TW201439090A

TW201439090A - 咪唑並吡啶化合物

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Publication number: TW201439090A
Application number: TW102143539A
Authority: TW
Inventors: Toshio Kurosaki; Tsubasa Watanabe; Kazuhiko Ohne; Hiroki Ishioka; Eisuke Nozawa; Takeshi Hanazawa; Shinichiro Hachiya; Hiroshi Shibata; Yuji Koga; Ryo Mizoguchi
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2012-11-30
Filing date: 2013-11-28
Publication date: 2014-10-16
Also published as: KR20150090157A; EA201591050A1; JPWO2014084312A1; EA027909B1; HK1212984A1; EP2927231B1; WO2014084312A1; PL2927231T3; BR112015012571B1; EP2927231A4; ES2644611T3; PT2927231T; IL238874A0; ZA201503794B; CA2891976C; US20150232464A1; BR112015012571A2; US9278968B2; JP6056872B2; MX2015006856A

Abstract

本發明為提供一種具有sGC活化作用，以cGMP訊號之改善為準之種種心血管疾病的治療或預防用醫藥組成物。更詳細為發現於咪唑並〔1,2-a〕吡啶骨架的第3位具有胺基甲醯基，第8位具有介著伸甲基氧基所結合之特定環基的咪唑並〔1,2-a〕吡啶化合物或其鹽為具有sGC活化作用，作為與Sgc有關的種種心血管疾病，特別作為末梢動脈疾病、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、高血壓症及肺高血壓症之治療或預防用醫藥組成物的有效成分為有用而完成本發明。

Description

咪唑並吡啶化合物

本發明係關於具有可溶性鳥苷酸鳥苷酸(sGC)活化作用，以環狀鳥苷單磷酸(cGMP)訊號的改善準，作為種種心血管疾病的治療或預防用醫藥組成物之有效成分為有用的咪唑並〔1,2-a〕吡啶化合物。

cGMP為重要細胞內傳訊者，已知介著cGMP依賴性蛋白激酶、磷酸二酯酶及離子通道之調節，與如平滑肌肉細胞之弛緩及增殖、血小板凝集及接著、以及神經細胞之訊號傳達一般的種種生理現象的控制相關。已有報告記載該cGMP作為對種種細胞外及細胞內刺激之應答，藉由鳥苷三磷酸(GTP)，以鳥苷酸環化酶生成觸媒。至今對於鳥苷酸環化酶有二種群組的報告。即，藉由經肽性傳訊者(例如心房鈉利尿肽或腦鈉利尿肽等)被刺激之膜結合性鳥苷酸環化酶、及一氧化氮(NO)之sGC。

對於sGC，已知有以下者。即sGC在活體恆常性維持上扮演著非常重要角色，其為情報傳達物質的NO之最重要標的分子之一，形成NO/sGC/cGMP系。本酵素成為二種亞單位，含有1個異二聚物及1個血紅素的事已被揭示，血紅素對於活化機制而言扮演著中心角色。考慮到NO因結合於血紅素之鐵原子上，可能使酵素之活性結構產生變化。因此，在不含血紅素之酵素調製物中，並未受到NO之刺激。一氧化碳(CO)亦可結合於血紅素之中心鐵原子，但藉由CO之刺激比藉由NO之刺激更顯著低。

sGC係由α及β亞單位所成，在序列、組織特異性分布、及相異成長段階的相關表現上，彼此為相異的幾種亞單位之亞型已被揭示。各亞單位之分布係由含人類之哺乳類進行研究，α 1及β1亞單位幾乎在臟器內表現，這些α 1β1之形狀為產生功能性之異二聚物的模式係為廣為人知。已有報告記載與α 1β1相比較僅在少數臟器中確認到α 2亞單位。α 2亞單位在腦、肺、大腸、心臟、脾臟、子宮及胎盤中比α 1表現更多。稱為α 3及β3之亞單位係由人類腦所分離出，但與α 1及β1相同。且在最近研究中有含插入觸媒性區域中之α 2i亞單位。此等所有亞單位在觸媒性區域中顯示高同源性。

已有報告記載對於高血糖、脂質異常、高血壓等疾病條件下，因自由基產生增加等原因，引起NO等之sGC活化因子的生成抑制、或者分解促進。sGC活化因子的減少會引起NO/sGC/cGMP訊號減弱，例如會引起血壓上昇、血小板活化、或細胞增殖及細胞接著之增加。作為結果，會引起種種心血管疾病，即引起高血壓症(含有肺高血壓症)、粥樣硬化性動脈硬化症、腰部脊柱管狹窄症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、安定或者不安定狹心症、心臟衰竭、血栓症、腦中風、性功能障礙等。因此，可藉由以sGC活化作為機制的新藥劑使cGMP生產正常化，期待使用於相關疾病的治療或預防上。

作為sGC活化劑，例如已知有依賴後述NO提供體等血紅素基使sGC活化的「血紅素依賴性活化劑」與不依賴血紅素基的「血紅素非依賴性活化劑」(非專利文獻1)。

欲使sGC活化，至今廣泛使用稱為如有機硝酸鹽之NO提供體的一群化合物。這些化合物為藉由在體內進行代謝而產生NO，該NO藉由結合於血紅素中心鐵原子而使sGC活化的血紅素依賴性活化劑。然而，NO提供體不僅具有副作用且具有表現耐性而減少效果等重大缺點，故可望不具有這些缺點之新sGC活化劑產生。

作為sGC活化作用之化合物，例如已有以下式(a)~(c)的化合物(專利文獻1)。

(式(a)的化合物為吡唑並〔3,4〕縮合二環性化合物，式(b)及(c)的化合物為咪唑並〔1,5〕縮合二環性化合物。又，對於式(a)~(c)中任一中Q表示取代雜環。詳細內容參考該文獻)。

該文獻中皆無揭示且無暗示有關具有咪唑並〔1,2-a〕吡啶骨架之化合物。

作為其他使sGC活化之化合物的吡唑衍生物或吡唑並〔3,4-b〕吡啶衍生物已揭示於國際公開公報WO2000/06569、WO2000/21954、WO2001/83490、WO2003/004503、WO2003/095451、WO2003/086407、WO2003/097063、WO2007/124854、WO2007/128454、WO2008/031513、WO2008/061657、WO2010/078900、WO2010/079120、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/004259、WO2012/010576、WO2012/010577、WO2012/010578、WO2012/028647、WO2012/059548、WO2012/059549、WO2012/143510、WO2012/152629、WO2012/152630、WO2013/004785、WO2013/030288、WO2013/104597、WO2013/104598及WO2013/104703。然而這些文獻皆未揭示且記載有關具有咪唑並〔1,2-a〕吡啶骨架之化合物。

且作為sGC活化劑已記載於下述式(d)的化合物(專利文獻2)。

(式中，Z為O、S或N(R₇)，、R₇為H或烷基，R₆為芳基、芳基烯基、雜環、-(烯基)-(雜環)、或雜環烷基。詳細情形參考該文獻。)

然而該文獻中未記載且無揭示具有咪唑並〔1,2-a〕吡啶骨架之化合物。

其他作為sGC活化劑，已記載於1H-吡唑-5-羧酸衍生物(專利文獻3)、聯芳基衍生物(專利文獻4)、及苯甲基吲哚衍生物(非專利文獻2)。

又，作為具有咪唑並〔1,2-a〕吡啶骨架之化合物，例如已有作為H⁺/K⁺-ATPase阻斷劑，對消化管潰爛之治療有用的下述式(e)之化合物被揭示(非專利文獻3)。

(式中，R表示取代烷氧基，R^’表示H或苯乙基，R²表示H或低級烷基，R³表示取代烷基等。詳細情形參考該文獻)

該文獻並非揭示或記載sGC活化劑者，於式(e)的化合物的R³中未含有胺基羰基。

又，作為緩激肽拮抗劑，已有對過敏、發炎、疼痛等治療有用之下述式(f)的化合物被揭示(專利文獻5)。

(式中，R¹~R³各表示氫或低級烷基等，R⁴表示可具有適當取代基之芳基等，Q表示O或NH等，X¹表示N或C-R⁵，Y¹及Y²各表示單鍵或低級伸烷基，環A表示6員環之種種含氮雜環。詳細情形參考該文獻。)

該文獻並非揭示或記載sGC活化劑者，又式(f)的化合物之R¹中未含胺基羰基。

又，具有H⁺/K⁺-ATPase阻斷活性之對胃酸分泌抑制有用之下述式(g)的化合物亦被揭示(專利文獻6)。

(式中，R¹為CH₃或CH₂OH，R²及R³各為低級烷基，R⁴為H或鹵素，R⁵為H、鹵素或低級烷基，X為NH或O。詳細情形參考該文獻)

該文獻並非揭示或記載sGC活化劑者，且於式(g)的化合物之R¹中未含胺基羰基。

又，作為心離子通道調整劑及抗不整脈劑已有下述式(h)的化合物被揭示(專利文獻7)。

(式中，R₂、R₁₅、R₁₆及R₁₈為Br、Cl、F、羧基、H、-OH、羥基甲基等，R₁為H、C_1-6烷基、芳基、苯甲基等。詳細情形參考該文獻)

該文獻並非揭示或記載sGC活化劑者，又於式(h)的化合物之R₁₆中未含胺基羰基。

又，作為細菌感染症，特別作為結核治療藥有用之下述式(i)的化合物已被揭示(專利文獻8)。

(式中，X、Y及Z為CH等，n為0~3，m為0~4，R¹為-C(O)N(R⁴)₂等，R²為C_1-10烷基等，R³為-OR⁶等，R⁶為可被取代之C_1-10烷基等。詳細情形參考該文獻)

該文獻中，X、Y及Z為CH，n為0，R¹為-C(O)N(R⁴)₂，R²為C_1-10烷基，m為1，R³為-OR⁶，且R⁶為H、甲基或二氟甲基之化合物已具體被揭示。然而該文獻並未揭示或暗示sGC活化劑。

又，具有sGC活性，對心血管疾病，特別為末梢動脈疾病所引起的間欠性跛行及嚴重肢體缺血、以及高血壓症等為有用之下述式(j)的化合物亦被揭示(專利文獻9)。

(式中，A¹為可被取代之環烷基或可被取代之芳基等，R¹為H等，R²為R⁰等，R⁰為低級烷基，R³為H等，R⁴為-Y-A²等，Y為可被取代之C_1-10伸烷基等，A²為可被取代之雜芳基。詳細情形參考該文獻)

[先行技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2008/031513號說明書

[專利文獻2]國際公開第2003/076408號說明書

[專利文獻3]國際公開第2000/027394號說明書

[專利文獻4]國際公開第2001/032604號說明書

[專利文獻5]特開平7-242666號公報

[專利文獻6]國際公開第1998/37080號說明書

[專利文獻7]國際公開第2001/096335號說明書

[專利文獻8]國際公開第2011/113606號說明書

[專利文獻9]國際公開第2012/165399號說明書

[非專利文獻1]Journalof Cardiovascular Pharmacology、2010年、56卷、229頁

[非專利文獻2]Blood、1994年、84卷、4226頁

[非專利文獻3]Journalof MedicinalChemistry、1985年、28卷、876頁

本發明為提供一種具有sGC活化作用，以cGMP訊號之改善為基礎，含有作為種種心血管疾病的治療或預防用醫藥組成物之有效成分為有用的咪唑並〔1,2-a〕吡啶化合物之醫藥組成物。

本發明者們對於具有sGC活化作用之化合物進行詳細檢討結果，發現於第3位具有胺基甲醯基，於第8位具有介著伸甲基氧基而結合之特定環基的咪唑並〔1,2-a〕吡啶化合物或其鹽具有sGC活化作用，可作為有關sGC之種種心血管疾病，特別作為末梢動脈疾病、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、高血壓症及肺高血壓症之治療或預防用醫藥組成物的有效成分為有用，而完成本發明。

且，本發明的式(I)所示化合物對於該取代基A¹為環基之點來看，與上述專利文獻8所揭示的具體化合物在結構上相異。

又，作為本案之優先權主張的基礎申請案係於上述專利文獻9之公開前進行者。

即，本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽、以及式(I)的化合物或其鹽及製藥學上被許可的賦形劑之醫藥組成物。

