CN107406417B - 4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物 - Google Patents
4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)的化合物
Description
发明领域
本发明涉及取代的4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮化合物、其制备方法及其用途。
发明背景
癌细胞的一个最基本的特征是它们保持长期增殖的能力,而在正常组织中,进入和发展通过细胞分裂周期受到严格控制,以便确保细胞数量的动态平衡和维持正常组织功能。丧失增殖控制作为癌症的6个标志之一受到重视[Hanahan D and Weinberg RA, Cell100, 57, 2000; Hanahan D and Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011]。
真核细胞分裂周期(或细胞周期)通过协调和调控顺序的事件来确保基因组的复制及其分配至子细胞。细胞周期分为4个连续的阶段:
1. G1期代表DNA复制之前的时间,其中细胞生长并对外界刺激敏感;
2. 在S期中,细胞复制其DNA,并且
3. 在G2期中,准备进入有丝分裂;
4. 在有丝分裂(M期)中,通过构建自微管的纺锤体装置支持,复制的染色体分离,并且细胞分裂为两个子细胞。
为了确保染色体精确分配至子细胞所需的非常高的保真度,通过细胞周期受到严格调控和控制。发展通过周期所必需的酶必须在正确的时间激活,并且还一通过相应阶段就再次关闭。如果检测到DNA损伤,或者DNA复制或纺锤体装置的产生尚未完成,则相应的控制点(“检验点”)终止或延迟发展通过细胞周期。有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点或纺锤体组装检验点)控制纺锤体装置的微管准确粘附至复制的染色体的着丝粒(微管的粘附位点)。只要未粘附的着丝粒存在,则有丝分裂检验点活化并产生等待信号,为分裂细胞提供时间以确保每个着丝粒粘附至纺锤体极,并且纠正粘附错误。因此有丝分裂检验点防止具有未粘附或错误粘附的染色体的有丝分裂细胞完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ andKops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A and Salmon ED,Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]。一旦所有的着丝粒以正确的两极(双定向)形式与有丝分裂纺锤体极附着,则满足检验点,并且该细胞进入后期,继续进行有丝分裂。
有丝分裂检验点由多种必需蛋白的复杂网络建立,包括MAD (有丝分裂阻滞缺陷的,MAD 1-3)和Bub (不受苯并咪唑抑制而出芽,Bub 1-3)家族的成员、Mps1激酶、cdc20以及其他组分[在Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141,2010中综述],这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B等人,Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]。未得到满足的有丝分裂检验点的主要功能是保持后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)处于失活状态。检验点一得到满足,APC/C泛素-连接酶就靶向细胞周期蛋白B和紧固蛋白以蛋白降解,导致配对的染色体分离并退出有丝分裂。
在用微管不稳定药物处理酵母酿酒酵母(S. cerevisiae)的细胞时,Ser/Thr激酶Bub1的失活突变防止发展通过有丝分裂的延迟,这导致鉴定Bub1为有丝分裂检验点蛋白[Roberts BT等人, Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]。许多最近的出版物提供了Bub1在有丝分裂期间扮演多种角色的证据,这已由Elowe综述[Elowe S, Mol. Cell. Biol.31, 3085, 2011]。具体地,Bub1是结合至复制的染色体的着丝粒的第一有丝分裂检验点蛋白之一,并且可能作为支架蛋白以构成有丝分裂检验点复合物。此外,通过组蛋白H2A的磷酸化,Bub1将蛋白shugoshin定位至染色体的着丝粒区以防止配对的染色体过早分离[Kawashima等人, Science 327, 172, 2010]。此外,与Thr-3磷酸化的组蛋白H3一起,shugoshin蛋白的功能为包括蛋白存活蛋白、borealin、INCENP和Aurora B在内的染色体乘客复合体的结合位点。染色体乘客复合体在有丝分裂检验点机制中被视为张力传感器,有丝分裂检验点机制消除错误形成的微管-着丝粒粘附例如同极(两个姐妹着丝粒粘附至一个纺锤体极)或merotelic (一个着丝粒粘附至两个纺锤体极)粘附[Watanabe Y, ColdSpring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]。最近的数据表明组蛋白H2A在Thr121处通过Bub1激酶的磷酸化足以使AuroraB激酶定位以实现连接错误校正检验点[Ricke等人,J. Cell Biol. 199, 931-949, 2012]。
不完整的有丝分裂检验点功能已与非整倍性和肿瘤发生关联[Weaver BA andCleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta1786, 4, 2008]。相比之下,已认识到有丝分裂检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ等人, Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005;Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M and Bastians H,Drug Res. Updates 10, 162, 2007]。因此,通过有丝分裂检验点组分如Bub1激酶的药理学抑制而废除有丝分裂检验点代表治疗增殖性病症的新途径,所述增殖性病症包括实体肿瘤如癌和肉瘤,白血病和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。
本发明涉及抑制Bub1激酶的化合物。
已确定的抗有丝分裂药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活有丝分裂检验点,通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝分裂停滞。这种停滞防止复制的染色体分离形成两个子细胞。有丝分裂中延长的停滞迫使细胞退出有丝分裂而不胞质分裂(有丝分裂滑脱或适应),或者进入有丝分裂障碍,导致细胞死亡[Rieder CL和Maiato H, Dev.Cell 7, 637, 2004]。
相比之下,Bub1抑制剂防止有丝分裂检验点的建立和/或功能性和/或微管-着丝粒连接纠错机制,这最终导致严重的染色体错误分离(chromosomal missegregation),诱导凋亡和细胞死亡。
这些发现表明Bub1抑制剂应当具有治疗价值,用于治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的增殖性病症,例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。
WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO2014202590、WO2014202588、WO2014202584、WO2014202583公开了取代的吲唑类、取代的吡唑类、取代的环烷基吡唑类,其是Bub1激酶抑制剂。
WO 2010/145998公开了嘧啶基吡咯并吡啶酮衍生物,其可用作激酶抑制剂。
由于认为在人或动物身体的不同器官的组织中通过不受控制的增殖性细胞过程表达的特别是癌症疾病在已有的充分药物治疗中仍不是受控制的疾病,因此强烈需要提供其他新的治疗可用的药物,优选抑制新靶标并提供新的治疗选择(例如具有改进的药理性质的药物)。
发明描述
因此,Bub1抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值的化合物。
根据第一方面,本发明涉及式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,
其中:
R1 代表氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基;
R2 代表氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环;
R3 代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、R11-C(O)-、R11O-C(O)-或苯基-C1-C3-烷基-,其中所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-;
RA 代表氢、羟基或C1-C4-烷基;
RB 代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5 代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、 C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基;
E 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次且任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R9、R10 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-卤代环烷基或苯基,其中所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次;或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成3-至6-元含氮杂环,所述杂环任选含有选自O、NH和S的一个另外的杂原子或含杂原子的基团,且其可任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-卤代环烷基;
m 代表0、1、2或3;
n 代表0、1或2。
在第二方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,
其中
R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;
R2 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环;
R3 代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-;
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基-;
RA 代表氢、羟基或C1-C4-烷基;
RB 代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A 代表以下基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5 代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基;
E 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R9、R10 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-卤代环烷基或苯基,其中所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次,或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成3-至6-元含氮杂环,所述杂环任选含有选自O、NH或S的一个另外的杂原子或含杂原子的基团,且其可任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-卤代环烷基;
m 代表0、1、2或3;
n 代表0或1。
在第三方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,
其中:
R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;
R2 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环;
R3 代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-;
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基;
RA 代表氢、羟基或C1-C4-烷基;
RB 代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A 代表以下的基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5 代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基;
E 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R6、R7 彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、5-至6-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R9、R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基;
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-卤代环烷基。
在第四方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,
其中:
R1 代表氢或C1-C4-烷基;
R2 代表氢或C1-C4-烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环;
R3 代表氢、C1-C4-烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-;
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基;
RA 代表氢;
RB 代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A 代表以下的基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5 代表卤素;
E 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R6、R7 彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、甲氧基、(CH3)2N-、环丙基、5-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5取代一次;
R9、R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基;
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-卤代环烷基。
根据第五方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,
其中:
R1 代表氢或甲基;
R2 代表氢或甲基;
R3 代表氢、甲基、异丙基-C(O)-或叔丁基-O-C(O)-;
R4 代表氢、乙基或2-甲氧基-乙基;
RA 代表氢;
RB 代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A 代表苯基,其任选被一或两个氟原子取代;
E 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R6 代表氢、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R7 代表氢、氟、甲基、甲氧基、环丙基甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、丁氧基、3,3-二甲基丁氧基或苄氧基,
R9、R10彼此独立地代表氢或乙基;
R11 彼此独立地代表甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或氟环丙基。
根据第六方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,所述化合物具有式(Ia),
其中
R1 代表氢或甲基;
R2 代表氢或甲基;
R3 代表氢、甲基、异丙基-C(O)-或叔丁基-O-C(O)-;
R4 代表氢、乙基或2-甲氧基-乙基;
RA 代表氢;
A 代表苯基,其任选被一或两个氟原子取代;
E 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R6 代表氢、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R7 代表氢、氟、甲基、甲氧基、环丙基甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、丁氧基、3,3-二甲基丁氧基或苄氧基,
R9、R10彼此独立地代表氢或乙基;
R11 彼此独立地代表甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或氟环丙基。
在第七方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,所述化合物具有式(Ic),
其中:
R1 代表氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基;
R2 代表氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环;
R3 代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、R11-C(O)-、R11O-C(O)-或苯基-C1-C3-烷基,其中所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基;
RA 代表氢、羟基或C1-C4-烷基;
RB 代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A 代表以下的基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5 代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基;
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R9、R10 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-卤代环烷基或苯基,其中所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次,或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成3-至6-元含氮杂环,所述杂环任选含有选自O、NH和S的一个另外的杂原子或含杂原子的基团,且其可任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-卤代环烷基;
m 代表0、1、2或3。
在另一方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,所述化合物具有上式(Ic),
其中
R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;
R2 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环;
R3 代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-;
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基;
RA 代表氢、羟基或C1-C4-烷基;
RB 代表氢;或
RB和R2 一起形成另外的键;
A 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5 代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基;
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R9、R10彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-卤代环烷基或苯基,其中所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次,或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成3-至6-元含氮杂环,所述杂环任选含有选自O、NH和S的一个另外的杂原子或含杂原子的基团,且其可任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-卤代环烷基;
m 代表0、1、2或3。
在另一方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,所述化合物具有上式(Ic),
其中:
R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;
R2 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环;
R3 代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-;
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基;
RA 代表氢、羟基或C1-C4-烷基;
RB 代表氢;或
RB和R2 一起形成另外的键;
A 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5 代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基;
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R9、R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基;
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基。
在另一方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,所述化合物具有上式(Ic),
其中,
R1 代表氢或C1-C4-烷基;
R2 代表氢或C1-C4-烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环;
R3 代表氢、C1-C4-烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-;
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基;
RA 代表氢;
RB 代表氢;或
RB和R2 一起形成另外的键;
A 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5 代表卤素;
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R9、R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基;
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基。
在另一方面,本发明涉及如上所述的式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,所述化合物具有上式(Ic),
其中
R1 代表氢或甲基;
R2 代表氢或甲基;
R3 代表氢、甲基、异丙基-C(O)-或叔丁基-O-C(O)-;
R4 代表氢、乙基或2-甲氧基-乙基;
RA 代表氢;
RB 代表氢;或
RB和R2 一起形成另外的键;
A 代表苯基,其任选被一个氟原子取代;
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;且
R6 代表氢、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R7 代表氢、氟或甲基;
