와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접(inclusion) 및 비-포접(non-inclusion) 복합체가 모두 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제(즉, 담체, 희석제 또는 가용화제)로서 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린, 예컨대 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 및 나트륨 설포부틸에터 베타 사이클로덱스트린을 포함하며, 이의 예는 국제 특허 출원 제 WO 91/11172 호, 제 WO 94/02518 호 및 제 WO 98/55148 호에서 확인할 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로, 물론 투여 방식 및 효능에 따라, 1 mg 내지 10 g, 예를 들어 60 mg 내지 6 g, 예를 들어 100 mg 내지 1.5 g, 또는 100 mg 내지 1.0 g이다. 예를 들어, 상기 투여는 250 mg 내지 1 g, 예컨대 400 mg 내지 800 mg의 총 일일 투여량을 필요로 할 수 있다. 상기 총 일일 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있으며, 의사의 재량에 따라 본원에 제공된 전형적인 범위를 벗어날 수 있다. 상기 투여량은 약 60 kg 내지 70 kg의 체중을 갖는 평균 인간 개체를 기준으로 한다. 의사는, 체중이 상기 범위를 벗어나는 개체(예컨대, 영아 및 노인)에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 동물에서 약리학적 활성(즉, HbS 조절)을 나타내기 때문에 유용하다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 HbS 조절제가 처방되는 장애의 치료에 사용된다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유 동물,더욱 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 다른 양태에서, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, HbS 조절제가 처방되는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, HbS 조절제가 처방되는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 동물(바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 인간)에서 HbS 조절제가 처방되는 장애의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은, 상기 동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
HbS 조절제가 처방되는 장애 또는 증상은 하기를 포함한다:
· Hb 탈산소화의 지연 또는 감소가 유익할 수 있는 조직 내 산소 결핍과 관련된 장애 또는 상태, 예컨대 SCD 및 이의 변형; 및 저 세포-산소 수준으로 인해 방사선 요법 및/또는 화학 요법에 내성인 암; 및
· 산소에 대한 Hb의 증가된 친화력이 폐 통과시 산소에 대한 Hb의 더 큰 포화도에 기여할 수 있는(이에 따라, 신체 조직으로의 산소 전달을 증가시킴) 조직 산소화 증가가 유익할 수 있는 장애 또는 상태, 예컨대 고산병 및 관련 장애(예컨대, 고지성 폐부종(HAPE) 및 고지성 뇌부종(HACE)); 폐 기능 부전 및 관련 장애(예컨대, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 천식); 상처 치유(예컨대, 궤양 및 욕창); 및 뇌졸중(예컨대, 무음 경색).
특히 관심있는 장애는 SCD이다.
다수의 상이한 Hb 유전자형이 존재하며, 이는 다시 SCD 변이를 야기한다(문헌[Lancet 2010, 376, 2018-2031]). 통상적인 SCD 변이는 겸상 적혈구 빈혈(HbS/S), 겸상 헤모글로빈 C 질환(HbS/C), 겸상 베타-플러스-지중해 빈혈(HbS/β+) 및 겸상 베타-제로-지중해 빈혈(HbS/β0)을 포함한다. 상대적으로 드물지만, 매우 드문 변이는 HbS/O 아랍(Arab), HbS/C 할렘(Harlem) 및 HbC/S 앤틸리스(Antilles)를 포함한다. SCD의 이러한 모든 변이는 본 발명의 범위 이내이다.
하나의 실시양태에서, SCD 변이는 HbS/S이다. 다른 실시양태에서 SCD 변이는 HbS/C이다.
HbS 조절제는 또다른 약리학적 활성 화합물 또는 둘 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 이러한 조합은 환자 순응도, 투약 용이성 및 상승효과 활성을 비롯한 상당한 이점의 가능성을 제공한다.
상기 조합에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제(들)와 조합으로 동시에(예를 들어, 캡슐 또는 정제와 같은 단일 투여 형태로), 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가의 치료제는 하기의 임의의 제제 또는 제제 유형으로부터 선택될 수 있다:
1) 적혈구(RBC) 내에서 유리한 헤모글로빈(예컨대, 태아 헤모글로빈, 헤모글로빈 A 등)의 수준을 증가시키는 제제, 예컨대 하이드록시우레아; 부티레이트 유도체(예컨대, 나트륨 부티레이트); 데시타빈; 탈리도마이드 유도체(예컨대, 포말리도 마이드 또는 레날리도마이드); 및 렌티글로빈(자가 조혈 줄기 세포 이식에 의해 전달되는 생체외 유전자 요법);
2) 겸상 적혈구 질환 변이와 관련된 바람직하지 않은 세포 접착 상호 작용을 방해하는 제제, 예를 들어 셀렉틴 억제제, 예를 들면 팬-셀렉틴 억제제(예컨대, 리 비판셀), E-셀렉틴 억제제 또는 P-셀렉틴 억제제(예컨대, 크리잔리주맙); 폴록사머(예컨대, 폴록사머 188); 및 Nix-0999 (니코산(Nicosan)(등록상표);
3) 겸상 적혈구의 수화를 개선하는 제제, 예를 들어 가르도스(gardos) 채널 차단제(예컨대, 세니카폭 또는 클로트리마졸); 및 마그네슘 보충제(예컨대, 마그네슘 피돌레이트);
4) 혈관 확장에 기여하는 물질, 예를 들면 흡입된 산화 질소; 아르기닌; 글루탐산; 및 PDE5 억제제(예컨대, 실데나필 또는 타달라필);
5) 항염증제, 예를 들어 포스포리파아제 A2 억제제(예컨대, 바레스플라딥); 코르티코스테로이드(예컨대, 메틸프레드니솔론); 및 정맥내 면역 글로불린; 및
6) cGMP 수준을 증가시켜 이형 혈액 세포 응집체의 형성을 감소시키고 염증 상태를 감소시키는 제제, 예를 들어 PDE9 억제제(예컨대, 1,5-다이하이드로-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(2-피리미딘일메틸)-3-피롤리딘일]-1-(테트라하이드로 -2H- 피란-4-일)-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온).
둘 이상의 약학 조성물(이들 중 적어도 하나가 본 발명의 화합물을 함유함)이 조성물들의 병용-투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 조합될 수 있음은 본 발명의 범위 이내이다. 따라서, 본 발명의 키트는 둘 이상의 별도의 약학 조성물(이들 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물들을 별도로 보유하기 위한 수단(예컨대, 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷)을 포함한다. 상기 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는, 상이한 투여 형태(예컨대, 경구 및 비경구 투여)를 투여하거나 별도의 조성물들을 상이한 투여 간격으로 투여하거나 별도의 조성물들을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 순응을 돕기 위해, 상기 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함하고, 소위 기억 보조 장치와 함께 제공될 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은, HbS 조절제가 처방되는 장애의 치료에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서, 하나 이상의 추가의 치료 활성제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제품(예를 들어, 키트 형태)을 제공한다.
"치료"에 대한 본원에서의 모든 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명을 예시하고 명세서에서 이후에 개시되는 비제한적인 실시예 및 제조예에서 및 전술된 반응식에서, 해당 약어, 정의 및 분석 절차는 하기를 지칭할 수 있다:
°2θ는 도 2-쎄타이고;
AcCl은 아세틸 클로라이드이고;
AcOH는 아세트산이고;
ADH-101은 알코올 탈수소효소 101이고;
APCI는 대기압 화학적 이온화이고;
aq는 수성이고;
BH3Me2S는 (다이메틸 설파이드)트라이하이드로붕소이고;
BINAP는 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일-비스(다이페닐포스핀)이고;
Bn은 벤질이고;
Boc는 3급-부톡시카보닐이고;
Boc2O는 다이-3급-부틸 다이카보네이트이고;
br은 넓음이고;
tBu는 3급-부틸이고;
tBuOH는 3급-부탄올이고;
tBuOK는 칼륨 3급-부톡사이드이고;
tBuXPhos는 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐이고;
tBuXPhos-Pd Gen-3은 [(2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트이고;
℃는 섭씨이고;
CDCl3 는 중수소결합된-클로로폼이고;
CDI는 1,1'-카보닐다이이미다졸이고;
δ는 화학적 이동(chemical shift)이고;
d는 이중항이고;
dd는 이중항의 이중항이고;
ddd는 이중항의 이중항의 이중항이고;
dt는 삼중항의 이중항이고;
DCE는 1,2-다이클로로에탄이고;
DCM은 다이클로로메탄; 또는 메틸렌 클로라이드이고;
DIAD는 다이이소프로필 아조다이카복실레이트이고;
(-)-다이P-클로라이드(상표명)은 (-)-B-클로로다이이소피노캄페일보란이고;
DIPEA는 N-에틸다이이소프로필아민(N,N-다이이소프로필에틸아민으로도 공지됨)이고;
DMA는 N,N-다이메틸아세트아마이드이고;
DME는 1,2-다이메톡시에탄이고;
DMAP는 4-다이메틸아미노피리딘이고;
DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드이고;
DMSO는 다이메틸 설폭사이드이고;
DMSO-d6는 중수소 결합된-다이메틸설폭사이드이고;
DPPP는 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판이고;
EDC는 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드이고;
EDC·HCl은 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드이고;
ESI는 전기분무 이온화이고;
Et2O는 다이에틸 에터이고;
EtOAc느 에틸 아세테이트이고;
EtOH는 에탄올이고;
Et3N은 트라이에틸아민이고;
g는 그램이고;
HATU는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트이고;
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고;
HOBt는 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물이고;
hr(s)는 시간이고;
IPA는 이소프로필 알코올이고;
iPrOAc는 이소프로필 아세테이트이고;
Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6는 [4,4'-비스(1,1-다이메틸에틸)-2,2'-바이피리딘-N1,N1']비스[3,5-다이플루오로-2-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘일-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트이고;
KRED101은 케토환원효소 101 효소이고;
L은 리터이고;
LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광법이고;
m은 다중항이고;
M은 몰농도이고;
m-CPBA는 3-클로로과벤조산이고;
MeCN은 아세토나이트릴이고;
MeMgBr은 메틸마그네슘 브로마이드이고;
MeNHOMe·HCl은 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드이고;
MeOD_d4는 중수소-치환된 메탄올이고;
MeOH는 메탄올이고;
2-MeTHF는 2-메틸 테트라하이드로퓨란이고;
mg는 밀리그램이고;
MHz는 메가헤르츠이고;
min(s)는 분이고;
mL는 밀리리터이고;
mmol은 밀리몰이고;
mol은 몰이고;
MS (m/z)는 질량 스펙트럼 피크이고;
MsCl은 메실 클로라이드이고;
MTBE는 3급-부틸 메틸 에터이고;
NADP+는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 포스페이트이고;
NiCl2·글라임은 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터 착체이고;
NMR은 핵 자기 공명이고;
ODS는 옥타데실-실리카이고;
ORTEP는 오크 릿지 열적 타원형(Oak Ridge Thermal Ellipsoid) 플롯이고;
Pd(tBu3P)2는 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)이고;
Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고;
Pd2(dba)3는 팔라듐 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)이고;
Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)이고;
Pd(PPh3)4는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이고;
석유 에터는, 지방족 탄화수소로 이루어지고 35 내지 60℃ 범위에서 비등하는 석유 분획이고;
PMB는 파라-메톡시벤질이고;
PMB-NH2는 파라-메톡시벤질아민이고;
폴리캐트(Polycat) 5(등록상표)는 비스(2-다이메틸아미노에틸)(메틸)아민이고;
PPh3는 트라이페닐포스핀이고;
pH는 수소 이온 농도 지수(power of hydrogen)이고;
ppm은 백만분율이고;
PSD는 위치 감지 검출기이고;
psi는 제곱 인치 당 파운드이고;
PXRD는 분말 X-선 회절이고;
q는 사중항이고;
rt는 실온이고;
RT는 체류 시간이고;
s는 단일항이고;
SEM-Cl은 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드이고;
SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고;
t는 삼중항이고;
T3P는 프로필포스폰산 무수물이고;
TBAF는 3급-부틸 암모늄 플루오라이드이고;
TBDMSCl은 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드이고;
TFA는 트라이플루오로아세트산이고;
THF는 테트라하이드로퓨란이고;
TLC는 박막 크로마토그래피이고;
TMEDA는 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌다이아민이고;
TMSCl은 트라이메틸실릴 클로라이드이고;
TMSCN은 트라이메틸실릴 시아나이드이고;
TMSCHN2는 (다이아조메틸)트라이메틸실란이고;
TsCl은 p-톨루엔설폰일 클로라이드이고;
Ts2O는 p-톨루엔설폰산 무수물이고;
μmol은 마이크로몰이고;
Xantphos는 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐이다.
1H 핵 NMR 스펙트럼은, 모든 경우, 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 δ는, 주요 피크를 지정하기 위한 통상적인 약어를 사용하여, 테트라메틸실란(1H-NMR의 경우)으로부터 백만분율 다운필드에 제시된다. 적절한 경우, 호변 이성질체는 NMR 데이터 내에 기록될 수 있으며, 몇몇 교환가능 양성자는 보이지 않을 수 있다.
질량 스펙트럼은 ESI 또는 APCI를 사용하여 기록하였다. 관련이 있고 달리 언급되지 않는 한, 제공되는 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 대한 것이다.
분취용 TLC 또는 실리카겔 크로마토그래피가 사용되는 경우, 목적하는 화합물을 정제하기 위해 임의의 적합한 용매 또는 용매 조합물이 사용될 수 있음을 당업자가 인식할 것이다.
실시예 1
5-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
MeOH(10 mL) 중 5-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸)-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드(제조예 161, 222 mg, 0.411 mmol)의 용액에 20℃에서 N2H4·H2O(2.5 mL)를 가했다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 DCM(80 mL)과 H2O(100 mL) 사이에 분배하고, DCM(3 x 80 mL)으로 추출하였다. 이 유기 추출물을 H2O(2x60 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 증발 건조시켜, 잔사를 수득하고, 이를 분취용 HPLC(듀라쉘(DuraShell); 0.225% 수성 HCO2H/MeCN; 10-55%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(78.5 mg, 46.6 %). LCMS m/z = 410 [M+H]+. 1HNMR (MeOH-d4, 400MHz) δ 1.73 (3H, d), 5.96 (1H, q), 6.71 (1H, t), 7.00 (1H, s), 7.05-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.97 (1H, s), 8.15-8.20 (2H, m), 8.29 (1H, br s).
실시예 2
5-{(1S)-1-[(2-아미노-7-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
N2H4·H2O(2.5 mL)를, 20℃에서 MeOH(10 mL) 중 5-[(1S)-1-{[7-클로로-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드(제조예 162; 160 mg, 0.279 mmol)의 용액에 가했다. 이 샘플 바이알을 밀봉하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(80 mL)과 H2O(100 mL) 사이에 분배하고, 추가로 DCM(3 x 80 mL)으로 추출하였다. 이 유기 추출물을 세척하고(H2O, 2x60 mL), 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(30.2 mg, 수율: 24.4%).
LCMS m/z = 444 [M+H]+. 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.66 (3H, d), 5.76 (1H, q), 6.64 (1H, s), 6.70-6.80 (3H, m), 7.27 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.80 (2H, br s), 7.98 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.41 (1H, d).
실시예 3
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-브로모퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
파트 1
K2CO3(197 mg, 1.43 mmol)를, DMSO(6.0 mL) 중 3-(1-{[6-브로모-2-(3급-부틸아미노)퀴놀린-3-일]옥시}에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(제조예 156, 100.0 mg, 0.204 mmol)의 용액에 가하고, 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 H2O2(1.00 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc(20 mL) 내로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc=1:0 내지 0:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
파트 2
DCE(2 mL) 중 상기 파트 1의 화합물의 용액에 TFA(0.5 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, NaHCO3(수성 10 mL)로 켄칭하였다. 합친 유기 추출물을 세척하고(염수, 20 mL), 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체를 수득하고, 이를 SFC(키랄팩 AS-H, EtOH 중 0.1% NH4OH, 40%)를 사용하여 추가로 정제하여, 표제 화합물(피크 2)을 연황색 고체로서 수득하였다(20.7 mg, 17%). LCMS m/z = 410 [M+H]+. 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.68 (3H, d), 5.25 (2H, br s), 6.24 (1H, t), 6.90 (1H, s), 7.37-7.50 (4H, m), 7.7507.85 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.06 (1H, d).
실시예 4
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산
2M NaOH(53.3 mL, 107 mmol)를, MeOH(100 mL) 및 THF(50 mL) 중 메틸 3-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 145, 4400 mg, 8.201 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 여기에 N2H2·H2O(20.0 mL)를 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 60시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 생성된 수성 혼합물을 3N HCl(pH= 5 내지 6)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 MeOH(2x20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 고체(2.6 g)를 수득하고, 이를 추가의 첨전에 의해 정제하였다. 상기 고체를 MeOH/DCM/H2O(60 mL, 1:1:1)의 혼합물 중에서 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고, 진공 하에 건조시켜, 연황색 고체(2.3 g)를 수득하고, 이를 따듯한 DMSO(20 mL)에 용해시켜, 투명한 용액을 수득하였다. 여기에 MeOH(30 mL)를 가하고, 이 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1870 mg, 58 %). LCMS m/z = 393 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.67 (3H, d), 5.76 (1H, q), 6.49-6.65 (3H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.37 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.92-8.02 (2H, m), 8.25 (1H, d), 8.42 (1H, d).
실시예 4a
칼륨 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
1M NaOH 용액(2.3 mL, 2.3 mmol)을, MeOH(3 mL) 중 메틸 3-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 145, 120 mg, 0.224 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응물을 70℃에서 40시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 MeCN(2 mL)으로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 50% MeCN/H2O(6 mL) 및 MeOH(2 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 백색 고체(96 mg)를 수득하였다. 상기 고체를, 상기 공정에 따라 제조된 생성물의 추가의 배취(194 mg, 총합, 0.49 mmol)와 합치고, IPA(5 mL)에 현탁시키고, 1M KOH(0.5 mL, 0.5 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 헵탄(3 x 30 mL)과 공비 증류하고, 생성된 고체를 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(207 mg). LCMS m/z = 393 [M+H]+
실시예 5
5-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온
CDI(108 mg, 0.664 mmol)를, THF(3 mL) 중 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조하이드라자이드(제조예 163, 90 mg, 0.22 mmol) 및 Et3N(0.5 mL, 4 mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔, MeOH:DCM = 0-5 %)를 사용하여 정제하여, 잔사를 수득하고, 이를 분취용 HPLC(보스톤 그린(Boston Green) ODS, 0.05% 수성 HCl)/MeCN, 5-95%)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(62 mg, 65 %). LCMS m/z = 433 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.72 (3H, d), 5.90 (1H, q), 6.66-6.74 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.35 (1H, dd), 7.44 (1H, dt), 7.59-7.72 (2H, m), 7.87 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.74 (2H, br s), 12.76 (1H, s).
실시예 6
메틸 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
TMSCHN2(2.04 mL, 헥산 중 2 M)를, 15℃에서 DMSO(10 mL) 중 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산(실시예 4, 400 mg, 1.02 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 15℃에서 90분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔, EtOAc:석유 에터 = 10-100%)로 정제하여, 잔사를 수득하고, 이를 분취용 HPLC(아젤라 두라쉘(Agela Durashell) C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 53-73%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(35 mg, 8.4%). LCMS m/z = 407 [M+H]+. 1H NMR (CHCl3-d1, 400MHz) δ: 1.72 (3H, br d), 3.92 (3H, s), 5.17 (2H, br s), 5.97 (1H, q), 6.63 (1H, br s), 6.82 (1H, s), 6.89-7.03 (1H, m), 7.06-7.17 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.51 (1H, br dd), 7.74-7.94 (2H, m), 8.05 (1H, br d), 8.30 (1H, s).
실시예 7
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아마이드
3-[1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아마이드(제조예 153, 53 mg, 0.066 mmol), 아니솔(25.1 mg, 0.232) 및 TFA(1 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, MeOH 중 7 M NH3(15 mL) 중에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다. 잔사를 키랄 SFC(키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies) OD-H, MeOH 중 0.2% NH4OH, 17%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS m/z = 428 [M+H]+
실시예 8
[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아세트산
2M NaOH(53.3 mL, 107 mmol)를, MeOH 및 THF 중 메틸 {3-[1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)페닐}아세테이트(제조예 146, 186.0 mg, 0.338 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 44℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 70℃로 2일 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 H2O/MeOH(3 mL)에 용해시키고, 1M HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 MeCN:H2O(1:1) 및 H2O(각각, 1 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 SFC 크로마토그래피(룩스 아밀로스(Lux Amylose), MeOH 중 0.2% NH4OH; 20%)를 사용하여 추가로 정제하여, 표제 화합물(피크 1)을 유리로서 수득하였다(22.6 mg, 16.5%). LCMS m/z = 407 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.65 (3H, d), 3.65 (2H, s), 5.55 (1H, q), 6.60-6.85 (4H, m), 7.20-7.48 (5H, m), 7.55-7.78 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.30 (1H, s).
실시예 9
5-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산
2M NaOH(2.48 mL, 4.97 mmol)를, MeOH(2 mL) 및 THF(6 mL) 중 메틸 5-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 149, 551 mg, 0.994 mmol)의 용액에 가하고, 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에 하이드라진 수화물(2.90 mL, 59.6 mmol)을 가하고, 이 용액을 40℃로 5시간 동안 가열하였다. 추가의 하이드라진 수화물(2.0 mL, 41 mmol)을 가하고, 추가로 18시간 동안 계속 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 4M HCl을 사용하여 약 pH 6으로 산성화시켜, 침전물을 수득하고, 이를 DMSO(0.5 mL, 1 내지 2방울의 수성 NH4OH 함유)에 용해시키고, HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 19%-39%)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(240 mg, 59%). LCMS m/z = 411 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.66 (3H, d), 5.82 (1H, q), 6.57 (3H, d), 6.71-6.74 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.38 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.45 (1H, d).
실시예 10
N-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조일]글리신
T3P(53 mg, 0.084 mmol, 0.050 mL)를, DMF(0.5 mL) 중 칼륨 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(실시예 4a, 30 mg, 0.070 mmol), 글리신 메틸 에스터·HCl(11 mg, 0.088 mmol) 및 DIPEA(36.0 mg, 0.279 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 글리신 메틸 에스터·HCl(6 mg, 0.044 mmol) 및 DIPEA(18.0 mg, 0.14 mmol)를 가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 MeOH(1 mL)에 재용해시키고, 수성 NaOH(10 mg, 0.4 mmol, 0.350 mL, 1M) 및 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 진공 중에서 증발 건조시켜, 잔사를 수득하고, 이를 HPLC(워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, H2O 중 0.05% TFA/MeCN 중 0.05% TFA, 95/5 내지 5/95)로 정제하여, 표제 화합물(26 mg, 76%)을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS m/z = 450 [M+H]+
실시예 11
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
T3P(53.2 mg, 0.0836 mmol)를, DMF(0.5 mL) 중 칼륨 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(실시예 4a, 20 mg, 0.046 mmol), 2-메톡시에틸아민(6.98 mg, 0.0929 mmol) 및 DIPEA(36.0 mg, 0.279 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(3 mL) 및 DCM(10 mL)으로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기 추출물을 수집하고, 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 HPLC(워터스 아틀란티스 dC18, H2O 중 0.05% TFA/MeCN 중 0.05% TFA, 95/5 내지 5/95)로 정제하여, 표제 화합물(13.8 mg, 66%)을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS m/z = 450 [M+H]+
실시예 12 내지 14
상기 실시예 11에 기술된 방법에 따라, 적절한 아민을 사용하여, 하기 표의 실시예 12 내지 14를 제조하였다.
실시예 15
[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페녹시]아세트산
TFA(2 mL) 중 3급-부틸 {3-[(1S)-1-({2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-플루오로퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)페녹시}아세테이트(제조예 154, 260 mg, 0.394 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 MeCN(3 mL)에 용해시키고, NH4OH(약 1 mL)로 세척하고, 분취용 HPLC(아젤라 듀라쉘 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 11-51%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(71 mg, 43%). LCMS m/z = 423 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.62 (3H, d), 4.66 (2H, s), 5.42 (1H, q), 6.52 (2H, s), 6.63 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 7.09 (1H, dd), 7.16 (1H, dt), 7.27 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 7.89 (1H, d), 8.21 (1H, d).
실시예 16
3-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]프로판산
MeOH(4 mL) 및 THF(2 mL) 중 3급-부틸 3-{3-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)페닐}프로파노에이트(제조예 147, 113 mg, 0.186 mmol)의 용액에 1M NaOH(7 mL)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 70℃로 8시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 이 슬러리를 1M HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, HPLC(워터스 아틀란티스 dC18, H2O 중 0.05% TFA/MeCN 중 0.05% TFA, 95/5 내지 5/95)로 추가로 정제하여, 표제 화합물(10 mg, 13%)을 수득하였다. LCMS m/z = 421 [M+H]+
실시예 17
3-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온
파트 1
1,4-다이옥산(4 mL) 중 3급-부틸 (6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에톡시}퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 164, 146 mg, 0.288 mmol)의 용액에 CDI(93.5 mg, 0.576 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 증발 건조시켜, 조질 3급-부틸 (6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에톡시}퀴놀린-2-일)카바메이트를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
파트 2
TFA(1 mL)를, DCM(2 mL) 중 상기 파트 1로부터의 3급-부틸 (6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에톡시}퀴놀린-2-일)카바메이트의 갈색 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서(24℃) 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, MeOH(2.5 mL) 및 NH4OH(0.5 mL)에 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 21-41%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(19.4 mg, 14%).
LCMS m/z = 433 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.68 (3H, d), 5.80 (1H, q), 6.52 (2H, br s), 6.66-6.78 (2H, m), 7.07 (1H, dd), 7.16 (1H, dt), 7.39 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.88 (1H, s).
실시예 18
N-[3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메탄설폰아마이드
파트 1
Et3N(17.4 mg, 0.172 mmol)을, 0℃에서 무수 DCM(3 mL) 중 2-(3-{(1S)-1-[5-아미노-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에톡시}-6-플루오로퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 160, 50 mg, 0.086 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 메탄설폰일 클로라이드(19.7 mg, 0.172 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, Et3N(17.4 mg, 0.172 mmol) 및 이어서 MsCl(19.7 mg, 0.172 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, Et3N(17.4 mg, 0.172 mmol) 및 이어서 MsCl(19.7 mg, 0.172 mmol)의 추가의 분획을 가하고, 이 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, H2O(2 mL) 및 염수(2 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 이 유기 추출물을 감압 하에 증발 건조시켜, N-{3-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)페닐}메탄설폰아마이드를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
파트2
무수 MeOH(5 mL) 중 파트 1로부터의 N-{3-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)페닐}메탄설폰아마이드의 용액에, 30℃에서 NH2NH2·H2O(2.52 mg, 0.0427 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 30℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔사를 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 DCM(2x 5 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 H2O(2 mL) 및 염수(2 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 28%-58%)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 SFC(키랄셀(Chiralcel) OJ, EtOH 중 0.1% NH4OH, 30%)로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 연적색 고체로서 수득하였다(5 mg, 27%). LCMS m/z = 442 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.68 (3H, d), 2.82-2.88 (3H, m), 5.62 (1H, q), 6.66 (1H, t), 7.02 (1H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.02 (1H, d).
