ES2708211T3 - 3-amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas - Google Patents

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Philip Lienau
René Tempel
Helmut Sonnenschein
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que: R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en la que dicho fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R3, en la que dicho cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con halógeno; y R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre: **Fórmula** en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dicho grupo está 15 opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R3; y G1 representa O, S o NR21, G2, G3 representan, independientemente unos de los otros, CR21 o N; R3 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil -C1-C4-, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1-C4-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre **Fórmula** en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; en el que dichos grupos alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y G4 representa O, S o NR21, G5, G6 representan, independientemente unos de los otros, CR21 o N; R6 representa, independientemente unos de los otros, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil -C1-C4-, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; y el anillo B representa un grupo seleccionado entre **Fórmula** en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; y X representa CR4 o N; y Y representa CR4 o N, en las que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-S-, alquil C1-C4-SO-, alquil C1-C4-SO2-, R9R10N-, R11-C(O)-(NR7)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1-C4-SO2-NH-, en el que dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halógeno; y en el que dicho alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R3; y en la que dicho cicloalquilo C3-C4 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con halógeno; R5 representa, independientemente unos de los otros, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o fenil-alquilo C1-C4, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los 30 otros, con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; en el que dicho grupo cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con halógeno; y J representa hidrógeno o hidroxi; y E representa hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C2-C4, R17aR17bR17cSi-O-alquilo C2-C4, alquil C1-C4- SO2-alquilo C1-C4, R18-O-C(O)-alquilo C1-C4, R7R8N-alquilo C2-C4, R7R8N-C(O)-alquilo C1-C4 o fenil-alquilo C1-C4, en el que dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halógeno; y en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5; Q representa O o N-OR16; R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrógeno, alquilo C1-C4 o terc-butil-O-C(O)-; y R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquil C1-C4-, fenilo o heteroarilo, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5; y en el que dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-, en el que dicho cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C1-C4 y terc-butil-O-C(O)-, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, NH o 20 S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5; y R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, o R13-(alquil C1-C4)-O-CH2-, en el que dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los 25 otros, con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C4, R7R8N-, R14, R15-O- y fenilo opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y fenilo opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, R7R8N- y R18-O-C(O)-, y en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5; R13 representa un alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo, en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5; R14 representa alquil C1-C4-S-, alquil C1-C4-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o 40 heteroarilo, en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5; R15 representa fenilo o heteroarilo, en el que dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de 45 los otros, con R5; y R16 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o alquil C1-C4-C(O)-, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con R5; R17a, R17b, R17c representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4; R18 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; R21 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con halógeno; R22 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente unos de los otros, con halógeno; m representa 0, 1 o 2; n representa 0, 1, 2 o 3;

Description

DESCRIPCION
3-amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas
Campo de aplicacion de la invencion
La invencion se refiere a compuestos de tetrahidro-4H-indol-4-ona sustituidos, un procedimiento para su produccion y su uso.
Antecedentes de la invencion
Una de las caracterfsticas mas fundamentales de las celulas cancerosas es su capacidad para mantener la proliferacion cronica, mientras que en los tejidos normales, la entrada y la progresion a traves del ciclo de division celular se controlan estrechamente para garantizar una homeostasis del numero de celulas y el mantenimiento de la funcion normal del tejido. La perdida del control de la proliferacion ha sido destacada como una de las seis caracterfsticas del cancer [Hanahan D y Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000; Hanahan D and Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011].
El ciclo de division celular (o ciclo celular) eucariota asegura la duplicacion del genoma y su distribucion en las celulas hijas mediante el paso por una secuencia de eventos coordinada y regulada. El ciclo celular se divide en cuatro fases sucesivas:
1. La fase G1 representa el tiempo antes de la replicacion del ADN, durante el cual la celula crece y es sensible a los estfmulos externos.
2. En la fase S la celula replica su ADN, y
3. en la fase G2 se realizan preparaciones para la entrada en mitosis.
4. En mitosis (fase M), los cromosomas duplicados se separan soportados por un dispositivo de huso construido a partir de microtubulos, y se completa la division celular en dos celulas hijas.
Para garantizar la extraordinaria alta fidelidad requerida para una distribucion precisa de los cromosomas a las celulas hijas, el paso a traves del ciclo celular esta estrictamente regulado y controlado. Las enzimas que son necesarias para la progresion a traves del ciclo deben activarse en el momento correcto y tambien se apagan nuevamente tan pronto como se pasa la fase correspondiente. Los puntos de control correspondientes ("puntos de control") detienen o retrasan la progresion a traves del ciclo celular si se detecta dano en el ADN, o si la replicacion del ADN o la creacion del dispositivo de huso aun no se ha completado. El punto de control mitotico (tambien conocido como punto de control del huso o punto de control del conjunto del huso) controla la conexion precisa de los microtubulos del dispositivo del huso a los cinetocoros (el sitio de union de los microtubulos) de los cromosomas duplicados. El punto de control mitotico esta activo mientras haya cinetocoros sin unir y genera una senal de espera para que la celda divisora tenga tiempo para asegurarse de que cada cinetocoro este unida a un polo del husillo y para corregir los errores de acoplamiento. Por lo tanto, el punto de control mitotico impide que una celula mitotica complete la division celular con cromosomas unidos o erroneamente unidos [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A y Salmon ED, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]. Una vez que todos los cinetocoros se unen con los polos del huso mitotico en una forma bipolar (anfitelia) correcta, el punto de control se satisface y la celula ingresa en la anafase y continua a traves de la mitosis.
El punto de control mitotico es establecido por una red compleja de varias protefnas esenciales, incluidos los miembros de las familias MAD (deficiencia de detencion mitotica, 1-3) y Bub (brotacion no inhibida por bencimidazol, Bub 1-3), Mps1 cinasa, cdc20, asf como otros componentes [revisados en Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010], muchos de estos estan sobreexpresados en celulas en proliferacion (por ejemplo celulas cancerfgenas) y tejidos [Yuan B y col., Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]. La funcion principal de un punto de control mitotico insatisfecho es mantener el complejo/ciclosoma promotor de la anafase (APC/C) en un estado inactivo. Tan pronto como el punto de control se satisface, la ubiquitina-ligasa APC/C se dirige a la ciclina B y la securina para la degradacion proteolftica que conduce a la separacion de los cromosomas pareados y la salida de la mitosis.
Las mutaciones inactivas de la Ser/Thr cinasa Bub1 evitaron el retraso en la progresion a traves de la mitosis en el tratamiento de las celulas de la levadura S. cerevisiae con farmacos desestabilizadores de microtubulos, lo que llevo a la identificacion de Bub1 como una protefna del punto de control mitotico [Roberts BT y col., Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]. Varias publicaciones recientes proporcionan evidencia de que Bub1 desempena multiples roles durante la mitosis que han sido revisados por Elowe [Elowe S, Mol. Cell. Biol. 31, 3085, 2011]. En particular, Bub1 es una de las primeras protefnas del punto de control mitotico que se une a los cinetocoros de los cromosomas duplicados y probablemente actua como una protefna de andamiaje para constituir el complejo del punto de control mitotico. Ademas, a traves de la fosforilacion de la histona H2A, Bub1 localiza la protefna shugoshin en la region centromerica de los cromosomas para prevenir la segregacion prematura de los cromosomas apareados [Kawashima y col. Science 327, 172, 2010]. Ademas, junto con una histona H3 fosforilada con Thr-3, la protefna shugoshin funciona como un sitio de union para el complejo cromosomico del pasajero, que incluye las protefnas survivina, borealina, INCENP y Aurora B. El complejo cromosomico del pasajero se ve como un sensor de tension dentro del mecanismo del punto de control mitotico, que disuelve los accesorios de microtubulos-cinetocoro formados erroneamente, como los sfntelicos (ambos cinetocoros gemelos estan unidos a un polo del husillo) o los merotelicos (un cinetocoro esta unido a los dos polos del husillo) accesorios [Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]. Los datos recientes sugieren que la fosforilacion de la histona H2A en Thr 121 por la cinasa Bub1 es suficiente para localizar la cinasa AuroraB para cumplir el punto de control de correccion de errores de conexion [Ricke y col. J. Cell Biol. 199, 931-949, 2012].
La funcion de punto de control mitotico incompleta se ha relacionado con aneuploidfa y tumorigenesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008]. En cambio, se ha reconocido que la inhibicion completa del punto de control mitotico da como resultado una grave falta de integracion cromosomica y la induccion de apoptosis en celulas tumorales [Kops GJ y col., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M and Medema RH, Cell Cicle 5, 159, 2006; Schmidt M and Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007]. Por lo tanto, la anulacion del punto de control mitotico mediante la inhibicion farmacologica de los componentes del punto de control mitotico, como la cinasa Bub1, representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluidos tumores solidos como carcinomas, sarcomas, leucemias y tumores malignos linfoides u otros trastornos asociados con proliferacion celular incontrolada.
La presente invencion se refiere a compuestos qufmicos que inhiben la cinasa Bub1.
Los farmacos antimitoticos establecidos, como los alcaloides de la vinca, los taxanos o las epotilonas, activan el punto de control mitotico, lo que induce un paro mitotico estabilizando o desestabilizando la dinamica de los microtubulos. Esta detencion evita la separacion de los cromosomas duplicados para formar las dos celulas hijas. La detencion prolongada en la mitosis obliga a una celula a salir a la salida mitotica sin citoquinesis (deslizamiento o adaptacion mitotica) o en la catastrofe mitotica que lleva a la muerte celular [Rieder CL and Maiato H, Dev. Cell 7, 637, 2004]. En cambio, los inhibidores de Bub1 impiden el establecimiento y/o la funcionalidad del punto de control mitotico e interfieren con la correccion del error de insercion del huso, lo que finalmente produce una grave falta de integracion cromosomica, la induccion de la apoptosis y la muerte celular.
Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de Bub1 deberfan ser de valor terapeutico para el tratamiento de trastornos proliferativos asociados con procesos celulares proliferativos no controlados mejorados, tales como, por ejemplo, cancer, inflamacion, artritis, enfermedades viricas, enfermedades cardiovasculares o enfermedades por hongos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
El documento WO 2013/050438, el documento WO 2013/092512, el documento WO 2013/167698, el documento WO 2014/147203, el documento WO 2014/147204, el documento WO2014202590, el documento WO2014202588, el documento WO2014202584, el documento WO2014202583 y el documento WO2015/063003, desvelan indazoles sustituidos, pirazoles sustituidos y cicloalquilpirazoles sustituidos, que son inhibidores de la cinasa Bub1.
El documento JP2000063354 desvela 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas que pueden usarse como inhibidores de la enzima convertidora de endotelina.
El documento WO98/02430 desvela 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas, que pueden ser utiles como inhibidores de la interleucina I y el factor de necrosis tumoral.
Debido al hecho de que especialmente la enfermedad del cancer expresada por procesos celulares proliferativos no controlados en tejidos de diferentes organos del cuerpo humano o animal todavfa no se considera una enfermedad controlada, ya que ya existen suficientes terapias farmacologicas, existe una gran necesidad para proporcionar nuevos farmacos terapeuticamente utiles, inhibiendo preferentemente nuevos objetivos y proporcionando nuevas opciones terapeuticas (por ejemplo, farmacos con propiedades farmacologicas mejoradas).
Descripcion de la invencion
Por lo tanto, los inhibidores de Bub1 representan compuestos valiosos que deberfan complementar las opciones terapeuticas, ya sea como agentes individuales o en combinacion con otros farmacos.
De acuerdo con un primer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (I),
Figure imgf000003_0001
en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo,
en la que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3,
en la que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
R2 representa hidrogeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros;
y
el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000004_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y G1 representa O, S o NR21,
G2, G3 representan, independientemente unos de los otros, CR21 o N;
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4,, alcoxi C1-C4-alquil -C1 C4-, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)- R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1-C4-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; en el que dicho grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
G4 representa O, S o NR21,
G5, G6 representan, independientemente unos de los otros, CR21 o N;
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil -C1-C4-, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000005_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-S-, alquil C1-C4-SO-, alquil C1-C4-SO2-, R9R10N-, R11-C(O)-(NR7)- (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N- R9R10N-C(O)-(NR7)- R9R10N-C(S)-(NR7)- R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1-C4-SO2-NH-,
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C 1-C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en la que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
en la que dicho cicloalquilo C3-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno;
R 5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo
C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o fenil-alquilo el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3;
en el que dicho grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
j representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C2-C4, R17aR17bR17cSi-O-alquilo C2-C4, alquil C1-C4-SO2-alquilo C1-C4, R18-O-C(O)-alquilo C1-C4, R7R8N-alquilo C2-C4, R7R8N-C(O)-alquilo C1-C4 o fenil-alquilo C1-C4,
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C1-C4 o ferc-butil-O-C(O)-; y R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1-C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquilo C1-C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-, en el que dicho cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C1-C4 y ferc-butil-O-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, o R13-(alquil C1-C4)-O-CH2-, en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, indep1 endientemente uno 7s 0 de los 14 otro 1sc;, con un sustituy J ente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C4, R R N-, R , R -O- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C 1-C4, haloalquilo C1-C4 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, R7R8N- y R18-O-C(O)-, y
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R13 representa alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R14 representa alquil C1-C4-S-, alquil C1-C4-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R16 representa hidrogeno, alquilo C1-C6, fenilo o alquil C1-C4-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
^ 17a ^ 17b |^ 17c representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4;
18R representa hidrogeno o alquilo C1-C6;
R 21 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno;
R 22 representa hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; m representa 0, 1 o 2;
n representa 0, 1, 2 o 3;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
De acuerdo con una realizacion del primer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (la),
Figure imgf000007_0001
en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y 2
R representa hidrogeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y
A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000007_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil -C1-C4-, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, alquil C1-C4-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1-C4-C(O)-NH-, o un grupo
Figure imgf000008_0001
en el que dicho grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 estan opcionalmente sustituidos con hidroxi; y
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil -C1-C4-, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; y
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000008_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N- o C1-alquil C4-SO2-NH-; y R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; y
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno o alquilo C1-C4;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquil C1-C4- o fenilo, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con R5; o R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6- o haloalquil C1-C4-;
n representa 0, 1, 2 o 3; y
m representa 0, 1 o 2;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En un segundo aspecto, le invencion se refiere a compuestos de formula (I) como se han descrito anteriormente, en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R2 representa hidrogeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y
el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000009_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R 3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil -C1-C4- haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, R18-O- C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil Cr C4-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil -C1-C4-, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000010_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R 4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-S-, alquil C1-C4-SO-, alquil C1-C4-SO2- R9R10N-, R11-C(O)-(NR7)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1-C4-SO2-NH-, en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y en el que dicho alcoxi C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o fenil-alquilo C1-C4,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, alquilo C 1-C3, haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; y
J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C2-C4, R17aR17bR17cSi-O-alquilo C2-C4, alquil C1-C4-SO2-alquilo C1-C4, R18-O-C(O)-alquilo C1-C4, R7R8N-alquilo C2-C4, R7R8N-C(O)-alquilo C1-C4 o fenil-alquilo C1-C4,
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C1-C4 o terc-butil-O-C(O)-; y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquilo C1-C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con hidroxi, alcoxi C 1-C4, alquil C1-C4-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo o R18-O-C(O)-,
en el que dicho cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C1-C4 y terc-butil-O-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, o R13-(alquil C1-C4)-O-CH2-, en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, indep1endientemente unos de 7 l 0os otro 1s4, co 1cn; un sustituy Jente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C4, R R N-, R , R -O- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, R7R8N- y R18-O-C(O)-, y
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R13 representa alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R14 representa alquil C1-C4-S-, alquil C1-C4-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R16 representa hidrogeno, alquilo C1-C6, fenilo o alquil C1-C4-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
p^ 17a ^ 17b j~^17c representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4;
R18 representa hidrogeno o alquilo C1-C6;
m representa 0, 1 o 2;
n representa 0, 1, 2 o 3; y
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
De acuerdo con una realizacion del segundo aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (la) como se han descrito anteriormente, en la que
R1 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1 -C2 , alcoxi C1 -C2 , alcoxi C1 -C2-alquil -C1 -C2-, haloalquilo C 1 -C2 , haloalcoxi C1 -C2 , alquil C1 -C2-C(O)-, alquil Cr C2-O-C(O)-, R7R8N-C(O)- o C1 -alquil C4-C(O)-NH-, en el que dicho grupo alquilo C1 -C2 , alcoxi C1 -C2 , haloalquilo C1 -C2 o haloalcoxi C1 -C2 estan opcionalmente sustituidos con hidroxi; y
R2 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C2 ; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
y
A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000012_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil -C1-C4-, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, alquil C1-C4-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1-C4-C(O)-NH-, o un grupo
Figure imgf000012_0002
en el que dicho grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 estan opcionalmente sustituidos con hidroxi; y
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1-C2, alcoxi C1-C2, alcoxi C1-C2-alquil -C1-C2-, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi C1-C2; y
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000013_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N- o Ci-alquil C4-SO2-NH-; y R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2; y
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno o alquilo C1-C4;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1-C4 o fenilo, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6- o haloalquil C1-C4-
n representa 0, 1, 2 o 3; y
m representa 0, 1 o 2;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En un tercer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) como se han descrito anteriormente, en la que
R1 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y R2 representa hidrogeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros;
y
A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi Ci-C4, alcoxi Ci-C2-alquil -C1-C2-, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, alquil Ci-C2-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil Ci-C3-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000014_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi C1-C2 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C i-C2, alcoxi C1-C2, alcoxi Ci-C2-alquil -C1-C2-, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi C1-C2; y
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000015_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrOgeno, halOgeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-C3, alcoxi C1-C4, alquil C1-C2-S-, alquil C I-C 2-SO-, alquil C1-C2-SO2-, R9R10N-, R11-C(O)-(NR7)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1-C2-SO2-NH-, en el que dicho alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halOgeno; y en el que dicho alcoxi C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con hidroxi, halOgeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, halOgeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3 o fenil-alquilo C1-C4,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con alcoxi C1-C2; y
J representa hidrOgeno o hidroxi; y
E representa hidrOgeno, alquilo C 1 -C4, R17aR17bR17cSi-O-alquilo C2 , R18-O-C(O)-alquilo C1 -C2 , R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C2 o fenil-alquilo C1 -C2 ,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halOgeno; y
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrOgeno, alquilo C 1 -C4 o ferc-butil-O-C(O)-; y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrOgeno, alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquilo C1-C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1-C2, alquil C1-C2-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-, en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C2 y ferc-butil-O-C(O)-, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrOgeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrOgeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O y NH, que puede estar opcionalmente sustituidos, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-, en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halOgeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, R7R8N- y R18-O-C(O)-, y en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R13 representa alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1-C2, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R14 representa alquil C1-C2-S-, alquil C1-C2-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R16 representa hidrogeno, alquilo C1-C2 o alquil C1-C2-C(O)-,
R17a, R17b, R17c representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4;
R18 representa hidrogeno o alquilo C1-C4;
m representa 0, 1 o 2;
n representa 0, 1 o 2; y
o representa 1, 2, 3 o 4;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
De acuerdo con una realizacion del tercer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (la) como se han descrito anteriormente, en la que
R1 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, alcoxi C1-C2-alquil -C1-C2-, haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2, en el que dicho grupo alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi C1-C2 estan opcionalmente sustituidos con hidroxi; y
R representa hidrogeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C2; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros; y A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000017_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo
Figure imgf000017_0002
esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil -C1-C4-, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil Ci-C4-C(O)-, alquil Ci-C4-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1-C4-C(O)-NH-, o un grupo
Figure imgf000017_0003
en el que dicho grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 estan opcionalmente sustituidos con hidroxi; y
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1-C2, alcoxi C1-C2, alcoxi C1-C2-alquil -C1-C2-, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi C1-C2; y
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000017_0004
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1-C2, alcoxi C1-C2, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N- o C1-alquil C4-SO2-NH-; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1-C2 o alcoxi C1-C2; y
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno o alquilo C1-C2;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C1-C2 o fenilo, en el que dicho
grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional seleccionado entre O, y que puede estas opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6- o haloalquil C1-C2-;
n representa 0, 1, 2 o 3; y
m representa 0, 1 o 2;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En un cuarto aspecto la invencion se refiere a compuestos de formula (I) como se han descrito anteriormente, en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R2 representa hidrogeno o alquilo C1-C2; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y
el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000018_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alquinilo C2, alcoxi C1-C3,
alcoxi C1-alquil C2-, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, alquil C1-C2-C(O)-, R18-O-C(O)-, R alquil C1-C3-C(O)-NH- o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi C1-C2 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
R6 representa alcoxi C1 ; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000019_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1-C2, alcoxi C1-C4, alquil C1-C2-S-, R9R10N-, R11-C(O)-(NH)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1-C2-SO2-NH-,
en el que dicho alquilo C1-C2 esta opcionalmente sustituido, una vez con hidroxi y/o una, dos o tres veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2 o fenilalquilo C1-C2,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, con alcoxi C 1 ; y J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1-C4, R18-O-C(O)-alquilo C1-C2 o R7R8N-C(O)-alquilo C1-C2,
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno;
Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C1-C2 o terc-butil-O-C(O)-; y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquilo C1-C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi Ci , alquil C1-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-,
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una vez con terc-butil-O-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1-C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en la que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C2 y R18-O-C(O)-, y en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R13 representa alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1-C2, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R14 representa alquil C1-C2-S-, alquil C1-C2-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R16 representa hidrogeno o alquil C1-C2-C(O)-;
R18 representa hidrogeno o alquilo C1-C4;
m representa 0, 1 o 2;
n representa 0, o 1; y
o representa 1, 2, 3 o 4;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
De acuerdo con una realizacion del cuarto aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (la) como se han descrito anteriormente, en la que
R1 representa hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, -CF3 o fenilo; y
R2 representa hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo o -CF3; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 o 4 miembros; y A representa un grupo
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R3 representa hidrogeno, F, Cl, Br, hidroxi, amino, nitro, ciano, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, CH3O-,
CH3CH2O-, CH3CH2CH2O-, (CH3)2CH-O-, CH2(OH)-CH2-O-, CF3O-, -CH2(OH), -CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CF3, -CH(CH3)-O-CH3, -CH(OH)-CH3, -C(O)CH3, -CF3, CH3-C(O)-NH-, CH3CH2-C(O)-NH-, CH3CH2CH2-C(O)-NH-, (CH3)2CH-C(O)-NH-, CH3-NH-C(O)-, CH3CH2-NH-C(O)-, NH2-C(O)-, -OCHF2, (CH3)3C-O-C(O)-, o un grupo
Figure imgf000021_0001
; y
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000021_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, F, Cl, Br, ciano, metilo, -OCH3, amino, -NHCH3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CHF2, -NH-C(O)-CH2CH3, -NH-C(O)-CH(CH3)2, -NH-C(O)-ciclopropilo, -N(-C(O)-CH3)2, -N(-C(O)-ciclopropil)2,-NH-S(O)2-CH3,
Figure imgf000021_0003
o fenil-NH-, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
R5 representa F; y
m representa 0 o 1;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
De acuerdo con un quinto aspecto, le invencion se refiere a compuestos de formula (I) como se han descrito anteriormente, en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C2 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R2 representa hidrogeno o alquilo C1-C2; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000022_0001
y
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo Ci , haloalcoxi Ci , alquil Ci-C2-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000022_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo Ci o haloalcoxi Ci estan opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi; y
R6 representa alcoxi Ci ; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000022_0003
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C i , alcoxi C1-C3, alquil Ci-S-, R9R10N-, R11-C(O)-(NH)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9Rl0 N-C(O)-(NR7)-, r 9r 10n -C(S)-(NR7)- o R18-O-C(O)-(NR7)-,
en el que dicho alquilo C1 esta opcionalmente sustituido, uno, dos o tres veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1-C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C1-C2 y cicloalquilo C3-C4; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, amino, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 o fenilalquilo C 1 ,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido una vez, con alcoxi C 1 ; y
J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C3 , R18-O-C(O)-alquilo C1 -C2 o R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C2,
en el que dicho alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno;
Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 o ferc-butil-O-C(O)-;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1-C4, cicloalquil C3-C4-, haloalquilo C1-C3, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi Ci, alquil C1-S-, cicloalquilo C3, heteroarilo y R18-O-C(O)-; y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1-C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en la que dicho cicloalquilo C3-C4 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con halogeno, ciano, alquilo C1 , haloalquilo C1 o fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1 y R18-O-C(O)-, y
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R13 representa alquilo C3 ramificado, haloalquilo C1-C2, alquenilo C2, alquinilo C2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R14 representa alquil C1-S-, alquil C1-SO2-, cicloalquilo C3-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R16 representa hidrogeno o alquil Ci-C(O)-;
R18 representa hidrogeno o alquilo C1-C4;
m representa 0, 1 o 2;
n representa 0 o 1; y
o representa 1, 2, 3 o 4;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
De acuerdo con una realizacion del quinto aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (la) como se han descrito anteriormente, en la que
R1 representa metilo; y
R2 representa metilo; y
A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000024_0001
o
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula
; y
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000024_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4; y
Y representa CR4; y
R4 representa hidrogeno;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
De acuerdo con un sexto aspecto, le invencion se refiere a compuestos de formula (I) como se han descrito anteriormente, en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1-C3, alquilo C1 sustituido una vez con cloro, alquilo C1 sustituido una, dos o tres veces con fluor o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R2 representa hidrogeno o alquilo Ci ; o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000025_0003
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R3 representa hidrogeno, fluor cloro, bromo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -CF3, -OCF3, -0 CHF2, alquil C1-C(O)-, R-O -C(O)-, R7R8N-C(O)-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000025_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000025_0002
en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
X representa CR4; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C i , alcoxi C1-C3, alquil Ci-S-, R9R10N-, R11-C(O)-(NH)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9Rl0 N-C(O)-(NR7)-, r 9r 10n -C(S)-(NR7)- o R18-O-C(O)-(NR7)-,
en el que dicho alquilo C1 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, con fluor; y
en el que dicho alcoxi C1-C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, fluor, alcoxi Ci y cicloalquilo C3; y R5 representa, independientemente unos de los otros, fluor, cloro, amino, alquilo C 1-C4, alcoxi C1 o fenilalquilo C1 ,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido una vez con alcoxi C1 ; y
J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1-C3 o R7R8N-C(O)-alquilo C1-C2,
en el que dicho alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido una vez con hidroxi y/o opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con fluor;
Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 o ferc-butil-O-C(O)-;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1-C3, cicloalquil C3-C4-, haloalquil C1-C3- o heteroarilo,
en el que dicho grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una vez con R5; y
en el que dicho alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C 1 , alquil C1-S-, cicloalquilo C3 y heteroarilo;
y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1-C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en la que dicho cicloalquilo C3-C4 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre fluor, ciano, alquilo C1 , -CF3 y fenilo, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con alquilo C1 o R18-O-C(O)-,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R13 representa alquilo C3 ramificado, haloalquilo C1-C2, alquenilo C2, alquinilo C2, heterocicloalquilo de 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una vez, con R5;
R14 representa alquil C1-S-, alquil C1-SO2-, cicloalquilo C3, heterocicloalquilo de 5 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una vez, con R5;
R15 representa fenilo o heteroarilo; y
R16 representa hidrogeno o alquil C1-C(O)-;
R18 representa hidrogeno o alquilo C1-C4;
m representa 0, o 1;
o representa 1, 2, 3 o 4;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En un aspecto mas de la invencion compuestos de formula (I) como se ha descrito anteriormente se seleccionan entre el grupo que consiste en:
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-cloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(pirimidin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(6S)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-fenil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3'-(fenilamino)-2'-(piridin-4-il)-1',7'-dihidrospiro[ciclobutano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
3-[(3-fluoro-5-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-nitrofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(6R)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(6S)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-5-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,4-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(piridin-2-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzofuran-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-(2-metilpropil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3,5-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-cloropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
3'-(fenilamino)-2'-(piridin-4-il)-1',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-(4-3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-ilpiridin-2-il)acetamida
3- [(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-fluoropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (bifenil-3-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- [6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-2-carbonitrilo
N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(2-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridazin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,3-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(piridin-3-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(isoquinolin-4-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-aminofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(quinolin-3-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzofuran-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-(1-benzotiofen-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-(1H-indol-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indazol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(quinolin-4-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,5-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,5-diclorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,5-diclorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzonitrilo
3-[3-(benciloxi)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[3-(propan-2-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[4-(propan-2-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(5-cloro-2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[2-(propan-2-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-hidroxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-nitrofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(5-cloro-2-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluoro-3-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminofenil)-2-metilpropanamida N-(3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminofenil)propanamida
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino-N-metilbenzamida
3-(1H-indazol-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzamida
N-(3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminofenil)butanamida
2- (2-cloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-etoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[3-(propan-2-iloxi)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-propoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminofenil)acetamida
3-[(4-fluoro-3-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-[3-(1-hidroxietil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-acetilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-ferc-butilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino-N,N-dimetilbenzamida
3-[3-(difluorometoxi)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzoato de ferc-butilo
3-[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluoro-2-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-aminopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-fluorofenil)amino]-2-{2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-[(2-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etoxi-4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-(1-benzotiofen-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(3-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-metilpropanamida N-acetil-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 2-(2-bromopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-cloropiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino-N-etilbenzamida
6.6- dimetil-2-[2-(metilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzonitrilo
5-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino-2-fluorobenzonitrilo
3- [4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 6.6- dimetil-2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
acido 3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzoico
2- (2-bromopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3- [3-(1-hidroxipropil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-[3-(1-metoxietil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(naftalen-1-ilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(naftalen-2-ilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(2-fenoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(bifenil-2-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(1-oxidopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(ciclopropilcarbonil)-N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(ciclopropilcarbonil)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilmetanosulfonamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2,2-difluoroacetamida 2- (2-aminopiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilmetanosulfonamida
1-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-1 -propil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]propanoato de metilo
acido 3-[4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]propanoico
3- [4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]propanamida
1-(3-hidroxipropil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1- [2-(metilsulfonil)etil]-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-cloropiridin-4-il)-1-etil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1.6.6- trimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7 -tetrahidro-4H-indol-4-ona 1-etil-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-1-propil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1-(2-[ferc-butil(dimetil)silil]oxietil)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
formiato de 4-[1-(2-amino-2-oxoetil)-6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridinio 1-bencil-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[1-etil-6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
1-(2,2-difluoroetil)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- (hidroxiimino)-6,6-dimetil-N-fenil-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-amina
1- ([6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ilideno]aminooxi)etanona 2- (3-bromopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-3-carbonitrilo
4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridina-3-carbonitrilo
2-(3-bromopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-[2-(metilsulfanil)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-[3-(metilsulfanil)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-3-il(metil)sulfoniumolato
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-{2-[(1-bencil-1H-pirazol-4-il)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 6.6- dimetil-2-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 2'-(2-aminopiridin-4-il)-3'-(fenilamino)-1',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona 2’-(2-fluoropiridin-4-il)-3’-(fenilamino)-1’,7’-dihidrospiro[ciclopropano-1,6’-indol]-4’(5’H)-ona 2’-(3-fluoropiridin-4-il)-3’-(fenilamino)-1’,7’-dihidrospiro[ciclopropano-1,6’-indol]-4’(5’H)-ona
2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3,4-difluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,3-dicloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,5-dicloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,5-difluoropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopirimidin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(6-aminopirimidin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbutanamida
2.2- dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
1- metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclobutanocarboxamida
2- metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2-ciclopropil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2.2- dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fenilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbut-3-inamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-3-fenilpropanamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-4-fenilbutanamida
2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
rel-(1S,2S)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fenilciclopropanocarboxamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-N-metilacetamida
2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2- fluoro-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
3- hidroxi-2,2-dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida 2-(metilsulfanil)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-ciano-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
1- ciano-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida 3,3,3-trifluoro-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2- (metilsulfonil)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
rel-(1R,2S)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida (1S,2R)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida (1R,2S)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida rel-(1S,2S)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida (1R,2R)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida rel-(1S,2R)-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fluorociclopropanocarboxamida
(1S,2R)-N-[4-(3-anilino-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-fluorociclopropanocarboxamida
(1R,2S)-N-[4-(3-anilino-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-fluorociclopropanocarboxamida
rel-(1R,2R)-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fluorociclopropanocarboxamida
(1S,2S)-N-[4-(3-anilino-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-fluorociclopropanocarboxamida
(1R,2R)-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fluorociclopropanocarboxamida
2.2- difluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida 1- fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida rel-(1S,2R)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
3- fluoro-2,2-dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida 2- fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
3- fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
4- fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-4-fluorobenzamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpiridina-4-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpiridina-2-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-2-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-imidazol-2-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,2-tiazol-3-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,2-tiazol-4-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-oxazol-4-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpiridina-3-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,2-tiazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-oxazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-tetrazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(1H-pirrol-2-il)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(1,3-tiazol-2-il)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(1H-pirrol-3-il)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(1,3-tiazol-4-il)acetamida
2-(furan-2-il)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(tiofen-2-il)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(tiofen-3-il)acetamida
2- (1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4'-oxo-3'-(fenilamino)-1',4',5',7'-tetrahidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-2'-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4'-oxo-3'-(fenilamino)-1',4',5',7'-tetrahidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-2'-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
3- (4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilazetidina-3-carboxamida
metil[2-oxo-2-(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilamino)etil]carbamato de ferc-butilo N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2-metilglicinamida
metil[3-oxo-3-(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilamino)propil]carbamato de fercbutilo
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N3-metil-betaalaninamida
metil[(2R)-1-oxo-1-(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilamino)propan-2-il]carbamato de ferc-butilo
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2-metil-D-alaninamida
metil[(2S)-1-oxo-1-(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilamino)propan-2-il]carbamato de ferc-butilo
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2-metil-L-alaninamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2,N2-dimetil-D-alaninamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2,2-dimetilalaninamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2,N2-dimetilglicinamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(pirrolidin-1-il)acetamida
1-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-D-prolinamida
1-metil-5-oxo-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-D-prolinamida
5- oxo-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-D-prolinamida
(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)carbamato de metilo
N-(4-{3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)acetamida
N-(4-{3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(4-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)acetamida
N-(4-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida N-4-[3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
N-4-[3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
N-4-[3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
2-metoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-metoxi-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2-hidroxi-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2-etoxi-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2-metoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-propoxiacetamida
2-(2-metilpropoxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)acetamida 2-butoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-etoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(prop-2-en-1-iloxi)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(prop-2-in-1-iloxi)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fenoxiacetamida
2-(3-fluorofenoxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-(2-fluorofenoxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-(benciloxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(4-fluorobencil)oxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(4-metoxibencil)oxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi]acetamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(tiofen-3-iloxi)acetamida
2-[(2-clorotiofen-3-il)oxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)oxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(piridin-2-iloxi)acetamida
2-(1,2-oxazol-3-iloxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahydn>1H-mdol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-(furan-2-ilmetoxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-[(5-metil-1,3-oxazol-2-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-6-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]pirimidin-4-ilacetamida
2-[2-(metilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(ciclobutilamino)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(azetidin-1 -il)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 2- (2-[1,1-difluoropropan-2-il]aminopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3- (fenilamino)-2-[2-(propan-2-ilamino)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-{2-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [2-(bencilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-{2-[(piridin-4-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-{2-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilglicina
2-[2-([(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4- ona
2- (2-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilamino)metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
2-{2-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- {2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-[3-(propan-2-ilamino)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1-etil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-propan-2-ilurea
1-ciclopropil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-terc-butil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-(2-metilpropil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
1-(2-metoxietil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-(furan-2-ilmetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-piridin-4-ilurea 1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-piridin-2-ilurea
1-(2,2-difluoroetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-(2-cloroetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-[2-(metilsulfanil)etil]-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)urea 1-metil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-etil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-(2,2,2-trifluoroetil)tiourea
1-ciclopropil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-ferc-butil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-ciclopentil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-(ciclopropilmetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1- {4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-propiltiourea
2- [2-(difluorometil)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-metoxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-etoxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(3-propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[3-(propan-2-iloxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-ferc-butoxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[3-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-metoxipiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (bifenil-4-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-bencilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-bencilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(tiofen-3-il)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[3-(furan-2-il)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(tiofen-2-il)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-fenoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-fenilpiridin-2-il)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(6-fenilpiridin-2-il)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(2-hidroxietil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-etinilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzamida
3- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminotiofeno-2-carboxilato de metilo acido 3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminotiofeno-2-carboxflico
4- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobencenosulfonamida
4-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzonitrilo
3- [4-(dimetilamino)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-cloropiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[3-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- [6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-2-sulfonamida
(6R)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(6s)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-(fluorometil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6- (clorometil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6-(clorometil)-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
7- hidroxi-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
7-hidroxi-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida
1-ferc-butil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida 1-bencil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida 1-(4-metoxibencil)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida 3.4- difluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
3.5- difluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
4-fluoro-3-metoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
1-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxamida 2- [3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-(3-propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [3-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(4S)-2,2-dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-dioxolano-4-carboxamida N-4-[6-(fluorometil)-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-(4-fluorofenoxi)acetamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)acetamida
3- anilino-2-(3-hidroxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxamida rel-(1R,2S)-2-fluoro-N-4-[4'-oxo-3'-(fenilamino)-1',4',5',7'-tetrahidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-2'-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-3,5-difluorobenzamida
2-[2-(benciloxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-hidroxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4'-oxo-3'-(fenilamino)-1',4',5',7'-tetrahidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-2'-il]piridin-2-il-1,3-oxazol-4-carboxamida
4- (metoxiimino)-6,6-dimetil-N-fenil-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-amina
1- terc-butil-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-3,4-difluorobenzamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-4-fluoro-3-metoxibenzamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fluoro-2-metilpropanamida 2- (benciloxi)-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2,2-difluorociclopropanocarboxamida
1- bencil-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxamida
3- [2-(hidroximetil)-5-metilfenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(hidroximetil)-4-metilfenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(hidroximetil)-3-metilfenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-{2-[(4-fenilbutil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-{2-[(2-feniletil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-{2-[(3-fenilpropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- (etoxiimino)-6,6-dimetil-N-fenil-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-amina
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(piridin-3-ilmetoxi)acetamida
2- [(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(piridin-2-ilmetoxi)acetamida
2-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(3-fenilpropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(2-feniletil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- {2-[(4-fluorobencil)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-{2-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-{2-[(1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida
2-(piridin-4-il)-3-(piridin-2-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-2-carboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(4-fenilbutil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- {2-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [4-(hidroximetil)piridin-3-il]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[3-(hidroximetil)piridin-2-il]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-bencilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-fenoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En un aspecto mas de la invencion compuestos de formula (I) o (la) como se ha descrito anteriormente se seleccionan entre el grupo que consiste en:
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-cloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(pirimidin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-fenil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3'-(fenilamino)-2'-(piridin-4-il)-1',7'-dihidrospiro[ciclobutano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
3-[(3-fluoro-5-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-nitrofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-5-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,4-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(piridin-2-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzofuran-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-(2-metilpropil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3,5-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-cloropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
3'-(fenilamino)-2'-(piridin-4-il)-1',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)acetamida
3- [(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-fluoropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (bifenil-3-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- [6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-2-carbonitrilo
N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(2-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridazin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,3-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(piridin-3-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(isoquinolin-4-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-aminofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(quinolin-3-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzofuran-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzotiofen-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1 H-indol-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indazol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(quinolin-4-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,5-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,5-diclorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,5-diclorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzonitrilo
3-{[3-(benciloxi)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[3-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(5-cloro-2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[2-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-hidroxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-nitrofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(5-cloro-2-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluoro-3-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}fenil)-2-metilpropanamida N-(3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}fenil)propanamida
3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}-N-metilbenzamida
3-(1H-indazol-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzamida
N-(3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}fenil)butanamida
2- (2-cloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-etoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[3-(2-hidroxietoxi)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-propoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}fenil)acetamida
3-[(4-fluoro-3-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-{[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-acetilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-ferc-butilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzoato de ferc-butilo
3-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluoro-2-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-aminopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-fluorofenil)amino]-2-{2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-[(2-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etoxi-4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-(1-benzotiofen-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(3-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-metilpropanamida
N-acetil-N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-bromopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-cloropiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- {[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}-N-etilbenzamida
6.6- dimetil-2-[2-(metilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- {[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzonitrilo
5- {[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}-2-fluorobenzonitrilo
3- {[4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-bromopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3- {[3-(1-hidroxipropil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-{[3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)fenil]amino}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-{[3-(1-metoxietil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(naftalen-1-ilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(naftalen-2-ilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(2-fenoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(bifenil-2-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(ciclopropilcarbonil)-N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(ciclopropilcarbonil)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}metanosulfonamida
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2,2-difluoroacetamida
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}metanosulfonamida,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En un aspecto de la invencion compuestos de formula (I) o (la) como se ha descrito anteriormente se seleccionan entre el grupo que consiste en:
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-cloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(pirimidin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6- fenil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3'-(fenilamino)-2'-(piridin-4-il)-1',7'-dihidrospiro[ciclobutano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
3-[(3-fluoro-5-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-nitrofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-5-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,4-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-(2-metilpropil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3,5-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-cloropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
3'-(fenilamino)-2'-(piridin-4-il)-1',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)acetamida
3- [(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-fluoropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (bifenil-3-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- [6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-2-carbonitrilo
N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(2-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridazin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,3-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-aminofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,5-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,5-diclorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,5-diclorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzonitrilo
3-{[3-(benciloxi)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[3-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(5-cloro-2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[2-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-hidroxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-nitrofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(5-cloro-2-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluoro-3-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}fenil)-2-metilpropanamida N-(3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}fenil)propanamida
3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}-N-metilbenzamida
3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzamida
N-(3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}fenil)butanamida
2- (2-cloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-etoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[3-(2-hidroxietoxi)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 6.6- dimetil-3-[(3-propoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}fenil)acetamida
3-[(4-fluoro-3-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[3-(1-hidroxietil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-acetilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-ferc-butilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzoato de ferc-butilo
3-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluoro-2-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-aminopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-fluorofenil)amino]-2-{2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-[(2-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etoxi-4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(3-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-metilpropanamida
N-acetil-N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-bromopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-cloropiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- {[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}-N-etilbenzamida
6.6- dimetil-2-[2-(metilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- {[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzonitrilo
5-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}-2-fluorobenzonitrilo
3- {[4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-bromopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-{[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- {[3-(1-hidroxipropil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-{[3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)fenil]amino}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-{[3-(1-metoxietil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(2-fenoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(bifenil-2-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(ciclopropilcarbonil)-N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(ciclopropilcarbonil)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}metanosulfonamida
N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2,2-difluoroacetamida
2- (2-aminopiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}metanosulfonamida,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En un aspecto de la invencion compuestos de formula (I) o (la) como se ha descrito anteriormente se seleccionan entre el grupo que consiste en:
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(piridin-2-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (1-benzofuran-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(piridin-3-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(isoquinolin-4-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(quinolin-3-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzofuran-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzotiofen-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indol-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indazol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(quinolin-4-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indazol-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzotiofen-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(naftalen-1-ilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(naftalen-2-ilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula (II):
Figure imgf000040_0001
en la que el anillo A, R1, R2, R3, R6, n, o, R4, R7, R8, R R179a, R17b, R1107,c, R18 R, Q11,, J R12, y E son como se define en los aspectos y/o realizaciones de la invencion descritas en el presente documento, y el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000040_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
Y, X, m y R5 son como se definen en los aspectos y/o realizaciones de la invencion descritas en el presente documento, y
R19 representa alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C 1 -C4 y R18-O-C(O)-,
Z- representa un anion fisiologicamente aceptable;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En una realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (II), en la que: el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000041_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
R19 representa alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C 1 -C4 y R18-O-C(O)-,
Z" representa un anion fisiologicamente aceptable; y
el anillo A, R1, R2, R3, R6, n, o, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17a, R17b, R17c, R18, Q, J, E, Y, X, m y R5 son como se definen en los aspectos uno, dos, tres, cuatro o cinco como se han definido anteriormente, o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En una realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (II), en la que Z" representa Br, I" o CF3SO3". En una realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (II), en la que R19 representa alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxilo y R18-O-C(O)-.
En una realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula (II), en la que
el anillo A representa fenilo,
R3 es hidrogeno,
R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, alquilo C 1 -C2 ,
Q representa O,
J representa hidrogeno,
Y y X representan CH,
m es 0,
R19 representa alquilo C1 -C3 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno, preferentemente fluor e hidroxilo,
Z" representa Br, I" o CF3SO3";
o un Nroxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho Nroxido, tautomero o estereoisomero.
En un aspecto de la invencion compuestos de formula (II) como se han descrito anteriormente se seleccionan entre el grupo que consiste en:
yoduro de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(propan-2-il)piridinio trifluorometanosulfonato de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridinio
yoduro de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(3-hidroxipropil)piridinio
1-(2,2-difluoroetil)-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridinio[dihidroxi(trifluorometil)"A4"sulfanil]oxidanida
bromuro de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(2-metoxi-2-oxoetil)piridinio, o un Nroxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho Nroxido, tautomero o estereoisomero.
Un aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) como se han descrito en los ejemplos, como se caracterizan por sus nombres en el tftulo, de acuerdo con la reivindicacion 7 o 9, y sus estructuras, asf como las subcombinaciones de todos los residuos especfficamente desvelados en los compuestos de los ejemplos.
Otro aspecto de la presente invencion son los intermedios que se usan para su sfntesis.
Un aspecto especial de la invencion es el intermedio (1~2),
Figure imgf000042_0001
por lo que R1, R2, A, B tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o como se define en los aspectos y realizaciones descritos en el presente documento.
Un aspecto especial de la invencion es el intermedio (1-6),
Figure imgf000042_0002
por lo que R1, R2, B tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o como se define en los aspectos y realizaciones en el presente documento.
Otro aspecto de la invencion se refiere al uso de cualquiera de los intermedios descritos en el presente documento para preparar un compuesto de formula (I) como se define en el presente documento o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la presente invencion es un procedimiento para preparar un compuesto de formula general (I) de acuerdo como se ha definido en el presente documento, que comprende dicho procedimiento la etapa de permitir un compuesto intermedio de formula general (1-2):
Figure imgf000042_0003
en la que R1, R2, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento para el compuesto de formula (I), con una base y/o reactivo de oxidacion, preferentemente un reactivo de oxidacion, tal como, por ejemplo peroxido de hidrogeno,
dando de esta manera un compuesto de formula general (I):
Figure imgf000042_0004
en la que R1, R2, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento para el compuesto de formula (I).
Otro aspecto de la presente invencion es un procedimiento para preparar un compuesto de formula general (I) de acuerdo como se ha definido en el presente documento, que comprende dicho procedimiento la etapa de permitir un compuesto intermedio de formula general (1-6):
Figure imgf000043_0001
en la que R1, R2, y el anillo B son como se definen en el presente documento para el compuesto de formula (I), con una amina de formula
Figure imgf000043_0002
en la que el anillo A es como se define en el presente documento para el compuesto de formula (I),
dando de esta manera un compuesto de formula general (I):
Figure imgf000043_0003
en la que R1, R2, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento para el compuesto de formula (I).
Otro aspecto de la presente invencion es un procedimiento para preparar un compuesto de formula general (II) de acuerdo como se ha definido en el presente documento, que comprende dicho procedimiento la etapa de permitir un compuesto de formula general (I):
Figure imgf000043_0004
en la que R1, R2, J, E, Q, el anillo A y el anillo B son como se definen en el presente documento para el compuesto de formula (I),
con un reactivo de alquilacion que contiene un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, F, Cl, Br, I o sulfonato de arilo, tal como, por ejemplo para-tolueno sulfonato o alquilo sulfonato, tal como, por ejemplo metano sulfonato o trifluorometano sulfonato,
dando de esta manera un compuesto de formula general (II):
Figure imgf000044_0003
en la que R1, R2, E, J, Q, R19, Z, y el anillo A son como se definen en el presente documento para el compuesto de formula (II).
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R ; y
R2 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000044_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquil -C 1 -C4-, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-C(O)-, R18-O- C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C 1 -C4-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquil -C 1 -C4-, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000045_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-S-, alquil C1 -C4-SO-, alquil C1 -C4-SO2-, R9R10N R11-C(O)-(NR7)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N R9R10N-C(O)-(NR7)- R9R10N-C(S)-(NR7)- R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1 -C4-SO2-NH-, en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y en el que dicho alcoxi C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4 o fenil-alquilo C1 -C4,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, alquilo C1 -C3 , haloalquilo C1 -C3 y alcoxi C1 -C3 ; y
J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, alcoxi C 1 -C4-alquilo C2-C4, R17aR17bR17cSi-O-alquilo C2-C4, alquil C1 -C4-SO2-alquilo C1 -C4, R-O-C(O)-alquilo C 1 -C4, R7R8N-alquilo C2-C4, R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C4 o fenilalquilo C 1 -C4,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4 o ferc-butil-O-C(O)-;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquilo C1 -C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C 1 -C4, alquil C 1 -C4-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-,
en el que dicho cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C1 -C4 y ferc-butil-O-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, o R13-(alquil C1 -C4)-O-CH2-, en el que dicho alquilo C 1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, indep *endientemente un 7os 0 de los 1/i otro 1sC, con un sustituy Jente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C1 -C4, R R N-, R , R -O- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, R7R8N- y R18-O-C(O)-, y
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R13 representa alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo, en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R14 representa alquil C1 -C4-S-, alquil C1 -C4-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R16 representa hidrogeno, alquilo C1 -C6, fenilo o alquil Ci-C4-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
R17a, R17b, R17c representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1 -C4;
R18 representa hidrogeno o alquilo C1 -C6;
m representa 0, 1 o 2;
n representa 0, 1, 2 o 3; y
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (la), en la que
R representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o fenilo; y
R2 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros; y A representa un grupo:
Figure imgf000047_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-C(O)-, alquil C1 -C4-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1 -C4-C(O)-NH-, o un grupo
Figure imgf000047_0003
en el que dicho grupo alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4 estan opcionalmente sustituidos con hidroxi; y
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000047_0002
X rep rese n ta C R 4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N- o Ci-alquil C4-SO2-NH-; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno; y
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno o alquilo C 1 -C4;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4 o fenilo, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional seleccionado entre O; y R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C6- o haloalquil C1 -C4-; y
m representa 0 o 1;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
Q representa O o N-OR16.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
Q representa O.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I),
en la que
Q representa N-OR16.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo,
en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3, en la que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo,
en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3, en la que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
R2 representa hidrogeno, alquil C 1 -C4 o haloalquilo C1 -C4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R1 representa hidrogeno y
R2 representa hidrogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R 1 rep rese n ta m e tilo y
R2 representa metilo.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R1 representa hidrogeno, alquilo C 1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R2 representa hidrogeno o alquilo C1 -C2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C2 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R2 representa hidrogeno, alquil C1 -C2 o haloalquilo C1 -C2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C3 , alquilo C1 sustituido una vez con cloro, alquilo C1 sustituido una, dos o tres veces con fluor o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R2 representa hidrogeno o alquilo C1.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C 1 -C4 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R1 representa hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, -CF3 o fenilo.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R2 representa hidrogeno, alquil C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R2 representa hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo o -CF3 , preferentemente hidrogeno, metilo o etilo. En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros, preferentemente un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros, mas preferentemente un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que:
el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
G1 representa O, S o NR21,
G2, G3 representan, independientemente unos de los otros, CR21 o N.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que:
el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000050_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
G1 representa O, S o NR21,
uno de G2 y G3 representa N y el otro CR21.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que:
el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000050_0003
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000051_0001
y
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
A representa un grupo:
Figure imgf000052_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
A representa un grupo:
Figure imgf000052_0003
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que:
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi Ci-C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil Cr C4-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000053_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
G4 representa O, S o NR21,
G5, G6 representan, independientemente unos de los otros, CR21 o N.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de
formula (I) o (la), en la que:
3R representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-C( R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1 -C4-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000053_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
G 4 rep rese n ta O, S o N R 21,
uno de G5 y G6 representa N y el otro CR21.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que:
R representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi Ci-C4-alquil -C 1 -C4-, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, alquil Ci-C4-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil Ci -C4-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000054_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi Ci-C2-alquil -C1 -C2-, haloalquilo C1 -C2 , haloalcoxi C1 -C2 , alquil Ci-C2-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil Ci -C3-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0003
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C2 o haloalcoxi C1 -C2 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alquinilo C2 , alcoxi C1 -C3 , alcoxi C1 -alquil C2-, haloalquilo C1 -C2 , haloalcoxi C1 -C2 , alquil C1 -C2-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1 -C3-C(O)-NH- o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000055_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C3 , haloalquilo C1 -C2 o haloalcoxi C1 -C2 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1 -C3 , alcoxi C1 -C3 , haloalquilo C1 , haloalcoxi C1 , alquil C1 -C2-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0003
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1 -C3 , alcoxi C1 -C3 , haloalquilo C1 o haloalcoxi C1 estan opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R3 representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1 -C3 , alcoxi C1 -C3 , -CF3 , -OCF3 -0 CHF2 , alquil C1 -C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000056_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula
en el que dicho grupo alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4 , alcoxi C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-C(O)-, alquil C1 -C4-O-C(O)-, R7R8N-C(o )-, alquil C1 -C4-C(O)-NH-, o un grupo
Figure imgf000056_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula, en el que dicho grupo alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4 estan opcionalmente sustituidos con hidroxi.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4 , alcoxi C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, alquil C1-C4-C(0)-, alquil C1-C4-0-C(0)-, R7R8N-C(0)-, alquil C1-C4-C(0)-NH-, o un grupo
Figure imgf000056_0004
Figure imgf000057_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula, en el que dicho grupo alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4 estan opcionalmente sustituidos con hidroxi.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R3 representa hidrogeno, F, Cl, Br, hidroxi, amino, nitro, ciano, metilo, etilo, isopropilo, f-butilo, CH3O-, CH3CH2O-, CH3CH2CH2O-, (CH3)2CH-O-, CH2(OH)-CH2-O-, CF3O-, -CH2(OH), -CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CF3, -CH(CH3)-O-CH3, -CH(OH)-CH3 ,-C(O)CH3 , -CF3 , CH3-C(O)-NH-, CH3CH2-C(O)-NH-, CH3CH2CH2-C(O)-NH-, (CH3 )2CH-C(O)-NH-, CH3-NH-C(O)-, CH3CH2-NH-C(O)-, NH2-C(O)-, -OCHF2 , (CH3 )3C-O-C(O)-, o un grupo
Figure imgf000057_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R6 representa alcoxi Ci.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi Ci-C4, alcoxi Ci-C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R6 representa hidrogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C2 , alcoxi Ci-C2 , alcoxi Ci-C2-alquil -C1 -C2-, haloalquilo C1 -C2 o haloalcoxi C1 -C2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000057_0003
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000058_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000058_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000058_0003
* indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000059_0001
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000059_0002
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
B representa un grupo:
Figure imgf000059_0003
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
B representa un grupo:
Figure imgf000059_0004
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
X representa CR4 y
Y representa CR4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
X representa CR4 o N.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
Y representa CR4 o N.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
X representa CR4 e Y representa N.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
Y representa CR4 y X representa N.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
X representa CR4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi ciano, alquilo C 1 -C4 cicloalquilo C3-C4, alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-S-, alquil C1 -C4-SO-, alquil C1 -C4-SO2-, R9R10N-, R11-C(O)-(NR7)-(R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)- R18-O-C(O)-(NR7)- R9R10N-SO2- o alquil C1 -C4-SO2-NH-,
en el que dicho alquilo C 1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho alcoxi C 1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
en la que dicho cicloalquilo C3-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
4R representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-S-, alquil C1 -C4-SO-, alquil C 1 -C4-SO2-, R9R10N-, R11-C(O)-(NR7)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1 -C4-SO2-N H-, en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho alcoxi C 1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
4R representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 -C3 , alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C2-S-, alquil C1 -C2-SO-, alquil C 1 -C2-SO2-, R9R10N-, R11-C(O)-(NR7)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1 -C2-SO2-NH-, en el que dicho alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con hidroxi, halogeno, alcoxi C1 -C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 -C2 , alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C2-S- R9R10N- R 11 C(O)-(NH)- (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N- R9R10N-C(O)-(NR7)- R9R10N-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1 -C2-SO2-NH-,
en el que dicho alquilo C1 -C2 esta opcionalmente sustituido, una vez con hidroxi y/o una, dos o tres veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C 1 -C2 y cicloalquilo C3-C4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
4R representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 , alcoxi C1 -C3 , alquil C 1 -S-, R9R10N-, R11-C(O)-(NH)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)- o R18-O-C(O)-(NR7)-,
en el que dicho alquilo C1 esta opcionalmente sustituido, uno, dos o tres veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C 1 -C2 y cicloalquilo C3-C4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 , alcoxi C1 -C3 , alquil C 1 -S-,
R9R10N-, R11-C(O)-(NH)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)- o R18-O-C(O)-(NR7)-,
en el que dicho alquilo C1 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, con fluor; y
en el que dicho alcoxi C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, fluor, alcoxi C 1 y cicloalquilo C3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N- o alquil C1 -C4-SO2-NH-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, F, Cl, Br, ciano, metilo, -OCH3 , amino, -NHCH3 , -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CHF2 , -NH-C(O)-CH2CH3, -NH-C(O)-CH(CH3)2, -NH-C(O)-ciclopropilo, -N(-C(O)-CH3)2, -N(-C(O)-ciclopropil)2,-NH-S(O)2-CH3,
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o fenil-NH-, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5,
en el que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
J representa hidrogeno o hidroxilo.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
J representa hidrogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
J representa hidroxilo.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
E representa hidrogeno, alquilo C 1 -C4, alcoxi Ci-C4-alquilo C2-C4, R17aR17bR17cSi-O-alquilo C2-C4, alquil C1 -C4-SO2-alquilo C1 -C4, R18-O-C(O)-alquilo C1 -C4, R7R8N-alquilo C2-C4, R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C4 o fenil-alquilo C1 -C4, en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, R17aR17bR17cSi-O-alquilo C2 , R18-O-C(O)-alquilo C1 -C2 , R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C2 o fenil-alquilo C1 -C2,
en el que dicho alquilo C 1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, R18-O-C(O)-alquilo C 1 -C2 o R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C2,
en el que dicho alquilo C 1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C3 , R18-O-C(O)-alquilo C 1 -C2 o R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C2,
en el que dicho alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C3 o R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C2 ,
en el que dicho alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido una vez con hidroxi y/o opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con fluor.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4 o fenil-alquilo C1 -C4,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, alquilo C 1 -C3 , haloalquilo C 1 -C3 y alcoxi C1 -C3 ; en el que dicho grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4 o fenil-alquilo C1 -C4,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, alquilo C1 -C3 , haloalquilo C1 -C3 y alcoxi C1 -C3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C3 , haloalquilo C1 -C3 , haloalcoxi C1 -C3 o fenil-alquilo C1 -C4,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con alcoxi C1 -C2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, amino, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C2 o fenil-alquilo C1 -C2 ,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, con alcoxi C 1.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, amino, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 o fenil-alquilo Ci, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido una vez, con alcoxi C1.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R5 representa, independientemente unos de los otros, fluor, cloro, amino, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 o fenil-alquilo Ci. En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1 -C4 o alcoxi C1 -C4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, preferentemente F o Cl.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4 o ferc-butil-O-C(O)-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C2 o ferc-butil-O-C(O)-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o
(la), en la que
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 o ferc-butil-O-C(O)-;
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno o alquilo C 1 -C4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno o alquilo C 1 -C2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R7 representa hidrogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C1 -C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquilo C 1 -C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con hidroxi, alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo o R18-O-C(O)-,
en el que dicho cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C1 -C4 y ferc-butil-O-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9 representa, hidrogeno, alquilo C1 -C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquilo C1 -C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con hidroxi, alcoxi C1 -C4, alquil C 1 -C4-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo o R18-O-C(O)-,
en el que dicho cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C1 -C4 y terc-butil-O-C(O)-, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
R10 representa hidrogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R10 representa hidrogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquilo C1 -C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con hidroxi, alcoxi C 1 -C4, alquil C1 -C4-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo o R18-O-C(O)-,
en el que dicho cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C 1 -C4 y terc-butil-O-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1 -C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1 -C2 , alquil C1 -C2-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-,
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre alquilo C 1 -C2 y ferc-butil-O-C(O)-, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O y NH, que puede estar opcionalmente sustituidos, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquilo C 1 -C4, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C 1 , alquil C1 -S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-,
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una vez con ferc-butil-O-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C4-, haloalquilo C1 -C3 , fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C 1 , alquil C1 -S-, cicloalquilo C3 , heteroarilo y R18-O-C(O)-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C3 , cicloalquil C3-C4-, haloalquil C1 -C3- o heteroarilo,
en el que dicho grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una vez con R5; y
en el que dicho alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C 1 , alquil C1 -S-, cicloalquilo C3 y heteroarilo.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquil C1 -C4- o fenilo, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquil C1 -C4- o fenilo, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C1 -C4 o fenilo, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C2 o fenilo, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, preferentemente hidrogeno, metilo o fenilo sustituido con F.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R9 representa hidrogeno y R10 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4 o fenilo, en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S. En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo adicional seleccionado entre O.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, o R13-(alquil C1 -C4)-O-CH2-, en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N-, R14, R15-O- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, R7R8N- y R18-O-C(O)-, y
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o R13-(alquil C1 -C4)-O-CH2-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N-, R14, R15-O- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C 1 -C4, haloalquilo C1 -C4 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, R7R8N- y R18-O-C(O)-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en la que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C 1 -C2 , haloalquilo C1 -C2 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C1 -C2 , alcoxi C1 -C2 , R7R8N- y R18-O-C(O)-, y
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en la que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C 1 -C2 , haloalquilo C1 -C2 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre alquilo C 1 -C2 y R18-O-C(O)-, y en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en la que dicho cicloalquilo C3-C4 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con halogeno, ciano, alquilo C1 , haloalquilo C1 o fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre alquilo C 1 y R18-O-C(O)-, y en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C4, heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y en la que dicho cicloalquilo C3-C4 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre fluor, ciano, alquilo C 1 , -CF3 y fenilo, y en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con alquilo C 1 o R18-O-C(O)-,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C6- o haloalquil C1 -C4-. En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C6- o haloalquil C1 -C2-. En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4 o cicloalquil C3-C6-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o -CHF2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o -CHF2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
R11 representa, independientemente unos de los otros, alquilo C1 -C4, cicloalquil C3-C6- o haloalquil C1 -C4-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R13 representa un alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R13 representa un alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1 -C2 , alquenilo C2-C3 , alquinilo C2-C3 , cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R13 representa alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1 -C2 , alquenilo C2-C3 , alquinilo C2-C3 , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R13 representa alquilo C3 ramificado, haloalquilo C1 -C2 , alquenilo C2, alquinilo C2 , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R13 representa alquilo C3 ramificado, haloalquilo C1 -C2, alquenilo C2 , alquinilo C2 , heterocicloalquilo de 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una vez, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R14 representa alquil C 1 -C4-S-, alquil C 1 -C4-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R14 representa alquil C 1 -C2-S-, alquil C 1 -C2-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R14 representa alquil C1 -S-, alquil C1 -SO2-, cicloalquilo C3-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R14 representa alquil C1 -S-, alquil C1 -SO2-, cicloalquilo C3 , heterocicloalquilo de 5 miembros, fenilo o heteroarilo, en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una vez, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R15 representa fenilo o heteroarilo.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (la), en la que
n representa 0, 1 o 2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
n representa 0, 1, 2 o 3.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
n representa 0.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R16 representa hidrogeno, alquilo C1 -C6, fenilo o alquil C1 -C4-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R16 representa hidrogeno, alquilo C1 -C2 o alquil C1 -C2-C(O)-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R16 representa hidrogeno o alquil Ci-C2-C(O)-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R16 representa hidrogeno o alquil Ci-C(O)-.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R17a, R17b, R17c representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4;
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R18 representa hidrogeno o alquilo C1 -C6.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
R18 representa hidrogeno o alquilo C1 -C4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:
R21 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o cicloalquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:
R22 representa hidrogeno, halogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o cicloalquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
m representa 0, 1 o 2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
m representa 0 o 1.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
m representa 0, 1 o 2.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o (Ia), en la que
m representa 0, o 1.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
o representa 1, 2, 3 o 4.