(式中，A¹為環己基、以1~3個F所取代之苯基或3-氟吡啶-2-基、R為下述式(i)~(vii)中任一所示基，

R¹為無取代或者由選自D群之相同或相異的1~4個取代基所取代之含有選自氧、硫及氮的1~4個雜原子之5至6員雜芳基，但並未有無取代之吡啶的情況，D群為，選自OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代的低級烷基；由選自-O-(OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基)；R⁰；OH；OR⁰；COOH；COOR⁰；CONH₂；CONHR⁰；CON(R⁰)₂；NH₂；NHR⁰；N(R⁰)₂；CN；碳數3~8的環烷基；鹵素及(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群，R⁰為相同或相異之低級烷基，R²為，由選自OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基；由選自-O-(OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、 N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之低級烷基)；OH；OR⁰；COOR⁰；CONH₂；CONHR⁰；CON(R⁰)₂；NH₂；NHR⁰；N(R⁰)₂；CN；碳數3~8的環烷基；鹵素或四唑，R³為，無取代或者由選自D群的相同或相異之1~4個取代基所取代之含有選自氧、硫及氮之1~4個雜原子的5至6員雜芳基，但並未有無取代之吡啶基、呋喃基、噻吩基及4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基的情況，R⁴為，無取代或者由選自D群的相同或相異之1~4個取代基所取代之含有選自氧、硫及氮的1~4個雜原子之5至6員雜芳基；或由選自OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基；由選自-O-(OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基)；OH；OR⁰；COOR⁰；CONH₂；CONHR⁰；CON(R⁰)₂；NH₂；NHR⁰；N(R⁰)₂；CN；碳數3~8的環烷基；由鹵素及選自(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群的相同或相異之1~4個取代基所取代之苯基，但未有R⁴為無取代之吡啶基的情況，R⁵為H或R⁰，B為苯環或吡啶環， R⁶為無取代或者由選自D群的相同或相異之1~4個取代基所取代之含有選自氧、硫及氮的1~4個雜原子之5至6員雜芳基，而Me為甲基)

且，若無特別記載，本說明書中之化學式中的記號使用於其他化學式時，相同記號表示相同意思。

又，本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽之與sGC相關的心血管疾病治療或預防用醫藥組成物。即，該醫藥組成物為包含含有式(I)的化合物或其鹽之與sGC相關的心血管疾病治療或預防劑。

又，本發明為sGC在有關心血管疾病之治療或預防用醫藥組成物的製造上之式(I)的化合物或其鹽之使用、在與sGC有關的心血管疾病治療或預防之式(I)的化合物或其鹽之使用、有關包含將與sGC相關的心血管疾病治療或預防之式(I)的化合物或其鹽、及式(I)的化合物或其鹽之有效量投與於使用對象所成的與sGC相關之心血管疾病之治療或預防方法。且作為「對象」係指必須接受該治療或預防之人類或其他動物，作為某態樣為必須接受該治療或預防之人類。

式(I)的化合物或其鹽具有sGC活化作用，可作為與sGC相關的心血管疾病，例如高血壓症、粥樣硬化性動脈硬化症、腰部脊柱管狹窄症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、安定或者不安定狹心症、心臟衰竭、血栓症、腦中風、性功能障礙、肺高血壓症等治療或預防用醫藥組成物之有效成分使用。

[圖1]圖1表示實施例113的化合物之粉末X線衍射模式。

[圖2]圖2表示實施例115的化合物之粉末X線衍射模式。

[圖3]圖3表示實施例116的化合物之粉末X線衍射模式。

[圖4]圖4表示實施例117的化合物之粉末X線衍射模式。

[圖5]圖5表示實施例118的化合物之粉末X線衍射模式。

[實施發明之形態]

以下詳細說明本發明。

本說明書中，所謂「心血管疾病」為以心臟及血管等循環器之病變為基礎的疾病。彼等中所謂「與sGC相關的心血管疾病」中，已知有與NO/sGC/cGMP系相關者，其為藉由sGC活化進行治療或預防之心血管疾病，例如為高血壓症、肺高血壓症、粥樣硬化性動脈硬化症、腰部脊柱管狹窄症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、安定或者不安定狹心症、心臟衰竭、血栓症、腦中風、性功能障礙等。其中，作為末梢動脈疾病，可舉出阻塞性血栓性血管炎、末梢動脈阻塞症、雷諾氏病或雷諾氏症候群。

所謂「末梢動脈疾病」表示藉由動脈硬化、血栓形成等原因使動脈變狹窄．阻塞，於末梢，特別為下肢會陷入血液阻斷之狀態，呈現寒冷感、間歇性跛行、疼痛、嚴重肢體缺血(下肢之潰爛．壞死)等症狀之疾病。對於末梢動脈疾病之診斷與治療之方針，可參照下述文獻。

．Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 2007, 33(1),S1

作為「間歇性跛行」之態樣為末梢動脈疾病所引起的間歇性跛行，作為另一態樣為末梢動脈阻塞症所引起的間歇性跛行。

作為「嚴重肢體缺血」之態樣為末梢動脈疾病所引起的嚴重肢體缺血，作為另一態樣為末梢動脈阻塞症所引起的嚴重肢體缺血。

又，作為「與sGC有關的心血管疾病」之另一態樣為高血壓症或肺高血壓症。

作為上述「高血壓症」之態樣為本態性高血壓症、血壓日內變動異常、腎實質性高血壓症、腎血管性高血壓症、原發性醛固酮增多症、庫欣氏症候群、褐色脂肪瘤、或內分泌疾病所引起的高血壓症。

作為上述「肺高血壓症」之態樣為肺動脈性肺高血壓症、心疾病所引起的肺高血壓症、慢性阻塞性肺疾病或者間質性肺疾病等肺疾病所引起的肺高血壓症、慢性血栓性或者阻塞性疾病所引起的肺高血壓症。

作為本發明醫藥組成物之用途為阻塞性血栓性血管炎、末梢動脈阻塞症、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症，作為另一態樣為末梢動脈疾病所引起的間歇性跛行或嚴重肢體缺血，又作為另一態樣為末梢動脈疾病所引起的間歇性跛行，再另一態樣為末梢動脈疾病所引起的嚴重肢體缺血。

所謂「低級烷基」為自直鏈或分支狀的碳數1至6(以下簡稱為C_1-6)的飽和烴除去1個任意氫原子的一價基，具體為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。作為另一態樣為C_1-4烷基，作為其他態樣為甲基、乙基、n-丙基或異丙基。

所謂「碳數3~8的環烷基」為3至8員之單環飽和烴環基，具體可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，作為其中態樣為碳數3~6的環烷基，作為其他態樣為環丙基。

所謂「鹵素」為F、Cl、Br、或I，作為其中態樣為F或Cl，作為其他態樣為F。

所謂「鹵素低級烷基」為由1個以上鹵素所取代之C_1-6烷基。作為其他態樣為由1~5個鹵素所取代之低級烷基，作為另一其他態樣為三氟甲基，又作為更其他態樣為二氟甲基。

所謂「含有選自氧、硫及氮之1~4個雜原子之5至6員雜芳基」，具體為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基等。作為其他態樣有吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。作為又其他態樣有噻唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基及四唑。作為更其他態樣有四唑、1,3,4-噁二唑基及1,3,4-噻二唑基。又作為更其他態樣有四唑。又作為更其他態樣有1,3,4-噁二唑基。又作為更其他態樣有1,3,4-噻二唑基。

對於A¹，作為「由1~3個F所取代之苯基」，例如為2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,6-三氟苯基等。作為其中態樣為2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基，作為其他態樣為2,3-二氟苯基，作為另一其他態樣為2,6-二氟苯基。

本發明之式(I)的化合物或其鹽中的其中態樣如以下所示。

(1)A¹為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基之化合物或其鹽。作為其他態樣，A¹為環己基或2,6-二氟苯基之化合物或其鹽。作為另一其他態樣，A¹為2,6-二氟苯基之化合物或其鹽。

(2)R為(i)、(ii)或(iv)中任一所示基的化合物或其鹽。作為其他態樣，R為(i)、(iii)或(iv)中任一所示基之化合物或其鹽。作為另一其他態樣，R為(i)或(iv)所示基之化合物或其鹽。又作為另一其他態樣，R為(iv)所示基之化合物或其鹽。

(3)R¹由選自R⁰、OR⁰、鹵素低級烷基、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基的化合物或其鹽。作為其他態樣，R¹由選自甲基、乙基、甲氧基、環丙基、二氟甲基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基的化合物或其鹽。作為另一其他態樣，R¹為由選自甲基、二氟甲基及鹵素所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之吡啶基、噻唑基或四唑的化合物或其鹽。又作為另一其他態樣，R¹由二氟甲基所取代之四唑的化合物或其鹽。

(4)作為R²為F、CH₂OH、CONHMe或CON(Me)₂之化合物或其鹽。作為其他態樣，R²為F或CH₂OH之化合物或其鹽。作為另一其他態樣，R²為F之化合物或其鹽。

(5)R³為由選自，由選自OH、OR⁰及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基、碳數3~8的環烷基、R⁰及OR⁰的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噁二唑基或四唑之化合物或其鹽。作為其他態樣，R³由選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、甲氧基、羥基乙基及甲氧基乙基所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,3,4-噁二唑基或四唑之化合物或其鹽。作為另一其他態樣，R³由乙基或二氟甲基所取代之四唑的化合物或其鹽。

(6)R⁴為無取代或者由選自D¹群的相同或相異之1~3個取代基所取代之嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；由選自D¹群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基；或由選自，由選自OH、NH₂及N(R⁰)₂所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基、-O-(由OH所取代之低級烷基)、OR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、CN、鹵素及(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群的相同或相異之1~4個取代基所取代之苯基，其中D¹群為由選自OH、OR⁰及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基、R⁰及碳數3~6的環烷基所成群之化合物或其鹽。

作為其他態樣，R⁴各為無取代之嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；由選自甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基及環丙基甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；或由選自CN、CH₂OH、CONH₂、F及(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之苯基的化合物或其鹽。

作為另一其他態樣，R⁴各為無取代之嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；或由選自甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基及環丙基甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基之化合物或其鹽。

又作為另一其他態樣，R⁴為由選自甲基、乙基、羥基甲基、二氟甲基及三氟甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；或由1~2個F所取代之苯基的化合物或其鹽。

又作為另一其他態樣，R⁴為由選自甲基、乙基及二氟甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之噻唑基、四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基之化合物或其鹽。

又作為另一其他態樣，R⁴為由選自甲基或二氟甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基的化合物或其鹽。

又作為另一其他態樣，R⁴為由甲基所取代之1,3,4-噻二唑基的化合物或其鹽。

又作為另一其他態樣，R⁴為由甲基所取代之1,3,4-噁二唑基的化合物或其鹽。

又作為另一其他態樣，R⁴為由二氟甲基所取代之四唑的化合物或其鹽。

(7)R⁵為H或甲基，B為苯環或吡啶環之化合物或其鹽。

(8)R⁶為無取代或者由相同或相異之1~2個R⁰所取代之吡啶基或噻唑基的化合物或其鹽。作為其他另一態樣，R⁶為無取代或者由1~2個甲基所取代之吡啶基或噻唑基的化合物或其鹽。

(9)上述(1)~(8)所記載之基中二個以上的組合之化合物或其鹽。

本發明中如上述(9)所記載，包含上述(1)~(8)所記載之態樣中任意二個以上之組合的化合物或其鹽，作為該具體例可舉出以下態樣。

(10)A¹為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基， R¹為由選自R⁰、OR⁰、鹵素低級烷基、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基，R²為F、CH₂OH、CONHMe或CON(Me)₂，R³為由選自，由選自OH、OR⁰及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代的低級烷基、碳數3~8的環烷基、R⁰及OR⁰所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噁二唑基或四唑，R⁴為無取代或者由選自D¹群的相同或相異之1~3個取代基所取代之嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；由選自D¹群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基；或由選自，由選自OH、NH₂及N(R⁰)₂所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基、-O-(由OH所取代之低級烷基)、OR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、CN、鹵素及(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群的相同或相異之1~4個取代基所取代之苯基，D¹群為由選自OH、OR⁰及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基、R⁰及碳數3~6的環烷基， R⁵為H或甲基，R⁶為無取代或者由相同或相異之1~2個R⁰所取代之吡啶基或噻唑基之式(I)記載的化合物或其鹽。

(11)R¹為由選自甲基、乙基、甲氧基、環丙基、二氟甲基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基，R²為F或CH₂OH，R³為由選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、甲氧基、羥基乙基及甲氧基乙基所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,3,4-噁二唑基或四唑，R⁴各為無取代之嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；由選自甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基及環丙基甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；或由選自CN、CH₂OH、CONH₂、F及(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之苯基，R⁶為無取代或者由1~2個甲基所取代之吡啶基或噻唑基的(10)所記載之化合物或其鹽。

