BR112017016193B1 - Derivados de 4h-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona - Google Patents

Derivados de 4h-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona Download PDF

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Abstract

Derivados de 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona. Compostos da fórmula (I) (I), processos para produção destes e uso destes como produtos farmacêuticos.

Description

Campo de Aplicação da Invenção
[0001] A invenção refere-se a compostos de 4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona substituídos, um processo para sua produção e seus usos.
Histórico da Invenção
[0002] Uma das características mais importantes das células cancerosas é a sua capacidade de sustentar a proliferação crônica, ao passo que, nos tecidos normais, a entrada no ciclo de divisão celular e a progressão dele são controladas rigidamente para garantir uma homeostase do número de células e a manutenção da função normal do tecido. A perda do controle de proliferação foi destacada como uma das seis características do câncer [Hanahan D and Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000; Hanahan D and Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011].
[0003] O ciclo de divisão celular eucariótica (ou ciclo celular) garante a duplicação do genoma e sua distribuição às células filhas ao passar por uma sequência de eventos coordenada e regulada. O ciclo celular é dividido em quatro fases sucessivas: 1. A fase G1 representa o tempo antes da replicação de DNA, na qual a célula cresce e fica sensível aos estímulos externos. 2. Na fase S, a célula replica seu DNA, e 3. Na fase G2, realizam-se preparações para a entrada na mitose 4. Na mitose (fase M), os cromossomos duplicados são separados, com o apoio de um aparelho de fuso desenvolvido a partir de microtúbulos, e conclui-se a divisão celular em duas células filhas.
[0004] Para assegurar a alta fidelidade extraordinária exigida para uma distribuição precisa dos cromossomos às células filhas, a passagem pelo ciclo celular é regulada e controlada rigorosamente. As enzimas que são necessárias para a progressão do ciclo devem ser ativadas no momento certo e também são desativadas novamente assim que se conclui a fase correspondente. Os pontos de controle correspondentes (“pontos de verificação”) param ou atrasam a progressão do ciclo celular se for detectado dano ao DNA, ou se a replicação do DNA ou a criação do aparelho de fuso não estiver concluída ainda. O ponto de verificação mitótico (também conhecido como ponto de verificação do fuso ou ponto de verificação da montagem do fuso) controla a fixação precisa dos microtúbulos do aparelho de fuso aos cinetócoros (o local de fixação para os microtúbulos) dos cromossomos duplicados. O ponto de verificação mitótico fica ativo enquanto os cinetócoros livres estiverem presentes e gera um sinal de espera para dar à célula que está se dividindo o tempo de garantir que cada cinetócoro esteja fixado a um polo de fuso e para corrigir erros de fixação. Desse modo, o ponto de verificação mitótico impede uma célula mitótica de completar a divisão celular com cromossomos livres ou fixados de forma errada [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A and Salmon ED, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]. Assim que todos os cinetócoros estiverem fixados aos polos de fuso mitótico do modo bipolar correto (anfitélico), atende o ponto de verificação, a célula entra na anáfase e passa pela mitose.
[0005] O ponto de verificação mitótico é estabelecido por uma rede complexa de várias proteínas essenciais, incluindo membros das famílias MAD (mitotic arrest deficient, MAD 1-3) e Bub (Budding uninhibited by benzimidazole, Bub 1-3), quinase Mps1, cdc20, bem como outros componentes [revisado em Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010], sendo muitas dessas superexpressas em células (p. ex., células cancerosas) e tecidos em proliferação [Yuan B et al., Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]. A função principal de um ponto de verificação mitótico não atendido é manter o complexo/ciclossomo promotor de anáfase (APC/C) em um estado inativo. Assim que o ponto de verificação for atendido, o APC/C da ligase ubiquitina se direciona à ciclina B e securina para degradação proteolítica que leva à separação dos cromossomos pareados e à saída da mitose.
[0006] Mutações inativas das quinases Ser/Thr de Bub1 evitam o atraso na progressão da mitose mediante o tratamento das células da levedura S. cerevisiae com drogas desestabilizadoras de microtúbulos, que levou à identificação de Bub1 como uma proteína de ponto de verificação mitótico [Roberts BT et al., Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]. Diversas publicações recentes fornecem evidências de que Bub1 desempenha vários papéis durante a mitose, os quais foram revisados por Elowe [Elowe S, Mol. Cell. Biol. 31, 3085, 2011]. Em particular, Bub1 é uma das primeiras proteínas de ponto de verificação mitótico que se liga aos cinetócoros de cromossomos duplicados e provavelmente age como uma proteína de andaime para formar o complexo do ponto de verificação mitótico. Além disso, por meio de fosforilação da histona H2A, Bub1 concentra a proteína shugoshina na região centrométrica dos cromossomos para evitar a segregação prematura dos cromossomos pareados [Kawashima et al. Science 327, 172, 2010]. Ainda, com uma histona H3 fosforilada em Thr-3, a proteína shugoshina funciona como um local de ligação para o complexo cromossomático do passageiro, que inclui as proteínas survivina, borealina, INCENP e Aurora B. Observa-se o complexo cromossomático do passageiro na forma de um sensor de tensão no mecanismo do ponto de verificação mitótico, o qual dissolve ligações cinetócoro-microtúbulo formadas erroneamente, como ligações sintélicas (ambas as irmãs cinetócoros são fixadas a um polo de fuso) ou merotélicas (um cinetócoro é fixado a dois polos de fuso) [Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]. Dados atuais sugerem que a fosforilação da histona H2A em Thr 121 pela quinase Bub1 é suficiente para concentrar a quinase AuroraB para cumprir o ponto de verificação de correção do erro de ligação [Ricke et al. J. Cell Biol. 199, 931-949, 2012].
[0007] A função do ponto de verificação mitótico incompleto foi associada com aneuploidia e tumorigênese [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008]. Em contraste, reconheceu-se que a inibição completa do ponto de verificação mitótico resulta em grave segregação incorreta do cromossomo e na indução de apoptose em células tumorais [Kops GJ et al., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M and Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007]. Desse modo, a anulação do ponto de verificação mitótico por meio da inibição farmacológica de componentes do ponto de verificação mitótico, como a quinase Bub1, representa uma nova abordagem para o tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo tumores sólidos, como carcinomas, sarcomas, leucemias e malignidades linfoides, ou outros distúrbios associados com proliferação celular não controlada.
[0008] A presente invenção refere-se a compostos químicos que inibem a quinase Bub1.
[0009] Drogas antimitóticas estabelecidas, como alcaloides da vinca, taxanos ou epotilonas, ativam o ponto de verificação mitótico, induzindo uma parada mitótica por estabilização ou desestabilização da dinâmica dos microtúbulos. Essa parada evita que a separação dos cromossomos duplicados produza as duas células filhas. A parada prolongada na mitose força uma célula a sair da mitose sem citocinese (deslizamento mitótico ou adaptação) ou à catástrofe mitótica, levando à morte celular [Rieder CL and Maiato H, Dev. Cell 7, 637, 2004].
[00010] Em contraste, os inibidores de Bub1 evitam o estabelecimento e/ou a funcionalidade do ponto de verificação mitótico e/ou dos mecanismos de correção de erro de ligação cinetócoro- microtúbulo, o que resulta, por fim, em grave segregação incorreta do cromossomo, indução de apoptose e morte celular.
[00011] Esses achados sugerem que os inibidores de Bub1 devem ser de valor terapêutico para o tratamento de distúrbios proliferativos associados com processos celulares proliferativos não controlados e aprimorados, como, por exemplo, câncer, inflamação, artrite, doenças virais, doenças cardiovasculares ou doenças fúngicas em um animal de sangue quente, como o homem.
[00012] Os documentos WO 2013/050438, WO 2013/092512, WO 2013/167698, WO 2014/147203, WO 2014/147204, WO2014202590, WO2014202588, WO2014202584, WO2014202583 revelam indazóis substituídos, pirazóis substituídos, cicloalquilpirazóis substituídos, que são inibidores da quinase Bub1.
[00013] O documento WO 2010/145998 revela derivados de pirimidinilpirrolopiridinona, que podem ser úteis como inibidores de quinase.
[00014] Devido ao fato de especialmente a doença cancerígena, como sendo expressa por processos celulares proliferativos não controlados em tecidos de diferentes órgãos do corpo humano ou animal, ainda não ser considerada uma doença controlada na medida em que já existam terapias com drogas suficientes, há uma forte necessidade de fornecer drogas terapeuticamente úteis que sejam ainda mais novas, que inibam, preferencialmente, novos alvos e forneçam novas opções terapêuticas (p. ex., drogas com propriedades farmacológicas aperfeiçoadas).
Descrição da Invenção
[00015] Portanto, os inibidores de Bub1 representam compostos valiosos que deveriam complementar as opções terapêuticas tanto como agentes únicos quanto em combinação com outras drogas.
[00016] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I),
Figure img0001
[00017] em que:
[00018] R1 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila;
[00019] R2 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila; ou
[00020] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros;
[00021] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)-, R11O-C(O)- ou fenil-C1-C3-alquila-, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00022] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila-;
[00023] RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila;
[00024] RB representa hidrogênio; ou
[00025] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[00026] A representa um grupo selecionado entre:
Figure img0002
[00027] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00028] R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1- C4-alcoxi, C1-C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi;
[00029] E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0003
[00030] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[00031] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-,
[00032] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, e é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N- , C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00033] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6- halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5, ou
[00034] R9 e R10, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo nitrogênio, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou grupo contendo heteroátomo selecionado entre O, NH e S, e que pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00035] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila ou C3-C6-halocicloalquila;
[00036] m representa 0, 1, 2 ou 3;
[00037] n representa 0, 1, ou 2;
[00038] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[00039] Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme descritos acima,
[00040] em que
[00041] R1 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila;
[00042] R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila; ou
[00043] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros;
[00044] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)- ou R11O-C(O)-;
[00045] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila-;
[00046] RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila;
[00047] RB representa hidrogênio; ou
[00048] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[00049] A representa um grupo
Figure img0004
[00050] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00051] R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1- C4-alcoxi, C1-C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi;
[00052] E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0005
[00053] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[00054] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-,
[00055] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00056] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6- halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5, ou
[00057] R9 e R10, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo nitrogênio, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou grupo contendo heteroátomo selecionado entre O, NH ou S, e que pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00058] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila ou C3-C6-halocicloalquila;
[00059] m representa 0, 1, 2 ou 3;
[00060] n representa 0 ou 1;
[00061] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[00062] Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme descritos acima,
[00063] em que:
[00064] R1 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila;
[00065] R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila; ou
[00066] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros;
[00067] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)- ou R11O-C(O)-;
[00068] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila;
[00069] RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila;
[00070] RB representa hidrogênio; ou
[00071] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[00072] A representa um grupo
Figure img0006
[00073] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00074] R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1- C4-alcoxi, C1-C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi;
[00075] E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0007
[00076] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[00077] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4-alquila, C1-C6-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-,
[00078] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituída uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00079] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou C1-C4-alquila;
[00080] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila ou C3-C6-halocicloalquila;
[00081] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[00082] Em um quarto aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme descritos acima,
[00083] em que:
[00084] R1 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila;
[00085] R2 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila; ou
[00086] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros;
[00087] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, R11-C(O)- ou R11O- C(O)-;
[00088] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila;
[00089] RA representa hidrogênio;
[00090] RB representa hidrogênio; ou
[00091] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[00092] A representa um grupo
Figure img0008
[00093] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[00094] R5 representa halogênio;
[00095] E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0009
[00096] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[00097] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C6-alcoxi, R9R10N-, R11-C(O)- NH- ou R9R10N-C(O)-NH-,
[00098] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, metoxi, (CH3)2N-, ciclopropila, heterocicloalquila ou fenila de 5 membros, que é opcionalmente substituída uma vez por R5;
[00099] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou C1-C4-alquila;
[000100] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila ou C3-C6-halocicloalquila;
[000101] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000102] De acordo com um quinto aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme descritos acima, em que:
[000103] R1 representa hidrogênio ou metila;
[000104] R2 representa hidrogênio ou metila;
[000105] R3 representa hidrogênio, metila, iso-propil-C(O)- ou terc- butil-O-C(O)-;
[000106] R4 representa hidrogênio, etila ou 2-metoxi-etila;
[000107] RA representa hidrogênio;
[000108] RB representa hidrogênio; ou
[000109] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[000110] A representa fenila, que é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor;
[000111] E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0010
[000112] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000113] R6 representa hidrogênio, metila, H2N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000114] R7 representa hidrogênio, flúor, metila, metoxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidrofurano-3-ilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2- metoxietoxi, 2,2-difluoretoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, propoxi-3,3,3-trifluorpropoxi, butoxi, 3,3-dimetilbutoxi ou benziloxi,
[000115] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou etila;
[000116] R11 representa, independentemente entre si, metila, iso- propila, terc-butila, ciclopropila ou fluorciclopropila;
[000117] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000118] De acordo com um sexto aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme descritos acima, tendo a fórmula (Ia),
Figure img0011
[000119] em que
[000120] R1 representa hidrogênio ou metila;
[000121] R2 representa hidrogênio ou metila;
[000122] R3 representa hidrogênio, metila, iso-propil-C(O)- ou terc- butil-O-C(O)-;
[000123] R4 representa hidrogênio, etila ou 2-metoxi-etila;
[000124] RA representa hidrogênio;
[000125] A representa fenila, que é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor;
[000126] E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0012
[000127] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000128] R6 representa hidrogênio, metila, H2N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000129] R7 representa hidrogênio, flúor, metila, metoxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidrofurano-3-ilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2- metoxietoxi, 2,2-difluoretoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, propoxi-3,3,3-trifluorpropoxi, butoxi, 3,3-dimetilbutoxi ou benziloxi,
[000130] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou etila;
[000131] R11 representa, independentemente entre si, metila, iso- propila, terc-butila, ciclopropila ou fluorciclopropila;
[000132] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000133] Em um sétimo aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme definida acima, tendo a fórmula (Ic),
Figure img0013
[000134] em que:
[000135] R1 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila;
[000136] R2 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila; ou
[000137] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros;
[000138] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)-, R11O-C(O)- ou fenil-C1-C3-alquila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000139] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila;
[000140] RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila;
[000141] RB representa hidrogênio; ou
[000142] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[000143] A representa um grupo
Figure img0014
[000144] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000145] R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1- C4-alcoxi, C1-C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi;
[000146] E representa um grupo:
Figure img0015
[000147] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000148] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000149] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6- halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5, ou
[000150] R9 e R10, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo nitrogênio, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou grupo contendo heteroátomo selecionado entre O, NH e S, e que pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000151] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila ou C3-C6-halocicloalquila;
[000152] m representa 0, 1, 2 ou 3;
[000153] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000154] Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme definida acima, tendo a fórmula (Ic) acima,
[000155] em que
[000156] R1 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila;
[000157] R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila; ou
[000158] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros;
[000159] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)- ou R11O-C(O)-;
[000160] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila;
[000161] RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila;
[000162] RB representa hidrogênio; ou
[000163] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[000164] A representa um grupo selecionado entre:
Figure img0016
[000165] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000166] R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1- C4-alcoxi, C1-C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi;
[000167] E representa um grupo:
Figure img0017
[000168] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000169] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000170] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6- halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5, ou
[000171] R9 e R10, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo nitrogênio, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou grupo contendo heteroátomo selecionado entre O, NH ou S, e que pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000172] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila ou C3-C6-halocicloalquila;
[000173] m representa 0, 1, 2 ou 3;
[000174] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000175] Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme definida acima, tendo a fórmula (Ic) acima,
[000176] em que:
[000177] R1 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila;
[000178] R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila; ou
[000179] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros;
[000180] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)- ou R11O-C(O)-;
[000181] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila;
[000182] RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila;
[000183] RB representa hidrogênio; ou
[000184] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[000185] A representa um grupo selecionado entre:
Figure img0018
[000186] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000187] R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1- C4-alcoxi, C1-C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi;
[000188] E representa um grupo:
Figure img0019
[000189] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000190] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000191] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou C1-C4-alquila;
[000192] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila;
[000193] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000194] Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme definida acima, tendo a fórmula (Ic) acima,
[000195] em que,
[000196] R1 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila;
[000197] R2 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila; ou
[000198] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros;
[000199] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, R11-C(O)- ou R11O- C(O)-;
[000200] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila;
[000201] RA representa hidrogênio;
[000202] RB representa hidrogênio; ou
[000203] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[000204] A representa um grupo selecionado entre:
Figure img0020
[000205] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000206] R5 representa halogênio;
[000207] E representa um grupo:
Figure img0021
[000208] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000209] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000210] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou C1-C4-alquila;
[000211] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila;
[000212] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000213] Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), conforme definida acima, tendo a fórmula (Ic) acima,
[000214] em que
[000215] R1 representa hidrogênio ou metila;
[000216] R2 representa hidrogênio ou metila;
[000217] R3 representa hidrogênio, metila, iso-propil-C(O)- ou terc- butil-O-C(O)-;
[000218] R4 representa hidrogênio, etila ou 2-metoxi-etila;
[000219] RA representa hidrogênio;
[000220] RB representa hidrogênio; ou
[000221] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[000222] A representa fenila, que é opcionalmente substituída por um átomo de flúor;
[000223] E representa um grupo:
Figure img0022
[000224] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula; e
[000225] R6 representa hidrogênio, metila, H2N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000226] R7 representa hidrogênio, flúor ou metila;
[000227] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou etila;
[000228] R11 representa metila ou iso-propila;
[000229] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000230] Em outro aspecto da invenção, os compostos da fórmula (I), conforme descritos acima, são selecionados do grupo que consiste em:
[000231] 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000232] 3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000233] 2-(3-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000234] 1-etil-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000235] 1-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000236] 4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila,
[000237] 3-[(4-fluorfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000238] 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000239] 1-(2-metoxietil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000240] 1-etil-3-[(4-fluorfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000241] 2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000242] 1-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000243] N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-il]piridin-2-il}acetamida,
[000244] N-{4-[1-etil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2-il}acetamida,
[000245] 2-(3-fluorpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5-di-hidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000246] 2-(3-fluorpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000247] 1-etil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2-il}ureia,
[000248] 5-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000249] 2-(2-aminopiridin-4-il)-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000250] 2-metil-N-{4-[5-(2-metilpropanoil)-4-oxo-3-(fenilamino)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2-il}propanamida,
[000251] 2-(3-fluorpiridin-4-il)-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000252] 2-(3-metoxipiridin-4-il)-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000253] N-{4-[5-metil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2-il}acetamida,
[000254] N-{4-[5-metil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2-il}ciclopropanocarboxamida,
[000255] (1R,2R)-2-fluor-N-{4-[5-metil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2- il}ciclopropanocarboxamida,
[000256] 2-[3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000257] 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000258] 5-metil-3-(fenilamino)-2-(3-propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000259] 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000260] 5-metil-3-(fenilamino)-2-[3-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000261] 2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000262] 2-[3-(benziloxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000263] 5-metil-3-(fenilamino)-2-[3-(3,3,3-trifluorpropoxi)piridin-4-il]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000264] 5-metil-3-(fenilamino)-2-{3-[(3S)-tetrahidrofurano-3- ilmetoxi]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000265] 2-[3-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000266] 2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000267] 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-[(3,4-difluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000268] 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-[(4-fluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000269] 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-[(3-fluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000270] (1S,2S)-2-fluor-N-{4-[5-metil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2- il}ciclopropanocarboxamida,
[000271] 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-3-[(3-fluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000272] 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-3-[(4-fluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000273] 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-3-[(3,4-difluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000274] 2-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-4-il}-3-[(4- fluorfenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000275] 3-[(3,4-difluorfenil)amino]-2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000276] 3-[(4-fluorfenil)amino]-2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona, e
[000277] 3-[(3-fluorfenil)amino]-2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,
[000278] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000279] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I), conforme descritos nos exemplos, conforme caracterizados por seus nomes no título, conforme reivindicados na reivindicação 6 e/ou por suas estruturas, bem como as sub-combinações de todos os resíduos especificamente revelados nos compostos dos exemplos.
[000280] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos intermediários conforme utilizados para sua síntese.
[000281] Um aspecto especial da invenção refere-se ao Intermediário (1-2),
Figure img0023
[000282] em que R1, R2, R3, RA, RB, A e E têm o significado revelado nos aspectos e realizações aqui descritos ou de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6.
[000283] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso do Intermediário (1-2)
Figure img0024
[000284] em que R1, R2, R3, RA, RB, A e E têm o significado revelado nos aspectos e realizações aqui descritos ou de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um composto da fórmula (I), conforme aqui definido, ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000285] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de quaisquer dos intermediários aqui descritos para a preparação de um composto da fórmula (I), conforme aqui definido, ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000286] Outro aspecto da invenção refere-se a compostos da fórmula (I),
Figure img0025
[000287] em que:
[000288] R1 representa hidrogênio, C1-C6-alquila;
[000289] R2 representa hidrogênio, C1-C6-alquila;
[000290] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, R11-C(O)- ou R11O- C(O)-;
[000291] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila;
[000292] RA representa hidrogênio;
[000293] RB representa hidrogênio; ou
[000294] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional;
[000295] A representa um grupo
Figure img0026
[000296] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000297] R5 representa halogênio;
[000298] E representa um grupo:
Figure img0027
[000299] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000300] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C6-alcoxi, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000301] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou C1-C4-alquila,
[000302] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila ou C3-C6-halocicloalquila;
[000303] m representa 0 ou 1;
[000304] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000305] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000306] R1 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila;
[000307] R2 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila; ou
[000308] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros.
[000309] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000310] R1 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila;
[000311] R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila; ou
[000312] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros.
[000313] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000314] R1 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila.
[000315] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000316] R1 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila.
[000317] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000318] R1 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila.
[000319] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000320] R1 representa hidrogênio ou metila.
[000321] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000322] R2 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6- haloalquila.
[000323] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000324] R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila.
[000325] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000326] R2 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila.
[000327] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000328] R2 representa hidrogênio ou metila.
[000329] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000330] R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros, preferivelmente um anel cicloalquila de 3 a 4 membros.
[000331] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000332] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)-, R11O-C(O)- ou fenil-C1-C3-alquila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5.
[000333] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000334] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)- ou R11O-C(O)-.
[000335] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000336] R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, R11-C(O)- ou R11O- C(O)-.
[000337] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000338] R3 representa hidrogênio, metila, iso-propil-C(O)- ou terc- butil-O-C(O)-.
[000339] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000340] R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2- C4-alquila.
[000341] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000342] R4 representa hidrogênio, C1-C3-alquila ou C1-C2-alcoxi-C2- C3-alquila.
[000343] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000344] R4 representa hidrogênio, etila ou 2-metoxi-etila-.
[000345] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000346] RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila;
[000347] RB representa hidrogênio; ou
[000348] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional.
[000349] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000350] RA representa hidrogênio;
[000351] RB representa hidrogênio; ou
[000352] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional.
[000353] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000354] RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila.
[000355] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000356] RA representa hidrogênio ou C1-C4-alquila.
[000357] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000358] RA representa hidrogênio ou hidroxi.
[000359] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000360] RA representa hidrogênio.
[000361] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000362] RB representa hidrogênio.
[000363] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000364] RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional.
[000365] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000366] A representa um grupo:
Figure img0028
[000367] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5.
[000368] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000369] A representa fenila, que é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, de preferência opcionalmente substituída por um átomo de flúor.
[000370] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000371] A representa fenila, que é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, de preferência opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor.
[000372] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000373] R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1- C4-alcoxi, C1-C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi.
[000374] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000375] R5 representa halogênio.
[000376] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000377] R5 representa flúor.
[000378] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000379] E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0029
[000380] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000381] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000382] E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0030
[000383] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000384] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000385] E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0031
[000386] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000387] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000388] E representa um grupo:
Figure img0032
[000389] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
[000390] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000391] E representa um grupo:
Figure img0033
[000392] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula.
[000393] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000394] E representa um grupo:
Figure img0034
[000395] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula; em que
[000396] R6 e R7 têm o significado conforme mostrado para a fórmula geral (I) em quaisquer das reivindicações 3 a 6,
[000397] R8, independentemente entre si, têm o significado conforme mostrado para a fórmula geral (I) nas reivindicações 1 ou 2, e
[000398] m é 0, 1 ou 2.
[000399] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000400] E representa um grupo:
Figure img0035
[000401] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula; em que
[000402] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000403] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000404] m é 0, 1 ou 2.
[000405] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000406] E representa um grupo:
Figure img0036
[000407] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula; em que
[000408] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000409] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000410] m é 0, 1 ou 2.
[000411] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000412] E representa um grupo:
Figure img0037
[000413] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula; em que
[000414] R6 representa hidrogênio, metila, H2N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000415] R7 representa hidrogênio, flúor ou metila;
[000416] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-;
[000417] m é 0, 1 ou 2.
[000418] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000419] E representa um grupo:
Figure img0038
[000420] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula.