En una realizacion mas de los aspectos anteriormente mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que
o representa 1, o 2.
Un aspecto adicional de la invencion son compuestos de formula (I), que estan presentes como sus sales.
Debe apreciarse que la presente invencion se refiere a cualquier subcombinacion en cualquier realizacion o aspecto de la presente invencion de compuestos de formula general (I), anteriormente.
Aun mas particularmente, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I) que se desvelan en la seccion de Ejemplos de este texto, a continuacion.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion cubre los procedimientos de preparacion de compuestos de la presente invencion, comprendiendo dichos procedimientos las etapas descritas en la Seccion Experimental en el presente documento.
Otra realizacion de la invencion son compuestos de acuerdo con las reivindicaciones como se desvela en la seccion de reivindicaciones en las que las definiciones estan limitadas de acuerdo con las definiciones preferidas o mas preferidas como se desvela a continuacion o se desvelan especfficamente los residuos de los compuestos ejemplificados y las subcombinaciones de los mismos.
Definiciones
Los constituyentes que estan opcionalmente sustituidos como se indica en el presente documento, pueden sustituirse, a menos que se indique lo contrario, una o mas veces, independientemente entre si en cualquier posicion posible. Cuando una variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente. Por ejemplo, cuando R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17a, R17b, R17c, R18, R21, R22, X y/o Y aparecen mas de una vez en cualquier compuesto de formula (I) cada definicion de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17a, R17b, R17c, R18, R21, R22, X e Y es independiente.
Si un constituyente esta compuesto de mas de una parte, por ejemplo alcoxi C 1 -C4-alquil C1 -C4-, la posicion de un posible sustituyente puede estar en cualquiera de estas partes en cualquier posicion adecuada.
Un guion al comienzo del constituyente marca el punto de union al resto de la molecula. Si se sustituyera un anillo, el sustituyente podrfa estar en cualquier posicion adecuada del anillo, tambien en un atomo de nitrogeno del anillo si es adecuado.
La expresion "que comprende" cuando se usa en la especificacion incluye "que consiste en".
Para los fines de la presente invencion, los terminos "A" y "anillo A" dentro del contexto de la estructura de los compuestos de formula (I) o (II) se pueden usar indistintamente. De manera similar, para los fines de la presente invencion, los terminos "B" y "anillo B" dentro del contexto de la estructura de los compuestos de formula (I) o (II) se pueden usar indistintamente.
Si se hace referencia a "como se menciono anteriormente" o "mencionado anteriormente" dentro de la descripcion, se hace referencia a cualquiera de las divulgaciones realizadas dentro de la memoria descriptiva en cualquiera de las paginas anteriores.
"adecuado" en el sentido de la invencion significa qufmicamente posible hacerse mediante procedimientos dentro del conocimiento de un experto.
Los terminos como se mencionan en el presente texto tienen preferentemente los siguientes significados:
La expresion "atomo de halogeno", "halo-" o "Hal-" debe entenderse como que significa un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
La expresion "alquilo C 1 -C4" debe entenderse que significa preferentemente un grupo de hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, particularmente 1, 2 o 3 atomos de carbono ("alquilo C 1 -C3"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propil- o iso-propilo.
La expresion "alquenilo C2-C4" debe entenderse como que significa un grupo de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o dos dobles enlaces, y que tiene 2, 3 o 4 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono ("alquenilo C2-C3"), entendiendose que en el caso en el que dicho grupo alquenilo contiene mas de un doble enlace, despues, dichos dobles enlaces pueden aislarse o conjugarse, entre si. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1 -enilo, (Z)-but-1-enilo, /so-propenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo o buta-1,3-dienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.
La expresion "alquinilo C2-C4" debe entenderse como que significa un grupo de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado que contiene un triple enlace, y que contiene 2, 3 o 4 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono ("alquinilo C2-C3"). Dicho grupo alquinilo C2-C6 es, por ejemplo, grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo o 1 -metilprop-2-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo o prop-2-inilo.
La expresion "haloalquilo C1 -C4" debe entenderse como que significa preferentemente un grupo de hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que la expresion "alquilo C 1 -C4" se define anteriormente, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplazan por un atomo de halogeno, de manera identica o diferente, es decir un atomo de halogeno que es independiente del otro. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo alquilo C1 -C4 es, por ejemplo, -CF3 , -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 o -CH2CF3.
La expresion "alcoxi C1 -C4" debe entenderse como que significa preferentemente un grupo den hidrocarburo, monovalente, saturado, lineal o ramificado de formula -O-alquilo, en la que el termino "alquilo" se define anteriormente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi o secbutoxi o un isomero del mismo.
La expresion "haloalcoxi C 1 -C4" debe entenderse como que significa preferentemente un grupo alcoxi C 1 -C4 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan reemplazados, de manera identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo haloalcoxi C1 -C4 es, por ejemplo, -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2F, -OCF2CF3 , o -OCH2CF3.
La expresion "alcoxi C1 -C4-alquilo C1 -C4" debe entenderse como que significa preferentemente un grupo alquilo monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan reemplazados, de manera identica o diferente, por un grupo alcoxi C 1 -C4, como se define anteriormente, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, isobutoxialquilo, terc-butoxialquilo o sec-butoxialquilo, en el que la expresion "alquilo C 1 -C4" se define anteriormente, o un isomero del mismo.
La expresion "cicloalquilo C3-C6" debe entenderse como que significa un anillo de hidrocarburo mono o bicfclico, monovalente, saturado que contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6"). Dicho grupo cicloalquilo C3-C6 es por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocfclico, por ejemplo un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o un anillo de hidrocarburo bicfclico.
El termino "heteroarilo" debe entenderse como que significa un sistema de anillo aromatico, monocfclico, monovalente que tiene 5 o 6, atomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 6 miembros"), que contiene al menos un atomo de anillo heteroatomo y opcionalmente uno, dos o tres heteroatomos adicionales en el anillo de las series N, NR5, O y/o S, y que esta unido a traves de un atomo de carbono del anillo o, a menos que se indique otra cosa, opcionalmente a traves de un atomo de nitrogeno del anillo (cuando lo permita la valencia). R5 es como se define en el presente documento. Dicho grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo de 5 miembros, tal como, por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo; o un grupo heteroarilo de a 6 miembros, tal como, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo. En general, y a menos que se mencione otra cosa, los radicales heteroarflicos o heteroarilenicos incluyen todas las formas isomeras posibles de los mismos, por ejemplo; tautomeros e isomeros posicionales con respecto al punto de enlace con el resto de la molecula. Por lo tanto, para algun ejemplo ilustrativo no restrictivo, el termino piridinilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el termino tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.
La expresion "heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros" o "anillo heterocfclico de 3 a 7 miembros", debe entenderse como que significa un anillo de hidrocarburo mono o bicfclico, monovalente, saturado que contiene 2, 3, 4, 5 o 6, atomos de carbono y uno o mas grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2 , NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1 -C6-, haloalquil C1 -C6- o terc-butil-O-C(O)-; siendo posible para dicho grupo heterocicloalquilo estar unido al resto de la molecula a traves de cualquiera de los atomos de carbono o, si esta presente, el atomo de nitrogeno.
Particularmente, dicho heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros puede contener 2, 3, 4 o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente (un "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros"), mas particularmente, dicho heterocicloalquilo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente (un "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros").
Particularmente, la expresion "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" debe entenderse como que significa un heterociclo saturado, monocfclico con 4 a 6 atomos en el anillo en total, que contiene uno o dos heteroatomos identicos o diferentes en el anillo de las series C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2 , NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1 -C6-, haloalquil C1 -C6- o terc-butil-O-C(O)-; siendo posible para dicho grupo heterocicloalquilo estar unido al resto de la molecula a traves de cualquiera de los atomos de carbono o, si esta presente, un atomo de nitrogeno.
Heterocicloalquilo de 46 miembros que contiene un atomo de nitrogeno en el anillo y opcionalmente se prefiere un anillo heteroatomo adicional de las series N, NRa, O o S(=O)2. Heterocicloalquilo de 56 miembros que contiene un atomo de nitrogeno en el anillo y opcionalmente se prefiere un anillo heteroatomo adicional de las series N, NRa u O.
Particularmente, sin limitarse a los mismos, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como un tetrahidrofuranoflo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, tal como un anillo de diazepanilo, por ejemplo. Opcionalmente, dicho heterocicloalquilo puede ser un benzo condensado.
Dicho heterociclilo puede ser bicfclico, tal como, sin limitarse a los mismos, un anillo de 5,5-miembros, por ejemplo un anillo hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo o un anillo bicfclico de 5,6 miembros, por ejemplo un anillo hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo.
Como se ha mencionado anteriormente, dicho anillo que contiene un atomo de nitrogeno puede estar parcialmente insaturado, es decir puede contener uno o mas dobles enlaces, tal como, sin limitarse a los mismos, un anillo 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo o 4H-[1,4]tiazinilo, por ejemplo, o, puede ser benzo condensado, tal como, sin limitarse a los mismos, un anillo dihidroisoquinolinilo, por ejemplo.
El termino "C 1 -C4", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C4", "haloalquilo C1 -C4", "alcoxi C1 -C4" o "haloalcoxi C 1 -C4" debe entenderse como que significa un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a 4, es decir, 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono. Ademas, debe entenderse que dicha expresion "C 1 -C4" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1 -C4, C2-C4, C3-C4, C1 -C2 , C1 -C3 , particularmente C 1 -C2 , C1 -C3 , C1 -C4, en el caso de "haloalquilo C 1 -C6" o "haloalcoxi C1 -C4" incluso mas particularmente C1 -C2.
Ademas, como se usa en el presente documento, el termino "C3-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-C6", debe entenderse como que significa un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a 6, es decir 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas, debe entenderse que dicha expresion "C3-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C6, C4-C5 , C3-C5 , C3-C4, C4-C6, C5-C6; particularmente C3-C6.
El grupo R7R8N-C(O)- incluye, por ejemplo, -C(O)NH2 , -C(O)N(H)CH3 , -C(O)N(CH3 )2 , -C(O)N(H)CH2CH3 , -C(O)N(CH3)CH2CH3 o -C(O)N(CH2CH3)2.
El grupo R9R10N incluye, por ejemplo, -NH2 , -N(H)CH3, -N(CH3 )2 , -N(H)CH2CH3 y -N(CH3 )CH2CH3. En el caso de R9R10N-, cuando R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional (o un grupo que contiene heteroatomo) seleccionado del grupo que consiste en O, S, N y NH, la expresion "anillo heterocfcliclo" se define anteriormente. Especialmente preferido es pirrolidinilo y morfolinilo.
El termino "sustituido" significa que uno o mas hidrogenos en el atomo designado se reemplazan con una seleccion del grupo indicado, siempre que no se exceda la Valencia normal del atomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La expresion "opcionalmente sustituido" significa una sustitucion opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Sustituyente de sistema de anillo significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromatico o no aromatico que, por ejemplo, reemplaza un hidrogeno disponible en el sistema de anillo.
Como se usa en el presente documento, la expresion "una o mas", por ejemplo en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, se entiende como que significa "una, dos, tres, cuatro o cinco, particularmente una, dos, tres o cuatro, mas particularmente una, dos o tres, incluso mas particularmente una o dos".
La divulgacion tambien incluye todas las variaciones isotopicas adecuadas de un compuesto de la invencion. Una variacion isotopica de un compuesto de la invencion se define como uno en el que al menos un atomo esta reemplazado por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica que se encuentra normalmente o predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Determinadas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o mas isotopos radiactivos, tales como 3H o 14C, son utiles en estudios de la distribucion en tejidos del farmaco y/o sustrato. Tritiado y carbono-14, es decir, 14C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos, tales como deuterio, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificacion y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por un experto en la materia, tales como mediante los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos posteriores en el presente documento usando variaciones isotopicas adecuadas de reactivos adecuados.
Donde la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se usa en el presente documento, esto se considera que tambien se refiere a un solo compuesto, sal, polimorfo, isomero, hidrato, solvato o similar.
Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza de una mezcla de reaccion, y la formulacion en un agente terapeutico eficaz.
Los compuestos de esta invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, dependiendo de la ubicacion y la naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los atomos de carbono asimetricos pueden estar presentes en la configuracion (R) o (S), dando como resultado mezclas racemicas en el caso de un solo centro asimetrico, y mezclas diastereomericas en el caso de centros asimetricos multiples. En ciertos ejemplos, la asimetrfa tambien puede estar presente debido a la rotacion restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central contiguo a dos anillos aromaticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes en un anillo tambien pueden estar presentes en forma cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluidos los enantiomeros y los diastereomeros) esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biologica mas deseable. Los isomeros y estereoisomeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racemicas o diastereomericas de los compuestos de esta invencion tambien se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. La purificacion y la separacion de tales materiales se puede lograr mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.
Los isomeros opticos se pueden obtener por resolucion de las mezclas racemicas de acuerdo con los procedimientos convencionales, por ejemplo, por la formacion de sales diastereoisomericas usando un acido o base opticamente activo o formacion de diastereomeros covalentes. Ejemplos de acidos apropiados son acido tartarico, diacetiltartarico, ditoluoiltartarico y alcanforsulfonico. Las mezclas de diastereoisomeros pueden separarse en sus diastereomeros individuales en base a sus diferencias ffsicas y/o qufmicas mediante procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, por cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Despues, las bases o acidos opticamente activos se liberan de las sales diastereomericas separadas. Un procedimiento diferente para la separacion de isomeros opticos implica el uso de cromatograffa quiral ((por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivatizacion convencional, elegida optimamente para maximizar la separacion de los enantiomeros. Las columnas de HPLC quirales adecuadas se fabrican por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchas otras, todos rutinariamente seleccionables. Las separaciones enzimaticas, con o sin derivatizacion, tambien son utiles. Los compuestos opticamente activos de esta invencion pueden obtenerse igualmente mediante sfntesis quiral utilizando materiales de partida opticamente activos.
Para limitar los diferentes tipos de isomeros entre si, se hace referencia a la Seccion E de las Reglas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invencion incluye todos los estereoisomeros posibles de los compuestos de la presente invencion como estereoisomeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisomeros, por ejemplo isomeros R o S o isomeros E o Z, en cualquier proporcion. El aislamiento de un solo estereoisomero, por ejemplo, un solo enantiomero o un solo diastereomero, de un compuesto de la presente invencion se puede lograr mediante cualquier procedimiento adecuado del estado de la tecnica, tal como cromatograffa, especialmente cromatograffa quiral, por ejemplo.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de tautomeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invencion que contenga un resto pirazol como un grupo heteroarilo, por ejemplo, puede existir como un tautomero 1H, o un tautomero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautomeros, o un resto de triazol, por ejemplo, puede existir como un tautomero 1H, un tautomero 2H o un tautomero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautomeros 1H, 2H y 4H, a saber:
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Un ejemplo de los tautomeros de la presente invencion se muestra a continuacion (estos pueden existir solos o en cualquier mezcla de los tres tautomeros en cualquier proporcion).
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Un ejemplo de los tautomeros de la presente invencion se muestra a continuacion (estos pueden existir solos o en cualquier mezcla de los tres tautomeros en cualquier proporcion).
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Un ejemplo de los tautomeros de la presente invencion se muestra a continuacion (estos pueden existir solos o en cualquier mezcla de los tres tautomeros en cualquier proporcion).
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La presente invencion incluye todos los posibles tautomeros de los compuestos de la presente invencion como tautomeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautomeros, en cualquier proporcion.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir como N-oxidos, que se definen porque al menos un nitrogeno de los compuestos de la presente invencion se oxida. La presente invencion incluye todos los N-oxidos posibles.
La presente invencion tambien se refiere a formas utiles de los compuestos como se desvelan en el presente documento, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos, sales, en particular, sales farmaceuticamente aceptables y coprecipitados.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir como un hidrato o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invencion contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una proporcion estequiometrica o no estequiometrica. En el caso de solvatos estequiometricos, por ejemplo un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc solvatos o hidratos, respectivamente, son posibles. La presente invencion incluye todos tales hidratos o solvatos.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un acido libre, o como un zwitterion, o puede existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, tanto una sal de adicion organica como inorganica, particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica farmaceuticamente aceptable, habitualmente usada en farmacia.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de adicion de acido inorganico u organico relativamente no toxica de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, vease S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmaceuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invencion puede ser, por ejemplo, una sal de adicion de acido de un compuesto de la presente invencion que porta un atomo de nitrogeno, en una cadena o en el anillo, por ejemplo, que es suficientemente basica, tal como una sal de adicion de acido con un acido inorganico, tal como acido clorhfdrico, bromhfdrico, yodhfdrico, sulfurico, bisulfurico, fosforico o nftrico, por ejemplo, o con un acido organico, tal como acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butfrico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salicflico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanforico, cinamico, ciclopentanopropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotfnico, pamoico, pectfnico, persulfurico, 3-fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietanosulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometanosulfonico, dodecilsulfurico, etansulfonico, bencenosulfonico, para-toluenosulfonico, metansulfonico, 2-naftalenosulfonico, naftalinodisulfonico, acido alcanforsulfonico, cftrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, succfnico, malico, adfpico, algfnico, maleico, fumarico, D-gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalicflico, hemisulfurico o tiocianico, por ejemplo.
Los aniones farmaceuticamente aceptables adecuados de acuerdo con la presente invencion son, por ejemplo, el anion de un acido inorganico, tal como acido clorhfdrico, bromhfdrico, yodhfdrico, sulfurico, bisulfurico, fosforico nftrico, por ejemplo, o de un acido organico, tal como acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butfrico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salicflico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanforico, cinamico, ciclopentanopropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotfnico, pamoico, pectfnico, persulfurico, 3-fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietanosulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometanosulfonico, dodecilsulfurico, etansulfonico, bencenosulfonico, para-toluenosulfonico, metansulfonico, 2 naftalenosulfonico, naftalinodisulfonico, acido alcanforsulfonico, cftrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, succfnico, malico, adfpico, algfnico, maleico, fumarico, D-gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalicflico, hemisulfurico o tiocianico, por ejemplo. Los aniones preferidos de acuerdo con la presente invencion son Br", I" y CF3SO3".
Ademas, otra sal adecuada farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion que sea suficientemente acido, es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sodica o potasica, una sal de metal alcalinoterreo, por ejemplo una sal calcica o de magensio, una sal de amonio o una sal con una base organica que proporciona un cation fisiologicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metilaminometano, aminopropandiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. Ademas, grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estirilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Aquellos expertos en la materia reconoceran ademas que las sales de adicion de acido de los compuestos reivindicados pueden prepararse mediante la reaccion de los compuestos con el acido organico o inorganico apropiado mediante cualquiera de una serie de procedimientos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos de los compuestos acidos de la invencion se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invencion con la base apropiada mediante una variedad de procedimientos conocidos. La presente invencion incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invencion como sales individuales o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporcion.
En el presente texto, en particular en la Seccion Experimental, para la sfntesis de intermedios y de ejemplos de la presente invencion, cuando un compuesto se menciona como una forma de sal con la base o el acido correspondiente, la composicion estequiometrica exacta de dicha forma de sal, segun se obtiene mediante el procedimiento respectivo de preparacion y/o purificacion, se desconoce en la mayorfa de los casos.
A menos que se especifique lo contrario, sufijos a nombres qufmicos o formulas estructurales tales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal sodica" o "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por ejemplo, deben entenderse como no una especificacion estequiometrica, sino unicamente como una forma de sal.
Esto se aplica de manera analoga a los casos en que se han obtenido intermedios de sfntesis o compuestos de ejemplo o sales de los mismos, mediante los procedimientos de preparacion y/o purificacion descritos, como solvatos, como hidratos con (si se define) una composicion estequiometrica desconocida.
Las sales incluyen sales insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua.
Ademas, los derivados de los compuestos de formula (I) y las sales de los mismos que se convierten en un compuesto de formula (I) o una sal del mismo en un sistema biologico (bioprecursores o profarmacos) estan cubiertos por la divulgacion. Dicho sistema biologico es, por ejemplo, un organismo mamffero, particularmente un sujeto humano. El bioprecursor, por ejemplo, se convierte en el compuesto de formula (I) o una sal del mismo por procedimientos metabolicos.
Como se usa en el presente documento, la expresion "ester hidrolizable in vivo" se entiende que significa un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo, un ester farmaceuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el acido o alcohol precursor. Esteres adecuados farmaceuticamente aceptables para carboxi incluyen por ejemplo alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular bencil esteres, esteres de alcoximetilo C 1 -C6, por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo C1 -C6, por ejemplo esteres de pivaloiloximetilo, ftalidilo, esteres de cicloalcoxi-carboniloxi C3-Cs-alquilo C1 -C8, por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo C 1 -C6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y puede formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invencion.
Un ester hidrolizable in vivo un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorganicos tales como esteres de fosfato y eteres de alfa-hidroxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrolisis in vivo del desglose del ester para dar el pariente grupo hidroxi. Ejemplos de eteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximatoxi y 2,2-dimetilpropioniloximatoxi. Una seleccion de grupos formadores de esteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoflo, benzoflo, fenilacetilo y benzoflo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoflo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoflo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente divulgacion cubre todos tales esteres.
Ademas, la presente invencion incluye todas las formas cristalinas posibles o polimorfos, de los compuestos de la presente invencion, tanto como polimorfos individuales, o como una mezcla de mas de un polimorfo, en cualquier proporcion.
En el contexto de las propiedades de los compuestos de la presente invencion, el termino "perfil farmacocinetico" significa un solo parametro o una combinacion de los mismos que incluye la permeabilidad, biodisponibilidad, exposicion y parametros farmacodinamicos tales como la duracion o la magnitud del efecto farmacologico, medido en un experimento adecuado. Los compuestos con perfiles farmacocineticos mejorados pueden, por ejemplo, usarse en dosis mas bajas para lograr el mismo efecto, pueden lograr una duracion mas prolongada de la accion, o pueden lograr una combinacion de ambos efectos.
El termino "combinacion" en la presente invencion se usa como es conocido por los expertos en la materia y puede estar presente como una combinacion fija, una combinacion no fija o un kit de partes.
Una "combinacion fija" en la presente invencion se usa tal como la conocen los expertos en la materia y se define como una combinacion en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo estan presentes juntos en una dosis unitaria o en una sola entidad. Un ejemplo de una "combinacion fija" es una composicion farmaceutica en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en una mezcla para administracion simultanea, tal como en una formulacion. Otro ejemplo de una "combinacion fija" es una combinacion farmaceutica en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en una unidad sin estar en mezcla.
Una combinacion no fija o "kit de partes" en la presente invencion se usa tal como la conocen los expertos en la materia y se define como una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en mas de una unidad. Un ejemplo de una combinacion no fija o kit de partes es una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes por separado. Los componentes de la combinacion no fija o del kit de partes se pueden administrar por separado, secuencialmente, simultaneamente, concurrentemente o cronologicamente escalonados. Cualquier combinacion de un compuesto de formula (I) de la presente invencion con un agente anticanceroso como se define a continuacion es una realizacion de la invencion.
La expresion "agentes contra el cancer (quimioterapeutico)", incluye pero sin limitacion 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, ado-trastuzumab emtansina, afatinib, aflibercept, aldesleucina, alemtuzumab, acido alendronico, alitretinofn, altretamina, amifostina, aminoglutatimida, aminolevulinato de hexilo, amrubicin, amsacrina, anastrozol, ancestim, anetol ditioletiona, angiotensin II, antithrombin III, aprepitant, arcitumomab, arglabina, trioxido de arsenico, asparaginasa, axitinib, azacitidina, basiliximab, belotecan, bendamustina, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, bosutinib, brentuximab vedotin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib, folinato calcido, levofolinato calcico, capecitabina, capromab, carboplatino, carfilzomib, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, ceritinib, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacalcet, cisplatino, cladribina, acido clodronico, clofarabina, copanlisib, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoyetina alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denosumab, depreotida, deslorelina, dexrazoxano, cloruro de dibrospidio, dianhidrogalactitol, diclofenac, docetaxel, dolasetron, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina estrona, dronabinol, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, enzalutamida, epirrubicina, epitiostanol, epoyetina alfa, epoyetina beta, epoyetina zeta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, esomeprazol, estradiol, estramustina, etoposido, everolimus, exemestano, fadrozol, fentanilo, filgrastim, fluoximasterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, acido folfnico, formestano, fosaprepitant, fotemustina, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, acido gadoterico meglumina, gadoversetamida, acido gadoxetico, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, Glucarpidasa, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetron, actor estimulante de colonias de granulocitos, dihidrocloruro de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, 1-125 semillas, lansoprazol, acido ibandronico, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, indisetron, acido incadronico, mebutato de ingenol, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, yobitridol, yobenguane (123l), yomeprol, ipilimumab, irinotecano, Itraconazol, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, lasocolina, lenalidomida, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelina, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina sodica, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalan, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsalen, metilaminolevulinato, metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, nabilona, nabiximol, nafarelin, naloxona pentazocina, naltrexona, nartograstim, nedaplatino, nelarabina, acido neridronico, nivolumabpentetreotida, nilotinib, nilutamida, nimorazol, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, nivolumab, obinutuzumab, octreotida, ofatumumab, omacetaxina mepesuccinato, omeprazol, ondansetron, oprelvekin, orgotein, orilotimod, oxaliplatino, oxicodona, oximatolona, ozogamicina, terapia del gen p53, paclitaxel, palifermina, moleculas de partida de paladio-103, palonosetron, acido pamidronico, panitumumab, pantoprazol, pazopanib, pegaspargasa, PEGepoyetina beta (metoxi PEG-epoyetina beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumab, picibanilo, pilocarpina, pirarrubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polivinilpirrolidona hialuronato sodico, polisacarido K, pomalidomida, ponatinib, porfimer sodico, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, quinagolida, rabeprazol, racotumomab, cloruro de radio-223, radotinib, raloxifeno, raltitrexed, ramosetron, ramucirumab, ranimustina, rasburicase, razoxano, refametinib, regorafenib, acido risedronico, renio-186 etidronato, rituximab, romidepsin, romiplostim, romurtida, roniciclib, samarium (153Sm) lexidronam, sargramostim, satumomab, secretin, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, glicididazol de sodio, sorafenib, estanozolol, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleucina, technetium (99mTc) nofetumomab merpentan, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotida, tegafur, tegafur gimeracil oteracil, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, teniposido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tirotropina alfa, tioguanina, tocilizumab, topotecano, toremifeno, tositumomab, trabectedina, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansina, treosulfan, tretinofna, trifluridina tipiracilo, trilostano, triptorelina, trametinib, trofosfamida, trombopoyetina, triptofano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, vorozol, microesferas de cristal de itrio-90, zinostatina, estimalamero de zinostatina, acido zoledronico, zorrubicina.
Se ha encontrado ahora, y esto constituye la base de la presente invencion, que dichos compuestos de la presente invencion tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se ha encontrado sorprendentemente que dichos compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente la cinasa Bub1 y, por lo tanto, pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento celular incontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas o enfermedades que se acompanan con el crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en el que el crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediadas por la cinasa Bub1, tal como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y sfndrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, que incluyen tumores cerebrales y metastasis cerebrales, tumores del torax que incluyen tumores de celulas no pequenas y de pulmon de celulas pequenas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y prostata, tumores de piel y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
Los compuestos intermedios usados para la sfntesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-6 como se describe a continuacion, asf como su uso para la sfntesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-6, son un aspecto adicional de la presente invencion. Los intermedios preferidos son los ejemplos intermedios que se describen a continuacion.
Procedimientos Generales
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden preparar de acuerdo con los siguientes Esquemas 1 a 9.
Los esquemas y procedimientos descritos a continuacion ilustran rutas sinteticas a los compuestos de formula general (I) de la invencion y no pretenden ser limitativos. Es obvio para el experto en la materia que el orden de las transformaciones ejemplificado en los Esquemas se puede modificar de varias maneras. Por lo tanto, el orden de transformaciones ejemplificado en los Esquemas no pretende ser limitativo. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, A y B puede lograrse antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para la persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). En los parrafos posteriores se describen ejemplos especfficos.
Una ruta para la preparacion de compuestos de formula general (I) se describe en el Esquema 1. En los casos en que esta ruta no es factible, se puede aplicar el Esquema 2.
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Esquema 1 Ruta para la preparacion de compuestos de formula general (I), en la que R1, R2, A y B tienen el significado como el dado para la formula general (I), anteriormente. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, A o B puede lograrse antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para la persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T. W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). En los parrafos posteriores se describen ejemplos especfficos. El reactivo A, el reactivo B y el reactivo C estan disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos disponibles en el dominio publico, segun lo entienden los expertos en la materia. En los parrafos posteriores se describen ejemplos especfficos.
Un 1,3-dicarbonil ciclohexano adecuadamente sustituido de formula general (reactivo A) puede hacerse reaccionar con un isotiocianato adecuadamente sustituido (reactivo B),), tal como, por ejemplo, 5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (dimedona), en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina o DBU, en un intervalo de temperaturas de -78 °C a 100 °C, preferentemente la reaccion se realiza de 0 °C a 100 °C, para conseguir la formula general (1-1). Reacciones similares se han realizado en la bibliograffa (Muthusamy, S. y col. J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 759 - 763; Jagodzinski, S. y Wesolowska; H., Polish Journal of Chemistry, 2001, 75, 387 - 400; Bolvig, S. y col., Journal of Molecular Structure, 1996, 378, 45 - 59).
Los intermedios de formula general (1-1) se pueden convertir en intermedios de formula general (1-2) por reaccion con una amina adecuada, tal como, por ejemplo 4-(aminometil)piridina, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol y acetato de etilo, a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullicion de los disolventes respectivos, preferentemente la reaccion se realiza en el punto de ebullicion de los disolventes respectivos, por lo que el agua formada en la reaccion se retira de la reaccion por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como, por ejemplo, retirada azeotropica de agua (condiciones Dean-Stark) o con tamices moleculares, para conseguir la formula general (1-2).
Los intermedios de formula general (1-2) se hacen reaccionar con una base y/o reactivo de oxidacion, preferentemente un reactivo de oxidacion, tal como, por ejemplo peroxido de hidrogeno, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza en el punto de ebullicion del disolvente respectivo, para formar compuestos de formula general ( I).
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Esquema 2 Ruta para la preparacion de compuestos de formula general (I), en la que R1, R2, A y B tienen el significado como el dado para la formula general (I), anteriormente. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, A y B puede lograrse antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para la persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). En los parrafos posteriores se describen ejemplos especfficos. El reactivo A, el reactivo B y el reactivo C estan disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos disponibles en el dominio publico, segun lo entienden los expertos en la materia. En los parrafos posteriores se describen ejemplos especfficos.
Un 1,3-dicarbonil ciclohexano adecuadamente sustituido de formula general (reactivo A) se puede convertir en el intermedio s de formula general (1-3) por reaccion con una amina adecuada, tal como, por ejemplo 4-(aminometil)piridina, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol y acetato de etilo, a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullicion de los disolventes respectivos, preferentemente la reaccion se realiza en el punto de ebullicion del disolvente respectivo, por lo que el agua formada en la reaccion se retira de la reaccion por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como, por ejemplo, retirada azeotropica de agua (condiciones Dean-Stark) o con tamices moleculares, para conseguir la formula general (1-3). Reacciones similares se han realizado en la bibliograffa (Fowler, F. y col., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 2132 -2135).
Los intermedios de formula general (1-3) pueden hacerse reaccionar con un isotiocianato (B) adecuadamente sustituido, tal como, por ejemplo, dimedona, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina o DBU, en un intervalo de temperaturas de -78 °C a 100 °C, preferentemente la reaccion se realiza de 0 °C a 100 °C, para conseguir la formula general (1-2).
Los intermedios de formula general (1-2) se hacen reaccionar con una base y/o reactivo de oxidacion, preferentemente un reactivo de oxidacion, tal como, por ejemplo peroxido de hidrogeno, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza en el punto de ebullicion del disolvente respectivo, para formar compuestos de formula general (I).
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Esquema 3 Ruta para la preparacion de compuestos de formula general (I), en la que R1, R2, A y B tienen el significado como el dado para la formula general (I), anteriormente. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, A y B puede lograrse antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para la persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). En los parrafos posteriores se describen ejemplos especfficos.
Los compuestos de la formula (I) tambien se pueden preparar usando los procedimientos sinteticos descritos en el contexto del Esquema 3. Los compuestos del reactivo D y el reactivo E estan disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos disponibles en el dominio publico, segun lo entienden los expertos en la materia.
Un 1,3-dicarbonil ciclohexano adecuadamente sustituido de formula general (reactivo A) puede hacerse reaccionar con compuestos adecuadamente sustituidos de formula general (reactivo D) en el que X1 es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, bromuro, cloruro, preferentemente bromuro, en presencia de una sal de amonio, tal como, por ejemplo, acetato amonico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza a temperatura ambiente, para conseguir la formula general (1-5). Ejemplos similares para la formacion de un anillo de pirrol de esta manera se han publicado previamente usando ciclolactamas en lugar de ciclohexanonas (Anderson, D. R. y col., J. Med. Chem., 2007, 50, 2647 - 2654; Amici, R. y col., J. Med. Chem., 2008, 51,487 - 501; Bargiotti, A. y col., J. Med. Chem., 2009, 52, 293 - 307).
Los intermedios de formula general (1-5) se pueden hacer reaccionar con un reactivo de halogenacion adecuado, tal como, por ejemplo, bromuro de cobre (I) y W-bromosuccinimida, preferentemente N-bromosuccinimida, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza a temperatura ambiente, para conseguir la formula general (1-6). Ejemplos similares para la bromacion de pirroles se han publicado previamente usando lactamas (Aiello, E. y col., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977 - 979; Duranti, A. y col., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11,3965 - 3973).
Los intermedios de formula general (1-6) se pueden hacer reaccionar con aminas primarias adecuadas, tal como, por ejemplo, aminas aromaticas primarias y aminas primarias, preferentemente aminas aromaticas primarias, tal como, por ejemplo anilina o 3-aminotiofeno, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS), en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo un ligando adecuado, preferentemente 2-(diferc-butilfosfino)-2',4',6'- triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo (tBuBrettPhos) y en presencia de un precatalizador, tal como, por ejemplo un precatalizador de paladio, preferentemente cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (aducto BrettPhos-PreCat MTBE eter) en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), en un intervalo de temperatura de 0 °C a 200 °C, preferentemente la reaccion se realiza a 80 °C, para formar compuestos de formula general (I).
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Esquema 4 Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula general (I). Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes se puede lograr antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para la persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999).
Los compuestos de formula general reactivo F estan disponibles comercialmente o pueden sintetizarse por los expertos en la materia. Los compuestos de formula general reactivo G estan disponibles comercialmente o pueden sintetizarse por los expertos en la materia. Los compuestos de formula general reactivo E estan disponibles comercialmente y se han mencionado en los Esquemas anteriores. Los compuestos de formula general reactivo F se convierten en compuestos de formula general (1-7) por tratamiento con un agente de bromacion adecuado, tal como por ejemplo tribromuro de feniltrimetilamonio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza a temperatura ambiente, para conseguir la formula general (1-7). Tales bromaciones de 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas se han reportado previamente (Davies, H. M. L. and Manning, J. R., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 1060 - 1061; Remers, W. A. and Weiss, M. J., J. Org. Chem., 1971,36, 1241 - 1247).
Los compuestos de formula general (1-7) se hacen reaccionar despues para introducir un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, t-butoxi carbonilo (Boc), sobre el nitrogeno del pirrol. Los reactivos para introducir estos grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la materia (vease por ejemplo T.W. Greene y P.G.M.
Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). Los compuestos de formula general (1-8) pueden hacerse reaccionar con un compuesto de formula general (reactivo G) como se menciono anteriormente, tal como, por ejemplo, acidos boronicos aromaticos, acidos boronicos heteroaromaticos, esteres boronicos aromaticos, esteres boronicos heteroaromaticos, preferentemente acidos boronicos heteroaromaticos primarios y esteres boronicos heteroaromaticos, tal como, acido piridin-4-ilboronico y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo un catalizador de paladio, preferentemente dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetoxietano y agua, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza a 80 - 100 °C, para formar compuestos de formula general (1-9).
Como alternativa, los compuestos de formula general (1-7) pueden hacerse reaccionar con un compuesto de formula general (reactivo G) como se menciono anteriormente, tal como, por ejemplo, acidos boronicos aromaticos, acidos boronicos heteroaromaticos, esteres boronicos aromaticos, esteres boronicos heteroaromaticos, preferentemente acidos boronicos heteroaromaticos primarios y esteres boronicos heteroaromaticos, tal como, acido piridin-4-ilboronico y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo un catalizador de paladio, preferentemente dicloruro de b/s-(trifenilfosfina)paladio (II) en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetoxietano y agua, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza a 80 - 100 °C, para formar compuestos de formula general (1-9).
Los intermedios de formula general (1-9) pueden hacerse reaccionar con un reactivo adecuado para retirar dicho grupo protector, tales procedimientos y sus reactivos adecuados para retirar estos grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la materia (vease por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). Por ejemplo, con intermedios de formula general (1-9) en la que R5 es tbutoxi carbonilo (Boc), puede hacerse reaccionar con un acido, tal como, por ejemplo, acido clorhfdrico o acido trifluoroacetico (TFA), en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o usando el acido como disolvente, en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza a temperatura ambiente para formar compuestos de formula general (1-5).
Los intermedios de formula general (1-5) se pueden hacer reaccionar con un reactivo de halogenacion adecuado, tal como, por ejemplo, bromuro de cobre (I) y W-bromosuccinimida, preferentemente N-bromosuccinimida, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, en un intervalo de temperatura de 0 °C hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza a temperatura ambiente, para conseguir la formula general (1-6). Ejemplos similares para la bromacion de pirroles se han publicado previamente usando lactamas (Aiello, E. y col., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977 - 979; Duranti, A. y col., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11,3965 - 3973).
Los intermedios de formula general (1-6) se pueden hacer reaccionar con aminas primarias adecuadas, tal como, por ejemplo, aminas aromaticas primarias y aminas primarias, preferentemente aminas aromaticas primarias, tal como, por ejemplo anilina o 3-aminotiofeno, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS), en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo un catalizador de paladio, preferentemente 2-(di-ferc-butilfosfino)-2’,4’,6’- triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1 '-bifenilo (tBuBrettPhos) en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), en un intervalo de temperatura de 0 °C a 200 °C, preferentemente la reaccion se realiza a 80 °C, para formar compuestos de formula general (I).
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Esquema 5: Ruta para la preparacion de compuestos de formula general (III), en la que R1, R2, R3, R4, A y J tienen el OO 11 \ significado como el dado para la formula general (I), anteriormente y R representa R -C(O)-, R O-C(O)- o R9R10N-C(O)- o R9R10N-C(S)- o R11-.
Los intermedios de formula general (II) se hacen reaccionar con un reactivo de acilacion, un agente de acilacion que puede generarse in situ, para formar compuestos de formula general (III). Estos tipos de reacciones son bien conocidos (son ejemplos seleccionados de la bibliograffa: S. Miwatashi, y col., J. Med. Chem., 2005, 48, 5966 -5979; J. Zhao, y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24,. 2802 - 2806; M. P. Hay, y col., J. Med. Chem., 2010, 53, 787 - 797; J. M. Keith, y col., Med. Chem. Lett, 2012, 3, 823 - 827; J. Liang, y col., Eur. J. Med. Chem., 2013, 67, 175 - 187).
Ejemplos no limitativos de estos tipos de reactivos son:
i) acido carboxflico con reactivos deshidratantes tfpicamente utilizados en la formacion de enlaces amida, tal como, por ejemplo (HBTU, HATU, PyBOP, BOP, T3P, EDC, DIC, DCC)
ii) fluoruros de acido, cloruros de acido, bromuros de acido, preferentemente en presencia de una base iii) anhfdridos acidos, preferentemente en presencia de una base
iv) cloroformiatos, preferentemente en presencia de una base
v) isocianatos, preferentemente en presencia de una base
vi) isotiocianatos, preferentemente en presencia de una base
Los intermedios de formula general (II) se hacen reaccionar con compuestos o reactivos, tal como, por ejemplo, alcoholes, aldehfdos y cetonas, preferentemente aldehfdos, en presencia de un agente reductor o un sistema catalftico, preferentemente un agente reductor, para formar compuestos de formula general (III). Estos tipos de reacciones, tambien conocidas como aminaciones reductivas, son bien conocidas (son ejemplos seleccionados de la bibliograffa: Martinez-Asencio y col., Tetrahedron Letts., 2010, 51,325-327; Martinez-Asencio y col., Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 2176-2181; Ikeda y col., Eur. J. Med. Chem., 2011,46, 636-646.
Ejemplos no limitativos de estos tipos de reactivos son:
i) alcoholes con 2-aminopiridinas en presencia de base, por ejemplo KOtBu, y acetato de cobre o nano-Fe3O4 (Martinez-Asencio y col., Tetrahedron Letts., 2010, 51,325-327; Martinez-Asencio y col., Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 2176-2181).
ii) Aldehfdos con agentes reductores, tal como, por ejemplo, borohidruro sodico o cianoborohidruro sodico o tris(acetoxi)borohidruro sodico, preferentemente en presencia de un acido, tal como acido acetico; Ikeda y col., Eur. J. Med. Chem., 2011,46, 636-646; Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 815-826; Betzel y col., Bioconjugate Chem., 2013, 24, 205-214.
iii) Aldehfdos en condiciones de hidrogenacion catalftica con un catalizador, como por ejemplo Pd/NiO en atmosfera de H2 (Yang y col., Synth. Commun., 2014, 44, 1314-1322).
Esquema 6
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Esquema 6 Procedimiento para la preparacion de reactivos C de formula general 1-11, en la que B, R5, X, Y y m tienen el significado como el dado para la formula general (I). Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes se puede lograr antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para la persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999).
Compuestos de formula general reactivo H y reactivo J, en los que LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, F, Cl, Br, I o sulfonato de arilo tal como, por ejemplo, sulfonato de p-tolueno, o sulfonato de alquilo, tal como por ejemplo sulfonato de metano o sulfonato de trifluorometano, estan disponibles comercialmente o pueden sintetizarse por los expertos en la materia.
Los compuestos de formula general reactivo H y reactivo J se pueden convertir en compuestos de formula general (1-10) por tratamiento con un nucleofilo adecuado, tal como, por ejemplo, aminas, alcoholes, alcoxidos metalicos, azidas, tioles o tiolatos metalicos, en condiciones catalfticas basicas, neutras o acidas, preferentemente condiciones basicas, en un disolvente adecuado o usando el nucleofilo como disolvente, tal como, por ejemplo, DMF, tetrahidrofurano (THF), en un intervalo de temperatura de -78 °C hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se realiza -10 °C hasta el punto de ebullicion del disolvente respectivo, para conseguir la formula general (1-10). Tales reacciones de sustitucion se han reportado previamente (Clark y col., J. Med. Chem., 2008, 51, 6631 - 6634; Guo y col., Tetrahedron Letts., 2013, 54, 3233 - 3237; Watterson y col., J. Med. Chem., 2007, 50, 3730 - 3742; Bellale y col., J. Med. Chem., 2014, 57, 6572 - 6582; Klimesova y col., Eur. J. Med. Chem., 1996, 31,389 - 395; Leroy y col., Synth. Commun., 1997, 27, 2905 - 2916; LaMattina y col., J. Org. Chem., 1981, 46, 4179 -4182; Beugelmans y col., Tetrahedron, 1983, 39, 4153 - 4162).
Los compuestos de formula general (1-10) se pueden convertir en compuestos de formula general (1-11) mediante muchos procedimientos de reduccion conocidos por los expertos en la materia, usando numerosos reactivos y condiciones de reaccion diferentes; tales procedimientos y reactivos pueden llevarse a cabo con hidruros metalicos, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en THF (Bullock y col., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 490, Wang y col., J. Org. Chem., 2006, 71,4021 - 3160), o usando zinc en acido acetico (Rabe, Chem. Ber., 1913, 46, 1024), o usando diborano (De Munno y col., Heterocycles, 1996, 43, 1893 - 1900), o usando procedimientos de hidrogenacion catalftica, por ejemplo, hidrogeno y paladio sobre carbono en condiciones acidas (Stokker y col., J. Med. Chem., 1981,24, 115 - 117; Bertini y col., J. Med. Chem., 2005, 48, 664 - 670), hidrogeno y nfquel en condiciones basicas (Walpole y col., J. Med. Chem., 1993, 36, 2362 - 2372, Kuramochi y col., Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 4022 -4036.)
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Esquema 7 Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula general (I), en la que B, R1, R2, R4, R16, A, B y J tienen el significado como el dado para la formula general (I). Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes se puede lograr antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para la persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999).
Los compuestos de formula general (I) en donde Q es O se pueden convertir en compuestos de formula general (I) en la que Q es NOR16 por tratamiento con un reactivo adecuado que contiene uno o mas grupos NH2 , tal como, por ejemplo, aminas, oxiaminas, hidroxilaminas, hidrazonas o hidrazinas, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, metanol, agua, DMF, tetrahidrofurano (THF), preferentemente, etanol, en un intervalo de temperatura de -78 °C hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se lleva a cabo de TA hasta el punto de ebullicion del disolvente respectivo, para formar general formula (I). Tales sustituciones se han reportado previamente (Kesten y col., J. Med. Chem., 1992, 35, 3429 - 3447; Bisejieks y col., Heteocyclic Comunn., 2005, 11,9 - 12; Maillard y col., Eur. J. Med. Chem., 1984, 19, 451 - 456; Hassan, Molecules, 2013, 18, 2683 - 2711).
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Esquema 8 Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula general ( I), en la que R1, R2, E, A, B, J y Q tienen el significado como el dado para la formula general (I). Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes se puede lograr antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para la persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999).
Los compuestos de formula general (I) en la que E es hidrogeno se pueden convertir en compuestos de formula general (I) en la que E es como se define en la presente memoria que no sea hidrogeno, por tratamiento con una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de metal alcalino, hidrogenocarbonato de metal alcalino, hidroxido de metal alcalino, hidruro sodico, alcoxido de metal alcalino, LHMDS, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase o una corona de eter, con un reactivo de alquilacion que contiene un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, F, Cl, Br, I o sulfonato de arilo tal como, por ejemplo, sulfonato de para-tolueno, o sulfonato de alquilo, tal como por ejemplo sulfonato de metano o sulfonato de trifluorometano, estan disponibles comercialmente o pueden sintetizarse por los expertos en la materia, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, metanol, agua, DMF, tetrahidrofurano (THF), preferentemente, DMF, en un intervalo de temperatura de -78 °C hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se lleva a cabo de TA hasta el punto de ebullicion del disolvente respectivo, para formar general formula (I). Tales transformaciones se han reportado previamente (Zhang y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 3233 - 3237; WO2008/132434 A2, Kang y col., Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 6156 - 6169; Vanotti y col., J. Med. Chem., 2008, 51, 487 - 501).
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Esquema 9 Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula general ( II), en la que R1, R2, E, A, J y Q tienen el significado como el dado para la formula general ( I) y R19 y Z- son como se definen en el presente documento. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes se puede lograr antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para la persona experta en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999).
Los compuestos de formula general ( I) se pueden convertir en compuestos de formula general (II) por tratamiento con un reactivo alquilante que contiene un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, F, Cl, Br, I o sulfonato de arilo tal como, por ejemplo, sulfonato de para-tolueno, o sulfonato de alquilo, tal como por ejemplo sulfonato de metano o sulfonato de trifluorometano, estan disponibles comercialmente o pueden sintetizarse por los expertos en la materia, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de metal alcalino, hidrogenocarbonato de metal alcalino, hidroxido de metal alcalino, hidruro sodico, alcoxido de metal alcalino, LHMDS, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase o una corona de eter, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, metanol, agua, DMF, tetrahidrofurano (THF), preferentemente, DMF, en un intervalo de temperatura de -78 °C hasta el punto de ebullicion del solvente respectivo, preferentemente la reaccion se lleva a cabo de TA hasta el punto de ebullicion del disolvente respectivo, para formar la formula general (II).
Tales transformaciones se han reportado previamente (Chahma y col., Synthesis, 2004, 4, 517 - 520; WO2008/65054 A1; Yu y col., Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 231 - 239; Ferlin y col., Farmaco., 1998, 53, 431 - 437).
El experto en la materia sabe que, si hay varios centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear uno o mas centros reactivos temporalmente por grupos protectores para permitir una reaccion que se produce especfficamente en el centro de reaccion deseado. Se encuentra una descripcion detallada del uso de un gran numero de grupos de proteccion probados, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3a Ed., o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se afslan y purifican de una manera conocida per se, por ejemplo. destilando el disolvente al vacfo y recristalizando el residuo obtenido de un disolvente adecuado o sometiendolo a uno de los procedimientos de purificacion habituales, como la cromatograffa en un material de soporte adecuado. Ademas, la HPLC preparativa de fase inversa de los compuestos de la presente invencion que poseen una funcionalidad suficientemente basica o acida, puede dar como resultado la formacion de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente basico, un trifluoroacetato o sal formiato por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente acido, una sal de amonio, por ejemplo. Sales de este tipo pueden transformarse en su base libre o en forma de acido libre, respectivamente, mediante diversos procedimientos conocidos por los expertos en la materia o usarse como sales en ensayos biologicos posteriores. Ademas, el procedimiento de secado durante el aislamiento de los compuestos de la presente invencion puede no retirarse por completo las trazas de cosolventes, especialmente tales como acido formico o acido trifluoroacetico, para dar solvatos o complejos de inclusion. El experto en la materia reconocera que solvatos o complejos de inclusion son aceptables para usarse en ensayos biologicos posteriores. Debe entenderse que la forma especffica (por ejemplo, sal, base libre, solvato, complejo de inclusion) de un compuesto de la presente invencion, tal como se describe en este documento, no es necesariamente la unica forma en que dicho compuesto se puede aplicar a un ensayo biologico para cuantificar la actividad biologica especffica.
Las sales de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion pueden obtenerse disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un eter, tal como eter dietflico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, como el cloruro de metileno o el cloroformo, o un alcohol alifatico de bajo peso molecular, como el metanol, etanol o isopropanol) que contiene el acido o base deseado, o al que despues se le anade el acido o base deseado. El acido o la base se puede emplear en la preparacion de sal, dependiendo de si se trata de una base o acido mono- o polibasico y dependiendo de que sal se desea, en una proporcion cuantitativa equimolar o una diferente de la misma. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando con un no disolvente para la sal o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres que, a su vez, pueden convertirse en sales. De esta manera, las sales farmaceuticamente inaceptables, que se pueden obtener, por ejemplo, como productos de procedimiento en la fabricacion a escala industrial, pueden convertirse en sales farmaceuticamente aceptables mediante procesos conocidos por los expertos en la materia. Especfficamente se prefieren los clorhidratos y el proceso utilizado en la seccion de ejemplo.
Se pueden obtener diastereomeros puros y enantiomeros puros de los compuestos y sales de acuerdo con la invencion, por ejemplo, por sfntesis asimetrica, usando compuestos de partida quirales en sfntesis y dividiendo mezclas enantiomericas y diastereomericas obtenidas en sfntesis.
Las mezclas enantiomericas y diastereomericas pueden dividirse en enantiomeros puros y diastereomeros puros por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Preferentemente, las mezclas diastereomericas se separan por cristalizacion, en particular cristalizacion fraccionada o cromatograffa. Las mezclas enantiomericas se pueden separar, por ejemplo, formando diastereomeros con un agente auxiliar quiral, resolviendo los diastereomeros obtenidos y retirando el agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirales, por ejemplo, pueden usarse acidos quirales para separar bases enantiomericas tales como, por ejemplo, acido mandelico y las bases quirales pueden usarse para separar los acidos enantiomericos en la formacion de sales diastereomericas. Ademas, los derivados diastereomericos tales como los esteres diastereomericos pueden formarse a partir de mezclas enantiomericas de alcoholes o mezclas enantiomericas de acidos, respectivamente, usando acidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Ademas, pueden usarse complejos diastereomericos o clatratos diastereomericos para separar mezclas enantiomericas. Como alternativa, las mezclas enantiomericas pueden dividirse usando columnas de separacion quiral en cromatograffa. Otro procedimiento adecuado para el aislamiento de enantiomeros es la separacion enzimatica.
Un aspecto preferido de la invencion es el procedimiento para la preparacion de los compuestos de las reivindicaciones 1-6 de acuerdo con los ejemplos, asf como los intermedios usados para su preparacion.
Opcionalmente, los compuestos de la formula (I) pueden convertirse en sus sales u opcionalmente, las sales de los compuestos de la formula (I) pueden convertirse en los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son habituales para el experto.
Utilidad comercial
Como se ha mencionado anteriormente, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente Bub1 finalmente dando como resultado la muerte celular, por ejemplo. apoptosis y, por lo tanto, puede usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento celular no controlado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas o enfermedades que se acompanan con el crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en el que el crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediadas por Bub1, tal como, por ejemplo, neoplasia benigna y maligna, mas especfficamente tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y sfndrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, que incluyen tumores cerebrales y metastasis cerebrales, tumores del torax que incluyen tumores de celulas no pequenas y de pulmon de celulas pequenas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y prostata, tumores de piel y sarcomas y/o metastasis de los mismos, especialmente tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periferico, cuello uterino, colon, glandulas endocrinas (por ejemplo, tiroides y corteza suprarrenal), tumores endocrinos, endometrio, esofago, tumores gastrointestinales, celulas germinales, rinon, hfgado, pulmon, laringe e hipofaringe, mesotelioma, ovario, pancreas, prostata, recto, rinon, intestino delgado, tejido blando, estomago piel, testfculos, ureteres, vagina y vulva, asf como neoplasias malignas, incluidos tumores primarios en dichos organos y tumores secundarios correspondientes en distintos organos ("metastasis tumorales").
Los tumores hematologicos pueden ejemplificarse, por ejemplo, mediante formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, a saber, enfermedad no Hodgkins, leucemia mieloide cronica y aguda (CML/AML), leucemia linfoblastica aguda (LLA), enfermedad de Hodgkins, mieloma multiple y linfoma de celulas T. Tambien se incluyen el sfndrome mielodisplasico, la neoplasia de celulas plasmaticas, los sfndromes paraneoplasicos y los canceres de sitios primarios desconocidos, asf como tumores malignos relacionados con el SIDA.
Un aspecto adicional de la invencion son los compuestos de acuerdo con la formula (I) para uso en el tratamiento de tumores cervicales, de mama, de celulas no pequenas de pulmon, de prostata, de colon y de melanoma y/o metastasis de los mismos.
Un aspecto de la invencion son los compuestos de acuerdo con la formula (I) para uso en el tratamiento de tumores del cuello uterino.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, por lo tanto, la invencion se refiere a un compuesto de formula general I, o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero, en particular una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, como se describe y define en el presente documento, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, especialmente para uso en el tratamiento de una enfermedad.
Otro aspecto particular de la presente invencion es un compuesto de formula general I, descrito anteriormente, o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para uso en la profilaxis o el tratamiento de trastornos hiperproliferativos o trastornos sensibles a la induccion de muerte celular, es decir, apoptosis.
El termino "inadecuado" dentro del contexto de la presente invencion, en particular en el contexto de "respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas", como se usa en el presente documento, debe entenderse que significa preferentemente una respuesta que es menor o mayor que lo normal, y que esta asociada con, es responsable de, o resulta en, la patologfa de dichas enfermedades.
Preferentemente, el uso es en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, especialmente el tratamiento, en donde las enfermedades son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.
Otro aspecto de la presente invencion es el uso de un compuesto de formula (I) o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, como se describe en el presente documento, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, en la que dicha enfermedad es un trastorno hiperproliferativo o un trastorno que responde a la induccion de muerte celular, por ejemplo, apoptosis. En una realizacion, la enfermedad es un tumor hematologico, un tumor solido y/o metastasis del mismo. En otra realizacion, la enfermedad es tumor cervical, de mama, de celulas no pequenas, de prostata, de colon y de melanoma y/o metastasis de los mismos, en un aspecto preferido la enfermedad es un tumor cervical.
Procedimiento de tratamiento de trastornos hiperproliferativos
La presente divulgacion se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de la presente invencion y sus composiciones, para tratar trastornos hiperproliferativos de mamfferos. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferacion celular y/o la division celular, y/o producir la muerte celular, por ejemplo, apoptosis. Este procedimiento comprende administrar a un mamffero que lo necesite, incluyendo a un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, isomero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o ester del mismo; etc. que es eficaz para tratar el tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, entre otros, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia prostatica benigna (HPB), tumores solidos, tales como los canceres de mama, del tracto respiratorio, cerebro, de organos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, del ojo, hfgado, piel, cabeza y cuello, de tiroides, de paratiroides y sus metastasis distantes. Estos trastornos tambien incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cancer de mama incluyen, pero sin limitacion, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de canceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitacion, carcinoma pulmonar microcftico y no microcftico, asf como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de canceres cerebrales incluyen, pero sin limitacion, glioma del tallo cerebral e hipoftalmico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, asf como tumor neuroectodermico y pineal.
Los tumores de los organos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitacion, cancer de prostata y testicular. Los tumores de los organos reproductores femeninos incluyen, pero sin limitacion, cancer de endometrio, cervical, ovario, vaginal y vulvar, asf como sarcoma del utero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitacion, a canceres de la glandula salival, glandula anal, colon, colorrectal, esofagico, vesfcula biliar, gastrica, pancreas, recto, intestino delgado y intestino delgado.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitacion, a canceres de vejiga, pene, rinon, pelvis renal, ureter, uretra y papilar humano.
Los canceres de ojo incluyen, pero sin limitacion, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de canceres de hfgado incluyen, pero sin limitacion, carcinoma hepatocelular (carcinomas de celulas hepaticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepatico) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los canceres de piel incluyen, pero sin limitacion, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancer de piel de celulas de Merkel y cancer de piel no melanoma.
Los canceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitacion, a cancer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, cancer de labios y cavidad oral y celulas escamosas. Los linfomas incluyen, pero sin limitacion, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no hodgkiniano, linfomas cutaneo de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma hodgkiniano y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero sin limitacion, sarcoma de los tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero sin limitacion, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielogena cronica y tricoleucemia.
Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero tambien existen con una etiologfa similar en otros mamfferos, y se pueden tratar mediante la administracion de composiciones farmaceuticas de la presente invencion.
El termino "tratar" o "tratamiento" tal como se indica a lo largo del presente documento, se usa de manera convencional, por ejemplo, la gestion o el cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorando la condicion de, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
Procedimientos para tratar los trastornos de la cinasa
La presente divulgacion tambien proporciona procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad cinasa extracelular mitogenica aberrante, que incluye, pero sin limitacion apoplejfa, insuficiencia cardfaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, enfermedad del Alzheimer, fibrosis qmstica, smtomas de rechazo de xenoinjertos, choque septico o asma.
Se pueden usar cantidades efectivas de compuestos de la presente invencion para tratar tales trastornos, incluidas las enfermedades (por ejemplo, cancer) mencionadas en la seccion de Antecedentes anterior. Sin embargo, tales canceres y otras enfermedades pueden tratarse con compuestos de la presente invencion, independientemente del mecanismo de accion y/o la relacion entre la cinasa y el trastorno.
La frase "actividad cinasa aberrante" o "actividad tirosina cinasa aberrante" incluye cualquier expresion o actividad anormal del gen que codifica la cinasa o del polipeptido que codifica. Ejemplos de tal actividad aberrante, incluyen, pero sin limitacion, sobreexpresion del gen o polipeptido; amplificacion de genes; mutaciones que producen actividad cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones geneticas, supresiones, sustituciones, adiciones, etc. La presente divulgacion tambien proporciona procedimientos para inhibir una actividad de cinasa, especialmente de mitogeno extracelular cinasa, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion, que incluyen sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos (por ejemplo; esteres) de los mismos y formas diastereoisomericas de los mismas. La actividad de la cinasa puede inhibirse en celulas (por ejemplo, in vitro) o en las celulas de un sujeto mairnfero, especialmente un paciente humano que necesita tratamiento.
Procedimientos para tratar trastornos angiogenicos
La presente divulgacion tambien proporciona procedimientos para tratar trastornos y enfermedades asociadas con angiogenesis excesiva y/o anormal.
La expresion inapropiada y ectopica de la angiogenesis puede ser perjudicial para un organismo. Una serie de afecciones patologicas estan asociadas con el crecimiento de vasos sangumeos extranos. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatfa diabetica, oclusion de la vena retiniana isquemica y retinopatfa del prematuro [Aiello y col. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer y col. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneracion macular relacionada con la edad [AMD; vease, Lopez y col. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamacion, artritis reumatoide (AR), reestenosis, reestenosis en la endoprotesis, reestenosis del injerto vascular, etc. Ademas, el aumento del suministro de sangre asociado con el tejido canceroso y neoplasico, estimula el crecimiento, lo que lleva a un rapido aumento del tumor y metastasis. Ademas, el crecimiento de nuevos vasos sangumeos y linfaticos en un tumor proporciona una ruta de escape para las celulas renegadas, alentando la metastasis y la consiguiente propagacion del cancer. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos de angiogenesis mencionados anteriormente, por ejemplo, inhibiendo y/o reduciendo la formacion de vasos sangumeos; inhibiendo, bloqueando, reduciendo, disminuyendo, etc. la proliferacion de celulas endoteliales u otros tipos implicados en la angiogenesis, asf como causando la muerte celular, por ejemplo, apoptosis de tales tipos de celulas.
Preferentemente, las enfermedades de dicho procedimiento son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en particular en terapia y prevencion, es decir, profilaxis, especialmente en terapia de crecimiento tumoral y metastasis, especialmente en tumores solidos de todas las indicaciones y etapas con o sin tratamiento previo del crecimiento tumoral.
Composiciones farmaceuticas de los compuestos de la invencion
Esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de la presente invencion. Estas composiciones pueden utilizarse para lograr el efecto farmacologico deseado mediante la administracion a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el fin de esta invencion, es un m ai^ero, incluyendo a un ser humano, en necesidad de tratamiento para la afeccion o enfermedad particular.
Por lo tanto, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden un portador o auxiliar farmaceuticamente aceptable y una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, o una sal del mismo, de la presente invencion.
Otro aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) y un auxiliar farmaceuticamente aceptable para el tratamiento de una enfermedad mencionada anteriormente, especialmente para el tratamiento de tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.
Un portador o auxiliar farmaceuticamente aceptable es preferentemente un portador que no es toxico e inocuo para un paciente en concentraciones consistentes con la actividad efectiva del ingrediente activo, de modo que cualquier efecto secundario atribuible al portador no vicie los efectos beneficiosos del principio activo. Los portadores y los auxiliares son todo tipo de aditivos que ayudan a la composicion a ser adecuados para la administracion.
Una cantidad de compuesto farmaceuticamente eficaz es preferentemente aquella cantidad que produce un resultado o ejerce la influencia pretendida en la afeccion particular que se esta tratando.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse con portadores o auxiliares farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica usando cualquier forma de dosificacion convencional efectiva, que incluye preparaciones de liberacion inmediata, lenta y sincronizada, por via oral, parenteral, topica, nasal, oftalmica, opticamente, sublingual, rectal, vaginal y similares.
Para administracion oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones solidas o lfquidas, como capsulas, pfldoras, comprimidos, trociscos, pastillas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Las formas de dosificacion unitaria solidas pueden ser una capsula que puede ser del tipo de gelatina de cubierta dura o blanda ordinaria que contiene auxiliares, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes como la lactosa, sacarosa, fosfato calcico y almidon de mafz.
