EA032530B1 - 4h-пирроло[3,2-c]пиридин-4-оновые производные - Google Patents

4h-пирроло[3,2-c]пиридин-4-оновые производные Download PDF

Info

Publication number
EA032530B1
EA032530B1 EA201791692A EA201791692A EA032530B1 EA 032530 B1 EA032530 B1 EA 032530B1 EA 201791692 A EA201791692 A EA 201791692A EA 201791692 A EA201791692 A EA 201791692A EA 032530 B1 EA032530 B1 EA 032530B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
mmol
compounds
pyrrolo
tetrahydro
Prior art date
Application number
EA201791692A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791692A1 (ru
Inventor
Кейт Грэм
Ульрих Клар
Ханс Брим
Фолькер Шульце
Герхард Зимайстер
Филип Лино
Рене Темпель
Йожеф Балинт
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201791692A1 publication Critical patent/EA201791692A1/ru
Publication of EA032530B1 publication Critical patent/EA032530B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Соединения формулы (I)способы их получения и их применение в качестве фармацевтических средств.

Description

Изобретение относится к замещенным 4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-оновым соединениям, к способу их получения и их применению.
Предпосылки создания изобретения
Одной из наиболее фундаментальных характеристик раковых клеток является их способность к поддержанию хронической пролиферации, тогда как в нормальных тканях вхождение в цикл деления клеток и прогрессирование упомянутого цикла жестко контролируется для обеспечения гомеостаза числа клеток и поддержания нормальной функции тканей клеток. Было подчеркнуто, что потеря контроля пролиферации является одним из шести признаков рака [Напайап И. и ХУстЬсгд В.А., Се11 100, 57, 2000; Напайап И. и ХУешЬегд В.А., Се11 144, 646, 2011].
Цикл деления эукариотических клеток (или клеточный цикл) обеспечивает удвоение генома и его распределение среди дочерних клеток путем прохождения через координированную и регулируемую последовательность событий. Клеточный цикл разделен на четыре последовательные стадии:
1) С1 фаза представляет собой время до репликации ДНК, в течение которого клетка растет и является чувствительной к внешним стимулам,
2) в 8 фазе клетка реплицирует свою ДНК,
3) в 02 фазе осуществляется подготовка для вхождения в митоз, и
4) в митозе (М фаза) удвоенные хромосомы, поддерживаемые аппаратом построенного из микротрубочек веретена, расходятся, и деление клетки на две дочерние клетки завершается.
Для обеспечения исключительно высокой точности, необходимой для правильного распределения хромосом среди дочерних клеток, прохождение клеточного цикла строго регулируется и контролируется. Ферменты, которые необходимы для прогрессирования цикла, должны быть активированы в нужное время, а также снова отключены, как только пройдет соответствующая фаза. Соответствующие контрольные точки (сйескрош!к) останавливают или задерживают прогрессирование клеточного цикла, если обнаруживается повреждение ДНК, или еще не завершена(-о) репликация ДНК или создание аппарата веретена. Митотическая контрольная точка (также известная как контрольная точка веретена или контрольная точка сборки веретена) контролирует правильное присоединение микротрубочек аппарата веретена к кинетохорам (сайт присоединения микротрубочек) удвоенных хромосом. Митотическая контрольная точка активна до тех пор, пока присутствуют неприсоединенные кинетохоры, и генерирует сигнал ожидания, чтобы дать делящейся клетке время для того, чтобы обеспечить присоединение каждого кинетохора к полюсу веретена деления и исправить ошибки присоединения. Таким образом, митотическая контрольная точка оберегает митотическую клетку от завершения деления с неприсоединенными или неправильно присоединенными хромосомами |8и)|кегЬи)|к 8.1. и Корк 0.1., Вюсйет. Вюрйук. Ас1а 1786, 24, 2008; МикассЫо А. и 8а1топ Ε.Ό., Ыа1. Ксу. Мо1. Се11. Вю1. 8, 379, 2007]. После того как все кинетохоры присоединяются к полюсам митотического веретена корректным биполярным (амфительным) образом, требования контрольной точки выполняются, и клетка входит в анафазу и продолжает митоз.
Митотическая контрольная точка устанавливается сложной сетью ряда эссенциальных белков, в том числе членами семейств МАО (белки митотического блока, МАО 1-3) и ВиЬ (белки почкования, неингибируемые бензимидазолом, ВиЬ 1-3), киназой Мрк1, сбс20, а также другими компонентами [рассмотренными в Во1апок-0агаа У.М. и В1ипбе11 Т.Ь., Тгепбк Вюсйет. 8сь 36, 141, 2010], многие из которых сверхэкспрессируются в пролиферирующих клетках (например, раковых клетках) и тканях [Уиап В. и др., С11п. Сапсег Век. 12, 405, 2006]. Главной функцией митотической контрольной точки, требования которой не выполнены, является поддержание комплекса стимуляции анафазы/циклосомы (АРС/С) в неактивном состоянии. Как только требования контрольной точки выполняются, АРС/С убиквитинлигаза нацеливается на циклин В и секьюрин для протеолитического распада, приводящего к разделению парных хромосомы и выхода из митоза.
Неактивные мутации 8ег/Тйг киназы ВиЬ 1 предотвращали задержку прогрессирования митоза при обработке клеток дрожжей 8. сегеуыае дестабилизирующими микротрубочки лекарственными средствами, что привело к идентификации ВиЬ1 в качестве белка митотической контрольной точки [К.оЬейк В.Т. и др., Мо1. Се11 Вю1., 14, 8282, 1994]. В ряде недавних публикаций приводятся доказательства того, что ВиЬ1 играет множество ролей во время митоза, что было рассмотрено исследователем Элов [Е1о^е 8., Мо1. Се11. Вю1. 31, 3085, 2011]. В частности, ВиЬ1 является одним из первых белков митотической контрольной точки, который связывается с кинетохорами удвоенных хромосом и, возможно, действует в качестве поддерживающего белка для составления комплекса митотической контрольной точки. Кроме того, через фосфорилирования гистона Н2А, ВиЬ1 локализует белок шугошин в области центромер хромосом для предотвращения преждевременной сегрегации парных хромосом [КатакЫта и др. 8с1епсе 327, 172, 2010]. К тому же вместе с Тйг-3 фосфорилированным гистоном Н3 белок шугошин функционирует как сайт связывания для хромосомного пассажирского комплекса, который включает белки сурвивин, бореалин, ΙΝΟΕΝΡ и аврора В. Хромосомный пассажирский комплекс рассматривается как датчик напряжения в механизме митотической контрольной точки, который растворяет неправильно сформированные присоединения микротрубочек к кинетохорам, такие как синтелик (обе сестринские кинетохоры присоединены к одному полюсу веретена деления) или меротелик (одна кинетохора присоединена к
- 1 032530 двум полюсам веретена деления) присоединения [Уа1апаЬе Υ, Со1б 8рппд НагЬ. 8утр. Оиап1. ΒίοΙ. 75, 419, 2010]. Недавно полученные данные указывают на то, что фосфорилирование гистона Н2А по ТНг 121 посредством ВиЬ1 киназы достаточно для локализации АигогаВ киназы для реализации контрольной точки исправления ошибок присоединения [Кюке и др. 1. Се11 ΒίοΙ. 199, 931-949, 2012].
Недостаточное функционирование митотической контрольной точки связывают с анеуплоидией и онкогенезом [Уеаует В.А. и С1еуе1апб Э.У, Сапсег Кез. 67, 10103, 2007; Кшд К.У., ВюсЫт Вюрйук Ас1а 1786, 4, 2008]. В противоположность этому было признано, что полное ингибирование митотической контрольной точки приводит к критически неправильной сегрегации хромосом и индукции апоптоза в опухолевых клетках [Корк 6.1. и др., Ыа1иге Кеу. Сапсег 5, 773, 2005; 8сйт1б1 М. и Мебета К.Н., Се11 Сус1е 5, 159, 2006; 8с1ишб1 М. и Вакбапк Н., Эгид Кек. Ирба1ек 10, 162, 2007]. Таким образом, нейтрализация митотической контрольной точки посредством фармакологического ингибирования компонентов митотической контрольной точки, таких как ВиЬ1 киназа, представляет собой новый подход для лечения пролиферативных нарушений, в том числе солидных опухолей, таких как карциномы, саркомы, лейкемий и лимфолейкозов или других нарушений, связанных с неконтролируемой клеточной пролиферацией.
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют ВиЬ1 киназу.
Признанные антимитотические лекарственные средства, такие как алкалоиды барвинка, таксаны или эпотилоны, активируют митотическую контрольную точку, вызывая митотический блок либо путем стабилизации, либо дестабилизации динамики микротрубочек. Этот блок предотвращает разделение удвоенных хромосом с образованием двух дочерних клеток. Длительный блок митоза приводит клетку либо к выходу из митоза без цитокинеза (митотическое проскальзывание или адаптация), либо к митотической катастрофе, приводящей к гибели клеток [Ктебет С.Ь. и Ма1а1о Н., Эеу. Се11 7, 637, 2004]. В отличие от этого ингибиторы ВиЬ1 предотвращают образование и/или функционирование митотической контрольной точки и/или механизмов коррекции ошибок присоединения микротрубочка-кинетохор, что в конечном итоге приводит к критически неправильной сегрегации хромосом, индукции апоптоза и гибели клеток.
Эти данные исследований указывают на то, что ингибиторы ВиЬ1 должны обладать терапевтической ценностью для лечения пролиферативных нарушений, связанных с усиленными неконтролируемыми процессами клеточной пролиферации, таких как, например, рак, воспаление, артрит, вирусные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания или грибковые заболевания, у теплокровного животного, такого как человек.
УО 2013/050438, УО 2013/092512, УО 2013/167698, УО 2014/147203, УО 2014/147204, УО 2014202590, УО 2014202588, УО 2014202584, УО 2014202583 описывают замещенные индазолы, замещенные пиразолы, замещенные циклоалкилпиразолы, которые являются ингибиторами ВиЬ1 киназы.
УО 2010/145998 описывает пиримидинилпирролопиридиноновые производные, которые могут быть пригодными в качестве ингибиторов киназы.
Ввиду того, что в особенности раковое заболевание, выражающееся неконтролируемыми процессами клеточной пролиферации в тканях различных органов тела человека или животного, до сих пор не считается контролируемым заболеванием в том достаточном количестве уже существующих лекарственных терапий, существует настоятельная необходимость в обеспечении дополнительных новых терапевтически полезных лекарственных средств, предпочтительно ингибирующих новые мишени и обеспечивающих новые дополнительные терапевтические возможности (например, лекарственных средств с улучшенными фармакологическими свойствами).
Описание изобретения
Поэтому ингибиторы ВиЬ1 представляют собой ценные соединения, которые должны дополнять возможные методы лечения либо как отдельные средства, либо в комбинации с другими лекарственными средствами.
В соответствии с первым аспектом изобретение относится к соединениям формулы (I)
(I) в которой
К1 представляет собой водород или С1-С3-алкнл;
К2 представляет собой водород или С1-С3-алкил;
К3 представляет собой водород, С1-С3-алкил, С1-С3-алкил-С(О)- или С1-С4-алкил-О-С(О)-;
К4 представляет собой водород, С1-С3-алкил или С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил;
КА представляет собой водород;
КВ представляет собой водород; или
КВ и К2 вместе образуют дополнительную связь;
А представляет собой группу
- 2 032530
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы, и указанная группа необязательно замещена один или два раза, независимо друг от друга, с помощью В5;
В5 представляет собой фтор или хлор;
Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
В6, В7 представляют собой, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, С1-С3-алкил, С1-С6алкокси, ВВ Х-. В -С(О)-\Н- или ВВ'\-С(О)-\1 Ι-.
где указанная С1-С6-алкоксигруппа необязательно замещена один, два или три раза фтором или необязательно замещена один раз гидрокси, метокси, (СН3)2Ы-, циклопропилом, тетрагидрофуран-3-илом или фенилом, который необязательно замещен один раз с помощью В5;
В9, В10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или С1-С2-алкил;
В11 представляет собой, независимо друг от друга, С1-С4-алкил, циклопропил или фторциклопропил;
или к соли, или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
Во втором аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где
В1 представляет собой водород или метил;
В2 представляет собой водород или метил;
В3 представляет собой водород, метил, изопропил-С(О)- или трет-бутил-О-С(О)-;
В4 представляет собой водород, этил или 2-метоксиэтил;
ВА представляет собой водород;
Вв представляет собой водород; или
Вв и В2 вместе образуют дополнительную связь;
А представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора;
Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
В6 представляет собой водород, метил, Η2Ν-, ВП-С(О)-№Н- или В9В1ОЫ-С(О)-№Н-;
В7 представляет собой водород, фтор, метил, метокси, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3илметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-(диметиламино)этокси, пропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3-диметилбутокси или бензилокси;
В9, В10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или этил;
В11 представляет собой, независимо друг от друга, метил, изопропил, циклопропил или фторциклопропил;
или соли, или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
В соответствии с третьим аспектом изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, которые имеют формулу (1а)
где
В1 представляет собой водород или метил;
В2 представляет собой водород или метил;
В3 представляет собой водород, метил, изопропил-С(О)- или трет-бутил-О-С(О)-;
В4 представляет собой водород, этил или 2-метоксиэтил;
ВА представляет собой водород;
А представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора; Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
- 3 032530 где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
К6 представляет собой водород, метил, ΗΝ-, К11-С(О)-ИН- или К9К10И-С(О)-ИН-;
К7 представляет собой водород, фтор, метил, метокси, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3илметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-(диметиламино)этокси, пропокси 3,3,3-трифторпропокси, бутокси, 3,3-диметилбутокси или бензилокси;
К9, К10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или этил;
К11 представляет собой, независимо друг от друга, метил, изопропил, трет-бутил, цикло пропил или фторциклопропил;
или к соли, или стереоизомеру указанного соединения, или к соли указанного стереоизомера.
В дополнительном аспекте изобретения соединения формулы (I), как описано выше, выбраны из группы, которая состоит из следующих соединений:
6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил )-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-(3-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1-этил-6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил )-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1- этил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н- пирроло[3,2-с]пиридин-4-он, трет-бутил 4-оксо-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,4,6,7тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат,
3-((4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагид ро4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2- (2-аминопиридин-4-ил)-3-(фенил амино)-1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1-(2-метоксиэтил)-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1- этил-3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,б,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2- (2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
-этил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(фенилами но)-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
М-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил| ацетамид,
М-(4-[1-этил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил} ацетамид,
2-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5-дигидро-4Нпирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1- этил-3-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил) мочевина,
5-метил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2- (2-аминопирид ин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-метил-Ы-{4-[5-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(фениламино)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2ил}пропанамид,
2-(3 -фтор пиридин-4-ил )-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7- 4 032530 тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-(3-метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
Ы-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиррол о[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил} ацетамид,
Ы-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид, (1К,2К)-2-фтор-М-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2ил}циклопропанкарбоксамид,
2-[3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-
1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
5-метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил )-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-
1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-
1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(бензилокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-
1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-
4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
5-метил-3-(фениламино)-2-{3-[(38)-тетрагидрофуран-3илметокси]пиридин-4-ил }-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он,
2-[3-(3,3-диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-
1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин4-он,
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(4фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4он,
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4он, (18,28)-2-фтор-М-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2ил}циклопропанкарбоксамид,
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-
1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-
1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин4-он,
2- {3-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-4-ил}-3-[(4фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4он,
3- [(3,4-дифторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
3-[(4-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-
1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он, и
3-[(3-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-
1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он, или к соли или стереоизомеру указанного соединения, или к соли указанного стереоизомера.
- 5 032530
Один аспект изобретения охватывает соединения формулы (I), описанные в примерах, охарактеризованные с помощью своих названий в заголовке, заявленные в п.6 формулы изобретения, и/или их структуры, а также подкомбинации всех остатков, специфически раскрытых в соединениях примеров.
Другой аспект в соответствии с настоящим изобретением охватывает промежуточные соединения, используемые для их синтеза.
Один из особых аспектов изобретения охватывает промежуточное соединение 1-2
1-2 где К1, В2, В3, ВА, Вв и Е имеют значения, предоставленные в аспектах и вариантах осуществления изобретения, описанных в данной заявке или по любому из пп.1 или 2.
Другой аспект изобретения относится к применению промежуточного соединения 1-2
1-2 где В1, В2, В3, ВА, Вв и Е имеют значения, предоставленные в аспектах и вариантах осуществления изобретения, описанных в данной заявке или по любому из пп.1 или 2 для получения соединения формулы (I), как определено в данной заявке, или соли, или стереоизомера указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
Другой аспект изобретения относится к применению любых промежуточных соединений, описанных в данной заявке, для получения соединения формулы (I), как определено в данной заявке, или соли, или стереоизомера указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
Другой аспект изобретения охватывает соединения формулы (I), описанной выше, где указанные соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы Да)
(1а) где В1, В2, В3, В4, ВА и Е имеют значения, как описано в аспектах и вариантах осуществления изобретения, описанных выше;
или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
Другой аспект изобретения охватывает соединения формулы (I), описанной выше, где указанные соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (!Ь)
О ην-α
А
N Д гА
к'-'-'Р Ю Ν к’
(1Ь) где В1, В3, В4, ВА и Е имеют значения, как описано в аспектах и вариантах осуществления изобрете ния, описанных выше;
или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (!Ъ), описанной выше, в которой
В1 представляет собой водород;
В3 представляет собой водород;
В4 представляет собой водород;
А представляет собой фенил группу; и
Е представляет собой группу где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы; и
- 6 032530
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, водород или галоген;
или к соли, или стереоизомеру указанного соединения, или к соли указанного стереоизомера.
Дополнительный аспект изобретения охватывает соединения формулы (I), которые присутствуют в виде их солей.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в любом варианте осуществления изобретения или аспекте изобретения в отношении соединений общей формулы (I), описанных выше.
Вместе с тем более предпочтительно настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрыты в разделе Примеры данной заявки, предоставленной ниже.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, причем указанные способы включают стадии, описанные в экспериментальном разделе данной заявки.
Другой вариант осуществления изобретения охватывает соединения в соответствии с пунктами формулы изобретения, раскрытыми в разделе

Claims (10)

  1. Формула изобретения, где определения ограничены в соответствии с предпочтительными или более предпочтительными определениями, как описано ниже, или специфически описанными остатками проиллюстрированных соединений и их подкомбинации.
    Определения
    Составляющие, которые являются необязательно замещенными, как указано в данной заявке, могут быть замещены, если не указано иначе, один или несколько раз, независимо друг от друга в любом возможном положении. Когда любые переменные имеют место более чем один раз в любом составляющем, каждое определение является независимым. Например, когда К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и/или К11 имеют место более чем один раз в любом соединении формулы (I), каждое определение К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и К11 является независимым.
    Если составляющая состоит из более чем одной части, например С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, положение возможного заместителя может быть в любой из этих частей в любом подходящем положении. Дефис в начале или в конце составляющих отмечает точку присоединения к остальной части молекулы. Если кольцо замещено, заместитель может находиться в любом подходящем положении кольца, также на атоме азота кольца, если это является подходящим.
    Термин включает, когда он употребляется в описании, имеет значение состоит из.
    Если речь идет об как указано выше или указанные выше, выше в описании, то это относится к любому из сведений, раскрытых в рамках описания на любой из предыдущих страниц.
    Если речь идет об как указано в данной заявке, описанные в данной заявке, предоставлено в данной заявке или указанные в данной заявке в рамках описания, то это относится к любому из сведений, раскрытых в рамках описания на любой из предыдущих или последующих страниц.
    Пригодный в рамках данного изобретения означает химически возможный получить способами, известными специалисту в данной области техники.
    Термины, как они указаны в данном тексте, имеют предпочтительно следующие значения:
    Термин атом галогена, галоген- или На1- следует понимать, как обозначающий атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно атом фтора, хлора, брома или йода.
    Термин С1-С6-алкил следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, которая имеет 1, 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода, например группу метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил, или их изомер. В особенности указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атомов углерода (С1-С4-алкил), например группа метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, более предпочтительно 1, 2 или 3 атомов углерода (С1-С3-алкил), например метил, этил, нпропил или изопропил.
    Термин С1-С6-галогеналкил следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, где термин С1-С6-алкил имеет значение, определенное выше, и где один или несколько атомов водорода заменены на атом галогена, одинаково или по-разному, то есть один атом галогена является независимым от другого. В особенности указанный атом галогена представляет собой Е. Указанная С1-С6-галогеналкильная группа представляет собой, например, -СЕз, -СНЕ2, -СН2Е, -СЕ2СЕ3, -СН2СН2Е, -СН2СНЕ2, -СН2СЕ3, -СН2СН2СЕ3 или -СН(СН2Е)2. В особенности указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода (С1-С4-галогеналкил).
    Термин С1-С4-алкокси следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную, углеводородную группу формулы -О-алкил, где термин алкил имеет значение, определенное выше, например метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, трет-бутокси- или втор-бутоксигруппы или их изомер.
    Термин С1-С4-галогеналкокси следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную С1-С4-алкоксигруппу, как определено выше, где один или несколько
    - 7 032530 атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, атомом галогена. В особенности указанный атом галогена представляет собой Р. Указанная С1-С4-галогеналкоксигруппа представляет собой, например, -ОСР3, -ОСНР2, -ОСН2Р, -ОСР2СР3 или -ОСН2СР3.
    Термин С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную алкильную группу, как определено выше, где один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, С1-С4-алкоксигруппой, как определено выше, как например, метоксиалкил, этоксиалкил, пропилоксиалкил, изопропоксиалкил, бутоксиалкил, изобутоксиалкил, трет-бутоксиалкил или втор-бутоксиалкил, где термин С2-С4-алкил имеет значение, определенное выше, или их изомер.
    Термин С3-Сб-циклоалкил следует понимать как обозначающий насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (С3-С6циклоалкил). Указанная С3-С6-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное, или бициклическое углеводородное кольцо.
    Термин С3-С6-галогенциклоалкил следует понимать как обозначающий насыщенное, одновалентное моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода где термин С3-С6-циклоалкил имеет значение, определенное выше, и где один или несколько атомов водорода заменены на атом галогена, одинаково или по-разному, то есть один атом галогена является независимым от другого. В особенности указанный атом галогена представляет собой Р, С1, Вг или I. Более предпочтительно указанный галоген представляет собой Р.
    Термин 3-6-членное циклоалкильное кольцо следует понимать как обозначающий насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Указанное 3-6-членное циклоалкильное кольцо представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное, или бициклическое углеводородное кольцо.
    Термин 3-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, следует понимать как обозначающий насыщенное или частично ненасыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5 или 5 атомов углерода и один атом азота, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом (или гетероатомсодержащую группу), выбранный из группы, состоящей из О, 8, и ΝΗ. Когда Я9 и Я10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, указанное гетероциклическое кольцо соединено с остальной частью молекулы через атом азота.
    В особенности указанный 3-6-членный гетероциклоалкил может содержать 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и один или несколько вышеуказанных гетероатомсодержащих групп (3-6-членный гетероциклоалкил), более предпочтительно указанный гетероциклоалкил может содержать 4 или 5 атомов углерода и один или несколько вышеуказанных гетероатомсодержащих групп (5-6-членный гетероциклоалкил).
    В особенности, не ограничиваясь следующим, указанный гетероциклоалкил может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил. Необязательно указанный гетероциклоалкил может быть бензоконденсированным.
    Термин 4-7-членный гетероциклоалкил или 4-7-членное гетероциклическое кольцо следует понимать как обозначающий насыщенное или частично ненасыщенное, одновалентное моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и одну или несколько содержащих гетероатом групп, выбранных из О, 8, 8(=О), 8(=О)2, и NЯ10, где Я10 имеет значения, указанные в данной заявке; необязательно один кольцевой атом углерода заменен на С(=О) группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой один из атомов углерода или, если имеется, атом азота.
    В особенности указанный 4-7-членный гетероциклоалкил может содержать 3, 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько вышеуказанных гетероатомсодержащих групп (4-6-членный гетероциклоалкил), более предпочтительно указанный гетероциклоалкил может содержать 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько вышеуказанных гетероатомсодержащих групп (5-6-членный гетероциклоалкил).
    В особенности, не ограничиваясь следующим, указанный гетероциклоалкил может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил, или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, диоксолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил или тритианил, или 7-членное кольцо, такое как диазепанильное кольцо, например. Необязательно указанный гетероциклоалкил может быть бензоконденсированным.