실시예 19
3-{(1S)-1-[(2-아미노-5,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산
TFA(5 mL) 중 메틸 3-[(1S)-1-({5,8-다이플루오로-2-[(4-메톡시벤질)아미노]퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 157, 240 mg, 0.441 mmol)의 용액을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, MeOH와 동시-증발시켜, 메틸 3-{(1S)-1-[(2-아미노-5,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트를 황색 검으로서 수득하고, 상기 검을 MeOH(4 mL)에 용해시키고, 수성 NaOH(2M, 3.3 mL, 6.61 mmol)로 처리하고, 30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 4M HCl로 pH 6 내지 7로 중화시키고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 분취용 SFC 크로마토그래피(키랄셀 OJ, EtOH 중 0.1% NH4OH, 25%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(152 mg, 84 %). LCMS m/z = 411 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ = 1.67 (3H, d), 5.86 (1H, q), 6.67 (1H, t), 6.74-6.88 (2H, m), 6.99-7.17 (3H, m), 7.53 (1H, d), 7.89-7.99 (2H, m), 8.19-8.29 (2H, m).
실시예 20
메틸 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
다이클로로메탄(100 mL) 중 p-톨루엔 설폰일 클로라이드(18000 mg, 94.414 mmol)를, -0.6℃에서 DCM(500 mL) 중 메틸 3-{(1S)-1-[(6,8-다이플루오로-1-옥사이도퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 159, 20000 mg, 47.016 mmol), 암모늄 헥사플루오로포스페이트(31000 mg, 190.18 mmol) 및 DIPEA(37000 mg, 290 mmol, 50 mL)의 현탁액에 가했다. 이 혼합물의 내부 온도를 상기 첨가 동안 1.5℃ 미만으로 유지하고, 이어서 상기 혼합물을 4시간에 걸쳐 0℃에서 실온으로 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DCM(30 mL) 중 추가의 암모늄 헥사플루오로포스페이트(3100 mg, 19.0 mmol), 및 p-톨루엔 설폰일 클로라이드(1800 mg, 9.4 mmol)를 실온에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 톨루엔(400 mL)과 2M 나트륨 카보네이트(100 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 톨루엔(100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 10% 시트르산(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 Et2O(50 mL)로 마쇄하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 Et2O(15 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(12257 mg, 61%). LCMS m/z = 425 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ = 1.68 (3H, d), 3.90 (3H, s), 5.52 (2H, br s), 5.98 (1H, q), 6.60 (1H, s), 6.78-6.94 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.04 (1H, d), 8.30 (1H, s).
실시예 21
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산
수성 NaOH(4400 mg, 110 mmol, 55 mL, 2.0 M)를, 실온에서 THF(200 mL) 중 메틸 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(실시예 20, 11770 mg, 27.733 mmol)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여 유기 용매를 제거하고, 수성 층을 MTBE(100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 2N HCl(42 mL)을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과에 의해 제거하고, 고체를 H2O(100 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 질소 하에 여과하고, 이어서 H2O(200 mL)로 슬러리화하고, 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 60℃에서 16시간 동안 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물(10627 mg, 93%)을 수득하였다. LCMS m/z = 411 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.68 (3H, d), 5.78 (1H, q), 6.64-6.92 (5H, m), 7.16 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.90-8.00 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.40 (1H, s), 13.28 (1H, s).
실시예 21a
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염
파트 1
바이알에, 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산 (27.1 mg) 및 THF(0.500 mL)를 가했다. 이 혼합물을 60℃로 가열하였으며, 이때 이 혼합물이 균질하게 되었다. 상기 혼합물에, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 수용액(26.76 μL, 1.03 당량)을 가했다. 이 혼합물을 교반 하에 -0.05℃/min의 속도로 21℃로 냉각하였다. N2 하에 이 혼합물에서 이의 용매를 스트리핑하고, 잔사를 약 10분 동안 진공 중에서 건조시켰다. 잔사에 다이옥산(0.400 mL)을 가했다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 이어서 교반 하에 -0.1℃/min의 속도로 21℃로 냉각하였다. 다이옥산 중에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물은 고체를 갖는 매우 끈적한 상태가 되었다. 상기 고체를 원심분리 여과로 수집하고, 건조시켰다. 개방된 팬에서 상기 고체를 가열하여 시드 결정을 형성하였다. 이 물질을 10℃/min의 속도로 150℃로 가열하고, 5분 동안 등온 상태를 유지하고, 이어서 편광 현미경 검사로 분석하였다. 이 결정질 입자는 소멸 하에 복굴절성이었으며, 이를 하기 개시되는 파트 2에 사용하였다.
파트 2
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산(0.50 g, 1.22 mmol), 9.1 mL의 아세토나이트릴 및 0.32 mL의 물을 30 mL 바이알 내에서 혼합하였다. 이 혼합물을 60℃에서 약 5분 동안 가열하여, 황백색/연황색 현탁액을 수득하였다. 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(0.15 g, 1.26 mmol)을 0.58 mL의 물에 용해시키고, 생성된 수용액을 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산의 상기 현탁액에 가했다. 이 혼합물을 투명해졌다. 상기 혼합물을 약 3분 동안 60℃에서 가열하고, 이어서 5.3 mg의 상기 파트 1로부터의 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염의 시드 결정을 가했다. 이 혼합물을 냉각하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 이 혼합물을 여과하고, 고체를 아세토나이트릴(3 x 약 1 mL)로 세척하고, 이어서 진공 중에서 건조시켜, 499 mg(77 %)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400MHz) δ 1.69 (3H, d), 3.68 (6H, s), 5.17 (q, 1H), 6.18 (1H, s), 6.53-6.49 (1H, m), 6.62 (1H, t), 6.72 (1H, ddd), 7.36 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.88-7.86 (2H, m), 8.10 (1H, d).
실시예 22
3-{(1S)-1-[(2-아미노-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산
DIAD(111 mg, 0.548 mmol)를, 10℃에서 건조 THF(0.5 mL) 중 메틸 3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 28, 45 mg, 0.18 mmol), 3급-부틸 (3-하이드록시-7-메틸-1,6-나프티리딘-2-일)카바메이트(제조예 141, 50 mg, 0.18 mmol) 및 PPh3(144 mg, 0.548 mmol)의 용액에 가했다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 수성 NaOH(0.5 mL H2O 중 21.9 mg NaOH, 0.548 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 25℃에서 가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 11%-31%)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(19 mg, 27 %). LCMS m/z = 390 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.65 (3H, d), 2.43 (3H, s), 5.81 (1H, q), 6.68 (1H, s), 6.70-6.74 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.12 (2H, br s), 7.57 (1H, d), 7.93-8.01 (2H, m), 8.26 (1H, d), 8.35-8.43 (2H, m).
실시예 23
5-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산
2M NaOH(0.33 mL, 0.66 mmol, 5.0 당량)를, THF(1.5 mL) 및 MeOH(0.3 mL) 중 메틸 5-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 150, 75.8 mg, 0.132 mmol)의 용액에 가하고, 이 용액을 26℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 N2H4·H2O(0.4 mL, 8 mmol, 60 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 27℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 N2H4·H2O(0.5 mL, 10 mmol, 80 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 40℃로 1.5시간 동안 가열한 후, 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 이 수용액을 4M HCl로 pH 7로 산성화시키고, 이어서 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 20%-40%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 37%). LCMS m/z = 429 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.65 (3H, d), 5.80 (1H, q), 6.64 (1H, s), 6.69-6.73 (1H, m), 6.83 (2H, br s), 6.90 (1H, dd), 7.17 (1H, dt), 7.48 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.42 (1H, d).
실시예 24
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-N-(메틸설폰일)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
DIPEA(87.9 mg, 0.12 mL, 0.680 mmol)를, DMF(1 mL) 중 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산(실시예 21, 42.3 mg, 0.103 mmol), 메탄설폰아마이드(23.4 mg, 0.246 mmol) 및 HATU(46.1 mg, 0.121 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 메탄설폰아마이드(26.5 mg) 및 HATU(33 mg)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 격렬한 N2 스트림을 사용하여 용매를 제거하고, 잔사를 HPLC(워터스 아틀란티스 dC18, H2O 중 0.05% TFA/MeCN 중 0.05% TFA, 95/5 내지 5/95)로 정제하여, 표제 화합물(26.4 mg, 52%)을 수득하였다. LCMS m/z = 488 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.66 (3H, d), 3.32 (2H, br s), 3.38 (3H, s), 5.82 (1H, q), 6.64-7.20 (6H, m), 7.60 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.40 (1H, s).
실시예 25
6-브로모-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
아니솔(40.2 mg, 0.372 mmol, 0.0404 mL) 및 TFA(2.2 mL) 중 6-브로모-N-3급-부틸-3-{1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(제조예 186, 180.0 mg, 0.372 mmol)의 용액을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 용액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 H2O(5 mL)와 DCM(20 mL) 사이에 분배하고, 50% 수성 NaOH(4 mL)로 pH 10으로 조절하였다. 수성 층을 DCM(4 X 20 mL)으로 추출하고, 진공 중에서 증발 건조시키고, 1 내지 5% MeOH/DCM을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 키랄 SFC(룩스-아밀로스-1, MeOH 중 0.2% NH4OH, 20%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(60 mg, 38%). LCMS m/z = 428 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.78 (3H, d), 5.51 (2H, s), 5.83-5.94 (1H, m), 6.58 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.39 (2H, s), 7.41 (1H, d), 7.44 (1h, s), 7.67 (1H, d), 7.84-7.89 (1H, m), 8.56 (1H, d).
실시예 26
2-아미노-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카보나이트릴
실시예 25의 절차를 따라, 2-(3급-부틸아미노)-3-{1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카보나이트릴(제조예 190)을 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(46 mg, 23%). LCMS m/z = 375 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.79 (3H, d), 5.79 (2H, br s), 5.95 (1H, q), 6.59-6.66 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.43-7.47 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.56 (1H, d).
실시예 27
2-아미노-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
DMSO(10 mL) 중 2-(3급-부틸아미노)-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카보나이트릴(제조예 190, 207 mg, 0.481 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, K2CO3(225 mg, 1.44 mmol) 및 H2O2(81.8 mg, 0.721 mmol, 0.0737 mL)를 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 Na2S2O3 용액 및 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM(3 x)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O(3 x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 농축하였다. 이 조질 혼합물에 아니솔(52.0 mg, 0.481 mmol, 52.0 uL)을 가하고, TFA(20 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, H2O 및 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM(4 x)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(100% 내지 80% DCM/MeOH)로 정제하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 키랄 SFC(키랄 테크 AS-H, IPA 중 0.2% 이소프로판올아민, 20%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물(9.4 mg)을 수득하였다. LCMS m/z = 393 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.63 (3H, d), 5.39 (2H, br s), 5.74 (1H, q), 6.57 (1H, t), 7.07 (1H, dt), 7.10 (1H, ss), 7.23-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.70-7.76 (2H, m), 7.84 (1H, d), 7.97 (1H, d).
실시예 28
6-브로모-3-{(1S)-1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
6-브로모-3-{1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(제조예 191)의 키랄 SFC 분리(키랄셀 AD, EtOH 중 0.1% NH4OH)에 의해, 표제 화합물을 연한색 고체로서 수득하였다(42.2 mg, 44.5% 수율). LCMS m/z = 410 [M+H]+. 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz) δ: 1.79 (3H, d), 5.98 (1H, q), 6.70 (1H, t), 7.11 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.54-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.94-7.96 (2H, m), 8.11 (1H, d), 8.73 (1H, d).
실시예 29
7-클로로-6-플루오로-3-{(1S)-1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
건조 THF(4 mL) 중 1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 46, 267 mg, 1.41 mmol)의 용액에, 2-아미노-7-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-올(제조예 140, 150 mg, 0.706 mmol) 및 PPh3(428 mg, 2.12 mmol)를 N2 하에 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 교반하고, N2 하에 DIAD(555 mg, 2.12 mmol)를 적가하고, 이어서 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc = 100:0 내지 0:100)로 부분적으로 정제하여, 황색 고체를 수득하고, 이를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.225% 수성 HCO2H/MeCN, 38%-58%)로 추가로 정제하여, 고체를 수득하였다. 상기 고체를 키랄 SFC(키랄셀-AD, MeOH 중 0.1% NH4OH, 50%)로 또다시 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(16.5 mg, 38%). LCMS m/z = 384 [M+H]+. 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz) δ: 1.79 (3H, d), 5.88 (1H, q), 6.70 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.55-7.59 (1H, m), 7.92-7.95 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.72 (1H, q).
실시예 30
2-아미노-3-{(1S)-1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
DMSO(4 mL) 중 2-아미노-3-{1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카보나이트릴(제조예 192, 270 mg, 0.758 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(209.0 mg, 1.52 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 10℃로 냉각하고, 상기 혼합물의 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 H2O2(H2O 중 30% 용액, 0.380 mL, 3.79 mmol)를 적가하였다. 상기 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 Na2SO3 용액 및 H2O(50 mL)으로 켄칭하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 H2O(2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH; 100:0 내지 85:15)로 정제하여, 황색 고체를 수득하였다(220.0 mg, 77.6%). 상기 고체를 키랄 SFC(키랄셀 OD-H, EtOH 중 0.1% NH4OH, 40%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(101.0 mg, 46%). LCMS m/z = 375 [M+H]+. 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz) δ: 1.81 (3H, d), 5.90 (1H, q), 6.72 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.52-7.60 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.90-7.97 (3H, m), 8.12 (1H, d).
실시예 31
7-클로로-6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
MeCN(10 mL) 중 1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트(제조예 58, 200 mg, 0.701 mmol), 2-아미노-7-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-올(제조예 140, 149 mg, 0.701 mmol) 및 Cs2CO3(685 mg, 2.10 mmol)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc=100:0 내지 50:50)로 정제하여, 황백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 키랄 SFC(키랄팩 AD-H, EtOH 중 0.1% NH4OH, 45%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(23.2 mg, 24%). LCMS m/z = 402 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.81 (3H, d), 5.21 (2H, br s), 5.92 (1H, q), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.60 (1H, d).
실시예 32
6-{(1S)-1-[(2-아미노-7-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사마이드
실시예 31의 절차에 따라, 분취용 SFC(키랄셀 AD, EtOH 중 0.1% NH4OH, 40%)를 사용하여, 1-[6-카바모일-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트(제조예 60, 350 mg, 1.13 mmol) 및 2-아미노-7-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-올(제조예 140, 264 mg,1.24 mmol)로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(40 mg). LCMS m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz) δ: 1.82 (3H, d), 6.19 (1H, q), 6.69 (1H, t), 6.96 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.18 (1H, d).
실시예 33
6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
TFA/DCM(3 mL/3mL) 중 3급-부틸 (6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 167, 250 mg, 0.535 mmol)의 용액을 실온에서(약 24℃) 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 분취용 HPLC(아젤라 듀라쉘 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 29%-69%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(120 mg, 61%). LCMS m/z = 368 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.80 (3H, d), 4.92-5.29 (2H, m), 5.89 (1H, q), 6.60 (1H, t), 6.71 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.12 (1H, dt), 7.44 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.58 (1H, d).
실시예 34
2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 2-아미노-7-플루오로-3-{1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실산(제조예 195, 111 mg, 0.27 mmol), HOBt(72.9 mg,0.540 mmol), EDCI(103 mg, 0.540 mmol) 및 Et3N(81.9 mg,0.810 mmol)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 NH4Cl(43.3 mg, 0.810 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 N2 하에 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시켜, 잔사를 수득하고, 이를 HPLC(아젤라 듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH)/MeCN, 20-50%)로 정제하여, 30 mg의 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를, 전술된 절차에 따라 45 mg(0.11 mmol)의 전구체 산으로부터 수득된 생성물(20 mg)과 합쳤다. 합친 고체를 키랄 SFC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(17.9 mg, 36 %). LCMS m/z = 411 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.79 (3H, d), 5.45 (2H, br s), 5.72 (1H, br s), 5.95 (1H, q), 6.63 (1H, t), 6.75 (1H, br d), 6.84 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.56 (1H, d).
실시예 35
2-아미노-8-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
유리 인서트를 갖는 50 mL 파(Parr) 반응에, CaCl2(344 mg, 3.10 mmol), 메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-8-플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 169, 860.0 mg, 1.55 mmol) 및 MeOH 중 NH3(3000 mg, 200 mmol, 25.0 mL, 7.0 M)를 투입하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 30시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 110℃에서, 내부 압력이 140 psi에 도달하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, MeOH 및 MeOH/DCM(50:50)로 세척하고, 합친 유기 추출물을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 크로마토그래피(레디셉 골드(RediSep GOLD) 120 g, 헵탄/DCM/MeOH, 25/67.5/7.5)로 정제하여, 황백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 가볍게 가열함으로써 MeOH(4 mL)에 용해시킨 후, 2 방울의 H2O를 가하자, 백색 결정이 즉시 침전되었다. 상기 결정을 여과에 의해 제거하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(156 mg). LCMS m/z = 411 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.70 (3H, d), 5.90 (1H, q), 6.65-6.90 (4H, m), 7.35 (1H, br s), 7.55 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.90-7.96 (2H, m), 8.10 (1H, dd), 8.35 (1H, d), 8.75 (1H, d).
실시예 36
3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-7-메틸-1,6-나프티리딘-2-아민
MeCN(2 mL) 중 (1R)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트(제조예 59, 71.7 mg, 0.251 mmol), 2-아미노-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트(제조예 138. 44 mg, 0.25 mmol) 및 Cs2CO3(175 mg, 0.537 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 무기 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM(10 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 레디셉 골드 12 g(0-60 % EtOH/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(31 mg, 34%). LCMS m/z = 365 [M+H]+. 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz) δ: 1.78 (3H, d), 2.55 (3H, s), 5.55 (1H, s), 6.00 (1H, q), 6.65 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.62 (1H, s).
실시예 37
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실산
MeOH(2.0 mL) 및 THF(1.0 mL) 중 메틸 6-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트, 제조예 174, 120 mg, 0.223 mmol)의 용액에 2 M NaOH(116 mg, 2.0 mL, 2.9 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 36시간 동안 교반하였다. 여기에 N2H4(2 mL, 40 mmol)를 가하고, 이 반응 용액을 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 HCl/MeCN, 15-31%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(11 mg, 13). LCMS m/z = 394 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.75 (3H, d), 6.18 (1H, q), 6.61 (1H, t), 7.38 (1H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.68 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 8.15 (2H, q), 8.31 (1H, d), 8.56 (2H, br s).
실시예 38
6,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
MeOH(2.0 mL) 중 2-(6,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 168, 120 mg, 0.233 mmol)의 용액에 NH2NH2·H2O(0.4 mL)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서(25 내지 30℃) 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(34.5 mg, 39%). LCMS m/z = 386 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.71 (3H, d), 5.85 (1H, q), 6.52 (2H, br s), 6.63-6.72 (2H, m), 6.95 (1H, dt), 7.17 (1H, dt), 7.92 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 8.37 (1H, d), 8.74 (1H, d).
실시예 39
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-3-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실산
THF(1.5 mL) 중 메틸 6-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-3-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트(제조예 180, 73.00 mg, 0.131 mmol)의 용액에 2M NaOH 수용액(0.329 mL, 0.657 mmol, 5.0 당량)을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 NH2NH2·H2O(0.4 mL, 8 mmol, 60 당량)를 가하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 분취용 HPLC(듀라쉘 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 20%-40%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(15.5 mg, 29%). LCMS m/z = 412 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.75 (3H, d), 5.91-6.02 (1H, m), 6.28 (2H, br s), 6.66-6.77 (2H, m), 7.08-7.21 (2H, m), 7.39 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.39 (1H, d).
실시예 40
{[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}아세트산
TFA(1.5 mL) 중 3급-부틸 ({6-[(1S)-1-({2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-플루오로퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일}옥시)아세테이트(제조예 176, 110 mg, 0.19 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC(듀라쉘 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 22%-42%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(27 mg, 34 %). LCMS m/z = 424 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.65 (3H, d), 4.76-5.00 (2H, m), 5.56 (1H, q), 6.13 (2H, br s), 6.59 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.08-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.77-7.91 (2H, m), 8.13 (1H, d).
실시예 41
2-{[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}에탄올
MeOH(1 mL) 중 하이드라진 수화물(0.4 mL, 8 mmol)을, THF/MeOH(1 mL/1 mL) 중 2-({6-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일}옥시)에틸 아세테이트(제조예 177, 130 mg, 0.224 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 22℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 4 mL 바이알에서 플라스크로 옮기고, 진공 중에서 농축하였다. 여기에 EtOH(10 mL)를 가하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 EtOH로 세척하였다. 합친 여액을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 35%-65%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(45 mg, 49 %). LCMS m/z = 410 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.69 (3H, d), 3.61-3.76 (2H, m), 4.24-4.40 (2H, m), 4.84 (1H, t), 5.53 (1H, q), 6.22 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.05-7.20 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.19 (1H, d).
실시예 42
2-아미노-3-{(1S)-1-[6-(2-하이드록시에톡시)-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
NH3/MeOH(약 8 M, 20 mL) 중 메틸 3-[(1S)-1-{6-[2-(아세틸옥시)에톡시]-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일}에톡시]-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 178, 220 mg, 0.354 mmol)의 용액을 강철 튜브 내에서 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 14%-44%)로 정제하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다(13 mg, 8.5 %).
LCMS m/z = 435 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.66 (3H, d), 3.57-3.74 (2H, m), 4.22-4.37 (2H, m), 4.83 (1H, t), 5.56 (1H, q), 6.52 (2H, br s), 6.59-6.65 (1H, m), 6.87 (2H, d), 7.22 (1H, br s), 7.36 (1H, d), 7.73-7.81 (2H, m), 7.85-7.90 (3H, m), 8.17 (1H, d).
실시예 43
5,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
DCM(8 mL) 중 5,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린 1-옥사이드(제조예 185, 300 mg, 0.777 mmol) 및 NH4OH(0.5 mL)의 용액에, 0℃에서 DCM(2 mL) 중 TsCl(740 mg, 3.88 mmol)의 용액을 가했다. 생성된 현탁액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 유기 추출물을 염수(2 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 콤비 플래시(콤비플래시)(실리카 겔, 20 g, EtOAc/석유 에터(20 내지80%)로 용리)를 사용하여 정제하여, 연황색 고체를 수득하였다. 키랄 SFC(키랄팩 AD-H, EtOH 중 0.1% NH4OH)로 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(110 mg, 37%). LCMS m/z = 386 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.72 (3H, d), 5.99 (1H, q), 6.63-6.71 (1H, m), 6.71-7.03 (4H, m), 7.08 (1H, dt), 7.93 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.30 (1H, d), 8.73 (1H, d).
실시예 44
2-아미노-3-{(1S)-1-[6-하이드록시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
DMF(4 mL) 중 2-아미노-3-{(1S)-1-[6-하이드록시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실산(제조예 193, 360 mg, 0.92 mmol)의 용액에, NH4Cl(148 mg, 2.76 mmol), DIPEA(713 mg, 5.52 mmol) 및 HATU(525 mg, 1.38 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 분취용 HPLC(엑스브릿지(XBridge), 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 0%-35%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(187 mg, 52%). LCMS m/z = 391 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.69 (3H, d), 5.27 (1H, q), 6.37 (1H, br s), 6.65 (1H, s), 6.73-7.04 (3H, m), 7.26 (1H, br s), 7.39 (1H, d), 7.51 (1H, br s), 7.76-7.84 (1H, m), 7.86-8.01 (3H, m), 8.16 (1H, d), 12.04 (1H, br s).
실시예 45
3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
DMA(177mL) 중 6-브로모-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(실시예 25, 15.16g, 35.40 mmol), Zn(CN)2(8.31 g, 70.8 mmol), Zn(463 mg, 7.08 mmol), Pd2(dba)3(3.24g, 3.54 mmol) 및 tBuXPhos(3.01 g, 7.08 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 프레스된 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, pH 7-완충된 H2O 및 pH 7-완충된 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 진공 중에서 증발 건조시켜, 카라멜색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 MeOH(259 mL)에 용해시키고, H2O2(4.01 mL, 38.9 mmol) 및 DMSO(2.21 mL)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 H2O(100 mL) 중에서 1시간 동안 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체를 30% H2O/MeCN(22mL) 중에서 50℃에서 밤새 슬러리화하였다. 이 슬러리를 실온으로 냉각하고, 30% H2O/MeCN(약 10 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 30% H2O/MeCN으로 세척하였다. 합친 여액을 증발 건조시키고, 잔사를, DCM/EtOH의 구배를 사용하는 120 g 칼럼 상에서 정제하여, 잔사를 수득하고, 이를 HPLC(워터스 아틀란티스 dC18, H2O 중 0.05% TFA/MeCN 중 0.05% TFA, 95/5 내지 5/95)로 추가로 정제하여, 표제 화합물(43 mg)을 수득하였다. LCMS m/z = 350 [M+H]+
실시예 46
6-{(1S)-1-[(2-아미노-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올
다이옥산/H2O(7 mL/3 mL) 중 3급-부틸 (3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-7-메틸-1,6-나프티리딘-2-일)카바메이트(제조예 182, 90 mg, 0.17 mmol) 및 KOH(28.8 mg, 0.514 mmol)의 용액에, N2 하에 tBuXPhos(7.27 mg, 0.0171 mmol) 및 Pd2(dba)3(7.84 mg, 0.00856 mmol)를 가했다. 생성된 혼합물을 90℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 1N HCl로 pH 6으로 산성화시키고, MeOH로 희석하고, 분취용 HPLC(듀라쉘 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 8%-28%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg, 16 %). LCMS m/z = 363 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.69 (3H, d), 2.46 (3H, s), 5.29 (1H, q), 6.40 (1H, d), 6.64 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.09 (3H, s), 7.50 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.46 (1H, s).
실시예 47
6-{(1S)-1-[(2-아미노-1,5-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올
실시예 46의 절차에 따라, HPLC(듀라쉘 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 8%-40%)를 사용하여, 3급-부틸 (3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-1,5-나프티리딘-2-일)카바메이트(제조예 181, 270 mg, 0.528 mmol)로부터, 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다(58.9 mg, 32%). LCMS m/z = 349 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.70 (3H, d), 5.38 (1H, d), 6.41 (1H, br s), 6.63 (1H, t), 6.84 (2H, br s), 6.97 (1H, s), 7.34 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 11.96 (1H, br s).
실시예 48
6-{(1S)-1-[(2-아미노-7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올
실시예 46의 절차에 따라, HPLC(듀라쉘 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 7%-47%)를 사용하여, 3급-부틸 (3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-7-플루오로-1,5-나프티리딘-2-일)카바메이트(제조예 184, 85 mg, 0.16 mmol)로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(7.5 mg, 13%). LCMS m/z = 367 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.87 (3H, d), 5.57 (1H, q), 6.41 (2H, br s), 6.57-6.71 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.38 (1H, br d), 7.48-7.56 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.42 (1H, d).
실시예 49
6-[(1S)-1-{[2-아미노-6-(하이드록시메틸)퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올
BH3Me2S(0.1 mL, 12 M)를, 0℃에서 THF(10 mL) 중 2-아미노-3-{(1S)-1-[6-하이드록시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실산(제조예 193, 60 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 가했다. 생성된 황색 현탁액을 50℃에서 약 4시간 동안 교반한 후, MeOH(10 mL) 및 1N HCl(5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 황색 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(12 mg, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 378 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.81 (3H, d), 4.68 (2H, s), 5.40 (1H, q), 6.54 (1H, d), 6.67 (1H, t), 7.06 (1H, s), 7.39-7.43 (1H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.96 (1H, d).