En otra realizacion, los compuestos de esta invencion pueden comprimirse con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidon de mafz en combinacion con aglutinantes como la acacia, almidon de mafz o gelatina, agentes desintegrantes destinados a ayudar a la descomposicion y disolucion del comprimido despues de la administracion, como el almidon de patata, acido algfnico, almidon de mafz y goma guar, goma de tragacanto, goma arabiga, lubricantes destinados a mejorar el flujo de la granulacion del comprimido y para evitar la adhesion del material del comprimido a las superficies del comprimido, por ejemplo talco, acido estearico o estearato de magnesio, calcio o zinc, colorantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes como menta, aceite de gaulteria o sabor a cereza, destinados a mejorar las cualidades esteticas de los comprimidos y hacerlos mas aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificacion lfquidas orales incluyen fosfato dicalcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencflico y polietilen alcoholes, ya sea, con o sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, agente de suspension o agente emulsionante. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma ffsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, comprimidos, pfldoras o capsulas pueden estar recubiertas con laca, azucar o ambos.
Los polvos y granulos dispersables son adecuados para la preparacion de una suspension acuosa. Proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores se ilustran mediante los ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente tambien pueden estar presentes.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina lfquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas naturales tales como goma arabiga y goma de tragacanto, (2) fosfatidos naturales como la soja y la lecitina, (3) esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan, (4) productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetflico. Las suspensiones tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o mas agentes colorantes; uno o mas agentes aromatizantes; y uno o mas agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones tambien pueden contener un demulcente y conservante, tales como metil y propil parabenos y agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invencion tambien pueden administrarse por via parenteral, es decir, por via subcutanea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o interperitoneal, como dosis inyectables del compuesto, preferentemente en un diluyente fisiologicamente aceptable con un vehfculo farmaceutico que puede ser un lfquido esteril o una mezcla de lfquidos como agua, solucion salina, dextrosa acuosa y soluciones de azucar relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol o hexadecil alcohol, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol, tal como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, eteres, tal como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un acido graso, un ester de acido graso o, un glicerido de acido graso, o un glicerido de acido graso acetilado, con o sin la adicion de un surfactante farmaceuticamente aceptable, como un jabon o un detergente, agente de suspension tal como pectina, carbomeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o agente emulsionante y otros adyuvantes farmaceuticos.
Ejemplos ilustrativos de los aceites que pueden usarse en las formulaciones precursoras de esta invencion son los del petroleo, animal, vegetal o de origen sintetico, por ejemplo, aceite de cacahuete, el aceite de soja, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, aceite de grano de mafz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los acidos grasos adecuados incluyen acido oleico, acido estearico, acido isostearico y acido mirfstico. Esteres de acidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos de acidos grasos, amonio y trietanolamina y detergentes adecuados, incluyen detergentes cationicos, por ejemplo haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes anionicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, alquilo, olefina, eter y monogliceridos sulfatos y sulfosuccinatos; detergentes no ionicos, por ejemplo, oxidos de aminas grasas, alcanolamidas de acidos grasos y poli (oxietileno-oxipropileno) o copolfmeros de oxido de etileno o oxido de propileno; y detergentes anfoteros, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, asf como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invencion contendran tfpicamente de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 25 % en peso del principio activo en solucion. Los conservantes y tampones tambien pueden usarse ventajosamente. Con el fin de minimizar o eliminar la irritacion en el lugar de la inyeccion, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no ionico que tiene un equilibrio de hidrofilelipofilo (HLB), preferentemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulacion varfa preferentemente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % en peso. El tensioactivo puede ser un componente unico que tiene el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o mas componentes que tienen el HLB deseado.
Ejemplos ilustrativos de los tensioactivos usados en formulaciones precursoras son la clase de esteres de acidos grasos de polietilen sorbitan, por ejemplo, monooleato de sorbitan y los aductos de alto peso molecular de oxido de etileno con una base hidrofoba, formados por la condensacion de oxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables esteriles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfatido natural como la lecitina, un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenooxicetanol, un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial obtenido a partir de un acido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol o un producto de condensacion de un oxido de etileno con un ester parcial obtenido a partir de un acido graso y un anhfdrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan.
La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente aceptable por via parenteral no toxico. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solucion de Ringer, soluciones isotonicas de cloruro sodico y soluciones isotonicas de glucosa. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspension. Para este proposito, se puede emplear cualquier aceite fijo, suave, incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, se pueden utilizar acidos grasos tales como acido oleico en la preparacion de inyectables.
Una composicion de la invencion tambien se puede administrar en forma de supositorios para la administracion rectal del farmaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el medicamento con un excipiente adecuado que no es irritante, que es solido a temperaturas normales pero lfquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundira en el recto para liberar el farmaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Las formulaciones de liberacion controlada para administracion parenteral incluyen formulaciones de gel liposomal, microesfera polimerica y gel polimerico que son conocidas en la tecnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composicion farmaceutica al paciente a traves de un dispositivo de administracion mecanica. La construccion y el uso de dispositivos de suministro mecanico para el suministro de agentes farmaceuticos es bien conocido en la tecnica. Las tecnicas directas para la administracion, por ejemplo, la administracion de un medicamento, el cerebro, el sistema de administracion de medicamentos en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hematoencefalica. Uno de tales sistemas de administracion implantables, usados para el transporte de agentes a regiones anatomicas especfficas del cuerpo, se describe en la Patente de Estados Unidos n.° 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invencion tambien pueden contener otros ingredientes de composicion farmaceuticamente aceptables convencionales, generalmente denominados vehfculos o diluyentes, segun sea necesario o deseado. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificacion apropiadas.
Tales ingredientes y procedimientos incluyen los descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" Pd a Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmaceuticos de uso comun que se pueden usar segun sea apropiado para formular la composicion para su via de administracion prevista incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acido acetico, acido cftrico, acido fumarico, acido clorhfdrico, acido nftrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, solucion de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidroxido potasico, borato sodico, carbonato de sodio, hidroxido sodico, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, celulosa en polvo y carbon activado;(ejemplos incluyen, pero sin limitacion, powdered celulosa and activated charcoa);
propulsores en aerosol (los ejemplos incluyen, entre otros, dioxido de carbon, CC^F2, F2ClC-CClF2 y CCF3 ) agentes de desplazamiento de aire - los ejemplos incluyen, entre otros, nitrogeno y argon;
conservantes antifungicos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato sodico);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencflico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol de feniletilo, nitrato de fenilmercfrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato sodico, bisulfito sodico, formaldehfdo sulfoxilato sodico, metabisulfito sodico);
materiales de union (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a polfmeros de bloque, caucho natural y sintetico, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolfmeros de estireno-butadieno);
agentes tamponantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metafosfato potasico, fosfato dipotasico, acetato sodico, citrato sodico anhidro y citrato sodico dihidrato);
agentes portadores (los ejemplos incluyen, entre otros, jarabe de acacia, jarabe aromatico, elixir aromatico, jarabe de cereza, jarabe de naranja, jarabe de naranja, aceite de mafz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, inyeccion de cloruro sodico bacteriostatico y agua bacteriostatica para inyeccion); agentes quelantes (los ejemplos incluyen, entre otros, edetato disodico y acido edetico);
colorantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, FD&C Red n.° 3, FD&C Red n.° 20, FD&C Yellow n.° 6 , FD&C Blue n.° 2, D&C Green n.° 5, D&C Orange n.° 5, D&C Red n.° 8 , caramelo y rojo oxido ferrico); agentes clarificanetes (los ejemplos incluyen pero sin limitacion, bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acacia, cetomacrogol, alcohol cetflico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitan, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulates (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, gelatina y acetato de celulosa, ftalato), saborizantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, aceite de anfs, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, glicerol, propilenglicol y sorbitol); agentes levigantes (los ejemplos incluyen, entre otros, aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen, entre otros, aceite de arachis, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sesamo y aceite vegetal);
bases de pomadas (los ejemplos incluyen, entre otros, lanolina, pomadas hidrofilas, pomadas de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrofila, pomadas blancas, pomadas amarillas y pomadas de agua de rosas); potenciadores de la penetracion (administracion transdermica) (los ejemplos incluyen, entre otros, alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados, acidos dicarboxflicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, eteres, cetonas y ureas),
plastificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etanol, aceite de grano de mafz, aceite de semilla de algodon, glicerol, isopropanol, aceite mineral, acido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyeccion, agua esteril para inyeccion y agua esteril para riego);
agentes de rigidizacion (los ejemplos incluyen, entre otros, alcohol cetflico, cera de esteres cetflicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearflico, cera blanca y cera amarilla);
bases de supositorio (los ejemplos incluyen, entre otros, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas)); tensioactivos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato sodico y mono-palmitato de sorbitan);
agentes de suspension (los ejemplos incluyen, entre otros, agar, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa sodica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolina, metilcelulosa, tragacanto y veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, entre otros, aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sodica, sorbitol y sacarosa);
comprimidos antiadherentes (los ejemplos incluyen, entre otros, estearato de magnesio y talco); aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, entre otros, acacia, acido algfnico, carboximetilcelulosa sodica, azucar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa lfquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidon pregelatinizado);
diluyentes de comprimidos y capsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibasico, caolfn, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato calcico precipitado, carbonato sodico, fosfato sodico, sorbitol y almidon);
agentes de recubrimiento de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glucosa lfquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, cetato de celulosa ftalato y laca);
excipientes de compresion directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibasico);
desintegrantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, entre otros, acido algfnico, carboximetilcelulosa calcica, celulosa microcristalina, polacrilina potasica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato sodico, glicolato de almidon sodico y almidon);
comprimidos deslizantes (los ejemplos incluyen, entre otros, sflice coloidal, almidon de mafz y talco); lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, entre otros, estearato calcico, estearato de magnesio, aceite mineral, acido estearico y estearato de zinc);
opacantes de comprimidos/capsulas (los ejemplos incluyen, entre otros, dioxido de titanio); agentes para pulir comprimidos (los ejemplos incluyen, entre otros, cera de carnuba y cera blanca); agentes espesantes (los ejemplos incluyen, entre otros, cera de abejas, alcohol cetflico y parafina); agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dextrosa y cloruro sodico);
agentes que aumentan la viscosidad (los ejemplos incluyen, entre otros, acido algfnico, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y
agentes humectantes (los ejemplos incluyen, entre otros, heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitol y estearato de polioxietileno).
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion se pueden ilustrar como sigue a continuacion:
Solucion esteril i.v.: Se puede preparar una solucion de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invencion usando agua inyectable esteril, y el pH se ajusta si es necesario. La solucion se diluye para la administracion a 1 - 2 mg / ml con dextrosa al 5 % esteril y se administra como un i.v. infusion durante unos 60 minutos.
Polvo liofilizado para i.v. administracion: Se puede preparar una preparacion esteril con (i) 100 - 1000 mg del compuesto deseado de esta invencion como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato sodico y (iii) 300 -3000 mg de dextrano 40. La formulacion se reconstituye con solucion salina inyectable o dextrosa esteril al 5 % a una concentracion de 10 a 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solucion salina o dextrosa al 5 % a 0,2­ 0,4 mg/ml, y se administra por via intravenosa o mediante infusion intravenosa durante 15 - 60 minutos.
Suspension intramuscular: Se puede preparar la siguiente solucion o suspension, para inyeccion intramuscular: 50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invencion
5 mg/ ml de carboximetilcelulosa sodica
4 mg/ ml de TWEEN 80
9 mg/ ml de cloruro sodico
9 mg/ ml de alcohol bencflico
Capsulas de cascara dura: Se prepara un gran numero de capsulas unitarias llenando capsulas de galantina dura de dos piezas estandar, cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Capsulas de gelatina blanda: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible como aceite de soja, aceite de semilla de algodon o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar capsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del principio activo. Las capsulas se lavaron y se secaron. El principio activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de medicamento miscible en agua.
Comprimidos: Una gran cantidad de comprimidos se preparan mediante procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosificacion es de 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dioxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidon y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la estabilidad o retrasar la absorcion.
Comprimidos/capsulas de liberacion inmediata: Estas son formas de dosificacion oral solidas hechas mediante procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por via oral sin agua para la disolucion inmediata y la administracion del medicamento. El principio activo se mezcla en un lfquido que contiene ingredientes como azucar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos lfquidos se solidifican en comprimidos solidos o comprimidos encapsulados mediante tecnicas de liofilizacion y extraccion en estado solido. Los compuestos farmacologicos pueden comprimirse con azucares y polfmeros viscoelasticos y termoelasticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberacion inmediata, sin la necesidad de agua. Dosis y administracion
Basado en tecnicas de laboratorio convencionales conocidas para evaluar compuestos utiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y angiogenicos, mediante pruebas de toxicidad estandar y mediante ensayos farmacologicos estandar para la determinacion del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamfferos, y mediante la comparacion de estos resultados con los resultados de los medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, la dosis efectiva de los compuestos de esta invencion se puede determinar facilmente para el tratamiento de cada indicacion deseada. La cantidad de ingrediente activo que se administrara en el tratamiento de una de estas condiciones puede variar ampliamente segun consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificacion empleada, el modo de administracion, el perfodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y extension de la condicion tratada.
La cantidad total del principio activo que se administrara generalmente oscilara entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por dfa, y preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dfa. Los horarios de dosificacion clfnicamente utiles variaran de una a tres veces al dfa a una dosis cada cuatro semanas. Ademas, las "vacaciones farmacologicas" en las que un paciente no recibe una dosis de un medicamento durante un cierto perfodo de tiempo, puede ser beneficioso para el equilibrio general entre el efecto farmacologico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo, y puede administrarse una o mas veces al dfa o menos de una vez al dfa. La dosis diaria promedio para la administracion por inyeccion, incluidas las inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutaneas y parenterales, y el uso de tecnicas de infusion sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion rectal diario promedio sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion vaginal diario promedio sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion topica diaria promedio sera preferentemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una a cuatro veces al dfa. La concentracion transdermica sera preferentemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El regimen de dosificacion de inhalacion diario promedio sera preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el regimen de dosificacion inicial y continua especffico para cada paciente variara de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la afeccion segun lo determine el medico a cargo del diagnostico, la actividad del compuesto especffico empleado, la edad y el estado general del paciente, el momento de la administracion, ruta de administracion, tasa de excrecion del farmaco, combinaciones de farmacos y similares. Los expertos en la materia pueden determinar el modo de tratamiento deseado y el numero de dosis de un compuesto de la presente invencion o una sal o ester farmaceuticamente aceptable o una composicion del mismo usando ensayos de tratamiento convencionales.
Terapias de combinacion
Los compuestos de esta invencion pueden administrarse como el unico agente farmaceutico o en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticos diferentes en los que la combinacion no produce efectos adversos inaceptables. Esos agentes farmaceuticos combinados pueden ser otros agentes que tienen efectos antiproliferativos tales como, por ejemplo, para el tratamiento de tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos y/o agentes para el tratamiento de efectos secundarios no deseados. La presente invencion se refiere tambien a tales combinaciones.
Otros agentes anti-hiper-proliferativos adecuados para usar con la composicion de la invencion incluyen, pero no se limitan a, aquellos compuestos que se sabe que se usan en el tratamiento de enfermedades neoplasicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena edicion), editor Molinoff y col., publ. por McGraw-Hill, paginas 1225-1287, (1996), que se incorpora aquf como referencia, especialmente los agentes anticancerosos (quimioterapeuticos) como se ha definido anteriormente. La combinacion puede ser una combinacion no fija o una combinacion de dosis fija segun sea el caso.
Los procedimientos de prueba para una propiedad farmacologica o farmaceutica particular son bien conocidos por los expertos en la materia.
Los experimentos de prueba de ejemplo descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invencion y la invencion no se limita a los ejemplos dados.
Como apreciaran los expertos en la materia, la invencion no se limita a las realizaciones particulares descritas en este documento, sino que cubre todas las modificaciones de dichas realizaciones que estan dentro del espfritu y ambito de la invencion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion con mayor detalle, sin restringirla. Otros compuestos de acuerdo con la invencion, de los cuales la preparacion no se describe explfcitamente, pueden prepararse de una manera analoga. Los compuestos, que se mencionan en los ejemplos y las sales de los mismos representan realizaciones preferidas de la invencion, asf como una reivindicacion que cubre todas las subcombinaciones de los residuos del compuesto de formula (I) como se describe en los ejemplos especfficos.
La expresion "de acuerdo con" dentro de la seccion experimental se usa en el sentido de que el procedimiento al que se hace referencia se debe usar "analogamente a".
PARTE EXPERIMENTAL
La siguiente tabla enumera las abreviaturas utilizadas en este parrafo y en la seccion de ejemplos intermedios y ejemplos en la medida en que no se explican dentro del cuerpo del texto.
Figure imgf000096_0001
(continuacion)
Figure imgf000097_0001
(continuacion)
Figure imgf000098_0001
Otras abreviaturas tienen su significado habitual por si mismas para el experto. Los diversos aspectos de la invencion descritos en esta solicitud se ilustran mediante los siguientes ejemplos que no pretenden limitar la invencion de ninguna manera.
Descripciones experimentales especfficas
Las formas de los picos de RMN en las siguientes descripciones experimentales especfficas se indican a medida que aparecen en los espectros, los posibles efectos de orden superior no se han considerado. Las reacciones que emplean la irradiacion de microondas pueden ejecutarse con un horno de microondas Biotage Initator® opcionalmente equipado con una unidad robotica. Los tiempos de reaccion informados que emplean calentamiento por microondas se entienden como tiempos de reaccion fijos despues de alcanzar la temperatura de reaccion indicada. Los compuestos y productos intermedios producidos de acuerdo con los procedimientos de la invencion pueden requerir purificacion. La purificacion de compuestos organicos es bien conocida por los expertos en la tecnica y puede haber varias formas de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser necesaria la purificacion. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalizacion. En algunos casos, las impurezas pueden removerse usando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cromatograffa, particularmente cromatograffa en columna ultrarrapida, usando por ejemplo cartuchos de gel de sflice preenvasados, por ejemplo de Separtis, tal como el gel de sflice Isolute® Flash o el gel de sflice Isolute® Flash NH2 en combinacion con un autopurificador Isolera® (Biotage) y eluyentes, tal como gradientes de por ejemplo, hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por HPLC preparativa utilizando, por ejemplo, un autopurificador Waters equipado con un detector de diodos y/o un espectrometro de masas de ionizacion por electropulverizacion en lfnea en combinacion con una columna de fase inversa preenvasada adecuada y eluyentes como gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contienen aditivos tales como acido trifluoroacetico, acido formico o amoniaco acuoso. En algunos casos, los procedimientos de purificacion descritos anteriormente pueden proporcionar aquellos compuestos de la presente invencion que poseen una funcionalidad suficientemente basica o acida en forma de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente basico, un trifluoroacetato o sal de formato, por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente acido, una sal de amonio, por ejemplo. Una sal de este tipo puede transformarse en su base libre o en forma de acido libre, respectivamente, mediante diversos procedimientos conocidos por los expertos en la materia o usarse como sales en ensayos biologicos posteriores. Debe apreciarse que la forma especffica (por ejemplo sal, base libre, etc) de un compuesto de la presente invencion aislado tal como se describe en el presente documento no es necesariamente la unica forma en la que dicho compuesto puede aplicarse a un ensayo biologico para cuantificar la actividad biologica especffica.
Los rendimientos porcentuales informados en los siguientes ejemplos se basan en el componente de inicio que se uso en la cantidad molar mas baja. Los lfquidos y soluciones sensibles al aire y la humedad se transfirieron a traves de una jeringa o canula, y se introdujeron en recipientes de reaccion a traves de septa de caucho. Se usaron reactivos y disolventes de calidad comercial sin purificacion adicional. La expresion "concentrado al vacfo" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buchi a una presion minima de aproximadamente 15 mm de Hg. Todas las temperaturas se informaron sin corregir en grados Celsius (°C).
Para que la presente invencion se pueda entender mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos solo tienen fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del ambito de la invencion de ninguna manera. Todas las publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad. Condiciones CL-EM analfticas
Los datos de CL-EM proporcionados en las descripciones experimentales especfficas posteriores se refieren (a menos que se indique lo contrario) a las siguientes condiciones:
Figure imgf000099_0001
Condiciones de HPLC preparativa
"Purificacion por HPLC preparativa" en las descripciones experimentales especfficas posteriores se refiere a (a menos que se indique lo contrario) las siguientes condiciones:
Analfticos (pre y pos analisis: Procedimiento A):
Figure imgf000099_0002
(continuacion)
Figure imgf000100_0001
Analiticos (pre y pos analisis: Procedimiento B):
Figure imgf000100_0002
HPLC preparativa (Procedimiento acido):
Figure imgf000100_0003
HPLC preparativa (Procedimiento basico):
Figure imgf000101_0001
Condiciones de HPLC quiral
Si no se especifica otra cosa, los datos de HPLC quirales dados en las siguientes descripciones experimentales especfficas se refieren a las siguientes condiciones:
Analiticos:
Figure imgf000101_0003
Preparacion:
Figure imgf000101_0002
Condiciones de cromatograffa en columna ultrarrapida
La "purificacion por cromatograffa en columna (ultrarrapida)" como se indica en las descripciones experimentales especfficas posteriores se refiere al uso de un sistema de purificacion Biotage Isolera. Para especificaciones tecnicas vease "Biotage product catalogue" en www.biotage.com.
Determinacion de las condiciones de rotacion optica
Las rotaciones opticas se midieron en sulfoxido de dimetilo a una longitud de onda de 589 nm, 20 °C, concentracion 10000 g/100 ml, tiempo de integracion 10 s, espesor de la pelfcula 10000 mm.
Ejemplos
Procedimientos experimentales generales
Procedimiento A1 Preparacion de 2-hidroxi-6-oxociclohex-1-eno-1-carbotioamidas (Formula 1-1)
Figure imgf000102_0001
A una mezcla enfriada con hielo de la ciclohexano-1,3-diona (compuesto de formula general A) y el isotiocianato (compuesto de formula general B) en MeCN (aproximadamente 1 ml/mmol) se le anadio DBU (aproximadamente 1,5 equiv.) lentamente gota a gota. La reaccion se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo que contema HCl concentrado (tfpicamente el mismo volumen del HCl concentrado se uso como el volumen de DBU usado en la reaccion) y el solido formado se recogio por filtracion y se seco al vacfo y se uso directamente sin purificacion adicional. Si no se formo un solido, los extractos organicos se extrajeron con EtOAc, las capas de EtOAc se combinaron y se lavaron con agua, NaCI(ac.) sat., se secaron sobre Na2SO4 o MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna usando gradientes de hexano y EtOAc.
Procedimiento A2 Preparacion de 2-hidroxi-6-oxociclohex-1-eno-1-carbotioamidas (Formula 1-1)
Figure imgf000102_0002
A una solucion de la ciclohexano-1,3-diona (compuesto de formula general A) y el isotiocianato (compuesto de formula general B) en MeCN (aproximadamente 1 ml / mmol) se le anadieron unas gotas de trietilamina (TEA) y la mezcla se calento en condiciones de reflujo durante una noche. La reaccion se dejo enfriar, el solido formado se recogio por filtracion y se seco al vacfo. Cuando no se formo ningun solido, el disolvente se retiro lentamente a presion reducida hasta que se formo un solido y este solido se recogio por filtracion y se seco al vacfo. Cuando no se formo ningun solido al concentrarse, el residuo se purifico por cromatograffa en columna usando gradientes de hexano y EtOAc.
Procedimiento B1 Preparacion de 2-(amino)-6-oxociclohex-1-eno-1-carbotioamidas (Formula 1-2)
Figure imgf000102_0003
Una mezcla de las 2-hidroxi-6-oxociclohex-1-eno-1-carbotioamidas (Formula 1-1) y el 4-aminometilheterociclo (Reactivo B) se calento en una atmosfera de argon ya sea en EtOH, EtOAc o DMSO usando opcionalmente tamices moleculares de 4A para retirar agua de la mezcla de reaccion. La reaccion se concentro y se purifico ya sea cromatograffa en columna o en HPLC preparativa.
Procedimiento C1 Preparacion de 2 -h e te ro c ic lo -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s p ro te g id a s con N (F o rm u la 1 -5 y 1-6)
Figure imgf000103_0001
A una solucion de la 1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a (formula general 1-8) y el ester o acido boronico heterocfclico (formula general G) en dimetoxietano (aproximadamente 5 ml/mmol) y agua (aproximadamente 1 ml/mmol) se le anadio ya sea, carbonato potasico o carbonato de cesio (2,2 equiv.). La mezcla de reaccion se desgasifico (x 3). Se anadio el catalizador en una atmosfera de argon, ya sea, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0). La mezcla de reaccion se calento a 85 °C y la reaccion se controlo por ordenador. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano (x 3). Las fases organicas se combinaron, se lavaron, se secaron sobre Na2SO4 o MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa de sflice usando hexano y EtOAc para dar
Procedimiento D1 Preparacion de 2 -h e te ro c ic lo -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s s in p ro te g e r (F o rm u la 1-5)
Figure imgf000103_0002
Una solucion de la N-Boc 2-heterociclo-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (formula general 1-9) en diclorometano y/o acido trifluoroacetico se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La reaccion se concentro al vacfo y se uso directamente sin purificacion adicional.
Procedimiento E1 Preparacion de 2 -h e te ro c ic lo 3 -b ro m o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s (F o rm u la 1-6)
Figure imgf000103_0003
A una solucion de 2-(heterociclil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas en DMF (aproximadamente 15 ml/mmol) en una atmosfera de argon se le anadio N-bromosuccinimida (NBS, 1,05 equiv.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 y se vertio en una mezcla de agua enfriada con hielo. El solido formado se recogio por filtracion y el solido se seco al vacfo para producir el compuesto diana, que se uso sin purificacion adicional.
Procedimiento F1 Preparacion de 2 -h e te ro c ic lo -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s (F o rm u la la )
Figure imgf000103_0004
Una mezcla de las 2 -(a m in o )-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a s (Formula 1-2) en MeOH o EtOH o DMSO, se anadio una solucion acuosa al 30 % de peroxido de hidrogeno y la reaccion se calento en condiciones de reflujo o en un tubo cerrado hermeticamente durante una noche. La reaccion se concentro y se purifico, ya sea por cromatograffa en columna o HPLC preparativa.
Procedimiento F2 Preparacion de 2 -h e te ro c ic lo -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s (F o rm u la la )
Figure imgf000104_0001
A una mezcla de las 2-heterociclo 3-bromo-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas (formula general 1-6), amina (compuesto de formula general E), el precatalizador cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (aducto BrettPhos-PreCat MTBE eter, aproximadamente 2 % mol), el ligando 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'- triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1 '-bifenilo (tBuBrettPhos, 4 % mol) y bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS, 4-5 equiv.). La mezcla de reaccion se desgasifico (x 3) y se calento en una atmosfera de argon a 80 °C y la reaccion se controlo por ordenador. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de HCl 1 M (1 ml) y la reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3(ac.) sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con NaCl(ac.) sat., se secaron sobre Na2SO4 o MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por HPLC preparativa.
Procedimiento G1 Acilacion de 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s (F o rm u la la )
Figure imgf000104_0002
A una mezcla de la 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a , piridina (10 equiv.) en THF (1 ml) se le anadio el cloruro de acilo (2-10 equiv.) y se agito a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de MeOH (1 ml) y se concentro. El residuo se purifico ya sea, por cromatograffa en columna o HPLC preparativa.
Procedimiento G2 Acilacion de 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s (F o rm u la la )
Figure imgf000104_0003
A una mezcla del acido carboxflico (2 equiv.) en DMF se le anadio HATU (2 equiv.) seguido de DIPEA (2 equiv.). Se agito a TA durante 10-15 min, despues se anadio 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a (1 equiv.) y se agito a temperatura ambiente a menos que se indique otra cosa. La reaccion se concentro y se purifico, ya sea por cromatograffa en columna o HPLC preparativa.
Procedimiento G3 La formacion de ureas a partir de 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s (F o rm u la la )
Figure imgf000105_0001
A una mezcla de la 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a en piridina (1-2 ml) se le anadio isocianato (2 equiv.) y se agito a temperatura ambiente. La reaccion se concentro. El residuo se purifico ya sea, por cromatograffa en columna o HPLC preparativa.
Procedimiento G4 La formacion de tioureas a partir de 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s (F o rm u la la )
Figure imgf000105_0002
A una mezcla de la 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a en piridina (1-2 ml) se le anadio isotiocianato (2 equiv.) y se agito a temperatura ambiente. La reaccion se concentro. El residuo se purifico ya sea, por cromatograffa en columna o HPLC preparativa.
Procedimiento G5 Aminacion reductora de 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s (F o rm u la la )
Figure imgf000105_0003
A una solucion del Ejemplo 9 (1 equiv.) en MeOH (11 ml) se le anadio una solucion de aldehfdo (5 equiv.) en AcOH (15 equiv.) y se agito a TA durante una noche. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBHaCN (1,2 equiv.) y se agito durante 24 h. Se anadio NaBHaCN adicional (1,2 equiv.) si fuera necesario para impulsar la reaccion y se agito durante 1-3 dfas. La reaccion se diluyo con NaHCOa sat., se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl sat., se seccaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa o por cromatograffa de sflice.
Procedimiento H1 Alquilacion de 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a s (F o rm u la la )
Figure imgf000106_0001
A una solucion de 2 -(2 -a m in o p ir id -4 - il) -3 -a m in o -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a (1 equiv.) en THF en Ar se le anadio MeOH (5 equiv.) y PPh3 (1,6 equiv.). A esta solucion se le anadio DIAD (1,6 equiv.). Se agito durante 16 h a TA. Se concentro y el residuo se purifico, ya sea por cromatograffa en columna o HPLC preparativa.
Intermedios sinteticos
Intermedio 1-7-1 Preparacion de 2 -b ro m o -6 ,6 -d im e til-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro - in d o l-4 -o n a
Figure imgf000106_0002
A una solucion de 6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidroindol-4-ona (16,32 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) se le anadio lentamente gota a gota durante 30 min una solucion de tribromuro de fenil-trimetilamonio (37,59 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h y en este tiempo precipito un solido incoloro. El solido se recogio por filtracion y se seco al vacfo para dar el producto deseado (11,98 g, 49 %). El filtrado se concentro y se volvio a disolver en diclorometano (250 ml) y se lavo con NaHCO3(ac.) al 5 %, NaCl(ac.) sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se cristalizo metanol/agua (60 ml, 1:1) para dar el producto deseado (1,91 g, 8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,01 (s, 6 H) 2,19 (s, 2 H) 2,59 (s, 2 H) 6,27 (d, 1 H) 11,95 (s a, 1 H) Intermedio 1-8-1 Preparacion de 2 -b ro m o -6 ,6 -d im e til-4 -o x o -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o lo -1 -c a rb o x ila to de te rc -b u tilo
Figure imgf000106_0003
A una solucion de 2-bromo-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ona 1-7-1 (11,97 g, 49,4 mmol) y di-terc-butildicarbonato (11,87 g, 54,4 mmol) en acetonitrilo anhidro (600 ml) se le anadio 4-dimetilaminopiridina (60 mg, 0,49 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reaccion se le anadio imidazol (673 mg, 9,9 mmol) y se agito durante un adicional de 15 min. La reaccion se diluyo con cloroformo (500 ml) y se lavo con una solucion al 0,5 % de HCI (3 x 300 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo en bruto (16,85 g, 99 %), se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= RMN 1H 1,04 (s, 6 H) 1,60 (s, 9 H) 2,29 (s, 2 H) 2,88 (s, 2 H) 6,60 (s, 1 H).
Intermedio 1-5-1 Preparacion de 6 ,6 -d im e til-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000106_0004
Una mezcla de 5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (37,1 g, 264 mmol), B y acetato amonico (81,7 g, 1059 mmol) en EtOH (1000 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y al residuo se anadio agua. El solido formado se recogio por filtracion y el solido se seco al vacfo para producir 16 g del compuesto diana puro al 38 %, que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,97 - 1,19 (m, 6 H) 2,27 (s, 2 H) 2,74 (s, 2 H) 7,05 (s, 1 H) 7,51 - 7,74 (m, 2 H) 8,43 - 8,60 (m, 2 H) 11,98 (s a, 1 H).
Intermedio 1-6-1 Preparacion de 3 -b ro m o -6 ,6 -d im e til-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000107_0001
A una solucion de 6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 1-5-1 (10 g, 41,6 mmol) en DMF (600 ml) en una atmosfera de argon se le anadio N-bromosuccinimida (NBS, 7,77 g, 43,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 y se vertio en una mezcla de agua enfriada con hielo. El solido formado se recogio por filtracion y el solido se seco al vacfo para producir 11,4 g del compuesto diana puro al 85 %, que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,06 (s, 6 H) 2,20 - 2,35 (m, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 7,75 (m, 2 H) 8,64 (s a, 2 H) 12,30 (s a, 1 H)
Intermedio 1-1-1 Preparacion de 2 -h id ro x i-4 ,4 -d im e til-6 -o x o -N -fe n ilc id o h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000107_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1, 5,5-Dimetil-1,3-ciclohexanodiona (50 g) dio el producto deseado (88,4 g, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,04 (s, 6 H) 2,71 (s a, 2 H) 3,32 (s a, 2 H) 7,26 - 7,38 (m, 1 H) 7,42 - 7,52 (m, 5 H) 13,81 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-2 Preparacion de N -(3 -flu o ro fe n il)-2 -h id ro x i-4 ,4 -d im e til-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000107_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1, 5,5-Dimetil-1,3-ciclohexanodiona (3 g) dio el producto deseado (5,6 g, 89 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 [ppm]= 1,13 (s, 6H), 1,78 (s a, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,21­ 7,23 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H). 14,07 (s a, 1H)
Intermedio 1-1-3 Preparacion de N -(4 -flu o ro fe n il)-2 -h id ro x i-4 ,4 -d im e til-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000107_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1, 5,5-Dimetil-1,3-ciclohexanodiona (3 g) dio el producto deseado (5,6 g, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 6 [ppm]= 1,13 (s, 6H), 1,78, 2,49 (s, 2H), 2,64 (s, 2H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 13,90 (s a, 1H)
Intermedio 1-1-4 Preparacion de N -(3 ,4 -d iflu o ro fe n il)-2 -h id ro x i-4 ,4 -d im e til-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000108_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1, 5,5-DimetiI-1,3-cicIohexanodiona (3 g) dio el producto deseado (6 g, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 6 [ppm]= 1,13 (s, 6H), 1,78, 2,49 (s, 2H), 2,64 (s, 2H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 13,90 (s a, 1H)
Intermedio 1-1-5 Preparacion de 2 -h id ro x i-6 -o x o -N -fe n ilc ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000108_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1. 1,3-CicIohexanodiona (43,7 g) dio el producto deseado (61,4 g, 63 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,92 (m, 2 H) 2,55 - 2,85 (m, 4 H) 7,29 - 7,39 (m, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 4 H) 13,80 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-6 Preparacion de N -(3 -flu o ro fe n il)-2 -h id ro x i-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000108_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1. 1,3-CicIohexanodiona (3 g) dio el producto deseado despues de la recristalizacion a partir de ciclohexano (5,4 g, 68 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 6 [ppm]= 2,00 (c, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,19-7,7.23 (m, 1H), 7,32-740 (m, 2H), 14,10 (s a, 1H).
Intermedio 1-1-7 Preparacion de N -(4 -flu o ro fe n il)-2 -h id ro x i-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000108_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1. La 1,3-CicIohexanodiona (3 g) dio el producto deseado (4,74 g, 67 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:cicIohexano (1:10)).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 6 [ppm]= 1,97-2,04 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 2H), 2,77-2,79 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 13,93 (s a, 1H)
Intermedio 1-1-8 P rep a ra c ion de N-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxi-6-oxociclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000109_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1. La 1,3-Ciclohexanodiona (3 g) dio el producto deseado (5,1 g, 67 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:ciclohexano (1:10)).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 [ppm]= 1,97-2,04 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,77-2,80 (m, 2H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 2H), 14,03 (s a, 1H)
Intermedio 1-1-9 Preparacion de 22 -h id ro x i-4 - is o p ro p il-6 -o x o -N -fe n ilc ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000109_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1. La 5-Isopropil-3-ciclohexanodiona (3 g) dio el producto deseado (2,9 g, 73 %) despues de la cromatograffa en columna (EtoAc:ciclohexano (1:19)).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 [ppm]= 0,96 (d, 3 H), 0,98 (d, 3 H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,65-2,72 (m 1H), 2,74-2,82 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,39-7,48 (m, 4H), 13,98 (s a, 1H) Intermedio 1-1-10 Preparacion de N -(3 -flu o ro fe n il)-2 -h id ro x i-4 -is o p ro p il-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000109_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1. La 5-Isopropil-3-ciclohexanodiona (4 g) dio el producto deseado (5 g, 62 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:ciclohexano (1:10)).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 [ppm]= 0,96-0,98 (m, 6H), 1,59-1,64 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 14,09 (s a, 1H) Intermedio 1-1-11 Preparacion de N -(4 -flu o ro fe n il)-2 -h id ro x i-4 -is o p ro p il-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000109_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1. La 5-Isopropil-3-ciclohexanodiona (4 g) dio el producto deseado (4,7 g, 59 %) despues de la cromatograffa en columna (EtoAc:ciclohexano (1:10)).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 [ppm]= 0,95-0,97 (m, 6H), 1,58-1,63 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,66-2,81 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 13,92 (s a, 1H)
Intermedio 1-1-12 P rep a ra c ion de N-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxi-4-isopropil-6-oxociclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000110_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1, 4-Isopropil-3-ciclohexanodiona (4 g) dio el producto deseado (2,86 g, 59 %) despues de la cristalizacion (EtOAc:ciclohexano (1:10)).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 [ppm]= 0,95-0,98 (m, 6H), 1,57-1,65 (m, 1H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 1H), 2,65-2,82 (m, 2H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 1H), 14,02 (s a, 1H)
Intermedio 1-1-13 Preparacion de 2 -h id ro x i-4 ,4 -d im e til-6 -o x o -N -(p ir id in -2 - il)c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000110_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. 5,5-Dimetil-1,3-ciclohexanodiona (906 mg) dio el producto deseado (738 mg, 41 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,05 (s, 6 H) 2,63 (s a, 4 H) 7,34 (m, 1 H) 7,84 - 8,04 (m, 1 H) 8,31 (d, 1 H) 8,50 (d, 1 H) 14,34 (s a, 1 H)
Intermedio 1-1-14 Preparacion de N -(3 -b ro m o fe n il)-2 -h id ro x i-4 ,4 -d im e til-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000110_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A1. 5,5-Dimetil-1,3-ciclohexanodiona (7,8 g) dio el producto deseado (19,2 g, 97 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,06 (s, 6 H) 2,61 (s a, 4 H) 7,35 - 7,60 (m, 3 H) 7,75 - 7,96 (m, 1 H) 13,70 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-15 Preparacion de N -(2 -b ro m o fe n il)-2 -h id ro x i-4 ,4 -d im e til-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000110_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. 5,5-Dimetil-1,3-ciclohexanodiona (1,84 g) dio el producto deseado (2,73 g, 59 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,06 (s, 6 H) 2,56 (s a, 2 H) 2,76 (s a, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,52 -7,59 (m, 1 H) 7,77 (m, 1 H) 13,86 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-16 P rep a ra c ion de N-(4-bromofenil)-2-hidroxi-4,4-dimetil-6-oxociclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000111_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. La 5,5-Dimetil-1,3-ciclohexanodiona (3,15 g) dio el producto deseado (3,07 g, 59 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:hexano (2:8)).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 6 [ppm]= 1,05 (s, 6 H) 2,60 (s a, 4 H) 7,41 - 7,56 (m, 2 H) 7,56 - 7,71 (m, 2 H) 13,71 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-17 Preparacion de 2 -h id ro x i-4 ,4 -d im e til-N -(3 -n itro fe n il)-6 -o x o c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000111_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. La 5,5-Dimetil-1,3-ciclohexanodiona (2,12 g) dio el producto deseado (1,66 g, 34 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:hexano (2:8)).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,59 (s a, 4 H) 7,63 - 7,85 (m, 1 H) 7,99 (m, 1 H) 8,17 (m, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 13,68 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-18 Preparacion de 6 -h id ro x i-8 -o x o -N -fe n ile s p iro [3 ,5 ]n o n -6 -e n o -7 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000111_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. 8-Hidroxiespiro[3,5]non-7-en-6-ona (4 g) dio el producto deseado (2,71 g, 36 %) despues de la HPLC preparativa (Chromatorex C18 5 pm 250 x 50,8 mm, Disolvente: A = H2O AcOH al 0,1 % de Vol. (99 %), B = Acetonitrilo, isocratico al 85 % en A, flujo: 200 ml/min).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,75 - 1,97 (s, 6 H) 2,83 (s a, 4 H) 7,28 - 7,40 (m, 1 H) 7,40 - 7,51 (m, 4 H) 13,83 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-19 Preparacion de 2 -h id ro x i-6 -o x o -N -fe n il-4 -( tr if lu o ro m e til)c ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000111_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. La 5-trifluorometil-3-ciclohexanodiona (4,6 g) dio el producto deseado (2,82 g, 35 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:hexano (1:4)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 2,69 - 2,96 (m, 4 H) 3,34 - 3,43 (m, 1 H) 7,30 - 7,36 (m, 1 H) 7,41 - 7,56 (m, 4 H) 13,42 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-20 P rep a ra c ion de 4-etil-2-hidroxi-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000112_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. La 5-Etil-3-ciclohexanodiona (1,2 g) dio el producto deseado (820 mg, 35 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:hexano (1:9)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 [ppm]= 0,91 (t, 3 H) 1,39 (c, 2 H) 1,89 - 2,12 (m, 1 H) 2,54 (s a, 1 H) 2,61 - 2,90 (m, 2 H) 7,31 - 7,42 (m, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 4 H) 13,86 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-21 Preparacion de 2 -h id ro x i-4 -(2 -m e tilp ro p il)-6 -o x o -N -fe n ilc ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000112_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. La 5-Isobutilciclohexano-1,3-diona (1,35 g (dio el producto deseado (969 mg, 40 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:hexano (1:9)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,89 (d, Hz, 6 H) 1,24 (t, 2 H) 1,68 (m, 6,84 Hz, 1 H) 2,22 (m, 1 H) 2,54 (s a, 1 H) 2,59 - 2,85 (m, 2 H) 7,25 - 7,41 (m, 1 H) 7,41 - 7,53 (m, 4 H) 13,84 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-22 Preparacion de 2 -h id ro x i-6 -o x o -4 -fe n il-N -fe n ilc ic lo h e x -1 -e n -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000112_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. La 5-Fenilciclohexano-1,3-diona (941 mg) dio el producto deseado (220 mg, 14 %) despues de la cromatograffa en columna (ciclohexan/EtOAc, 10: 1).
m/z: [M+H]+ = 324,3
Intermedio 1-1-23 Preparacion de 5 -h id ro x i-7 -o x o -N -fe n ile s p iro [2 ,5 ]o c t-5 -e n o -6 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000112_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. Espiro[2,5]octano-5,7-diona (1 g) dio el producto deseado (481 mg, 24 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:hexano (1:9)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,49 (s, 4 H) 2,58 (s a, 1 H) 2,62 - 2,92 (m, 2 H) 7,26 - 7,41 (m, 1 H) 7,41 -7,58 (m, 4 H) 13,80 (s, 1 H)
Intermedio 1-1-24 P rep a ra c ion de 5-hidroxi-7-oxo-N-fenilespiro[2,5]oct-5-eno-6-carbotioamida)
Figure imgf000113_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2 y usado directamente en la siguiente etapa.
Intermedio 1-1-25 Preparacion de 2 -h id ro x i-4 -m e til-6 -o x o -N -fe n ilc ic lo h e x -1 -e n o -1 -c a rb o tio a m id a
Figure imgf000113_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. 5-Metil-3-ciclohexanodiona (4 g) dio el producto deseado (1350 mg, 16 %) despues de la HPLC preparativa (Chromatorex C18 10 pm 250 x 50,8 mm, Disolvente: A = H2O HCO2H al 0,1 % de Vol. (99 %), B = Acetonitrilo, isocratico a B al 80 % en A, flujo: 200 ml/min).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,93 - 1,10 (m, 3 H) 2,04 - 2,35 (m, 1 H) 2,48 - 2,84 (m, 4 H) 7,26 - 7,39 (m, 1 H) 7,40 - 7,63 (m, 4 H) 13,85 (s, 1 H)
Intermedio 1-3-1 Preparacion de 3 -(b e n c ila m in o )-5 ,5 -d im e tilc ic lo h e x -2 -e n -1 -o n a
Figure imgf000113_0003
A una solucion de 5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (1 g, 7,1 mmol) en tolueno (7 ml) se le anadio bencilamina (779 pl, 6,06 g, 7,1 mmol) y se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues, la reaccion se agito durante una noche a 60 °C. La reaccion se diluyo con NaCl(ac.) sat. y EtOAc. La fase organica se filtro a traves de un filtro hidrofobo y se concentro para dar el producto deseado (1,54 g, 94 %) y se uso directamente en la siguiente etapa.
Intermedio 1-3-2 Preparacion de 3 -{[(3 -c lo ro p ir id in -4 - il)m e til]a m in o }-5 ,5 -d im e tilc ic lo h e x -2 -e n -1 -o n a
Figure imgf000113_0004
A una suspension de clorhidrato de 2-cloro-4-(aminometil)piridina (2,81 g, 14,3 mmol) en tolueno (40 ml) se le anadio DBU (2,34 ml, 2,39 g, 15,7 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 15 min. La 5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona (2 g, 14,3 mmol) se anadio y se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La reaccion se diluyo con diclorometano:isopropanol (9:1), se lavo con agua y la fase organica y se filtro a traves de un filtro hidrofobo y se concentro para dar el producto deseado (2,77 g, 73 %) y se uso directamente en la siguiente etapa.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,97 (s, 6 H) 2,10 (s, 4 H) 5,15 (s a, 2 H) 7,60 (d, 1 H) 8,49 (d, 1 H) 8,51 (s, 1 H)
Intermedio 1-2-1 Preparacion de 4,4-dimetil-6-oxo-N-fenil-2-[(pirimidin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000114_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-1 (906 mg) dio el producto deseado (500 mg, 34 %) y 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(pirimidin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (34 mg, Ejemplo 5 al 6 %) despues de la HPLC preparativa (XBrigde C185 pm 100x30 mm, Disolvente: A = H2O NH3 al 0,2 % de Vol. (32 %), B = Acetonitrilo, B al 33 % en A al 56 % en A durante 5,5 min, flujo: 70 ml/min).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]= 0,90 - 1,07 (m, 6 H) 2,39 (s, 2 H) 2,62 - 2,79 (m, 2 H) 4,96 (d, 2 H) 7,17 -7,28 (m, 1 H) 7,39 (t, 2 H) 7,47 (d, 2 H) 7,55 (d, 1 H) 8,83 (d, 1 H) 9,18 (s, 1 H) 14,00 (s a, 1 H) 14,58 (s a, 1 H) Intermedio 1-2-2 Preparacion de 6-oxo-N-fenil-4-(propan-2-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000114_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-9 (9,8 g) dio el producto deseado (10,6 g, 82 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]= 0,82-0,89 (6 H), 1,51 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 2,28-2,50 (3H), 2,82 (1H), 4,86 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,36-7,45 (6 H), 8,59 (d, 2H), 13,94 (s, 1H), 14,60 (s, 1H)
Intermedio 1-2-3 Preparacion de 6-oxo-N,4-difenil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000114_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-22 (210 mg) dio el producto deseado (95 mg, 34 %) que se cristalizo a partir de la mezcla de reaccion en refrigeracion.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]= 2,61 (d, 1H), 2,85-2,96 (m, 2H), 3,10 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 7,22-7,47 (10H), 7,44 (d, 2H), 8,57 (d, 2H), 13,89 (s, 1H), 14,57 (s, 1H)
Intermedio 1-2-4 Preparacion de 6-oxo-N-fenil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000114_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-5 (61,3 g) dio el producto deseado (46,17 g, 55 %) despues de la concentracion de la mezcla de reaccion y el calentamiento en EtOAc (100 ml) a 50 °C y se recogio el solido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]= 1,80 (m, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 4,82 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,27-7,41 (4H), 7,46 (d, 2H), 8,59 (d, 2H), 13,74 (s, 1H), 14,54 (s, 1H)
Intermedio 1-2-5 Preparacion de N-(3-bromofenil)-4,4-dimetil-6-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000115_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-14 (300 mg) dio el producto deseado (185 mg, 48 %) despues de la HPLC preparativa (XBrigde C18 5 pm 100x30 mm, Disolvente: A = H2O NH3 al 0,2 % de Vol. (32 %), B = Acetonitrilo, 0-0,5 min 25 ml/min que incremento a 70 ml/min disolvente B al 39 %; 0,5-5,5 min disolvente B al 39-69 %, flujo: 70 ml/min).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,97 (s, 6 H) 2,39 (s, 2 H) 2,66 (s, 2 H) 4,86 (d, 2 H) 7,27 - 7,50 (m, 5 H) 7,82 (s, 1 H) 8,59 (d2 H) 13,83 (s a, 1 H) 14,68 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-6 Preparacion de 3’-(fenilamino)-2’-(piridin-4-il)-17’-dihidroespiro[ciclobutano-1,6 ’-indol]- 4 ’(5’H)-ona
Figure imgf000115_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-18 (500 mg) dio el producto deseado (33 mg, 6 %) despues de la HPLC preparativa (XBrigde C18 5 pm 150x50 mm, Disolvente: A = H2O A HCOOH al 0,1 % de Vol. (99 %), B = Acetonitrilo, 0-8 min disolvente B al 26-46 %, flujo: 150 ml/min).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,71 - 2,05 (m, 6 H) 2,97 (s, 2 H) 6,46 - 6,70 (m, 3 H) 7,03 (t, 2 H) 7,32 -7,56 (m, 3 H) 8,40 (d, 2 H) 11,91 (s, 1 H)
Intermedio 1-2-7 Preparacion de 4,4-dimetil-N-(3-nitrofenil)-6-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000115_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-17 (300 mg) dio el producto deseado (30 mg, 8 %) despues de la HPLC preparativa (XBrigde C18 5 pm 100x30 mm, Disolvente: A = H2O NH3 al 0,2 % de Vol. (32 %), B = Acetonitrilo, 0-0,5 min 25 ml/min que incremento a 70 ml/min disolvente B al 42 %; 0,5-5,5 min disolvente B al 42-58 %, flujo: 70 ml/min).
m/z: [M+H]+ = 411
Intermedio 1-2-8 Preparacion de 6-oxo-N-fenil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-4-(trifluorometil)ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000116_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-16 (370 mg) dio el producto deseado (243 mg, 51 %) despues de la cromatografla en columna (EtOAc:Hexano).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]= 2,53 - 2,75 (m, 2 H) 2,76 - 2,88 (m, 1 H) 3,02 - 3,10 (m, 1 H) 3,11 - 3,21 (m, 1 H) 4,81 - 4,95 (m, 2 H) 7,13 - 7,33 (m, 1 H) 7,33 - 7,53 (m, 5 H) 8,51 - 8,64 (m, 2 H) 13,56 (s a, 1 H) 14,16 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-9 Preparacion de 4,4-dimetil-6-oxo-N-(piridin-2-il)-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000116_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-13 (648 mg) dio el producto deseado (60 mg, 7 %) despues de la HPLC preparativa (Chromatorex C185 pm 250 x 50,8 mm, Disolvente: A = H2O AcOH al 0,1 % de Vol. (99 %), B = Acetonitrilo, isocratico al 85 % en A, flujo: 200 ml/min).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]= 0,94 - 0,99 (m, 6 H) 2,41 (s, 2 H) 2,69 (s, 2 H) 4,89 (d, 2 H) 7,21 (m, 1 H) 7,37 - 7,41 (m, 2 H) 7,82 (m, 1 H) 8,38 (d, 1 H) 8,42 (m, 1 H) 8,57 - 8,64 (m, 2 H) 14,19 (br. S., 1H) 15,17 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-10 Preparacion de 4,4-dimetil-6-oxo-N-fenil-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000116_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-1 (780 mg) dio el producto deseado (73 mg, 6 %) despues de la HPLC preparativa (XBrigde C18 5 pm 100 x 30 mm, Disolvente: A = H2O HCO2H al 0,1 % de Vol. (99 %), B = Acetonitrilo, 0-8 min B al 40-60 %, flujo: 70 ml/min).
R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d 6) 5 [p p m ]= 0 ,86 - 1 ,00 (m, 6 H) 2 ,33 - 2 ,46 (m , 2 H) 2 ,73 (s, 2 H) 5 ,07 (d, 2 H) 6 ,64 (dd, 1 H) 7 ,06 (d, 1 H) 7 ,19 - 7 ,27 (m , 1 H) 7 ,34 - 7 ,42 (m , 2 H) 7 ,42 - 7 ,48 (m, 2 H) 7 ,49 - 7 ,55 (m , 1 H) 8 ,23 (d, 1 H) 11 ,77 (s a, 1 H) 14 ,34 (s a, 1 H) 14 ,75 (s, 1 H)
Intermedio 1-2-11 P rep a ra c ion de 4-etil-6-oxo-N-fenil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000117_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-20 (810 mg) dio el producto deseado (566 mg, 53 %) despues de la cromatografla en columna (EtOAc:Hexano).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]= 0,76 - 0,89 (m, 3 H) 1,24 - 1,40 (m, 2 H) 1,72 - 1,90 (m, 1 H) 2,21 - 2,44 (m, 2 H) 2,91 (dd, 1 H) 4,70 - 4,99 (m, 2 H) 7,18 - 7,27 (m, 1 H) 7,33 - 7,49 (m, 6 H) 8,52 - 8,71 (m, 2 H) 13,91 (s a, 1 H) 14,61 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-12 Preparacion de 4-(2-metilpropil)-6-oxo-N-fenil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000117_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-21 (960 mg) dio el producto deseado (680 mg, 55 %) despues de la cromatografla en columna (EtOAc:Hexano).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]= 0,71 - 0,89 (m, 3 H) 0,80 (d, 3 H) 1,12 - 1,22 (m, 2 H) 1,58 (m, 1 H) 1,91 -2,10 (m, 1 H) 2,20 - 2,41 (m, 2 H) 2,45 (d, 1 H) 2,83 - 2,96 (m, 1 H) 4,69 - 4,97 (m, 2 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 7,35 -7,42 (m, 4 H) 7,42 - 7,48 (m, 2 H) 8,48 - 8,65 (m, 2 H) 13,88 (s a, 1 H) 14,59 (s, 1 H)
Intermedio 1-2-13 Preparacion de 2-{[(3-fluoropiridin-4-il)metil]amino}-4,4-dimetil-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000117_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-1 (910 mg) dio el producto deseado (573 mg, 45 %) despues de la cromatografla en columna (EtOAc:Hexano).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]= 0,99 (s, 7 H) 2,39 (s, 2 H) 2,67 - 2,74 (m, 2 H) 4,92 (d, 2 H) 7,18 - 7,26 (m, 1 H) 7,35 - 7,42 (m, 2 H) 7,42 - 7,51 (m, 3 H) 8,48 (d, 1 H) 8,58 - 8,65 (m, 1 H) 13,91 (s a, 1 H) 14,55 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-14 Preparacion de 2-{[(3-cloropiridin-4-il)metil]amino}-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000117_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-1 (1870 mg) dio el producto deseado (418 mg, 15 %) despues de la cromatografla en columna (EtOAc:Hexano).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 [ppm]= 1,74 - 1,89 (m, 2 H) 2,46 (t, 2 H) 2,74 (t, 2 H) 4,86 (d, 2 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 7,39 (t, 2 H) 7,44 - 7,54 (m, 3 H) 8,58 (d, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 13,43 (s a, 1 H) 14,38 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-15 Preparacion de 4,4-dimetil-6-oxo-N-fenil-2-[(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000118_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-1 (232 mg) dio el producto deseado (180 mg, 50 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:Hexano).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,93 (s, 6 H) 2,38 (s, 2 H) 2,67 - 2,70 (m, 2 H) 5,17 - 5,25 (m, 2 H) 7,18 (d, 1 H) 7,21 - 7,26 (m, 1 H) 7,39 (t, 2 H) 7,47 (d, 2 H) 8,31 (d, 1 H) 8,53 (d, 1 H) 13,77 (s, 1 H) 14,24 (s a, 1 H) 14,65 (s, 1 H)
Intermedio 1-2-16 Preparacion de 2-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]amino}-4,4-dimetil-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000118_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-1 (1863 mg) dio el producto deseado (1165 mg, 45 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:MeOH).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,90 - 1,08 (m, 6 H) 2,40 (s, 2 H) 2,63 - 2,69 (m, 2 H) 4,65 (d, 2 H) 6,02 (s, 2 H) 6,36 (s, 1 H) 6,44 (dd, 1 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 7,35 - 7,48 (m, 3 H) 7,88 (d, 1 H) 14,18 (s a, 1 H) 14,77 (s, 1 H) Intermedio 1-2-17 Preparacion de 7-oxo-N-fenil-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]espiro[2,5]oct-5-eno-6-carbotioamida
Figure imgf000118_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-23 (200 mg) dio el producto deseado (23 mg, 9 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d 6 ) 6 [pp m ]= 0 ,33 - 0 ,49 (m, 4 H) 2,41 (s, 2 H) 2 ,66 - 2 ,75 (m, 2 H) 4 ,78 (d, 2 H) 7 ,20 -7 ,27 (m, 1 H ) 7 ,34 - 7 ,43 (m, 4 H) 7 ,43 - 7 ,48 (m , 2 H ) 8 ,59 (d, 2 H) 13 ,94 (s a, 1 H ) 14 ,57 (s, 1 H)
Intermedio 1-2-18 P rep a ra c ion de 2-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]amino}-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000119_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-5 (2231 mg) dio el producto deseado (1128 mg, 39 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 6 [ppm]= 1,72 - 1,89 (m, 2 H) 2,41 - 2,48 (m, 2 H) 2,75 (t, 2 H) 4,62 (d, 2 H) 6,02 (s, 2 H) 6,37 (s, 1 H) 6,45 (dd, 1 H) 7,17 - 7,28 (m, 1 H) 7,33 - 7,48 (m, 4 H) 7,88 (d, 1 H) 13,89 (s a, 1 H) 14,68 (s, 1 H) Intermedio 1-2-19 Preparacion de 2-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]amino}-N-(3-fluorofenil)-6-oxociclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000119_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-6 (2394 mg) dio el producto deseado (945 mg, 31 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,73 - 1,89 (m, 2 H) 2,43 - 2,48 (m, 2 H) 2,75 (t, 2 H) 4,63 (d, 2 H) 6,00 (s, 2 H) 6,38 (s, 1 H) 6,42 - 6,49 (m, 1 H) 7,07 (m, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 7,37 - 7,46 (m, 1 H) 7,52 (d, 1 H) 7,89 (d, 1 H) 13,75 (s a, 1 H) 14,78 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-20 Preparacion de N-(3-fluorofenil)-6-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000119_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. Intermedio 1-1-6 (200 mg) dio el producto deseado (31 mg, 12 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
R M N 1H (300 M Hz, D M S O -d6) 6 [pp m ]= 1,75 - 1 ,86 (m, 2 H) 2 ,46 (t, 2 H ) 2 ,75 (t, 2 H ) 4 ,83 (d, 2 H ) 7 ,07 (m, 1 H) 7 ,23 (d, 1 H) 7 ,34 - 7 ,46 (m, 3 H ) 7 ,55 (d, 1 H ) 8 ,59 (d, 2 H ) 13 ,53 (s a, 1 H) 14 ,62 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-21 P rep a ra c ion de N-(4-fluorofenil)-6-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000120_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-7 (200 mg) dio el producto deseado (33 mg, 12 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 [ppm]= 1,80 (m, 2 H) 2,42 - 2,46 (m, 2 H) 2,74 (t, 2 H) 4,82 (d, 2 H) 7,18 - 7,27 (m, 2 H) 7,35 - 7,42 (m, 2 H) 7,45 (m, 2 H) 8,14 (s, 1 H) 8,59 (d, 2 H) 13,66 (s a, 1 H) 14,46 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-22 Preparacion de N-(3-fluorofenil)-6-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]-4-(trifluorometil)ciclohex- 1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000120_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-24 (200 mg) dio el producto deseado (92 mg, 36 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 2,56 - 2,74 (m, 2 H) 2,81 (m, 1 H) 3,07 (d, 1 H) 3,12 - 3,21 (m, 1 H) 4,66 -4,96 (m, 2 H) 7,09 (m, 1 H) 7,26 (d, 1 H) 7,34 - 7,49 (m, 3 H) 7,57 (d, 1 H) 8,60 (d, 2 H) 13,30 (s a, 1 H) 14,20 (s a, 1 H)
Intermedio 1-2-23 Preparacion de 2-{[(2-fluoropiridin-4-il)metil]amino}-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000120_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-5 (500 mg) dio el producto deseado (266 mg, 39 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,81 (m, 2 H) 2,43 - 2,47 (m, 2 H) 2,72 (t, 2 H) 4,87 (d, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,20 - 7,27 (m, 1 H) 7,33 - 7,43 (m, 3 H) 7,48 (d, 2 H) 8,27 (d, 1 H) 13,46 (s a, 1 H) 14,40 (s a, 1 H)
Intermedio Preparacion de [(1-oxidopiridin-4-il)metil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000120_0004
A una solucion enfriada con hielo de terc-butil-(piridin-4-ilmetil)carbamato (15,8 g, 75,9 mmol) en DCM (80 ml) se le anadio mCPBA (19,7 g, 87,9 mmol, 77 %) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se lavo con una solucion 1 M de hidroxido de amonio, las capas acuosas se combinaron y se volvieron a extraer con DCM (x 5). Las capas de DCM combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron y se usaron directamente sin purificacion adicional (4,2 g, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,39 (s, 9H), 4,09 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 8,15 (d, 2H) Intermedio Preparacion de [(2 -c ia n o p ir id in -4 - il)m e til]c a rb a m a to de te rc -b u tilo
Figure imgf000121_0001
A una solucion de terc-butil-[(1-oxidopiridin-4-il)metil]carbamato (4,2 g, 18,7 mmol) y trimetilsilanocarbonitrilo (3,5 ml, 26,2 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio cloruro de N-dimetilcarbamoflo (2,0 ml, 21,7 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A la reaccion se le anadio una solucion sat. de NaHCO3(ac.) (50 ml). Los extractos organicos se extrajeron con DCM (x 4). Las capas de DCM combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (dietileter para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (900 mg, 20 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,40 (s, 9H), 4,23 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,69 (d, 1H)
Intermedio Preparacion de tr if lu o ro a ce ta to de 4 -(a m in o m e til)p ir id in a -2 -c a rb o n itr ilo (1:2)
Figure imgf000121_0002
A una suspension de terc-butil-[(2-cianopiridin-4-il)metil]carbamato (440 mg, 26,4 mmol) en DCM (2 ml) se le anadio TFA (2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 h y se concentro para dar el producto deseado en forma de un aceite de color pardo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Intermedio 1-2-24 Preparacion de 2 -{[(2 -c ia n o p ir id in -4 - il)m e til]a m in o }-4 ,4 -d im e til-6 -o x o -N -fe n ilc ic lo h e x -1 -e n o -1 -ca rb o tio a m id a
Figure imgf000121_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1 con DIPEA (0,8 ml). El Intermedio 1-1-1 750 mg dio el producto deseado (105 mg, 29 %) despues de la cromatograffa en columna (eter dietflico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,98 (s, 6H), 2,38 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 4,92 (d, 2H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,35­ 7,44 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 13,75 (s, 1H), 14,46 (s, 1H)
Intermedio 1 -2-25 Preparacion de 2-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]amino}-6-oxo-N-fenil-4-(propan-2-il)ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000122_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-9 (989 mg) dio el producto deseado (667 mg, 49 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,85 (d, 3 H) 0,84 (d, 3 H) 1,52 (m, 1 H) 1,61 - 1,75 (m, 1 H) 2,26 - 2,36 (m, 1 H) 2,36 - 2,47 (m, 2 H) 2,85 (d, 1 H) 4,65 (d, 2 H) 6,00 (s, 2 H) 6,38 (s, 1 H) 6,46 (dd, 1 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 7,35 - 7,47 (m, 4 H) 7,89 (d, 1 H) 14,01 (s a, 1 H) 14,70 (s, 1 H)
Intermedio 1 -2-26 Preparacion de 2-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]amino}-N-(3-fluorofenil)-6-oxo-4-(propan-2-il)ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000122_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-10 (988 mg) dio el producto deseado (537 mg, 38 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 0,85 (dd, 6 H) 1,52 (m, 1 H) 1,59 - 1,74 (m, 1 H) 2,26 - 2,38 (m, 1 H) 2,38 -2,48 (m, 2 H) 2,86 (m, 1 H) 4,61 - 4,74 (m, 2 H) 6,00 (s, 2 H) 6,38 (s, 1 H) 6,46 (dd, 1 H) 7,07 (m, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 7,37 - 7,48 (m, 1 H) 7,51 (d, 1 H) 7,89 (d, 1 H) 13,89 (s a, 1 H) 14,82 (s, 1 H)
Intermedio 1-2-27 Preparacion de 4-metil-6-oxo-N-fenil-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000122_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-25 (500 mg) dio el producto deseado (391 mg, 58 %) despues de la HPLC preparativa (XBrigde C18 5 pm 150 x 50 mm, Disolvente: A = H2O NH3 al 0,2 % de Vol. (32 %), B = Acetonitrilo, B al 40 % en A al 70 % en A durante 8 min, flujo: 150 ml/min).