    Как описано выше, указанное кольцо, содержащее атом азота, может быть частично ненасыщенное, то есть оно может содержать одну или несколько двойных связей, такое как, не ограничиваясь следующим, 2,5-дигидро-1Н-пирролильное, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильное, 4,5-дигидрооксазолильное или 4Н[1,4]тиазинильное кольцо, например, или оно может быть бензоконденсированным, такое как, не ограни
    - 8 032530 чиваясь следующим, дигидроизохинолинильное кольцо, например.
    Термин С1-Сб, употребляемый в данной заявке, например в контексте определенияС1-Сб-алкил или С1-С6-галогеналкил, следует понимать как обозначающий алкильную группу, которая имеет конечное количество атомов углерода от 1 до 6, то есть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин С1-С6 следует толковать как любой поддиапазон, который в него включен, например С1-С6 , С2-С6 , С3-С6 , С1-С2 , С1-С3, в особенности С1-С2, С1-С3, С1-С4.
    Термин С1-С4, употребляемый в данной заявке, например в контексте определенияС1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, С1-С4-алкокси или С1-С4-галогеналкокси, следует понимать как обозначающий алкильную группу, которая имеет конечное количество атомов углерода от 1 до 4, то есть 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Также следует понимать, что указанный термин С1-С4 следует толковать как любой поддиапазон, который в него включен, например С1-С4 , С2-С4 , С3-С4 , С1-С2 , С1-С3, в особенности С1-С2, С1-С3, С1-С4, в случаеС1-С6-галогеналкила или С1-С4-галогеналкокси даже более предпочтительно С1С2.
    Дополнительно употребляемый в данной заявке термин С3-С6, например в контексте определения С3-С6-циклоалкил, следует понимать как обозначающий циклоалкильную группу, которая имеет конечное количество атомов углерода от 3 до 6, то есть 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин С3-С6 следует толковать как любой поддиапазон, который в него включен, например С3-С6 , С4-С5, С3-С5, С3-С4 , С4-С6, С5-С6, в особенности С3-С6.
    Во избежание какого бы то ни было сомнения в химических формулах метильная группа, которая присутствует на конце алкильного остатка или как заместитель, может быть обозначена *-СН3 илТ— , где * представляет собой место присоединения к остальной части молекулы (или алкильному фрагменту), как это известно специалисту в данной области техники.
    Во избежание какого бы то ни было сомнения, когда В1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо, Кв представляет собой водород (то есть Кв и К2 вместе не образуют дополнительную связь).
    Во избежание какого бы то ни было сомнения, когда Кв и К2 вместе образуют дополнительную связь, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1Ь) (1Ь) где
    К1, К3, К4, КА, и Е имеют значения, как описано выше в аспектах и вариантах осуществления изобретения; или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
    Термин замещенный означает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме заменены на выбранный заместитель из указанной группы при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома при существующих обстоятельствах, и что замещение приводит к стабильному соединению. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
    Термин необязательно замещенный означает необязательное замещение посредством определенных групп, радикалов или фрагментов.
    Заместитель кольцевой системы означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системе, который, например, замещает доступный водород на кольцевой системе.
    Как используется в данной заявке, термин один или несколько, например, в определении заместителей соединений общих формул в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как обозначающий один, два, три, четыре или пять, в особенности один, два, три или четыре, более предпочтительно один, два или три, даже более предпочтительно один или два.
    Соединения общей формулы (I) могут существовать как изотопные варианты. Изобретение поэтому включает один или несколько изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в особенности дейтерийсодержащих соединений общей формулы (I).
    Термин изотопный вариант соединения или реагента определяется как соединение, которое проявляет неприродную пропорцию одного или нескольких изотопов, которые составляют такое соединение.
    Термин изотопный вариант соединения общей формулы (I) определяется как соединение общей формулы (I), которое проявляет неприродную пропорцию одного или нескольких изотопов, которые составляют такое соединение.
    Выражение неприродная пропорция следует понимать как обозначающий пропорцию такого изотопа, которая выше содержания в природе. Содержание в природе изотопов, как используется в данном контексте, описано в 'Ίδοίορίε Сотрозйюиз о£ Е1етеи18 1997, Риге Арр1. Сйет., 70(1), 217-235, 1998.
    - 9 032530
    Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), С. 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 338, 348, 358, 368, 18Р, 36С1, 82Вг, 1231, 1241, 1251, 1291 и 1311 соответственно.
    В отношении лечения и/или профилактики нарушений, описанных в данной заявке, изотопный(е) вариант(ы) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий (дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I)). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), где включены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, являются применимыми, например, в исследованиях распределения в тканях лекарственных средств и/или субстратов. Эти изотопы являются в особенности предпочтительными для их легкого включения и выявления. Позитронно-активные изотопы, такие как 18Р или 11С, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединений общей формулы (I) являются пригодными для ίη νίνο изображающего применения. Дейтерийсодержащие и 13С-содержащие соединения общей формулы (I) могут быть использованы в анализе масс-спектрометрии (НЭ. Ье15 е! а1., Сигг. Огд. Сйет., 1998, 2, 131) в контексте доклинических или клинических исследований.
    Изотопные варианты соединений общей формулы (I) можно обычно получить способами, известными специалисту в данной области техники, такими, как описаны в схемах и/или примерах данной за явки, с помощью замещения реагента для изотопного варианта указанного реагента, предпочтительно для дейтерийсодержащего реагента. В зависимости от места положения дейтерирования в некоторых случаях дейтерий из И2О может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые являются пригодными для синтезирования таких соединений (ΕδαΚί е! а1., ТеТрайебгоп, 2006, 62, 10954; ΕδαΕί е! а1., Сйет. Еиг. 1., 2007, 13, 4052). Газ дейтерия также является пригодным реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование этиленовых связей (НЭ. Ье15 е! а1., Сигг. Огд. Сйет., 1998, 2, 131; 1.В. Могапб1 е! а1., 1. Огд. Сйет., 1969, 34 (6), 1889) и асе!у1ешс Ьопбк (Ν.Η. Кйап, 1. Ат. Сйет. 8ос, 1952, 74 (12), 3018; 8. Сйапбгакекйаг е! а1., ТеТрайебгоп, 2011, 52, 3865) является быстрым путем для включения дейтерия. Металлические катализаторы (то есть Рб, Ρΐ и Ей) в присутствии газа дейтерия можно использовать для непосредственной замены дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды (1.С. АШпкоп е! а1., патент И8 3966781). Множество дейте рированных реагентов и синтетических структурных элементов являются коммерчески доступными от компаний, таких как, например, С/ϋ/Ν ИоЮрек, Онейес, Сапаба; СатЬпбде ЕоЮре ЬаЬога1опе8 Шс., Апбоуег, МА, И8А; и СотЫРйок Са1а11ха1огз, Шс., Рппсе!оп, N1, И8А. Дополнительная информация из уровня техники относительно обмена дейтерий-водород предоставлена, например, в НапхНк е! а1., 1. Огд. Сйет. 55, 3992-3997, 1990; В.Р. НапхНк е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип. 160, 844, 1989; Р.1. Кшбег е! а1., 1. Огд. Сйет. 52, 3326-3334, 1987; М. 1агтап е! а1., Сагстодепек15 16(4), 683-688, 1993; 1. А1хгоб1 е! а1., Апдете. Сйет., Ш!. Еб. 2007, 46, 7744; К. Ма!о1кЫ е! а1., 1. Сйет. 8ос, Сйет. Соттип. 2000, 1519, 1520; К. Каккайип е! а1., АО 2012/112363.
    Термин дейтерийсодержащее соединение общей формулы (I) определяется как соединение общей формулы (I), где один или несколько атомов водорода заменены на один или несколько атомов дейтерия, и где большое количество дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) значительно выше, чем природное содержание дейтерия, которое составляет приблизительно 0.015%. В особенности в дейтерийсодержащем соединении общей формулы (I) содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более чем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80%, предпочтительно более чем 90, 95, 96 или 97%, еще более предпочтительно более чем 98 или 99% в указанном(ных) положении(ях). Следует понимать, что содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении является независимым от содержания дейтерия в другом(их) дейтерированном(ых) положении(ях).
    Селективное включение одного или нескольких атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменять физикохимические особенности (такие как, например, кислотность [А. 8!гейМе5ег е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос, 1963, 85, 2759; С.Ь. Ретп, е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос, 2007, 129, 4490], основность [С.Ь. Ретп, е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос, 2003, 125, 15008; С.Ь. Ретп в Абνаηсе5 т Рйук1са1 Огдашс Сйет151ту, 44, 144; С.Ь. Ретп е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос, 2005, 127, 9641], липофильность [В. Тек1а е! а1., Ш!. 1. Рйагт., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы, и может привести к изменениям в соотношении исходного соединения к метаболитам или в количествах образовавшихся метаболитов. Такие изменения могут привести к определенным терапевтическим преимуществам и, следовательно, могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах. Пониженная скорость обмена веществ и переключение обмена веществ, где соотношение метаболитов изменяется, были описаны (Ό.Ι. Кикйпет е! а1., Сап. 1. Рйукю1. Рйагтасо1., 1999, 77, 79; А.Е. Ми!йЬ е! а1., Тох1со1. Арр1. Рйагтасо1., 2000, 169, 102). Эти изменения в подвержении влиянию исходного лекарственного средства и метаболитов могут имеет важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерийсодержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение дейтерия уменьшает или устраняет образование нежелательного или токсического метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (см., например, №уйарте: А.М. 8йагта е! а1., Сйет. Век.Тохкок, 2013, 26, 410; ие!гесй! е! а1., Сйет1са1 Векеагсй в Тох1со1оду, 2008, 21, 9, 1862; ЕГамйепх: А.Е. Ми!йЬ е! а1., Тохюо1. Арр1. Рйагтасо1., 2000, 169,
    - 10 032530
    102). В других случаях основным эффектом дейтерирования является снижение скорости системного клиренса. В результате увеличивается биологический период полураспада соединения. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность поддерживать подобное системное воздействие с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными минимальными уровнями. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности в зависимости от фармакокинетических/фармакодинамических соотношений конкретного соединения. В Ιηάίρίοη (ЛЭ. Мога1ек с1 а1., АЬк!гас! 285, 154Ь ΝοΗΐι Атепсап Меебпд о£ 1п!етпабопа1 8ос1е1у о£ ХепоЬюбск. 8ап Эледо, С А, Ос1оЬег 1216, 2008), МЬ-337 (С.1. УепШиг е! а1., 1. Меб. Сйет., 2013, 56, 5208) и ОбапасаНЬ (К. КаззаЬип е! а1., УО 2012/112363) есть примеры этого эффекта дейтерия. Описаны также другие случаи, когда сниженные темпы метаболизма приводят к увеличению воздействия препарата без изменения скорости системного клиренса (например, ВоГесоХЬ: Р. 8сйпе1бет е! а1., Аг/пеип. Ротксй. Эгид. Век., 2006, 56, 295; Те1аргеу1т: Р. МаИалк е! а1., 1. Меб. Сйет., 2009, 52, 7993). Дейтерированные препараты, демонстрирующие этот эффект, могут иметь уменьшенные требования к дозировке (например, меньшее количество доз или более низкая дозировка для достижения желаемого эффекта) и/или могут приводить к снижению нагрузки на метаболит.
    Соединение общей формулы (Ι) может иметь несколько потенциальных мест поражения метаболизма. Для оптимизации вышеописанных эффектов по физико-химическим свойствам и метаболическому профилю могут быть выбраны дейтерийсодержащие соединения общей формулы (Ι), имеющие определенную структуру одного или нескольких обменов дейтерий-водород. В особенности атомы дейтерия дейтерийсодержащего(их) соединения(й) общей формулы (Ι) присоединены к атому углерода и/или находятся в положениях соединения общей формулы (Ι), которые являются местами поражения для метаболизирующих ферментов, как например цитохром Р450.
    Если в данном описании используется форма множественного числа для слов: соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., то это также следует понимать как одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или т.п.
    Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и получение из него эффективного терапевтического средства.
    Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько ассиметричных центров в зависимости от местоположения и природы различных требуемых заместителей. Ассиметричные атомы углерода могут находиться в (В)- или (8)-конфигурации, что приводит к рацемическим смесям в случае единственного асимметричного центра и диастереомерным смесям в случае множества ассиметричных центров. В некоторых случаях асимметрия может также присутствовать из-за ограниченного вращения вокруг указанной связи, например центральной связи, соединенной с двумя замещенными ароматическими кольцами определенных соединений.
    Заместители на кольце также могут находиться или в цис- или трансформе. Предполагается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры), включены в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением.
    Предпочтительными соединениями являются соединения, которые вырабатывают более желательную биологическую активность. Отдельные чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереомерные смеси соединений в соответствии с настоящим изобретением также включены в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением. Очистка и разделение таких веществ может быть осуществлена стандартными методиками, известными из уровня техники.
    Оптические изомеры могут быть получены путем растворения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например посредством образования диастереоизомерной соли с применением оптически активной кислоты или основания или образованием ковалентных диастереомеров. Примерами пригодных кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислоты. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий способами, известными из уровня техники, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Затем оптически активные основания или кислоты освобождают от отделенных диастереомерных солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает применение хиральной хроматографии (например, хиральные ВЭЖХ колонки), с или без обычной дериватизации, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Пригодные хиральные ВЭЖХ колонки изготавливают у Па1се1, например СЫтасе1 О.Э. и СЫтасе1 ОЗ. среди многих других, все выбирают по стандартной методике. Также пригодны ферментативные разделения с или без дериватизации. Оптически активные соединения в соответствии с настоящим изобретением равным образом могут быть получены путем хиральных синтезов, использующих оптически активные исходные вещества.
    Для того чтобы ограничить различные типы изомеров друг от друга делается ссылка на правила ИЮПАК, раздел Е (Риге Арр1 Сйет 45, 11-30, 1976).
    Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных стереоизомеров или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например В- или 8- изомеров или Е- или Ζ-изомеров, в любом соотношении. Выделение отдельного сте
    - 11 032530 реоизомера, например отдельного энантиомера или отдельного диастереомера, соединения согласно настоящему изобретению может быть достигнуто любым пригодным способом из уровня техники, таким как хроматография, в особенности, например, хиральная хроматография.
    Настоящее изобретение также относится к пригодным формам соединений, как раскрыто в данном описании, таким как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и со-осадки.
    Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, причем соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например гидрата, возможными являются геми-, полу-, моно-, полутора-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты соответственно. Настоящее изобретение включает все такие гидраты и сольваты.
    Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или как амфотерный ион или могут существовать в виде соли. Указанная соль может быть любой солью или органической или неорганической солью присоединения, в частности любой фармацевтически приемлемой неорганической или неорганической солью присоединения, обычно применяемой в фармацевтике.
    Термин фармацевтически приемлемая соль относится к относительно нетоксической, неорганической или органической кислотно-аддитивной соли соединения в соответствии с настоящим изобретением (например, см. δ.Μ. Вегде, е! а1. Рйагшасеи11са1 8а115, 1. Рйатш. δει. 1977, 66, 1-19).
    Пригодная фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, кислотно-аддитивную соль соединения в соответствии с настоящим изобретением, несущую атом азота, в цепи или в кольце, например, которая является достаточно основной, такая как кислотно-аддитивная соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, пиросерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, Ό-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
    Кроме того, другая пригодная фармацевтически приемлемая соль соединения в соответствии с настоящим изобретением, которая является в достаточной мере кислотной, представляет собой соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например соль с Ν-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трис-гидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, совак-основанием, 1-амино-2,3,4бутантриолом. Дополнительно группы, содержащие азотистые основания, могут быть кватернизированы с такими агентами, как низшие алкил галогениды, такие как метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил- и дибутилсульфат; и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и другие.
    Для специалистов в данной области техники также будет понятным, что кислотно-аддитивные соли заявляемых соединений могут быть получены путем взаимодействия соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой посредством любых из числа известных методов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно изобретению с соответствующим основанием посредством множества известных методов.
    Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде единичных солей или в виде любой смеси указанных солей в любом соотношении.
    В данной заявке, в частности в Экспериментальном разделе, для синтеза промежуточных соединений и примеров в соответствии с настоящим изобретением, когда соединение указывается в форме соли с соответствующим основанием или кислотой, точная стехиометрическая композиция указанной солевой формы, как она получена соответствующим способом получения и/или очистки, является в большинстве случаев неизвестной.
    Если не указано иначе, суффиксы химических названий или структурных формул, таких как гид
    - 12 032530 рохлорид, трифторацетат, натриевая соль, или х НС1, х СБ3СООН, χ Να', например, следует понимать не как стехиометрическое описание, а исключительно как солевую форму.
    Это применимо аналогично и к случаям, когда речь идет о синтезе промежуточных соединений или когда примеры соединений или их солей были получены описанными способами получения и/или очистки в виде сольватов, таких как гидраты, с (если обозначено) неизвестной стехиометрической композицией.
    Соли включают нерастворимые в воде и в особенности растворимые в воде соли.
    Кроме того, изобретение охватывает производные соединений формулы (I) и их соли, которые превращают в соединение формулы (I) или его соль в биологической системе (биопредшественники или пролекарства). Указанная биологическая система представляет собой, например, организм млекопитающего, в особенности человека. Биопредшественник, например, превращают в соединение формулы (I) или его соль с помощью метаболического процесса.
    Применяемый в данном документе термин гидролизируемый ίη νίνο сложный эфир понимают как означающее сложный эфир, который способен к гидролизу ίη νίνο соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащего карбокси- или гидроксигруппу, например фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и необязательно замещенные фенилалкиловые, в особенности бензиловые сложные эфиры, С1-С6 алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловые, С1С6 алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, С3-С8 циклоалкоксикарбонилокси-С1-С6 алкиловые сложные эфиры, например 1циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3диоксолен-2-онилметил; и С1-С6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1метоксикарбонилоксиэтил, и могут образовываться на любой карбоксигруппе, в соединениях в соответствии с настоящим изобретением.
    Гидролизируемый ίη νίνο сложный эфир соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащего гидроксигруппу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и [альфа]-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате распада сложного эфира при гидролизе в условиях ίη νίνο обеспечивают образование исходной гидроксигруппы. Примеры [альфа]-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролизируемый ίη νίνο сложный эфир для гидрокси включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения алкил карбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и №(диалкиламиноэтил)-№ алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
    Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений согласно настоящему изобретению, или в виде отдельных полиморфов, или в виде смеси более чем одного полиморфа в любом соотношении.
    В контексте свойств соединений настоящего изобретения термин фармакокинетический профиль означает один единственный параметр или комбинацию параметров, таких как проницаемость, биодоступность, воздействие и фармакодинамические параметры, такие как продолжительность или величина фармакологического эффекта, измеренные в подходящем эксперименте. Соединения с улучшенным фармакокинетическим профилем, например, можно применять в более низких дозах для достижения того же эффекта, либо позволяют достичь более длительного действия, либо позволяют достичь комбинацию обоих эффектов.
    Термин комбинация в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и может быть представлен в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
    Термин фиксированная комбинация в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной лекарственной форме или в форме единого целого. Одним из примеров фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, как например в составе. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в одной единице в несмешанном состоянии.
    Термин нефиксированная комбинация или набор компонентов в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора компонентов является комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй
    - 13 032530 активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора компонентов могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено. Любая такая комбинация соединения формулы (I) настоящего изобретения с противоопухолевым средством согласно приведенному ниже определению является вариантом осуществления изобретения.
    Термин (химиотерапевтические) противоопухолевые средства, включает, но не ограничивается:
    131Ι-ο1ιΤΝΤ. абареликс, абиратерон, акларубицин, адо-трастузумаб эмтанзин, афатиниб, афлиберцепт, альдеслейкин, алемтузумаб, алендроновую кислоту, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминоглютетимид, гексиламинолевулинат, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетолдитиолетион, ангиотензин II, антитромбин III, апрепитант, арцитумомаб, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназу, акситиниб, азацитидин, базиликсимаб, белотекан, бендамустин, белиностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бозутиниб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиниб, кальций фолинат, кальций левофолинат, капецитабин, капромаб, карбоплатин, карфилзомиб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиниб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовир, цинакальцет, цисплатин, кладрибин, клодроновую кислоту, клофарабин, копанлисиб, крисантаспазу, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дабрафениб, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелин, дексразоксан, диброспидий хлорид, диангидрогалактитол, диклофенак, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин+эстрон, дронабинол, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, энзалутамид, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин зета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эзомепразол, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, фентанил, филграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флутамид, фолиновую кислоту, форместан, фосапрепитант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотеровую кислоту, меглумин, гадоверсетамид, гадоксетовую кислоту, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глюкарпидазу, глутоксим, СМ-С8Р, гозерелин, гранисетрон, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна ^125, лансопразол, ибандроновую кислоту, ибритумомаб тиуксетан, ибрутиниб, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, индисетрон, инкадроновую кислоту, ингенол мебутат, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, йобитридол, йобенгуан (123^, йомепрол, ипилимумаб, иринотекан, итраконазол, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, ясохолин, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, левоноргестрел, левотироксин натрий, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, месну, метадон, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилпреднизолон, метилтестостерон, метирозин, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, могамулизумаб, молграмостим, мопидамол, гидрохлорид морфина, сульфат морфина, набилон, набиксимолс, нафарелин, налоксон+пентазоцин, налтрексон, нартограстим, недаплатин, неларабин, неридроновую кислоту, ниволумаб пентетреотид, нилотиниб, нилутамид, ниморазол, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, ниволумаб, обинутузумаб, октреотид, офатумумаб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготеин, орилотимод, оксалиплатин, оксикодон, оксиметолон, озогамицин, р53 генную терапию, паклитаксел, палифермин, зерна палладия-103, палоносетрон, памидроновую кислоту, панитумумаб, пантопразол, пазопаниб, пэгаспаргаза, ПЭГ-эпоэтин бета (метокси ПЭГ-эпоэтин бета), пембролизумаб, пэгфилграстим, пэгинтерферон альфа26, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфлубутан, перфосфамид, пертузумаб, пицибанил, пилокарпин, пирарубицин, пиксантрон, плериксафор, пликамицин, полиглузам, полиэстрадиол фосфат, поливинилпирролидон+гиалуронат натрия, полисахарид-К, помалидомид, понатиниб, порфимер натрий, пралатрексат, преднимустин, преднизон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хинаголид, рабепразол, ракотумомаб, хлорид радия-223, радотиниб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранимустин, расбуриказу, разоксан, рефаметиниб, регорафениб, ризедроновую кислоту, этидронат рения-186, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, ромуртид, ронициклиб, самарий (1538ш) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сорафениб, станозолол, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тапентадол, тазонермин, тецелейкин, технеция (99тТс) нофетумомаб мерпентан, 99тТе-Н¥МС-[Туг3]-октреотид, тегафур, тегафур+гимерацил+отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфазин, тиротропин альфа, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабектедин, трамадол, трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, треосульфан, третиноин, трифлуридин+типирацил, трилостан, трипторелин, траметиниб, трофосфамид, тромбопоэтин, триптофан, убенимекс, валатиниб, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, висмодегиб, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновую кислоту, зорубицин.
    В настоящее время было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что указанные соединения настоящего изобретения имеют неожиданные и полезные свойства.
    - 14 032530
    В частности, неожиданно было обнаружено, что указанные соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют ВиЫ киназу и вследствие этого их можно применять для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, в которых неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуется киназой ВиЫ, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая ренальные опухоли, опухоли мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
    Промежуточные соединения, применяемые для синтеза соединений по пп.1-6, как описано ниже, а также их применение для синтеза соединений по пп.1-6, представляют собой один дополнительный аспект настоящего изобретения. Предпочтительными промежуточными соединениями являются примеры промежуточных соединений, как раскрыто ниже.
    Общие методики
    Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии со следующими схемами 1-4.
    Схемы и методики, описанные ниже, иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) изобретения и не предназначены для ограничения его объема. Специалисту в данной области техники является очевидным, что порядок превращений, приведенный в качестве примера на схемах, может быть модифицирован различными путями. Вследствие этого порядок превращений, приведенный в качестве примера на схемах, не предназначен для ограничения. К тому же взаимопревращение любых заместителей, К1, В2, В3, В4, ВА и В, может быть достигнуто до и/или после приведенных в качестве примеров превращений. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, дегидрирование, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Эти превращения включают те реакции, которые вводят функции, которые позволяют дополнительное взаимопревращение заместителей. Подходящие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны(-о) специалисту в данной области техники (см., например, Т.А. Стееие и Р.С.М. АиШ ίη Рго1сеЦус Сгоирк ίη Отдаше ЗупШекк, 3-е изд., Айсу 1999). Конкретные примеры описываются в последующих параграфах.