R9, R10彼此独立地代表氢或乙基;
R11 代表甲基或异丙基。
在本发明的另一方面,如上所述的式(I)的化合物选自下列:
6,6-二甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-6,6-二甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯;
3-[(4-氟苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-(2-甲氧基乙基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-3-[(4-氟苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺;
N-{4-[1-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺;
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-3-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}脲;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}丙酰胺;
2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺;
N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺;
(1R,2R)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺;
2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(3-丙氧基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(苄氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-{3-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
(1S,2S)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺;
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基}-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
3-[(4-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮,和
3-[(3-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮,
或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。
本发明的一方面是如实施例中所述的、如标题中其名称所表征的、如权利要求6中请求保护的式(I)的化合物,和/或其结构以及实施例的化合物中具体公开的所有残基的亚组合。
本发明的另一方面是用于所述化合物合成的中间体。
本发明的一个特定方面是中间体(1-2),
其中 R1、R2、R3、RA、RB、A和E具有本文所述的方面和实施方案中所提供的含义或根据权利要求1-6任一项的含义。
本发明的另一方面涉及中间体(1-2)用于制备如本文所述的式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途,
其中 R1、R2、R3、RA、RB、A和E具有本文所述的方面和实施方案中所提供的含义或根据权利要求1-6任一项的含义。
本发明的另一方面涉及本文所述的任一中间体用于制备如本文所述的式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途。
本发明的另一方面是式(I)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,
其中:
R1 代表氢、C1-C6-烷基;
R2 代表氢、C1-C6-烷基;
R3 代表氢、C1-C4-烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-;
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基;
RA 代表氢;
RB 代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A 代表以下的基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5 代表卤素;
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R9、R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基;
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-卤代环烷基;
m 代表0或1。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基;
R2 代表氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;
R2 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表氢或甲基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R2代表氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R2 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R2 代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R2 代表氢或甲基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环,优选3-至4-元环烷基环。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R3 代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、R11-C(O)-、R11O-C(O)-或苯基-C1-C3-烷基,其中所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R3 代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R3 代表氢、C1-C4-烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R3 代表氢、甲基、异丙基-C(O)-或叔丁基-O-C(O)-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R4 代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R4 代表氢、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基-C2-C3-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R4 代表氢、乙基或2-甲氧基-乙基-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
RA 代表氢、羟基或C1-C4-烷基;
RB 代表氢;或
RB和R2 一起形成另外的键。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
RA 代表氢;
RB 代表氢;或
RB和R2 一起形成另外的键。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
RA 代表氢、羟基或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
RA 代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
RA 代表氢或羟基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
RA 代表氢。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
RB 代表氢。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
RB和R2 一起形成另外的键。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
A 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
A 代表苯基,其任选被一或多个氟原子取代,优选任选被一个氟原子取代。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
A 代表苯基,其任选被一或多个氟原子取代,优选任选被一或两个氟原子取代。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R5 代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R5 代表卤素。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R5 代表氟。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;其中
R6、R7具有如权利要求3-6任一项中对于通式(I)所给出的含义,
R8彼此独立地具有权利要求1或2中对于通式(I)所给出的含义,和
m是0、1或2。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点:其中
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
m是0、1或2。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;其中
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
m是0、1或2。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;其中
R6 代表氢、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R7 代表氢、氟或甲基;
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
m是0、1或2。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表氢、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R7 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R7 彼此独立地代表氢、卤素或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R7 代表氢、氟或甲基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R7 代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R7 彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C6-烷氧基,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、5-至6-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R7 代表氢、氟、甲基或C1-C6-烷氧基,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被氟取代一次、两次或三次或任选被羟基、甲氧基、(CH3)2N-、环丙基、四氢呋喃-3-基或苯基取代一次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R7 代表氢、氟、甲基、甲氧基、环丙基甲氧基-、四氢呋喃-3-基甲氧基-、2-羟基乙氧基-、2-甲氧基乙氧基-、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基、丙氧基、丁氧基、3,3-二甲基丁氧基或苄氧基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R8 彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R8 彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R8 彼此独立地代表卤素、C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次 。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R8 彼此独立地代表卤素、C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、 5-至6-元杂环烷基或苯基取代一次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R9、R10彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-卤代环烷基或苯基,其中所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次,或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成3-至6-元含氮杂环,所述杂环任选含有选自O、NH和S的一个另外的杂原子或含杂原子的基团,且其可任选被R5彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R9、R10彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-卤代环烷基或苯基,其中所述苯基任选被R5取代。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R9、R10彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基或C1-C4-卤代烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R9、R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R9、R10彼此独立地代表氢或乙基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成3-至6-元含氮杂环,所述杂环任选含有选自O、NH和S的一个另外的杂原子或含杂原子的基团,且其可任选被R5彼此独立地取代一次或多次。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R9 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-卤代环烷基或苯基,其中所述苯基任选被R5取代。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R9 彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R9 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基或C1-C4-卤代烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R10 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-卤代环烷基或苯基,其中所述苯基任选被R5取代。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R10 彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R10 彼此独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基或C1-C4-卤代烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-卤代环烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-卤代环烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基、环丙基或氟环丙基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R11 彼此独立地代表甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或氟环丙基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R11 彼此独立地代表C1-C4-烷基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R11 彼此独立地代表甲基或异丙基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R11 彼此独立地代表甲基、异丙基或叔丁基。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
m 代表0、1、2或3。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
m 代表0、1或2。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
m 代表0或1。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
m 代表0。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
n 代表0、1或2。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
n 代表0或1。
在上述方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
n 代表0。
本发明的另一方面是上述式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,其中所述式(I)的化合物是式(Ia)的化合物
其中 R1、R2、R3、R4、RA、A和E具有如上述方面和实施方案中所述的含义。
本发明的另一方面是上述式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,其中所述式(I)的化合物是式(Ib)的化合物
其中 R1、R3、R4、RA、A和E具有如上述方面和实施方案中所述的含义。
本发明的另一方面涉及上述式(Ib)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,
其中:
R1 代表氢;且
R3 代表氢;且
R4 代表氢;且
A 代表苯基;且
E 代表以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;且
R6、R7彼此独立地代表氢或卤素。
本发明的另一方面是式(I)的化合物,所述化合物以其盐形式存在。
应当理解,本发明涉及上述通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何亚组合。
再更特别地,本发明涵盖以下本文本的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一方面,本发明涵盖制备本发明化合物的方法,所述方法包括如本文实验部分中所述的步骤。
本发明的另一实施方案是如权利要求书部分所公开的权利要求所述的化合物,其中定义根据如下文公开的优选或更优选的定义或者具体公开的示例性化合物的残基及其亚组合来限制。
定义
除非另外指出,如本文所述任选取代的组分可以在任何可能的位置彼此独立地被取代一次或多次。当任何变量在任何组分中出现超过一次时,每个定义是独立的。例如,当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和/或R11在任何式(I)的化合物中出现超过一次时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的各自定义是独立的。
当组分由多于一个部分组成时,例如C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基,可能的取代基的位置可以在这些部分中的任一个的任何合适的位置。在组分开头处或末尾处的连字符标示与分子剩余部分的连接点。当环是取代的时,取代基可以在环的任何合适的位置,如果合适,还可以在环氮原子上。
当用于本说明书时,术语“包含”包括“由…组成”。
如果在描述中提到“如上所述”或“上述”、“如上”,其是指在本说明书内任何前述页面中作出的任何公开。
如果在描述中提到“如本文所述”、“本文所述的”、“本文提供的”或“本文规定的”,其是指在本说明书内任何前述或随后页面中作出的任何公开。
本发明意义内的“合适”是指在化学上可通过技术人员知识范畴内的方法制备。
本文本中提及的术语优选具有如下含义:
术语“卤素原子”、“卤代-”或“卤素-”应理解为表示氟、氯、溴或碘原子,优选氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地,所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”),例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基,更特别地,所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”),例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”应理解为表示直链或支链的饱和一价烃基,其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义,并且其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替,即卤素原子之间彼此独立。特别地,所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3或-CH(CH2F)2。特别是,所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-卤代烷基”)。
术语“C1-C4-烷氧基”应理解为表示式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基,其中术语“烷基”如上所定义,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基,或它们的异构体。
术语“C1-C4-卤代烷氧基”应理解为表示其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C1-C4-烷氧基。特别地,所述卤素原子是F。所述C1-C4-卤代烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基”应理解为表示其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被如上所定义的C1-C4-烷氧基代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价烷基或它们的异构体,例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基或仲丁氧基烷基,其中术语“C2-C4-烷基”如上所定义。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环,其包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环如环丙基、环丁基、环戊基或环己基,或者是双环烃环。
术语“C3-C6-卤代环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环,其包含3、4、5或6个碳原子,其中术语“C3-C6-环烷基”如上所定义,且其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替,即卤素原子之间彼此独立。特别地,所述卤素原子是F、Cl、Br或I。更特别地,所述卤素是F。