R M N 1H (300 M Hz, D M S O -d 6 ) 6 [pp m ]= 0 ,98 (d, 3 H) 1,95 - 2 ,17 (m, 1 H) 2,21 - 2 ,46 (m , 2 H) 2,91 (dd, 1 H) 4 ,70 -4 ,97 (m, 2 H ) 7,11 - 7,31 (m, 1 H) 7,31 - 7 ,56 (m , 6 H ) 8 ,59 (d, 2 H ) 13 ,89 (s a, 1 H) 14 ,62 (s, 1 H)
Intermedio 1-2-28 Preparacion de N-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)amino]ciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000123_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-10 (988 mg) dio el producto en bruto que se uso directamente en la siguiente etapa (see Ejemplo 38).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,74 - 1,84 (m, 2 H) 2,45 (t, 2 H) 2,74 (t, 2 H) 4,82 (d, 2 H) 7,15 - 7,26 (m, 1 H) 7,32 - 7,51 (m, 3 H) 7,64 - 7,75 (m, 1 H) 8,58 (d, 2 H) 13,51 (s a, 1 H) 14,54 (s a, 1 H)
Intermedio 1-9-1 Preparacion de 2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000123_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento C1. El Intermedio 1-8-1 (1369 mg) dio el producto deseado (711 mg, 50 %) y la 2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (167 mg, 16 %) desprotegida con Boc despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:ciclohexano)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,09 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 2,35 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,24 (d, 1H)
Intermedio 1-5-2 Preparacion de 2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000123_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento D1. El Intermedio 1-9-1 (685 mg) dio el producto deseado (424 mg, 88 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,06 (s, 6H), 2,28 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 12,06 (s, 1H)
Intermedio 1-6-2 Preparacion de 3-bromo-2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000123_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento E1. El Intermedio 1-5-2 (430 mg) dio el producto deseado (481 mg, 81 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm]= 1,06 (s, 6H), 2,30 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 12,35 (s, 1H)
COMPUESTOS DE EJEMPLOS
Ejemplo 1 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000124_0001
A una solucion de 3-(bencilamino)-5,5-dimetilciclohex-2-en-1-ona (Intermedio 1-3-1) (1,39 g, 6,04 mmol) en DMF (3,6 ml) se le anadio DBU (1,8 ml, 1,84 g, 12,1 mmol) y la reaccion se calento a 120 °C durante 8 h. La reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano:isopropanol (4:1), las fases organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometio a una columna cromatograffa (diclorometano:isopropanol (9:1). El producto se volvio a cristalizar a partir de THF:diclorometano para dar el producto deseado (315 mg, 16 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,06 (s, 6 H), 2,22 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 6,48 - 6 , 66 (m, 3H), 6,96 - 7,07 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 8,35 - 8,42 (m, 2H), 11,83 (s a, 1H).
Ejemplo 2 Preparacion de 2-(3-cloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetra hidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000124_0002
A una solucion de 3-{[(3-cloropiridin-4-il)metil]amino}-5,5-dimetilciclohex-2-en-1-ona (Intermedio 1-3-2) (2,77 g, 10,5 mmol) en DMF (20 ml) se calento a 120 °C durante 4 h. Despues, se anadio DBU (3,12 ml, 3,19 g, 20,9 mmol) y la reaccion se calento a 120 °C durante 3 h. La reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano:isopropanol (4:1), las fases organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometio a una columna cromatograffa (diclorometano:isopropanol (9:1). Despues, el producto purificado se purifico por HPLC preparativa (Procedimiento basico) para dar el producto deseado (185 mg, 5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,24 (s, 2 H) 2,72 (s, 2 H) 6,37 - 6,64 (m, 3 H) 6,87 - 7,00 (m, 2 H) 7,31 (d, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 8,34 (d, 1 H) 8,54 (s, 1 H)
Ejemplo 3 Preparacion de 6,6-dimetil-3-[(3-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000124_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. Intermedio 1-6-1 (50 mg) dio el producto deseado (5 mg, 9 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (300 MHz, METHANOL-d4): 6 [ppm]= 1,15 (s, 6 H) 2,12 (s, 3 H) 2,35 (s, 2 H) 2,80 (s, 2 H) 6,38 - 6,50 (m, 2 H) 6,55 (d, 1 H) 6,93 (t, 1 H) 7,42 (s a, 1 H)
Ejemplo 4 Preparacion de 6,6-dimetil-3-[(3-clorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetra hidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000125_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (47 mg, 41 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,23 (s, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 6,46 - 6,55 (m, 2 H) 6,57 - 6,63 (m, 1 H) 7,03 (t, 1 H) 7,52 (d, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 8,46 (d, 2 H) 11,91 (s, 1 H)
Ejemplo 5 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(pirimidin-4-il)-1,5,6,7-tetra hidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000125_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-1-1 (500 mg) dio el producto deseado (34 mg, 5 %) despues de la HPLC preparativa (XBridge C18 5 pm 100 x 30 mm, Disolvente: A = H2O NH3 al 0,2 % de Vol.(32 %), B = Acetonitrilo, gradiente = 0,5 - 5,5 min B al 33-56 % en A, flujo: 70 ml/min).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,05 (s, 6 H) 2,25 (s, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 6,63 - 6,75 (m, 3 H) 7,10 (t, 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,51 (d, 1 H) 9,03 (d, 1 H) 12,16 (s a, 1 H)
Ejemplo 6 Preparacion de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetra hidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000125_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (47 mg, 41 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,23 (s, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 6,24 (m, 1 H) 6,33 - 6,43 (m, 2 H) 7,04 (m, 1 H) 7,48 - 7,60 (m, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 8,42 - 8,48 (m, 2 H) 11,90 (s, 1 H)
Ejemplo 7 Preparacion de 3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000125_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-2 (10,6 g) dio el producto deseado (1,7 g, 17 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm]= 0,94 - 0,96 (d, 6 H) 1,67 (m, 1H), 2,10 (m, 1H) 2,2.8 (m, 1H) 2,48 - 2,83 (m, 2 H) 2,86 (m, 1H) 6,22 (t, 1 H) 6,67 (d, 2 H) 6,77 (t, 1 H) 7,05 - 7,09 (m, 2 H) 7,22 - 7,25 (m, 2 H) 8,32 (d, 2 H) 10,32 (s, 1 H)
El Ejemplo 7 (50 mg) se sometio a HPLC preparativa quiral para dar:
Ejemplo 17 (Enantiomero 1 de 3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000126_0001
18 mg (34 %) despues de la HPLC preparativa quiral (tiempo de retencion usando el procedimiento quiral analftico fue 2,91 min. Rotacion opcional (1,0 mg/ ml de MeOH): -22,8° /- 1,48° (589 nm)
Ejemplo 18 (Enantiomero 2 de 3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000126_0002
16 mg (30 %) despues de la HPLC preparativa quiral (tiempo de retencion usando el procedimiento quiral analftico fue 3,39 min. Rotacion optica (1,0 mg/ ml de DMSO): 25,6° /- 1,37° (589 nm)
Ejemplo 8 Preparacion de 6-Fenil-3-fenilamino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidroindol-4-ona
Figure imgf000126_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-3 (90 mg) dio el producto deseado (60 mg, 72 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm]= 2,71 - 2,80 (m, 2 H) 3,02 - 3,08 (m, 2 H) 3,52 (m, 1 H) 6,67 (d, 2 H) 6,75 (t, 1 H) 7,06 (m, 1 H) 7,23 - 7,38 (m, 8 H) 8,30 (d, 2 H) 10,26 (s, 1 H)
Ejemplo 9 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000127_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-4 (28,8 g) dio el producto deseado (33,4 g, 85 %) despues de la cromatograffa en columna (EtOAc:MeOH, 10:1)).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 [ppm]= 2,04 (m, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,61 (t, 1H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 11,87 (s, 1H).
Ejemplo 10 Preparacion de 3-[(4-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000127_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (21 mg, 18 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,22 (s, 2 H) 2,75 (s, 2 H) 6,51 - 6,58 (m, 2 H) 7,03 - 7,08 (m, 2 H) 7,46 - 7,51 (m, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 8,41 - 8,46 (m, 2 H) 11,88 (s, 1 H)
Ejemplo 11 Preparacion de 3-[(4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000127_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (29 mg, 27 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0,94 - 1,13 (m, 6 H) 2,23 (s, 2 H) 2,75 (s, 2 H) 6,53 - 6,58 (m, 2 H) 6,85 -6,91 (m, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 7,44 - 7,48 (m, 2 H) 8,33 - 8,48 (m, 2 H) 11,85 (s, 1 H)
Ejemplo 12 Preparacion de 3-[(3-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000127_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-5 (133 mg) dio el producto deseado (74 mg, 57 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,23 (s, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 6,51 (dd, 1 H) 6,63 - 6,79 (m, 2 H) 6,97 (t, 1 H) 7,48 - 7,56 (m, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 8,40 - 8,54 (m, 2 H) 11,92 (s, 1 H)
Ejemplo 13 Preparacion de 3'-(fenilamino)-2'-(piridin-4-il)-1',7'-dihidroespiro[ciclobutano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
Figure imgf000128_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento B1. El Intermedio 1-2-6 (500 mg) dio el producto deseado (33 mg, 6 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,71 - 2,05 (m, 6 H) 2,97 (s, 2 H) 6,46 - 6,70 (m, 3 H) 7,03 (t, 2 H) 7,32 -7,56 (m, 3 H) 8,40 (d, 2 H) 11,91 (s, 1 H)
Ejemplo 14 Preparacion de 3-[(3-fluoro-5-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000128_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (23 mg, 19 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,06 (s, 6 H) 2,11 (s, 3 H) 2,22 (s, 2 H) 2,75 (s, 2 H) 5,96 - 6,05 (m, 1 H) 6,20 (d, 1 H) 6,24 (s, 1 H) 7,45 - 7,57 (m, 2 H) 7,61 (s, 1 H) 8,41 - 8,61 (m, 2 H) 11,87 (s, 1 H)
Ejemplo 15 Preparacion de 3-[(3-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahid ro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000128_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (40 mg, 36 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0,97 (t, 3 H) 1,07 (s, 6 H) 2,24 (s, 2 H) 2,31 - 2,41 (m, 2 H) 2,75 (s, 2 H) 6,37 - 6,43 (m, 2 H) 6,48 (d, 1 H) 6,94 (t, 1 H) 7,36 - 7,53 (m, 3 H) 8,29 - 8,44 (m, 2 H) 11,82 (s a, 1 H) Ejemplo 16 Preparacion de 6,6-dimetil-3-[(3-nitrofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000128_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-7 (21 mg) dio el producto deseado (19 mg, 89 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,21 (s, 2 H) 2,77 (s, 2 H) 6,96 (d, 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 2 H) 7,38 - 7,43 (m, 1 H) 7,51 - 7,59 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 8,47 (d, 2 H) 12,00 (s, 1 H)
Ejemplo 19 Preparacion de 3-[(3-cloro-5-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000129_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (13 mg, 11 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,23 (s, 2 H) 2,77 (s, 2 H) 6,20 (d, 1 H) 6,39 (s, 1 H) 6,49 (m, 1 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 8,06 (s, 1 H) 8,47 - 8,53 (m, 2 H) 11,97 (s, 1 H)
Ejemplo 20 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000129_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-8 (210 mg) dio el producto deseado (85 mg, 44 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 2,52 - 2,63 (m, 2 H) 3,02 (dd, 1 H) 3,14 (dd, 1 H) 6,56 - 6,67 (m, 3 H) 7,04 (dd, 2 H) 7,44 - 7,52 (m, 3 H) 8,39 - 8,50 (m, 2 H) 12,10 (s, 1 H)
Ejemplo 21 Preparacion de 3-[(3,4-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000129_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (28 mg, 24 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,23 (s, 2 H) 2,75 (s, 2 H) 6,29 - 6,36 (m, 1 H) 6,45 (m, m 1 H) 7,08 (m, m 1 H) 7,48 - 7,53 (m, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 8,38 - 8,52 (m, 2 H) 11,91 (s, 1 H)
Ejemplo 22 Preparacion de 6-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000130_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-27 (351 mg) dio el producto deseado (135 mg, 43 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,09 (d, 3 H) 2,12 - 2,24 (m, 1 H) 2,24 - 2,41 (m, 2 H) 2,52 - 2,61 (m, 1 H) 2,94 (dd, 1 H) 6,54 - 6,60 (m, 2 H) 6,63 (t, 1 H) 7,04 (dd, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,43 - 7,49 (m, 2 H) 8,35 - 8,46 (m, 2 H) 11,86 (s, 1 H).
Ejemplo 24 Preparacion de 3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000130_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-5-2 (100 mg) dio el producto deseado (45 mg, 41 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,24 (s, 2 H) 2,77 (s, 2 H) 6,27 (m, 1 H) 6,34 - 6,45 (m, 2 H) 7,02 - 7,11 (m, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 8,12 (d, 1 H) 11,99 (s, 1 H)
Ejemplo 25 Preparacion de 6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(piridin-2-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000130_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. Intermedio 1-2-9 (60 mg) dio el producto deseado (24 mg, 44 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,21 (s, 2 H) 2,75 (s, 2 H) 6,34 (d, 1 H) 6,54 - 6,60 (m, 1 H) 7,31 - 7,41 (m, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 2 H) 7,92 - 7,96 (m, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,39 - 8,48 (m, 2 H) 11,86 (s, 1 H) Ejemplo 26 Preparacion de 3-(1-benzofuran-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000130_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (23 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,08 (s, 6 H) 2,24 (s, 2 H) 2,77 (s, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 6,67 - 6,75 (m, 2 H) 7,32 (d, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 2 H) 7,58 (s, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 8,37 - 8,44 (m, 2 H) 11,89 (s, 1 H)
Ejemplo 27 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000131_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-2-10 (70 mg) dio el producto deseado (2 mg, 3 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,06 - 1,12 (m, 6 H) 2,25 (s, 2 H) 2,78 (s, 2 H) 6,43 - 6,51 (m, 2 H) 6,62 (dd, 1 H) 6,89 (dd, 2 H) 7,07 (d, J = 5,07 Hz, 1 H) 7,35 - 7,40 (m, 2 H) 8,08 (d, 1 H) 11,56 (s, 2 H)
Ejemplo 28 Preparacion de 6-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000131_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-11 (535 mg) dio el producto deseado (339 mg, 70 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 0,93 (t, 3 H) 1,45 (m, 2 H) 2,10 - 2,27 (m, 2 H) 2,30 - 2,39 (m, 1 H) 2,52 -2,64 (m, 1 H) 2,97 (dd, 1 H) 6,54 - 6,67 (m, 3 H) 7,03 (dd, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,42 - 7,48 (m, 2 H) 8,30 - 8,50 (m, 2 H) 11,87 (s, 1 H)
Ejemplo 29 Preparacion de 6-(2-metilpropil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000131_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-2-12 (650 mg) dio el producto deseado (293 mg, 49 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 0,89 (d, 6 H) 1,22 - 1,45 (m, 2 H) 1,62 - 1,81 (m, 1 H) 2,08 (s, 1 H) 2,11 -2,25 (m, 1 H) 2,25 - 2,39 (m, 2 H) 2,57 (d, 1 H) 2,95 (d, 1 H) 6,46 - 6,74 (m, 2 H) 7,04 (t, 2 H) 7,34 - 7,54 (m, 2 H) 8,40 (d, 2 H) 11,86 (s a, 1 H)
Ejemplo 30 Preparacion de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4 H-indol-4-ona
Figure imgf000132_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-13 (536 mg) dio el producto deseado (209 mg, 43 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,01 - 1,13 (m, 6 H) 2,25 (s, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 6,50 - 6,64 (m, 3 H) 6,94 -7,02 (m, 2 H) 7,41 (dd, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 8,23 (dd, 1 H) 8,49 (d, 1 H) 11,57 (s, 1 H)
Ejemplo 31 Preparacion de 3-[(3,5-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000132_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (21 mg, 17 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,24 (s, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 6,13 (d, 1 H) 6,11 (d, 1 H) 6,24 -6,36 (m, 1 H) 7,48 - 7,61 (m, 2 H) 8,05 (s, 1 H) 8,42 - 8,54 (m, 2 H) 11,95 (s, 1 H)
Ejemplo 326,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4 H-indol-4-ona
Figure imgf000132_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (21 mg, 17 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,07 (s, 6 H) 2,23 (s, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 6,30 (d, 1 H) 6,27 (d, 1 H) 7,49 -7,59 (m, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,45 - 8,53 (m, 2 H) 11,95 (s, 1 H)
Ejemplo 33 Preparacion de 6 2-(3-cloropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000132_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-14 (1018 mg) dio el producto deseado (371 mg, 37 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 2,06 (m, 2 H) 2,33 - 2,40 (m, 2 H) 2,84 (t, 2 H) 6,47 - 6,57 (m, 3 H) 6,91 (dd, 2 H) 7,31 (d, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 8,35 (d, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 11,61 (s, 1 H)
Ejemplo 34 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000133_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-15 (150 mg) dio el producto deseado (54 mg, 39 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,09 (s, 6 H) 2,27 (s, 2 H) 2,80 (s, 2 H) 6,47 - 6,61 (m, 3 H) 6,91 (t, 2 H) 7,15 (d, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 8,22 (d, 1 H) 8,37 (d, 1 H) 11,74 (s, 1 H) 13,45 (s, 1 H)
Ejemplo 35 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
Figure imgf000133_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento G1. El Ejemplo 122 (70 mg) dio el producto deseado (46 mg, 57 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,03 - 1,12 (m, 9 H) 2,19 - 2,28 (m, 2 H) 2,37 (c, 2 H) 2,75 (s, 2 H) 6,50 -6,63 (m, 3 H) 7,01 (t, 2 H) 7,15 (dd, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 8,06 (d, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 10,27 (s, 1 H) 11,86 (s, 1 H) Ejemplo 36 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000133_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento G1. El Ejemplo 122 (44 mg) dio el producto deseado (20 mg, 41 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 [ppm]= 1,14 (s, 6 H) 2,16 - 2,25 (m, 3 H) 2,31 - 2,40 (m, 2 H) 2,69 (s, 2 H) 6,69 (d, 2 H) 6,77 (t, 1 H) 6,92 (d, 1 H) 7,05 - 7,13 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H) 7,88 - 8,04 (m, 1 H) 8,22 (s a, 1 H)
Ejemplo 37 Preparacion de 3’-(fenilamino)-2’-(piridin-4-il)-1 ’,7’-dihidroespiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
Figure imgf000134_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-17 (182 mg) dio el producto deseado (33 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 0,39 - 0,47 (m, 2 H) 0,47 - 0,56 (m, 2 H) 2,26 (s, 2 H) 2,78 (s, 2 H) 6,57 -6,71 (m, 3 H) 7,07 (t, 2 H) 7,51 - 7,60 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 8,46 (d, 2 H) 12,05 (s, 1 H)
Ejemplo 383-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000134_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-28 (264 mg) dio el producto deseado (22 mg, 9 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 2,02 - 2,17 (m, 2 H) 2,35 (t, 2 H) 2,89 (t, 2 H) 6,38 (d, 1 H) 6,55 (m, 1 H) 7,03 - 7,15 (m, 1 H) 7,61 (d, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,52 (d, 2 H) 12,10 (s, 1 H)
Ejemplo 39 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000134_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento G1. El Ejemplo 139 (80 mg) dio el producto deseado (38 mg, 42 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]=,98 - 2,09 (m, 5 H) 2,32 (t, 2 H) 2,86 (t, 2 H) 6,52 - 6 , 66 (m, 3 H) 7,01 (dd, 2 H) 7,13 - 7,17 (m, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 8,07 (d, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 10,30 (s, 1 H) 11,88 (s, 1 H)
Ejemplo 40 Preparacion de N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000135_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento G1. El Ejemplo 138 (90 mg) dio el producto deseado (45 mg, 44 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,98 - 2,09 (m, 5 H) 2,27 - 2,38 (m, 2 H) 2,86 (t, 2 H) 6,25 (m, 1 H) 6,30 -6,43 (m, 2 H) 7,01 (c, 1 H) 7,19 (dd, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 8,13 (d, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 11,93 (s, 1 H) Ejemplo 41 Preparacion de 3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000135_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. Intermedio 1-2-20 (264 mg) dio el producto deseado ( 6 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 2,00 - 2,12 (m, 2 H) 2,33 (t, 2 H) 2,87 (t, 2 H) 6,26 (m, 1 H) 6,32 - 6,47 (m, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 1 H) 7,48 - 7,52 (m, 2 H) 7,70 (s, 1 H) 8,42 - 8,47 (m, 2 H) 11,94 (s a, 1 H)
Ejemplo 42 Preparacion de 3-[(4-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000135_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-21 (33 mg) dio el producto deseado ( 8 mg, 27 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,99 - 2,11 (m, 2 H) 2,28 - 2,36 (m, 4 H) 2,86 (t, 1 H) 6,51 - 6,63 (m, 1 H) 6 , 88 (t, 2 H) 7,35 - 7,50 (m, 2 H) 8,36 - 8,45 (m, 1 H) 11,89 (s a, 1 H)
Ejemplo 43 Preparacion de 3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000136_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-22 (92 mg) dio el producto deseado (7 mg, 8 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 2,45 (d, 1 H) 2,52 - 2,63 (m, 2 H) 3,02 (dd, 1 H) 3,14 (dd, 1 H) 6,27 (m, 1 H) 6,32 - 6,46 (m, 2 H) 7,00 - 7,11 (m, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 2 H) 7,72 - 7,78 (m, 1 H) 8,44 - 8,51 (m, 2 H) 12,14 (s a, 1 H) Ejemplo 44 Preparacion de 2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000136_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-23 (240 mg) dio el producto deseado (101 mg, 47 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 2,06 (m, 2 H) 2,30 - 2,41 (m, 2 H) 2,87 (t, 2 H) 6,56 - 6,63 (m, 2 H) 6 , 66 (t, 1 H) 7,06 (dd, 2 H) 7,11 - 7,16 (m, 1 H) 7,42 (m, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 1 H) 8,07 (d, 1 H) 11,98 (s, 1 H)
Ejemplo 45 Preparacion de 3-(bifenil-3-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4 H-indol-4-ona
Figure imgf000136_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (42 mg, 33 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,08 (s, 6 H) 2,25 (s, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 6,62 (d, 1 H) 6,77 (s, 1 H) 6,90 (d, 1 H) 7,14 (t1 H) 7,25 - 7,41 (m, 5 H) 7,49 (d, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 8,44 (d, 2 H) 11,88 (s, 1 H)
Ejemplo 46 Preparacion de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000136_0004
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-24 (90 mg) dio el producto deseado (10 mg, 12 %) despues de la cromatograffa en columna (eter dietflico:EtOAc).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,08 (s, 6 H), 2,23 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 6,55-6,64 (m, 2H), 6,64-6,72 (m, 1H), 7,02-7,13 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,49-8,56 (m, 1H), 12,01 (s, 1H)
Ejemplo 47 Preparacion de N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000137_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento G1. El Ejemplo 138 (80 mg) dio el producto deseado (20 mg, 18 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 0,80 (d, 3 H) 1,93 - 2,09 (m, 3 H) 2,27 - 2,35 (m, 2 H) 2,85 (t, 2 H) 6,24 (m, 1 H) 6,30 - 6,41 (m, 2 H) 6,95 - 7,07 (m, 1 H) 7,19 (dd, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,12 (d, 1 H) 8,21 - 8,27 (m, 1 H) 10,66 (s, 1 H) 11,93 (s, 1 H)
Ejemplo 48 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000137_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento G1. El Ejemplo 139 (80 mg) dio el producto deseado (15 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (Procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm 0,80 (d, 4 H) 1,93 - 2,12 (m, 3 H) 2,27 - 2,39 (m, 2 H) 2,84 (t, 2 H) 6,48 - 6,67 (m, 3 H) 6,96 - 7,05 (m, 2 H) 7,13 (dd, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 8,06 (d, 1 H) 8,19 - 8,26 (m, 1 H) 10,64 (s, 1 H) 11,87 (s, 1 H)
Ejemplo 49 Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000137_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-25 (667 mg) dio el producto deseado (272 mg, 42 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 0,81 - 0,88 (m, 6 H) 1,53 (m, 1 H) 1,62 - 1,76 (m, 1 H) 2,17 - 2,42 (m, 3 H) 2,74 - 2,85 (m, 1 H) 4,60 (d, 2 H) 6,01 (s, 2 H) 6,34 (s, 1 H) 6,43 (dd, 1 H) 7,03 (t, 1 H) 7,29 (t, 2 H) 7,54 (dd, 2 H) 7,89 (d, 1 H) 12,33 (t, 1 H) 12,62 (s, 1 H)
Ejemplo 50 Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000138_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-26 (515 mg) dio el producto deseado (184 mg, 37 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 0,80 - 0,88 (m, 6 H) 1,53 (m, 1 H) 1,61 - 1,80 (m, 1 H) 2,19 - 2,42 (m, 3 H) 2,73 - 2,86 (m, 1 H) 4,62 (d, 2 H) 6,02 (s, 2 H) 6,34 (s, 1 H) 6,43 (dd, 1 H) 6,79 - 6,91 (m, 1 H) 7,17 (dd, 1 H) 7,28 -7,38 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,89 (d, 1 H) 12,21 (t, 1 H) 12,80 (s, 1 H)
Ejemplo 122 Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000138_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-16 (680 mg) dio el producto deseado (586 mg, 94 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,06 (s, 6 H) 2,20 (s, 2 H) 2,71 (s, 2 H) 5,68 (s, 2 H) 6,50 - 6,63 (m, 4 H) 6,69 (dd, 1 H) 7,01 (dd, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 11,62 (s, 1 H)
Ejemplo 138 Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4 H-indol-4-ona
Figure imgf000138_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-19 (917 mg) dio el producto deseado (391 mg, 47 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,97 - 2,09 (m, 2 H) 2,24 - 2,36 (m, 2 H) 2,83 (t, 2 H) 5,79 (s, 2 H) 6,24 (m, 1 H) 6,30 - 6,43 (m, 2 H) 6,58 - 6,62 (m, 1 H) 6,71 (dd, 1 H) 6,97 - 7,06 (m, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,79 (d, 1 H) 11,73 (s, 1 H)
Ejemplo 139 Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000139_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F1. El Intermedio 1-2-18 (1100 mg) dio el producto deseado (276 mg, 28 %) despues de la cromatograffa en columna (MeOH:DCM).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm]= 1,96 - 2,14 (m, 2 H) 2,26 - 2,38 (m, 2 H) 2,83 (t, 2 H) 5,84 (s a, 2 H) 6,52 -6 , 66 (m, 4 H) 6,71 (dd, 1 H) 6,95 - 7,07 (m, 2 H) 7,26 (s, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 11,71 (s, 1 H)
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Figure imgf000139_0002
(continuacion)
Figure imgf000140_0001
(continuacion)
Figure imgf000141_0001
(continuacion)
Figure imgf000142_0002
Ejemplo 161 Preparacion de 6,6-dimetil-2-(1-oxidopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000142_0001
Sfntesis del Ejemplo 161
Sfntesis de 4,4-dimetil-2-{[(1-oxidopiridin-4-il)metil]amino}-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000143_0001
Una suspension del intermedio 1-1-1 (3,6 g, 13,1 mmol), Se calentaron diclorhidrato de 1-(1 -oxidopiridin-4-il)metanamina (sintetizada de acuerdo con el documento WO2004/22561 A1) (1,8 g, 9,1 mmol) y DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmol) en EtOH (9 ml) en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C durante 3 h. La reaccion se dejo enfriar, se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3(ac.) sat,, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice y la recristalizacion (MeOH) dio 4,4-dimetil-2-{[(1-oxidopiridin-4-il)metil]amino}-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida (1,25 g, 36 %).
Figure imgf000143_0002
A una solucion de 4,4-dimetil-2-{[(1-oxidopiridin-4-il)metil]amino}-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida () ( 1 , 20 g, 3,15 mmol) en EtOH ( 12 ml) se le anadio H2O2 (34 % en agua, 8 , 22 mmol) y la reaccion se calento a 100 °C durante 6 h. La reaccion se concentro y el residuo se sometio una columna cromatograffa para dar el producto deseado (360 mg, 31 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,06 (s, 6 H), 2,22 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 6,53-6,60 (m, 2H), 6,60-6,68 (m, 1H), 7,00-7,11 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 8,06-8,15 (m, 2H), 11,87 (s, 1H).
Figure imgf000143_0003
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000144_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000145_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000146_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000147_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000148_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000149_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000150_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000151_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000152_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000153_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000154_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000155_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000156_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000157_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000158_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000159_0001
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Figure imgf000160_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000161_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000162_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000163_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000164_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000165_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000166_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000167_0001
(co n tin u a c io n )
Figure imgf000168_0002
Ejemplo 169 Preparacion de 1-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000168_0001
A una solucion del Ejemplo 9 (50 mg, 165 pmol) en THF en Ar se le anadieron MeOH (5 equiv.) y PPh3 (1,6 equiv.). A esta solucion se le anadio DIAD (1,6 equiv.). Se agito durante 16 h a TA. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice y HPLC preparativa (procedimiento acido) para dar el producto deseado (5 mg, 10 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 2,07 (2H), 2,25-2,38 (2H), 2,80-2,96 (2H), 3,36 (3H), 6,40-6,58 (3H), 6 ,86 ­ 7,01 (2H), 7,22 (1H), 7,30-7,38 (2H), 8,43-8,61 (2H).
Ejemplo 170 Preparacion de 1-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000169_0001
Usando el procedimiento H1: El Ejemplo 9 (50 mg) con EtOH dio el producto deseado (10 mg, 18 %) despues de la purificacion por cromatograffa de sflice y HPLC preparativa (procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,14 (3H), 2,08 (2H), 2,28-2,42 (2H), 2,91 (2H), 3,92-4,12 (2H), 6,42-6,53 (3H), 6,88-6,97 (2H), 7,16 (1H), 7,29-7,35 (2H), 8,41-8,57 (2H)
Ejemplo 171 Preparacion de 3-(fenilamino)-1-propil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000169_0002
Usando el procedimiento H1: El Ejemplo 9 (50 mg) con n-PrOH dio el producto deseado (3 mg, 5 %) despues de la purificacion por cromatograffa de sflice y HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol. (32 %), Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 34 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 34-54 %; Flujo: 70 ml/min).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,69 (3H), 1,45 (2H), 2,00-2,15 (2H), 2,33 (2H), 2,90 (2H), 3,97 (2H), 6,39­ 6,57 (3H), 6,93 (2H), 7,16 (1H), 7,32 (2H), 8,51 (2H).
Ejemplo 172 Preparacion de 3-[4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]propanoato de metilo
Figure imgf000169_0003
Una mezcla del Ejemplo 9 (1 g, 3,3 mmol), 3-bromopropionato de metilo (826 mg, 4,9 mmol) y KOfBu (740 mg, 6 , 6 mmol) en THF (20 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 80 °C durante 24 h. La reaccion se diluyo con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se combinaron, se concentraron y se purificaron por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (190 mg, 13 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 2,06 (2H), 2,32 (2H), 2,50 (2H), 2,93 (2H), 3,49 (3H), 4,28 (2H), 6,45-6,53 (3H), 6,92 (2H), 7,12 (1H), 7,32 (2H), 8,52 (2H).
Ejemplo 173 Preparacion de acido 3-[4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]propanoico
Figure imgf000170_0001
Una mezcla del Ejemplo 172 (62 mg, 159 pmol), NaOH 1 M (320 pi) en MeOH (1 ml) se agito a TA durante 20 h. Se anadio HCl 2 M (160 pl, 320 pmol) y la mezcla de reaccion se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado ( 11 mg, 16 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 2,06 (2H), 2,30 (4H), 2,93 (2H), 4,18 (2H), 6,45-6,52 (3H), 6,91 (2H), 7,12 (1H), 7,32 (2H), 8,48 (2H).
Ejemplo 174 Preparacion 3-[4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]propanamida
Figure imgf000170_0002
Una mezcla del Ejemplo 172 (140 mg, 359 pmol), Se agitaron AlMe3 2 M en tolueno (449 pl, 899 pmol) y NH4O (48 mg, 899 pmol) en tolueno (1 ml) a TA durante 5 dfas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de NaHCO3 sat., se extrajo con EtOAc y se lavo con NaCl sat. Se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (15 mg, 11 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3), d [ppm]= 2,16 (2H), 2,33 (2H), 2,45 (2H), 2,90 (2H) 4,34 (2H), 5,50 (1H), 5,87 (1H), 6,52-6,55 (2H), 6,63-6,67 (1H), 6,90 (2H), 7,15 (12), 8,34 (2H).
Ejemplo 175 Preparacion 1-(3-hidroxipropil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000170_0003
Sfntesis del Ejemplo 175
Figure imgf000171_0001
Una mezcla del Ejemplo 9 (500 mg, 1,65 mmol), 2-bromopropoxi)(ferc-butil)dimetilsilano (460 mg, 1,82 mmol) y K2CO3 (500 mg, 3,62 mmol) en DMF (2 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 80 °C durante 1 h. La reaccion se diluyo con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se combinaron, se concentraron y se purifico por cromatograffa de sflice para dar 3-anilino-1-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (40 mg, 5 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3), d [ppm]= 0,01 (6 H), 0,87 (9H), 1,68 (2H), 2,19 (2H), 2,49 (2H), 2,88 (2H), 3,50 (2H), 4,09 (2H), 6,57 (2H), 6 , 66 (1H), 6,92 (2H), 7,17 (2H), 7,28 (1H), 8,39 (2H).
Figure imgf000171_0002
Una mezcla de 3-anilino-1-(3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona Ejemplo 175 (35 mg, 74 pmol) en HCl 1 M se calento a reflujo durante 1 min. Se extrajo con DCM y se concentro. Se purifico por HPLC preparativa (Columna: C18; Disolvente: Agua (+TFA al 0,1 %) / Metanol (+Agua al 2 %, TFA al 0,1 %) 45 : 55]) para dar el producto deseado (12 mg, 41 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 1,59 (2H), 2,08 (2H), 2,34 (2H), 2,92 (2H), 3,26 (2H), 4,09 (2H), 4,52 (1H), 6,42-6,58 (3H), 6,88-6,99 (2H), 7,22 (1H), 7,34-7,47 (2H), 8,46-8,61 (2H).
Ejemplo 176 Preparacion 1-[2-(metilsulfonil)etil]-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000171_0003
Una mezcla del Ejemplo 9 (737 mg, 2,43 mmol), 2-bromoetilmetilsulfona (500 mg, 2,67 mmol) y K2CO3 (739 mg, 5,35 mmol) en DMF (2 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 80 °C durante 4 h. La reaccion se diluyo con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se combinaron, se concentraron y se purificaron por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (190 mg, 13 %).
R M N 1H (400 MHz, D M S O -d6 ), d [pp m ]= 2 ,09 (2H ), 2 ,32 (2H ), 2 ,92 (3H ), 2 ,98 (2H ), 3,41 (2H ), 4 ,14 (2H ), 6 ,47 -6 ,54 (3H ), 6 ,92 (2H ), 7 ,17 (1H ), 7 ,36 (2H ), 8 ,52 (2H )
Ejemplo 177 P rep a ra c ion de 2 -(3 -c lo ro p ir id in -4 - il) -1 -e til-3 -( fe n ila m in o )-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000172_0001
Una mezcla del Ejemplo 33 (50 mg, 148 pmol), yodoetano (46 mg, 268 pmol) y K2CO3 (82 mg, 592 pmol) en DMF (2,2 ml) se agito a TA durante 96 h. La reaccion se filtro, se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (41 mg, 71 %).
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d), d [ppm]= 1,19 (6 H), 2,37 (2H), 2,68 (2H), 3,56 (3H), 6,56 (2H), 6 , 66 (1H), 6,94 (2H), 7,16 (3H)
Ejemplo 178 Preparacion de 1,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000172_0002
Usando el procedimiento H1: El Ejemplo 22 (50 mg) con MeOH dio el producto deseado (7 mg, 13 %) despues de la purificacion por cromatograffa de sflice y HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Kinetex C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua TFA al 0,2 % de Vol. (99 %), Disolvente B: MeOH; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 32 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 32-52 %; Flujo: 70 ml/min).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,13 (3H), 2,15-2,28 (1H), 2,28-2,39 (2H), 2,52-2,58 (1H), 3,07 (1H), 3,65 (3H), 6,41-6,67 (3H), 6,97 (2H), 7,56 (1H), 7,63 (2H), 8,60 (2H).
Ejemplo 179 Preparacion de 1,6,6-trimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000172_0003
Una mezcla del Ejemplo 1 (29 mg, 87 pmol), yodometano (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (2 ml) se agito a TA durante 40 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (10 mg, 15 %).
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d), d [ppm]= 1,19 (6 H), 2,37 (2H), 2,68 (2H), 3,56 (3H), 6,56 (2H), 6 , 66 (1H), 6,94 (2H), 7,16 (2H), 8,49 (2H).
Ejemplo 180 P rep a ra c ion de 6 ,6 -d im e til-3 -(fe n ila m in o )-2 -(p ir id in -4 - il) -1 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000173_0001
Una mezcla del Ejemplo 1 (50 mg, 151 pmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (2 ml) se agito a TA durante 96 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (7 mg, 11 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,09 (6 H), 2,28 (2H), 2,80-2,92 (2H), 5,02 (2H), 6,43 (2H), 6,51 (1H), 6,94 (2H), 7,19 (1H), 7,30-7,38 (2H), 8,52 (2H)
Ejemplo 181 Preparacion de 1 -etil-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetra hidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000173_0002
Una mezcla del Ejemplo 1 (500 mg, 1,51 mmol), yodoetano (1 equiv.), K2CO3 (3 equiv.) en DMF (3 ml) se calento a 60 °C durante 30 min. Se diluyo con agua, se extrajo EtOAc y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (45 mg, 8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,17 (6 H), 1,22 (3H), 2,35 (2H), 2,68 (2H), 3,96 (2H), 6,55 (2H), 6,63 (1H), 6,91 (2H), 7,12 (1H), 7,15 (2H), 8,43 (2H).
Ejemplo 182 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1-propil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000173_0003
Una mezcla del Ejemplo 1 (50 mg, 151 pmol), 1-yodopropano (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (2 ml) se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: xBridge C18 5 pm 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 %; Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente; 0,5-5,5 min B al 42-62 %: Flujo: 70 ml/min) para dar el producto deseado (9 mg, 10 %).
R M N 1H (300 M Hz, D M S O -d6 ), d [ppm ]= 0 ,66 (3H ), 0 ,96 -1 ,16 (7H ), 1 ,30 -1 ,50 (2H ), 2 ,22 (2H ), 2 ,80 (2H ), 3 ,96 (2H), 6 ,34 -6 ,62 (3H ), 6 ,92 (2H ), 7 ,14 (1H ), 7 ,32 (2H ), 8 ,49 (2H )
Ejemplo 183 P rep a ra c ion de 3 -a n ilin o -2 -(p ir id in -4 - il) -1 -[2 -( te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - ilo x i)e til]-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000174_0001
Una mezcla del Ejemplo 1 (2,38 g, 7,18 mmol), K2CO3 (4,96 g, 21,54 mmol) y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (1,80 g, 8,62 mmol) en DMF (36 ml) se calento a 60 °C durante 72 h. Se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (672 mg, 20 %).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d), d [ppm]= 1,16 (6 H), 1,48-1,67 (6 H), 2,35 (2H), 2,75 (2H), 3,42-3,48 (2H), 3,57 (1H), 3,80 (1H), 4,18 (2H), 4,45 (1H), 6,55 (2H), 6 , 66 (1H), 6,92 (2H), 7,09 (1H), 7,22 (2H), 8,42 (2H).
Ejemplo 184 Preparacion de 1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000174_0002
A una mezcla de 3-anilino-2-(piridin-4-il)-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (650 mg, 1,41 mmol) en THF (20 ml) se le anadio HCl 1 M (5 ml) y se agito a tA durante 20 h. Se extrajo con EtOAc y se concentro. Se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (413 mg, 74 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,09 (6 H), 2,23 (2H), 2,83 (2H), 3,41 (2H), 4,05 (2H), 4,94 (1H), 6,45-6,52 (3H), 6,93 (2H), 7,38 (2H), 8,49 (2H).
Ejemplo 185 Preparacion de sal del acido formico 2-[3-anilino-6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1 -il]acetamida
Figure imgf000174_0003
Una mezcla del Ejemplo 1 (45 mg, 151 pmol), yodoacetamida (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (1 ml) se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 pm 100x30 mm; Disolvente A: Agua HCO2H al 0,1 %; Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente; 0,5 min Entrada (B al 7 %, 25 a 50 ml/min); 0,5 - 5,5 min 15 - 37 % : Flujo: 70 ml/min) para dar el producto deseado (28 mg, 46 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,05 (5H), 2,25 (2H), 2,73 (2H), 4,96 (2H), 6,68-6,80 (3H), 7,13 (2H), 7,53 (1H), 7,89 (1H), 8,10 (1H), 8,28 (2H), 8,45 (1H).
Ejemplo 186 Preparacion de 1-bencil-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000175_0001
Una mezcla del Ejemplo 1 (45 mg, 151 pmol), yodoacetamida (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (1 ml) se agito a 90 °C durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 pm 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 %; Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente; 0,00-0,50 min B al 46 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 46-66 %: Flujo: 70 ml/min) para dar el producto deseado (25 mg, 19 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,92-1,10 (6 H), 2,25 (2H), 2,66 (2H), 5,28 (2H), 6,43-6,55 (2H), 6,66-6,77 (1H), 6,86-6,99 (3H), 7,16-7,42 (6 H), 8,40 (2H).
Ejemplo 187 Preparacion de N-{4-[1-etil-6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000175_0002
Una mezcla del Ejemplo 1 (20 mg, 51 pmol), yodoetano (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (3 ml) se agito a TA durante 96 h. Se filtro, se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (15 mg, 63 %).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d), d [ppm]= 1,15-1,23 (6 H), 1,32 (3H), 1,57 (3H), 2,16-2,28 (3H), 2,37 (2H), 2,71 (2H), 3,98-4,10 (2H), 6,59 (2H), 6,62-6,70 (1H), 6,90 (1H), 6,95 (2H), 7,16 (1H), 7,90 (1H), 7,97 (1H), 8,20 (1H).
Ejemplo 188 Preparacion de 1-(2,2-difluoroetil)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000175_0003
Una mezcla del Ejemplo 1 (45 mg, 151 pmol), trifluorometanosulfono de 2,2-difluoroetilo (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (1 ml) se agito a TA durante 96 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (7 mg, 12 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d [ppm]= 1,00-1,16 (6H), 2,21-2,29 (2H), 2,83 (2H), 4,46-4,62 (2H), 6,38-6,60 (3H), 6,93 (2H), 7,16 (1H), 7,27-7,39 (2H), 8,51 (2H), 8,61 (1H).
Ejemplo 189 Preparacion de yoduro de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(propan-2-il)piridinio
Figure imgf000176_0001
Una mezcla del Ejemplo 1 (57 mg, 172 pmol), 2-yodopropano (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (1 ml) se agito a TA durante 16 h y despues a 100 °C durante 16 h. Se filtro, se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 pm 100x30 mm; Disolvente A: Agua TFA al 0,1 %; Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente; 0-8 min, B al 30-45 %: Flujo: 70 ml/min) para dar el producto deseado (10 mg, 12 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d [ppm]= 1,03-1,15 (6H), 1,47-1,55 (6H), 2,32 (2H), 2,83 (2H), 4,63-4,80 (1H), 6,71 (2H), 6,78 (1H), 7,10-7,18 (2H), 7,66-7,88 (2H), 8,11 (1H), 8,71-8,87 (2H), 12,45 (1H).
Ejemplo 190 Preparacion de trifluorometanosulfonato de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridinio
Figure imgf000176_0002
Una mezcla del Ejemplo 1 (50 mg, 151 pmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (2 ml) se agito a TA durante 96 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (19 mg, 21 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d [ppm]= 1,09 (6H), 2,33-2,40 (2H), 2,84 (2H), 5,39 (2H), 6,74-6,90 (3H), 7,16 (2H), 7,71 (2H), 8,40 (1H), 8,61 (2H), 12,49 (1H).
Ejemplo 191 Preparacion de yoduro de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(3-hidroxipropil)piridinio yoduro
Figure imgf000176_0003
Una mezcla del Ejemplo 1 (57 mg, 172 pmol), 3-yodopropan-1-ol (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (1 ml) se agito a TA durante 16 h y despues a 100 °C durante 16 h. Se filtro, se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C 18 5 pm 100x30 mm; Disolvente A: Agua TFA al 0,1 %; Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente; 0-8 min, B al 20-40 %: Flujo: 70 ml/min) para dar el producto deseado (25 mg, 30 %).
R M N 1H (400 MHz, D M S O -d6 ), d [pp m ]= 1,09 (6H ), 1 ,97 (2H ), 2 ,29 -2 ,39 (3H ), 2 ,82 (2H ), 3 ,39 (2H ), 4 ,38 (2H ), 6,71 (2H ), 6 ,78 (1H ), 7 ,09 -7 ,17 (2H ), 7 ,73 (2H ), 8 ,12 (1H ), 8 ,66 (2H ), 12 ,38 (1H ).
Ejemplo 192 Preparacion de trifluorometanosulfonato de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2 -il]-1 -(2 ,2 -difluoroetil)piridinio
Figure imgf000177_0001
Una mezcla del Ejemplo 1 (45 mg, 151 pmol), trifluorometanosulfono de 2,2-difluoroetilo (2 equiv.), K2CO3 (4 equiv.) en DMF (1 ml) se agito a TA durante 96 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (26 mg, 30 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,09 (6 H), 2,29-2,36 (2H), 2,84 (2H), 4,81-4,98 (2H), 6,56 (1H), 6,72-6,85 (3H), 7,10-7,18 (2H), 7,73 (2H), 8,27 (1H), 8,58 (2H), 12,45 (1H).
Ejemplo 193 Preparacion de bromuro de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(2-metoxi-2 -oxoetil}piridinio
Figure imgf000177_0002
A una solucion del Ejemplo 1 (33 mg, 100 pmol) en THF seco (500 pl) se le anadio NaH (dispersion al 60 % en aceite mineral, 8 mg, 200 pmol) y se agito durante 15 min a TA. A la reaccion se le anadio bromoacetato de metilo (30 mg, 200 pmol) y se agito a 50 °C durante 30 h. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de una solucion sat. de NH4Cl y se extrajo con DCM. Los organicos se combinaron, se secaron Na2SO4 y se concentraron para dar el producto deseado (15 mg, 28 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,09 (6 H), 2,33 (2H), 2,87 (2H), 3,74 (3H), 5,36 (2H), 6,74-6-81 (3H), 7,13­ 7,16 (2H), 7,87-7,89 (2H), 8,24 (1H), 8,55-8,56 (2H), 13,02 (1H).
Ejemplo 194 Preparacion de 4-(hidroxiimino)-6,6-dimetil-N-fenil-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-amina
Figure imgf000177_0003
A una solucion del Ejemplo 1 (21 mg, 63 pmol) en EtOH (1 ml) se le anadio clorhidrato de hidroxilamina (4,4 mg, 63 pmol) y DIPEA (11 pl, 63 pmol). Despues de 2 h a TA se anadieron clorhidrato de hidroxilamina adicional (4,4 mg, 63 pmol) y DIPEA (11 pl, 63 pmol) y se calentaron a 80 °C durante 16 h. La reaccion se dejo enfriar y se anadio HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con EtOAc. Los organicos se combinaron, se lavaron con agua, NaCl sat. y se concentraron. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento acido) dio el producto deseado (4,6 mg, 21 %).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,02 (6 H), 2,44 (2H), 2,56 (2H), 6,55 (2H), 6,61-6,65 (1H), 7,02-7,07 (2H), 7,18 (1H), 7,40-7,44 (2H), 8,32 (2H), 10,31 (1H), 11,36 (1H).
Ejemplo 195 P rep a ra c ion de 1 -({(E )-[6 ,6 -d im e til-3 -( fe n ila m in o )-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -ilid e n o ]a m in o }o x i)e ta n o n a
Figure imgf000178_0001
A una solucion de (50 mg, 144 pmol) en THF (2 ml) se le anadieron Pd/C (10 %, 15 mg) y AC2O (123 pl, 1,3 mmol) y se agito en una atmosfera de H2 (1,06 MPa (10,6 bar)) durante 17 h. La reaccion se filtro, se concentro y el residuo se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (18,5 mg, 30 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,02-1,10 (6 H), 2,02 (3H), 2,55-2,61 (2H), 2,64 (2H), 6,51-6,59 (2H), 6,60­ 6 , 66 (1H), 7,01-7,08 (2H), 7,31 (1H), 7,48-7,54 (2H), 8,37-8,42 (2H), 11,71 (1H).
Ejemplo 196 Preparacion de 2-(3-bromopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000178_0002
Sfntesis del Ejemplo 196
Intermedio 1-2-29
Figure imgf000178_0003
Usando el procedimiento F1: El Intermedio 1-1-5 (1,587, 6,42 mmol) con 4-aminometil-3-bromopiridina (1 g, 5,35 mmol) en EtOH:EtOAc dio el Intermedio 1-2-29 (1,348 g, 61 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,81 (2H), 2,45 (2H), 2,73 (2H), 4,81 (2H), 7,18-7,29 (1H), 7,33-7,44 (2H), 7 ,44 -7 , 54 (3H), 8,60 (1H), 8,77 (1H), 13,37 (1H), 14,36 (1H).
Figure imgf000178_0004
Una solucion del intermedio 1-2-29 (1320 mg, 3,17 mmol) en MeOH (50 ml) se anadio H2O2 (ac. al 34 %, 571 pl, 6,34 mmol) y se calento a reflujo durante 4 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (437 mg, 36 %)
R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d6 ), d [pp m ]= 2 ,02 -2 ,12 (2H ), 2 ,30-2 ,41 (2H ), 2 ,83 (2H ), 6 ,43 -6 ,59 (3H ), 6 ,90 (2H ), 7 ,27 (1H ), 7,41 (1H ), 8 ,37 (1H), 8 ,65 -8 ,70 (1H ), 11 ,59 (1H).
Ejemplo 197 Preparacion de 4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000179_0001
Una mezcla del Ejemplo 196 (50 mg, 131 pmol) y CuCN (12,3 mg, 137 pmol) en NMP (1 ml) se calento a 150 °C durante 1 h. La reaccion se filtro a traves de Celite y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (4,3 mg, 9 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,86-1,97 (2H), 2,06-2,16 (2H), 2,86 (2H), 7,28 (2H), 7,45-7,58 (3H), 7,69­ 7,80 (1H), 8,63 (1H), 9,43 (1H).
Ejemplo 198 Preparacion de 4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000179_0002
Sfntesis del Ejemplo 198
Figure imgf000179_0003
A una suspension de 6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (10 g, 61,3 mmol) y DMAP (7,49 g, 61,3 mmol) en MeCN (50 ml) se le anadio lentamente gota a gota Boc2O (28,2 ml, 122,5 mmol). La reaccion se agito a TA durante 16 h y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio 6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-1-carboxilato de ferc-butilo (13,175 g, 78 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,04 (6 H), 1,57 (9H), 2,28 (2H), 2,98 (2H), 6,43 (1H), 7,23 (1H).
Intermedio 1-8-1
Figure imgf000180_0001
A una solucion del intermedio de 6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-1-carboxilato de ferc-butilo (13,17 g, 50 mmol) en DMF (50 ml) se le anadio NBS (9,35 g, 52,51 mmol) y se agito a TA durante 16 h. La reaccion se vertio en agua, se extrajo con EtOAc. Los organicos se combinaron, se lavaron con agua, NaCl sat. y se concentraron. La purificacion por cromatograffa de sflice dio 2-bromo-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-1-carboxilato de ferc-butilo intermedio 1-8-1 (11,37 g, 66 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,04 (6 H), 1,60 (9H), 2,29 (2H), 2,88 (2H), 6,60 (1H).
Intermedio 1-5-3
Figure imgf000180_0002
Una mezcla de intermedio 1-8-1 de 2-bromo-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-1-carboxilato de fercbutilo (205 mg, 600 pmol), pinacol ester del acido 3-cianopiridina-4-boronico (690 mg, 3 mmol), Pd(PPh3)4 (69 mg, 60 pmol) y K2CO3 (414 mg, 3 mmol) en dioxano (5,1 ml) se calento a 150 °C durante 90 min usando un microondas. La reaccion se filtro y se concentro y se purifico por HPLc preparativa (procedimiento basico) para dar el intermedio 1-5-34-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)nicotinonitrilo (49 mg, 31 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,07 (6 H), 2,30 (2H), 2,77 (2H), 7,38 (1H), 7,77 (1H), 8,77 (1H), 8,94 (1H), 12,26 (1 H).
Intermedio 1-6-3
Figure imgf000180_0003
A una solucion del intermedio 1-5-3 (45 mg, 170 pmol) en DMF (2 ml) se le anadio NBS (32 mg, 178 pmol) y se agito a TA durante 16 h. La reaccion se vertio en agua y el producto solido, 4-(3-bromo-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)nicotinonitrilo, se recogio y se seco al vacfo (33 mg, 57 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,07 (6 H), 2,33 (2H), 2,77 (2H), 7,71 (1H), 8,91 (1H), 9,13 (1H), 12,48 (1H).
Figure imgf000180_0004
Usando el procedimiento F2: El intermedio 4-(3-bromo-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)nicotinonitrilo (18 mg, 52 pmol) dio el producto deseado (3,5 mg, 16 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4), d [ppm]= 1,06 (6 H), 2,16 (2H), 2,85 (2H), 7,23-7,33 (2H), 7,34-7,44 (1H), 7,64 (1H), 7,96 (1H), 8 , 66 (1H), 9,52 (1H).
Ejemplo 199 Preparacion de 2-(3-bromopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000181_0001
Sfntesis del Ejemplo 199
Intermedio 1-2-30
Figure imgf000181_0002
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (1,64 g, 5,96 mmol) y 4-aminometil-3-bromopiridina (2,23 g, 11,92 mmol) en DMA (3,3 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C durante 90 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-30 (1,21 g, 46 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,99 (6 H), 2,39 (2H), 2,66 (2H), 4,83 (2H), 7,19-7,29 (1H), 7,39 (2H), 7,43­ 7,54 (3H), 8,60 (1H), 8,77 (1H), 13,76 (1H), 14,48 (1H).
Figure imgf000181_0003
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-30 (134 mg, 302 pmol) dio el producto deseado (26 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,08 (6 H), 2,25 (2H), 2,72 (2H), 6,45-6,57 (3H), 6,91 (2H), 7,29 (1H), 7,38 (1H), 8,38 (1H), 8 , 68 (1H), 11,57 (1H).
Ejemplo 200 Preparacion de 6,6-dimetil-2-[2-(metilsulfanil)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000181_0004
Sfntesis del Ejemplo 200
Intermedio 1-2-31
Figure imgf000182_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (1,62 g, 1,62 mmol) y [2-(metilsulfanil)piridin-4-il]metanamina (125 mg, 810 pmol) en DMA (2,5 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 130 °C durante 90 min usando un microondas. Se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el intermedio 1-2-31 (96 mg, 29 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,98 (6 H), 2,39 (2H), 2,51 (3H), 2,61-2,67 (2H), 4,80 (2H), 6,92 (1H), 7,09 (1H), 7,20-7,27 (1H), 7,29 (1H), 7,36-7,43 (2H), 7,43-7,50 (2H), 8,39-8,50 (1H), 13,91 (1H), 14,59 (1H).
Figure imgf000182_0002
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-31 (90 mg, 219 pmol) dio el producto deseado (13 mg, 16 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,28 (3H), 2,75 (2H), 6,53-6,60 (2H), 6,60-6,68 (1H), 7,05 (2H), 7,22 (1H), 7,30 (1H), 7,49 (1H), 8,16-8,29 (1H), 11,86 (1H).
Ejemplo 201 Preparacion de 6,6-dimetil-2-[3-(metilsulfanil)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000182_0003
Sfntesis del Ejemplo 201
Intermedio 1-2-32
Figure imgf000182_0004
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (300 mg, 1,09 mmol) y [3-(metilsulfanil)piridin-4-il]metanamina (202 mg, 1,31 mmol) en DMA (4 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 130 °C durante 60 min usando un microondas. Se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el intermedio 1-2-32 (155 mg, 35 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,98 (6 H), 2,39 (2H), 2,60 (3H), 2,64 (2H), 4,77 (2H), 7,19-7,27 (1H), 7,32 (1H), 7,34-7,43 (2H), 7,43-7,49 (2H), 8,44 (1H), 8,57 (1H), 13,86 (1H), 14,57 (1H).
Figure imgf000183_0001
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-32 (150 mg, 364 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 15 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,06 (6 H), 2,23 (2H), 2,45 (3H), 2,69 (2H), 6,42-6,54 (3H), 6,85-6,94 (2H), 7,14 (1H), 7,21 (1H), 8,22 (1H), 8,44 (1H), 11,49 (1H).
Ejemplo 202 Preparacion de {4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-3-il}(metil)sulfoniumolato
Figure imgf000183_0002
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-32 (150 mg, 364 pmol) dio el producto deseado (56 mg, 39 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,07 (6 H), 2,17-2,29 (2H), 2,59 (3H), 2,67-2,80 (2H), 6,41-6,48 (2H), 6,53 (1H), 6,90-6,98 (2H), 7,36 (1H), 7,41 (1H), 8,65 (1H), 8,93 (1H), 11,86 (1H).
Ejemplo 203 Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000183_0003
Sfntesis del Ejemplo 203
Intermedio 1-2-33
Figure imgf000184_0001
Una solucion del intermedio 1-1-14 (2,025 g, 5,72 mmol), 2-amino-4-(aminometil)piridina (845 mg, 6,9 mmol) y DBU (427 pl, 2,86 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 100 ml) se calento a reflujo durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 pm 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 %; Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente; 0-8 min B al 50-78 %: Flujo: 70 ml/min) para dar el intermedio 1-2-33 (684 mg, 26 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,98 (5H), 2,40 (2H), 2,66 (2H), 4,65 (2H), 6,02 (2H), 6,37 (1H), 7,35 (1H), 7,41 (1H), 7,89 (1H).
Figure imgf000184_0002
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-33 (595 mg, 1,3 mmol) dio el producto deseado (110 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,05 (5H), 2,20 (2H), 2,72 (2H), 5,76 (2H), 6,49 (1H), 6,61 (1H), 6,63-6,74 (2H), 6,95 (1H), 7,52 (1H), 7,80 (1H), 11,70 (1H).
Ejemplo 204 Preparacion de 2-{2-[(1-bencil-1H-pirazol-4-il)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000184_0003
Sfntesis del Ejemplo 204
Intermedio 1-10-1
Figure imgf000184_0004
Una mezcla de 2-fluoro-4-cianopiridina (535 mg, 4,4 mmol), 1-bencil-1H-pirazol-4-amina (759 mg, 4,4 mmol) y DIPEA (763 pl, 4,4 mmol) en THF (3 ml) se calento a 120 °C durante 16 h en un tubo cerrado hermeticamente. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-10-1 (164 mg, 14 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 5,30 (2H), 6,93 (1H), 6,97 (1H), 7,19-7,25 (2H), 7,25-7,31 (1H), 7,31-7,37 (2H), 7,51 (1H), 8,10 (1H), 8,28 (1H), 9,38 (1H).
Intermedio 1-11-1
Figure imgf000185_0001
A una solucion del intermedio 1-10-1 (160 mg, 581 pmol) en NH3 7 M en MeOH (3,3 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 171 mg, 2,9 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (2,86 MPa (28,6 bar) durante 20 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el producto intermedio 1-11-1 (153 mg, 94 %) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 3,61 (2H), 5,27 (2H), 6,57 (1H), 6,63 (1H), 7,19-7,24 (2H), 7,24-7,30 (1H), 7,30-7,37 (2H), 7,37-7,46 (1H), 7,96 (1H), 8,04 (1H), 8,74 (1H).
Intermedio 1-2-34
Figure imgf000185_0002
Una solucion del intermedio 1-1-1 (123 mg, 447 pmol) y del intermedio 1-11-1 (150 mg, 537, pmol) en DMA (2,5 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 130 °C durante 60 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el intermedio 1-2-34 (62 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,98 (6 H), 2,40 (2H), 2,61-2,68 (2H), 4,73 (2H), 5,27 (2H), 6,55-6,63 (2H), 6,92 (1H), 7,16-7,29 (4H), 7,29-7,35 (2H), 7,36-7,42 (2H), 7,42-7,49 (3H), 8,05 (1H), 8,08 (1H), 8,98 (1H), 14,21 (1H), 14,77 (1H).
Figure imgf000185_0003
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-34 (62 mg, 116 pmol) dio el producto deseado (17 mg, 28 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,06 (5H), 2,21 (2H), 2,73 (2H), 5,24 (2H), 6,50-6,64 (3H), 6,77-6,88 (2H), 7,01 (2H ), 7 ,14 -7 ,24 (2H ), 7 ,24 -7 ,37 (5H ), 7,81 (1H ), 7 ,96 (1H ), 8 ,62 (1H ), 11 ,72 (1H).
Ejemplo 205 Preparacion de 6,6-dimetil-2-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000186_0001
Sfntesis del Ejemplo 205
Intermedio 1-10-2
Figure imgf000186_0002
Una mezcla de 2-fluoro-4-cianopiridina (549 mg, 4,5 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (437 mg, 4,5 mmol) y DIPEA (784 pl, 4,5 mmol) en THF (3 ml) se calento a 120 °C durante 16 h en un tubo cerrado hermeticamente. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-10-2 (196 mg, 22 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 3,80 (3H), 6,93 (1H), 6,96 (1H), 7,40-7,51 (1H), 7,96 (1H), 8,25-8,33 (1H), 9,30 (1H).
Intermedio 1-11-2
Figure imgf000186_0003
A una solucion del intermedio 1-10-2 (190 mg, 954 pmol) en NH3 7 M en MeOH (5,5 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 196 mg, 3,3 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (2,86 MPa (28,6 bar)) durante 20 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el intermedio 1-11-2 (194 mg, 100 %) que se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,82 (2H), 3,61 (2H), 3,72-3,86 (3H), 6,57 (1H), 6,62 (1H), 7,31-7,42 (1H), 7,91 (1H), 7,97 (1H), 8 , 66 (1H).