(12)R為式(iv)所示基，R⁴各為無取代之嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；或、由選自甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基及環丙基甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基的(11)所記載的化合物或其鹽。

(13)A¹為2,6-二氟苯基，R為式(i)、(iii)或(iv)中任一所示基，R¹為由選自甲基、二氟甲基及鹵素所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之吡啶基、噻唑基或四唑，R³為由乙基或二氟甲基所取代之四唑，R⁴為由甲基、乙基、羥基甲基、二氟甲基及三氟甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；或由1~2個F所取代之苯基的(11)所記載的化合物或其鹽。

(14)A¹為2,6-二氟苯基，R為式(i)、(ii)或(iv)中任一所示基， R¹為由二氟甲基所取代之四唑，R²為F，R⁴為由選自甲基、乙基及二氟甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之噻唑基、四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基的(11)所記載的化合物或其鹽。

(15)A¹為2,6-二氟苯基，R為式(i)或(iv)中任一所示基，R¹為由二氟甲基所取代之四唑，R⁴為由選自甲基或二氟甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基的(11)所記載的化合物或其鹽。

(16)R為式(i)所示基，R¹為由二氟甲基所取代之四唑的(15)所記載的化合物或其鹽。

(17)R為式(iv)所示基，R⁴為由甲基所取代之1,3,4-噻二唑基的(15)所記載的化合物或其鹽。

(18)R為式(iv)所示基，R⁴為由甲基所取代之1,3,4-噁二唑基的(15)所記載的化合物或其鹽。

(19)R為式(iv)所示基，R⁴為由二氟甲基所取代之四唑的(15)所記載的化合物或其鹽。

式(I)的化合物中，依取代基之種類存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，式(I)的化合物雖僅記載異構物之一形態，本發明中亦包含除此以外的異構物、異構物經分離者，或這些混合物。

又，式(I)的化合物為具有不對稱碳者，依據該不對稱碳存在光學異構物。其他亦依取代基之種類，具有不對稱碳原子或軸不對稱，依據此存在光學異構物。本發明係為分離式(I)的化合物之各光學異構物所得者，或亦包含含有消旋體之這些任意比率之混合物。其中所謂消旋體為光學活性體及其對映異構物(鏡像異構物)之1：1的混合物之光學惰性化合物。且，本文中於化學名之先端記載「rac-」之化合物表示消旋體。

本發明之相異態樣如以下所示。

作為某態樣，可舉出選自下述群的化合物或彼等鹽。 8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,3-羧醯胺-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{1-羥基-2-〔5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、及8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2R)-1-羥基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2- a〕吡啶-3-羧醯胺。

作為其他態樣，可舉出選自下述群的化合物或彼等鹽。 8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-羥基丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、及8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2-(4-氟苯基)-1,3-二羥基丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺。

作為另一其他態樣，可舉出選自下述群之化合物或彼等鹽。 8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1,3-二羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{(2R)-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1-羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、及8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2- (5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺。

本發明進一步亦包含式(I)的化合物的製藥學上被許可的前體藥物。所謂製藥學上被許可的前體藥物為再藉由加溶劑分解或生理學的條件下，具有可轉換為胺基、羥基、羥基等基的化合物。作為形成前體藥物之基，例如可舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷分子設計163-198所記載之基。

又，所謂式(I)的化合物之鹽為，式(I)的化合物之製藥學上被許可的鹽，依據取代基之種類有形成與酸加成鹽或鹼之鹽的情況。具體可舉出與鹽酸、氫溴酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、離胺酸、鳥氨酸等有機鹼之鹽、與乙醯亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。

且本發明亦包含式(I)的化合物及其鹽的各種水合物或溶劑合物、共結晶及結晶多形之物質。又，本發明亦包含種種以放射性或非放射性同位體進行標籤之化合物。

(製造法)

式(I)的化合物及其鹽係可由利用依據該基本骨架或取代基種類的特徵，使用種種公知合成法而製造。此時，藉由官能基之種類，將該官能基在原料至中間體之段階取代為適當保護基(可容易轉化為該官能基之基)時於製造技術上具有效果。作為如此官能基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)」所記載之保護基等，可配合這些反應條件而適宜選擇使用即可。在如此方法中，導入該保護基進行反應後，藉由視必要除去保護基，可得到所望化合物。

又，式(I)的化合物的前體藥物與上述保護基同樣地，在自原料至中間體之段階導入特定基，或可使用所得之式(I)的化合物進一步進行反應而製造。反應可使用一般的酯化、醯胺化、脫水等斯業者公知方法而進行。

以下說明式(I)的化合物之代表性製造法。各製法亦可參照該說明附的參考文獻進行。且，本發明的製造法並未限定於以下所示例子。

(一般製法) (第1製法)

式(I)的化合物可藉由羧酸化合物(II)與胺化合物(III)之反應製造。且對於本製法，化合物(II)及(III)可視所需官能基由保護基所保護，於反應後進行脫保護反應、及/或進行斯業者所公知之基的修飾反應後亦可製造式(I)的化合物。

本製法中，使用等量或其中一方過剩量的式(II)的化合物與式(III)的化合物，將彼等混合物在縮合劑之存在下，於反應下惰性溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為在-20℃~60℃下，一般進行0.1小時~5天之攪拌。作為於此所使用的溶劑例子，雖無特別限定，可舉出苯、甲苯或者二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或者氯仿等鹵素化烴類、二乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、及彼等混合物。作為縮合劑之例子，雖可舉出1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(WSC)、二環己基碳二亞胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酸疊氮化物(DPPA)、氧基氯化磷，但並未限定於此等。使用添加劑(例如1-羥基苯並三唑)(HOBt)時對反應為佳。在三乙基胺(TEA)、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、4-二甲基胺基吡啶或者N-甲基嗎啉(NMM)等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或者嗎啉鉀等無機鹼之存在下進行反應時，可使反應在圓滑下進行而為有利情況。

又，亦可使用將式(II)的化合物轉換為反應性衍生物後與式(III)的化合物進行反應之方法。作為式(II)的化合物之反應性衍生物的例子，可舉出與將與氧基氯化磷、亞硫醯氯、草醯氯等鹵素化劑進行反應所得之酸鹵素化物、氯甲酸異丁酯等進行反應所得之混合酸酐、1-羥基苯並三唑等，再與此等進行縮合所得之活性酯等。這些反應性衍生物與式(III)的化合物之反應於鹵素化烴類、芳香族烴類、醚類等反應中惰性溶劑中，可於冷卻下~加熱下，較佳為-20℃~60℃下進行。作為本反應之參考文獻，例如可參照以下者。

．S. R. Sandler及W. Karo著之「Organic FunctionalGroup Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年

．日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)

又，將在本製法所製造之式(I)的化合物作為原料，藉由公知或斯業者已知的官能基之修飾反應，可進一步製造出式(I)的化合物。

(第2製法)

(式中，L表示脫離基，例如鹵素)

又，式(I)的化合物可藉由與式(IV)的化合物、及式(Va)的化合物或式(Vb)的化合物之反應而製造。

使用式(Va)的化合物時，可使用將作為試藥之公知偶氮二羧酸酯類或偶氮二羧酸醯胺類與公知膦類同時使用的方法，或可使用(三丁基磷亞基)乙腈(角田試藥)等方法之所謂使用光延反應或該變法，這些皆為斯業者所熟知的反應。

本反應中，使用等量或一方過剩量的式(IV)的化合物與式(Va)的化合物，將這些混合物於對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至150℃中，一般進行0.1小時~5天之攪拌。作為其中所使用的溶劑例子，雖無特別限定，可舉出芳香族烴類、醚類、鹵素化烴類、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈及彼等混合物。

作為本反應之參考文獻，例如可參考以下者。

．Mitsunobu, O.; Synthesis (1981),1

．Tsunoda, T. et al., Tetrahedron Letters (1995) 36,2529, ibid, (1996) 37, 2463

另一方面，在使用式(Vb)的化合物的製法中，使用等量或一方過剩量之式(IV)的化合物與式(Vb)的化合物，將彼等混合物在鹼之存在下，在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至80℃中，一般進行0.1小時~5天之攪拌。作為此所使用的溶劑例子，雖無特別限定，可舉出芳香族烴類、醚類、鹵素化烴類、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈及彼等混合物。作為鹼之例子，包含三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕-7-十一碳烯、n-丁基鋰等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、鉀tert-丁氧化物等無機鹼。氯化四-n-丁基銨等相間移動觸媒之存在下進行反應時較為有利。

作為本反應之參考文獻，例如可參照以下。

．S. R. Sandler及W. Karo著「Organic FunctionalGroup Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年

．日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)

上述製造法中之原料化合物，例如可使用下述方法、後述製造例所記載之方法、公知方法、或彼等變法而製造。

(原料合成1)

(式中，R’為低級烷基等，例如甲基或乙基)

原料之式(II)的化合物為藉由式(VI)的化合物與式(VII)的化合物之反應而製造式(VIII)的化合物，其次藉由進行水解而可製造。

製造式(VIII)的化合物之反應為，使用等量或一方過剩量的式(VI)的化合物與式(VII)的化合物，將此等混合物在對反應為惰性之溶劑中，自室溫至加熱下，較佳為60℃~150℃中，一般進行0.1小時~5天之攪拌。作為此所使用的溶劑例子，雖無特別限定，可舉出苯、甲苯或者二甲苯等芳香族烴類、1,2-二氯乙烷或者氯仿等鹵素化烴類、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈或水、及彼等混合物。又，在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、4-二甲基胺基吡啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶或者N-甲基嗎啉(NMM)等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或者氫氧化鉀等無機鹼之存在下進行反應時，可使反應圓滑地進行故較佳。

自式(VIII)的化合物製造式(II)的化合物之水解反應可藉由公知或斯業者熟知的方法進行。

(原料合成2)

(式中，P為保護基，例如為苯甲基)

原料化合物(IV)可藉由化合物(IX)及化合物(III)之反應而製造化合物(X)，其次進行脫保護而製造。化合物(IX)及化合物(III)之反應可與前述第1製法之同樣方法下進行。又，脫保護可藉由公知或斯業者熟知的方法進行。

式(I)的化合物可作為游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物或結晶多形之物質而被分離並純化。式(I)的化合物之鹽可藉由常法而製造。

分離、純化可使用萃取、分別結晶化、分級層析法等一般化學操作進行。

式(I)的化合物有時會依據取代基種類而具有不對稱碳的光學異構物。本發明的各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造，或利用異構物間之物理化學性質的差距而進行分離。例如光學異構物為藉由消旋體之一般光學分割法(例如使用導出與光學活性鹼或酸之非對應異構物鹽之分別結晶化或手性柱等層析法等)而得，又亦可自適當光學活性原料化合物而製造。

(試驗例)

式(I)的化合物之藥理活性可由以下試驗做確認。

且將濃度mol/l簡稱為M。例如1M氫氧化鈉水溶液表示1mol/l之氫氧化鈉水溶液。

試驗例1：sGC活化試驗

將sGC的活性藉由測定由純化人類sGC所產生之cGMP量進行評估。

使用sGCα1基因(NCBI accession No.BC028384.2)及sGCβ1基因(NCBI accession No.BC047620.1)，製作出N末端FLAG標識融合sGCα1、及sGCβ1表現桿狀病毒。將這些病毒感染於昆蟲細胞Sf9(目錄編號11496-015，GIBCO公司)而表現蛋白質。自昆蟲細胞之細胞溶解物將N末端FLAG標識融合sGCα1與sGCβ1之異二聚物使用M2親和凝膠(Sigma公司)進行純化後得到人類sGC。

將實施例化合物溶解於DMSO，以超純水稀釋至20倍。將稀釋之實施例化合物溶液(最大100μM)2μl、基質溶液〔0.5μM三乙醇胺緩衝液、0.03μM二硫蘇糖醇、0.01μM GTP、0.04μM氯化鎂、0.03μM硝普鈉〕2μl及人類酵素懸濁液6μl添加於384格子盤(Greiner bio-one公司製)，在室溫進行1小時恆溫培養。cGMP量的測定使用HTRF試藥(Shisubio公司)進行。