[000421] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000422] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000423] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000424] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000425] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000426] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4-alquila, C1-C6-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000427] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000428] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000429] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C6-alcoxi, R9R10N-, R11-C(O)- NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000430] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000431] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000432] R6 representa hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4- alquila, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N- , R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000433] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000434] R6 representa, independentemente entre si, hidrogênio, C1- C4-alquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000435] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000436] R6 representa hidrogênio, metila, H2N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000437] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000438] R7 representa hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4- alquila, C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N- , R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000439] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000440] R7 representa, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio ou C1-C4-alquila.
[000441] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000442] R7 representa hidrogênio, flúor ou metila.
[000443] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000444] R7 representa hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4- alquila, C1-C6-alcoxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N- , R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000445] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000446] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000447] R7 representa, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C6-alcoxi,
[000448] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituída uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5;
[000449] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000450] R7 representa hidrogênio, flúor, metila ou C1-C6-alcoxi,
[000451] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes por flúor, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, metoxi, (CH3)2N-, ciclopropila, tetrahidrofurano-3-ila ou fenila;
[000452] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000453] R7 representa hidrogênio, flúor, metila, metoxi, ciclopropilmetoxi-, tetrahidrofurano-3-ilmetoxi-, 2-hidroxietoxi-, 2- metoxietoxi-, 2,2-difluoretoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, 2-(dimetilamino)etoxi-, 3,3,3-trifluorpropoxi, propoxi, butoxi, 3,3-dimetilbutoxi ou benziloxi,
[000454] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000455] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000456] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000457] R8 representa, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000458] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000459] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C3- C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O- C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000460] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, e é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N- , C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5.
[000461] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000462] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, C1- C4-alquila, C1-C6-alcoxi, R9R10N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000463] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5.
[000464] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000465] R8 representa, independentemente entre si, halogênio, C1- C4-alquila, C1-C6-alcoxi, R9R10N-, R11-C(O)-NH- ou R9R10N-C(O)-NH-.
[000466] em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 a 6 membros ou fenila.
[000467] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000468] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6- halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5, ou
[000469] R9 e R10, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo nitrogênio, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou grupo contendo heteroátomo selecionado entre O, NH e S, e que pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5.
[000470] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000471] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6- halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído por R5.
[000472] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000473] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou C1-C4-haloalquila.
[000474] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000475] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou C1-C4-alquila.
[000476] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000477] R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou etila.
[000478] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000479] R9 e R10, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo nitrogênio, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou grupo contendo heteroátomo selecionado entre O, NH ou S, e que pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5.
[000480] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000481] R9 representa, independentemente entre si, hidrogênio, C1- C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído por R5.
[000482] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000483] R9 representa, independentemente entre si, hidrogênio ou C1-C4-alquila.
[000484] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000485] R9 representa, independentemente entre si, hidrogênio, C1- C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou C1-C4- haloalquila.
[000486] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000487] R10 representa, independentemente entre si, hidrogênio, C1- C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído por R5.
[000488] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000489] R10 representa, independentemente entre si, hidrogênio ou C1-C4-alquila.
[000490] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000491] R10 representa, independentemente entre si, hidrogênio, C1- C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou C1-C4- haloalquila.
[000492] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000493] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila ou C3-C6-halocicloalquila.
[000494] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000495] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila ou C3-C6-halocicloalquila.
[000496] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000497] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, ciclopropila ou fluorciclopropila.
[000498] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000499] R11 representa, independentemente entre si, metila, iso- propila, terc-butila, ciclopropila ou fluorciclopropila;
[000500] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000501] R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila.
[000502] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000503] R11 representa, independentemente entre si, metila ou iso- propila.
[000504] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000505] R11 representa, independentemente entre si, metila, iso- propila ou terc-butila.
[000506] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000507] m representa 0, 1, 2 ou 3.
[000508] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000509] m representa 0, 1 ou 2.
[000510] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000511] m representa 0 ou 1.
[000512] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000513] m representa 0.
[000514] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000515] n representa 0, 1, ou 2;
[000516] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000517] n representa 0 ou 1.
[000518] Em outra realização dos aspectos acima mencionados, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que:
[000519] n representa 0.
[000520] Outro aspecto da invenção consiste nos compostos da fórmula (I) acima, em que os ditos compostos da fórmula (I) são compostos da fórmula (Ia)
Figure img0039
[000521] em que R1, R2, R3, R4, RA, A e E têm o significado conforme descrito nos aspectos e realizações acima; ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000522] Outro aspecto da invenção consiste nos compostos da fórmula (I) acima, em que os ditos compostos da fórmula (I) são compostos da fórmula (Ib)
Figure img0040
[000523] em que R1, R3, R4, RA, A e E têm o significado conforme descrito nos aspectos e realizações acima; ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000524] Outro aspecto da invenção refere-se a compostos da fórmula (Ib) acima
[000525] em que:
[000526] R1 representa hidrogênio; e
[000527] R3 representa hidrogênio; e
[000528] R4 representa hidrogênio; e
[000529] A representa um grupo fenila; e
[000530] E representa um grupo:
Figure img0041
[000531] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula; e
[000532] R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou halogênio;
[000533] ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000534] Um outro aspecto da invenção consiste nos compostos da fórmula (I), que estão presentes como seus sais.
[000535] Deve ficar entendido que a presente invenção refere-se a qualquer sub-combinação dentro de qualquer realização ou aspecto da presente invenção de compostos da fórmula geral (I) acima.
[000536] Ainda mais particularmente, a presente invenção abrange compostos da fórmula geral (I) que são revelados na seção de Exemplos deste texto, abaixo.
[000537] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos da presente invenção, os ditos métodos compreendendo as etapas conforme descritas na Seção Experimental da presente revelação.
[000538] Uma outra realização da invenção consiste nos compostos de acordo com as reivindicações conforme revelada na seção de Reivindicações em que as definições são limitadas de acordo com as definições preferidas ou mais preferidas conforme revelado abaixo ou resíduos especificamente revelados dos compostos exemplificados e sub-combinações destes.
[000539] Definições
[000540] Os constituintes que são opcionalmente substituídos, como declarado aqui, podem ser substituídos, salvo indicação observada, uma ou mais vezes, independentemente um do outro em qualquer posição possível. Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente. Por exemplo, quando R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e/ou R11, ocorrem mais de uma vez em qualquer composto da fórmula (I) cada definição de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 é independente.
[000541] Um constituinte deve ser composto de mais de uma parte, por exemplo, C1-C4-alcóxi-C2-C4-alquila, a posição de um possível constituinte pode estar em quaisquer dessas partes em qualquer posição adequada. Um hífen no início e no final do constituinte marca o ponto de ligação para o restante da molécula. Um anel deve ser substituído, o substituinte poderia estar em qualquer posição adequada do anel, também em um átomo de nitrogênio de anel se desejado.
[000542] O termo “compreendendo” quando usado no relatório descritivo inclui “consistindo em”.
[000543] Se for referido “como mencionado acima” ou “mencionado acima”, “supra” dentro da descrição é referido a quaisquer das revelações feitas dentro do relatório descritivo em quaisquer das páginas anteriores.
[000544] Se for referido “como mencionado aqui”, “descrito aqui”, “provido aqui” ou “declarado aqui” dentro da descrição, é referido a quaisquer das revelações feitas dentro do relatório descritivo em quaisquer das páginas anteriores ou subsequentes.
[000545] “Adequado”, dentro do sentido da invenção, significa quimicamente possível para ser feito pelos métodos dentro do conhecimento de um especialista na técnica.
[000546] Os termos como mencionado no presente texto têm preferencialmente os significados a seguir:
[000547] O termo “átomo de halogênio”, “halo-” ou “Hal-” deve ser compreendido como significando um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[000548] O termo “C1-C6-alquila” deve ser entendido como significando um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, iso- propila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, iso-pentila, 2-metilbutila, 1- metilbutila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, neo-pentila, 1,1- dimetilpropila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1- metilpentila, 2-etilbutila, 1-etilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila ou 1,2-dimetilbutila, ou um isômero deles. Particularmente, o dito grupo tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono (“C1-C4-alquila”), por exemplo, um grupo metila, etila, propila, butila, iso-propila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, mais particularmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono (“C1-C3-alquila”), por exemplo, um grupo metila, etila, n-propila ou iso-propila.
[000549] O termo “C1-C6-haloalquila” deve ser entendido como significando um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente em que o termo “C1-C6-alquila” é definido supra, e em que um ou mais átomos de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio, em forma idêntica ou diferente, isto é, um átomo de halogênio sendo independente do outro. Particularmente, o dito átomo de halogênio é F. O dito grupo Ci-C6-haloalquila é, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, ou -CH(CH2F)2. Particularmente, o dito grupo tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono (“C1-C4-haloalquila”).
[000550] O termo “C1-C4-alcóxi” deve ser entendido como significando um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente da fórmula -O-alquila, em que o termo “alquila” é definido supra, por exemplo, um grupo mexi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n- butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi ou sec-butóxi, ou um isômero desses.
[000551] O termo “C1-C4-haloalcóxi” deve ser entendido como significando um grupo C1-C4-alcóxi linear ou ramificado, saturado, monovalente, como definido supra, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio é substituído, em forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogênio. Particularmente, o dito átomo de halogênio é F. O dito grupo Ci-C4-haloalcóxi é, por exemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, - OCF2CF3, ou -OCH2CF3.
[000552] O termo “C1-C4-alcóxi-C2-C4-alquila” deve ser entendido como significando um grupo alquila linear ou ramificado, saturado, monovalente, como definido supra, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio é substituído, em forma idêntica ou diferente, por um grupo C1-C4-alcóxi, como definido supra, por exemplo, grupo metoxialquila, etoxialquila, propiloxialquila, iso-propoxialquila, butoxialquila, iso- butoxialquila, terc-butoxialquila ou sec-butoxialquila, em que o termo “C2-C4-alquila” é definido supra, ou um isômero dele.
[000553] O termo “C3-C6-cicloalquila” deve ser entendido como significando um anel hidrocarboneto saturado, monovalente, mono- ou bicíclico que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (“C3-C6- cicloalquila”). O dito grupo C3-C6-cicloalquila é, por exemplo, um anel hidrocarboneto monocíclico, por exemplo, um anel hidrocarboneto de ciclo propila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, ou um anel hidrocarboneto bicíclico.
[000554] O termo “C3-C6-halocicloalquila” deve ser entendido como significando um anel hidrocarboneto saturado, monovalente, mono- ou bicíclico que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em que o termo “C3-C6-cicloalquila” é definido supra, e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio, de forma idêntica ou diferente, isto é, um átomo de halogênio sendo independente do outro. Particularmente, o dito átomo de halogênio é F, Cl, Br ou I. Mais particularmente, o dito halogênio é F.
[000555] O termo “anel cicloalquila de 3 a 6 membros” deve ser entendido como significando um anel hidrocarboneto saturado, monovalente, mono- ou bicíclico que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O dito anel cicloalquila de 3 a 6 membros é, por exemplo, um anel hidrocarboneto monocíclico, por exemplo, uma ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, ou anel hidrocarboneto bicíclico.
[000556] O termo “anel heterocíclico contendo nitrogênio de 3 a 6 membros”, deve ser entendido como significando um anel hidrocarboneto saturado ou parcialmente não saturado, monovalente, mono- ou bicíclico que contém 2, 3, 4, 5 ou 5, átomos de carbono, e um átomo de nitrogênio, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (ou um grupo contendo heteroátomo) selecionado do grupo consistindo em O, S e NH. Quando R9 e R10 com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 3 a 6 membros, o dito anel heterocíclico está conectado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio.
[000557] Particularmente, a dita heterocicloalquila de 3 a 6 membros pode conter 2, 3, 4, ou 5 átomos de carbono, e um ou mais dos grupos contendo heteroátomo mencionados acima (uma “heterocicloalquila de 3 a 6 membros”), mais particularmente a dita heterocicloalquila pode conter 4 ou 5 átomos de carbono, e um ou mais dos grupos contendo heteroátomo mencionados acima (uma “heterocicloalquila de 5 a 6 membros”).
[000558] Particularmente, sem ser limitado a isso, a dita heterocicloalquila pode ser um anel de 4 membros, tal como uma azetidinila, ou um anel de 5 membros, tal como tetrahidrofuranila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirrolinila, ou um anel de 6 membros, tal como tetrahidropiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou piperazinila. Opcionalmente, a dita heterocicloalquila pode ser benzofundida.
[000559] O termo “heterocicloalquila de 4 a 7 membros” ou “anel heterocíclico 4 a 7 membros”, deve ser entendido como significando um anel hidrocarboneto saturado ou parcialmente não saturado, monovalente, mono- ou bicíclico que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, e um ou mais grupos contendo heteroátomo selecionados dentre O, S, S(=O), S(=O)2, e NR10, em que R10 é como definido aqui; opcionalmente um átomo de carbono do anel é substituído com um grupo C(=O), sendo possível para o dito grupo heterocicloalquila a ser anexado ao restante da molécula através de um dos átomos de carbono ou, se presente, o átomo de nitrogênio.
[000560] Particularmente, a dita heterocicloalquila de 4 a 7 membros pode conter 3, 4, ou 5 átomos de carbono, e um ou mais dos grupos contendo heteroátomo mencionados acima (uma heterocicloalquila de “4 a 6 membros”), mais particularmente, a dita heterocicloalquila pode conter 4 ou 5 átomos de carbono, e um ou mais dos grupos contendo heteroátomo mencionados acima (uma “heterocicloalquila de 5 a 6 membros”).
[000561] Particularmente, sem ser limitado a isso, a dita heterocicloalquila pode ser um anel de 4 membros, tal como uma azetidinila, oxetanila ou um anel de 5 membros, tal como tetrahidrofuranila, dioxolinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirrolinila, ou um anel de 6 membros, tal como tetrahidropiranila, piperidinila, morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, ou tritianila, ou um anel de 7 membros, tal como um anel diazepanila, por exemplo. Opcionalmente, a dita heterocicloalquila pode ser benzofundida.
[000562] Como mencionado supra, o dito anel contendo átomo de nitrogênio pode ser parcialmente não saturado, isto é, pode conter uma ou mais ligações duplas, tais como, sem ser limitado a isso, um anel 2,5-dihidro-1H-pirrolila, 4H-[1,3,4]tiadiazinila, 4,5-dihidrooxazolila ou 4H-[1,4]tiazinila, por exemplo, ou pode ser benzofundido, tal como, sem ser limitado a isso, um anel dihidroisoquinolinila, por exemplo.
[000563] O termo “C1-C6”, como usado ao longo desse texto, por exemplo, no contexto da definição de “C1-C6-alquila” ou “C1-C6- haloalquila” deve ser entendido como significando um grupo alquila tendo um número finito de átomos de carbono de 1 a 6, isto é, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser entendido que o dito termo “C1C6” deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendido aqui, por exemplo, C1-C6, C2-C6, C3-C6, C1-C2, C1-C3, particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4.
[000564] O termo “C1-C4”, como usado ao longo desse texto, por exemplo, no contexto da definição de “C1-C4-alquila”, “C1-C4- haloalquila”, “C1-C4-alcóxi”, ou “C1-C4-haloalcóxi” deve ser entendido como significando um grupo alquila tendo um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Deve ser entendido adicionalmente que o dito termo “C1-C4” deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendida aqui, por exemplo, C1-C4, C2-C4, C3-C4, C1-C2, C1-C3, particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, no caso de “C1-C6-haloalquila” ou “C1-C4-haloalcóxi” ainda mais particularmente C1-C2.
[000565] Além disso, como usado aqui, o termo “C3-C6”, como usado ao longo desse texto, por exemplo, no contexto da definição de “C3-C6- cicloalquila”, deve ser entendido como significando um grupo cicloalquila tendo um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser entendido ainda que o dito termo “C3-C6” deve ser interpretado como qualquer subfaixa compreendida aqui, por exemplo, C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5C6; particularmente C3-C6.
[000566] Para evitar dúvidas, nas formulas químicas, um grupo metila presente no final de um resíduo de alquila ou como um substituinte pode ser representado por *-CH3 ou por , em que * representa o ponto de ligação com o restante da molécula (ou porção de alquila), como é conhecido pelo técnico no assunto.
[000567] Para evitar dúvidas, quando R1 e R2 com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros, RB representa hidrogênio (isto é, RB e R2 juntos não formam uma ligação adicional).
[000568] Para evitar dúvidas, quando RB e R2 juntos formam uma ligação adicional, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib)
Figure img0042
[000569] em que
[000570] R1, R3, R4, RA, A e E têm o significado como descrito nos aspectos e realizações supra; ou um N-óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômero.
[000571] O termo “substituído” significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[000572] O termo “opcionalmente substituído” significa substituição opcional com os grupos, radicais ou porções especificadas.
[000573] O substituinte do sistema de anel significa um substituinte anexado a um sistema de anel aromático ou não aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel.
[000574] Como usado aqui, o termo “um ou mais”, por exemplo, na definição dos substituintes dos compostos das fórmulas gerais da presente invenção, é entendido como significando “um, dois, três, quatro ou cinco, particularmente um, dois, três ou quatro, mais particularmente um, dois ou três, ainda mais particularmente um ou dois”.
[000575] Os compostos da fórmula geral (I) podem existir como variantes isotópicas. A invenção, portanto, inclui uma ou mais variante(s) isotópica(s) dos compostos da fórmula geral (I), particularmente compostos contendo deutério da fórmula geral (I).
[000576] O termo “variante isotópica” de um composto ou um reagente é definido como um composto que exibe uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.
[000577] O termo “variante isotópica do composto da fórmula geral(I)” é definido como um composto da fórmula geral (I) que exibe uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.
[000578] A expressão “proporção não natural” deve ser entendida como significando uma proporção de tal isótopo que é maior que sua abundância natural. As abundâncias naturais de isótopos a serem aplicadas nesse contexto são descritas em “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
[000579] Exemplos de tais isótopos incluem isótopos estáveis e radioativos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, tal como 2H (deutério), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I e 131I, respectivamente.
[000580] Com relação ao tratamento e/ou profilaxia dos distúrbios especificados aqui, a(s) variante(s) isotópica(s) dos compostos da fórmula geral (I) preferencialmente contém/contêm deutério (“compostos contendo deutério da fórmula geral (I)”). As variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) em que um ou mais isótopos radioativos, tais como 3H ou 14C, são incorporados são úteis, por exemplo, em estudos de distribuição de tecido de droga e/ou substrato. Esses isótopos são particularmente preferidos para facilitar sua incorporação e defectibilidade. O pósitron que emite isótopos tais como 18F ou 11C pode ser incorporado em um composto da fórmula geral (I). Essas variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) são úteis para aplicações de formação de imagem in vivo. Os compostos contendo deutério e contendo 13C da fórmula geral (I) podem ser usados em análises de espectrometria de massa (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131) no contexto de estudos pré- clínicos ou clínicos.
[000581] As variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) podem geralmente ser preparadas pelos métodos conhecidos de um técnico no assunto, tais como aqueles descritos nos esquemas e/ou exemplos aqui, pela substituição de um reagente para uma variante isotópica do dito reagente, preferencialmente para um reagente contendo deutério. Dependendo dos locais desejados de deuteração, em alguns casos, o deutério de D2O pode ser incorporado seja diretamente nos compostos ou nos reagentes que são úteis para sintetizar tais compostos (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052). O gás de deutério também é um reagente útil para incorporar o deutério nas moléculas. A deuteração catalítica de ligações olefínicas (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889) e ligações acetilênicas (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron, 2011, 52, 3865) é uma via rápida de incorporação de deutério. Os catalisadores de metal (isto é, Pd, Pt, e Rh) na presença de gás de deutério podem ser usados para trocar diretamente o deutério para hidrogênio nos grupos funcionais contendo hidrocarbonetos (J. G. Atkinson et al., US Patent 3966781). Uma variedade de reagentes deuterados e blocos de construção sintéticos está comercialmente disponível de empresas tais como, por exemplo, C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA. Outra informação sobre a técnica anterior com relação à troca de deutério-hidrogênio é dada, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989; P. J. Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; M. Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993; J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 2000, 1519-1520; K. Kassahun et al., WO2012/112363.
[000582] O termo “composto contendo deutério da fórmula geral (I)” é definido como um composto da fórmula geral (I), em que um ou mais átomo(s) de hidrogênio é/são substituído(s) por um ou mais átomo(s) de deutério e, em que a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto da fórmula geral (I) é maior que a abundância natural de deutério, que é cerca de 0,015%. Particularmente, em um composto contendo deutério da fórmula geral (I), a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto da fórmula geral (I) é maior que 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80%, preferencialmente maior que 90%, 95%, 96% ou 97%, ainda mais preferencialmente maior que 98% ou 99% na(s) dita(s) posição(ões). Deve ser entendido que a abundância de deutério em cada posição deuterada é independente da abundância de deutério em outra(s) posição(ões) deuterada(s).
[000583] A incorporação seletiva de um ou mais átomo(s) de deutério em um composto da fórmula geral (I) pode alterar as propriedades físico-químicas (tais como, por exemplo, acidez [A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759; C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidade [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144; C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidade [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) e/ou o perfil metabólico da molécula e pode resultar em alterações na proporção entre o composto original e metabólitos, ou em quantidades de metabólitos formados. Tais alterações podem resultar em certas vantagens terapêuticas e, por isso, podem ser mencionadas em algumas circunstâncias. Foram relatadas as taxas reduzidas de metabolismo e comutação metabólica, onde a proporção de metabólitos é alterada (D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79; A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Essas alterações na exposição à droga original e metabólitos podem ter consequências importantes com relação à farmacodinâmica, tolerabilidade e eficácia de um composto contendo deutério da fórmula geral (I). Em alguns casos, a substituição de deutério reduz ou elimina a formação de um metabólito indesejado ou tóxico e aumenta a formação de um metabólito desejado (por exemplo, Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res.Toxicol., 2013, 26, 410; Uetrecht et al., Chemical Research in Toxicology, 2008, 21, 9, 1862; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Em outros casos, o maior efeito de deuteração é reduzir a taxa de depuração sistêmica. Como um resultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os benefícios clínicos potenciais incluiriam a capacidade de manter exposição sistêmica similar com níveis de pico reduzidos e níveis mínimos aumentados. Isso poderia resultar em efeitos colaterais inferiores e eficácia aumentada, dependendo da relação farmacocinética/farmacodinâmica do composto particular. Inadimplo (A. J. Morales et al., Abstract 285, The 15th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics, San Diego, CA, October 12-16, 2008), ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208), e Odanacatibe (K. Kassahun et al., WO2012/112363) são exemplos para esse efeito de deutério. Ainda outros casos foram relatados, em que as taxas reduzidas de metabolismo resultam em um aumento na exposição da droga sem alterar a taxa de depuração sistêmica (por exemplo, Rofecoxibe: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). As drogas deuteradas que mostram esse efeito podem ter exigências de dosagem reduzidas (por exemplo, número inferior de doses ou dosagem inferior para alcançar o efeito desejado) e/ou podem produzir cargas de metabólito inferiores.
[000584] Um composto da fórmula geral (I) pode ter múltiplos locais potenciais de ataque para metabolismo. Para otimizar os efeitos descritos acimas sobre as propriedades físico-químicas e perfil metabólico, os compostos contendo deutério da fórmula geral (I) tendo um certo padrão de uma ou mais troca(s) de deutério-hidrogênio podem ser selecionados. Particularmente, o(s) átomo(s) de deutério do(s) composto(s) contendo deutério da fórmula geral (I) é/são anexado(s) a um átomo de carbono e/ou é/estão localizado(s) naquelas posições do composto da fórmula geral (I), que são locais de ataque para metabolizar enzimas tais como, por exemplo, citocromo P450.
[000585] Onde a forma plural das palavras compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e similares, é usada aqui, isso é levado a significar também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.
[000586] Por “composto estável” ou “estrutura estável” entende-se um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
[000587] Os compostos dessa invenção podem conter um ou mais centro(s) assimétrico(s), dependendo da localização e natureza dos vários substituintes desejados. Os átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R) ou (S), resultando em misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico e misturas diastereoméricas no caso de múltiplos centros assimétricos. Em certos casos, a assimetria também pode estar presente devido à rotação restrita sobre uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central unindo dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.
[000588] Os substituintes em um anel podem estar presentes em qualquer forma cis ou trans. Pretende-se que todas essas configurações (incluindo enantiômeros e diastereômeros), estejam incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[000589] Os compostos preferidos são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Os isômeros e estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos dessa invenção também estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais podem ser realizadas por técnicas padrão conhecidas na técnica.
[000590] Os isômeros ópticos podem ser obtidos pela resolução das misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos usando um ácido ou base oticamente ativo ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereômeros individuais na base de suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na técnica, por cromatografia ou cristalização fracional. As bases ou ácidos oticamente ativos são então liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros ópticos envolve o uso de cromatografia quiral (por exemplo, colunas de HPLC quiral), com ou sem derivatização convencional, idealmente escolhida para maximizar a separação dos enantiômeros. As colunas adequadas de HPLC quiral são fabricadas por Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ dentre muitos outros, todos rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivatização, também são úteis. Os compostos oticamente ativos dessa invenção podem igualmente ser obtidos pelas sínteses quirais utilizando materiais de partida oticamente ativos.