    Схема 1
    Схема 1. Путь получения соединений общей формулы (I), где В1, В2, В3, В4, ВА, ВВ, и Е имеют значения, указанные для общей формулы (I), описанной выше.
    Реагент А, реагент В и реагент С являются коммерчески доступными или их можно получить в соответствии с методиками, которые находятся в общем доступе, что является понятным специалисту в данной области техники. Отдельные примеры описаны в следующих абзацах.
    Пригодно замещенный пиперидин-2,4-дион общей формулы (реагент А), такой как, например, пиперидин-2,4-дион, можно вводить в реакцию с пригодно замещенным изотиоцианатом (реагент В), таким
    - 15 032530 как, например, фенилизотиоцианат, в подходящей системе растворителей, такой как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или ΌΒυ, при температуре в диапазоне от -78 до +100°С. Предпочтительно реакцию осуществляют при 0°С или +100°С для получения соединений общей формулы (1-1). Подобные реакции осуществляли способами, описанными в литературе (Ό.Ε. ^огга11, 1. Ат. Сйет. 8ос, 1940, 62, 675).
    Промежуточные соединения общей формулы (1-1) можно превратить в промежуточные соединения общей формулы (1-2) с помощью реакции с пригодным амином, таким как, например, 1-(пиридин-4ил)метанамин, в пригодной системе растворителей, такой как, например, этанол и этилацетат, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения соответствующих растворителей, предпочтительно реакцию осуществляют при температуре кипения соответствующих растворителей, посредством чего образовавшуюся воду удаляют из реакционной смеси способами, известными в уровне техники, такими как, например, азеотропное удаление воды (в условиях реакции Дина-Старка) или с помощью молекулярных сит, для получения промежуточных соединений общей формулы (1-2).
    Промежуточные соединения общей формулы (1-2) вводят в реакцию с основанием и/или окисляющим реагентом, предпочтительно окисляющим агентом, таким как, например, пероксид водорода или 8ΓΒΧ (стабилизированная йодоксибензойная кислота), в пригодной системе растворителей, такой как, например, метанол, при диапазоне температур от -30°С до температуры кипения соответствующего растворителя. Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре кипения соответствующего растворителя для получения промежуточных соединений общей формулы (I').
    Промежуточные соединения общей формулы (I') вводят в реакцию с алкилирующим агентом, который содержит пригодную уходящую группу, как, например, С1, Вг, арилсульфонат, такой как, например, п-толуолсульфонат, или алкилсульфонат, такой как, например, метансульфонат или трифторметансульфонат, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, в пригодной системе растворителей, такой как, например, диметилформамид, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя, для получения соединений общей формулы (I).
    Схема 2
    1-2 (1Ь) чения, указанные для общей формулы (I), описанные выше.
    Промежуточные соединения общей формулы (1-2) вводят в реакцию в условиях дегидрогенизации, такие реакции являются хорошо известными (ЕН. Ни!сЫпзоп, е! а1, 1. Меб. Сйет., 1996, 39, 4583-4591, КБ. 8иЬазтдйе, е! а1, Вюогд. Меб. Сйет. Бей., 2013, 23, 1063-1069, С.Е. 1оиез, е! а1., 8уп1е!!, 2010, 654658, М. ХодисШ, е! а1., Ви11. Сйет. 8ос. 1арап, 1986, 59, 1355-1362). Такие условия можно осуществить, используя, например, катализ на металле, такой как, например, палладий на активированном угле, в пригодной системе растворителей, такой как, например, диметилацетамид, при диапазоне температур от 0°С до 200°С соответствующего растворителя, предпочтительно при повышенных температурах, для получения соединений общей формулы ВЬ).
    Схема 3 чения, указанные для общей формулы (I), описанной выше, и В13 представляет собой В11-С(О)-, К.ПОС(О)- или 1БН \-С(О)-.
    Промежуточные соединения общей формулы (II) вводят в реакцию с ацилирующим реагентом, который может образоваться ίη зйи, для получения соединений общей формулы (III). Эти виды реакций являются хорошо известными (выбранными примерами из литературы являются: 8. МйсаШзЫ. е! а1., ί. Меб. СЬет., 2005, 48, 5966-5979; 1. /Као, е! а1., Вюог§. Меб. Сйет. Бе!!., 2014, 24,. 2802-2806; М.Р. Нау, е! а1., 1. Меб. СЬет., 2010, 53, 787-797; ЕМ. КейЬ, е! а1., Меб. СЬет. Бей, 2012, 3, 823-827; 1. Б1апд, е! а1., Еиг. 1. Меб. СЬет., 2013, 67, 175-187).
    Неограничивающими примерами этих видов реагентов являются следующие:
    ί) карбоновая кислота с дегидратирующими реагентами, которые обычно используются в образова
    - 16 032530 нии амидных связей, как, например (НВТИ, НЛТИ, РуВОР, ВОР, Т3Р, ΕΌΟ, ΌΙ0, ЭСС), ίί) фторангидриды, хлорангидриды, бромангидриды, предпочтительно в присутствии основания, ίίί) ангидриды кислоты, предпочтительно в присутствии основания, ίν) хлорформиаты, предпочтительно в присутствии основания,
    ν) изоцианаты, предпочтительно в присутствии основания, νί) изотиоцианаты, предпочтительно в присутствии основания.
    Схема 4. Путь получения соединений общей формулы (I), где К1, В2, В3, В4, В5, ВВ и Е имеют значения, указанные для общей формулы (I), описанной выше. В дополнение взаимопревращения любого из заместителей В1, В2, В3, В4, В5, ВВ и Е можно достигнуть перед и/или после приведенного в качестве примера преобразования. В в реагенте Ό может быть водородом, чтобы представлять собой бороновые кислоты, или алкильными группами, чтобы представлять собой сложные эфиры бороновой кислоты, необязательно обе В группы могут быть присоединены друг к другу, чтобы представлять собой, например, сложные эфиры пинкаколбороновых кислот. Заместитель Ζ в промежуточных соединениях общих формул 4-1, 4-4 и 4-6 может быть пригодной уходящей группой, такой как, например, С1, Вг, I, арилсульфонаты, такие как, например, п-толуолсульфонат, или алкилсульфонаты, такие как, например, метансульфонат или трифторметансульфонат.
    Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Эти превращения включают те реакции, которые вводят функции, которые позволяют дополнительное взаимопревращение заместителей. Подходящие защитные группы, их введение и отщепление хорошо известны(-о) специалисту в данной области техники (см., например, Τ.ν. Огееие и Р.О.М. \Уи15 в РгоЮебУС Огоирк ίη Огдатс 8уп1йе818, 3-е изд., \¥Пеу 1999). Конкретные примеры описываются в последующих абзацах.
    Промежуточные соединения общей формулы (IV) являются коммерчески доступными или описаны в общедоступной литературе (см., например, МешсЫпсйеп е1 а1., \¥О 2014/72220 А1; С1агк е1 а1., Е Не1егосусНс С1ет., 1993, 30, 829-831; С1агк е1 а1., 1. Мей. С1ет., 1993, 36, 2645-2657; 8сйпе11ег е1 а1., 1. Мей. С1ет., 1978, 21, 990-993.
    Промежуточные соединения общей формулы (IV) или промежуточные соединения формулы 4-3 можно вводить в реакцию для введения заместителя Ζ, которым предпочтительно является галогенид, такие реакции являются известными в уровне техники (см. МешсНпсйеп е1 а1., \¥О 2014/72220 А1 (введение бромида и йодида); 8шйй е1 а1., Вюогд. Мей. С1ет. Ьей., 2007, 17, 673-678 (введение бромида) Сее е1 а1., \¥О 2014/22752 А1 (введение бромида)) для получения промежуточных соединений формул 4-1 из формулы (IV) или промежуточных соединений формулы 4-4 из формулы 4-3.
    Промежуточные соединения общей формулы (IV) или промежуточные соединения формулы 4-2 можно вводить в реакцию для введения группы В4, такой как, например, алкильная группа посредством алкилирования в основных условиях (МагсЫопш е1 а1., \¥О 2009/40399 А1) или с использованием реакции Мицунобу (И8 2007/142414 А1) или трет-бутоксикарбонильной (Вос) группы (К1т е1 а1., \¥О 2013/62344 А1; ^88 е1 а1., \¥О 2015/22073 А1) для получения промежуточных соединений формулы 4-3
    - 17 032530 из общей формулы (IV) или промежуточных соединений формулы 4-4 из формулы 4-1 или промежуточных соединений формулы 4-5 из формулы 4-2.
    Промежуточные соединения общей формулы 4-1 или промежуточные соединения формулы 4-4 можно вводить в реакцию для введения заместителя Е, такого как, например, арильная или гетероарильная группа с использованием катализируемых металлом реакций, таких как, например, реакция Сузуки. Такие реакции являются известными в уровне техники (\УО 2007/39740 А2; Сее е! а1., \УО 2014/22752 А1; 8111161 е! а1., Вюогд. Меб. Сйет. Ьеб, 2007, 17, 673-678) и они могут быть использованы для получения промежуточных соединений формулы 4-2 из общей формулы 4-1 или промежуточных соединений формулы 4-5 из формулы 4-4.
    Промежуточные соединения общей формулы (4-5) можно вводить в реакцию с пригодным галогенирующим реагентом, таким как, например, бромид меди(1) и Ν-бромсукцинимид, предпочтительно Νбромсукцинимид, в пригодной системе растворителей, такой как, например, ацетонитрил, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя, Предпочтительно реакцию осуществляют при комнатной температуре с получением соединения общей формулы (4-6). Подобные примеры в отношении бромирования пирролов были ранее опубликованы с использованием лактамов (А1е11о Е. е! а1., 1. Не1егосусНс Сйет.. 1982, 19, 977-979; Бигапб А. е! а1., Вюогд. Меб. Сйет.. 2003, 11, 3965-3973).
    Промежуточные соединения общей формулы (4-6) можно вводить в реакцию с пригодными первичными аминами, такими как, например, первичные ароматические амины и первичные амины, предпочтительно первичные ароматические амины, такие как, например, анилин или 3-аминотиофен, в присутствии основания, как, например, бис-(триметилсилил)амид лития (ЬНМО8), в присутствии катализатора, такого как, например, пригодный лиганд, предпочтительно 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'- триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенил (1ВиВгебРйо8) и в присутствии предкатализатора, такого как, например, палладиевый предкатализатор, предпочтительно хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил] [2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(11) (ВгебРйок-РгеСа!
    МТВЕ эфирный аддукт) в пригодной системе растворителей, такой как, например, тетрагидрофуран (ТГФ), при диапазоне температур от 0 до 200°С, предпочтительно реакцию осуществляют при 80°С для получения соединений общей формулы (I').
    Промежуточные соединения общей формулы (I') вводят в реакцию с алкилирующим агентом, который содержит пригодную уходящую группу, такую как, например, С1, Вг, арилсульфонаты, такие как например п-толуолсульфонат, или алкилсульфонаты, такие как, например, метансульфонат или трифторметансульфонат, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, в пригодной системе растворителей, такой как, например, диметилформамид, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя для получения промежуточных соединений общей формулы (I).
    Схема 5. Путь получения соединений общей формулы (I), где В1, В2, В3, В4, В5, Вв и Е имеют значения, указанные для общей формулы (I), описанные выше. В дополнение взаимопревращения любых заместителей В!,В2,В3,В4,В5,Вв и Е можно достигнуть перед и/или после приведенного в качестве примера преобразования. Заместитель Ζ в промежуточных соединениях общей формулы 4-6 может быть пригодной уходящей группой, такой как, например, С1, вг, I, арилсульфонаты, такие как, например, птолуолсульфонат, или алкилсульфонаты, такие как, например, метансульфонат или трифторметансульфонат. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Эти превращения включают те реакции, которые вводят функции, которые позволяют дополнительное взаимопревращение заместителей. Подходящие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны(-о) специалисту в данной области техники (см., например, Τ.ν. Сгеепе и Р.С.М. \Уи15 в РгсИесЕме Сгоирк ίη Огдашс 8уп1бе515, 3-е изд., \УПеу 1999). Конкретные примеры описываются в последующих абзацах.
    - 18 032530
    Соединения формулы (I) можно также получить с использованием способов синтеза, описанных в контексте схемы 3. Реагент Е и реагент Е являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, которые находятся в общем доступе, что является понятным специалисту в данной области техники.
    Пригодно замещенный 1,3-дикарбонил общей формулы (V) можно вводить в реакцию с пригодно замещенными соединениями общей формулы (реагент Е), где Ζ представляет собой пригодную уходящую группу, такую как, например, бромид, хлорид, что в присутствии аммониевой соли, такой как, например, ацетат аммония, может давать промежуточные соединения общей формулы (4-5). Подобные примеры для образования пиррольного кольца подобным образом были ранее опубликованы с использованием лактамов (Аийетзои Ό.Κ. е! а1., 1. Ме4. СЬет., 2007, 50, 2647-2654; Ат1С1 К. е! а1., 1. Ме4. СЬет., 2008, 51, 487-501; ВагЦоШ А. е! а1., I. Ме4. СЬет., 2009, 52, 293-307; νο88 е! а1., АО 2015/022073 А1).
    Промежуточные соединения общей формулы (4-5) можно вводить в реакцию с пригодным галогенирующим реагентом, таким как, например, бромид меди(1) и Ν-бромсукцинимид, предпочтительно Νбромсукцинимид, в пригодной системе растворителей, такой как, например, ацетонитрил, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя, предпочтительно реакцию осуществляют при комнатной температуре с получением соединения общей формулы (4-6). Подобные примеры в отношении бромирования пирролов были ранее опубликованы с использованием лактамов (А1е11о Е. е! а1., 1. Не!егосус11с СЬет., 1982, 19, 977-979; ОигагШ А. е! а1., Вюотд. Ме4. СЬет., 2003, 11, 3965-3973).
    Промежуточные соединения общей формулы (4-6) можно вводить в реакцию с пригодными первичными аминами, такими как, например, первичные ароматические амины и первичные амины, предпочтительно первичные ароматические амины, такие как, например, анилин или 3-аминотиофен, в присутствии основания, такого как, например, бис-(триметилсилил)амид лития (ЬНМОЗ), в присутствии катализатора, такого как, например, пригодный лиганд, предпочтительно 2-(ди-трет-бутилфосфино)2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенил (ШиВтейРЬоз) и в присутствии предкатализатора, такого как, например, предкатализатор палладия, предпочтительно хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил] [2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(11) (ВтейРЬоз-РтеСа!
    МТВЕ эфирный аддукт) в пригодной системе растворителей, такой как, например, тетрагидрофуран (ТГФ), при диапазоне температур от 0 до 200°С, предпочтительно реакцию осуществляют при 80°С для получения соединений общей формулы (I').
    Промежуточные соединения общей формулы (I') вводят в реакцию с алкилирующим агентом, который содержит пригодную уходящую группу, такую как, например, С1, Вг, арилсульфонаты, такие как например п-толуолсульфонат, или алкилсульфонаты, такие как, например, метансульфонат или трифторметансульфонат, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, в пригодной системе растворителей, такой как, например, диметилформамид, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя для получения промежуточных соединений общей формулы (I).
    Специалисту в данной области техники известно, что, если на исходном или промежуточном соединении присутствует ряд реакционных центров, может существовать необходимость во временной блокировке одного или нескольких реакционных центров с помощью защитных групп с целью позволить реакции пройти конкретно на желаемом реакционном центре. Детальное описание использования большого количества испытанных защитных групп можно найти, например, в Т.А. Сгеепе. Рто!ес!1уе Стоирз ίη Огдашс 8уи!Ьез1з, 1о1т А11еу & 8оиз, 1999, 3-е изд. или в Р. Кос1еизк1, Рто!есйид Стоирз, ТЫете Ме41са1 РиЬНзЬетз, 2000.
    Соединения в соответствии с изобретением выделяют и очищают, по существу, известным способом, например путем дистилляции растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из пригодного растворителя или введения его в один из обычных методов очистки, таких как хроматография на пригодном веществе-подложке. Кроме того, можно использовать препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой. Соединения настоящего изобретения, которые обладают достаточно основной или кислой функцией, могут приводить к соли, такой как в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно основным, например трифторацетат или формиат, или в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно кислым, например аммониевая соль. Соли этого типа могут быть превращены в формы свободного основания или свободной кислоты соответственно различными способами, известными специалисту в данной области техники, или могут использоваться в виде солей в последующих биологических анализах. Кроме того, процесс сушки во время выделения соединений настоящего изобретения может не полностью удалить следы сорастворителей, в особенности таких, как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, с получением сольватов или комплексов включения. Специалист в данной области техники определит, какие сольваты или комплексы включения приемлемые для применения в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание, свободная кислота, сольват, комплекс включения) соединения настоящего изобретения в качестве выделенной и описанная в данной заявке, не обязательно является
    - 19 032530 единственной формой, в которой указанное соединение можно использовать в биологическом анализе с целью количественного определения специфической биологической активности.
    Соли соединений формулы (I) в соответствии с изобретением могут быть получены путем растворения свободного соединения в пригодном растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит желаемую кислоту или основание или к которому желаемую кислоту или основание добавляют позже. Кислоту или основание при получении соли можно использовать в зависимости от того, моно- или многоосновная кислота или кислотное основание представляет интерес и в зависимости от того, какая соль требуется, либо в эквимолярном соотношении, либо в отличном от него. Соли получают путем фильтрования, повторного осаждения, осаждения с помощью осадителя для соли или путем упаривания растворителя. Полученные соли могут быть превращены в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким образом, фармацевтически неприемлемые соли, которые могут быть получены, например, в качестве продукта способа получения, осуществляемого в промышленном масштабе, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Особенно предпочтительными являются гидрохлориды и способ, использованный в разделе Примеры.
    Чистые диастереоизомеры и чистые энантиомеры соединений и солей в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем асимметричного синтеза, путем использования хиральных исходных соединений в синтезе или путем разделения энантиомерных и диастереоизомерных смесей, полученных в синтезе.
    Энантиомерные и диастереоизомерные смеси могут быть разделены на чистые энантиомеры и чистые диастереоизомеры с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Предпочтительно диастереоизомерные смеси разделяют с помощью кристаллизации, в частности фракционной кристаллизации, или хроматографии. Энантиомерные смеси могут быть разделены, например, с помощью образования диастереоизомеров с хиральным вспомогательным агентом, разделения полученных диастереоизомеров и удаления хирального вспомогательного агента. В качестве хиральных вспомогательных агентов, например хиральные кислоты, такие как, например, миндальная кислота, могут использоваться для разделения энантиомерных оснований, и хиральные основания могут использоваться для разделения энантиомерных кислот посредством образования диастереоизомерных солей. Кроме того, диастереоизомерные производные, такие как диастереоизомерные сложные эфиры, могут быть образованы из энантиомерных смесей спиртов или энантиомерных смесей кислот соответственно, используя в качестве хиральных вспомогательных агентов хиральные кислоты или хиральные спирты соответственно. Кроме того, для разделения энантиомерных смесей можно использовать диастереоизомерные комплексы или диастереоизомерные клатраты. Альтернативно, энантиомерные смеси могут быть разделены путем хроматографии с использованием хиральных разделительных колонок. Другой пригодный способ выделения энантиомеров представляет собой ферментативное разделение.
    Одним предпочтительным аспектом изобретения является способ получения соединений по пп.1-6 в соответствии с примерами, а также промежуточные соединения, применяемые для их получения.
    Необязательно соединения формулы (I) можно превратить в их соли или необязательно соли соединений формулы (I) можно превратить в свободные соединения. Соответствующие способы являются обычными для специалиста в данной области.
    Коммерческая ценность.
    Как упоминалось выше, неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют ВиЫ, в конечном счете приводя к гибели клеток, например апоптозу, и вследствие этого их можно использовать для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, в которых неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуется ВиЫ, таких как, например, доброкачественная и злокачественная неоплазия, более конкретно, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая ренальные опухоли, опухоли мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы, особенно гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, такие как опухоли молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, шейки матки, ободочной кишки,
    - 20 032530 желез внутренней секреции (например, щитовидной железы и коры надпочечника), эндокринные опухоли, опухоли эндометрия, пищевода, гастроинтестинальные опухоли, опухоли зародышевых клеток, почки, печени, легкого, гортани и гипофаринкса, мезотелиома, опухоли яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, ренальные опухоли, опухоли тонкой кишки, мягких тканей, желудка, кожи, мужских половых желез, мочеточника, влагалища и вульвы, а также злокачественные неоплазии, включая первичные опухоли, в указанных органах и соответствующие вторичные опухоли в отдаленных органах (метастазы опухолей). Примерами гематологических опухолей могут являться, например, агрессивные и индолентные формы лейкемии и лимфомы, а именно неходжкинская болезнь, хроническая и острая миелоидная лейкемия (ХМЛ/ОМЛ), острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ), болезнь Ходжкина, множественная миелома и Т-клеточная лимфома. Также включены миелодиспластический синдром, плазмоклеточная неоплазия, паранеопластические синдромы и типы рака неизвестной первичной локализации, а также СПИД-ассоциированные злокачественные новообразования.
    Дополнительным аспектом изобретения является применение соединений в соответствии с формулой (I) для лечения или профилактики опухолей шейки матки, молочной железы, немелкоклеточных опухолей легкого, опухолей предстательной железы, ободочной кишки и меланомы и/или их метастазов, особенно предпочтительно для их лечения, а также способ лечения опухолей шейки матки, молочной железы, немелкоклеточных опухолей легкого, предстательной железы, ободочной кишки и меланомы и/или их метастазов, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I).
    Вследствие этого в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения изобретение относится к соединению общей формулы I, или Ν-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Ν-оксида, таутомера или стереоизомера, особенно его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, как описано и определено в данной заявке, для применения для лечения или профилактики заболевания, особенно для применения для лечения заболевания.
    Другим отдельным аспектом настоящего изобретения вследствие этого является применение соединения общей формулы I, описанного выше, или его стереоизомера, таутомера, Ν-оксида, гидрата, сольвата или соли, особенно его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, для профилактики или лечения гиперпролиферативного нарушения или нарушения, реагирующего на индукцию гибели клеток, т.е. апоптоз.
    Термин неподходящий в контексте настоящего изобретения, в частности в контексте выражений неподходящие клеточные иммунные ответы или неподходящие клеточные воспалительные ответы, используемых здесь, следует понимать как предпочтительно означающий ответ, который является меньше или больше нормального и который связан с, ответственен за или приводит к патологии указанных заболеваний.
    Предпочтительно применение осуществляют для лечения или профилактики заболеваний, особенно лечения, где заболевания представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
    Другим аспектом является применение соединения формулы (I) для профилактики и/или лечения опухолей шейки матки, молочной железы, немелкоклеточной опухоли легких, опухолей предстательной железы, опухолей толстой кишки и опухолей в виде меланомы и/или их метастазов, особенно предпочтительно для их лечения.
    Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его стереоизомера, таутомера, Ν-оксида, гидрата, сольвата или соли, особенно его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, как описано в данной заявке, для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, где такое заболевание представляет собой гиперпролиферативное нарушение или нарушение, реагирующее на индукцию гибели клеток, например апоптоз. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой гематологическую опухоль, солидную опухоль и/или их метастазы. В другом варианте осуществления заболевание представляет собой опухоли шейки матки, молочной железы, немелкоклеточную опухоль легких, опухоли предстательной железы, опухоли толстой кишки и опухоли в виде меланомы и/или их метастазы.
    Способ лечения гиперпролиферативных нарушений.
    Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих. Соединения могут быть использованы для ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д. пролиферации клеток, и/или деления клеток, и/или продуцирования гибели клеток, например апоптоза. Этот метод включает введение млекопитающему, которое в этом нуждается, включая человека, количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира и т.д., которое является эффективным для лечения нарушения. Гиперпролиферативные нарушения включают, без ограничения перечисленным, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие нарушения также
    - 21 032530 включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
    Примеры рака молочной железы включают, без ограничения перечисленным, инвазивную дуктальную карциному, инвазивную лобулярную карциному, дуктальную карциному ίη δίΐιι и лобулярную карциному ίη δίΐιι.
    Примеры типов рака дыхательных путей включают, без ограничения перечисленным, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легкого, а также аденому бронха и плевропульмонарную бластому.