실시예 50
6-[(1S)-1-{[2-아미노-6-(2-하이드록시프로판-2-일)퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올
단계 1:
MeNHOMe·HCl(77.1 mg, 0.575 mmol), DIPEA(297 mg, 2.3 mmol) 및 HATU(291 mg, 0.767 mmol)를, DMF(3 mL) 중 2-아미노-3-{(1S)-1-[6-하이드록시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실산(제조예 193, 150 mg, 0.383 mmol)의 갈색 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, EtOAc/THF(v/v = 3/1; 5 x 15 mL)를 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켜, 황색 검을 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계 2에 사용하였다.
단계 2:
THF(10 mL) 중 상기 단계 1의 화합물을 용액에, 0℃에서 MeMgBr(4 mL, 3M)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 1N HCl(3 mL)로 켄칭하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 H2O(15 mL)로 희석하고, EtOAc/THF(v/v 2:1; 10 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켜, 황색 검을 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계 3에 사용하였다.
단계 3:
THF(10 mL) 중 상기 단계 2의 화합물의 갈색 용액에, 0℃에서 MeMgBr(4 mL, 3M)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 1N HCl(3 mL)로 켄칭하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc/THF(v/ v = 2/1, 10x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(15 mg, 9.6%). LCMS m/z = 406 [M+H]+. 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz) δ: 1.59 (6H, s), 1.81 (3H, d), 5.42 (1H, br s), 6.54 (1H, br d), 6.65-6.70 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.41-7.46 (1H, m), 7.51-7.61 (7.90 (1H, s), 7.97 (1H, s).
실시예 51 및 실시예 52
각각, 6-[(1S)-1-({2-아미노-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올, 및
6-[(1S)-1-({2-아미노-6-[(1S)-1-하이드록시에틸]퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올
단계 1:
실시예 50의 단계 1을 반복하여 황색 검을 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계 2에 사용하였다.
단계 2:
실시예 50의 단계 2를 반복하여 황색 검을 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계 3에 사용하였다.
단계 3:
MeOH(10 mL) 중 상기 단계 2의 화합물에 NaBH4(14.5 mg, 0.384 mmol)를 가하고, 생성된 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(엑스브릿지. 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 6%-46%)로 정제하고, 이어서 SFC(YMC 키랄 아밀로스(Chiral Amylose)-C, IPA 중 0.1% NH4OH, 40%)로 추가로 정제하여, 하기 화합물을 수득하였다:
연황색 고체로서의 6-[(1S)-1-({2-아미노-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올(13 mg, 46%). LCMS m/z = 392 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.35 (3H, d), 1.70 (3H, d), 4.70-4.82 (1H, m), 5.13 (1H, d), 5.26 (1H, q), 6.25-6.60 (3H, m), 6.66 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.25-7.41 (3H, m), 7.51 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, d), 12.05 (1H, br d); 및
연황색 고체로서의 6-[(1S)-1-({2-아미노-6-[(1S)-1-하이드록시에틸]퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올(13 mg, 46%). LCMS m/z = 392 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.35 (3H, d), 1.71 (3H, d), 4.72-4.82 (1H, m), 5.14 (1H, d), 5.28 (1H, br d), 6.39 (1H, br s), 6.66 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.30-7.42 (3H, m), 7.53 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 8.15 (1H, d), 12.06 (1H, br s).
실시예 53
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올
다이옥산/H2O(60 mL/30 mL) 중 2-(3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-6,8-다이플루오로퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 172, 4000 mg, 6.94 mmol) 및 KOH(1170 mg, 20.8 mmol의 용액에, N2 하에 tBuXPhos(295 mg, 0.694 mmol) 및 Pd2(dba)3(318 mg, 0.347 mmol)를 가했다. 생성된 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 MeOH(30 mL)에 용해시키고, N2H4·H2O(30 mL, 85% 순도)를 가하고, 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 H2O(30 mL)로 세척하였다. 여액을 HCl(12 N)로 pH 10으로 산성화시키고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(40 g, MeOH: DCM = 0-5 %)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 MTBE:DCM으로 슬러리화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1 g, 37%). LCMS m/z = 384 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.70 (3H, d), 5.26 (1H, q), 6.38 (1H, br s), 6.64 (1H, t), 6.75-7.06 (4H, m), 7.16-7.31 (1H, m), 7.51 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 8.17 (1H, d), 12.04 (1H, br s).
실시예 54
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-메틸-1,5-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올
다이옥산/H2O(2.0 mL/0.4 mL) 중 3급-부틸 (3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)카바메이트(제조예 183, 124.00 mg, 0.236 mmol), Pd2(dba)3(10.8 mg, 0.0012 mmol), tBuXPhos(10.0 mg, 0.0236 mmol) 및 KOH(39.7 mg, 0.708 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 플러싱하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 추가의 Pd2(dba)3(10.8 mg, 0.0012 mmol), tBuXPhos(10.0 mg, 0.0236 mmol) 및 KOH(26.5 mg, 0.472 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, N2로 3회 플러싱하고, 이어서 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 4M HCl(방울)로 pH 6 내지 7로 산성화시키고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. DCM(3 mL) 중 잔사의 용액에 TFA(1.0 mL)를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 MeOH/H2O(2.5 mL/0.5 mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC(엑스티메이트(Xtimate) C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 6-46%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(15 mg, 18%). LCMS m/z = 363 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.67 (3H, d), 2.52 (3H, d), 5.37 (1H, q), 6.41 (1H, br s), 6.55-6.85 (3H, m), 6.93 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.54 (1H, br d), 7.65 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.08 (1H, d), 12.02 (1H, br s).
실시예 55
2-아미노-3-{(1S)-1-[6-(하이드록시메틸)-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
2M NaOH(0.1 mL, 0.2 mmol)를 DMSO(0.3 mL) 중 3-{(1S)-1-[6-({[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)퀴놀린-6-카보나이트릴(제조예 173, 66 mg, 0.1 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에 N2H4·H2O(0.4 mL)를 가하고, 30℃에서 16시간 동안 계속 교반한 후, 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 분취용 HPLC(엑스티메이트 C18, 0.225% 수성 HCO2H/MeCN, 5-25%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(7 mg, 15%). LCMS m/z = 427 [M+Na]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.69 (3H, d), 4.53-4.66 (2H, m), 5.55 (1H, br t), 5.69 (1H, q), 6.52 (2H, br s), 6.60-6.69 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.22 (1H, br s), 7.35 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.71-7.79 (1H, m), 7.83-7.94 (4H, m), 8.14 (1H, s), 8.26 (1H, d).
실시예 56
6,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
N2H4·H2O(196 mg, 3.32 mmol)를, 10℃에서 무수 MeOH(10 mL) 중 2-(6,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 175, 1030 mg, 1.7 mmol)의 현탁액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터 = 0 내지 40%)로 정제하여, 황색 고체를 수득하였다. 상기 고체(470 mg)를 MTBE(3 mL)로 희석하고, 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 MTBE(3 x 0.5 mL)로 세척하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(395 mg, 60%). LCMS m/z = 398 [M+H]+ . 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz) δ: 1.76 (3H, d), 3.93-3.99 (3H, m), 5.65 (1H, q), 6.61 (1H, t), 6.85 (1H, d), 6.94-7.04 (3H, m), 7.69 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.93 (1H, d).
실시예 57
6-플루오로-3-{(1S)-1-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
실시예 56의 절차에 따라, 2-(6-플루오로-3-{(1S)-1-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 179)으로부터, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(411.4 mg, 48%). LCMS m/z = 380 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.70 (3H, d), 3.88 (3H, s), 5.55 (1H, q), 6.23 (2H, br s), 6.62 (1H, d), 6.76 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.07-7.22 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.18 (1H, d).
실시예 58
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올(이의 아마이드 호변 이성질체인 (S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온으로서 고체 형태로 제조됨)
TMSCl(10300 mg, 94.5 mmol, 12.0 mL)을, 실온에서 MeCN(300 mL) 중 6-플루오로-3-{(1S)-1-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(실시예 57, 18600 mg, 49.025 mmol) 및 NaI(13000 mg, 86.730 mmol)의 미세 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙욕 내에서 냉각하고, 포화된 나트륨 티오설페이트(250 mL)를 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과에 의해 제거된 고체를 H2O(pH = 7; 140 mL)에 가했다. 이 현탁액을 40℃에서 교반하고, 1N 수산화 나트륨(약 34 mL)으로 2시간에 걸쳐 pH 7로 pH를 계속 조절하였다. pH가 7로 안정화되면, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(7554 mg, 72%). LCMS m/z = 366 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.71 (3H, d), 5.25 (1H, q), 6.26-6.62 (3H, m), 6.65 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.10 (1H, dd), 7.20 (1H, dt), 7.41 (1H, dd), 7.51 (1H, br d), 7.91 (1H, d), 8.17 (1H, d), 12.00 (1H, br s). PXRD 데이터는, 실시예 58a의 화합물에 대해 수득된 것과 일치하였으며, 이는, 표제 화합물이 이의 아마이드 호변 이성질체 형태로서 고체 형태로 제조되었음을 확증하는 것이다.
실시예 58a
(S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
제조예
테트라하이드로퓨란(77.4 L, 9 L/kg) 및 수성 2.8 M 수산화 칼륨 용액(49.2 kg, 6.0 당량, 120.5 mol)을 함유하는 200 L 반응기를 25℃에서 19분 동안 질소로 살포하였다. 여기에 3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-6-플루오로퀴놀린-2-아민(제조예 189, 8.60 kg, 1.0 당량, 20.1 mol)을 투입하고, 상기 반응기 벽을 테트라하이드로퓨란(4.3 L, 0.5 L/kg)으로 세척하였다. 생성된 2상 혼합물을 46분에 걸쳐 45℃로 가열하였다. 여기에 t-BuXPhos(172 g, 0.02 당량, 0.40 mol)를 투입하고, 이 반응 혼합물을 5분 동안 유지하였다. 여기에 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(184 g, 0.01 당량, 0.20 mol)을 투입하고, 상기 반응기 벽을 테트라하이드로퓨란(4.3 L, 0.5 L/kg)으로 세척하였다. 이 혼합물을 18분에 걸쳐 60℃로 가열하고, 4시간 동안 유지하고, 45℃로 냉각하였다. 이 혼합물의 분석은, 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 1시간 15분에 걸쳐 5℃로 추가로 냉각하고, 배취의 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서, 수성 6 M 염산(18.6 kg, 5.2 당량, 104.4 mol)을 가하여, 상기 염기성 혼합물을 중화시켰다. 상기 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 25℃로 가온하였다. 그 다음, 수성 1M 나트륨 포스페이트 완충액(8.6 L, 1 L/kg)을 10분에 걸쳐 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 유지하였다. 이 시점에, 수성 층의 pH는 7.5였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 진공 하에 약 26 L(3 L/kg)로 증류하였다. 신선한 테트라하이드로퓨란(60.2 L, 7 L/kg)을 투입하고, 이 용액을 약 26 L(3 L/kg)로 다시 증류하였다. 이 공정을 2회 반복하고, 최종 증류 후, 신선한 테트라하이드로퓨란(17.2 L, 2 L/kg)을 가했다. 이 배취 온도를 20℃로 조절하였다. 이 시점에, 잔류수 함량은 0.29%였다. 이 혼합물을 누체(Nutsche) 필터 중 규조토 패드(2 kg)를 통해 여과하여, 상기 용액으로부터 침전된 팔라듐 블랙 및 염을 제거하였다. 상기 반응기 및 누체 필터를 테트라하이드로퓨란(17.2 L, 2 L/kg)으로 세척하고, 세척액을 여액과 합쳤다. 상기 반응기 및 누체 필터를 테트라하이드로퓨란(51.6 L, 6 L/kg)으로 다시 세척하고, 세척액을 3개의 별도의 분획으로 수집하였다. 주된 여액 및 목적 생성물을 함유하는 분획을 상기 200 L 반응기에 합치고, 상기 용기를 테트라하이드로퓨란(2 L)으로 세척하고, 상기 반응기에 투입하였다. 여기에 울트라 퓨어(Ultra Pure) Si-티올 실리카 겔(2.92 kg, 40 중량%)을 투입하였다. 이 혼합물을 25℃에서 교반 하에 23시간 35분 동안 유지하고, 누체 필터 중 규조토 패드(2 kg)를 통해 여과하였다. 상기 반응기 및 누체 필터를 테트라하이드로퓨란/에탄올 혼합물(2:1 v/v)(8 L x 4 + 11 L)로 세척하고, 각각의 세척액을 별도의 용기에 수집하였다. 주된 여액 및 목적 생성물을 함유하는 분획을 상기 반응기에 합쳤다. 각각의 용기를 테트라하이드로퓨란/에탄올 혼합물(2:1 v/v)(2 L)로 세척하고, 이 세척액을 상기 반응기에 투입하였다. 합친 용액을 약 17 L(2 L/kg)로 증류하고, 에탄올(51.6 L, 6 L/kg)을 투입하였다. 이 시점에, 강건한 슬러리가 형성되었다. 이 슬러리를 약 17 L(2 L/kg)로 증류하고, 에탄올(43.0 L, 5 L/kg)을 투입하였다. 이 배취 온도를 25℃로 조절하였다. 이 시점에, 잔류 테트라하이드로퓨란 함량은 0.406 w/w%였다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간 31분 동안 유지하고, 1시간 9분에 걸쳐 25℃로 냉각하고, 30분 동안 유지하였다. 이 혼합물을 42분에 걸쳐 0℃로 추가로 냉각하고, 30분 동안 유지하였다. 이 슬러리를 누체 필터를 통해 여과하고, 상기 반응기 및 필터 케이크를 차가운 에탄올(8.6 L, 1 L/kg)로 세척하였다. 필터 케이크를 질소로 8시간 39분 동안 버블링하였다. 이 물질을 트레이 건조기로 옮기고, 45℃에서 진공 하에 12시간 14분에 걸쳐 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.266 kg, 85.4% 수율).
추가의 배취로 동일한 공정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.236 kg, 85.1% 수율).
Si-티올 실리카 겔을 사용한 정제
테트라하이드로퓨란(93.6 L, 7.5 L/kg) 중 전술된 단계로부터 수득된 6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온(12.48 kg, 1.0 당량, 34.2 mol)의 주변(ambient) 용액에, 울트라 퓨어 Si-티올 실리카 겔(4.99 kg, 40 중량%)을 투입하였다. 상기 반응기 벽을 테트라하이드로퓨란(6.2 L, 0.5 L/kg)으로 세척하였다. 이 혼합물을 50분에 걸쳐 50℃로 가열하고, 12시간 17분 동안 유지하고, 43분에 걸쳐 25℃로 냉각하였다. 이 슬러리를 누체 필터 중 규조토 패드(1 kg)를 통해 여과하였다. 상기 반응기 및 누체 필터를 테트라하이드로퓨란/에탄올 혼합물(2:1 v/v)(18 L x 4 + 21.6 L)로 세척하고, 각각의 세척액을 별도의 용기에 수집하였다. 주된 여액 및 목적 생성물을 함유하는 분획을 상기 반응기에 합쳤다. 각각의 용기를 테트라하이드로퓨란/에탄올 혼합물(2:1 v/v)(2 L)로 세척하고, 세척액을 상기 반응기에 투입하였다. 합친 용액을 약 37 L(3 L/kg)로 증류하고, 에탄올(87.4 L, 7 L/kg)을 투입하였다. 이 시점에, 강건한 슬러리가 형성되었다. 이 슬러리를 약 37 L(3 L/kg)로 증류하고, 에탄올(87.4 L, 7 L/kg)을 투입하였다. 상기 증류/투입 공정을 한번 더 반복하였다. 이 배취 온도를 25℃로 조절하였다. 이 시점에, 잔류 테트라하이드로퓨란 함량은 0.081 w/w%였다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간 2분 동안 유지하고, 1시간 13분에 걸쳐 25℃로 냉각하고, 31분 동안 유지하였다. 후속되는 "PXRD 분석"이라는 제목의 섹션에 개시되는 바와 같은 PXRD에 의한 고체 형태 분석을 위해, 이 슬러리의 샘플을 추출하였다. 이 혼합물을 44분에 걸쳐 0℃로 추가로 냉각하고, 30분 동안 유지하였다. 이 슬러리를 누체 필터를 통해 여과하고, 상기 반응기 및 필터 케이크를 차가운 에탄올(25.0 L, 2 L/kg)로 세척하였다. 필터 케이크를 1시간 8분 동안 질소로 버블링하였다. 이 물질을 트레이 건조기로 옮기고, 50℃에서 진공 하에 40시간 7분에 걸쳐 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(11.624 kg, 93.1% 수율). 이로부터의 PXRD 데이터는, 상기 슬러리 샘플에 대해 바로 아래에 보고되는 것과 일치하였다.
PXRD 분석
Cu 복사선원이 장착된 브루커(Bruker) AXS D8 인데버(Endeavor) 회절계를 사용하여, 이전 단계에서 고체 형태 분석을 위해 추출된 표제 화합물의 샘플에 대해 PXRD 분석을 수행하였다. 발산 슬릿은 11 mm의 일정한 조명으로 설정하였다. 회절된 복사선은 링스 아이(LYNX EYE) 검출기로 검출하였으며, PSD 개방도는 2.949°로 설정하였다. X-선관 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 0.016°의 스텝 크기 및 0.3 초의 스텝 당 시간을 사용하여, θ-θ 측각기에서 3.0 내지 40.0° 2θ의 Cu 파장에서 데이터를 수집하였다.
상기 슬러리 샘플을 원심분리하고, 단리된 여액을 규소 저 배경의 소형 디봇(divot) 샘플 홀더에 넣고, 데이터 수집 동안 회전시켰다. 데이터를 이브이에이 디프랙트 플러스(EVA diffract plus) 소프트웨어에서 분석하였다. 수동으로 수행된 피크 선택을 신중하게 체크하여, 30° 2θ 미만의 모든 피크가 캡처되었는지 및 모든 피크 위치가 정확하게 할당되었는지를 확인하였다. 피크 위치(USP-941)에서의 ±0.2° 2θ의 전형적인 오류가 상기 데이터에 적용된다. 상기 측정과 관련된 사소한 오류는, (a) 샘플 제조(예컨대, 샘플 높이), (b) 기기 특성, (c) 기기 교정, (d) 작업자 입력값(예컨대, 결정 피크 위치) 및 (e) 물질의 성질(예컨대, 선호 방향 및 투명도 효과)을 비롯한 다양한 인자 때문에 발생될 수 있다. 표제 화합물의 결정 형태(형태 1)에 대한 PXRD 프로파일은 도 1에 제공된다. 해당 피크 목록은 하기 표 1에 제공된다.
결정질 형태 1에 대한 진단으로 간주되는 PXRD 피크는 별표로 표시된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 7.9°±0.2° 2θ, 8.7°±0.2° 2θ, 17.4°±0.2° 2θ, 18.4°±0.2° 2θ 및 20.4°±0.2° 2θ에서 PXRD 피크를 갖는 표제 화합물의 결정질 형태 1을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 7.9°±0.2° 2θ, 8.7°±0.2° 2θ, 17.4°±0.2° 2θ, 18.4°±0.2° 2θ 및 20.4°±0.2° 2θ에서의 PXRD 피크로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 PXRD 피크를 갖는 표제 화합물의 결정질 형태 1을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 7.9°±0.2° 2θ 및 8.7°±0.2° 2θ에서 PXRD 피크를 갖는 표제 화합물의 결정질 형태 1을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 7.9°±0.2° 2θ, 8.7°±0.2° 2θ 및 17.4°±0.2° 2θ에서 PXRD 피크를 갖는 표제 화합물의 결정질 형태 1을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 7.9°±0.2° 2θ, 8.7°±0.2° 2θ, 17.4°±0.2° 2θ 및 18.4°±0.2° 2θ에서 PXRD 피크를 갖는 표제 화합물의 결정질 형태 1을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 7.9°±0.2° 2θ, 8.7°±0.2° 2θ, 17.4°±0.2° 2θ 및 20.4°±0.2° 2θ에서 PXRD 피크를 갖는 표제 화합물의 결정질 형태 1을 제공한다.
실시예 58b
(S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
단결정 해법
표제 화합물(4.577g, 100 질량 %, 12.53mmol, 91.5 % 수율, 로트 711743-532-12)을, 실시예 58a의 공정에 따라, 축소된 규모로, 백색 결정질 고체로서 단리하였다.
단결정 데이터 수집은 실온에서 브루커 D8 벤쳐(Venture) 회절계에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다. 단사정계 부류 공간군 P21에 맞는 쉘엑스(SHELX) 소프트웨어 제품군을 사용하여 고유 위상화에 의해 구조를 분석하였다. 후속적으로, 전체 행렬 최소 자승법에 의해 구조를 정밀분석하였다. 모든 비-수소 원자를 확인하고, 이방성 변위 매개 변수를 사용하여 정밀 분석하였다. 최종 R-지수는 2.9 %였다. 최종 차분 퓨리에(difference Fourier)는, 누락되거나 잘못 배치된 전자 밀도가 없음을 나타냈다. 하기 표 2는, 관련 구조 데이터를 포함한다.
상기 해법을 통해, 표제 화합물의 절대 구성(-S) 및 호변 이성질체 상태를 확인하였다. 상기 해법의 비대칭 유닛 내의 분자 중 하나에 대한 ORTEP 도표는 도 2에 제시된다. 단결정 구조로부터 모의시험된 PXRD 패턴에 대한 피크 위치 목록은 하기 표 3에 제시된다.
단결정 구조 결정으로부터 수득된 표제 화합물의 형태 1의 모의시험된 PXRD 패턴에 대해 상기 표 3에 제시된 데이터를 상기 표 1의 데이터와 비교하면, 우수한 피크 상관 관계를 나타낸다. 모의시험된 패턴에 비해, 실험 데이터(상기 표 1 및 도 1)에서의 몇몇 피크의 분해능 부족 또는 손실을 예상해야 하며, 이는, 전술된 실험 PXRD 데이터의 본질적 오류(즉, 인자 (a) 내지 (e)와 관련된 오류) 때문일 수 있다. 또한, 모의시험된 패턴으로부터의 피크 목록은 동일한 피크 위치(예컨대, 22.2 및 24.5° 2θ)에서의 두 개의 피크의 2개의 경우를 특징으로 한다. 이는, 피크 위치가 인용되는 정밀도(소수점 1 자리까지)의 결과이다.
실시예 59
6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
HCl/MeOH(0.5 mL, 4N)를, 5℃에서 MeOH(2 mL) 중 6-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(제조예 196, 42 mg, 0.089 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반한 후, 추가의 HCl/EtOAc(0.5 mL)를 가하고, 25℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 HCl/EtOAc(0.3 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시켜, 연갈색 고체를 수득하고, 이를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 36-56%)로 정제하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 키랄 SFC(키랄셀 AD, 0.1% NH4OH/EtOH, 30%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물(피크 1)을 백색 고체로서 수득하였다(4.95 mg, 14%). LCMS m/z = 389 [M+H]+ . 1H NMR (MeCN-d3, 400MHz): δ = 1.66 (3H, d), 5.55-5.65 (3H, m), 6.61 (1H, t), 7.05-7.15 (3H, m), 7.45 (1H, dd), 7.81 (2H, s), 7.86 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.09 (1H, s), 11.32 (1H, br s).
실시예 60
7-클로로-6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
실시예 59의 절차에 따라, HPLC(듀라쉘, 0.225% 수성 HCO2H/MeCN, 38-58%) 및 키랄 SFC(키랄팩 AD-H, EtOH 중 0.1% NH4OH, 30%)를 사용하여, 7-클로로-6-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(제조예 197, 50 mg, 0.099 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.15 mg). LCMS m/z = 423 [M+H]+ . 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz): δ = 1.66 (3H, d), 4.62 (1H, br s), 5.60 (1H, q), 6.64 (1H, t), 7.17 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.90 (2H, br s), 8.07 (1H, d), 8.15 (1H, s).
실시예 61
2-아미노-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
DCM(5 mL) 중 2-아미노-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드(제조예 217, 600 mg, 1.21 mmol)의 황색 용액에 TFA(3 mL)를 가하고, 생성된 용액을 15℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, NaHCO3(10 mL) 사이에 분배하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켜, 잔사를 수득하고, 이를 분취용 HPLC(엑스티메이트 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 22-42%)로 정제하였다. 잔사를 키랄 SFC(키랄 테크 IC, IPA 중 0.2% 이소프로판올 아민, 50%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(36.4 mg). LCMS m/z = 414 [M+H]+ . 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz): δ = 1.64 (3H, d), 5.60 (1H, q), 6.62 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.76-8.16 (7H, m).
실시예 62
2-아미노-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
TFA(5 mL) 중 2-아미노-3-[(1S)-1-{5-(1H-피라졸-1-일)-1-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}에톡시]퀴놀린-6-카복사마이드(제조예 221, 00708245-1609-001, 971 mg 1.947 mmol)의 용액을 25℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 DCM(50 mL)과 수성 NaHCO3(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 콤비플래시(SiO2, MeOH/DCM = 0 내지 10%)로 정제하고, 생성된 고체를 DCM/EtOAc(5 mL/ 25 mL)로부터 재결정화시켰다. 이어서, 상기 고체를 SFC(페노메넥스-아밀로스(Phenomenex-Amylose)-1, EtOH 중 0.1% NH4OH, 40%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(135 mg, 16%). LCMS m/z = 415 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.69 (3H, d), 5.56 (1H, q), 6.40-6.79 (3H, m), 6.96 (1H, s), 7.23 (1H, br s), 7.36 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.82-8.00 (3H, m), 8.24 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.42 (1H, s), 14.00 (1H, s).
실시예 63
6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
6-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(제조예 223, 240 mg, 0.463 mmol) 및 TBAF(THF 중 1.0 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)의 황색 용액을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시켜, 황색 오일을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM:MeOH=15:1)로 정제하여, 백색 고체(72.4 mg)를 수득하였다. SFC 분리(키랄셀 OJ, MeOH 중 0.1%NH4OH, 25%)로부터, 표제 화합물을 피크 1로서 백색 고체로서 수득하였다(9.9 mg). LCMS m/z = 389 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.69 (3H, d), 5.54 (1H, q), 6.64 (1H, s), 7.05-7.20 (3H, m), 7.42 (1H, q), 7.67 (1H, br s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.54 (1H, s), 8.27 (1H, s).
실시예 64
6-플루오로-3-{(1S)-1-[2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
다이옥산(5 mL) 중 6-플루오로-3-{1-[2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(제조예 225, 130 mg, 0.244 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(4 mL, 4M)을 가했다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를, 포화된 수성 NaHCO3 용액을 가하여 염기성화시키고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켜, 백색 검을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM/MeOH/NH4OH, 10/1/0.5)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 이를 SFC 정제(키랄셀 AD, MeOH 중 0.1% NH4OH, 30%)한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(14.93 mg, 20%). LCMS m/z = 403 [M+H]+ . 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz): δ = 1.64 (3H, d), 2.55 (3H, s), 5.49 (1H, q), 6.65 (1H, t), 7.00-7.15 (3H, m), 7.41 (1H, dd), 7.52 (1H, br s), 7.73 (1H, br s), 7.89 (1H, d), 8.03 (1H, d).