[000591] A fim de limitar diferentes tipos de isômeros um do outro, é feita referência à Seção E de Regras da IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[000592] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis dos compostos da presente invenção como únicos estereoisômeros, ou como qualquer mistura dos ditos estereoisômeros, por exemplo, isômeros R ou S, ou isômeros E ou Z, em qualquer proporção. O isolamento de um único estereoisômero, por exemplo, um único enantiômero ou um único diastereômero, de um composto da presente invenção pode ser alcançado por qualquer estado adequado do método da técnica, tal como cromatografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.
[000593] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como tautômeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contém uma porção de pirazol como um grupo heteroarila, por exemplo, pode existir como um tautômero 1H, ou um tautômero 2H, ou mesmo uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautômeros, ou uma porção de triazol, por exemplo, pode existir como um tautômero 1H, um tautômero 2H, ou um tautômero 4H, ou mesmo uma mistura em qualquer quantidade dos ditos tautômeros 1H, 2H e 4H, a saber:
Figure img0043
[000594] Um exemplo de tautômeros da presente invenção é mostrado abaixo (esses podem existir sozinhos ou em qualquer mistura dos três tautômeros em qualquer proporção).
Figure img0044
[000595] Um exemplo de tautômeros da presente invenção é mostrado abaixo (esses podem existir sozinhos ou em qualquer mistura dos três tautômeros em qualquer proporção).
Figure img0045
[000596] Um exemplo de tautômeros da presente invenção é mostrado abaixo (esses podem existir sozinhos ou em qualquer mistura dos três tautômeros em qualquer proporção).
Figure img0046
[000597] Outro exemplo de tautômeros da presente invenção é mostrado abaixo para compostos da presente invenção em que E representa:
Figure img0047
[000598] Os compostos contendo o grupo E acima podem existir sozinhos ou em qualquer mistura dos tautômeros abaixo em qualquer proporção:
Figure img0048
[000599] em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula.
[000600] A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos da presente invenção como únicos tautômeros, ou como qualquer mistura dos ditos tautômeros, em qualquer proporção.
[000601] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos, que são definidos em que pelo menos um nitrogênio dos compostos da presente invenção está oxidado. A presente invenção inclui todos tais N-óxidos possíveis.
[000602] A presente invenção também se refere a formas úteis dos compostos como revelado aqui, tal como metabólitos, hidratos, solvatos, pró-drogas, sais, em sais particulares farmaceuticamente aceitáveis, e co-precipita.
[000603] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, em que os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da estrutura de cristal dos compostos. A quantidade dos solventes polares, em particular água, pode existir em uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso de solvatos estequiométricos, por exemplo, um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solvatos ou hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos esses hidratos ou solvatos.
[000604] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwiteríon, ou pode existir na forma de um sal. O dito sal pode ser qualquer sal, quer seja sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, habitualmente usado em farmácia.
[000605] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico relativamente não tóxico de um composto da presente invenção. Por exemplo, veja S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[000606] Um sal adequado farmaceuticamente aceitável dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da presente invenção tendo um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que é suficientemente básico, tal como um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)- benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3- hidróxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3- fenilpropiônico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanossulfonato, itacônico, sulfâmico, trifluorometanossulfônico, dodecilsulfúrico, etanossulfônico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfônico, 2- naftalenossulfônico, naftalinadissulfônico, ácido canforsulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucônico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico, hemissulfúrico ou tiociânico, por exemplo.
[000607] Além disso, outro sal adequadamente farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que é suficientemente acídico, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sódio ou sal de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que proporciona um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil- glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidróxi-metil-aminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila inferiores tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfato de dimetila, dietil, e dibutila; e sulfatos de diamila, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de aralquila como brometos de benzila e fenetila e outros.
[000608] Aqueles técnicos no assunto reconhecerão adicionalmente que os sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados pela reação dos compostos com o ácido orgânico ou inorgânico apropriado através de qualquer de uma variedade de métodos conhecidos. Alternativamente, os sais de metal alcalino e alcalino-terroso de compostos acídicos da invenção são preparados pela reação dos compostos da invenção com a base apropriada através de uma variedade de métodos conhecidos.
[000609] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da presente invenção como sais únicos ou como qualquer mistura dos ditos sais, em qualquer proporção.
[000610] No presente texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e de exemplos da presente invenção, quando um composto é mencionado como uma forma de sal com a base ou ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da dita forma de sal, como obtida pelo respectivo processo de preparação e/ou purificação, é, na maioria dos casos, desconhecida.
[000611] Salvo indicação em contrário, os sufixos para nomes químicos ou fórmulas estruturais tais como “cloridrato”, “trifluoroacetato”, “sal de sódio”, ou “x HCl”, “x CF3COOH”, “x Na+”, por exemplo, devem ser entendidos não como uma especificação estequiométrica, mas unicamente como uma forma de sal.
[000612] Isso se aplica analogamente aos casos em que os intermediários de síntese ou compostos exemplares ou seus sais foram obtidos, pelos processos de preparação e/ou purificação descritos, como solvatos, tais como hidratos com (se definido) composição estequiométrica desconhecida.
[000613] Os sais incluem sais insolúveis em água e, particularmente, solúveis em água.
[000614] Além disso, os derivados dos compostos da fórmula (I) e seus sais que são convertidos em um composto da fórmula (I) ou um sal dele em um sistema biológico (bioprecursores ou pró-drogas) são cobertos pela invenção. O dito sistema biológico é, por exemplo, um organismo mamífero, particularmente, um indivíduo humano. O bioprecursor é, por exemplo, convertido no composto da fórmula (I) ou um sal dele por processos metabólicos.
[000615] Como usado aqui, entende-se pelo termo “éster hidrolisável in vivo” um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo carbóxi ou hidróxi, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou de animal para produzir o ácido ou álcool original. Os ésteres adequados farmaceuticamente aceitáveis para carbóxi incluem, por exemplo, alquila, cicloalquila e fenilalquila opcionalmente substituída, em ésteres de benzila particulares, ésteres de alcoximetila C1-C6, por exemplo, metoximetila, ésteres de alcanoiloximetila C1-C6, por exemplo, pivaloiloximetila, ésteres de ftalidila, cicloalcóxi C3-C8-carbonilóxi- ésteres de alquila C1-C6, por exemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietila, ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila, por exemplo, 5-metil-1,3-dioxolen- 2-onilmetila, e ésteres de C1-C6-alcoxicarboniloxietila, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila, e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos dessa invenção.
[000616] Um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e éteres de [alfa]-aciloxialquila e compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo da quebra do éster para dar o grupo hidróxi original. Exemplos de éteres de [alfa]- aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropioniloximetóxi. Uma seleção de grupos de formação de éster hidrolisável in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituída, alcoxicarbonila (para dar ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (para dar carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. A presente invenção sobre todos esses ésteres.
[000617] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis, ou polimorfos, dos compostos da presente invenção, seja como polimorfos únicos, ou como uma mistura de mais de um polimorfo, em qualquer proporção.
[000618] No contexto das propriedades dos compostos da presente invenção, o termo “perfil farmacocinético” significa um único parâmetro ou uma combinação dele incluindo permeabilidade, biodisponibilidade, exposição, e parâmetros farmacodinâmicos tais como duração, ou magnitude de efeito farmacológico, como medido em um experimento adequado. Os compostos com perfis farmacocinéticos melhorados podem, por exemplo, ser usados em doses inferiores para alcançar o mesmo efeito, pode alcançar uma duração de ação mais longa, ou pode alcançar uma combinação de ambos os efeitos.
[000619] O termo “combinação” na presente invenção é usado como conhecido dos técnicos no assunto e pode estar presente como uma combinação fixada, uma combinação não fixada de kits de partes.
[000620] Uma “combinação fixada” na presente invenção é usada como conhecida dos técnicos no assunto e é definida como uma combinação, em que o dito primeiro princípio ativo e o dito segundo princípio ativo estão presentes junto em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma “combinação fixada” é uma composição farmacêutica em que o dito primeiro princípio ativo e o dito segundo princípio ativo estão presentes em mistura para administração simultânea, tal como em uma formulação. Outro exemplo de uma “combinação fixada” é uma combinação farmacêutica em que o dito primeiro princípio ativo e o dito segundo princípio ativo estão presentes em uma unidade sem estar em mistura.
[000621] Uma combinação não fixada ou “kit de partes” na presente invenção é usada como conhecido aos técnicos no assunto e é definida como uma combinação em que o dito primeiro princípio ativo e o dito segundo princípio ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixada ou kit de partes é uma combinação em que o dito primeiro princípio ativo e o dito segundo princípio ativo estão presentes separadamente. Os componentes da combinação não fixada ou kit de partes podem ser administrados separada, sequencial, simultânea, concomitante ou cronologicamente escalonados. Qualquer dessa combinação de um composto da fórmula (I) da presente invenção com um agente anticâncer como definido abaixo é uma realização da invenção.
[000622] O termo “agentes anticancer (quimioterapêuticos)” inclui, entre outros
[000623] 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarrubicina, ado- trastuzumabe emtansina, afatinibe, aflibercept, aldesleucina, alemtuzumabe, ácido Alendrônico, alitretinoína, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, aminolevulinato de Hexila, amrubicina, amsacrina, anastrozol, ancestim, anetole ditioletiona, angiotensina II, antitrombina III, aprepitante, arcitumomabe, arglabina, trióxido arsênico, asparaginase, axitinibe, azacitidina, basiliximabe, belotecano, bendamustina, belinostate, bevacizumabe, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomibe, buserelina, bosutinibe, brentuximabe vedotina, bussulfano, cabazitaxel, cabozantinibe, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, capecitabina, capromabe, carboplatina, carfilzomibe, carmofur, carmustina, catumaxomabe, celecoxibe, celmoleucina, ceritinibe, cetuximabe, clorambucila, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacalcet, cisplatina, cladribina, ácido clodrônico, clofarabina, copanlisibe, crisantaspase, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dabrafenibe, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denosumabe, depreotida, deslorelina, dexrazoxano, cloreto de dibrospídio, dianidrogalactitol, diclofenaco, docetaxel, dolasetron, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, dronabinol, eculizumabe, edrecolomabe, acetato de eliptínio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, enzalutamida, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, epoetina zeta, eptaplatina, eribulina, erlotinibe, esomeprazol, estradiol, estramustina, etoposida, everolimus, exemestano, fadrozol, fentanila, filgrastim, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, flutamida, ácido folínico, formestano, fosaprepitante, fotemustina, fulvestrante, gadobutrol, gadoteridol, ácido gadotérico meglumina, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de gálio, ganirelix, gefitinibe, gemcitabina, gemtuzumabe, Glucarpidase, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetron, fator estimulador de colônia de granulócito, dicloridrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, sementes I-125, lansoprazol, ácido ibandrônico, ibritumomabe tiuxetano, ibrutinibe, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, imiquimod, improssulfano, indisetron, ácido incadrônico, mebutato de ingenol, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, iobitridol, iobenguano (123I), iomeprol, ipilimumabe, irinotecano, Itraconazol, ixabepilona, lanreotida, lapatinibe, Iasocolina, lenalidomida, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina sódica, lisurida, lobaplatina, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalano, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsaleno, metilaminolevulinato, metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, mifamurtida, miltefosina, miriplatina, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mogamulizumabe, molgramostim, mopidamol, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, nabilona, nabiximols, nafarelina, naloxona + pentazocina, naltrexona, nartograstim, nedaplatina, nelarabina, ácido neridrônico, nivolumabpentetreotida, nilotinibe, nilutamida, nimorazol, nimotuzumabe, nimustina, nitracrina, nivolumabe, obinutuzumabe, octreotida, ofatumumabe, mepessuccinato de omacetaxina, omeprazol, ondansetron, oprelvecina, orgoteína, orilotimod, oxaliplatina, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia de gene p53, paclitaxel, palifermina, semente de paládio -103, palonosetrona, ácido pamidrônico, panitumumab, pantoprazol, pazopanibe, pegaspargase, PEG-epoetina beta (metóxi PEG-epoetina beta), pembrolizumabe, pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumabe, picibanila, pilocarpina, pirarrubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, poliestradiol fosfato, polivinilpirrolidona + hialuronato de sódio, polissacarídeo-K, pomalidomida, ponatinibe, perfímero de sódio, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, quinagolida, rabeprazol, racotumomab, cloreto de rádio- 223, radotinibe, raloxifeno, raltitrexed, ramosetron, ramucirumabe, ranimustina, rasburicase, razoxano, refametinibe, regorafenibe, ácido risedrônico, etidronato de rênio-186, rituximabe, romidepsina, romiplostim, romurtida, roniciclibe, samário (153Sm) lexidronam, sargramostim, satumomabe, secretina, sipuleucel-T, sizofirano, sobuzoxano, glicididazol de sódio, sorafenibe, estanozolol, estreptozocina, sunitinibe, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleucina, tecnétio (99mTc) nofetumomabe merpentano, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotida, tegafur, tegafur + gimeracila + oteracila, temoporfina, temozolomida temsirolimus, teniposídeo, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tirotropina alfa, tioguanina, tocilizumabe, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trabectedina, tramadol, trastuzumabe, trastuzumabe emtansina, treossulfano, tretinoína, trifluridina + tipiracila, trilostano, triptorelina, trametinibe, trofosfamida, trombopoietina, triptofano, ubenimex, valatinibe, valrubicina, vandetanibe, vapreotídeo, vemurafenibe, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegibe, vorinostate, vorozol, microesferas de vidro de ítrio-90, zinostatina, estimalamer de zinostatina, ácido zoledrônico, zorrubicina.
[000624] Agora, foi descoberto, e isso constitui a base da presente invenção, que os ditos compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.
[000625] Em particular, os ditos compostos da presente invenção foram descobertos de forma surpreendente para inibir eficazmente Bub1 quinase e podem, portanto, ser usados para o tratamento ou profilaxia de doenças de crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrivivência, respostas imunes celulares inadequadas ou respostas ou doenças inflamatórias celulares inadequadas as quais são acompanhadas com o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrivivência, respostas imunes celulares inadequadas ou respostas inflamatórias celulares inadequadas, particularmente em que o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas é mediado por Bub1 quinase, tal como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, e/ou metástases deles, por exemplo, leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores pulmonares de célula pequena e célula não pequena, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, de bexiga e próstata, tumores de pele, e sarcomas, e/ou metástases deles.
[000626] Os intermediários usados para a síntese dos compostos das reivindicações 1 a 6 como descrito abaixo, bem como seu uso para a síntese dos compostos das reivindicações 1 a 6, são um aspecto adicional da presente invenção. Os intermediários preferidos são os Exemplos Intermediários como revelados abaixo.
[000627] Procedimentos Gerais
[000628] Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados de acordo com os Esquemas 1 a 4 a seguir.
[000629] Os Esquemas e procedimentos descritos abaixo ilustram as vias sintéticas para os compostos da fórmula geral (I) da invenção e não são destinados a ser limitantes. Está claro para um técnico no assunto que a ordem de transformações como exemplificado nos Esquemas pode ser modificada em várias maneiras. A ordem de transformações exemplificada nos Esquemas, portanto, não se destina a ser limitante. Além disso, a interconversão de quaisquer dos substituintes R1, R2, R3, R4, RA e RB pode ser alcançada antes e/ou depois das transformações exemplificadas. Essas modificações podem ser tais como a introdução de grupos de proteção, clivagem dos grupos de proteção, redução ou oxidação dos grupos funcionais, desidrogenação, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas pelos técnicos no assunto. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite interconversão adicional de substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução e clivagem são bem conhecidos na técnica (veja, por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wutts em Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Os exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.
[000630] Esquema 1
Figure img0049
[000631] Esquema 1: Via para a preparação de compostos da fórmula geral (I), em que R1, R2, R3, R4, RA, RB, A e E têm o significado como dado para a fórmula geral (I), supra.
[000632] Reagente A, reagente B e reagente C são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos disponíveis do domínio público, como compreensível para o técnico no assunto. Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.
[000633] Uma piperidina-2,4-diona adequadamente substituída da fórmula geral (reagente A), tal como, por exemplo, piperidina-2,4- diona, pode ser reagida com um isotiocianato adequadamente substituído (reagente B), tal como, por exemplo, fenilisotiocianato, em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina ou DBU, em temperaturas que variam de -78 °C a +100 °C. Preferencialmente, a reação é executada a 0 °C ou +100 °C para fornecer os compostos da fórmula geral (1-1). As reações similares foram realizadas na literatura (D. E. Worrall, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 675).
[000634] Os Intermediários da fórmula geral (1-1) podem ser convertidos para Intermediários da fórmula geral (1-2) pela reação com uma amina adequada, tal como, por exemplo, 1-(piridin-4- il)metanamina, em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, etanol e acetato de etila, em uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição dos respectivos solventes, preferencialmente a reação é executada no ponto de ebulição dos respectivos solventes, através dos quais a água formada na reação é removida da reação pelos métodos conhecidos dos técnicos no assunto, tal como, por exemplo, remoção azeotrópica de água (condições de Dean-Stark) ou com peneiras moleculares, para fornecer os intermediários da fórmula geral (1-2).
[000635] Os Intermediários da fórmula geral (1-2) são reagidos com uma base e/ou reagente oxidante, preferencialmente um agente oxidante, tal como, por exemplo, peróxido de hidrogênio ou SIBX (ácido iodoxibenzoico estabilizado, em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol, em uma faixa de temperatura de -30 °C para o ponto de ebulição do respectivo solvente. Preferencialmente, a reação é executada no ponto de ebulição do respectivo solvente, para fornecer intermediários da fórmula geral (I’).
[000636] Os Intermediários da fórmula geral (I’) são reagidos com um agente alquilante que contém um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, Cl, Br, aril sulfonato tal como, por exemplo, p-tolueno sulfonato, ou alquil sulfonato tal como, por exemplo, metano sulfonato ou trifluorometano sulfonato, na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilformamida, em uma faixa de temperatura de 0 °C para o ponto de ebulição do respectivo solvente, para fornecer os compostos da fórmula geral (I).
[000637] Esquema 2
Figure img0050
[000638] Esquema 2: Via para a preparação dos compostos da fórmula geral (Ib), em que R1, R2, R3, R4, RA, RB, A e E têm o significado como dado para a fórmula geral (I), supra.
[000639] Os Intermediários da fórmula geral (1-2) são reagidos sob condições de desidrogenação, tais reações são conhecidas (J. H. Hutchinson, et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 4583 - 4591, N. L. Subasinghe, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 1063 - 1069, C. F. Jones, et al., Synlett, 2010, 654 - 658, M. Noguchi, et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1986, 59, 1355 - 1362). Essas condições podem ser executadas usando, por exemplo, catálise de metal, tal como, por exemplo, paládio em carvão, em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilacetamida, em uma faixa de temperatura de 0 °C a 200 °C do respectivo solvente, preferencialmente em temperaturas elevadas, para fornecer os compostos da fórmula geral (Ib).
[000640] Esquema 3
Figure img0051
[000641] Esquema 3: Via para a preparação dos compostos da fórmula geral (III), em que R1, R2, R3, R4, RA, RB, R7 e A têm o significado como dado para a fórmula geral (I), supra e R13 representa R11-C(O)-, R11O-C(O)- ou R9R10N-C(O)-.
[000642] Os Intermediários da fórmula geral (II) são reagidos com um reagente acilante, um agente acilante que pode ser gerado in situ, para fornecer compostos da fórmula geral (III). Esses tipos de reações são bem conhecidos (exemplos de literatura selecionada são: S. Miwatashi, et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5966 - 5979; J. Zhao, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24,. 2802 - 2806; M. P. Hay, et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 787 - 797; J. M. Keith, et al., Med. Chem. Lett, 2012, 3, 823 - 827; J. Liang, et al., Eur. J. Med. Chem., 2013, 67, 175 - 187).
[000643] Exemplos não limitantes desses tipos de reagentes são:
[000644] ácido carboxílico com reagentes desidratantes tipicamente usados em formação de ligação de amida, tal como, por exemplo, (HBTU, HATU, PyBOP, BOP, T3P, EDC, DIC, DCC)
[000645] fluoretos ácidos, cloretos ácidos, brometos ácidos, preferencialmente na presença de uma base
[000646] anidridos ácidos, preferencialmente na presença de uma base
[000647] cloroformiatos, preferencialmente na presença de uma base
[000648] isocianatos, preferencialmente na presença de uma base
[000649] isotiocianatos, preferencialmente na presença de uma base
[000650] Esquema 4
Figure img0052
[000651] Esquema 4: Via para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), em que R1, R2, R3, R4, R5, RB, A e E têm o significado como dado para fórmula geral (I), supra. Além disso, interconversão de quaisquer dos substituintes, R1, R2, R3, R4, R5, RB, A e E pode ser alcançada antes e/ou depois da transformação exemplificada. O R no reagente D pode ser hidrogênio para representar ácidos borônicos ou grupos alquila para representar ésteres borônicos, opcionalmente ambos os grupos R podem ser anexados um ao outro para representar, por exemplo, ésteres borônicos de pincacol. O substituinte Z nos intermediários das fórmulas gerais 4-1, 4-4 e 4-6 pode ser um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, Cl, Br, I, sulfonatos de arila tais como, por exemplo, p-tolueno sulfonato, ou alquil sulfonatos tais como, por exemplo, metano sulfonato ou trifluorometano sulfonato.
[000652] Essas modificações podem ser tal como a introdução dos grupos de proteção, clivagem dos grupos de proteção, redução ou oxidação dos grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas do técnico no assunto. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite interconversão adicional dos substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução e clivagem são bem conhecidos do técnico no assunto (veja, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wutts em Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999). Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.
[000653] Os Intermediários da fórmula geral (IV) estão comercialmente disponíveis ou são relatados no domínio público, veja os ensinamentos de, por exemplo, Menichincheri et al., WO2014/72220 A1; Clark et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 829 - 831; Clark et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2645 - 2657; Schneller et al., J. Med. Chem., 1978, 21,990 - 993.
[000654] Os Intermediários da fórmula geral (IV) ou intermediários da fórmula 4-3 podem ser reagidos para introduzir um substituinte Z, que é preferencialmente um haleto, tais reações são conhecidas dos técnicos no assunto (veja Menichincheri et al., WO2014/72220 A1 (introdução de brometo e iodeto); Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 673 - 678 (introdução de brometo) Cee et al., WO2014/22752 A1 (introdução de brometo)) para fornecer intermediários da fórmula 4-1 da fórmula (IV) ou intermediários da fórmula 4-4 da fórmula 4-3.
[000655] Os Intermediários da fórmula geral (IV) ou intermediários da fórmula 4-2 podem ser reagidos para introduzir o grupo R4, tal como, por exemplo, um grupo alquila através da alquilação sob condições básicas (Marchionni et al., WO2009/40399 A1) ou usando a reação de Mitsunobu (US2007/142414 A1) ou um grupo terc-butoxicarbonila (Boc) (Kim et al., WO2013/62344 A1; Voss et al., WO2015/22073 A1) para fornecer intermediários da fórmula 4-3 da fórmula geral (IV) ou intermediários da fórmula 4-4 da fórmula 4-1 ou intermediários da fórmula 4-5 da fórmula 4-2.
[000656] Os Intermediários da fórmula geral 4-1 ou intermediários da fórmula 4-4 podem ser reagidos para introduzir o substituinte E, tal como, por exemplo, um grupo arila ou heteroarila usando reações catalisadas do metal, tal como, por exemplo, a reação de Suzuki. Tais reações são conhecidas dos técnicos no assunto (WO2007/39740 A2; Cee et al., WO2014/22752 A1; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 673 - 678) e podem ser usadas para fornecer intermediários da fórmula 4-2 da fórmula geral 4-1 ou intermediários da fórmula 4-5 da fórmula 4-4.
[000657] Os Intermediários da fórmula geral (4-5) podem ser reagidos com um reagente halogenante adequado, tal como, por exemplo, brometo de cobre(I) e N-bromossuccinimida, preferencialmente N-bromossuccinimida, em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, em uma faixa de temperatura de 0 °C para o ponto de ebulição do respectivo solvente, preferencialmente a reação é executada à temperatura ambiente, para fornecer a fórmula geral (4-6). Exemplos similares para a brominação de pirroles foram previamente publicados usando lactamas (Aiello, E. et al., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977 - 979; Duranti, A. et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965 - 3973).
[000658] Os Intermediários da fórmula geral (4-6) podem ser reagidos com aminas primárias adequadas, tais como, por exemplo, aminas aromáticas primárias e aminas primárias, preferencialmente aminas aromáticas primárias, tais como, por exemplo, anilina ou 3- aminotiofeno, na presença de uma base, tal como, por exemplo, bis(trimetilsilil)amida de lítio (LHMDS), na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, um ligante adequado, preferencialmente 2-(di- terc-butilfosfino)-2‘,4‘,6‘-triisopropil-3,6-dimetóxi-1,1‘-bifenila (tBuBrettPhos) e na presença de um pré-catalisador, tal como, por exemplo, um pré-catalsiador de paládio, preferencialmente cloro[2- (diciclohexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil][2-(2- aminoetil)fenil]paládio(II) (aduto de éter BrettPhos-PreCat MTBE) em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano (THF), em uma faixa de temperatura de 0 °C a 200 °C, preferencialmente, a reação é executada a 80 °C, para fornecer compostos da fórmula geral (I’).