Figure imgf000186_0004
Una solucion del intermedio 1-1-1 (219 mg, 795 pmol) y el intermedio 1-11-2 (194 mg, 954 pmol) en DMA (2,5 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 130 °C durante 60 min usando un microondas. Se filtro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el intermedio 1-2-35 (92 mg, 24 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,96-1,02 (6 H), 2,41 (2H), 2,65-2,72 (3H), 3,79 (3H), 4,73 (2H), 6,54-6,64 (2H), 7,20-7,29 (1H), 7,36-7,44 (3H), 7,44-7,50 (2H), 7,92 (1H), 8,06-8,14 (1H), 8,90 (1H), 14,11-14,31 (1H), 14,77 (1H).
Figure imgf000187_0001
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-35 (92 mg, 201 pmol) dio el producto deseado (25 mg, 28 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,06 (6 H), 2,21 (2H), 2,73 (2H), 3,74 (3H), 6,54-6,65 (3H), 6,78 (1H), 6,83 (1H), 7,04 (2H), 7,25 (1H), 7,32 (1H), 7,59 (1H), 7,97 (1H), 8,50 (1H), 11,71 (1H).
Ejemplo 206 Preparacion de 2'-(2-aminopiridin-4-il)-3'-(fenilamino)-1',7'-dihidroespiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
Figure imgf000187_0002
Sfntesis del Ejemplo 206
Intermedio 1-2-36
Figure imgf000187_0003
Una solucion del intermedio 1-1-23 (2,74 g, 10 mmol) y 2-amino-4-(aminometil)piridina (1,48 g, 12 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 50 ml) se calento a reflujo durante 16 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-36 ( 1 , 01 g, 27 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,35-0,48 (4H), 2,37-2,43 (2H), 2,64-2,77 (2H), 4,58 (2H), 6,02 (2H), 6,35 (1H), 6,43 (1H), 7,18-7,34 (1H), 7,35-7,48 (4H), 7,88 (1H), 14,00-14,18 (1H), 14,70 (1H).
Figure imgf000187_0004
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-36 (1,01 g, 2,6 mmol) dio el producto deseado (226 mg, 25 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,37-0,54 (4H), 2,22 (2H), 2,73 (2H), 3,17 (2H), 5,99 (2H), 6,55-6,67 (4H), 6,74 (1H), 7,03 (2H), 7,31 (1H), 7,76 (1H), 11,75 (1H).
Ejemplo 207 Preparacion de 2'-(2-fluoropiridin-4-il)-3'-(fenilamino)-1',7'-dihidroespiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
Figure imgf000188_0001
Sfntesis del Ejemplo 207
Intermedio 1-2-37
Figure imgf000188_0002
Una solucion del intermedio 1-1-23 (400 mg, 1,5 mmol) y 2-fluoro-4-(aminometil)piridina (370 mg, 2,9 mmol) en DMA (2 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C durante 90 min usando un microondas. Se filtro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el intermedio 1-2-37 (46 mg, 8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,32-0,48 (4H), 2,40 (2H), 2,67 (2H), 4,83 (2H), 7,14 (1H), 7,20-7,28 (1H), 7,33 (1H), 7,35-7,44 (2H), 7,44-7,50 (2H), 8,27 (1H), 13,69 (1H), 14,44 (1H).
Figure imgf000188_0003
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-37 (46 mg, 121 pmol) dio el producto deseado (4,8 mg, 11 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,37-0,47 (2H), 0,47-0,59 (2H), 2,25 (2H), 2,77 (2H), 6,61 (2H), 6 , 66 (1H), 7,07 (2H), 7,13 (1H), 7,42 (1H), 7,57 (1H), 8,07 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 208 Preparacion de 2'-(3-fluoropiridin-4-il)-3'-(fenilamino)-1',7'-dihidroespiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
Figure imgf000188_0004
Sfntesis del Ejemplo 207
Intermedio 1-2-38
Figure imgf000189_0001
Una solucion del intermedio 1-1-23 (250 mg, 92 pmol) y 3-fluoro-4-(aminometil)piridina (231 mg, 1,8 mmol) en DMA (5 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C durante 90 min usando un microondas. Se filtro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el intermedio 1-2-38 (47 mg, 13 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,42 (4H), 2,41 (2H), 2,73 (2H), 4,85 (2H), 7,20-7,28 (1H), 7,35-7,42 (2H), 7,42-7,52 (3H), 8,48 (1H), 8,60 (1H), 13,76 (1H), 14,48 (1H).
Figure imgf000189_0002
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-38 (47 mg, 123 pmol) dio el producto deseado (9,7 mg, 23 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,38-0,58 (4H), 2,26 (2H), 2,76 (2H), 6,50-6,66 (3H), 6,94-7,05 (2H), 7,40 (1H), 7,57 (1H), 8,24 (1H), 8,49 (1H), 11,64 (1H).
Ejemplo 209 Preparacion de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000189_0003
Sfntesis del Ejemplo 209
Intermedio 1-2-39
Figure imgf000189_0004
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (1685 mg, 6,1 mmol) y 2,6-dimetil-4-(aminometil)piridina (1 g, 7,3 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 100 ml) se calento a reflujo durante 16 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice seguido por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 pm 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 %; Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente; 0-0,5 min B al 45 % B (25 a 70 ml/Min), despues 0,51-5,5 min B al 45-65 %: Flujo: 70 ml/min) para dar el intermedio 1-2-39 (84 mg, 3 %)
R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d6 ), d [ppm ]= 0 ,93 -1 ,09 (6H ), 2 ,33 -2 ,45 (8H ), 2 ,66 (2H ), 4 ,75 (2H ), 7,01 (2H ), 7 ,19 -7 ,27 (1H ), 7 ,38 (2H ), 7 ,45 (2H ), 14,08 (1H ), 14 ,69 (1H ).
Figure imgf000190_0001
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-39 (77 mg, 196 pmol) dio el producto deseado (25 mg, 36 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,02-1,09 (6 H), 2,23 (2H), 2,24-2,30 (6 H), 2,73 (2H), 6,55 (2H), 6,61 (1H), 6,98-7,07 (2H), 7,14 (2H), 7,37 (1H), 11,74 (1H).
Ejemplo 210 Preparacion de 2-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahid ro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000190_0002
Sfntesis del Ejemplo 210
Intermedio 1-11-3
Figure imgf000190_0003
A una solucion de 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-8-carbonitrilo (500 mg, 2,9 mmol) en NH37 M en MeOH (16,7 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 429 mg, 7,3 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (2,55 MPa (25,5 bar)) durante 20 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el intermedio 1-11-3 (cuantitativo) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d), d [ppm]= 1,43 (2H), 3,76-3,90 (2H), 4,25-4,39 (2H), 4,44 (2H), 6,89 (1H), 7,71-7,88 (1H).
Intermedio 1-2-40
Figure imgf000190_0004
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (984 mg, 3,6 mmol) y el intermedio 1-11-3 (540 mg, 3,2 mmol) en DMA (10 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 130 °C durante 120 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-40 (476 mg, 35 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,00 (6 H), 2,39 (2H), 2,70 (2H), 4,31 (2H), 4,37-4,47 (2H), 4,71 (2H), 6,96 (1H), 7,18-7,27 (1H), 7,38 (2H), 7,44 (2H), 7,76 (1H), 14,00 (1H), 14,66 (1H).
Figure imgf000191_0001
Usando el procedimiento F1 a 50 °C mas DBU (116 pi, 774 pmol) y el intermedio 1-2-40 (82 mg, 194 pmol) dio el producto deseado (7 mg, 8 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,04-1,11 (6 H), 2,23 (2H), 2,74 (2H), 4,09-4,21 (2H), 4,22-4,33 (2H), 6,43­ 6,63 (3H), 6,93-7,03 (3H), 7,41 (1H), 7,54 (1H), 11,31 (1H).
Ejemplo 211 Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000191_0002
Sfntesis del Ejemplo 211
Intermedio 1-2-41
Figure imgf000191_0003
Una solucion del Intermedio 1-1-7 (1 g, 3,8 mmol) y 2-amino-4-(aminometil)piridina (557 mg, 4,5 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 120 ml) se calento a reflujo en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A durante 72 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-41 (410 mg, 28 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,80 (2H), 2,42-2,48 (2H), 2,75 (2H), 4,62 (2H), 6,01 (2H), 6,37 (1H), 6,45 (1H), 7,18-7,25 (2H), 7,43 (2H), 7,88 (1H), 13,83 (1H), 14,60 (1H).
Figure imgf000191_0004
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-41 (195 mg, 1,1 mmol) dio el producto deseado (145 mg, 38 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,96-2,09 (2H), 2,23-2,36 (2H), 2,82 (2H), 5,92 (2H), 6,49-6,61 (3H), 6,71 (1 H), 6 ,82-6 ,91 (2H ), 7 ,27 (1H), 7 ,76 (1H ), 11 ,73 (1H).
Ejemplo 212 Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3,4-difluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000192_0001
Sfntesis del Ejemplo 212
Intermedio 1-2-42
Figure imgf000192_0002
Una solucion del Intermedio 1-1-8 (1 g, 356 mmol) y 2-amino-4-(aminometil)piridina (522 mg, 4,2 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1,40 ml) se calento a reflujo en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A durante 24 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-42 (595 mg, 41 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,66-1,89 (2H), 2,43-2,48 (2H), 2,76 (2H), 4,63 (2H), 6,00 (2H), 6,37 (1H), 6,41-6,51 (1H), 7,20 (1H), 7,35-7,52 (1H), 7,62-7,74 (1H), 7,82-7,96 (1H), 13,73 (1H), 14,71 (1H)
Figure imgf000192_0003
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-42 (590 mg, 1,5 mmol) dio el producto deseado (241 mg, 42 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,93-2,15 (2H), 2,27-2,38 (2H), 2,83 (2H), 5,90 (2H), 6,26-6,37 (1H), 6,45 (1H), 6,54-6,63 (1H), 6,71 (1H), 6,97-7,16 (1H), 7,48 (1H), 7,77-7,86 (1H), 11,76 (1H)
Ejemplo 213 Preparacion de 2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000193_0001
Sfntesis del Ejemplo 213
Intermedio 1-2-43
Figure imgf000193_0002
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (250 mg, 908 pmol) y 2-fluoro-4-(aminometil)piridina (229 mg, 1,8 mmol) en DMA (2 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C durante 90 min usando un microondas. Se filtro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el intermedio 1-2-43 (59 mg, 17 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,93-1,02 (5H), 2,38 (2H), 2,63 (2H), 4,91 (2H), 7,15 (1H), 7,19-7,28 (1H), 7,31-7,43 (3H), 7,47 (2H), 8,28 (1H), 13,82 (1H), 14,51 (1H).
Figure imgf000193_0003
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-43 (59 mg, 154 pmol) dio el producto deseado (4,1 mg, 8 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 6,59 (2H), 6,65 (1H), 7,06 (2H), 7,15 (1H), 7,43 (1H), 7,54 (1H), 8,07 (1H), 11,97 (1H).
Ejemplo 214 Preparacion de 2-(2,3-dicloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000193_0004
Sfntesis del Ejemplo 214
Intermedio 1-2-44
Figure imgf000194_0001
Una solucion del intermedio 1-1-1 (3,37 g, 12,3 mmol) y 2,3-dicloro-4-(aminometil)piridina (2,18 g, 10,2 mmol) con DBU (1,53 ml, 12,2 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 100 ml) se calento a reflujo durante 96 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-44 (541 mg, 12 %) y purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar Ejemplo 214 (63 mg, 1 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,96-1,04 (6 H), 2,38 (2H), 2,64 (2H), 4,92 (2H), 7,20-7,26 (1H), 7,39 (2H), 7,45-7,52 (3H), 8,44 (1H), 13,62 (1H), 14,41 (1H).
Ejemplo 214: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (7H), 2,26 (2H), 2,73 (2H), 6,51 (2H), 6,56 (1H), 6,88-6,99 (2H), 7,32 (1H), 7,53 (1H), 8,20 (1H), 11,64 (1H).
Ejemplo 215 Preparacion de 2-(2,5-dicloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000194_0002
Una solucion del intermedio 1-1-1 (2,97 g, 10,9 mmol) y clorhidrato de 2,5-dicloro-4-(aminometil)piridina (1,92 g, 9 mmol) con DBU (1,35 ml, 9 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 140 ml) se calento a reflujo durante 96 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se anadio una porcion adicional de DBU (670 pl, 4,5 mmol) y se calento como anteriormente durante 24 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (1169 mg, 29 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,27 (2H), 2,73 (2H), 6,48-6,62 (3H), 6,95 (2H), 7,40 (1H), 7,58 (1H), 8,39 (1H), 11,65 (1H).
Ejemplo 216 Preparacion de 2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000194_0003
Sfntesis del Ejemplo 216
Intermedio 1-2-45
Figure imgf000195_0001
Una solucion del intermedio 1-1-1 (3,4 g, 12,4 mmol) y 2,6-dicloro-4-(aminometil)piridina (2 g, 11,3 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 150 ml) se calento a reflujo durante 72 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-45 (2550 mg, 52 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,95-1,03 (7H), 2,37 (2H), 2,60 (2H), 4,87 (2H), 7,19-7,29 (1H), 7,40 (2H), 7,50 (2H), 7,54 (2H), 13,47 (1H), 14,35 (1H).
Figure imgf000195_0002
Usando el procedimiento F1, intermedio 1-2-45 (2,41 g, 5,5 mmol) dio el producto deseado (460 mg, 21 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,02-1,11 (6 H), 2,26 (2H), 2,75 (2H), 6,61 (2H), 6,70 (1H), 7,09 (2H), 7,50 (2H), 7,69 (1H), 12,02 (1H).
Ejemplo 217 Preparacion de 2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000195_0003
Sfntesis del Ejemplo 217
Intermedio 1-2-46
Figure imgf000195_0004
Una solucion del intermedio 1-1-5 (3,07 g, 12,4 mmol) y 2,6-dicloro-4-(aminometil)piridina (2 g, 11,3 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 150 ml) se calento a reflujo durante 72 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-46 (2460 mg, 54 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,81 (2H), 2,44 (2H), 2,69 (2H), 4,83 (2H), 7,20-7,28 (1H), 7,35-7,44 (2H), 7,47-7,54 (2H), 7,56 (2H), 13,09 (1H), 14,24 (1H).
Figure imgf000196_0001
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-46 (2,4 g, 5,9 mmol) dio el producto deseado (850 mg, 39 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,14 (2H), 2,29-2,41 (2H), 2,87 (2H), 6,62 (2H), 6,71 (1H), 7,10 (2H), 7,48 (2H), 7,70 (1H), 12,06 (1H).
Ejemplo 218 Preparacion de 2-(2,5-difluoropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000196_0002
Sfntesis del Ejemplo 218
Intermedio 1-2-47
Figure imgf000196_0003
A una suspension de clorhidrato de 2,5-difluoro-4-(aminometil)piridina (141 mg, 781 pmol) en EtOH (10 ml) se le anadio Amberlyst 21 (381 mg) y se agito a TA durante 1 h. La reaccion se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en EtOH:EtOAc (1:1,4 ml) y a esta se le anadio el intermedio 1-1-5 (193 mg, 781 pmol) y la reaccion se calento sin agitacion a reflujo durante 120 h con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-47 (101 mg, 33 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,82 (2H), 2,40-2,46 (2H), 2,76 (2H), 4,89 (2H), 7,20-7,29 (2H), 7,34-7,43 (2H), 7,49 (2H), 8,29 (1H), 13,19 (1H), 14,27 (1H).
Figure imgf000196_0004
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-47 (95 mg, 254 pmol) dio el producto deseado (63 mg, 68 %) despues de la cromatograffa de sflice y HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,06 (2H), 2,33-2,43 (2H), 2,87 (2H), 6,54-6,69 (3H), 6,98­ 7,07 (3H), 7,68 (1H), 8,12-8,18 (1H), 11,68 (1H).
Ejemplo 219 Preparacion de 2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000197_0001
Sfntesis del Ejemplo 219
Intermedio 1-2-48
Figure imgf000197_0002
Una mezcla de clorhidrato de 2-cloro-3-fluoro-4-(aminometil)piridina (150 mg, 761 pmol) en NH3 en dioxano (4,6 ml) se agito a TA durante 30 min, se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en DMA (2,5 ml) y se anadio el intermedio 1-1-1 (420 mg, 1,5 mmol) en DMA (2 ml) y se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 130 °C durante 30 min usando un microondas. Se filtro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2­ 48 ( 66 mg, 21 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,99 (6 H), 2,38 (2H), 2,67 (3H), 4,96 (2H), 7,20-7,28 (1H), 7,35-7,44 (2H), 7,44-7,52 (3H), 8,33 (1H), 13,75 (1H), 14,47 (1H).
Figure imgf000197_0003
A una solucion del intermedio 1-2-48 (51 mg, 122 pmol) en MeOH (5,1 ml) se le anadio urea peroxido de hidrogeno (17,2 mg, 183 pmol) y se agito a 50 °C durante 16 h. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) dio el producto deseado (28 mg, 60 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,26 (2H), 2,75 (2H), 6,53-6,59 (2H), 6,62 (1H), 6,96-7,07 (2H), 7,39 (1H), 7,64 (1H), 8,06 (1H), 11,70 (1H).
Ejemplo 220 Preparacion de 2-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000197_0004
Sfntesis del Ejemplo 220
Intermedio 1-2-49
Figure imgf000198_0001
Una mezcla de clorhidrato de 2-cloro-5-fluoro-4-(aminometil)piridina (150 mg, 761 pmol) en NH3 en dioxano (4,6 ml) se agito a TA durante 30 min, se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en DMA (2,5 ml) y se anadio el intermedio 1-1-1 (420 mg, 1,5 mmol) en DMA (2 ml) y se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 130 °C durante 30 min usando un microondas. Se filtro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2­ 49 (93 mg, 29 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,98-1,02 (6 H), 2,38 (2H), 2,64-2,73 (2H), 4,90 (2H), 7,19­ 7,28 (1H), 7,35-7,43 (2H), 7,48 (2H), 7,57 (1H), 8,50 (1H), 13,54 (1H), 14,39 (1H).
Figure imgf000198_0002
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-49 (85 mg, 203 pmol) dio el producto deseado (26 mg, 33 %) despues de la cromatograffa de sflice y HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,27 (2H), 2,76 (2H), 6,59 (2H), 6,62-6,68 (1H), 6,98-7,07 (2H), 7,43 (1H), 7,68 (1H), 8,34 (1H), 11,65 (1H).
Ejemplo 221 Preparacion de 2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000198_0003
Sfntesis del Ejemplo 221
Intermedio 1-2-50
Figure imgf000198_0004
Una solucion del intermedio 1-1-1 (500 mg, 1,8 mmol) y 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metanamina (538 mg, 3,6 mmol) en DMA (10 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C durante 90 min usando un microondas. Se filtro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 pm 100x30 mm; Disolvente A: Agua HCO2 H al 0,1 %; Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente; 0,00-0,50 min B al 31 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 31-44 %: Flujo: 70 ml/min) para dar el intermedio 1-2-50 (199 mg, 27 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,91-1,03 (6 H), 2,39 (2H), 2,79 (2H), 5,15 (2H), 7,16-7,29 (2H), 7,33-7,51 (4H), 8,37 (1H), 8,49 (1H), 13,20 (1H), 14,15 (1H), 14,66 (1H).
Figure imgf000199_0001
A una solucion del intermedio 1-2-50 (70 mg, 173 pmol) en MeOH (5,1 ml) se le anadio urea peroxido de hidrogeno (24,4 mg, 259 pmol) y se agito a 50 °C durante 16 h. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (47 mg, 73 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,09 (6 H), 2,27 (2H), 2,85 (2H), 6,51-6,68 (3H), 7,02 (2H), 7,23 (1H), 8,17 (1H), 8,57 (1H), 8,72 (1H), 11,89 (1H), 13,31 (1H).
Ejemplo 222 Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000199_0002
Sfntesis del Ejemplo 222
Intermedio 1-2-51
Figure imgf000199_0003
Una solucion del intermedio 1-1-12 (1 g, 3,1 mmol) y 2-amino-4-(aminometil)piridina (454 mg, 3,7 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 120 ml) se calento a reflujo durante 72 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-51 (649 mg, 49 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,85 (3H), 0,84 (3H), 1,52 (1H), 1,60-1,78 (1H), 2,21-2,48 (4H), 2,86 (1H), 4,59-4,73 (2H), 6,00 (2H), 6,38 (1H), 6,42-6,49 (1H), 7,12-7,23 (1H), 7,36-7,51 (1H), 7,67 (1H), 13,86 (1H), 14,74 (1H).
Figure imgf000200_0001
Usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-51 (630 mg, 1,5 mmol) dio el producto deseado (221 mg, 38 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,94 (3H), 0,93 (3H), 1,65 (1H), 1,99 (1H), 2,16-2,31 (2H), 2,60 (1H), 2,88 (1H), 5,91 (2H), 6,27-6,35 (1H), 6,44 (1H), 6,55-6,61 (1H), 6,71 (1H), 7,06 (1H), 7,48 (1H), 7,80 (1H), 11,75 (1H).
Ejemplo 223 Preparacion de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000200_0002
Sfntesis del Ejemplo 223
Intermedio 1-11 -4
Figure imgf000200_0003
A una solucion de 2-aminopirimidina-4-carbonitrilo (1 g, 8,3 mmol) en NH3 7 M en MeOH (25,5 ml) se le anadio mquel Raney (50 % humedo, 1,955 g, 33 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (3,25 MPa (32,5 bar)) durante 22 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el intermedio 1-11-4 (954 mg, 92 %) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 3,55 (2H), 6,34-6,54 (2H), 6,63 (1H), 8,09-8,21 (1H).
Intermedio 1-2-52
Figure imgf000200_0004
Una solucion del intermedio 1-1-1 (1,76 g, 6,4 mmol) y intermedio 1-11-4 (954 mg, 7,7 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 80 ml) se calento a reflujo durante 72 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el intermedio 1-2-52 (275 mg, 11 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,99 (5H), 2,38 (2H), 2,65-2,70 (2H), 4,64 (2H), 6,55 (1H), 6,64 (2H), 7,17-7,26 (1H), 7,37 (2H), 7,45 (2H), 8,23 (1H), 13,98 (1H), 14,65 (1H).
Figure imgf000201_0001
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-52 (255 mg, 668 pmol) dio el producto deseado ( 68 mg, 29 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,24 (2H), 2,75 (2H), 6,45 (2H), 6,65 (1H), 6,69 (1H), 6,75 (2H), 7,07 (2H), 8,08 (1H), 8,62 (1H), 11,70 (1H).
Ejemplo 224 Preparacion de 2-(6-aminopirimidin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000201_0002
Sfntesis del Ejemplo 224
Intermedio 1-2-53
Figure imgf000201_0003
A una suspension de clorhidrato de 6-(aminometil)pirimidin-4-amina (1,47 g, 7,5 mmol) en EtOH (100 ml) se le anadio Amberlyst 21 (5 g) y se agito a TA durante 1 h. La reaccion se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en EtOH:EtOAc (1:1,50 ml) y a esta se le anadio el intermedio 1-1-1 (896 mg, 3,3 mmol) y la reaccion se calento sin agitacion a reflujo durante 24 h con tamices moleculares de 4A. Se anadio DBU (243 pl, 1,63 mmol) y se calento durante 72 h a reflujo. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el intermedio 1-2-53 ( 161 mg, 13 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,00 (6 H), 2,40 (2H), 2,65-2,74 (2H), 3,17 (2H), 4,63 (2H), 6,39 (1H), 6,97 (2H), 7,16-7,27 (1H), 7,38 (2H), 7,45 (2H), 8,32 (1H), 14,13 (1H), 14,73 (1H).
Figure imgf000201_0004
A una mezcla del intermedio 1-1-1 (924 mg, 3,4 mmol), clorhidrato de 6-(aminometil)pirimidin-4-amina (794 mg, 4 mmol) y DBU (1,2 ml, 8 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1,50 ml) se calento sin agitacion a reflujo durante 24 h con ta m ic e s m o le cu la re s de 4A. Se co n ce n tro y se pu rifico po r H P LC p re pa ra tiva (C o lum n a : X B rid g e C 18 5 pm 100x30 m m ; D iso lve n te A: A g u a N H 4O H al 0 ,2 %; D iso lve n te B: A ce to n itr ilo ; G rad ien te ; 0 ,00 -0 ,50 m in B al 30 % (25 -> 70 m l/m in ), 0 ,51 -5 ,50 m in B al 30 -40 %: F lujo: 70 m l/m in ) para d a r el p ro du c to d e se a d o (93 mg, 8 %).
Como alternativa, usando el procedimiento F1: El intermedio 1-2-53 (115 mg, 301 pmol) dio el producto deseado (39 mg, 37 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,04 (6 H), 2,20 (2H), 2,72 (2H), 6,44 (1H), 6,58-6,71 (5H), 7,07 (2H), 7,77 (1H), 8,31 (1H), 11,82 (1H).
Ejemplo 225 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
Figure imgf000202_0001
A una solucion del Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de propanoflo (27,5 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio cloruro de propanoflo adicional (27,5 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 72 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (24 mg, 41 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (3H), 1,98-2,10 (2H), 2,29-2,41 (4H), 2,85 (2H), 6,50­ 6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,13 (1H), 7,36 (1H), 8,05 (1H), 8,25 (1H), 10,27 (1H), 11,90 (1H).
Ejemplo 226 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}butanamida
Figure imgf000202_0002
A una solucion del Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de butanoflo (32 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado ( 8 mg, 13 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,90 (3H), 1,59 (2H), 1,98-2,17 (2H), 2,26-2,39 (4H), 2,86 (2H), 6,52-6,64 (3H), 6,97-7,05 (2H), 7,14 (1H), 7,36 (1H), 8,06 (1H), 8,24 (1H), 10,26 (1H), 11,90 (1H).
Ejemplo 227 Preparacion de 2,2-dimetil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
Figure imgf000202_0003
A una solucion del Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de 2,2-dimetilpropanoflo (39 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio cloruro de 2,2-dimetilpropanoflo adicional (39 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 72 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el p ro d u c to d e se a d o (20 mg, 32 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,18-1,28 (8 H), 2,05 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 6,53-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,16 (1H), 7,37 (1H), 8,07 (1H), 8,17-8,20 (1H), 9,60 (1H), 11,89 (1H).
Ejemplo 228 Preparacion de 1-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000203_0001
A una solucion del Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de 1-metilciclopropanocarbonilo (37 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio cloruro de 1-metilciclopropanocarbonilo adicional (37 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 72 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (21 mg, 33 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,61-0,70 (2H), 1,06-1,15 (2H), 1,36-1,43 (3H), 1,99-2,09 (2H), 2,27-2,38 (2H), 2,85 (2H), 6,52-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,16 (1H), 7,36 (1H), 8,08 (1H), 8,12-8,16 (1H), 9,34 (1H), 11,88 (1H).
Ejemplo 229 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclobutanocarboxamida
Figure imgf000203_0002
A una solucion del Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de ciclobutanocarbonilo (36 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (18 mg, 29 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,74-2,00 (2H), 2,00-2,14 (4H), 2,14-2,29 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 6,45-6,73 (3H), 7,01 (2H), 7,13 (1H), 7,37 (1H), 8,04 (1H), 8,26 (1H), 10,14 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 230 Preparacion de 2-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
Figure imgf000203_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 16 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,05 (2H), 2,33 (2H), 2,73 (1H), 2,85 (2H), 6,51­ 6,64 (3H), 6,96-7,05 (2H), 7,13 (1H), 7,38 (1H), 8,05 (1H), 8,25 (1H), 10,29 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 231 P rep a ra c ion de 2 -c ic lo p ro p il-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}ace ta m ida
Figure imgf000204_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (29 mg, 44 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,11-0,25 (2H), 0,41-0,52 (2H), 0,97-1,12 (1H), 1,98-2,11 (2H), 2,26 (2H), 2,33 (2H), 2,79-2,92 (2H), 6,52-6,63 (3H), 6,96-7,05 (2H), 7,14 (1H), 7,37 (1H), 8,03-8,08 (1H), 8,25­ 8,30 (1H), 10,21 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 232 Preparacion de 2,2-dimetil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000204_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (46 mg, 35 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,79 (1H), 0,97 (1H), 1,13 (5H), 1,85 (1H), 1,98-2,16 (2H), 2,32 (2H), 2,85 (2H), 6,50-6,66 (3H), 6,95-7,04 (2H), 7,13 (1H), 7,37 (1H), 8,06 (1H), 8,22 (1H), 10,45 (1H), 11,88 (1H).
Ejemplo 233 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-fenilacetamida
Figure imgf000204_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (41 mg, 34 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d6 ), D e sp la za m ie n to [pp m ]= 2 ,01 -2 ,12 (2H ), 2 ,30 -2 ,39 (2H ), 2 ,43 (2H ), 2 ,85 -2 ,92 (2H ), 6,21 (1H), 6 ,62 -6 ,70 (3H ), 7 ,08 (2H ), 7 ,19 -7 ,30 (2H ), 7 ,53 -7 ,64 (1H ), 8 ,10 (1H ), 12 ,12 (1H).
Ejemplo 234 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}b u t-3 - in a m id a
Figure imgf000205_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (41 mg, 34 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,01-2,12 (2H), 2,30-2,39 (2H), 2,43 (2H), 2,85-2,92 (2H), 6,21 (1H), 6,62-6,70 (3H), 7,08 (2H), 7,19-7,30 (2H), 7,53-7,64 (1H), 8,10 (1H), 12,12 (1H).
Ejemplo 235 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-fenilpropanamida
Figure imgf000205_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,10 (2H), 2,33 (2H), 2,63-2,75 (2H), 2,80-2,96 (4H), 6,51-6,65 (3H), 6,96-7,06 (2H), 7,11-7,22 (2H), 7,22-7,33 (4H), 7,38 (1H), 8,06 (1H), 8,26 (1H), 10,36 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 236 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-4-fenilbutanamida
Figure imgf000205_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d6 ), D e sp la za m ie n to [pp m ]= 1,86 (2H ), 1 ,98 -2 ,12 (2H), 2 ,33 (2H ), 2 ,39 (2H ), 2 ,56 -2 ,62 (2H ), 2 ,86 (2H ), 6 ,49 -6 ,64 (3H ), 7 ,00 (2H ), 7 ,12 -7 ,24 (4H ), 7 ,26 -7 ,35 (2H ), 7 ,38 (1H ), 8 ,06 (1H ), 8 ,25 (1H ), 10 ,32 (1H ), 11 ,92 (1H ).
Ejemplo 237 P rep a ra c ion de 2 -m e til-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}c ic lo p ro p a n o ca rb o xa m id a
Figure imgf000206_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 16 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,65 (1H), 0,95-1,04 (1H), 1,04-1,11 (3H), 1,17-1,30 (1H), 1,74 (1H), 1,99-2,11 (2H), 2,26-2,37 (2H), 2,80-2,90 (2H), 6,50-6,67 (3H), 6,95-7,06 (2H), 7,06-7,19 (1H), 7,33-7,41 (1H), 8,02-8,09 (1H), 8,20-8,24 (1H), 10,47-10,63 (1H), 11,88 (1H).
Ejemplo 238 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}benzamida
Figure imgf000206_0002
Usando el Procedimiento G2: Al Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de benzoflo (36 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio cloruro de benzoflo adicional (36 pl, 314 pmol) y se agito a TA durante 72 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (20 mg, 30 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,10 (2H), 2,28-2,39 (2H), 2,88 (2H), 6,55-6,66 (3H), 7,03 (2H), 7,23 (1H), 7,40 (1H), 7,51 (2H), 7,56-7,63 (1H), 7,98-8,05 (2H), 8,16 (1H), 8,31-8,38 (1H), 10,62 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 239 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-fenilciclopropanocarboxamida
Figure imgf000206_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
R M N 1H (400 MHz, D M S O -d6 ), D e sp la za m ie n to [pp m ]= 1,36 (1H ), 1 ,42 -1 ,53 (1H), 1 ,97 -2 ,10 (2H ), 2 ,24 -2 ,40 (4H), 2 ,86 (2H ), 6 ,48 -6 ,67 (3H ), 7 ,02 (2H ), 7 ,12 -7 ,24 (3H ), 7 ,25 -7 ,34 (2H ), 7 ,39 (1H ), 8 ,06 (1H), 8 ,25 (1H ), 10 ,67 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 240 P rep a ra c ion de N -{4 -[6 ,6 -d im e til-4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-N -m e tila ce ta m id a
Figure imgf000207_0001
Usando el Procedimiento G2: Al Ejemplo 145 (26 mg, 72 pmol) piridina (58 pl, 721 pmol) en THF (2 ml) se le anadio cloruro de acetilo (10,3 pl, 144 pmol) y se agito a TA durante 1 h. Se anadio cloruro de acetilo adicional (10,3 pl, 144 pmol) y se agito a TA durante 120 h. Se anadieron cloruro de acetilo adicional (10,3 pl, 144 pmol) y un cristal de DMAP y se agito a 60 °C durante 4 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (16 mg, 55 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 1,76 (3H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 3,00 (3H), 6,55­ 6 , 66 (3H), 7,05 (2H), 7,33-7,38 (1H), 7,42 (1H), 7,53 (1H), 8,32 (1H), 11,90 (1H).
Ejemplo 241 Preparacion de 2-fluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
Figure imgf000207_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (14 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,45 (1H), 1,52 (1H), 1,94-2,16 (2H), 2,26-2,41 (2H), 2,77­ 2,93 (2H), 6,52-6,69 (3H), 7,01 (2H), 7,21 (1H), 7,40 (1H), 8,11 (1H), 8,20 (1H), 10,34 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 242 Preparacion de 2-fluoro-2-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
Figure imgf000207_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (7 mg, 11 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d6 ), D e sp la za m ie n to [pp m ]= 1,54 (3H ), 1,60 (3H ), 2 ,01 -2 ,10 (2H ), 2 ,30 -2 ,37 (2H ), 2 ,86 (2H ), 6 ,51 -6 ,68 (3H ), 7 ,02 (2H), 7 ,20 -7 ,26 (1H ), 7,41 (1H), 8 ,10 -8 ,15 (2H ), 9 ,65 (1H ), 11 ,93 (1H ).
Ejemplo 243 P rep a ra c ion de 3 -h id ro x i-2 ,2 -d im e til-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}p ro p a n a m id a
Figure imgf000208_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (5 mg, 7 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,05-1,22 (6 H), 1,99-2,12 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 3,50­ 3,56 (2H), 5,65 (1H), 6,52-6,65 (3H), 6,96-7,06 (2H), 7,13 (1H), 7,37 (1H), 8,03 (1H), 8,24 (1H), 9,84 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 244 Preparacion de 2-(metilsulfanil)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000208_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (19 mg, 28 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,08 (2H), 2,14 (3H), 2,28-2,38 (2H), 2,86 (2H), 6,51­ 6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,17 (1H), 7,38 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 10,38 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 245 Preparacion de 2-ciano-2-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
Figure imgf000208_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (10 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,66 (5H), 1,99-2,12 (2H), 2,27-2,40 (2H), 2,78-2,93 (2H), 6,52-6,65 (3H), 6,97-7,06 (2H), 7,23 (1H), 7,43 (1H), 8,06-8,20 (1H), 10,49 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 246 P rep a ra c ion de 1 -c ia n o -N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}c ic lo p ro p a n o ca rb o xa m id a
Figure imgf000209_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (9 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,68 (4H), 1,98-2,12 (2H), 2,27-2,38 (2H), 2,78-2,91 (2H), 6,51-6,66 (3H), 7,02 (2H), 7,22 (1H), 7,41 (1H), 8,04 (1H), 8,13 (1H), 10,10 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 247 Preparacion de 3,3,3-trifluoro-2-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}propanamida
Figure imgf000209_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,34 (2H), 2,05 (2H), 2,30-2,37 (3H), 2,86 (2H), 6,52-6,64 (2H), 6,98-7,05 (2H), 7,19 (1H), 7,41 (1H), 8,10 (1H), 8,22 (1H), 10,76 (1H).
Ejemplo 248 Preparacion de 2-(metilsulfonil)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000209_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (12 mg, 17 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,01-2,10 (2H), 2,30-2,36 (2H), 2,87 (2H), 3,16 (2H), 4,39 (2H), 6,52-6,65 (3H), 7,02 (2H), 7,21 (1H), 7,40 (1H), 8,12 (1H), 8,23 (1H), 10,75 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 249 P rep a ra c ion de re l-(R ,S /S ,R )-2 -flu o ro -N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}c ic lo p ro p a n o ca rb o xa m id a
Figure imgf000210_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto de isomero trans racemico deseado (27 mg, 41 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,15-1,26 (1H), 1,43-1,62 (1H), 1,96-2,12 (2H), 2,26-2,37 (3H), 2,42-2,48 (2H), 2,52-2,59 (2H), 2,84 (2H), 4,68-4,83 (1H), 4,83-4,98 (1H), 6,51-6,63 (3H), 7,01 (2H), 7,15 (1H), 7,37 (1H), 8,09 (1H), 8,16 (1H), 10,79 (1H), 11,89 (1H).
Ejemplo 250 y Ejemplo 251 Separacion de los enantiomeros (R,S/S,R)-2-fluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 249 (16 mg) se purifico por purificacion por HPLC preparativa quiral (Columna: Chiralpak IA 5 p 250x30 mm; Disolvente A: Metanol Dietilamina al 0,1 %; Disolvente B: Etanol; Gradiente: isocratico al 50 % en A: B al 50 %; Flujo: 25 ml/min) dio (Enantiomero 1 Ejemplo 250 - 5 mg, 30 % >95 % e.e).y (Enantiomero 2 Ejemplo 251 -5 mg, 30 % 93 % e.e). Analfticos quirales: Columna: Chiralpak IA 3 p 100x4,6 mm; Disolvente A: Metanol Dietilamina al 0,1 %; Disolvente B: Etanol; Gradiente: isocratico al 50 % en A: B al 50 %; Flujo: 1 ml/min)
Ejemplo 252 Preparacion de rel-(S,S/R,R)-2-fluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000210_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto de isomero cis racemico deseado (25 mg, 37 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,16 (1H), 1,53-1,71 (1H), 1,99-2,10 (2H), 2,13-2,25 (1H), 2,28-2,38 (2H), 2,85 (2H), 6,52-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,14 (1H), 7,37 (1H), 8,07 (1H), 8,25 (1H), 10,69 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 253 Preparacion de (1R,2R)-2-fluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000210_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) con el acido (1R,2R)-2-fluorociclopropanocarboxflico dio el producto cis deseado (59 mg, 45 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,05-1,33 (1H), 1,51-1,73 (1H), 1,96-2,13 (2H), 2,13-2,28 (1H), 2,28-2,37 (2H), 2,77-2,91 (2H), 6,49-6,66 (2H), 6,94-7,07 (2H), 7,14 (1H), 7,37 (1H), 8,07 (1H), 8,25 (1H), 10,71 (1H), 11,94 (1H). Rotacion optica: 10 mg/ ml en DMSO = 43,3°+/-1,81°
Ejemplo 254 Preparacion de (S,R)-N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2 -fluorociclopropanocarboxamida
Figure imgf000211_0001
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (250 mg, 722 pmol) dio el producto trans racemico deseado (181 mg, 58 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 1,20 (1H), 1,44-1,60 (1H), 2,22 (2H), 2,52-2,60 (1H), 2,73 (2H), 4,75 (1H), 4,84-5,01 (1H), 6,49-6,56 (2H), 6,59 (1H), 7,01 (2H), 7,17 (1H), 7,36 (1H), 8,09 (1H), 8,16 (1H), 10,81 (1H), 11,86 (1H).
Ejemplo 255 y Ejemplo 256 Separacion de los enantiomeros (R,S/S,R)-2-fluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 254 (151 mg, 349 pmol) se purifico por HPLC preparativa quiral (Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; Columna: Chiralpak IB 5 pm 250x30 mm; Disolvente A: CO2; Disolvente B: 2-Propanol Dietilamina de 0,2 %; isocratico B al 16 %; Flujo: 100 ml/min; Temperatura: 40 °C; Presion 15 MPa (150 bar)) para dar los dos enantiomeros:
Enantiomero 1 Ejemplo 255 (55 mg, 36 %)
Enantiomero 2 Ejemplo 256 (60 mg, 37 %)
El analisis HPLC quiral se realizo (Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Module; Columna: Chiralpak IB 5 pm 100x4.6 mm; Disolvente A: CO2; Disolvente B: 2-Propanol Dietilamina de 0,2 %; isocratico B al 16 %; Flujo: 4 ml/min; Temperatura: 37,5 °C; Presion 10 MPa (100 bar)).
Enantiomero 1 (Ejemplo 255): Tr 2,89 min (>95 % e.e.)
Enantiomero 2 (Ejemplo 256): Tr 4,28 min (>95 % e.e.)
Ejemplo 257 Preparacion de (R,R)-N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2 -fluorociclopropanocarboxamida
Figure imgf000211_0002
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (250 mg, 722 pmol) dio el producto cis racemico deseado (180 mg, 58 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,00-1,09 (6 H), 1,09-1,27 (1H), 1,55-1,71 (1H), 2,13-2,27 (3H), 2,74 (2H), 4,82-5,07 (1H), 6,49-6,63 (3H), 6,97-7,06 (2H), 7,16 (1H), 7,36 (1H), 8,08 (1H), 8,24 (1H), 10,71 (1H), 11,90 (1H).
Ejemplo 258 y Ejemplo 259 S e p a ra c io n de los e n a n tio m e ro s (R ,R /S ,S )-2 -flu o ro -N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}c ic lo p ro p a n o c a rb o x a m id a
El Ejemplo 257 (151 mg, 349 pmol) se purifico por HPLC preparativa quiral (Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; Columna: Chiralpak IB 5 pm 250x30 mm; Disolvente A: CO2 ; Disolvente B: 2-Propanol Dietilamina de 0,2 %; isocratico B al 16 %; Flujo: 100 ml/min; Temperatura: 40 °C; Presion 15 MPa (150 bar)) para dar los dos enantiomeros:
Enantiomero 1 Ejemplo 258 (50 mg, 33 %)
Rotacion optica: DMSO 2,7 mg/ ml: -31,1° /- 0,58°
Figure imgf000212_0001
Enantiomero 2 Ejemplo 259 (50 mg, 33 %)
Rotacion optica: DMSO 2,5 mg/ ml: 29,7° /- 0,56°
Figure imgf000212_0002
El analisis HPLC quiral se realizo (Instrumento: Agilent: 1260, Aurora SFC-Module; Columna: Chiralpak IB 5 pm 100x4.6 mm; Disolvente A: CO2 ; Disolvente B: 2-Propanol Dietilamina de 0,2 %; isocratico B al 16 %; Flujo: 4 ml/min; Temperatura: 37,5 °C; Presion 10 MPa (100 bar)).
Enantiomero 1 (Ejemplo 258): Tr 2,99 min (>95 % e.e.)
Enantiomero 2 (Ejemplo 259): Tr 4,29 min (>95 % e.e.).
Ejemplo 259
Figure imgf000212_0003
U sa nd o el P ro ce d im ie n to G2: El E je m p lo 122 (100 mg, 289 pm o l) con ac ido (1 R ,2 R )-2 -flu o ro c ic lo p ro p a n o ca rb o x flico d io el p ro du c to de se a d o (47 mg, 38 % ) de sp u e s de la H P LC p re p a ra tiva (p ro ce d im ie n to basico).
R o tac ion op tica : D M S O 3 m g / ml: 20 ,0° /- 0 ,76°.
Ejemplo 260 P rep a ra c ion de 2 ,2 -d iflu o ro -N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}c ic lo p ro p a n o ca rb o xa m id a
Figure imgf000213_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto racemico deseado (16 mg, 24 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,93-2,12 (4H), 2,28-2,37 (2H), 2,85 (2H), 2,94-3,01 (1H), 6,50-6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 8,10 (1H), 8,21 (1H), 10,87 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 261 Preparacion de 1-fluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000213_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (17 mg, 13 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,26-1,37 (2H), 1,37-1,53 (2H), 1,98-2,11 (2H), 2,29-2,37 (2H), 2,86 (2H), 6,56 (2H), 6,59-6,65 (1H), 7,02 (2H), 7,24 (1H), 7,41 (1H), 8,11 (1H), 8,15 (1H), 10,09 (1H), 11,94 (1H)
Ejemplo 262 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-mdol-2-il]piridin-2-il}-2-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000213_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto racemico deseado (46 mg, 32 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,31 (1H), 1,45-1,56 (1H), 1,99-2,11 (2H), 2,15-2,29 (1H), 2,30-2,41 (3H), 2,86 (2H), 6,50-6,66 (3H), 6,96-7,05 (2H), 7,16 (1H), 7,37 (1H), 8,08 (1H), 8,19 (1H), 10,79 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 263 P rep a ra c ion de 3 -flu o ro -2 ,2 -d im e til-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}p ro p a n a m id a
Figure imgf000214_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,25 (6 H), 1,94-2,13 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 4,50 (1H), 4,62 (1H), 6,54-6,66 (3H), 7,02 (2H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 8,09 (1H), 8,16-8,22 (1H), 9,84 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 264 Preparacion de 2-fluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}benzamida
Figure imgf000214_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (13 mg, 19 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,17 (2H), 2,30-2,39 (2H), 2,88 (2H), 6,56-6,66 (2H), 7,03 (2H), 7,22 (1H), 7,28-7,37 (2H), 7,41 (1H), 7,53-7,63 (1H), 7,66 (1H), 8,13 (1H), 8,34 (1H), 10,60 (1H), 11,97 (1H).
Ejemplo 265 Preparacion de 3-fluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}benzamida
Figure imgf000214_0003
Usando el Procedimiento G2: Al Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de 3-fluorobenzoflo (50 mg, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio cloruro de 3-fluorobenzoflo adicional (56 mg, 314 pmol) y se agito a TA durante 72 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol. (32 %), Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 40 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 40-70 %; Flujo: 70 ml/min) para dar el producto deseado (27 mg, 39 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,14 (2H), 2,31-2,41 (2H), 2,88 (2H), 6,56-6,64 (3H), 7,03 (2H), 7,24 (1H), 7,41 (1H), 7,45 (1H), 7,57 (1H), 7,79-7,91 (2H), 8,17 (1H), 8,33 (1H), 10,75 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 266 P rep a ra c ion de 4 -flu o ro -N -{4 -[4 -o xo -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}b e n z a m id a
Figure imgf000215_0001
Usando el Procedimiento G2: Al Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de 3-fluorobenzoflo (50 mg, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio cloruro de 3-fluorobenzoflo adicional (56 mg, 314 pmol) y se agito a TA durante 72 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol. (32 %), Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 40 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 40-70 %; Flujo: 70 ml/min) para dar el producto deseado (24 mg, 33 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,13 (2H), 2,29-2,39 (2H), 2,87 (2H), 6,55-6,66 (3H), 7,02 (2H), 7,23 (1H), 7,31-7,39 (2H), 7,40 (1H), 8,06-8,13 (2H), 8,16 (1H), 8,32 (1H), 10,68 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 267 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-4-fluorobenzamida
Figure imgf000215_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 122 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (50 mg, 37 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,76 (2H), 6,53-6,64 (3H), 6,97-7,05 (2H), 7,25 (1H), 7,30-7,38 (2H), 7,41 (1H), 8,05-8,14 (2H), 8,17 (1H), 8,29-8,35 (1H), 10,73 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 268 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}piridina-4-carboxamida
Figure imgf000215_0003
Usando el Procedimiento G2: Al Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio clorhidrato de cloruro de 4-piridinacarbonilo (56 mg, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio clorhidrato de cloruro de 4-piridinacarbonilo adicional (56 mg, 314 pmol) y se agito a TA durante 72 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (32 mg, 48 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,12 (2H), 2,29-2,42 (2H), 2,88 (2H), 6,52-6,66 (3H), 6,97-7,09 (2H), 7,26 (1H), 7,42 (1H), 7,87-7,91 (2H), 8,19 (1H), 8,32-8,36 (1H), 8 ,66 -8 , 86 (2H), 10,96 (1H), 11,97 (1H).
Ejemplo 269 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}piridina-2-carboxamida
Figure imgf000216_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (35 mg, 54 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,13 (2H), 2,27-2,40 (2H), 2,89 (2H), 6,54-6,66 (3H), 6,96-7,08 (2H), 7,26 (1H), 7,44 (1H), 7,73 (1H), 8,12 (1H), 8,16-8,24 (2H), 8,45 (1H), 8,70-8,83 (1H), 10,31 (1H), 12,02 (1H).
Ejemplo 270 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1,3-tiazol-2-carboxamida
Figure imgf000216_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (19 mg, 28 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,13 (2H), 2,32-2,39 (2H), 2,88 (2H), 6,52-6,70 (3H), 7,03 (2H), 7,22-7,34 (1H), 7,44 (1H), 8,12 (1H), 8,15-8,23 (2H), 8,27-8,32 (1H), 9,99 (1H), 12,00 (1H).
Ejemplo 271 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000216_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (26 mg, 39 %) despues de la H P LC p re pa ra tiva (p ro ce d im ie n to basico ).
R M N 1 H (400 MHz, D M S O -d6 ), D e sp la za m ie n to [ppm ]= 1 ,98 -2 ,12 (2H ), 2 ,28 -2 ,38 (2H ), 2 ,88 (2H ), 6 ,56 -6 ,67 (3H), 6 ,98 -7 ,09 (2H ), 7 ,25 (1H ), 7 ,43 (1H ), 8 ,16 (1H ), 8 ,38 (1H ), 8 ,60 (1H ), 9 ,28 (1H ), 9 ,80 (1H ), 12,01 (1H ).
Ejemplo 272 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}- 1,3­ tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000217_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (36 mg, 26 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,77 (2H), 6,52-6,64 (3H), 7,02 (2H), 7,27 (1H), 7,43 (1H), 8,17 (1H), 8,35-8,41 (1H), 8,61 (1H), 9,28 (1H), 9,81 (1H), 11,98 (1H).
Ejemplo 273 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1,3-tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000217_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (14 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,13 (2H), 2,31-2,37 (2H), 2,87 (2H), 6,53-6,68 (3H), 7,02 (2H), 7,24 (1H), 7,42 (1H), 8,18 (1H), 8,28 (1H), 8,87 (1H), 9,32 (1H), 11,07 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 274 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1H-imidazol-2-carboxamida
Figure imgf000217_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado ( 6 mg, 9 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,12 (2H), 2,29-2,37 (2H), 2,87 (1H), 6,51-6,65 (3H), 6,96-7,06 (2H), 7,16 (1H), 7,25 (1H), 7,43 (1H), 8,17 (1H), 8,27-8,34 (1H), 9,53 (1H), 11,99 (1H), 13,40 (1H).
Ejemplo 275 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-1 H -p ira z o l-5 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000218_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (3,5 mg, 5 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,95-2,12 (2H), 2,28-2,37 (2H), 2,82-2,94 (2H), 6,52-6,66 (3H), 7,02 (2H), 7,22 (1H), 7,41 (1H), 7,79-8,00 (1H), 8,14 (1H), 8,35 (1H), 9,48 (1H), 11,98 (1H), 13,54 (1H).
Ejemplo 276 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1,2-tiazol-3-carboxamida
Figure imgf000218_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 30 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,13 (2H), 2,28-2,37 (3H), 2,88 (2H), 6,55-6,66 (2H), 7,02 (2H), 7,26 (1H), 7,43 (1H), 7,91 (1H), 8,18 (1H), 8,33 (1H), 9,24 (1H), 9,96 (1H), 12,00 (1H).
Ejemplo 277 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1,2-tiazol-4-carboxamida
Figure imgf000218_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (17 mg, 25 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,14 (2H), 2,29-2,42 (2H), 2,87 (2H), 6,54-6,68 (2H), 7,02 (2H), 7,24 (1H), 7,40 (1H), 8,17 (1H), 8,34 (1H), 9,06 (1H), 9,88 (1H), 10,85 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 278 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-1 ,3 -o x a z o l-4 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000219_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (14 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,94-2,15 (2H), 2,28-2,38 (2H), 2,87 (2H), 6,51-6,66 (3H), 7,02 (2H), 7,25 (1H), 7,41 (1H), 8,16 (1H), 8,32 (1H), 8,61 (1H), 8,92 (1H), 9,69 (1H), 11,98 (1H).
Ejemplo 279 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}piridme-3-carboxamida
Figure imgf000219_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (13 mg, 19 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 6,54-6,66 (4H), 6,97-7,12 (3H), 7,21-7,30 (1H), 7,42 (1H), 7,55 (1H), 8,18 (1H), 8,31-8,41 (2H), 8,75 (1H), 9,12 (1H), 10,94 (1H), 11,98 (1H).
Ejemplo 280 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1,2-tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000219_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (12 mg, 18 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,01-2,11 (2H), 2,30-2,42 (2H), 2,84-2,90 (2H), 6,56-6,67 (3H), 7,02 (2H), 7,27 (1H), 7,42 (1H), 8,20 (1H), 8,28-8,33 (2H), 8,72 (1H), 11,22 (1H), 11,97 (1H).
Ejemplo 281 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-5 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000220_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (8 mg, 12 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,11 (2H), 2,33 (2H), 2,87 (2H), 6,54-6,65 (2H), 7,02 (2H), 7,22 (1H), 7,41 (1H), 8,11-8,18 (1H), 8,30-8,40 (1H), 8,46 (1H), 9,89 (1H), 11,98 (1H).
Ejemplo 282 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1,3-oxazol-5-carboxamida
Figure imgf000220_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (10 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,08 (2H), 2,28-2,37 (2H), 2,87 (2H), 6,51-6,65 (3H), 6,96-7,08 (2H), 7,24 (1H), 7,41 (1H), 8,11-8,23 (2H), 8,28 (1H), 8,64 (1H), 10,86 (1H), 11,98 (1H).
Ejemplo 283 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1H-tetrazol-5-carboxamida
Figure imgf000220_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (5,6 mg, 9 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol. (32 %), Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 5 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 5-25 %; Flujo: 70 ml/min).
R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d6 ), D e sp la za m ie n to [pp m ]= 1 ,21 -1 ,28 (3H ), 1 ,98 -2 ,14 (2H ), 2 ,88 (2H ), 6 ,54 -6 ,66 (3H ), 7 ,03 (2H), 7 ,21-7 ,31 (1H ), 7 ,44 (1H ), 8 ,15 (1H ), 8 ,33 (1H ), 9 ,88 (1H ), 12 ,02 (1H ).
Ejemplo 284 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-2 -(1 H -p irro l-2 -il)ace ta m ida
Figure imgf000221_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (21 mg, 16 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,09 (2H), 2,27-2,37 (2H), 2,83 (2H), 3,63 (2H), 5,84­ 5,98 (2H), 6,49-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,14 (1H), 7,37 (1H), 8,04-8,09 (1H), 8,23 (1H), 10,28 (1H), 10,61 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 285 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-(1,3-tiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000221_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (25 mg, 18 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,11 (2H), 2,26-2,39 (2H), 2,85 (2H), 4,23 (2H), 6,51­ 6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 7,67 (1H), 7,75 (1H), 8,10 (1H), 8,23 (1H), 10,74 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 286 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-(1 H-pirrol-3-il)acetamida
Figure imgf000221_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (25 mg, 18 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,95-2,11 (2H), 2,26-2,36 (2H), 2,83 (2H), 3,59-3,68 (2H), 5,82-6,01 (1H), 6,48-6,69 (3H), 7,01 (2H), 7,14 (1H), 7,36 (1H), 8,07 (1H), 8,23 (1H), 10,28 (1H), 10,61 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 287 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-2 -(1 ,3 -tia z o l-4 -il)ace ta m ida
Figure imgf000222_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,12 (2H), 2,28-2,35 (2H), 2,83 (2H), 3,93 (2H), 6,48­ 6 , 68 (3H), 6,93-7,09 (2H), 7,16 (1H), 7,38 (1H), 7,50 (1H), 8,04-8,16 (1H), 8,24 (1H), 9,05 (1H), 10,55 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 288 Preparacion de 2-(furan-2-il)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000222_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,09 (2H), 2,28-2,40 (2H), 2,84 (2H), 3,79 (2H), 6,26 (1H), 6,40 (1H), 6,51-6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,16 (1H), 7,37 (1H), 7,55-7,60 (1H), 8,08 (1H), 8,23 (1H), 10,53 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 289 Preparacion de 2-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000222_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,95-2,11 (2H), 2,22 (3H), 2,32 (2H), 2,84 (2H), 3,95 (2H), 6,23 (1H), 6,51-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 8,10 (1H), 8,21 (1H), 10,68 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 290 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-2 -( tio fe n -2 -il)ace ta m ida
Figure imgf000223_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,09 (2H), 2,32 (2H), 2,84 (2H), 3,93 (2H), 6,51-6,63 (3H), 6,92-7,07 (4H), 7,15 (1H), 7,35-7,43 (2H), 8,08 (1H), 8,22 (1H), 10,59 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 291 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-(tiofen-3-il)acetamida
Figure imgf000223_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 29 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,08 (2H), 2,28-2,37 (2H), 2,84 (2H), 3,71 (2H), 6,51­ 6,64 (3H), 6,95-7,05 (2H), 7,07 (1H), 7,15 (1H), 7,27-7,33 (1H), 7,38 (1H), 7,48 (1H), 8,08 (1H), 8,22 (1H), 10,53 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 292 Preparacion de 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000223_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,10 (2H), 2,24-2,40 (2H), 2,84 (2H), 3,77 (3H), 3,86 (2H), 6,13 (1H), 6,50-6,64 (3H), 7,00 (2H), 7,17 (1H), 7,31 (1H), 7,39 (1H), 8,09 (1H), 8,20 (1H), 10,62 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 293 P rep a ra c ion de N -{4 - [4 '-o x o -3 '-( fe n ila m in o )-1 ',4 ',5 ',7 '- te tra h id ro e s p iro [c ic lo p ro p a n o -1 ,6 '- in d o l]-2 '-il]p ir id in -2 -il}a ce ta m id a
Figure imgf000224_0001
Usando el Procedimiento G2: Al Ejemplo 206 (50 mg, 145 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de acetilo (21 pl, 290 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio cloruro de acetilo adicional (21 pl, 290 pmol) y se agito a TA durante 72 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento acido) para dar el producto deseado (31 mg, 55 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,38-0,56 (4H), 2,06 (3H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 6,53-6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,15 (1H), 7,36 (1H), 8,07 (1H), 8,21 (1H), 10,30 (1H), 11,90 (1H).
Ejemplo 294 Preparacion de N-{4-[4'-oxo-3'-(fenilamino)-1',4',5',7'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,6'-indol]-2'-il]piridin-2 -il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000224_0002
Usando el Procedimiento G2: Al Ejemplo 206 (50 mg, 145 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (26 pl, 290 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento acido) para dar el producto deseado (34 mg, 57 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,35-0,54 (4H), 0,80 (4H), 1,98 (1H), 2,23 (2H), 2,74 (2H), 6,51-6,67 (3H), 6,96-7,05 (2H), 7,14 (1H), 7,37 (1H), 8,06 (1H), 8,21 (1H), 10,62 (1H), 11,88 (1H).
Ejemplo 295 Preparacion de 3-({4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}carbamoil)azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000224_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (33 mg, 42 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,95 (2H), 1,36-1,45 (8 H), 1,99-2,12 (2H), 2,28-2,39 (2H), 2,86 (2H), 3,91 (2H), 3,98 (2H), 6,50-6,67 (2H), 6,96-7,06 (2H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 8,07 (1H), 10,44 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 296 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}a z e tid in a -3 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000225_0001
El Ejemplo 295 (33 mg, 66 pmol) en HCl 4 M en dioxano (2 ml) se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPlC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol. (32 %), Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 10 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 10­ 45 %; Flujo: 70 ml/min) para dar el producto deseado (5 mg, 19 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,12 (2H), 2,27-2,37 (3H), 2,76 (1H), 2,86 (2H), 4,09 (1H), 4,20 (1H), 6,57-6,73 (3H), 6,82-6,91 (2H), 7,08 (2H), 7,53 (1H), 7,67 (1H).
Ejemplo 297 Preparacion de metil[2-oxo-2-({4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}amino)etil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000225_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (24 mg, 28 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,27-1,42 (9H), 1,98-2,14 (2H), 2,33 (2H), 2,78-2,93 (5H), 4,02 (2H),
6,51-6,67 (3H), 6,94-7,06 (2H), 7,16 (1H), 7,37 (1H), 8,00-8,11 (1H), 8,23 (1H), 10,37 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 298 Preparacion de N2-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}glicinamida
Figure imgf000225_0003
El Ejemplo 297 (16 mg, 33 pmol) en HCl 4 M en dioxano (4 ml) se agito a TA durante 2 h. Se concentro para dar el producto deseado como una sal de HCl (10 mg, 71 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,13 (2H), 2,29-2,38 (2H), 2,59 (3H), 2,88 (2H), 3,43­ 3,54 (1H), 3,55-3,66 (1H), 6,55-6,67 (2H), 6,98-7,09 (2H), 7,33 (1H), 8,11 (1H), 8,19 (1H), 8,99 (2H), 11,06 (1H), 12,12 (1H).
Ejemplo 299 P rep a ra c ion de m e til[3 -o x o -3 -({4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}a m in o )p ro p il]ca rb a m a to de fe rc -bu tilo
Figure imgf000226_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (150 mg, 471 pmol) dio el producto deseado (74 mg, 31 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,36 (9H), 1,98-2,12 (2H), 2,33 (2H), 2,57 (2H), 2,77 (3H), 2,86 (2H), 3,44 (2H), 6,44-6,68 (3H), 7,00 (2H), 7,15 (1H), 7,35 (1H), 8,07 (1H), 8,24 (1H), 10,40 (1H), 11,89 (1H).
Ejemplo 300 Preparacion de N2-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-betaalaninamida
Figure imgf000226_0002
El Ejemplo 299 (53 mg, 105 pmol) en HCl 4 M en dioxano (4 ml) se agito a TA durante 2 h. Se concentro para dar el producto deseado como una sal de HCl (30 mg, 64 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,02-2,10 (2H), 2,37 (2H), 2,55 (3H), 2,86-2,99 (4H), 3,10­ 3,20 (2H), 6,57-6,75 (3H), 7,07 (2H), 7,46 (1H), 7,81 (1H), 8,18 (1H), 8,98-9,16 (2H), 11,59 (1H), 12,44 (1H).
Ejemplo 301 Preparacion de metil[(2R)-1-oxo-1-({4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}amino)propan-2 -il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000226_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (150 mg, 471 pmol) dio el producto deseado (39 mg, 16 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,20-1,40 (12H), 1,94-2,15 (2H), 2,33 (2H), 2,80-2,91 (5H), 4,67 (1H), 6,49-6,68 (3H), 7,01 (2H), 7,16 (1H), 7,38 (1H), 8,07 (1H), 8,19 (1H), 10,21 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 302 P rep a ra c ion de N2-m e til-N -{4 -[4 -o xo -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-D -a la n in a m id a
Figure imgf000227_0001
El Ejemplo 301 (37 mg, 73 pmol) en HCl 4 M en dioxano (4 ml) se agito a TA durante 2 h. Se concentro para dar el producto deseado (10,5 mg, 35 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,21 (3H), 1,99-2,08 (2H), 2,27 (3H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 3,24 (1H), 6,52-6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 8,05-8,13 (1H), 8,21 (1H), 8,23 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 303 Preparacion de metil[(2S)-1-oxo-1-({4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}amino)propan-2 -il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000227_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (150 mg, 471 pmol) dio el producto deseado (32,5 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,25-1,47 (12H), 1,99-2,09 (2H), 2,29-2,38 (2H), 2,80-2,90 (5H), 6,51-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,16 (1H), 7,38 (1H), 8,07 (1H), 8,19 (1H), 10,21 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 304 Preparacion de N2-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-L-alaninamida
Figure imgf000227_0003
El Ejemplo 303 (29 mg, 58 pmol) en HCl 4 M en dioxano (4 ml) se agito a TA durante 2 h. Se concentro para dar el producto deseado (6,5 mg, 28 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,21 (3H), 2,05 (2H), 2,27 (3H), 2,31-2,36 (2H), 2,86 (2H), 3,18-3,28 (2H), 6,53-6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 8,08 (1H), 8,19 (1H), 8,24 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 305 P rep a ra c ion de N2,N 2;-d im e til-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-a la n in a m id a
Figure imgf000228_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (3 mg, 5 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,90-0,97 (3H), 1,14 (3H), 1,99-2,10 (2H), 2,23 (5H), 2,86 (2H), 6,51-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 8,07 (1H), 8,23 (1H), 9,84 (1H), 11,93 (1H).