실시예 65
2-아미노-7-플루오로-3-{(1R)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
실시예 64의 절차에 따라, SFC(키랄셀 OJ, MeOH 중 0.1% NH4OH, 35%)를 사용하여, 2-아미노-7-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드(제조예 216, 50 mg, 0.89 mmol)로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.5 mg). LCMS m/z = 432 [M+H]+ . 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz): δ = 1.68 (3H, d), 5.62 (1H, q), 6.65 (1H, t), 7.16 (1H, d), 7.25 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.85-7.95 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, s).
실시예 66
3급-부틸 (S)-2-(6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트
35% NH2NH2·H2O(105 mg, 1.15 mmol)를, CDCl3(0.4 mL) 및 MeOH(1.6 mL) 중 3급-부틸 {6-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일}아세테이트(제조예 207, 145 mg, 0.229 mmol)의 용액에 가하고, 생성된 걸쭉한 백색 침전물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 여기에 MeOH 및 EtOAc를 가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, NaOH(1 x 5 mL), H2O 및 염수로 세척하였다. 이전에 여과된 고체를 EtOAc와 1N NaOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하고, 오렌지색 추출물들을 합치고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(98 mg, 85%). LCMS m/z = 503
실시예 67
[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세트산
HCl(1 mL, 다이옥산 중 4M)을 DCM(1 mL) 중 3급-부틸 (S)-2-(6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)아세테이트(실시예 66, 98.3 mg, 0.196 mmol)의 용액에 가했다. 불용성 반-고체가 형성되었으며, 이를 MeOH(약 0.5 mL)를 첨가하여 용해시켰다. pH를 KOH(MeOH 중 1N)로 약 pH 12로 조절하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. pH를 1N HCl로 pH 7로 조절하고, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시켜, 고체를 수득하고, 이를 헵탄(2x)과 함께 공비 증류하였다. 고체를 MeCN 중에 취하고, 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고, 헵탄(2x)과 공비 증류하여, 황백색 고체를 수득하고, 이를 HPLC(워터스 아틀란티스 dC18, H2O 중 0.05% TFA/MeCN 중 0.05% TFA, 95/5 내지 5/95)로 정제하였다. 생성된 고체를 Et2O로 마쇄하고, 격렬히 교반하고, 이어서 교반 없이 밤새 정치시켰다. Et2O를 경사 분리하고, 고체를 따듯한 EtOAc(약 3 mL)에 용해시키고, 이어서 0.2 μm의 나일론 프릿(frit)을 통해 여과하였다. 여액을 천천히 냉각하고, 부분적으로 증발시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다(10 mg, 11%). LCMS m/z = 447 [M+H]+. 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz) δ: 1.68 (3H, d), 4.10 (1H, q), 5.52 (1H, q), 6.80 (1H, s), 7.02-7.38 (3H, m), 7.40 (1H, dd), 7.78-7.90 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, s).
실시예 68
6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
MeOH(3 mL) 중 2-(6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 202, 288 mg, 0.443 mmol)의 용액에 N2H4·H2O(1500 mg, 1.5 mL, 31 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, TFA(10 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN; 23-63%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(63.3 mg, 37%).
LCMS m/z = 390 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.68 (3H, d), 5.51 (1H, q), 6.60 (1H, t), 6.75 (2H, br s), 7.01 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.50 (2H, br d), 7.71 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.39 (1H, s), 13.98 (1H, s).
실시예 69
[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세트산
MeOH(10 mL) 및 THF(5 mL) 중 메틸 {6-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일}아세테이트(제조예 198, 949 mg, 0.94 mmol)의 용액에 수성 NaOH(2N, 5 mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 N2H4·H2O(4 mL)를 가하고, 실온에서 37시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 H2O(10 mL)와 EtOAc(15 mL) 사이에 분배하였다. 1N HCl로 수성 층의 pH 5 내지 6으로 조절하고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 분취용 HPLC(듀라쉘; 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 15-35%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(258.5 mg, 36%). LCMS m/z = 465 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.62 (3H, d), 5.13-5.00 (2H, m), 5.42 (1H, q), 6.61 (1H, t), 6.77 (2H, br s), 6.97 (1H, s), 7.01 (1H, dt), 7.16 (1H, ddd), 7.82 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.24 (1H, d).
실시예 70
2-[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세트아마이드
NH3/MeOH(~8M, 10 mL) 중 메틸 {6-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일}아세테이트(제조예 201, 295 mg, 0.499 mmol)의 용액을 80℃에서 강철 튜브 내에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 HPLC(듀라쉘 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 22-62%) 및 이어서 SFC(키랄셀 OD-H, EtOH 중 0.1% NH4OH, 45%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(51 mg, 23 %). LCMS m/z = 446 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.64 (3H, d), 5.08 (2H, d), 5.43 (1H, d), 6.46 (2H, s), 6.63 (1H, t), 6.92 (1H, s), 7.08-7.20 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.38 (1H, br d), 7.61 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.26 (1H, d).
실시예 71
[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-2H-인다졸-2-일]아세트산
{6-[(1S)-1-({2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-플루오로퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-2H-인다졸-2-일}아세트산(제조예 219, 80 mg, 0.15mmol)의 용액을 28℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, THF(3 x 10 mL)를 가하고, 이 용액을 진공 중에서 증발 건조시켜 미량의 TFA를 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini)-NX, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 22-42%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(11.6 mg, 18%). LCMS m/z = 447 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.59 (3H, s), 5.24 (2H, d), 5.43 (1H, q), 6.54 (2H, s), 6.62 (1H, t), 6.94 (1H, s), 7.09-7.18 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.83 (1H, s), 7.85-7.91 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.47 (1H, s).
실시예 72
2-[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]에탄올
건조 THF/MeOH(3 mL/3 mL) 중 메틸 {6-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일}아세테이트(제조예 198, 328 mg, 0.555 mmol)의 용액에 NaOH(222 mg, 5.55 mmol, 2 M aq)를 가했다. 생성된 반응 혼합물을 28℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N2H4·H2O(0.5 mL)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 N2H4·H2O(0.5 mL)를 가하고, 22시간 동안 40℃에서 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 H2O(10 mL)와 EtOAc(15 mL) 사이에 분배하였다. 이 수용액을 1N HCl로 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 이어서 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 증발 건조시켜, 황백색 고체(143 mg)를 수득하였다. 냉각 하에 THF를 가하여, 빙냉 THF 용액을 수득하고, 여기에 BH3SMe2(0.308 mL, 3.08 mmol)를 가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 약 1.5시간 동안 교반한 후, 추가의 BH3SMe2(0.5 mL, 5 mmol)를 가하고, 실온에서 밤새(약 16시간) 계속 교반하였다. 이 혼합물에 MeOH를 천천히 가하고, 이어서 이를 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(4 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc/석유 에터 = 50%/100 %)로 부분적으로 정제하여, 잔사를 수득하고, 이를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 39-69%) 및 SFC(키랄셀-OD; EtOH 중 0.1% NH4OH, 30%)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(15 mg, 6%). LCMS m/z = 451 [M+H]+ . 1H NMR (MeOH-d4, 400MHz): δ = 1.68 (3H, d), 3.93 (2H, t), 4.50 (2H, t), 5.56 (1H, q), 6.61 (1H, t), 6.93-7.04 (2H, m), 7.16 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.11 (1H, d).
실시예 73
2-[6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]에탄올
DCM/TFA(3 mL/2 mL) 중 3급-부틸 (6-플루오로-3-{(1S)-1-[1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 218, 79 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, THF(3 x 5 mL)와 공비 증류하고, 잔사를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 35-65%)로 정제하였다. 생성된 물질을, 카바메이트로부터의 제 2 합성으로부터의 물질(제조예 218, 155 mg, 0.29 mmol)과 합치고, SFC(키랄셀-OD, EtOH 중 0.1% NH4OH, 30%)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg). LCMS m/z = 433 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.67 (3H, d), 3.80 (2H, br s), 4.06 (1H, br s), 4.41-4.51 (2H, m), 4.86 (1H, br s), 5.46 (1H, q), 6.63 (1H, t), 7.01 (2H, s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.44 (br dd), 7.83 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.25 (1H, d).
실시예 74
2-아미노-3-{(1S)-1-[1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
건조 DCM(50 mL) 중 2-아미노-3-{1-[1-(2-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드(제조예 215, 2400 mg, 4.198 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 실온에서(15℃) 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 포화된 수성 NaHCO3를 가하여 잔사를 pH 9로 염기성화시켰다. 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하고, DCM/MeOH(50/1, 200 mL)로 희석하고, H2O(10 mL) 및 이어서 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔사를 SFC(키랄셀-OJ, EtOH 중 0.1% NH4OH, 40%)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(피크 2, 650 mg, 33%). LCMS m/z = 480 [M+Na]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.63 (3H, d), 3.79 (2H, br s), 4.39-4.50 (2H, m), 4.86 (1H, br s), 5.48 (1H, d), 6.65 (1H, t), 6.81 (2H, br s), 7.02 (1H, s), 7.23 (1H, br s), 7.36 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.84 (1H, s), 7.88 (2H, br d), 7.92 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.25 (1H, d).
실시예 75
7-메틸-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}-1,6-나프티리딘-2-아민
DCM/TFA(1 mL/1 mL) 중 3급-부틸 (7-메틸-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}-1,6-나프티리딘-2-일)카바메이트(제조예 205, 90 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC(듀라쉘 C18, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 10-50%)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(10 mg, 18%). LCMS m/z = 387 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.71 (3H, d), 2.40-2.47 (3H, m), 5.52-5.63 (1H, m), 6.56-6.64 (1H, m), 6.91 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.88 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.47 (1H, s), 14.01 (1H, s).
실시예 76
2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
실시예 75의 절차에 따라, 2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드(제조예 222, 95.7 mg, 0.17 mmol)로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(13.49 mg, 18 %).
LCMS m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.68 (3H, d), 5.51 (1H, q), 6.60 (1H, t), 6.75 (2H, br s), 7.01 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.50 (2H, br d), 7.71 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.39 (1H, s), 13.98 (1H, s).
실시예 76a
2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
TFA(5 mL) 중 2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드(제조예 222, 1800 mg, 3.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 콤비플래시(실리카 겔, DCM/MeOH =100/0 내지 20/1)로 정제하여, 부분적으로 정제된 생성물(1100 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 다이옥산(40 mL) 및 NH4OH(10 mL)에 용해시키고, 이 황색 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 황색 용액을 농축하고, 분취용 HPLC(DAICEL 키랄팩 AS, 0.1%NH4OH/EtOH, 40%)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(475 mg, 34%).
상기 고체를 8 드램 바이알 내에서 EtOH(5 mL) 중에 취하고, 65℃로 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이 슬러리를 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 에탄올(2 mL)로 세척하고, 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 상기 고체를 수집하고, 고진공을 사용하여 추가로 건조시키고, 55℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 가열 없이 고진공 하에 추가로 3일 동안 유지하여, 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하고, 이어서 이를 PXRD로 분석하였다.
PXRD 분석은, Cu 복사선원이 장착된 브루커 AXS D8 인데버 회절계를 사용하여 수행하였다. 발산 슬릿은 11 mm의 일정한 조명으로 설정하였다. 회절된 복사선은 링스 아이 검출기로 검출하였으며, PSD 개방도는 2.949°로 설정하였다. X-선관 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 0.016°의 스텝 크기 및 0.3 초의 스텝 당 시간을 사용하여, θ-θ 측각기에서 3.0 내지 40.0° 2θ의 Cu 파장에서(CuKαλ = 1.5418Å) 데이터를 수집하였다. 0.012 mm 두께의 니켈 Kβ 필터를 사용하였다. 산란방지 스크린을 자동 모드로 설정하였다. 샘플을 규소 저 배경의 샘플 홀더에 넣고, 데이터 수집 동안 회전시킴으로써, 샘플을 준비하였다. 데이터를 브루커 디프락 플러스 소프트웨어에서 분석하고, 이브이에이 디프락트 플러스 소프트웨어로 분석을 수행하였다.
표제 화합물의 결정질 형태(형태 1)에 대한 PXRD 프로파일은 도 3에 제시된다.
실시예 77
2-[6-{(1S)-1-[(2-아미노-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]에탄올
TFA(1 mL)를, 10℃에서 DCM(2 mL) 중 3급-부틸 (3-{(1S)-1-[1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}-7-메틸-1,6-나프티리딘-2-일)카바메이트(제조예 220, 114 mg, 0.215 mmol)에 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC(듀라쉘, 0.05% 수성 NH4OH/MeCN, 23-43%)로 정제하여, 표제 화합물(7.8 mg, 43%)을 수득하였다. LCMS m/z = 431 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 1.80 (3H, d), 2.53 (3H, s), 4.02 (2H, dt), 4.64-4.70 (2H, m), 5.82 (1H, q), 6.59 (1H, t), 7.19 (2H, d), 7.86 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.53 (1H, s).
실시예 78
(S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸-1,2,2,2-
d
4
)-5-(1
H
-피라졸-1-일)피리딘-2-올
250 mL 3구 플라스크에, 질소 하에 3급-부틸 (3-(1-(6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)에톡시-1,2,2,2-d 4)-6-플루오로퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 227, 2.8 g, 5.2 mmol)를 1,4-다이옥산(50 mL) 및 물(25 mL) 중 현탁액으로서 투입하였다. 이 현탁액에, 수산화 칼륨 (879 mg,15.7 mmol), 다이-3급-부틸(2',4',6'-트라이이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스판(222 mg, 522.0 μmol) 및 Pd2(dba)3(239 mg, 261.0 μmol)를 가했다. 이 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하여, 투명한 암적색 용액을 수득하였다. 이를 냉각시킨 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 물 중 갈색 현탁액과 함께 적색 고체를 수득하였다. 이 혼합물에, 50 mL의 포화된 NH4Cl(aq)을 가하여, 염기를 중화시켰다. 유기 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 수성 층을 300 mL의 DCM 및 65 mL의 EtOH에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 100 mL의 DCM/20 mL의 EtOH로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 부분적으로 농축하였을 때 상기 용액 중에 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과에 의해 단리하고, 3×5 mL의 EtOH로 세척하였다. 잔사를 항량이 될 때까지 감압 하에 건조시켜, 6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸-1,2,2,2-d 4 )-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올(1.25 g, 64.8 %)을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 370.0 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.50 (d, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
표제 화합물을 키랄 칼럼 상의 분취용 SFC로 단리하였다.
실시예 79
(S)-3-(1-((2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸-1,2,2,2-d
4
)-4-(1
H
-피라졸-1-일)벤조산
MeOH(15 mL)와 THF(10 mL)의 혼합된 용매 중의 메틸 3-(1-((2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸-1,2,2,2-d4)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 229, 1.35 g, 2.42 mmol)의 교반된 용액에, H2O(15 mL) 중 NaOH(966.76 mg, 24.17 mmol, 10 당량)의 용액을 20℃에서 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물의 내부 온도를 25℃로 증가시켰다. 5시간 후, NH2NH2·H2O(3.63 g, 72.53 mmol, 3.53 mL)를 가하고, 이어서 이 혼합물을 30℃로 가열하였다. 16시간 후, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 약 1N 수성 HCl로 약 pH 6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 여액을 MeOH(2×5 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 증류수(20 mL)에 현탁시키고, 동결 건조시켜, 3-(1-((2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸-1,2,2,2-d4)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산(518 mg, 50.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 414.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.67 (s, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.94-6.82 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).
표제 화합물을 키랄 칼럼 상의 분취용 SFC로 단리하였다.
실시예 80
(
S
)-3-(3-(1-((2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-4-(1
H
-피라졸-1-일)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4
H
)-온
단계 1:
무수 MeOH(8 mL) 및 THF(8 mL) 중 (S)-3-(1-((2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(제조예 230, 940 mg, 1.80 mmol)의 용액에, NH2OH·HCl(188 mg, 2.70 mmol) 및 Et3N(547 mg, 5.41 mmol)을 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 목적하는 하이드록시벤즈이미드아마이드(756 mg)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z 424.8 [M+1]+
단계 2:
1,4-다이옥산(16 mL) 중 상기 단계 1로부터의 하이드록시벤즈이미드아마이드(756 mg)의 용액에 CDI(322 mg, 1.98 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, DCM:MeOH(100:0 내지 75:25)의 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)로 2회 정제하여, 황색 고체(540 mg)를 수득하였다. 상기 황색 고체를 SFC(다이아셀 키랄팩(Daicel ChiralPak) AD, 250 mm x 30 mm x 10 μm, 등용매 CO2:EtOH(0.1% NH4OH), 75:25)로 추가로 정제하여, 표제 화합물(240 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 450.9 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (d, 3H), 5.78 (q, 1H), 6.70 (pseudo t, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (br s, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 13.08 (br s, 1H).
제조예 1
1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온
DMF(7000 mL) 중 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄온(1100 g, 5.07 mol) 및 1H-피라졸(414 g, 6.08 mol)의 용액에 K2CO3(2099 g, 15.21 mol)를 가하고, 생성된 갈색 현탁액을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc(10 L) 및 H2O(4 L)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, H2O(3 x 3 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 석유 에터: EtOAc(5:1)로부터 재결정화시키고, 필터 케이크를 100 mL의 석유 에터: EtOAc(5:1)로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(800 g, 59%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD_d4) δ 1.98 (s, 3H), 6.56 - 6.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.71 - 7.74 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H).
제조예 2
메틸 3-아세틸-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
MeOH:DMF(1894 mL:494 mL) 중 1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온(제조예 1, 350 g, 1.32 mol), DPPP(45 g, 0.11 mol), Pd(OAc)2(23.7 g, 0.11 mol) 및 Et3N(307 g, 3.04 mol)의 혼합물을 85℃에서 CO 분위기(50 psi) 하에 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc(5000 mL)에 현탁시키고, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 H2O(2 x 1000 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 이 유기 용액을 진공 중에서 300 mL로 농축하고, 0℃로 냉각하여, 고체를 형성하였다. 이 현탁액을 여과하고, 고체를 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물(260 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
제조예 3
1-[5-하이드록시-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온
강철 튜브 내에서, H2O(10 mL) 및 다이옥산(15 mL) 중 1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온(제조예 1, 2000 mg, 7.54 mmol)의 용액을, KOH(974 mg, 17.4 mmol), Pd2(dba)3(345 mg, 0.38 mmol) 및 tBuXPhos(320 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 가했다. 이 혼합물을 배기하고, 아르곤 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 3 M HCl로 세척하여, pH 4 내지 5를 달성하고, 이어서 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 용액을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 조 물질을, EtOAc: 석유 에터(0:100 내지 60:40)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(40%).
LCMS m/z = 203 [M+H]+
제조예 4
3급-부틸 [3-아세틸-4-(1H-피라졸-1-일)페녹시]아세테이트
3급-부틸 브로모아세테이트(1570 mg, 8.04 mmol)를, 실온에서 N2 하에 MeCN(30 mL) 중 1-[5-하이드록시-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온(제조예 3, 650 mg, 3.21 mmol) 및 Cs2CO3(3140 mg, 9.64 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 60 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, EtOAc: 석유 에터(0:100 내지 30:70)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(700 mg, 68.8%).
LCMS m/z = 317 [M+H]+
제조예 5
메틸 2-[3-아세틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아세테이트
Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6(25.4 mg, 0.023 mmol), 1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온(제조예 1, 300 mg, 1.13 mmol), 모노클로로아세트산 메틸 에스터(184 mg, 1.7 mmol), 트리스(트라이에틸실릴)실란(848 mg, 2.26 mmol), 및 2,6-루티딘(364 mg, 3.39 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 N2로 퍼지하고, 이어서 DME(1.5 mL)를 가했다. DME(1 mL) 중 NiCl2·글라임(12.4 mg, 0.057 mmol) 및 4,4'-다이-3급-부틸-2,2'-바이피리딘(15.2 mg, 0.057 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하고, 이어서 상기 반응 바이알에 가하고, 이 혼합물을 청색 케씰(Kessil) LED 램프로부터의 조사 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 공기에 노출시켜 켄칭하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 염수와 EtOAc 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 유기 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 이 조질 갈색 오일을, EtOAc:헵탄(0:100 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(165 mg, 56%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.51-6.53 (m, 1H), 7.42-7.77 (m, 5H).
제조예 6
3급-부틸 3-[3-아세틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]프로파노에이트
제조예 5에 기술된 절차에 따르되, 트리스(트라이에틸실릴)실란 대신 트리스(트라이메틸실릴)실란을 사용하여, 1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온(제조예 1) 및 3급-부틸 3-브로모프로파노에이트로부터, 표제 화합물을 77% 수율(459 mg)로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 6.49-6.50 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.72-7.73 (m, 2H).
제조예 7
3급-부틸 [3-아세틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]카바메이트
무수 1,4-다이옥산(40 mL) 중 1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온(제조예 1, 1000 mg, 3.77 mmol), 3급-부틸 카바메이트(663 mg, 5.66 mmol), Xantphos(437 mg, 0.75 mmol) 및 Cs2CO3(2460 mg, 7.54 mmol)의 현탁액에 Pd(OAc)2(84.7 mg, 0.38 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 탈기시키고, 이어서 N2 하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc: 석유 에터(0:100 내지 25:75)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(446 mg, 39.2%). LCMS m/z = 302 [M+H]+
제조예 8
5-클로로-4-플루오로-2-하이드라진일벤조산 하이드로클로라이드
H2O(500 mL) 중 나트륨 나이트라이트(57.3 g, 831 mmol)의 용액을, 온도를 5℃ 미만으로 유지하도록, 12M HCl(420 mL) 및 H2O(140 mL) 중 2-아미노-5-클로로-4-플루오로벤조산(105 g, 554 mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 37% HCl(aq)(140 mL) 중 주석(II) 클로라이드 이수화물(1.79 g, 7.91 mmol)을, 온도를 5℃ 미만으로 유지하도록 적가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 고체를 차가운 H2O 및 Et2O로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(98.0 g, 86.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 9.30 (br s,1H).
제조예 9
5-브로모-4-플루오로-2-하이드라진일벤조산 하이드로클로라이드
제조예 8에 기술된 절차에 따라, 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조산으로부터, 표제 화합물을 고체로서 78% 수율(10.7 g)로 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.12 (d, 1H), 7.98-8.13 (m, 1H), 9.05-9.53 (m, 1H).
제조예 10
에틸 5-클로로-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
1,1,3,3-테트라메톡시프로판(118 g, 719 mmol)을 EtOH(1000 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-2-하이드라진일벤조산 하이드로클로라이드(제조예 8, 98.0 g, 479 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를, 석유 에터: EtOAc(0:100 내지 80:20)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물(44.0 g, 34.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 269 [M+H]+
제조예 11
5-클로로-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산
LiOH(4.22 g, 100 mmol)를 EtOH/THF/H2O(39 mL/60 mL/30 mL) 중 에틸 5-클로로-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 10, 13.5 g, 50.25 mmol)의 용액에 분획들로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여 유기 용매를 제거하고, 빙욕 내에서 냉각하고, 1 N HCl로 pH 3을 달성하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 H2O로 세척하고, 이어서 톨루엔과 동시-증발시키고, 건조시켜, 표제 화합물을 연한색 고체로서 수득하였다(11.3 g, 93.5%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 13.24 (br s, 1H).
제조예 12
5-브로모-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산
AcOH(30 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-하이드라진일벤조산 하이드로클로라이드(제조예 9, 9.2 g, 36.94 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(8.49 g, 51.7 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 포화된 NaHCO3(400x3 mL)로 조심스럽게 세척하고, 합친 수성 용액을 DCM(2 x 200 mL)로 세척하였다. 이어서, 합친 수성 층을 pH 4로 산성화시키고, DCM(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(8.5 g, 80.7%). LCMS m/z = 285, 287 [M+H]+
제조예 13
5-클로로-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
DIPEA(7.0 g, 72.07 mmol)를, DMF(80 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산(제조예 11, 7.0 g, 29.09 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.41 g, 34.9 mmol) 및 HATU(16.6 g, 43.6 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(300 mL)에 붓고, 염수(3 x 160 mL)로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, 석유 에터:EtOAc(100:0 내지 70:30)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연한색 고체로서 수득하였다(6.4 g, 78%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.28 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
제조예 14
5-브로모-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
DCM(32 mL) 및 DMF(32 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산(제조예 12, 5.71 g, 20.03 mmol)의 용액에, HOBt(3.03 g, 22.4 mmol), EDC·HCI(4.30 g, 22.4 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.44 g, 25.0 mmol) 및 DIPEA(4.36 mL, 25.0 mmol)를 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 19시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 이어서 EtOAc(200 mL)로 희석하고, H2O(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 H2O(80 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 이어서 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.24 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 6.46 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)
제조예 15
1-[5-클로로-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온
MeMgBr(2-MeTHF 중 3.4 M, 60.9 mL, 207 mmol)을 THF(350 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드(제조예 13, 23.5 g, 82.8 mmol)의 빙냉 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. THF를 가열 없이 감압 하에 제거하고, 잔사를 포화된 NH4Cl 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 이의 부피의 약 1/3로 농축하였다. 생성된 고체를 DCM에 용해시키고, 이 용액을 진공 중에서 이의 부피의 약 1/3로 농축하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 헥산 및 Et2O로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(13.23 g)을 수득하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 이 황색 고체를, 헥산:EtOAc(100:0 내지 50:50)로 용리하는 래디셉(등록상표) 골드 칼럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 추가의 화합물을 수득하였다(2.3 g). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.04 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.65-7.78 (m, 3H).
제조예 16
1-[5-브로모-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온
MeMgBr(21.5 mL, 64.5 mmol, Et2O 중 3.0 M)을, -70℃에서 THF(221 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드(제조예 14, 7.05 g, 21.48 mmol)의 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 빙냉 1 N HCl 용액(160 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc:석유 에터(0:100 내지 80:20)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.38 g, 55.6%). LCMS m/z = 283 [M+H]+
제조예 17
3-아세틸-4-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아마이드
비스(4-메톡시벤질)아민(865 mg, 3.36 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 DCM(5 mL) 중 3-아세틸-4-브로모벤젠-1-설폰일 클로라이드(500 mg, 1.68 mmol) 및 Et3N(340 mg, 3.36 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, HCl(1M, 10 mL)로 켄칭하고, 층들을 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 (aq) 용액(26 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 백색 고체를 수득하였다. 이를, EtOAc:헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(580 mg, 67%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.52 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 4.20 (s, 4H), 6.72 (d, 4H), 6.94 (d, 4H), 7.54-7.62 (m, 3H).
제조예 18
3-아세틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아마이드
DMF(3 mL) 중 3-아세틸-4-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아마이드(제조예 17, 450 mg, 0.87 mmol), K2CO3(360 mg, 2.60 mmol), 1H-피라졸(177 mg, 2.60 mmol), CuI(49.6 mg, 2.60 mmol) 및 (R,R)-(-)-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(30.9 mg, 2.60 mmol)의 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 DCM과 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을, EtOAc:헵탄(0:100 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(305 mg, 70%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.32 (s, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.80 (d, 4H), 7.08 (d, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.82-7.95 (m, 4H).
제조예 19
1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄올
MeOH(200 mL) 및 THF(200 mL) 중 1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온(제조예 1, 20.0 g 75.44 mmol)의 용액에 NaBH4(3.43 g, 90.5 mmol)를 분획들로 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 HCl(1N, 30 mL) 및 H2O(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 60:40)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 유성 액체로서 수득하였다(17.76 g, 88%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, 3H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 6.47-6.54 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.03 (d, 1H).