實施例化合物之sGC活化作用為，將添加製造例200所示化合物的8-(環己基甲氧基)-N-〔(1R)-2-羥基-1- 苯基乙基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽(最大100μM)時的最大活性設定為100%，算出賦予該50%活性之實施例化合物濃度(EC₅₀)。且，添加8-(環己基甲氧基)-N-〔(1R)-2-羥基-1-苯基乙基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽的sGC之最大活性與化合物非添加時的sGC活性相比為10倍以上，確認其為具有良好sGC活化作用者。又，添加公知sGC活化劑YC-1(lificiguat、〔5-(1-苯甲基-1H-吲哚-3-基)-2-呋喃基〕甲醇)時的最大活性為添加8-(環己基甲氧基)-N-〔(1R)-2-羥基-1-苯基乙基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽時之最大活性的52%，YC-1的EC₅₀值為50μM。本發明之式(I)的化合物的幾項實施例化合物的試驗結果如以下所示。且，表中Ex表示實施例號碼。

試驗例2：in vivo血流增加作用

對於戊巴比妥麻醉大鼠之後肢血流增加作用藉由以下試驗方法確認。

使用Wistar系雄性大鼠11~14週齡(日本SLC股份有限公司)。於實施例化合物中將N,N-二甲基甲醯胺、聚乙二醇400、Tween80、0.5%甲基纖維素水溶液、0.5M碳酸氫鈉水溶液、0.1M鹽酸配合化合物適宜地添加並溶解後調製出投與液。將調製之投與液進行經口投與後2小時，將戊巴比妥60mg/kg施予腹腔內投與並麻醉後，進行後肢血流增加作用之評估。後肢血流使用雷射血流畫像化裝置(PIM II、Integral公司)進行測定。將溶劑投與群之平均血流量作為100%，藉由化合物投與之血流量為130%以上時判斷為顯示有效性。

本發明的實施例2、7a、8、31、40、52、54、67、69、76及107a的化合物在3mg/kg之用量時顯示血流增加作用。又，實施例1、11、18、19、36、37、38、39、70、72、81、83及118的化合物在1mg/kg之用量時顯示血流增加作用。且實施例9、35、41、77、91、96及108a的化合物在0.3mg/kg之用量時顯示血流增加作用。又實施例6及117的化合物在0.1mg/kg之用量時顯示血流增加作用，實施例114的化合物在0.03mg/kg之用量時顯示血流增加作用。

試驗例3：in vivo中之降壓作用的測定

動物為使用Wistar系雄性大鼠13~18週齡(日本SLC股份有限公司)。於藥物投與3天前藉由戊巴比妥60mg/kg之腹腔內投與施予麻醉後，由總頸動脈填充肝素生理食鹽水(200U/mL、Ajinomoto Pharma股份有限公司)，插入套管(PE-50，日本Becton Dickinson股份有限公司)並留置。套管他端通過皮下，露出頸背部。回復期間後將留置套管連接壓傳感器(Life kitDTS DX-100、日本光電股份有限公司)，介著amplifier(AP-641G、日本光電股份有限公司)、PowerLab(ML870 PowerLab8/30、AD Instruments Japan)，記錄血壓波形。脈搏數為使用心拍計(AT-601G，日本光電)而算出。血壓安定後，將藥物進行單次經口投與後，經時性地測定血壓及脈搏數。被驗化合物為將N,N-二甲基甲醯胺、聚乙二醇400、Tween80、0.5%甲基纖維素水溶液、0.5M碳酸氫鈉水溶液、0.1M鹽酸對應化合物適宜地添加並溶解後投與。

評估結果如以下所示。且，表中投與用量表示經口投與時之投與用量，例如3時表示3mg/kg。又，血壓降低表示平均血壓自投與前值的最大變化值，例如-63表示降低63mmHg。

由上述試驗例1之結果確認本發明化合物之sGC活化作用。又，對於幾個化合物確認到血流增加作用時，表示試驗例2所示增加作用。血流改善作用因對末梢動脈疾病之治療具有效果，故式(I)的化合物可期待使用於與sGC之相關心血管疾病，特別可期待使用於末梢動脈疾病以及此所引起的間歇性跛行及嚴重肢體缺血之治療等。

又，對於幾項化合物進行降壓作用之確認時，如上述試驗例3所示，確認本發明的複數實施例化合物具有降壓作用。因此，式(I)的化合物可期待使用於高血壓症之治療等。

將式(I)的化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分含有之醫藥組成物為使用該領域中一般使用的賦形劑，即使用藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，可藉由一般使用方法而調製。

投與為藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等以經口投與、或關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼付劑、經黏膜液劑、經黏膜貼付劑、吸入劑等的非經口投與之任一形態皆可。

作為使用於經口投與之固體組成物，使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於如此固體組成物，將1種或2種以上有效成分與至少1種惰性賦形劑進行混合。組成物依據常法可含有惰性添加劑，例如潤滑劑或崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑視必要可以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜進行包膜。

使用於經口投與之液體組成物為含有藥劑上可被許可的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物可含有除惰性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。

使用於非經口投與之注射劑含有無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水溶性溶劑，例如有如乙醇之醇類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。這些例如可藉由通過細菌保留過濾器進行過濾、添加殺菌劑或藉由照射使其無菌化。又，製造這些無菌之固體組成物後，可於使用前在無菌水或無菌注射用溶劑進行溶解或懸浮後使用。

作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、膠劑、貼劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑等。

吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑為使用固體、液體或半固體狀，可依據過欲公知方法製造。例如可適宜地添加公知賦形劑或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當吸入或吹送之設備。例如使用計量投與吸入設備等公知設備或噴霧器，使化合物單獨或作為經處方之混合物的粉末，或者作為與醫藥上可許可的載體組合的溶液或懸濁液進行投與。乾燥粉末吸入器等可單次或多數次的投與用者，亦可為利用含有乾燥粉末或粉末之膠囊。或者使用適當驅出劑，例如亦可使用氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等較佳氣體的加壓氣容膠噴霧等形態。

通常經口投與時，1日投與量為體重每約0.001~100mg/kg時較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg為適當，將此可分為1次或2~4次進行投與。進行靜脈內投與時，1天投與量為體重每約0.0001~10mg/kg時分為1日1次~複數次進行投與。又，作為經黏膜劑，將體重每約0.001~100mg/kg時分為1日1次至複數次進行投與。投與量為考慮到症狀、年齡、性別等依據各情況做適宜決定。

雖依投與經路、劑形、投與部位、賦形劑或添加劑種類而相異，但本發明的醫藥組成物為0.01~100重量%，作為某態樣為含有0.01~50重量%之有效成分的1種或其以上之式(I)的化合物或其鹽。

式(I)的化合物為可與前述式(I)的化合物被認為顯示有效性的疾病之種種治療劑或預防劑併用。該併用為可同時投與或各別連續，或者以所望時間間隔進行投與。同時投與製劑可為配合劑亦可為各別製劑化者。

[實施例]

以下依據實施例對式(I)的化合物的製造法做更詳細說明。且，本發明並未受限於下述實施例所記載的化合物者。又，將原料化合物的製法以製造例表示。式(I)的化合物可由以下所示實施例之記載製法以外，可使用這些製造法之組合，或斯業者熟知的方法而製造。

實施例、製造例及後述表中使用以下簡稱。

PEx：製造例號碼、Ex：實施例號碼、No.：化合物號碼、Str：結構式、DATA：物理化學的數據(ESI+：ESI- MS[M+H]⁺或ESI-MS[M]⁺；ESI-：ESI-MS[M-H]^-；CI+：CI-MS[M+H]⁺；EI：EI[M]⁺；APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]⁺或APCI/ESI-MS[M]⁺(APCI/ESI表示APCI與ESI同時測定)；NMR：¹H-NMR中之波峰的δ(ppm)，若無特別記載表示400MHz)、Me：甲基、Et：乙基、tBu：tert-丁基、cPr：環丙基、iPr：異丙基、cHex：環己基、Ph：苯基、Bn：苯甲基、Ac：乙醯、Boc：tert-丁氧基羰基、Z：苯甲基氧基羰基、TMS：三甲基矽烷基、TBS：tert-丁基二甲基矽烷基、TBDPS：tert-丁基二苯基矽烷基、Syn：製造方法(Syn欄之號碼表示該化合物係由與該號碼作為製造例化合物號碼或實施例化合物號碼的化合物之同樣方法，使用對應之原料所製造者。例如Syn欄為Ex2的化合物表示由與實施例2的化合物之同樣方法所製造，Syn欄為PEx2之化合物表示由與製造例2的化合物之同樣方法所製造，Syn欄為PEx1、PEx16之化合物表示由與製造例1的化合物之同樣製造方法後，藉由與製造例16的化合物之同樣製造方法所製造)、(rac)：表示化合物為消旋體。

又，對於1個實施例化合物或製造例化合物之2個結構式所示化合物若以合併記載時，除結構式以外亦記載and時，表示得到這些結構式所示化合物之混合物，除結構式以外記載or時，表示得到這些結構式所示化合物中任一方。又，後述實施例107a及107b表示各2的結構式中任1結構。同樣地後述實施例108a及108b表示各2個結構式中任1結構。且在結構式中以雙鍵交差之化合物表示該雙鍵之E體及Z體的混合物。且結構式中之HCl表示該化合物為鹽酸鹽，結構式中之TFA表示該化合物為三氟乙酸鹽，結構式中之PhSO₃H表示該化合物為苯磺酸鹽，結構式中之HBr表示該化合物為溴化氫鹽。

且對於本說明書之本文中，對於具有不對稱點之化合物，若未表示有關於該不對稱點所結合之取代基的立體配置時，表示未提及該取代基之立體配置，但對於後述的化合物表之結構式，於不對稱點所結合之取代基則以平面結構方式描繪，且有關該取代基之立體配置若無任何說明記載時，表示該化合物為消旋體。

對於光學異構物之分取及分析，使用Waters公司製超臨界流體層析法裝置，以以下條件進行時，下述表中Rt表示化合物之保持時間。

(分取條件A)管柱：DaicelChemicalIndustries CHIRALPAK IA,5μm,10mm×50mm；移動相：二氧化碳65%/甲醇35%；流速：10ml/min；壓力：100bar；檢測波長：220-300nm；溫度：40℃；Inject Volume；50μl；樣品濃度10mg/ml(甲醇：乙腈=3：2)

(分析條件A，以下為AC-A)管柱：DaicelChemicalIndustries CHIRALPAK IA,5μm,4.6mm×250mm；移動相：二氧化碳65%/甲醇35%；流速：3ml/min；壓力：100bar；檢測波長：220-300nm；溫度：40℃

(分取條件B)管柱：DaicelChemicalIndustries CHIRALCELOD-H,5μm,10mm×250mm；移動相：二氧化碳75%/甲醇25%；流速：15ml/min；壓力：100bar；檢測波長：220-300nm；溫度：40℃；Inject Volume；170μl；樣品濃度10mg/ml(甲醇：乙腈=3：2)

(分析條件B，以下為AC-B)管柱：DaicelChemicalIndustries CHIRALCELOD-H,5μm,4.6mm×250mm；移動相：二氧化碳70%/甲醇30%；流速：3ml/min；壓力：100bar；檢測波長：220-300nm；溫度：40℃

比旋光度〔α〕_D為使用堀場製作所製SEPA-300，溶劑：甲醇、光路長：50mm之條件下進行測定。後述表中，濃度c之單位為g/100ml。

又，粉末X線衍射為使用RINT-TTRII，管球：Cu，管電流：300mA，管電壓：50kV，採樣寬：0.020°，掃描速度：4°/min，波長：1.54056Å，測定衍射角範圍(2θ)：2.5~40°的條件下進行測定。

且，粉末X線衍射光譜對於數據性質上、結晶相同性認定上，結晶格子間隔或全體模式為重要，衍射角及衍射強度會依結晶成長方向、粒子尺寸、測定條件而多多少少產生變化，故必須嚴密地理解。

又，製造例61~78、81~199、201~213、215~262、268~287、290及308~310的化合物係與後述製造例1~60、79、80、200、214、263~267、288及289所記載之方法、以及後述實施例1、3、及6~8之同樣方法所製造，故僅記載於後述表。

製造例1

將乙基8-羥基-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸酯500mg、2,3-二氟苯甲基溴化物0.35ml、碳酸鉀650mg的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)8.6ml懸濁液在60℃進行1小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，過濾取出加入水所產生的固體，以水洗淨。將固體以二異丙基醚洗淨，得到乙基8-〔(2,3-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸酯650mg。

製造例2

於3-(環己基甲氧基)吡啶-2-胺5.8g之甲苯100ml溶液中加入乙基2-氯-3-氧代丁酸酯-4.3ml及三乙基胺4.3ml，加熱迴流下進行一夜攪拌。於反應混合物加入乙基2-氯-3-氧代丁酸酯1ml及三乙基胺1ml，加熱迴流下進行6.5小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。於所得之純化物中加入乙酸乙酯及己烷並加熱攪拌後，冰冷下進行攪拌。過濾取出所生成的固體，得到乙基8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸酯4.0g。