2
Ejemplo 306 Preparacion de N ,2-dimetil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}alaninamida
Figure imgf000228_0002
A una solucion de N-(ferc-butoxicarbonil)-N,2-dimetilalanina (34 mg, 157 pmol) en DMF (1 ml) se le anadio HATU (27 mg, 71 pmol) y se agito durante 10 min a TA. A la reaccion se le anadieron el Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) y DIPEA (27 pl, 157 pmol) y se agito durante 5 h a 50 °C. Se le anadieron N-(ferc-butoxicarbonil)-N,2-dimetilalanina adicional (34 mg, 157 pmol), HATU (27 mg, 71 pmol) y el Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) y DIPEA (27 pl, 157 pmol) y se calentaron a 100 °C durante 16 h. Se anadieron N-(ferc-butoxicarbonil)-N,2-dimetilalanina adicional (34 mg, 157 pmol), HATU (27 mg, 71 pmol) y el Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) y DIp Ea (27 pl, 157 pmol) y se calentaron a 100 °C durante 5 h. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) dio el producto deseado (3 mg, 5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,23 (6 H), 1,97-2,12 (2H), 2,18 (3H), 2,29-2,39 (2H), 2,86 (2H), 6,52-6,65 (2H), 6,95-7,05 (2H), 7,16 (1H), 7,39 (1H), 8,05 (1H), 8,24 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 307 Preparacion de N2 ,N2 ;-dimetil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}glicinamida
Figure imgf000228_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (13 mg, 19 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,10 (2H), 2,28 (6 H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 3,09 (2H), 6,48-6,73 (3H), 6,96-7,09 (2H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 8,08 (1H), 8,17-8,29 (1H), 9,72 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 308 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o xo -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-2 -(p irro lid in -1 -il)ace ta m ida
Figure imgf000229_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (3 mg, 4 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,74 (4H), 1,99-2,11 (2H), 2,26-2,36 (2H), 2,55-2,63 (4H), 2,81-2,90 (2H), 3,27 (2H), 6,51-6,64 (3H), 6,95-7,05 (2H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 8,07 (1H), 8,23 (1H), 9,72 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 309 Preparacion de 1-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-prolinamida
Figure imgf000229_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (10 mg, 7 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,67-1,85 (3H), 1,99-2,12 (2H), 2,13-2,24 (1H), 2,30-2,42 (6 H), 2,82-2,92 (2H), 2,94-3,03 (1H), 3,06-3,20 (1H), 6,51-6,67 (3H), 6,96-7,09 (2H), 7,18 (1H), 7,41 (1H), 8,02-8,13 (1H), 8,23 (1H), 9,72 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 310 Preparacion de 1-metil-5-oxo-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-prolinamida
Figure imgf000229_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,74-1,97 (1H), 1,99-2,14 (2H), 2,15-2,39 (5H), 2,62-2,70 (3H), 2,76-2,97 (2H), 4,23-4,45 (1H), 6,51-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,18-7,29 (1H), 8,06-8,21 (2H), 10,76 (1H), 11,97 (1H).
Ejemplo 311 P rep a ra c ion de 5 -o x o -N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il} -p ro lin a m id a
Figure imgf000230_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (60 mg, 44 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: xBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua HCO2H al 0,1 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 15 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 15-30 %; Flujo: 70 ml/min).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,94 (1H), 2,00-2,09 (2H), 2,10-2,28 (2H), 2,29-2,38 (3H), 2,86 (2H), 4,30 (2H), 6,53-6,66 (3H), 7,02 (2H), 7,19-7,25 (1H), 7,89 (1H), 8,11 (1H), 8,15 (1H), 10,59 (1H), 12,00 (1H).
Ejemplo 312 Preparacion de (4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)carbamato de metilo
Figure imgf000230_0002
Al Ejemplo 138 (60 mg, 178 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (144 pl, 1,78 mmol) seguido de una solucion de cloroformiato de metilo (33,7 mg, 357 pmol) en THF (0,5 ml). Se calento a 60 °C durante 16 h y despues se vertio en agua (20 ml) y el solido se recogio. La purificacion por Biotage (sflice, usando DCM:MeOH) dio el producto deseado (15 mg, 21 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,98-2,11 (2H), 2,28-2,36 (2H), 2,86 (2H), 3,60­ 3,68 (3H), 6,26 (1H), 6,30-6,45 (2H), 6,95-7,08 (1H), 7,18 (1H), 7,63 (1H), 8,00 (1H), 8,10 (1H), 10,01 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 313 Preparacion de N-(4-{3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)acetamida de metilo
Figure imgf000230_0003
Al Ejemplo 211 (60 mg, 178 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (144 pl, 1,78 mmol) seguido de una solucion de cloruro de acetilo (28 mg, 357 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 2 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (35 mg, 49 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,12 (5H), 2,29-2,34 (2H), 2,85 (2H), 6,49-6,62 (2H), 6,78-6,90 (2H), 7,14 (1H), 7,34 (1H), 8,09 (1H), 8,20 (1H), 10,31 (1H), 11,89 (1H).
Ejemplo 314 Preparacion de N-(4-{3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000231_0001
Usando el Procedimiento G2: Al Ejemplo 211 (60 mg, 178 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (144 pl, 1,78 mmol) seguido de una solucion de cloruro de ciclopropanocarbonilo (37 mg, 357 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 2 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (32 mg, 42 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,68-0,87 (4H), 1,90-2,13 (3H), 2,26-2,40 (2H), 2,84 (2H), 6,49-6,60 (2H), 6,77-6,91 (2H), 7,12 (1H), 7,35 (1H), 8,08 (1H), 8,20 (1H), 10,63 (1H), 11,87 (1H).
Ejemplo 315 Preparacion de N-(4-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000231_0002
A una solucion del Ejemplo 212 (80 mg, 226 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (183 pl, 2,26 mmol) seguido de una solucion de cloruro de acetilo (35 mg, 451 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 2 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado ( 68 mg, 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,10 (5H), 2,27-2,37 (2H), 2,86 (2H), 6,25-6,37 (1H), 6,46 (1H), 7,04 (1H), 7,19 (1H), 7,56 (1H), 8,15 (1H), 8,23 (1H), 10,34 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 316 Preparacion de N-(4-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000231_0003
A una solucion del Ejemplo 212 (80 mg, 226 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (183 pl, 2,26 mmol) seguido de una solucion de cloruro de ciclopropanocarbonilo (47 mg, 451 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 2 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (37 mg, 37 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,73-0,85 (4H), 1,93-2,11 (3H), 2,27-2,39 (3H), 2,85 (2H), 6,24-6,37 (1H), 6,46 (1H), 6,97-7,08 (1H), 7,18 (1H), 7,57 (1H), 8,14 (1H), 8,22 (1H), 10,65 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 317 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-6 -(p ro p a n -2 - il) -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}ace ta m ida
Figure imgf000232_0001
A una solucion del Ejemplo 49 (80 mg, 221 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (180 pl, 2,22 mmol) seguido de una solucion de cloruro de acetilo (35 mg, 444 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 2 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) dio el producto deseado (43 mg, 48 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,94 (3H), 0,94 (3H), 1,55-1,74 (1H), 1,99 (1H), 2,06 (3H), 2,18-2,31 (2H), 2,61 (1H), 2,92 (1H), 6,50-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,15 (1H), 7,32 (1H), 8,07 (1H), 8,21 (1H), 10,30 (1H), 11,88 (1H).
Ejemplo 318 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000232_0002
A una solucion del Ejemplo 49 (80 mg, 221 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (180 pl, 2,22 mmol) seguido de una solucion de cloruro de ciclopropanocarbonilo (46 mg, 444 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 2 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) dio el producto deseado (61 mg, 61 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,80 (4H), 0,94 (3H), 0,93 (3H), 1,60-1,74 (1H), 1,91-2,04 (2H), 2,17-2,31 (2H), 2,60 (1H), 2,92 (1H), 6,49-6,67 (3H), 7,01 (2H), 7,14 (1H), 7,32 (1H), 8,06 (1H), 8,18-8,26 (1H), 10,62 (1H), 11,86 (1H).
Ejemplo 319 Preparacion de N-{4-[3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000232_0003
A una solucion del Ejemplo 50 (80 mg, 211 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (171 pl, 2,11 mmol) seguido de una solucion de cloruro de acetilo (33 mg, 423 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 3 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) dio el producto deseado (61 mg, 65 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,94 (3H), 0,94 (3H), 1,56-1,75 (1H), 1,99 (1H), 2,04-2,11 (3H), 2,17-2,31 (2H), 2,56-2,67 (1H), 2,83-3,02 (1H), 6,24 (1H), 6,28-6,41 (2H), 6,93-7,07 (1H), 7,20 (1H), 7,61 (1H), 8,09-8,16 (1H), 8,25 (1H), 10,33 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 320 P rep a ra c ion de N -{4 -[3 -[(3 -flu o ro fe n il)a m in o ]-4 -o x o -6 -(p ro p a n -2 - il) -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 -il]p ir id in -2 -il}c ic lo p ro p a n o ca rb o xa m id a
Figure imgf000233_0001
A una solucion del Ejemplo 50 (80 mg, 211 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (171 pl, 2,11 mmol) seguido de una solucion de cloruro de ciclopropanocarbonilo (44 mg, 423 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 3 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) dio el producto deseado (64 mg, 64 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,80 (4H), 0,94 (3H), 0,93 (3H), 1,65 (1H), 1,86-2,09 (2H), 2,16-2,31 (2H), 2,61 (1H), 2,92 (1H), 6,24 (1H), 6,28-6,39 (2H), 6,93-7,07 (1H), 7,19 (1H), 7,61 (1H), 8,13 (1H), 8,24 (1H), 10,65 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 321 Preparacion de N-{4-[3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000233_0002
A una solucion del Ejemplo 167 (80 mg, 211 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (171 pl, 2,11 mmol) seguido de una solucion de cloruro de acetilo (33 mg, 423 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 3 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (69 mg, 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,94 (3H), 0,93 (3H), 1,57-1,75 (1H), 1,99 (1H), 2,06 (3H), 2,15-2,32 (2H), 2,56-2,66 (1H), 2,92 (1H), 6,50-6,59 (2H), 6,78-6,91 (2H), 7,14 (1H), 7,32 (1H), 8,09 (1H), 8,21 (1H), 10,31 (1H), 11,89 (1H).
Ejemplo 322 Preparacion de N-{4-[3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000233_0003
A una solucion del Ejemplo 167 (80 mg, 211 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (171 pl, 2,11 mmol) seguido de una solucion de cloruro de ciclopropanocarbonilo (44 mg, 423 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 3 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice y la cristalizacion en EtOH:H2O dio el producto deseado (59 mg, 63 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,79 (4H), 0,93 (6 H), 1,59-1,76 (1H), 1,98 (2H), 2,17-2,31 (2H), 2,60 (1H), 2,91 (1H), 6,48-6,59 (2H), 6,79-6,90 (2H), 7,13 (1H), 7,33 (1H), 8,09 (1H), 8,18-8,24 (1H), 10,63 (1H), 11,87 (1H).
Ejemplo 323 Preparacion de N-{4-[3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000234_0001
A una solucion del Ejemplo 222 (80 mg, 202 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (171 pl, 2,11 mmol) seguido de una solucion de cloruro de acetilo (32 mg, 404 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 3 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice y la cristalizacion en EtOH:H2O dio el producto deseado (62 mg, 70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,94 (6 H), 1,58-1,72 (1H), 2,00 (1H), 2,06 (3H), 2,17-2,31 (2H), 2,57-2,66 (1H), 2,92 (1H), 6,20-6,36 (1H), 6,45 (1H), 6,95-7,12 (1H), 7,19 (1H), 7,56 (1H), 8,15 (1H), 8,24 (1H), 10,34 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 324 Preparacion de N-{4-[3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000234_0002
A una solucion del Ejemplo 222 (80 mg, 202 pmol en THF (1,5 ml) se le anadio piridina (171 pl, 2,11 mmol) seguido de una solucion de cloruro de ciclopropanocarbonilo (42 mg, 404 pmol) en THF (0,5 ml) y se agito a TA durante 3 h. Se anadio MeOH (2 ml) y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice y la cristalizacion en EtOH:H2O dio el producto deseado (64 mg, 65 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,73-0,86 (4H), 0,93 (6 H), 1,65 (1H), 1,98 (2H), 2,17-2,32 (2H), 2,61 (1H), 2,91 (1H), 6,24-6,34 (1H), 6,45 (1H), 6,97-7,09 (1H), 7,18 (1H), 7,56 (1H), 8,14 (1H), 8,20-8,26 (1H), 10,65 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 325 Preparacion de 2-metoxi-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000234_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (8,5 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,14 (2H), 2,30-2,40 (2H), 2,86 (2H), 3,36 (3H), 4,03 (2H), 6,49-6,68 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 9,78 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 326 P rep a ra c ion de 2 -m e to x i-2 -m e til-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}p ro p a n a m id a
Figure imgf000235_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (9,5 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,92-0,98 (1H), 1,36 (5H), 2,01-2,11 (2H), 2,29-2,38 (2H), 2,86 (2H), 3,25 (2H), 6,51-6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,20 (1H), 7,41 (1H), 8,08 (1H), 8,18 (1H), 9,18 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 327 Preparacion de 2-hidroxi-2-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
Figure imgf000235_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (5,5 mg, 9 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0-8 min B al 26-46 %; Flujo: 70 ml/min).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,35 (6 H), 1,98-2,13 (2H), 2,28-2,38 (2H), 2,86 (2H), 5,98 (1H), 6,51-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,40 (1H), 8,07 (1H), 8,25 (1H), 9,28 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 328 Preparacion de (2-etoxi-2-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}propanamida
Figure imgf000235_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (27 mg, 38 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,19 (3H), 1,37 (6 H), 1,91-2,13 (2H), 2,25-2,39 (2H), 2,86 (2H), 3,45 (2H), 6,53-6,69 (3H), 7,01 (2H), 7,20 (1H), 7,42 (1H), 8,09 (1H), 8,19 (1H), 9,15 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 329 P rep a ra c ion de (2 -m e to x i-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}p ro p a n a m id a
Figure imgf000236_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) dio el producto deseado (28 mg, 42 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,28 (3H), 1,99-2,11 (2H), 2,28-2,37 (2H), 2,86 (2H), 3,28 (3H), 3,97 (1H), 6,53-6,67 (3H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,39 (1H), 8,09 (1H), 8,15-8,30 (1H), 9,85 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 330 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-propoxiacetamida
Figure imgf000236_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (33 mg, 25 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,84-0,98 (3H), 1,58 (2H), 2,00-2,11 (2H), 2,28-2,38 (2H), 2,87 (2H), 3,47 (2H), 4,07 (2H), 6,52-6,67 (3H), 6,97-7,06 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 8,10 (1H), 8,24 (1H), 9,70 (1H), 11,96 (1H)
Ejemplo 331 Preparacion de 2-(2-metilpropoxi)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000236_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (39 mg, 29 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,90 (6 H), 1,86 (1H), 1,98-2,14 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 3,28 (2H), 4,07 (2H), 6,52-6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,39 (1H), 8,09 (1H), 8,24 (1H), 9,67 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 332 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-2 -(2 ,2 ,3 ,3 -te tra flu o ro p ro p o x i)a c e ta m id a
Figure imgf000237_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (19 mg, 12 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,14 (2H), 2,27-2,36 (2H), 2,86 (2H), 4,10 (2H), 4,29 (2H), 6,52-6,67 (3H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 10,13 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 333 Preparacion de 2-butoxi-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000237_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,91 (3H), 1,28-1,44 (2H), 1,49-1,63 (2H), 1,98-2,14 (2H), 2,33 (2H), 2,87 (2H), 3,51 (2H), 4,07 (2H), 6,51-6,67 (3H), 6,96-7,08 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 8,10 (1H), 8,24 (1H), 9,69 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 334 Preparacion de 2-etoxi-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000237_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 31 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,17 (3H), 1,94-2,10 (2H), 2,26-2,38 (2H), 2,86 (2H), 3,55 (2H), 4,06 (2H), 6,51-6,64 (3H), 6,97-7,06 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 8,06-8,12 (1H), 8,20-8,26 (1H), 9,72 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 335 P rep a ra c ion de N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m m o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il} -2 -(p ro p -2 -e n -1 -ilo x i)a ce ta m id a
Figure imgf000238_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,05 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 4,07 (2H), 4,09 (2H), 5,20 (1H), 5,30 (1H), 5,93 (1H), 6,52-6,64 (3H), 6,97-7,08 (2H), 7,19 (1H), 7,39 (1H), 8,09 (1H), 8,23 (1H), 9,78 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 336 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-(prop-2-in-1-iloxi)acetamida
Figure imgf000238_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,94-2,13 (2H), 2,29-2,37 (2H), 2,86 (2H), 3,53 (1H), 4,13­ 4,20 (2H), 4,29 (2H), 6,50-6,67 (3H), 6,96-7,05 (2H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 8,09 (1H), 8,21 (1H), 9,94 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 337 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-fenoxiacetamida
Figure imgf000238_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (10 mg, 7 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,10 (2H), 2,27-2,38 (2H), 2,84 (2H), 4,78 (2H), 6,50­ 6,67 (3H), 6,91-7,05 (5H), 7,19 (1H), 7,27-7,34 (2H), 7,39 (1H), 8,08-8,14 (1H), 10,38 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 338 P rep a ra c ion de 2 -(3 -flu o ro fe n o x i)-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}ace ta m ida
Figure imgf000239_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (31 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,11 (2H), 2,26-2,36 (2H), 2,84 (2H), 4,82 (2H), 6,52­ 6 , 66 (3H), 6,74-6,89 (3H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,28-7,37 (1H), 7,39 (1H), 8,11 (1H), 8,22 (1H), 10,43 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 339 Preparacion de 2-(2-fluorofenoxi)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000239_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (18 mg, 12 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,10 (2H), 2,27-2,37 (2H), 2,84 (2H), 4,89 (2H), 6,51­ 6 , 66 (3H), 6,93-7,06 (3H), 7,06-7,17 (2H), 7,19 (1H), 7,22-7,30 (1H), 7,40 (1H), 8,11 (1H), 8,24 (1H), 10,46 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 340 Preparacion de 2-(benciloxi)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000239_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (200 mg, 618 pmol) dio el producto deseado (90 mg, 31 %) despues de la H P LC p re pa ra tiva (p ro ce d im ie n to basico).
R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d6 ), D e sp la za m ie n to [pp m ]= 1 ,97-2,11 (2H ), 2 ,33 (2H ), 2 ,86 (2H ), 4 ,15 (2H), 4 ,60 (2H), 6 ,52 -6 ,68 (3H ), 7,01 (2H ), 7 ,19 (1H ), 7 ,29 -7 ,44 (6H ), 8 ,09 (1H ), 8 ,25 (1H ), 9 ,88 (1H ), 11 ,96 (1H).
Ejemplo 341 Preparacion de 2-[(4-fluorobencil)oxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000240_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 13 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,12 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 4,15 (2H), 4,58 (2H), 6,52-6,67 (3H), 6,96-7,07 (2H), 7,15-7,27 (3H), 7,35-7,52 (3H), 8,04-8,13 (1H), 8,24 (1H), 9,89 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 342 Preparacion de 2-[(4-metoxibencil)oxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000240_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (10 mg, 6 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,10 (2H), 2,25-2,36 (2H), 2,79-2,92 (2H), 4,10 (2H), 4,48-4,59 (2H), 6,50-6,66 (3H), 6,88-6,98 (2H), 6,98-7,05 (2H), 7,15-7,22 (1H), 7,28-7,35 (2H), 7,36-7,42 (1H), 8,09 (1H), 8,24 (1H), 9,81 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 343 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi]acetamida
Figure imgf000240_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (31 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,22 (1H), 1,37-1,60 (4H), 1,77 (1H), 1,96-2,13 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 3,42-3,61 (4H), 3,93 (1H), 4,09 (2H), 6,51-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,16-7,23 (1H), 7,39 (1H), 8,09 (1H), 8,25 (1H), 9,81 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 344 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-(tiofen-3-iloxi)acetamida
Figure imgf000241_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,11 (2H), 2,27-2,37 (2H), 2,85 (2H), 4,71 (2H), 6,51­ 6,67 (4H), 6,87 (1H), 6,96-7,08 (2H), 7,19 (1H), 7,39 (1H), 7,45 (1H), 8,10 (1H), 8,24 (1H), 10,32 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 345 Preparacion de 2-[(2-clorotiofen-3-il)oxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000241_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 19 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,93-2,15 (2H), 2,26-2,40 (2H), 2,73-2,95 (2H), 4,85 (2H), 6,52-6,64 (3H), 6,97 (1H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,36-7,45 (2H), 8,10 (1H), 8,23 (1H), 10,39 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 346 Preparacion de 2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)oxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000241_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,93-2,13 (2H), 2,25-2,39 (5H), 2,84 (2H), 4,88 (2H), 6,06 (1H), 6,52-6,66 (3H), 6,95-7,07 (2H), 7,17 (1H), 7,37 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 10,52 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 347 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-(piridin-2-iloxi)acetamida
Figure imgf000242_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,95-2,08 (2H), 2,27-2,40 (2H), 2,79-2,89 (2H), 4,81 (2H), 6,25 (1H), 6,40 (1H), 6,53-6,66 (3H), 6,97-7,06 (2H), 7,19 (1H), 7,47 (1H), 7,67 (1H), 8,09 (1H), 8,14 (1H), 10,92 (1H), 11,97 (1H).
Ejemplo 348 Preparacion de 2-(1,2-oxazol-3-iloxi)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000242_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,12 (2H), 2,28-2,36 (2H), 2,84 (2H), 4,93 (2H), 6,41 (1H), 6,52-6,64 (3H), 6,97-7,07 (2H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 8,09 (1H), 8,18-8,26 (1H), 8,64-8,73 (1H), 10,58 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 349 P rep a ra c ion de 2 -[(3 -m e til-1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 - il)m e to x i]-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 -il]p ir id in -2 -il}a ce ta m id a
Figure imgf000243_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (26 mg, 18 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,10 (2H), 2,28-2,35 (2H), 2,36 (3H), 2,86 (2H), 4,30 (2H), 4,93 (2H), 6,52-6,63 (3H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 10,11 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 350 Preparacion de 2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metoxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2 -il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000243_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,13 (2H), 2,20-2,28 (3H), 2,28-2,39 (2H), 2,86 (2H), 4,19 (2H), 4,71 (2H), 6,42 (1H), 6,52-6,67 (3H), 6,96-7,07 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,23 (1H), 10,00 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 351 Preparacion de 2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2 -il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000243_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (50 mg, 34 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,05 (2H), 2,27-2,38 (2H), 2,87 (2H), 3,86 (3H), 4,14 (2H), 4,64 (2H), 6,28 (1H), 6,54-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,36 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,23 (1H), 10,02 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 352 P rep a ra c ion de 2 -(fu ra n -2 -ilm e to x i)-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}ace ta m ida
Figure imgf000244_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (50 mg, 34 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,13 (2H), 2,25-2,39 (2H), 2,86 (2H), 4,05-4,18 (2H), 4,56 (2H), 6,42-6,52 (2H), 6,54-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,16-7,24 (1H), 7,40 (1H), 7,67 (1H), 8,05-8,14 (1H), 8,23 (1H), 9,81 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 353 Preparacion de 2-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2 -il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000244_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,12 (2H), 2,26-2,38 (2H), 2,52 (3H), 2,86 (2H), 4,24 (2H), 4,82 (2H), 6,53-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 10,08 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 354 Preparacion de 2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metoxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2 -il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000244_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,12 (2H), 2,28-2,36 (2H), 2,37-2,44 (3H), 2,86 (2H), 4,17 (2H), 4,63 (2H), 6,32 (1H), 6,51-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,23 (1H), 9,97 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 355 P rep a ra c ion de 2 - [(5 -m e til-1 ,3 -o x a z o l-2 - il)m e to x i]-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 -il]p ir id in -2 -il}a ce ta m id a
Figure imgf000245_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: XBridge c 18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 26 % (25-70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 26-50 %; Flujo: 70 ml/min).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,14 (2H), 2,29 (3H), 2,30-2,36 (2H), 2,86 (2H), 4,19 (2H), 4,63 (2H), 6,52-6,64 (3H), 6,84 (1H), 6,96-7,06 (2H), 7,18 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 9,98 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 356 Preparacion de 2-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metoxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2 -il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000245_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 26 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,11 (2H), 2,27-2,38 (2H), 2,71-2,77 (3H), 2,86 (2H), 4,27 (2H), 4,99 (2H), 6,51-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,23 (1H), 10,14 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 357 Preparacion de N-{6-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]pirimidin-4-il}acetamida
Figure imgf000245_0003
Al Ejemplo 224 (70 mg, 201 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio cloruro de acetilo (29 pl, 403 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento acido) para dar el producto deseado (40 mg, 51 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,05 (6 H), 2,03 (3H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 6,53-6,76 (3H), 7,05 (2H), 8,02-8,21 (2H), 8,61-8,79 (1H), 10,57 (1H), 12,05 (1H).
Ejemplo 358 P rep a ra c ion de 2 -[2 -(m e tila m in o )p ir id in -4 - il]-3 -( fe n ila m in o )-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000246_0001
Sfntesis del Ejemplo 358
Intermedio 1-10-3
Figure imgf000246_0002
Una solucion del 2-cloro-4-cianopiridina (2,4 g, 17,3 mmol) en metilamina 2 M en THF (24 ml, 48 mmol) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 80 °C durante 16 h. Se dejo enfriar, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc, los organicos se combinaron, se lavaron con agua, NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 2-(metilamino)isonicotinonitrilo intermedio 1-10-3 que se uso directamente sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,77 (3H), 6,67-6,90 (2H), 7,06 (1H), 8,09-8,29 (1H).
Intermedio 1-11-5
Figure imgf000246_0003
A una solucion del Intermedio 1-10-3 2-(metilamino)isonicotinonitrilo (2,1 g, 15,8 mmol) en NH3 7 M en MeOH (52 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 3,24 g, 55,2 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (2,5 MPa (25 bar)) durante 16 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el intermedio 1-11-5 4-(aminometil)-N-metilpiridin-2-amina (2,16 g, 99 %) que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 1-2-53
Figure imgf000246_0004
Una solucion del Intermedio 1-1-5 (3,21 g, 13 mmol) y del intermedio 1-11-5 4-(aminometil)-N-metilpiridin-2-amina (2,137 g, 15,6 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 40 ml) se calento a reflujo durante 24 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice y HPLC preparativa (Columna: XBridge C185 p 150x50 mm; Disolvente A: Agua HCO2H al 0,1 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-9,50 min B al 20-60 %; Flujo: 200 ml/min) para dar el intermedio 1-2-53 (77 mg, 2 %).
Figure imgf000247_0001
Usando el procedimiento F1, el intermedio 1-2-53 (77 mg, 210 pmol) dio el producto deseado (16 mg, 23 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,10 (2H), 2,26-2,39 (2H), 2,61 (3H), 2,87 (2H), 4,10 (1H), 6,53-6,63 (3H), 6 , 66 (1H), 6 , 86 (1H), 7,06 (2H), 7,53 (1H), 7,81 (1H), 11,89 (1H).
Ejemplo 359 Preparacion de 2-[2-(ciclobutilamino)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000247_0002
Sfntesis del Ejemplo 359
Intermedio 1-10-4
Figure imgf000247_0003
Una solucion del 2-fluoro-4-cianopiridina (1,1 g, 9,1 mmol) y ciclobutilamina (1,89 g, 18,1 mmol) en THF (10 ml) se agito a TA durante 16 h, despues se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 50 °C durante 16 h. Se dejo enfriar, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc, los organicos se combinaron, se lavaron con agua, NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-10-4 2-(ciclobutilamino)isonicotinonitrilo (1,047 g, 67 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,57-1,74 (2H), 1,79-1,92 (2H), 2,21-2,33 (2H), 4,24 (1H), 6,68-6,78 (2H), 7,34 (1H), 8,13 (1H).
Intermedio 1-11-6
Figure imgf000247_0004
A una solucion del Intermedio 1-10-42-(ciclobutilamino)isonicotinonitrilo (672 mg, 3,9 mmol) en NH3 7 M en MeOH (11,9 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 911 mg, 15,5 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (3,2 MPa (32 bar)) durante 22 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el Intermedio 1-11-64-(aminometil)-N-ciclobutilpiridin-2-amina (650 mg, 95 %) que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 1-2-54
Figure imgf000248_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (777 mg, 2,8 mmol) y el Intermedio 1-11-6 4-(aminometil)-N-ciclobutilpiridin-2-amina (500 mg, 2,8 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1,40 ml) se calento a reflujo durante 24 h en condiciones de Dean-Stark usando tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 150x50 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-8,00 min B al 45-75 %; Flujo: 150 ml/min) para dar el Intermedio 1-2-54 (341 mg, 28 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,93-1,04 (6 H), 1,54-1,75 (2H), 1,78-1,93 (2H), 2,20-2,30 (2H), 2,40 (2H), 2,66 (2H), 4,16-4,27 (1H), 4,65 (2H), 6,34 (1H), 6,44 (1H), 6,87 (1H), 7,20-7,29 (1H), 7,34-7,42 (2H), 7,43-7,48 (2H), 7,93 (1H), 14,15 (1H), 14,75 (1H).
Figure imgf000248_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-54 (340 mg, 782 pmol) dio el producto deseado (65 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 1,44-1,67 (2H), 1,67-1,84 (2H), 2,00-2,14 (2H), 2,22 (2H), 2,73 (2H), 3,73 (1H), 6,40-6,49 (2H), 6,53-6,64 (3H), 6,72 (1H), 7,00-7,09 (2H), 7,29 (1H), 7,83 (1H), 11,65 (1H).
Ejemplo 360 Preparacion de 2-[2-(azetidin-1-il)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000248_0003
Sfntesis del Ejemplo 360
Intermedio 1-10-5
Figure imgf000248_0004
A una solucion de 2-fluoro-4-cianopiridina (535 mg, 4,4 mmol) en THF (1 ml) se le anadio lentamente (CUIDADO exotermico) ciclobutilamina (500 mg, 8 , 8 mmol) y se agito a TA durante 1 h. Se diluyo con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc, los organicos se combinaron, se lavaron con agua, NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4 y se concantraron para dar el Intermedio 1-10-5 2-(azetidin-1-il)isonicotinonitrilo (651 mg, 93 %) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,22-2,41 (2H), 3,98 (4H), 6,78 (1H), 6,90 (1H), 8,12-8,32 (1H).
Intermedio 1-11-7
Figure imgf000249_0001
A una solucion de 2-(azetidin-1-il)isonicotinonitrilo (1,27 g, 8 mmol) en NH37 M en MeOH (24 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 1,87 g, 31,9 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (3,2 MPa (32 bar)) durante 22 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el Intermedio 1-11-7 1-[2-(azetidin-1-il)piridin-4-il]metanamina (1,1 g, 84 %) que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 1-2-55
Figure imgf000249_0002
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (456 mg, 1,65 mmol) y el Intermedio 1-11-7 2-[2-(azetidin-1-il)piridin-4-il]metanamina (540 mg, 3,3 mmol) en DMA (10 ml) se calento a 120 °C durante 90 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C185 p 150x50 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-8,00 min B al 40-70 %; Flujo: 150 ml/min) para dar el Intermedio 1-2-55 (611 mg, 88 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,00 (6 H), 2,26-2,34 (2H), 2,39 (2H), 2,68 (2H), 3,91 (4H), 4,70 (2H), 6,36 (1H), 6,59 (1H), 7,19-7,28 (1H), 7,35-7,42 (2H), 7,45 (2H), 8,04 (1H), 14,00 (1H), 14,67 (1H).
Figure imgf000249_0003
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-55 (610 mg, 1,45 mmol) dio el producto deseado (153 mg, 27 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,15-2,29 (4H), 2,74 (2H), 3,70 (4H), 6,35-6,40 (1H), 6,55 (2H), 6,62 (1H), 6,83 (1H), 6,98-7,10 (2H), 7,37 (1H), 7,89 (1H), 11,73 (1H).
Ejemplo 361 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000250_0001
Sfntesis del Ejemplo 361
Intermedio 1-10-6
Figure imgf000250_0002
Una mezcla de 2-fluoro-4-cianopiridina (468 mg, 3,8 mmol) y 2,2,2-trifluoro-1-aminoetano (1,26 g, 12,7 mmol) se calento a 160 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 16 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-10-62-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]isonicotinonitrilo (432 mg, 56 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 4,20 (2H), 6,88-7,10 (2H), 7,68 (1H), 8,16-8,31 (1H).
Intermedio 1-11-8
Figure imgf000250_0003
A una solucion de Intermedio 1-10-62-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]isonicotinonitrilo (654 mg, 3,2 mmol) en NH3 de 7 M en MeOH (9,8 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 749 mg, 12,8 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (3,2 MPa (32 bar)) durante 22 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el Intermedio 1-11-8 4-(aminometil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (645 mg, 98 %) que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 1-2-56
Figure imgf000250_0004
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (537 mg, 1,9 mmol) y el Intermedio 1-11-8 4-(aminometil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (400 mg, 1,9 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1 60 ml) se calento a reflujo durante 72 h en condiciones de Dean-Stark usando tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-2-5 (138 mg, 15 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,98 (6 H), 2,40 (2H), 2,63-2,69 (2H), 4,15 (2H), 4,70 (2H), 6,56 (1H), 6,59 (1H), 7,18-7,26 (1H), 7,30 (1H), 7,35-7,42 (2H), 7,42-7,48 (2H), 8,01 (1H), 14,17 (1H), 14,74 (1H).
Figure imgf000251_0001
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-56 (205 mg, 443 pmol) dio el producto deseado (48 mg, 25 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,21 (2H), 2,73 (2H), 3,88-4,11 (2H), 6,52-6,63 (3H), 6,72 (1H), 6,82 (1H), 6,94 (1H), 6,99-7,07 (2H), 7,29 (1H), 7,88 (1H), 11,70 (1H).
Ejemplo 362 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000251_0002
Sfntesis del Ejemplo 362
Intermedio 1-10-7
Figure imgf000251_0003
Una mezcla de 2-fluoro-4-cianopiridina (226 mg, 1,85 mmol) y 3,3,3-trifluoropropilamina (419 mg, 3,7 mmol) se agito a TA durante 16 h, despues se calento a 50 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 16 h y despues se calento a 80 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 6 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-10-72-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-isonicotinonitrilo (233 mg, 38 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,52-2,61 (1H), 3,47-3,57 (2H), 6,76-6,95 (2H), 7,29 (1H), 8,20 (1H).
Intermedio 1-11-9
Figure imgf000251_0004
A una solucion del Intermedio 1-10-72-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]isonicotinonitrilo (466 mg, 2,2 mmol) en NH37 M en M eO H (6 ,6 m l) se le an ad io n fque l R a ne y (50 % hum edo, 508 mg, 8 ,7 m m o l) y se ag ito a T A en una a tm o s fe ra de H 2 (3 ,2 M Pa (32 ba r)) d u ran te 22 h. La reacc ion se filtro y se co n ce n tro para d a r el Intermedio 1-11-9 4-(a m in o m e til) -N -(3 ,3 ,3 -tr if lu o ro p ro p il)p ir id in -2 -a m in a (450 mg, 95 % ) qu e se uso sin pu rifica c ion ad ic iona l.
Intermedio 1-2-57
Figure imgf000252_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (377 mg, 1,4 mmol) y el Intermedio 1-11-9 4-(aminometil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-amina (300 mg, 1,4 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 120 ml) se calento a reflujo durante 48 h en condiciones de Dean-Stark usando tamices moleculares de 4A. Se concentro y HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua HCO2H al 0,1 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 33 % (25->70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 33-53 % (70 ml/min)) para dar el Intermedio 1-2-57 (107 mg, 17 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,98 (6 H), 2,40 (2H), 2,65 (2H), 3,42-3,53 (2H), 4,67 (2H), 6,43 (1H), 6,50 (1H), 6,89 (1H), 7,19-7,26 (1H), 7,38 (2H), 7,44 (2H), 7,99 (1H), 14,16 (1H), 14,75 (1H).
Figure imgf000252_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-57 (106 mg, 222 pmol) dio el producto deseado (21 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,21 (2H), 2,35-2,46 (2H), 2,72 (2H), 3,29-3,36 (2H), 6,44 (1H), 6,50-6,64 (4H), 6,76 (1H), 6,96-7,10 (2H), 7,28 (1H), 7,86 (1H), 11,68 (1H).
Ejemplo 363 Preparacion de 2-(2-{[1,1-difluoropropan-2-il]amino}piridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000252_0003
Sfntesis del Ejemplo 363
Intermedio 1-10-8
Figure imgf000253_0001
Una mezcla de 2-fluoro-4-cianopiridina (1,07 g, 8,7 mmol), clorhidrato de 1,1-difluoropropano-2-amina (1,15 g, 8,7 mmol) y DIPEA (1,52 ml, 8,7 mmol) en THF (20 ml) se calento a 120 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 16 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-10-8 2-[(1,1-difluoropropan-2-il)amino]isonicotinonitrilo (451 mg, 26 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,04-1,31 (3H), 4,29-4,54 (1H), 6,79-6,99 (2H), 7,31 (1H), 8,19 (1H).
Intermedio 1-11-10
Figure imgf000253_0002
A una solucion del Intermedio 1-10-8 2-[(1,1-difluoropropan-2-il)amino]isonicotinonitrilo (451 mg, 2,3 mmol) en NH3 7 M en MeOH (46 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 537 mg, 9,1 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (3,5 MPa (35 bar)) durante 23 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el Intermedio 1-11-10 4-(aminometil)-N-(1,1-difluoropropan-2-il)piridin-2-amina (460 mg, 100 %) que se uso sin purificacion adicional. Intermedio 1-2-58
Figure imgf000253_0003
Una solucion del Intermedio 1-1-1 ( 68 mg, 248 pmol) y el Intermedio 1-11-104-(aminometil)-N-(1,1-difluoropropan-2-il)piridin-2-amina (100 mg, 500 pmol) en DMA (2 ml) se calento a 120 °C durante 90 min usando un microondas. Se concentro y HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-58 (24 mg, 21 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,99 (6 H), 1,16 (3H), 2,40 (2H), 2,62-2,73 (2H), 4,29-4,55 (1H), 4,68 (2H), 6,01 (1H), 6,45-6,58 (2H), 6,85-6,97 (1H), 7,17-7,27 (1H), 7,34-7,51 (4H), 7,97 (1H), 14,19 (1H), 14,77 (1H).
Figure imgf000254_0001
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-58 (24 mg, 52 pmol) dio el producto deseado (5,5 mg, 25 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 1,12 (3H), 2,21 (2H), 2,72 (2H), 4,21 (1H), 5,92 (1H), 6,47-6,63 (4H), 6,67 (1H), 6,76 (1H), 7,02 (2H), 7,25 (1H), 7,85 (1H), 11, 68 (1H).
Ejemplo 364 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-[2-(propan-2-ilamino)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000254_0002
Sfntesis del Ejemplo 363
Intermedio 1-10-9
Figure imgf000254_0003
Una mezcla de 2-cloro-4-cianopiridina (1,05 g, 7,6 mmol) e isopropilamina (2,57 ml, 30,2 mmol) se calento a 80 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 72 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar Intermedio 1-10-92-(isopropilamino)isonicotinonitrilo (219 mg, 18 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,13 (6 H), 3,98 (1H), 6,62-6,86 (2H), 6,96 (1H), 8,04-8,26 (1H).
Intermedio 1-11-11
Figure imgf000254_0004
A una solucion del Intermedio 1-10-9 2-(isopropilamino)isonicotinonitrilo (200 mg, 1,2 mmol) en NH3 7 M en MeOH (5,3 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 291 mg, 5 mmol) y se agito a TA en una atmosfera de H2 (3,1 MPa (31 bar)) durante 20 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el Intermedio 1-11-11 4-(aminometil)-N-isopropilpiridin-2-amina (110 mg, 100 %) que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 1-2-59
Figure imgf000255_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-5 (283 mg, 1,1 mmol) y el Intermedio 1-11-11 4-(aminometil)-N-isopropilpiridin-2-amina (227 mg, 1,4 mmol) en EtOH:EtOAc (4 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 90 °C con tamices moleculares de 4A durante 72 h sin agitacion. La reaccion se filtro, se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0-0,5 min 25 ml/min a 70 ml/min B al 43 %; 0,5-5,5 min B al 43-63 % (70 ml/min)) para dar el Intermedio 1-2-59 (97 mg, 21 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,11 (6 H), 1,70-1,88 (2H), 2,41-2,48 (2H), 2,75 (2H), 3,84­ 4,07 (1H), 4,61 (2H), 6,31-6,52 (3H), 7,15-7,30 (1H), 7,33-7,50 (4H), 7,93 (1H), 13,88 (1H), 14,68 (1H).
Figure imgf000255_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-59 (97 mg, 246 pmol) dio el producto deseado (5 mg, 6 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0-0,5 min 25 ml/min a 70 ml/min B al 33 %; 0,5-5,5 min B al 33-53 % (70 ml/min)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,01 (6 H), 1,93-2,10 (2H), 2,24-2,36 (2H), 2,84 (2H), 3,64 (1H), 5,96 (1H), 6,49-6,64 (4H), 6 , 68 (1H), 7,02 (2H), 7,24 (1H), 7,81 (1H), 11,67 (1H).
Ejemplo 365 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-{2-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000255_0003
A una solucion del Ejemplo 139 (150 mg, 471 pmol) en MeOH (11 ml) se le anadio una solucion de 3,3,3-trifluoropropanal (264 mg, 2,4 mmol) en AcOH (431 pl, 7,5 mmol) y se agito a TA durante 19 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBHaCN (35,5 mg, 565 pmol) y se agito durante 24 h. NaBHaCN adicional (35,5 mg, 565 pmol) y se agito durante 72 h. Se diluyo con NaHCOa sat., se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (63 mg, 31 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,11 (2H), 2,31 (2H), 2,41 (2H), 2,84 (2H), 3,26-3,40 (2H), 6,44 (1H), 6,52-6,65 (4H), 6,76 (1H), 7,02 (2H), 7,28 (1H), 7,86 (1H), 11,72 (1H).
Ejemplo 366 P rep a ra c ion de 2 -[2 -(b e n c ila m in o )p ir id in -4 - il]-3 -( fe n ila m in o )-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000256_0001
A una solucion del Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en DCM (1 ml) en Ar se ale anadieron benzaldehfdo (50 mg, 48 pl, 471 pmol), AcOH (28 mg, 27 pl, 471 pmol) y se agito a TA durante 15 min. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH3CN (50 mg, 236 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadieron benzaldehfdo adicional (50 mg, 48 pl, 471 pmol), AcOH (28 mg, 27 pl, 471 pmol) y se agitaron a TA durante 15 min. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH3CN (50 mg, 236 pmol) y se agito a TA durante 24 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (24 mg, 37 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,06 (2H), 2,25-2,38 (2H), 2,82 (2H), 4,26 (2H), 6,51­ 6,59 (3H), 6,59-6,66 (1H), 6,71 (1H), 6,84 (1H), 7,04 (2H), 7,14-7,32 (7H), 7,81 (1H), 11,70 (1H).
Ejemplo 367 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-{2-[(piridin-4-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000256_0002
A una solucion del Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) en MeOH (3 ml) se le anadio una solucion de piridina-4-aldehfdo (336 mg, 3,1 mmol) en AcOH (575 pl, 10 mmol) y se agito a TA durante 72 h. A la reaccion en Ar se le anadio Pd/C (10 %, 17 mg) y el recipiente de reaccion se lavo abundantemente con H2 (x 3). La reaccion se agito durante 16 h. La reaccion se filtro y se anadio a HCl 4 M (ac.). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se anadio NH4OH al 25 % (ac.) y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se combinaron y se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion por TLC preparativa dio el producto deseado (36 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,89-2,11 (2H), 2,31 (2H), 2,83 (2H), 4,31 (2H), 6,52-6,59 (3H), 6,63 (1H), 6,73 (1H), 6,96 (1H), 7,04 (2H), 7,16 (2H), 7,27-7,34 (1H), 7,81 (1H), 8,37-8,47 (2H), 11,71 (1H).
Ejemplo 368 Preparacion de 2-{2-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000256_0003
A una solucion del Ejemplo 139 (150 mg, 471 pmol) en MeOH (11 ml) se le anadio una solucion de ciclopropancarboxaldehfdo (165 mg, 2,4 mmol) en AcOH (431 pl, 7,5 mmol) y se agito a TA durante 19 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaB^C N (35,5 mg, 565 pmol) y se agito durante 24 h. Se diluyo con NaHCO3 sat., se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCI sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (63 mg, 31 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= -0,01-0,14 (2H), 0,29-0,43 (2H), 0,89 (1H), 1,97-2,11 (2H), 2,25-2,35 (2H), 2,78-2,93 (4H), 6,27 (1H), 6,48-6,63 (4H), 6,70 (1H), 7,02 (2H), 7,28 (1H), 7,81 (1H), 11,69 (1H).
Ejemplo 369 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}glicina
Figure imgf000257_0001
A una solucion del Ejemplo 139 (150 mg, 471 pmol) en MeOH (11 ml) se le anadio una solucion de acido glicoxflico (174 mg, 2,4 mmol) en AcOH (431 pl, 7,5 mmol) y se agito a TA durante 19 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBHaCN (35,5 mg, 565 pmol) y se agito durante 24 h. Se anadio NaBHaCN adicional (35,5 mg, 565 pmol) a 0 °C y se agito durante 24 h. Se diluyo con NaHCO3 sat., se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (74 mg, 39 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,11 (2H), 2,24-2,36 (2H), 2,84 (2H), 3,82 (2H), 6,49­ 6,64 (4H), 6 , 66 (1H), 6,75 (1H), 7,03 (2H), 7,25 (1H), 7,75-7,85 (1H), 11,74 (1H).
Ejemplo 370 Preparacion de 2-[2-({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}amino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000257_0002
A una solucion del Ejemplo 139 (250 mg, 785 pmol) en MeOH (19 ml) se le anadio una solucion de (4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehfdo (511 mg, 3,9 mmol) en AcOH (719 pl, 12,6 mmol) y se agito a TA durante 19 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH3CN (59 mg, 942 pmol) y se agito durante 24 h. Se diluyo con NaHCO3 sat., se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (162 mg, 45 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,24 (3H), 1,32 (3H), 1,98-2,08 (2H), 2,26-2,37 (2H), 2,84 (2H), 3,09-3,19 (1H), 3,19-3,29 (1H), 3,60 (1H), 3,91 (1H), 4,12 (1H), 6,33 (1H), 6,52-6,64 (4H), 6,72 (1H), 7,02 (2H), 7,28 (1H), 7,82 (1H), 11,70 (1H).
Ejemplo 371 P rep a ra c ion de 2 2 -(2 -{[(2 S )-2 ,3 -d ih id ro x ip ro p il]a m in o }p ir id in -4 - il) -3 -(fe n ila m in o )-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in do l-4 -o na
Figure imgf000258_0001
A una solucion del Ejemplo 370 (115 mg, 266 pmol) en EtOH (3,1 ml) se le anadio PTSA (76 mg, 399 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio trietilamina (74 pl, 532 pmol) y la reaccion se concentro. La purificacion por TLC preparativa (sflice), HPLC preparativa (procedimientos basicos y acidos), seguido de cromatograffa de sflice y otra TLC preparativa (sflice) dio el producto deseado (31,4 mg, 29 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,94-2,10 (2H), 2,24-2,35 (2H), 2,77-2,87 (2H), 2,96-3,12 (1H), 3,12-3,28 (2H), 3,41-3,69 (2H), 4,67 (1H), 5,01 (1H), 6,09 (1H), 6,47-6,66 (4H), 6,70 (1H), 7,02 (2H), 7,25 (1H), 7,76 (1H).
Ejemplo 372 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000258_0002
A una solucion del Ejemplo 139 (150 mg, 471 pmol) en MeOH (17 ml) se le anadio una solucion de piridina-3-carbaldehfdo (252 mg, 2,4 mmol) en AcOH (431 pl, 7,5 mmol) y se agito a TA durante 19 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBHaCN (35,5 mg, 565 pmol) y se agito durante 24 h. Se diluyo con NaHCO3 sat., se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa de sflice seguido de una TLC preparativa dio el producto deseado (7,8 mg, 4 %).
RMN 1H (400 MHz,DICLOROMETANO-d2), Desplazamiento [ppm]= 2,08-2,19 (2H), 2,44 (3H), 2,83 (2H), 3,77 (2H), 5,99 (1H), 6,13 (1H), 6 , 68 (2H), 6,80-6,94 (2H), 7,13-7,32 (3H), 7,49 (1H), 7,80 (1H), 7,90 (1H), 8,37 (1H), 8,49 (1H), 10,13 (1H).
Ejemplo 373 P rep a ra c ion de 3 - [({4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}a m in o )m e til]a ze tid in a -1 -ca rb o x ila to de fe rc -bu tilo
Figure imgf000259_0001
A una solucion del Ejemplo 139 (150 mg, 471 pmol) en MeOH (11 ml) se le anadio una solucion de 1-Boc-3-Azetidinacarboxaldehfdo (436 mg, 2,4 mmol) en AcOH (431 pl, 7,5 mmol) y se agito a TA durante 19 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBHaCN (35,5 mg, 565 pmol) y se agito durante 19 h. Se diluyo con NaHCO3 sat., se extrajo con EtoAc. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatografia de sflice dio el producto deseado (184 mg, 80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,37 (9H), 1,98-2,11 (2H), 2,26-2,36 (2H), 2,52-2,61 (1H), 2,84 (2H), 3,15 (2H), 3,46 (2H), 3,77 (2H), 6,43-6,50 (2H), 6,53-6,64 (3H), 6,72 (1H), 7,03 (2H), 7,30 (1H), 7,82 (1H), 11,70 (1H).
Ejemplo 374 Preparacion de 2-{2-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000259_0002
A una mezcla del Ejemplo 152 (20 mg, 52 pmol), 1-metil-1H-tetrazol-5-amina (10 mg, 104 pmol) cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (aducto BrettPhos-PreCat MTBE eter, 4,6 mg, 5 pmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'- bifenilo (tBuBrettPhos, 2,5 mg, 5 pmol), cloruro de litio (26,6 mg, 627 pmol) en dioxano (400 pl) en una atmosfera de Ar se le anadio LHMDS 1 M en THF (262 pl, 262 pmol). La mezcla de reaccion se calento en una atmosfera de Argon a 80 °C durante 16 h. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de HCl 1 M (2 ml) y la reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3(ac.) sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con NaCl(ac.) sat., se secaron sobre Na2SO4 o MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (5,6 mg, 24 %).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d), Desplazamiento [ppm]= 2,22 (2H), 2,51 (2H), 2,79-3,09 (2H), 3,93 (3H), 6,67-7,60 (8 H).
Ejemplo 375 Preparacion de 2-{2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000259_0003
A una mezcla del Ejemplo 152 (20 mg, 52 pmol), 3-fluoroanilina (10 pi, 105 pmol) cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (aducto BrettPhos-PreCat MTBE eter, 4,6 mg, 5 pmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo (tBuBrettPhos, 2,5 mg, 5 pmol), cloruro de litio (26 , 6 mg, 627 pmol) en dioxano (422 pl) en una atmosfera de Ar se le anadio LHMDS 1 M en THF (262 pl, 262 pmol). La mezcla de reaccion se calento en una atmosfera de Argon a 80 °C durante 16 h. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de HCl 1 M (2 ml) y la reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3(ac.) sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con NaCl(ac.) sat., se secaron sobre Na2SO4 o MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (5,7 mg, 24 %).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d), Desplazamiento [ppm]= 2,10 (2H), 2,31-2,47 (2H), 2,72-2,88 (2H), 6,57-6,64 (4H), 6,68-6,93 (4H), 6,96-7,16 (3H), 7,29 (2H), 7,93 (1H).
Ejemplo 376 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-[3-(propan-2-ilamino)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000260_0001
Sfntesis del Ejemplo 376
Intermedio 1-10-10
Figure imgf000260_0002
Una mezcla de 3,5-dicloro-4-cianopiridina (1,01 g, 5,9 mmol) e isopropilamina (2 ml, 23 mmol) se calento a 80 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 72 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar Intermedio 1-10-103-cloro-5-(isopropilamino)isonicotinonitrilo (923 mg, 81 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,21 (6 H), 3,97 (1H), 6,51 (1H), 7,93 (1H), 8,25 (1H).
Intermedio 1-11-12
Figure imgf000260_0003
A una solucion de Intermedio 1-10-10 3-cloro-5-(isopropilamino)isonicotinonitrilo (900 mg, 4,6 mmol) en 7M NH3 en MeOH (25 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 1,08 g, 18,4 mmol) y se agito a TA en una atomosfera de H2 (3,1 MPa (31 bar)) durante 20 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el Intermedio 1-11-12 como una mezcla de 4-(aminometil)-5-cloro-N-(propan-2-il)piridin-3-amina and 4-(aminometil)-N-(propan-2-il)piridin-3-amina (850 mg) que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 1-2-60
Figure imgf000261_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-5 (850 mg, 3,4 mmol) y un Intermedio 1-11-12 (824 mg, 4,1 mmol) en EtOH:EtOAc (40 ml) se calento a 90 °C durante 48 h. La reaccion se filtro, se concentro y se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0-9,5 min 32-70 % B (200 ml/min)) para dar el Intermedio 1-2-60 (251 mg, 17 %):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,20 (6 H), 1,74-1,89 (2H), 2,43-2,48 (2H), 2,76 (2H), 3,76 (1H), 4,61 (2H), 4,92 (1H), 7,11 (1H), 7,19-7,30 (1H), 7,34-7,41 (2H), 7,41-7,51 (2H), 7,85 (1H), 8,01 (1H), 13,64 (1H), 14,59 (1H).
Figure imgf000261_0002
El analogo que contiene cloro mostrado anteriormente tambien se obtuvo a partir de la purificacion por HPLC preparativa (290 mg, 21 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,19 (6 H), 1,80-1,95 (2H), 2,48 (1H), 2,93 (2H), 3,80 (1H), 4,76 (2H), 5,51 (1H), 7,14-7,27 (1H), 7,30-7,45 (4H), 7,87 (1H), 8,01 (1H), 13,70 (1H), 14,65 (1H).
Figure imgf000261_0003
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-60 (210 mg, 532 pmol) dio el producto deseado (29 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,87 (6 H), 2,00-2,16 (2H), 2,30-2,39 (2H), 2,83 (2H), 3,54 (1H), 5,06 (1H), 6,52-6,63 (3H), 6,91-7,01 (2H), 7,21 (1H), 7,65 (1H), 7,82-7,87 (2H), 11,56 (1H).
Ejemplo 377 P rep a ra c ion de 1 -e til-3 -{4 - [4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}u re a
Figure imgf000262_0001
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (61 mg, 192 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio etilisocianato (30 pl, 383 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (29 mg, 37 %) en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,07 (2H), 1,98-2,13 (2H), 2,28-2,36 (2H), 2,85 (2H), 3,12-3,22 (2H), 6,51­ 6,65 (3H), 6,96-7,07 (2H), 7,32 (1H), 7,46 (1H), 7,97 (1H), 8,02 (1H), 9,03 (1H), 11,82 (1H).
Ejemplo 378 Preparacion de 1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-propan-2-ilurea
Figure imgf000262_0002
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (64 mg, 201 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio isocianato de isopropilo (40 pl, 402 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (32 mg, 42 %) en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 1,12 (5H), 1,97-2,11 (2H), 2,27-2,38 (2H), 2,85 (2H), 3,73-3,86 (1H), 6,51­ 6 , 66 (3H), 6,97-7,08 (3H), 7,31 (1H), 7,51 (1H), 7,85 (1H), 7,96 (1H), 8,92 (1H), 11,81 (1H).
Ejemplo 379 Preparacion de 1-ciclopropil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
Figure imgf000262_0003
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (71 mg, 223 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio isociananto de ciclopropilo (31 pl, 446 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (31 mg, 35 %) en forma de un solido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), d [ppm]= 0,37-0,51 (2H), 0,57-0,69 (2H), 1,97-2,10 (2H), 2,32 (2H), 2,52-2,63 (1H), 2,85 (2H), 6,52-6,64 (3H), 6,96-7,06 (2H), 7,32 (1H), 7,53 (1H), 7,96 (1H), 8,04 (1H), 8,96 (1H), 11,83 (1H).
Ejemplo 380 P rep a ra c ion de 1 - te rc -b u til-3 -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}u re a
Figure imgf000263_0001
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (61 mg, 192 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio terc-butilisocianato (44 pl, 383 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (29 mg, 36 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,31 (9H), 1,98-2,10 (2H), 2,28-2,37 (2H), 2,85 (2H), 6,51­ 6,67 (2H), 6,97-7,06 (2H), 7,32 (1H), 7,52 (1H), 7,86 (1H), 7,94 (1H), 8,81 (1H), 11,82 (1H).
Ejemplo 381 Preparacion de 1-(2-metilpropil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
Figure imgf000263_0002
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (64 mg, 192 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio 1-isocianato-2-metilpropano (45 pl, 402 pmol) y se agito a TA durante 40 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (39 mg, 46 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,88 (6 H), 1,71 (1H), 1,98-2,10 (2H), 2,32 (2H), 2,85 (2H), 2,99 (2H), 6,50-6,70 (3H), 6,93-7,11 (3H), 7,32 (1H), 7,47 (1H), 7,97 (1H), 8,15 (1H), 9,04 (1H), 11,81 (1H).
Ejemplo 382 Preparacion de 1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
Figure imgf000263_0003
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (67 mg, 210 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio isotiocianato de 2,2,2-trifluoroetilo (37 pl, 421 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (29 mg, 36 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,10 (2H), 2,22-2,40 (2H), 2,85 (2H), 3,92-4,09 (2H), 6,56 (2H), 6,61 (1H), 7,02 (2H), 7,08 (1H), 7,35 (1H), 7,50 (1H), 8,01 (1H), 8,58 (1H), 9,39 (1H), 11,85 (1H).
Ejemplo 383 P rep a ra c ion de 1 -(2 -m e to x ie til) -3 -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}u rea
Figure imgf000264_0001
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (64 mg, 201 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio terc-butilisocianato (42 pl, 402 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (16 mg, 19 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,10 (2H), 2,26-2,37 (2H), 2,85 (2H), 3,27 (3H), 3,35­ 3,43 (2H),
6,53-6,64 (3H), 6,98-7,06 (3H), 7,33 (1H), 7,48 (1H), 7,97 (1H), 8,13 (1H), 9,11 (1H).
Ejemplo 384 Preparacion de 1-(furan-2-ilmetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
Figure imgf000264_0002
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (61 mg, 192 pmol) en piridina (1 ml) se anadio isocianato de furfurilo (41 pl, 383 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (18 mg, 20 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,09 (2H), 2,28-2,37 (2H), 2,84 (2H), 4,36 (2H), 6,25 (1H), 6,35-6,43 (1H), 6,51-6,65 (3H), 6,97-7,06 (3H), 7,34 (1H), 7,50 (1H), 7,55-7,60 (1H), 7,97 (1H), 8,41 (1H), 9,18 (1H), 11,84 (1H).
Ejemplo 385 Preparacion de 1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-piridin-4-ilurea
Figure imgf000264_0003
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (62 mg, 195 pmol) en piridina (1 ml) se anadio 4-isocianatopiridina (47 mg, 389 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (13 mg, 14 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,12 (2H), 2,28-2,39 (2H), 2,87 (2H), 6,54-6,68 (3H), 6 ,98 -7 ,08 (2H ), 7 ,14 (1H ), 7 ,39 (1H ), 7 ,45 -7 ,52 (2H ), 7 ,70 (1H), 8 ,10 (1H ), 8 ,39 (2H), 9 ,48 (1H ), 10 ,59 (1H ), 11,91 (1H).
Ejemplo 386 Preparacion de 1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-piridin-2-ilurea
Figure imgf000265_0001
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (60 mg, 188 pmol) en piridina (1 ml) se anadio 2-isocianatopiridina (45 mg, 377 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (44 mg, 51 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,12 (2H), 2,28-2,38 (2H), 2,87 (2H), 6,53-6,64 (3H), 6,98-7,07 (3H), 7,14 (1H), 7,38 (1H), 7,68 (1H), 7,76 (1H), 7,86 (1H), 8,09 (1H), 8,24-8,31 (1H), 10,50 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 387 Preparacion de 1-(2,2-difluoroetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
Figure imgf000265_0002
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio 1,1-difluoro-2-isocianatoetano (34 mg, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (18 mg, 27 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,11 (2H), 2,32 (2H), 2,85 (2H), 3,60 (2H), 6,08 (1H), 6,49-6,68 (3H), 6,97-7,09 (3H), 7,35 (1H), 7,46 (1H), 8,00 (1H), 8,44 (1H), 9,34 (1H), 11,85 (1H).
Ejemplo 388 Preparacion de 1-(2-cloroetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
Figure imgf000265_0003
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (169 mg, 531 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio 2-cloroetilisocianato (91 pl, 1,06 mmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (70 mg, 31 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,16 (2H), 2,32 (2H), 2,85 (2H), 3,49 (2H), 3,62-3,75 (2H), 6,52-6,64 (3H), 6,97-7,07 (3H), 7,33 (1H), 7,45 (1H), 7,99 (1H), 8,41 (1H), 9,24 (1H), 11,83 (1H).
Ejemplo 389 P rep a ra c ion de 1 -[2 -(m e tils u lfa n il)e til]-3 -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}u re a
Figure imgf000266_0001
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio metilsulfuro de isocianatometilo (37 mg) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (30 mg, 44 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,12 (5H), 2,29-2,35 (2H), 2,58 (2H), 2,85 (2H), 3,22­ 3,43 (2H), 6,52-6,65 (3H), 6,98-7,05 (3H), 7,33 (1H), 7,45 (1H), 7,97 (1H), 8,29 (1H), 9,17 (1H), 11,83 (1H).
Ejemplo 390 Preparacion de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 -il}urea
Figure imgf000266_0002
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 139 (99 mg, 311 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio 4-isocianato-1-metil-1H-pirazol (77 mg, 622 pmol) y se agito a TA durante 64 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (57 mg, 39 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,15 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 3,78 (3H), 6,53-6,65 (3H), 6,99-7,06 (2H), 7,08 (1H), 7,37 (1H), 7,42 (1H), 7,50 (1H), 7,78 (1H), 8,04 (1H), 9,37 (1H), 10,24 (1H), 11,88 (1H).
Ejemplo 391 Preparacion de 1-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)urea
Figure imgf000266_0003
Usando el Procedimiento G3: A una solucion del Ejemplo 122 (102 mg, 294 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio 4-isocianato-1-metil-1H-pirazol (72 mg, 589 pmol) y se agito a TA durante 64 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (38 mg, 26 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 3,78 (3H), 6,49-6,65 (3H), 7,02 (2H), 7,09 (1H), 7,36 (1H), 7,42 (1H), 7,50 (1H), 7,78 (1H), 8,05 (1H), 9,37 (1H), 10,24 (1H), 11,85 (1H).
Ejemplo 392 Preparacion de 1-metil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
Figure imgf000267_0001
Usando el Procedimiento G4: A una solucion del Ejemplo 139 (76 mg, 239 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio metilisotiocianato (33 pl, 477 pmol) y se agito a TA durante 64 h. Se anadio metilisotiocianato adicional (16,5 pl, 238 pmol) y se calento a 50 °C durante 24 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (43 mg, 46 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,11 (2H), 2,27-2,39 (2H), 2,85 (2H), 3,05 (3H), 6,52­ 6 , 68 (3H), 7,02 (2H), 7,11 (1H), 7,18 (1H), 7,37 (1H), 8,05 (1H), 10,47 (1H), 11,51 (1H), 11,81 (1H).