제조예 20 내지 23
하기 표의 알코올을, 제조예 19에 기술된 절차에 따라, 적절한 에탄온을 환원시켜 제조하였다.
제조예 24 내지 26
제조예 19에 기술된 절차에 따라, 적절한 에탄온을 환원시키고, 이어서 기술된 조건을 사용하여 SFC로 정제함으로써, 하기 표의 알코올을 제조하였다.
제조예 27
메틸 3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
메틸 3-아세틸-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 2, 200 g, 0.81 mol) 및 DCM(0.8 L)을 20분 동안 교반하고, N2로 퍼지하였다. 이 반응 혼합물에, (-)-DIP-Cl(965 mL,1.64 mol)을 -50℃에서 2시간에 걸쳐 적가하고, 이어서 이 혼합물을 15℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 MTBE(4 L)에 용해시켰다. 여기에 2,2'-이미노다이-1-에탄올(350 g, 3.30 mol)을 가하고, 이 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 조 생성물을, 석유 에터: EtOAc(90:10 내지 80:20)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 조 생성물을 수득하였다. 이를 40℃에서 MTBE(1 L)에 용해시키고, n-헥산(1.6 L)을 가하고, 이 현탁액을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 고체를 진공 하에 30℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(191 g, 47.6%). RT = 3.274 min (AD-3 150 mm x 4.6 mm 3μm 칼럼, CO2:EtOH 중 0.1% TFA(5:95 내지 45:65, 7.5분에 걸쳐, 2.5 mL/min으로)). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.46 (d, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.81 (q, 1H), 5.15 (br s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (s, 1H).
대안적 방법
DMSO(200 mL) 중 메틸 3-아세틸-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 2, 30 g, 120 mmol)의 혼합물을 50℃로 가열하여, 용액을 형성하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. KRED101(12 g), ADH-101(1 g) 및 NADP+(500 mg)를 pH 7.5 칼륨 포스페이트 완충액(500 mL)에 용해시키고, 35℃에서 오버헤드 교반 하에 2L 반응기에 가하고, 추가의 완충액(250 mL)으로 세척하였다. 여기에 IPA(50 mL)를 가하고, 상기 케톤/DMSO 용액을 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 35℃에서 7시간 동안 교반하였다. 추가의 완충액(총 10 mL) 중 ADH-101(500 mg) 및 NADP+(250 mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 추가의 완충액(총 10 mL) 중 ADH-101(500 mg) 및 NADP+(250 mg)를 다시 가하고, 이 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 추가의 ADH-101(250 mg) 및 NADP+(125 mg)를 다시 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 14시간 동안 교반하였다. 냉각된 상기 반응 혼합물에 EtOAc(500 mL)를 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응기의 내용물을 2L 병으로 옮기고, 셀라이트(등록상표)를 가하고, 이 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 세척하면서, H2O-습윤된 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액에 MeOH(20 mL)를 가하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 염수(400 mL)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 수성 상에 10% (IPA/iPrOAc)(500 mL)를 가하고, 이 혼합물을 격렬히 혼합하고, 이어서 H2O-습윤된 셀라이트(등록상표)를 통해 다시 여과하고, 여액에 MeOH(20 mL)를 가하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 염수(400 mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 합친 유기 층을 여과하고, 여액들을 합치고, 감압 하에 농축하고, 헵탄과 공비 증류하여, 28 g의 조 생성물을 수득하였다. 이를, 동일한 방법에 따라 제조된 추가의 배취의 조 생성물(13.14 g)과 합치고, 고체를 MTBE(120 mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 가열 환류시키고, 이 뜨거운 혼합물을 여과하여, 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 0℃로 냉각하고, 헵탄을 가하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 상기 고체를 여과 제거하고, 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(35.2 g).
LCMS m/z = 269 [M+Na]+
제조예 28
메틸 3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
Pd(OAc)2(1870 mg, 8.33 mmol)를, MeOH(500 mL) 중 1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄올(제조예 19, 44.5 g, 166.6 mmol), Et3N(116 mL, 833 mmol) 및 DPPP(6.87 g, 16.7 mmol)의 용액에 분획들로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 CO(50 psi) 하에 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 60:40)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 연갈색 액체를 수득하였다(34.0 g, 83%). 이 생성물 중 일부를, 60 mL/min의 유속으로 25% (EtOH 중 0.1% 수성 NH3)로 용리하는 키랄팩 AD-H 250x30 5μ 칼럼을 사용하는 SFC로 정제하여, 표제 화합물(피크 1)을 무색 오일로서 수득하였다(454 mg, 47.8%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d: 1.17 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.91-5.01 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.53-6.58 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
제조예 29
메틸 2-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
표제 화합물을, 제조예 28에 기술된 절차에 따라, 1-[5-브로모-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄올(제조예 21)로부터, 64% 수율(2.0 g)로 백색 고체로서 제조하였다. 생성물을, 50 mL/min의 유속으로 20% (EtOH 중 0.1% 수성 NH3)로 용리하는 AY(250 mmx30 mm 10μ) 칼럼을 사용하는 SFC로 정제하여, 표제 화합물을 42.4% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.76-4.85 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.55-6.59 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8.23 (d, 1H).
제조예 30 및 31
3-(1-하이드록시에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴
및
3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴
무수 DMF(15 mL) 중 1-[5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄올(제조예 19, 1.8 g, 6.7 mmol), Zn(CN)2(2.37 g, 20.2 mmol), 및 Pd(PPh3)4(779 mg, 0.674 mmol)의 혼합물을 N2(g)로 5분 동안 버블링하였다. 이 튜브를 밀봉하고, 140℃로 7시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, H2O(20 mL) 및 이어서 EtOAc(40 mL)를 가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 30:70)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 3-(1-하이드록시에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(제조예 30)을 무색 오일로서 수득하였다(1320 mg, 92%). 이를, 30% (EtOH 중 0.1% 수성 NH3)로 용리하는 키랄팩 AD-H 칼럼을 사용하여 SFC로 정제하여, 3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(제조예 31)을 무색 오일로서 수득하였다(335 mg, 48%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (d, 3H), 4.97-5.00 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
제조예 32
2-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴
다이옥산(125 mL) 및 H2O(125 mL)를, 1-[5-클로로-4-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄올(제조예 22, 11.11 g, 46.2 mmol), K4[Fe(CN)6]·3H2O(11.7 g, 27.7 mmol), tBuXPhos-Pd Gen-3 전촉매(220 mg, 0.28 mmol) 및 tBuXPhos(118 mg, 0.277 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 N2 하에 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 추가의 tBuXPhos-Pd Gen-3 전촉매(110 mg, 0.14 mmol) 및 tBuXPhos(59 mg, 0.139 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 추가로 22시간 동안 가열하였다. 추가의 K4[Fe(CN)6]·3H2O(11.7 g, 27.7 mmol), tBuXPhos-Pd Gen-3 전촉매(220 mg, 0.28 mmol) 및 tBuXPhos(118 mg, 0.277 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 이 수용액을 DCM으로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하여, 고체를 제거하고, 층들을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, 헥산:EtOAc로 용리하는 80 g 레디셉 골드 실리카 겔 칼럼을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(1.07 g). 이를 SFC로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(490 mg, 4.6%). RT = 3.781 min. (CO2:0.2% NH4 +MeOH(5:95 내지 40:60, 8분에 걸쳐, 3 mL/min으로)로 용리하는 룩스 아밀로스-1 250 mm x 4.6 mm 5 μm 칼럼).
제조예 33
1-[3-(1H-피라졸-1-일)피콜리노나이트릴
Cs2CO3(26.7 g, 82 mmol)를 DMF(250 mL) 중 1H-피라졸(11.2 g, 164 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 여기에 3-브로모피콜리노나이트릴(10 g, 55 mmol), CuI(1.04 g, 5.46 mmol) 및 (R,R)-(-)-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(0.466 g, 3.28 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 수성 NH3(300 mL)를 가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, 석유 에터:EtOAc(100:0 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(8.6 g, 92%). LCMS m/z = 171 [M+H]+
제조예 34
1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온
K2CO3(66.2 g, 479 mmol)를 무수 MeCN(1300 mL) 중 1-(6-브로모-3-플루오로-4-(트라이에틸실릴)피리딘-2-일)에탄온(WO2016071211, 103 g, 160 mmol) 및 1H-피라졸(10.9 g, 160 mmol)의 현탁액에 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, MeCN(3 x 60 mL)으로 세척하고, 합친 여액을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 20:80)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(14.8 g, 34.8%). LCMS m/z = 268 [M+H]+
제조예 35
5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피콜리노나이트릴
MeCN(1000 mL) 중 3,5-다이플루오로피콜리노나이트릴(21.59 g, 0.154 mol), 1H-피라졸(10.5 g, 0.154 mol) 및 K2CO3(53.2 g, 0.385 mol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, 석유 에터:EtOAc(100:0 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 2회 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(15.2 g, 52.5%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.63 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
제조예 36
1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온
MeMgBr(Et2O 중 3M, 49.9 mL, 150 mmol)를 THF(250 mL) 중 1-[3-(1H-피라졸-1-일)피콜리노나이트릴(제조예 33, 8.50 g, 49.95 mmol)의 교반된 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3 용액(200 mL) 및 염수(3 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 진갈색 오일을 수득하였다. 이를, 석유 에터: EtOAc(100:0 내지 60:40)로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(6.15 g, 65.8 %). LCMS m/z = 188 [M+H]+
제조예 37
메틸 6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트
MeOH(53 mL) 중 1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 34, 5.30 g, 19.92 mmol)의 현탁액에, 실온에서 DPPP(1640 mg, 3.99 mmol), Pd(OAc)2(447 mg, 1.99 mmol) 및 Et3N(13.9 mL, 99.6 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 50 psi의 CO 하에 68시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 100:0)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.7 g, 75.4%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
제조예 38
6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실산
LiOH(200 mg, 8.35 mmol)를, THF/MeOH/H2O(6 mL/6 mL/6 mL) 중 메틸 6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트(제조예 37, 700 mg, 2.85 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 추가의 DCM/MeOH/H2O(50 mL/5 mL/50 mL)로 희석하고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 4로 조절하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 DCM/MeOH(5 x 50 mL/5 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(660 mg, 100%). LCMS m/z = 232 [M+H]+
제조예 39
6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사마이드
DMF(10 mL) 중 6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실산(제조예 38, 750 mg, 3.24 mmol), HOBT(877 mg, 6.49 mmol), EDC·HCl(1.24 g, 6.49 mmol) 및 Et3N(1.41 mL, 9.73 mmol)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 NH4Cl(521 mg, 9.73 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, EtOAc:MeOH(30:70)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(470 mg, 63%). LCMS m/z = 231 [M+H]+
제조예 40
1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온
MeMgBr(213 mL, 638 mmol, Et2O 중 3 M)을, 0℃에서 THF(1300 mL) 중 5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피콜리노나이트릴(제조예 35, 30.0 g, 159.4 mmol)의 무색 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음 중 수성 1M HCl(360 mL)에 붓고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 pH가 약 7 내지 8이 될 때까지, 5 M NaOH로 처리하였다. 생성된 용액을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이 오렌지색 검을, 석유 에터:EtOAc(100:0 내지 80:20)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(19.5 g, 60%). LCMS m/z = 206 [M+H]+
제조예 41
1-[5-플루오로-1-옥사이도-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온
m-CPBA(66.9 g, 330 mmol)를 DCM(400 mL) 중 1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 40, 27.05 g, 131.83 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 45℃에서 64시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 얇은 패드를 통해 여과하고, DCM(100 mL)으로 세척하였다. 여액에 6M KOH 수성 용액(100 mL)을 가하고, 이 용액을 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 포화된 수성 Na2SO3 용액(실온에서, 매번 20분 동안, 3 x 200 mL)으로 세척하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(15:85 내지 100:0)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(120 g 실리카 겔)로 2회 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(14.48 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 6.51 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H).
제조예 42
1-[6-브로모-5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온
THF(300 mL) 중 1-[5-플루오로-1-옥사이도-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 41, 13.1 g, 59.23 mmol)을, 생성물이 수득될 때까지, 75℃에서 15분 동안 가열하였다. 신선한 POBr3(34.0 g, 118 mmol)를 3개의 분획으로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 포화된 Na2CO3 용액(500 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 유기 상을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 25:75)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 2회 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(15.4%). LCMS m/z = 284 [M+H]+
제조예 43
메틸 6-아세틸-3-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트
MeOH(70.4 mL) 중 1-[6-브로모-5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 42, 1000 mg, 3.52 mmol), DIPEA(1.84 mL, 10.6 mmol) 및 Pd(tBu3P)2(198 mg, 0.387 mmol)의 혼합물을 CO(45 psi) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 70:30)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 적황색 고체로서 수득하였다(73%). LCMS m/z =264 [M+H]+
제조예 44
3급-부틸 {[6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}아세테이트
다이옥산(15 mL) 중 1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 34, 1.50 g, 5.64 mmol), 3급-부틸 2-하이드록시아세테이트(1.49 g, 11.3 mmol), Cs2CO3 (9.18 g, 28.2 mmol), tBuXPhos(239 mg, 0.56 mmol) 및 tBuXPhos-Pd Gen-3(224 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, EtOAc(60 mL)로 희석하고, H2O(60 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를, EtOAc: 석유 에터(0:100 내지 50:50)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(990 mg, 55%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 2.54 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.79 (d, 1H).
제조예 45
2-{[6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]옥시}에틸 아세테이트
제조예 44에 기술된 절차에 따라, 1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 34) 및 2-하이드록시에틸 아세테이트로부터, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(138 mg, 13%). LCMS m/z = 290 [M+H]+
제조예 46
1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올
NaBH4(2450 mg, 64.9 mmol)를 MeOH(162 mL) 중 1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 36, 6.07 g, 32.43 mmol)의 용액에 가하고, 이 용액을 N2로 퍼지하고, 이 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 아세톤으로 켄칭하고, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, 석유 에터:EtOAc(100:0 내지 80:20)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(4.1 g, 67 %). LCMS m/z = 190 [M+H]+
제조예 47
6-(1-하이드록시에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사마이드
NaBH4(154 mg, 4.08 mmol)를, 건조 EtOH(20 mL) 중 6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사마이드(제조예 39, 0.47 g, 2.04 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, MeOH:DCM(4:96)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(260 mg, 54.8%). LCMS m/z = 233 [M+H]+
제조예 48 내지 50
제조예 47에 기술된 절차에 따라 적절한 에탄올을 환원시키고, 거울상 이성질체를 기술된 SFC 조건을 사용하여 분리함으로써, 하기 표의 알코올을 제조하였다.
제조예 51
메틸 6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트
THF(8 mL) 및 MeOH(8 mL) 중 메틸 6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트(제조예 37, 800 mg, 3.26 mmol)의 용액에 NaBH4(98.7 mg, 2.61 mmol)를 분획들로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 NaHCO3(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를, EtOAc: 석유 에터(10:90 내지 80:20)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다(690 mg, 85.5 %). 이를, 25% (IPA 중 0.1% 수성 NH3)로 용리하는 룩스 셀룰로스-2를 사용하여 SFC로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 피크 2로서 수득하였다(353 mg, 42.7%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.78 (d, 1H), 5.18-5.20 (m, 1H), 6.51-6.63 (m, 1H), 7.73-7.87 (m, 3H), 8.16 (d, 1H).
제조예 52
(1R)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올
1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 34, 50.0 g, 190 mmol)을 따뜻한(50℃) DMSO(40 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온으로 냉각하였다. 0.1M pH 7 완충액(500 mL) 중 D+ 글루코스(40.8 g, 225 mmol)의 용액을 pH 제어 하에 2 L 반응기에 가하고, 추가의 완충액(100 mL)으로 세척하였다. 여기에, 완충액(200 mL) 중 NADP+(250 mg), GDH-CDX901(250 mg) 및 KRED101(5.0 g)의 용액을 가하고, 추가의 완충액(150 mL)으로 세척하고, 이 혼합물을 30℃에서 교반하였다. 여기에, 상기 1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온 용액을 약 10.0 mL의 분취량으로 가하고, 이 반응 혼합물을 30℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물의 pH를 모니터링하고, 2N NaOH를 가하여 조절하여, 더이상 첨가가 필요 없을 때까지 pH 7.0로 유지하였다. 여기에 10% IPA/iPrOAc(600 mL)를 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응기를 배출하고, 추가의 10% IPA/iPrOAc (300 mL)로 세척하였다. 여기에 셀라이트(등록상표)(40 g)를 가하고, 이 혼합물을 0.5시간 동안 격렬히 교반하고, 이어서 10% IPA/iPrOAc(100 mL)로 세척하면서, H2O-습윤된 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 분리하고, 수성 층을 10% IPA/iPrOAc(30 mL)와 함께 교반하고, 셀라이트(등록상표) 통해 다시 여과하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하고, 헵탄과 공비 증류하였다. 생성된 생성물을 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(47 g). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, 3H), 4.98 (q, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.28-7.7.82 (m, 4H). RT = 4.43 min. HPLC 분석 조건: 엑스브릿지 C18 4.6 mm x 150 mm x 5μ. MeCN:H2O(5:95 내지 100:0, 7분에 걸쳐, 1.5 mL/min으로).
제조예 53
(1R)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올
1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 40, 100 g, 487 mmol)를, 용액이 수득될 때까지, DMSO(40 mL) 중에서 50℃로 가온하고, 이어서 이 용액을 냉각하였다. 여기에 글루코스(106 g, 406 mmol) 및 pH 7 칼륨 포스페이트 완충액(0.1M, 800 mL)을 가하고, 이 혼합물을, 용액이 수득될 때까지 30℃에서 교반하였다. pH를 6.5로 조절하고, 완충액(200 mL)으로 세척하면서 NADP+(500 mg), GDH-CDX901(500 mg) 및 KRED101(5.0 g)을 고체로서 가했다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 상기 1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온 용액을 2M NaOH와 함께 10 mL 투여량으로 가하여, pH를 6.5로 유지하였다. 여기에 280 mL의 2M NaOH를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(800 mL)로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 셀라이트(등록상표)(50 g)를 가하고, 이 혼합물을 230분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 세척하면서, H2O-습윤된 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 400 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(99.6 g). 1H NMR (400MHZ, CDCl3) δ 1.36 (d, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.48-7.83 (m, 3H), 8.56 (s, 1H).
제조예 54
1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올
THF(90.9 mL) 중 5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피콜리노나이트릴(제조예 35, 3.59 g, 19.08 mmol)의 용액에, 0℃에서 MeMgBr(2-MeTHF 중 3M, 19.1 mL, 57.2 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 6N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 포화된 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH(87.4 mL)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각하고, NaBH4(1.08 g, 28.6 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, 이어서 포화된 Na2CO3를 가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 조질 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2.55 g, 64.5%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.41 (m, 3H), 4.45-4.46 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 6.50-6.59 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.71-7.83 (m, 2H), 8.53 (d, 1H).
제조예 55
(1R)-1-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올
MeOH(30 mL) 중 NaH(미네랄 오일 중 60%, 2.16 g, 54.0 mmol)의 용액에 (1R)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 52, 1.81 g, 6.75 mmol)을 가하고, 이 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를, EtOAc: 석유 에터(0:100 내지 50:50)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.36 g, 91%). LCMS m/z = 220 [M+H]+
제조예 56
(1R)-1-[6-({[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올
MeOH(4.0 mL) 중 메틸 6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트(제조예 51, 50.00 mg, 0.202 mmol)의 무색 용액에, LiBH4(THF 중 2.0 M, 0.404 mL, 0.81 mmol)를 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을, 10% AcOH/MeOH를 사용하여 pH 7 내지 8로 중화시키고, 진공 중에서 농축하여, 황색 검을 수득하였다(44.34 mg). DCM(2.0 mL) 중 상기 검(40.00 mg, 0.182 mmol) 및 이미다졸(14.9 mg, 0.22 mmol)의 황색 용액에 TBDMSCl(30.2 mg, 0.20 mmol)을 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM 및 H2O(6 mL)로 희석하고, 층들을 분리하고, 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM(5 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, EtOAC:석유 에터(0:100 내지 40:60)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(35 mg, 58%). LCMS m/z = 334 [M+H]+
제조예 57
1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트
MsCl(218.0 mg, 1.90 mmol)을, 0℃에서 DCM(10 mL) 중 1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 46, 300.0 mg, 1.59 mmol) 및 Et3N(321.0 mg, 3.17 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 수성 NaHCO3 (2 x 5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(420.0 mg, 99.1%). LCMS m/z = 268 [M+H]+
제조예 58
1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트
제조예 57에 기술된 절차에 따라, 1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 54)로부터, 표제 화합물을 황백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. LCMS m/z = 286 [M+H]+
제조예 59
(1R)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트
제조예 57에 기술된 절차에 따라, (1R)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 53)으로부터, 표제 화합물을 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77 (d, 3H), 2.84 (s, 3H), 6.01 (q, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8.62 (s, 1H).
제조예 60
1-[6-카바모일-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트
MsCl(0.3 mL, 4 mmol)을 건조 DCM(20 mL) 중 6-(1-하이드록시에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사마이드(제조예 47, 260 mg, 1.12 mmol) 및 DIPEA(0.8 mL, 4 mmol)의 빙냉 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층들을 분리하고, 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고(350 mg), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z = 311 [M+H]+
제조예 61
5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실산
MeOH(250 mL) 및 THF(100 mL) 중 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6 카복실레이트(문헌[J. Med. Chem. 57(12); 5129-5140; 2014]), 35 g, 100 mmol)의 용액에 2N NaOH(258 mL, 516 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 황색 용액을 진공 중에서 농축하여 MeOH를 제거하고, 2N HCl을 사용하여 이 용액의 pH를 약 6으로 조심스럽게 조절하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(32.0 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.68-1.85 (m, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 5.87 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
제조예 62
메틸 5-브로모-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카복실레이트
THF(500 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트(28 g, 110 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 NaH(5.71 g, 143 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 분획들로 나누어 가하고, 이 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 여기에 SEM-Cl(22.0 g, 132 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 황색 현탁액을 H2O(600 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 600 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(1200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 10:90)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(15.8 g, 37%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: -0.04 (s, 9H), 0.88-0.92 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
제조예 63
5-브로모-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카복실산
MeOH(250 mL) 중 메틸 5-브로모-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카복실레이트(제조예 62, 11.4 g, 29.6 mmol)의 용액에 2N NaOH(88.8 mL, 178 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 1N HCl을 사용하여 잔사의 pH를 6으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(11.0 g. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 0.02 (s, 9H), 0.95 (dd, 2H), 3.68 (dd, 2H), 5.78 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
제조예 64
1-[5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에탄온
THF(400 mL) 중 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실산(제조예 61, 32.0 g, 98.4 mmol)의 용액에 HATU(44.9 g, 118 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.6 g, 108 mmol)를 가하고, 이 백색 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 Et3N(29.9 g, 295 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 황색 현탁액을 포화된 수성 NH4Cl(400 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 400 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(1200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 황색 검을 수득하였다. 이를, EtOAc: 석유 에터(20:80 내지 70:30)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(38.0 g). 상기 검을 THF(500 mL)에 용해시키고, 이 용액을 -70℃로 냉각하고, MeMgBr(103 mL, 310 mmol, Et2O 중 3M)을 적가하고, 이 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. H2O(400 mL)를 가하여, 이 반응물을 켄칭하고, 이 혼합물을 EtOAc(400 mL)로 희석하고, 이어서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 이를, EtOAc: 석유 에터(0:100 내지 50:50)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(19.5 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.68-1.86 (m, 3H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 5.87-5.89 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (s, 2H).
제조예 65
1-(5-브로모-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일)에탄온
제조예 64에 기술된 절차에 따라, 5-브로모-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카복실산(제조예 63)으로부터, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(4.5 g, 46%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.03 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 5.73 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
제조예 66
1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에탄온
DMF(300 mL) 중 1-[5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에탄온(제조예 64, 19.5 g, 60.3 mmol)의 용액에, 1H-피라졸(6.16 g, 90.49 mmol), (R,R)-(-)-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(858 mg, 6.03 mmol), CuI(1720 mg, 9.05 mmol) 및 K2CO3(2.5 g, 181 mmol)를 가하고, 이 현탁액을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 흑색 현탁액을 냉각하고, H2O(500 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(1000 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(20:80 내지 60:40)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(15.5 g, 82.8%). LCMS m/z = 311 [M+H]+
제조예 67
1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에탄온
제조예 66에 기술된 절차에 따라, 1-(5-브로모-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일)에탄온(제조예 65)으로부터, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.3 g, 76%). LCMS m/z = 357 [M+H]+
제조예 68
1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에탄온
다이옥산 중 4M HCl(100 mL) 중의 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에탄온(제조예 66, 5.0 g, 16.11 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물(조질)을 황백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.25 (dd, 2H).
제조예 69
메틸 [6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세테이트
Cs2CO3(29.8 g, 91.7 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(9.3 g, 60.8 mmol)를 DMF(100 mL) 중 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에탄온(제조예 68, 6.9 g, 30.50 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 Cs2CO3(15 g, 46.2 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(4.5 g, 29.42 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 여기에 H2O(250 mL)를 가하고, 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 H2O(2 x 100 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 60:40)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 2회 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.2 g, 57.2%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.54 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.73-7.84 (m, 3H), 8.16 (d, 1H).
제조예 70
3급-부틸 [6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세테이트
제조예 69에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에탄온(제조예 68) 및 t-부틸 브로모아세테이트로부터, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(62.8 % 수율, 632 mg). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.93 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
제조예 71
메틸 [6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
THF(20 mL) 중 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에탄온(제조예 68, 2.3 g, 10.17 mmol)의 용액에 N,N-다이사이클로헥실메틸아민(3.97 g, 20.3 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(3.11 g, 20.3 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, H2O(20 mL)를 가하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 35 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 70:30)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 2개의 생성물을 수득하였다. 제 1 용리 생성물을 MeOH 및 MTBE로 마쇄하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(929 mg, 24.3%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.09 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.49 (dd, 1H), 7.72-7.74 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.13 (d, 1H).
제조예 72
5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥사이드
무수 EtOAc(1920 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(95 g, 480 mmol)의 현탁액에 m-CPBA(166 g, 816 mmol)를 실온에서 30분에 걸쳐 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 45℃ 내지 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 고체를 EtOAc(2 x 50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(93.6 g, 91%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 14.69 (br s, 1H).
제조예 73
5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴
MeCN(1050 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥사이드(제조예 72, 46.6 g, 210 mmol)의 현탁액에, Et3N(58.3 mL, 420 mmol) 및 TMSCN(52.5 mL, 420 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 MTBE에 60시간 동안 현탁시켰다. 생성된 고체를, MTBE(2 x 30 mL)로 세척하면서 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(89.9%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 14.34 (br s, 1H).
제조예 74
1-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)에탄온
THF(500 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(제조예 73, 25.0 g, 100 mmol)의 용액에, 0℃에서 MeMgBr 용액(Et2O 중 3.0 M, 101 mL, 303 mmol)을 40분에 걸쳐 가했다. 이 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(300 mL) 중 수성 6 M HCl(120 mL)에 붓고, 생성된 흑색 용액을 50분 동안 교반하였다. 이 용액을, 수성 10M NaOH를 사용하여 중화시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 250 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(84.9%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (s, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.68-8.74 (m, 1H), 14.15 (br s, 1H).