製造例3

將乙基8-羥基-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸酯2g、(3-氟吡啶-2-基)甲醇2g、(三丁基磷亞基)乙腈4g、甲苯40ml之混合物在110℃進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，加入水，過濾取出所析出之固體。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到乙基8-〔(3-氟吡啶-2-基)甲氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸酯2.15g。

製造例4

於乙基N-(二苯基伸甲基)甘胺酸酯2.54g的甲苯15ml溶液中加入4-溴-1-甲基-1H-吡唑1.52g、雙(三-tert-丁基膦)鈀(0)522mg、磷酸三鉀6g，在100℃進行12小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，以矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到乙基〔(二苯基伸甲基)胺基〕(1-甲基-1H-吡唑4-基)乙酸酯328mg。

製造例5

將tert-丁基(2-溴苯甲基)胺基甲酸酯1.50g、磷酸三鉀3.90g、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯基-2-基)膦348mg、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)195mg、 (1Z)-丙-1-烯-1-基硼酸905mg、1,4-二噁烷30ml及水7.5ml之混合液在90℃進行15小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，以矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮後，於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠層析法進行純化，得到tert-丁基{2-〔(1Z)-丙-1-烯-1-基〕苯甲基}胺基甲酸酯1.36g。

製造例6

將甲基4-溴苯甲酸酯2.0g、硝基乙烷1.3ml、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)172mg、2-(二-tert-丁基膦)-2'-甲基聯苯基232mg、碳酸銫3.33g及1,2-二甲氧基乙烷(DME)44ml之混合物在60℃進行18小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到甲基4-(1-硝基乙基)苯甲酸酯1.44g。

製造例7

於乙基〔(二苯基伸甲基)胺基〕(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸酯228mg的1,4-二噁烷2.8ml溶液中加入1M鹽酸1.9ml，在室溫進行2.5小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以二乙醚洗淨，於水層加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得到乙基胺基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸酯91mg。

製造例8

對於(R)-N-〔(1S)-2-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-1-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺184mg之甲醇2ml溶液，加入4M亞磺醯胺氫/1,4-二噁烷溶液2ml，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，加入1M鹽酸，以乙酸乙酯洗淨。將水層在減壓下濃縮，得到(2S)-2-胺基-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醇鹽酸鹽112mg。

製造例9

於tert-丁基{(1R)-2-(苯甲基氧基)-1-〔1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基〕乙基}胺基甲酸酯400mg的二氯甲烷10ml溶液加入1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯0.9ml，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物加入於冰及1M鹽酸之混合物中，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，藉由減壓下餾去溶劑後，得到tert-丁基〔(1R)-2-(苯甲基氧基)-1-(2H-四唑-5-基)乙基〕胺基甲酸酯343mg。

製造例10

將tert-丁基〔(1R)-2-(苯甲基氧基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基〕胺基甲酸酯166mg、10%鈀-碳(含水物)40mg、乙醇8ml的混合物，在4氣壓之氫環境下室溫下進行18小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮後得到tert-丁基〔(1R)-2-羥基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基〕胺基甲酸酯106mg。

製造例11

於tert-丁基〔(1R)-2-羥基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基〕胺基甲酸酯106mg的甲醇3ml溶液中加入4M氯化氫/1,4-二噁烷溶液1.5ml，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，得到(2R)-2-胺基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙醇鹽酸鹽78mg。

製造例12

於N-〔2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)苯甲基〕-2,2,2-三氟乙醯胺2.19g、甲醇22ml的混合物中加入2M氫氧化鈉水溶液5.0ml，在50℃進行24小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，減壓下濃縮，加入水，並以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得到1-〔2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)苯基〕甲烷胺1.52g。

製造例13

於(S)-N-〔(2S)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺254mg的四氫呋喃(THF)6.9ml溶液中，加入4M氯化氫/1,4-二噁烷溶液1.1ml，在室溫進行4小時攪拌。於反應混合物加入三乙基胺0.62ml後加入水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯，將不溶物過濾取出。將濾液減壓下濃縮，得到(2S)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙烷-2-胺185mg。

製造例14

於tert-丁基2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯84mg的二氯甲烷1.5ml溶液加入三氟乙酸500μl，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，加入甲醇再次餾去溶劑後得到2-胺基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-1-醇三氟乙酸鹽76mg。

製造例15

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸167mg、二氯甲烷1.5ml的混合物，冰冷下加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺90μl後，在室溫進行30分鐘攪拌。冰冷下加入乙基2-胺基-2-(嘧啶-5-基)丙酸酯93mg的二氯甲烷1.5ml溶液及三乙基胺0.15ml，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到乙基2-〔({8-［(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-基}羰基)胺基〕-2-(嘧啶-5-基)丙酸酯56mg。

製造例16

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸200mg、二氯甲烷6ml、DMF 1滴的混合物中，冰冷下加入草醯氯110μl，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，於所得之殘渣中冰冷下加入THF 10ml、二異丙基乙基胺300μl、1-〔2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)苯基〕甲烷胺170mg的THF 5ml溶液，在室溫進行24小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)苯甲基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺 278mg。

製造例17

對於5-甲基-1,3-噻唑330mg的THF 3.4ml溶液，在-78℃加入2.69M n-丁基鋰/己烷溶液1.2ml，進行45分鐘攪拌。於反應混合物滴入(R)-N-〔(1E)-2-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}亞乙基〕丙烷-2-亞磺醯胺509mg之甲苯3.4ml溶液，升溫至0℃後進行2小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，各得到低極性化合物(R)-N-〔(1S)-2-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-1-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺584mg及、高極性化合物(R)-N-〔(1R)-2-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-1-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺130mg。

該製造例化合物及參照該製造例所合成之化合物的絕對立體配置則依據文獻J.Org.Chem.,(2001)66,8772-8778由1H-NMR之化學位移值、薄層層析法之Rf值、反應之主生成物/副生成物收量的情報推定。

製造例18

於(S)-N-〔(2E)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}丙烷-2-亞基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺398mg的甲苯5.4ml溶液，在-78℃加入2.0M三甲基鋁/甲苯溶液0.77ml，進行30分鐘攪拌。於該反應混合物中在-78℃加入1M苯基鋰/環己烷-二乙醚溶液2ml，經1小時攪拌後升溫至0℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，各得到高極性化合物(S)-N-〔(2R)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-2-苯基丙烷-2-基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺191mg及低極性化合物(S)-N-〔(2S)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-2-苯基丙烷-2-基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺88mg。絕對立體配置為依據文獻J.Org.Chem.,(2001)66,8772-8778記載之光學異構物與1H-NMR之比較做決定。

又，參照該製造例所合成之化合物的絕對立體配置則參考上述文獻由1H-NMR之化學位移值、薄層層析法之Rf值、反應之主生成物/副生成物收量的情報所推定。

製造例19

對於(S)-N-〔(2R)-2-(3-溴苯基)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}丙烷-2-基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺403mg的THF 4ml溶液，在-78℃加入1.63M n-丁基鋰/己烷溶液1.4ml，進行30分鐘攪拌後，滴入氯甲酸甲酯283μl進行1小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到甲基3-〔(6R,8S)-2,2,3,3,6,9,9-七甲基-8-氧代-4-氧雜-8λ⁴-硫雜-7-氮雜-3-矽烷癸基-6-基〕苯甲酸酯280mg。

製造例20

對於2-甲基-1,3-噻唑1.5g的THF 20ml溶液，在-78℃加入2.76M n-丁基鋰/己烷溶液5.5ml，進行30分鐘攪拌。於該反應混合物中滴入乙基2-氧代丙酸酯2ml之THF 10ml溶液，在-78℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到乙基2-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)丙酸酯1.05g。

製造例21

於2-溴-4-甲基吡啶2.01g的THF 10ml溶液中，在-78℃加入2.69M n-丁基鋰/己烷溶液4.3ml，進行30分鐘攪拌。於該反應混合物中滴入2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮1g的THF 5ml溶液，在-78℃進行2小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到2,2-二甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1,3-二噁烷-5-醇700mg。

製造例22

對於1-苯基環戊-3-烯-1-胺226mg的二氯甲烷10ml溶液，加入三乙基胺0.4ml及二-tert-丁基二碳酸酯620mg，在室溫進行6小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基(1-苯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸酯52mg。

製造例23

於1,3-噻唑-5-基甲醇2.12g的二氯甲烷48ml溶液中，在0℃加入tert-丁基(氯)二苯基矽烷5.2ml及咪唑2.5g，在室溫進行15小時攪拌。於反應混合物中加入水，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到5-({〔tert-丁基(二苯基)矽烷基〕氧基}甲基)-1,3-噻唑6.47g。

製造例24

於乙基2,2-二甲基-5-硝基-1,3-二噁烷-5-羧酸酯5.0g的乙酸50ml溶液，室溫下將鋅粉末7g分4次加入，在45℃進行4小時攪拌。過濾分出反應混合物之不溶物，以氯仿洗淨。將濾液減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液並中和。於加入氯仿100ml之混合物中，在0℃加入碳酸氫鈉2.7g及氯甲酸苯甲基3.7ml，在室溫進行2小時攪拌。將所得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到乙基5-{〔(苯甲基氧基)羰基〕胺基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-羧酸酯6.6g。

製造例25

於鈉2,2-二甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3-二噁烷-5-羧酸酯1.18g、1,4-二噁烷12ml、水2.4ml的混合物中，冰冷下加入碳酸氫鈉730mg、氯甲酸異丁酯0.85ml，進行1小時攪拌。追加1,4-二噁烷12ml、水2.4ml，升溫至室溫後進行1小時攪拌。將反應混合物再度冰冷，加入酸氫鈉730mg、氯甲酸異丁酯0.85ml，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物冰冷下加入疊氮化鈉2.82g的水9.6ml溶液，在該溫度下進行10分鐘，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中，冰冷下加入水，以二乙醚萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣中加入甲苯12ml，在100℃進行20分鐘攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入苯甲基醇2.3ml，再次在100℃進行16小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到苯甲基〔 2,2-二甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3-二噁烷-5-基〕胺基甲酸酯1.19g。

製造例26

於鈉5-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-羧酸酯398mg、1,4-二噁烷7.7ml、水1.6ml的混合物，冰冷下加入碳酸氫鈉462mg、氯甲酸異丁酯0.54ml，進行2小時攪拌。於反應混合物冰冷下加入疊氮化鈉893mg的水3.4ml溶液，在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物冰冷下加入水，以二乙醚萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣中加入甲苯3.4ml，在100℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入2-(三甲基矽烷基)乙醇1ml，再次在100℃進行20小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到2-(三甲基矽烷基)乙基〔5-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基〕胺基甲酸酯156mg。

製造例27

於氫化鋰鋁4mg、THF 0.2ml的混合物在0℃滴入乙基2-胺基-2-(嘧啶-2-基)丙酸酯20mg的THF 0.2ml溶液，在同溫下進行7小時攪拌。加入氫化鋰鋁2.5mg，在0℃進行1小時攪拌。在0℃依序加入水32μl、15%氫氧化鈉水溶液32μl、水96μl。將反應混合物之不溶物以矽藻土過濾，以乙酸乙酯洗淨後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到2-胺基-2-(嘧啶-2-基)丙烷-1-醇7mg。

製造例28

於5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-5-硝基-1,3-二噁烷490mg的乙酸7.4ml溶液加入鋅粉末628mg，在室溫進行2小時攪拌。過濾取出不溶物，以氯仿洗淨後，將濾液在減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-胺325mg。

製造例29

將乙基2-疊氮化物-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸酯250mg、鈀-碳-伸乙基二胺錯體50mg、乙醇2.5ml的混合物，在1氣壓氫環境下進行16小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，減壓下將濾液濃縮。於所得之殘渣中加入乙醇2.5ml、鈀-碳-伸乙基二胺錯體50mg，在1氣壓氫環境下進行4小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到乙基2-胺基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)丙酸酯95mg。

製造例30

氬環境下，於甲基3-(2,2-二甲基-5-硝基-1,3-二噁烷-5-基)苯甲酸酯2.18g的乙醇26ml及THF 7ml溶液加入雷尼鎳(將Aldrich公司製之1.2ml懸濁液以水與乙醇洗淨)的乙醇5ml懸濁液，在4氣壓之氫環境下，在室溫進行7小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，減壓下將濾液濃縮。於所得之殘渣的乙醇26ml及THF 7ml溶液中，氬環境下，加入雷尼鎳(將Aldrich公司製之1.2ml懸濁液以水與乙醇洗淨)的乙醇5ml懸濁液，在4氣壓之氫環境下，在室溫進行16小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓下濃縮，得到甲基3-(5-胺基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)苯甲酸酯2.09g。