Ejemplo 393 Preparacion de 1-etil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
Figure imgf000267_0002
Usando el Procedimiento G4: A una solucion del Ejemplo 139 (64 mg, 201 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio etilisotiocianato (35 pl, 402 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio etilisotiocianato adicional (17,5 pl, 201 pmol) y se calento a 50 °C durante 24 h. Se anadio de nuevo etilisotiocianato adicional (17,5 pl, 201 pmol) y se calento a 50 °C durante 40 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (41 mg, 48 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,17 (3H), 1,99-2,14 (2H), 2,28-2,38 (2H), 2,85 (2H), 3,52­ 3,64 (2H), 6,53-6,67 (3H), 7,02 (2H), 7,11 (1H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 8,06 (1H), 10,42 (1H), 11,64 (1H), 11,81 (1H).
Ejemplo 394 Preparacion de 1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-(2,2,2-trifluoroetil)tiourea
Figure imgf000267_0003
Usando el Procedimiento G4: A una solucion del Ejemplo 139 (50 mg, 157 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio 1,1,1-trifluoro-2-isotiocianatoetano (44 mg, 314 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (40 mg, 55 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,08 (2H), 2,29-2,37 (2H), 2,85 (2H), 4,52-4,74 (2H), 6,50-6,67 (3H), 6,97-7,07 (2H), 7,18 (1H), 7,25 (1H), 7,42 (1H), 8,10 (1H), 10,97 (1H), 11,86 (1H), 12,22 (1H).
Ejemplo 395 P rep a ra c ion de 1 -c ic lo p ro p il-3 -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il} tio u re a
Figure imgf000268_0001
Usando el Procedimiento G4: A una solucion del Ejemplo 139 (67 mg, 210 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio ciclopropilisotiocianato (42 mg, 421 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio ciclopropilisotiocianato adicional (21 mg, 210 pmol) y se calento a 50 °C durante 24 h. Se anadio de nuevo ciclopropilisotiocianato adicional (21 mg, 210 pmol) y se calento a 50 °C durante 40 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (46 mg, 50 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,52-0,66 (2H), 0,75-0,83 (2H), 1,97-2,10 (2H), 2,29-2,37 (2H), 2,84 (2H), 3,09 (1H), 6,56 (2H), 6,62 (1H), 7,02 (2H), 7,10 (1H), 7,18 (1H), 7,37 (1H), 8,03 (1H), 10,49 (1H), 11,71 (1H), 11,80 (1H).
Ejemplo 396 Preparacion de 1-terc-butil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
Figure imgf000268_0002
Usando el Procedimiento G4: A una solucion del Ejemplo 139 ( 66 mg, 207 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio terc-butilisotiocianato (53 pl, 415 pmol) y se agito a tA durante 16 h. Se anadio terc-butilisotiocianato adicional (26 pl, 207 pmol) y se calento a 50 °C durante 24 h. Se anadio de nuevo ciclopropilisotiocianato adicional (53 pl, 415 pmol) y se calento a 100 °C durante 24 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (9 mg, 10 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,51 (9H), 1,99-2,11 (2H), 2,30-2,37 (2H), 2,84 (2H), 6,56 (2H), 6,62 (1H), 7,02 (2H), 7,09 (1H), 7,17 (1H), 7,36 (1H), 8,03 (1H), 10,09 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 397 Preparacion de 1-ciclopentil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
Figure imgf000268_0003
Usando el Procedimiento G4: A una solucion del Ejemplo 139 (69 mg, 217 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio isotiocianato de ciclopentilo (54 pl, 433 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio isotiocianato de ciclopentilo adicional (27 pl, 217 pmol) y se calento a 50 °C durante 24 h. Se anadio de nuevo isotiocianato de cilopentilo adicional (27 pl, 217 pmol) y se calento a 100 °C durante 24 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (42 mg, 43 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,46-2,13 (10H), 2,28-2,38 (2H), 2,85 (2H), 4,51 (1H), 6,54­ 6,59 (2H), 6,62 (1H), 6,97-7,06 (2H), 7,10 (1H), 7,17 (1H), 7,37 (1H), 8,05 (1H), 10,38 (1H), 11,74-11,88 (1H).
Ejemplo 398 P rep a ra c ion de 1 -(c ic lo p ro p ilm e til) -3 -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}tiou rea
Figure imgf000269_0001
Usando el Procedimiento G4: A una solucion del Ejemplo 139 (60 mg, 188 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio ciclopropilmetilisotiocianato (43 mg, 377 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio ciclopropilmetilisotiocianato adicional (22 mg, 188 pmol) y se calento a 50 °C durante 24 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (30 mg, 37 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,19-0,32 (2H), 0,42-0,52 (2H), 1,01-1,19 (1H), 1,99-2,10 (2H), 2,28-2,37 (2H), 2,85 (2H), 3,45 (2H), 6,53-6,66 (3H), 7,03 (2H), 7,12 (1H), 7,17-7,22 (1H), 7,39 (1H), 8,07 (1H), 10,46 (1H), 11,77 (2H).
Ejemplo 399 Preparacion de 1 -{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-propiltiourea
Figure imgf000269_0002
Usando el Procedimiento G4: A una solucion del Ejemplo 139 (67 mg, 210 pmol) en piridina (1 ml) se le anadio propilisotiocianato (43 mg, 421 pmol) y se agito a tA durante 16 h. Se anadio propilisotiocianato adicional (21 mg, 210 pmol) y se calento a 50 °C durante 24 h. Se anadio de nuevo propilisotiocianato adicional (21 mg, 210 pmol) y se calento a 50 °C durante 24 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (14 mg, 15 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,91 (3H), 1,59 (2H), 1,96-2,09 (2H), 2,30-2,37 (2H), 2,85 (2H), 3,47-3,57 (2H), 6,50-6,67 (3H), 6,97-7,07 (2H), 7,11 (1H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 8,06 (1H), 10,44 (1H), 11,73 (1H), 11,81 (1H).
Ejemplo 400 Preparacion de 2-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000269_0003
Sfntesis del Ejemplo 400
Intermedio 1-11-13
Figure imgf000270_0001
A una mezcla de 2-(difluorometil)piridina-4-carbonitrilo (1 g, 6,5 mmol) en EtOH (21 ml) se le anadieron HCl (37 %, 2,4 ml) y Pd al 5 %/C (428 mg). La reaccion se lavo abundantemente con H2 y se agito a TA en una atomosfera de H2 (1 MPa (10 bar)) durante 15 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar 1-[2-(difluorometil)piridin-4-iljmetanamina como la sal clorhidrato (1,17 g, 93 %) que se uso sin purificacion adicional. A una suspension de esta sal (1,17 g, 6 mmol) en EtOH (50 ml) se le anadio Amberlyst 21 (7 g) y se agito a TA durante 1 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar la base libre, El Intermedio 1-11-13 1-[2-(difluorometil)piridin-4-il]metanamina (830 mg, 87 %) que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 1-2-61
Figure imgf000270_0002
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (857 mg, 3,1 mmol) y el Intermedio 1-11-13 1-[2-(difluorometil)piridin-4-il]metanamina (410 mg, 2,6 mmol) en EtOH:EtOAc (28 ml) se calento en condiciones de reflujo durante 72 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice dio el Intermedio 1-2-61 (177 mg, 8 %) contaminado con una impureza y se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Figure imgf000270_0003
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-61 (175 mg, 421 pmol) dio el producto deseado (25 mg, 15 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 6,55-6,61 (2H), 6,64 (1H), 6,80 (1H), 7,05 (2H), 7,52 (1H), 7,57 (1H), 7,78-7,84 (1H), 8,46 (1H), 12,01 (1H).
Ejemplo 401 P rep a ra c ion de 2 - [2 -(d iflu o ro m e til)p ir id in -4 - il]-3 -( fe n ila m in o )-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000271_0001
Sfntesis del Ejemplo 401
Intermedio 1-2-62
Figure imgf000271_0002
Una solucion del Intermedio 1-1-5 (769 mg, 2,6 mmol) y el Intermedio 1-11-13 1-[2-(difluorometil)piridin-4-il]metanamina (410 mg, 2,6 mmol) en EtOH:EtOAc (28 ml) se calento en condiciones de reflujo durante 72 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice dio el Intermedio 1-2-62 (178 mg, 18 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,81 (2H), 2,42-2,47 (2H), 2,73 (2H), 4,91 (2H), 6,98 (1H), 7,20-7,26 (1H), 7,39 (2H), 7,46 (2H), 7,57 (1H), 7,72 (1H), 8,70 (1H), 13,62 (1H), 14,47 (1H).
Figure imgf000271_0003
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-62 (175 mg, 452 pmol) dio el producto deseado (85 mg, 53 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,13 (2H), 2,30-2,41 (2H), 2,88 (2H), 6,56-6,62 (2H), 6,62-6,66 (1H), 6,80 (1H), 6,98-7,09 (2H), 7,48-7,60 (2H), 7,78-7,83 (1H), 8,46 (1H), 12,05 (1H).
Ejemplo 402 Preparacion de 2-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000271_0004
Sfntesis del Ejemplo 402
Figure imgf000272_0001
A una solucion del Intermedio 1-6-1 (50 mg, 157 pmol) y difluorometanosulfinato de zinc (93 mg, 313 pmol) en DMSO (1 ml) y agua (0,4 ml) se le anadio TFA (12 pl, 157 pmol) seguido de la adicion lenta de tercbutilhidroperoxido (ac. al 80 %, 10 pl) con agitacion vigorosa. Se calento con agitacion vigorosa a 50 °C durante 30 min. Otra porcion de terc-butilhidroperoxido (ac. al 80 %, 10 pl) y se calento a 50 °C durante 30 min. Este procedimiento con adicion de terc-butilhidroperoxido se repitio cuatro veces mas. La reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento acido) para dar 3-bromo-2-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (24 mg, 42 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,31 (2H), 2,77 (2H), 7,00 (1H), 7,95 (1H), 8,07 (1H), 8,73 (1H), 12,44 (1H).
Figure imgf000272_0002
A una mezcla de 3-bromo-2-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (21 mg, 57 pmol), 3-fluoroanilina (7,6 mg, 68 pmol) cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'- bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (aducto BrettPhos-PreCat MTBE eter, 2 mg, 2,3 pmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1 '-bifenilo (tBuBrettPhos, 2 mg, 4,1 pmol) en THF (500 pl) en una atmosfera de Ar se le anadio LHMDS 1 M en THF (228 pl, 228 pmol). La mezcla de reaccion se calento en una atmosfera de Argon a 80 °C durante 16 h. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de HCl 1 M (1 ml) y la reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3(ac.) sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases organicas se combinaron y se lavaron con NaCl(ac.) sat., se secaron sobre Na2SO4 o MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (2,1 mg, 9 %).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d), Desplazamiento [ppm]= 1,14-1,24 (6 H), 2,35-2,44 (2H), 2,75 (2H), 6,34 (1H), 6,41-6,69 (3H), 7,06 (1H), 7,19-7,24 (1H), 7,41 (1H), 7,44-7,51 (1H), 8,43 (1H), 8,55 (1H).
Ejemplo 403 Preparacion de 2-(3-metoxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000272_0003
Sfntesis del Ejemplo 403
Intermedio 1-10-11
Figure imgf000273_0001
A una solucion enfriada con hielo de 3-cloro-4-cianopiridina (18,26 g, 131,8 mmol) en DMF (100 ml) se le anadio lentamente en porciones NaOMe (7,12 g, 131,8 mmol). La reaccion se agito durante 4 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-10-11 3-metoxiisonicotinonitrilo (14,232 g, 81 %) que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 4,05 (3H), 7,78 (1H), 8,39 (1H), 8,70 (1H).
Intermedio 1-11-14
Figure imgf000273_0002
A una solucion del Intermedio 1-10-11 3-metoxiisonicotinonitrilo (3,84 g, 28,6 mmol) en NH3 7 M en MeOH (100 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 4,2 g, 71,6 mmol) y se agito a TA en una atomosfera de H2 (2,5 MPa 25 bar) durante 18 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el Intermedio 1-11-14 1-(3-metoxipiridin-4-il)metanamina (3,8 g, 96 %) que se uso sin purificacion adicional.
Figure imgf000273_0003
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (1 g, 3,6 mmol) y el Intermedio 1-11-14 1-(3-metoxipiridin-4-il)metanamina (418 mg, 3 mmol) en EtOH:EtOAc (28 ml) se calento en condiciones de reflujo durante 72 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice dio el producto ciclado deseado (56 mg, 5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 3,88 (3H), 6,48-6,61 (3H), 6,98 (2H), 7,32 (1H), 7,39 (1H), 8,00 (1H), 8,33 (1H), 11,26 (1H).
Ejemplo 404 Preparacion de 2-(3-etoxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000273_0004
Sfntesis del Ejemplo 404
Intermedio 1-2-64
Figure imgf000274_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (452 mg, 1,64 mmol) y (3-etoxipiridin-4-il)metanamina (125 mg, 821 pmol) en DMA (2,5 ml) se calento a 130 °C durante 30 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-64 (48 mg, 14 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,99 (6 H), 1,38 (3H), 2,38 (2H), 2,71 (2H), 4,23 (2H), 4,71 (2H), 7,18-7,25 (1H), 7,32-7,41 (3H), 7,41-7,46 (2H), 8,23 (1H), 8,39 (1H), 13,94-14,18 (1H), 14,68 (1H).
Figure imgf000274_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-64 (46 mg, 112 pmol) dio el producto deseado (15 mg, 35 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 1,33 (3H), 2,24 (2H), 2,74 (2H), 4,10 (2H), 6,50 (2H), 6,53-6,58 (1H), 6,92-7,00 (2H), 7,28 (1H), 7,38 (1H), 8,02 (1H), 8,30 (1H), 11,22 (1H).
Ejemplo 405 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(3-propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000274_0003
Sfntesis del Ejemplo 405
Intermedio 1-2-65
Figure imgf000275_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (250 mg, 908 pmol) y (3-propoxipiridin-4-il)metanamina (181 mg, 1,09 mmol) en DMA (4 ml) se calento a 130 °C durante 60 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-65 (82 mg, 20 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,94-1,06 (9H), 1,79 (2H), 2,38 (2H), 2,70 (2H), 4,13 (2H), 4,72 (2H), 7,16-7,27 (1H), 7,29-7,47 (5H), 8,23 (1H), 8,39 (1H), 14,01 (1H), 14,67 (1H).
Figure imgf000275_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-65 (82 mg, 194 pmol) dio el producto deseado (19 mg, 24 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,93 (3H), 1,06 (6 H), 1,66-1,88 (2H), 2,23 (2H), 2,73 (2H), 4,01 (2H), 6,44-6,59 (3H), 6,96 (2H), 7,27 (1H), 7,34 (1H), 8,03 (1H), 8,33 (1H), 11,20 (1H).
Ejemplo 406 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-[3-(propan-2-iloxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000275_0003
Sfntesis del Ejemplo 406
Intermedio 1-2-66
Figure imgf000276_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (414 mg, 1,5 mmol) y [3-(propan-2-iloxi)piridin-4-il]metanamina (125 mg, 752 pmol) en DMA (2,5 ml) se calento a 130 °C durante 30 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-66 (60 mg, 18 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,97 (6 H), 1,33 (6 H), 2,38 (2H), 2,65-2,71 (2H), 4,68 (2H), 4,78-4,89 (1H), 7,17-7,26 (1H), 7,31-7,47 (4H), 8,20 (1H), 8,41 (1H), 14,01 (1H), 14,68 (1H).
Figure imgf000276_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-66 (60 mg, 143 pmol) dio el producto deseado (14 mg, 25 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 1,25 (6 H), 2,23 (2H), 2,74 (2H), 4,61 (1H), 6,46­ 6,60 (3H), 6,91-7,00 (2H), 7,28 (1H), 7,31 (1H), 8,03 (1H), 8,33 (1H), 11,17 (1H).
Ejemplo 407 Preparacion de 2-(3-ferc-butoxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000276_0003
Sfntesis del Ejemplo 407
Intermedio 1-2-67
Figure imgf000277_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (382 mg, 1,4 mmol) y [3-(terc-butoxi)piridin-4-il]metanamina (125 mg, 693 pmol) en DMA (2,5 ml) se calento a 130 °C durante 30 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-67 (48 mg, 15 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,97 (6 H), 1,43 (9H), 2,38 (2H), 2,67 (2H), 4,72 (2H), 7,18­ 7,27 (1H), 7,32-7,41 (3H), 7,41-7,48 (2H), 8,27 (1H), 8,44 (1H), 13,83-14,10 (1H), 14,65 (1H).
Figure imgf000277_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-67 (46,7 mg, 107 pmol) dio el producto deseado ( 8 mg, 19 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 1,19-1,24 (9H), 2,23 (2H), 2,74 (2H), 6,46-6,61 (3H), 6,98 (2H), 7,30-7,36 (2H), 8,15 (1H), 8,33 (1H), 11,32 (1H).
Ejemplo 408 Preparacion de 2-[3-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000277_0003
Sfntesis del Ejemplo 408
Intermedio 1-2-68
Figure imgf000278_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (250 mg, 908 pmol) y [3-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il]metanamina (205 mg, 1,09 mmol) en DMA (4 ml) se calento a 130 °C durante 60 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-68 (96,6 mg, 23 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,98 (6 H), 2,38 (2H), 2,67 (2H), 4,56 (2H), 4,75 (2H), 6,44 (1H), 7,19-7,27 (1H), 7,32-7,41 (3H), 7,41-7,48 (2H), 8,31 (1H), 8,48 (1H), 13,96 (1H), 14,63 (1H).
Figure imgf000278_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-68 (96,6 mg, 217 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,00-1,15 (6 H), 2,24 (2H), 2,74 (2H), 4,33 (2H), 6,32 (1H), 6,47-6,59 (3H), 6,96 (2H), 7,31 (1H), 7,41 (1H), 8,11 (1H), 8,37 (1H), 11,25 (1H).
Ejemplo 409 Preparacion de 2-[3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000278_0003
Sfntesis del Ejemplo 409
Intermedio 1-2-68
Figure imgf000279_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (250 mg, 908 pmol) y 2-{[4-(aminometil)piridin-3-il]oxi}etanol (305 mg, 1,82 mmol) en DMA (3 ml) se calento a 130 °C durante 120 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-68 (85 mg, 22 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,99 (6 H), 2,39 (2H), 2,70 (2H), 3,77 (2H), 4,19 (2H), 4,77 (2H), 4,92 (1H), 7,19-7,25 (1H), 7,32 (1H), 7,34-7,41 (2H), 7,42-7,48 (2H), 8,24 (1H), 8,40 (1H), 14,02 (1H), 14,69 (1H).
Figure imgf000279_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-68 (82 mg, 193 pmol) dio el producto deseado (54 mg, 68 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,24 (2H), 2,72 (2H), 3,84 (2H), 4,17-4,31 (2H), 5,60 (1H), 6,46-6,63 (3H), 6,99 (2H), 7,33 (1H), 7,42 (1H), 8,00 (1H), 8,35-8,46 (1H), 11,47 (1H).
Ejemplo 410 Preparacion de 2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000279_0003
Sfntesis del Ejemplo 410
Intermedio 1-2-69
Figure imgf000280_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (378 mg, 1,37 pmol) y [3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]metanamina (125 mg, 686 pmol) en DMA (4 ml) se calento a 130 °C durante 30 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-69 (47 mg, 15 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,96-1,03 (6 H), 2,38 (2H), 2,67-2,71 (2H), 3,32 (3H), 3,68­ 3,75 (2H), 4,24-4,35 (2H), 4,72 (2H), 7,18-7,26 (1H), 7,29-7,41 (3H), 7,41-7,48 (2H), 8,25 (1H), 8,42 (1H), 13,99 (1H), 14,67 (1H)
Figure imgf000280_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-69 (40 mg, 91 pmol) dio el producto deseado (15 mg, 37 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol. (32 %), Disolvente B: MeOH; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 50 % (25->70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 50-90 % (70 ml/min)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,74 (2H), 3,39 (3H) 3,70-3,87 (2H), 4,20-4,41 (3H), 6,45-6,65 (3H), 6,99 (2H), 7,31-7,36 (1H), 7,39 (1H), 8,03 (1H), 8,39 (1H), 11,12 (1H)
Ejemplo 411 Preparacion de 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000280_0003
Sfntesis del Ejemplo 411
Intermedio 1-2-70
Figure imgf000281_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (386 mg, 1,4 mmol) y [3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]metanamina (125 mg, 701 pmol) en DMA (3 ml) se calento a 130 °C durante 30 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-70 (70 mg, 22 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,29-0,44 (2H), 0,51-0,62 (2H), 0,99 (6 H), 1,20-1,37 (1H), 2,39 (2H), 2,72 (2H), 4,03 (2H), 4,74 (2H), 7,17-7,28 (1H), 7,29-7,49 (4H), 8,23 (1H), 8,37 (1H), 14,01 (1H), 14,68 (1H).
Figure imgf000281_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-70 (63 mg, 145 pmol) dio el producto deseado (17 mg, 29 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,29-0,43 (2H), 0,51-0,64 (2H), 1,07 (6 H), 1,19-1,34 (1H), 2,24 (2H), 2,74 (2H), 3,94 (2H), 6,48-6,60 (3H), 6,93-7,02 (2H), 7,28 (1H), 7,34 (1H), 8,03 (1H), 8,32 (1H), 11,21 (1H).
Ejemplo 412 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000281_0003
Sfntesis del Ejemplo 412
Intermedio 1-2-71
Figure imgf000282_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (334 mg, 1,2 mmol) y [3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]metanamina (125 mg, 606 pmol) en DMA (3 ml) se calento a 130 °C durante 30 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado ( 68 mg, 23 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,97 (6 H), 2,38 (2H), 2,66 (2H), 4,76 (2H), 4,93-5,10 (2H), 7,17-7,28 (1H), 7,33-7,42 (3H), 7,42-7,49 (2H), 8,35 (1H), 8,52 (1H), 13,91 (1H), 14,59 (1H).
Figure imgf000282_0002
Usando el procedimiento F1, el intermedio (59,4 mg, 128 pmol) dio el producto deseado (13 mg, 24 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,24 (2H), 2,72 (2H), 4,81 (2H), 6,49 (2H), 6,52­ 6,58 (1H), 6,92-6,99 (2H), 7,29 (1H), 7,32 (1H), 8,14 (1H), 8,46 (1H), 11,26 (1H).
Ejemplo 413 Preparacion de 2-(3-metoxipiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000282_0003
Sfntesis del Ejemplo 413
Figure imgf000282_0004
Una solucion del Intermedio 1-1-5 (1 g, 4 mmol) y intermedio (466 mg, 3,4 mmol) en EtOH:EtOAc (40 ml) se calento en condiciones de reflujo durante 72 h en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-2-71 (186 mg, 15 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,69-1,87 (2H), 2,45 (2H), 2,78 (2H), 3,94 (3H), 4,70 (2H), 7,19-7,28 (1H), 7,32-7,41 (3H), 7,41-7,46 (2H), 8,25 (1H), 8,40 (1H), 13,70 (1H), 14,58 (1H).
Figure imgf000283_0001
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-71 (185 mg, 503 pmol) dio el producto deseado (58 mg, 35 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,09 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 3,85-3,90 (3H), 6,52 (2H), 6,54-6,61 (1H), 6,97 (2H), 7,29 (1H), 7,40 (1H), 7,99 (1H), 8,32 (1H), 11,28 (1H).
Ejemplo 414 Preparacion de 3-(bifenil-4-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000283_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (33 mg, 26 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH4OH al 0,2 % de Vol. (32 %), Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 44 % (25-50 ml/min), 0,51-5,50 min B al 44-64 %; Flujo: 70 ml/min).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,24 (2H), 2,77 (2H), 6,65 (2H), 7,22 (1H), 7,30­ 7,43 (4H), 7,49-7,57 (4H), 7,59 (1H), 8,44 (2H), 11,90 (1H).
Ejemplo 415 Preparacion de 3-[(3-bencilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000283_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (22 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido) cromatograffa de sflice. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,22 (2H), 2,74 (2H), 3,69 (2H), 6,35-6,46 (2H), 6,48 (1H), 6,95 (1H), 6,99­ 7,05 (2H), 7,09-7,16 (1H), 7,16-7,23 (2H), 7,42 (3H), 8,36-8,43 (2H), 11,81 (1H).
Ejemplo 416 P rep a ra c ion de 3 -[(2 -b e n c ilfe n il)a m in o ]-6 ,6 -d im e til-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000284_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado ( 8 mg, 6 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua HCO2H al 0,1 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0-0,5 min 25 ml/min a 70 ml/min B al 30 %; 0,5-5,5 min B al 30-100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,25 (2H), 2,74 (2H), 4,07 (2H), 6,28 (1H), 6,65­ 6,73 (1H), 6,82 (1H), 7,00 (1H), 7,08 (1H), 7,14-7,26 (3H), 7,27-7,39 (4H), 8,25 (2H), 11,83 (1H).
Ejemplo 417 Preparacion de 6,6-dimetil-3-{[3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000284_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (23 mg, 17 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,01-1,15 (6 H), 2,24 (2H), 2,75 (2H), 3,60 (3H), 6,05 (1H), 6,55 (1H), 6,68-6,78 (2H), 7,18 (1H), 7,36 (1H), 7,47-7,53 (2H), 7,69 (1H), 8,42-8,49 (2H), 11,89 (1H).
Ejemplo 418 Preparacion de 6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-3-{[3-(tiofen-3-il)fenil]amino}-1,5,6,7-tetrahid ro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000284_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (40 mg, 30 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 6,49 (1H), 6 , 88 (1H), 6,96 (1H), 7,07 (1H), 7,21 (1H), 7,45-7,52 (3H), 7,54-7,63 (2H), 8,39-8,48 (2H), 11,87 (1H).
Ejemplo 419 P rep a ra c ion de 3 -{[3 -(fu ra n -2 - il) fe n il]a m in o }-6 ,6 -d im e til-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000285_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (44 mg, 34 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,24 (2H), 2,77 (2H), 6,48 (1H), 6,51 (1H), 6,64 (1H), 6,91 (1H), 6,96 (1H), 7,07 (1H), 7,48-7,56 (2H), 7,59 (1H), 7,64 (1H), 8,36-8,48 (2H), 11,89 (1H).
Ejemplo 420 Preparacion de 6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-3-{[3-(tiofen-2-il)fenil]amino}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000285_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (30 mg, 23 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,24 (2H), 2,77 (2H), 6,52 (1H), 6,82 (1H), 6,90­ 6,97 (1H), 7,02-7,12 (2H), 7,20 (1H), 7,44 (1H), 7,48-7,54 (2H), 7,65 (1H), 8,39-8,46 (2H), 11,89 (1H).
Ejemplo 421 Preparacion de 6,6-dimetil-3-[(3-fenoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000285_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (12,3 mg, 9 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua HCO2H al 0,1 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 50 % (25->70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 50­ 100 % (70 ml/min)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,04 (6 H), 2,22 (2H), 2,72 (2H), 6,10 (1H), 6,78-6,87 (2H), 7,00-7,10 (2H), 7,21-7,33 (2H), 7,43-7,51 (2H), 7,62 (1H), 8,44 (2H), 11,83 (1H).
Ejemplo 422 P rep a ra c ion de 6 ,6 -d im e til-3 -[(4 -fe n ilp ir id in -2 - il)a m in o ]-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000286_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (36 mg, 28 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,24 (2H), 2,77 (2H), 6,55 (1H), 6,90 (1H), 7,35­ 7,45 (5H), 7,55 (2H), 8,03 (1H), 8,18 (1H), 8,46 (2H), 11,89 (1H).
Ejemplo 423 Preparacion de 6,6-dimetil-3-[(6-fenilpiridin-2-il)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000286_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (19 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,09 (6 H), 2,24 (2H), 2,77 (2H), 6,45 (1H), 7,16 (1H), 7,27­ 7,40 (3H), 7,45-7,57 (3H), 7,73 (2H), 8,20 (1H), 8,39-8,48 (2H), 11,86 (1H).
Ejemplo 426 Preparacion de 3-{[2-(hidroximetil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000286_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (18 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 4,61 (2H), 5,33 (1H), 6,30 (1H), 6,67 (1H), 6,79-6,90 (1H), 7,20 (1H), 7,27-7,35 (2H), 7,60 (1H), 8,26-8,37 (2H), 11,84 (1H).
Ejemplo 427 P rep a ra c ion de 3 -{[2 -(2 -h id ro x ie til) fe n il]a m in o }-6 ,6 -d im e til-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -ona
Figure imgf000287_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (12 mg, 10 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,04-1,11 (6 H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 2,86 (2H), 3,69-3,81 (2H), 4,78 (1H), 6,24-6,31 (1H), 6 , 66 (1H), 6,75-6,83 (1H), 7,11 (1H), 7,22 (1H), 7,31-7,38 (2H), 8,30-8,38 (2H), 11,87 (1H).
Ejemplo 428 Preparacion de 3-[(3-etinilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000287_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (31 mg, 26 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,29 (2H), 2,75 (2H), 5,27 (2H), 6,58 (1H), 6 , 66 (1H), 6,70-6,75 (1H), 7,06 (1H), 7,86-8,03 (2H), 8,51-8,71 (2H), 12,25 (1H).
Ejemplo 429 Preparacion de 2-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzamida
Figure imgf000287_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (6 mg, 5 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,22 (2H), 2,76 (2H), 6,35 (1H), 6,56-6,68 (1H), 7,01-7,12 (1H), 7,34 (1H), 7,42-7,52 (2H), 7,67 (1H), 8,00 (1H), 8,39-8,44 (2H), 9,91 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 432 P rep a ra c ion de 4 -{[6 ,6 -d im e til-4 -o x o -2 -(p ir id in -4 - il) -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-3 -il]a m in o }b e n ce n o su lfo n a m id a
Sfntesis del Ejemplo 432
Intermedio 1-1-28
Figure imgf000288_0001
A una mezcla enfriada con hielo mezcla de dimedona (500 mg, 3,6 mmol) y 4-isotiocianato-bencenosulfonamida (764 mg, 3,6 mmol) en MeCN (4 ml) se le anadio lentamente DBU (889 pl) y se agito durante 16 h. La reaccion se vertio en agua (25 ml) que contenfa HCl conc. (0,9 ml), los organicos se extrajeron con DCM, se concentraron y se purificaron por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-1-28 (83 mg, 7 %).
Intermedio 1-2-74
Figure imgf000288_0002
Una mezcla del Intermedio 1-1-28 (74 mg, 209 pmol), 4-(aminometil)piridina (45 mg, 418 pmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 1 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C durante 72 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-2-74 (21,5 mg, 23 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), Desplazamiento [ppm]= 0,98 (6H), 2,40 (2H), 2,67 (2H), 4,87 (2H), 7,38 (4H), 7,69 (2H), 7,81 (2H), 8,55-8,64 (2H), 13,93 (1H), 14,87 (1H).
Figure imgf000288_0003
A una solucion del Intermedio 1-2-74 (20 mg, 45 pmol) en EtOH (1 ml) se le anadio SIBX (28 mg, 45 pmol) y se calento a 40 °C durante 72 h. Se anadio TEA (0,1 ml) y se concentro. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) dio el producto deseado (20 mg, 18 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4), Desplazamiento [ppm]= 1,09-1,20 (6H), 2,34 (2H), 2,82 (2H), 6,60-6,81 (2H), 7,49-7,71 (4H), 8,37 (2H).
Ejemplo 433 Preparacion de 4-{[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino}benzonitrilo
Figure imgf000289_0001
Sfntesis del Ejemplo 433
Intermedio 1-1-29
Figure imgf000289_0002
A una mezcla enfriada con hielo de dimedona (500 mg, 3,6 mmol) y 4-isotiocianato-benzolsulfonamida (571 mg,
3,6 mmol) en MeCN (4 ml) se le anadio lentamente DBU (889 pl) y se agito durante 16 h. La reaccion se vertio en agua (25 ml) que contenfa HCl conc. (0,9 ml), los organicos se extrajeron con DCM, se concentraron y se purificaron por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-1-29 (715 mg, 67 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,05 (6 H), 2,51-2,69 (4H), 7,83 (2H), 7,91 (2H), 13,74 (1H).
Intermedio 1-2-75
Figure imgf000289_0003
Una mezcla del Intermedio 1-1-29 (200 mg, 666 pmol), 4-(aminometil)piridina (144 mg, 1,3 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 2 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C durante 72 h. Se concentro y se cristalizo a partir de EtOAc para dar el Intermedio 1-2-75 ( 86 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,97 (6 H), 2,36-2,43 (2H), 2,66 (2H), 4,87 (2H), 7,37 (2H), 7,74-7,81 (2H), 7,81-7,87 (2H), 8,56-8,65 (2H), 13,79 (1H), 14,92 (1H).
Figure imgf000289_0004
A una solucion del Intermedio 1-2-75 (82 mg, 210 pmol) en EtOH (4 ml) se le anadio SIBX (131 mg, 210 pmol) y se calento a 40 °C durante 16 h. Se anadio TEA (0,1 ml) y se concentro. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) dio el producto deseado (45 mg, 57 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,21 (2H), 2,75 (2H), 6,59 (2H), 7,42 (2H), 7,48-7,58 (2H), 8,36 (1H), 8,42-8,52 (2H).
Ejemplo 435 P rep a ra c ion de 3 -{[4 -(d im e tila m in o )fe n il]a m in o }-6 ,6 -d im e til-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -ona
Figure imgf000290_0001
Sfntesis del Ejemplo 435
Intermedio 1-1-31
Figure imgf000290_0002
A una mezcla enfriada con hielo de dimedona (500 mg, 3,6 mmol) y (4-dimetilamino)fenilisotiocianato (496 mg, 3,6 mmol) en MeCN (4 ml) se le anadio lentamente DBU (889 pl) y se agito durante 16 h. La reaccion se vertio en agua (25 ml) que contenfa HCl conc. (0,9 ml) y el solido resultante se recogio por filtracion y se seco al vacfo a 60 °C para dar el Intermedio 1-1-31 (854 mg, 75 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,04 (6 H), 2,52 (4H), 2,92 (6 H), 6,64-6,81 (2H), 7,18-7,42 (2H), 13,71 (1H).
Intermedio 1-2-77
Figure imgf000290_0003
Una mezcla del Intermedio 1-1-31 (200 mg, 628 pmol), 4-(aminometil)piridina (136 mg, 1,3 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1,2 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C durante 72 h. Se concentro y se cristalizo a partir del EtOAc para dar el Intermedio 1-2-77 (101 mg, 39 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,97 (6 H), 2,37 (2H), 2,62 (2H), 2,90 (6 H), 4,83 (2H), 6,63­ 6,80 (2H), 7,27 (2H), 7,33-7,44 (2H), 8,56-8,65 (2H), 14,10 (1H), 14,37 (1H).
Figure imgf000290_0004
A una solucion del Intermedio 1-2-77 (96 mg, 235 pmol) en EtOH (4,5 ml) se le anadio SIBX (146 mg, 235 pmol) y se calento a 40 °C durante 16 h. Se anadio TEA (0,1 ml) y se concentro. La purificacion por HPLC preparativa (procedimiento basico) seguido de TLC preparativa dio el producto deseado (10,7 mg, 12 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,69-2,77 (8 H), 6,48-6,62 (4H), 7,11 (1H), 7,34-7,42 (2H), 8,29-8,40 (2H), 11,79 (1H).
Ejemplo 436 Preparacion de 2-(3-cloropiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000291_0001
Sfntesis del Ejemplo 435
Intermedio 1-2-78
Figure imgf000291_0002
Una mezcla del Intermedio 1-1-24 (200 mg, 600 pmol), 1-(3-cloropiridin-4-il)metanamina (103 mg, 720 pmol), DBU (90 pl, 600 pmol) en DMF (4 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 90 °C durante 16 h. Se purifico por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua HCO2H al 0,1 % de Vol., Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-8,00 min B al 50-68 % (70 ml/min)) dio el Intermedio 1-2-78 (35 mg, 13 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,52-2,72 (2H), 2,82 (1H), 3,07 (1H), 3,15 (1H), 4,91 (2H), 7,09 (1H), 7,28 (1H), 7,38-7,49 (1H), 7,51 (1H), 7,61 (1H), 8,58 (1H), 8,67 (1H), 12,87 (1H), 13,99 (1H).
Figure imgf000291_0003
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-78 (35 mg, 76 pmol) dio el producto deseado (7 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,55-2,66 (2H), 3,00 (1H), 3,11 (1H), 3,42 (1H), 6,22 (1H), 6,25-6,34 (1H), 6,37 (1H), 6,95 (1H), 7,33 (1H), 7,70 (1H), 8,44 (1H), 8,62 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 437 Preparacion de 2-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000291_0004
Una mezcla del Intermedio 1-1-1 (500 mg, 1,8 mmol), clohidrato de [2-(hidroximetil)piridin-4-il]metanamina (317 mg, 1,8 mmol), DBU (407 pl, 2,7 mmol) en EtOH:EtOAc (1:1, 40 ml) se calento a reflujo en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A durante 16 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice y HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto ciclado deseado (23 mg, 4 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 4,48 (2H), 5,30 (1H), 6,51­ 6,67 (3H), 7,02 (2H), 7,31 (1H), 7,37 (1H), 7,65-7,71 (1H), 8,25 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 438 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-[3-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000292_0001
Una mezcla del Intermedio 1-1-1 (663 mg, 2,4 mmol), diclorhidrato de (3-trifluorometil)piridin-4-il]metanamina (125 mg, 502 pmol), DBU (150 pl, 802 pmol) en EtOH:EtOAc (1:1,30 ml) se calento a reflujo en condiciones de Dean-Stark con tamices moleculares de 4A durante 90 min. Se anadieron diclorhidrato de (3-trifluorometil)piridin-4-il]metanamina adicional (125 mg, 502 pmol) y DBU (150 pl, 802 pmol) y se calentaron durante 90 min. Este adicional de diclorhidrato de (3-trifluorometil)piridin-4-il]metanamina (125 mg, 502 pmol) y DBU (150 pl, 802 pmol) se repitio dos veces mas y se calento durante 16 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto ciclado deseado (133 mg, 16 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,72 (2H), 6,45-6,55 (3H), 6,86-6,96 (2H), 7,20 (1H), 7,39 (1H), 8,69 (1H), 8,92 (1H), 11,30 (1H).
Ejemplo 439 Preparacion de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-2-sulfonamida
Figure imgf000292_0002
Sfntesis del Ejemplo 439
Intermedio 1-11-15
Figure imgf000292_0003
A una solucion de 4-cianopiridina-2-sulfonamida (500 mg, 2,7 mmol) en NH3 7 M en MeOH (11,9 ml) se le anadio nfquel Raney (50 % humedo, 641 mg,10,9 mmol) y se agito a TA en una atomosfera de H2 (3 MPa (30 bar)) durante 24 h. La reaccion se filtro y se concentro para dar el Intermedio 1-11-15 4-(aminometil)piridina-2-sulfonamida (460 mg, 90 %) que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio 1-2-79
Figure imgf000293_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (338 mg, 1,2 mmol) y el Intermedio 1-11-154-(aminometil)piridina-2-sulfonamida (460 mg, 2,5 mmol) en DMA ( 6 ml) se calento a 130 °C durante 2 h usando un microondas. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice dio el Intermedio 1-2-7 (329 mg, 60 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,98 (6 H), 2,40 (2H), 2,65 (2H), 4,91-5,03 (2H), 7,21-7,27 (1H), 7,35-7,43 (2H), 7,43-7,50 (2H), 7,52 (2H), 7,57-7,64 (1H), 7,94 (1H), 8,73 (1H), 14,04 (1H), 14,59 (1H).
Figure imgf000293_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-7 (315 mg, 709 pmol) dio el producto deseado (87 mg, 28 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 6,57-6,67 (3H), 6,99-7,13 (2H), 7,36 (2H), 7,54-7,57 (2H), 12,18 (1H).
Ejemplo 440 y Ejemplo 441 Separacion de los enantiomeros de 3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000293_0003
El Ejemplo 20 (50 mg, 135 pmol) se purifico por HPLC preparativa quiral (Columna: Chiralpak IC 5 pm 250x30 mm; Disolvente Hexano / Etanol / Dietilamina 95:5:0,1 (v/v/v); Flujo: 50 ml/min) para dar los dos enantiomeros
Enantiomero 1 Ejemplo 440 (16 mg, 31 %)
Enantiomero 2 Ejemplo 441 (18 mg, 32 %)
El an a lis is H P LC qu ira l se rea lizo (C o lum n a : C h ira lp a k IC 3 pm 100x4.6 m m ; D iso lve n te H e xano / E tan o l / D ie tila m in a 95 :5 :0 ,1 (v /v /v ); F lu jo: 1 m l/m in ).
Enantiomero 1: Tr = 11,56 min (>95 % e.e.)
Enantiomero 2: Tr = 12,48 min (>90 % e.e.)
Ejemplo 442 P rep a ra c ion de 6 -(flu o ro m e til) -3 -(fe n ila m in o )-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000294_0001
Sfntesis del Ejemplo 442
Intermedio 1-1-32
Figure imgf000294_0002
A una mezcla enfriada con hielo de 5-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)ciclohexano-1,3-diona (para la sfntesis analoga, vease ka patente EP2617720 A1) (30 g, 78,8 mmol) y fenilisotiocianato (10,66 g, 78,8 mmol) en MeCN (135 ml) se le anadio lentamente DBU (20 ml) y se agito durante 16 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-1-32 (33,9 g, 83 %).
Intermedio 1-2-80
Figure imgf000294_0003
Una mezcla del Intermedio 1-1-32 (20,1 g, 39 mmol) y 4-(aminometil)piridina (8,43 g, 77,9 mmol) en DMA (110 ml) se calento a 100 °C durante 2 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el Intermedio 1-2-80 (14,98 g, 63 %).
3-anilino-6-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000294_0004
A una solucion del Intermedio 1-2-80 (14,97 g, 24,7 mmol) en EtOH (740 ml) se le anadio SIBX (45 %, 15,38 g, 24,7 mmol) y se agito a TA durante 16 h. Se anadio TEA ( 8 ml) y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio la 3-anilino-6-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (11,2 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,96-1,05 (11H), 2,23-2,42 (2H), 2,85 (1H), 3,06 (1H), 3,59­ 3,75 (2H), 6,56 (2H), 6,62 (1H), 7,03 (2H), 7,38-7,50 (8 H), 7,57-7,66 (4H), 8,37-8,44 (2H), 11,95 (1H).
3-anilino-6-(hidroximetil)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000295_0001
A una solucion de 3-anilino-6-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (10 g, 17,5 mmol) en THF (250 ml) se le anadio TBAF 1 M en THF (19,24 ml, 19,24 mmol) y se calento a 50 °C durante 2 h. Se anadio TBAF solido adicional (914 mg, 3,5 mmol) y se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con NaOH(ac.) al 2,5 %, NaCl sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico por cromatograffa de sflice para dar 3-anilino-6-(hidroximetil)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (4,31 g, 74 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,13-2,39 (3H), 2,62-2,76 (1H), 2,95 (1H), 3,43 (2H), 4,75 (1H), 6,52-6,71 (3H), 6,92-7,18 (2H), 7,33-7,57 (3H), 8,29-8,50 (2H), 11,90 (1H).
Metanosulfonato de [3-anilino-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-6-il]metilo
Figure imgf000295_0002
A una solucion de 3-anilino-6-(hidroximetil)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (2 g, 6 mmol) en piridina (32 ml) en Ar se le anadio DMAP (73 mg, 0,6 mmol) seguido de cloruro de mesilo (557 pl, 7,2 mmol) y se agito a TA durante 4 h. Se anadio MeOH y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el metanosulfonato de [3-anilino-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-6-il]metilo (2,16 g, 88 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,26-2,44 (2H), 2,61-2,72 (1H), 2,72-2,82 (1H), 3,04 (1H), 3,23 (3H), 4,20-4,34 (2H), 6,51­ 6,67 (3H), 7,04 (2H), 7,38-7,55 (3H), 8,37-8,49 (2H), 11,98 (1H).
Figure imgf000295_0003
A una solucion de metanosulfonato de [3-anilino-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-6-il]metilo (50 mg, 122 pmol) en THF (1 ml) se le anadio TBAF 1 M en THF (729 pl, 729 pmol) y se calento a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron y se lavaron con NaOH(ac.) al 2,5 %, NaCl sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico por TLC preparativa para dar el producto deseado ( 11 mg, 12 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,24-2,42 (2H), 2,57-2,71 (1H), 2,72-2,83 (1H), 3,01 (1H), 4,37-4,52 (1H), 4,52-4,61 (1H), 6,53-6,69 (3H), 6,98-7,15 (2H), 7,43-7,54 (3H), 8,34-8,46 (2H), 12,00 (1H).
Ejemplo 443 Preparacion de 6-(clorometil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000295_0004
A una solucion de 3-anilino-6-(hidroximetil)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (1 g, 3 mmol) en piridina (16 ml) en Ar se le anadio DMAP (36,6 mg, 0,3 mmol) seguido de cloruro de mesilo (279 pl, 3,6 mmol) y se agito a TA durante 19 h. Se anadio MeOH y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (91 mg, 8 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,30-2,46 (2H), 2,55-2,66 (1H), 2,69­ 2,83 (1H), 3,02-3,15 (1H), 3,70-3,83 (2H), 6,52-6,68 (3H), 6,99-7,09 (2H), 7,41-7,51 (3H), 8,38-8,45 (2H), 11,98 (1H).
Ejemplo 444 Preparacion de N-{4-[6-(clorometil)-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000296_0001
Sfntesis del Ejemplo 444
2-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]amino}-4-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida
Figure imgf000296_0002
Una mezcla del Intermedio 1-1-32 (33,9 g, 65,7 mmol) y 4-(aminometil)-piridin-2-amina (16,19 g, 131,5 mmol) en DMA (250 ml) se calento a 120 °C durante 2 h. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice para dar 2-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]amino}-4-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida (24,6 g, 60 %).
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-anilino-6-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000296_0003
Usando el procedimiento F1, 2-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]amino}-4-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-oxo-N-fenilciclohex-1-eno-1-carbotioamida (5,28 g, 8,5 mmol) dio 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-aniNno-6-({[fercbutil(difenil)silil]oxi}metil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (1,14 g, 23 %) despues de la cromatograffa de sflice. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,02 (9H), 2,19-2,39 (2H), 2,81 (1H), 3,02 (1H), 3,58-3,76 (2H), 5,72 (2H), 6,50-6,64 (4H), 6,70 (1H), 7,00 (2H), 7,21 (1H), 7,37-7,50 (7H), 7,56-7,65 (4H), 7,76 (1H), 11,74 (1H).
N-{4-[3-anilino-6-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000297_0001
A una solucion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-anilino-6-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (2,34 g, 4 mmol) en THF (100 ml) se le anadio piridina (2,02 g, 19,9 mmol) seguido de cloruro de acetilo (425 pl, 6 mmol) y se agito a TA durante 1 h. Se anadio MeOH y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio N-{4-[3-anilino-6-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida (2,46 g, 98 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,02 (9H), 2,11 (3H), 2,24-2,43 (2H), 2,84 (1H), 3,10 (1H), 3,61-3,76 (2H), 6,52-6,70 (3H), 7,03 (2H), 7,31 (1H), 7,44 (7H), 7,61 (4H), 7,90 (1H), 8,13 (1H), 10,94 (1H), 12,16 (1H).
N-{4-[3-anilino-6-(hidroximetil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure imgf000297_0002
A una solucion de N-{4-[3-anilino-6-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida (2,45 g, 3,9 mmol) en THF (65 ml) se le anadio TBAF 1 M en THF (4,68 ml, 4,68 mmol) y se calento a 50 °C durante 2 h y despues se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con NaOH(ac.) al 2,5 %, NaCl sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico por cromatograffa de sflice para dar N-{4-[3-anilino-6-(hidroximetil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida (1,174 g, 77 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,06 (3H), 2,18-2,35 (3H), 2,59-2,72 (1H), 2,95 (1H), 3,43 (2H), 4,74 (1H), 6,50-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,14 (1H), 7,35 (1H), 8,07 (1H), 8,21 (1H), 10,34 (1H), 11,90 (1H)
Figure imgf000297_0003
A una solucion de N-{4-[3-anilino-6-(hidroximetil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida (355 mg, 909 pmol) en piridina (5 ml) en Ar se le anadio DMAP (11 mg, 91 pmol) seguido de cloruro de mesilo (84 pl, 1,09 mmol) y se agito a TA durante 19 h. Se anadio cloruro de mesilo adicional (84 pl, 1,09 mmol) y se agito a Ta durante 3 h. Se anadio MeOH y se concentro. La purificacion por cromatograffa de sflice dio el producto deseado (20 mg, 5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,06 (3H), 2,27-2,41 (2H), 2,53-2,65 (1H), 2,74 (1H), 3,09 (1H), 3,69-3,82 (2H), 6,52-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,15 (1H), 7,35 (1H), 8,08 (1H), 8,23 (1H), 10,35 (1H), 11,99 (1H).
Ejemplo 445 P rep a ra c ion de 7 -h id ro x i-6 ,6 -d im e til-3 -( fe n ila m in o )-2 -(p ir id in -4 - il)-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000298_0001
Al Ejemplo 1 (215 mg, 649 pmol) en 2M H2SO4(ac.) (12 ml) y f-BuOH (10 ml) se le anadio Ce(IV)(SO4)2 ,4 H20 (393 mg, 0,973 mmol) y se agito a TA durante 20 h. La reaccion se vertio en NaHCO3 sat. y el pH se ajusto a pH 12 con NaOH 2 M. Los organicos se extrajeron con DCM. Las capas de DCM se combinaron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa de sflice y la cristalizacion en clorofromo dio el producto deseado (36 mg, 16 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,97 (3H), 1,02 (3H), 2,21 (1H), 2,38 (1H), 4,52 (1H), 5,58 (1H), 6,55-6,63 (3H), 7,01-7,05 (2H), 7,40 (1H), 7,57 (2H), 8,40 (2H), 11,92 (1H).
Ejemplo 446 Preparacion de 7-hidroxi-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000298_0002
Al Ejemplo 9 (200 mg, 659 pmol) en 2M H2SO4(ac.) (10 ml) y f-BuOH (10 ml) se le anadio Ce(IV)(SO4)2.4 H20 (550 mg, 1,24 mmol) y se agito a TA durante 2,5 h. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a pH 7 con NaOH 5 M. Los organicos se extrajeron con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatograffa de sflice y la cristalizacion en clorofromo dio el producto deseado (23 mg, 10 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,02 (2H), 2,31-2,33 (2H), 2,34-2,38 (2H), 4,91 (1H), 5,59 (1H), 6,57-6,65 (3H), 7,02-7,06 (2H), 7,45 (1H), 7,59 (2H), 8,41 (2H), 12,10 (1H).
Ejemplo 447 Preparacion de 1-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000298_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,02-2,05 (2H), 2,31-2,35 (2H), 2,83-2,88 (2H), 6,55-6,60 (3H), 6,98-7,04 (2H), 7,17-7,29 (1H), 7,39 (1H), 8,11-8,13 (2H), 8,33 (1H), 8,42 (1H), 10,36 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 448 P rep a ra c ion de 1 - te rc -b u til-N -{4 -[4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}-1 H -p ira zo l-4 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000299_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 27 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,54 (9H), 2,05 (2H), 2,27-2,41 (2H), 2,80-2,92 (2H), 6,55­ 6,63 (3H), 7,02 (2H), 7,17-7,23 (1H), 7,39 (1H), 8,07 (1H), 8,13 (1H), 8,34 (1H), 8,63-8,71 (1H), 10,32 (1H), 11,96 (1H).
Ejemplo 449 Preparacion de 1-bencil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000299_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 25 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,98-2,10 (2H), 2,27-2,38 (2H), 2,86 (2H), 5,38 (2H), 6,52­ 6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,26-7,41 (6 H), 8,12 (1H), 8,15 (1H), 8,32 (1H), 8,57 (1H), 10,41 (1H), 11,95 (1H). Ejemplo 450 Preparacion de 1-(4-metoxibencil)-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000299_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 24 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,11 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 3,74 (3H), 5,28 (2H), 6,52-6,63 (3H), 6,91-6,95 (2H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,24-7,30 (2H), 7,39 (1H), 8,09-8,17 (2H), 8,31 (1H), 8,51 (1H), 10,39 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 451 Preparacion de 3,4-difluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}benzamida
Figure imgf000300_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 28 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,14 (2H), 2,29-2,39 (2H), 2,87 (2H), 6,55-6,66 (3H), 7,02 (2H), 7,24 (1H), 7,40-7,45 (1H), 7,60 (1H), 7,92 (1H), 8,10 (1H), 8,18 (1H), 8,30-8,34 (1H), 10,82 (1H), 11,98 (1H).
Ejemplo 452 Preparacion de 3,5-difluoro-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}benzamida
Figure imgf000300_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 28 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,10 (2H), 2,30-2,38 (2H), 2,87 (2H), 6,55-6,70 (3H), 7,02 (2H), 7,25 (1H), 7,43 (1H), 7,54 (1H), 7,70-7,77 (2H), 8,14-8,24 (1H), 8,32 (1H), 10,88 (1H), 11,99 (1H).
Ejemplo 453 Preparacion de 4-fluoro-3-metoxi-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}benzamida
Figure imgf000301_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 27 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,00-2,11 (2H), 2,29-2,39 (2H), 2,87 (2H), 3,94 (3H), 6,55­ 6,65 (3H), 7,02 (2H), 7,24 (1H), 7,35 (1H), 7,42 (1H), 7,64 (1H), 7,85 (1H), 8,17 (1H), 8,32-8,37 (1H), 10,77 (1H), 11,97 (1H).
Ejemplo 454 Preparacion de 1-metil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000301_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 15 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,11 (2H), 2,30-2,39 (2H), 2,87 (2H), 3,96 (3H), 6,53­ 6,64 (3H), 6,83 (1H), 7,02 (2H), 7,21 (1H), 7,42 (1H), 7,88 (1H), 8,13 (1H), 8,34 (1H), 9,41 (1H), 11,99 (1H).
Ejemplo 455 Preparacion de 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000301_0003
Sfntesis del Ejemplo 455
Intermedio 1-2-81
Figure imgf000302_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-5 (116 mg, 468 pmol) y [3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]metanamina (100 mg, 561 pmol) en DMA (3 ml) se calento a 130 °C durante 3 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-81 (50 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,31-0,45 (2H), 0,50-0,67 (2H), 1,16-1,38 (1H), 1,82 (2H), 2,46 (2H), 2,82 (2H), 3,97-4,09 (2H), 4,72 (2H), 7,16-7,28 (1H), 7,32-7,48 (5H), 8,22 (1H), 8,36 (1H), 13,71 (1H), 14,59 (1H).
Figure imgf000302_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-81 (48 mg, 118 pmol) dio el producto deseado (11 mg, 24 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,25-0,41 (2H), 0,48-0,61 (2H), 1,18-1,39 (1H), 1,99-2,15 (2H), 2,28-2,39 (2H), 2,85 (2H), 3,92 (2H), 6,48-6,60 (3H), 6,96 (2H), 7,26 (1H), 7,38 (1H), 8,02 (1H), 8,30 (1H), 11,25 (1H).
Ejemplo 456 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-(3-propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000302_0003
Sfntesis del Ejemplo 456
Intermedio 1-2-82
Figure imgf000303_0001
Una solucion del Intermedio (250 mg, 1 mmol) y (3-propoxi)piridin-4-il)metanamina (202 mg, 1,2 mmol) en DMA (3 ml) se calento a 130 °C durante 3 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (105 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,00 (3H), 1,73-1,85 (4H), 2,45 (2H), 2,80 (2H), 4,12 (2H), 4,70 (2H), 7,17-7,26 (1H), 7,32-7,47 (5H), 8,23 (1H), 8,38 (1H), 13,69 (1H), 14,58 (1H).
Figure imgf000303_0002
Usando el procedimiento F1, el intermedio (103 mg, 260 pmol) dio el producto deseado (32 mg, 32 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,93 (3H), 1,75 (2H), 2,04 (2H), 2,30-2,38 (2H), 2,83 (2H), 3,99 (2H), 6,45-6,53 (2H), 6,55 (1H), 6,95 (2H), 7,25 (1H), 7,39 (1H), 8,02 (1H), 8,31 (1H), 11,23 (1H).
Ejemplo 457 Preparacion de 2-[3-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000303_0003
Sfntesis del Ejemplo 457
Figure imgf000304_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-5 (250 mg, 1 mmol) y [3-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il]metanamina (228 mg, 1,2 mmol) en DMA (3 ml) se calento a 130 °C durante 3 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-82 (119 mg, 27 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,80 (2H), 2,45 (2H), 2,77 (2H), 4,55 (2H), 4,73 (2H), 6,43 (1H), 7,17-7,27 (1H), 7,35-7,42 (3H), 7,42-7,48 (2H), 8,30 (1H), 8,47 (1H), 13,63 (1H), 14,54 (1H).
Figure imgf000304_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-82 (117 mg, 280 pmol) dio el producto deseado (39 mg, 34 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,14 (2H), 2,28-2,41 (2H), 2,78-2,92 (2H), 4,31 (2H), 6,33 (1H), 6,49-6,61 (3H), 6,95 (2H), 7,24-7,33 (1H), 7,41-7,51 (1H), 8,11 (1H), 8,36 (1H), 11,29 (1H).
Ejemplo 458 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000304_0003
Sfntesis del Ejemplo 458
Intermedio 1-2-83
Figure imgf000305_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-5 (250 mg, 1 mmol) y [3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]metanamina (250 mg, 1,2 mmol) en DMA (3 ml) se calento a 130 °C durante 3 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento acido) para dar el Intermedio 1-2-83 (131 mg, 28 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,80 (2H), 2,45 (2H), 2,76 (2H), 4,74 (2H), 5,00 (2H), 7,19­ 7,26 (1H), 7,34-7,41 (3H), 7,43-7,47 (2H), 8,34 (1H), 8,51 (1H), 13,58 (1H), 14,50 (1H).
Figure imgf000305_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-83 (129 mg, 296 pmol) dio el producto deseado (41 mg, 33 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,01-2,12 (2H), 2,31-2,39 (2H), 2,83 (2H), 4,80 (2H), 6,49 (2H), 6,56 (1H), 6,90-6,99 (2H), 7,27 (1H), 7,37 (1H), 8,13 (1H), 8,44 (1H), 11,30 (1H).
Ejemplo 459 Preparacion de 2-[3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000305_0003
Sfntesis del Ejemplo 459
Intermedio 1-2-84
Figure imgf000306_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-5 (250 mg, 1 mmol) y [3-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il]metanamina (204 mg, 1,2 mmol) en DMA (3 ml) se calento a 130 °C durante 3 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento acido) para dar el Intermedio 1-2-84 (28 mg, 6 %).
Figure imgf000306_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-84 (27 mg, 68 pmol) dio el producto deseado (3,5 mg, 13 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,01-2,09 (2H), 2,29-2,36 (2H), 2,83 (2H), 3,84 (2H), 4,21­ 4,29 (2H), 5,56 (1H), 6,52-6,62 (3H), 6,99 (2H), 7,30 (1H), 7,44 (1H), 8,00 (1H), 8,40 (1H), 11,49 (1H).
Ejemplo 460 Preparacion de (4S)-2,2-dimetil-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1,3-dioxolano-4-carboxamida
Figure imgf000306_0003
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 21 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,36 (3H), 1,46 (3H), 1,97-2,12 (2H), 2,28-2,38 (2H), 2,38­ 2,47 (1H), 2,86 (2H), 4,00 (1H), 4,25 (1H), 4,68 (1H), 6,52-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,20 (1H), 7,42 (1H), 8,10 (1H), 8,19­ 8,24 (1H), 9,73 (1H), 11,97 (1H).
Ejemplo 461 P rep a ra c ion de N -{4 -[6 -( flu o ro m e til) -4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 -il}ace ta m ida
Figure imgf000307_0001
Sfntesis del Ejemplo 461
metanosulfonato de [2-(2-acetamidopiridin-4-il)-3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-6-il]metilo
Figure imgf000307_0002
A una solucion de N-{4-[3-anilino-6-(hidroximetil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}acetamida (1,175 g, 3 mmol) en piridina (16 ml) en Ar se le anadio DMAP (37 mg, 301 pmol) seguido de cloruro de mesilo (280 pl, 3,6 mmol) y se agito a TA durante 5 h. Se anadio MeOH y se concentro. La purificacion por cristalizacion (MeOH) y la purificacion del licor madre por cromatograffa de sflice dio metanosulfonato de [2-(2-acetamidopiridin-4-il)-3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-6-il]metilo (1,264 g, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,06 (3H), 2,27-2,42 (2H), 2,59-2,70 (1H), 2,70-2,80 (1H), 3,04 (1H), 3,23 (3H), 4,22-4,33 (2H), 6,52-6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,15 (1H), 7,36 (1H), 8,08 (1H), 8,23 (1H), 10,35 (1H), 11,99 (1H).
Figure imgf000307_0003
A una solucion de metanosulfonato de [2-(2-acetamidopiridin-4-il)-3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-6-il]metilo (50 mg, 107 pmol) en THF (1 ml) se le anadio TBAF 1 M en THF (640 pl, 640 pmol) y se calento a 80 °C durante 1 h. Se concentro y se purifico por TLC preparativa para dar el producto deseado (10 mg, 22 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,06 (3H), 2,25-2,41 (2H), 2,60-2,67 (1H), 2,68-2,79 (1H), 3,01 (1H), 4,42 (1H), 4,54 (1H), 6,51-6,63 (3H), 7,01 (2H), 7,15 (1H), 7,36 (1H), 8,08 (1H), 8,22 (1H), 10,35 (1H), 11,98 (1H).
Ejemplo 462 P rep a ra c ion de N -[4 -(3 -a n ilin o -4 -o x o -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il)p ir id in -2 - il]-2 -(4 -f lu o ro fe n o x i)a ce ta m id a
Figure imgf000308_0001
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 27 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,97-2,09 (2H), 2,27-2,39 (2H), 2,84 (2H), 4,76 (2H), 6,51­ 6 , 66 (3H), 6,93-7,06 (4H), 7,10-7,23 (3H), 7,39 (1H), 8,08-8,14 (1H), 8,23 (1H), 10,39 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 463 Preparacion de N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-(1-metil-1H-imidazol-2 -il)acetamida
Figure imgf000308_0002
Usando el Procedimiento G2: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 22 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,96-2,12 (2H), 2,29-2,39 (2H), 2,84 (2H), 3,60 (3H), 3,89 (2H), 6,52-6,63 (3H), 6,79-7,03 (2H), 7,09 (1H), 7,16 (1H), 7,38 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 10,78 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 464 Preparacion de 3-anilino-2-(3-hidroxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000308_0003
Sfntesis del Ejemplo 464
Intermedio 1-2-85
Figure imgf000309_0001
Una solucion del intermedio 1-1-1 (624 mg, 2,3 mmol) y 4-(aminometil)piridin-3-ol (sintetizado de acuerdo con Leroy y col., Synth. Commun., 1997, 27, 2905) (675 mg, 5,4 mmol) en DMA (10 ml) se calento a 130 °C durante 60 min usando un microondas. Se concentro y se purifico por cromatograffa de sflice dio el Intermedio 1-2-85 (370 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,99 (6 H), 2,39 (2H), 2,71 (2H), 4,69 (2H), 7,18-7,27 (2H), 7,33-7,41 (2H), 7,41-7,48 (2H), 8,06 (1H), 8,18 (1H), 10,37 (1H), 14,01 (1H), 14,69 (1H).