术语“3-至6-元环烷基环”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环,其包含3、4、5或6个碳原子。所述3-至6-元环烷基环是例如单环烃环如环丙基、环丁基、环戊基或环己基,或者是双环烃环。
术语“3-至6-元含氮杂环”应理解为表示饱和或部分不饱和的一价单环或双环烃环,其包含2、3、4、5或5个碳原子和1个氮原子,任选含有选自O、S和NH的一个另外的杂原子(或含有杂原子的基团)。当R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成3-至6-元含氮杂环时,所述杂环经由氮原子连接至分子的剩余部分。
特别是,所述3-至6-元杂环烷基可包含2、3、4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”),更特别地,所述杂环烷基可包含4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。
特别是但不限于此,所述杂环烷基可以是4-元环,例如氮杂环丁基;或5-元环,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基;或6-元环,例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。任选地,所述杂环烷基可以是苯并稠合的。
术语“4-至7-元杂环烷基”或“4-至7-元杂环”应理解为表示饱和或部分不饱和的一价单环或双环烃环,其包含3、4、5或6个碳原子和一个或多个选自O, S, S(=O), S(=O)2和NR10的含杂原子的基团,其中R10如本文所定义;任选一个环碳原子被C(=O)基团代替,所述杂环烷基可经由任何一个碳原子或(如果存在)氮原子连接至分子的剩余部分。
特别是,所述4-至7-元杂环烷基可包含3、4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子的基团(“4-至6-元杂环烷基”),更特别是所述杂环烷基可包含4或5个碳原子和一个或多个上述含杂原子的基团 (“5-至6-元杂环烷基”)。
特别是但不限于此,所述杂环烷基可以是4-元环,例如氮杂环丁基、氧杂环丁基;或5-元环,例如四氢呋喃基、二氧杂环戊基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基;或6-元环,例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl),或7-元环,例如二氮杂环庚烷基环。任选地,所述杂环烷基可以是苯并稠合的。
如上所述,所述含氮原子的环可以是部分不饱和的,即,其可含有一或多个双键,例如但不限于此,2,5-二氢-1H-吡咯基, 4H-[1,3,4]硫杂二氮杂环己基, 4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪环,或其可以是苯并稠合的,例如但不限于,二氢异喹啉环。
如本文通篇使用、例如在“C1-C6-烷基”或“C1-C6-卤代烷基”的定义的语境中使用的术语“C1-C6”应理解为表示具有1-6的有限碳原子数,即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。应进一步理解所述术语“C1-C6”应解释为其中包含的任何亚范围,例如C1-C6 、C2-C6、C3-C6、C1-C2 、C1-C3,特别是C1-C2 、C1-C3、C1-C4。
如本文通篇使用、例如在“C1-C4-烷基”、“C1-C4-卤代烷基”、“C1-C4-烷氧基”或“C1-C4-卤代烷氧基”的定义的语境中使用的术语“C1-C4”应理解为表示具有1-4的有限碳原子数,即1、2、3或4个碳原子的烷基。应进一步理解所述术语“C1-C4”应解释为其中包含的任何亚范围,例如C1-C4、C2-C4、C3-C4、C1-C2、C1-C3,特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4,在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C4-卤代烷氧基”的情况下,还更特别是C1-C2。
此外,如本文所用,如本文通篇使用、例如在“C3-C6-环烷基”的定义的语境中使用的术语“C3-C6”应理解为表示具有3-6的有限碳原子数,即3、4、5或6个碳原子的环烷基。应进一步理解所述术语“C3-C6”应解释为其中包含的任何亚范围,例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6;特别是C3-C6。
为了避免疑义,当R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环时,RB代表氢 (即,RB和R2不一起形成另外的键)。
为了避免疑义,当RB和R2一起形成另外的键时,所述式(I)的化合物是式(Ib)的化合物,或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,
其中
R1、R3、R4、RA、A和E具有如上方面和实施方案中所述的含义。
术语“取代的”指所指定的原子的一或多个氢被从所指出的基团的选择代替,条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”指任选地被特定的基团(group)、基团(radical)或部分取代。
环系统的取代基指与芳族或非芳族环系统连接的取代基,例如所述取代基代替所述环系统上可用的氢。
本文使用的术语“一或多”,例如在本发明通式化合物的取代基的定义中,应理解为表示“1、2、3、4或5,特别是1、2、3或4,更特别地是1、2或3,甚至更特别地是1或2”。
通式(I)的化合物可以同位素变体的形式存在。本发明因此包括通式(I)的化合物的一或多种同位素变体,特别是含氘的通式(I)的化合物。
化合物或试剂的术语“同位素变体”定义为这样的化合物,其表现出非天然比例的构成该化合物的一或多种同位素。
术语“通式(I)的化合物的同位素变体”定义为这样的通式(I)的化合物,其表现出非天然比例的构成该化合物的一或多种同位素。
表述“非天然比例”应理解为表示此类同位素的比例高于其天然丰度。在该语境中适用的同位素的天然丰度描述于“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998。
此类同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定和放射性同位素,分别例如2H (氘)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于治疗和/或预防本文指定的病症,通式(I)的化合物的同位素变体优选含有氘(“含氘的通式(I)的化合物”)。其中并入一或多种放射性同位素例如3H或14C的通式(I)的化合物的同位素变体可用于例如药物和/或底物组织分布研究。这些同位素由于其易于并入和可检测性而特别优选。正电子发射同位素例如18F或11C可并入通式(I)的化合物。通式(I)的化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。含氘和含13C的通式(I)的化合物可用于临床前或临床研究背景下的质谱分析(H. J. Leis等人, Curr. Org. Chem., 1998, 2,131)。
通式(I)的化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的方法(例如在本文的方案和/或实施例中所述的那些)用试剂的同位素变体(优选含氘的试剂)代替所述试剂来制备。根据所期望的氘化位置,在一些情况下,来自D2O的氘可直接并入所述化合物或可用于合成此类化合物的试剂(Esaki等人, Tetrahedron, 2006, 62, 10954;Esaki等人, Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052)。氘气也是用于将氘并入分子的有用试剂。烯键(H.J. Leis等人, Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131;J. R. Morandi等人, J. Org. Chem.,1969, 34 (6), 1889)和炔键(N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018;S. Chandrasekhar等人, Tetrahedron, 2011, 52, 3865)的催化氘化是并入氘的快速途径。在氘气存在下金属催化剂(即,Pd、Pt和Rh)可用于直接将含官能团的烃中的氢置换为氘(J. G. Atkinson等人, US专利3966781)。各种各样的氘化试剂和合成构建块可商购自例如以下公司:C/D/N Isotopes, Quebec, Canada;Cambridge Isotope LaboratoriesInc., Andover, MA, USA;和CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。关于氘-氢交换的现有技术的其它信息在例如Hanzlik等人, J. Org. Chem. 55, 3992-3997,1990;R. P. Hanzlik等人, Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989;P. J.Reider等人, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987;M. Jarman等人, Carcinogenesis16(4), 683-688, 1993;J. Atzrodt等人, Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744;K.Matoishi等人, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 2000, 1519−1520;K. Kassahun等人,WO2012/112363中给出。
术语“含氘的通式(I)的化合物”定义为通式(I)的化合物,其中一或多个氢原子被一或多个氘原子替代且其中通式(I)的化合物的各氘化位置处的氘的丰度高于氘的天然丰度(其为约0.015%)。特别是,在含氘的通式(I)的化合物中,通式(I)的化合物的各氘化位置处的氘的丰度高于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%,优选高于90%、95%、96%或97%,再更优选在所述位置高于98%或99%。应理解在各氘化位置处的氘的丰度独立于在其它氘化位置处的氘的丰度。
在通式(I)的化合物中选择性并入一或多个氘原子可改变该分子的理化性质(例如酸性[A. Streitwieser等人, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759;C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490],碱性[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem.Soc., 2003, 125, 15008;C. L. Perrin in Advances in Physical OrganicChemistry, 44, 144;C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641],亲脂性[B. Testa等人, Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])和/或代谢特征且可导致母体化合物与代谢物的比率或形成的代谢物的量的变化。这些变化可导致某些治疗益处并因此在一些情况下可能是优选的。已经报道了其中代谢物比率改变的代谢率降低和代谢转换(D. J. Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79;A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。涉及母体药物和代谢物的这些变化在含氘的通式(I)的化合物的药效动力学、耐受性和效力方面可能具有重要的影响。在一些情况下,氘取代减少或消除了不希望的或有毒的代谢物的形成并增加了所期望的代谢物的形成(例如Nevirapine: A. M. Sharma等人, Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410;Uetrecht等人, Chemical Research in Toxicology, 2008, 21, 9, 1862;Efavirenz:A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其它情况下,氘化的主要作用是降低系统清除率。由此,化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处包括维持类似的系统暴露而降低峰水平和增加谷水平的能力。这可能导致较低的副作用和增强的功效,取决于特定化合物的药代动力学/药效动力学关系。茚地普隆(A. J. Morales等人,Abstract 285, The 15th North American Meeting of the International Society ofXenobiotics, San Diego, CA, October 12-16, 2008)、ML-337 (C. J. Wenthur etal., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)和Odanacatib (K. Kassahun等人, WO2012/112363)是该氘效应的实例。还已经报道了其它例子,其中降低的代谢率导致药物暴露增加但不改变系统清除率(例如罗非昔布: F. Schneider等人, Arzneim. Forsch. Drug.Res., 2006, 56, 295;特拉匹韦: F. Maltais等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。显示该效应的氘代药物可能具有降低的给药要求(例如较低的给药次数或实现所需效果的较低的剂量)和/或可产生较低的代谢物负载。
通式(I)的化合物可具有代谢攻击的多个潜在位点。为了优化上述对理化性质和代谢特征的作用,可选择具有某种模式的一或多个氘-氢交换的含氘的通式(I)的化合物。特别是,含氘的通式(I)的化合物的氘原子可与碳原子连接和/或位于通式(I)的化合物的那些为代谢酶例如细胞色素P450的攻击位点的位置。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等词的复数形式时,应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够强健而能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
本发明的化合物可包含一或多个不对称中心,视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在,在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物,并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映体混合物。在某些情况下,由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性,例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型(包括对映体和非对映体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体,例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐,或者通过形成共价非对映体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异,通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映体。然后,从分离的非对映体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱),其可经过最佳选择以将对映体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Daicel生产,例如Chiracel OD和Chiracel OJ等,所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地,可通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体相互之间区分开来,参考了IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体,其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-或S-异构体或者E-或Z-异构体)的任意比率的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映体或单一非对映体的分离。
另外,本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如,包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在,或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在,即:
以下显示本发明的互变异构体的实例(这些可单独存在或以任何比率的三种互变异构体的任意混合物的形式存在)。
以下显示本发明的互变异构体的实例(这些可单独存在或以任何比率的三种互变异构体的任意混合物的形式存在)。
以下显示本发明的互变异构体的实例(这些可单独存在或以任何比率的三种互变异构体的任意混合物的形式存在)。
对于其中E代表如下结构的本发明的化合物,以下显示本发明的互变异构体的另一实例:
含有上述E基团的化合物可单独存在或以以下互变异构体的任意比率的任意混合物存在:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点。
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体,其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
另外,本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在,其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式,例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐特别是药学可接受的盐,以及共沉淀物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂化物的形式存在,其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂,特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂化物例如水合物的情况下,可能分别是半(hemi-)溶剂化物或水合物、(半(semi-))溶剂化物或水合物、一溶剂化物或水合物、倍半溶剂化物或水合物、二溶剂化物或水合物、三溶剂化物或水合物、四溶剂化物或水合物、五溶剂化物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂化物。
另外,本发明的化合物可以游离形式存在,例如以游离碱或游离酸或两性离子的形式,或者以盐的形式存在。所述盐可为任意盐,其可为有机或无机加成盐,特别是药学中常用的任意药学可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如,参见S.M. Berge等人,“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明化合物的适合的药学可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐,例如与如下无机酸形成的酸加成盐:例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸,或者与如下有机酸形成的酸加成盐:例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
另外,具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐,碱土金属盐例如钙盐或镁盐,铵盐,或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐,例如与如下物质形成的盐:N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外,碱性含氮基团可用如下试剂季铵化:低级烷基卤化物,例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烷基酯,例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯;长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
本领域技术人员还会认识到,所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者,本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐,其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。
在本文本中,特别是在实施例部分中,对于合成本发明的中间体和实施例,当化合物作为与对应的碱或酸的盐形式提及时,如各制备和/或纯化法所获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另外指出,化学名称或结构式的后缀例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na”不应理解为化学计量规格,而仅仅是盐形式。
这类似适用于其中已通过所述的制备和/或纯化法获得具有(如果限定)未知化学计量组成的溶剂化物例如水合物形式的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
所述盐包括水不溶性盐和特别是水溶性盐。
此外,本发明涵盖在生物体系中转化为式(I)的化合物或其盐的式(I)的化合物或其盐的衍生物 (生物前体物或前药)。所述生物体系是例如哺乳动物生物体,特别是人类对象。生物前体物例如通过代谢过程转化为式(I)的化合物或其盐。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯,例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基适合的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-C6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯;1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl ester),例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯;以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯,例如1-甲氧基羰氧基乙基酯,并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]酰氧基烷基醚和相关化合物,所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。
另外,本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物,其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
在本发明的化合物的特性的上下文中,术语“药代动力学谱”表示如在合适的实验中测量的一个单一参数或其组合,包括渗透性、生物利用度、暴露,以及药效学参数如持续时间,或者药理作用的大小。具有改善的药代动力学谱的化合物可以例如以较低剂量使用以实现相同效果,可以实现较长的作用持续时间,或者可以实现两种效果的组合。
在本发明中术语“组合”如本领域技术人员已知地使用,并且可以作为固定组合、非固定组合或成套部件(kit-of-part)存在。
在本发明中“固定组合”如本领域技术人员已知地使用,并且定义为这样的组合,其中所述第一活性成分和所述第二活性成分在一个单位剂量或单一实体中一起存在。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物,其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于混合物中用于同时给药,例如在制剂中。“固定组合”的另一实例是这样的药物组合,其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中但不在混合物中。