[000659] Os Intermediários da fórmula geral (I’) são reagidos com um agente alquilante que contém um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, Cl, Br, sulfonatos de arila tais como, por exemplo, p-tolueno sulfonato, ou alquil sulfonatos tais como, por exemplo, metano sulfonato ou trifluorometano sulfonato, na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilformamida, em um faixa de temperatura de 0 °C para o ponto de ebulição do respectivo solvente, para fornecer os Intermediários da fórmula geral (I).
[000660] Esquema 5
Figure img0053
[000661] Esquema 5: Via para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), em que R1, R2, R3, R4, R5, RB, A e E têm o significado como dado para fórmula geral (I), supra. Além disso, a interconversão de quaisquer dos substituintes, R1, R2, R3, R4, R5, RB, A e E pode ser alcançada antes e/ou depois da transformação exemplificada. O substituinte Z nos intermediários da fórmula geral 4-6 pode ser um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, Cl, Br, I, sulfonatos de arila, tal como, por exemplo, p-tolueno sulfonato, ou alquil sulfonatos tal como, por exemplo, metano sulfonato ou trifluorometano sulfonato. Essas modificações podem ser tais como a introdução de grupos de proteção, clivagem dos grupos de proteção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas do técnico no assunto. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite interconversão adicional dos substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução são bem conhecidos do técnico no assunto (veja, por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts em Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999). Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.
[000662] Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados usando os métodos sintéticos descritos no contexto do Esquema 3. O reagente E e o reagente F ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos disponíveis do domínio público, como compreensível para o técnico no assunto.
[000663] Uma 1,3-dicarbonila adequadamente substituída da fórmula geral (V) pode ser reagida com compostos adequadamente substituídos da fórmula geral (reagente F) onde Z é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, brometo, cloreto, que na presença de um sal de amônio, tal como, por exemplo, acetato de amônio pode fornecer intermediários da fórmula geral (4-5). Exemplos similares para a formação de um anel de pirrol vI dessa maneira foi previamente publicado usando lactamas (Anderson, D. R. et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 2647 - 2654; Amici, R. et al., J. Med. Chem., 2008, 51,487 - 501; Bargiotti, A. et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 293 - 307; Voss etal., WO 2015/022073 A1).
[000664] Os Intermediários da fórmula geral (4-5) podem ser reagidos com um reagente halogenante adequado, tal como, por exemplo, brometo de cobre(I) e N-bromossuccinimida, preferencialmente N-bromossuccinimida, em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, em uma faixa de temperatura de 0 °C para o ponto de ebulição do respectivo solvente, preferencialmente a reação é executada à temperatura ambiente, para fornecer a fórmula geral (4-6). Exemplos similares para a brominação de pirroles foram previamente publicados usando lactamas (Aiello, E. et al., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977 - 979; Duranti, A. et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965 - 3973).
[000665] Os Intermediários da fórmula geral (4-6) podem ser reagidos com aminas primárias adequadas, tais como, por exemplo, aminas aromáticas primárias e aminas primárias, preferencialmente, aminas aromáticas primárias, tais como, por exemplo, anilina ou 3- aminotiofeno, na presença de uma base, tal como, por exemplo, bis(trimetilsilil)amida de lítio (LHMDS), na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, um ligante adequado, preferencialmente 2-(di- terc-butilfosfino)-2‘,4‘,6‘-triisopropil-3,6-dimetóxi-1,1‘-bifenila (tBuBrettPhos) e na presença de um pré-catalisador, tal como, por exemplo, um pré-catalisador de paládio, preferencialmente, cloro[2- (diciclohexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2‘,4‘,6‘-triisopropil-1,1‘-bifenil][2-(2- aminoetil)fenil]paládio(II) (aduto de éter BrettPhos-PreCat MTBE) em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano (THF), em uma faixa de temperatura de 0 °C para 200 °C, preferencialmente, a reação é executada a 80 °C, para fornecer compostos da fórmula geral (I’).
[000666] Os Intermediários da fórmula geral (I’) são reagidos com um agente alquilante que contém um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, Cl, Br, sulfonatos de arila tais como, por exemplo, p-tolueno sulfonato, ou alquil sulfonatos tais como, por exemplo, metano sulfonato ou trifluorometano sulfonato, na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, em um sistema solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilformamida, em uma faixa de temperatura de 0 °C para o ponto de ebulição do respectivo solvente, para fornecer os Intermediários da fórmula geral (I).
[000667] Sabe-se do técnico no assunto que, se há vários centros reativos em um composto de partida ou intermediário, pode ser necessário bloquear um ou mais centros reativos temporariamente pelos grupos protetores a fim de permitir a reação para proceder especificamente no centro de reação desejado. É encontrada uma descrição detalhada para o uso de um grande número de grupos protetores provados, por exemplo, em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., ou em P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.
[000668] Os compostos de acordo com a invenção são isolados e purificados em uma maneira conhecida per se, por exemplo, pela destilação do solvente in vacuo e recristalização do resíduo obtido de um solvente adequado ou submetendo-o a um dos métodos de purificação habituais, tais como cromatografia em um material de apoio adequado. Além disso, a HPLC preparativa de fase reversa pode ser aplicada. Os compostos da presente invenção que possuem uma funcionalidade suficientemente básica ou acídica, podem resultar como um sal, tal como, no caso de um composto da presente invenção que é suficientemente básico, um trifluoroacetato ou sal de formiato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção que é suficientemente acídica, um sal de amônio, por exemplo. Os sais desse tipo podem ser transformados em sua forma básica livre ou ácida livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos do técnico no assunto, ou ser usados como sais em ensaios biológicos subsequentes. Adicionalmente, o processo de secagem durante o isolamento dos compostos da presente invenção pode não remover totalmente traços de cossolvente, especialmente tais como ácido fórmico ou ácido trifluoroacético, para dar solvatos ou complexos de inclusão. O técnico no assunto reconhecerá que os solvatos ou complexos de inclusão são aceitáveis para serem usados em ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma específica (por exemplo, sal, base livre, ácido livre, solvato, complexo de inclusão) de um composto da presente invenção como isolado e descrito aqui não é necessariamente a única forma na qual o dito composto pode ser aplicado a um ensaio biológico a fim de quantificar a atividade biológica específica.
[000669] Os sais dos compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção podem ser obtidos pela dissolução do composto livre em um solvente adequado (por exemplo, uma cetona tal como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona, um éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular tal como metanol, etanol ou isopropanol) que contém o ácido ou base desejado, ou ao qual o ácido ou base desejado é então adicionado. O ácido ou base pode ser empregado na preparação de sal, dependendo de se um ácido ou base mono- ou polibásico está preocupado e dependendo de qual sal é desejado, em uma razão equimolar ou um diferente disso. Os sais são obtidos pela filtragem, reprecipitação com um não solvente para o sal ou por evaporação do solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos nos compostos livres que, por sua vez, podem ser convertidos em sais. Dessa maneira, os sais farmaceuticamente inaceitáveis, que podem ser obtidos, por exemplo, como produtos de processo na fabricação em uma escala industrial, podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis pelos processos conhecidos do técnico no assunto. Os cloridratos e o processo usado na seção de exemplo são especialmente preferidos.
[000670] Os diastereômeros puros e enantiômeros puros dos compostos e sais de acordo com a invenção podem ser obtidos, por exemplo, por síntese assimétrica, pelo uso de compostos de partida quirais na síntese ou dividindo-se as misturas enantioméricas e diastereoméricas obtidas na síntese.
[000671] As misturas enantioméricas e diastereoméricas podem ser divididas nos enantiômeros puros e diastereômeros puros pelos métodos conhecidos do técnico no assunto. Preferencialmente, as misturas diastereoméricas são separadas por cristalização, em particular cristalização fracional ou cromatografia. As misturas enantioméricas podem ser separadas, por exemplo, pela formação de diastereômeros com um agente auxiliar quiral, resolvendo os diastereômeros obtidos e removendo o agente auxiliar quiral. Como agentes axiliares quirais, por exemplo, ácidos quirais podem ser usados para separar as bases enantioméricas tais como, por exemplo, ácido mandélico e bases quirais podem ser usados para separar os ácidos enanatioméricos pela formação de sais diastereoméricos. Além disso, os derivados diastereoméricos tais como ésteres diastereoméricos podem ser formados de misturas enantioméricas de álcoois ou misturas enantioméricas de ácidos, respectivamente, usando ácidos quirais ou álcoois quirais, respectivamente, como agentes auxiliares quirais. Adicionalmente, os complexos diastereoméricos ou clatratos diastereoméricos podem ser usados para separar as misturas enantioméricas. Alternativamente, as misturas enantioméricas podem ser divididas usando colunas de separação quiral em cromatografia. Outro método adequado para o isolamento de enanatiômeros é a separação enzimática.
[000672] Um aspecto preferido da invenção é o processo para a preparação dos compostos das reivindicações 1 a 6 de acordo com os exemplos, bem como os intermediários usados para sua preparação.
[000673] Opcionalmente, os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos em seus sais ou, opcionalmente, os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser convertidos nos compostos livres. Os processos correspondentes são habituais para o técnico no assunto.
[000674] Utilidade Comercial
[000675] Conforme mencionado acima, os compostos da presente invenção foram surpreendentemente descobertos para inibir eficazmente Bub1 finalmente resultando na morte celular, por exemplo, apoptose e podem, portanto, ser usados para o tratamento ou profilaxia de doenças de crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas, ou doenças que são acompanhadas com crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas, particularmente em que o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas é mediado por Bub1, tal como, por exemplo, neoplasia benigna e maligna, mais especificamente tumores hematológicos, tumores sólidos, e/ou metástases deles, por exemplo, leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores pulmonares de célula pequena e célula não pequena, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários ou outros ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, de bexiga e da próstata, tumores de pele e sarcomas, e/ou metástases deles,
[000676] especialmente tumores hematológicos, tumores sólidos, e/ou metástases de mama, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central e periférico, colo do útero, cólon, glândulas endócrinas (por exemplo, tireoide e córtex adrenal), tumores endócrinos, endométrio, esôfago, tumores gastrointestinais, células germinativas, rim, fígado, pulmão, laringe e hipofaringe, mesotelioma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino delgado, tecido macio, estômago, pele, testículo, ureter, vagina e vulva bem como neoplasias malignas incluindo tumores primários nos ditos órgãos e tumores secundários correspondentes nos órgãos distantes (“metástases de tumor”). Os tumores hematológicos podem ser, por exemplo, simplificados por formas agressivas e indolentes de leucemia e linfoma, a saber doença de não Hodgkins, leucemia mieloide crônica e aguda (LMC/ LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma de célula T. Também estão incluídos a síndrome mielodisplásica, neoplasia celular de plasma, síndromes paraneoplásicas, e cânceres de local primário desconhecido bem como malignidades relacionadas à AIDS.
[000677] Um aspecto adicional da invenção é o uso dos compostos de acordo com a fórmula (I) para o tratamento de tumores cervicais, de mama, de pulmão de célula não pequena, de próstata, de cólon e melanoma e/ou metástases deles, especialmente preferidos para o tratamento deles, bem como um método de tratamento de tumores cervicais, de mama, de pulmão de célula não pequena, de próstata, de cólon e melanoma e/ou metástases deles compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I).
[000678] De acordo com um aspecto da presente invenção, portanto, a invenção refere-se a um composto da fórmula geral I, ou um N- óxido, um sal, um tautômero ou um estereoisômero do dito composto, ou um sal do dito N-óxido, tautômero ou estereoisômeros, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável deles, ou uma mistura deles, como descrito e definido aqui, para uso no tratamento ou profilaxia de uma doença, especialmente para uso no tratamento de uma doença.
[000679] Outro aspecto particular da presente invenção é, portanto, o uso de um composto da fórmula geral I, descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal deles, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável deles, ou uma mistura deles, para a profilaxia ou tratamento de distúrbios hiperproliferativos sensíveis à indução de morte celular, isto é, apoptose.
[000680] O termo “inadequado” dentro do contexto da presente invenção, em particular no contexto de “respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas”, como usado aqui, deve ser entendido como preferencialmente significando uma resposta que seja menor ou maior que o normal, e que esteja associada com, responsável por ou resulte na patologia das ditas doenças.
[000681] Preferencialmente, o uso está no tratamento ou profilaxia de doenças, especialmente o tratamento, em que as doenças são tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou metástases deles.
[000682] Outro aspecto é o uso de um composto da fórmula (I) para a profilaxia e/ou tratamento de tumores cervicais, de mama, de pulmão de célula não pequena, de próstata, de cólon e melanoma e/ou metástases deles, especialmente preferido para o tratamento deles.
[000683] Outro aspecto da presente invenção é o uso de um composto da fórmula (I) ou um estereoisômero, um tautômero, um N- óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal deles, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável deles, ou uma mistura destes, como descrito aqui, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença, em que tal doença é um distúrbio proliferativo ou um distúrbio sensível à indução de morte celular, por exemplo, apoptose. Em uma realização, a doença é um tumor hematológico, um tumor sólido e/ou metástases deles. Em outra realização, a doença é tumor cervical, de mama, de pulmão de célula não pequena, de próstata, de cólon e melanoma e/ou metástases deles.
[000684] Método de tratamento de distúrbios hiperproliferativos
[000685] A presente invenção refere-se a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições, para tratar distúrbios hiperproliferativos de mamíferos. Os compostos podem ser utilizados para inibir, bloquear, reduzir, diminuir, etc., proliferação celular e/ou divisão celular, e/ou produzir morte celular, por exemplo, apoptose. Esse método compreende administrar a um mamífero com essa necessidade, incluindo um humano, uma quantidade de um composto dessa invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster dele; etc. que seja eficaz para tratar o distúrbio. Os distúrbios hiperproliferativos incluem, entre outros, por exemplo, psoríase, queloides, e outras hiperplasias que afetam a pele, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos, tais como cânceres de mama, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutivos, trato digestivo, trato urinário, olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireoide, paratireoide e suas metástases distantes. Aqueles distúrbios também incluem linfomas, sarcomas e leucemias.
[000686] Exemplos de câncer de mama incluem, entre outros, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ.
[000687] Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, entre outros, carcinoma de pulmão de célula pequena e célula não pequena, bem como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.
[000688] Exemplos de cânceres cerebrais incluem, entre outros, tronco cerebral e glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como neuroectodermal e tumor pineal.
[000689] Os tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, entre outros, câncer de próstata e testicular. Os tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, entre outros, câncer endometrial, cervical, ovariano, vaginal e vulvar, bem como sarcoma do útero.
[000690] Os tumores do trato digestivo incluem, entre outros, cânceres anal, de cólon, colorretal, esofágico, da vesícula biliar, gástrico, pancreático, retal, do intestino delgado e glândula salivar.
[000691] Os tumores do trato urinário incluem, entre outros, cânceres de bexiga, pênis, rim, pélvis renal, ureter, uretra e renal papilar humano.
[000692] Os cânceres de olho incluem, entre outros, melanoma intraocular e retinoblastoma.
[000693] Exemplos de cânceres de fígado incluem, entre outros, carcinoma hepatocelular (carcinomas celulares de fígado com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto biliar intra-hepático), e colangiocarcinoma hepatocelular misturado.
[000694] Os cânceres de pele incluem, entre outros, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de célula de Merkel e câncer de pele de não melanoma.
[000695] Os cânceres de cabeça e pescoço incluem, entre outros, câncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, lábio e cavidade oral e célula escamosa. Os linfomas incluem, entre outros, linfoma relacionado à AIDS, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.
[000696] Os sarcomas incluem, entre outros, sarcoma do tecido macio, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma.
[000697] As leucemias, entre outros, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica e leucemia de células pilosas.
[000698] Esses distúrbios foram bem caracterizados em humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos, e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.
[000699] O termo “tratando” ou “tratamento”, como declarado em todo esse documento, é usado convencionalmente, por exemplo, o gerenciamento ou cuidado de um indivíduo para a finalidade de combater, aliviar, reduzir, atenuar, melhorar a condição, etc., de uma doença ou distúrbio, tal como um carcinoma.
[000700] Métodos de tratamento de distúrbios de quinase
[000701] A presente invenção também provê métodos para o tratamento de distúrbios associados com atividade de quinase extracelular de mitógeno, incluindo, entre outros, acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, doença de Alzheimer, fibrose cística, sintomas de rejeição de xenoenxerto, choque séptico ou asma.
[000702] As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser usadas para tratar tais distúrbios, incluindo aquelas doenças (por exemplo, câncer) mencionadas na seção Histórico acima. Não obstante, tais cânceres e outras doenças podem ser tratadas com compostos da presente invenção, independentemente do mecanismo de ação e/ou a relação entre a quinase e o distúrbio.
[000703] A expressão “atividade de quinase aberrante” ou “atividade de tirosina quinase aberrante,” inclui qualquer expressão ou atividade anormal do gene que codifica a quinase ou do polipeptídeo que ele codifica. Exemplos de tal atividade aberrante incluem, entre outros, superexpressão do gene ou polipeptídeo; amplificação de gene; mutações que produzem atividade de quinase constitutivamente ativa ou hiperativa; mutações de gene, exclusões, substituições, adições, etc.
[000704] A presente invenção também prevê métodos de inibição de uma atividade de quinase, especialmente de quinase extracelular de mitógeno, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, incluindo sais, polimorfos, metabólitos, hidratos, solvatos, suas pró-drogas (por exemplo: ésteres), e suas formas diastereoisoméricas. A atividade de quinase pode ser inibida nas células (por exemplo, in vitro), ou nas células de um indivíduo mamífero, especialmente um paciente humano em necessidade de tratamento.
[000705] Métodos de tratamento de distúrbios angiogênicos
[000706] A presente invenção também prove métodos de tratamento de distúrbios e doenças associadas com angiogênese excessiva e/ou anormal.
[000707] A expressão inadequada e ectópica de angiogênese pode ser prejudicial ao organismo. Várias condições patológicas estão associadas com o crescimento de vasos sanguíneos externos. Essas incluem, por exemplo, retinopatia diabética, oclusão da veia retinal isquêmica e retinopatia de prematuridade [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneração macular relacionada à idade [AMD; veja, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoríase, fibroplasias retrolental, angiofibroma, inflamação, artrite reumatoide (RA), reestenose, reestenose intrastent, reestenose de enxerto vascular, etc. Além disso, o fornecimento sanguíneo adequado associado com tecido canceroso e neoplásico, encoraja o crescimento, levando a um rápido aumento do tumor e metástase. Além disso, o crescimento de novos vasos sanguíneos e linfáticos em um tumor provê uma via de escape para células renegadas, encorajando a metástase e a disseminação consequente do câncer. Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir quaisquer dos distúrbios de angiogênese mencionados anteriormente, por exemplo, através da inibição e/ou redução da formação de vaso sanguíneo; através da inibição, bloqueio, redução, diminuição, etc. da proliferação celular endotelial ou outros tipos envolvidos na angiogênese, bem como causando a morte celular, por exemplo, apoptose desses tipos de células.
[000708] Preferencialmente, as doenças do dito método são tumores hematológicos, tumor sólido e/ou metástases deles.
[000709] Os compostos da presente invenção podem ser usados, em particular, na terapia e prevenção, isto é, profilaxia, especialmente na terapia de crescimento tumoral e metástases, especialmente nos tumores sólidos de todas as indicações e estágios com ou sem pré- tratamento do crescimento tumoral.
[000710] Composições farmacêuticas dos compostos da invenção
[000711] Essa invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da presente invenção. Essas composições podem ser utilizadas para alcançar o efeito farmacológico desejado pela administração a um paciente com essa necessidade. Um paciente, para a finalidade dessa invenção, é um mamífero, incluindo um humano, em necessidade de tratamento para a condição ou doença particular.
[000712] Portanto, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que estão compreendidas de um transportador ou auxiliar farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou seu sal, da presente invenção.
[000713] Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) e um auxiliar farmaceuticamente aceitável para o tratamento de uma doença mencionada supra, especialmente para o tratamento de tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou metástases deles.
[000714] Um transportador ou auxiliar farmaceuticamente aceitável é preferencialmente um transportador que é não tóxico e inócuo para um paciente em concentrações consistentes com atividade eficaz do princípio ativo de modo que quaisquer efeitos colaterais atribuíveis ao transportador não viciem os efeitos benéficos do princípio ativo. Os transportadores e auxiliares são todos os tipos de aditivos que auxiliam para que a composição seja adequada para administração.
[000715] Uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto é preferencialmente aquela quantidade que produz um resultado ou exerce a influência pretendida na condição particular a ser tratada.
[000716] Os compostos da presente invenção podem ser administrados com transportadores ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica usando quaisquer formas unitárias de dosagem convencionais eficazes, incluindo preparações imediatas, lentas e de liberação programada, de forma oral, parentérica, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, retal, vaginal e similar. .
[000717] Para administração oral, os compostos podem ser formulados em preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trocisco, pastilhas, fusões, pós, soluções, suspensões ou emulsões e podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica de composições farmacêuticas. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo de gelatina comum dura ou mole contendo auxiliares, por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e cargas inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho.
[000718] Em outra realização, os compostos dessa invenção podem ser comprimidos com bases de comprimido convencionais tais como lactose, sacarose a amido de milho em combinação com aglutinantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes destinados a auxiliar a quebra e dissolução do comprimido após administração tal como amido de batata, ácido algínico, amido de milho, e goma guar, goma tragacanto, acácia, lubrificantes destinados a melhorar o fluxo de granulação de comprimido e para prevenir a adesão do material de comprimido para as superfícies das matrizes de comprimido e punções, por exemplo, talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, corantes, agentes colorantes e agentes aromatizantes tais como hortelã, óleo de wintergreen, ou aromatiozante de cereja, destinados a melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e torna-los mais aceitáveis ao paciente. Os excipientes adequados para uso nas formas de dosagem líquida oral incluem fosfato de dicálcio e diluentes tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico e álcoois de polietileno, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou agente emulsificante. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para, de outra forma, modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.
[000719] Os pós dispersíveis e grânulos são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa. Eles proveem o princípio ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersante ou umectantes adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo, aqueles agentes edulcorantes, aromatizantes e colorantes descritos acima, também podem estar presentes.
[000720] As composições farmacêuticas dessa invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como parafina líquida ou uma mistura de óleos vegetais. Os agentes emulsificantes adequados podem ser (1) gomas de ocorrência natural tais como goma acácia e goma tragacanto, (2) fosfatídeos de ocorrência natural tais como soja e lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, (4) produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
[000721] As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do princípio ativo em um óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. As suspensões também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila; um ou mais agentes colorantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes edulcorantes tais como sacarose ou sacarina.
[000722] Xaropes e elixirs podem ser formulados com agentes edulcorantes tais como, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, e conservante, tal como metil e propil parabenos e agentes aromatizantes e colorantes.
[000723] Os compostos dessa invenção também podem ser administrados de forma parentérica, isto é, subcutânea, intravenosa, intraocular, intrassinovial, intramuscular ou intraperitoneal, como dosagens injetáveis do composto em preferencialmente um diluente fisologicamente aceitável com um transportador farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou mistura de líquidos tais como água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, um álcoo e tal como etanol, isopropanol, ou álcool hexadecílico, glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol, glicerol cetais tais como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tais como poli(etileno glicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou, um glicerídeo de ácido graxo, ou um glicerídeo acetilado de ácido graxo, com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão tal como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou agente emulsificante e outros adjuvantes farmacêuticos.
[000724] Ilustrativo de óleos que podem ser usados nas formulações parentéricas dessa invenção são aqueles de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, petrolato e óleo mineral. Os ácidos graxos adequados incluem ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico e ácido mirístico. Os ésteres de ácido graxo adequados são, por exemplo, oleato de etila e miristato de isopropila. Sabões adequados incluem metal alcalino de ácido graxo, amônia e sais de trietanolamina e detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônio, haletos de alquil piridínio e acetatos de alquilamina; detergentes aniônicos, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila e olefina, sulfatos de alquila, olefina, peter e monoglicerídeo, e sulfossuccinatos; detergentes não iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxa, alcanolamidos de ácido graxo, e poli(oxietileno- oxipropileno)s ou copolímeros de óxido de etileno ou óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta- aminopropionatos, e sais de amônio quaternário de 2-alquilimidazolina, bem como misturas.
[000725] As composições parentéricas dessa invenção conterão tipicamente de cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso do princípio ativo em solução. Os conservantes e tampões também podem ser usados vantajosamente. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injeção, tais composições podem conter um tensoativo não iônico tendo um equilíbrio de hidrofílico-lipofílico (HLB) preferencialmente de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tal formulação preferencialmente varia de cerca de 5% a cerca de 15% em peso. O tensoativo pode ser um único componente que tem o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes que têm HLB desejado.
[000726] Os tensoativos ilustrativos usados nas formulações parentéricas são a classe de ésteres de ácido graxo de sorbitano de polietileno, por exemplo, monooleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formada pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol.
[000727] As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões aquosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formuladas de acordo com os métodos conhecidos usando agentes dispersantes ou umectantes adequados tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hydroxipropilmetil- celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes que podem ser fosfatídeo de ocorrência natural tal como lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etilenooxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com uma forma éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou um produto de condensação de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno.
[000728] A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico. Os diluentes e solventes que podem ser empregados são, por exemplo, água, solução de Ringer, soluções de cloreto de sódio isotônico e soluções de glicose isotônica. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solventes ou meios de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo macio, fixo pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como ácido oleico podem ser usados na preparação de injetáveis.