Figure imgf000309_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-85 (370 mg, 970 pmol) dio el producto deseado (71 mg, 21 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,01-1,11 (6 H), 2,22 (2H), 2,72-2,83 (2H), 6,56 (2H), 6,62 (1H), 7,01 (2H), 7,32 (1H), 7,46 (1H), 7,87 (1H), 8,16 (1H), 10,66 (1H), 11,40 (1H).
Ejemplo 465 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}- 1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000309_0003
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (34 mg, 25 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,24 (2H), 2,76 (2H), 6,56-6,63 (3H), 6,85 (1H), 7,00-7,06 (2H), 7,24 (1H), 7,39 (1H), 7,93 (1H), 8,14 (1H), 8,35 (1H), 9,47 (1H), 11,93 (1H), 13,51 (1H).
Ejemplo 466 P rep a ra c ion de re l-(R ,S )-2 -flu o ro -N -{4 -[4 ’-o x o -3 ’- ( fe n ila m in o )-1 ’,4 ’ ,5 ’,7 ’- te tra h id ro e s p iro [c ic lo p ro p a n o -1 ,6 ’- in d o l]-2 ’- il]p ir id in -2 - il}c ic lo p ro p a n o ca rb o xa m id a
Figure imgf000310_0001
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 206 (35 mg, 102 pmol) dio el producto deseado (9 mg, 21 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,35-0,54 (4H), 1,14-1,27 (1H), 1,44-1,59 (1H), 2,22 (2H), 2,52-2,61 (1H), 2,74 (2H), 4,72-4,98 (1H), 6,49-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,16 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,16 (1H), 10,81 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 467 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}- 3,5­ difluorobenzamida
Figure imgf000310_0002
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (25 mg, 18 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,76 (2H), 6,55-6,63 (3H), 6,98-7,07 (2H), 7,27 (1H), 7,42 (1H), 7,51-7,58 (1H), 7,74 (2H), 8,19 (1H), 8,31 (1H), 10,88 (1H), 11,95 (1H)
Ejemplo 468 Preparacion de 2-[2-(benciloxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000310_0003
Sfntesis del Ejemplo 468
Intermedio 1-2-86
Figure imgf000311_0001
Una solucion del Intermedio 1-1-1 (250 mg, 908 pmol) y 1-[2-(benciloxi)piridin-4-il]metanamina (389 mg, 1,8 mmol) en DMA (3 ml) se calento a 130 °C durante 2 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-86 (180 mg, 40 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,97 (6 H), 2,39 (2H), 2,63-2,69 (2H), 4,81 (2H), 5,35 (2H), 6,84 (1H), 6,99 (1H), 7,18-7,26 (1H), 7,27-7,52 (9H), 8,18 (1H), 14,01 (1H), 14,63 (1H).
Figure imgf000311_0002
Usando el procedimiento F1, el Intermedio 1-2-86 (185 mg, 392 pmol) dio el producto deseado (33 mg, 18 %) despues de la HPLC preparativa (Columna: XBridge C18 5 p 100x30 mm; Disolvente A: Agua NH40h al 0,2 % de Vol. (32 %), Disolvente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0,00-0,50 min B al 48 % (25->70 ml/min), 0,51-5,50 min B al 48­ 80 % (70 ml/min)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,22 (2H), 2,73 (2H), 5,28 (2H), 6,56 (2H), 6,59­ 6 , 66 (1H), 6,97-7,10 (3H), 7,16 (1H), 7,27-7,39 (5H), 7,42 (1H), 8,00 (1H), 11,80 (1H).
Ejemplo 469 Preparacion de 2-(2-hidroxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000311_0003
A una solucion del Ejemplo 468 (25 mg, 57 pmol) en MeOH (4 ml), se le anadio EtOAc (8 ml), dos gotas de HCl 6 M. A esta solucion en Ar se le anadio Pd/C (10 %, 2 mg) y el recipiente de reaccion se lavo abundantemente con hidrogeno (x3). La reaccion se calento a 50 °C durante 5 h. Se filtro, se concentrno y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el producto deseado (5,1 mg, 24 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,05 (6 H), 2,21 (2H), 2,71 (2H), 6,44-6,50 (2H), 6,54-6,59 (2H), 6,62 (1H), 7,05 (2H), 7,21 (1H), 7,36 (1H), 11,23 (1H), 11,70 (1H).
Ejemplo 470 P rep a ra c ion de N -{4 - [4 '-o x o -3 '-( fe n ila m in o )-1 ',4 ',5 ',7 '- te tra h id ro e s p iro [c ic lo p ro p a n o -1 ,6 '- in d o l]-2 '-il]p ir id in -2 - il} -1 ,3 -o xa zo l-4 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000312_0001
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 206 (35 mg, 102 pmol) dio el producto deseado (9 mg, 21 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,36-0,56 (4H), 2,24 (2H), 2,77 (2H), 6,56-6,64 (3H), 7,02 (2H), 7,26 (1H), 7,45 (1H), 8,17 (1H), 8,32 (1H), 8,62 (1H), 8,93 (1H), 9,73 (1H), 12,02 (1H).
Ejemplo 471 Preparacion de 4-(metoxiimino)-6,6-dimetil-N-fenil-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-amina
Figure imgf000312_0002
Una mezcla del Ejemplo 1 (50 mg, 151 pmol), clorhidrato de O-metilhidroxilamina (56,7 mg, 679 pmol) y DIPEA (97 mg, 754 pmol) en EtOH (2 ml) en un tubo cerrado hermeticamente se calento a 100 °C durante 48 h. Despues, la reaccion se calento a 150 °C durante 6 h. Se anadieron clorhidrato de O-metilhidroxilamina adicional (126 mg, 1,5 mmol), DIPEA (195 mg, 1,5 mmol) y DMAP (9 mg, 75 pmol) y se calentaron a 150 °C durante 6 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,01 (6 H), 2,41 (2H), 2,56 (2H), 3,70 (3H), 6,57 (2H), 6,64 (1H), 7,01-7,10 (2H), 7,14 (1H), 7,44-7,49 (2H), 8,31-8,40 (2H), 11,47 (1H).
Ejemplo 472 Preparacion de 1-terc-butil-N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000312_0003
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (25 mg, 17 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 1,55 (9H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 6,55-6,63 (3H), 7,02 (2H), 7,20 (1H), 7,36 (1H), 8,07 (1H), 8,13 (1H), 8,33 (1H), 8,67 (1H), 10,29 (1H), 11,89 (1H).
Ejemplo 473 P rep a ra c ion de N -{4 -[6 ,6 -d im e til-4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}- 3 ,4 -d iflu o ro b e n za m id a
Figure imgf000313_0001
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (52 mg, 33 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,76 (2H), 6,54-6,63 (3H), 7,02 (2H), 7,26 (1H), 7,41 (1H), 7,60 (1H), 7,92 (1H), 8,10 (1H), 8,18 (1H), 8,31 (1H), 10,82 (1H), 11,94 (1H).
Ejemplo 474 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-4-fluoro-3-metoxibenzamida
Figure imgf000313_0002
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (50 mg, 35 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,76 (2H), 3,94 (3H), 6,56-6,63 (3H), 6,98-7,06 (2H), 7,25 (1H), 7,36 (1H), 7,41 (1H), 7,64 (1H), 7,85 (1H), 8,18 (1H), 8,34 (1H), 10,78 (1H), 11,93 (1H). Ejemplo 475 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-fluoro-2 -metilpropanamida
Figure imgf000313_0003
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (54 mg, 41 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 1,55 (3H), 1,59 (3H), 2,24 (2H), 2,75 (2H), 6,50­ 6,69 (3H), 7,01 (2H), 7,19-7,30 (1H), 7,42 (1H), 8,07-8,20 (2H), 9,71 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 476 P rep a ra c ion de 2 -(b e n c ilo x i)-N -{4 -[6 ,6 -d im e til-4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 -il]p ir id in -2 -il}a ce ta m id a
Figure imgf000314_0001
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (57 mg, 38 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,03-1,13 (6 H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 4,16 (2H), 4,60 (2H), 6,53-6,65 (3H), 7,01 (2H), 7,21 (1H), 7,32 (1H), 7,36-7,41 (5H), 8,09 (1H), 8,24 (1H), 9,85 (1H), 11,89 (1H).
Ejemplo 477 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}- 2,2-difluorociclopropanocarboxamida
Figure imgf000314_0002
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (50 mg, 37 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 1,95-2,06 (2H), 2,23 (2H), 2,74 (2H), 2,92-3,04 (1H), 6,55 (2H), 6,57-6,63 (1H), 7,01 (2H), 7,18-7,23 (1H), 7,38 (1H), 8,08-8,12 (1H), 8,21 (1H), 10,87 (1H), 11,90 (1H).
Ejemplo 478 Preparacion de 1-bencil-N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000314_0003
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 25 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,03-1,12 (6 H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 5,38 (2H), 6,53-6,62 (3H), 7,01 (2H), 7,20 (1H), 7,26-7,43 (6 H), 8,12 (1H), 8,15 (1H), 8,31 (1H), 8,56 (1H), 10,38 (1H), 11,88 (1H).
Ejemplo 479 P rep a ra c ion de N -{4 -[6 ,6 -d im e til-4 -o x o -3 -(fe n ila m in o )-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-2 - il]p ir id in -2 - il}- 1-(4-m e to x ib e n c il)-1 H -p ira zo l-4 -ca rb o xa m id a
Figure imgf000315_0001
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (29 mg, 17 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,03-1,10 (6 H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 3,72-3,77 (3H), 5,28 (2H), 6,53-6,64 (3H), 6,90-6,96 (2H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,25-7,30 (2H), 7,36 (1H), 8,08-8,15 (2H), 8,30 (1H), 8,51 (1H), 10,36 (1H), 11,88 (1H).
Ejemplo 480 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}- 1,3­ tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000315_0002
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) dio el producto deseado (54 mg, 39 %) despues de la purificacion de HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,76 (2H), 6,55-6,64 (3H), 7,02 (2H), 7,26 (1H), 7,40 (1H), 8,18 (1H), 8,27 (1H), 8,87 (1H), 9,32 (1H), 11,06 (1H), 11,91 (1H).
Ejemplo 481 Preparacion de 3-{[2-(hidroximetil)-5-metilfenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000315_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (3 mg, 2 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 1,88 (3H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 4,56 (2H), 5,21 (1H), 6,10 (1H), 6,48 (1H), 7,06 (1H), 7,25-7,29 (2H), 7,59 (1H), 8,32 (2H), 11,78 (1H).
Ejemplo 482 P rep a ra c ion de 3 -{[2 -(h id ro x im e til) -4 -m e tilfe n il]a m in o }-6 ,6 -d im e til-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in do l-4 -o na
Figure imgf000316_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (16 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06-1,11 (6 H), 2,14 (3H), 2,25 (2H), 2,75 (2H), 4,58 (2H), 5,25 (1H), 6,21 (1H), 6,63-6,69 (1H), 7,01-7,04 (1H), 7,25-7,30 (2H), 7,49 (1H), 8,24-8,36 (2H), 11,77 (1H).
Ejemplo 483 Preparacion de 3-{[2-(hidroximetil)-3-metilfenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000316_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (5 mg, 4 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,25 (2H), 2,34 (3H), 2,75 (2H), 4,65 (2H), 5,08 (1H), 6,21 (1H), 6,54 (1H), 6,70-6,77 (1H), 7,25-7,31 (2H), 7,78 (1H), 8,24-8,38 (2H), 11,77 (1H).
Ejemplo 484 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-{2-[(4-fenilbutil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000316_0003
A una solucion del Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) en MeOH (2,8 ml) se le anadio 4-fenilbutanal (233 mg,1,57 mmol) en AcOH (288 pl) y se agito a TA durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBHaCN (50 mg, 236 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (30 mg, 21 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,40 (2H), 1,47-1,57 (2H), 1,95-2,09 (2H), 2,26-2,37 (3H), 2,52-2,58 (2H), 2,83 (2H), 2,99 (2H), 6,22 (1H), 6,46-6,53 (1H), 6,53-6,64 (3H), 6,69 (1H), 6,95-7,08 (2H), 7,12-7,20 (3H), 7,22-7,31 (3H), 7,81 (1H), 11,68 (1H).
Ejemplo 485 P rep a ra c ion de 3 -{[4 -flu o ro -2 -(h id ro x im e til) fe n il]a m in o }-6 ,6 -d im e til-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in do l-4 -o na
Figure imgf000317_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (12 mg, 10 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,25 (2H), 2,75 (2H), 4,60 (2H), 5,45 (1H), 6,26 (1H), 6 , 68 (1H), 7,09 (1H), 7,27-7,33 (2H), 7,38 (1H), 8,26-8,45 (2H), 11,85 (1H).
Ejemplo 486 Preparacion de 3-{[3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000317_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (21 mg, 17 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 4,68 (2H), 5,34 (1H), 6,14 (1H), 6,48 (1H), 6,85 (1H), 7,34 (2H), 7,81 (1H), 8,35 (2H), 11,85 (1H).
Ejemplo 487 Preparacion de 3-{[5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000317_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (9 mg, 7 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06-1,09 (6 H), 2,25 (2H), 2,76 (2H), 4,58 (2H), 5,33 (1H), 5,96 (1H), 6,42 (1H), 7,19 (1H), 7,30-7,45 (2H), 7,66 (1H), 8,38 (2H), 11,90 (1H).
Ejemplo 488 P rep a ra c ion de 3 -{[2 -(2 -h id ro x ip ro p a n -2 - il) fe n il]a m in o }-6 ,6 -d im e til-2 -(p ir id in -4 - il)-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in do l-4 -o na
Figure imgf000318_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (8 mg, 6 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 1,62-1,67 (6 H), 2,24 (2H), 2,73-2,77 (2H), 5,53 (1H), 6,36 (1H), 6,60 (1H), 6,73-6,80 (1H), 7,14-7,20 (1H), 7,31 (2H), 8,30 (2H), 8,84 (1H), 11,75 (1H).
Ejemplo 489 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-{2-[(2-feniletil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000318_0002
A una solucion del Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) en MeOH (2,8 ml) se le anadio fenilacetaldehfdo (189 mg, 1,57 mmol) en AcOH (288 pl) y se agito a TA durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaB^CN (50 mg, 236 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (20 mg, 15 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,10 (2H), 2,27-2,34 (2H), 2,72 (2H), 2,84 (2H), 3,17­ 3,27 (2H), 6,28 (1H), 6,51-6,64 (4H), 6,72 (1H), 7,01 (2H), 7,15-7,21 (3H), 7,26-7,32 (3H), 7,84 (1H), 11,70 (1H).
Ejemplo 490 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-{2-[(3-fenilpropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000318_0003
A una solucion del Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) en MeOH (2,8 ml) se le anadio 3-fenilpropionaldehfdo (211 mg, 1,57 mmol) en AcOH (288 pl) y se agito a TA durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBHaCN (50 mg, 236 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (30 mg, 22 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,70 (2H), 1,97-2,11 (2H), 2,25-2,38 (2H), 2,52-2,59 (2H), 2,84 (2H), 3,00 (2H), 6,29 (1H), 6,52 (1H), 6,54-6,63 (3H), 6,70 (1H), 7,02 (2H), 7,14-7,21 (3H), 7,24-7,31 (3H), 7,82 (1H), 11,69 (1H).
Ejemplo 491 P rep a ra c ion de 4 -(e to x iim in o )-6 ,6 -d im e til-N -fe n il-2 -(p ir id in -4 - il) -4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -in d o l-3 -a m in a
Figure imgf000319_0001
Una mezcla del Ejemplo 1 (50 mg, 151 pmol) y clorhidrato de O-etilhidroxilamina (41,5 mg, 679 pmol) en EtOH (2 ml) en un tubo cerrado hermeticamente se calento a 100 °C durante 48 h. Se anadio clorhidrato de O-etilhidroxilamina adicional (92 mg, 1,5 mmol) y se calento a 150 °C usando un microondas durante 6 h. Clorhidrato de O-etilhidroxilamina adicional (184 mg, 3 mmol) y se calento a 150 °C durante 8 h usando un microondas. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico), seguido de purificacion por TLC preparativa para dar el producto deseado (7,1 mg, 12 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,01 (6 H), 1,09 (3H), 2,41 (2H), 2,56 (2H), 3,94 (2H), 6,55 (2H), 6,61-6,66 (1H), 7,05 (2H), 7,14 (1H), 7,47-7,50 (2H), 8,30-8,46 (2H), 11,45 (1H).
Ejemplo 492 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-(piridin-3-ilmetoxi)acetamida
Figure imgf000319_0002
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,05 (2H), 2,33 (2H), 2,83-2,91 (2H), 4,19 (2H), 4,64 (2H), 6,54-6,63 (3H), 6,98-7,07 (2H), 7,19 (1H), 7,36-7,39 (1H), 7,39-7,44 (1H), 7,80-7,86 (1H), 8,09 (1H), 8,24 (1H), 8,53 (1H), 8,60 (1H), 9,95 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 493 Preparacion de 2-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2 -il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000319_0003
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,05 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 3,70 (3H), 4,13 (2H), 4,63 (2H), 6,53-6,63 (3H), 6,83 (1H), 6,98-7,03 (2H), 7,14-7,16 (1H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 9,99 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 494 Preparacion de 2-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2 -il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000320_0001
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (30 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,05 (2H), 2,33 (2H), 2,87 (2H), 3,92 (3H), 4,21 (2H), 4,77 (2H), 6,53-6,62 (3H), 6,96-7,04 (2H), 7,19 (1H), 7,38 (1H), 7,90 (1H), 8,09 (1H), 8,22 (1H), 10,10 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 495 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-(piridin-2-ilmetoxi)acetamida
Figure imgf000320_0002
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,05 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 4,25 (2H), 4,72 (2H), 6,50­ 6,64 (3H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,33 (1H), 7,38 (1H), 7,51 (1H), 7,84 (1H), 8,10 (1H), 8,25 (1H), 8,56 (1H), 10,23 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 496 Preparacion de 2-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi]-N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2 -il]piridin-2 -il}acetamida
Figure imgf000320_0003
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (40 mg, 26 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,05 (2H), 2,33 (2H), 2,38 (3H), 2,87 (2H), 4,16 (2H), 4,78 (2H), 6,51-6,67 (3H), 7,01 (2H), 7,19 (1H), 7,38 (1H), 8,09 (1H), 8,23 (1H), 8,98 (1H), 9,93 (1H), 11,93 (1H).
Ejemplo 497 P rep a ra c ion de 6 ,6 -d im e til-3 -(fe n ila m in o )-2 -{2 -[(3 -fe n ilp ro p il)a m in o ]p ir id in -4 - il}-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in do l-4 -o na
Figure imgf000321_0001
A una solucion del Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) en MeOH (2,6 ml) se le anadio 3-fenilpropionaldehfdo (194 mg, I , 44 mmol) en AcOH (264 pl) y se agito a TA durante 16 h.
La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH3CN (181 mg, 2,9 mmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (20 mg, 15 %).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,03-1,11 (6 H), 1,71 (2H), 2,21 (2H), 2,53-2,58 (2H), 2,72 (2H), 3,01 (2H), 6,25 (1H), 6,53 (1H), 6,54-6,61 (3H), 6,70 (1H), 7,02 (2H), 7,14-7,22 (3H), 7,24-7,31 (3H), 7,82 (1H), I I , 62 (1 H).
Ejemplo 498 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(2-feniletil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000321_0002
A una solucion del Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) en MeOH (2,6 ml) se le anadio fenilacetaldehfdo (173 mg, 1,44 mmol) en AcOH (264 pl) y se agito a TA durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaB^CN (181 mg, 2,9 mmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (5 mg, 4 %).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,21 (2H), 2,69-2,76 (4H), 3,24 (2H), 6,22 (1H), 6,53-6,57 (3H), 6,59 (1H), 6,73 (1H), 6,97-7,04 (2H), 7,15-7,22 (3H), 7,24-7,31 (3H), 7,84 (1H), 11,64 (1H).
Ejemplo 499 Preparacion de 2-{2-[(4-fluorobencil)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000321_0003
A una solucion del Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) en MeOH (2,8 ml) se le anadio 4-fluorobenzaldehfdo (195 mg, 1,57 mmol) en AcOH (288 pl) y se agito a TA durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBHaCN (50 mg, 236 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (30 mg, 22 %).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,03 (2H), 2,31 (2H), 2,83 (2H), 4,24 (2H), 6,54-6,59 (3H), 6,61-6,65 (1H), 6,71 (1H), 6,82 (1H), 7,01-7,09 (4H), 7,22 (2H), 7,27 (1H), 7,82 (1H), 11,66 (1H).
Ejemplo 500 P rep a ra c ion de 3 -(fe n ila m in o )-2 -{2 -[(1 ,3 -tia z o l-5 - ilm e til)a m in o ]p ir id in -4 - il}-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -ona
Figure imgf000322_0001
A una solucion del Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) en MeOH (2,8 ml) se le anadio 5-tiazolcarboxaldehfdo (187 mg, 1,57 mmol) en AcOH (288 pl) y se agito a tA durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH3CN (50 mg, 236 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (20 mg, 15 %).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,03 (2H), 2,31 (2H), 2,83 (2H), 4,53 (2H), 6,56 (2H), 6,58­ 6,64 (2H), 6,76 (1H), 6,92 (1H), 7,02 (2H), 7,27 (1H), 7,66-7,73 (1H), 7,88 (1H), 8,79-8,90 (1H), 11,68 (1H).
Ejemplo 501 Preparacion de 3-(fenilamino)-2-{2-[(1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000322_0002
A una solucion del Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) en MeOH (2,8 ml) se le anadio 4-tiazolcarboxaldehfdo (187 mg, 1,57 mmol) en AcOH (288 pl) y se agito a tA durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH3CN (50 mg, 236 pmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (20 mg, 15 %).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 2,04 (2H), 2,31 (2H), 2,83 (2H), 4,45 (2H), 6,56 (2H), 6,61 (1H), 6 , 66 (1H), 6,71-6,78 (2H), 7,00-7,06 (2H), 7,18-7,21 (1H), 7,27 (1H), 7,83 (1H), 9,01 (1H), 11,68 (1H).
Ejemplo 502 Preparacion de N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida
Figure imgf000322_0003
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 139 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (20 mg, 14 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,10 (2H), 2,33 (2H), 2,86 (2H), 4,21 (2H), 4,32 (2H), 6,51-6,66 (3H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,40 (1H), 8,09 (1H), 8,23 (1H), 10,17 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 503 P rep a ra c ion de 2 -(p ir id in -4 - il) -3 -(p ir id in -2 - ila m in o )-1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000323_0001
Sfntesis del Ejemplo 503
Intermedio 1-1-33
Figure imgf000323_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento A2. La 1,3-ciclohexanodiona (3,269 g) dio el Intermedio 1-1-33 deseado (2,067 g, 27 %) despues de la cromatograffa de sflice.
Intermedio 1-2-87
Figure imgf000323_0003
Una solucion del Intermedio 1-1-33 (2,06 g, 8,3 mmol) y 1-(piridin-4-il)metanamina (1,794 g, 1,698 mmol) en DMA (9,4 ml) se calento a 130 °C durante 90 min. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el Intermedio 1-2-87 deseado (700 mg, 25 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,80 (2H), 2,44-2,48 (2H), 2,78 (2H), 4,86 (2H), 7,21 (1H), 7,38-7,43 (2H), 7,77-7,85 (1H), 8,33-8,46 (2H), 8,57-8,64 (2H), 13,92 (1H), 15,11 (1H).
Figure imgf000323_0004
Usando el procedimiento F1, el intermedio (695 mg, 2,1 mmol) dio el producto deseado (181 mg, 29 %) despues de la cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,99-2,17 (2H), 2,25-2,36 (2H), 2,86 (2H), 6,36 (1H), 6,58 (1H), 7,37 (1H), 7,48-7,54 (2H), 7,93-7,96 (1H), 7,98 (1H), 8,40-8,48 (2H), 11,91 (1H).
Ejemplo 504 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000324_0001
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (41 mg, 31 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,24 (2H), 2,76 (2H), 3,96 (3H), 6,54-6,64 (3H), 6,84 (1H), 6,96-7,07 (2H), 7,23 (1H), 7,41 (1H), 7,89 (1H), 8,13 (1H), 8,30-8,37 (1H), 9,41 (1H), 11,95 (1H).
Ejemplo 505 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}- 1,3-tiazol-2 -carboxamida
Figure imgf000324_0002
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (55 mg, 42 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,25 (2H), 2,77 (2H), 6,55-6,66 (3H), 7,02 (2H), 7,30 (1H), 7,44 (1H), 8,13 (1H), 8,19 (2H), 8,27-8,31 (1H), 10,01 (1H), 11,98 (1H).
Ejemplo 506 Preparacion de N-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000324_0003
Usando el Procedimiento G2 a 50 °C: El Ejemplo 122 (100 mg, 314 pmol) dio el producto deseado (14 mg, 11 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico) y cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,07 (6 H), 2,23 (2H), 2,75 (2H), 3,88 (3H), 6,54-6,64 (3H), 7,02 (2H), 7,20 (1H), 7,38 (1H), 8,09-8,17 (2H), 8,30-8,35 (1H), 8,42 (1H), 10,36 (1H), 11,92 (1H).
Ejemplo 507 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(4-fenilbutil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000325_0001
A una solucion del Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) en MeOH (2,6 ml) se le anadio 4-fenilbutanal (214 mg, 1,44 mmol) en AcOH (264 pl) y se agito a TA durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH3CN (181 mg, 2,9 mmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (30 mg, 22 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 1,33-1,46 (2H), 1,48-1,58 (2H), 2,21 (2H), 2,52­ 2,56 (2H), 2,72 (2H), 2,99 (2H), 6,22 (1H), 6,49-6,51 (1H), 6,55 (2H), 6,57-6,61 (1H), 6,69 (1H), 7,01 (2H), 7,13-7,20 (3H), 7,23-7,29 (3H), 7,81 (1H), 11,64 (1H).
Ejemplo 508 Preparacion de 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000325_0002
A una solucion del Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) en MeOH (2,6 ml) se le anadio 5-tiazolcarboxaldehfdo (172 mg, 1,44 mmol) en AcOH (264 pl) y se agito a t A durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH3CN (181 mg, 2,9 mmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (15 mg, 12 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,05 (6 H), 2,21 (2H), 2,72 (2H), 4,53 (2H), 6,55 (2H), 6,58­ 6,62 (2H), 6,77 (1H), 6,95 (1H), 7,02 (2H), 7,29 (1H), 7,69 (1H), 7,88 (1H), 8,87 (1H), 11,66 (1H).
Ejemplo 509 Preparacion de 2-{2-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000325_0003
A una solucion del Ejemplo 122 (100 mg, 289 pmol) en MeOH (2,6 ml) se le anadio ciclopropanocarboxaldehfdo (106 mg, 1,44 mmol) en AcOH (264 pl) y se agito a TA durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH3CN (181 mg, 2,9 mmol) y se agito a TA durante 16 h. Se concentro y se purifico por HPLC preparativa (procedimiento basico) para dar el producto deseado (6 mg, 5 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 0,06-0,13 (2H), 0,31-0,37 (2H), 0,83-0,95 (1H), 1,06 (6 H), 2,21 (2H), 2,73 (2H), 2,86 (2H), 6,26 (1H), 6,52-6,57 (3H), 6,57-6,61 (1H), 6,70 (1H), 7,02 (2H), 7,27 (1H), 7,81 (1H), 11,64 (1H).
Ejemplo 510 Preparacion de 3-{[4-(hidroximetil)piridin-3-il]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000326_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (23 mg, 19 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,24 (2H), 2,77 (2H), 4,61 (2H), 5,54 (1H), 7,24 (1H), 7,29 (1H), 7,39-7,43 (2H), 7,50 (1H), 7,88 (1H), 8,34-8,43 (2H), 11,93 (1H).
Ejemplo 511 Preparacion de 3-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000326_0002
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (4 mg, 3 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento basico).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,04-1,10 (6 H), 2,21 (2H), 2,74 (2H), 4,57 (2H), 5,44 (1H), 6,60 (1H), 7,33-7,38 (2H), 7,49 (1H), 7,67 (1H), 7,89 (1H), 8,27-8,36 (2H), 11,75 (1H).
Ejemplo 513 Preparacion de 3-[(4-bencilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
Figure imgf000326_0003
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (16 mg, 12 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido) y cromatograffa de sflice.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,06 (6 H), 2,22 (2H), 2,74 (2H), 3,76 (2H), 6,46-6,54 (2H), 6,86-6,94 (2H), 7,10-7,18 (3H), 7,20-7,28 (2H), 7,33 (1H), 7,40-7,48 (2H), 8,36-8,43 (2H), 11,82 (1H).
Ejemplo 514 P rep a ra c ion de 6 ,6 -d im e til-3 -[(4 -fe n o x ife n il)a m in o ]-2 -(p ir id in -4 - il) -1 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -4 H -in d o l-4 -o n a
Figure imgf000327_0001
Sintetizado de acuerdo con el Procedimiento F2. El Intermedio 1-6-1 (100 mg) dio el producto deseado (27 mg, 20 %) despues de la HPLC preparativa (procedimiento acido) y cromatograffa de sflice. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ), Desplazamiento [ppm]= 1,08 (6 H), 2,25 (2H), 2,75 (2H), 6,56-6,67 (2H), 6,72-6,82 (2H), 6,85 (2H), 7,01 (1H), 7,26-7,33 (2H), 7,43-7,50 (3H), 8,14 (1H), 8,40-8,44 (2H), 11,85 (1H).
Investigaciones biologicas
Los siguientes ensayos pueden usarse para ilustrar la utilidad comercial de los compuestos de acuerdo con la presente invencion.
Los ejemplos se probaron en ensayos biologicos seleccionados una o mas veces. Cuando se probaron mas de una vez, los datos se documentan como valores promedio o como valores medianos, en la que
• el valor promedio, tambien citado como el valor de la media aritmetica, representa la suma de los valores obtenidos dividida entre el numero de veces probados, y
• el valor mediano representa el numero medio del grupo de valores cuando se ordenan en orden ascendente o descendente. Si el numero de los valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor medio. Si el numero de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmetica de los dos valores medios.
Los ejemplos se sintetizaron una o mas veces. Cuando se sintetizaron mas de una vez, los datos de los ensayos biologicos representan los valores promedio calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos a partir de probar uno o mas lotes sinteticos.
Ensayo biologico 1.0:
Ensayo de cinasa Bub1
Las actividades inhibitorias de Bub1 de los compuestos descritos en la presente invencion se cuantificaron usando un ensayo de cinasa de transferencia de energfa de fluorescencia (TR-FRET) de resolucion temporal que mide la fosforilacion del peptido sintetico Biotin-Ahx-VLLPKKSFAEPG (SEQ ID No. 1) (C-terminal en forma de amida), adquirido de, por ejemplo, Biosintan (Berlin, Alemania) por el dominio catalftico (recombinante) de Bub1 humano (aminoacidos 704-1085), expresado en celulas de insecto Hi5 con una etiqueta His6 N-terminal y purificado por afinidad (Ni-NTA) y cromatograffa de exclusion por tamano.
En un ensayo tfpico, se analizaron 11 concentraciones diferentes de cada compuesto por duplicado dentro de la misma placa de microtitulacion (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 pM, 0,51 pM, 1,7 pM, 5,9 pM y 20 pM). Para este fin, las soluciones compuestas concentradas 100 veces (en DMSO) se prepararon previamente mediante dilucion en serie (1: 3.4) de reservas 2 mM en una placa de microtitulacion de fuente clara de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), a partir de los cuales se transfirieron 50 nl de compuestos a una placa de microtitulacion de prueba, de bajo volumen y color negro del mismo proveedor. Posteriormente, 2 pl de Bub1 (la concentracion final de Bub1 se ajusto en funcion de la actividad del lote de enzimas para estar dentro del rango dinamico lineal del ensayo: se usaron normalmente ~ 200 ng/ ml) en tampon de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM pH 7,5, cloruro de magnesio 10 mM (MgCh), cloruro potasico 200 mM (KCI), ditiotreitol 1,0 mM (DTT), orto-vanadato sodico 0,1 mM, glicerol al 1 % (v/v), albumina de suero bovino (BSA) al 0,01 % (p/v), Trition X-100 (Sigma) al 0,005 % (v/v), 1x mezcla de inhibidor de proteasa sin EDTA completa (Roche)] se anadieron a los compuestos en la placa de prueba y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir el preequilibrio de los complejos enzimas inhibidores putativos antes del inicio de la reaccion de la cinasa, que se inicio mediante la adicion de 3 pl de solucion concentrada 1,67 veces (en tampon de ensayo) de adenosina-tri-fosfato (ATP, concentracion final 10 pM) y sustrato peptfdico (concentracion final 1 pM). La mezcla resultante (5 pl de volumen final) se incubo a 22 °C durante 60 minutos, y la reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 pl de una solucion acuosa de EDTA (EDTA 50 mM, en HEPES 100 mM, pH 7,5 y 0,2% (p/v) de albumina de suero bovino) que tambien contenfa los reactivos de deteccion TR-FRET (estreptavidina-XL6650,2 pM [Bioensayos de Cisbio, Codolet, Francia] y 1 nM de anticuerpo anti-fosfo-serina [Merck Millipore, cat. n.° 35-002] y el anticuerpo IgG anti-raton marcado con LANCE EU-W1024 0,4 nM [Perkin-Elmer, n.° de producto AD0077, como alternativa, puede usarse un anticuerpo anti-IgG de raton marcado con criptato de Terbio de Cisbio Bioassays]). La mezcla de reaccion detenida se incubo adicionalmente 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejos entre los peptidos y los reactivos de deteccion. Posteriormente, la cantidad de producto se evaluo mediante la medicion de la transferencia de energia de resonancia del complejo Eu-quelato-anticuerpo que reconoce el residuo de fosfoserina a la estreptavidina-XL665 unida al resto biotina del peptido. Para este fin, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 330-350 nm se midieron en un lector de placas TR-FRET, por ejemplo un Rubystar o Pherastar (ambos de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer) y la relacion de las emisiones (665 nm/622 nm) se tomo como indicador de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron usando dos conjuntos de pocillos de control para alta - (= reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % = inhibicion minima) y baja - (= todos los componentes del ensayo sin enzima = 100 % = inhibicion maxima) actividad Bub1. Los valores de Cl50 se calcularon ajustando los datos de inhibicion normalizados a una ecuacion logistica de 4 parametros (Minimo, Maximo, CI50, Hill; Y = Max (Min - Max) / (1 (X/CI50)Hill)).
Figure imgf000328_0001
(continuacion)
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(continuacion)
Figure imgf000330_0001
(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
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(continuacion)
Figure imgf000342_0001
(continuacion)
Figure imgf000343_0001

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (I)
Figure imgf000344_0001
en la que:
R representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en la que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 , en la que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
R2 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000344_0002
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
G1 representa O, S o NR21,
G2, G3 representan independientemente unos de los otros, CR o N;
R 3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1 - C4, alcoxi C1 -C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O) -, alquil C1 -C4-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000344_0003
Figure imgf000345_0001
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dichos grupos alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
G4 representa O, S o NR21 ,
G5 , G6 representan, independientemente unos de los otros, CR21 o N;
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000345_0002
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en las que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C4, alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-S-, alquil C1 -C4-SO-, alquil C1 -C4-SO2-, R9R10N-, R11 -C(O)-(NR7)-, (R11 -C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1 -C4-SO2-NH-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y en la que dicho cicloalquilo C3-C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno;
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4 o fenil-alquilo C1 -C4,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, alquilo C1 -C3 , haloalquilo C1 -C3 y alcoxi C1 -C3 ; en el que dicho grupo cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
J representa hidrog weno o hidroxi; ' y J A ~7 A 7L A “7
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquilo C2-C4, R R R Si-O-alquilo C2-C4, alquil C1 -C4 SO2-alquilo C1 -C4, R18-O-C(O)-alquilo C1 -C4, R7R8N-alquilo C2-C4, R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C4 o fenil-alquilo C1 -C4, en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; Q representa O o N-OR16 ;
R7 , R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4 o ferc-butil-O-C(O)-; y R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquil C1 -C4-, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-,
en el que dicho cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C1 -C4 y ferc-butil-O-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R11 , R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, o R13-(alquil C1 -C4)-O-CH2-, en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N-, R14 , R15-O- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 , y
en el que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C 1 -C4, haloalquilo C1 -C4 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 , y
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, R7R8N- y R18-O-C(O)-, y
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R13 representa un alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R14 representa alquil C1 -C4-S-, alquil C1 -C4-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y
R16 representa hidrogeno, alquilo C1 -C6, fenilo o alquil C1 -C4-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R17a, R17b, R17c representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4;
R18 representa hidrogeno o alquilo C 1 -C6;
R21 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o cicloalquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno;
R22 representa hidrogeno, halogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o cicloalquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con halogeno;
m representa 0 , 1 o 2 ;
n representa 0, 1,2 o 3;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
2. El compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1,
en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C 1 -C4 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R2 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4 o haloalquilo C1 -C4; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000347_0001
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1 -C4-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000347_0002
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dichos grupos alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi C 1 -C4-alquil -C1 -C4-, haloalquilo C1 -C4 o haloalcoxi C1 -C4; y el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000348_0001
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en las que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno halogeno, hidroxi, ciano alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C4-S-, alquil C 1 -C4-SO-, alquil C1 -C4-SO2-, R9R10N-, R -C (O )-(NR 7)-, (R -C (O )-)(R 12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)-, R-O-C(O)-(NR 7 )-, R9R10N-SO2- o alquil C1 -C4-SO2-NH-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho alcoxi C 1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C1 -C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, haloalcoxi C 1 -C4 o fenil-alquilo C1 -C4,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, alquilo C 1 -C3 , haloalquilo C1 -C3 y alcoxi C1 -C3 ; y J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4-alquilo C2-C4, R17aR17bR17cSi-O-alquilo C2-C4, alquil C1 -C4-SO2-alquilo C1 -C4, R18-O-C(O)-alquilo C1 -C4, R7R8N-alquilo C2-C4, R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C4 o fenil-alquilo C1 -C4, en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
Q representa O o N-OR16 ;
R7 , R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4 o ferc-butil-O-C(O)-;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C1 -C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquil C1 -C4-, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con hidroxi, alcoxi C 1 -C4, alquil C1 -C4-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo o R18-O-C(O)-,
en el que dicho cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C 1 -C4 y terc-butil-O-C(O)-, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5; y R11, R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, o R13-(alquil C1 -C4)-O-CH2-, en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N-, R14, R15-O- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y
en el que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C 1 -C4, haloalquilo C1 -C4 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5, y
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, R7R8N- y R18-O-C(O)-, y
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R13 representa un alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R14 representa alquil C1 -C4-S-, alquil C1 -C4-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y
R16 representa hidrogeno, alquilo C1 -C6, fenilo o alquil C1 -C4-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; R1 ,
R17b, R17c representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4;
R18 representa hidrogeno o alquilo C 1 -C6;
m representa 0 , 1 o 2 ;
n representa 0, 1,2 o 3;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
3. El compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C 1 -C2 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R2 representa hidrogeno, alquilo C 1 -C2 o haloalquilo C1 -C2 ; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000349_0001
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1 -C4, alcoxi C1 -C2-alquil -C1 -C2-, haloalquilo C1 -C2 , haloalcoxi C1 -C2 , alquil C1 -C2-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil C1 -C3-C(O)-NH-, R7R8N-, R7R8N-SO2-, o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000350_0001
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dichos grupos alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, haloalquilo C1 -C2 o haloalcoxi C1 -C2 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
R6 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C2 , alcoxi C1 -C2 , alcoxi Ci-C2-alquil -C1 -C2-, haloalquilo C1 -C2 o haloalcoxi C1 -C2 ; y
B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000350_0002
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en las que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1 -C3, alcoxi C1 -C4, alquil C1 -C2-S-, alquil C1 -C2-SO-, alquil C1 -C2-SO2-, R9R10N-, R -C (O )-(N R 7) -, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R1 oN-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1 -C2-SO2-NH en el que dicho alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con hidroxi, halogeno, alcoxi C1 -C4, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C3 , haloalquilo C1 -C3 , haloalcoxi C1 -C3 o fenil-alquilo C1 -C4,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con alcoxi C1 -C2 ; y
J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, R17aR17bR17cSi-O-alquilo C2 , R18-O-C(O)-alquilo C1 -C2 , R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C2 o fenil-alquilo C1 -C2 ,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno; y
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5;
Q representa O o N-OR16;
R7 , R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4 o ferc-butil-O-C(O)-;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquil C1 -C4-, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1 -C2 , alquil C1 -C2-S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-,
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre alquilo C 1 -C2 y ferc-butil-O-C(O)-,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; o
R9 y R10 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico que contiene nitrogeno de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O y NH, que puede estar opcionalmente sustituidos, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y R11 , R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 , y
en la que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C 1 -C2 , haloalquilo C1 -C2 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 , y
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C 1 -C2 , alcoxi C1 -C2 , R7R8N- y R18-O-C(O)-, y
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R13 representa un alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C1 -C2 , alquenilo C2-C3 , alquinilo C2-C3 , cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R14 representa alquil C1 -C2-S-, alquil C1 -C2-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y
R16 representa hidrogeno, alquilo C1 -C2 o alquil C1 -C2-C(O)-,
R17a, R17b, R17c representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4;
R18 representa hidrogeno o alquilo C 1 -C4; m representa 0, 1 o 2;
n representa 0 , 1 o 2 ; y
o representa 1, 2, 3 o 4;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
4. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en la que:
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C4, haloalquilo C 1 -C2 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R2 representa hidrogeno o alquilo C 1 -C2; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000352_0001
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3; y
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C 1 -C4, alquinilo C2 , alcoxi C1 -C3 , alcoxi Cialquil C2-, haloalquilo C1 -C2 , haloalcoxi C1 -C2 , alquil C1 -C2-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-, alquil NH- o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000352_0002
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dichos grupos alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C3 , haloalquilo C1 -C2 o haloalcoxi C1 -C2 estan opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y
R6 representa alcoxi C1 ; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000352_0003
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N,
en las que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 -C2 , alcoxi
C1 -C4, alquil C1 -C2-S-, R9R10N- R11-C(O)-(NH)-, (R11-C(O)-)(R12-C(O)-)N-, R9R10N-C(O)-(NR7)-, R9R10N-C(S)-(NR7)-, R18-O-C(O)-(NR7)-, R9R10N-SO2- o alquil C1 -C2-SO2-NH-,
en el que dicho alquilo C1 -C2 esta opcionalmente sustituido, una vez con hidroxi y/o una, dos o tres veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los
otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C 1 -C2 y cicloalquilo C3-C4; y R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, amino, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 -C2 o fenil-alquilo C1 -C2 , en el
que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, con alcoxi C i; y
J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C4,
R18-O-C(O)-alquilo C1 -C2 o R7R8N-C(O)-alquilo C 1 -C2 ,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno;
Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C2 o ferc-butil-O-C(O)-;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C6-, haloalquil C1 -C4-, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C 1 , alquil C1 -S-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R18-O-C(O)-,
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una vez con terc-butil-O-C(O)-, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
y
R11 , R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 , y
en la que dicho cicloalquilo C3-C6 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, ciano, alquilo C 1 -C2 , haloalquilo C1 -C2 y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 , y
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1 -C2 y R18-O-C(O)-, y en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R13 representa un alquilo C3-C4 ramificado, haloalquilo C 1 -C2 , alquenilo C2-C3 , alquinilo C2-C3 , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R14 representa alquil C1 -C2-S-, alquil C1 -C2-SO2-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y
R16 representa hidrogeno o alquil C1 -C2-C(O)-;
R18 representa hidrogeno o alquilo C 1 -C4;
m representa 0 , 1 o 2 ;
n representa 0 , o 1 ; y
o representa 1, 2, 3 o 4;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
5. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
en la que,
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C3 , haloalquilo C 1 -C2 o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R2 representa hidrogeno o alquilo C 1 -C2; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000354_0001
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R3 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C 1 -C3 , alcoxi C1 -C3 , haloalquilo Ci, haloalcoxi Ci, alquil C1 -C2-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-,
o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000354_0002
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dichos grupos alquilo C1 -C3 , alcoxi C1 -C3 , haloalquilo C1 o haloalcoxi C1 estan opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi; y
R6 representa alcoxi C1 ; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000354_0003
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4 o N; y
Y representa CR4 o N, en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y
R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C 1 , alcoxi C1 C3 , alquil C1 -S R9R10N- R-C(O)-(NH)- (R11 -C(O)-)(R12-C(O)-)N R9R10N-C(O)-(NR7)- R9R10N-C(S)-(NR7)- o R18-O-C(O)-(NR7)-,
en el que dicho alquilo C1 esta opcionalmente sustituido, uno, dos o tres veces, independientemente unos de los otros, con halogeno; y
en el que dicho alcoxi C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halogeno, alcoxi C1 -C2 y cicloalquilo C3-C4; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, halogeno, amino, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 o fenil-alquilo C1 , en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido una vez, con alcoxi C1 ; y
J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C3 ,
R18-O-C(O)-alquilo C1 -C2 o R7R8N-C(O)-alquilo C 1 -C2 ,
en el que dicho alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halogeno;
Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 o terc-butil-O-C(O)-;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquil C3-C4-, haloalquil C1 -C3-, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C 1 , alquil C1 -S-, cicloalquilo C3 , heteroarilo y R18-O-C(O)-; y
R11 , R1^ representan, independientemente unos de los otros, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 , y
en la que dicho cicloalquilo C3-C4 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con halogeno, ciano, alquilo C 1 , haloalquilo C1 o fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 , y
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre alquilo C 1 y R18-O-C(O)-, y en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R13 representa alquilo C3 ramificado, haloalquilo C1 -C2, alquenilo C2 , alquinilo C2 , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R14 representa alquil C1 -S-, alquil C1 -SO2-, cicloalquilo C3-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R15 representa fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 ; y
R16 representa hidrogeno o alquil C1 -C(O)-;
R18 representa hidrogeno o alquilo C 1 -C4;
m representa 0 , 1 o 2 ;
n representa 0 , o 1 ; y
o representa 1, 2, 3 o 4;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
6. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en la que,
R1 representa hidrogeno, alquilo C1 -C3 , alquilo C1 sustituido una vez con cloro, alquilo C1 sustituido una, dos o tres veces con fluor o fenilo, en el que dicho fenilo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R2 representa hidrogeno o alquil C 1 ; o
R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000356_0001
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula y dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R3 ; y
R3 representa hidrogeno, fluor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C 1 -C3 , alcoxi C1 -C3 , -CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , alquil Ci-C(O)-, R18-O-C(O)-, R7R8N-C(O)-,
o un grupo seleccionado entre
Figure imgf000356_0002
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
en el que dicho grupo alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; y
el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000356_0003
en las que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; y
X representa CR4. y
Y representa CR4 o N, en el que cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR4; y R4 representa, independientemente unos de los otros, hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1, alcoxi C 1-C3, , alquil C1 -S-, R9R10N-, o R 1111 -C ^( WO)- K(N 1HLn)-, (R11 -C(O)- w)(Ro 1122-C -(O)-) uN. r 9r 10N-C(O)-(NR7)- " R 99"R 1100”N- -C(S)- -(NR 77')- - o R l8-O - -C -(O)-(NR7)-,
en el que dicho alquilo C1 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, con fluor; y
en el que dicho alcoxi C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, fluor, alcoxi C 1 y cicloalquilo C3 ; y
R5 representa, independientemente unos de los otros, fluor, cloro, amino, alquilo C 1 -C4, alcoxi C1 o fenil-alquilo C1 ,
en el que dicho grupo fenilo esta opcionalmente sustituido una vez con alcoxi C 1 ; y
J representa hidrogeno o hidroxi; y
E representa hidrogeno, alquilo C1 -C3 o R7R8N-C(O)-alquilo C1 -C2 ,
en el que dicho alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido una vez con hidroxi y/o opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con fluor;
Q representa O o N-OR16;
R7, R8 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 o ferc-butil-O-C(O)-;
y
R9, R10 representan, independientemente unos de los otros, hidrogeno, alquilo C 1 -C3 , cicloalquil C3-C4-, haloalquil C1 -C3- o heteroarilo,
en el que dicho grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una vez con R5 ; y
en el que dicho alquilo C1 -C3 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1 , alquil C1 -S-, cicloalquilo C3 y heteroarilo; y R11 , R12 representan, independientemente unos de los otros, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C4, heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros, fenilo, heteroarilo, R13-(CH2)o-O-CH2-, R14-(CH2)o- o R15-O-(CH2)o-,
en el que dicho alquilo C1 -C4 esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxi, ciano, alcoxi C 1 -C4, R7R8N- y fenilo opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con R5 , y
en elque dicho cicloalquilo C3-C4 esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre fluor, ciano, alquilo C 1 , -CF3 y fenilo, y
en el que dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con alquilo C 1 o R18-O-C(O)-,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una o dos veces, independientemente unos de los otros, con R5 ;
R13 representa alquilo C3 ramificado, haloalquilo C1 -C2 , alquenilo C2 , alquinilo C2 , heterocicloalquilo de 6 miembros, fenilo o heteroarilo,
en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una vez, con R5;
R14 representa alquil C1 -S-, alquil C1 -SO2-, cicloalquilo C3 , heterocicloalquilo de 5 miembros, fenilo o heteroarilo, en el que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido, una vez, con R5;
R15 representa fenilo o heteroarilo; y R16 representa hidrogeno o alquil C1 -C(O)-;
R18 representa hidrogeno o alquilo C 1 -C4;
m representa 0 , o 1 ;
o representa 1, 2, 3 o 4;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
7. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , que se selecciona entre el grupo que consiste en:
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-cloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(pirimidin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(6S)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-fenil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3'-(fenilamino)-2'-(piridin-4-il)-1',7'-dihidrospiro[ciclobutano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
3-[(3-fluoro-5-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-nitrofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(6R)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(6S)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-5-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,4-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(piridin-2-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzofuran-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-(2-metilpropil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3,5-difluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-cloropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
3'-(fenilamino)-2'-(piridin-4-il)-1',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-(4-3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-ilpiridin-2-il)acetamida
3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-fluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-fluoropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (bifenil-3-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- [6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-2-carbonitrilo
N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(2-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-metilfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridazin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,3-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-clorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(piridin-3-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(isoquinolin-4-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-aminofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(quinolin-3-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzofuran-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1-benzotiofen-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1 H-indol-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(1H-indazol-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-(quinolin-4-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,5-dimetoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3,5-diclorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2,5-diclorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzonitrilo
3-[3-(benciloxi)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[3-(propan-2-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[4-(propan-2-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(5-cloro-2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[2-(propan-2-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-hidroxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-nitrofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(5-cloro-2-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-fluoro-3-metilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminofenil)-2-metilpropanamida N-(3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminofenil)propanamida
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino-N-metilbenzamida
3-(1H-indazol-5-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzamida
N-(3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminofenil)butanamida
2- (2-cloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-etoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[3-(propan-2-iloxi)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-propoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminofenil)acetamida
3-[(4-fluoro-3-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-[3-(1-hidroxietil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-acetilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-ferc-butilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino-N,N-dimetilbenzamida
3-[3-(difluorometoxi)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzoato de ferc-butilo
3-[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-fluoro-2-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-aminopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [(3-fluorofenil)amino]-2-{2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-[(2-metoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etoxi-4-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-etoxifenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-(1-benzotiofen-6-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(3-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-metilpropanamida N-acetil-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 3-[(3,4-difluorofenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3,5-difluoropiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-bromopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-cloropiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino-N-etilbenzamida
6.6- dimetil-2-[2-(metilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzonitrilo
5-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]amino-2-fluorobenzonitrilo
3- [4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 6.6- dimetil-2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
acido 3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzoico
2- (2-bromopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3- [3-(1-hidroxipropil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-[3-(1-metoxietil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(naftalen-1-ilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(naftalen-2-ilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(2-fenoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(bifenil-2-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(1-oxidopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-(ciclopropilcarbonil)-N-(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(ciclopropilcarbonil)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
2-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilmetanosulfonamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2,2-difluoroacetamida 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilmetanosulfonamida
1-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-1-propil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]propanoato de metilo
acido 3-[4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]propanoico
3- [4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]propanamida
1-(3-hidroxipropil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1- [2-(metilsulfonil)etil]-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-cloropiridin-4-il)-1-etil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1.6.6- trimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1-etil-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-1-propil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1-(2-[ferc-butil(dimetil)silil]oxietil)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
formiato de 4-[1-(2-amino-2-oxoetil)-6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridinio 1-bencil-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[1-etil-6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
1-(2,2-difluoroetil)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- (hidroxiimino)-6,6-dimetil-N-fenil-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-amina
1- ([6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ilideno]aminooxi)etanona
2- (3-bromopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-3-carbonitrilo
4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridina-3-carbonitrilo
2-(3-bromopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-[2-(metilsulfanil)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-[3-(metilsulfanil)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-3-il(metil)sulfoniumolato
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3-bromofenil)amino]-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-{2-[(1-bencil-1H-pirazol-4-il)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 6.6- dimetil-2-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 2'-(2-aminopiridin-4-il)-3'-(fenilamino)-1',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
2'-(2-fluoropiridin-4-il)-3'-(fenilamino)-1',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
2'-(3-fluoropiridin-4-il)-3'-(fenilamino)-1',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-4'(5'H)-ona
2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(4-fluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3,4-difluorofenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,3-dicloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,5-dicloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2,5-difluoropiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopiridin-4-il)-3-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-(propan-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-aminopirimidin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(6-aminopirimidin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbutanamida
2.2- dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
1- metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclobutanocarboxamida
2- metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2-ciclopropil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2.2- dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fenilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbut-3-inamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-3-fenilpropanamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-4-fenilbutanamida
2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
rel-(1S,2S)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fenilciclopropanocarboxamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-N-metilacetamida 2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2- fluoro-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
3- hidroxi-2,2-dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2-(metilsulfanil)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-ciano-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
1- ciano-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
3,3,3-trifluoro-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2- (metilsulfonil)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
rel-(1R,2S)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida (1S,2R)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida (1R,2S)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida rel-(1S,2S)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida (1R,2R)-2-fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida rel-(1S,2R)-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fluorociclopropanocarboxamida
(1S,2R)-N-[4-(3-anilino-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-fluorociclopropanocarboxamida
(1R,2S)-N-[4-(3-anilino-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-fluorociclopropanocarboxamida
rel-(1R,2R)-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fluorociclopropanocarboxamida
(1S,2S)-N-[4-(3-anilino-6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-fluorociclopropanocarboxamida
(1R,2R)-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fluorociclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
1- fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida rel-(1S,2R)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida
3- fluoro-2,2-dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2- fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
3- fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
4- fluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-4-fluorobenzamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpiridina-4-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpiridina-2-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-2-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-imidazol-2-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,2-tiazol-3-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,2-tiazol-4-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-oxazol-4-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpiridina-3-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,2-tiazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-oxazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-tetrazol-5-carboxamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(1H-pirrol-2-il)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(1,3-tiazol-2-il)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(1H-pirrol-3-il)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(1,3-tiazol-4-il)acetamida
2-(furan-2-il)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(tiofen-2-il)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(tiofen-3-il)acetamida
2- (1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4'-oxo-3'-(fenilamino)-1',4',5',7'-tetrahidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-2'-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4'-oxo-3'-(fenilamino)-1',4',5',7'-tetrahidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-2'-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
3- (4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilazetidina-3-carboxamida
metil[2-oxo-2-(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilamino)etil]carbamato de ferc-butilo N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2-metilglicinamida
metil[3-oxo-3-(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilamino)propil]carbamato de terc-butilo
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N3-metil-beta-alaninamida
metil[(2R)-1-oxo-1-(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilami- no)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2-metil-D-alaninamida
metil[(2S)-1-oxo-1-(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilamino)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2-metil-L-alaninamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2 ,N2-dimetil-D-alaninamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2 ,2-dimetilalaninamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-N2 ,N2-dimetilglicinamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(pirrolidin-1-il)acetamida
1-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-D-prolinamida
1- metil-5-oxo-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-D-prolinamida
5-oxo-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-D-prolinamida
(4-{3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)carbamato de metilo
N-(4-{3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)acetamida
N-(4-{3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(4-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)acetamida
N-(4-{3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il}piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida N-4-[3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[3-[(3-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
N-4-[3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[3-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
N-4-[3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida N-4-[3-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-6-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
2- metoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-metoxi-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2-hidroxi-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2-etoxi-2-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
2-metoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilpropanamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-propoxiacetamida
2-(2-metilpropoxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)acetamida 2-butoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-etoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(prop-2-en-1-iloxi)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(prop-2-in-1-iloxi)acetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fenoxiacetamida
2-(3-fluorofenoxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-(2-fluorofenoxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-(benciloxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(4-fluorobencil)oxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(4-metoxibencil)oxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-[tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi]acetamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(tiofen-3-iloxi)acetamida
2-[(2-clorotiofen-3-il)oxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)oxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(piridin-2-iloxi)acetamida
2-(1,2-oxazol-3-iloxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-(furan-2-ilmetoxi)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-[(5-metil-1,3-oxazol-2-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2 ilacetamida
N-6-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]pirimidin-4-ilacetamida
2-[2-(metilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(ciclobutilamino)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(azetidin-1 -il)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 2- (2-[1,1-difluoropropan-2-il]aminopiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3- (fenilamino)-2-[2-(propan-2-ilamino)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-{2-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [2-(bencilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-{2-[(piridin-4-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-{2-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilglicina
2-[2-([(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilamino)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 2- (2-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilamino)metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
2-{2-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- {2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-[3-(propan-2-ilamino)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1-etil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-propan-2-ilurea
1-ciclopropil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-terc-butil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-(2-metilpropil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
1-(2-metoxietil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-(furan-2-ilmetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-piridin-4-ilurea
1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-piridin-2-ilurea
1-(2,2-difluoroetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-(2-cloroetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-[2-(metilsulfanil)etil]-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}urea
1-{4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)urea 1-metil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-etil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-(2,2,2-trifluoroetil)tiourea
1-ciclopropil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-terc-butil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-ciclopentil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1-(ciclopropilmetil)-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}tiourea
1- {4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il}-3-propiltiourea
2- [2-(difluorometil)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-3-[(3-fluorofenil)amino]-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-metoxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-etoxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-(3-propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[3-(propan-2-iloxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-terc-butoxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[3-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- (3-metoxipiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (bifenil-4-ilamino)-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-bencilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(2-bencilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]amino-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(tiofen-3-il)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[3-(furan-2-il)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-2-(piridin-4-il)-3-[3-(tiofen-2-il)fenil]amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(3-fenoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-fenilpiridin-2-il)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(6-fenilpiridin-2-il)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(2-hidroxietil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(3-etinilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzamida
3- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminotiofeno-2-carboxilato de metilo acido 3-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminotiofeno-2-carboxflico
4- [6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobencenosulfonamida
4-[6,6-dimetil-4-oxo-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il]aminobenzonitrilo
3- [4-(dimetilamino)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(3-cloropiridin-4-il)-3-[(3-fluorofenil)amino]-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-[3-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- [6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridina-2-sulfonamida
(6R)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(6s)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-6-(trifluorometil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6-(fluorometil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6- (clorometil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6-(clorometil)-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
7- hidroxi-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
7-hidroxi-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
1-metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida
1-ferc-butil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida 1-bencil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida
1-(4-metoxibencil)-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida 3.4- difluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
3.5- difluoro-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
4-fluoro-3-metoxi-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilbenzamida
1- metil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxamida 2- [3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-(3-propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [3-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- [3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(4S)-2,2-dimetil-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-dioxolano-4-carboxamida N-4-[6-(fluorometil)-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-(4-fluorofenoxi)acetamida
N-[4-(3-anilino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il)piridin-2-il]-2-(1-metil-1Himidazol-2-il)acetamida
3- anilino-2-(3-hidroxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxamida rel-(1R,2S)-2-fluoro-N-4-[4'-oxo-3'-(fenilamino)-1',4',5',7'-tetrahidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-2'-il]piridin-2-ilciclopropanocarboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-3,5-difluorobenzamida
2-[2-(benciloxi)piridin-4-il]-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2-(2-hidroxipiridin-4-il)-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4'-oxo-3'-(fenilamino)-1',4',5',7'-tetrahidrospiro[ciclopropano-1,6'-indol]-2'-il]piridin-2-il-1,3-oxazol-4-carboxamida
4- (metoxiimino)-6,6-dimetil-N-fenil-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-amina
1- terc-butil-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-3,4-difluorobenzamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-4-fluoro-3-metoxibenzamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-fluoro-2-metilpropanamida 2- (benciloxi)-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2,2-difluorociclopropanocarboxamida
1-bencil-N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1H-pirazol-4-carboxamida N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxamida 3- [2-(hidroximetil)-5-metilfenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(hidroximetil)-4-metilfenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(hidroximetil)-3-metilfenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-{2-[(4-fenilbutil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 3-[3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-{2-[(2-feniletil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-{2-[(3-fenilpropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
4- (etoxiimino)-6,6-dimetil-N-fenil-2-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-amina
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(piridin-3-ilmetoxi)acetamida
2-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 2-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(piridin-2-ilmetoxi)acetamida
2-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metoxi]-N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-ilacetamida 6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(3-fenilpropil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(2-feniletil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
2- {2-[(4-fluorobencil)amino]piridin-4-il}-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- (fenilamino)-2-{2-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-(fenilamino)-2-{2-[(1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamida
2-(piridin-4-il)-3-(piridin-2-ilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1,3-tiazol-2-carboxamida
N-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridin-2-il-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(4-fenilbutil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-(fenilamino)-2-{2-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona 2- {2-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-4-il}-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3- [4-(hidroximetil)piridin-3-il]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[3-(hidroximetil)piridin-2-il]amino-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
3-[(4-bencilfenil)amino]-6,6-dimetil-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
6.6- dimetil-3-[(4-fenoxifenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
8. Un compuesto de formula (II):
Figure imgf000365_0001
en la que el anillo A, R1, R2, Q, J y E son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y, el anillo B representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000365_0002
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
Y, X, m y R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y
R19 representa alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente seleccionado entre halogeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C1 -C4 y R18-O-C(O)-, en la que R18 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ,
Z- representa un anion fisiologicamente aceptable;
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
9. El compuesto de formula (II) de acuerdo con la reivindicacion 8 , que se selecciona entre el grupo que consiste en: yoduro de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(propan-2-il)piridinio trifluorometanosulfonato de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridinio
yoduro de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(3-hidroxipropil)piridinio
1-(2,2-difluoroetil)-4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]piridinio [dihidroxi(trifluorometil)-A4-sulfanil]oxidanida
bromuro de 4-[6,6-dimetil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il]-1-(2-metoxi-2-oxoetil)piridinio, o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
10. Uso de un compuesto de formula general (I) o (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
11. Uso de un compuesto de formula general (I) o (II) de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que la enfermedad es una enfermedad hiperproliferativa y/o trastorno sensible a la induccion de muerte celular.
12. Uso de un compuesto de formula general (I) o (II) de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad hiperproliferativa y/o trastorno sensible a la induccion de muerte celular es un tumor hematologico, un tumor solido y/o una metastasis del mismo.
13. Uso de un compuesto de formula (I) o (II) de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el tumor es tumor cervical, mamario, de pulmon no microcftico, de prostata, de colon y melanoma y/o metastasis del mismo.
14. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula general (I) o (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con al menos un auxiliar farmaceuticamente aceptable.
15. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 14 para el tratamiento de un tumor hematologico, un tumor solido y/o metastasis del mismo.
16. Una combinacion que comprende uno o mas primeros principios activos seleccionados de un compuesto de formula general (I) o (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y uno o mas segundos principios activos seleccionados de agentes quimioterapeuticos contra el cancer y agentes anticancerfgenos especfficos para el objetivo.
17. Un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000366_0001
en la que R1, R2, A, B tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y
Figure imgf000366_0002
en la que R1, R2, B tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
18. El uso de un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000367_0001
en la que R1, R2, A, B tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y
Figure imgf000367_0002
en la que R1, R2, B tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
para preparar un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
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