在本发明中非固定组合或“成套部件”如本领域技术人员已知地使用,并且定义为这样的组合,其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超过一个单元中。非固定组合或成套部件的一个实例是这样的组合,其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开地存在。非固定组合或成套部件的组分可以分开、依序、同时(simultaneously)、同时(concurrently)或按时间顺序交错给药。本发明的式(I)的化合物与如下所述的抗癌剂的任何此类组合是本发明的实施方案。
术语“(化疗剂)抗癌剂”包括但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、ado-trastuzumab emtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝利司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、copanlisib、crisantaspase、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达贝泊汀α、达拉菲尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、denileukin diftitox、地舒单抗、地普奥肽、地洛瑞林、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮抑素、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、泽塔依泊汀、依他铂、eribulin、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、羧肽酶、glutoxim、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、吡地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、lasocholine、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲基泼尼松龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米伐木肽、米替福新、miriplatin、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫派达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮 + 喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、二胺硝吖啶、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、pembrolizumab、培非司亭、PEG干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、溶血性链球菌制剂、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮 + 透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、氯化镭-223、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、romiplostim、罗莫肽、roniciclib、钐(153Sm) lexidronam、沙格司亭、沙妥莫单抗、促胰液素、西普鲁塞T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、technetium (99mTc) nofetumomab merpentan、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine缀合物、曲奥舒凡、维甲酸、三氟尿苷 + tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏林司他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质,这构成了本发明的基础。
具体地,已令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制Bub1激酶,并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活,不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病,或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活,不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病,特别地,其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活,不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Bub1激酶介导的,例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移,例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
如下文所述用于合成权利要求1-6的化合物的中间体以及它们在合成权利要求1-6的化合物中的用途是本发明的另一方面。优选中间体是如下文公开的中间体实施例。
一般方法
本发明的化合物可以根据以下方案1至4来制备。
下文所述的方案和方法说明了本发明的通式(I)的化合物的合成路线,并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚在方案中示例的转化次序可以以各种方式进行修改。因此,并不意图限制方案中示例的转化次序。此外,任何取代基R1、R2、R3、R4、RA和RB的互换可以在所示例的转化反应之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、脱氢、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene and P.G.M. Wutts inProtective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。具体实例在随后的段落中描述。
方案1
方案1: 制备通式(I)的化合物的路线,其中 R1、R2、R3、R4、RA、RB、A和E具有如上对于通式(I)给出的含义。
如本领域技术人员可理解的,试剂A、试剂B和试剂C是商购的或可按照公共领域可得的方法制备。在随后段落中描述具体实例。
在 -78℃至+100℃的温度下,通式的适当取代的哌啶-2,4-二酮(试剂A)例如哌啶-2,4-二酮可与适当取代的异硫氰酸酯(试剂B)例如异硫氰酸苯酯在合适的溶剂系统例如乙腈中在合适的碱例如三乙胺或DBU存在下反应。优选该反应在0℃或+100℃下进行以提供通式(1-1)的化合物。文献中己实施了类似反应 (D. E. Worrall, J. Am. Chem. Soc.,1940, 62, 675)。
通式(1-1)的中间体可通过与合适的胺例如1-(吡啶-4-基)甲胺在合适的溶剂系统例如乙醇和乙酸乙酯中在室温至各溶剂沸点的温度下反应来转化为通式(1-2)的中间体,优选该反应在各溶剂的沸点下进行,由此通过本领域技术人员已知的方法例如共沸除水(Dean-Stark条件)或使用分子筛从反应中除去形成的水以提供通式(1-2)的中间体。
通式(1-2)的中间体与碱和/或氧化试剂优选氧化剂例如过氧化氢或SIBX (稳定的碘酰基苯甲酸)在合适的溶剂系统例如甲醇中在-30℃至各溶剂的沸点温度下反应。优选该反应在各溶剂的沸点下进行以提供通式(I’)的中间体。
通式(I’)的中间体与含有合适离去基例如Cl、Br、芳基磺酸酯如对甲苯磺酸酯或烷基磺酸酯如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的烷基化试剂在碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯存在下在合适的溶剂系统例如二甲基甲酰胺中在0℃至各溶剂沸点的温度下反应以提供通式(I)的化合物。
方案2
方案2: 制备通式(Ib)的化合物的路线,其中 R1、R2、R3、R4、RA、RB、A和E具有如上对于通式(I)给出的含义。
通式(1-2)的中间体可在脱氢条件下反应,这样的条件是已知的(J. H.Hutchinson等人, J. Med. Chem., 1996, 39, 4583 – 4591, N. L. Subasinghe等人,Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 1063 – 1069, C. F. Jones等人, Synlett,2010, 654 – 658, M. Noguchi等人, Bull. Chem. Soc. Japan, 1986, 59, 1355 -1362)。这些条件可使用例如金属催化如炭载钯在合适的溶剂系统例如二甲基乙酰胺中在0℃至各溶剂的200℃的温度下优选在升高的温度下实施以提供通式(Ib)的化合物。
方案3
方案3: 制备通式(III)的化合物的路线,其中 R1, 、R2、R3、R4、RA、RB、R7和A具有如上对于通式(I)给出的含义且R13 代表R11-C(O)-、R11O-C(O)-或R9R10N-C(O)-。
通式(II)的中间体与酰化试剂反应(酰化试剂可原位生成)以提供通式(III)的化合物。这些类型的反应是公知的(所选择的文献实例是: S. Miwatashi等人, J. Med.Chem., 2005, 48, 5966 – 5979;J. Zhao等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014,24,. 2802 – 2806;M. P. Hay等人, J. Med. Chem., 2010, 53, 787 – 797;J. M.Keith等人, Med. Chem. Lett, 2012, 3, 823 – 827;J. Liang等人, Eur. J. Med.Chem., 2013, 67, 175 – 187)。
这些类型的试剂的非限制性实例是:
i) 通常在酰胺键形成中所用的羧酸脱水试剂。例如(HBTU, HATU, PyBOP, BOP,T3P, EDC, DIC, DCC)
ii) 酰基氟、酰基氯、酰基溴,优选在碱存在下
iii) 酸酐,优选在碱存在下
iv) 氯甲酸酯,优选在碱存在下
v) 异氰酸酯,优选在碱存在下
vi) 异硫氰酸酯,优选在碱存在下。
方案4
方案4: 制备通式(I)的化合物的路线,其中 R1、R2、R3、R4、R5、RB、A和E具有如上对于通式(I)给出的含义。此外,可以在示例转化之前和/或之后实现任一取代基R1、R2、R3、R4、R5、RB、A和E的互换。试剂D中的R可以是氢以代表硼酸或是烷基以代表硼酸酯,任选两个R基团可互相连接以代表例如频哪醇硼酸酯。通式4-1、4-4和4-6的中间体中的取代基Z可以是合适的离去基例如Cl、Br、I、芳基磺酸酯例如对甲苯磺酸酯或烷基磺酸酯例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
这些修饰可以是例如引入保护基、断裂保护基、官能团的还原或氧化,卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基和它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M. Wutts,Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley1999)。在随后段落中描述具体实例。
通式(IV)的中间体是商购的或在公共领域中报道的,参见例如Menichincheri等人, WO2014/72220 A1;Clark等人, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 829 – 831;Clark等人, J. Med. Chem., 1993, 36, 2645 – 2657;Schneller等人, J. Med. Chem.,1978, 21, 990 – 993的教导。
通式(IV)的中间体或式4-3的中间体可反应以引入取代基Z,其优选是卤素,此类反应是本领域技术人员已知的(参见Menichincheri等人, WO2014/72220 A1 (引入溴和碘);Smith等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 673 – 678 (引入溴); Cee等人, WO2014/22752 A1 (引入溴))以由式(IV)提供式4-1的中间体或由式4-3提供式4-4的中间体。
通式(IV)的中间体或式4-2的中间体可反应以引入R4基团,例如在碱性条件下经由烷基化引入烷基(Marchionni等人, WO2009/40399 A1)或使用Mitsunobu反应(US2007/142414 A1)或叔丁氧羰基(Boc) (Kim等人, WO2013/62344 A1;Voss等人, WO2015/22073A1)以由通式(IV)提供式4-3的中间体或由式4-1提供式4-4的中间体或由式4-2提供式4-5的中间体。
通式4-1的中间体或通式4-4的中间体可反应以引入取代基E,例如利用金属催化的反应例如Suzuki反应引入芳基或杂芳基。此类反应是本领域技术人员已知的(WO2007/39740 A2;Cee等人, WO2014/22752 A1;Smith等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007,17, 673 – 678)且可用于由通式4-1提供式4-2的中间体或由式4-4提供式4-5的中间体。
通式(4-5)的中间体可与合适的卤化试剂例如溴化铜(I)和N-溴代琥珀酰亚氨(优选N-溴代琥珀酰亚氨)在合适的溶剂系统例如乙腈中在0℃至各溶剂沸点的温度下反应,优选该反应在室温下进行,以提供通式(4-6)。用于吡咯类化合物溴化的类似实例之前已公布使用内酰胺(Aiello, E.等人, J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977 – 979;Duranti, A等人, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965 – 3973)。
通式(4-6)的中间体可与合适的伯胺例如芳香族伯胺和伯胺(优选芳香族伯胺例如苯胺或3-氨基噻吩)在碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (LHMDS)存在下在催化剂例如合适的配体优选2-(二-叔丁基膦基)-2',4',6'- 三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(tBuBrettPhos)存在下和在预催化剂例如钯预催化剂优选氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物)存在下在合适的溶剂系统例如四氢呋喃(THF)中在0℃至200℃的温度下反应,优选该反应在80℃下进行,以提供通式(I’)的化合物。
通式(I’)的中间体与含有合适离去基例如Cl、Br、芳基磺酸酯如对甲苯磺酸酯或烷基磺酸酯如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的烷基化试剂在碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯存在下在合适的溶剂系统例如二甲基甲酰胺中在0℃至各溶剂沸点的温度下反应以提供通式(I)的中间体。
方案5
方案5: 制备通式(I)的化合物的路线,其中 R1、R2、R3、R4、R5、RB、A和E具有如上对于通式(I)给出的含义。此外,可以在示例转化之前和/或之后实现任一取代基R1、R2、R3、R4、R5、RB、A和E的互换。通式4-6的中间体中的取代基Z可以是合适的离去基,例如Cl、Br、I、芳基磺酸酯如对甲苯磺酸酯或烷基磺酸酯如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。这些修饰可以是例如引入保护基、断裂保护基、官能团的还原或氧化,卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互换的官能团的那些。适当的保护基和它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。在随后段落中描述具体实例。
式(I)的化合物还可以使用方案3的上下文中描述的合成方法制备。试剂E和试剂F是商购的或可按照公共领域中可获得的方法制备,如本领域技术人员可理解的。
通式(V)的适当取代的1,3-二羰基可与适当取代的通式化合物(试剂F)(其中Z是合适的离去基,例如Br、Cl)在铵盐例如乙酸铵存在下反应,提供通式(4-5)的中间体。通过这种方式形成吡咯环的类似实例之前已公开使用内酰胺(Anderson, D. R.等人, J. Med.Chem., 2007, 50, 2647 – 2654;Amici, R.等人, J. Med. Chem., 2008, 51, 487 –501;Bargiotti, A.等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 293 – 307;Voss etal., WO2015/022073 A1)。
通式(4-5)的中间体可与合适的卤化试剂例如溴化铜(I)和N-溴琥珀酰亚氨(优选N-溴琥珀酰亚氨)在合适的溶剂系统例如乙腈中在0℃至各溶剂沸点的温度下反应,优选该反应在室温下进行,以提供通式(4-6)。用于吡咯类化合物溴化的类似实例之前已公开使用内酰胺(Aiello, E.等人, J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977 – 979;Duranti, A.等人, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965 – 3973)。
通式(4-6)的中间体可与合适的伯胺例如芳香族伯胺和伯胺(优选芳香族伯胺例如苯胺或3-氨基噻吩)在碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (LHMDS)存在下在催化剂例如合适的配体优选2-(二-叔丁基膦基)-2',4',6'- 三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(tBuBrettPhos)存在下和在预催化剂例如钯预催化剂优选氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) (BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物)存在下在合适的溶剂系统例如四氢呋喃(THF)中在0℃至200℃的温度下反应,优选该反应在80℃下进行,以提供通式(I’)的化合物。
通式(I’)的中间体与含有合适离去基例如Cl、Br、芳基磺酸酯如对甲苯磺酸酯或烷基磺酸酯如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的烷基化试剂在碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯存在下在合适的溶剂系统例如二甲基甲酰胺中在0℃至各溶剂沸点的温度下反应以提供通式(I)的中间体。
本领域技术人员已知如果在起始或中间体化合物中有许多反应中心,可能必须通过保护基团暂时封闭一个或多个反应中心以允许反应在期望的反应中心特异性地进行。大量证实的保护基团的用途的详细描述在例如T. W. Greene, Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.或P. Kocienski, ProtectingGroups, Thieme Medical Publishers, 2000中找到。
以本身已知的方式分离并纯化本发明的化合物,例如通过在真空中蒸馏去除溶剂并重结晶获自合适的溶剂的残余物,或者使其经受通常的纯化方法之一,例如在合适的支持材料上层析。此外,可应用反相制备HPLC。具有足够碱性或酸性官能度的本发明的化合物可以导致盐的形成,例如,在足够碱性的本发明的化合物的情况下,如三氟乙酸盐或甲酸盐,或者在足够酸性的本发明的化合物的情况下,如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式,或者作为盐用于随后的生物学测定。此外,分离本发明的化合物期间的干燥过程可以不完全去除痕量的共溶剂,特别是例如甲酸或三氟乙酸,以便给出溶剂化物或包合配合物。本领域技术人员会认识到哪种溶剂化物或包合配合物对用于随后的生物学测定是可接受的。应当理解如本文所述和分离的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱、游离酸、溶剂化物、包合配合物)不必是唯一形式,其中所述化合物可以应用于生物学测定以便定量具体生物学活性。
本发明的式(I)的化合物的盐可以通过将游离化合物溶于合适的溶剂(例如酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮,醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷,氯化烃如二氯甲烷或氯仿,或者低分子量脂族醇如甲醇、乙醇或异丙醇)来获得,所述溶剂包含期望的酸或碱,或者然后向其添加期望的酸或碱。酸或碱可以用于盐制备,取决于是否考虑单或多元酸或碱,并且取决于期望哪种盐,以等摩尔量的比率或与其不同的比率。通过过滤、再沉淀、用盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂来获得盐。获得的盐可以转化为游离化合物,反过来,游离化合物可以转化为盐。通过这种方式,可以作为过程产物在工业规模的制备中获得的药学不可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的方法转化为药学可接受的盐。特别优选盐酸盐以及实施例部分所用的方法。
本发明的化合物和盐的纯非对映体和纯对映体可以例如通过不对称合成、通过在合成中使用手性起始化合物或通过分离合成中获得的对映体和非对映体混合物来获得。
对映体和非对映体混合物可以通过本领域技术人员已知的方法分为纯对映体和纯非对映体。优选地,通过结晶(特别是分级结晶)或色谱法分离非对映体混合物。对映体混合物可以例如通过与手性辅助剂形成非对映体,拆分获得的非对映体并去除手性辅助剂来获得。作为手性辅助剂,例如,手性酸可以用来分离对映体碱,如扁桃酸,并且手性碱可以用来通过形成非对映体盐来分离对映体酸。此外,非对映体衍生物如非对映体酯可以分别利用手性酸或手性醇作为手性辅助剂分别从醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。此外,非对映体配合物或非对映体包合物可以用于分离对映体混合物。或者,可以利用色谱中的手性分离柱分离对映体混合物。分离对映体的另一合适的方法为酶促分离。
本发明的一优选方面是根据实施例制备权利要求1-6的化合物的方法以及用于其制备的中间体。
任选地,可以将式(I)的化合物转化为它们的盐,或者任选地,可以将式(I)的化合物的盐转化为游离化合物。相应的方法对于技术人员是常规的。
商业用途
如上文所提到的,已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制Bub1,最终导致细胞死亡例如凋亡,并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活,不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病,或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活,不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病,特别地,其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活,不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Bub1介导的,例如良性和恶性瘤,更具体地,血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移,例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移,特别是血液肿瘤,实体瘤,和/或乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、宫颈、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、内分泌肿瘤、子宫内膜、食道、胃肠道肿瘤、生殖细胞、肾(kidney)、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰、前列腺、直肠、肾(renal)、小肠、软组织、胃、皮肤、睾丸、输尿管、阴道和外阴的转移以及恶性瘤,包括所述器官中的原发性肿瘤和远端器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液系统肿瘤可以示例为白血病和淋巴瘤的侵袭性和惰性形式,即非霍奇金病、慢性和急性髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤以及T-细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤性综合征和未知原发部位的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