    Примеры типов рака головного мозга включают, без ограничения перечисленным, глиому ствола головного мозга и гипофтальмичную глиому, астроцитому мозжечка и мозга, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль пинеальной области.
    Опухоли мужских репродуктивных органов включают, без ограничения перечисленным, рак предстательной железы и яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, без ограничения перечисленным, рак эндометрия, шейки матки, яичника, влагалища и вульвы, а также саркому матки.
    Опухоли пищеварительного тракта включают, без ограничения перечисленным, анальный рак, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, ректальный рак, рак тонкой кишки и слюнной железы.
    Опухоли мочевых путей включают, без ограничения перечисленным, рак мочевого пузыря, рак мужского полового члена, рак почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры и человеческий папиллярный ренальный рак.
    Глазные типы рака включают, без ограничения перечисленным, внутриглазную меланому и ретинобластому.
    Примеры типов рака печени включают, без ограничения перечисленным, гепатоцеллюлярную карциному (карциному клеток печени с фиброламеллярным вариантом или без него), холангиокарциному (внутрипеченочная карцинома желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
    Типы рака кожи включают, без ограничения перечисленным, чешуйчатоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи клеток Меркеля и немеланомный рак кожи.
    Типы рака головы и шеи включают, без ограничения перечисленным, гортанный, гипофаренгиальный, носоглоточный, орофарингеальный рак, рак губ и ротовой полости и чешуйчатоклеточный.
    Лимфомы включают, без ограничения перечисленным, связанную со СПИДом лимфому, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркита, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
    Саркомы включают, без ограничения перечисленным, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную волокнистую гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
    Лейкемии включают, без ограничения перечисленным, острую миелоидную лейкемию, острую лимфообластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и волосатоклеточную лейкемию.
    Эти нарушения были хорошо охарактеризованы у людей, но также и существуют с подобной этиологией у других млекопитающих, и могут лечиться путем введения фармацевтических композиций настоящего изобретения.
    Термин лечение или лечить, указанный везде по этому документу, использован традиционно, например подразумевает ведение пациента или уход за пациентом с целью борьбы с состоянием, облегчения, снижения, освобождения, улучшения состояния и т.д., болезни или нарушения, такого как карцинома.
    Способы лечения киназных нарушений.
    Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений, связанных с аберрантной активностью митогенной внеклеточной киназы, включая, но не ограничиваясь перечисленным, удар, сердечную недостаточность, гепатомегалию, кардиомегалию, диабет, синдром Альцгеймера, фибрознокистозную дегенерацию, симптомы отторжения ксенотрансплантата, септический шок или астму.
    Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут применяться для лечения таких нарушений, включая и заболевания (например, рак), упомянутые в разделе Предпосылки создания изобретения выше. Тем не менее, такие типы рака и другие болезни можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения, независимо от механизма действия и/или взаимосвязи между киназой и нарушением.
    Фраза аберрантная активность киназы или аберрантная активность тирозинкиназы включает любую патологичную экспрессию или активность гена, кодирующего киназу, или полипептида, который он кодирует. Примеры такой аберрантной активности включают, но не ограничиваются перечисленным, сверхэкспрессию гена или полипептида; генную амплификацию; мутации, которые продуцируют конститутивно-активную или гиперактивную киназную активность; генные мутации, делеции, замены, дополнения и т.д.
    Настоящее изобретение также обеспечивает способы ингибирования активности киназы, особенно митогенной внеклеточной киназы, включающие введение эффективного количества соединения настоящего изобретения, включая его соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (напри
    - 22 032530 мер, сложные эфиры) и его диастереоизомерные формы. Активность киназы может быть ингибирована в клетках (например, ίπ νίΙΐΌ), или в клетках субъекта - млекопитающего, особенно пациента - человека, который нуждается в лечении.
    Способы лечения ангиогенных нарушений.
    Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений и болезней, связанных с чрезмерным и/или патологичным ангиогенезом.
    Несоответствующая и смещенная экспрессия ангиогенеза может быть вредной для организма. Многие патологические состояния связаны с ростом посторонних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки и ювенильную ретинопатию [А1е11о и др. Ыете Епд1. 1. Меб. 1994, 331, 1480; Реег и др. ЬаЬ. 1пуек1. 1995, 72, 638], возрастную макулярную дегенерацию [АМО; см. Боре/ и др. 1пуек1. Ор(1И11а1то1. Υίκ. 8сг 1996, 37, 855], неоваскулярную глаукому, псориаз, ретролентальные фиброплазии, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз сосудистого трансплантата и т.д. Кроме того, увеличенное кровоснабжение, связанное со злокачественной и неопластической тканью, способствует росту, что приводит к быстрому распространению опухоли и метастазам. Кроме того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает запасной выход для клеток-изменниц, способствуя метастазам и последующему распространению рака. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и/или профилактики любого из вышеупомянутых нарушений ангиогенеза, например, путем ингибирования и/или уменьшения формирования кровеносных сосудов; путем ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или других типов клеток, вовлеченных в ангиогенез, а также вызывая смерть клеток, например апоптоз таких типов клеток.
    Предпочтительно заболеваниями указанного способа являются гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
    Соединения настоящего изобретения можно применять, в частности, для терапии и предотвращения, то есть профилактики, особенно для терапии роста опухоли и метастазов, особенно в случае солидных опухолей всех показаний и стадий с или без предварительным(-ого) лечением(-я) роста опухолей.
    Фармацевтические композиции соединений согласно изобретению.
    Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению. Эти композиции могут быть использованы для достижения желаемого фармакологического эффекта путем введения пациенту, который нуждается в этом. Пациент для целей настоящего изобретения является млекопитающим, включая человека, который нуждается в лечении конкретного состояния или болезни.
    Поэтому настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые в соответствии с настоящим изобретением содержат фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и фармацевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его соли.
    Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для лечения заболевания, указанного выше, особенно для лечения гематологических опухолей, солидных опухолей и/или их метастазов.
    Фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество предпочтительно представляет собой носитель, который является нетоксичным и безвредным для пациента при концентрациях, согласующихся с эффективной активностью действующего вещества таким образом, что любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не приводят к ослаблению благоприятных эффектов действующего вещества. Носителями и вспомогательными веществами являются все виды добавок, которые способствуют тому, чтобы композиция была пригодной для введения.
    Фармацевтически эффективное количество соединения предпочтительно представляет собой такое количество, которое обеспечивает результат или оказывает должное влияние на конкретное состояние, подвергаемое лечению.
    Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться с фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами, хорошо известными из уровня техники, используя любые эффективные общепринятые дозированные лекарственные формы, включая препараты с немедленным, медленным и замедленным высвобождением, перорально, парентерально, местно, назально, офтальмически, оптически, подъязычно, ректально, вагинально и т.п.
    Для перорального введения соединения могут быть приготовлены в виде твердых или жидких препаратов, таких как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, лепешки, расплавы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники для изготовления фармацевтических композиций. Твердые дозированные лекарственные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть обычного типа, имеющую оболочку из твердого или мягкого желатина, содержащую вспомогательные вещества, например поверхностноактивные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
    - 23 032530
    В другом варианте осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть таблетированы со стандартными основами для таблеток, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал, в комбинации со связующими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими агентами, предназначенными для облегчения распада и растворения таблеток после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, аравийская камедь, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения текучести гранулята таблеток и для предотвращения прилипания материала таблеток к поверхности таблетирующих головок и пуансонов, например тальк, стеариновая кислота, или стеарат магния, кальция или цинка, красителями, красящими веществами и ароматизаторами, такими как мята перечная, винтергреневое масло или вишневый ароматизатор, предназначенными для усиления эстетических качеств таблеток и придания им большей приемлемости для пациента. Пригодные наполнители для применения в пероральных жидких дозированных формах включают дифосфат кальция и разбавители, такие как вода и спирты, например этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, или с или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгирующего агента. Другие различные вещества могут присутствовать в виде покрытий или другим образом модифицировать физическую форму дозированной единицы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих веществ.
    Диспергируемые порошки и гранулы пригодны для приготовления водной суспензии. Они обеспечивают действующее вещество в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты представляют собой уже указанные выше агенты. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, такие как подсластители, ароматизаторы и красители, описанные выше.
    Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть представлены в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин, или смесь растительных масел. Пригодные эмульгирующие агенты могут представлять собой (1) встречающиеся в природе камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, (2) встречающиеся в природе фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или неполные сложные эфиры, имеющие происхождение из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, (4) продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например сорбитанмоноолеат полиоксиэтила. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизирующие агенты.
    Маслянистые суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования действующего вещества в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Маслянистые суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил пгидроксибензоат; один или несколько красителей; один или несколько ароматизирующих агентов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
    Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие составы также могут содержать смягчающее средство и консервант, такой как метилпарабен и пропилпарабен, ароматизаторы и красители.
    Соединения в соответствии с настоящим изобретением также можно вводить парентерально, то есть подкожно, внутривенно, внутриглазно, внутрисуставно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в виде инъецируемых дозировок соединения в предпочтительно физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, солевой раствор, водные растворы декстрозы и родственных сахаров, спирт, такой как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, глицерин кетали, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, кислота жирного ряда, сложный эфир кислоты жирного ряда, или глицерид кислоты жирного ряда, или глицерид ацетилированной кислоты жирного ряда, с или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующий агент, такой как пектин, карбомеры, метицеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующий агент и другие фармацевтические адъюванты.
    Примерами масел, которые могут использоваться в парентеральных препаратах в соответствии с настоящим изобретением, являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло и минеральное масло. Пригодными кислотами жирного ряда являются олеиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота и миристиновая кислота. Пригодными сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. К пригодному мылу относятся соли щелочных металлов, аммония, триэтаноламина и жирных кислот, и
    - 24 032530 пригодные детергенты включают катионные детергенты, например галогениды диметилдиалкиламмония, галогениды алкилпиридиния, и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил, олефин, простой эфир, сульфаты моноглицеридов и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например жирные аминоксиды, алканоламиды кислот жирного ряда, и поли(оксиэтилен-оксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и амфотерные детергенты, например алкил-бета-аминопропионаты, и четвертичные аммониевые соли 2алкилимидазолина, а также смеси.
    Парентеральные композиции в соответствии с настоящим изобретением типично будут содержать приблизительно от 0,5 вес.% до приблизительно 25 вес.% действующего вещества в растворе. Также преимущественно могут применяться консерванты и буферы. Для того чтобы минимизировать или устранить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать неионогенное поверхностноактивное вещество, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) предпочтительно приблизительно от 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таком составе предпочтительно находится в пределах приблизительно от 5 вес.% до приблизительно 15 вес.%. Поверхностноактивное вещество может представлять собой один компонент, имеющий вышеуказанный ГЛБ, или может представлять собой смесь двух или более компонентов, имеющих желаемый ГЛБ.
    Примерами поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах, является класс сложных эфиров полиэтилен сорбитана и кислот жирного ряда, например сорбитанмоноолеат, и высокомолекулярные продукты присоединения этиленоксида с гидрофобным основанием, образованные путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем.
    Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде стерильных водных суспензий для инъекций. Такие суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, таких как, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, которые могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с кислотой жирного ряда, например полиоксиэтилена стеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например гептадека-этиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, имеющим происхождение из кислоты жирного ряда и гексита, такой как полиоксиэтилена сорбитан моноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, имеющим происхождение из кислоты жирного ряда и ангидрида гексита, например полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат.
    Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавители и растворители, которые могут применяться, представляют собой, например, воду, раствор Рингера, изотонические растворы хлорида натрия и изотонические растворы глюкозы. Дополнительно в качестве растворителей или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. К тому же в препаратах для инъекций могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
    Композиция согласно изобретению также может вводиться в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, будет расплавляться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы представляют собой, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
    Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосомальные, полимерные микросферные и полимерные гелевые препараты, которые известны в данной области техники.
    Может быть желательным или необходимым вводить фармацевтическую композицию пациенту с помощью механического устройства доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники. Прямые методики для введения, например введения лекарственного средства, в головной мозг, как правило, включают установку катетера для доставки лекарственного средства в систему желудочков пациента для обхода гематоэнцефалического барьера. Одна из таких имплантируемых систем доставки, используемая для транспорта средств в специфические анатомические участки организма, описана в патенте США № 5011472, выданном 30 апреля 1991 г.
    Композиции, предлагаемые в изобретении, также могут содержать другие стандартные фармацевтически приемлемые ингредиенты, обычно обозначаемые как носители или разбавители, если это необходимо или желательно. Можно использовать общепринятые процедуры для приготовления таких композиций в соответствующих дозированных формах.
    Такие ингредиенты и процедуры включают те, которые описаны в нижеследующих ссылках, каж
    - 25 032530 дая из которых включена в настоящую заявку в качестве ссылки: Ро\\е11 М.Р. е! а1., Сотрепбшт о£ Ехοίρίοηΐδ £ог Рагеп1ега1 Рогти1айои8 ΡΌΆ 1оита1 о£ Рйагтасеибса1 8с1епсе & ТесНпо1оду 1998, 52(5), 238311; 81пск1еу Я.6. Рагеп1ега1 Рогти1аИоп8 о£ 8та11 Мо1еси1е ТкегареиПск Магке1еб ίη Ше Ипбеб 81а1е§ (1999)-Рай-1 ΡΌΆ 1оита1 о£ Ркагтасеибса1 8с1епсе & Тескпо1оду 1999, 53(6), 324-349; и №та 8. е! а1., Ехс1р1еп18 апб Ткеи Изе т 1п)ес1аЫе Ргобисй ΡΌΆ 1оигпа1 о£ Ркагтасеибса1 8аепсе & Тескпо1оду 1997, 51(4), 166-171.
    Обычно используемые фармацевтические ингредиенты, которые могут использоваться в качестве подходящих для приготовления композиций для предназначенного для них пути введения, включают подкислители (примеры включают, но не ограничиваются ними, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);
    подщелачивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
    адсорбенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, порошкообразную целлюлозу и активированный уголь);
    газы, используемые для распыления аэрозолей (примеры включают, но не ограничиваются ними, углекислый газ, СС12Р2, Р2С1С-СС1Р2 и СС1Р3);
    агенты, вытесняющие воздух (примеры включают, но не ограничиваются ними, азот и аргон); противогрибковые консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ними, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
    противомикробные консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ними, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, цетилпиридиний хлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилртутный нитрат и тимеросал);
    антиоксиданты (примеры включают, но не ограничиваются ними, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерин, пропил галлат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия);
    связующие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, блок-полимеры, природный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры стирола и бутадиена);
    буферные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, метафосфат калия, фосфат дикалия, ацетат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат цитрата натрия);
    вещества-носители (примеры включают, но не ограничиваются ними, сироп гуммиарабика, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический хлорид натрия для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций);
    хелатообразующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, эдетат динатрия и этилендиаминтетрауксусную кислоту);
    красители (примеры включают, но не ограничиваются ними, ΕΌ&ί.' красный № 3, РЭ&С красный № 20, РЭ&С желтый № 6, РЭ&С синий № 2, Э&С зеленый № 5, Э&С оранжевый № 5, Э&С красный № 8, жженный сахар и оксид железа красный);
    осветляющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, бентонит);
    эмульгирующие средства (примеры включают, но не ограничиваются ними, аравийскую камедь, цетомакроголь, цетиловый спирт, глицерил моностеарат, лецитин, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
    инкапсулирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, желатин и ацетатфталат целлюлозы);
    ароматизаторы (примеры включают, но не ограничиваются ними, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты перечной и ванилин);
    гигроскопические вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, глицерин, пропиленгликоль и сорбит);
    отмучивающие средства (примеры включают, но не ограничиваются ними, минеральное масло и глицерин);
    масла (примеры включают, но не ограничиваются ними, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло и растительное масло);
    мазевые основы (примеры включают, но не ограничиваются ними, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтиленгликолевую мазь, вазелиновое масло, гидрофильное вазелиновое масло, белую мазь, желтую мазь и мазь на основе розовой воды);
    усилители проникновения (трансдермальная доставка) (примеры включают, но не ограничиваются ними, моногидрокси- или полигидроксиспирты, одноатомные или многоатомные спирты, насыщенные или ненасыщенные спирты жирного ряда, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефа
    - 26 032530 лин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины); пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваются ними, диэтилфталат и глицерин); растворители (примеры включают, но не ограничиваются ними, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для промывания);
    загустители (примеры включают, но не ограничиваются ними, цетиловый спирт, воск цетиловых сложных эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
    основы для суппозиториев (примеры включают, но не ограничиваются ними, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));
    поверхностно-активные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, хлорид бензалкония, ноноксинол 10, окстоксинол 9, полисорбат 80, натрий лаурил сульфат и сорбитан монопальмитат);
    суспендирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, агар, бентонит, карбомеры, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант и вигум);
    подсластители (примеры включают, но не ограничиваются ними, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбит и сахарозу);
    антиадгезивы для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, стеарат магния и тальк);
    связующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкая глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и прежелатинизированный крахмал);
    разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, но не ограничиваются ними, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);
    агенты для покрытия таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и шеллак);
    наполнители для прямого прессования таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, двухосновный фосфат кальция);
    разрыхлители для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, альгиновую кислоту, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин кальция, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят и крахмал);
    скользящие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, коллоидный кремнезем, кукурузный крахмал и тальк);
    смазывающие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
    светонепроницаемые вещества для таблеток/капсул (примеры включают, но не ограничиваются ними, диоксид титана);
    полирующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, карнаубский воск и белый воск);
    загустители (примеры включают, но не ограничиваются ними, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);
    вещества, регулирующие тоничность (примеры включают, но не ограничиваются ними, декстрозу и хлорид натрия);
    вещества, повышающие вязкость (примеры включают, но не ограничиваются ними, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант);
    смачивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитины, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат и полиоксиэтилена стеарат).
    Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть проиллюстрированы следующим образом:
    Стерильный внутривенный раствор.
    Раствор 5 мг/мл целевого соединения в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлен с применением стерильной воды для инъекций, и при необходимости регулировали значение рН. Раствор разбавляют для введения до 1-2 мг/мл со стерильной 5%-ной декстрозой и вводят как внутривенную инфузию в течение примерно 60 мин.
    Лиофилизированный порошок для внутривенного введения.
    Стерильный препарат может быть приготовлен с использованием (Ι) 100-1000 мг целевого соединения в соответствии с настоящим изобретением в виде лиофилизированного порошка, (II) 32-327 мг/мл цитрата натрия и (III) 300-3000 мг декстрана 40. Состав восстанавливали с помощью стерильного солево
    - 27 032530 го раствора для инъекций или 5%-ной декстрозы до концентрации 10-20 мг/мл, который в дальнейшем разводили с помощью солевого раствора или 5%-ной декстрозы до 0,2-0,4 мг/мл и вводили либо в виде внутривенного болюса, или в виде внутривенной инфузии в течение 15-60 мин.
    Внутримышечная суспензия.
    Может быть приготовлен следующий раствор или суспензия для внутримышечной инъекции: 50 мг/мл целевого, нерастворимого в воде соединения согласно настоящему изобретению, 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы,
    4 мг/мл ΤΜΕΕΝ 80,
    9 мг/мл хлорида натрия,
    9 мг/мл бензилового спирта.
    Капсулы с твердой оболочкой.
    Большое количество капсул приготавливают путем заполнения стандартных состоящих из двух частей твердых галантиновых капсул, каждой с помощью 100 мг порошкообразного действующего вещества, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
    Мягкие желатиновые капсулы.
    Приготавливали смесь действующего вещества в легкоусваиваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, и впрыскивали с помощью поршневого насоса прямого вытеснения в расплавленный желатин с образованием капсул, содержащих 100 мг действующего вещества. Капсулы промывали и высушивали. Действующее вещество может быть растворено в смеси из полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита для приготовления смешиваемой с водой лекарственной смеси.
    Таблетки.
    Большое количество таблеток приготавливают с помощью стандартных процедур таким образом, что дозированная единица представляет собой 100 мг действующего вещества, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Можно применять соответствующие водные и неводные покрытия для повышения вкусовых качеств, улучшения четкости и стабильности или замедленной абсорбции.
    Таблетки/капсулы с немедленным высвобождением.
    Они представляют собой твердые пероральные дозированные формы, приготовленные с помощью стандартных и новых способов. Эти единицы принимают перорально без воды для немедленного растворения и доставки лекарственного средства. Действующее вещество - компонент смешивают в жидкости, содержащей ингредиент, такой как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости затвердевают в твердые таблетки или каплеты путем лиофилизации и технологий твердофазной экстракции. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с вязкоэластичными и термоэластичными сахарами и полимерами или шипучими компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения, без необходимости использования воды.
    Доза и введение.
    Основываясь на стандартных лабораторных методиках, известных для оценки соединений, пригодных для лечения гиперпролиферативных нарушений и ангиогенных нарушений, с помощью стандартных тестов на токсичность и стандартных фармакологических анализов для определения лечения состояний, идентифицированных выше у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарственных средств, которые применяют для лечения этих состояний, эффективная дозировка соединений согласно настоящему изобретению легко может быть определена для лечения каждого целевого показания. Количество действующего вещества для введения при лечении любого из этих состояний может широко варьироваться в соответствии с такими факторами, как конкретное соединение и применяемая дозируемая единица, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, нуждающегося в лечении, и природа и степень состояния, которое необходимо лечить.
    Общее количество действующего вещества, подлежащего введению, как правило, находится в пределах примерно от 0.001 мг/кг до примерно 200 мг/кг массы тела в сутки и предпочтительно примерно от 0.01 мг/кг до примерно 20 мг/кг массы тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования находятся в пределах дозирования от одного до трех раз в сутки до одного дозирования раз каждые четыре недели. К тому же для суммарного баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью могут быть благоприятными лекарственные каникулы, при которых пациент не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени. Дозируемая единица может содержать приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 1500 мг действующего вещества и может вводиться один или больше раз в сутки или менее одного раза в сутки. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и при применении методик вливания предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средняя суточная схема ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средняя суточная схема вагинального дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средняя суточная схема местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, причем введение осуществляют от одного до четырех раз в сутки. Трансдермальная концентрация предпочтительно будет такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от
    - 28 032530
    0,01 до 200 мг/кг. Средняя суточная схема ингаляционного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.
    Конечно же специфические начальные и продолжающиеся схемы дозирования для каждого пациента будут изменяться в соответствии с природой и тяжестью состояния, как определено специалистом, устанавливающим диагноз, активностью специфического применяемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выделения лекарственного средства, комбинации лекарственных средств и т.д. Необходимый режим лечения и количество доз соединения в соответствии с настоящим изобретением, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или композиции могут быть установлены специалистом в данной области техники с использованием общепринятого экспериментального лечения.
    Комбинационная терапия.
    Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами, при этом комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Эти объединенные фармацевтические средства могут представлять собой другие агенты, которые имеют антигиперпролиферативное действие, такие как, например, для лечения гематологических опухолей, солидных опухолей и/или их метастаз, и/или агенты для лечения нежелательных побочных эффектов. Настоящее изобретение также относится к таким комбинациям.
    Другие антигиперпролиферативные средства, пригодные для применения с композицией согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, те соединения, которые общепризнано используют для лечения неопластических заболеваний в Соойшап аий Сйшаи'к ТНе Рйагшасо1одюа1 Ваак о£ ТйетареиЙС5 (9-е изд.), издатель Мо11ио££ е1 а1., опублик. МсСга\\-НШ. с. 1225-1287, (1996), которое тем самым включено в настоящую заявку посредством ссылки, особенно (химиотерапевтические) противораковые агенты, как определено выше. Комбинация может представлять собой комбинацию с нефиксированной или фиксированной дозой, в зависимости от случая.
    Способы тестирования конкретного фармакологического или фармацевтического свойства являются хорошо известными специалисту в данной области техники.
    Примеры исследовательских экспериментов, описанные в данной заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничивается предоставленными примерами.
    Как будет оценено специалистом в данной области техники, изобретение не ограничивается частными вариантами осуществления изобретения, описанными в данной заявке, а охватывает все модификации указанных вариантов осуществления изобретения, которые подпадают под суть и объем настоящего изобретения, как указано в прилагаемой формуле изобретения.
    Следующие примеры иллюстрируют изобретение более детально, не ограничивая его. Дополнительные соединения в соответствии с изобретением, о получении которых не описано подробно, можно получить аналогичным образом.
    Соединения, которые указаны в примерах, и их соли являются предпочтительными вариантами осуществления изобретения, а также формула изобретения, которая охватывает все подкомбинации остатков соединения формулы (I), как раскрыто в отдельных примерах.