제조예 75
1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에탄온
DMF(185 mL) 중 1-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)에탄온(제조예 74, 29.6 g, 110 mmol), 1H-피라졸(18.1 g, 266 mmol), Cs2CO3(72.3 g, 222 mmol), 및 (R,R)-(-)-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(12.6 g, 88.8 mmol)의 현탁액을 N2로 퍼지하였다. 여기에 CuI(4.23 g, 22.2 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 130℃에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, H2O(600 mL)로 희석하고, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(5 x 150 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 H2O(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 흑색 오일을, EtOAc: 석유 에터(0:100 내지 100:0)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물(4.6 g) 및 추가의 조 생성물(약 8.1 g)을 수득하였다. 이를 MTBE(10 mL) 중에서 15분 동안 교반하고, 고체를 여과 제거하고, MTBE로 세척하고, 건조시켜, 추가의 표제 화합물(5.1 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 (s, 3H), 6.52 (dd, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 8.21-8.23 (m, 2H), 11.80 (br s, 1H).
제조예 76
1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에탄온
무수 DMF(426 mL) 중 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에탄온(제조예 75, 19.35 g, 85.16 mmol) 및 N,N-다이사이클로헥실메틸아민(29.2 mL, 136 mmol)의 용액에 SEM-Cl(21.1 mL, 119 mmol)을 10분에 걸쳐 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(1500 mL)로 희석하고, EtOAc(5 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 칼럼 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(19.85 g). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: -0.01- -0.04 (m, 9H), 0.94-1.01 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)
제조예 77
메틸 [6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]아세테이트
무수 THF(5 mL) 중 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에탄온(제조예 75, 400 mg, 1.6 mmol)의 용액에 N,N-다이사이클로헥실메틸아민(0.68 mL, 3.17 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(0.3 mL, 3.17 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하고, H2O(10 mL)를 가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 70:30)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(피크 1로서)(120 mg, 25%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.64 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.52 (dd, 1H), 7.75 (dd, 2H), 8.21 (d, 2H).
제조예 78
1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에탄온
THF(60 mL) 중 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에탄온(제조예 75, 2.69 g, 11.8 mmol)의 용액에, 2,3-다이하이드로피란(5.00 g, 59.4 mmol) 및 이어서 pTsOH(299.7 mg, 1.74 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 대부분의 용매를 제거하고, 잔사를 염수(30 mL) 중에 취하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 어두운색 오일을 수득하였다. 이를, EtOAc: 석유 에터(0:100 내지 49:51)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2.39 g, 64.8%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.65-1.70 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 1H), 2.19-2.20 (m, 1H), 2.64-2.66 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 6.20 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
제조예 79
4-브로모-2-나이트로-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린
DMF(200 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-나이트로아닐린(10.0 g, 4.55 mmol) 및 1H-피라졸(5.79 g, 85.1 mmol)의 현탁액에 K2CO3(17.6 g,128 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 DCM(250 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액(2 x 80 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에터로부터 재결정화함으로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(8.0 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.38 (br s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
제조예 80
1-[4-아미노-5-나이트로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온
단계 1:
4-브로모-5-클로로-2-나이트로아닐린
아세트산(400 mL) 중 5-클로로-2-나이트로아닐린(23.40 g, 135.6 mmol) 및 N-브로모석신이미드(24.10 g, 136.0 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(400 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 석유 에터(5 x 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 진공 중에서 3시간 동안 건조시켜, 29 g(85%)의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.24 (s, 1 H), 7.63 (br s, 2 H), 7.29 (s, 1 H).
단계 2:
N-(4-브로모-5-클로로-2-나이트로페닐)아세트아마이드
아세트산(200 mL) 중 4-브로모-5-클로로-2-나이트로아닐린(11.0 g, 43.7 mmol)을 120℃에서 가열하였다. 이어서, 아세트산 무수물(8.93 g, 87.5 mmol)을 적가하였다. 이 갈색 용액을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 대부분의 아세트산을 제거하고, 이어서 포화된 수성 중탄산 나트륨을 가하여, pH를 약 7로 조절하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 함유하는 14 g의 황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H).
단계 3:
N-(5-클로로-4-(1-에톡시비닐)-2-나이트로페닐)아세트아마이드
1,4-다이옥산(200 mL) 중 N-(4-브로모-5-클로로-2-나이트로페닐)아세트아마이드(14 g) 및 Pd(PPh3)4(2.52 g 2.18 mmol)의 용액에 트라이-부틸(1-에톡시비닐)스탄난(15.80 g, 43.6 mmol)을 질소 분위기 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 N2(x 3)로 배기하고, 이어서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 흑색 오일을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 흑색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다. LCMS m/z 284.9 [M+H]+.
단계 4:
N-(4-아세틸-5-클로로-2-나이트로페닐)아세트아마이드
에틸 아세테이트(60 mL) 중 N-(5-클로로-4-(1-에톡시비닐)-2-나이트로페닐)아세트아마이드의 용액에 4 N HCl(aq)(120 mmol, 30 mL)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3(25 mL), 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 흑색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 흑색 오일을, 석유 에터:에틸 아세테이트(100:0 내지 40:60, 이어서 0:100)의 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)를 통해 정제하여, 11 g의 흑색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 오일을, 석유 에터:에틸 아세테이트(100:0 내지 70:30)의 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)로 다시 정제하여, 흑색 고체를 수득하고, 이를 MTBE(2 x 15 mL)로 마쇄하여, 6.5 g의 갈색 고체를 수득하였다. 이어서, 상기 고체를, 석유 에터:에틸 아세테이트(100:0 내지 60:40)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)를 통해 정제하여, 고체를 수득하였다. 이 고체를 MTBE(3 x 15 mL, 이어서 3 x 5 mL)로 마쇄하여, 4.88 g(3 단계에 대해 44%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 257 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
단계 5:
1-[4-아미노-5-나이트로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온
N-(4-아세틸-5-클로로-2-나이트로페닐)아세트아마이드(4.63 g, 18.04 mmol), 1H-피라졸(1.60 g, 23.5 mmol), t-BuOK(4.05 g, 36.1 mmol), CuI(687 mg, 3.61 mmol) 및 1,10-페난트롤린(650 mg, 3.61 mmol)의 혼합물에 DMF(100 mL)를 가했다. 이 현탁액을 통해 10분 동안 N2를 버블링하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 냉각하고, 여과하고, 여액을 EtOAc(150 mL) 및 물(300 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수(2 x 150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc: 석유 에터(100:0 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.85 g, 41.6%). LCMS m/z = 247 [M+H]+
제조예 81
4-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)벤젠-1,2-다이아민
THF(150.0 mL), EtOH(150.0 mL) 및 H2O(50.0 mL) 중 4-브로모-2-나이트로-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린(제조예 79, 8.0 g, 28.0 mmol)의 용액에 철 분말(9.47 g, 10.0 mmol) 및 NH4Cl(3.02 g, 56.5 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, EtOH로 희석하고, 필터를 통해 더이상 색이 나타나지 않을 때까지 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc(250 mL)에 용해시키고, H2O(80 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(7 g, 98% 수율). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 6.45 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (d, 1H).
제조예 82
1-[4,5-다이아미노-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온
MeOH(80 mL) 중 1-[4-아미노-5-나이트로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온(제조예 80, 1.85 g, 7.51 mmol)의 황색 현탁액에 습윤 Pd/C(H2O 중 50%, 900 mg)를 가하고, 이 흑색 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다(1600 mg, 98.5%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (s, 3H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.8-3.86 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
제조예 83
6-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸
HCl(5mL)을 폼산(50 mL) 중 4-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)벤젠-1,2-다이아민(제조예 81, 7.0 g, 27.66 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(7.0 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 6.63 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
제조예 84
1-[2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에탄온
THF(60 mL) 중 1-[4,5-다이아미노-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에탄온(제조예 82, 1.6 g, 7.40 mmol) 및 트라이에틸 오르쏘아세테이트(3.60 g, 22.2 mmol)의 용액에 TsOH(63.7 mg, 0.37 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 20:80)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 검(2.0 g)을 수득하였다. 이를 EtOH(35 mL)에 용해시키고, TsOH(100 mg, 0.58 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 생성된 고체를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 고체 NaHCO3를 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(1.39 g, 78.2%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H).
제조예 85
1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에탄올
건조 EtOH(15.0 mL) 중 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에탄온(제조예 66, 1.00 g, 3.22 mmol)의 용액에, NaBH4(244 mg, 6.44 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(500 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O(2 x 300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 이를, 석유 에터: EtOAc(100:0 내지 0:100)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(900 mg, 89.4%. LCMS m/z = 335 [M+Na]+
제조예 86
1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에탄올
제조예 85에 기술된 절차에 따라, 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에탄온(제조예 67)으로부터, 표제 화합물을 연황색 검으로서 99% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 0.01 (s, 9H), 0.95 (t, 2H), 1.28 (d, 3H), 3.68 (dt, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 6.56 (dd, 1H), 7.76-7.77 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
제조예 87
메틸 {6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일}아세테이트
NaBH4(63.4 mg, 1.68 mmol)를 MeOH(40 mL) 중 메틸 [6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세테이트(제조예 69, 1000 mg, 3.35 mmol)의 0℃ 용액에 분획들로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을, pH 5까지 1N HCl을 가하여 켄칭하고, 이 용액을 진공 중에서 농축하여, 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을, EtOAc: 석유 에터(0:100 내지 80:20)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 사용하여 정제하여, 라세미 생성물을 수득하였다. 이를, 40% (IPA 중 0.1% NH3 (aq))를 사용하여 50 mL/min으로 용리하는 AD 250mmx30mm 5μ 칼럼을 사용하는 SFC로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(42.5%). RT = 4.816 min [5:95 내지 40:60 (IPA 중 0.05% DEA):CO2, 5분에 걸쳐, 2.5 mL/min의 유속으로]. LCMS m/z = 301 [M+H]+
제조예 88 내지 91
제조예 87의 방법에 따라, 적절한 에탄온을 환원시키고, 이어서 기술된 조건을 사용하여 SFC로 정제함으로써, 하기 표의 알코올을 제조하였다.
제조예 92
1-[1-(2-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에탄올
MeOH(100 mL) 중 메틸 [6-아세틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일]아세테이트(제조예 69, 5.10 g, 17.1 mmol)의 용액에, NaBH4(1290 mg, 34.2 mmol)를 분획들로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을, 3M 수성 HCl을 pH 5까지 가하여 켄칭하고, 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 EtOAc/H2O(100 mL/10 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 황색 검을 수득하였다. 상기 검을 건조 DCM(100 mL)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 이미다졸(2.33 g, 34.2 mmol) 및 TBDMSCl(2.58 g, 17.1 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, EtOAc:석유 에터(10:90 내지 40:60)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.20 g, 78.8%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: -0.16 (d, 6H), 0.74 (s, 9H), 1.44 (d, 3H), 4.02-4.12 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.72 (br d, 1H), 4.99 (br s, 1H), 6.50 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.03 (s, 1H).
제조예 93
[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]메탄올
SEM-Cl(5.65 mL, 31.90 mmol)을 THF(100 mL) 중 6-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸(제조예 83, 7.0 g, 26.61 mmol) 및 DIPEA(14.7 mL, 79.80 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액(2 x 60 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 오일을 수득하였다. 이를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 30:70)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일(8 g, 76.4%)을 이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. MeOH(100 mL)를 DMF(100 mL) 중 상기 황색 오일(8 g, 20.34 mmol), Et3N(8.82 mL, 61.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.49 g, 2.03 mmol)의 현탁액에 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 CO 분위기(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(80:20)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일을 수득하였다(7.0 g, 92.4%). 0℃에서 THF(100 mL) 중 상기 오일(7 g, 18.79 mmol)의 용액에 LiAlH4(1.1 g, 28.98 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 여기에 H2O(1 mL)를 적가하고, 이 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:MeOH(100:0 내지 95:5)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(5.0 g, 77.2%). LCMS m/z = 345 [M+H]+
제조예 94
5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카브알데하이드
DCM(20 mL) 중 [5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]메탄올(제조예 93, 2.5 g, 7.26 mmol)의 용액에 망간 다이옥사이드(IV)(6.31 g, 72.3 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(1.5 g, 60.4%). LCMS m/z = 343 [M+H]+
제조예 95
1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]에탄올
MeMgBr(2.92 mL, 8.76 mmol, Et2O 중)을, 30℃에서 Ar(g) 하에 THF(20 mL) 중 5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카브알데하이드(제조예 94, 1.5 g, 4.38 mmol)의 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액(100 mL)을 가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3 용액(2 x 100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(90:10)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(1.3 g, 82.9%). LCMS m/z = 359 [M+H]+
제조예 96
(1R)-1-{5-(1H-피라졸-1-일)-1-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}에탄올
NaBH4(441.5 mg, 11.67 mmol)를, 0℃에서 MeOH(50 mL) 중 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에탄온(제조예 78, 2.39 g, 7.68 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 NH4Cl(25 mL)을 가하여 켄칭하고, 이 혼합물을 진공 중에서 약 30 mL의 부피로 농축하였다. 이 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 연황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 검을 수득하였다(2.10 g, 87.3% 수율). 이를, 30% (EtOH 중 0.1% NH3 (aq))로 용리하는 키랄팩 AY 칼럼을 사용하여 SFC로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(피크 3, 황색 고체로서, 620.0 mg, 24.8 %). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, 3H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.0-2.07 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 3.83 (dt, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.72 (br d, 1H), 5.00 (q, 1H), 6.18 (dd, 1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (d, 1H) 8.02 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)
제조예 97
6-플루오로퀴놀린-3-일 아세테이트
아세틸 클로라이드(13.7 mL, 192 mmol)를, 얼음을 사용하여 냉각하면서, DCM(250 mL) 중 6-플루오로-퀴놀린-3-올(28.0 g, 172 mmol) 및 피리딘(77.7 mL, 961.1 mmol)의 혼합물에 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, H2O(100 mL) 및 이어서 1N HCl(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이 조 생성물을, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 100:0)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(21.3 g, 61%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.46 (s, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.72 (s, 1H).
제조예 98
6-브로모퀴놀린-3-일 아세테이트
제조예 97에 기술된 절차에 따라, 6-브로모-퀴놀린-3-올로부터, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(36 g, 56.1%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38-2.47 (m, 3H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 8.73 (d, 1H).
제조예 99
5,8-다이플루오로퀴놀린-3-일 아세테이트
AcCl(2.80 g, 35.6 mmol)을 건조 DCM(50 mL) 중 5,8-다이플루오로-퀴놀린-3-올(5.38 g, 29.70 mmol) 및 피리딘(4.7 g, 59.4 mmol)의 빙냉 현탁액에 적가하고, 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 붓고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 조 생성물을 수득하였다. 이를, EtOAc(100 mL)에 재용해시키고, 수성 시트르산(10 mL), H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 순차적으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물(6.63 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
제조예 100
6-브로모-1-옥사이도퀴놀린-3-일 아세테이트
m-CPBA(18.7 g, 108 mmol)을 DCM(300 mL) 중 6-브로모퀴놀린-3-일 아세테이트(제조예 98, 16 g, 60.13 mmol)의 빙냉 용액에 분획들로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 DCM(500 mL)으로 희석하고, 포화된 Na2S2O3 용액(800 mL), 포화된 Na2CO3 용액(400 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(16 g, 94%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)
제조예 101
6-플루오로-1-옥사이도퀴놀린-3-일 아세테이트
DCM(400 mL) 중 6-플루오로퀴놀린-3-일 아세테이트(제조예 97, 41.0 g, 200 mmol)의 용액에, 0℃에서 교반 하에 m-CPBA(48.7 g, 240 mmol)을 분획들로 나누어 가하고, 첨가가 완료된 후, 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을, EtOAc:석유 에터:MeOH:DCM(70:30:0:0 내지 0:0:10:90)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(41 g, 90%). LCMS m/z = 180 [M+H]+
제조예 102
5,8-다이플루오로-1-옥사이도퀴놀린-3-일 아세테이트
건조 DCM(100 mL) 중 5,8-다이플루오로퀴놀린-3-일 아세테이트(제조예 99, 2.5 g, 11.2 mmol)의 용액에, 0℃에서 교반 하에 m-CPBA(4.83 g, 27.99 mmol)를 분획들로 나누어 가하고, 첨가가 완료된 후, 이 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이 황색 용액을 수성 Na2CO3(50 mL H2O 중 1.5 g)에 붓고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 수성 Na2S2O3(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 조 생성물(3 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 100:0)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물(600 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 240 [M+H]+
제조예 103
6-브로모퀴놀린-3-올 1-옥사이드
K2CO3(4.09 mg, 296 mmol)를 무수 MeOH(472 mL) 중 6-브로모-1-옥사이도퀴놀린-3-일 아세테이트(제조예 100, 25.17 g, 89.23 mmol)의 현탁액에 한꺼번에 가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 냉각하고, 감압 하에 증발시키고, 잔사를 H2O(400 mL)로 희석하고, 이어서 1N HCl(약 350 mL)로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O(50 mL)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(86%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24-8.31 (m, 2H).
제조예 104
5,8-다이플루오로퀴놀린-3-올 1-옥사이드
제조예 103에 기술된 절차에 따라, 5,8-다이플루오로-1-옥사이도퀴놀린-3-일 아세테이트(제조예 102)로부터, 표제 화합물을 베이지색 고체(450 mg)로서 91% 수율로 수득하였다. LCMS m/z = 198 [M+H]+
제조예 105
3급-부틸 (6-플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)카바메이트
DCM(600 mL) 중 6-플루오로-1-옥사이도퀴놀린-3-일 아세테이트(제조예 101, 35.0 g, 158 mmol), 3급-부틸 N-(다이에톡시포스포릴)카바메이트(52.1 g, 206 mmol) 및 DIPEA(61.6 g, 475 mmol)의 빙냉 용액에 DCM(200 mL) 중 TsCl(45.3 g, 237 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 가하고, 이 반응 혼합물을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 추가로 17시간 동안 실온에서 교반하고, DCM(700 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 시트르산(500 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 진공 중에서 농축하고, EtOAc:석유 에터(5:95 내지 80:20)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 황색 검을 수득하였다(72 g, 99%). K2CO3(43.6 g, 316 mmol)를 MeOH(720 mL) 중 2-[(3급-부톡시카보닐)(다이에톡시포스포릴)아미노]-6-플루오로퀴놀린-3-일 아세테이트(제조예 105, 72.0 g, 160 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 황색 현탁액을 진공 중에서 농축하고, H2O(500 mL)로 희석하고, 이어서 0℃에서 1N 수성 HCl로 pH 7까지 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 잔사를 MTBE(200 mL)로 마쇄하고, 10분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, MTBE(2 x 50 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(30 g, 68%). LCMS m/z = 279 [M+H]+
제조예 106
6-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민
DMSO(20 mL) 중 2-아미노-5-플루오로벤즈알데하이드(2 g, 14.38 mmol) 및 2-[(4-메톡시벤질)옥시]아세토나이트릴(제조예 231, 2.8 g, 15.8 mmol)의 용액에 t-BuOK(2.42 g, 21.6 mmol)를 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응을 18개의 배취에서 반복하였다. 이 반응 혼합물들을 합치고, H2O(800 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 800 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 H2O(2 x 1.5 L) 및 염수(1.5 L)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc: DCM: 석유 에터(2: 1: 10, 200 mL)로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(24 g, 29.5%). 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, EtOAc: DCM(0:100 내지 20:80)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 EtOAc:DCM:석유 에터(2:1:10, 100 mL)로부터 재결정화시켜, 추가의 생성물을 수득하였다(6.2 g, 7.6 %). LCMS m/z = 299 [M+H]+
제조예 107
6-브로모-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민
제조예 106에 기술된 절차에 따라, 2-아미노-5-브로모벤즈알데하이드 및 2-[(4-메톡시벤질)옥시]아세토나이트릴(제조예 231)로부터, 표제 화합물을 황색 고체로서 42% 수율(49 g)로 수득하였다. LCMS m/z = 359 [M+H]+
제조예 108
7-클로로-6-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민
t-BuOK(4.85 g, 43.2 mmol)를 DMSO(50 mL) 중 2-아미노-4-클로로-5-플루오로벤즈알데하이드(5 g, 28.81 mmol) 및 2-[(4-메톡시벤질)옥시]아세토나이트릴(제조예 231, 6.13 g, 34.6 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(10 mL)로 처리하고, 생성된 고체를 여과 제거하고, 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.98 g, 20.7%).
LCMS m/z = 333 [M+H]+
제조예 109 내지 112
제조예 108에 기술된 절차에 따라, 2-[(4-메톡시벤질)옥시]아세토나이트릴(제조예 231) 및 적절한 벤즈알데하이드로부터, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
제조예 113
6-브로모-7-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민
건조 DMSO(40 mL) 중 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(5.0 g, 22.93 mmol), 2-[(4-메톡시벤질)옥시]아세토나이트릴(제조예 231, 4.88 g, 27.5 mmol) 및 tBuOK (27.5 mL, 1M, 27.5 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염수(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, 석유 에터:EtOAc(100:0 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.4 g, 16%). LCMS m/z = 377 [M+H]+
제조예 114
6-브로모-8-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민
제조예 113에 기술된 절차에 따라, 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드 및 2-[(4-메톡시벤질)옥시]아세토나이트릴(제조예 231)로부터, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(4.1 g, 18%). LCMS m/z = 377 [M+H]+
제조예 115
3-[(4-메톡시벤질)옥시]-1,5-나프티리딘-2-아민
제조예 113에 기술된 절차에 따라, 3-아미노피콜린알데하이드 및 2-[(4-메톡시벤질)옥시]아세토나이트릴(제조예 231)로부터, 표제 화합물을 흑색 오일로서 수득하였다(52% 수율, 3.6 g). LCMS m/z = 282 [M+H]+
제조예 116
메틸 2-아미노-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-6-카복실레이트
DMF(250 mL) 중 6-브로모-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민(제조예 107, 24.5 g, 68.2 mmol), Et3N(47.5 mL, 341 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(4.99 g, 6.82 mmol)의 용액에 MeOH(700 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 CO 분위기(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 H2O(500 mL)에 현탁시키고, 고체를 H2O(2 x 50 mL)로 세척하면서 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(91%). LCMS m/z = 339 [M+H]+
제조예 117
메틸 2-아미노-7-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-6-카복실레이트
MeOH(10 mL)를 DMF(10 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민(제조예 113, 1.47 g, 4.00 mmol), Et3N(789 mg, 7.79 mmol), Pd(OAc)2(87.5 mg, 0.390 mmol) 및 DPPP(161 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 CO 분위기(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(900 mg, 65%). LCMS m/z = 357 [M+H]+
제조예 118
메틸 2-아미노-8-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-6-카복실레이트
MeOH(50 mL)를 DMF(50 mL) 중 6-브로모-8-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민(제조예 114, 1500 mg, 3.98 mmol), Et3N(805 mg, 7.95 mmol), Pd(OAc)2(89.3 mg, 0.40 mmol) 및 DPPP(164 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 CO 분위기(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 EtOAc(20 mL)에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과 제거하였다. 상기 고체를 EtOAc(20 mL)에 다시 현탁시키고, 이 현탁액을 여과하고, 고체를 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(900 mg, 63.5%). LCMS m/z = 357 [M+H]+
제조예 119
2-{6-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온
건조 다이옥산(600 mL) 중 6-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민(제조예 106, 2.4 g, 80.45 mmol), Et3N(32.60 g, 322 mmol) 및 DMAP(9.83 g, 80.5 mmol)의 혼합물에, 20℃에서 프탈로일 다이클로라이드(24.5 g, 121 mmol)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 H2O(1000 mL)와 DCM(2 x 1100 mL) 사이에 분배하였다. 합친 유기 층을 H2O(2 x 1000 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 갈색 고체를 수득하였다. 이를 DCM(약 200 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, H2O(100 mL)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(11 g, 32%). 여액을 진공 중에서 농축하고, (EtOAc:DCM:THF, 40:40:1):석유 에터(0:100 내지 30:70)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일을 수득하고, 이를 석유 에터: DCM(10: 1)로부터 재결정화시켜, 추가의 생성물(6.2 g, 18 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 429 [M+H]+
제조예 120 내지 125
제조예 119에 기술된 절차에 따라, 적절한 아민 및 프탈로일 클로라이드로부터, 하기 표의 프탈이미드를 제조하였다.
제조예 126
2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-6-카보나이트릴
Pd2(dba)3(880 mg, 0.96 mmol) 및 BINAP(1.2 g, 1.92 mmol)를, DMF(60 mL) 중 2-{6-브로모-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 123, 4.7 g, 9.61 mmol) 및 Zn(CN)2(2.4 g, 20.44 mmol)의 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 N2로 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 냉각하고, DCM(100 mL)으로 희석하고, H2O(2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켰다. 잔사를, EtOAc:DCM(10:90 내지 100:0)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.2 g, 28.7%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.95-8.10 (m, 5H), 8.17 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.64 (d, 1H)
제조예 127
2-(6-플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온
DCM(18 mL) 중 2-{6-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 119, 17.20 g, 40.15 mmol)의 용액에 15℃에서 TFA(18 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 여기에 H2O(50 mL)를 가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, H2O(20 mL) 및 DCM(2 x 20 mL)로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(11.3 g, 91%). LCMS m/z = 309 [M+H]+
제조예 128 내지 133
제조예 127에 기술된 절차에 따라, 적절한 퀴놀린으로부터, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
제조예 134
2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-올
Pd(OH)2(47.1 mg, 0.067 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 6-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민(제조예 106, 200 mg, 0.67 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.32 (br s, 2H), 7.12-7.24 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H).
제조예 135
2-아미노-6-브로모퀴놀린-3-올
DCM(2 mL) 및 TFA(2 mL) 중 6-브로모-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민(제조예 107, 97 mg, 0.27 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc(5 mL)에 현탁시키고, 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(583 mg, 88% 수율). LCMS m/z = 240 [M+H]+
제조예 136
6-브로모-2-(3급-부틸아미노)퀴놀린-3-올
DCM(100 mL) 중 6-브로모-1-옥사이도퀴놀린-3-일 아세테이트(제조예 100, 2.53 g, 8.94 mmol) 및 t-부틸아민(0.92 mL, 8.74 mmol)의 용액에, 반응 혼합물을 5℃ 미만의 온도로 유지하도록, 0℃에서 Ts2O(8.75 g, 26.8 mmol)를 분획들로 나누어 가하고, 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 추가의 t-부틸아민(1.0 당량) 및 Ts2O(0.5 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N NaOH(10 mL) 및 H2O(10 mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 생성물을 MeOH(60 mL)에 용해시키고, K2CO3(2.79 g, 17.9 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 DCM에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 차가운 H2O에 붓고, 포화된 NH4Cl을 가하고, 이 혼합물을 DCM(4×50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, DCM/MeOH(9:1)로 용리하는 ISCO(등록상표) 상에서 정제하여, 황색 거품을 수득하였다(1.0 g, 37.9%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.65 (m, 9H), 6.93 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.51 (d, 1H)
제조예 137
2-아미노-7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트
TFA(4 mL) 중 7-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]-1,5-나프티리딘-2-아민(제조예 111, 155 mg, 0.518 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 갈색 용액을 진공 중에서 농축하고, EtOAc와 공비 증류하고, 생성물을 진공 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(92.8 mg, 100%). LCMS m/z = 180 [M+H]+
제조예 138
2-아미노-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트
제조예 137에 기술된 절차에 따라, 3-[(4-메톡시벤질)옥시]-7-메틸-1,6-나프티리딘-2-아민(제조예 110)으로부터, 표제 화합물을 88% 수율(990 mg)로 수득하였다 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (s, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 11.61 (br s, 1H).