製造例31

於乙基〔(二苯基伸甲基)胺基〕(嘧啶-5-基)乙酸酯456mg的DMF 4.5ml溶液，冰冷下加入氫化鈉(55%礦物油含有物)69mg，進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入碘化甲基0.1ml，在室溫下進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到乙基2-〔(二苯基伸甲基)胺基〕-2-(嘧啶-5-基)丙酸酯224mg。

製造例32

於甲基4-(1-硝基乙基)苯甲酸酯1.44g、DMF 29ml的混合物中，加入多聚甲醛612mg、甲氧化鈉150mg，在室溫進行18小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到甲基4-(1-羥基-2-硝基丙烷-2-基)苯甲酸酯730mg。

製造例33

於甲基(5-甲基吡啶-2-基)乙酸酯575mg、DMF 11.5ml的混合物，冰冷下加入多聚甲醛314mg、甲氧化鈉38mg，在室溫進行24小時攪拌。將反應混合物冰冷後加入乙酸50μl，並減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到甲基3-羥基-2-(羥基甲基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)丙酸酯462mg。

製造例34

氬環境下，於在乾冰-丙酮浴下冷卻之乙基(1-甲基-1H-吡唑4-基)(氧代)乙酸酯500mg的THF 7.5ml溶液中加入3.0M甲基鎂溴化物/二乙醚溶液1.56ml，進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到乙基2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑4-基)丙酸酯302mg。

製造例35

於二-tert-丁基醯亞胺二碳酸酯1.73g的DMF 16ml溶液中，冰冷下加入鉀tert-丁氧化物894mg，在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物在冰冷下加入3-溴-4-(氯甲基)吡啶1.37g的DMF 3ml溶液，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到二-tert-丁基〔(3-溴吡啶-4-基)甲基〕醯亞胺二碳酸酯2.32g。

製造例36

於苯氧基二苯基膦724mg的甲苯3.5ml溶液，加入三甲基矽烷基甲基疊氮化物0.39ml，在80℃進行20分攪拌。其次加入乙基2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑4-基)丙酸酯172mg的甲苯3.5ml溶液及疊氮化物(三甲基)矽烷0.35ml，在室溫進行24小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到乙基2-疊氮化物-2-(1-甲基-1H-吡唑4-基)丙酸酯250 mg與不純物的混合物。

製造例37

於亞硝酸銀4.16g及二乙醚22ml的混合物，冰冷下將甲基3-(溴甲基)苯甲酸酯4.06g的二乙醚15ml溶液經30分鐘滴入，進行3小時攪拌。過濾取出不溶物，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到甲基3-(硝基甲基)苯甲酸酯2.58g。

製造例38

於6-甲氧基菸鹼醛5g的乙醇100ml溶液，加入碳酸鉀10g及羥基胺鹽酸鹽4.0g，進行加熱迴流下，並進行3小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，過濾取出不溶物，濃縮濾液。於所得之殘渣中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，在無水硫酸鎂進行乾燥。餾去減壓下溶劑，得到N-羥基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷亞胺5.42g。

製造例39

於N-羥基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷亞胺2g、乙腈50ml及磷酸緩衝水溶液(pH 6.9)50ml的混合物中，在室溫加入過氧化一硫酸鉀(Oxone：2KHSO₅．KHSO₄．K₂SO₄)20g的水50ml及丙酮50ml混合液，在45℃進行4小時攪拌。過濾取出不溶物，以二乙醚進行洗淨。將有機層以飽和亞硫酸鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到2-甲氧基-5-(硝基甲基)吡啶251mg。

製造例40

對於tert-丁基(1-苯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸酯610mg的二氯甲烷18ml溶液，冰冷下加入碳酸氫鈉398mg及m-氯過安息香酸(含水物)812mg，在室溫進行16小時攪拌。於反應混合物加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基〔(1R,3r,5S)-3-苯基-6-氧雜雙環〔3.1.0〕己-3-基〕胺基甲酸酯或tert-丁基〔(1R,3s,5S)-3-苯基-6-氧雜雙環〔3.1.0〕己-3-基〕胺基甲酸酯393mg。

製造例41

於tert-丁基〔(1R,3r,5S)-3-苯基-6-氧雜雙環〔3.1.0〕己-3-基〕胺基甲酸酯或tert-丁基〔(1R,3s,5S)-3-苯基-6-氧雜雙環〔3.1.0〕己-3-基〕胺基甲酸酯130mg的THF 0.65ml及水0.65ml溶液中，加入硫酸氫四-n-丁基銨32.5mg，在70℃進行2天攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基rac-〔(3R,4R)-3,4-二羥基-1-苯基環戊基〕胺基甲酸酯31mg。

製造例42

將1,3-二甲基-1H-吡唑及1,5-二甲基-1H-吡唑的混合物4.98g及乙基氯(氧代)乙酸酯17.3ml的混合物，在90℃進行18小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，以乙酸乙酯稀釋，將冰水慢慢加入。於該反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將所得之混合物以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去，得到乙基(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(氧代)乙酸酯及乙基(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)(氧代)乙酸酯的混合物3.74g。

製造例43

於rac-(1R,2R,5R)-5-苯基-6-氧雜雙環〔3.1.0〕己烷-2-醇370mg的乙腈22ml溶液，加入過氯酸鋰1.34g、疊氮化鈉410mg，在65℃進行3小時，繼續升溫至80℃，進行18小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。於殘渣加入乙腈15ml、過氯酸鋰1.34g、疊氮化鈉410mg，在80℃進行18小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去，得到rac-(1R,2S,3S)-3-疊氮化物-3-苯基環戊烷-1,2-二醇460mg。

製造例44

於2,2,2-三氟-N-(2-乙烯基苯甲基)乙醯胺1.7g、4-甲基嗎啉4-氧化物1.31g、THF 43ml、水17ml的混合物中，加入2.5%四乙烯基水溶液1.85ml，在室溫進行16小時攪拌。於反應混合物加入10%硫代硫酸鈉水溶液，在室溫進行攪拌，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行洗淨後，減壓下將溶劑餾去，得到N-〔2-(1,2-二羥基乙基)苯甲基〕-2,2,2-三氟乙醯胺1.94g。

製造例45

於AD mix-α 3.30g、甲烷磺醯胺200mg、tert-丁基醇12.5ml及水12.5ml的混合物，加入tert-丁基{2-〔(1Z)-丙-1-烯-1-基〕苯甲基}胺基甲酸酯500mg的tert-丁基醇5ml溶液，在室溫進行12小時攪拌。於反應混合物加入硫代硫酸鈉，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基{2-〔(1S,2R)-1,2-二羥基丙基〕苯甲基}胺基甲酸酯449mg。

所得之化合物及參照上述製造例所合成之化合物的絕對立體配置依據文獻Chem.Rev.,(1994)volume 94,issue 8,2483推定。

製造例46

於tert-丁基{(2S)-3-(苯甲基氧基)-1-〔(2-氰基乙基)胺基〕-1-氧代丙烷-2-基}胺基甲酸酯410mg、三苯基膦400mg及乙腈10ml的混合物，冰冷下加入二異丙基偶氮二羧酸酯310μl及三甲基矽烷基疊氮化物210μl，在室溫進行22小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基{(1R)-2-(苯甲基氧基)-1-〔1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基〕乙基}胺基甲酸酯280mg。

製造例47

於N-(1-{〔tert-丁基(二苯基)矽烷基〕氧基}-2-氰基丙烷-2-基)-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺60mg的DMF 2ml溶液，加入疊氮化鈉70mg及氯化銨60mg，在120℃進行4小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後加入水，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。於所得之粗純化物中加入乙酸乙酯，過濾取出不溶物，在減壓下乾燥後得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺19mg。

製造例48

氬環境下，於苯甲基〔2,2-二甲基-5-(丙-2-炔-1-基胺基甲醯基)-1,3-二噁烷-5-基〕胺基甲酸酯400mg的二氯甲烷4ml溶液中加入氯化金(III)104mg，在室溫進行3天攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到苯甲基〔2,2-二甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑--2-基)-1,3-二噁烷-5-基〕胺基甲酸酯35mg。

製造例49

於tert-丁基4-〔(2-乙醯肼)羰基〕-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯320mg的二氯乙烷10ml溶液中，加入Burgess試藥((甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基銨氫氧化物分子內鹽)358mg，在80℃進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯84mg。

製造例50

於N-〔2-(1,2-二羥基乙基)苯甲基〕-2,2,2-三氟乙醯胺1.93g、丙酮20ml的混合物中，冰冷下加入2-甲氧基丙-1-烯1.1ml、4-甲基苯磺酸一水合物140mg，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中冰冷下加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到N-〔2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)苯甲基〕-2,2,2-三氟乙醯胺2.2g。

製造例51

於苯甲基〔2,2-二甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑--2-基)-1,3-二噁烷-5-基〕胺基甲酸酯35mg的乙醇2ml溶液中加入10%鈀-碳(含水物)10mg，在1氣壓之氫環境下室溫中進行4小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓下濃縮，得到2,2-二甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑--2-基)-1,3-二噁烷-5-胺21.4mg。

製造例52

於N-(1-{〔tert-丁基(二苯基)矽烷基〕氧基}-2-氰基丙烷-2-基)-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺300mg的甲苯6ml溶液中加入三甲基錫疊氮化物240mg，在加熱迴流下進行4小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入甲醇10ml及1M鹽酸10ml，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入1M氫氧化鈉並中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到N-〔1-{〔tert-丁基(二苯基)矽烷基〕氧基}-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺292mg。

製造例53

於tert-丁基4-〔(2-乙醯肼)羰基〕-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯420mg的甲苯13ml溶液中加入2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物309mg，在110℃進行5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯228mg。

製造例54

於3-(tert-丁氧基羰基)-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-4-羧酸430mg的DMF 4ml溶液，加入1,1'-羰基二咪唑296mg，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入N-羥基乙脒146mg，在室溫進行1小時攪拌，在110℃進行2小時攪拌後，進一步在130℃進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基2,2,4-三甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯390mg。

製造例55

將乙酸銅(II)137mg、2,2'-聯吡啶121mg及二氯乙烷10ml的混合物加熱至內溫70℃，於該混合物中加入N-〔1-{〔tert-丁基(二苯基)矽烷基〕氧基}-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺501mg、環丙基硼酸135mg、碳酸鈉182mg及二氯乙烷10ml的混合物，在70℃進行4小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入飽和氯化銨水溶液及水，將水層以氯仿萃取後，合併有機層並在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到N-〔1-{〔tert-丁基(二苯基)矽烷基〕氧基}-2-(2-環丙基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺280mg。

製造例56

將tert-丁基4-硫代胺基甲醯基-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯244mg、1-溴丙酮0.1ml之乙醇10ml溶液在75℃進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基 2,2,4-三甲基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯102mg。

製造例57

於tert-丁基4-(N'-羥基甲脒基)-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯146mg的二氯甲烷4ml溶液中，加入乙酸酐55μl，在室溫進行1小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入DMF 4ml，在110℃進行15小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯113mg。

製造例58

於(S)-1-(2-溴苯基)乙基胺2g、二氯甲烷20ml的混合物，冰冷下加入三乙基胺2.1ml、三氟乙酸酐1.7ml，在室溫進行4小時攪拌。於反應混合物，冰冷下加入10%檸檬酸水溶液，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到N-〔(1S)-1-(2-溴苯基)乙基〕-2,2,2-三氟乙醯胺2.84g。

製造例59

於甲基2,2-二甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3-二噁烷-5-羧酸酯1.17g、THF 14ml、甲醇14ml的混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液4.7ml，在50℃進行20小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，減壓下將溶劑餾去，得到鈉2,2-二甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1,3-二噁烷-5-羧酸酯1.19g。

製造例60

於2-(5-疊氮化物-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-5-甲基-1,3-噻唑1.03g的乙酸20ml溶液，水浴下加入鋅粉末1.33g，在室溫進行一夜攪拌。過濾取出反應混合物之不溶物，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱進行純化，得到2,2-二甲基-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-二噁烷-5-胺232mg。