    Термин в соответствии с в Экспериментальном разделе употребляется в смысле, что методику, на которую ссылаются, следует применять аналогично.
    Экспериментальный раздел
    В следующей таблице перечислены сокращения, использованные в этом параграфе и в разделе Примеры промежуточных соединений и Примеры, поскольку они не разъяснены в рамках основного текста.
    - 29 032530
    Сокращение Значение АсОН уксусная кислота (этановая кислота) водн водный Вос трет-бутоксикарбонил ВОР (бензотриазол-1 илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат Ьг широкий С1 химическая ионизация СйзСОз карбонат цезия а дублет БАО детектор на диодной матрице ови 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен исс Ν,Ν'-дициклогексил карбо диимид дхм дихлорметан аа дублет-дублет ыс Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид ШРЕА диизопропилэтиламин ЭМА Диметилацетамид ДМФА ν^-диметилформамид ДМСО диметил сульфоксид дублет-триплет ЕОС 1 -этил-3 -(З-диметиламинопропил)карбодиимид ЕЬ8И Испарительный нефелометрический детектор ЕЮ Ас этилацетат ЕЮН этанол ЭКВ. эквивалент Ε8Ι ионизация электрораспылением ч час нлти 1 -[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-οχΐά гексафторфосфат нвти гексафторфосфат (о-бензотриазол-10ил)- Ν,Ν,Ν',Ν,-тетраметилурония НС1 хлористоводородная кислота ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография К2СО5 карбонат калия жх-мс жидкостная хроматография - масс-спектроскопия т мультиплет мин минута Μΰ<Ν ацетонитрил МеОН метанол МС масс-спектроскопия КаС1 хлорид натрия ИаНСОз гидрокарбонат натрия или бикарбонат натрия ЯМР ядерная магнитно-резонансная спектроскопия: химические сдвиги (δ) представлены в м.д.. химические сдвиги корректировали с помощью установки сигнала ДМСО на 2 50 м.д. если не указано иначе РЭА фотодиодная матрица м/с палладий на активированном угле РуВОР гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония ч квартет г ί или КТ или КТ комнатная температура Κΐ Время удержания (измерянное либо с помощью ВЭЖХ, либо СВЭЖХ) в минутах 5 синглет насыщ. насыщенный 8ΙΒΧ стабилизированная 2-йодоксибензойная кислота 8М Исходное вещество 8<ДЭ одиночный квадрупольный детектор ТЗР Пропилфосфоновый ангидрид ί триплет 1с1 тройной дублет ТЭА триэтиламин ТФУ трифторуксусная кислота ТГФ тетрагид рофу ран СВЭЖХ сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография
    Другие сокращения имеют значения, сами по себе обычные для специалиста в данной области.
    Различные аспекты изобретения, описанные в этой заявке, иллюстрируются следующими примерами, которые не предназначены для ограничения изобретения каким бы то ни было образом.
    Специальные описания экспериментов.
    Формы ЯМР-пиков в следующих специальных описаниях экспериментов зафиксированы, как они обнаруживаются в спектрах, возможные эффекты более высокого порядка рассмотрены не были. Реакции, для которых требовалось микроволновое излучение, могут осуществляться с использованием микроволновой печи Вю1адс НнППог®, необязательно оснащенной роботизированным блоком. Сообщенное время реакций в случае использования нагревания микроволновым излучением следует понимать как фиксированное время реакций после достижения указанной температуры реакции. Соединения и проме
    - 30 032530 жуточные соединения, полученные в соответствии со способами изобретения, могут требовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области техники, причем может существовать несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка может не требоваться. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут уходить при использовании пригодного растворителя. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью хроматографии, особенно колоночной флэшхроматографии, используя, например, предварительно заправленные силикагелевые картриджи, например, от 8ерагйк, такие как [8о1и1с® ПакН кШса де1 или [8о1и1с® ПакН ΝΗ2 кШса де1, в комбинации с [зо1ега® аиЮриййег (Вю1аде), и элюенты, такие как градиенты, например гексана/этилацетата или ДХМ/метанола. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью препаративной ВЭЖХ, используя, например, \Уа1ег5®® аиЮриййег, оснащенный детектором на диодной матрице и/или онлайновым масс-спектрометром с ионизацией электрораспылением, в комбинации с пригодной предварительно заправленной колонкой с обращенной фазой и элюентами, такими как градиенты воды и ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак. В некоторых случаях с помощью методов очистки, описанных выше, соединения настоящего изобретения, которые обладают в достаточной мере основной или кислотной функциональностью, можно обеспечить в форме соли, такой как, например, в случае соединения настоящего изобретения, которое является в достаточной мере основным, трифторацетат или формиат, или в случае соединения настоящего изобретения, которое является в достаточной мере кислотным, аммониевая соль. Соль этого типа может быть либо превращена в форму ее свободного основания или свободной кислоты соответственно различными методами, известными специалисту в данной области техники, либо использована в виде таковой в последующих биологических анализах. Следует понимать, что определенная специфическая форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения настоящего изобретения, выделенная, как описано в данной заявке, не обязательно является единственной формой, в которой указанное соединение можно применять в биологическом анализе, с целью количественной оценки специфической биологической активности.
    Процентные выходы, сообщенные в следующих примерах, основаны на исходном компоненте, который использовали в самом низком молярном количестве. Чувствительные к воздуху и влажности жидкости и растворы переносились через шприц или канюлю и вводились в реакционные сосуды через резиновые прокладки. Реагенты и растворители коммерческого класса использовали без дополнительной очистки. Термин концентрировали в вакууме относится к использованию роторного испарителя Бюхи при минимальном давлении приблизительно 15 мм Нд. Все температуры сообщаются без учета поправок в градусах Цельсия (°С).
    Для лучшего понимания настоящего изобретения приведены следующие примеры. Эти примеры служат только для иллюстративных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом. Все публикации, упомянутые в данной заявке, включены путем ссылки в их полном объеме.
    Условия аналитической ЖХ-МС.
    ЖХ-МС-данные, приведенные в следующих специальных описаниях экспериментов, относятся (если не указано иначе) к следующим условиям:
    Система: А¥а1егв Αοηιιίΐγ иРЬС -М8: Втагу δοϊνεηί Мапа§ег, 8атр1е Мапа§ег/Ог§ашгег, Со1итп Мапа§ег, ΡΏΑ, ЕЬ8О, 3001 или Ζ(^4000 Колонка: АсцшСу иРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм Раствори т ел ь: А1 = вода + 0.1% об муравьиной кислоты (99%) А2 = вода + 0.2% об. аммиака (32%) В1 = ацетонитрил Градиент: 0-16 мин 1-99% В, 1.6-2 0 мин 99% В Поток: 0 8 мл/мин Температура: 60°С Инжекция: 2,0 мкл Детектирование: ϋΑΟ диапазон сканирования 210-400 нм -> Таблица ПИКОВЫХ значений ЕЬ8Э Методы: МС Ε8Ι +, Ε8Ι - переключение -> различные диапазоны сканирования (Заголовок списка) Метод 1: А1 + В1 Метод 2: А2 + В1
    Условия препаративной ВЭЖХ.
    Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ в следующих специальных описаниях экспериментов относится (если не указано иначе) к следующим условиям:
    - 31 032530
    Аналитика (пре- и постаналитика: метод А)
    Система: ХУа1ег5 Асцийу иРЬС-М8: ЕЙпагу 8ο1νβηΙ Мапацег. 8атр1е Мапа£ег/Ог£ап1гег, Со1итп Мапауег. РНА ЕЬ8Б, 8 ОН 3001 Колонка: Асцийу ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм Растворитель: А = вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99 %) В = ацетонитрил Градиент: 0-1.6 мин 1-99 % В, 1.6-2.0 мин 99 % В Поток: 0.8 мл/мин Температура: 60°С Инжекция: 2.0 мкл Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм МС Ε8Ι+, Ε5Ι-, диапазон сканирования 160-1000 ш/ζ ЕЬ8О
    Аналитика (пре- и постаналитика: метод В)
    Система: \Уа1егз Асци!(у иРЬС-М8: В1пагу Растворитель Маиауег, 8атр1е Мападег/Огдатгег, Со1итп Мападег, РОА, ЕЬ8О, 800 3001 Колонка: Асс|и11у ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм Растворитель: А = вода + 0.2 об.% аммиака (32 %) В = ацетонитрил Градиент: 0-1.6 мин 1-99 % В, 1.6-2.0 мин 99 % В Поток: 0.8 мл/мин Температура: 60°С Инжекция: 2.0 мкл Де те ктирова ние: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ ЕЬ8О
    Препаративная ВЭЖХ (метод кислотный)
    Система: \Уа1ег5 АиЮрипПса11опьу51ет: Ритр 2545, 8атр1е Мапаеег 2767, СЕО, ΏΛΟ 2996, ЕЬ8О 2424, 8ΟΏ 3001 Колонка: ХВпёве С18 5мкм 100x30 мм Раствори тел ь: А = вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99 %) В = ацетонитрил Градиент: 0-1 мин 1 % В, 1-8 мин 1-99 % В, 8-10 мин 99 % В Поток: 50 мл/мин Температура: кт Раствор: макс. 250 мг / 2.5 мл диметилсульфоксид или ДМФА Инжекция: 1 х 2.5 мл Детектирование: ΒΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
    Препаративная ВЭЖХ (метод основный)
    Система: \Уа1ега Аи1ориг1Г1са11опзу51ет: Ритр 2545, 8атр1е Мапа§ег 2767, СРО, О АГ) 2996, ЕЬ8О 2424, 800 3001 Колонка: ΧΒπάββ С18 5мкм 100x30 мм Растворитель: А = вода + 0.2 об.% аммиака (32 %) В = ацетонитрил Градиент: 0-1 мин 1 % В, 1-8 мин 1-99 % В, 8-10 мин 99 % В Поток: 50 мл/мин Температура: кт Раствор: макс. 250 мг / 2.5 мл диметилсульфоксид или ДМФА Инжекция: 1 х 2.5 мл Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
    Условия колоночной флэш-хроматографии.
    Очистка с помощью колоночной (флэш)хроматографии, как указано в последующих специальных описаниях экспериментов, относится к применению системы очистки Вю!аде 1ко1ега. Для получения технических характеристик см. ВюГаде ргобис! са!а1одие на \\л\л\\Ью1аде.сот.
    Примеры
    Синтез примера 1. Промежуточное соединение 1-1-1 (4-гидрокси-6,6-диметил-2-оксо-№фенил1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -карботиоамид)
    К раствору 6,6-диметилпиперидин-2,4-диона (5 г, 35.4 ммоль) и фенилизотиоцианата (4.79 г, 35.4 ммоль) в МеСN (35 мл), охлажденному до 0°С с помощью ледяной ванны, медленно по каплям добавляли ΌΒυ (9 г, 8.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем выливали в воду со льдом, содержащую конц. НС1 (6 мл), и образовавшееся в результате твердое вещество собирали и суши
    - 32 032530 ли в вакууме при 80°С. Твердое вещество рекристаллизировали из Е!ОН с получением желаемого продукта (7.8 г, 80%).
    Промежуточное соединение 1-2-1 (6,6-диметил-2-оксо-И-фенил-4-[(пиридин-4-илметил)амино]1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -карботиоамид)
    Раствор промежуточного соединения 1-1-1 (13.14 г, 47.7 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина в Е!ОН (40 мл) и Е!ОАс (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. После охлаждения продукт осаждали и собирали путем фильтрации (8 г, 46%).
    'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1.15 (к, 6Н), 2.69 (к, 2Н), 4.77-4.83 (б, 2Н), 7.16-7.22 (т, 1Н), 7.31-7.40 (т, 4Н), 7.42-7.49 (т, 2Н), 7.64 (к, 1Н), 8.56-8.60 (т, 2Н), 14.02 (к, 1Н), 14.96 (к, 1Н).
    Пример 1. (6,6-Диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он)
    Смесь промежуточного соединения 1-2-1 (5.26 г, 14.4 ммоль), пероксид водорода (34% в воде, 2.5 мл, 28.7 ммоль) в МеОН (20 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (Е!ОАс:МеОН) давала желаемый продукт (1.6 г, 32%).
    'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1.28 (к, 6Н), 2.86 (к, 2Н), 6.62-6.76 (т, 3Н), 7.09 (!, 2Н), 7.19 (к, 1Н), 7.55-7.61 (б, 2Н), 7.68 (к, 1Н), 8.40-8.47 (б, 2Н), 12.11 (к, 1Н).
    Синтез примера 2. Промежуточное соединение 1-1-2
    К раствору пиперидин-2,4-диона (5 г, 44 ммоль) и фенилизотиоцианата (5.98 г, 44 ммоль) в МеСN (40 мл), охлажденному до 0°С с помощью ледяной ванны, добавляли медленно по каплям Бви (11.24 г, 74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем выливали в воду со льдом, содержащую конц. НС1 (6 мл), и образовавшееся в результате твердое вещество собирали. Твердое вещество очищали с использованием вю!аде (8ΝΛΡ силикагель 340 г (Е!ОАс:гексан)) с получением желаемого продукта (1.75 г, 16%).
    'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.62 (!, 1Н), 2.76 (!, 1Н), 3.29 (!б, 1Н), 3.42 (!б, 1Н), 7.18-7.34 (т, 1Н), 7.34-7.56 (т, 4Н), 8.14 (Ьг. к., 1Н), 14.58 (к, 1Н), 16.51 (Ьг. к, 1Н)
    Промежуточное соединение 1-2-2
    Раствор промежуточного соединения 1-1-2 (1.7 г, 6.8 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина (888 мг, 8.2 ммоль) в Е!ОН (7.25 мл) и Е!ОАс (7.25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Е!ОАс:МеОН) с получением желаемого продукта (1.13 г, 49%).
    'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.65-2.77 (т, 2Н), 3.14 (б!, 2Н), 4.77 (б, 2Н), 7.14-7.26 (т, 1Н), 7.29-7.49 (т, 6Н), 7.70 (Ьг. к., 1Н), 8.54-8.65 (т, 2Н), 13.77 (Ьг. к., 1Н), 14.78 (к, 1Н).
    Пример 2. (3-(Фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
    Смесь промежуточного соединения 1-2-2 (2.13 г, 6.8 ммоль), пероксид водорода (34% в воде, 3.47 мл, 34 ммоль) в Е!ОН:ДХМ (2:1, 138 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Твердое вещество очищали с использованием вю!аде (8ΝΛΡ NΗ 28 г (Е!ОН:ДХМ)) с получением желаемого продукта (1.04 г, 50%).
    1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.85 (ί, 2Н), 3.36-3.45 (т, 2Н), 6.53-6.68 (т, 3Н), 7.05 (ί, 2Н),
    - 33 032530
    7.13 (Ьг. 8., 1Н), 7.38 (8, 1Н), 7.40-7.49 (т, 2Н), 8.27 -8.47 (т, 2Н), 11.78 (8, 1Н). Синтез примера 3. Промежуточное соединение 1-2-3
    Раствор промежуточного соединения 1-1-2 (450 мг, 1.8 ммоль) и 1-(3-метилпиридин-4ил)метанамина (310 мг, 2.5 ммоль) в Е!ОН (2 мл) и Е!ОАс (2 мл) под аргоном нагревали в запаянной трубке при 100°С в течение 24 ч. Добавляли другую порцию 4-(метиламино)-3-метилпиридина (44 мг, 0.365 ммоль), и раствор нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, и твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали Е!ОН, диэтиловым эфиром и гексаном и сушили в вакууме при 60°С с получением желаемого продукта (258 мг, 40%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.28-2.34 (т, 3Н), 2.72 (!, 2Н), 3.15 (!б, 2Н), 4.73 (б, 2Н), 7.157.22 (т, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 7.32-7.40 (т, 2Н), 7.40-7.46 (т, 2Н), 7.70 (Ьг. 8., 1Н), 8.39 (8, 1Н), 8.42 (б, 1Н), 13.72 (Ьг. 8., 1Н), 14.79 (8, 1Н).
    Пример 3. (2-(3-Метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
    Смесь промежуточного соединения 1-2-3 (123 мг, 0.35 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 71 мкл, 0.7 ммоль) в МеОН (1.3 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. раствора тиосульфата натрия (водн.). Органические вещества экстрагировали Е!ОАс и затем концентрировали. Твердое вещество очищали с использованием В1о!аде (8ΝΑΡ силикагель 2x25 г (МеОН:ДХМ)) с получением желаемого продукта (14 мг, 13%).
    1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.20 (8, 3Н), 2.82 (!, 2Н), 3.42 (!б, 2Н), 6.39-6.55 (т, 3Н), 6.796.94 (т, 2Н), 7.06 (8, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.34 (8, 1Н), 8.25-8.34 (т, 2Н), 11.30 (8, 1Н).
    Синтез примера 4.
    Пример 4. (1 -Этил-6,6-диметил-3 -(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7 -тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он)
    К смеси примера 1 (96 мг, 0.29 ммоль), К2СО3 (135 мг, 0.87 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли йодэтан (120 мг, 0.87 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до КТ и перемешивали в течение 5 дней. Через 2 дня добавляли дополнительную порцию йодэтана (24 мг, 0.15 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е!ОАс. Е!ОАс слои объединяли и промывали водным насыщ. раствором №1С1 и концентрировали. Очистка с помощью Вю1аде (8NАΡ силикагель 25 г, (Е!ОАс:Нех)) давала желаемый продукт (14 мг, 13%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1.11 (!, 3Н), 1.29 (8, 6Н), 2.52 (Ьг. 8., 2Н), 2.89 (8, 2Н), 3.99 (ф 2Н), 6.41-6.54 (т, 3Н), 6.86-6.96 (т, 2Н), 6.99 (8, 1Н), 7.12 (8, 1Н), 7.26-7.40 (т, 2Н), 8.38-8.63 (т, 2Н).
    Синтез примера 5.
    Пример 5. (1-Этил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин4-он)
    К смеси примера 2 (450 мг, 1.5 ммоль), С82СО3 (2.4 г, 7.4 ммоль) в ДМФА (25 мл) при 0°С добавляли йодэтан (692 мг, 4.4 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до КТ и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е!ОАс. Слои Е!ОАс объединяли, промывали водным насыщ. раствором №1С1 и концентрировали. Очистка с помощью Вю1аде (8NАΡ ΝΉ 28 г, (Е!ОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (192 мг, 39%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1.03-1.18 (!, 3Н), 2.90 (!, 2Н), 3.42 (!б, 2Н), 4.00 (д, 2Н), 6.42-6.56
    - 34 032530 (т, 3Н), 6.85-6.96 (т, 2Н), 7.07 (Ьг. к., 1Н), 7.11 (к, 1Н), 7.29-7.38 (т, 2Н), 8.34-8.59 (т, 2Н). Синтез примера 6. Промежуточное соединение 1-1-3
    К раствору Ы-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-2,4-диона (5 г, 23.4 ммоль) и фенилизотиоцианата (3.33 г, 24.6 ммоль) в МеСЫ (50 мл), охлажденному до -10°С, медленно по каплям добавляли ЭВЫ (5.36 г, 35.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -10°С и затем при КТ в течение 16 ч. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и промывали МеСЫ и гексаном. Твердое вещество растворяли в смеси диэтиловый эфир:МеОН (95:5) и промывали трижды с полунасыщ. ЫН4С1 (водн.), насыщ. ЫаС1 (водн.), фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали с получением желаемого продукта (1.0 г, 11%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1.42-1.54 (т, 9Н), 2.81 (ΐ, 2Н), 3.77 (ΐ, 2Н), 7.27-7.35 (т, 1Н), 7.40-7.50 (т, 2Н), 7.58 (й2 Н), 12.82 (Ьг. к., 1Н), 15.25 (Ьг. к., 1Н).
    Раствор промежуточного соединения 1-1-3 (1 г, 2.9 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина (466 мг, 4.3 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и ЕЮАс (20 мл) под аргоном нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтровали и разбавляли ДХМ:МеОН (10:1), промывали полунасыщ. ЫН4С1 (водн.) и концентрировали. Очистка с помощью Вю1аде (8ЫАР силикагель 50 г, (ЕЮАс:Нех)) давала желаемый продукт (310 мг, 25%).
    Пример 6. (трет-бутил 4-оксо-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2с] пиридин-5 -карбоксилат)
    Смесь промежуточного соединения 1-2-4 (300 мг, 0.68 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 349 мкл, 3.4 ммоль) в МеОН:ДХМ (1:2, 22.5 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. ЫаНСО3 (водн.) и экстрагировали ЕЮАс. Органические вещества промывали насыщ. ЫаНСО3 (водн.), насыщ. ЫаС1 (водн.) и концентрировали. Твердое вещество очищали с использованием Вю1аде (8ЫАР силикагель 25 г (МеОН:ДХМ)) с получением желаемого продукта (30 мг, 11%).
    '|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1.44 (к, 9Н), 2.97 (ΐ, 2Н), 3.96 (ΐ, 2Н), 6.54-6.72 (т, 3Н), 7.05 (ΐ, 2Н), 7.43 (к, 1Н), 7.47 (й2, Н), 8.41 (й, 2Н) 12.01 (к, 1Н).
    Синтез примера 7. Промежуточное соединение 1-1-4
    К смеси пиперидин-2,4-диона (3.692 г, 32.6 ммоль) и 4-фторфенил-изотиоцианата (5 г, 32.6 ммоль) в МеСЫ (20 мл) добавляли ТЭА (231 мг, 0.32 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали трижды полунасыщ. ЫаНСО3 (водн.) органические вещества пропускали через 20 г силикагелевый картридж 8ЫАР и концентрировали. Водные слои экстрагировали ДХМ:МеОН (10:1), и органические вещества пропускали через 10 г силикагелевый картридж 8ΝΆΡ, объединяли с другой порцией и концентрировали. Твердое вещество кристаллизировали из ЕЮН дважды с получением желаемого продукта (2.4 г, 28%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.61 (ΐ, 1Н), 2.77 (ΐ, 1Н), 3.22-3.31 (т, 1Н), 3.36-3.50 (т, 1Н), 6.83-7.01 (т, 1Н), 7.18-7.34 (т, 2Н), 7.37-7.51 (т, 2Н), 8.14 (Ьг. к., 1Н), 14.50 (к, 1Н).
    Промежуточное соединение 1-2-5
    Раствор промежуточного соединения 1-1-4 (0.8 г, 3.0 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина (497 мг,
    - 35 032530
    4.5 ммоль) в Е1ОАс (40 мл) нагревали с обратным холодильником с ловушкой, содержащей молекулярные сита (4 А), в течение 16 ч, давали охладиться и концентрировали. Очистка с помощью Вю1аде (8ΝΛΡ силикагель 50 г, (ДХМ:МеОН)) давала твердое вещество, которое перемешивали с изопропанолом. Твердое вещество собирали с получением желаемого продукта (470 мг, 44%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.67-2.77 (т, 2Н), 3.14 (1б, 2Н), 4.77 (62 Н), 7.15-7.27 (т, 2Н), 7.30-7.38 (т, 2Н), 7.38-7.47 (т, 2Н), 7.69 (Ьг. к., 1Н), 8.48-8.67 (т, 2Н), 13.73 (1, 1Н), 14.72 (к, 1Н).
    Пример 7. (3-[(4-Фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
    Смесь промежуточного соединения 1-2-5 (630 мг, 1.77 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 903 мкл, 8.84 ммоль) в МеОН:ДХМ (1:2, 30 мл) перемешивали при КТ в течение 60 ч и затем концентрировали. Твердое вещество очищали с использованием Вю1аде (8NΛΡ N4 55 г (МеОН:ДХМ)) с получением желаемого продукта в форме соли. Это твердое вещество растворяли в Е1ОН и перемешивали с АтЬег1ук1 в течение 16 ч, фильтровали и концентрировали. Другая очистка с помощью Вй1аде (8NΛΡ N4 28 г (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (260 мг, 46%).
    '|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.85 (1, 2Н), 3.40 (1б, 2Н), 6.55-6.66 (т, 2Н), 6.83-6.93 (т, 2Н), 7.10 (к, 1Н), 7.31-7.38 (т, 1Н), 7.40-7.45 (т, 2Н), 8.31-8.41 (т, 2Н) 11.76 (Ьг. к., 1Н).