제조예 139
2-아미노-1,5-나프티리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트
제조예 137에 기술된 절차에 따라, 3-[(4-메톡시벤질)옥시]-1,5-나프티리딘-2-아민(제조예 115)으로부터, 표제 화합물을 92% 수율(3.5 g)로 수득하였다. LCMS m/z = 276 [M+H]+
제조예 140
2-아미노-7-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-올
DCM(4mL) 및 TFA(4 mL) 중 7-클로로-6-플루오로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]퀴놀린-2-아민(제조예 108, 1 g, 3.01 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 생성된 고체를, 여과 제거하고, 건조시켜, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(600 mg, 94%). LCMS m/z = 213 [M+H]+
제조예 141
3급-부틸 (3-하이드록시-7-메틸-1,6-나프티리딘-2-일)카바메이트
THF(10 mL) 및 H2O(3 mL) 중 2-아미노-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트(제조예 138, 970 mg, 3.35 mmol)의 용액에 NaOH(537 mg, 13.4 mmol), DMAP(82 mg, 0.671 mmol) 및 Boc2O(952 mg, 4.36 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 1N HCl로 pH 6까지 중화시키고, 이 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, MeOH: DCM(0:100 내지 6:94)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(500 mg, 54%). LCMS m/z = 276 [M+H]+
제조예 142
3급-부틸 (3-하이드록시-1,5-나프티리딘-2-일)카바메이트
제조예 141에 기술된 절차에 따라, 2-아미노-1,5-나프티리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트(제조예 139)로부터, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(710 mg, 21.4%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (s, 9H), 7.47-7.50 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.00-11.46 (m, 1H).
제조예 143
3급-부틸 (7-플루오로-3-하이드록시-1,5-나프티리딘-2-일)카바메이트
THF(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중 2-아미노-7-플루오로-1,5-나프티리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트(제조예 137, 92.8 mg, 0.518 mmol)의 용액에 수성 NaOH를 가하여 pH 9로 조절하고, 이어서 DMAP(12.7 mg, 0.104 mmol) 및 Boc2O(147 mg, 0.67 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, MeOH:DCM(0:100 내지 5:95)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(65 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9H), 6.76 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.98-8.90 (m, 1H), 11.29 (br s, 1H).
제조예 144
3급-부틸 (3-하이드록시-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-일)카바메이트
DCM(7.0 mL) 중 3-[(4-메톡시벤질)옥시]-6-메틸-1,5-나프티리딘-2-아민(제조예 112, 1.64 g, 5.55 mmol)의 현탁액에 TFA(7.0 mL, 94 mmol)를 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이 갈색 용액을 진공 중에서 농축하고, MeOH(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)와 동시-증발시켜, 황색 고체(1.61 g)를 수득하였다. 이를 THF(14 mL) 및 H2O(3 mL)에 용해시키고, NaOH(666 mg, 16.7 mmol), DMAP(136 mg, 1.11 mmol) 및 Boc2O(970 mg, 4.44 mmol)를 가하고, 생성된 갈색 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 H2O(3 mL) 중 NaOH(222 mg, 5.55 mmol) 및 Boc2O(606 mg, 2.78 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 1N HCl로 중화시키고, 이어서 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 조 생성물을, MeOH:DCM(0:100 내지 5:95)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(400 mg, 26.2%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 7.24-7.55 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.04 (br s, 1H).
제조예 145 내지 153
건조 THF(10-12.5 mL/mmol) 중 적절한 알코올(1 당량), 퀴놀린올(1 당량) 및 PPh3(3 당량)의 용액에 DIAD(3 당량)를 0℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를, 적절한 구배의 석유 에터:EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 154
3급-부틸 {3-[(1S)-1-({2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-플루오로퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)페녹시}아세테이트
제조예 145 내지 153에 기술된 절차에 따라, 3급-부틸 {3-[(2R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)페녹시}아세테이트(제조예 24) 및 3급-부틸 (6-플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 105)로부터, 표제 화합물을 황색 액체로서 제조하였다(93 mg). LCMS m/z = 579 [M+H]+
제조예 155
3급-부틸 (3-{(1S)-1-[5-시아노-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에톡시}-6-플루오로퀴놀린-2-일)카바메이트
제조예 145 내지 153에 기술된 절차에 따라, 3급-부틸 (6-플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 105) 및 3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(제조예 31)로부터, 표제 화합물을 갈색 오일로서 제조하였다(170 mg, 95.2%). LCMS m/z = 496 [M+Na]+
제조예 156
3-(1-{[6-브로모-2-(3급-부틸아미노)퀴놀린-3-일]옥시}에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴
제조예 145 내지 153에 기술된 절차에 따르되, 1.2 당량의 DIAD 및 PPh3를 반응에 사용하여, 3-(1-하이드록시에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(제조예 30) 및 6-브로모-2-(3급-부틸아미노)퀴놀린-3-올(제조예 136)로부터, 표제 화합물을 회색 고체로서 제조하였다(100 mg, 21.7%). LCMS m/z = 492 [M+H]+
제조예 157
메틸 3-{(1S)-1-[(5,8-다이플루오로-1-옥사이도퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
건조 THF(14 mL) 및 DMF(2.4 mL) 중 5,8-다이플루오로퀴놀린-3-올 1-옥사이드(제조예 104, 300 mg, 1.52 mmol), 메틸 3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 28, 330 mg, 1.34 mmol) 및 Ph3P 수지(1390 mg, 4.18 mmol)의 황색 혼합물에 DIAD(846 mg, 4.18 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이 혼합물을 N2로 퍼지하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 EtOAc:석유 에터(0:100 내지 60:40)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(47.5%). LCMS m/z = 426 [M+H]+
제조예 158
메틸 3-{(1S)-1-[(6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
톨루엔(250 mL) 중 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체(674 mg, 1.84 mmol) 및 (S)-1-[(R P)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로센일]에틸다이-3급-부틸포스핀(2.66 g, 4.80 mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 여기에 3-브로모-6,8-다이플루오로퀴놀린(18.04 g, 73.9mmol) 및 메틸 3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 27, 20.04 g, 81.4 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을, 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 여기에 Cs2CO3(49.9 g, 153 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 105℃(내부 온도)에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 잔사를 EtOAc(200 mL)와 H2O(200 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 물질을, 헵탄:EtOAc(100:0 내지 70:30)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(금 실리카 겔 칼럼)로 정제하여, 표제 화합물을 유리-유사 고체로서 수득하였다(23.1 g, 76.3%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.71 (d, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.98-6.02 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.00-7.45 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
제조예 159
메틸 3-{(1S)-1-[(6,8-다이플루오로-1-옥사이도퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
m-CPBA(72.47 g, 290 mmol)를 DCM(700 mL) 중 메틸 3-{(1S)-1-[(6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 158, 30.5 g, 74.5 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 -1.9℃로 냉각하고, 포화된 Na2SO3 용액(25 mL)을 1 mL/min의 속도로 가했다. 여기에 2M Na2CO3 용액(400 mL)를 가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 DCM(200 mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(250 mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:헵탄(30:70 내지 75:25)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연한 오렌지색 거품으로서 수득하였다(17.33 g, 55%). LCMS m/z = 426 [M+H]+
제조예 160
2-(3-{(1S)-1-[5-아미노-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에톡시}-6-플루오로퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온
TFA(1 mL)를 DCM(2 mL) 중 3급-부틸 {3-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)페닐}카바메이트(제조예 148, 70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 EtOAc(20 mL)에 현탁시키고, H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(50 mg, 98%). LCMS m/z = 572 [M+H]+
제조예 161
5-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸)-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
K2CO3(213 mg, 1.54 mmol)를 DMSO(7.5 mL) 중 5-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸)-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(제조예 151, 230 mg, 0.441 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 H2O2(1.5 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여기에 물(100 mL)을 가하고, 이 수성 혼합물을 DCM(3 x 90 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(182 mg, 76.5%). LCMS m/z = 548 [M+H2O]+
제조예 162
5-[(1S)-1-{[7-클로로-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아마이드
제조예 161에 기술된 절차에 따라, 5-[(1S)-1-{[7-클로로-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(제조예 152)로부터, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(97% 수율, 160 mg). LCMS m/z = 592 [M+H]+
제조예 163
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조하이드라자이드
MeOH(15 mL) 중 메틸 3-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 145, 300 mg, 0.56 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(1.5 mL, 15 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 15℃에서 60시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, 0.05% 수성 NH4OH:MeCN(30:70 내지 60:40)로 용리하는 아젤라 듀라쉘 C18 칼럼을 사용하여 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(96 mg, 42%). LCMS m/z = 407 [M+H]+
제조예 164
3급-부틸 (6-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에톡시}퀴놀린-2-일)카바메이트
무수 MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 3급-부틸 (3-{(1S)-1-[5-시아노-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]에톡시}-6-플루오로퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 155, 170 mg, 0.36 mmol)의 용액에 NH2OH·HCl(37.4 mg, 0.54 mmol) 및 Et3N(109 mg, 1.08 mmol)을 실온에서 가하고, 이 반응 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, H2O(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 이를, MeOH:DCM(0:100 내지 5:95)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(156 mg, 85.8%). LCMS m/z = 507 [M+H]+
제조예 165
메틸 3-{(1S)-1-[(2-클로로-5,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
DCM(2 mL) 중 TsCl(194 mg, 1.02 mmol)의 용액을, DCM(6 mL) 중 메틸 3-{(1S)-1-[(5,8-다이플루오로-1-옥사이도퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 157, 360 mg, 0.846 mmol) 및 DIPEA(219 mg, 1.69 mmol)의 빙냉 용액에 가하고, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 20:80)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(70.1%). LCMS m/z = 444 [M+H]+
제조예 166
메틸 3-[(1S)-1-({5,8-다이플루오로-2-[(4-메톡시벤질)아미노]퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
THF(8 mL) 중 메틸 3-{(1S)-1-[(2-클로로-5,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 165, 300 mg, 0.68 mmol)의 용액에 PMB-NH2(464 mg, 3.38 mmol) 및 DIPEA(0.353 mL, 2.03 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 40시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 20:80)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(240 mg, 65.2 %). LCMS m/z = 567 [M+Na]+
제조예 167 내지 180
건조 THF(10-12.5 mL/mmol) 중 적절한 알코올(1 당량), 퀴놀린올(1 당량) 및 PPh3(3 당량)의 용액에, 0℃에서 DIAD(3 당량)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를, 적절한 구배의 석유 에터:EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 181 내지 184
건조 THF(10-12.5 mL/mmol) 중 (1R)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 52)(1 당량), 적절한 퀴놀린올(1 당량) 및 PPh3(3 당량)의 용액에, 0℃에서 DIAD(3 당량)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를, 적절한 구배의 석유 에터:EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 185
5,8-다이플루오로-3-{(1S)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린 1-옥사이드
DIAD(903 mg, 4.46 mmol)를 건조 THF(10 mL)/DMF(1.0 mL) 중 5,8-다이플루오로퀴놀린-3-올 1-옥사이드(제조예 104, 400.0 mg, 2.03 mmol), (1R)-1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 53, 420 mg, 2.03 mmol) 및 Ph3P 수지(1490 mg, 4.46 mmol)의 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 N2로 퍼지하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를, MeOH:DCM(0:100 내지 95:5)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(650 mg, 83%).
LCMS m/z = 387 [M+H]+
제조예 186
6-브로모-N-3급-부틸-3-{1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
THF(10.7 mL) 중 PPh3(709 mg, 2.70 mmol) 및 DIAD(546 mg, 2.70 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 THF(10.7 mL) 중 1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 54, 400 mg, 1.93 mmol) 및 6-브로모-2-(3급-부틸아미노)퀴놀린-3-올(제조예 136, 627 mg, 2.12 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, 헥산:EtOAc(15:85 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 상의 ISCO 칼럼 크로마토그래로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(830 mg, 89%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.54 (s, 9H), 1.79 (d, 3H), 5.45 (s, 1H), 5.79 (q, 1H), 6.52-6.56 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.59 (d, 1H).
제조예 187
메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-7-플루오로-3-{1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트
건조 THF(2 mL) 중 메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-하이드록시-7-플루오로퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 129, 120 mg, 0.328 mmol)의 용액에 1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 54, 81.5 mg, 0.39 mmol) 및 PPh3(172 mg, 0.66 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, DIAD(132 mg, 0.655 mmol)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 염수(3 x 5 mL)로 세척하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를, 석유 에터:EtOAc(100:0 내지 30:70)로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(150 mg, 82.4 %). LCMS m/z = 578 [M+Na]+
제조예 188
3급-부틸 (3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-6-플루오로퀴놀린-2-일)카바메이트
THF(120 mL) 중 (1R)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄올(제조예 52, 12.0 g, 43.12 mmol) 및 PPh3 (13.80 g, 52.6 mmol)의 냉각된(-6℃) 현탁액에, 3℃ 미만의 내부 온도를 유지하도록 DIAD(9.34 mL, 47.4 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 -6℃에서 교반하고, 이어서 THF(40 mL) 중 3급-부틸 (6-플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 105, 11.60 g, 43.1 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 MTBE(120 mL)와 1N NaOH(80 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 수성 상을 MTBE(120 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 1N NaOH(80 mL) 및 이어서 염수(80 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 혼합물을, MTBE(120 mL)로 세척하면서 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 Et2O와 공비 증류하고, 이어서 EtOAc:DCM(0:100 내지 20:80)로 용리하는 콤비플래시 Rf(골드 실리카 겔 칼럼)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS m/z = 528 [M+H]+
제조예 189
3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-6-플루오로퀴놀린-2-아민
TFA(10 mL, 187 mmol)를 DCM(50 mL) 중 3급-부틸 (3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-6-플루오로퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 188, 9.9 g, 18.74 mmol)의 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA(2 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(20 mL) 및 헵탄(200 mL)과 공비 증류하였다. 조 물질을 1N NaOH(150 mL)와 DCM(100 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 DCM(100 mL)으로 추출하고, 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 뜨거운 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.71 g). 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 1.84 (d, 3H), 5.16 (br s, 2H), 5.82-5.87 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).
제조예 190
2-(3급-부틸아미노)-3-{1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카보나이트릴
t-BuOH(6 mL) 및 H2O(6 mL) 중 6-브로모-N-3급-부틸-3-{1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(제조예 186, 600 mg, 1.24 mmol)의 용액에, K3Fe(CN)6(209 mg, 0.495 mmol), 중합체 결합된 Pd(PPh3)4(71.6 mg, 0.062 mmol) 및 폴리캐트(등록상표) 5 촉매(1M, 0.31 mL, 0.31 mmol)를 가하고, 이 시스템을 N2로 2분 동안 퍼지하고, 이어서 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였따. 여액을 염수 및 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, 헵탄:EtOAc(50:50)로 용리하는 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 431 [M+H]+
제조예 191
6-브로모-3-{1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
MeCN(15 mL) 중 1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트(제조예 57, 376.0 mg, 1.41 mmol), 2-아미노-6-브로모퀴놀린-3-올(제조예 135, 280.0 mg, 1.17 mmol) 및 Cs2CO3(763.0 mg, 2.34 mmol)의 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 생성된 황색 고체를, DCM:MeOH(100:0 내지 85:15)로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(360.0 mg, 74.9%). LCMS m/z = 411 [M+H]+
제조예 192
2-아미노-3-{1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카보나이트릴
질소를 무수 DMF(10 mL) 중 6-브로모-3-{1-[3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-2-아민(제조예 191, 360 mg, 0.88 mmol), Pd2(dba)3(121.0 mg, 0.132 mmol), tBuXPhos(123.0 mg, 0.26 mmol), Zn(CN)2(155.0 mg, 1.32 mmol) 및 TMEDA(20.4 mg, 0.175 mmol)의 혼합물을 통해 버블링하고, 이 반응 튜브를 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 1.5시간 동안 160℃로 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를, DCM:MeOH(100:0 내지 92:8)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(270.0 mg, 86.3%). LCMS m/z = 357 [M+H]+
제조예 193
2-아미노-3-{(1S)-1-[6-하이드록시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실산
1,4-다이옥산/H2O(40 mL/20 mL) 중 메틸 3-{(1S)-1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 171, 670 mg, 1.12 mmol) 및 KOH(188 mg, 3.36 mmol)의 용액에, tBuXPhos(47.5 mg, 0.112 mmol) 및 Pd2(dba)3(51.3 mg, 0.056 mmol)를 N2 하에 가했다. 이 혼합물을 N2로 탈기하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 유기 용매를 제거하고, 1N HCl로 pH 6으로 조절하였다. 이 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE(2 x 10 mL)로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(438 mg). LCMS m/z = 392 [M+H]+
제조예 194
1-(2-아미노-3-{(1S)-1-[6-하이드록시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-일)에탄온
DMF(3 mL) 중 2-아미노-3-{(1S)-1-[6-하이드록시-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실산(제조예 193, 150 mg, 0.38 mmol)의 용액에, MeNHOMe·HCl(77.1 mg, 0.58 mmol), DIPEA(297 mg, 2.3 mmol) 및 HATU(291 mg, 0.767 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, EtOAc:THF(v:v = 3:1, 5 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 황색 검을 수득하였다. 이를 THF(10 mL)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각하고, MeMgBr(4 mL, Et2O 중 3M)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 1N HCl(3 mL)로 켄칭하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 H2O(15 mL)와 EtOAc/THF(V/ V = 2/1, 40 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(150 mg). LCMS m/z = 390 [M+H]+
제조예 195
2-아미노-7-플루오로-3-{1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실산
THF/MeOH/H2O(2mL/2mL/2mL) 중 메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-7-플루오로-3-{1-[5-플루오로-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 187, 150 mg, 0.270 mmol)의 용액에 NaOH(54.0 mg, 1.35 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물의 pH를, 수성 HCl을 사용하여 6으로 조절하고, 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성물을 동결 건조시켜, 백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(111 mg). LCMS m/z = 412 [M+H]+
제조예 196
6-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
MsCl(0.023 mL, 0.298 mmol)을 건조 DCM(4 mL) 중 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에탄올(제조예 85, 62 mg, 0.20 mmol) 및 Et3N(60.3 mg, 0.60 mmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 이 용액을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, 염수(5 mL)로 켄칭하고, 층들을 분리하였다. 유기 상을 NaHCO3(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 연황색 오일을 수득하였다. MeCN(5 mL) 중 상기 오일, 2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-올(제조예 134, 40 mg, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3(200 mg, 0.615 mmol)의 현탁액을 80℃에서 0℃ 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, 석유 에터:EtOAc(100:0 내지 0:100)로 용리하는 플래시 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 오일을 수득하였다(42 mg, 43%). LCMS m/z = 473 [M+H]+
제조예 197
7-클로로-6-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
제조예 196에 기술된 절차에 따라, 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에탄올(제조예 85) 및 2-아미노-7-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-올(제조예 140)로부터, 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율, 50 mg). LCMS m/z = 507 [M+H]+
제조예 198 내지 206
건조 THF(10-12.5 mL/mmol) 중 적절한 알코올(1 당량), 퀴놀린올 또는 나프티리딘올(1 당량) 및 PPh3(3 당량)의 용액에 DIAD(3 당량)를 0℃에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를, 적절한 구배의 석유 에터:EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 207
3급-부틸 {6-[(1S)-1-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-6-플루오로퀴놀린-3-일]옥시}에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일}아세테이트
THF(0.5 mL) 중 DIAD(86.3 mg, 0.427 mmol)를, 얼음/아세톤 욕 중에서 THF(2 mL) 중 PPh3(112 mg, 0.43 mmol)의 용액에 적가하고, 이 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 여기에 THF(0.7 mL) 중 2-(6-플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 127, 101 mg, 0.328 mmol) 및 이어서 THF(0.3 mL) 중 메틸 {6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-2H-인다졸-2-일}아세테이트(제조예 90, 112 mg, 0.328 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O(10 mL), 1N NaOH(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc:헵탄(0:100 내지 50:50)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(147.9 mg). LCMS m/z = 633 [M+H]+
제조예 208 내지 210
건조 THF(10-12.5 mL/mmol) 중 적절한 알코올(1 당량), 퀴놀린올 또는 나프티리딘올(1 당량) 및 PPh3(3 당량)의 용액에 0℃에서 DIAD(3 당량)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를, 적절한 구배의 석유 에터:EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 211
메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-7-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트
THF(15 mL) 중 1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에탄올(제조예 86, 800 mg, 2.23 mmol) 및 메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-하이드록시-7-플루오로퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 129, 899 mg, 2.45 mmol)의 용액에 PPh3(878 mg, 3.35 mmol) 및 DIAD(677 mg, 3.35 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 황색 용액을 H2O(15 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이 황색 검을, EtOAc: 석유 에터(5:95 내지 50:50)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1000 mg, 63.4%). LCMS m/z = 707 [M+H]+
제조예 212
메틸 2-아미노-7-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트
EtOH(40 mL) 중 메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-7-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 211, 1000 mg, 1.42 mmol)의 현탁액에 하이드라진 수화물(8 mL)을 가하고, 이 황색 현탁액을 85℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 MeOH(15 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 이를, MeOH:DCM(0:100 내지 20:80)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(430 mg, 52.7%). LCMS m/z = 577 [M+H]+
제조예 213
메틸 2-아미노-3-{1-[1-(2-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트
NH3 기체를 -60℃에서 THF(150 mL) 중 메틸 3-{1-[1-(2-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 209, 9.5 g, 13.25 mmol)의 용액을 통해 버블링하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밀봉된 용기 내에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 587 [M+H]+
제조예 214
2-아미노-7-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실산
MeOH(3 mL) 중 메틸 2-아미노-7-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 212, 380 mg, 0.66 mmol)의 용액에 2N NaOH(3 mL, 6 mmol)를 가하고, 이 황색 용액을 15℃에서 80시간 동안 교반하였다. 추가의 2N NaOH(0.5 mL, 1 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 30℃에서 추가로 4.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1N HCl을 사용하여 중화시키고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(320 mg, 86.3%). LCMS m/z = 563 [M+H]+
제조예 215
2-아미노-3-{1-[1-(2-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
NH3 기체를 -60℃에서 MeOH(70 mL) 중 메틸 2-아미노-3-{1-[1-(2-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 213, 7.78 g, 0.86 mmol)의 용액을 통해 10분 동안 버블링하고, 이어서 이 반응 혼합물을 오토클래이브 내에서 밀봉하고, 80℃에서 90시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 진공 중에서 건조시켜, 조 생성물을 수득하였다. 이를, EtOAc:석유 에터(30:70 내지 100:0)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(2.2 g, 29%). LCMS m/z = 572 [M+H]+
제조예 216
2-아미노-7-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
THF(3 mL) 중 2-아미노-7-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실산(제조예 214, 310 mg, 0.55 mmol)의 황색 용액에 HATU(209 mg, 0.55 mmol) 및 NH4Cl(29.5 mg, 0.55 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 Et3N(167 mg, 1.65 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 36시간 동안 교반하였다. 이 황색 현탁액을 H2O(8 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 8 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을, EtOAc로 용리하는 분취용-TLC로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(60 mg, 19%. LCMS m/z = 562 [M+H]+
제조예 217
2-아미노-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
칼슘 클로라이드(518 mg, 4.67 mmol)를 메탄올성 NH3(30 mL, 7.0 M) 중 메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 208, 1.0 g, 1.56 mmol)의 용액에 가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하고, H2O(10 mL)를 가하고, 이 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(600 mg, 77.5%). LCMS m/z = 498 [M+H]+
제조예 218
3급-부틸 (6-플루오로-3-{(1S)-1-[1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-일)카바메이트
MeOH/THF(1 mL/3 mL) 중 메틸 {6-[(1S)-1-({2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-플루오로퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-일}아세테이트(제조예 200, 103 mg, 0.184 mmol)의 용액에 NaBH4(34.8 mg, 0.92 mmol)를 실온에서 한꺼번에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 NaBH4(34.8 mg, 0.92 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3에 붓고, 진공 중에서 농축하여 유기 용매를 제거하고, 이어서 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, EtOAc:석유 에터(0:100 내지 80:20)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 검으로서 수득하였다(79 mg, 81%). LCMS m/z = 533 [M+H]+
제조예 219
{6-[(1S)-1-({2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-플루오로퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-2H-인다졸-2-일}아세트산
건조 THF/MeOH(3 mL/3 mL) 중의 메틸 {6-[(1S)-1-({2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-플루오로퀴놀린-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-2H-인다졸-2-일}아세테이트(제조예 199, 190 mg, 0.34 mmol)의 용액에 2M NaOH(1.1 mL, 2.2 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 H2O(2 x 5 mL)로 세척하고, 수성 층들을 합치고, 1 N HCl을 사용하여 pH 3 내지 5로 산성화시켰다. 이 수용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기 상들을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 연황색 검으로서 수득하였다(80 mg, 43%). LCMS m/z = 547 [M+H]+
제조예 220
3급-부틸 (3-{(1S)-1-[1-(2-하이드록시에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}-7-메틸-1,6-나프티리딘-2-일)카바메이트
무수 THF(2 mL) 중 메틸 {6-[(1S)-1-({2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-7-메틸-1,6-나프티리딘-3-일}옥시)에틸]-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}아세테이트(제조예 204, 120 mg, 0.215 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(16.3 mg, 0.43 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, H2O(16.3 mL) 및 이어서 15% 수성 NaOH(16.3 mL)를 가하여 켄칭하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 531 [M+H]+
제조예 221
2-아미노-3-[(1S)-1-{5-(1H-피라졸-1-일)-1-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}에톡시]퀴놀린-6-카복사마이드
메탄올성 NH3(25 mL, 7M) 중 메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-[(1S)-1-{5-(1H-피라졸-1-일)-1-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일}에톡시]퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 203, 1.25 g, 1.95 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각하고, 감압 하에 증발시켜, 황색 검을 수득하였다. 이를 신선한 메탄올성 NH3(25 mL, 7M)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 80℃에서 66시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 적색 검으로서 수득하였다. LCMS m/z = 499 [M+H]+
제조예 222
2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
메탄올성 NH3(약 8 M, 10 mL) 중 메틸 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복실레이트(제조예 206, 120 mg, 0.17 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z = 585 [M+Na]+
제조예 223
6-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
EtOH(20 mL) 중 2-(6-플루오로-3-{1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 210, 421 mg, 0.65 mmol) 및 N2H4·H2O(3 mL)의 황색 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 황색 용액을 진공 중에서 농축하고, MeOH(20 mL)를 가하고, 황색 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 이 황색 오일을 분취용-TLC(DCM:MeOH 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(241 mg, 71.6%). LCMS m/z = 519 [M+H]+
제조예 224
2-(6-플루오로-3-{1-[2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온
DMF(2 mL) 중 1-[2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에탄온(제조예 84, 50 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에 NaH(13.3 mg, 0.333 mmol)를 가하고, 이 현탁액을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 0℃로 냉각하고, SEMCl(55.5 mg, 0.333 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL) 및 H2O(15 mL)로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용-TLC(DCM:MeOH = 12:1)로 정제하여, 연황색 오일을 수득하였다(50 mg, 65%). 상기 반응을 반복하여, 150 mg의 생성물을 수득하였다. MeOH(10 mL) 중 상기 황색 오일(150 mg, 0.405 mmol)의 용액에 NaBH4(58.2 mg, 1.54 mmol)를 가하고, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 백색 잔사를 수득하고, 이를 DCM(20 mL)과 H2O(15 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 목적 생성물(145 mg, 96.1%)을 무색 검으로서 수득하였다. 상기 반응을 반복하여, 195 mg의 생성물을 수득하였다. THF(11 mL) 중 상기 검(195 mg, 0.523 mmol), 2-(6-플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 127, 194 mg, 0.628 mmol) 및 PPh3(206 mg, 0.785 mmol)의 용액에 0℃에서 THF(1 mL) 중 DIAD(159 mg, 0.785 mmol)의 용액을 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를, MeOH(NH4OH):DCM (0-1.3%)로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 검으로서 수득하였다(230 mg, 66.3%). LCMS m/z = 663 [M+H]+
제조예 225
6-플루오로-3-{1-[2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-아민
EtOH(5 mL) 중 2-(6-플루오로-3-{1-[2-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일]에톡시}퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 224, 230 mg, 0.347 mmol)의 황색 용액에 N2H4·H2O(3 mL)를 가하고, 이 황색 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 상기 검을 MeOH(5 mL)에 현탁시키고, 백색 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 생성물을, DCM:MeOH:NH3 (20:1: 0.5)로 용리하는 분취용-TLC로 정제하여, 목적 생성물을 연황색 검으로서 수득하였다(110 mg, 59.5%). LCMS m/z = 533 [M+H]+
제조예 226
1-(6-브로모-3-(1
H
-피라졸-1-일)피리딘-2-일)에탄-1,2,2,2-d
4
-1-올
단계 1:
THF(10 mL) 중 1-[6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]에탄온(제조예 34, 2.1 g 7.9 mmol)의 황색 용액에 20℃에서 D2O 중 LiOD 용액(3M, 10.5 mL)을 가했다. 48시간 후, 이 적색 용액을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 1-(6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)에탄-1-온-2,2,2-d3(2.09 g, 98.4%)를 적색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
CD3OD(10.0 mL) 중 1-(6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)에탄-1-온-2,2,2-d3 (2.09 g 7.8 mmol)의 황색 용액에 25℃에서 NaBD4(260 mg, 6.21 mmol)를 가했다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 아세톤(5 mL)으로 켄칭하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(20 g 실리카 겔, EtOAc/PE=0~25%~35 %)로 정제하여, 표제 화합물(1.96 g, 92.7 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z = 272/274 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.33 - 5.26 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.83 (dd, 2H), 8.20 (d, 1H).