製造例79

使用製造例25的化合物，藉由與上述製造例10之同樣方法製造。

製造例80

使用製造例121的化合物，藉由與上述製造例10之同樣方法製造。

製造例200

於以如後述實施例1之同樣方法所製造之8-(環己基甲氧基)-N-〔(1R)-2-羥基-1-苯基乙基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺1.28g的乙酸乙酯30ml懸濁液中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液1.2ml，在室溫進行攪拌。過濾取出不溶物，藉由減壓下乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-N-〔(1R)-2-羥基-1-苯基乙基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽1.41g。

製造例214

使用製造例26的化合物，藉由與上述實施例8之同樣方法製造。

製造例263

將tert-丁基4-氰基-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯317mg、三甲基矽烷基疊氮化物307mg、二丁錫氧化物67mg及甲苯10ml的混合物在加熱迴流下進行8小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基2,2,4-三甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯168mg。

製造例264

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{2,2-二甲基-5-〔1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基〕-1,3-二噁烷-5-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺75mg的甲醇0.4ml及、水0.4ml溶液中，加入4M氯化氫/1,4-二噁烷溶液1.6ml，在室溫進行3天攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1,3-二羥基-2-(1H-吡唑-4-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽74mg。

製造例265

於4-(硝基甲基)-1H-吡唑430mg的乙酸乙酯4.3ml溶液，加入3,4-二氫-2H-吡喃0.62ml及4-甲基苯磺酸一水合物129mg，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到4-(硝基甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑213mg。

製造例266

於乙基2-疊氮化物-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸酯及乙基2-疊氮化物-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸酯的混合物1.31g的乙酸乙酯20ml溶液中加入10%鈀-碳(含水物)130mg，在1氣壓之氫環境下，在室溫進行18小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓下濃縮，得到乙基2-胺基-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸酯及乙基2-胺基-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸酯的混合物1.13g。

製造例267

於tert-丁基4-(肼羰基)-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯458mg的二氯甲烷20ml溶液，在0℃加入三乙基胺0.7ml及三氟乙酸酐0.5ml，升溫至室溫，進行1小時攪拌後，加熱迴流下進行2小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，減壓下將溶劑餾去，加入二氯乙烷15ml、三乙基胺1.0ml、及三氟乙酸酐0.5ml，加熱迴流下進行1小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到tert-丁基2,2,4-三甲基-4-〔5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯392mg。

製造例288

於1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}丙酮761mg的THF 20ml溶液，加入正鈦酸四乙基2.1ml及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺490mg，在70℃進行8小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入飽和氯化鈉水溶液並攪拌，以矽藻土過濾。將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到(S)-N-〔(2E)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}丙烷-2-亞基〕-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。

製造例289

氬環境下，於N-(2-溴苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺2.47g及甲苯25ml的混合物，加入肆(三苯基膦)鈀(0)1.02g、三丁基乙烯基錫3.10g，在130℃進行17小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入乙酸乙酯及10%氟化鉀水溶液並攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到2,2,2-三氟-N-(2-乙烯基苯甲基)乙醯胺1.71g。

製造例291

氮環境下，將3-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕吡啶-2-胺5.0g、2-氯乙醯乙酸乙基4.1ml、2,6-二甲基吡啶3.5ml及甲苯50ml的混合物在130℃進行24小時攪拌。冷卻至室溫後，將反應混合物以水、1M氫氧化鈉水溶液、10%檸檬酸水溶液及、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層在減壓下濃縮，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸乙基5.47g。

製造例292

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸乙基5.41g的乙醇32ml懸濁液中，滴入5M氫氧化鈉水溶液6.2ml，在60℃進行1.5小時攪拌。於反應混合物在50℃滴入2M鹽酸15.8ml後，再次加入2M鹽酸1.5ml。過濾取出不溶物，將固體以乙醇/水=1：1洗淨，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸3.46g。

製造例293

氬氣流下，於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸32.5g的二氯甲烷807ml懸濁液，冰冷下加入DMF 190μl及草醯氯17.2ml，在室溫下進行80分鐘攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，得當氯化8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羰基鹽酸鹽38.0g。

製造例294

氬氣流下，於5-胺基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-甲腈10.4g、三乙基胺27.8ml及二氯乙烷280ml的混合物，在室溫加入氯化8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羰基鹽酸鹽27.2g及二氯乙烷12ml，在70℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，過濾取出不溶物，以二氯乙烷洗淨。將濾液以10%檸檬酸水溶液進行3次洗淨，將水層以氯仿萃取。合併有機層，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以乙酸乙酯進行2次共沸。於所得之殘渣中加入THF，過濾取出不溶物，以THF洗淨。將濾液濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到N-(5-氰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺27.7g。

製造例295

氮氣流下，於N-(5-氰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺27.7g的DMF 280ml溶液中，在室溫加入氯化銨10.0g及疊氮化鈉12.0g，在120℃進行2小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，過濾取出不溶物，以DMF洗淨。將濾液加入於水中，在室溫進行2天攪拌。過濾取出所生成的不溶物，以水洗淨。將所得之殘渣藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2,2-二甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1,3-二噁烷-5-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺29.2g。

製造例296

氮氣流下，於碳酸鉀1.1g與DMF 13ml的混合物中，在108℃滴入8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2,2-二甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1,3-二噁烷-5-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺1.92g、氯二氟乙酸鈉1.2g及DMF 11ml的混合物，在同溫下進行10分鐘攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入於水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣中加入乙醇12ml，在70℃進行30分鐘攪拌後，在室溫進行3天攪拌。過濾取出不溶物，以乙醇洗淨。藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{5-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺及8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{5-〔1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基〕-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺的混合物(約2：1)1.51g。

製造例297

氮氣流下，於(4S)-4-胺基甲醯基-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基11.0g、THF 170ml的混合物，在冰冷下滴入三乙基胺11.0ml及無水三氟乙酸8.0ml，升溫至室溫後進行30分鐘攪拌。將反應混合物加入於水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下將溶劑餾去，得到(4R)-4-氰基-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基8.22g。

製造例298

於(4R)-4-氰基-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸 tert-丁基6.96g、三乙基胺鹽酸鹽12.5g、甲苯105ml的混合物中，加入疊氮化鈉5.84g，在103℃進行3小時攪拌。過濾取出不溶物，濃縮濾液。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行2次純化後，得到(4R)-2,2,4-三甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基7.65g。

製造例299

氮氣流下，於(4R)-2,2,4-三甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基9.89g、碳酸鉀11g、乙腈200ml的混合物中，冰冷下滴入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸7.5ml，升溫至室溫後進行1小時攪拌。將反應混合物加入於飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到(4R)-4-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基7.59g。

製造例300

於(4R)-4-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基8.76g的二氯甲烷40ml溶液，加入三氟乙酸20ml，在室溫進行4小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將殘渣以甲苯進行3次共沸。於所得之殘渣的DMF 80ml溶液中，加入1H-咪唑9.05g及、tert-丁基二甲基氯矽烷6.10g，在室溫進行一晚攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到(2R)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕丙烷-2-胺7.84g。

製造例301

氮環境下，於(2R)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕丙烷-2-胺5.55g、三乙基胺7.5ml、4-二甲基胺基吡啶220mg、1,2-二氯乙烷110ml的混合物中，加入氯化8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羰基鹽酸鹽8.88g，在70℃進行2小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入水及乙酸乙酯的混合物。過濾取出不溶物，以乙酸乙酯洗淨，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到N-{(2R)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕丙烷-2-基}-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺8.70g。

製造例302

於(4S)-3-(tert-丁氧基羰基)-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-4-羧酸1.00g，乙醯肼400mg、1-羥基苯並三唑850mg、二異丙基乙基胺2.0ml及、DMF 20ml的混合物，加入N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽1.2g，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到(4S)-4-〔(2-乙醯肼)羰基〕-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基1.11g。

製造例303

於(4S)-4-〔(2-乙醯肼)羰基〕-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基1.11g的二氯乙烷25ml溶液，加入Burgess試藥((甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基銨氫氧化物分子內鹽)1.0g，在80℃進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到(4S)-2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基845mg。

製造例304

於(4S)-2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基220mg的二氯甲烷3.0ml溶液中，加入三氟乙酸1.5ml，在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以甲醇共沸後，得到(2S)-2-胺基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-1-醇三氟乙酸鹽266mg之粗生成物。無須進一步進行此以上之純化而直接使用於下反應。

製造例305

於(4S)-4-〔(2-乙醯肼)羰基〕-2,2,4-三甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基3.36g的甲苯100ml溶液，加入2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物2.8g，在110℃進行4小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到(4S)-2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基2.39g。

製造例306

於(4S)-2,2,4-三甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-噁唑烷-3-羧酸tert-丁基1.2g的二氯甲烷12ml溶液，加入三氟乙酸4ml，在室溫進行4小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以甲醇進行共沸後，得到(2S)-2-胺基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-1-醇三氟乙酸鹽1.59g之粗生成物。

製造例307

將(2S)-2-胺基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-1-醇三氟乙酸鹽803mg以矽膠管柱層析法(山善Hi-Flash Column(商標登錄)Amino 40μm，36g)進行純化，得到(2S)-2-胺基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-1-醇330mg。

以下將本發明之式(I)的化合物之製造法以實施例表示。且，實施例9~104、106、109~111的化合物因係由後述實施例1~8、105、107及108所記載之方法、以及與前述製造例8、11、16、及47之同樣方法製造，故僅記載於後述表。

實施例1

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸165mg、2-胺基-2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-1-醇三氟乙酸鹽160mg、1-羥基苯並三唑90mg、二異丙基乙基胺0.35ml及DMF 4ml的混合物，加入N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽130mg，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。於所得之粗純化物中加入乙酸乙酯及二異丙基醚，過濾取出不溶物，藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺59mg。

實施例2

於乙基2-〔({8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-基}羰基)胺基〕-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)丙酸酯110mg的乙醇3.3ml及四氫呋喃0.66ml溶液，在0℃加入氫化硼鈉40mg，在室溫進行16小時攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺80mg。

實施例3

於甲基3-〔(2R)-2-({〔8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-基〕羰基}胺基)-1-羥基丙烷-2-基〕苯甲酸酯86mg、甲醇1.9ml、THF 1.9ml的混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液0.36ml，在40℃進行16小時攪拌。將反應混合物在室溫冷卻後，加入1M鹽酸，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到3-〔(2R)-2-({〔8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-基〕羰基}胺基)-1-羥基丙烷-2-基〕安息香酸52mg。

實施例4

於甲基4-{2-〔({8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-基}羰基)胺基〕-1-羥基丙烷-2-基}苯甲酸酯35mg的THF 1.4ml溶液，在-78℃滴入1M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液0.17ml，在0℃進行3小時攪拌。於反應混合物在0℃加入1M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液0.14ml，進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和羅謝爾鹽水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{1-羥基-2-〔4-(羥基甲基)苯基〕丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺20mg。

實施例5

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)苯甲基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺273mg、二噁烷3ml、甲醇3ml的混合物，冰冷下加入1M鹽酸6ml，在室溫進行16小時攪拌。將反應混合物冰冷後，徐徐加入碳酸氫鈉0.6g，使其成為弱鹼性。過濾取出析出之固體，以水洗淨後得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2-(1,2-二羥基乙基)苯甲基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺236mg。

實施例6

於碳酸鉀153mg與DMF 5ml的混合物中，在內溫95℃滴入N-〔1-{〔tert-丁基(二苯基)矽烷基〕氧基}-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺346mg及鈉氯(二氟)乙酸酯158mg的DMF 3ml溶液，在同溫度進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。於所得之粗純化物中加入乙酸乙酯及二異丙基醚，過濾取出不溶物。藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1-羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺98mg。

實施例7

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺245mg的DMF 5ml溶液，加入碳酸鉀200mg、碘化甲基50μl，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。於所得之粗純化物加入異丙基醇及二異丙基醚，過濾取出不溶物，藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺73mg(Ex7a)。又，於其他粗純化物中加入二異丙基醚，過濾取出不溶物。藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺27mg(Ex7b)。

實施例8

於N-〔1-{〔tert-丁基(二苯基)矽烷基〕氧基}-2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺137mg的THF 3ml溶液中，加入1M四丁基銨氟化物/THF溶液0.3ml，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。於所得之粗純化物中加入乙酸乙酯，過濾取出不溶物，以二異丙基醚洗淨。藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-羥基丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺75mg。

實施例105

於N-〔1-{〔tert-丁基(二苯基)矽烷基〕氧基}-2-(2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-8-〔(2,6-二氟苯甲基) 氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺180mg的DMF 3ml溶液中，加入碳酸鉀100mg及2,2-二甲基氟化物50μl，在60℃進行4小時攪拌後，在100℃進行一夜攪拌。於反應混合物中加入碳酸鉀100mg及2,2-二甲基氟化物50μl，微波照射條件下在140℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入2,2-二甲基氟化物50μl，微波照射條件下在150℃進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。於所得之粗純化物中加入乙酸乙酯及二異丙基醚，過濾取出不溶物。藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{1-羥基-2-〔2-(2-羥基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基〕丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺42mg。