本发明的另一方面为式(I)的化合物用于治疗宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移的用途,特别优选其用于治疗,以及治疗宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移的方法,所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的一方面,因此本发明涉及如本文所述和定义的通式I的化合物,或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体,或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐,特别是其药学可接受的盐,或者它们的混合物,用于治疗或预防疾病,特别是用于治疗疾病。
因此,本发明的另一具体方面为如上所述的通式I的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,特别是其药学可接受的盐,或者它们的混合物用于预防或治疗过度增殖性病症或对诱导细胞死亡例如凋亡应答的病症的用途。
如本文所用,在本发明的上下文中,特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中,术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地,所述用途是用于疾病的治疗或预防,特别是治疗,其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
另一方面为式(I)的化合物用于预防和/或治疗宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移的用途,特别优选其用于治疗的用途。
本发明的另一方面是如本文所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,特别是其药学可接受的盐或它们的混合物在制备治疗或预防疾病的药物中的用途,其中所述疾病是过度增殖性病症或对诱导细胞死亡例如凋亡应答的病症。在一个实施方案中,所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。在另一实施方案中,所述疾病是宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及一种使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可以用来抑制、阻断、降低、减少细胞增殖和/或细胞分裂,和/或引起细胞死亡例如凋亡等。这种方法包括向有需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的有效治疗所述病症的本发明的化合物或者其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕瘤和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征,但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中,并且可以通过给药本发明的药物组合物来治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的,例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌症的疾病或病症的情况等的目的管理或照顾个体。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的促分裂原胞外激酶活性相关的病症的方法,所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明的化合物可以用来治疗这类病症,包括上文背景技术部分提到的那些疾病(例如癌症)。但是,可以用本发明的化合物治疗这类癌症和其他疾病,而与作用机制和/或所述激酶与所述病症之间的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。这类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过量表达;基因扩增;产生组成型活性的或极度活性的激酶活性的突变;基因突变、缺失、取代、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性特别是促分裂原胞外激酶活性的方法,所述方法包括给药有效量的本发明的化合物,包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药(例如酯)及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如体外),或者在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人, New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480;Peer等人,Lab. Invest. 1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD;参见Lopez等人, Invest.Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。此外,与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长,导致快速的肿瘤增大和转移。此外,肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cell)提供了离开途径,促进转移并导致癌症扩散。因此,本发明的化合物可以用来治疗和/或预防任何上文提到的血管生成病症,例如通过抑制和/或减少血管形成;通过抑制、阻断、降低、减少内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型等,以及引起这类细胞的细胞死亡例如凋亡。
优选地,所述方法的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物特别可用于治疗和防止(即预防)、特别是治疗肿瘤生长和转移,特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤。
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用来通过向有需要的患者给药而实现期望的药理学作用。为了本发明的目的,患者是需要治疗特定疾病状况或疾病的包括人在内的哺乳动物。
因此,本发明包括这样的药物组合物,其包含药学可接受的载体或助剂以及药学有效量的本发明的化合物或其盐。
本发明的另一方面为包含药学有效量的式(I)的化合物和药学可接受的助剂的药物组合物,其用于治疗上文提到的疾病,特别是用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
药学可接受的载体或助剂优选是这样的载体,其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者无毒且无害,从而由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。载体和助剂是辅助所述组合物适合给药的所有种类的添加剂。
化合物的药学有效量优选是对正在治疗的特定疾病状况产生结果或者产生预期影响的量。
可以使用包括即释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式,将本发明的化合物与本领域公知的药学可接受的载体或助剂一起以如下方式给药:口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
对于口服给药,可以将所述化合物配制为固体或液体制剂,例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂,并且可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂,其可以是普通的硬壳或软壳明胶类型,包含助剂,例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中,可以将本发明的化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与以下物质组合压制成片剂:粘合剂,例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶;用于辅助给药后所述片剂分解和溶出的崩解剂,例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶;用于提高片剂制粒的流动性并防止片剂材料粘附至片剂模具和冲头的表面的润滑剂,例如滑石、硬脂酸或者硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌;以及用于改善所述片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂,例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙以及稀释剂如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇),添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其他物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂的实例是上文已提到的那些。还可以存在另外的赋形剂,例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油如液体石蜡,或者植物油的混合物。合适的乳化剂可以为(1) 天然存在的树胶,例如阿拉伯胶和西黄蓍胶,(2) 天然存在的磷脂,例如大豆磷脂和卵磷脂,(3) 衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,例如脱水山梨糖醇单油酸酯,(4) 所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
可以通过将所述活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可以包含增稠剂,例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯;一种或多种着色剂;一种或多种调味剂;以及一种或多种甜味剂,例如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
还可以将本发明的化合物以所述化合物的可注射剂量进行肠胃外给药,即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药,所述可注射剂量优选在具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中,所述药物载体可以为无菌液体或液体的混合物,例如水,盐水,右旋糖水溶液和相关的糖溶液,醇如乙醇、异丙醇或十六醇,二醇如丙二醇或聚乙二醇,甘油缩酮如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇,醚如聚(乙二醇) 400,油,脂肪酸,脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯,添加或不添加药学可接受的表面活性剂如肥皂或去污剂,助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素,或者乳化剂以及其他药学辅剂。
可以用于本发明的肠胃外制剂的油的实例是石油、动物、植物或合成来源的那些油,例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐,合适的去污剂包括阳离子去污剂,例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺醋酸盐;阴离子去污剂,例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐,烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单甘油酯硫酸盐和单甘油酯磺基琥珀酸盐;非离子型去污剂,例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物;以及两性去污剂,例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐,以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5-约25重量%的所述活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激,这类组合物可以包含非离子表面活性剂,其具有优选约12-约17的亲水-亲脂平衡(HLB)。这类制剂中表面活性剂的量优选为约5-约15重量%。所述表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分,或者是具有期望的HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的表面活性剂的实例是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类,例如山梨糖醇酐单油酸酯,以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物,所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可以为注射用无菌水性混悬剂的形式。可以根据已知的方法使用以下物质配制这类混悬剂:合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂,其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂,环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯,环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇,环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格氏液、等渗的氯化钠溶液和等渗的葡萄糖溶液。此外,无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的,可以采用任何温和的不挥发性油,包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外,诸如油酸的脂肪酸可以用于制备可注射物。
还可以将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物,所述赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体且因此在直肠中熔化以释放所述药物。这类物质例如可可脂和聚乙二醇。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必需通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和使用是本领域公知的。诸如将药物直接给药至脑的直接给药技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运送至身体的特定解剖学区域的一种这样的植入式递送系统描述于1991年4月30日授权的美国专利第5,011,472号。
本发明的组合物还可以必要时或视需要包含通常称为载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可以使用将这类组合物制备为适当的剂型的常规方法。
这类成分和方法包括描述于以下参考文献中的那些,所述参考文献均通过引用并入本文:Powell, M.F.等人, "Compendium of Excipients for ParenteralFormulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),238-311;Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ;and Nema, S.等人, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
适当时可以用于将所述组合物配制为用于其预期给药途径的常用药物成分包括:
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸);
碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine));
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭);
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3);
驱空气剂(air displacement agents)(实例包括但不限于氮气和氩气);
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠);
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞);
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠);
粘结材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物);
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物);
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水);
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸);
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红);
澄清剂(实例包括但不限于膨润土);
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯);
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素);
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛);
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇);
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油);
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油);
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏);
渗透增强剂(透皮递送) (实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类);
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油);
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水);
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡);
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物));
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛基酚聚醚9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯);
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝);
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖);
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石);
片剂粘结剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮以及预胶化淀粉);
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉);
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶);
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙);
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉);
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石);
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌);
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛);
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡);
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡);
张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠);
粘性增强剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶);以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可以举例如下:
无菌i.v.溶液:可以使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5 mg/mL溶液,并且必要时调整pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药,并且在约60min内以i.v.输注给药。
用于i.v.给药的冻干粉:可以用(i) 100-1000 mg冻干粉形式的本发明的期望化合物,(ii) 32-327 mg/mL柠檬酸钠,以及(iii) 300-3000 mg右旋糖酐40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20 mg/mL的浓度,然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4 mg/mL,并且IV推注或在15-60分钟内IV输注给药。
肌内注射混悬剂:可以制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射:
50 mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物
5 mg/mL羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化钠
9 mg/mL苯甲醇。
硬壳胶囊剂:通过各自用100 mg粉状活性成分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬galantine胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂:制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物,并且通过容积式泵将其注入熔化的明胶以形成包含100 mg所述活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将所述活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物以制备水混溶性药物混合物。
片剂:通过常规方法制备大量片剂,从而剂量单位包含100 mg活性成分、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。适当的水性和非水性包衣可以用来增加适口性、改善外观和稳定性或者延迟吸收。