[000729] Uma composição da invenção também pode ser administrada na forma de supositórios para administração retal da droga. Essas composições podem ser preparadas pela mistura de droga com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Tais materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.
[000730] As formulações de liberação controlada para administração parentérica incluem formulações lipossômicas, de microesferas poliméricas e em gel poliméricas que são conhecidas na técnica.
[000731] Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no paciente através de um dispositivo de liberação mecânica. A construção e uso dos dispositivos de liberação mecânica para a liberação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Técnica diretas para administração, por exemplo, administrar uma droga diretamente no cérebro usualmente envolve a colocação de um cateter de liberação de droga no sistema ventricular do paciente para ignorar a barreira hematoencefálica. Tal sistema de liberação implantável, usado para o transporte de agentes para regiões anatômicas específicas do corpo, é descrito na Patente Norte- Americana no 5.011.472, emitido em 30 de abril de 1991.
[000732] As composições da invenção também podem conter outros ingredientes compostos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, geralmente referidos como transportadores ou diluentes, como necessário ou desejado. Os procedimentos convencionais para preparar tais composições nas formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados.
[000733] Tais ingredientes e procedimentos incluem aqueles descritos nas referências a seguir, cada qual é incorporado aqui por referência: Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
[000734] Os ingredientes farmacêuticos comumente usados que podem ser usados como apropriados para formular a composição para sua via de administração pretendida incluem:
[000735] agentes acidificantes (exemplos incluem, entre outros, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico);
[000736] agentes alcalinizantes (exemplos incluem, entre outros, solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina);
[000737] adsorventes (exemplos incluem, entre outros, celulose em pó e carvão ativado);
[000738] propulsores em aerossol (exemplos incluem, entre outros, dióxido de carbono, CCl2F2, F2ClC-CClF2 e CClF3)
[000739] agentes de deslocamento de ar - exemplos incluem, entre outros, nitrogênio e argônio;
[000740] conservantes antifúngicos (exemplos incluem, entre outros, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio);
[000741] conservantes antimicrobianos (exemplos incluem, entre outros, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato fenilmercúrico e timerosal);
[000742] antioxidantes (exemplos incluem, entre outros, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propila, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metabissulfito de sódio);
[000743] materiais aglutinantes (exemplos incluem, entre outros, polímeros em bloco, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanos e copolímeros de estireno- butradieno);
[000744] agentes de tamponamento (exemplos incluem, entre outros, metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio citrato de sódio anidro e citrato dihidrato de sódio);
[000745] agentes transportadores (exemplos incluem, entre outros, xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de gergelim, injeção de cloreto de sódio bacteriostático e água bacteriostática para injeção);
[000746] agentes quelantes (exemplos incluem, entre outros, edetato dissódico e ácido edético);
[000747] colorantes (exemplos incluem, entre outros, FD&C Vermelho No 3, FD&C Vermelho No 20, FD&C Amarelo No 6, FD&C Azul No 2, D&C Verde No 5, D&C Laranja No 5, D&C Vermelho No 8, caramelo e vermelho de óxido férrico);
[000748] agentes clarificadores (exemplos incluem, entre outros, bentonita);
[000749] agentes emulsificantes (exemplos incluem, entre outros, acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, lecitina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50);
[000750] agentes encapsulantes (exemplos incluem, entre outros, gelatina e acetato ftalato de celulose),
[000751] aromatizantes (exemplos incluem, entre outros, óleo de anis, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã e baunilha);
[000752] umectantes (exemplos incluem, entre outros, glucerol, propileno glicol e sorbitol);
[000753] agentes de levigação (exemplos incluem, entre outros, óleo mineral e glicerina);
[000754] óleos (exemplos incluem, entre outros, óleo de amendoim, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim e óleo vegetal);
[000755] bases de pomada (exemplos incluem, entre outros, lanolina, pomada hidrofílica, pomada de polietileno glicol, petrolato, petrolato hidrofílico, pomada branca, pomada amarela, e pomada de água de rosa);
[000756] potenciadores de penetração (liberação transdérmica) (exemplos incluem, entre outros, álcoois monohidróxi ou polihidróxi, álcoois mono- ou polivalentes, álcoois graxos saturados ou não saturados, ésteres graxos saturados ou não saturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou não saturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidila, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e ureias),
[000757] plastificantes (exemplos incluem, entre outros, talato de dietila e glicerol);
[000758] solventes (exemplos incluem, entre outros, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oleico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estéril para injeção e água estéril para irrigação);
[000759] agentes de endurecimento (exemplos incluem, entre outros, álcool cetílico, cera de éster de cetila, cera microcristalina, parafina, álcool estearílico, cera branca e cera amarela);
[000760] bases de supositório (exemplos incluem, entre outros, manteiga de cacau e polietileno glicóis (misturas));
[000761] tensoativos (exemplos incluem, entre outros, cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio e monopalmitato de sorbitano);
[000762] agentes de suspensão (exemplos incluem, entre outros, ágar, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose de sódio, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, caulim, metilcelulose, tragacanto e veegum);
[000763] agentes edulcorantes (exemplos incluem, entre outros, aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sacarina sódica, sorbitol e sacarose);
[000764] antiaderentes de comprimido (exemplos incluem, entre outros, estearato de magnésio e talco);
[000765] aglutinantes de comprimido (exemplos incluem, entre outros, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, açúcar compressível, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, polivinil pirrolidona não reticulada, e amido pré-gelatinizado);
[000766] diluentes de comprimido e cápsula (exemplos incluem, entre outros, fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido);
[000767] agentes de revestimento de comprimido (exemplos incluem, entre outros, glicose líquida, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, celulose acetato ftalato e goma-laca);
[000768] excipientes de compressão direta de comprimido (exemplos incluem, entre outros, fosfato de cálcio dibásico);
[000769] desintegrantes de comprimido (exemplos incluem, entre outros, ácido algínico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose microcristalina, polacrilina de potássio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio e amido);
[000770] deslizadores de comprimido (exemplos incluem, entre outros, sílica coloidal, amido de milho e talco);
[000771] lubrificantes de comprimido (exemplos incluem, entre outros, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco);
[000772] opacos de comprimido/cápsula (exemplos incluem, entre outros, dióxido de titânio);
[000773] agentes de polimento de comprimido (exemplos incluem, entre outros, cera de carnaúba e cera branca);
[000774] agentes espessantes (exemplos incluem, entre outros, cera de abelha, álcool cetílico e parafina);
[000775] agentes de tonicidade (exemplos incluem, entre outros, dextrose e cloreto de sódio);
[000776] agentes de aumento de viscosidade (exemplos incluem, entre outros, ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil pirrolidona, alginato de sódio e tragacanto); e
[000777] agentes umectantes (exemplos incluem, entre outros, heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitol, e estearato de polioxietileno).
[000778] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser ilustradas da seguinte maneira:
[000779] Solução estéril i.v.: Uma solução de 5 mg/mL do composto desejado dessa invenção pode ser feita usando água estéril, injetável, e o pH é ajustado se necessário. A solução é diluída para administração de 1 a 2 mg/mL com dextrose estéril a 5% dextrose e é administrada como uma infusão i.v. durante cerca de 60 minutos.
[000780] Pó liofilizado para administração i.v.: Uma preparação estéril pode ser preparada com (i) 100 a 1000 mg do composto desejado dessa invenção como um pó liofilizado, (ii) 32 a 327 mg/mL de citrato de sódio e (iii) 300 a 3000 mg de Dextrano 40. A formulação é reconstituída com solução salina estéril, injetável ou dextrose a 5% para uma concentração de 10 a 20 mg/mL, que é adicionalmente diluída com solução salina ou dextrose a 5% de 0,2 a 0,4 mg/mL, e é administrada por bolus IV bolus ou por infusão IV durante 15 a 60 minutos.
[000781] Suspensão intramuscular: A solução ou suspensão a seguir pode ser preparada para injeção intramuscular:
[000782] 50 mg/mL do composto desejado, insolúvel em água dessa invenção
[000783] 5 mg/mL de carboximetilcelulose de sódio
[000784] 4 mg/mL de TWEEN 80
[000785] 9 mg/mL de cloreto de sódio
[000786] 9 mg/mL de álcool benzílico
[000787] Cápsulas de Casca Dura: Um grande número de cápsulas unitárias é preparado pelo preenchimento de cápsulas de gelatina dura de duas partes padrão cada com 100 mg de princípio ativo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio.
[000788] Cápsulas de Gelatina Macia: Uma mistura do princípio ativo em um óleo digerível tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou óleo de oliva é preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo na gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina macia contendo 100 mg do princípio ativo. As cápsulas são lavadas e secadas. O princípio ativo pode ser dissolvido em uma mistura de polietileno glicol, glicerina e sorbitol para preparar uma mistura de medicamente miscível em água.
[000789] Comprimidos: Um grande número de comprimidos é preparado por procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem seja 100 mg do princípio ativo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. Os revestimentos não aquosos e aquosos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade, melhorar a elegância e estabilidade e atrasar a absorção.
[000790] Comprimidos/Cápsulas de Liberação Imediata: Essas são formas de dosagem oral sólidas feitas por processos novos e convencionais. Essas unidades são tomadas oralmente sem água para dissolução imediata e liberação do medicamento. O princípio ativo é misturado em um ingrediente contendo líquido tal como açúcar, gelatina, pectina e edulcorantes. Esses líquidos são solidificados em comprimidos ou cápsulas sólidos através de liofilização e técnicas de extração de estado sólido. Os compostos medicamentosos podem ser comprimidos com açúcares viscoelásticos e termoelásticos e polímeros ou componentes efervescentes para produzir matrizes porosas destinadas para liberação imediata, sem necessidade de água.
[000791] Dose e administração
[000792] Com base nas técnicas de laboratório padrão conhecidas para avaliar os compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos e distúrbios angiogênicos, por testes de toxicidade padrão e por ensaios farmacológicos padrão para a determinação de tratamento das condições identificadas acima em mamíferos, e por comparação desses resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos dessa invenção pode prontamente ser determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do princípio ativo a ser administrada no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com tais considerações como o composto particular e unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e sexo do paciente tratado, e a natureza e extensão da condição tratada.
[000793] A quantidade total do princípio ativo a ser administrada variará geralmente de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg do peso corporal por dia, e preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Os horários de dosagem clinicamente úteis variarão de uma dosagem de três vezes ao dia para dosagem de uma vez a cada quatro semanas. Além disso, “férias das drogas” em que um paciente não recebe uma droga por um determinado período de tempo, pode ser benéfico para o equilíbrio total entre o efeito farmacológico e tolerabilidade. A dosagem unitária pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg do princípio ativo, e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parentéricas, e uso de técnicas de infusão será preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem retal diária será preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem vaginal diária será preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem tópica diária será preferencialmente de 0,1 a 200 mg administrados entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela requerida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem de inalação diária média será preferencialmente de 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal total.
[000794] Com certeza, o regime de dosagem contínua e inicial específica para cada paciente variará de acordo com a natureza e gravidade da condição como determinado pelo assistente de diagnóstico, a atividade do composto específico empregado, a idade e condição geral do paciente, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção da droga, combinações medicamentosas e similares. O modo de tratamento desejado e número de doses de um composto da presente invenção ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável ou composição dele pode ser verificado pelos técnicos no assunto usando testes de tratamento convencionais
[000795] Terapias de Combinação
[000796] Os compostos dessa invenção podem ser administrados como o único agente farmacêutico ou em combinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. Aqueles agentes farmacêuticos combinados podem ser outros agentes que têm efeitos antiproliferativos tais como, por exemplo, para o tratamento de tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou metástases deles e/ou agentes para o tratamento de efeitos colaterais indesejados. A presente invenção também se refere a tais combinações.
[000797] Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso com a composição da invenção incluem, entre outros, aqueles compostos conhecidos para serem usados no tratamento de doenças neoplásicas em Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw- Hill, páginas 1225-1287, (1996), que é aqui incorporado por referência, especialmente agentes anticânceres (quimoterapêuticos) como definido supra. A combinação pode ser uma combinação não fixada ou uma combinação de dose fixa como pode ser o caso.
[000798] Métodos de teste para uma propriedade farmacológica ou farmacêutica particular são bem conhecidos dos técnicos no assunto.
[000799] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção e a invenção não é limitada aos exemplos dados.
[000800] Como será apreciado pelos técnicos no assunto, a invenção não é limitada às realizações particulares descritas aqui, mas cobre todas as modificações das ditas realizações que estão dentro do espírito e escopo da invenção como definido pelas reivindicações anexas.
[000801] Os exemplos a seguir ilustram a invenção em maiores detalhes, sem restringi-la. Outros compostos de acordo com invenção, dos quais a preparação não é explicitamente descrita, podem ser preparados em uma maneira análoga.
[000802] Os compostos, que são mencionados nos exemplos e os seus sais representam as realizações preferidas da invenção, bem como uma reivindicação que cobre todas as subcombinações dos resíduos do composto da fórmula (I) conforme revelado pelos exemplos específicos.
[000803] O termo “de acordo com” dentro da seção experimental é usado no sentido que o dito procedimento deve ser usado “analogamente a”.
[000804] PARTE EXPERIMENTAL
[000805] A tabela a seguir lista as abreviações utilizadas neste parágrafo e na seção de Exemplos de Intermediários e Exemplos, contanto que não sejam explicados no corpo do texto.
Figure img0054
Figure img0055
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[000806] Outras abreviações possuem seus significados tradicionais per se conhecidos pelos técnicos no assunto.
[000807] Os vários aspectos da invenção descritos neste pedido são ilustrados pelos exemplos a seguir, os quais não devem limitar de forma alguma a invenção.
[000808] Descrições Experimentais Específicas
[000809] As formas de pico da RMN nas descrições experimentais específicas a seguir são informadas conforme aparecem nos espectros; possíveis efeitos maiores de ordem não foram considerados.
[000810] As reações que empregam irradiação de micro-ondas podem ser realizadas com um forno de micro-ondas Biotage Initator® opcionalmente equipado com uma unidade robótica. Os tempos de reação reportados que empregam aquecimento por micro-ondas devem ser entendidos como tempos de reação fixos depois de atingirem a temperatura de reação indicada.
[000811] Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem exigir purificação. A purificação de compostos orgânicos é bem conhecida pelos técnicos no assunto e pode haver várias formas de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, nenhuma purificação pode ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas utilizando um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia de coluna flash, utilizando, por exemplo, cartridges de sílica gel pré-empacotados, por exemplo, da Separtis, por exemplo, sílica gel Isolute® Flash ou sílica gel Isolute® Flash NH2 em combinação com um autopurificador Isolera® (Biotage) e eluentes, como gradientes de, por exemplo, hexano/acetato de etila ou DCM/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por CLAE preparativa utilizando, por exemplo, um autopurificador Waters equipado com um detector de matriz de diodos e/ou espectrômetro de massa de ionização por eletro- aspersão em linha em combinação com uma coluna de fase reversa pré-empacotada adequada e eluentes, tais como gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos, tais como ácido trifluoracético, ácido fórmico ou amônia aquosa.
[000812] Em alguns casos, os métodos de purificação conforme descritos acima podem prover os compostos da presente invenção que possuem uma funcionalidade suficientemente básica ou ácida na forma de um sal, por exemplo, no caso de um composto da presente invenção que é suficientemente básico, um sal de trifluoracetato ou formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção que é suficientemente ácido, um sal de amônio, por exemplo, um sal deste tipo pode ser transformado tanto em sua forma de base livre quanto de ácido livre, respectivamente, por diversos métodos conhecidos dos técnicos no assunto, ou ser utilizados como sais em ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma específica (por exemplo, sal, base livre etc) de um composto da presente invenção como isolado conforme aqui descrito, não é necessariamente a única forma em que o dito composto pode ser aplicado a um ensaio biológico para quantificar a atividade biológica específica.
[000813] Os rendimentos percentuais reportados nos exemplos a seguir são baseados no componente de partida que foi utilizado na menor quantidade molar. Líquidos e soluções sensíveis ao ar e à umidade foram transferidos utilizando seringa ou cânula e introduzidos nos recipientes de reação por meio de septos de borracha. Os reagentes e solventes de grau comercial foram utilizados sem purificação adicional. O termo “concentrado em vácuo” refere-se ao uso de um evaporador rotatório Buchi a uma pressão mínima de aproximadamente 15 mm Hg. Todas as temperaturas são reportadas não corrigidas em graus Celsius (°C).
[000814] Para que a presente invenção possa ser mais bem compreendida, os seguintes exemplos são definidos. Estes exemplos têm apenas fins ilustrativos e não devem ser considerados de forma alguma limitação do escopo da invenção. Todas as publicações aqui mencionadas são incorporadas por referência na íntegra.
[000815] Condições Analíticas de CL-EM
[000816] Os dados de CL-EM apresentados nas descrições experimentais específicas subsequentes se referem às condições a seguir (salvo observação em contrário):
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[000817] Condições de CLAE Preparativa
[000818] O termo “purificação por CLAE preparativa” nas descrições experimentais específicas subsequentes refere-se às seguintes condições (salvo observação em contrário):
[000819] Analítica (pré- e pós-analítica: Método A):
Figure img0059
[000820] Analítica (pré- e pós-analítica: Método B):
Figure img0060
Figure img0061
[000821] CLAE Preparativa (Método ácido):
Figure img0062
[000822] CLAE Preparativa (Método básico):
Figure img0063
Figure img0064
[000823] Condições da cromatografia de coluna flash
[000824] O termo “purificação por cromatografia de coluna (flash)” conforme mencionado nas descrições experimentais específicas subsequentes refere-se ao uso de um sistema de purificação Biotage Isolera. Para obter as especificações técnicas, vide “Biotage product catalogue” em www.biotage.com.
[000825] EXEMPLOS
[000826] Síntese do Exemplo 1
[000827] Intermediário 1-1-1 (4-hidroxi-6,6-dimetil-2-oxo-N-fenil- 1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carbotioamida)
Figure img0065
[000828] A uma solução de 6,6-dimetil-piperidin-2,4-diona (5 g, 35,4 mmol) e fenilisotiocianato (4,79 g, 35,4 mmol) em MeCN (35 mL) resfriado até 0 °C com um banho de gelo, adicionou-se DBU lentamente e por gotejamento (9 g, 8,8 mmol). A reação foi agitada durante 16 h e, então, despejada em água gelada contendo HCl conc. (6 mL) e o sólido resultante formado foi coletado e seco em vácuo a 80 °C. O sólido foi recristalizado a partir de EtOH para resultar no produto desejado (7,8 g, 80%).
[000829] Intermediário 1-2-1 (6,6-dimetil-2-oxo-N-fenil-4-[(piridin-4- ilmetil)amino]-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carbotioamida)
Figure img0066
[000830] Uma solução do Intermediário 1-1-1 (13,14 g, 47,7 mmol) e 1-(piridin-4-il)metanamina em EtOH (40 mL) e EtOAc (40 mL) foi aquecida sob refluxo durante 60 h. Ao resfriamento, o produto precipitou e foi coletado por filtração (8 g, 46%).
[000831] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (s, 6H), 2,69 (s, 2H), 4,77-4,83 (d, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 4H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,56-8,60 (m, 2H), 14,02 (s, 1H), 14,96 (s, 1H)
[000832] Exemplo 1 (6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0067
[000833] Uma mistura do Intermediário 1-2-1 (5,26 g, 14,4 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 2,5 mL, 28,7 mmol) em MeOH (20 mL) foi aquecida a 100 °C durante 4 h. A purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc:MeOH) resultou no produto desejado (1,6 g, 32%).
[000834] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (s, 6H), 2,86 (s, 2H), 6,62-6,76 (m, 3H), 7,09 (t, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,55-7,61 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,40-8,47 (d, 2H), 12,11 (s,1H).
[000835] Síntese do Exemplo 2
[000836] Intermediário 1-1-2
Figure img0068
[000837] A uma solução de piperidina-2,4-diona (5 g, 44 mmol) e fenilisotiocianato (5,98 g, 44 mmol) em MeCN (40 mL) resfriada até 0 °C com um banho de gelo adicionou-se DBU lentamente por gotejamento (11,24 g, 74 mmol). A reação foi agitada durante 16 h e, então, despejada em água gelada contendo HCl conc. (6 mL) e o sólido resultante formado foi coletado. O sólido foi purificado utilizando Biotage (sílica SNAP 340 g (EtOAc:Hexano)) para resultar no produto desejado (1,75 g, 16%).
[000838] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,62 (t, 1 H) 2,76 (t, 1 H) 3,29 (td, 1 H) 3,42 (td, 1 H) 7,18 - 7,34 (m, 1 H) 7,34 - 7,56 (m, 4 H) 8,14 (br, s., 1 H) 14,58 (s, 1 H) 16,51 (br, s, 1 H)
[000839] Intermediário 1-2-2
Figure img0069
[000840] Uma solução do Intermediário 1-1-2 (1,7 g, 6,8 mmol) e 1- (piridin-4-il)metanamina (888 mg, 8,2 mmol) em EtOH (7,25 mL) e EtOAc (7,25 mL) foi aquecida sob refluxo durante 48 h. Foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica (EtOAc:MeOH) para resultar no produto desejado (1,13 g, 49%).
[000841] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 - 2,77 (m, 2 H) 3,14 (dt, 2 H) 4,77 (d, 2 H) 7,14 - 7,26 (m, 1 H) 7,29 - 7,49 (m, 6 H) 7,70 (br, s., 1 H) 8,54 - 8,65 (m, 2 H) 13,77 (br, s., 1 H) 14,78 (s, 1 H)
[000842] Exemplo 2 (3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0070
[000843] Uma mistura do Intermediário 1-2-2 (2,13 g, 6,8 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 3,47 mL, 34 mmol) em EtOH:DCM (2:1, 138 mL) foi agitada em TA durante 16 h. O sólido foi purificado utilizando Biotage (SNAP NH 28 g (EtOH:DCM)) para resultar no produto desejado (1,04 g, 50%).
[000844] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (t, 2 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 6,53 - 6,68 (m, 3 H) 7,05 (t, 2 H) 7,13 (br, s., 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,40 - 7,49 (m, 2 H) 8,27 - 8,47 (m, 2 H) 11,78 (s, 1 H)
[000845] Síntese do Exemplo 3
[000846] Intermediário 1-2-3
Figure img0071
[000847] Uma solução do Intermediário 1-1-2 (450 mg, 1,8 mmol) e 1-(3-metilpiridin-4-il)metanamina (310 mg, 2,5 mmol) em EtOH (2 mL) e EtOAc (2 mL) sob Argônio, foi aquecida em um tubo vedado a 100 °C durante 24 h. Outra porção de 4-(metilamino)-3-metilpiridina (44 mg, 0,365 mmol) foi adicionada e a solução foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A reação foi resfriada e o sólido coletado por filtração e lavado com EtOH, éter dietílico e hexano, e seco em vácuo a 60 °C para resultar no produto desejado (258 mg, 40%).
[000848] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,28 - 2,34 (m, 3 H) 2,72 (t, 2 H) 3,15 (td, 2 H) 4,73 (d, 2 H) 7,15 - 7,22 (m, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H) 7,40 - 7,46 (m, 2 H) 7,70 (br, s., 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,42 (d, 1 H) 13,72 (br, s., 1 H) 14,79 (s, 1 H)
[000849] Exemplo 3 (2-(3-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0072
[000850] Uma mistura do Intermediário 1-2-3 (123 mg, 0,35 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 71 μl, 0,7 mmol) em MeOH (1,3 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A reação foi resfriada pela adição de tiossulfato de sódio sat. (aq.). Os compostos orgânicos foram extraídos com EtOAc e, então, concentrados. O sólido foi purificado utilizando Biotage (sílica SNAP 2 x 25 g (MeOH:DCM)) para resultar no produto desejado (14 mg, 13%).
[000851] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 (s, 3 H) 2,82 (t, 2 H) 3,42 (td, 2 H) 6,39 - 6,55 (m, 3 H) 6,79 - 6,94 (m, 2 H) 7,06 (s, 1 H) 7,23 (d, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 8,25 - 8,34 (m, 2 H) 11,30 (s, 1 H)
[000852] Síntese do Exemplo 4
[000853] Exemplo 4 (1-etil-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0073
[000854] A uma mistura do Exemplo 1 (96 mg, 0,29 mmol), K2CO3 (135 mg, 0,87 mmol) em DMF (5 mL) a 0 °C, adicionou-se iodoetano (120 mg, 0,87 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até a TA e foi agitada durante 5 dias. Após 2 dias, uma porção adicional de iodoetano (24 mg, 0,15 mmol) foi adicionada. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas e lavadas com solução aquosa sat. de NaCl e concentrada. A purificação por Biotage (sílica SNAP 25 g, (EtOAc:Hex) resultou no produto desejado (14 mg, 13%).
[000855] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, 3 H) 1,29 (s, 6 H) 2,52 (br, s., 2 H) 2,89 (s, 2 H) 3,99 (q, J2 H) 6,41 - 6,54 (m, 3 H) 6,86 - 6,96 (m, 2 H) 6,99 (s, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,26 - 7,40 (m, 2 H) 8,38 - 8,63 (m, 2 H)
[000856] Síntese do Exemplo 5
[000857] Exemplo 5 (1-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0074
[000858] A uma mistura do Exemplo 2 (450 mg, 1,5 mmol), Cs2CO3 (2,4 g, 7,4 mmol) em DMF (25 mL) a 0 °C, adicionou-se iodoetano (692 mg, 4,4 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até a TA e foi agitada durante 2 dias. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas e lavadas com solução aquosa sat. de NaCl e concentradas. A purificação por Biotage (SNAP NH 28 g, (EtOH:DCM) resultou no produto desejado (192 mg, 39%).