實施例107

將8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{1-羥基-2-〔4-(羥基甲基)苯基〕丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺106mg使用Waters公司製超臨界流體層析法裝置，以分取條件A進行分取，各得到光學異構物41mg(Ex107a)及39mg(Ex107b)。

實施例108

將8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(2- 甲基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺370mg使用Waters公司製超臨界流體層析法裝置，以分取條件B分取。於各光學異構物加入乙酸乙酯及二異丙基醚，過濾取出不溶物。藉由減壓下乾燥，各得到140mg(Ex108a)及136mg(Ex108b)。

實施例112

將8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{5-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺及8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{5-〔1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基〕-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺的混合物23.6g、甲醇220ml、1M鹽酸220ml的混合物在室溫進行14小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿/甲醇=9：1萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到粗純化物15.1g。於該粗純化物中加入乙酸乙酯30ml及二異丙基醚150ml，在室溫進行1小時攪拌。過濾取出不溶物，將固體以二異丙基醚100ml洗淨。藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1,3-二羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺12.9g。

實施例113

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1,3-二羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺459mg的乙醇1.85ml溶液中，滴入47%氫溴酸105μl，在室溫進行4天攪拌。過濾取出不溶物，以乙醇460μl洗淨。藉由減壓乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1,3-二羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺氫溴酸鹽之結晶443mg。

在實施例113所得之結晶為，粉末X線衍射的2θ(°)7.9、8.8、10.2、11.1、13.1、13.5、13.7、14.4、14.7、及15.8附近具有波峰者。

實施例114

於N-{(2R)-1-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕丙烷-2-基}-8-［(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺463mg的THF 8ml溶液，加入1M四丁基銨氟化物/THF溶液1ml，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。於所得之粗純化物中加入乙酸乙酯，進一步加入二異丙基醚。將該混合物在85℃之油浴中進行1小時攪拌，冷卻至室溫，進行一晚攪拌。過濾取出不溶物，將固體以二異丙基醚洗淨，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{(2R)-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1-羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺260mg。

實施例115

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{(2R)-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1-羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺94.1mg及乙醇750μl的混合物，在50℃滴入47%氫溴酸21μl。冷卻至室溫，進行一晚攪拌。過濾取出不溶物，將固體以乙醇100μl洗淨，藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{(2R)-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1-羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺氫溴酸鹽之結晶45mg。

由實施例115所得之結晶為，粉末X線衍射之2θ(°)5.6、9.9、10.2、11.2、12.2、12.4、13.1、14.7、14.9、及15.6附近具有波峰者。

實施例116

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{(2R)-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1-羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺400mg及乙醇3.2ml的混合物，在55℃加入苯磺酸1水合物300mg。於反應混合物中，在40-50℃滴入乙酸乙酯6.4ml，一邊冷卻至室溫，一邊進行一晚攪拌。過濾取出不溶物，將固體以乙酸乙酯洗淨，藉由減壓下乾燥，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{(2R)-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1-羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺苯磺酸鹽之結晶503mg。

由實施例116所得之結晶為，粉末X線衍射之2θ(°)5.7、9.6、10.2、11.0、12.4、14.2、16.3、17.2、18.8、及19.1附近具有波峰者。

實施例117

於(2S)-2-胺基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-1-醇三氟乙酸鹽102mg及二氯甲烷6ml的混合物，冰冷下加入三乙基胺500μl及氯化8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羰基鹽酸鹽422mg，在室溫進行一晚攪拌。於反應混合物中加入水及氯仿，將水層以氯仿萃取。合併有機層，減壓下進行濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺之結晶124mg。

由實施例117所得之結晶為，粉末X線衍射之2θ(°)10.6、11.3、13.7、14.5、15.2、16.4、17.1、17.7、18.8、及19.3附近具有波峰者。

實施例118

於8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧酸750mg、(2S)-2-胺基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-1-醇325mg、1-羥基苯並三唑400mg、二異丙基乙基胺1.5ml及、DMF 18ml的混合物中，加入N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽550mg，在室溫進行一晚攪拌。於反應混合物加入乙酸乙酯，以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺之結晶184mg。

由實施例118所得之結晶為，粉末X線衍射之2θ(°)8.3、10.9、11.4、12.1、12.9、13.9、14.6、15.1、16.6、及17.1附近具有波峰者。

製造例化合物之結構如後述表4~表39表示，物理化學的數據及製造法各如後述表40~51表示。

實施例化合物之結構如後述表52~表73表示，物理化學的數據及製造法各如後述表74~83表示。

又表84~表90表示式(I)的化合物之另外化合物構造。這些皆可藉由使用上述製造法或實施例所記載之方法、及斯業者所熟知的方法、或這些經改變之方法而容易製造獲得。

[產業上可利用性]

式(I)的化合物為具有sGC活化作用，可作為與sGC關連的心血管疾病，例如高血壓症、粥樣硬化性動脈硬化症、腰部脊柱管狹窄症、末梢動脈疾病以及彼等所引起的間歇性跛行及嚴重肢體缺血、安定或者不安定狹心症、心臟衰竭、血栓症、腦中風、性功能障礙或肺高血壓症之預防或治療用醫藥組成物之有效成分使用。

Claims

一種式(I)的化合物或其鹽，其特徵為 (式中，A¹為環己基、由1~3個F所取代之苯基或3-氟吡啶-2-基，R為下述式(i)~(vii)中任一所示基， R¹為無取代或者由選自D群的相同或相異之1~4個取代基所取代之含有選自氧、硫及氮之1~4個雜原子的5至6員雜芳基，但並未有無取代之吡啶的情況，D群為由選自OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群之相同或相異的1~3個取代基所取代的低級烷基；-O-(由選自OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基)；R⁰；OH；OR⁰；COOH；COOR⁰；CONH₂；CONHR⁰；CON(R⁰)₂；NH₂；NHR⁰；N(R⁰)₂；CN；碳數3~8的環烷基；鹵素及(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群，R⁰為相同或相異之低級烷基，R²為由選自OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基；-O-(由選自OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之低級烷基)；OH；OR⁰；COOR⁰；CONH₂；CONHR⁰；CON(R⁰)₂；NH₂；NHR⁰；N(R⁰)₂；CN；碳數3~8的環烷基；鹵素或四唑，R³為無取代或者由選自D群的相同或相異之1~4個取代基所取代之含有選自氧、硫及氮之1~4個雜原子的5至6員雜芳基，但並未有無取代之吡啶基、呋喃基、噻吩基及4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基的情況，R⁴為無取代或者由選自D群的相同或相異之1~4個取代基所取代之含有選自氧、硫及氮之1~4個雜原子的5至6員雜芳基；或由選自OH、OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基；-O-(由選自OH、 OR⁰、COOH、COOR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、NH₂、NHR⁰、N(R⁰)₂、CN、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基)；OH；OR⁰；COOR⁰；CONH₂；CONHR⁰；CON(R⁰)₂；NH₂；NHR⁰；N(R⁰)₂；CN；碳數3~8的環烷基；由選自鹵素及(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群的相同或相異之1~4個取代基所取代之苯基，但並未有R⁴為無取代之吡啶基的情況，R⁵為H或R⁰，B為苯環或吡啶環，R⁶為無取代或者由選自D群的相同或相異之1~4個取代基所取代之含有選自氧、硫及氮的1~4個雜原子之5至6員雜芳基，而Me為甲基)。
如請求項1之化合物或其鹽，其中A¹為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基，R¹為由選自R⁰、OR⁰、鹵素低級烷基、碳數3~8的環烷基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基，R²為F、CH₂OH、CONHMe或CON(Me)₂，R³為由選自，由選自OH、OR⁰及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基、碳數3~8的環烷基、R⁰及OR⁰所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噁二唑基或四唑，R⁴為無取代或者由選自D¹群的相同或相異之1~3個取代基所取代的嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；由選自D¹群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基；或由選自，由選自OH、NH₂及N(R⁰)₂所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基、-O-(由OH所取代之低級烷基)、OR⁰、CONH₂、CONHR⁰、CON(R⁰)₂、CN、鹵素及(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群的相同或相異之1~4個取代基所取代之苯基，其中D¹群為由選自OH、OR⁰及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之低級烷基、R⁰及碳數3~6的環烷基所成群，R⁵為H或甲基，R⁶為無取代或者由相同或相異之1~2個R⁰所取代之吡啶基或噻唑基。
如請求項2之化合物或其鹽，其中R¹為由選自甲基、乙基、甲氧基、環丙基、二氟甲基及鹵素所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基， R²為F或CH₂OH，R³為由選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、甲氧基、羥基乙基及甲氧基乙基所成群的相同或相異之1~3個取代基所取代之吡啶基、噻唑基、吡唑基、1,3,4-噁二唑基或四唑，R⁴各為無取代之嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；由選自甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基及環丙基甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；或由選自CN、CH₂OH、CONH₂、F及(無取代或者由低級烷基所取代之四唑)所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之苯基，R⁶為無取代或者由1~2個甲基所取代之吡啶基或噻唑基。
如請求項3之化合物或其鹽，其中R為式(iv)所示基，R⁴各為無取代之嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；或可由選自甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、甲氧基乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基及環丙基甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基。
如請求項3之化合物或其鹽，其中A¹為2,6-二氟苯基，R為式(i)、(iii)或(iv)中任一所示基，R¹為由選自甲基、二氟甲基及鹵素所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之吡啶基、噻唑基或四唑，R³為由乙基或二氟甲基所取代之四唑，R⁴為由選自甲基、乙基、羥基甲基、二氟甲基及三氟甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之噻唑基、噁唑基、吡唑基、四唑、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基；或由1~2個F所取代之苯基。
如請求項3之化合物或其鹽，其中A¹為2,6-二氟苯基，R為式(i)、(ii)或(iv)中任一所示基，R¹為由二氟甲基所取代之四唑，R²為F，R⁴為由選自甲基、乙基及二氟甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之噻唑基、四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基。
如請求項3之化合物或其鹽，其中A¹為2,6-二氟苯基，R為式(i)或(iv)中任一所示基， R¹為由二氟甲基所取代之四唑，R⁴為由選自甲基或二氟甲基所成群的相同或相異之1~2個取代基所取代之四唑、1,3,4-噻二唑基或1,3,4-噁二唑基。
一種化合物或其鹽，其特徵為如請求項1之化合物或其鹽，且選自下述群者；8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{1-羥基-2-〔5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、及8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2R)-1-羥基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺。
一種化合物或其鹽，其特徵為如請求項1之化合物或其鹽，且選自下述群者；8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔1-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2-(2-乙基-2H-四唑- 5-基)-1-羥基丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、及8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔2-(4-氟苯基)-1,3-二羥基丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺。
一種化合物或其鹽，其特徵為如請求項1之化合物或其鹽，且選自下述群者；8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1,3-二羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{(2R)-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1-羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、及8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺。
一種化合物或其鹽的結晶，其特徵為如請求項1之化合物或其鹽，且選自下述群者；8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1,3-二羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、 8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-{(2R)-2-〔2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基〕-1-羥基丙烷-2-基}-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺、及8-〔(2,6-二氟苯甲基)氧基〕-N-〔(2S)-1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙烷-2-基〕-2-甲基咪唑並〔1,2-a〕吡啶-3-羧醯胺。
一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1之化合物或其鹽、及製藥學上被許可的賦形劑。
如請求項12之醫藥組成物，其為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑。
如請求項12之醫藥組成物，其為使用於阻塞性血栓性血管炎、末梢動脈阻塞症、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症之預防或者治療的醫藥組成物。
一種如請求項1之化合物或其鹽的使用，其特徵為使用於製造阻塞性血栓性血管炎、末梢動脈阻塞症、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症之預防或者治療用醫藥組成物者。
一種如請求項1之化合物或其鹽的使用，其特徵為使用於阻塞性血栓性血管炎、末梢動脈阻塞症、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症之預防或者治療者。
如請求項1之化合物或其鹽，其為使用於阻塞性血栓性血管炎、末梢動脈阻塞症、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症之預防或者治療者。
一種預防或者治療方法，其特徵為將如請求項1之化合物或其鹽的有效量投與於對象而成的阻塞性血栓性血管炎、末梢動脈阻塞症、間歇性跛行、嚴重肢體缺血、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症之預防或者治療方法。