即释片剂/胶囊剂:这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服,用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化为固体片剂或囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。
剂量和给药
基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术,通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述疾病状况的治疗的标准药理学测定,并且通过将这些结果与用来治疗这些疾病状况的已知药物的结果进行比较,可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些疾病状况之一的治疗中给药的活性成分的量可以根据以下考量而发生很大变化:所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗的患者的年龄和性别、以及所治疗的疾病状况的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001 mg/kg-约200 mg/kg体重/天,并且优选约0.01 mg/kg-约20 mg/kg体重/天。临床上可用的剂量给药方案是每日一至三次的剂量给药至每四周一次的剂量给药。此外,“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可以包含约0.5 mg -约1500mg活性成分,并且可以每日一次或多次地给药,或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200 mg。透皮浓度优选为维持0.01-200 mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100 mg/kg总体重。
当然,每位患者的具体起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化:临床诊断医生所确定的疾病状况的性质和严重程度、所用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或其药学可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测试来确定。
组合疗法
可以将本发明的化合物作为唯一的药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药,其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。这些组合的药剂可以是具有抗增殖效应如治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移的其他药剂和/或治疗不期望的副作用的药剂。本发明还涉及这类组合。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖剂包括但不限于Goodman andGilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition),Molinoff等人编辑,McGraw-Hill出版,第1225-1287页,(1996) (其通过引用并入本文)中公认用于治疗肿瘤性疾病的那些化合物,特别是如上文所定义的(化疗剂)抗癌剂。组合可以是非固定组合或固定剂量组合,视情况而定。
特定药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。
本文所述的实施例测试实验用来举例说明本发明,并且本发明不限于所提供的实施例。
本领域技术人员会理解,本发明不限于本文所述的具体实施方案,而是覆盖如所附权利要求书定义的本发明的精神和范围内的所述实施方案的所有修改。
以下实施例更详细地说明本发明,但不限制它。其制备未明确描述的本发明的其他化合物可以类似的方式制备。
在实施例中提到的化合物及其盐表示本发明的优选实施方案以及覆盖如具体实施例公开的式(I)的化合物的残基的所有亚组合的权利要求。
实验部分中的术语“根据”以与所指方法“类似地”的含义使用。
实验部分
下表列出本段以及中间体实施例和实施例部分中所用的缩写,只要它们不在正文中解释。
缩写 | 含义 |
AcOH | 醋酸(乙酸) |
aq. | 含水 |
Boc | 叔丁氧基羰基 |
BOP | (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐 |
br | 宽 |
CI | 化学电离 |
Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> | 碳酸铯 |
d | 双峰 |
DAD | 二极管阵列检测器 |
DBU | 1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯 |
DCC | N,N‘-二环己基碳二亚胺 |
DCM | 二氯甲烷 |
dd | 双重双峰 |
DIC | N,N'-二异丙基碳二亚胺 |
DIPEA | 二异丙基乙胺 |
DMA | 二甲基乙酰胺 |
DMF | <i>N,N</i>-二甲基甲酰胺 |
DMSO | 二甲亚砜 |
dt | 双重-三重峰 |
EDC | 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 |
ELSD | 蒸发光散射检测器 |
EtOAc | 乙酸乙酯 |
EtOH | 乙醇 |
eq. | 当量 |
ESI | 电喷雾(ES)电离 |
h | 小时 |
HATU | 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐 |
HBTU | (o-苯并三唑-10-基)-N,N,N',N,-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 |
HCl | 盐酸 |
HPLC | 高效液相色谱法 |
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> | 碳酸钾 |
LC-MS | 液相色谱-质谱联用 |
m | 多重峰 |
min | 分钟 |
MeCN | 乙腈 |
MeOH | 甲醇 |
MS | 质谱法 |
NaCl | 氯化钠 |
NaHCO<sub>3</sub> | 碳酸氢钠 |
NMR | 核磁共振光谱法:化学位移(δ)以ppm给出。除非另外指出,通过将DMSO信号设定为2.50 ppm来校正化学位移 |
PDA | 光电二极管阵列 |
Pd/C | 活性炭载钯 |
PyBOP | (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐 |
q | 四重峰 |
r.t.或rt或RT | 室温 |
Rt | 保留时间(如通过HPLC或UPLC测得),以分钟计 |
s | 单峰 |
sat. | 饱和 |
SIBX | 稳定的2-碘酰基苯甲酸 |
SM | 起始物料 |
SQD | 单四级杆检测器 |
T3P | 丙基膦酸酐 |
t | 三重峰 |
td | 三重-双峰 |
TEA | 三乙胺 |
TFA | 三氟乙酸 |
THF | 四氢呋喃 |
UPLC | 超高效液相色谱 |
其他缩写具有本领域技术人员通常了解的含义。
本申请描述的发明的各个方面通过以下实施例来说明,并不意图以任何方式限制本发明。
具体实验描述
当出现在谱中时,说明以下具体实验描述中的NMR峰形式,尚未考虑可能的更高阶的效应。
采用微波辐照的反应可以用任选地配有机器人单元的Biotage Initator®微波炉进行。报道的采用微波加热的反应时间应理解为达到所示反应温度之后的固定反应时间。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的,并且可以存在数种纯化相同化合物的方法。在某些情况下,可能不需要纯化。在某些情况下,所述化合物可以通过结晶来纯化。在某些情况下,可以利用合适的溶剂进行搅拌来去除杂质。在某些情况下,所述化合物可以通过色谱,特别是快速柱色谱进行纯化,其使用例如预填充的硅胶小柱,例如来自Separtis的如Isolute® Flash硅胶或Isolute® Flash NH2硅胶与Isolera®自动纯化仪(Biotage)以及洗脱液如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度液的组合。在某些情况下,所述化合物可以通过制备HPLC来进行纯化,其使用例如配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子质谱仪的Waters自动纯化仪与合适的预填充反相柱以及可以包含添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水的洗脱液如水和乙腈的梯度液的组合。在某些情况下,如上文所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能度的本发明的化合物,例如,在足够碱性的本发明的化合物的情况下,如三氟乙酸盐或甲酸盐,或者在足够酸性的本发明的化合物的情况下,如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式,或者作为盐用于随后的生物学测定。应当理解如本文所述分离的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不必是唯一形式,其中所述化合物可以应用于生物学测定以便定量具体生物学活性。
以下实施例中报道的收率百分比是基于以最低摩尔量使用的起始组分。通过注射器或导管转移空气和湿度敏感的液体和溶液,并且通过橡胶隔片将其引入反应容器。使用商业级试剂和溶剂而不进一步纯化。术语“在真空中浓缩”指在约15 mm的Hg的最小压力下使用Buchi旋转蒸发器。所有温度均以摄氏度(℃)报道,未修正。
为了更好地理解本发明,示出以下实施例。这些实施例仅为了说明的目的,并不理解为以任何方式限制本发明的范围。本文所提到的所有出版物均整体引用并入本文。
分析LC-MS条件
在随后的具体实验描述中给出的LC-MS-数据引用(除非另外指出)下列条件:
制备HPLC条件
在随后的具体实验描述中“通过制备HPLC纯化”指(除非另有说明)以下条件:
分析(分析前和后: 方法A):
分析(分析前和后: 方法B):
制备HPLC (方法,酸性):
制备HPLC (方法,碱性):
快速柱色谱条件
在随后的具体实验描述中所述的“通过(快速)柱色谱法纯化”是指使用BiotageIsolera纯化系统。关于技术规格,参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。
实施例
实施例1的合成
中间体1-1-1 (4-羟基-6,6-二甲基-2-氧代-N-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-硫代甲酰胺)
向用冰浴冷却到0℃的 6,6-二甲基-哌啶-2,4-二酮 (5 g, 35.4 mmol)和异硫氰酸苯酯 (4.79 g, 35.4 mmol) 于MeCN (35 ml)中的溶液中逐滴缓慢添加 DBU (9 g, 8.8mmol)。将反应搅拌16 h,然后倒入含有浓HCl的冰水 (6 ml)中,收集形成的所得固体并在80℃真空干燥。该固体自EtOH重结晶以得到目标产物(7.8 g, 80%)。
中间体1-2-1 (6,6-二甲基-2-氧代-N-苯基-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-硫代甲酰胺)
将中间体1-1-1 (13.14g, 47.7 mmol)和1-(吡啶-4-基)甲胺于EtOH (40 ml) 和EtOAc (40 ml)中的溶液在回流下加热60 h。冷却时,沉淀析出产物并通过过滤收集(8 g,46%)。
实施例1 (6,6-二甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
将中间体1-2-1 (5.26 g, 14.4 mmol)、过氧化氢(34%于水中, 2.5 ml, 28.7mmol)于MeOH (20 ml)中的混合物在100℃加热4 h。通过硅胶色谱法纯化 (EtOAc:MeOH)得到目标产物(1.6 g, 32%)。
实施例2的合成
中间体1-1-2
向用冰浴冷却到0℃的 哌啶-2,4-二酮 (5 g, 44 mmol)和异硫氰酸苯酯(5.98g, 44 mmol) 于MeCN (40 ml)中的溶液中逐滴缓慢添加 DBU (11.24g, 74 mmol)。将反应搅拌16 h,然后倒入含有浓HCl的冰水 (6 ml)中并收集形成的所得固体。该固体利用Biotage (SNAP二氧化硅340 g (EtOAc:己烷))纯化以得到目标产物(1.75 g, 16%)。
中间体1-2-2
将中间体1-1-2 (1.7 g, 6.8 mmol)和1-(吡啶-4-基)甲胺(888 mg, 8.2 mmol)于EtOH (7.25 ml) 和EtOAc (7.25 ml)中的溶液在回流下加热48 h。通过二氧化硅色谱法浓缩和提纯以得到目标产物(1.13 g, 49%)。
实施例2 (3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
将中间体1-2-2 (2.13 g, 6.8 mmol)、过氧化氢(34%于水中, 3.47 ml, 34mmol)于EtOH:DCM (2:1, 138 ml)中的混合物在RT下搅拌16 h。固体利用 Biotage 纯化(SNAP NH 28 g (EtOH:DCM))以得到目标产物(1.04 g, 50%)。
实施例3的合成
中间体1-2-3
在氩气下将中间体1-1-2 (450 mg, 1.8 mmol)和1-(3-甲基吡啶-4-基)甲胺(310 mg, 2.5 mmol)于EtOH (2 ml)和EtOAc (2 ml)中的溶液在密封管中在100℃下加热24 h。添加另一份 4-(甲基氨基)-3-甲基吡啶 (44 mg, 0.365 mmol)并将溶液在100℃下加热 16 h。将反应冷却,通过过滤收集固体并用EtOH、乙醚和己烷洗涤,在60℃真空干燥以得到目标产物 (258 mg, 40%)。
实施例3 (2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
将中间体1-2-3 (123 mg, 0.35 mmol)、过氧化氢(34%于水中, 71 µl, 0.7mmol)于MeOH (1.3 ml)中的混合物在60℃搅拌1 h。通过添加饱和硫代硫酸钠(aq.)将反应淬灭。有机物用EtOAc萃取,然后浓缩。固体用 Biotage (SNAP二氧化硅 2x 25 g (MeOH:DCM))纯化以得到目标产物(14 mg, 13%)。
实施例4的合成
实施例4 (1-乙基-6,6-二甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
在0℃下向实施例1 (96 mg, 0.29 mmol)、K2CO3 (135 mg, 0.87 mmol)于DMF (5ml)中的混合物中添加碘乙烷 (120 mg, 0.87 mmol)。使反应缓慢温热至室温并搅拌5天。2天后,添加另一份碘乙烷 (24 mg, 0.15 mmol)。反应用水稀释并用EtOAc萃取。合并EtOAc层,用饱和NaCl水溶液洗涤并浓缩。通过Biotage (SNAP二氧化硅25 g, (EtOAc:Hex))纯化得到目标产物(14 mg, 13%)。
实施例5的合成
实施例5 (1-乙基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
在0℃下向实施例2 (450 mg, 1.5 mmol)、Cs2CO3 (2.4 g, 7.4 mmol)于DMF (25ml)中的混合物中添加碘乙烷 (692 mg, 4.4 mmol)。使反应缓慢温热至室温并搅拌2天。反应用水稀释并用EtOAc萃取。合并EtOAc 层,用饱和NaCl水溶液洗涤并浓缩。通过Biotage(SNAP NH 28 g, (EtOH:DCM))纯化得到目标产物(192 mg, 39%)。
实施例6的合成
中间体1-1-3
向冷却至-10℃的N-叔丁氧基羰基-哌啶-2,4-二酮 (5 g, 23.4 mmol)和异硫氰酸苯酯(3.33 g, 24.6 mmol)于MeCN (50 ml)中的溶液中逐滴缓慢添加DBU (5.36 g,35.2 mmol)。将反应在-10℃搅拌1 h,然后在RT搅拌16 h。形成沉淀物并通过过滤收集,用MeCN和己烷洗涤。将固体溶于乙醚:MeOH (95:5)并用半饱和NH4Cl (aq.)、饱和NaCl (aq.)洗涤三次,通过疏水过滤器过滤并浓缩得到目标产物(1.0 g, 11%)。
中间体1-2-4
在氩气下将中间体1-1-3 (1 g, 2.9 mmol)和1-(吡啶-4-基)甲胺 (466 mg, 4.3mmol)于EtOH (20 ml)和EtOAc (20 ml)中的溶液在回流下加热40 h。过滤反应物,用DCM:MeOH (10:1)稀释,用半饱和NH4Cl (aq.)洗涤并浓缩。通过Biotage (SNAP二氧化硅50 g,(EtOAc:Hex))纯化得到目标产物(310 mg, 25%)。
实施例6 (4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯)
将中间体1-2-4 (300 mg, 0.68 mmol)、过氧化氢(34%于水中, 349 µl, 3.4mmol)于MeOH:DCM (1:2, 22.5 ml)中的混合物在RT搅拌16 h。通过添加饱和NaHCO3 (aq.)将反应淬灭并用EtOAc萃取。有机物用饱和NaHCO3 (aq.)、饱和NaCl (aq.)洗涤并浓缩。固体用Biotage (SNAP二氧化硅25 g (MeOH:DCM))纯化以得到目标产物(30 mg, 11%)。
实施例7的合成
中间体1-1-4
向哌啶-2,4-二酮 (3.692 g, 32.6 mmol)和异硫氰酸4-氟苯酯 (5 g, 32.6mmol)于MeCN (20 ml)中的混合物中添加TEA (231 mg, 0.32 mmol)并在回流下加热16 h。反应混合物用乙醚稀释并用半饱和 NaHCO3 (aq.)洗涤三次。有机物通过20 g SNAP二氧化硅柱并浓缩。水层用DCM:MeOH (10:1)萃取,有机物通过10 g SNAP二氧化硅柱并与另一份合并并浓缩。固体自EtOH结晶两次以得到目标产物(2.4 g, 28%)。
中间体1-2-5
使用含有分子筛(4 Å)的阱将中间体1-1-4 (0.8 g, 3.0 mmol)和1-(吡啶-4-基)甲胺(497 mg, 4.5 mmol)于EtOAc (40 ml) 中的溶液在回流下加热16 h,使冷却并浓缩。通过 Biotage (SNAP二氧化硅50 g, (DCM:MeOH))纯化得到固体,将其用异丙醇搅拌。收集固体以得到目标产物(470 mg, 44%)。
实施例7 (3-[(4-氟苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
将中间体1-2-5 (630 mg, 1.77 mmol), 过氧化氢(34%于水中, 903 µl, 8.84mmol)于MeOH:DCM (1:2, 30 ml)中的混合物在RT下搅拌60 h,然后浓缩。固体用Biotage(SNAP NH 55 g (MeOH:DCM)) 纯化以得到盐形式的目标产物。将该固体溶于 EtOH并用Amberlyst搅拌16 h,过滤和浓缩。另一Biotage纯化(SNAP NH 28 g (MeOH:DCM))得到目标产物(260 mg, 46%)。
实施例8的合成
中间体1-2-6
将中间体1-1-2 (1.35 g, 5.4 mmol)和(2-氨基吡啶-4-基)甲胺 (1.339 g,10.9 mmol)于DMA (15.5 ml)中的混合物在密封管中在120℃下加热90 min。将反应物浓缩并用 Biotage (SNAP二氧化硅100g (EtOH:DCM))纯化以得到目标产物(778 mg, 40%)。
实施例8 (2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
在氩气下向中间体1-2-6 (774 mg, 2.19 mmol)于DMA (45 ml)和TFA (250 mg,2.19 mmol)中的溶液中添加炭载钯(10%, 2.33 g, 2.19 mmol)并在120℃加热4 h。添加TEA (0.5 ml),将混合物用DCM稀释并过滤。固体用DMA和DCM/MeOH洗涤。浓缩滤液。用Biotage (SNAP NH 28 g (EtOH:DCM))纯化得到目标产物(230 mg, 33%)。
实施例9的合成
实施例9 (1-(2-甲氧基乙基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
在0℃下向实施例2 (100 mg, 0.33 mmol)、K2CO3 (454 mg, 3.3 mmol)于DMF (6ml)中的混合物中添加2-氯乙基甲基醚 (155 mg, 1.6 mmol)。使反应缓慢温热至RT并搅拌16 h。然后将反应在100℃ 加热1 h。添加另外的2-氯乙基甲基醚 (78 mg, 0.8 mmol) 和K2CO3 (227 mg, 1.6 mmol)并使用微波将反应在120℃下加热2 h。使反应冷却,用水稀释并用EtOAc萃取。合并EtOAc层并用饱和NaCl水溶液洗涤和浓缩。通过Biotage (SNAP二氧化硅10 g, (EtOH:DCM))纯化得到目标产物(21 mg, 18%)。
实施例10的合成
实施例10 (2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}丙酰胺)
在RT下向实施例8 (37 mg, 0.12 mmol)和吡啶 (161 µl, 1.16 mmol)于THF(3.3 ml)中的溶液中添加异丙酰氯 (62 mg, 0.58 mmol)并将溶液搅拌30 min。添加另一份异丙酰氯(44 mg, 0.56 mmol)并将溶液在RT搅拌16 h。通过添加MeOH和甲苯将反应淬灭并浓缩。通过制备TLC (二氧化硅, (MeOH:DCM))纯化得到目标产物 (3 mg, 5%)。
实施例11的合成
实施例11 (1-乙基-3-[(4-氟苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
向实施例7 (260 mg, 0.8 mmol)、K2CO3 (669 mg, 4.8 mmol)于DMF (10 ml)中的混合物中添加碘乙烷(503 mg, 3.2 mmol)并在RT搅拌16 h。将反应物浓缩,添加水并用DCM:MeOH (100:1)萃取混合物。合并有机层并浓缩。通过 Biotage (SNAP NH 28 g,(MeOH:DCM))、接着Biotage (SNAP二氧化硅25 g, (MeOH:DCM))纯化得到目标产物(80 mg,28%)。
实施例12的合成
中间体1-2-7
在氩气下将中间体1-1-2 (500 mg, 2 mmol)和1-(2-甲基吡啶-4-基)甲胺 (1.13g, 9.1 mmol)于EtOAc (50 ml)中的溶液在回流下加热5天。将反应冷却并浓缩。通过Biotage (SNAP二氧化硅50 g, (MeOH:DCM))纯化得到目标产物(380 mg, 53%)。
实施例12 (2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
将中间体1-2-7 (375 mg, 1.06 mmol)、过氧化氢(34%于水中, 543 µl, 5.32mmol)于MeOH:DCM (1:2, 21 ml)中的混合物在 RT搅拌16 h。反应物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3 (aq.) 洗涤,然后浓缩。固体用EtOH:DCM搅拌并过滤以得到目标产物(120 mg,35%)。
实施例13的合成
实施例13 (1-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
在0℃下向实施例12 (75 mg, 0.24 mmol)、Cs2CO3 (384 mg, 1.18 mmol)于DMF(4 ml)中的混合物中添加碘乙烷(110 mg, 0.71 mmol)。使反应缓慢温热至RT并搅拌16 h。通过Biotage (SNAP二氧化硅10 g, (MeOH:DCM))纯化得到目标产物 (28 mg, 34%)。
实施例14的合成
实施例14 (N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺)
在0℃下向实施例8 (150 mg, 0.47 mmol)于吡啶 (10 ml)中的溶液中添加乙酰氯(44 mg, 0.56 mmol)并将溶液搅拌30 min。添加另一份乙酰氯(44 mg, 0.56 mmol)并将溶液在0℃搅拌1 h。添加另一份乙酰氯(44 mg, 0.56 mmol)并将溶液在0℃搅拌1 h。添加另一份乙酰氯(44 mg, 0.56 mmol)并将溶液在0℃搅拌1 h。 添加另一份乙酰氯(88 mg,1.1 mmol)并将溶液在RT搅拌1 h。添加另一份乙酰氯(88 mg, 1.1 mmol)并将溶液在RT搅拌1 h。反应用 DCM:MeOH稀释并用半饱和NaHCO3 (aq.)洗涤并浓缩。通过Biotage (SNAP二氧化硅10 g, (MeOH:DCM))纯化、接着另一Biotage纯化(SNAP NH 28 g, (MeOH:DCM))得到目标产物(100 mg, 59%)。
实施例15的合成