[000859] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 - 1,18 (t, 3 H) 2,90 (t, 2 H) 3,42 (td, 2 H) 4,00 (q, 2 H) 6,42 - 6,56 (m, 3 H) 6,85 - 6,96 (m, 2 H) 7,07 (br, s., 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,29 - 7,38 (m, 2 H) 8,34 - 8,59 (m, 2 H)
[000860] Síntese do Exemplo 6
[000861] Intermediário 1-1-3
Figure img0075
[000862] A uma solução de N-terc-butoxicarbonila-piperidina-2,4- diona (5 g, 23,4 mmol) e fenilisotiocianato (3,33 g, 24,6 mmol) em MeCN (50 mL) resfriada até -10 °C, adicionou-se DBU lentamente por gotejamento (5,36 g, 35,2 mmol). A reação foi agitada durante 1 h a - 10 °C e, então, em TA durante 16 h. O precipitado formado foi coletado por filtração e lavado com MeCN e hexano. O sólido foi dissolvido em éter dietílico:MeOH (95:5) e lavado três vezes com NH4Cl (aq.) parcialmente sat., NaCl (aq.) sat., filtrado através de um filtro hidrofóbico e concentrado para resultar no produto desejado (1,0 g, 11%).
[000863] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 - 1,54 (m, 9 H) 2,81 (t, 2 H) 3,77 (t, 2 H) 7,27 - 7,35 (m, 1 H) 7,40 - 7,50 (m, 2 H) 7,58 (d2 H) 12,82 (br, s., 1 H) 15,25 (br, s., 1 H)
[000864] Intermediário 1-2-4
Figure img0076
[000865] Uma solução do Intermediário 1-1-3 (1 g, 2,9 mmol) e 1- (piridin-4-il)metanamina (466 mg, 4,3 mmol) em EtOH (20 mL) e EtOAc (20 mL) sob Argônio foi aquecida sob refluxo durante 40 h. A reação foi filtrada e diluída com DCM:MeOH (10:1), lavada com NH4Cl (aq.) parcialmente sat. e concentrada. A purificação por Biotage (sílica SNAP 50 g, (EtOAc:Hex) resultou no produto desejado (310 mg, 25%).
[000866] Exemplo 6 (4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,4,6,7- tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila)
Figure img0077
[000867] Uma mistura do Intermediário 1-2-4 (300 mg, 0,68 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 349 μl, 3,4 mmol) em MeOH:DCM (1:2, 22,5 mL) foi agitada em TA durante 16 h. A reação foi resfriada pela adição de NaHCO3 (aq.) sat. e extraída com EtOAc. Os compostos orgânicos foram lavados com NaHCO3 (aq.) sat., NaCl (aq.) sat. e concentradas. O sólido foi purificado utilizando Biotage (sílica SNAP 25 g (MeOH:DCM)) para resultar no produto desejado (30 mg, 11%).
[000868] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (s, 9 H) 2,97 (t, 2 H) 3,96 (t, 2 H) 6,54 - 6,72 (m, 3 H) 7,05 (t, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 7,47 (d2 H) 8,41 (d, 2 H) 12,01 (s, 1 H)
[000869] Síntese do Exemplo 7
[000870] Intermediário 1-1-4
Figure img0078
[000871] A uma mistura de piperidina-2,4-diona (3,692 g, 32,6 mmol) e 4-fluorfenilisotiocianato (5 g, 32,6 mmol) em MeCN (20 mL), adicionou-se TEA (231 mg, 0,32 mmol) e esta foi aquecida sob refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico e lavada três vezes com NaHCO3 (aq.) parcialmente sat. Os compostos orgânicos foram passados através de um cartucho de sílica SNAP de 20 g e concentrados. As camadas aquosas foram extraídas com DCM:MeOH (10:1) e os compostos orgânicos foram passados através de um cartucho de sílica SNAP de 10 g e combinados com a outra porção e concentrados. O sólido foi cristalizado a partir de EtOH duas vezes para resultar no produto desejado (2,4 g, 28%).
[000872] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,61 (t, 1 H) 2,77 (t, 1 H) 3,22 - 3,31 (m, 1 H) 3,36 - 3,50 (m, 1 H) 6,83 - 7,01 (m, 1 H) 7,18 - 7,34 (m, 2 H) 7,37 - 7,51 (m, 2 H) 8,14 (br, s., 1 H) 14,50 (s, 1 H)
[000873] Intermediário 1-2-5
Figure img0079
[000874] Uma solução do Intermediário 1-1-4 (0,8 g, 3,0 mmol) e 1- (piridin-4-il)metanamina (497 mg, 4,5 mmol) em EtOAc (40 mL) foi aquecida sob refluxo com uma armadilha (trap) contendo peneiras moleculares (4 Â) durante 16 h, foi deixada resfriar e foi concentrada. A purificação por Biotage (sílica SNAP 50 g, (DCM:MeOH) proporcionou um sólido que foi agitado com isopropanol. O sólido foi coletado para resultar no produto desejado (470 mg, 44%).
[000875] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,67 - 2,77 (m, 2 H) 3,14 (td, 2 H) 4,77 (d2 H) 7,15 - 7,27 (m, 2 H) 7,30 - 7,38 (m, 2 H) 7,38 - 7,47 (m, 2 H) 7,69 (br, s., 1 H) 8,48 - 8,67 (m, 2 H) 13,73 (t, 1 H) 14,72 (s, 1 H)
[000876] Exemplo 7 (3-[(4-fluorfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0080
[000877] Uma mistura do Intermediário 1-2-5 (630 mg, 1,77 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 903 μl, 8,84 mmol) em MeOH:DCM (1:2, 30 mL) foi agitada em TA durante 60 h e, então, concentrada. O sólido foi purificado utilizando Biotage (SNAP NH 55 g (MeOH:DCM)) para resultar no produto desejado na forma de um sal. Este sólido foi dissolvido em EtOH e agitado com Amberlyst durante 16 h, filtrado e concentrado. Outra purificação Biotage (SNAP NH 28 g (MeOH:DCM)) resultou no produto desejado (260 mg, 46%).
[000878] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (t, 2 H) 3,40 (td, 2 H) 6,55 - 6,66 (m, 2 H) 6,83 - 6,93 (m, 2 H) 7,10 (s, 1 H) 7,31 - 7,38 (m, 1 H) 7,40 - 7,45 (m, 2 H) 8,31 - 8,41 (m, 2 H) 11,76 (br, s., 1 H)
[000879] Síntese do Exemplo 8
[000880] Intermediário 1-2-6
Figure img0081
[000881] Uma mistura do Intermediário 1-1-2 (1,35 g, 5,4 mmol) e (2-aminopiridin-4-il)metanamina (1,339 g, 10,9 mmol) em DMA (15,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 120 °C durante 90 min. A reação foi concentrada e purificada utilizando Biotage (sílica SNAP 100 g (EtOH:DCM)) para resultar no produto desejado (778 mg, 40%).
[000882] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,68 (t, J=6,59 Hz, 2 H) 3,14 (td, 2 H) 4,56 (d, 2 H) 5,99 (s, 2 H) 6,34 (s, 1 H) 6,42 (dd1 H) 7,15 - 7,23 (m, 1 H) 7,31 - 7,41 (m, 2 H) 7,41 - 7,47 (m, 2 H) 7,68 (br, s., 1 H) 7,87 (d, 1 H) 13,64 - 13,80 (m, 1 H) 14,78 (s, 1 H)
[000883] Exemplo 8 (2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0082
[000884] A uma solução do Intermediário 1-2-6 (774 mg, 2,19 mmol) em DMA (45 mL) e TFA (250 mg, 2,19 mmol) sob Argônio, adicionou-se paládio sobre carvão (10%, 2,33 g, 2,19 mmol) e esta foi aquecida a 120 °C durante 4 h. Adicionou-se TEA (0,5 mL) e a mistura foi diluída com DCM e filtrada. O sólido foi lavado com DMA e DCM/MeOH. O filtrado foi concentrado. A purificação utilizando Biotage (SNAP NH 28 g (EtOH:DCM)) resultou no produto desejado (230 mg, 33%).
[000885] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,81 (t, 2 H) 3,34 - 3,42 (m, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 6,53 - 6,65 (m, 4 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,97 - 7,08 (m, 3 H) 7,17 (s, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 11,52 (s, 1 H)
[000886] Síntese do Exemplo 9
[000887] Exemplo 9 (1-(2-metoxietil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0083
[000888] A uma mistura do Exemplo 2 (100 mg, 0,33 mmol), K2CO3 (454 mg, 3,3 mmol) em DMF (6 mL) a 0 °C, adicionou-se éter 2- cloroetilmetílico (155 mg, 1,6 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até a TA e foi agitada durante 16 h. A reação foi então aquecida a 100 °C durante 1 h. Éter 2-cloroetilmetílico adicional (78 mg, 0,8 mmol) e K2CO3 (227 mg, 1,6 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida utilizando um micro-ondas a 120 °C durante 2 h. A reação foi deixada resfriar e foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas e lavadas com solução aquosa sat. de NaCl e concentradas. Purificação por Biotage (sílica SNAP 10 g, (EtOH:DCM) resultou no produto desejado (21 mg, 18%).
[000889] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,90 (t, 2 H) 3,11 (s, 3 H) 3,33 - 3,46 (m, 4 H) 4,15 (t, 2 H) 6,44 - 6,56 (m, 3 H) 6,86 - 6,96 (m, 2 H) 7,06 (s, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,31 - 7,40 (m, 2 H) 8,39 - 8,60 (m, 2 H)
[000890] Síntese do Exemplo 10
[000891] Exemplo 10 (2-metil-N-{4-[5-(2-metilpropanoil)-4-oxo-3- (fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2- il}propanamida)
Figure img0084
[000892] A uma solução do Exemplo 8 (37 mg, 0,12 mmol) e piridina (161 μl, 1,16 mmol) em THF (3,3 mL) em TA, adicionou-se cloreto de isopropionila (62 mg, 0,58 mmol) e a solução foi agitada durante 30 min. Outra porção de cloreto de isopropionila (44 mg, 0,56 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada durante 16 h em TA. A reação foi resfriada pela adição de MeOH e tolueno e foi concentrada. A purificação por CCD preparativa (sílica, (MeOH:DCM) resultou no produto desejado (3 mg, 5%).
[000893] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (dd, 12 H) 2,74 (m, 1 H) 2,93 (t, 2 H) 3,53 (m, 1 H) 4,07 (t, 2 H) 6,55 - 6,65 (m, 3 H) 6,99 - 7,06 (m, 2 H) 7,19 (dd, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 8,08 (d, 1 H) 8,26 - 8,32 (m, 1 H) 10,29 (s, 1 H) 12,13 (br, s., 1 H)
[000894] Síntese do Exemplo 11
[000895] Exemplo 11 (1-etil-3-[(4-fluorfenil)amino]-2-(piridin-4-il)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0085
[000896] A uma mistura do Exemplo 7 (260 mg, 0,8 mmol), K2CO3 (669 mg, 4,8 mmol) em DMF (10 mL), adicionou-se iodoetano (503 mg, 3,2 mmol) e esta foi agitada em TA durante 16 h. A reação foi concentrada, adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM:MeOH (100:1). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. A purificação por Biotage (SNAP NH 28 g, (MeOH:DCM) seguida de Biotage (sílica SNAP 25 g, (MeOH:DCM)) resultou no produto desejado (80 mg, 28%).
[000897] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, 3 H) 2,90 (t, 2 H) 3,42 (td, 2 H) 3,99 (q, 2 H) 6,41 - 6,59 (m, 2 H) 6,70 - 6,84 (m, 2 H) 7,00 - 7,16 (m, 2 H) 7,25 - 7,39 (m, 2 H) 8,44 - 8,63 (m, 2 H)
[000898] Síntese do Exemplo 12
[000899] Intermediário 1-2-7
Figure img0086
[000900] Uma solução do Intermediário 1-1-2 (500 mg, 2 mmol) e 1- (2-metilpiridin-4-il)metanamina (1,13 g, 9,1 mmol) em EtOAc (50 mL) sob Argônio foi aquecida sob refluxo durante 5 dias. A reação foi resfriada e concentrada. A purificação por Biotage (sílica SNAP 50 g, (MeOH:DCM) resultou no produto desejado (380 mg, 53%).
[000901] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,46 (s, 3 H) 2,65 - 2,74 (m, 2 H) 3,13 (td, 2 H) 4,71 (d, 2 H) 7,10 - 7,22 (m, 2 H) 7,31 - 7,39 (m, 2 H) 7,39 - 7,45 (m, 2 H) 7,67 (br, s., 1 H) 8,25 - 8,39 (m, 1 H) 8,42 (d, 1 H) 13,75 (br, s., 1 H) 14,77 (s, 1 H)
[000902] Exemplo 12 (2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0087
[000903] Uma mistura do Intermediário 1-2-7 (375 mg, 1,06 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 543 μl, 5,32 mmol) em MeOH:DCM (1:2, 21 mL) foi agitada em TA durante 16 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 (aq.) sat. e, então, concentrada. O sólido foi agitado com EtOH:DCM e filtrado para resultar no produto desejado (120 mg, 35%).
[000904] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 2,85 (t, 2 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 6,59 (d, 2 H) 6,64 (t, 1 H) 7,05 (dd, 2 H) 7,09 (s, 1 H) 7,24 (dd, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 8,22 (d, 1 H) 11,71 (s, 1 H)
[000905] Síntese do Exemplo 13
[000906] Exemplo 13 (1-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0088
[000907] A uma mistura do Exemplo 12 (75 mg, 0,24 mmol), Cs2CO3 (384 mg, 1,18 mmol) em DMF (4 mL) a 0 °C, adicionou-se iodoetano (110 mg, 0,71 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até a TA e foi agitada durante 16 h. A purificação por Biotage (sílica SNAP 10 g, (MeOH:DCM) resultou no produto desejado (28 mg, 34%).
[000908] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,15 (m, 3 H) 2,34 - 2,42 (m, 3 H) 2,89 (t, 2 H) 3,41 (td, 2 H) 3,90 - 4,10 (m, 2 H) 6,36 - 6,56 (m, 3 H) 6,91 (t, 2 H) 7,00 - 7,09 (m, 2 H) 7,13 (d, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 8,35 (d, 1 H)
[000909] Síntese do Exemplo 14
[000910] Exemplo 14 (N-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2-il}acetamida)
Figure img0089
[000911] A uma solução do Exemplo 8 (150 mg, 0,47 mmol) em piridina (10 mL) a 0 °C, adicionou-se cloreto de acetila (44 mg, 0,56 mmol) e a solução foi agitada durante 30 min. Outra porção de cloreto de acetila (44 mg, 0,56 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada durante 1 h a 0 °C. Outra porção de cloreto de acetila (44 mg, 0,56 mmol) adicionada e a solução foi agitada durante 1 h a 0 °C. Outra porção de cloreto de acetila (44 mg, 0,56 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada durante 1 h a 0 °C. Outra porção de cloreto de acetila (88 mg, 1,1 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada durante 1 h em TA. Outra porção de cloreto de acetila (88 mg, 1,1 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada durante 1 h em TA. A reação foi diluída com DCM:MeOH e lavada com NaHCO3 (aq.) parcialmente sat. e concentrada. A purificação por Biotage (sílica SNAP 10 g, (MeOH:DCM) seguida de outra purificação por Biotage (SNAP NH 28 g, (MeOH:DCM)) resultou no produto desejado (100 mg, 59%).
[000912] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01 - 2,13 (m, 3 H) 2,78 - 2,88 (m, 2 H) 3,34 - 3,45 (m, 2 H) 6,53 - 6,65 (m, 3 H) 7,02 (t, 2 H) 7,06 - 7,15 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 8,03 (d1 H) 8,19 (s, 1 H) 10,29 (s, 1 H) 11,75 (s, 1 H)
[000913] Síntese do Exemplo 15
[000914] Exemplo 15 (N-{4-[1-etil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2-il}acetamida)
Figure img0090
[000915] A uma mistura do Exemplo 14 (85 mg, 0,24 mmol), Cs2CO3 (307 mg, 0,94 mmol) em DMF (3 mL) em TA, adicionou-se iodoetano (55 mg, 0,35 mmol) e a mistura foi agitada em TA durante 1 h. Outra porção de iodoetano (28 mg, 0,18 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em TA durante 1 h. A reação foi diluída com água e extraída com DCM:MeOH (100:1). As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas e purificadas por Biotage (SNAP NH 28 g, (MeOH:DCM)). O sólido isolado foi agitado em EtOH quente e filtrado para resultar no produto desejado (60 mg, 66%).
[000916] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (t, 3 H) 2,08 (s, 3 H) 2,90 (t, 2 H) 3,43 (td, 2 H) 4,00 (q, 2 H) 6,44 - 6,56 (m, 3 H) 6,88 - 6,96 (m, 2 H) 7,01 (dd, 1 H) 7,05 (br, s., 1 H) 7,08 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,15 (d, 1 H) 10,45 (s, 1 H)
[000917] Síntese do Exemplo 16
[000918] Intermediário 1-2-8
Figure img0091
[000919] Uma mistura do Intermediário 1-1-2 (200 mg, 0,8 mmol) e 3-fluorpiridin-4-ilmetanamina (203 mg, 1,6 mmol) em DMA (2,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 120 °C durante 90 min. A reação foi concentrada e purificada utilizando Biotage (sílica SNAP 25 g (EtOH:DCM)) para resultar no produto desejado (124 mg, 43%).
[000920] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,74 (t, 2 H) 3,12 - 3,19 (m, 2 H) 4,84 (d, 2 H) 7,15 - 7,22 (m, 1 H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H) 7,40 - 7,48 (m, 3 H) 7,72 (br, s., 1 H) 8,47 (dd, 1 H) 8,58 (d, 1 H) 13,64 - 13,84 (m, 1 H) 14,77 (s, 1 H)
[000921] Exemplo 16 (2-(3-fluorpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5-di- hidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0092
[000922] A uma solução do Intermediário 1-2-8 (121 mg, 0,34 mmol) em DMA (7 mL) em um tubo vedado sob Argônio, adicionou-se TFA (26,1 μl, 38,7 mg, 0,34 mmol) seguido de Pd/C 10% (361 mg, 0,34 mmol). A reação foi aquecida a 120 °C durante 5 h. A reação foi deixada resfriar e foi diluída com DCM e filtrada. O catalisador foi lavado com MeOH:DCM e os compostos orgânicos foram concentrados. A purificação por Biotage (SNAP NH 11 g, (EtOH:DCM)), seguida de CCD preparativa (sílica gel, 20 x 20 cm, MeOH:DCM 5:95) resultou no produto desejado (10 mg, 9%).
[000923] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,43 (d, 1 H) 6,54 - 6,63 (m, 3 H) 6,95 - 7,09 (m, 3 H) 7,47 - 7,64 (m, 2 H) 8,19 - 8,30 (m, 1 H) 8,55 (d, 1 H) 10,79 (d, 1 H) 11,59 (br, s., 1 H)
[000924] Síntese do Exemplo 17
[000925] Intermediário 1-2-9
Figure img0093
[000926] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,95 mmol) e (3-fluorpiridin-4-il)metanamina (240 mg, 1,91 mmol) em DMA (2,5 mL) foi aquecida utilizando um micro-ondas a 130 °C durante 30 min. A mistura foi filtrada e purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (126 mg, 34%).
[000927] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,79 (t, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 3,31 - 3,35 (m, 2 H) 4,84 (d, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 1 H) 7,33 - 7,40 (m, 2 H) 7,40 - 7,48 (m, 3 H) 8,47 (m, 1 H) 8,58 (d, 1 H) 13,59 (br, s., 1 H) 14,68 (s, 1 H)
[000928] Exemplo 17 (2-(3-fluorpiridin-4-il)-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona))
Figure img0094
[000929] Uma mistura do Intermediário 1-2-9 (124 mg, 0,34 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 60,5 μl, 0,67 mmol) em EtOH (5 mL) foi aquecida a 90 °C durante 2 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (50 mg, 44%).
[000930] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,84 - 2,91 (m, 3 H) 2,95 (t, 2 H) 3,56 (t, 2 H) 6,56 (d, 2 H) 6,61 (t, 1 H) 7,00 (m, 2 H) 7,40 (m, m 1 H) 7,54 (s, 1 H) 8,18 (m, 1 H) 8,48 (d, 1 H) 11,43 (s, 1 H)
[000931] Síntese do Exemplo 18
[000932] Exemplo 18 (2-(3-fluorpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0095
[000933] A uma solução do Intermediário 1-2-9 (121 mg, 0,34 mmol) em DMA (7 mL) em um tubo vedado sob Argônio, adicionou-se TFA (26,1 μl, 38,7 mg, 0,34 mmol) seguido por Pd/C 10% (361 mg, 0,34 mmol). A reação foi aquecida a 120 °C durante 5 h. A reação foi deixada resfriar e foi diluída com DCM e filtrada. O catalisador foi lavado com MeOH:DCM e os compostos orgânicos foram concentrados. A purificação por Biotage (SNAP NH 11 g, (EtOH:DCM)), seguida por CCD preparativa (sílica gel, 20 x 20 cm, MeOH:DCM 5:95) resultou no produto desejado (16 mg, 13%).
[000934] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,86 (t, 2 H) 3,40 (td, 2 H) 6,50 - 6,65 (m, 3 H) 7,00 (t, 2 H) 7,14 (br, s., 1 H) 7,40 (dd, 1 H) 7,45 - 7,52 (m, 1 H) 8,18 (d, 1 H) 8,48 (d, 1 H) 11,45 (br, s., 1 H)
[000935] Síntese do Exemplo 19
[000936] Exemplo 19 (1-etil-3-{4-[4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2-il}ureia)
Figure img0096
[000937] A uma solução do Exemplo 8 (45 mg, 141 μmol) em piridina (1 mL) adicionou-se isocianato de etila (30 mg, 423 μmol). A mistura foi agitada em TA durante 16 h e concentrada. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (30 mg, 51%).
[000938] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (t, 3 H) 2,83 (t, 2 H) 3,09 - 3,22 (m, 2 H) 3,39 (td, 2 H) 5,76 (s, 1 H) 6,53 - 6,59 (m, 2 H) 6,62 (t, 1 H) 6,97 - 7,06 (m, 3 H) 7,08 (s, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,94 (d, 1 H) 8,10 (br, s., 1 H) 9,02 (s, 1 H) 11,69 (br, s., 1 H)
[000939] Síntese do Exemplo 20
[000940] Intermediário 1-1-5
Figure img0097
[000941] A uma mistura resfriada com gelo de N-metil-piperidina-2,4- diona (1,408 mg, 11,1 mmol) e fenilisotiocianato (1,497 g, 11,1 mmol) em MeCN (15 mL), adicionou-se DBU (2,697 g, 17,7 mmol) lentamente por gotejamento e a mistura foi agitada durante 16 h. A reação foi despejada em água gelada contendo HCl concentrado (2,6 mL). A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl sat., filtradas através de um filtro hidrofóbico e concentradas. A purificação utilizando Biotage (sílica SNAP 340 g (EtOAc:Hexano)) resultou no produto desejado (1,68 g, 55%).
[000942] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,82 (t, 2 H) 2,96 (s, 3 H) 3,47 (t, 2 H) 7,22 - 7,35 (m, 1 H) 7,36 - 7,51 (m, 4 H) 14,57 (br, s., 1 H) 16,48 (br, s., 1 H)
[000943] Intermediário 1-2-10
Figure img0098
[000944] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (860 mg, 3,3 mmol) e 1-(piridin-4-il)metanamina (709 mg, 6,6 mmol) em EtOH (25 mL) e EtOAc (25 mL) foi aquecida sob refluxo com uma armadilha (trap) contendo peneiras moleculares (4 Â) durante 16 h. A mistura foi deixada resfriar, foi concentrada e purificada por CLAE preparativa (Método: Waters XBridge C18 5 μ 100 x 30 mm; Solvente A: água + hidróxido de amônio 0,2% vol. (32%), Solvente B: Acetonitrila; Gradiente: 0,00-0,50 min 20% B (25 a 70 mL/min), 0,51-5,50 min 2080% B; Fluxo: 70 mL/min) para resultar no produto desejado (322 mg, 28%).
[000945] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 (t, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 3,32 - 3,37 (m, 2 H) 4,77 (d, 2 H) 7,16 - 7,22 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 4 H) 7,41 - 7,47 (m, 2 H) 8,50 - 8,64 (m, 2 H) 13,66 (br, s., 1 H) 14,68 (s, 1 H)
[000946] Exemplo 20 (5-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0099
[000947] Uma mistura do Intermediário 1-2-10 (17 mg, 48 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 9 μl, 96 μmol) em EtOH (1 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 80 °C durante 1 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (9 mg, 58%).
[000948] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,87 (s, 3 H) 2,95 (t, 2 H) 3,55 (t, 2 H) 6,54 - 6,68 (m, 3 H) 7,05 (dd, 2 H) 7,38 - 7,46 (m, 3 H) 8,33 - 8,41 (m, 2 H) 11,76 (br, s., 1 H)
[000949] Síntese do Exemplo 21
[000950] Intermediário 1-2-11
Figure img0100
[000951] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (860 mg, 3,3 mmol) e 4-(aminometil)piridin-2-amina (807 mg, 6,6 mmol) em EtOH (25 mL) e EtOAc (25 mL) foi aquecida sob refluxo com uma armadilha (trap) contendo peneiras moleculares (4 Â) durante 16 h. A mistura foi deixada resfriar, foi concentrada e purificada por CLAE preparativa (Método: Waters XBridge C18 5 μ 100 x 30 mm; Solvente A: Água + hidróxido de amônio 0,2% vol. (32%), Solvente B: Acetonitrila; Gradiente: 0,00-0,50 min 27% B (25 a 70 mL/min), 0,51-5,50 min 2777% B; Fluxo: 70 mL/min) para resultar no produto desejado (230 mg, 19%).
[000952] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,74 (t, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 3,27 - 3,38 (m, 2 H) 4,56 (d, 2 H) 5,98 (s, 2 H) 6,34 (s, 1 H) 6,41 (dd, 1 H) 7,15 - 7,22 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 2 H) 7,41 - 7,46 (m, 2 H) 7,87 (d, 1 H) 13,63 (br, s., 1 H) 14,69 (s, 1 H)
[000953] Exemplo 21 (2-(2-aminopiridin-4-il)-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona)
Figure img0101
[000954] Uma mistura do Intermediário 1-2-11 (11 mg, 30 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 5 μl, 60 μmol) em EtOH (1 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 80 °C durante 1 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (5 mg, 51%).
[000955] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (s, 3 H) 2,90 (t, 2 H) 3,53 (t, 2 H) 5,64 (s, 2 H) 6,53 - 6,59 (m, 3 H) 6,62 (t, 1 H) 6,68 (dd, 1 H) 7,02 (dd, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 11,51 (s, 1 H)
[000956] Síntese do Exemplo 22 - 2-(3-metoxipiridin-4-il)-5-metil-3- (fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[000957] Intermediário 1-2-12
Figure img0102
[000958] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,95 mmol) e 1-(3-metoxipiridin-4-il)metanamina (263 mg, 1,9 mmol) em DMA (2,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C utilizando um microondas durante 30 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (135 mg, 37%).
[000959] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2,53-2,58 (2H), 2,79 (2H), 2,94 (3H), 3,31-3,36 (8H), 3,94 (3H), 4,65 (2H), 7,16-7,22 (1H), 7,28-7,46 (5H), 8,25 (1H), 8,39 (1H), 13,58 (1H), 14,68 (1H).
[000960] Exemplo 22
[000961] 2-(3-metoxipiridin-4-il)-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0103
[000962] Uma mistura do Intermediário 1-2-12 (133 mg, 348 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 63 μl, 695 μmol) em MeOH (10 mL) foi aquecida a 90 °C durante 1 h. A purificação por CLAE preparativa (Método: Waters XBridge C18 15 μ 100 x 30 mm; Solvente A: Água + hidróxido de amônio 0,2% vol. (32%), Solvente B: Acetonitrila; Gradiente: 0,00-0,50 min 26% B (25 a 70 mL/min), 0,515,50 min 26-40% B; Fluxo: 70 mL/min) resultou no produto desejado (27,5 mg, 23%).
[000963] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,88 (3H), 2,96 (2H), 3,55 (2H), 3,93-3,97 (3H), 6,52-6,63 (3H), 7,00 (2H), 7,35 (1H), 7,48 (1H), 7,95 (1H), 8,33 (1H), 11,12 (1H).
[000964] Exemplo 23 - N-{4-[5-metil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2-il}acetamida
Figure img0104
[000965] A uma solução do piridina (2 mL), adicionou-se cloreto de acetila (23,5 mg, 300 μmol). A reação foi agitada em TA durante 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (15 mg, 25%).
[000966] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,04 2,10 (3H), 2,84-2,96 (6H), 3,55 (2H), 6,55-6,70 (4H), 7,02 (2H), 7,13 (1H), 7,34 (1H), 8,04 (1H), 8,20 (1H), 10,29 (1H), 11,74 (1H).
[000967] Exemplo 24 - N-{4-[5-metil-4-oxo-3-(fenilamino)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2- il}ciclopropanocarboxamida
Figure img0105
[000968] A uma solução do piridina (2 mL), adicionou-se cloreto de ciclopropanoíla (31,4 mg, 300 μmol). A reação foi agitada em TA durante 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (15 mg, 25%).
[000969] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,80 (4H), 1,99 (1H), 2,84-2,95 (5H), 3,54 (2H), 6,54-6,65 (3H), 7,02 (2H), 7,12 (1H), 7,34 (1H), 8,04 (1H), 8,20 (1H), 10,61 (1H), 11,72 (1H).
[000970] Exemplo 25 - rel-(1R,2R)-2-fluor-N-{4-[5-metil-4-oxo-3- (fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2- il}ciclopropanocarboxamida
Figure img0106
[000971] A uma solução de ácido cis-2-fluorciclopropanocarboxílico (20,3 mg, 195 μmol) em DMF (0,5 mL), adicionou-se HATU (74 mg, 195 μmol) seguido por DIPEA (25,2 mg, 195 μmol) e foi agitada em TA durante 10 min. A esta solução adicionou-se a solução do Exemplo 21 (50 mg, 150 μmol) em DMF (1,5 mL) e a reação foi agitada em TA durante 16 h. À reação adicionou-se uma solução de ácido cis-2- fluorciclopropanocarboxílico (20,3 mg, 195 μmol), HATU (74 mg, 195 μmol) e DIPEA (25,2 mg, 195 μmol) em DMF (0,5 mL) e foi agitada em TA durante 24 h. A reação foi aquecida a 50 °C durante 24 h. A mistura de reação foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (22 mg, 31%).
[000972] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 1,07 1,28 (1H), 1,57-1,70 (1H), 2,16-2,23 (1H), 2,52-2,55 (1H), 2,85-2,98 (5H), 3,54 (2H), 4,74-5,14 (1H), 4,85 (1H), 5,01 (1H), 6,55-6,65 (3H), 7,03 (2H), 7,13 (1H), 7,30-7,39 (1H), 8,05 (1H), 8,24 (1H), 10,69 (1H), 11,79 (1H).
[000973] Síntese do Exemplo 26 - 2-[3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-5- metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[000974] Intermediário 1-2-13
Figure img0107
[000975] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,95 mmol) e 2-{[4-(aminometil)piridin-3-il]oxi}etanol (192 mg, 1,14 mmol) em DMA (2,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C utilizando um micro-ondas durante 3 h. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método ácido) para resultar no produto desejado (73 mg, 17%).
[000976] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,75 2,84 (2H), 2,89-2,99 (3H), 3,27-3,33 (2H), 3,72-3,80 (2H), 4,18 (2H), 4,69 (2H), 4,92 (1H), 7,17-7,45 (7H), 8,23 (1H), 8,38 (1H), 13,60 (1H), 14,69 (1H).
[000977] Exemplo 26
[000978] 2-[3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0108
[000979] Uma mistura do Intermediário 1-2-13 (70 mg, 170 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 30,6 μl, 339 μmol) em MeOH (1 mL) foi aquecida a 90 °C durante 24 h. A purificação por cromatografia em sílica resultou no produto desejado (7 mg, 10%).
[000980] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,82 2,97 (5H), 3,38-3,45 (2H), 3,51-3,61 (2H), 3,87 (2H), 4,21-4,33 (2H), 5,57-5,61 (1H), 6,54-6,64 (3H), 6,97-7,08 (2H), 7,23-7,43 (2H), 7,457,58 (1H), 7,96 (1H), 8,40 (1H), 11,33 (1H).
[000981] Síntese do Exemplo 27 - 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4- il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[000982] Intermediário 1-2-14
Figure img0109
[000983] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (126 mg, 0,468 mmol) e 1-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]metanamina (100 mg, 0,561 mmol) em DMA (2 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C utilizando um micro-ondas durante 3 h. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método ácido) para resultar no produto desejado (31 mg, 15%).
[000984] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,34 0,42 (2H), 0,52-0,61 (2H), 1,23-1,33 (1H), 2,83 (2H), 2,94 (3H), 3,293,32 (2H), 4,02 (2H), 4,67 (2H), 7,07-7,22 (1H), 7,26-7,49 (5H), 8,22 (1H), 8,35 (1H), 13,57 (1H), 14,68 (1H).
[000985] Exemplo 27
[000986] 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0110
[000987] Uma mistura do Intermediário 1-2-14 (29 mg, 69 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 12,4 μl, 137 μmol) em MeOH (1 mL) foi aquecida a 90 °C durante 24 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (9 mg, 30%).
[000988] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,27 0,44 (2H), 0,51-0,63 (2H), 1,28-1,39 (1H), 2,87-3,00 (5H), 3,50-3,61 (2H), 3,87-4,04 (2H), 6,52-6,61 (3H), 6,98 (2H), 7,22-7,38 (1H), 7,387,54 (1H), 7,98 (1H), 8,31 (1H), 11,01 (1H).
[000989] Síntese do Exemplo 28 - 5-metil-3-(fenilamino)-2-(3- propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[000990] Intermediário 1-2-15
Figure img0111
[000991] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,952 mmol) e 1-[3-(propiloxi)piridin-4-il]metanamina (190 mg, 1,14 mmol) em DMA (2,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 3 h. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método ácido) para resultar no produto desejado (58 mg, 13%).
[000992] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 1,01 (3H), 1,79 (2H), 2,75-2,85 (2H), 2,94 (3H), 3,30-3,33 (2H), 4,12 (2H), 4,65 (2H), 7,05-7,21 (1H), 7,24-7,49 (5H), 8,22 (1H), 8,37 (1H), 13,57 (1H), 14,68 (1H).
[000993] Exemplo 28
[000994] 5-metil-3-(fenilamino)-2-(3-propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0112
[000995] Uma mistura do Intermediário 1-2-15 (56 mg, 136 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 24,6 μl, 273 μmol) em MeOH (1 mL) foi aquecida a 90 °C durante 24 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (14 mg, 26%).
[000996] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,96 (4H), 1,81 (2H), 2,86-3,05 (5H), 3,48-3,62 (2H), 3,97-4,13 (2H), 6,506,60 (3H), 6,97 (2H), 7,30 (1H), 7,41-7,49 (1H), 7,98 (1H), 8,32 (1H), 10,99 (1H).
[000997] Síntese do Exemplo 29 - 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]- 5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[000998] Intermediário 1-2-16
Figure img0113
[000999] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,952 mmol) e 1-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]metanamina (215 mg, 1,14 mmol) em DMA (2,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 3 h. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método ácido) para resultar no produto desejado (69 mg, 16%).
[0001000] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,78 (2H), 2,94 (3H), 3,25-3,31 (2H), 4,55 (2H), 4,69 (2H), 6,44 (1H), 7,077,22 (1H), 7,26-7,50 (5H), 7,28 (1H), 8,30 (1H), 8,46 (1H), 13,58 (1H), 14,69 (1H).
[0001001] Exemplo 29
[0001002] 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0114
[0001003] Uma mistura do Intermediário 1-2-16 (68 mg, 157 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 28,3 μl, 314 μmol) em MeOH (1 mL) foi aquecida a 90 °C durante 24 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (21 mg, 30%).
[0001004] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,522,55 (2H), 2,86-3,00 (5H), 3,57 (2H), 4,33-4,47 (2H), 6,45 (1H), 6,416,61 (4H), 6,97 (2H), 7,44-7,55 (1H), 8,06 (1H), 8,37 (1H), 11,03 (1H).
[0001005] Síntese do Exemplo 30 - 5-metil-3-(fenilamino)-2-[3- (2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin- 4-ona
[0001006] Intermediário 1-2-17
Figure img0115
[0001007] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,952 mmol) e 1-[3-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il]metanamina (236 mg, 1,14 mmol) em DMA (2,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 3 h. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método ácido) para resultar no produto desejado (76 mg, 17%).
[0001008] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,77 (2H), 2,94 (3H), 3,29-3,33 (2H), 4,70 (2H), 5,00 (2H), 7,17-7,22 (1H), 7,33-7,46 (5H), 8,34 (1H), 8,50 (1H), 13,57 (1H), 14,68 (1H).
[0001009] Exemplo 30
[0001010] 5-metil-3-(fenilamino)-2-[3-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0116
[0001011] Uma mistura do Intermediário 1-2-17 (75 mg, 166 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 30 μl, 333 μmol) em MeOH (1 mL) foi aquecida a 90 °C durante 24 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (24 mg, 33%).
[0001012] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,88 (3H) 2,93 (2H), 3,56 (2H), 4,84 (2H), 6,49-6,60 (3H), 6,96 (2H), 7,247,51 (3H), 8,10 (1H), 8,44 (1H), 11,06 (1H).
[0001013] Síntese do Exemplo 31 - 2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-5- metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001014] Intermediário 1-2-18
Figure img0117
[0001015] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (864 mg, 3,29 mmol) e 1-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]metanamina (500 mg, 2,74 mmol) em DMA (10 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por cromatografia em sílica (DCM:MeOH) para resultar no produto desejado (507 mg, 43%).
[0001016] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,752,84 (2H), 2,90-2,97 (3H), 3,32-3,34 (5H), 3,69-3,74 (2H), 4,26-4,32 (2H), 4,65 (2H), 7,13-7,22 (1H), 7,30-7,46 (5H), 8,18-8,26 (1H), 8,378,43 (1H), 13,58 (1H), 14,68 (1H).
[0001017] Exemplo 31
[0001018] 2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0118
[0001019] Uma mistura do Intermediário 1-2-18 (507 mg, 1,19 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 214,3 μl, 2.38 mmol) em MeOH (9 mL) foi aquecida a 90 °C durante 3 h. A purificação por cromatografia em sílica (DCM:MeOH) e a cristalização a partir do MeOH resultou no produto desejado (70 mg, 15%).
[0001020] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,862,96 (5H), 3,39-3,42 (3H), 3,56 (2H), 3,79 (2H), 4,30-4,35 (2H), 6,546,63 (3H), 7,00 (2H), 7,33 (1H), 7,49 (1H), 7,97 (1H), 8,38 (1H), 10,94 (1H).
[0001021] Síntese do Exemplo 32 - 2-[3-(benziloxi)piridin-4-il]-5- metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001022] Intermediário 1-2-19
Figure img0119
[0001023] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,953 mmol) e 1-[3-(benziloxi)piridin-4-il]metanamina (204 mg, 0,953 mmol) em DMA (1 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 120 °C durante 90 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (116 mg, 25%).
[0001024] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,672,77 (2H), 2,88-2,95 (3H), 3,27 (2H), 4,72 (2H), 5,32 (2H), 7,19 (1H), 7,30-7,45 (8H), 7,52 (2H), 8,24 (1H), 8,44 (1H), 13,58 (1H), 14,70 (1H).
[0001025] Exemplo 32
[0001026] 2-[3-(benziloxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0120
[0001027] Uma mistura do Intermediário 1-2-19 (116 mg, 0,253 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 45,6 μl, 0,51 mmol) em MeOH (4 mL) foi aquecida a 90 °C durante 3 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (24 mg, 21%).
[0001028] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,88 (3H), 2,95 (2H), 3,37-3,59 (2H), 5,36 (2H), 6,50 (2H), 6,58 (1H), 6,96 (2H), 7,30-7,49 (8H), 7,94 (1H), 8,31 (1H), 11,17 (1H).
[0001029] Síntese do Exemplo 33 - 5-metil-3-(fenilamino)-2-[3- (3,3,3-trifluorpropoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona
[0001030] Intermediário 1-2-20
Figure img0121
[0001031] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,953 mmol) e 1-[3-(3,3,3-trifluorpropoxi)piridin-4-il]metanamina (210 mg, 0,953 mmol) em DMA (1 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 120 °C durante 90 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (111 mg, 24%).
[0001032] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,742,95 (7H), 3,31-3,35 (2H), 4,42 (2H), 4,63 (2H), 7,19 (1H), 7,31-7,45 (5H), 8,27 (1H), 8,44 (1H), 13,57 (1H), 14,68 (1H).
[0001033] Exemplo 33
[0001034] 5-metil-3-(fenilamino)-2-[3-(3,3,3-trifluorpropoxi)piridin-4-il]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0122
[0001035] Uma mistura do Intermediário 1-2-20 (111 mg, 0,239 mmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 43,1 μl, 0,48 mmol) em MeOH (4 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (32 mg, 30%).
[0001036] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,863,00 (7H), 3,56 (2H), 4,31 (2H), 6,51-6,61 (3H), 6,97 (2H), 7,33 (1H), 7,51 (1H), 8,02 (1H), 8,36 (1H), 10,93 (1H).
[0001037] Síntese do Exemplo 34 - 5-metil-3-(fenilamino)-2-{3-[(3S)- tetrahidrofurano-3-ilmetoxi]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona
[0001038] Intermediário 1-2-21
Figure img0123
[0001039] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,953 mmol) e [3-(tetrahidrofurano-3-ilmetoxi)-4-piridil]metanamina (198 mg, 0,953 mmol) em DMA (3,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (40 mg, 9%).
[0001040] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 1,671,75 (1H), 1,99-2,08 (1H), 2,66-2,82 (3H), 2,89-2,95 (3H), 3,31-3,38 (2H), 3,58-3,69 (2H), 3,74-3,84 (2H), 4,05-4,17 (2H), 4,65 (2H), 7,19 (1H), 7,29-7,44 (5H), 8,24 (1H), 8,39 (1H), 13,55 (1H), 14,68 (1H).
[0001041] Exemplo 34
[0001042] 5-metil-3-(fenilamino)-2-{3-[(3S)-tetrahidrofurano-3- ilmetoxi]piridin-4-il}-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0124
[0001043] Uma mistura do Intermediário 1-2-21 (40 mg, 88 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 65 μl, 160 μmol) em MeOH (0,65 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (10 mg, 27%).
[0001044] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 1,74 (1H), 2,07 (1H), 2,71-2,82 (1H), 2,85-2,95 (4H), 3,51-3,77 (5H), 3,87 (1H), 4,03-4,21 (2H), 6,51-6,62 (3H), 6,99 (2H), 7,36 (1H), 7,46 (1H), 7,97 (1H), 8,33 (1H), 11,03 (1H).
[0001045] Síntese do Exemplo 35 - 2-[3-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-4- il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001046] Intermediário 1-2-22
Figure img0125
[0001047] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,953 mmol) e 1-[3-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-4-il]metanamina (198 mg, 0,953 mmol) em DMA (3,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (45 mg, 11%).
[0001048] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,961,05 (9H), 1,74 (2H), 2,78 (2H), 2,94 (3H), 3,31-3,35 (2H), 4,21 (2H), 4,62 (2H), 7,19 (1H), 7,29-7,45 (5H), 8,22 (1H), 8,42 (1H), 13,54 (1H), 14,68 (1H).
[0001049] Exemplo 35
[0001050] 2-[3-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0126
[0001051] Uma mistura do Intermediário 1-2-22 (43 mg, 95 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 70 μl, 172 μmol) em MeOH (0,7 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (20 mg, 50%).
[0001052] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,841,03 (9H), 1,74 (2H), 2,85-2,94 (5H), 3,54 (2H), 4,12 (2H), 6,48-6,58 (3H), 6,89-7,01 (2H), 7,29 (1H), 7,44 (1H), 7,97 (1H), 8,33 (1H), 10,99 (1H).
[0001053] Síntese do Exemplo 36 - 2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)- 5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001054] Intermediário 1-2-23
Figure img0127
[0001055] Uma solução do Intermediário 1-1-5 (250 mg, 0,953 mmol) e 1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)metanamina (141 mg, 0,953 mmol) em DMA (1,1 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 120 °C durante 90 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (22 mg, 5%).
[0001056] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,852,96 (5H), 3,29-3,32 (2H), 5,08 (2H), 7,16-7,24 (2H), 7,33-7,46 (4H), 8,37 (1H), 8,48 (1H), 13,15 (1H), 13,73 (1H), 14,70 (1H).
[0001057] Exemplo 36
[0001058] 2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-5-metil-3-(fenilamino)- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0128
[0001059] Uma mistura do Intermediário 1-2-23 (18 mg, 46 μmol), ureia-peróxido de hidrogênio (6,4 mg, 69 μmol) em MeOH (1,8 mL) foi aquecida a 50 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método ácido) resultou no produto desejado (2,5 mg, 15%).
[0001060] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,89 (3H), 2,99-3,12 (2H), 3,58 (2H), 6,59-6,71 (3H), 6,99-7,15 (3H), 7,98 (1H), 8,09 (1H), 8,54 (1H), 11,84 (1H), 13,27 (1H).
[0001061] Síntese do Exemplo 37 - 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4- il]-3-[(3,4-difluorfenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4- ona
[0001062] Intermediário 1-1-6
Figure img0129
[0001063] A uma mistura de N-terc-butoxicarbonila-2,4-piperidindiona (7,48 g, 35,1 mmol) e 3,4-difluorfenilisotiocianato (6,19 g, 35,1 mmol) em MeCN (35 mL) resfriada até 0 °C sob Argônio, adicionou-se DBU lentamente por gotejamento (6,67 g, 43,8 mmol). Um sólido foi formado, MeCN adicional (10 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em TA durante 16 h. A reação foi despejada em água gelada contendo HCl concentrado (5 mL). O precipitado formado foi coletado por filtração, seco em vácuo para resultar no produto desejado (11,36 g, 84%).
[0001064] 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d6) □ ppm 1,56 (9 H), 2,80 - 2,84 (2 H), 3,83 - 3,87 (2 H), 7,11 - 7,14 (1 H), 7,14, - 7,26 (1 H), 7,37 - 7,42 (1 H), 13,61 (1 H).
[0001065] Intermediário 1-1-7
Figure img0130
[0001066] A uma solução do Intermediário 1-1-6 (11,35 g, 29,5 mmol) em DCM (60 mL), adicionou-se TFA (13.6 mL, 177 mmol) e esta foi agitada em TA durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc para resultar no produto desejado (7,48 g, 89%).
[0001067] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 2,62 - 2,77 (2 H), 3,27 - 3,43 (2 H), 7,22 (1 H), 7,44 - 7,64 (2 H), 9,15 (0,5 H), 9,34 (0,5 H), 14,26 (0,5 H), 14,61 (0,5 H), 16,36 (1 H).
[0001068] Intermediário 1-2-24
Figure img0131
[0001069] Uma solução do Intermediário 1-1-7 (250 mg, 0,879 mmol) e 1-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]metanamina (188 mg, 1,06 mmol) em DMA (2,6 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (70 mg, 18%).
[0001070] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,310,42 (2H), 0,52-0,62 (2H), 1,22-1,32 (1H), 2,78 (2H), 3,12-3,31 (2H), 4,02 (2H), 4,67 (2H), 7,14 (1H), 7,30 (1H), 7,41 (1H), 7,64-7,77 (2H), 8,21 (1H), 8,34 (1H), 13,61 (1H), 14,88 (1H).
[0001071] Exemplo 37
[0001072] 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-[(3,4-difluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0132
[0001073] Uma mistura do Intermediário 1-2-24 (130 mg, 292 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 52,7 μl, 585 μmol) em MeOH (9,9 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (40 mg, 33%).
[0001074] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,250,40 (2H), 0,48-0,61 (2H), 1,22-1,33 (1H), 2,84 (2H), 3,36-3,44 (2H), 3,96 (2H), 6,32-6,45 (2H), 6,98-7,10 (2H), 7,29 (1H), 7,48 (1H), 8,05 (1H), 8,33 (1H), 11,16 (1H).
[0001075] Síntese do Exemplo 38 - 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4- il]-3-[(4-fluorfenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001076] Intermediário 1-2-25
Figure img0133
[0001077] Uma solução do Intermediário 1-1-7 (250 mg, 0,879 mmol) e 1-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]metanamina (201 mg, 1,13 mmol) em DMA (2,8 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (50 mg, 12%).
[0001078] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,300,42 (2H), 0,51-0,62 (2H), 1,22-1,32 (1H), 2,77 (2H), 3,12-3,31 (2H), 3,96-4,08 (2H), 4,66 (2H), 7,19 (2H), 7,28-7,42 (3H), 7,69 (1H), 8,118,35 (2H), 13,64 (1H), 14,70 (1H).
[0001079] Exemplo 38
[0001080] 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-[(4-fluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0134
[0001081] Uma mistura do Intermediário 1-2-25 (60 mg, 141 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 25,4 μl, 281 μmol) em MeOH (4,8 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (30 mg, 54%).
[0001082] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,290,42 (3H), 0,51-0,61 (3H), 1,22-1,38 (1H), 2,84 (2H), 3,36-3,43 (2H), 3,94-4,01 (3H), 6,51-6,57 (2H), 6,82 (2H), 7,07 (1H), 7,28 (1H), 7,33 (1H), 7,99 (1H), 8,31 (1H), 11,04 (1H).
[0001083] Síntese do Exemplo 39 - 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4- il]-3-[(3-fluorfenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001084] Intermediário 1-1-8
Figure img0135
[0001085] A uma mistura de N-terc-butoxicarbonila-2,4-piperidindiona (7 g, 32,8 mmol) e 3-fluorfenilisotiocianato (5,03 g, 32,8 mmol) em MeCN (37 mL) resfriada até 0 °C sob Argônio, adicionou-se DBU lentamente por gotejamento (6,31 g, 41,5 mmol) e, então, esta foi agitada em TA durante 16 h. A reação foi despejada em água gelada contendo HCl concentrado (5 mL). O precipitado formado foi coletado por filtração e seco em vácuo para resultar no produto desejado (11,99 g, 99%).
[0001086] Intermediário 1-1-9
Figure img0136
[0001087] A uma solução do Intermediário 1-1-8 (11.9 g, 32,5 mmol) em DCM (80 mL), adicionou-se TFA (20 mL) e esta foi agitada em TA durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc para resultar no produto desejado (5,1 g, 59%).
[0001088] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) □ ppm 2,81 - 2,84 (2 H), 3,43 - 3,48 (2 H), 5,67 (1 H), 6,98 - 7,01 (1 H), 7,32 - 7,40 (2 H), 14,10 (1 H).
[0001089] Intermediário 1-2-26
Figure img0137
[0001090] Uma solução do Intermediário 1-1-9 (250 mg, 0,939 mmol) e 1-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]metanamina (201 mg, 1,13 mmol) em DMA (2,8 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (60 mg, 15%).
[0001091] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,310,43 (2H), 0,52-0,61 (2H), 1,22-1,33 (1H), 2,78 (2H), 3,12-3,31 (2H), 4,02 (2H), 4,68 (2H), 7,02 (1H), 7,16 (1H), 7,29-7,42 (2H), 7,53 (1H), 7,74 (1H), 8,22 (1H), 8,35 (1H), 13,64 (1H), 14,97 (1H).
[0001092] Exemplo 39
[0001093] 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-[(3-fluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0138
[0001094] Uma mistura do Intermediário 1-2-26 (100 mg, 234 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 42,3 μl, 469 μmol) em MeOH (8 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (30 mg, 33%).
[0001095] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 0,280,39 (2H), 0,50-0,60 (2H), 1,22-1,34 (1H), 2,84 (2H), 3,35-3,44 (2H), 3,93-4,01 (2H), 6,21 (1H), 6,30 (1H), 6,40 (1H), 6,95-7,09 (2H), 7,31 (1H), 7,55 (1H), 8,04 (1H), 8,33 (1H), 11,15 (1H).
[0001096] Exemplo 40 - (1S,2S)-2-fluor-N-{4-[5-metil-4-oxo-3- (fenilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]piridin-2- il}ciclopropanocarboxamida
Figure img0139
[0001097] A uma solução de ácido (1S,2S)-2- fluorciclopropanocarboxílico (71,8 mg, 690 μmol) em DMF (0,5 mL), adicionou-se HATU (262 mg, 690 μmol) seguido por DIPEA (167 mg, 1,29 mmol) e esta foi agitada em TA durante 10 min. A esta solução, adicionou-se a solução do Exemplo 21 (100 mg, 300 μmol) em DMF (1,5 mL) e a reação foi agitada a 50 °C durante 16 h. A mistura de reação foi purificada por CLAE preparativa (método básico) e cromatografia em sílica (MeOH:DCM+0,1% NH3) para resultar no produto desejado (45 mg, 34%).
[0001098] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 1,101,29 (1H), 1,57-1,69 (1H), 2,15-2,23 (1H), 2,52-2,54 (1H), 2,84-2,95 (5H), 3,54 (2H), 4,73-5,17 (1H), 4,84 (1H), 5,00 (1H), 6,55-6,64 (3H), 7,02 (2H), 7,13 (1H), 7,35 (1H), 8,04 (1H), 8,23 (1H), 10,68 (1H), 11,78 (1H).
[0001099] Síntese do Exemplo 41 - 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]- 3-[(3-fluorfenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001100] Intermediário 1-2-27
Figure img0140
[0001101] Uma solução do Intermediário 1-1-9 (250 mg, 0,939 mmol) e 1-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]metanamina (201 mg, 1,13 mmol) em DMA (2,8 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (100 mg, 24%).
[0001102] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,532,76 (1H), 2,69-2,80 (1H), 3,11-3,31 (2H), 4,46-4,63 (2H), 4,69 (2H), 6,43 (1H), 7,02 (1H), 7,16 (1H), 7,30-7,42 (2H), 7,54 (1H), 7,76 (1H), 8,30 (1H), 8,46 (1H), 13,65 (1H), 14,97 (1H).
[0001103] Exemplo 41
[0001104] 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-3-[(3-fluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0141
[0001105] Uma mistura do Intermediário 1-2-27 (120 mg, 275 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 49,6 μl, 550 μmol) em MeOH (9,3 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (30 mg, 27%).
[0001106] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,84 (2H), 3,35-3,43 (2H), 4,39 (2H), 6,19-6,42 (3H), 6,41 (1H), 6,94-7,01 (1H), 7,07 (1H), 7,33 (1H), 7,60 (1H), 8,12 (1H), 8,39 (1H), 11,18 (1H).
[0001107] Síntese do Exemplo 42 - 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]- 3-[(4-fluorfenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001108] Intermediário 1-2-28
Figure img0142
[0001109] Uma solução do Intermediário 1-1-4 (250 mg, 0,939 mmol) e 1-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]metanamina (212 mg, 1,13 mmol) em DMA (2,8 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (100 mg, 22%).
[0001110] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,642,78 (2H), 3,10-3,31 (2H), 4,46-4,62 (2H), 4,68 (2H), 6,43 (1H), 7,19 (2H), 7,32 (1H), 7,37-7,43 (2H), 7,71 (1H), 8,30 (1H), 8,46 (1H), 13,65 (1H), 14,71 (1H).
[0001111] Exemplo 42
[0001112] 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-3-[(4-fluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0143
[0001113] Uma mistura do Intermediário 1-2-28 (110 mg, 252 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 45,4 μl, 504 μmol) em MeOH (8,6 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (40 mg, 39%).
[0001114] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,84 (2H), 3,35-3,43 (2H), 4,40 (2H), 6,46 (1H), 6,44-6,60 (2H), 6,80 (2H), 7,00-7,19 (1H), 7,30 (1H), 7,38 (1H), 8,07 (1H), 8,37 (1H), 11,06 (1H).
[0001115] Síntese do Exemplo 43 - 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]- 3-[(3,4-difluorfenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4- ona
[0001116] Intermediário 1-2-29
Figure img0144
[0001117] Uma solução do Intermediário 1-1-7 (250 mg, 0,879 mmol) e 1-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]metanamina (199 mg, 1,06 mmol) em DMA (2,6 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (90 mg, 18%).
[0001118] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,662,77 (2H), 3,11-3,31 (2H), 4,55 (2H), 4,69 (2H), 6,43 (1H), 7,11-7,18 (1H), 7,32 (1H), 7,42 (1H), 7,67 (1H), 7,76 (1H), 8,30 (1H), 8,46 (1H), 13,62 (1H), 14,88 (1H).
[0001119] Exemplo 43
[0001120] 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-3-[(3,4-difluorfenil)amino]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0145
[0001121] Uma mistura do Intermediário 1-2-29 (140 mg, 308 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 55,5 μl, 616 μmol) em MeOH (10,5 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (30 mg, 23%).
[0001122] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,822,88 (2H), 3,36-3,44 (2H), 4,41 (2H), 6,29-6,45 (3H), 6,97-7,10 (2H), 7,32 (1H), 7,52 (1H), 8,13 (1H), 8,40 (1H), 11,19 (1H).
[0001123] Síntese do Exemplo 44 - 2-{3-[2- (dimetilamino)etoxi]piridin-4-il}-3-[(4-fluorfenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001124] Intermediário 1-2-30
Figure img0146
[0001125] Uma solução do Intermediário 1-1-4 (250 mg, 0,939 mmol) e 2-{[4-(aminometil)piridin-3-il]oxi}-N,N-dimetiletanamina (220 mg, 1,13 mmol) em DMA (2,8 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (60 mg, 14%).
[0001126] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,22 (6H), 2,64-2,77 (4H), 3,10-3,29 (2H), 4,23 (2H), 4,64 (2H), 7,14-7,24 (2H), 7,29 (1H), 7,40 (2H), 7,69 (1H), 8,22 (1H), 8,40 (1H), 13,62 (1H), 14,70 (1H).
[0001127] Exemplo 44
[0001128] 2-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-4-il}-3-[(4- fluorfenil)amino]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0147
[0001129] Uma mistura do Intermediário 1-2-30 (110 mg, 248 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 44,7 μl, 496 μmol) em MeOH (8,4 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (4 mg, 4%).
[0001130] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,32 (6H), 2,73 (2H), 2,85 (2H) 3,32 - 3,34 (2H), 4,39 (2H), 6,59 (2H), 6,786,94 (2H), 7,02-7,20 (2H), 7,33-7,37 (1H), 7,45 (1H), 7,94 (1H), 8,41 (1H), 12,18 (1H).
[0001131] Síntese do Exemplo 45 - 3-[(3,4-difluorfenil)amino]-2-[3- (2-metoxietoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4- ona
[0001132] Intermediário 1-2-31
Figure img0148
[0001133] Uma solução do Intermediário 1-1-7 (250 mg, 0,879 mmol) e 1-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]metanamina (192 mg, 1,06 mmol) em DMA (2,6 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (90 mg, 23%).
[0001134] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,76 (2H), 3,14 (2H), 3,31 (3H), 3,71 (2H), 4,30 (2H), 4,66 (2H), 7,12-7,17 (1H), 7,30 (1H), 7,41 (1H), 7,64-7,77 (2H), 8,24 (1H), 8,40 (1H), 13,61 (1H), 14,88 (1H).
[0001135] Exemplo 45
[0001136] 3-[(3,4-difluorfenil)amino]-2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0149
[0001137] Uma mistura do Intermediário 1-2-31 (120 mg, 268 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 44,2 μl, 535 μmol) em MeOH (9,1 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (30 mg, 27%).
[0001138] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,84 (2H), 3,35-3,43 (5H), 3,72-3,78 (2H), 4,27-4,35 (2H), 6,31-6,38 (1H), 6,42-6,48 (1H), 6,99-7,13 (2H), 7,34 (1H), 7,51 (1H), 8,06 (1H), 8,40 (1H), 11,08 (1H).
[0001139] Síntese do Exemplo 46 - 3-[(4-fluorfenil)amino]-2-[3-(2- metoxietoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001140] Intermediário 1-2-32
Figure img0150
[0001141] Uma solução do Intermediário 1-1-4 (250 mg, 0,939 mmol) e 1-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]metanamina (205 mg, 1,13 mmol) em DMA (2,8 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (80 mg, 20%).
[0001142] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,662,77 (2H), 3,14 (2H), 3,32 (3H), 3,68-3,73 (2H), 4,27-4,32 (2H), 4,65 (2H), 7,19 (2H), 7,30 (1H), 7,37-7,43 (2H), 7,69 (1H), 8,23 (1H), 8,39 (1H), 13,64 (1H), 14,70 (1H).
[0001143] Exemplo 46
[0001144] 3-[(4-fluorfenil)amino]-2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0151
[0001145] Uma mistura do Intermediário 1-2-32 (120 mg, 279 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 50,2 μl, 557 μmol) em MeOH (9,4 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) resultou no produto desejado (30 mg, 27%).
[0001146] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,84 (2H), 3,36-3,45 (5H), 3,73-3,82 (2H), 4,26-4,36 (2H), 6,54-6,56 (1H), 6,58 (1H), 6,84 (2H), 7,11 (1H), 7,31 (1H), 7,36-7,45 (1H), 8,00 (1H), 8,38 (1H), 10,97 (1H).
[0001147] Síntese do Exemplo 47 - 3-[(3-fluorfenil)amino]-2-[3-(2- metoxietoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
[0001148] Intermediário 1-2-33
Figure img0152
[0001149] Uma solução do Intermediário 1-1-9 (250 mg, 0,939 mmol) e 1-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]metanamina (205 mg, 1,13 mmol) em DMA (2,8 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 130 °C durante 60 min. Deixou-se a solução resfriar. A solução foi purificada por CLAE preparativa (método básico) para resultar no produto desejado (80 mg, 20%).
[0001150] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,76 (2H), 3,14 (2H), 3,32 (3H), 3,69-3,73 (2H), 4,28-4,32 (2H), 4,66 (2H), 7,02 (1H), 7,16 (1H), 7,29-7,42 (2H), 7,54 (1H), 7,74 (1H), 8,24 (1H), 8,40 (1H), 13,64 (1H), 14,97 (1H).
[0001151] Exemplo 47
[0001152] 3-[(3-fluorfenil)amino]-2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]- 1.5.6.7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0153
[0001153] Uma mistura do Intermediário 1-2-33 (140 mg, 325 μmol) e peróxido de hidrogênio (34% em água, 58,6 μl, 650 μmol) em MeOH (11 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A purificação por CLAE preparativa (método básico) e cromatografia em sílica resultou no produto desejado (20 mg, 16%).
[0001154] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), Deslocamento [ppm]= 2,85 (2H), 3,36-3,43 (5H), 3,74-3,78 (2H), 4,31 (2H), 6,24 (1H), 6,30-6,42 (2H), 6,97-7,09 (2H), 7,36 (1H), 7,59 (1H), 8,04 (1H), 8,40 (1H), 11,08 (1H).
[0001155] Investigações biológicas
[0001156] Os seguintes ensaios podem ser utilizados para ilustrar a utilidade comercial dos compostos de acordo com a presente invenção.
[0001157] Exemplos foram testados em ensaios biológicos selecionados uma ou mais vezes. Quando testados mais que uma vez, os dados são reportados como valores médios ou como valores medianos, em que
[0001158] • o valor médio, também denominado valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos, dividida pelo número de vezes testados, e
[0001159] • o valor mediano representa o número intermediário do grupo de valores quando classificados em ordem ascendente ou descendente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, a mediana é o valor intermediário. Se a quantidade de valores no conjunto de dados for par, a mediana é a média aritmética dos dois valores intermediários.
[0001160] Exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes. Quando sintetizados mais que uma vez, os dados de ensaios biológicos representam os valores médios calculados utilizando conjuntos de dados obtidos de testes de um ou mais lotes sintéticos.
[0001161] Ensaio de Bub1 quinase
[0001162] As atividades inibitórias de Bub1 dos compostos descritos na presente invenção foram quantificadas utilizando um ensaio de quinase por fluorescênca resolvida no tempo com transferência de energia ressonante (TR-FRET) que mede a fosforilação do peptídeo sintético Biotin-Ahx-VLLPKKSFAEPG (C-terminal na forma de amida), adquirida, por exemplo, da Biosyntan (Berlin, Alemanha) pelo domínio catalítico (recombinante) de Bub1 humana (aminoácidos 704-1085), expressa em células de inseto Hi5 com um His6-tag N-terminal e purificada por cromatografia de afinidade (Ni-NTA) por exclusão de tamanho.
[0001163] Em um ensaio típico, 11 diferentes concentrações de cada composto (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μM, 0,51 μM, 1,7 μM, 5,9 μM e 20 μM) foram testadas em duplicata dentro da mesma placa de microtitulação. Para essa finalidade, soluções do composto 100 vezes concentradas (em DMSO) foram previamente preparadas por diluição em série (1:3,4) de estoques de 2 mM em uma placa de microtitulação original de 384 poços de baixo volume transparente (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), da qual 50 nl de compostos foram transferidos para uma placa de microtitulação de teste de baixo volume negro do mesmo fornecedor. Subsequentemente, 2 μl de Bub1 (a concentração final de Bub1 foi ajustada dependendo da atividade do lote de enzima para ficar dentro da faixa dinâmica linear do ensaio: tipicamente ~ 200 ng/mL foram utilizado) em tampão de ensaio aquoso [Tris/HCl 50 mM pH 7,5, cloreto de magnésio (MgCl2) 10 mM, cloreto potássio (KCl) 200 mM, ditiotreitol (DTT) 1,0 mM, orto-vanadato de sódio 0,1 mM, glicerol 1% (v/v), albumina de soro bovino (BSA) a 0,01% (p/v), Trition X-100 (Sigma) 0,005% (v/v), 1x de mistura de inibidor de protease completa livre de EDTA (Roche)] foram adicionados aos compostos na placa de teste e a mistura foi incubada por 15 min a 22 °C para permitir o pré- equilíbrio dos complexos de enzima putativa-inibidor antes do início da reação da quinase, que foi iniciada pela adição de 3 μl de solução 1,67 vez concentrada (em tampão de ensaio) de adenosina-tri-fosfato (ATP, concentração final de 10 μM) e substrato peptídico (concentração final de 1 μM). A mistura resultante (final volume de 5 μl) foi incubada a 22 °C durante 60 min. e a reação foi interrompida pela adição de 5 μl de uma solução aquosa de EDTA (EDTA 50 mM em HEPES 100 mM pH 7,5 e albumina de soro bovino 0,2% (p/v)) que também continha os reagentes de detecção por TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 μM [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e anticorpo anti-fosfo-Serina 1 nM [Merck Millipore, cat. No 35-002] e anticorpo IgG anti-camundongo marcado com LANCE EU-W1024 0,4 nM [Perkin-Elmer, produto no. AD0077; alternativamente, pode ser utilizado um anticorpo IgG anti- camundongo marcado com criptato de térbio da Cisbio Bioassays]). A mistura de reação interrompida foi ainda incubada durante 1 h a 22 °C para permitir a formação de complexos entre peptídeos e reagentes de detecção. Subsequentemente, a quantidade de produto foi avaliada pela medição da transferência de energia ressonante do complexo de Eu-quelato-anticorpo que reconhece o resíduo de fosfoserina à estreptavidina-XL665 ligada à parcela de biotina do peptídeo. Para essa finalidade, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm após a excitação a 330-350 nm foram medidas em uma leitora de placa de TR-FRET, por exemplo, uma Rubystar ou Pherastar (ambas da BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou uma Viewlux (Perkin-Elmer) e a razão das emissões (665 nm/622 nm) foi utilizada como indicador da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados utilizando dois conjuntos de poços de controle para alta (= reação enzimática sem inibidor = 0% = inibição mínima) e baixa (= todos os componentes de ensaio sem enzima = 100% = inibição máxima) atividade de Bub1. Os valores de IC50 foram calculados ajustando-se os dados de inibição normalizada para uma equação logística 4 parâmetros (Mínimo, Máximo, IC50, Hill; Y = Máx. + (Mín.- Máx.) / (1 + (X/IC5o)Hill)).
Figure img0154
Figure img0155
Figure img0156

Claims (10)

1. Composto da fórmula (I)
Figure img0157
na qual: R1 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6-haloalquila; R2 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C1-C6-haloalquila; ou R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros; R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)-, R11O-C(O)- ou fenil-C1-C3-alquila-, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5; R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquila-; RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila; RB representa hidrogênio; ou RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional; A representa um grupo selecionado entre:
Figure img0158
caracterizado por * indicar o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5; R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi; E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0159
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4-alquila, C1-C6-alcoxi, C3-C6-cicloalquila ou C3-C6-halocicloalquila, em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5, R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, e é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5; R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C4- alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5, ou R9 e R10, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo nitrogênio, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou grupo contendo heteroátomo selecionado entre O, NH e S, e que pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5; R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6- cicloalquila, C1-C4-haloalquila ou C3-C6-halocicloalquila; m representa 0, 1, 2 ou 3; n representa 0, 1, ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
2. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; ou R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros; R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)- ou R11O-C(O)-; R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquila-; RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila; RB representa hidrogênio; ou RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional; A representa um grupo
Figure img0160
R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi; E representa um grupo selecionado entre:
Figure img0161
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4-alquila, C1-C6-alcoxi, C3-C6-cicloalquila ou C3-C6-halocicloalquila, em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5 R8 representa, independentemente entre si, halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, , em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 4 a 7 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5; R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio, C1-C4- alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou fenila, em que o dito grupo fenila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5, ou R9 e R10, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 6 membros contendo nitrogênio, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou grupo contendo heteroátomo selecionado entre O, NH ou S, e que pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5; R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6- cicloalquila, C1-C4-haloalquila ou C3-C6-halocicloalquila; m representa 0, 1, 2 ou 3; n representa 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
3. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R1 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; ou R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros; R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, R11-C(O)- ou R11O-C(O)-; R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquila; RA representa hidrogênio, hidroxi ou C1-C4-alquila; RB representa hidrogênio; ou RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional; A representa um grupo
Figure img0162
caracterizado por * indicar o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5; R5 representa hidroxi, halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi; E representa um grupo selecionado entre: em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
Figure img0163
R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, C1-C4-alquila, C1-C6-alcoxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, C1-C4-alcoxi, R9R10N-, C3-C6-cicloalquila, heterocicloalquila ou fenila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5; R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou C1- C4-alquila; R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6- cicloalquila ou C3-C6-halocicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
4. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que, R1 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila; R2 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila; ou R1 e R2, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros; R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, R11-C(O)- ou R11O-C(O)-; R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquila; RA representa hidrogênio; RB representa hidrogênio; ou RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional; A representa um grupo
Figure img0164
caracterizado por * indicar o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula e o dito grupo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, por R5; R5 representa halogênio; E representa um grupo selecionado entre: em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
Figure img0165
R6 e R7 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C6-alcoxi, em que o dito C1-C6-alcoxi é opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes, independentemente entre si, por halogênio, ou é opcionalmente substituído uma vez por hidroxi, metoxi, (CH3)2N-, ciclopropila, heterocicloalquila ou fenila de 5 membros, que é opcionalmente substituído uma vez por R5; R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou C1- C4-alquila; R11 representa, independentemente entre si, C1-C4-alquila, C3-C6- cicloalquila ou C3-C6-halocicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R1 representa hidrogênio ou metila; R2 representa hidrogênio ou metila; R3 representa hidrogênio, metila, iso-propil-C(O)- ou terc-butil-O-C(O)-; R4 representa hidrogênio, etila ou 2-metoxi-etila; RA representa hidrogênio; RB representa hidrogênio; ou RB e R2, juntos, formam uma ligação adicional; A representa fenila, que é opcionalmente substituída por um ou dois átomos de flúor; E representa um grupo selecionado entre: caracterizado por * indicar o ponto de ligação do dito grupo com o restante da molécula;
Figure img0166
R6 representa hidrogênio, metila, ; R7 representa hidrogênio, flúor, metila, metoxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidrofurano-3-ilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, 2,2- difluoretoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, propoxi-3,3,3- trifluorpropoxi, butoxi, 3,3-dimetilbutoxi ou benziloxi, R9 e R10 representam, independentemente entre si, hidrogênio ou etila; R11 representa, independentemente entre si, metila, iso-propila, terc- butila, ciclopropila ou fluorciclopropila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
6. Composto da fórmula (I), de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: 6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin- 4-ona 2-(3-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona 1-etil-6,6-dimetil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 1-etil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona 4-oxo-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2- c]piridina-5-carboxilato de terc-butila 3-[(4-fluorfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona 2-(2-aminopiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona 1-(2-metoxietil)-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 1-etil-3-[(4-fluorfenil)amino]-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona 1-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(3-fluorpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5-di-hidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin- 4-ona 2-(3-fluorpiridin-4-il)-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona 5-metil-3-(fenilamino)-2-(piridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona 2-(3-fluorpiridin-4-il)-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(3-metoxipiridin-4-il)-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-metil-3-(fenilamino)-2-(3-propoxipiridin-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-metil-3-(fenilamino)-2-[3-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(benziloxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-metil-3-(fenilamino)-2-[3-(3,3,3-trifluorpropoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-metil-3-(fenilamino)-2-{3-[(3S)-tetrahidrofurano-3-ilmetoxi]piridin-4-il}- 1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(3,3-dimetilbutoxi)piridin-4-il]-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-5-metil-3-(fenilamino)-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-[(3,4-difluorfenil)amino]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-[(4-fluorfenil)amino]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(ciclopropilmetoxi)piridin-4-il]-3-[(3-fluorfenil)amino]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-3-[(3-fluorfenil)amino]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-3-[(4-fluorfenil)amino]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[3-(2,2-difluoretoxi)piridin-4-il]-3-[(3,4-difluorfenil)amino]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-4-il}-3-[(4-fluorfenil)amino]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 3-[(3,4-difluorfenil)amino]-2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7- tetrahidro-4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 3-[(4-fluorfenil)amino]-2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 3-[(3-fluorfenil)amino]-2-[3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-1,5,6,7-tetrahidro- 4H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
7. Composto, caracterizado por apresentar a fórmula 1-2
Figure img0167
na qual R1, R2, R3, RA, RB, A e E são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 6,6-dimetil-3- (fenilamino) -2- (piridin-4-il) -1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona; 3- (fenilamino) -2- (piridin-4-il) -1,5,6,7-tetra-hidro- 4H-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona; 2- (3-metilpiridin-4-il) -3- (fenilamino) - 1,5,6,7-tetra-hidro-4H-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona; 1-etil-6,6-dimetil-3- (fenilamino) -2- (piridin-4-il) -1,5,6,7-tetrahidro-4H- pirrolo [3,2-c] piridin-4- 1; e 1-etil-3- (fenilamino) -2- (piridin-4-il) -1,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2- c] piridin-4-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
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