    Синтез примера 8. Промежуточное соединение 1-2-6
    Смесь промежуточного соединения 1-1-2 (1.35 г, 5.4 ммоль) и (2-аминопиридин-4-ил)метанамина (1.339 г, 10.9 ммоль) в ОМА (15.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с использованием Вй1аде (8NΛΡ силикагель 100д (Е1ОН:ДХМ)) с получением желаемого продукта (778 мг, 40%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.68 (1, 1=6.59 Н, 2Н), 3.14 (1б, 2Н), 4.56 (б, 2Н), 5.99 (к, 2Н), 6.34 (к, 1Н), 6.42 (бб, 1Н), 7.15-7.23 (т, 1Н), 7.31-7.41 (т, 2Н), 7.41-7.47 (т, 2Н), 7.68 (Ьг. к., 1Н), 7.87 (б, 1Н), 13.64-13.80 (т, 1Н), 14.78 (к, 1Н).
    Пример 8. (2-(2-Аминопиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
    К раствору промежуточного соединения 1-2-6 (774 мг, 2.19 ммоль) в ОМА (45 мл) и ТФУ (250 мг, 2.19 ммоль) под аргоном добавляли палладий на древесном угле (10%, 2.33 г, 2.19 ммоль) и нагревали при 120°С в течение 4 ч. Добавляли ТЭА (0.5 мл), и смесь разбавляли ДХМ и фильтровали. Твердое вещество промывали ОМА и ДХМ/МеОН. Фильтрат концентрировали. Очистка с использованием Вй1аде (8NΛΡ ΝΉ 28 г (Е1ОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (230 мг, 33%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.81 (1, 2Н), 3.34-3.42 (т, 2Н), 5.63 (к, 2Н) 6.53-6.65 (т, 4Н), 6.68 (бб, 1Н), 6.97-7.08 (т, 3Н), 7.17 (к, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 11.52 (к, 1Н).
    Синтез примера 9.
    Пример 9. (1-(2-Метоксиэтил)-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
    К смеси примера 2 (100 мг, 0.33 ммоль), К2СО3 (454 мг, 3.3 ммоль) в ДМФА (6 мл) при 0°С добавляли 2-хлорэтилметиловый эфир (155 мг, 1.6 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до
    - 36 032530
    КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем нагревали при 100 °С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 2-хлорэтилметиловый эфир (78 мг, 0.8 ммоль) и К2СО3 (227 мг, 1.6 ммоль), и реакционную смесь нагревали с использованием микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться, разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Слои Е1ОАс объединяли, промывали водным насыщ. раствором ЫаС1 и концентрировали. Очистка с помощью Вю1аде (8ΝΛΡ силикагель 10 г, (Е1ОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (21 мг, 18%).
    1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.90 (1, 2Н), 3.11 (8, 3Н), 3.33-3.46 (т, 4Н), 4.15 (1, 2Н), 6.44-6.56 (т, 3Н), 6.86-6.96 (т, 2Н), 7.06 (8, 1Н), 7.10 (8, 1Н), 7.31-7.40 (т, 2Н), 8.39-8.60 (т, 2Н).
    Синтез примера 10.
    Пример 10. (2-Метил-№{4-[5-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пропанамид)
    К раствору примера 8 (37 мг, 0.12 ммоль) и пиридине (161 мкл, 1.16 ммоль) в ТГФ (3.3 мл) при КТ добавляли изопропионилхлорид (62 мг, 0.58 ммоль), и раствор перемешивали в течение 30 мин. Другую порцию изопропионилхлорида (44 мг, 0.56 ммоль) добавляли, и раствор перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь гасили путем добавления МеОН и толуола и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ТСХ (силикагель, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (3 мг, 5%).
    Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1.07 (άά, 12Н), 2.74 (т, 1Н), 2.93 (1, 2Н), 3.53 (т, 1Н), 4.07 (1, 2Н), 6.55-6.65 (т, 3Н), 6.99-7.06 (т, 2Н), 7.19 (άά, 1Н), 7.39 (8, 1Н), 8.08 (ά, 1Н), 8.26-8.32 (т, 1Н), 10.29 (8, 1Н), 12.13 (Ьг. 8., 1Н).
    Синтез примера 11.
    Пример 11. (1-Этил-3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он)
    ΗΝ
    К смеси примера 7 (260 мг, 0.8 ммоль), К2СО3 (669 мг, 4.8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли йодэтан (503 мг, 3.2 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду, и смесь экстрагировали ДХМ:МеОН (100:1). Органические слои объединяли и концентрировали. Очистка с помощью В1о1аде (8NΛР ΝΉ 28 г, (МеОН:ДХМ)) с последующим использованием В1о1аде (8NΛР силикагель 25 г, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (80 мг, 28%).
    Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ м.д. 1.11 (1, 3Н), 2.90 (1, 2Н), 3.42 (1ά, 2Н), 3.99 (ф 2Н), 6.41-6.59 (т, 2Н), 6.70-6.84 (т, 2Н), 7.00-7.16 (т, 2Н), 7.25-7.39 (т, 2Н), 8.44-8.63 (т, 2Н).
    Синтез примера 12. Промежуточное соединение 1-2-7
    ΗΝ
    Раствор промежуточного соединения 1-1-2 (500 мг, 2 ммоль) и 1-(2-метилпиридин-4-ил)метанамин (1.13 г, 9.1 ммоль) в Е1ОАс (50 мл) под аргоном нагревали с обратным холодильником в течение 5 дней. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Очистка с помощью Вю1аде (8NΛР силикагель 50 г, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (380 мг, 53%).
    Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ м.д. 2.46 (8, 3Н), 2.65-2.74 (т, 2Н), 3.13 (1ά, 2Н), 4.71 (ά, 2Н), 7.107.22 (т, 2Н), 7.31-7.39 (т, 2Н), 7.39-7.45 (т, 2Н), 7.67 (Ьг. 8., 1Н), 8.25-8.39 (т, 1Н), 8.42 (ά, 1Н), 13.75 (Ьг. 8., 1Н), 14.77 (8, 1Н).
    Пример 12. (2-(2-Метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
    ΗΝ
    - 37 032530
    Смесь промежуточного соединения 1-2-7 (375 мг, 1.06 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 543 мкл, 5.32 ммоль) в МеОН:ДХМ (1:2, 21 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс, промывали насыщ. №1НСО3 (водн.) и затем концентрировали. Твердое вещество перемешивали с Е1ОН:ДХМ и фильтровали с получением желаемого продукта (120 мг, 35%).
    Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.32 (8, 3Н), 2.85 (1, 2Н), 3.36-3.45 (т, 2Н), 6.59 (б, 2Н), 6.64 (1, 1Н), 7.05 (бб, 2Н), 7.09 (8, 1Н), 7.24 (бб, 1Н), 7.32 (8, 1Н), 7.36 (8, 1Н), 8.22 (б, 1Н), 11.71 (8, 1Н).
    Синтез примера 13.
    Пример 13. (1 -Этил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он)
    К смеси примера 12 (75 мг, 0.24 ммоль), С82СО3 (384 мг, 1.18 ммоль) в ДМФА (4 мл) при 0°С добавляли йодэтан (110 мг, 0.71 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Очистка с помощью Вю1аде (8ΝΑΡ силикагель 10 г, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (28 мг, 34%).
    Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1.02-1.15 (т, 3Н), 2.34-2.42 (т, 3Н), 2.89 (1, 2Н), 3.41 (16, 2Н), 3.90-4.10 (т, 2Н), 6.36-6.56 (т, 3Н), 6.91 (1, 2Н), 7.00-7.09 (т, 2Н), 7.13 (б, 1Н), 7.18 (8, 1Н), 8.35 (б, 1Н).
    Синтез примера 14.
    Пример 14. (№{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2 -ил}ацетамид)
    К раствору примера 8 (150 мг, 0.47 ммоль) в пиридине (10 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (44 мг, 0.56 ммоль), и раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли другую порцию ацетилхлорида (44 мг, 0.56 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли другую порцию ацетилхлорида (44 мг, 0.56 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли другую порцию ацетилхлорида (44 мг, 0.56 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли еще одну порцию ацетилхлорида (88 мг, 1.1 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ. Добавляли другую порцию ацетилхлорида (88 мг, 1.1 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли ДХМ:МеОН, промывали полунасыщ. NаНСО3 (водн.) и концентрировали. Очистка с помощью Вю1аде (8ΝΑΡ силикагель 10 г, (МеОН:ДХМ) с последующей еще одной очисткой с помощью В101аде (8ΝΑΡ ΝΉ 28 г, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (100 мг, 59%).
    Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.01-2.13 (т, 3Н) 2.78-2.88 (т, 2Н) 3.34-3.45 (т, 2Н) 6.53-6.65 (т, 3Н) 7.02 (1, 2Н) 7.06-7.15 (т, 2Н) 7.30 (8, 1Н) 8.03 (б1 Н) 8.19 (8, 1Н) 10.29 (8, 1Н) 11.75 (8, 1Н).
    Синтез примера 15.
    Пример 15. (№{4-[1-этил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2ил] пиридин-2 -ил} ацетамид)
    К смеси примера 14 (85 мг, 0.24 ммоль), С82СО3 (307 мг, 0.94 ммоль) в ДМФА (3 мл) при КТ добавляли йодэтан (55 мг, 0.35 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли другую порцию йодэтана (28 мг, 0.18 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ:МеОН (100:1). Органические слои объединяли, концентрировали и очищали с помощью Вю1аде (8ΝΑΡ ΝΉ 28 г, (МеОН:ДХМ)). Выделенное твердое вещество перемешивали в горячем Е1ОН и фильтровали с получением желаемого продукта (60 мг, 66%).
    Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1.18 (1, 3Н), 2.08 (8, 3Н), 2.90 (1, 2Н), 3.43 (1б, 2Н), 4.00 (ф 2Н) 6.44-6.56 (т, 3Н), 6.88-6.96 (т, 2Н), 7.01 (бб, 1Н), 7.05 (Ьг. 8., 1Н), 7.08 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.15 (б, 1Н), 10.45 (8, 1Н)
    Синтез примера 16. Промежуточное соединение 1-2-8
    - 38 032530
    Смесь промежуточного соединения 1-1-2 (200 мг, 0.8 ммоль) и 3-фторпиридин-4-илметанамина (203 мг, 1.6 ммоль) в ΌΜΑ (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с использованием Вю1аде (8ΝΑΡ силикагель 25 г (ЕЮН:ДХМ)) с получением желаемого продукта (124 мг, 43%).
    Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 2.74 (ΐ, 2Н), 3.12-3.19 (т, 2Н), 4.84 (4, 2Н), 7.15-7.22 (т, 1Н), 7.32-7.40 (т, 2Н), 7.40-7.48 (т, 3Н), 7.72 (Ьг. 8., 1Н), 8.47 (44, 1Н), 8.58 (4, 1Н), 13.64-13.84 (т, 1Н), 14.77 (8, 1Н).
    Пример 16. (2-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5-дигидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
    К раствору промежуточного соединения 1-2-8 (121 мг, 0.34 ммоль) в ΌΜΆ (7 мл) в запаянной трубке под аргоном добавляли ТФУ (26,1 мкл, 38.7 мг, 0.34 ммоль) с последующим добавлением 10 % Р4/С (361 мг, 0.34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться, разбавляли ДХМ и фильтровали. Катализатор промывали МеОН:ДХМ, и органические вещества концентрировали. Очистка с помощью В|о1аде (8ΝΑΡ ΝΗ 11 г, (ЕЮН:ДХМ)) с последующей препаративной ТСХ (силикагель, 20x20 см, МеОН:ДХМ 5:95) давала желаемый продукт (10 мг, 9%).
    '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 6.43 (4, 1Н), 6.54-6.63 (т, 3Н), 6.95-7.09 (т, 3Н), 7.47-7.64 (т, 2Н), 8.19-8.30 (т, 1Н), 8.55 (4, 1Н), 10.79 (4, 1Н), 11.59 (Ьг. 8., 1Н).
    Синтез примера 17. Промежуточное соединение 1-2-9
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.95 ммоль) и (3-фторпиридин-4-ил)метанамина (240 мг, 1.91 ммоль) в ΌΜΑ (2.5 мл) нагревали с использованием микроволновой печи при 130°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (126 мг, 34%).
    Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 2.79 (ΐ, 2Н), 2.94 (8, 3Н), 3.31-3.35 (т, 2Н), 4.84 (4, 2Н), 7.14-7.24 (т, 1Н), 7.33-7.40 (т, 2Н), 7.40-7.48 (т, 3Н), 8.47 (т, 1Н), 8.58 (4, 1Н), 13.59 (Ьг. 8., 1Н), 14.68 (8, 1Н).
    Пример 17. (2-(3-Фторпиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он))
    Смесь промежуточного соединения 1-2-9 (124 мг, 0.34 ммоль), пероксида водорода (34% в воде,
    60.5 мкл, 0.67 ммоль) в ΕΐΟΗ (5 мл) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (50 мг, 44%).
    Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 2.84-2.91 (т, 3Н), 2.95 (ΐ, 2Н), 3.56 (ΐ, 2Н), 6.56 (4, 2Н), 6.61 (ΐ, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 8.18 (т, 1Н), 8.48 (4, 1Н), 11.43 (8, 1Н).
    Синтез примера 18.
    Пример 18. (2-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
    К раствору промежуточного соединения 1-2-9 (121 мг, 0.34 ммоль) в ΌΜΑ (7 мл) в запаянной трубке под аргоном добавляли ТФУ (26,1 мкл, 38.7 мг, 0.34 ммоль) с последующим добавлением 10% Р4/С (361 мг, 0.34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали
    - 39 032530 охладиться, разбавляли ДХМ и фильтровали. Катализатор промывали МеОН:ДХМ, и органические вещества концентрировали. Очистка с помощью Вю1аде (8ΝΑΡ ΝΗ 11 г, (ЕЮН:ДХМ)) с последующим применением препаративной ТСХ (силикагель, 20x20 см, МеОН:ДХМ 5:95) давала желаемый продукт (16 мг, 13%).
    Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2.86 (ΐ, 2Н), 3.40 (ΐά, 2Н), 6.50-6.65 (ш, 3Н), 7.00 (ΐ, 2Н), 7.14 (Ьг. к., 1Н), 7.40 (άά, 1Н), 7.45-7.52 (ш, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 8.48 (ά, 1Н), 11.45 (Ьг. к., 1Н).
    Синтез примера 19.
    Пример 19. (1-Этил-3-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с] пиридин-2ил]пиридин-2-ил} мочевина)
    К раствору примера 8 (45 мг, 141 мкмоль) в пиридине (1 мл) добавляли этилизоцианат (30 мг, 423 мкмоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 51%).
    Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 1.07 (ΐ, 3Н), 2.83 (ΐ, 2Н), 3.09-3.22 (ш, 2Н), 3.39 (ΐά, 2Н), 5.76 (к, 1Н), 6.53-6.59 (ш, 2Н), 6.62 (ΐ, 1Н), 6.97-7.06 (ш, 3Н), 7.08 (к, 1Н), 7.27 (к, 1Н), 7.42 (к, 1Н), 7.94 (ά, 1Н), 8.10 (Ьг. к., 1Н), 9.02 (к, 1Н), 11.69 (Ьг. к., 1Н).
    Синтез примера 20. Промежуточное соединение 1-1-5
    К охлажденной льдом смеси №метил-пиперидин-2,4-дионе (1.408 мг, 11.1 ммоль) и фенилизотиоцианате (1.497 г, 11.1 ммоль) в МеСN (15 мл) добавляли медленно по каплям ΌΒυ (2.697 г, 17.7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, содержащую концентрированный НС1 (2.6 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали насыщ. №С1, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Очистка с использованием В1о!аде (δΝΑΡ силикагель 340 г (ЕЮАс:гексан)) давала желаемый продукт (1.68 г, 55%).
    Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 2.82 (ΐ, 2Н), 2.96 (к, 3Н), 3.47 (ΐ, 2Н), 7.22-7.35 (ш, 1Н), 7.36-7.51
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (860 мг, 3.3 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина (709 мг, 6.6 ммоль) в Е!ОН (25 мл) и ЕЮАс (25 мл) нагревали с обратным холодильником с ловушкой, содержащей молекулярные сита (4 А), в течение 16 ч. Смеси давали охладиться, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: \Уа1егк XΒ^^άде С18 5мк 100x30 мм; растворитель А: вода+0.2 об.% гидроксида аммония (32%), растворитель В: ацетонитрил; градиент: 0,00-0,50 мин 20% В (25-70 мл/мин), 0,51-5,50 мин 20-80% В; поток: 70 мл/мин) с получением желаемого продукта (322 мг, 28%).
    Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 2.75 (ΐ, 2Н), 2.93 (к, 3Н), 3.32-3.37 (ш, 2Н), 4.77 (ά, 2Н), 7.16-7.22 (ш, 1Н), 7.32-7.39 (ш, 4Н), 7.41-7.47 (ш, 2Н), 8.50-8.64 (ш, 2Н), 13.66 (Ьг. к., 1Н),14.68 (к, 1Н).
    Пример 20. (5-Метил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
    Смесь промежуточного соединения 1-2-10 (17 мг, 48 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 9 мкл, 96 мкмоль) в Е!ОН (1 мл) нагревали в запаянной трубке при 80°С в течение 1 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (9 мг, 58%).
    Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 2.87 (к, 3Н), 2.95 (ΐ, 2Н), 3.55 (ΐ, 2Н), 6.54-6.68 (ш, 3Н), 7.05 (άά, 2Н), 7.38-7.46 (ш, 3Н), 8.33-8.41 (ш, 2Н), 11.76 (Ьг. к., 1Н).
    - 40 032530
    Синтез примера 21. Промежуточное соединение 1-2-11
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (860 мг, 3.3 ммоль) и 4-(аминометил)пиридин-2-амина (807 мг, 6.6 ммоль) в ЕЮН (25 мл) и ЕЮАс (25 мл) нагревали с обратным холодильником с ловушкой, содержащей молекулярные сита (4 А), в течение 16 ч. Смеси давали охладиться, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: \Уа1сг8 ΧΒπάβο С18 5 мк 100x30 мм; растворитель А: вода+0.2 об.%. Аммоний гидроксид (32%), растворитель В: ацетонитрил; градиент: 0,00-0,50 мин 27% В (25-70 мл/мин), 0,51-5,50 мин 27-77% В; поток: 70 мл/мин) с получением желаемого продукта (230 мг, 19%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2.74 (ΐ, 2Н), 2.94 (8, 3Н), 3.27-3.38 (т, 2Н), 4.56 (ά, 2Н), 5.98 (8, 2Н), 6.34 (8, 1Н), 6.41 (άά, 1Н), 7.15-7.22 (т, 1Н), 7.32-7.39 (т, 2Н), 7.41-7.46 (т, 2Н), 7.87 (ά, 1Н), 13.63 (Ьг. 8., 1Н), 14.69 (8, 1Н).
    Пример 21. (2-(2-Аминопиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он)
    Смесь промежуточного соединения 1-2-11 (11 мг, 30 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 5 мкл, 60 мкмоль) в ЕЮН (1 мл) нагревали в запаянной трубке при 80°С в течение 1 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (5 мг, 51%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ м.д. 2.85 (8, 3Н), 2.90 (ΐ, 2Н), 3.53 (ΐ, 2Н), 5.64 (8, 2Н), 6.53-6.59 (т, 3Н), 6.62 (ΐ, 1Н), 6.68 (άά, 1Н), 7.02 (άά, 2Н), 7.22 (8, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 11.51 (8, 1Н).
    Синтез примера 22. 2-(3-Метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-12
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.95 ммоль) и 1-(3-метоксипиридин-4ил)метанамина (263 мг, 1.9 ммоль) в БМА (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С с использованием микроволновой печи в течение 30 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (135 мг, 37%).
    '|| ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6), δ [м.д.]=2.53-2.58 (2Н), 2.79 (2Н), 2.94 (3Н), 3.31-3.36 (8Н), 3.94 (3Н), 4.65 (2Н), 7.16-7.22 (1Н), 7.28-7.46 (5Н), 8.25 (1Н), 8.39 (1Н), 13.58 (1Н), 14.68 (1Н).
    Пример 22. 2-(3-Метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он сы3
    Смесь промежуточного соединения 1-2-12 (133 мг, 348 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 63мкл, 695 мкмоль) в МеОН (10 мл) нагревали при 90°С в течение 1 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: \Уа1сг8 ΧΒπάβο С18 15 мк 100x30 мм; растворитель А: вода+0.2 об.%. Аммоний гидроксид (32%), растворитель В: ацетонитрил; градиент: 0,00-0,50 мин 26% В (25-70 мл/мин), 0,51-5,50 мин 26-40% В; поток: 70 мл/мин) давала желаемый продукт (27.5 мг, 23%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6), сдвиг [м.д.]=2.88 (3Н), 2.96 (2Н), 3.55 (2Н), 3.93-3.97 (3Н), 6.52-6.63 (3Н), 7.00 (2Н), 7.35 (1Н), 7.48 (1Н), 7.95 (1Н), 8.33 (1Н), 11.12 (1Н).
    Пример 23. №{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2ил] пиридин-2 -ил} ацетамид
    - 41 032530
    К раствору примера 21 (50 мг, 150 мкмоль) в пиридине (2 мл) добавляли ацетилхлорид (23.5 мг, 300 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (15 мг, 25%).
    ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6), сдвиг [м.д.]=2.04-2.10 (3Н), 2.84-2.96 (6Н), 3.55 (2Н), 6.55-6.70 (4Н), 7.02 (2Н), 7.13 (1Н), 7.34 (1Н), 8.04 (1Н), 8.20 (1Н), 10.29 (1Н), 11.74 (1Н).
    Пример 24. Х-{4-[5-Метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид
    К раствору примера 21 (50 мг, 150 мкмоль) в пиридине (2 мл) добавляли циклопропаноилхлорид (31.4 мг, 300 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (15 мг, 25%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6), сдвиг [м.д.]= 0.80 (4Н), 1.99 (1Н), 2.84-2.95 (5Н), 3.54 (2Н), 6.54-6.65 (3Н), 7.02 (2Н), 7.12 (1Н), 7.34 (1Н), 8.04 (1Н), 8.20 (1Н), 10.61 (1Н), 11.72 (1Н).
    Пример 25. рел-(1В,2В)-2-фтор-Ы-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид
    К раствору цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (20.3 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляли НАТи (74 мг, 195 мкмоль) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (25.2 мг, 195 мкмоль) и перемешивали при КТ в течение 10 мин. К этому раствору добавляли раствор примера 21 (50 мг, 150 мкмоль) в ДМФА (1.5 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли раствор цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (20.3 мг, 195 мкмоль), НАТИ (74 мг, 195 мкмоль) и Э1РЕА (25.2 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0.5 мл) и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (22 мг, 31%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6), сдвиг [м.д.]=1.07-1.28 (1Н), 1.57-1.70 (1Н), 2.16-2.23 (1Н), 2.52-2.55 (1Н), 2.85-2.98 (5Н), 3.54 (2Н), 4.74-5.14 (1Н), 4.85 (1Н), 5.01 (1Н), 6.55-6.65 (3Н), 7.03 (2Н), 7.13 (1Н), 7.30-7.39 (1Н), 8.05 (1Н), 8.24 (1Н), 10.69 (1Н), 11.79 (1Н).
    Синтез примера 26. 2-[3-(2-Гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.95 ммоль) и 2-{[4-(аминометил)пиридин-3ил]окси}этанола (192 мг, 1.14 ммоль) в ОМА (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С с использованием микроволновой печи в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (73 мг, 17%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6), сдвиг [м.д.]= 2.75-2.84 (2Н), 2.89-2.99 (3Н), 3.27-3.33 (2Н), 3.72-3.80 (2Н), 4.18 (2Н), 4.69 (2Н), 4.92 (1Н), 7.17-7.45 (7Н), 8.23 (1Н), 8.38 (1Н), 13.60 (1Н), 14.69 (1Н).
    Пример 26. 2-[3-(2-Гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    - 42 032530
    Смесь промежуточного соединения 1-2-13 (70 мг, 170 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
    30.6 мкл, 339 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле давала желаемый продукт (7 мг, 10%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=2.82-2.97 (5Н), 3.38-3.45 (2Н), 3.51-3.61 (2Н), 3.87 (2Н), 4.21-4.33 (2Н), 5.57-5.61 (1Н), 6.54-6.64 (3Н), 6.97-7.08 (2Н), 7.23-7.43 (2Н), 7.45-7.58 (1Н), 7.96 (1Н), 8.40 (1Н), 11.33 (1Н).