제조예 227
3급-
부틸 (3-(1-(6-브로모-3-(1
H
-피라졸-1-일)피리딘-2-일)에톡시-1,2,2,2-
d
4
)-6-플루오로퀴놀린-2-일)카바메이트
제조예 167 내지 180에 기술된 절차에 따라, 3급-부틸 (6-플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)카바메이트(제조예 105) 및 1-(6-브로모-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)에탄-1,2,2,2-d4-1-올(제조예 226)로부터, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(2.8 g, 73%). LCMS m/z = 530.3/532.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (s, 6H), 1.65 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.16-.7.24 (m, 1H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H).
제조예 228
메틸 3-(1-하이드록시에틸-1,2,2,2-d
4
)-4-(1
H
-피라졸-1-일)벤조에이트
단계 1:
D2O(24 mL) 중 메틸 3-[(1S)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 27, 1.20 g, 4.92 mmol)의 현탁액에, 실온에서 NaOD(D2O 중 40 중량%, 1 mL, 14.75 mmol) 및 THF(6 mL)를 가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, LCMS 분석은 목적하는 중간체의 형성을 나타냈다. 이어서, NaBD4(210 mg, 4.92 mmol)를 실온에서 한꺼번에 가했다. 1시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각하고, 수성 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 3-(1-하이드록시에틸-1,2,2,2-d4)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산(1.4 g, 정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
메탄올(25 mL) 중 3-(1-하이드록시에틸-1,2,2,2-d4)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산(1.40 g, 4.92 mmol)의 용액에 실온에서 95% 진한 황산(5 내지 6방울)을 가했다. 생성된 용액을 10시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔(4 g, 헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리) 상에서 정제하여, 표제 화합물(1.1 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS m/z = 251.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 3H), 6.53 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).
제조예 229
메틸 3-(1-((2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸-1,2,2,2-d
4
)-4-(1
H
-피라졸-1-일)벤조에이트
제조예 145 내지 153에 기술된 절차에 따라, 2-(6,8-다이플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 133) 및 메틸 3-(1-하이드록시에틸-1,2,2,2-d4)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(제조예 228)로부터, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(1.35 g, 74%). LCMS m/z = 580.8 [M+Na]+.
제조예 230
(S)-3-(1-((2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴
제조예 145 내지 153에 기술된 절차에 따라, 2-(6,8-다이플루오로-3-하이드록시퀴놀린-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(제조예 133) 및 3-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-(1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(제조예 31)로부터, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(940 mg, 96%). LCMS m/z 522.2 [M+1]+
제조예 231
2-[(4-메톡시벤질)옥시]아세토나이트릴
무수 THF(100 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄올(75 g, 540 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 THF(500 mL) 중 나트륨 하이드라이드(16.9 g, 706 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 무수 THF(154 mL) 중 2-브로모아세토나이트릴(78.1 g, 651 mmol)의 용액으로 1시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(200 mL)를 조심스럽게 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 여과하였다. 여기에 EtOAc(250 mL)를 가하고, 층들을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 조 생성물을, 석유 에터:에틸 아세테이트(100:0 내지 80:20)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 60.8 g(63%)의 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다.
LCMS m/z = 200.1 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.28 (d, 2H).
생물학적 분석
시험관내 연구
결합 친화도, Kd (uM)
정제된 겸상 적혈구 헤모글로빈(HbS)에 대한 화합물의 결합 친화도를 표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용하여 결정하였다. 임상시험 심사위원회(Institutional Review Board) 프로토콜에 따라, 보스톤 아동 병원으로부터 환자의 겸상 적혈구 혈액을 입수하였다. HbS는 동형 접합성(homozygous) S/S 환자의 혈액으로부터 입수하였으며, 문헌[Antonini and Brunori, Hemoglobin and Myoglobin in their Reactions with Ligands. Amsterdam, London, North-Holland Publishing Company, 1971]에 기술된 방법을 사용하여 정제하였다. 전혈을 원심분리를 통해 적혈구와 혈장 성분으로 분리한 후, 혈장을 경사분리하여 버렸다. 포장된 적혈구를 식염수(0.9 % NaCl)로 세척하고, 이어서 차가운 탈이온수로 2 : 1 희석하여 용해시켰다. 용혈물을 원심분리하여 세포 잔사를 제거하고, 드랍킨(Drabkin's) 완충액(2.8M 칼륨 포스페이트)을 가하고 셀라이트(등록상표)로 원심분리하여 추가로 정제하였다. 유기 포스페이트(2,3-BPG)를 세파덱스(Sephadex)(등록상표) G-25를 사용하는 겔 여과를 통해 제거하였다. HbS 및 야생형 헤모글로빈인 헤모글로빈 A(HbA)를, 다이에틸아미노에틸(DEAE)-세파로스(Sepharose)(등록상표) 고속 유동을 사용하여 양이온 교환 크로마토그래피로 분리하고, pH 8.5 내지 pH 7.5의 pH 구배를 사용하여 용리하였다. 생성된 HbS 및 HbA의 순도를, 천연 겔 전기 영동 및 추가로 사용된 HbS 분획으로 결정하였다.
헤모글로빈의 사량체 구조를 안정화시키기 위해, 문헌[Shibayama N. et al, J Am Chem Soc 2014, 136, 13, 5097-5105] 및 문헌[Shibayama N. et al, Biochemistry 1991, 39, 33, 8158-8165]에 기술된 바와 같이, 비스(3,5-다이브로모살리실) 퓨마레이트를 사용하여 HbS를 베타 서브 유닛들(Lys82-Lys82) 간에 가교결합시켰다. 후속적으로, 가교결합된 HbS를 비오티닐화시키고(biotynylated), 주문 제작된 스트렙타비딘(Streptavidin) 센서 상에 포획하여, 표면 상에 4000 내지 5000개의 공명 단위(RU)의 단백질 밀도를 달성하였다. SPR을 사용하여 HbS에 결합하는 화합물을 시에라 센서스(Sierra Sensors) MASS-1 기기 상에서 시험하였다. 유동 완충액은 100 mM 칼륨 포스페이트, pH 7.5, 0.005 % 트윈(Tween)-20, 1 mM 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민 및 1% DMSO를 함유하였다. 화합물 샘플을 2분 동안의 회합 시간 및 5분 이상의 해리 시간 동안 30 μL/min의 유속으로 주입하였다. 4개 이상의 농도를 포함하는 2배 또는 3배 희석 시리즈를 각각의 화합물에 대해 시험하였다. 투여량 범위는, 가능한 경우, 생화학적 분석에서의 화합물의 활성을 기준으로 선택하였다. 분석 소프트웨어에서 화합물 데이터에 대한 블랭크 차감을 허용하기 위해, 각각의 화합물 시리즈 전후에 유동 완충액의 여러 블랭크 주입을 실행하였다. 양성 대조군을 각각의 실험에서 시험하여, 표면 상의 HbS의 활성을 모니터링하고 유지하였다. DMSO 곡선을 각각의 설정된 데이터 세트의 개시시에 실행하여, 분석 중에 제외된 부피 보정을 데이터에 적용하였다. 시에라 센서스 앤드 스크러버(Sierra Sensors and Scrubber) 2.0 소프트웨어를 사용하여 데이터를 처리 및 분석하였다. 센서그램(sensorgram)을 1 : 1 결합 모델에 피팅함으로써, 결합 친화도(해리 상수 Kd)를 계산하였다. 본 발명의 화합물에 대한 Kd(uM) 값은 후속되는 표 4에 제시된다.
'R'-'T' 분석(HbS의 산소화 지연 및 이에 따른 중합), IC
50
(uM)
화합물의 존재 하에 산소화된(R, 이완 상태) HbS로부터 탈산소화된(T, 긴장 상태) HbS로의 전환을 수행하여, 탈산소화 조건 하에 산소화된(R) 상태를 안정화시키는 화합물의 능력을 결정하였다. 분석 수행은 문헌['Oxygen dissociation assay' described in Oksenberg et al, Br J Haematology, 2016, 175, 141-153]과 유사하였다.
먼저, 100% DMSO 중 30 mM 초기 화합물 모액으로부터 마스터 연속 희석 플레이트를 제조함으로써, 분석 준비 화합물 플레이트를 준비하였다. 상기 마스터 연속 희석 플레이트로부터, 167 nL의 목적 화합물 농도를 음향 분배를 사용하여 상기 분석 준비 플레이트로 전달하였다. 상기 플레이트를 필요할 때까지 -20℃에서 동결시켰다. 정제된 HbS-O2(즉, 옥시 HbS)를 100 mM 칼륨 포스페이트 완충액(pH = 7.4) 중 3 uM로 희석하였다. 50 uL의 3 uM 모액을 상기 분석 준비 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 기계적으로 8회 혼합하였다. 혼합 후, 상기 플레이트를 덮고, 적당히 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 후, 상기 플레이트를 2시간 동안 탈산소 환경(1% O2 미만)에 두고, 탈산소화된 HbS로의 전환을 시간의 함수로서 모니터링하였다. 산소화된 및 탈산소화된 형태의 헤모글로빈은 각각 415 및 430 nm에서의 소렛(Soret) 피크의 흡광도를 사용하여 검출하였으며, 흡광도 측정(광학 밀도, OD)은 0, 90 및 120분에서 수행하였다. 보정을 위한 배경 흡광도는 700 nm에서 수집하였다.
먼저, 각각의 시점에서 415 nm 및 430 nm 데이터로부터 700 nm에서의 기준 흡광도를 차감하고, 이어서 415/430nm 데이터의 비를 사용하여 데이터를 분석하였다(비 = [(OD415-OD700)/(OD430-OD700)]. 시간 0에서의 사전 계산으로부터의 비와 관심 시점의 비를 사용하여(효과시간 x = 비시간 x/비시간 0), 각각의 시점에서의 효과를 계산하였다. 효과%는, 화합물 대 HbS 만의 효과를 양성 대조 화합물 투카레솔(tucaresol)에 의해 관찰된 효과와 비교함으로써 계산하였다(효과% = [(효과시간 x 화합물 - 효과시간 x HbS)/(효과시간 x 투카레솔 - 효과시간 x HbS)] x 100). 데이터는 단일 포인트에 대한 효과%로 보고되었다. HbS 'R'-'T'전환의 50% 억제를 위한 화합물의 농도(IC50(uM))는, 다양한 화합물 농도에서의 효과%를 기초로 한다. 본 발명의 화합물에 대한 IC50(uM) 값은 하기 표 4에 제시된다.
HbA를 사용한 동시-결정화
실시예 58의 화합물과 헤모글로빈(Hb)의 결합을 동시-결정화 실험을 통해 추가로 조사하였다. HbS와 HbA의 구조적 및 기능적 유사성 및 구조 연구에 필요한 다량의 물질을 고려하여, 정제된 HbA를 본 연구에 사용하였다.
HbA를, 실시예 58과 함께, 공개된 프로토콜에 따라 결정화시켰다(문헌[Lee et al. "Crowning proteins: modulating the protein surface properties using crown ethers Angew Chem Int Ed Engl 2014; 53(48):13054-13058] 참조). 간략히, 20 mM Tris-HCl(pH 8.0) 중 20 mg/mL HbA를 동일한 부피의 50 mM 18-크라운-6 용액과 혼합하고, 20분 동안 20℃에서 배양하였다. 이어서, 실시예 58을 1.5 mM의 최종 농도로 가하고, 추가로 1시간 동안 추가로 배양하였다. 정체 적제 증기 확산법(hanging drop vapor diffusion method)을 사용하여, 0.1 M 트리스-HCl(pH 8.0), 0.2 M Li2SO4 및 30 내지 32% PEG 3350을 포함하는 저장 용액을 동일한 부피의 단백질과 혼합함으로써, 20℃에서 결정화를 수행하였다. 결정은 약 2일 내에 이의 최대 크기로 성장하였으며, 이 결정을 10 mM 실시예 58과 함께 밤새 더 침지시켰다. 회절 데이터는 아르곤 내셔날 래버러토리 어드밴스드 포톤 소스(Argonne National Laboratory Advanced Photon Source), 빔라인(beamline) 17-ID에서 수집하였다. 데이터를 오토프록(autoPROC)(글로벌 패이싱 리미티드(Global Phasing Limited))를 사용하여 처리하고, 3WHM(PDB 코드)을 시작 모델로서 사용하여 구조를 분석하였다. COOT(문헌[Emsley P, Cowtan K. "Coot: model-building tools for molecular graphics", Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2004; 60(Pt 12 Pt 1):2126-32] 참조) 및 부스터(BUSTER)(글로벌 패이싱 리미티드)를 사용하여 모델 구축 및 정밀분석을 수행하였다. 상기 구조의 최종 해상도는 1.85 옹스트롬(Å)이었다.
인간 HbA와의 복합체 상태인 실시예 58의 고분해능(1.85Å) 공-결정 구조는, 실시예 58(Ex 58)이 Hb의 산소화된(R 상태) 형태에 결합하고, 2 : 1의 화합물 대 Hb 사량체 화학량론을 갖는 디토픽(ditopic) 방식으로 이루어짐을 나타낸다. 이러한 구조적 연구는, 결합 상호 작용 및 본 발명의 화합물에 대해 제안된 작용 메커니즘(즉, HbS의 산소화된 상태(R 상태)의 안정화 및 이에 따른 중합 지연)과 관련하여 상기 표 4에 보고된 데이터와 일치한다.
HbS 중합 분석
본 분석은, 다양한 HbS 점유도에서 본 발명의 화합물에 의한 HbS 중합 억제 정도를 결정하는데 사용된다. 본 분석에 사용되는 방법은 허(He) 및 러셀(Russell)의 문헌(문헌[He, Z. and J. E. Russell, "A high-Throughput Microplate Method for Assessing Aggregation of Deoxygenated Hemoglobin S Heterotetramers in Vitro", Anal Biochem 306(2): 349-352 (2002)] 참조)에 기술된 방법을 채택하였다.
정제된 HbS를 1.25 M 칼륨 포스페이트(pH = 7.4)로 교환하고, 1.1 mM로 농축하였다. 헤모글로빈 농도를 0.15 mM로 고정하고, HbS를 1.25M 칼륨 포스페이트(pH = 7.4)를 사용하여 적절한 농도로 희석하였다. 본 발명의 화합물을 0.03 mM(10%), 0.075 mM(25%) 및 0.15 mM(50%) 농도로 0.15 mM HbS에 가했다. 상기 화합물은 디토픽 결합제이기 때문에, 상기 농도를 2배로 하여 피복율(%)을 계산하였다(즉, 0.15×0.5 = 0.075×2 = 0.15). DMSO 농도를 모든 화합물 농도뿐만 아니라 비-화합물 대조군 및 HbA에 대해서도 매칭하였다. 배양 후, 33.5 μL의 HbS 용액을 코스타(Costar) 96-웰 반-면적 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 탈산소화를 유도하기 위해, 1.25 M 칼륨 포스페이트 중에 제조된 16.5 μL의 1M 나트륨 다이티오나이트를 330 mM의 최종 분석 농도로 각각의 웰에 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 재산소화를 방지하기 위해, 각각의 웰의 용액의 위쪽을 50 μL의 미네랄 오일로 덮고, 상기 플레이트를 4℃에 5분 동안 두었다. 저온 배양 후, 상기 플레이트를 37℃로 평형화된 분광 광도계에 놓고, 중합 공정(온도 점프)을 개시하였다. 700 nm에서 40분 동안 반응을 모니터링하고, 30초마다 데이터 포인트를 수집하였다. 각각의 조건에 대해 4개의 웰을 사용하고, 분석을 위해 매 시점에서의 데이터를 평균내었다. 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)을 사용하여 데이터를 분석하였으며, 이어서 V50(t1/2)을 지연 시간으로 사용하는 볼츠만(Boltzman) 시그모이드 방정식에 피팅하였다. DMSO를 초기 지연 시간으로 사용하여 변화%를 계산하였다. 변화%에서의 오류는, 볼츠만 시그모이드 방정식에 피팅할 때 생성된 V50 오류를 사용하여 절충하였다(compounded).
HbS 점유율(%)(% HbS Occ)의 함수로서 지연 시간을 증가시켜 측정된 HbS 중합에서의 지연이, 10%, 25% 및 50% HbS 점유율에 대한 지연 시간(DT)의 증가로서 하기 표 5에 보고된다(n = 3).
HbS 중합의 높은 농도 의존성은, 더 높은 HbS 점유 수준에서 상기 효과의 비선형성을 설명하는 것이다.
전혈 산소 친화도 분석
산소 친화도는, Hb가 용액 중에서 산소를 결합하고 방출하는 능력을 나타내는 지표이다. 이는, 제시된 산소 농도에서 존재하는 산소화된 및 탈산소화된 Hb의 %를 측정함으로써 전혈 내에서 결정될 수 있다. 산소 친화도는, p50(용액 내 Hb의 50%가 결합 산소를 가질 때의 산소 분압), 또는 p20(용액 내 Hb의 20%가 결합 산소를 가질 때의 산소 분압)으로서 표시된다. 전혈 내 Hb의 산소화된 상태의 안정화는, p20 및 p50 값이 더 낮은 산소 분압쪽으로 이동함으로써 입증된다.
산소 친화도에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 결정하기 위해, 헤메옥스(Hemeox) 분석기(티씨에스 사이언티픽(TCS Scientific))를 사용하여 인간, 개 및 마우스 전혈에서 p50 및 p20을 측정하였다. 상기 혈액을 본 발명의 화합물로 1 mm 농도로 스파이킹하고(spiked), 일정한 회전 하에 25℃에서 1시간 동안 배양하였다. 전혈 내 헤모글로빈 점유율이 약 20%가 되도록 1 mM의 화합물 농도를 선택하였다. 동일한 농도의 DMSO를 갖지만 상기 화합물은 갖지 않는 대조군은 동시에 동일한 방식으로 배양하였다. 배양에 이어, 상기 샘플은 헤메옥스 분석기를 사용하여 산소 친화도에 대해 즉시 분석하였다. 50 μL의 혈액 샘플을, 37℃로 사전-항온처리된 5 mL의 헤메옥스 완충액(티씨에스 사이언티픽)에 희석하였다. 희석에 이어, 상기 샘플을 분석 챔버에 적재하고, 압축 공기를 사용하여 완전히 산소화시켰다. 상기 샘플이 150 torr 초과의 pO2에 도달하였을 때, N2로 스위칭함으로써 측정을 개시하고, 분압의 함수로서 옥시헤모글로빈%를 기록하였다. 각각의 샘플의 p20 및 p50을 기기 판독 값으로부터 기록하였다. 데이터는, 하기 계산에 따라 DMSO에 대한 백분율(%) 변화로서 보고된다.
본 발명의 화합물은, 하기 표 6에 제시되는 바와 같이 인간, 개 및 마우스의 전혈에서 p20 및 p50을 감소시켰다(샘플은 적어도 n = 2로 수집됨).
생체내 연구
마우스 모델
본 발명의 화합물의 효과를, 단일 투여 연구에서 수컷 겸상 타운즈(Townes) 마우스에서 평가하였다. 본 발명의 화합물을 하기 표 7, 8 및 9에 제시되는 양으로 투여하고, 경구 위관 영양법을 후속하였다. 대조군 마우스는 비히클을 수용하였다. 혈액(50 μL)을 0.5시간, 1시간, 4시간, 7시간, 10시간 및 24시간에 채취하였다. 전혈 노출을 측정하기 위해 20 μL의 샘플을 사용하였다. 0.5 시간에 채혈 한 혈액은 또한 세포 겸상적혈구화에 대해 평가하였다.
처리된 동물로부터의 적혈구(RBC)를 24-웰 플레이트에서 300 μL 헤메옥스 용액을 사용하여 약 107 세포/mL로 희석하고, 5% CO2 및 3% O2의 저산소 상태 챔버에서 4시간 동안 배양하였다. 이어서, 상기 세포를 겸상적혈구화 고정액 내에서 30분 동안 실온에서 고정하고, TER119 알렉사(alexa) 488 접합된 항체(바이오레전드(BioLegend))로 실온에서 30분 동안 염색하고, 세척하고, 200 μL의 헤메옥스 완충액(티씨에스 사이언티픽)을 사용하여 50,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(버전 5)을 사용하여 데이터를 시각화되었다. 결과는 평균±평균의 표준 오차(SEM)로 표시된다. 비-매개변수 일원 분산 분석(ANOVA) 및 이어서 던네트(Dunnett)의 다중 비교를 사용하여 통계 분석을 수행하였다. p가 0.01 미만인 경우, 유의성이 인정되었다.
만성 투여 연구를 위해, 6 내지 8마리 마우스(타운즈 SCD 마우스)에 비히클 또는 비히클 중 본 발명의 화합물을 하기 표 7, 8 및 9에 제시되는 양으로 하루 두 번(BID) 투여하였다. 15일의 투여 후, 모든 동물로부터 혈액 샘플을 수집하고, 헤메옥스 분석기를 사용하여 분석을 실행하여 산소 친화도 곡선을 생성하고, 이덱스(Idexx) 혈액 분석기를 사용하여 완전한 혈액 분석을 수행하고, 전술된 바와 같이 겸상적혈구화를 평가하였다. 알앤디 시스템스(R&D systems)로부터의 ELISA(효소 결합 면역흡착 분석(enzyme-linked immunosorbent assay))에 의해, 용해성 혈관 접착 분자 1 수준(sVCAM1)을 평가하였다. 결과는 하기 표 7, 8 및 9에 제시된다.
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
X는,로부터 선택되는, 아미노-치환된 나프티리딘 또는 퀴놀린이고, 이때 상기 나프티리딘의 우측 고리는 임의적으로 R1로 치환되고, 상기 퀴놀린의 우측 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 R1로 독립적으로 치환되고;
Y는 CH 또는 N이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐; CN; 임의적으로 OH로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 CONR4R5이고;
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1 또는 2개의 N을 함유하고 임의적으로 R6으로 치환된 5원 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
R2는 H; OH; 임의적으로 OH 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬; 임의적으로 OH 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬옥시; CO2R4; CONR4R5; SO2NR4R4; NR4SO2(C1-C4)알킬; 또는 옥사다이아졸론이고;
R3은 H 또는 할로겐이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 H; 임의적으로 OH, O(C1-C4)알킬 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬; SO2(C1-C4)알킬; 또는 임의적으로 OH로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이고;
R6은, 임의적으로 OH, CO2R4 또는 CONR4R5로 치환된 (C1-C4)알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
X가,으로부터 선택된 아미노-치환된 퀴놀린인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 2 항에 있어서,
X가,로부터 선택된 아미노-치환된 퀴놀린인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 3 항에 있어서,
X가, 아미노-치환된 퀴놀린인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 3 항에 있어서,
X가, 아미노-치환된 퀴놀린인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,
X가,로부터 선택된 아미노-치환된 나프티리딘인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, CN, CH3 또는 CONH2인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 7 항에 있어서,
각각의 R1이 독립적으로 F, Cl 또는 CONH2인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 CH인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 N인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
R2 및 R3이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,로부터 선택된 5원 헤테로아릴을 형성하는, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 11 항에 있어서,
R2 및 R3이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,로부터 선택된 피라졸릴을 형성하는, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 9 항에 있어서,
R2가, CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬; CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬옥시; CO2R4; CONR4R5; SO2NR4R4; 또는 옥사다이아졸론인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 10 항에 있어서,
R2가 H; OH; OH로 치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알킬옥시; OH 또는 CO2R4로 치환된 (C1-C4)알킬옥시; CO2R4; 또는 CONR4R5인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물이,
3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산;
6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올;
(S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온; 및
2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 18 항에 있어서,
상기 화합물이 3-{(1S)-1-[(2-아미노-6,8-다이플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-4-(1H-피라졸-1-일)벤조산인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 18 항에 있어서,
상기 화합물이 6-{(1S)-1-[(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시]에틸}-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-올인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 18 항에 있어서,
상기 화합물이 (S)-6-(1-((2-아미노-6-플루오로퀴놀린-3-일)옥시)에틸)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 18 항에 있어서,
상기 화합물이 2-아미노-7-플루오로-3-{(1S)-1-[5-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]에톡시}퀴놀린-6-카복사마이드인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 23 항에 있어서,
하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
HbS 조절제가 처방되는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 26 항에 있어서,
상기 HbS 조절제가 처방되는 장애가 겸상 적혈구 질환(SCD)인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염. - HbS 조절제가 처방되는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 인간 또는 동물에서 HbS 조절제가 처방되는 장애의 치료 방법으로서, 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
또다른 약리학적 활성 화합물 또는 2개 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 조합된, 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용가능한 염.
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