实施例15 (N-{4-[1-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺)
在RT下向实施例14 (85 mg, 0.24 mmol)、Cs2CO3 (307 mg, 0.94 mmol)于DMF (3ml)中的混合物中添加碘乙烷(55 mg, 0.35 mmol)并将混合物在RT下搅拌1 h。添加另一份碘乙烷(28 mg, 0.18 mmol)并将混合物在RT下搅拌1 h。反应用水稀释并用DCM:MeOH(100:1)萃取。合并有机层,浓缩并通过Biotage (SNAP NH 28 g, (MeOH:DCM))纯化。分离的固体在热EtOH中搅拌并过滤以得到目标产物(60 mg, 66%)。
实施例16的合成
中间体1-2-8
将中间体1-1-2 (200 mg, 0.8 mmol)和3-氟吡啶-4-基甲胺 (203 mg, 1.6mmol)于DMA (2.5 ml)中的混合物在密封管中在120℃下加热 90 min。将反应物浓缩并用Biotage (SNAP 二氧化硅25g (EtOH:DCM))纯化以得到目标产物(124 mg, 43%)。
实施例16 (2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
在氩气下向密封管中的中间体1-2-8 (121 mg, 0.34 mmol)于DMA (7 ml)中的溶液中添加TFA (26,1 µl, 38.7 mg, 0.34 mmol),接着添加10% Pd/C (361 mg, 0.34mmol)。将反应在120℃加热5 h。使反应冷却,用DCM稀释并过滤。催化剂用MeOH:DCM洗涤并浓缩有机物。通过Biotage (SNAP NH 11 g, (EtOH:DCM))、接着制备TLC (硅胶, 20 x 20cm, MeOH:DCM 5:95)纯化得到目标产物(10 mg, 9%)。
实施例17的合成
中间体1-2-9
使用微波将中间体1-1-5 (250 mg, 0.95 mmol) 和(3-氟吡啶-4-基)甲胺 (240mg, 1.91 mmol)于DMA (2.5 ml)中的溶液在130℃加热30 mins。过滤混合物并通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(126 mg, 34%)。
实施例17 (2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮))
将中间体1-2-9 (124 mg, 0.34 mmol)、过氧化氢(34%于水中, 60.5 µl, 0.67mmol)于EtOH (5 ml)中的混合物在90℃加热2 h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(50 mg, 44%)。
实施例18的合成
实施例18 (2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
在氩气下向密封管中的中间体1-2-9 (121 mg, 0.34 mmol)于DMA (7 ml)中的溶液中添加TFA (26,1 µl, 38.7 mg, 0.34 mmol),接着添加10% Pd/C (361 mg, 0.34mmol)。将反应在120℃加热5 h。使反应冷却,用DCM稀释并过滤。催化剂用MeOH:DCM洗涤并浓缩有机物。通过Biotage (SNAP NH 11 g, (EtOH:DCM))、接着制备TLC (硅胶, 20 x 20cm, MeOH:DCM 5:95)纯化得到目标产物(16 mg, 13%)。
实施例19的合成
实施例19 (1-乙基-3-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}脲)
向实施例8 (45 mg, 141 µmol)于吡啶 (1 ml)中的溶液中添加异氰酸乙酯(30mg, 423 µmol)。混合物在RT下搅拌16 h并浓缩。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(30 mg, 51%)。
实施例20的合成
中间体1-1-5
向N-甲基-哌啶-2,4-二酮 (1.408 mg, 11.1 mmol) 和异硫氰酸苯酯(1.497 g,11.1 mmol)于MeCN (15 ml)中的冰冷却的混合物中逐滴缓慢添加DBU (2.697 g, 17.7mmol)并将混合物搅拌16 h。将反应物倒入含浓HCl的冰水中(2.6 ml)。混合物用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl洗涤,通过疏水过滤器过滤并浓缩。用Biotage (SNAP二氧化硅340 g(EtOAc:己烷))纯化得到目标产物(1.68 g, 55%)。
中间体1-2-10
使用含分子筛(4 Å)的阱将中间体1-1-5 (860 mg, 3.3 mmol)和1-(吡啶-4-基)甲胺 (709 mg, 6.6 mmol)于EtOH (25 ml)和EtOAc (25 ml)中的溶液在回流下加热 16h。使混合物冷却,浓缩并通过制备HPLC (方法: Waters XBridge C18 5µ 100x30mm;溶剂A: 水 + 0.2%体积氢氧化铵(32%), 溶剂B: 乙腈;梯度: 0,00–0,50 min 20% B (25-70ml/min), 0,51–5,50 min 20-80% B;流速: 70ml/min)纯化以得到目标产物(322 mg,28%)。
实施例20 (5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
将中间体1-2-10 (17 mg, 48 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 9 µl, 96 µmol)于EtOH (1 ml)中的混合物在密封管中在80℃下加热1 h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(9 mg, 58%)。
实施例21的合成
中间体1-2-11
使用含分子筛(4 Å)的阱将中间体1-1-5 (860 mg, 3.3 mmol)和4-(氨基甲基)吡啶-2-胺(807 mg, 6.6 mmol)于EtOH (25 ml)和EtOAc (25 ml)中的溶液在回流下加热 16h。使混合物冷却,浓缩并通过制备HPLC (方法: Waters XBridge C18 5µ 100x30mm;溶剂A: 水 + 0.2%体积氢氧化铵(32%), 溶剂B: 乙腈;梯度: 0,00–0,50 min 27% B (25-70ml/min), 0,51–5,50 min 27-77% B;流速: 70ml/min)纯化以得到目标产物(230 mg,19%)。
实施例21 (2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)
将中间体1-2-11 (11 mg, 30 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 5 µl, 60 µmol)于EtOH (1 ml)中的混合物在密封管中在80℃下加热1 h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(5 mg, 51%)。
实施例22的合成 - 2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-12
使用微波将中间体1-1-5 (250 mg, 0.95 mmol)和1-(3-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(263 mg, 1.9 mmol)于DMA (2.5mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热30 mins。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(135 mg, 37%)。
实施例22
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-12 (133 mg, 348 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 63µl, 695 µmol)于MeOH (10 mL)中的混合物在90℃加热1h。通过制备HPLC (方法: Waters XBridge C1815µ 100x30mm;溶剂A: 水 + 0.2%体积氢氧化铵(32%), 溶剂B: 乙腈;梯度: 0,00–0,50min 26% B (25-70mL/min), 0,51–5,50 min 26-40% B;流速: 70mL/min)纯化得到目标产物(27.5 mg, 23%)。
实施例23 - N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向实施例21 (50 mg, 150 µmol)于吡啶 (2 ml)中的溶液中添加乙酰氯(23.5mg, 300 µmol)。将反应在RT搅拌16h并浓缩。残余物通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(15 mg, 25%)。
实施例24 - N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺
向实施例21 (50 mg, 150 µmol)于吡啶 (2 ml)中的溶液中添加环丙酰氯(31.4mg, 300 µmol)。将反应在 RT搅拌16h并浓缩。残余物通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(15 mg, 25%)。
实施例25 – rel-(1R,2R)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺
向顺-2-氟环丙烷甲酸 (20.3 mg, 195 µmol)于DMF (0.5ml)中的溶液中添加HATU (74 mg, 195 µmol),接着添加DIPEA (25.2 mg, 195 µmol) 并在RT搅拌10 min。向该溶液中添加实施例21 (50 mg, 150 µmol)于DMF (1.5 ml)中的溶液并将反应在RT搅拌16h。向反应中添加顺-2-氟环丙烷甲酸 (20.3 mg, 195 µmol)、HATU (74 mg, 195 µmol)和DIPEA (25.2 mg, 195 µmol)于DMF (0.5ml)中的溶液并在RT搅拌24h。反应物在50℃下加热24h。反应混合物通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(22 mg, 31%)。
实施例26的合成 – 2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-13
使用微波将中间体1-1-5 (250 mg, 0.95 mmol)和2-{[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醇 (192 mg, 1.14 mmol)于DMA (2.5mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热3h。使其冷却。通过制备HPLC (酸性方法)纯化以得到目标产物(73 mg, 17%)。
实施例26
2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-13 (70 mg, 170 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 30.6 µl, 339 µmol)于MeOH (1 mL)中的混合物在 90℃下加热24h。通过二氧化硅色谱法纯化得到目标产物 (7 mg, 10%)。
实施例27的合成 – 2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-14
使用微波将中间体1-1-5 (126 mg, 0.468 mmol)和1-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺 (100 mg, 0.561 mmol)于DMA (2mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热3h。使其冷却。通过制备HPLC (酸性方法)纯化以得到目标产物(31 mg, 15%)。
实施例27
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-14 (29 mg, 69 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 12.4 µl, 137 µmol)于MeOH (1 mL)中的混合物在90℃加热24h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(9 mg, 30%)。
实施例28的合成 – 5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(3-丙氧基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-15
将中间体1-1-5 (250 mg, 0.952 mmol)和1-[3-(丙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (190mg, 1.14 mmol)于DMA (2.5 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热3h。使其冷却。通过制备HPLC (酸性方法)纯化以得到目标产物(58 mg, 13%)。
实施例28
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(3-丙氧基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-15 (56 mg, 136 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 24.6 µl, 273 µmol)于MeOH (1 mL)中的混合物在90℃加热24h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(14 mg, 26%)。
实施例29的合成 – 2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-16
将中间体1-1-5 (250 mg, 0.952 mmol)和1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (215 mg, 1.14 mmol)于DMA (2.5 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热3h。使其冷却。通过制备HPLC (酸性方法)纯化以得到目标产物(69 mg, 16%)。
实施例29
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-16 (68 mg, 157 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 28.3 µl, 314 µmol)于MeOH (1 mL)中的混合物在90℃加热24h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(21 mg, 30%)。
实施例30的合成 – 5-甲基-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-17
将中间体1-1-5 (250 mg, 0.952 mmol)和1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (236 mg, 1.14 mmol)于DMA (2.5 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热3h。使其冷却。通过制备HPLC (酸性方法)纯化以得到目标产物(76 mg, 17%)。
实施例30
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-17 (75 mg, 166 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 30 µl, 333 µmol)于MeOH (1 mL)中的混合物在90℃加热24h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(24 mg, 33%)。
实施例31的合成 – 2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-18
将中间体1-1-5 (864 mg, 3.29 mmol)和1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (500 mg, 2.74 mmol)于DMA (10 mL) 中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过二氧化硅色谱法 (DCM:MeOH) 纯化以得到目标产物(507 mg, 43%)。
实施例31
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-18 (507 mg, 1.19 mmol)、过氧化氢(34%于水中, 214.3 µl, 2.38mmol)于MeOH (9 mL)中的混合物在90℃加热3h。通过二氧化硅色谱法(DCM:MeOH)纯化和自MeOH结晶得到目标产物(70 mg, 15%)。
实施例32的合成 – 2-[3-(苄氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-19
将中间体1-1-5 (250 mg, 0.953 mmol)和1-[3-(苄氧基)吡啶-4-基]甲胺 (204mg, 0.953 mmol)于DMA (1 mL)中的溶液在密封管中在120℃下加热90 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(116 mg, 25%)。
实施例32
2-[3-(苄氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-19 (116 mg, 0.253 mmol)、过氧化氢(34%于水中, 45.6 µl, 0.51mmol)于MeOH (4 mL)中的混合物在90℃加热3h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(24 mg, 21%)。
实施例33的合成 – 5-甲基-3-(苯基氨基)-2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-20
将中间体1-1-5 (250 mg, 0.953 mmol)和1-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (210 mg, 0.953 mmol)于DMA (1 mL)中的溶液在密封管中在120℃下加热90 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(111 mg, 24%)。
实施例33
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-20 (111 mg, 0.239mmol)、过氧化氢(34%于水中, 43.1 µl, 0.48mmol)于MeOH (4 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(32 mg, 30%)。
实施例34的合成 – 5-甲基-3-(苯基氨基)-2-{3-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-21
将中间体1-1-5 (250 mg, 0.953 mmol)和 [3-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-4-吡啶基]甲胺 (198 mg, 0.953 mmol)于DMA (3.5 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(40 mg, 9%)。
实施例34
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-{3-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-21 (40 mg, 88 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 65 µl, 160 µmol)于MeOH (0.65 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(10 mg, 27%)。
实施例35的合成 – 2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-22
将中间体1-1-5 (250 mg, 0.953 mmol)和1-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]甲胺 (198 mg, 0.953 mmol)于DMA (3.5 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(45 mg, 11%)。
实施例35
2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-22 (43 mg, 95 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 70 µl, 172 µmol)于MeOH (0.7 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(20 mg, 50%)。
实施例36的合成 – 2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-23
将中间体1-1-5 (250 mg, 0.953 mmol)和1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲胺(141 mg, 0.953 mmol)于DMA (1.1 mL)中的溶液在密封管中在120℃下加热90 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(22 mg, 5%)。
实施例36
2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-23 (18 mg, 46 µmol)、过氧化脲(6.4 mg, 69 µmol)于MeOH (1.8mL)中的混合物在50℃加热16h。通过制备HPLC (酸性方法)纯化得到目标产物(2.5 mg,15%)。
实施例37的合成 – 2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-1-6
在氩气下向冷却至0℃的N-叔丁氧基羰基-2,4-哌啶二酮 (7.48 g, 35.1 mmol)和异硫氰酸3,4-二氟苯酯 (6.19 g, 35.1 mmol)于MeCN (35 mL)中的混合物中逐滴缓慢添加 DBU (6.67 g, 43.8 mmol)。形成固体,添加另外的MeCN (10 mL)并将反应在RT搅拌16h。将反应物倒入含有浓HCL的冰水中 (5 mL)。形成沉淀物并通过过滤收集,真空干燥以得到目标产物(11.36 g, 84%)。
中间体1-1-7
向中间体1-1-6 (11.35 g, 29.5 mmol)于DCM (60 mL)中的溶液中添加TFA(13.6 mL, 177 mmol)并在RT搅拌3h。浓缩反应混合物并将残余物自EtOAc结晶以得到目标产物(7.48 g, 89%)。
中间体1-2-24
将中间体1-1-7 (250 mg, 0.879 mmol)和1-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(188 mg, 1.06 mmol)于DMA (2.6 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(70 mg, 18%)。
实施例37
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-24 (130 mg, 292 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 52.7 µl, 585 µmol)于MeOH (9.9 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(40 mg, 33%)。
实施例38的合成 – 2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-25