    Синтез примера 27. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-14 мг, 0.468 ммоль) и 1-[3Раствор промежуточного (циклопропилметокси)пиридин-4-ил]метанамина (100 мг, 0.561 ммоль) в ОМА (2 мл) нагревали в запа янной трубке при 130°С с использованием микроволновой печи в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (31 мг, 15%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=0.34-0.42 (2Н), 0.52-0.61 (2Н), 1.23-1.33 (1Н), 2.83 (2Н), 2.94 (3Н), 3.29-3.32 (2Н), 4.02 (2Н), 4.67 (2Н), 7.07-7.22 (1Н), 7.26-7.49 (5Н), 8.22 (1Н), 8.35 (1Н), 13.57 (1Н), 14.68 (1Н).
    Пример 27. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-14 (29 мг, 69 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 12.4 мкл, 137 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (9 мг, 30%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=0.27-0.44 (2Н), 0.51-0.63 (2Н), 1.28-1.39 (1Н), 2.87-3.00 (5Н), 3.50-3.61 (2Н), 3.87-4.04 (2Н), 6.52-6.61 (3Н), 6.98 (2Н), 7.22-7.38 (1Н), 7.38-7.54 (1Н), 7.98 (1Н), 8.31 (1Н), 11.01 (1Н).
    Синтез примера 28. 5-Метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-15
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.952 ммоль) и 1-[3-(пропилокси)пиридин-4ил]метанамина (190 мг, 1.14 ммоль) в ОМА (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (58 мг, 13%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=1.01 (3Н), 1.79 (2Н), 2.75-2.85 (2Н), 2.94 (3Н), 3.30-3.33 (2Н), 4.12 (2Н), 4.65 (2Н), 7.05-7.21 (1Н), 7.24-7.49 (5Н), 8.22 (1Н), 8.37 (1Н), 13.57 (1Н), 14.68 (1Н).
    Пример 28. 5-Метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    - 43 032530
  2. 2 нм-СЭ
    О сн3
    Смесь промежуточного соединения 1-2-15 (56 мг, 136 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
    24.6 мкл, 273 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (14 мг, 26%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=0.96 (4Н), 1.81 (2Н), 2.86-3.05 (5Н), 3.48-3.62 (2Н), 3.974.13 (2Н), 6.50-6.60 (3Н), 6.97 (2Н), 7.30 (1Н), 7.41-7.49 (1Н), 7.98 (1Н), 8.32 (1Н), 10.99 (1Н).
    Синтез примера 29. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-16
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.952 ммоль) и 1-[3-(2,2дифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (215 мг, 1.14 ммоль) в ОМА (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (69 мг, 16%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.78 (2Н), 2.94 (3Н), 3.25-3.31 (2Н), 4.55 (2Н), 4.69 (2Н), 6.44 (1Н), 7.07-7.22 (1Н), 7.26-7.50 (5Н), 7.28 (1Н), 8.30 (1Н), 8.46 (1Н), 13.58 (1Н), 14.69 (1Н).
    Пример 29. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Е
    Смесь промежуточного соединения 1-2-16 (68 мг, 157 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 28.3 мкл, 314 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (21 мг, 30%).
    1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.52-2.55 (2Н), 2.86-3.00 (5Н), 3.57 (2Н), 4.33-4.47 (2Н), 6.45 (1Н), 6.41-6.61 (4Н), 6.97 (2Н), 7.44-7.55 (1Н), 8.06 (1Н), 8.37 (1Н), 11.03 (1Н).
    Синтез примера 30. 5-Метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с] пиридин-4-он
    Промежуточное соединение 1-2-17
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.952 ммоль) и 1-[3-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (236 мг, 1.14 ммоль) в ОМА (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (76 мг, 17%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.77 (2Н), 2.94 (3Н), 3.29-3.33 (2Н), 4.70 (2Н), 5.00 (2Н), 7.17-7.22 (1Н), 7.33-7.46 (5Н), 8.34 (1Н), 8.50 (1Н), 13.57 (1Н), 14.68 (1Н).
    Пример 30. 5-Метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    - 44 032530
    Смесь промежуточного соединения 1-2-17 (75 мг, 166 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 30 мкл, 333 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (24 мг, 33%).
    Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.88 (3Н) 2.93 (2Н), 3.56 (2Н), 4.84 (2Н), 6.49-6.60 (3Н), 6.96 (2Н), 7.24-7.51 (3Н), 8.10 (1Н), 8.44 (1Н), 11.06 (1Н).
    Синтез примера 31. 2-[3-(2-Метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-18
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (864 мг, 3.29 ммоль) и 1-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4ил]метанамина (500 мг, 2.74 ммоль) в ОМА (10 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН) с получением желаемого продукта (507 мг, 43%).
    1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.75-2.84 (2Н), 2.90-2.97 (3Н), 3.32-3.34 (5Н), 3.69-3.74 (2Н), 4.26-4.32 (2Н), 4.65 (2Н), 7.13-7.22 (1Н), 7.30-7.46 (5Н), 8.18-8.26 (1Н), 8.37-8.43 (1Н), 13.58 (1Н), 14.68 (1Н).
    Пример 31. 2-[3-(2-Метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-18 (507 мг, 1.19 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 214.3 мкл, 2.38 ммоль) в МеОН (9 мл) нагревали при 90°С в течение 3 ч. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН), и кристаллизация из МеОН давали желаемый продукт (70 мг, 15%).
    Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.86-2.96 (5Н), 3.39-3.42 (3Н), 3.56 (2Н), 3.79 (2Н), 4.304.35 (2Н), 6.54-6.63 (3Н), 7.00 (2Н), 7.33 (1Н), 7.49 (1Н), 7.97 (1Н), 8.38 (1Н), 10.94 (1Н).
    Синтез примера 32. 2-[3-(Бензилокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и 1-[3-(бензилокси)пиридин-4ил]метанамина (204 мг, 0.953 ммоль) в ОМА (1 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (116 мг, 25%).
    1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.67-2.77 (2Н), 2.88-2.95 (3Н), 3.27 (2Н), 4.72 (2Н), 5.32 (2Н), 7.19 (1Н), 7.30-7.45 (8Н), 7.52 (2Н), 8.24 (1Н), 8.44 (1Н), 13.58 (1Н), 14.70 (1Н).
    Пример 32. 2-[3 -(Бензилокси)пиридин-4-ил] -5 -метил-3 -(фениламино)-1,5,6,7 -тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    - 45 032530
    Смесь промежуточного соединения 1-2-19 (116 мг, 0.253 ммоль), пероксида водорода (34% в воде,
    45.6 мкл, 0.51 ммоль) в МеОН (4 мл) нагревали при 90°С в течение 3 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (24 мг, 21%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.88 (3Н), 2.95 (2Н), 3.37-3.59 (2Н), 5.36 (2Н), 6.50 (2Н), 6.58 (1Н), 6.96 (2Н), 7.30-7.49 (8Н), 7.94 (1Н), 8.31 (1Н), 11.17 (1Н).
    Синтез примера 33. 5-Метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с] пиридин-4-он
    Промежуточное соединение 1-2-20
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и 1-[3-(3,3,3трифторпропокси)пиридин-4-ил]метанамина (210 мг, 0.953 ммоль) в ОМА (1 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (111 мг, 24%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.74-2.95 (7Н), 3.31-3.35 (2Н), 4.42 (2Н), 4.63 (2Н), 7.19 (1Н), 7.31-7.45 (5Н), 8.27 (1Н), 8.44 (1Н), 13.57 (1Н), 14.68 (1Н).
    Пример 33. 5-Метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-20 (111 мг, 0.239ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 43.1 мкл, 0.48 ммоль) в МеОН (4 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (32 мг, 30%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.86-3.00 (7Н), 3.56 (2Н), 4.31 (2Н), 6.51-6.61 (3Н), 6.97 (2Н), 7.33 (1Н), 7.51 (1Н), 8.02 (1Н), 8.36 (1Н), 10.93 (1Н).
    Синтез примера 34. 5-Метил-3-(фениламино)-2-{3-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]пиридин-4ил}-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-21
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и [3-(тетрагидрофуран-3илметокси)-4-пиридил]метанамина (198 мг, 0.953 ммоль) в ОМА (3.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (40 мг, 9%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=1.67-1.75 (1Н), 1.99-2.08 (1Н), 2.66-2.82 (3Н), 2.89-2.95 (3Н), 3.31-3.38 (2Н), 3.58-3.69 (2Н), 3.74-3.84 (2Н), 4.05-4.17 (2Н), 4.65 (2Н), 7.19 (1Н), 7.29-7.44 (5Н), 8.24 (1Н), 8.39 (1Н), 13.55 (1Н), 14.68 (1Н).
    Пример 34. 5-Метил-3-(фениламино)-2-{3-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]пиридин-4-ил}1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    - 46 032530
    Смесь промежуточного соединения 1-2-21 (40 мг, 88 мкмоль), пероксид водорода (34% в воде, 65 мкл, 160 мкмоль) в МеОН (0.65 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (10 мг, 27%).
    'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=1.74 (1Н), 2.07 (1Н), 2.71-2.82 (1Н), 2.85-2.95 (4Н), 3.513.77 (5Н), 3.87 (1Н), 4.03-4.21 (2Н), 6.51-6.62 (3Н), 6.99 (2Н), 7.36 (1Н), 7.46 (1Н), 7.97 (1Н), 8.33 (1Н), 11.03 (1Н).
    Синтез примера 35. 2-[3-(3,3-Диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-22
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и 1-[3-(3,3-диметилбутокси)пиридин-4-ил]метанамина (198 мг, 0.953 ммоль) в ΌΜΆ (3.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (45 мг, 11%).
    'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=0.96-1.05 (9Н), 1.74 (2Н), 2.78 (2Н), 2.94 (3Н), 3.31-3.35 (2Н), 4.21 (2Н), 4.62 (2Н), 7.19 (1Н), 7.29-7.45 (5Н), 8.22 (1Н), 8.42 (1Н), 13.54 (1Н), 14.68 (1Н).
    Пример 35. 2-[3-(3,3-Диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-22 (43 мг, 95 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 70 мкл, 172 мкмоль) в МеОН (0.7 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (20 мг, 50%).
    'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=0.84-1.03 (9Н), 1.74 (2Н), 2.85-2.94 (5Н), 3.54 (2Н), 4.12 (2Н), 6.48-6.58 (3Н), 6.89-7.01 (2Н), 7.29 (1Н), 7.44 (1Н), 7.97 (1Н), 8.33 (1Н), 10.99 (1Н).
    Синтез примера 36. 2-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    Промежуточное соединение 1-2-23
    Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и 1-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил)метанамина (141 мг, 0.953 ммоль) в ΌΜΆ (1.1 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (22 мг, 5%).
    'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.85-2.96 (5Н), 3.29-3.32 (2Н), 5.08 (2Н), 7.16-7.24 (2Н),
    7.33-7.46 (4Н), 8.37 (1Н), 8.48 (1Н), 13.15 (1Н), 13.73 (1Н), 14.70 (1Н).
    Пример 36. 2-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    - 47 032530
    Смесь промежуточного соединения 1-2-23 (18 мг, 46 мкмоль), мочевины-пероксида водорода (6.4 мг, 69 мкмоль) в МеОН (1.8 мл) нагревали при 50°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) давала желаемый продукт (2.5 мг, 15%).
    'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=2.89 (3Н), 2.99-3.12 (2Н), 3.58 (2Н), 6.59-6.71 (3Н), 6.997.15 (3Н), 7.98 (1Н), 8.09 (1Н), 8.54 (1Н), 11.84 (1Н), 13.27 (1Н).
    Синтез примера 37. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он.
    К смеси №трет-бутоксикарбонил-2,4-пиперидиндиона (7.48 г, 35.1 ммоль) и 3,4дифторфенилизотиоцианата (6.19 г, 35.1 ммоль) в МеСN (35 мл), охлажденной до 0°С под аргоном, добавляли медленно по каплям Бви (6.67 г, 43.8 ммоль), твердое образовавшееся вещество и дополнительно добавленный МеСN (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, содержащую концентрированный НСЬ (5 мл). Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, сушили в вакууме с получением желаемого продукта (11.36 г, 84%).
    '|| ЯМР (400 МГц, СБС13-б6) δ м.д. 1.56 (9 Н), 2.80-2.84 (2 Н), 3.83-3.87 (2Н), 7.11-7.14 (1Н), 7.147.26 (1Н), 7.37-7.42 (1Н), 13.61 (1Н).
    Промежуточное соединение 1-1-7
    К раствору промежуточного соединения 1-1-6 (11.35 г, 29.5 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляли ТФУ (13.6 мл, 177 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток кристаллизировали из Е!ОАс с получением желаемого продукта (7.48 г, 89%).
    1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.62-2.77 (2Н), 3.27-3.43 (2Н), 7.22 (1Н), 7.44-7.64 (2Н), 9.15 (0.5Н), 9.34 (0.5Н), 14.26 (0.5Н), 14.61 (0.5Н), 16.36 (1Н).
    Промежуточное соединение 1-2-24 мг, 0.879 ммоль) и 1-[3Раствор промежуточного (циклопропилметокси)пиридин-4-ил]метанамина (188 мг, 1.06 ммоль) в БМА (2.6 мл) нагревали в запа янной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (70 мг, 18%).
    'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=0.31-0.42 (2Н), 0.52-0.62 (2Н), 1.22-1.32 (1Н), 2.78 (2Н),
  3. 3.12-3.31 (2Н), 4.02 (2Н), 4.67 (2Н), 7.14 (1Н), 7.30 (1Н), 7.41 (1Н), 7.64-7.77 (2Н), 8.21 (1Н), 8.34 (1Н),
    13.61 (1Н), 14.88 (1Н).
    Пример 37. 2-[3 -(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил] -3-[(3,4-дифторфенил)амино] -1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-24 (130 мг, 292 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
    - 48 032530
    52.7 мкл, 585 мкмоль) в МеОН (9.9 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (40 мг, 33%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=0.25-0.40 (2Н), 0.48-0.61 (2Н), 1.22-1.33 (1Н), 2.84 (2Н),
    3.36-3.44 (2Н), 3.96 (2Н), 6.32-6.45 (2Н), 6.98-7.10 (2Н), 7.29 (1Н), 7.48 (1Н), 8.05 (1Н), 8.33 (1Н), 11.16 (1Н).
    Синтез примера 38. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-25
    Раствор промежуточного соединения 1-1-7 (250 мг, 0.879 ммоль) и 1-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]метанамина (201 мг, 1.13 ммоль) в ОМА (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (50 мг, 12%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=0.30-0.42 (2Н), 0.51-0.62 (2Н), 1.22-1.32 (1Н), 2.77 (2Н),
    3.12-3.31 (2Н), 3.96-4.08 (2Н), 4.66 (2Н), 7.19 (2Н), 7.28-7.42 (3Н), 7.69 (1Н), 8.11-8.35 (2Н), 13.64 (1Н), 14.70 (1Н).
    Пример 38. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-25 (60 мг, 141 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
    25.4 мкл, 281 мкмоль) в МеОН (4.8 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 54%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=0.29-0.42 (3Н), 0.51-0.61 (3Н), 1.22-1.38 (1Н), 2.84 (2Н), 3.36-3.43 (2Н), 3.94-4.01 (3Н), 6.51-6.57 (2Н), 6.82 (2Н), 7.07 (1Н), 7.28 (1Н), 7.33 (1Н), 7.99 (1Н), 8.31 (1Н), 11.04 (1Н).
    Синтез примера 39. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    К смеси Ы-трет-бутоксикарбонил-2,4-пиперидиндиона (7 г, 32.8 ммоль) и 3-фторфенилизотиоцианата (5.03 г, 32.8 ммоль) в МеСЫ (37 мл), охлажденной до 0°С под аргоном, добавляли медленно по каплям ЭВЫ (6.31 г, 41.5 ммоль) и затем перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, содержащую концентрированный НСЬ (5 мл). Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, сушили в вакууме с получением желаемого продукта (11.99 г, 99%).
    Промежуточное соединение 1-1-9
    К раствору промежуточного соединения 1-1-8 (11.9 г, 32.5 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли ТФУ (20 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток кристаллизировали из Е(ОАс с получением желаемого продукта (5.1 г, 59%).
    '|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 2.81-2.84 (2 Н), 3.43-3.48 (2Н), 5.67 (1Н), 6.98-7.01 (1Н), 7.32-7.40 (2Н), 14.10 (1Н).
    Промежуточное соединение 1-2-26
    - 49 032530 мг, 0.939 ммоль) и 1-[3Раствор промежуточного (циклопропилметокси)пиридин-4-ил]метанамина (201 мг, 1.13 ммоль) в ОМА (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (60 мг, 15%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=0.31-0.43 (2Н), 0.52-0.61 (2Н), 1.22-1.33 (1Н), 2.78 (2Н),
    3.12-3.31 (2Н), 4.02 (2Н), 4.68 (2Н), 7.02 (1Н), 7.16 (1Н), 7.29-7.42 (2Н), 7.53 (1Н), 7.74 (1Н), 8.22 (1Н), 8.35 (1Н), 13.64 (1Н), 14.97 (1Н).
    Пример 39. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-26 (100 мг, 234 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 42.3 мкл, 469 мкмоль) в МеОН (8 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 33%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=0.28-0.39 (2Н), 0.50-0.60 (2Н), 1.22-1.34 (1Н), 2.84 (2Н), 3.35-3.44 (2Н), 3.93-4.01 (2Н), 6.21 (1Н), 6.30 (1Н), 6.40 (1Н), 6.95-7.09 (2Н), 7.31 (1Н), 7.55 (1Н), 8.04 (1Н), 8.33 (1Н), 11.15 (1Н).
    Пример 40. (18,28)-2-фторШ-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид
    К раствору (18,28)-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (71.8 мг, 690 мкмоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляли НАТИ (262 мг, 690 мкмоль) с последующим добавлением ОГРЕА (167 мг, 1.29 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 10 мин. К этому раствору добавляли раствор примера 21 (100 мг, 300 мкмоль) в ДМФА (1.5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) и хроматографии на силикагеле (МеОН:ДХМ+0.1% ΝΉ3) с получением желаемого продукта (45 мг, 34%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), сдвиг [м.д.]=1.10-1.29 (1Н), 1.57-1.69 (1Н), 2.15-2.23 (1Н), 2.52-2.54 (1Н), 2.84-2.95 (5Н), 3.54 (2Н), 4.73-5.17 (1Н), 4.84 (1Н), 5.00 (1Н), 6.55-6.64 (3Н), 7.02 (2Н), 7.13 (1Н), 7.35 (1Н), 8.04 (1Н), 8.23 (1Н), 10.68 (1Н), 11.78 (1Н).
    Синтез примера 41. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-27 мг, 0.939 ммоль) и 1-[3-(2,2дифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (201 мг, 1.13 ммоль) в ОМА (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ос- 50 032530 новной метод) с получением желаемого продукта (100 мг, 24%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6), сдвиг [м.д.]=2.53-2.76 (1Н), 2.69-2.80 (1Н), 3.11-3.31 (2Н), 4.46-4.63 (2Н), 4.69 (2Н), 6.43 (1Н), 7.02 (1Н), 7.16 (1Н), 7.30-7.42 (2Н), 7.54 (1Н), 7.76 (1Н), 8.30 (1Н), 8.46 (1Н),
    13.65 (1Н), 14.97 (1Н).
    Пример 41. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-27 (120 мг, 275 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
    49.6 мкл, 550 мкмоль) в МеОН (9.3 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 27%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6), сдвиг [м.д.]=2.84 (2Н), 3.35-3.43 (2Н), 4.39 (2Н), 6.19-6.42 (3Н), 6.41 (1Н), 6.94-7.01 (1Н), 7.07 (1Н), 7.33 (1Н), 7.60 (1Н), 8.12 (1Н), 8.39 (1Н), 11.18 (1Н).
    Синтез примера 42. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-28 мг,
    0.939 ммоль) и 1-[3-(2,2дифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (212 мг, 1.13 ммоль) в ОМА (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (100 мг, 22%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6), сдвиг [м.д.]=2.64-2.78 (2Н), 3.10-3.31 (2Н), 4.46-4.62 (2Н), 4.68 (2Н), 6.43 (1Н), 7.19 (2Н), 7.32 (1Н), 7.37-7.43 (2Н), 7.71 (1Н), 8.30 (1Н), 8.46 (1Н), 13.65 (1Н), 14.71 (1Н).
    Пример 42. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло[3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-28 (110 мг, 252 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
    45.4 мкл, 504 мкмоль) в МеОН (8.6 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (40 мг, 39%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6), сдвиг [м.д.]=2.84 (2Н), 3.35-3.43 (2Н), 4.40 (2Н), 6.46 (1Н), 6.44-6.60 (2Н), 6.80 (2Н), 7.00-7.19 (1Н), 7.30 (1Н), 7.38 (1Н), 8.07 (1Н), 8.37 (1Н), 11.06 (1Н).
    Синтез примера 43. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-29 мг, 0.879 ммоль) и 1-[3-(2,2дифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (199 мг, 1.06 ммоль) в ОМА (2.6 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ос
    - 51 032530 новной метод) с получением желаемого продукта (90 мг, 18%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=2.66-2.77 (2Н), 3.11-3.31 (2Н), 4.55 (2Н), 4.69 (2Н), 6.43 (1Н), 7.11-7.18 (1Н), 7.32 (1Н), 7.42 (1Н), 7.67 (1Н), 7.76 (1Н), 8.30 (1Н), 8.46 (1Н), 13.62 (1Н), 14.88 (1Н).
    Пример 43. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-29 (140 мг, 308 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
    55.5 мкл, 616 мкмоль) в МеОН (10.5 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 23%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=2.82-2.88 (2Н), 3.36-3.44 (2Н), 4.41 (2Н), 6.29-6.45 (3Н), 6.97-7.10 (2Н), 7.32 (1Н), 7.52 (1Н), 8.13 (1Н), 8.40 (1Н), 11.19 (1Н).
    Синтез примера 44. 2-{3-[2-(Диметиламино)этокси]пиридин-4-ил}-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-30
    Раствор промежуточного соединения 1-1-4 (250 мг, 0.939 ммоль) и 2-{[4-(аминометил)пиридин-3ил]окси}ШЦ-диметилэтанамина (220 мг, 1.13 ммоль) в ОМА (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (60 мг, 14%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=2.22 (6Н), 2.64-2.77 (4Н), 3.10-3.29 (2Н), 4.23 (2Н), 4.64 (2Н), 7.14-7.24 (2Н), 7.29 (1Н), 7.40 (2Н), 7.69 (1Н), 8.22 (1Н), 8.40 (1Н), 13.62 (1Н), 14.70 (1Н).
    Пример 44. 2-{3-[2-(Диметиламино)этокси]пиридин-4-ил}-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-30 (110 мг, 248 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
    44.7 мкл, 496 мкмоль) в МеОН (8.4 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (4 мг, 4%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=2.32 (6Н), 2.73 (2Н), 2.85 (2Н) 3.32-3.34 (2Н), 4.39 (2Н), 6.59 (2Н), 6.78-6.94 (2Н), 7.02-7.20 (2Н), 7.33-7.37 (1Н), 7.45 (1Н), 7.94 (1Н), 8.41 (1Н), 12.18 (1Н).
    Синтез примера 45. 3-[(3,4-Дифторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с] пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-31
    Раствор промежуточного соединения 1-1-7 (250 мг, 0.879 ммоль) и 1-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин- 52 032530
  4. 4-ил]метанамина (192 мг, 1.06 ммоль) в ОМА (2.6 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (90 мг, 23%).
    Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6), сдвиг [м.д.]=2.76 (2Н), 3.14 (2Н), 3.31 (3Н), 3.71 (2Н), 4.30 (2Н), 4.66 (2Н), 7.12-7.17 (1Н), 7.30 (1Н), 7.41 (1Н), 7.64-7.77 (2Н), 8.24 (1Н), 8.40 (1Н), 13.61 (1Н), 14.88 (1Н).
    Пример 45. 3-[(3,4-Дифторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]- 1,5,6,7-тетрагидро4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-31 (120 мг, 268 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 44.2 мкл, 535 мкмоль) в МеОН (9.1 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 27%).
    Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6), сдвиг [м.д.]=2.84 (2Н), 3.35-3.43 (5Н), 3.72-3.78 (2Н), 4.27-4.35 (2Н), 6.31-6.38 (1Н), 6.42-6.48 (1Н), 6.99-7.13 (2Н), 7.34 (1Н), 7.51 (1Н), 8.06 (1Н), 8.40 (1Н), 11.08 (1Н).