将中间体1-1-7 (250 mg, 0.879 mmol)和1-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(201 mg, 1.13 mmol)于DMA (2.8 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(50 mg, 12%)。
实施例38
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-25 (60 mg, 141 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 25.4 µl, 281 µmol)于MeOH (4.8 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(30 mg, 54%)。
实施例39的合成 – 2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-1-8
在氩气下向冷却至0℃的N-叔丁氧基羰基-2,4-哌啶二酮 (7 g, 32.8 mmol)和异硫氰酸3-氟苯酯 (5.03 g, 32.8 mmol)于MeCN (37 mL)中的混合物中逐滴缓慢添加 DBU(6.31 g, 41.5 mmol),然后在RT搅拌16h。将反应物倒入含有浓HCL的冰水中 (5 mL)。形成沉淀物并通过过滤收集,真空干燥以得到目标产物(11.99 g, 99%)。
中间体1-1-9
向中间体1-1-8 (11.9 g, 32.5 mmol)于DCM (80 mL)中的溶液中添加TFA (20mL)并在RT搅拌3h。浓缩反应混合物,残余物自EtOAc结晶以得到目标产物(5.1 g, 59%)。
中间体1-2-26
将中间体1-1-9 (250 mg, 0.939 mmol)和1-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(201 mg, 1.13 mmol)于DMA (2.8 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(60 mg, 15%)。
实施例39
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-26 (100 mg, 234 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 42.3 µl, 469 µmol)于MeOH (8 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物 (30 mg, 33%)。
实施例40 – (1S,2S)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺
向(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸 (71.8 mg, 690 µmol)于DMF (0.5ml)中的溶液中添加 HATU (262 mg, 690 µmol)、接着添加DIPEA (167 mg, 1.29 mmol),并在RT搅拌10min。向该溶液中添加实施例21 (100 mg, 300 µmol)于DMF (1.5 ml)中的溶液并将反应在50℃搅拌16h。反应混合物通过制备HPLC (碱性方法)和二氧化硅色谱法(MeOH:DCM+0.1%NH3)纯化以得到目标产物(45 mg, 34%)。
实施例41的合成 – 2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-27
将中间体1-1-9 (250 mg, 0.939 mmol)和1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (201 mg, 1.13 mmol)于DMA (2.8 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(100 mg, 24%)。
实施例41
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-27 (120 mg, 275 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 49.6 µl, 550 µmol)于MeOH (9.3 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(30 mg, 27%)。
实施例42的合成 - 2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-28
将中间体1-1-4 (250 mg, 0.939 mmol)和1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (212 mg, 1.13 mmol)于DMA (2.8 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(100 mg, 22%)。
实施例42
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-28 (110 mg, 252 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 45.4 µl, 504 µmol)于MeOH (8.6 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(40 mg, 39%)。
实施例43的合成 - 2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-29
将中间体1-1-7 (250 mg, 0.879 mmol)和1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (199 mg, 1.06 mmol)于DMA (2.6 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(90 mg, 18%)。
实施例43
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-29 (140 mg, 308 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 55.5 µl, 616 µmol)于MeOH (10.5 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(30 mg, 23%)。
实施例44的合成 - 2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基}-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-30
将中间体1-1-4 (250 mg, 0.939 mmol)和2-{[4-(氨基甲基)吡啶-3-基]氧基}-N,N-二甲基乙胺 (220 mg, 1.13 mmol)于DMA (2.8 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(60 mg, 14%)。
实施例44
2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基}-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-30 (110 mg, 248 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 44.7 µl, 496 µmol)于MeOH (8.4 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(4 mg, 4%)。
实施例45的合成 - 3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-31
将中间体1-1-7 (250 mg, 0.879 mmol)和1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (192 mg, 1.06 mmol)于DMA (2.6 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(90 mg, 23%)。
实施例45
3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-31 (120 mg, 268 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 44.2 µl, 535 µmol)于MeOH (9.1 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(30 mg, 27%)。
实施例46的合成 - 3-[(4-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-32
将中间体1-1-4 (250 mg, 0.939 mmol)和1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (205 mg, 1.13 mmol)于DMA (2.8 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(80 mg, 20%)。
实施例46
3-[(4-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-32 (120 mg, 279 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 50.2 µl, 557 µmol)于MeOH (9.4 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)纯化得到目标产物(30 mg, 27%)。
实施例47的合成 - 3-[(3-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
中间体1-2-33
将中间体1-1-9 (250 mg, 0.939 mmol)和1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺 (205 mg, 1.13 mmol)于DMA (2.8 mL)中的溶液在密封管中在130℃下加热60 min。使其冷却。通过制备HPLC (碱性方法)纯化以得到目标产物(80 mg, 20%)。
实施例47
3-[(3-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将中间体1-2-33 (140 mg, 325 µmol)、过氧化氢(34%于水中, 58.6 µl, 650 µmol)于MeOH (11 mL)中的混合物在90℃加热16h。通过制备HPLC (碱性方法)和二氧化硅色谱法纯化得到目标产物(20 mg, 16%)。
生物学研究
以下测定可以用来说明本发明的化合物的商业用途。
将实施例化合物在所选的生物学测定中测试一次或多次。当测试超过一次时,数据报道为平均值或中值,其中
• 平均值,也称为算术平均值,代表获得的值的总和除以测试的次数,以及
• 中值代表当以升序或降序排列时值的组的中间数。如果数据集中的值的数目为奇数,则中值为中间的值。如果数据集中的值的数目为偶数,则中值为两个中间值的算术平均值。
实施例化合物合成一次或多次。当合成超过一次时,生物学测定的数据表示利用获得自一次或多次合成批次的测试的数据集计算的平均值。
Bub1激酶测定
利用时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定定量本发明所述的化合物的Bub1-抑制活性,所述时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶测定测量人Bub1的(重组)催化结构域(氨基酸704-1085)对购自例如Biosyntan (Berlin, Germany)的合成肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG (C-端为酰胺形式)的磷酸化,所述人Bub1的(重组)催化结构域(氨基酸704-1085)在Hi5昆虫细胞中表达,具有N-端His6-标签并通过亲和- (Ni-NTA)和尺寸排阻色谱来纯化。
在典型的测定中,在相同的微量滴定板内重复测试11个不同浓度的每种化合物(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM和20 µM)。为此,事先通过在透明的低容量384-孔源微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)中系列稀释(1:3.4) 2 mM储备液来制备100倍浓缩的化合物溶液(在DMSO中),由其将50 nl化合物转移至来自相同供应商的黑色低容量测试微量滴定板。随后,将测定缓冲水溶液[50 mM Tris/HCl pH 7.5、10 mM氯化镁(MgCl2)、200 mM氯化钾(KCl)、1.0 mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1 mM原钒酸钠、1% (v/v)甘油、0.01 % (w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.005% (v/v) Trition X-100 (Sigma)、1x完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(Roche)]中的2 µl的Bub1 (根据酶批次的活性调整Bub1的终浓度以在测定的线性动力学范围内:通常使用~ 200 ng/ml)添加至测试平板中的化合物,并且将混合物在22℃下温育15 min以允许推定的酶-抑制剂复合物在激酶反应开始之前预平衡,通过添加3 µl腺苷三磷酸(ATP,10 µM终浓度)的1.67倍浓溶液(在测定缓冲液中)和肽底物(1 µM终浓度)来起始激酶反应。将所得的混合物(5 µl终体积)在22℃下温育60 min.,并且通过添加5 µl的EDTA水溶液(50 mM EDTA,在100 mM HEPES pH 7.5和0.2 % (w/v)牛血清白蛋白中)来终止反应,所述EDTA水溶液还包含TR-FRET检测试剂(0.2 µM链霉亲和素-XL665 [CisbioBioassays, Codolet, France]和1 nM抗磷酸-丝氨酸抗体[Merck Millipore, cat. #35-002]和0.4 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077,可选地,可以使用来自Cisbio Bioassays的铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])。将终止的反应混合物在22℃下进一步温育1 h以允许在肽和检测试剂之间形成复合物。随后,通过测量从识别磷酸丝氨酸残基的Eu-螯合物-抗体复合物至结合至肽的生物素部分的链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评价产物的量。为此,在TR-FRET读板器如Rubystar或Pherastar (两者均来自BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在330-350 nm处激发之后在620 nm和665 nm处的荧光发射,并且发射比(665 nm/622 nm)用作磷酸化底物的量的指示物。利用高- (=没有抑制剂的酶反应= 0% =最小抑制)和低- (=所有测定组分没有酶= 100 % =最大抑制) Bub1活性的两套对照孔将数据归一化。将归一化的抑制数据拟合至4-参数逻辑方程(最小,最大,IC50,Hill;Y =Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hill))来计算IC50值。
Claims (12)
1.式(I)的化合物,或者所述化合物的盐、互变异构体或立体异构体,或所述互变异构体或立体异构体的盐,
其中:
R1代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;
R2代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;或
R3代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-;
R4代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基;
RA代表氢、羟基或C1-C4-烷基;
RB代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A代表以下的基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5代表羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基;
E代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、C1-C4-烷氧基、R9R10N-、C3-C6-环烷基、5-至6-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R9、R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基;
R11彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-卤代环烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物,或者所述化合物的盐、互变异构体或立体异构体,或所述互变异构体或立体异构体的盐,其中,
R1代表氢或C1-C4-烷基;
R2代表氢或C1-C4-烷基;或
R3代表氢、C1-C4-烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-;
R4代表氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基;
RA代表氢;
RB代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A代表以下的基团
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点且所述基团任选被R5彼此独立地取代一次或多次;
R5代表卤素;
E代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R6、R7彼此独立地代表氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-,
其中所述C1-C6-烷氧基任选被卤素彼此独立地取代一次、两次或三次或任选被羟基、甲氧基、(CH3)2N-、环丙基、5-元杂环烷基或苯基取代一次,所述苯基任选被R5取代一次;
R9、R10彼此独立地代表氢或C1-C4-烷基;
R11彼此独立地代表C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或C3-C6-卤代环烷基。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物,或者所述化合物的盐、互变异构体或立体异构体,或所述互变异构体或立体异构体的盐,
其中
R1代表氢或甲基;
R2代表氢或甲基;
R3代表氢、甲基、异丙基-C(O)-或叔丁基-O-C(O)-;
R4代表氢、乙基或2-甲氧基-乙基;
RA代表氢;
RB代表氢;或
RB和R2一起形成另外的键;
A代表苯基,其任选被一或两个氟原子取代;
E代表选自以下的基团:
其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R6代表氢、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-;
R7代表氢、氟、甲基、甲氧基、环丙基甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、丁氧基、3,3-二甲基丁氧基或苄氧基,
R9、R10彼此独立地代表氢或乙基;
R11彼此独立地代表甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或氟环丙基。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物,所述化合物选自:
6,6-二甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-6,6-二甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯;
3-[(4-氟苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-(2-甲氧基乙基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-3-[(4-氟苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
N-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺;
N-{4-[1-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺;
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
1-乙基-3-{4-[4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}脲;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-甲基-N-{4-[5-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}丙酰胺;
2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺;
N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺;
(1R,2R)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺;
2-[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-(3-丙氧基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(苄氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
5-甲基-3-(苯基氨基)-2-{3-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;(1S,2S)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺;
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-4-基}-3-[(4-氟苯基)氨基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
3-[(3,4-二氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
3-[(4-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮;
3-[(3-氟苯基)氨基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮,
或者所述化合物的盐、互变异构体或立体异构体,或所述互变异构体或立体异构体的盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途,其中所述疾病是过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡应答的病症。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导细胞死亡应答的病症是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
7.根据权利要求5所述的用途,其中所述疾病是宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和黑素瘤和/或它们的转移。
8.药物组合物,包含至少一种根据权利要求1-4任一项所述的式(I)的化合物以及至少一种药学可接受的助剂。
9.根据权利要求8所述的组合物,用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
10.组合产品,包含一种或多种选自权利要求1-4任一项所述的式(I)的化合物的第一活性成分和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分。
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