    Синтез примера 46. 3-[(4-Фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-32
    Раствор промежуточного соединения 1-1-4 (250 мг, 0.939 ммоль) и 1-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин4-ил]метанамина (205 мг, 1.13 ммоль) в ОМА (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (80 мг, 20%).
    Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,). сдвиг [м.д.]=2.66-2.77 (2Н), 3.14 (2Н), 3.32 (3Н), 3.68-3.73 (2Н), 4.274.32 (2Н), 4.65 (2Н), 7.19 (2Н), 7.30 (1Н), 7.37-7.43 (2Н), 7.69 (1Н), 8.23 (1Н), 8.39 (1Н), 13.64 (1Н), 14.70 (1Н).
    Пример 46. 3-[(4-Фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-32 (120 мг, 279 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 50.2 мкл, 557 мкмоль) в МеОН (9.4 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 27%).
    Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6), сдвиг [м.д.]=2.84 (2Н), 3.36-3.45 (5Н), 3.73-3.82 (2Н), 4.26-4.36 (2Н), 6.54-6.56 (1Н), 6.58 (1Н), 6.84 (2Н), 7.11 (1Н), 7.31 (1Н), 7.36-7.45 (1Н), 8.00 (1Н), 8.38 (1Н), 10.97 (1Н).
    Синтез примера 47. 3-[(3-Фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с] пиридин-4-он.
    Промежуточное соединение 1-2-33
    - 53 032530
    Раствор промежуточного соединения 1-1-9 (250 мг, 0.939 ммоль) и 1-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин4-ил]метанамина (205 мг, 1.13 ммоль) в ΌΜΑ (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (80 мг, 20%).
    !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=2.76 (2Н), 3.14 (2Н), 3.32 (3Н), 3.69-3.73 (2Н), 4.28-4.32 (2Н), 4.66 (2Н), 7.02 (1Н), 7.16 (1Н), 7.29-7.42 (2Н), 7.54 (1Н), 7.74 (1Н), 8.24 (1Н), 8.40 (1Н), 13.64 (1Н), 14.97 (1Н).
    Пример 47. 3-[(3-Фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]- 1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло [3,2-с]пиридин-4-он
    Смесь промежуточного соединения 1-2-33 (140 мг, 325 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
    58.6 мкл, 650 мкмоль) в МеОН (11 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) и хроматографии на силикагеле получали желаемый продукт (20 мг, 16%).
    ' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), сдвиг [м.д.]=2.85 (2Н), 3.36-3.43 (5Н), 3.74-3.78 (2Н), 4.31 (2Н), 6.24 (1Н), 6.30-6.42 (2Н), 6.97-7.09 (2Н), 7.36 (1Н), 7.59 (1Н), 8.04 (1Н), 8.40 (1Н), 11.08 (1Н).
    Биологические исследования.
    Следующие анализы могут использоваться для иллюстрации коммерческой ценности соединений в соответствии с настоящим изобретением.
    Примеры тестировали в выбранных биологических анализах один или несколько раз. Когда тестирование осуществляли более одного раза, данные сообщаются либо в виде средних значений, либо в виде медианных значений, где среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, означает сумму полученных значений, деленную на число проведенных тестов, и медианное значение означает срединное число группы значений при ранжировке в порядке возрастания или убывания. Если число значений в массиве данных нечетное, медиана является срединным значением. Если число значений в массиве данных четное, медиана является средним арифметическим двух срединных значений.
    Примеры синтезировали один или несколько раз. Когда синтез проводили более чем один раз, данные из биологических анализов представляют собой средние значения, рассчитанные с использованием массивов данных, полученных при тестированиях одной или нескольких партий синтеза.
    Анализ ВиЬ 1 киназной активности.
    ВиЬ1-ингибирующие активности соединений, описанных в настоящем изобретении, определяли количественно с использованием анализа киназной активности с определением переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-ЕКЕТ), который измеряет фосфорилирование синтетического пептида биотин-ЛНх-УБЕРККАЕЛЕРС (С-конец в амидной форме), приобретенного, например, у фирмы Βίθ8νηΙ;·ιη (Берлин, Германия) посредством (рекомбинантного) каталитического домена ВиЬ1 человека (аминокислоты 704-1085), экспрессированного в Н15 клетках насекомых с Ν-концевым Н|86-1ад и очищенного с помощью аффинной (Νί-ΝΤΑ) и эксклюзионной хроматографии.
    В типичном анализе 11 различных концентраций каждого соединения (0.1, 0.33, 1.1, 3.8, 13, 44 нМ, 0.15, 0.51, 1.7, 5.9 и 20 мкМ) тестировали в двух повторностях в одном и том же титрационном микропланшете. С этой целью 100-кратно концентрированные растворы соединений (в ДМСО) были заранее приготовлены путем серийного разведения (1:3.4) 2 мМ исходных растворов в прозрачном малообъемном 384-луночном начальном титрационном микропланшете (Сгетег В1о-Опе, Фриккенхаузен, Германия), из которого 50 нл соединений переносили в черный малообъемный титрационный микропланшет для испытаний от того же поставщика. Позднее 2 мкл ВиЬ1 (конечную концентрацию ВиЬ1 корректировали в зависимости от активности партии фермента для того, чтобы находиться в пределах линейного динамического диапазона анализа: типично использовали ~200 нг/мл) в водном буфере для анализа [50 мМ ТП8/НС1 рН 7.5, 10 мМ хлорид магния (Μ§Π2), 200 мМ хлорид калия (КС1), 1.0 мМ дитиотреитол (ΌΤΤ), 0.1 мМ ортованадат натрия, 1% (об./об.) глицерина, 0.01% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина (ΕΞΑ). 0.005% (об./об.) тритона Х-100 (81дта), 1х полной ЭДТА-свободной смеси ингибитора протеазы (КосНе)] добавляли к соединениям в планшете для испытаний, и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С для обеспечения предварительного уравновешивания гипотетических комплексов фермент-ингибитор перед началом киназной реакции, которую инициировали путем добавления 3 мкл 1.67
    - 54 032530 кратно концентрированного раствора (в буфере для анализа) аденозин-три-фосфата (АТФ, конечная концентрация 10 мкМ) и пептидного субстрата (конечная концентрация 1 мкМ). Полученную в результате смесь (конечный объем 5 мкл) инкубировали при 22°С в течение 60 мин, и реакцию останавливали путем добавления 5 мкл водного раствора ЭДТА (50 мМ ЭДТА, в 100 мМ НЕРЕ8 рН 7.5 и 0.2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина), который также содержал ТВ-ЕВЕТ детектирующие реагенты (0.2 мкМ стрептавидин-ХЬ665 [С1§Ью Вюаккаук, Кодоле, Франция] и 1 нМ антифосфосериновое антитело [Мегск М1Шроге, кат. # 35-002] и 0.4 нМ Ε-ΛΝ0Έ ЕИ-^1024 меченое антимышиное ЦС антитело [Регк1и-Е1тег, продукт № АЭ0077, альтернативно можно использовать тербий-криптат-меченое антимышиное ЦС антитело от С1§Ью Вюаккаук]). Остановленную реакционную смесь дополнительно инкубировали 1 ч при 22°С для того, чтобы позволить образование комплексов между пептидами и детектирующими реагентами. Позднее количество продукта оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от комплекса Еи-хелат-антитело, распознающего фосфосериновый остаток, к стрептавидину-ХЬ665, присоединенному к биотиновому фрагменту пептида. С этой целью эмиссию флуоресценции на 620 и 665 нм после возбуждения на 330-350 нм измеряли в ТВ-ЕВЕТ планшет-ридере, например ВиЬуйаг или Рйегайаг (оба от ВМС ЬаЫесйио1од1е8, Оффенбург, Германия) или У|е\\!их (Регкт-Е1тег) и отношение эмиссий (665/622 нм) принимали за индикатор количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализовали с использованием двух наборов контрольных лунок для высокой (=ферментная реакция без ингибитора=0%=минимальное ингибирование) и низкой (=все компоненты анализа без фермента=100%=максимальное ингибирование) ВиЬ1 активности. Κ.'50 значения рассчитывали путем подгонки нормализованных данных ингибирования к 4-параметрическому логистическому уравнению (М1штит, Мах1тит, ТОо, Н11; Υ=Маx+(М^η-Маx)/(1+(X/IС50)Η^11)).
    Пример № ВиЫ киназа анализ среднее 1С50 [моль/л] 1 1 16 Е-8 2 7.89 Е-9 3 2.44 Е-7 4 1 46 Е-8 5 3 51 Е-8 6 1 09 Е-8 7 1 98 Е-8 8 1 38 Е-7 9 3.54 Е-7 10 3.19 Е-7 11 6 45 Е-8 12 1 54 Е-8 13 9.72 Е-7 14 1.83 Е-8 15 7.90 Е-8 16 1.91 Е-8 17 8.70 Е-9 18 1.15 Е-8 19 1.95 Е-8 20 1.34 Е-8 21 1.70 Е-7 22 2,69 Е-8 23 2,32 Е-8 24 1,53 Е-8 25 1,71 Е-8 26 4,76 Е-8 27 2,17 Е-8
    - 55 032530
    28 5,16 Е-8 29 7,08 Е-8 30 8,43 Е-8 31 9,93 Е-9 32 4,16 Е-8 33 5,18 Е-8 34 2,25 Е-8 35 8,59 Е-8 36 3,48 Е-8 37 5,98 Е-8 38 5,61 Е-8 39 2,41 Е-8 40 2,81 Е-8 41 3,68 Е-8 42 1,11 Е-7 43 1,36 Е-7 44 6,99 Е-8 45 2,80 Е-8 46 3,28 Е-8 47 1 94Е-8
    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (I) в которой
    В1 представляет собой водород или С1-С3-алкил;
    В2 представляет собой водород или С1-С3-алкил;
    В3 представляет собой водород, С1-С3-алкил, С1-С3-алкил-С(О)- или С1-С4-алкил-О-С(О)-;
    В4 представляет собой водород, С1-С3-алкил или С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил;
    ВА представляет собой водород;
    ВВ представляет собой водород; или
    ВВ и В2 вместе образуют дополнительную связь;
    А представляет собой группу где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы, и указанная группа необязательно замещена один или два раза, независимо друг от друга, с помощью В5;
    В5 представляет собой фтор или хлор;
    Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
    где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
    В6, В7 представляют собой, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, С1-С3-алкил, С1-С6алкокси, В9В1С%, Вп-С(О)-Ж-или В'В\-С(О)-\11-.
    где указанная С1-С6-алкоксигруппа необязательно замещена один, два или три раза фтором или необязательно замещена один раз гидрокси-, метокси-, (СН3)2№, циклопропилом, тетрагидрофуран-3-илом или фенилом, который необязательно замещен один раз с помощью В5;
    В9, В10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или С1-С2-алкил;
    В11 представляет собой, независимо друг от друга, СщС4-алкил, циклопропил или фторциклопропил;
    или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
    2. Соединение формулы (I) по п.1, где
    В1 представляет собой водород или метил;
    В2 представляет собой водород или метил;
    - 56 032530
    К3 представляет собой водород, метил, изопропил-С(О)- или трет-бутил-О-С(О)-;
    К4 представляет собой водород, этил или 2-метоксиэтил;
    ВА представляет собой водород;
    Вв представляет собой водород; или
    Вв и В2 вместе образуют дополнительную связь;
    А представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора;
    Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
    где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
    В6 представляет собой водород, метил, Η2Ν-, ВП-С(О)-Ж- или В9В10№С(О)-Ж-;
    В7 представляет собой водород, фтор, метил, метокси, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3илметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2(диметиламино)этокси, пропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3-диметилбутокси или бензилокси;
    В9, В10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или этил;
    В11 представляет собой, независимо друг от друга, метил, изопропил, циклопропил или фторциклопропил;
    или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
    3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
    6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    2- (3 -метилпиридин-4-ил)-3 -(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он;
    1- этил-6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    1 -этил-3 -(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7 -тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он; трет-бутил 4-оксо-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин5-карбоксилат;
    3- [(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    2- (2-аминопиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    1-(2-метоксиэтил)-3 -(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-
    4-он;
    1- этил-3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4он;
    2- (2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    1- этил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-3 -(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4он;
    №{4-[4-оксо-3 -(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2ил}ацетамид;
    №{4-[1-этил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2ил}ацетамид;
    2- (3 -фторпиридин-4-ил)-3 -(фениламино)-1,5-дигидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он;
    2-(3-фторпиридин-4-ил)-3 -(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    1- этил-3-{4-[4-оксо-3 -(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2ил}мочевина;
  5. 5-метил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    2- (2-аминопиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4он;
    2-метил-№{4-[5-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пропанамид;
    2-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4он;
    2-(3-метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-
    4-он;
    №{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин2-ил}ацетамид;
    №{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин2-ил}циклопропанкарбоксамид;
    (1В,2В)-2-фтор-№{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид;
    - 57 032530
    2-[3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он;
    2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он;
    5-метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он;
    5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    2-[3 -(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил] -5-метил-3 -(фениламино)-1,5,6,7 -тетрагидро-4Н-пирроло [3,2с]пиридин-4-он;
    2-[3-(бензилокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    5-метил-3 -(фениламино)-2-{3-[(3 8)-тетрагидрофуран-3 -илметокси] пиридин-4-ил}-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    2-[3-(3,3-диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с] пиридин-4 -он;
    2-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он;
    2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Нпирроло [3,2-с]пиридин-4-он;
    2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с] пиридин-4 -он;
    2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    (18,28)-2-фтор-Н-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2 -ил] пиридин-2-ил} циклопропанкарбоксамид;
    2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он;
    2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он;
    2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
    2- {3-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-4-ил} -3-[(4-фторфенил)амино] -1,5,6,7 -тетрагидро-4Нпирроло [3,2-с]пиридин-4-он;
    3- [(3,4-дифторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с] пиридин-4 -он;
    3-[(4-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он;
    3-[(3-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2с]пиридин-4-он;
    или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
    4. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-3 для лечения или профилактики заболеваний, где заболевания представляют собой гиперпролиферативные заболевания и/или нарушения, реагирующие на индукцию гибели клеток.
    5. Применение соединения общей формулы (I) по п.4, где гиперпролиферативные заболевания и/или нарушения, реагирующие на индукцию гибели клеток, представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
  6. 6. Применение соединения формулы (I) по п.5, где опухоли представляют собой опухоль шейки матки, опухоль молочной железы, немелкоклеточная опухоль легких, опухоль предстательной железы, опухоль толстой кишки и опухоль в виде меланомы и/или их метастазы.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ВиЬ1 киназу, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
  8. 8. Композиция по п.7, предназначенная для лечения гематологических опухолей, солидных опухолей и/или их метастаз.
  9. 9. Соединение формулы 1-2
    - 58 032530
    1-2 где В1, В2, В3, ВА, ВВ, А и Е имеют значения по любому из пп.1 или 2.
  10. 10. Применение соединения формулы 1-2
    1-2 где В1, В2, В3, ВА, ВВ, А и Е имеют значения по любому из пп.1 или 2 для получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, или соли, или стереоизомера указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
EA201791692A 2015-01-28 2016-01-25 4h-пирроло[3,2-c]пиридин-4-оновые производные EA032530B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15152944 2015-01-28
EP15200407 2015-12-16
PCT/EP2016/051432 WO2016120196A1 (en) 2015-01-28 2016-01-25 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791692A1 EA201791692A1 (ru) 2018-01-31
EA032530B1 true EA032530B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=55236350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791692A EA032530B1 (ru) 2015-01-28 2016-01-25 4h-пирроло[3,2-c]пиридин-4-оновые производные

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10428063B2 (ru)
EP (1) EP3250567B1 (ru)
JP (1) JP6704398B2 (ru)
KR (1) KR102544847B1 (ru)
CN (1) CN107406417B (ru)
AU (1) AU2016212230B2 (ru)
BR (1) BR112017016193B1 (ru)
CA (1) CA2974853C (ru)
CL (1) CL2017001930A1 (ru)
CO (1) CO2017007663A2 (ru)
CR (1) CR20170345A (ru)
CU (1) CU20170094A7 (ru)
DO (1) DOP2017000176A (ru)
EA (1) EA032530B1 (ru)
EC (1) ECSP17048527A (ru)
HK (1) HK1244804A1 (ru)
IL (1) IL253284B (ru)
JO (1) JO3706B1 (ru)
MX (1) MX2017009831A (ru)
MY (1) MY182181A (ru)
NI (1) NI201700096A (ru)
PE (1) PE20171240A1 (ru)
PH (1) PH12017501340A1 (ru)
SG (1) SG11201705908VA (ru)
SV (1) SV2017005487A (ru)
TN (1) TN2017000329A1 (ru)
TW (1) TWI699359B (ru)
UA (1) UA122221C2 (ru)
UY (1) UY36544A (ru)
WO (1) WO2016120196A1 (ru)
ZA (1) ZA201705802B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613886A (en) 2014-06-17 2016-04-16 Bayer Pharma AG 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
CA2989469A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
WO2017021348A1 (en) * 2015-08-05 2017-02-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1h-pyrrol-3-amines
CO2018006164A2 (es) 2015-12-16 2018-09-20 Loxo Oncology Inc Compuestos útiles como inhibidores de cinasa
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
WO2018122168A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors
WO2018158175A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 inhibitors
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
WO2018215282A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and pi3k inhibitors
KR102440006B1 (ko) 2017-08-23 2022-09-05 현대모비스 주식회사 차량용 브레이크의 캘리퍼 장치
CA3079786A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 The Broad Institute, Inc. 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US20230046077A1 (en) 2019-02-07 2023-02-16 Bayer Aktiengesellschaft 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
WO2020216774A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
EP3959211A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
CA3137610A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
US20230339939A1 (en) 2020-07-29 2023-10-26 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds and methods of use thereof
EP4188930A1 (en) 2020-07-29 2023-06-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
US20230365554A1 (en) 2020-07-29 2023-11-16 The Broad Institute, Inc. Substituted pyrrolo-pyridinone derivatives and therapeutic uses thereof
US20230322767A1 (en) 2020-07-29 2023-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Aryl substituted pyrrolo-pyridinones and therapeutic uses thereof
WO2022033416A1 (zh) * 2020-08-10 2022-02-17 上海和誉生物医药科技有限公司 作为egfr抑制剂的稠环化合物及其制备方法和应用
JP2023543528A (ja) 2020-09-23 2023-10-16 スコーピオン セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置に有用なピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン誘導体
WO2022072645A2 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer
WO2022094271A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer
WO2022098992A1 (en) * 2020-11-05 2022-05-12 Scorpion Therapeutics, Inc. Use of macrocyclic compounds in methods of treating cancer
WO2023147015A1 (en) * 2022-01-27 2023-08-03 The Broad Institute, Inc. Substituted heterocyclic csnk1 inhibitors
WO2023183601A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods of synthesizing egfr inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010145998A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US20110021498A1 (en) * 2008-01-22 2011-01-27 Vernalis (R & D) Ltd Indolyl- pyridone derivatives having checkpoint kinase 1 inhibitory activity
WO2014147203A1 (en) * 2013-03-21 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-heteroaryl substituted indazoles
WO2015193339A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966781A (en) 1970-12-17 1976-06-29 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation Deuteration of functional group-containing hydrocarbons
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
AR056560A1 (es) 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
US20070142414A1 (en) 2005-12-16 2007-06-21 Pharmacia Italia S.P.A. N-substituted pyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
ES2389673T3 (es) 2007-09-28 2012-10-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirrolopirimidina sustituidos, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de quinasas
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
WO2013050448A1 (en) * 2011-10-07 2013-04-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
BR112014009932A2 (pt) 2011-10-28 2017-06-13 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp derivados de hidroxamato para inibidores da hdac e composição farmacêutica contendo os mesmos
JP6141866B2 (ja) 2011-12-21 2017-06-07 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換ベンジルピラゾール類
US20150141372A1 (en) 2012-05-11 2015-05-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted cycloalkenopyrazoles as bub1 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014022752A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Amgen Inc. Macrocycles as pim inhibitors
JP6326057B2 (ja) 2012-11-07 2018-05-16 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ピリミジニルおよびピリジニル−ピロロピリジノン、これらの調製のための方法、およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用
US20160046604A1 (en) 2013-03-21 2016-02-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted indazoles
EP3010901B1 (en) 2013-06-21 2017-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
CN105408324A (zh) 2013-06-21 2016-03-16 拜耳制药股份公司 取代的苄基吡唑
CA2916097A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzylpyrazoles
US20160168130A1 (en) 2013-06-21 2016-06-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
AR097325A1 (es) 2013-08-13 2016-03-09 Gruenenthal Gmbh Pirroles anillados
CA2989469A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
WO2017021348A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1h-pyrrol-3-amines
US20200216439A1 (en) 2015-12-16 2020-07-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hetero-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110021498A1 (en) * 2008-01-22 2011-01-27 Vernalis (R & D) Ltd Indolyl- pyridone derivatives having checkpoint kinase 1 inhibitory activity
WO2010145998A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2014147203A1 (en) * 2013-03-21 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-heteroaryl substituted indazoles
WO2015193339A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUNGSEOG KANG, YANG MAOJUN, LI BING, QI WEI, ZHANG CHAO, SHOKAT KEVAN M., TOMCHICK DIANA R., MACHIUS MISCHA, YU HONGTAO: "Structure and Substrate Recruitment of the Human Spindle Checkpoint Kinase Bub1", MOLECULAR CELL, CELL PRESS, vol. 32, no. 3, 1 November 2008 (2008-11-01), pages 394 - 405, XP055041762, ISSN: 10972765, DOI: 10.1016/j.molcel.2008.09.017 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3250567B1 (en) 2019-10-30
NI201700096A (es) 2017-10-24
WO2016120196A1 (en) 2016-08-04
AU2016212230B2 (en) 2019-09-19
US10428063B2 (en) 2019-10-01
BR112017016193B1 (pt) 2023-02-23
UA122221C2 (uk) 2020-10-12
JP6704398B2 (ja) 2020-06-03
UY36544A (es) 2016-08-31
TWI699359B (zh) 2020-07-21
PH12017501340A1 (en) 2017-12-18
JP2018503648A (ja) 2018-02-08
CO2017007663A2 (es) 2017-10-10
KR102544847B1 (ko) 2023-06-16
CA2974853C (en) 2023-02-21
EP3250567A1 (en) 2017-12-06
MX2017009831A (es) 2017-11-02
BR112017016193A2 (pt) 2018-04-17
TW201639828A (zh) 2016-11-16
CL2017001930A1 (es) 2018-03-09
CU20170094A7 (es) 2017-12-08
SV2017005487A (es) 2019-01-17
SG11201705908VA (en) 2017-08-30
US20180016272A1 (en) 2018-01-18
MY182181A (en) 2021-01-18
KR20170106452A (ko) 2017-09-20
CR20170345A (es) 2017-09-29
EA201791692A1 (ru) 2018-01-31
CA2974853A1 (en) 2016-08-04
IL253284B (en) 2020-08-31
AU2016212230A1 (en) 2017-07-20
HK1244804A1 (zh) 2018-08-17
DOP2017000176A (es) 2017-08-31
PE20171240A1 (es) 2017-08-24
ZA201705802B (en) 2019-07-31
IL253284A0 (en) 2017-09-28
JO3706B1 (ar) 2021-01-31
ECSP17048527A (es) 2017-10-31
CN107406417B (zh) 2020-06-09
CN107406417A (zh) 2017-11-28
TN2017000329A1 (en) 2019-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6704398B2 (ja) ４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン誘導体
US11339157B1 (en) 4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
JP6664385B2 (ja) Ｂｕｂ１阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
US10308629B2 (en) 1H-pyrrol-3-amines
CN108026053B (zh) 作为mIDH1抑制剂的稠合的咪唑类化合物
CN107949557B (zh) 作为mIDH1抑制剂的2-芳基-和2-芳烷基-苯并咪唑类
US20180338980A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
JP2016526540A (ja) 置換ベンジルピラゾール
JP2017535514A (ja) Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
US20230046077A1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
TW202106683A (zh) 4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮化合物
JP2017529353A (ja) Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
JP2017530963A (ja) ベンジル置換インダゾール類
US20220378762A1 (en) 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
US20200216439A1 (en) Hetero-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
WO2017157992A1 (en) Annulated pyrazoles as bub1 kinase inhibitors for treating proliferative disorders
US20230106032A1 (en) Imidazotriazines acting on cancer via inhibition of cdk12
US20230416249A1 (en) N-[2-({4-[3-(anilino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl)oxy)ethyl]prop-2-enamide derivatives and similar compounds as egfr inhibitors for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM