JP2018503648A - ４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物、それの製造方法、および医薬としてのそれの使用。【化１】

Description

本発明は、置換された４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン化合物、それの製造方法およびそれの使用に関する。

癌細胞の最も基本的な特徴の一つは慢性増殖を維持する能力であるが、それに対して正常組織では、細胞分裂周期の開始および進行は細胞数の恒常性および正常組織機能の維持を確保するために厳密に制御されている。増殖制御の喪失が、癌の６種類の特徴の一つとして強調されている［Ｈａｎａｈａｎ Ｄ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ、Ｃｅｌｌ １００， ５７， ２０００；Ｈａｎａｈａｎ Ｄ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ， Ｃｅｌｌ １４４， ６４６， ２０１１］。

真核細胞分裂周期(または細胞周期)は、整合および調節された一連の事象を通過することでゲノムの複製および娘細胞へのそれの分配を確実に行う。細胞周期は次の４つの連続する期に分けられる。

１．Ｇ１期はＤＮＡ複製前の時期であって、細胞が増殖し、外部刺激に対して感受性である。

２．Ｓ期では、細胞はそれのＤＮＡを複製する。

３．Ｇ２期では、有糸分裂に入るための準備がなされる。

４．有糸分裂期(Ｍ期)では、重複染色体が微小管から構築された紡錘体によって支持されて分離され、２個の娘細胞への細胞分裂が完了する。

染色体の娘細胞への正確な分配に必要な極めて高い忠実性を確保するために、細胞周期の進行は厳密に調節および制御される。周期の進行に必要な酵素類は正しい時に活性化され、相当する期が過ぎると直ちに再び不活化されなければならない。相当する制御点(「チェックポイント」)は、ＤＮＡ損傷が検出されるか、ＤＮＡ複製もしくは紡錘体形成が未完成なら、細胞周期の進行を停止または遅延させる。有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイントまたは紡錘体構築チェックポイントとしても知られる)は、重複染色体の動原体(微小管への結合部位)への紡錘体の微小管の正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、各動原体が紡錘極に確実に結合する時間を分裂中の細胞に与え、結合エラーを修正するために待機シグナルを出す。こうして有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が、未結合または誤って結合した染色体を有したまま細胞分裂を完了することを防止するものである［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ ＳＪ ａｎｄ Ｋｏｐｓ ＧＪ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １７８６， ２４， ２００８； Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ Ａａｎｄ Ｓａｌｍｏｎ ＥＤ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ８， ３７９， ２００７］。全ての動原体が正しい双極性(両糸性）様式で有糸分裂紡錘極と結合したら、チェックポイントは満足され、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進める。

有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ(有糸分裂停止欠損、ＭＡＤ１−３)およびＢｕｂ(ベンゾイミダゾールによって阻害されない発芽、Ｂｕｂ１−３)ファミリーの構成員、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、ならびに他の要素を含む多くの必須タンパク質の複雑なネットワークにより確立され［Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ ＶＭ ａｎｄ Ｂｌｕｎｄｅｌｌ ＴＬ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｃｉ． ３６， １４１， ２０１０によって総覧］、これらの多くが増殖中の細胞(例えば癌細胞)および組織で過発現されている［Ｙｕａｎ Ｂ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １２， ４０５， ２００６］。満足されない有糸分裂チェックポイントの主な機能は、分裂後期促進複合体／サイクロソーム(ＡＰＣ／Ｃ)を不活性状態に維持することである。チェックポイントが満足されると直ちに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼが、タンパク質分解のためのサイクリンＢおよびセキュリンを標的とし、対の染色体の分離および有糸分裂の終了に至る。

Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性変異は、微小管脱安定化剤で出芽酵母細胞を処理した時の有糸分裂の進行遅延を妨げ、それによりＢｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質として同定されるに至った［Ｒｏｂｅｒｔｓ ＢＴ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １４， ８２８２， １９９４］。多くの最近の刊行物が、Ｂｕｂ１が有糸分裂時に複数の役割を果たす証拠を提供しており、これにはＥｌｏｗｅによる総覧がある［Ｅｌｏｗｅ Ｓ， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ３１， ３０８５， ２０１１］。特に、Ｂｕｂ１は重複染色体の動原体に結合し、おそらく有糸分裂チェックポイント複合体を構成する足場タンパク質として作用する、最初の有糸分裂チェックポイントタンパク質の一つである。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１はタンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在させ、対染色体の早期分離を防止する［Ｋａｗａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７， １７２， ２０１０］。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と共に、タンパク質スルビビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰおよびオーロラＢを含む染色体パッセンジャー複合体の結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機序内の張力センサーと考えられ、これはシンテリック結合(両姉妹動原体が１個の紡錘極に結合)またはメロテリック結合(１個の動原体が２個の紡錘極に結合)のような誤って形成された微小管−動原体結合を分解する［Ｗａｔａｎａｂｅ Ｙ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ． Ｓｙｍｐ． Ｑｕａｎｔ． Ｂｉｏｌ． ７５， ４１９， ２０１０］。最近のデータは、Ｂｕｂ１によるＴｈｒ１２１でのヒストンＨ２Ａのリン酸化が、オーロラＢキナーゼを局在化させて結合エラー修正チェックポイントを満足させるのに十分であることを示唆している［Ｒｉｃｋｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｏｉｏｌ．１９９， ９３１−９４９， ２０１２］。

不完全有糸分裂チェックポイント機能は異数性および腫瘍形成と関連付けられてきた［Ｗｅａｖｅｒ ＢＡ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ＤＷ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６７， １０１０３， ２００７； Ｋｉｎｇ ＲＷ， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １７８６， ４， ２００８］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全阻害は、腫瘍細胞における重度の染色体誤分離ならびにアポトーシスの誘発に至るものと認識されている［Ｋｏｐｓ ＧＪ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ ５， ７７３， ２００５； Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ ａｎｄ Ｍｅｄｅｍａ ＲＨ, Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ５， １５９， ２００６； Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ ａｎｄ Ｂａｓｔｉａｎｓ Ｈ， Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． Ｕｐｄａｔｅｓ １０， １６２， ２００７］。従って、Ｂｕｂ１キナーゼなどの有糸分裂チェックポイントの構成要素の薬理的阻害による有糸分裂チェックポイント抑止は、癌などの固形腫瘍、肉腫、白血病およびリンパ系悪性腫瘍その他の制御されない細胞増殖に関連する障害のような増殖性障害の治療の新しいアプローチとなる。

本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。

ビンカアルカロイド類、タキサン類またはエポチロン類などの確立された抗有糸分裂剤は、有糸分裂チェックポイントを活性化して、微小管動態を安定化または脱安定化することにより有糸分裂停止を誘発する。この停止は、重複染色体の分離による２個の娘細胞の形成を阻止する。有糸分裂の長期の停止により、細胞は細胞質分裂のない有糸分裂終了(有糸分裂脱出または適応)または有糸分裂カタストロフを強制され、細胞死に至る［Ｒｉｅｄｅｒ ＣＬ ａｎｄ Ｍａｉａｔｏ Ｈ， Ｄｅｖ． Ｃｅｌｌ ７， ６３７， ２００４］。

対照的に、Ｂｕｂ１の阻害剤は、有糸分裂チェックポイントの確立および／または機能性および／または微小管−動原体結合エラー修正機序を阻止し、それは最終的に、重度の染色体誤分離、アポトーシスおよび細胞死の誘発をもたらす。

これらの知見は、Ｂｕｂ１阻害剤が、ヒトなどの温血動物における、例えば癌、炎症、関節炎、ウィルス疾患、心血管疾患または真菌疾患などの亢進された制御されない増殖性細胞プロセスに関連する増殖性障害の処置に治療的価値があるはずであることを示唆している。

ＷＯ２０１３／０５０４３８、ＷＯ２０１３／０９２５１２、ＷＯ２０１３／１６７６９８、ＷＯ２０１４/１４７２０３、ＷＯ２０１４/１４７２０４、ＷＯ２０１４２０２５９０、ＷＯ２０１４２０２５８８、ＷＯ２０１４２０２５８４、ＷＯ２０１４２０２５８３には、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬である置換されたインダゾール類、置換されたピラゾール類および置換されたシクロアルキルピラゾール類が開示されている。

ＷＯ２０１０/１４５９９８には、キナーゼ阻害剤として有用となり得るピリミジニルピロロピリジノン誘導体が開示されている。

ＷＯ２０１３／０５０４３８ ＷＯ２０１３／０９２５１２ ＷＯ２０１３／１６７６９８ ＷＯ２０１４/１４７２０３ ＷＯ２０１４/１４７２０４ ＷＯ２０１４２０２５９０ ＷＯ２０１４２０２５８８ ＷＯ２０１４２０２５８４ ＷＯ２０１４２０２５８３ ＷＯ２０１０／１４５９９８

Ｈａｎａｈａｎ Ｄ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ， Ｃｅｌｌ １００， ５７， ２０００ Ｈａｎａｈａｎ Ｄ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ， Ｃｅｌｌ １４４， ６４６， ２０１１ Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ ＳＪ ａｎｄ Ｋｏｐｓ ＧＪ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １７８６， ２４， ２００８ Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ Ａａｎｄ Ｓａｌｍｏｎ ＥＤ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ８， ３７９， ２００７ Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ ＶＭ ａｎｄ Ｂｌｕｎｄｅｌｌ ＴＬ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｃｉ． ３６， １４１， ２０１０ Ｙｕａｎ Ｂ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １２， ４０５， ２００６ Ｒｏｂｅｒｔｓ ＢＴ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １４， ８２８２， １９９４ Ｅｌｏｗｅ Ｓ， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ３１， ３０８５， ２０１１ Ｋａｗａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７， １７２， ２０１０ Ｗａｔａｎａｂｅ Ｙ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ． Ｓｙｍｐ． Ｑｕａｎｔ． Ｂｉｏｌ． ７５， ４１９， ２０１０ Ｒｉｃｋｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｏｉｏｌ．１９９， ９３１−９４９， ２０１２ Ｗｅａｖｅｒ ＢＡ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ＤＷ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６７， １０１０３， ２００７ Ｋｉｎｇ ＲＷ， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １７８６， ４， ２００８ Ｋｏｐｓ ＧＪ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ ５， ７７３， ２００５ Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ ａｎｄ Ｍｅｄｅｍａ ＲＨ, Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ５， １５９， ２００６ Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ ａｎｄ Ｂａｓｔｉａｎｓ Ｈ， Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． Ｕｐｄａｔｅｓ １０， １６２， ２００７ Ｒｉｅｄｅｒ ＣＬ ａｎｄ Ｍａｉａｔｏ Ｈ， Ｄｅｖ． Ｃｅｌｌ ７， ６３７， ２００４

特に、ヒトまたは動物身体の各種臓器の組織における制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される癌疾患が、十分な薬物治療が既に存在する抑制される疾患であるとは未だに考えられていないことから、好ましくは新たな標的を阻害し、新たな治療選択肢を提供する、さらなる新規の治療的に有用な薬剤を提供することが強く望まれている（例えば、改善された薬理特性を有する薬剤）。

従って、Ｂｕｂ１の阻害剤は、単剤としてまたは他の薬剤との組み合わせで、治療選択肢を補う貴重な化合物である。

第１の態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。

式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表し；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−を表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル−を表し；
Ｒ^Ａは、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ｂは、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａは、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^５は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表し；
Ｅは、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^８は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシは、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い。）で１回置換されていても良く；
Ｒ^９、Ｒ^１０は、互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く、または
Ｒ^９およびＲ^１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^１１は互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
ｎは、０、１、または２を表す。

第２の態様において、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル−を表し；
Ｒ^Ａが、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く、または
Ｒ^９およびＲ^１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨもしくはＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍが、０、１、２または３を表し；
ｎが、０、または１を表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

第３の態様において、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ａが、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、５から６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

第４の態様において、本発明は、
Ｒ^１が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^２が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ａが、水素を表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^５が、ハロゲンを表し；
Ｅが、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６、Ｒ^７は互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、メトキシ、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、シクロプロピル、５員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（Ｒ^５で１回置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。

第５の態様によれば、本発明は、
Ｒ^１が、水素またはメチルを表し；
Ｒ^２が、水素またはメチルを表し；
Ｒ^３が、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４が、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチルを表し；
Ｒ^Ａが、水素を表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、フェニルを表し、それは１個もしくは２個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｅが、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６が、水素、メチル、Ｈ_２Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^７が、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、プロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ブトキシ、３，３−ジメチルブトキシまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはエチルを表し；
Ｒ^１１が互いに独立に、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す、上記の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。

第６の態様によれば、本発明は、下記式（Ｉａ）を有する上記の式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

式中、
Ｒ^１は、水素またはメチルを表し；
Ｒ^２は、水素またはメチルを表し；
Ｒ^３は、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４は、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチルを表し；
Ｒ^Ａは、水素を表し；
Ａは、フェニルを表し、それは１個もしくは２個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｅは、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６は、水素、メチル、Ｈ_２Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^７は、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、プロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ブトキシ、３，３−ジメチルブトキシまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ^９、Ｒ^１０は、互いに独立に、水素またはエチルを表し；
Ｒ^１１は互いに独立に、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す。

第７の態様において、本発明は、式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。

式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表し；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ａは、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ｂは、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａは、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^５は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表し；
Ｅは、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^８は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^９、Ｒ^１０は、互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く、または
Ｒ^９およびＲ^１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^１１は互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表す。

別の態様において、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ａが、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａは、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く、または
Ｒ^９およびＲ^１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨもしくはＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それが１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍが、０、１、２または３を表す、上記式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。

別の態様において、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ａが、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表し；
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ，
Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、上記式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。

別の態様において、本発明は、
Ｒ^１が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^２が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ａが、水素を表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^５が、ハロゲンを表し；
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、上記式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。

別の態様において、本発明は、
Ｒ^１が、水素またはメチルを表し；
Ｒ^２が、水素またはメチルを表し；
Ｒ^３が、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４が、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチルを表し；
Ｒ^Ａが、水素を表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａが、１個のフッ素原子で置換されていても良いフェニルを表し；
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊が、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６が、水素、メチル、Ｈ_２Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^７が、水素、フッ素またはメチルを表し；
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはエチルを表し；
Ｒ^１１が、メチルまたはイソ−プロピルを表す、上記式（Ｉｃ）を有する上記で定義の式（Ｉ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。

本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物は、
６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−（２−メトキシエチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
Ｎ−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−エチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−エチル−３−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝プロパンアミド、
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−プロポキシピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−｛３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、および
３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩からなる群から選択される。

本発明の１態様は、請求項６に記載の標題での名称、および／またはそれらの構造を特徴とする実施例に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに実施例の化合物で具体的に開示の全ての残基の下位組み合わせである。

本発明の別の態様は、それらの合成に使用される中間体である。

本発明の一つの特別な態様は、下記中間体（１−２）である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥは、本明細書に記載のまたは請求項１から６のいずれか１項に記載の態様および実施形態で提供される意味を有する。

本発明の別の態様は、本明細書で定義の式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩を製造するための、下記中間体（１−２）の使用に関するものである。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥは、本明細書に記載のまたは請求項１から６のいずれか１項に記載の態様および実施形態で提供される意味を有する。

本発明の別の態様は、本明細書で定義の式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩を製造するための、本明細書に記載の中間体のいずれかの使用に関するものである。

本発明の別の態様は、下記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表し；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表し；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ａは、水素を表し；
Ｒ^Ｂは、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
Ａは、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
Ｒ^５は、ハロゲンを表し；
Ｅは、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^８は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^９、Ｒ^１０は、互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
Ｒ^１１は互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表し；
ｍは、０または１を表す。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表し；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；または
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１が、水素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^２が、水素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環、好ましくは３から４員シクロアルキル環を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^３が、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^４が、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチル−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^Ａが、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^Ａが、水素を表し；
Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^Ａが、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^Ａが、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^Ａが、水素またはヒドロキシを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^Ａが、水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^Ｂが、水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、
Ａが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ａが、１以上のフッ素原子によって置換されていても良い、好ましくは１個のフッ素原子によって置換されていても良いフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、
Ａが、１以上のフッ素原子によって置換されていても良い、好ましくは１個もしくは２個のフッ素原子で置換されていても良いフェニルを表す、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^５が、ハロゲンを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^５が、フッ素を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅは、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、

から選択される基を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６、Ｒ^７が、請求項３から６のいずれか１項における一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、
Ｒ^８が互いに独立に、請求項１または２における一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、
ｍが０、１または２である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ，
Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
ｍが０、１または２である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
ｍが０、１または２である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６が、水素、メチル、Ｈ_２Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ｒ^７が、水素、フッ素またはメチルを表し；
Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
ｍが０、１または２である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ，
Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^６が互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^６が、水素、メチル、Ｈ_２Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^７が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^７が互いに独立に、水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^７が、水素、フッ素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^７が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^７が互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシを表し；
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、５から６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^７が、水素、フッ素、メチルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシを表し、
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、フルオロによって１回、２回もしくは３回置換されていても良く、またはヒドロキシ、メトキシ、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−３−イルまたはフェニルで１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^７が、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ−、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ−、２−ヒドロキシエトキシ−、２−メトキシエトキシ−、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、３，３−ジメチルブトキシまたはベンジルオキシを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^８が互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、またはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、５から６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニルで１回置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く、または
Ｒ^９およびＲ^１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それが１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基がＲ^５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはエチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^９およびＲ^１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨもしくはＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それが１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^９が互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基がＲ^５で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^９が互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^９が互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１０が互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基がＲ^５によって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１０が互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１０が互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１１が互いに独立に、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１１が互いに独立に、メチルまたはイソ−プロピルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ^１１が互いに独立に、メチル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、０、１、２または３を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、０、１または２を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、０または１を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｍが、０を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、０、１、または２を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、０、または１を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
ｎが、０を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。

本発明の別の態様は、前記式（Ｉ）の化合物が下記式（Ｉａ）の化合物である上記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ、ＡおよびＥは、上記の態様および実施形態に記載の意味を有する。

本発明の別の態様は、前記式（Ｉ）の化合物が下記式（Ｉｂ）の化合物である上記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ、ＡおよびＥは、上記の態様および実施形態に記載の意味を有する。

本発明の別の態様は、
Ｒ^１が、水素を表し；
Ｒ^３が、水素を表し；
Ｒ^４が、水素を表し；
Ａが、フェニル基を表し；
Ｅが、下記の基：

を表し、
^＊が、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立に、水素またはハロゲンを表す、上記の式（Ｉｂ）の化合物
または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関するものである。

本発明のさらなる態様は、塩として存在する式（Ｉ）の化合物である。

理解すべき点として、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の本発明の実施形態または態様内の下位組み合わせに関するものである。

さらに詳細には、本発明は、下記の本文の実施例セクションで開示されている一般式（Ｉ）の化合物を包含するものである。

別の態様によれば、本発明は、本明細書の実験セクションに記載の段階を含む、本発明の化合物の製造方法を包含するものである。

本発明の別の実施形態は、下記に開示の好ましいもしくはより好ましい定義に従って定義が限定される請求項セクションで開示の特許請求の範囲による化合物、または例示化合物の具体的に開示の残基およびそれらの下位組み合わせである。

定義
本明細書に記載のように置換されていても良い構成要素は、別段の断りがない限り、あらゆる可能な位置で互いから独立に、１回以上置換されていても良い。いずれかの構成要素において、いずれかの可変要素が複数ある場合、各定義は独立である。例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０および／またはＲ^１１がいずれかの式（Ｉ）の化合物において複数ある場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１の各定義は独立である。

例えばＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルのように、ある構成要素が複数部分から構成されている場合、可能な置換基の位置は、これらの部分のいずれかで、いずれか好適な位置であることができる。その構成要素の頭または末尾のハイフンは、分子の残りの部分への結合箇所を印すものである。環が置換される場合、置換基は、やはり好適であれば環窒素原子上で環のいずれか好適な位置であることができるものと考えられる。

本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「から成る」を包含する。

明細書内で「上記で言及した」または「上記で言及の」、「上記の」と言う場合、それは、先行するページのいずれかで本明細書中で行われた開示を指す。

本明細書内で「本明細書で言及した」、「本明細書に記載の」、「本明細書で提供の」または「本明細書で述べた」と言う場合、それは、先行するページまたは後に続くページのいずれかにおける明細書内で行われたいずれかの開示を指すものである。

本発明の意味の範囲内で、「好適な」は、当業者の知識の範囲内の方法によって行うことが化学的に可能であることを意味する。

本明細書に記載する用語は、好ましくは、次の意味を有する。

「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Ｈａｌ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。

「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルもしくは１，２−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味すると理解すべきものである。特に、前記基は、１、２、３または４個の炭素原子を有し（「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」）、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、詳細には１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピル基である。

「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」という用語が上記で定義されており、かつ１以上の水素原子がハロゲン原子によって同一もしくは異なって置換されている、すなわち１個のハロゲン原子が別のものから独立している基を意味すると理解されるべきものである。特に、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）_２である。特に、前記基は、１、２、３または４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル」）。

「Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、「アルキル」という用語が上記で定義されている基を意味すると理解されるべきものであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはｓｅｃ−ブトキシ基、またはそれらの異性体である。

「Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ」という用語は、上記で定義の直鎖または分岐鎖の飽和一価Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ基であって、１以上の水素原子がハロゲン原子によって同一もしくは異なって置き換わっている基を意味すると理解されるべきものである。特に、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

「Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル」という用語は、上記で定義の直鎖もしくは分岐の飽和一価アルキル基であって、１以上の水素原子が上記で定義のＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基によって同一もしくは異なって置き換わっており、「Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル」という用語が上記で定義の通りである基またはそれの異性体を意味するものと理解されるべきものであり、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキルまたはｓｅｃ−ブトキシアルキル基である。

「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和一価単環式もしくは二環式炭化水素環（「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」）を意味すると理解されるべきものである。前記Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環もしくはシクロヘキシル環、または二環式炭化水素環である。

「Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解すべきであり、「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」という用語は上記で定義されており、１以上の水素原子がハロゲン原子によって、同一もしくは異なって置き換わっており、すなわち１個のハロゲン原子は互いに独立である。特には、前記ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。詳細には、前記ハロゲンはＦである。

「３から６員シクロアルキル環」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解すべきである。前記３から６員シクロアルキル環は例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、または二環式炭化水素環である。

「３から６員窒素含有複素環」という用語は、２、３、４、５もしくは５個の炭素原子および１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される一つのさらなるヘテロ原子（またはヘテロ原子含有基）を含んでいても良い飽和もしくは部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。Ｒ^９およびＲ^１０がそれらが結合している窒素原子とともに３から６員窒素含有複素環を形成している場合、前記複素環式環は、窒素原子を介して分子の残りの部分に連結されている。

特に、前記３から６員ヘテロシクロアルキルは、２、３、４または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができ（「３から６員ヘテロシクロアルキル」）、詳細には前記ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができる（「５から６員ヘテロシクロアルキル」）。

特に、前記ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、または５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくはピペラジニルであることができるが、これらに限定されるものではない。適宜に、前記ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していることができる。

「４から７員ヘテロシクロアルキル」または「４から７員複素環」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２およびＮＲ^１０（Ｒ^１０は本明細書で定義の通りである。）から選択される１以上のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解すべきであり；適宜に、１個の環炭素原子がＣ（＝Ｏ）基と置き換わっており、前記ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合は窒素原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合していることが可能である。

特に、前記４から７員ヘテロシクロアルキルは、３、４または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができ（「４から６員ヘテロシクロアルキル」）、詳細には前記ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができる（「５から６員ヘテロシクロアルキル」）。

特に、前記ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはまたはトリチアニル、または７員環、例えばジアゼパニル環であることができるが、これらに限定されるものではない。適宜に、前記ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していることができる。

上記で言及のように、前記窒素原子含有環は部分不飽和であることができ、すなわちそれは１以上の二重結合を含むことができ、例えば、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリルもしくは４Ｈ−［１，４］チアジニル環などがあるが、これらに限定されるものではなく、または、それはベンゾ縮合していることができ、例えばジヒドロイソキノリニル環などがあるが、それに限定されるものではない。

「Ｃ_１−Ｃ_６」という用語は、本明細書を通じて、例えば「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」または「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル」の定義との関連で用いられる時、１から６個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに、理解すべき点として、前記用語「Ｃ_１−Ｃ_６」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えばＣ_１−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、特にはＣ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４として解釈されるものである。

「Ｃ_１−Ｃ_４」という用語は、本明細書を通じて、例えば「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ」または「Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ」の定義との関連で用いられる時、１から４個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３もしくは４個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに、理解すべき点として、前記用語「Ｃ_１−Ｃ_４」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば「Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル」もしくは「Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ」の場合にＣ_１−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、特にはＣ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、さらに詳細にはＣ_１−Ｃ_２として解釈されるものである。

さらに、本明細書で使用される場合、「Ｃ_３−Ｃ_６」という用語は、本明細書全体で使用される場合、例えば「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」の定義の文脈では、３から６個の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味すると理解されるべきものである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ_３−Ｃ_６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えばＣ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_５−Ｃ_６；特にＣ_３−Ｃ_６として解釈されるべきである。

疑問を回避するため、化学式において、アルキル残基の末端に存在するか、置換基としてのメチル基は、^＊−ＣＨ_３によって、または^＊￣によって表すことができ、^＊は、当業者に公知のように、分子（またはアルキル部分）の残りの部分との結合箇所を表す。

疑問を回避するため、Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに３から６員シクロアルキル環を形成している場合、Ｒ^Ｂは水素を表す（すなわち、Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、さらなる結合を形成していない。）。

疑問を回避するため、Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に別の結合を形成している場合、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｂ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ、ＡおよびＥは、上記の態様および実施形態に記載の意味を有する。

「置換されている」という用語は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えずかつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定された原子上の１以上の水素が指定の基から選択された基で置換されていることを意味する。置換基および／または可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。

「置換されていてもよい」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での適宜の置換を意味する。

環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。

本明細書で使用される場合、「１以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４もしくは５、特に１、２、３もしくは４、より詳細には１、２もしくは３、さらにより詳細には１もしくは２」を意味すると理解される。

一般式（Ｉ）の化合物は、同位体型として存在することができる。従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の１以上の同位体型、特に一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を含む。

化合物または試薬の「同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の自然と異なる割合を示す化合物と定義される。

「一般式（Ｉ）の化合物の同位体型」という用語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の自然と異なる割合を示し一般式（Ｉ）の化合物と定義される。

「自然と異なる割合」という表現は、天然の存在比より高いそのような同位体の割合を意味するものと理解すべきである。この文脈で用いられる同位体の天然存在比は、″Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ １９９７″， Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， ７０（１）， ２１７−２３５， １９９８に記載されている。

そのような同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の安定な放射性同位体などがあり、例えばそれぞれ^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉである。

本明細書に記載の障害の治療および／または予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は好ましくは、重水素を含む（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。^３Ｈまたは^１４Ｃなどの１以上の同位体型が組み込まれた一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は、例えば、薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。これらの同位体は、組み込みおよび検出が容易であることから特に好ましい。^１８Ｆまたは^１１Ｃなどの陽電子放出性同位体を、一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。一般式（Ｉ）の化合物のこれら同位体型は、イン・ビボ造影分野で有用である。一般式（Ｉ）の重水素含有および^１３Ｃ含有化合物は、前臨床試験または臨床試験に関連する質量分析（Ｈ． Ｊ． Ｌｅｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ２， １３１）で用いることができる。

一般式（Ｉ）の化合物の同位体型は通常、本明細書における図式および／または実施例に記載のものなどの当業者に公知の方法によって、試薬を当該試薬の同位体型、好ましくは重水素含有試薬に代えることで製造することができる。重水素化の所望の部位に応じて、場合により、Ｄ_２Ｏからの重水素を、化合物に、またはそのような化合物を合成するのに有用な試薬に直接組み込むことができる（Ｅｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００６， ６２， １０９５４；Ｅｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．， ２００７， １３， ４０５２）。重水素ガスも、分子に重水素を組み込むのに有用な試薬である。オレフィン性結合（Ｈ． Ｊ． Ｌｅｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ２， １３１；Ｊ． Ｒ． Ｍｏｒａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６９， ３４（６）， １８８９）およびアセチレン結合（Ｎ． Ｈ． Ｋｈａｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５２， ７４ （１２）， ３０１８；Ｓ． Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２０１１， ５２， ３８６５）の接触重水素化が、重水素を組み込むための迅速な経路である。重水素ガスの存在下での金属触媒（すなわち、Ｐｄ、ＰｔおよびＲｈ）を、炭化水素を含む官能基において直接水素を重水素に換えるのに用いることができる（Ｊ． Ｇ． Ａｔｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、米国特許第３９６６７８１号）。各種重水素化試薬および合成構成要素は、例えばＣ/Ｄ/Ｎ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ， Ｑｕｅｂｅｃ， Ｃａｎａｄａ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ａｎｄｏｖｅｒ， ＭＡ， ＵＳＡ；およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ， Ｉｎｃ．， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡなどの会社から市販されている。重水素−水素交換に関する最新技術についてのさらなる情報が、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５５， ３９９２−３９９７， １９９０； Ｒ． Ｐ． Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １６０， ８４４， １９８９； Ｐ． Ｊ． Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５２， ３３２６−３３３４， １９８７； Ｍ． Ｊａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １６（４）， ６８３−６８８， １９９３； Ｊ． Ａｔｚｒｏｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００７， ４６， ７７４４； Ｋ． Ｍａｔｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０００， １５１９-１５２０； Ｋ． Ｋａｓｓａｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ２０１２／１１２３６３にある。

「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」という用語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比が約０．０１５％である重水素の天然存在比より高い一般式（Ｉ）の化合物と定義される。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置での重水素の存在比が、前記位置で１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％または９７％より高く、さらにより好ましくは９８％または９９％より高い。各重水素化位置での重水素の存在比は、他の重水素化位置の存在比から独立であることは明らかである。

一般式（Ｉ）の化合物への１以上の重水素原子の選択的組み込みによって、物理化学特性（例えば、酸性度［Ａ． Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９６３， ８５， ２７５９； Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００７， １２９， ４４９０］、塩基性度［Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００３， １２５， １５００８； Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４４， １４４； Ｃ． Ｌ． Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００５， １２７， ９６４１］、親油性［Ｂ． Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １９８４， １９（３）， ２７１］など）および／または分子の代謝プロファイルが変わる可能性があり、親化合物の代謝物に対する比率に、または形成される代謝物の量が変わり得る。そのような変化によって、ある種の治療的利点が得られる可能性があることから、状況によってそれが好ましい場合がある。代謝速度低下および代謝物の比率が変わる代謝切り替わりが報告されている（Ｄ． Ｊ． Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９９， ７７， ７９； Ａ． Ｅ． Ｍｕｔｌｉｂ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １６９， １０２）。親薬剤および代謝物への曝露におけるこれらの変化によって、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、耐容性および効力に関して重要な結果となり得る。場合により、重水素置換によって、望ましくないか毒性の代謝物の生成が減少したり消滅し、所望の代謝物の生成が促進される（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ： Ａ． Ｍ． Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ２０１３， ２６， ４１０； Ｕｅｔｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， ２００８， ２１， ９， １８６２； Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ： Ａ． Ｅ． Ｍｕｔｌｉｂ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １６９， １０２）。他の場合、重水素化の主要な効果は、全身クリアランスの速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が長くなる。可能な臨床的利点には、ピークレベルを低下させ、トラフレベルを上昇させながら同様の全身曝露を維持できることなどがあると考えられる。これによって、特定の化合物の薬物動態／薬力学関係に応じて、副作用が低下し、効力が高くなる可能性があると考えられる。インディプロン（Ａ． Ｊ． Ｍｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｂｓｔｒａｃｔ ２８５， Ｔｈｅ １５^ｔｈ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， Ｏｃｔｏｂｅｒ １２−１６， ２００８）、ＭＬ−３３７（Ｃ． Ｊ． Ｗｅｎｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１３， ５６， ５２０８）およびオダナカチブ（Ｋ． Ｋａｓｓａｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ２０１２／１１２３６３）が、この重水素効果についての例である。代謝の速度低下によって、全身クリアランス速度が変わることなく薬剤曝露が増加するさらなる他の場合が報告されている（例えば、Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ： Ｆ． Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ． Ｄｒｕｇ． Ｒｅｓ．， ２００６， ５６， ２９５； Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ： Ｆ． Ｍａｌｔａｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００９， ５２， ７９９３）。この効果を示す重水素化薬剤によって、投与要件が低減される可能性があり（例えば、所望の効果を得るための用量数低減または投与量低下）、および／または代謝物負荷量低下が生じる可能性がある。

一般式（Ｉ）の化合物は、代謝のための複数の可能な攻撃箇所を有し得る。物理化学特性および代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、１以上の重水素−水素交換のある種のパターンを有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合しており、および／または例えばシトクロムＰ_４５０などの代謝酵素のための攻撃箇所である一般式（I)の化合物の位置にある。

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味するものと取られる。

「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への製剤を生き残るだけの堅牢さのある化合物を意味する。

本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含有してもよい。不斉炭素原子は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置で存在し、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物をもたらす可能性がある。ある例において、不斉は、所定の結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限のために存在することもある。

環上の置換基はまた、シス形またはトランス形のいずれで存在してもよい。全てのそのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーなど）が本発明の範囲内に包含されるものとする。

好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような物質の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により行うことができる。

光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行うまたは行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行うまたは行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。

互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ Ｒｕｌｅｓ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５，１１−３０，１９７６）を参照する。

本発明は、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体、例えばＲ−異性体もしくはＳ−異性体、またはＥ−異性体もしくはＺ−異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成することができる。

さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の化合物は、例えば、１Ｈ互変異性体として、または２Ｈ互変異性体として、または任意の量の二つの互変異性体の混合物としても存在することができ、または例えばトリアゾール部分は、１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体もしくは４Ｈ互変異性体、または任意の量の１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の混合物として存在することができる。すなわち下記の通りである。

本発明の互変異性体の１例を下記に示す（これらは、単独で、または任意の比率での３種類の互変異性体の混合物で存在し得る。）。

本発明の互変異性体の１例を下記に示す（これらは、単独で、または任意の比率での３種類の互変異性体の混合物で存在し得る。）。

本発明の互変異性体の１例を下記に示す（これらは、単独で、または任意の比率での３種類の互変異性体の混合物で存在し得る。）。

本発明の互変異性体の別の例を、Ｅが下記のものを表す本発明の化合物について下記に示す。

上記Ｅ基を含む化合物は、単独で、または任意の比率での下記互変異性体の混合物で存在し得る。

式中、^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示す。

本発明は、単一の互変異性体としての、または任意の比率の前記互変異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。

さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義される。本発明は全てのそのような可能なＮ−オキシドを包含する。

本発明はまた、本明細書中に開示の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩、および共沈殿物などに関する。

本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、その場合に本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物または溶媒和物を包含する。

さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であり、有機または無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の医薬として許容される有機もしくは無機の付加塩であることができる。

「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９を参照する。

本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中または環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。

さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート；およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）など、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。

当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。

本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。

本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体または実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基もしくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造および／または精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。

別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ_３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ^＋」などの化学名または構造式に付加される言葉は、化学量論的特定と理解すべきではなく、単なる塩型として理解すべきである。

このことは、合成中間体または実施例化合物またはそれらの塩が、記載の製造および／または精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。

塩には、水不溶性塩および特には水溶性塩などがある。

さらに、生態系で式（Ｉ）の化合物もしくはそれの塩に変換される式（Ｉ）の化合物の誘導体およびそれの塩（生体前駆体もしくはプロドラッグ）は、本発明によって網羅される。その生体系は、例えば哺乳動物、特にはヒト対象者である。生体前駆体は、例えば、代謝プロセスによって式（Ｉ）の化合物またはそれの塩に変換される。

本明細書で使用される場合、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる医薬として許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに好適な医薬として許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特にはベンジルエステル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。

ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、およびエステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのイン・ビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのそのようなエステルを包含する。

さらに、本発明は、単一の多形としての、または任意の比率の複数の多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を包含する。

本発明の化合物の特性の文脈において、「薬物動態プロファイル」という用語は、好適な実験によって測定される、透過性、生物学的利用能、曝露、そして薬理効果の期間もしくは強さなどの薬力学パラメータなどの一つの単独のパラメータまたはそれらの組み合わせを意味する。改善された薬物動態プロファイルを有する化合物は、例えば、同じ効果を得るのにより低い用量で用いることができ、より長い作用期間を達成することができ、または両方の効果の組み合わせを達成することができる。

本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツとして提供され得る。

本発明における「固定された組み合わせ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が一つの単位用量中にまたは単一の物に一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定された組み合わせ」の１例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が同時投与のために混合されて、例えば一つの製剤で存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が混合されずに１単位で存在する医薬組み合わせである。

本発明における「固定されていない組み合わせ剤」または「キット・オブ・パーツ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が複数のユニットで存在する組み合わせと定義される。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの一つの例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの構成成分は、別個に、順次に、同時に、一挙にまたは経時的に交互に投与することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物と下記で定義の抗癌剤とのそのような組み合わせは、本発明の実施形態である。

「（化学療法）抗癌剤」という用語は、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むが、これらに限定されるものではない。

前記本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することが認められており、それが本発明の基礎を構成する。

特に、前記本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害することが認められたことから、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、もしくは不適切な細胞炎症応答による疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答が付随する疾患、特に、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍のような頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍のような胸部の腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腺腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍のような泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはそれらの転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答にＢｕｂ１キナーゼが介在する疾患の治療または予防に用いることができる。

下記で記載の請求項１から６の化合物の合成に使用される中間体、ならびに請求項１から６の化合物の合成におけるそれらの使用は、本発明の一つのさらに別の態様である。好ましい中間体は、下記で開示の中間体例である。

一般的手順
本発明による化合物は、下記の図式１から４に従って製造することができる。

下記に記載の図式および手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成経路を説明するものであり、限定するものではない。図式に例示された変換の順序は多様な形で変更可能であることは当業者には明らかである。従って、図式で例示される変換の順序は限定的なものではない。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^Ｂのいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、脱水素、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。

図式１

図式１：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥが上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路
試薬Ａ、試薬Ｂおよび試薬Ｃは市販されているか、または当業者に理解可能なパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。以降の段落で、具体例について記述する。

一般式（試薬Ａ）の好適に置換されたピペリジン−２，４−ジオン、例えばピペリジン−２，４−ジオンを、好適な溶媒系、例えばアセトニトリル中、好適な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＤＢＵの存在下に、−７８℃から＋１００℃の温度範囲で、好適に置換されたイソチオシアネート（試薬Ｂ）、例えばフェニルイソチオシアネートと反応させることができる。好ましくは、その反応を０℃または＋１００℃で行って、一般式（１−１）の化合物を得る。同様の反応が文献で行われている（Ｄ． Ｅ． Ｗｏｒｒａｌｌ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４０， ６２， ６７５）。

一般式（１−１）の中間体を、好適な溶媒系、例えば、エタノールおよび酢酸エチル中、室温から個々の溶媒の沸点の温度で、好適なアミン、例えば１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンとの反応によって一般式（１−２）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は、個々の溶媒の沸点で行うことで、当業者に公知の方法、例えば、水の共沸除去（ディーン−スターク条件）によって、またはモレキュラーシーブスを用いて反応液から反応で生成する水を除去して、一般式（１−２）の中間体を得る。

一般式（１−２）の中間体を、好適な溶媒系、例えばメタノール中、−３０℃から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、塩基および／または酸化試薬、好ましくは酸化剤、例えば過酸化水素またはＳＩＢＸ（安定化ヨードキシ安息香酸と反応させる。好ましくは当該反応は、個々の溶媒の沸点で行って、一般式（Ｉ′）の中間体を得る。

一般式（Ｉ′）の中間体を、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在下に、好適な溶媒系、例えばジメチルホルムアミド中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを含むアルキル化剤と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る。

図式２

図式２：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥが上記の一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉｂ）の化合物の製造経路
一般式（１−２）の中間体を、脱水素条件下に反応させるが、そのような反応は公知である（Ｊ． Ｈ． Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９， ４５８３−４５９１、Ｎ． Ｌ． Ｓｕｂａｓｉｎｇｈｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０１３， ２３， １０６３−１０６９、Ｃ． Ｆ． Ｊｏｎｅｓ、ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２０１０， ６５４−６５８、Ｍ． Ｎｏｇｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐａｎ， １９８６， ５９， １３５５−１３６２）。これらの条件は、好適な溶媒系、例えばジメチルアセトアミド中、０℃から個々の溶媒の２００℃の温度範囲で、好ましくは高温で、例えば金属触媒、例えばパラジウム／活性炭を用いて行って、一般式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。

図式３

図式３：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^７およびＡが上記で一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、Ｒ^１３がＲ^１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を表す、一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造経路
一般式（ＩＩ）の中間体を、アシル化試薬、イン・サイツで発生させることができるアシル化剤と反応させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。これらの種類の反応は公知である（選択される文献の例には、Ｓ． Ｍｉｗａｔａｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００５， ４８， ５９６６−５９７９； Ｊ． Ｚｈａｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０１４， ２４，． ２８０２−２８０６； Ｍ． Ｐ． Ｈａｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１０， ５３， ７８７−７９７； Ｊ． Ｍ． Ｋｅｉｔｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ， ２０１２， ３， ８２３−８２７； Ｊ． Ｌｉａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１３， ６７， １７５−１８７がある。）。

これらの種類の試薬の非限定的な例は、
ｉ）カルボン酸と、代表的にはアミド結合形成で使用される脱水試薬、例えば（ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ）、
ｉｉ）好ましくは塩基存在下での酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、
ｉｉｉ）好ましくは塩基の存在下での酸無水物、
ｉｖ）好ましくは塩基存在下でのクロルギ酸エステル、
ｖ）好ましくは塩基存在下でのイソシアネート、
ｖｉ）好ましくは塩基存在下でのイソチオシアネート
である。

図式４

図式４：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥが上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥのいずれかの相互変換は、例示の変換の前および／または後に行うことができる。試薬ＤにおけるＲは、水素であることでボロン酸を表すか、アルキル基であることでボロン酸エステルを表すことができ、適宜に、両方のＲ基が互いに結合していることで、例えばピナコールボロン酸エステルを表すことができる。一般式４−１、４−４および４−６の中間体における置換基Ｚは、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであることができる。

これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は、当業者に公知である（例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照する。）．以降の段落において、具体例について記述する。

一般式（ＩＶ）の中間体は市販されているか、パブリックドメインで報告されており、例えば、Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ２０１４／７２２２０ Ａ１； Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３０， ８２９−８３１；Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３６， ２６４５−２６５７；Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７８， ２１， ９９０−９９３の記載を参照する。

一般式（ＩＶ）の中間体または式４−３の中間体を反応させて、置換基Ｚ（好ましくはハライドである）を導入することができ、そのような反応は当業者には公知であり（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２０１４/７２２２０Ａ１（ブロミドおよびヨージドの導入）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２００７， １７， ６７３−６７８（ブロミドの導入）Ｃｅｅ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２０１４/２２７５２Ａ１（ブロミドの導入）を参照する）、式（ＩＶ）から式４−１の中間体または式４−３から式４−４の中間体を得る。

一般式（ＩＶ）の中間体または式４−２の中間体を反応させて、Ｒ^４基、例えば、塩基性条件下（Ｍａｒｃｈｉｏｎｎｉ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２００９/４０３９９Ａ１）もしくはミツノブ反応（ＵＳ２００７/１４２４１４Ａ１）を用いるアルキル化を介したアルキル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２０１３/６２３４４Ａ１；Ｖｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２０１５/２２０７３Ａ１）を導入して、一般式（ＩＶ）から式４−３の中間体または式４−１から式４−４の中間体または式４−２から式４−５の中間体を得ることができる。

一般式４−１の中間体または式４−４の中間体を、金属触媒反応、例えばスズキ反応を用いて反応させて、置換基Ｅ、例えばアリールもしくはヘテロアリール基を導入することができる。そのような反応は、当業者には公知であり（ＷＯ２００７/３９７４０Ａ２；Ｃｅｅ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２０１４/２２７５２Ａ１；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２００７， １７， ６７３−６７８）、それを用いて、一般式４−１から式４−２の中間体または式４−４から式４−５の中間体を得ることができる。

一般式（４−５）の中間体を、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、好適なハロゲン化試薬、例えば、臭化銅（Ｉ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（４−６）を得る。ピロール類の臭素化の同様の例が、ラクタム類を用いて既報である（Ａｉｅｌｌｏ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９８２， １９， ９７７−９７９； Ｄｕｒａｎｔｉ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， １１， ３９６５−３９７３）。

塩基、例えばリチウムビス(トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の存在下に、触媒、例えば好適な配位子、好ましくは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下に、およびプレ触媒、例えばパラジウムプレ触媒、好ましくはクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−ＰｒｅＣａｔ ＭＴＢＥエーテル付加物）の存在下に、好適な溶媒系、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、０℃から２００℃の温度範囲で、一般式（４−６）の中間体を、好適な１級アミン、例えば１級芳香族アミンおよび１級アミン、好ましくは１級芳香族アミン、例えばアニリンまたは３−アミノチオフェンと反応させることができ、好ましくはその反応を８０℃で行い、一般式（Ｉ′）の化合物を得る。

塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在下に、好適な溶媒系、例えばジメチルホルムアミド中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、一般式（Ｉ′）の中間体を、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを含むアルキル化剤と反応させることで、一般式（Ｉ）の中間体を得る。

図式５

図式５：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥが上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の製造経路。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥのいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。一般式４−６の中間体における置換基Ｚは、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであることができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は、当業者に公知である（例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照する。）．以降の段落において、具体例について記述する。

式（Ｉ）の化合物は、図式３との関連で記載の合成方法を用いて製造することもできる。試薬Ｅおよび試薬Ｆは市販されているか、当業者には理解可能なパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。

一般式（Ｖ）の好適に置換された１，３−ジカルボニルを、一般式（試薬Ｆ）の好適に置換された化合物（Ｚは、好適な脱離基、例えば、ブロミド、クロリドである）と反応させることができ、それは、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムの存在下に、一般式（４−５）の中間体を与えることができる。この方法でのピロール環ｖＩの形成のための同様の例が、ラクタムを用いて既報である（Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｄ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００７， ５０， ２６４７−２６５４；Ａｍｉｃｉ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１, ４８７−５０１；Ｂａｒｇｉｏｔｔｉ, Ａ． ｅｔ ａｌ．, Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．, ２００９, ５２, ２９３−３０７；Ｖｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２０１５/０２２０７３Ａ１）。

一般式（４−５）の中間体を、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、好適なハロゲン化試薬、例えば、臭化銅（Ｉ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（４−６）を得る。ピロール類の臭素化の同様の例が、ラクタム類を用いて既報である（Ａｉｅｌｌｏ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９８２， １９， ９７７−９７９； Ｄｕｒａｎｔｉ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， １１， ３９６５−３９７３）。

塩基、例えばリチウムビス(トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の存在下に、触媒、例えば好適な配位子、好ましくは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下に、およびプレ触媒、例えばパラジウムプレ触媒、好ましくはクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−ＰｒｅＣａｔ ＭＴＢＥエーテル付加物）の存在下に、好適な溶媒系、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、０℃から２００℃の温度範囲で、一般式（４−６）の中間体を、好適な１級アミン、例えば１級芳香族アミンおよび１級アミン、好ましくは１級芳香族アミン、例えばアニリンまたは３−アミノチオフェンと反応させることができ、好ましくはその反応を８０℃で行い、一般式（Ｉ′）の化合物を得る。

塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在下に、好適な溶媒系、例えばジメチルホルムアミド中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、一般式（Ｉ′）の中間体を、好適な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート、またはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを含むアルキル化剤と反応させることで、一般式（Ｉ）の中間体を得る。

出発化合物または中間体化合物に多くの反応性中心がある場合、１以上の反応中心を一時的に保護基によりブロックして、反応が所望の反応中心で特異的に進行するようにする必要があり得ることは当業者には知られている。多数の立証ずみ保護基の使用についての詳細な記載は、例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９， ３^ｒｄ Ｅｄ．， ｏｒ ｉｎ Ｐ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ２０００にある。

本発明の化合物を、自体公知の方法で、例えば、減圧下に溶媒を蒸留し、得られた残渣を好適な溶媒から再結晶するか、それについて好適な支持材料上のクロマトグラフィーのような一般的な精製法の一つを行うことで単離および精製する。さらに、逆相分取ＨＰＬＣを用いることができる。十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物は、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような塩となり得る。この種類の塩類は、当業者に公知の各種方法によってそれぞれ、その遊離塩基型もしくは遊離酸型に変換することができ、またはその後の生物アッセイに塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物の単離の際の乾燥工程は、特にギ酸またはトリフルオロ酢酸のような微量の共溶媒を完全には除去しないようにして、溶媒和物または包接錯体を生じさせることができる。当業者には、どの溶媒和物または包接錯体が、その後の生物アッセイでの使用に許容されるかは明らかである。理解すべき点として、単離され、本明細書に記載された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、遊離酸、溶媒和物、包接錯体）は、当該化合物が、必ずしも特異的生理活性を定量するための生物アッセイに適用できる唯一の形とは限らない。

本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含む好適な溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール）に溶解するか、それに所望の酸もしくは塩基を加えることで得ることができる。酸または塩基を、一塩基酸もしくは多塩基酸または塩基が関与するか否かおよびどの塩が所望であるかに応じて、等モル比またはそれと異なる比で塩製造に用いることができる。塩は、濾過、再沈殿、塩に関しての非溶媒を用いる沈殿または溶媒留去により得られる。得られた塩を遊離化合物に変換でき、それを次に、塩に変換することができる。このようにして、例えば工業的規模での製造において工程製造物として得ることができる医薬として許容されない塩を、当業者に知られる方法によって医薬として許容される塩に変換することができる。特に好ましいものは、塩酸塩および実施例の部で使用する方法である。

本発明による化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成により、合成におけるキラル出発化合物の使用により、または合成で得たエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の分割により得ることができる。

エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物を、当業者に知られる方法により純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割できる。好ましくは、ジアステレオマー混合物を、結晶化、特に分別結晶またはクロマトグラフィーにより分割する。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を有するジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、キラル補助剤を除去することにより分割できる。キラル補助剤として、例えば、マンデル酸などのキラル酸を用いてエナンチオマー塩基を分割することができ、そしてキラル塩基を用いて、ジアステレオマー塩の形成によってエナンチオマー酸を分割することができる。さらに、キラル助剤としてそれぞれキラル酸またはキラルアルコールを用いて、それぞれアルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物から、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体を形成することができる。さらに、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマー包接化合物をエナンチオマー混合物の分離に使用することができる。あるいは、エナンチオマー混合物を、クロマトグラフィーにおけるキラル分離カラムを用いて分割できる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は酵素分離である。

本発明の一つの好ましい態様は、実施例による請求項１から６の化合物、ならびにそれらの製造に使用される中間体の製造方法である。

適宜に、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換することができ、または適宜に、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換することができる。相当する方法は当業者には一般的である。

商業的有用性
上記のように、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を効果的に阻害し、最終的に細胞死、例えばアポトーシスを生じることが認められていることから、例えば良性および悪性腫瘍、より具体的には血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移腫瘍、
特に血液腫瘍、乳房、膀胱、骨、脳、中枢神経系および末梢神経系、子宮頚部、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺および副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、消化器腫瘍、胚細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、輸尿管、膣および外陰の固形腫瘍および／または転移ならびに当該臓器における原発腫瘍および遠位臓器における相当する二次性腫瘍（「腫瘍転移」）などの悪性腫瘍のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答にＢｕｂ１が介在する疾患の治療または予防に使用することができる。血液腫瘍は、例えば進行性および緩慢性型の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄球性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫を挙げることができる。骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群および原発部位未知の癌ならびにＡＩＤＳ関連悪性腫瘍も包含される。

本発明の別の態様は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の治療、特別に好ましくはそれらの治療ならびに有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の治療方法のための式（Ｉ）による化合物の使用である。

従って本発明の１態様によれば、本発明は、疾患の治療または予防に使用するための、特に疾患の治療に使用するための、上記および本明細書で定義の一般式Ｉの化合物、または該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩、特にはそれらの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物に関する。

従って、本発明の別の特定の態様は、過増殖性障害または細胞死、すなわちアポトーシスの誘発に応答する障害の予防または治療のための、上記の一般式Ｉの化合物、またはそれの立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特には医薬として許容されるそれの塩またはそれらの混合物の使用である。

本発明の文脈の範囲内で、特に本明細書で使用される「不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症応答」の文脈において、「不適切な」という用語は、好ましくは、正常より低いまたは正常より高い、そして当該疾患の病理に関連する、その疾患の原因となる、またはその疾患を生じる応答を意味するものと理解すべきである。

好ましくは、その使用は、疾患の治療または予防、特に治療における使用であり、その際に疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。

別の態様は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の予防および／または治療、特別に好ましくはそれの治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。

本発明の別の態様は、疾患の治療もしくは予防のための医薬製造における、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のそれの立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用であって、そのような疾患が過剰増殖性障害または細胞死、例えばアポトーシスの誘発に応答する障害である使用である。１実施形態において、当該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。別の実施形態において、当該疾患は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移である。

過増殖性障害の治療方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を治療するための本発明の化合物およびそれの組成物の使用方法に関する。化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、阻止、低減、低下などおよび／または細胞死、例えばアポトーシスを生じさせることができる。この方法は、ヒトなどの投与を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを、障害の治療に有効な量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびその遠隔転移などの固形腫瘍である。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病などもある。

乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。

気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺癌および胸膜肺芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。

脳の癌の例には、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。

男性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣癌などがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。

消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌などがあるが、これらに限定されるものではない。

尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭腎癌などがあるが、これらに限定されるものではない。

眼球の癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。

肝癌の例には、肝細胞癌（線維層板型異型を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および肝細胞・胆管混合型癌などがあるが、これらに限定されるものではない。

皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌などがあるが、これらに限定されるものではない。

頭頸部癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞などがあるが、これらに限定されるものではない。

リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。

肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。

白血病には、急性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。

これらの障害はヒトで十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することで治療することができる。

本明細書を通じて記載されている「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば癌などの疾患もしくは障害の状態の撲滅、軽減、低下、緩和、改善などを目的とした対象者の管理またはケアである。

キナーゼ障害の治療方法
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息など（これらに限定されるものではない）の異常マイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害の治療方法も提供する。

有効量の本発明の化合物を用いて、上記の「背景技術」セクションに記載した疾患（例えば癌）などのそのような障害を治療することができる。そうではあっても、作用機序および／またはそのキナーゼと障害との間の関係とは無関係に、そのような癌および他の疾患を本発明の化合物で治療することができる。

「異常キナーゼ活性」または「異常チロシンキナーゼ活性」という表現は、そのキナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペチドのあらゆる異常発現または活性を含む。そのような異常活性の例には、本遺伝子またはポリペチドの過発現、遺伝子増幅、構成的に活性もしくは活動亢進キナーゼ活性を生じる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明はまた、その塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）およびそれのジアステレオマー型などの本発明の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞内で（例えばイン・ビトロ）または治療を必要とする哺乳動物対象者、特にヒト患者の細胞で阻害することができる。

血管新生障害の治療方法
本発明はまた、過剰および／または異常血管形成関連の障害および疾患の治療方法も提供する。

血管形成の不適切なおよび異所性発現は、生物に対して有害であり得る。多くの病態が外来性血管の成長と関連する。これらには、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞および未熟児網膜症［Ａｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９４， ３３１， １４８０； Ｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９５， ７２， ６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． １９９６， ３７， ８５５参照］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などがある。さらに、癌性組織および新生物組織に関連する血液供給増加は、増殖を助けて、急速な腫瘍拡大および転移に至る。さらに、腫瘍中の新血管およびリンパ管の成長は、異常細胞のための逃避経路を提供し、転移とその結果としての癌の拡散を助長する。従って、本発明の化合物を用いて、例えば、血管形成の阻害および／または低下、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他の種類の現象の阻害、阻止、減少、低下などならびにそのような細胞型の細胞死、例えばアポトーシス誘発により、上記血管形成障害のいずれかを治療および／または予防することができる。

好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。

本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特別には腫瘍増殖の前処置をするまたは行わない全ての適応症および段階の固形腫瘍における治療法および防止、すなわち予防、特に治療法に使用できる。

本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を用いて、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理効果を達成することができる。患者は、本発明に関して、特定の状態または疾患の治療を必要とするヒトなどの哺乳動物である。

従って、本発明は、医薬として許容される担体または補助剤および医薬として有効量の本発明の化合物またはそれの塩からなる医薬組成物を含む。

本発明の別の態様は、上記疾患の治療のため、特に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移の治療のための、医薬として有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される補助剤を含む医薬組成物である。

医薬として許容される担体または補助剤は好ましくは、担体が原因である副作用が有効成分の有益な効果を損ねないように、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に非毒性かつ無害である担体である。担体および補助剤は、組成物を投与に適するようにすることを助けるあらゆる種類の添加剤である。

医薬として有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して所期の結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で公知の医薬として許容される担体または補助剤と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の単位製剤を使用して、経口投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、眼球投与、経耳投与、舌下投与、直腸投与、膣投与等することができる。

経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、粉剤、液剤、懸濁液または乳濁液に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で公知の方法に従って製造できる。固体単位製剤は、補助剤、例えば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチン型であることができるカプセル剤であり得る。

別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。

分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、有効成分を分散剤または湿展剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、香味剤および着色料が存在してもよい。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然ガム、例えばアラビアガムおよびトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含んでよい。

油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、香味剤および着色料を含んでよい。

本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、医薬として許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬補助剤を伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。

本発明の非経口製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。

本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無くすために、このような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。

非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。

医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム；天然リン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿展剤を使用して製剤することができる。

滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、従来のように、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。

本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

非経口投与のための徐放製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。

医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要である場合がある。薬剤送達用の機械的送達装置の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている。

本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ， Ｍ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８， ５２（５）， ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ， Ｒ．Ｇ， ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ （１９９９） Ｐａｒｔ １″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９， ５３（６）， ３２４−３４９；および Ｎｅｍａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７， ５１（４）， １６６−１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。

組成物を所期の投与経路用に製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものなどがある。

酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロースおよび活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素およびアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ． ６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ． ２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ８、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油およびグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびｖｅｅｇｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウおよび白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロースおよび塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；および
湿展剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。

本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。

滅菌静注用溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１から２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。

静注用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての所望の本発明の化合物１００から１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２から３２７ｍｇ／ｍＬ、および、（ｉｉｉ）デキストラン４０ ３００から３０００ｍｇで製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再生し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボラスまたは１５から６０分間に亘る静脈注入によって投与する。

筋注用懸濁液：筋注のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。

５０ｍｇ／ｍＬの所望の水不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む。

軟ゼラチンカプセル剤：消化可能な油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。

錠剤：多数の錠剤を、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見た目および安定性の改善または遅延吸収のために使用することができる。

即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口製剤である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって固化されて、固体錠剤またはカプレットとされる。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造することができる。

用量および投与
過増殖性障害および血管形成障害の治療もしくは予防に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物および用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢および性別および治療される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。

投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１から３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量は約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈注射、筋肉注射、皮下注射および非経口注射および点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。

当然のことながら、各患者についての特定の開始および連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質および重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。

併用療法
本発明の化合物を、単一の医薬としてまたは組み合わせが許容されない有害効果を生じないとき１以上の他の医薬と組み合わせて投与することができる。その組み合わせる医薬は、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移の治療のための抗増殖性効果を有する他の医薬および／または望まない副作用の処置剤であり得る。本発明はまたこのような組み合わせ剤に関する。

本発明の組成物とともに使用するのに好適な他の抗過増殖剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ′ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍｏｌｉｎｏｆｆら編， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行， １２２５−１２８７頁， （１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）において腫瘍性疾患の治療に使用することが認められている化合物、特に上記で定義の（化学療法）抗癌剤である。場合によっては、その組み合わせは、固定されない組み合わせまたは固定用量の組み合わせであることができる。

特定の薬理特性または医薬特性を調べる方法は当業者に周知である。

本明細書に記載された実施例化合物の試験実験は本発明を説明するためのものであり、本発明は記載の実施例に限定されるものではない。

当業者には明らかなように、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内にある当該実施形態の全ての変形形態を包含する。

下記の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであり、本発明を制限するものではない。製造が明瞭に記載されていない本発明によるさらなる化合物は、同様の方法で製造することができる。

実施例に記載される化合物およびそれの塩は、本発明の好ましい実施形態ならびに具体例により開示される式（Ｉ）の化合物の残基の全ての下位組み合わせを包含する請求項を代表するものである。

実験の部の「による」という用語は、言及されている手順が「と同様に」使用されるべきであるという意味で使用される。

実験の部
本文中で説明されていない場合に限り、本章および中間体実施例および実施例セクションにおいて使用される略称を下記の表に列記している。

他の略称は、自体が当業者に慣用的な意味を有する。

本明細書に記載の本発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、これら実施例はいかなる意味においても本発明を限定するものではない。

具体的実験の説明
下記の具体的実験の説明におけるＮＭＲピークの形状は、スペクトラムで見られるように記載し、可能な高次の効果は考慮していない。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを搭載していても良いＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて行った。マイクロ波加熱を用いる報告の反応時間は、指定の反応温度に到達した後の固定された反応時間と理解すべきである。本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は精製を必要とする可能性がある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製する方法がいくつか存在し得る。場合により、精製は必要ないこともある。場合により、化合物を結晶化によって精製することができる。場合により、不純物を好適な溶媒を使用して攪拌沈降させることができる。場合により、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーで、例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標） ＦｌａｓｈシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標） Ｆｌａｓｈ ＮＨ_２シリカゲルのようなＳｅｐａｒｔｉｓからのものをＩｓｏｌｅｒａ（登録商標） ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ）および例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて、化合物を精製し得る。場合により、例えば、好適なプレパック逆相カラムおよび水およびアセトニトリル（トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液などの添加剤を含んでいても良い）の勾配などの溶離液と組み合わせたダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒを使用する分取ＨＰＬＣによって、化合物を精製することができる。場合により、上記の精製方法は、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物を、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩として、または十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩などの塩の形態で提供することができる。この種類の塩は、当業者に知られた各種方法によって、それぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換するか、後の生物アッセイで塩として使用することができる。理解すべき点として、本明細書に記載の方法で単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基など）は、必ずしも、当該化合物が特定の生理活性を定量するための生物アッセイに適用できる唯一の形とは限らない。

下記の実施例に報告されている収率パーセントは、最低モル量で使用した原料に基づいたものである。空気および水分に感受性の液体および溶液は注射器またはカニューレを介して移し、ゴムセプタムから反応容器に導入した。商業用の試薬および溶媒を、それ以上精製せずに使用した。「減圧下に濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇの最小圧でのＢｕｃｈｉロータリーエバポレータの使用を指す。全ての温度は摂氏（℃）で未補正で報告している。

本発明についての理解を深めるために、下記の実施例について説明する。これらの実施例は説明のみを目的とするものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書で挙げられた刊行物はいずれも、参照によりその全体が本明細書に包含される。

分析ＬＣ−ＭＳ条件
後段の具体的実験説明で提供されたＬＣ−ＭＳデータは、（別段の断りがない限り）次の条件を指すものである。

分取ＨＰＬＣ条件
後段の具体的実験説明における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（別段の断りがない限り）次の条件を指すものである。

分析（前分析および後分析：方法Ａ）：

分析（前分析および後分析：方法Ｂ）：

分取ＨＰＬＣ（方法酸性）：

分取ＨＰＬＣ（方法塩基性）：

フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
後段の具体的実験説明で記載の「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を指す。技術的詳細については、ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍの「Ｂｉｏｔａｇｅ製品カタログ」の記載を参照する。

［実施例］
実施例１の合成
中間体１−１−１ （４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボチオアミド）

氷浴で冷却して０℃とした６，６−ジメチル−ピペリジン−２，４−ジオン（５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（４．７９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を１６時間撹拌し、次に濃ＨＣｌを含む氷水（６ｍＬ）に投入し、得られた生成固体を回収し、８０℃で真空乾燥した。固体をＥｔＯＨから再結晶して、所望の生成物を得た（７．８ｇ、８０％）。

中間体１−２−１ （６，６−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボチオアミド）

中間体１−１−１（１３．１４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンのＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液を６０時間加熱還流した。冷却したら、生成物が沈殿し、それを濾過によって回収した（８ｇ、４６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１５（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、４．７７−４．８３（ｄ、２Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．６０（ｍ、２Ｈ）、１４．０２（ｓ、１Ｈ）、１４．９６（ｓ、１Ｈ）。

実施例１ （６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

中間体１−２−１（５．２６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２．５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を１００℃で４時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製によって、所望の生成物を得た（１．６ｇ、３２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２８（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６２−６．７６（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．４７（ｄ、２Ｈ）、１２．１１（ｓ、１Ｈ）。

実施例２の合成
中間体１−１−２

氷浴で冷却して０℃としたピペリジン−２，４−ジオン（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（５．９８ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（１１．２４ｇ、７４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を１６時間撹拌し、次に濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を含む氷水に投入し、得られた生成固体を回収した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン））を用いて精製して、所望の生成物を得た（１．７５ｇ、１６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６２（ｔ、１Ｈ）２．７６（ｔ、１Ｈ）３．２９（ｔｄ、１Ｈ）３．４２（ｔｄ、１Ｈ）７．１８−７．３４（ｍ、１Ｈ）７．３４−７．５６（ｍ、４Ｈ）８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．５８（ｓ、１Ｈ）１６．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

中間体１−２−２

中間体１−１−２（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（８８８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７．２５ｍＬ）中溶液を４８時間加熱還流した。濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（１．１３ｇ、４９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６５−２．７７（ｍ、２Ｈ）３．１４（ｄｔ、２Ｈ）４．７７（ｄ、２Ｈ）７．１４−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４９（ｍ、６Ｈ）７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）８．５４−８．６５（ｍ、２Ｈ）１３．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．７８（ｓ、１Ｈ）。

実施例２ （３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

中間体１−２−２（２．１３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３．４７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＤＣＭ（２：１、１３８ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ ＮＨ２８ｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（１．０４ｇ、５０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．８５（ｔ、２Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）６．５３−６．６８（ｍ、３Ｈ）７．０５（ｔ、２Ｈ）７．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）８．２７−８．４７（ｍ、２Ｈ）１１．７８（ｓ、１Ｈ）。

実施例３の合成
中間体１−２−３

中間体１−１−２（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１−（３−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン（３１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液を、アルゴン下に封管中１００℃で２４時間加熱した。追加の４−（メチルアミノ）−３−メチルピリジン（４４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、所望の生成物を得た（２５８ｍｇ、４０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．２８−２．３４（ｍ、３Ｈ）２．７２（ｔ、２Ｈ）３．１５（ｔｄ、２Ｈ）４．７３（ｄ、２Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄ、１Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｄ、１Ｈ）１３．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．７９（ｓ、１Ｈ）。

実施例３（２−（３−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

中間体１−２−３（１２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、７１μＬ、０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中混合物を６０℃で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム（水溶液）を加えることで反応停止した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２×２５ｇ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、１３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．２０（ｓ、３Ｈ）２．８２（ｔ、２Ｈ）３．４２（ｔｄ、２Ｈ）６．３９−６．５５（ｍ、３Ｈ）６．７９−６．９４（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．２３（ｄ、１Ｈ）７．３４（ｓ、１Ｈ）８．２５−８．３４（ｍ、２Ｈ）１１．３０（ｓ、１Ｈ）。

実施例４の合成
実施例４ （１−エチル−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

実施例１（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に０℃で、ヨードエタン（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、５日間撹拌した。２日後、追加のヨードエタン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１４ｍｇ、１３％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１１（ｔ、３Ｈ）１．２９（ｓ、６Ｈ）２．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）２．８９（ｓ、２Ｈ）３．９９（ｑ、Ｊ２Ｈ）６．４１−６．５４（ｍ、３Ｈ）６．８６−６．９６（ｍ、２Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）７．１２（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．４０（ｍ、２Ｈ）８．３８−８．６３（ｍ、２Ｈ）。

実施例５の合成
実施例５ （１−エチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

実施例２（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に０℃で、ヨードエタン（６９２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、２日間撹拌した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰＮＨ２８ｇ、（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（１９２ｍｇ、３９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０３−１．１８（ｔ、３Ｈ）２．９０（ｔ、２Ｈ）３．４２（ｔｄ、２Ｈ）４．００（ｑ、２Ｈ）６．４２−６．５６（ｍ、３Ｈ）６．８５−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）７．１１（ｓ、１Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）８．３４−８．５９（ｍ、２Ｈ）。

実施例６の合成
中間体１−１−３

冷却して−１０℃としたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２，４−ジオン（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（３．３３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（５．３６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応を−１０℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。沈殿が生成し、それを濾過によって回収し、ＭｅＣＮおよびヘキサンで洗浄した。固体をジエチルエーテル：ＭｅＯＨ（９５：５）に溶かし、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で３回洗浄し、疎水フィルターで濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、１１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４２−１．５４（ｍ、９Ｈ）２．８１（ｔ、２Ｈ）３．７７（ｔ、２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．５８（ｄ２Ｈ）１２．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）１５．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）。

中間体１−２−４

中間体１−１−３（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（４６６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液をアルゴン下に４０時間加熱還流した。反応液を濾過し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で希釈し、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（３１０ｍｇ、２５％）。

実施例６ （ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート）

中間体１−２−４（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３４９μＬ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２、２２．５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、濃縮した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、１１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４４（ｓ、９Ｈ）２．９７（ｔ、２Ｈ）３．９６（ｔ、２Ｈ）６．５４−６．７２（ｍ、３Ｈ）７．０５（ｔ、２Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ２Ｈ）８．４１（ｄ、２Ｈ）１２．０１（ｓ、１Ｈ）。

実施例７の合成
中間体１−１−４

ピペリジン−２，４−ジオン（３．６９２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルイソチオシアネート（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（２３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で３回洗浄した。有機層を２０ｇＳＮＡＰシリカカートリッジに通し、濃縮した。水層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出し、有機層を１０ｇＳＮＡＰシリカカートリッジに通し、他の部分と合わせ、濃縮した。固体をＥｔＯＨから２回結晶化して、所望の生成物を得た（２．４ｇ、２８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６１（ｔ、１Ｈ）２．７７（ｔ、１Ｈ）３．２２−３．３１（ｍ、１Ｈ）３．３６−３．５０（ｍ、１Ｈ）６．８３−７．０１（ｍ、１Ｈ）７．１８−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３７−７．５１（ｍ、２Ｈ）８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．５０（ｓ、１Ｈ）。

中間体１−２−５

中間体１−１−４（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（４９７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液を、モレキュラーシーブス（４Å）を入れたトラップを用いて１６時間加熱還流し、放冷し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製によって固体を得て、それをイソプロパノールで撹拌した。固体を回収して、所望の生成物を得た（４７０ｍｇ、４４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６７−２．７７（ｍ、２Ｈ）３．１４（ｔｄ、２Ｈ）４．７７（ｄ２Ｈ）７．１５−７．２７（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４８−８．６７（ｍ、２Ｈ）１３．７３（ｔ、１Ｈ）１４．７２（ｓ、１Ｈ）。

実施例７ （３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

中間体１−２−５（６３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、９０３μＬ、８．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２、３０ｍＬ）中混合物を室温で６０時間撹拌し、濃縮した。固体を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ ＮＨ５５ｇ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を塩の形態で得た。この固体をＥｔＯＨに溶かし、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔとともに１６時間撹拌し、濾過し、濃縮した。別のＢｉｏｔａｇｅ精製（ＳＮＡＰ ＮＨ２８ｇ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））によって、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、４６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．８５（ｔ、２Ｈ）３．４０（ｔｄ、２Ｈ）６．５５−６．６６（ｍ、２Ｈ）６．８３−６．９３（ｍ、２Ｈ）７．１０（ｓ、１Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）８．３１−８．４１（ｍ、２Ｈ）１１．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例８の合成
中間体１−２−６

中間体１−１−２（１．３５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および（２−アミノピリジン−４−イル）メタンアミン（１．３３９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５．５ｍＬ）中混合物を封管中１２０℃で９０分間加熱した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１００ｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（７７８ｍｇ、４０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６８（ｔ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、２Ｈ）３．１４（ｔｄ、２Ｈ）４．５６（ｄ、２Ｈ）５．９９（ｓ、２Ｈ）６．３４（ｓ、１Ｈ）６．４２（ｄｄ１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ、１Ｈ）７．３１−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）７．８７（ｄ、１Ｈ）１３．６４−１３．８０（ｍ、１Ｈ）１４．７８（ｓ、１Ｈ）。

実施例８ （２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

中間体１−２−６（７７４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４５ｍＬ）およびＴＦＡ（２５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）中溶液にアルゴン下に、パラジウム／活性炭（１０％、２．３３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間加熱した。ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。固体をＤＭＡおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ ＮＨ２８ｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））を用いる精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、３３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．８１（ｔ、２Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ、２Ｈ）５．６３（ｓ、２Ｈ）６．５３−６．６５（ｍ、４Ｈ）６．６８（ｄｄ、１Ｈ）６．９７−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．１７（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄ、１Ｈ）１１．５２（ｓ、１Ｈ）。

実施例９の合成
実施例９ （１−（２−メトキシエチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

実施例２（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４５４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に０℃で、２−クロロエチルメチルエーテル（１５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。反応液を１００℃で１時間加熱した。追加の２−クロロエチルメチルエーテル（７８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波を用いて１２０℃で２時間加熱した。反応液を放冷し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１０ｇ、（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（２１ｍｇ、１８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．９０（ｔ、２Ｈ）３．１１（ｓ、３Ｈ）３．３３−３．４６（ｍ、４Ｈ）４．１５（ｔ、２Ｈ）６．４４−６．５６（ｍ、３Ｈ）６．８６−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．１０（ｓ、１Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ、２Ｈ）８．３９−８．６０（ｍ、２Ｈ）。

実施例１０の合成
実施例１０ （２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝プロパンアミド）

実施例８（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６１μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中溶液に室温で、イソプロピオニルクロライド（６２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。追加のイソプロピオニルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびトルエンを加えることで反応停止し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｍｇ、５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０７（ｄｄ、１２Ｈ）２．７４（ｍ、１Ｈ）２．９３（ｔ、２Ｈ）３．５３（ｍ、１Ｈ）４．０７（ｔ、２Ｈ）６．５５−６．６５（ｍ、３Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｄｄ、１Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｄ、１Ｈ）８．２６−８．３２（ｍ、１Ｈ）１０．２９（ｓ、１Ｈ）１２．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例１１の合成
実施例１１（１−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

実施例７（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６６９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ヨードエタン（５０３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：１）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ ＮＨ２８ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）と、次にＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））による精製によって、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、２８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１１（ｔ、３Ｈ）２．９０（ｔ、２Ｈ）３．４２（ｔｄ、２Ｈ）３．９９（ｑ、２Ｈ）６．４１−６．５９（ｍ、２Ｈ）６．７０−６．８４（ｍ、２Ｈ）７．００−７．１６（ｍ、２Ｈ）７．２５−７．３９（ｍ、２Ｈ）８．４４−８．６３（ｍ、２Ｈ）。

実施例１２の合成
中間体１−２−７

中間体１−１−２（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−（２−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン（１．１３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液をアルゴン下に５日間加熱還流した。反応液を冷却し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ５０ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、５３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．４６（ｓ、３Ｈ）２．６５−２．７４（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｔｄ、２Ｈ）４．７１（ｄ、２Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．３９−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．２５−８．３９（ｍ、１Ｈ）８．４２（ｄ、１Ｈ）１３．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．７７（ｓ、１Ｈ）。

実施例１２（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

中間体１−２−７（３７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５４３μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２、２１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、濃縮した。固体をＥｔＯＨ：ＤＣＭで撹拌し、濾過して、所望の生成物を得た（１２０ｍｇ、３５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．３２（ｓ、３Ｈ）２．８５（ｔ、２Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）６．５９（ｄ、２Ｈ）６．６４（ｔ、１Ｈ）７．０５（ｄｄ、２Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．３６（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄ、１Ｈ）１１．７１（ｓ、１Ｈ）。

実施例１３の合成
実施例１３ （１−エチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

実施例１２（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に０℃で、ヨードエタン（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１０ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（２８ｍｇ、３４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０２−１．１５（ｍ、３Ｈ）２．３４−２．４２（ｍ、３Ｈ）２．８９（ｔ、２Ｈ）３．４１（ｔｄ、２Ｈ）３．９０−４．１０（ｍ、２Ｈ）６．３６−６．５６（ｍ、３Ｈ）６．９１（ｔ、２Ｈ）７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．１３（ｄ、１Ｈ）７．１８（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｄ、１Ｈ）。

実施例１４の合成
実施例１４ （Ｎ−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）

実施例８（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、アセチルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。追加のアセチルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。追加のアセチルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。追加のアセチルクロライド（４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。追加のアセチルクロライド（８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。追加のアセチルクロライド（８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応液をＤＣＭ：ＭｅＯＨで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ１０ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）、次に別のＢｉｏｔａｇｅ精製（ＳＮＡＰ ＮＨ２８ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））による精製によって、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、５９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０１−２．１３（ｍ、３Ｈ）２．７８−２．８８（ｍ、２Ｈ）３．３４−３．４５（ｍ、２Ｈ）６．５３−６．６５（ｍ、３Ｈ）７．０２（ｔ、２Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｄ１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）１０．２９（ｓ、１Ｈ）１１．７５（ｓ、１Ｈ）。

実施例１５の合成
実施例１５ （Ｎ−｛４−［１−エチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）

実施例１４（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に室温で、ヨードエタン（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。追加のヨードエタン（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：１）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ ＮＨ２８ｇ、（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ））によって精製した。単離固体を熱ＥｔＯＨ中で撹拌し、濾過して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、６６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１８（ｔ、３Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．９０（ｔ、２Ｈ）３．４３（ｔｄ、２Ｈ）４．００（ｑ、２Ｈ）６．４４−６．５６（ｍ、３Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０１（ｄｄ、１Ｈ）７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）７．０８（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、１Ｈ）１０．４５（ｓ、１Ｈ）。

実施例１６の合成
中間体１−２−８

中間体１−１−２（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン−４−イルメタンアミン（２０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中混合物を封管中１２０℃で９０分間加熱した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ２５ｇ（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））を用いて精製して、所望の生成物を得た（１２４ｍｇ、４３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７４（ｔ、２Ｈ）３．１２−３．１９（ｍ、２Ｈ）４．８４（ｄ、２Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、３Ｈ）７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４７（ｄｄ、１Ｈ）８．５８（ｄ、１Ｈ）１３．６４−１３．８４（ｍ、１Ｈ）１４．７７（ｓ、１Ｈ）。

実施例１６ （２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

封管中アルゴン下に、中間体１−２−８（１２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２６，１μＬ、３８．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（３６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で５時間加熱した。反応液を放冷し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。触媒をＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄し、有機層を濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ ＮＨ１１ｇ、（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））と、次に分取ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ５：９５）による精製によって、所望の生成物を得た（１０ｍｇ、９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ６．４３（ｄ、１Ｈ）６．５４−６．６３（ｍ、３Ｈ）６．９５−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．４７−７．６４（ｍ、２Ｈ）８．１９−８．３０（ｍ、１Ｈ）８．５５（ｄ、１Ｈ）１０．７９（ｄ、１Ｈ）１１．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例１７の合成
中間体１−２−９

中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（２４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を、１３０℃で３０分間マイクロ波を用いて加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１２６ｍｇ、３４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７９（ｔ、２Ｈ）２．９４（ｓ、３Ｈ）３．３１−３．３５（ｍ、２Ｈ）４．８４（ｄ、２Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ、１Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、３Ｈ）８．４７（ｍ、１Ｈ）８．５８（ｄ、１Ｈ）１３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．６８（ｓ、１Ｈ）。

実施例１７ （２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン））

中間体１−２−９（１２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、６０．５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、４４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．８４−２．９１（ｍ、３Ｈ）２．９５（ｔ、２Ｈ）３．５６（ｔ、２Ｈ）６．５６（ｄ、２Ｈ）６．６１（ｔ、１Ｈ）７．００（ｍ、２Ｈ）７．４０（ｍ、ｍ１Ｈ）７．５４（ｓ、１Ｈ）８．１８（ｍ、１Ｈ）８．４８（ｄ、１Ｈ）１１．４３（ｓ、１Ｈ）。

実施例１８の合成
実施例１８ （２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

封管中アルゴン下に、中間体１−２−９（１２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２６，１μＬ、３８．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（３６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で５時間加熱した。反応液を放冷し、ＤＣＭで希釈し、濾過した。触媒をＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄し、有機層を濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ ＮＨ１１ｇ、（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ））と、次に分取ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ５：９５）による精製によって、所望の生成物を得た（１６ｍｇ、１３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．８６（ｔ、２Ｈ）３．４０（ｔｄ、２Ｈ）６．５０−６．６５（ｍ、３Ｈ）７．００（ｔ、２Ｈ）７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、１Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）８．１８（ｄ、１Ｈ）８．４８（ｄ、１Ｈ）１１．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例１９の合成
実施例１９ （１−エチル−３−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素）

実施例８（４５ｍｇ、１４１μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、エチルイソシアネート（３０ｍｇ、４２３μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、５１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０７（ｔ、３Ｈ）２．８３（ｔ、２Ｈ）３．０９−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｔｄ、２Ｈ）５．７６（ｓ、１Ｈ）６．５３−６．５９（ｍ、２Ｈ）６．６２（ｔ、１Ｈ）６．９７−７．０６（ｍ、３Ｈ）７．０８（ｓ、１Ｈ）７．２７（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｄ、１Ｈ）８．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）９．０２（ｓ、１Ｈ）１１．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例２０の合成
中間体１−１−５

Ｎ−メチル−ピペリジン−２，４−ジオン（１．４０８ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（１．４９７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を氷冷し、それにＤＢＵ（２．６９７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を１６時間撹拌した。反応液を濃ＨＣｌ（２．６ｍＬ）含有氷水に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、疎水フィルターで濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰシリカ３４０ｇ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン））を用いる精製によって、所望の生成物を得た（１．６８ｇ、５５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．８２（ｔ、２Ｈ）２．９６（ｓ、３Ｈ）３．４７（ｔ、２Ｈ）７．２２−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．３６−７．５１（ｍ、４Ｈ）１４．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）１６．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）。

中間体１−２−１０

中間体１−１−５（８６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）メタンアミン（７０９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液を、モレキュラーシーブス（４Å）の入ったトラップを用いて１６時間加熱還流した。混合物を放冷し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．２体積％水酸化アンモニウム（３２％）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分２０％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分２０−８０％Ｂ；流量：７０ｍＬ／分）によって精製して、所望の生成物を得た（３２２ｍｇ、２８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７５（ｔ、２Ｈ）２．９３（ｓ、３Ｈ）３．３２−３．３７（ｍ、２Ｈ）４．７７（ｄ、２Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ、４Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）８．５０−８．６４（ｍ、２Ｈ）１３．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．６８（ｓ、１Ｈ）。

実施例２０ （５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

封管中、中間体１−２−１０（１７ｍｇ、４８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、９μＬ、９６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（９ｍｇ、５８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．８７（ｓ、３Ｈ）２．９５（ｔ、２Ｈ）３．５５（ｔ、２Ｈ）６．５４−６．６８（ｍ、３Ｈ）７．０５（ｄｄ、２Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ、３Ｈ）８．３３−８．４１（ｍ、２Ｈ）１１．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例２１の合成
中間体１−２−１１

中間体１−１−５（８６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（８０７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液を、モレキュラーシーブス（４Å）を入れたトラップを用いて１６時間加熱還流した。混合物を放冷し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μ １００×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．２体積％水酸化アンモニウム（３２％）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分２７％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分２７−７７％Ｂ；流量：７０ｍＬ／分）によって精製して、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、１９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７４（ｔ、２Ｈ）２．９４（ｓ、３Ｈ）３．２７−３．３８（ｍ、２Ｈ）４．５６（ｄ、２Ｈ）５．９８（ｓ、２Ｈ）６．３４（ｓ、１Ｈ）６．４１（ｄｄ、１Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．８７（ｄ、１Ｈ）１３．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）１４．６９（ｓ、１Ｈ）。

実施例２１ （２−（２−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）

封管中、中間体１−２−１１（１１ｍｇ、３０μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５μＬ、６０μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（５ｍｇ、５１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．８５（ｓ、３Ｈ）２．９０（ｔ、２Ｈ）３．５３（ｔ、２Ｈ）５．６４（ｓ、２Ｈ）６．５３−６．５９（ｍ、３Ｈ）６．６２（ｔ、１Ｈ）６．６８（ｄｄ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、２Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄ、１Ｈ）１１．５１（ｓ、１Ｈ）。

実施例２２−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１２

封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１−（３−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン（２６３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波を用いて１３０℃で３０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１３５ｍｇ、３７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、δ［ｐｐｍ］＝２．５３−２．５８（２Ｈ）、２．７９（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．３１−３．３６（８Ｈ）、３．９４（３Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．１６−７．２２（１Ｈ）、７．２８−７．４６（５Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１３．５８（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。

実施例２２
２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−１２（１３３ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、６３μＬ、６９５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５μ １００×３０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．２体積％水酸化アンモニウム（３２％）、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００−０．５０分２６％Ｂ（２５から７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分２６−４０％Ｂ；流量：７０ｍＬ／分）による精製によって、所望の生成物を得た（２７．５ｍｇ、２３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８８（３Ｈ）、２．９６（２Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、３．９３−３．９７（３Ｈ）、６．５２−６．６３（３Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．４８（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１１．１２（１Ｈ）。

実施例２３−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド

実施例２１（５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、アセチルクロライド（２３．５ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、２５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．０４−２．１０（３Ｈ）、２．８４−２．９６（６Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、６．５５−６．７０（４Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、１０．２９（１Ｈ）、１１．７４（１Ｈ）。

実施例２４−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド

実施例２１（５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、シクロプロパノイルクロライド（３１．４ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、２５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．８０（４Ｈ）、１．９９（１Ｈ）、２．８４−２．９５（５Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、６．５４−６．６５（３Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１２（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．２０（１Ｈ）、１０．６１（１Ｈ）、１１．７２（１Ｈ）。

実施例２５−ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド

シス−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２０．３ｍｇ、１９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）と、次にＤＩＰＥＡ（２５．２ｍｇ、１９５μｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に、実施例２１（５０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。その反応液に、シス−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２０．３ｍｇ、１９５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．２ｍｇ、１９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（２２ｍｇ、３１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．０７−１．２８（１Ｈ）、１．５７−１．７０（１Ｈ）、２．１６−２．２３（１Ｈ）、２．５２−２．５５（１Ｈ）、２．８５−２．９８（５Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、４．７４−５．１４（１Ｈ）、４．８５（１Ｈ）、５．０１（１Ｈ）、６．５５−６．６５（３Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３０−７．３９（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、１０．６９（１Ｈ）、１１．７９（１Ｈ）。

実施例２６−２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１３

封管中、マイクロ波を用い、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エタノール（１９２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（７３ｍｇ、１７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７５−２．８４（２Ｈ）、２．８９−２．９９（３Ｈ）、３．２７−３．３３（２Ｈ）、３．７２−３．８０（２Ｈ）、４．１８（２Ｈ）、４．６９（２Ｈ）、４．９２（１Ｈ）、７．１７−７．４５（７Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、８．３８（１Ｈ）、１３．６０（１Ｈ）、１４．６９（１Ｈ）。

実施例２６
２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−１３（７０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３０．６μＬ、３３９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、９０℃で２４時間加熱した。シリカクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た（７ｍｇ、１０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８２−２．９７（５Ｈ）、３．３８−３．４５（２Ｈ）、３．５１−３．６１（２Ｈ）、３．８７（２Ｈ）、４．２１−４．３３（２Ｈ）、５．５７−５．６１（１Ｈ）、６．５４−６．６４（３Ｈ）、６．９７−７．０８（２Ｈ）、７．２３−７．４３（２Ｈ）、７．４５−７．５８（１Ｈ）、７．９６（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１１．３３（１Ｈ）。

実施例２７−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１４

封管中、マイクロ波を用いて、中間体１−１−５（１２６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）および１−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液を１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（３１ｍｇ、１５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．３４−０．４２（２Ｈ）、０．５２−０．６１（２Ｈ）、１．２３−１．３３（１Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．２９−３．３２（２Ｈ）、４．０２（２Ｈ）、４．６７（２Ｈ）、７．０７−７．２２（１Ｈ）、７．２６−７．４９（５Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．３５（１Ｈ）、１３．５７（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。

実施例２７
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−１４（２９ｍｇ、６９μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、１２．４μＬ、１３７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、９０℃で２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（９ｍｇ、３０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．２７−０．４４（２Ｈ）、０．５１−０．６３（２Ｈ）、１．２８−１．３９（１Ｈ）、２．８７−３．００（５Ｈ）、３．５０−３．６１（２Ｈ）、３．８７−４．０４（２Ｈ）、６．５２−６．６１（３Ｈ）、６．９８（２Ｈ）、７．２２−７．３８（１Ｈ）、７．３８−７．５４（１Ｈ）、７．９８（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、１１．０１（１Ｈ）。

実施例２８−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−プロポキシピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１５

封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および１−［３−（プロピルオキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を、１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（５８ｍｇ、１３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．０１（３Ｈ）、１．７９（２Ｈ）、２．７５−２．８５（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．３０−３．３３（２Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．０５−７．２１（１Ｈ）、７．２４−７．４９（５Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、１３．５７（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。

実施例２８
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−プロポキシピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−１５（５６ｍｇ、１３６μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２４．６μＬ、２７３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を９０℃で２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、２６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．９６（４Ｈ）、１．８１（２Ｈ）、２．８６−３．０５（５Ｈ）、３．４８−３．６２（２Ｈ）、３．９７−４．１３（２Ｈ）、６．５０−６．６０（３Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４１−７．４９（１Ｈ）、７．９８（１Ｈ）、８．３２（１Ｈ）、１０．９９（１Ｈ）。

実施例２９−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１６

封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（６９ｍｇ、１６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７８（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．２５−３．３１（２Ｈ）、４．５５（２Ｈ）、４．６９（２Ｈ）、６．４４（１Ｈ）、７．０７−７．２２（１Ｈ）、７．２６−７．５０（５Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、１３．５８（１Ｈ）、１４．６９（１Ｈ）。

実施例２９
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−１６（６８ｍｇ、１５７μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２８．３μＬ、３１４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、９０℃で２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２１ｍｇ、３０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．５２−２．５５（２Ｈ）、２．８６−３．００（５Ｈ）、３．５７（２Ｈ）、４．３３−４．４７（２Ｈ）、６．４５（１Ｈ）、６．４１−６．６１（４Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．４４−７．５５（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、１１．０３（１Ｈ）。

実施例３０−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１７

封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２３６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を１３０℃で３時間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（７６ｍｇ、１７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７７（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．２９−３．３３（２Ｈ）、４．７０（２Ｈ）、５．００（２Ｈ）、７．１７−７．２２（１Ｈ）、７．３３−７．４６（５Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、８．５０（１Ｈ）、１３．５７（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。

実施例３０
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−１７（７５ｍｇ、１６６μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、３０μＬ、３３３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を９０℃で２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２４ｍｇ、３３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８８（３Ｈ）２．９３（２Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、４．８４（２Ｈ）、６．４９−６．６０（３Ｈ）、６．９６（２Ｈ）、７．２４−７．５１（３Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、８．４４（１Ｈ）、１１．０６（１Ｈ）。

実施例３１−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１８

封管中、中間体１−１−５（８６４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（５０７ｍｇ、４３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７５−２．８４（２Ｈ）、２．９０−２．９７（３Ｈ）、３．３２−３．３４（５Ｈ）、３．６９−３．７４（２Ｈ）、４．２６−４．３２（２Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．１３−７．２２（１Ｈ）、７．３０−７．４６（５Ｈ）、８．１８−８．２６（１Ｈ）、８．３７−８．４３（１Ｈ）、１３．５８（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。

実施例３１
２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−１８（５０７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２１４．３μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中混合物を、９０℃で３時間加熱した。シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）およびＭｅＯＨからの結晶化による精製によって、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、１５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８６−２．９６（５Ｈ）、３．３９−３．４２（３Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、３．７９（２Ｈ）、４．３０−４．３５（２Ｈ）、６．５４−６．６３（３Ｈ）、７．００（２Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．４９（１Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、８．３８（１Ｈ）、１０．９４（１Ｈ）。

実施例３２−２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−１９

封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０４ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を１２０℃で９０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１１６ｍｇ、２５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．６７−２．７７（２Ｈ）、２．８８−２．９５（３Ｈ）、３．２７（２Ｈ）、４．７２（２Ｈ）、５．３２（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３０−７．４５（８Ｈ）、７．５２（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．４４（１Ｈ）、１３．５８（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。

実施例３２
２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−１９（１１６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４５．６μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２４ｍｇ、２１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８８（３Ｈ）、２．９５（２Ｈ）、３．３７−３．５９（２Ｈ）、５．３６（２Ｈ）、６．５０（２Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．９６（２Ｈ）、７．３０−７．４９（８Ｈ）、７．９４（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、１１．１７（１Ｈ）。

実施例３３−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２０

封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２１０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を１２０℃で９０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１１１ｍｇ、２４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７４−２．９５（７Ｈ）、３．３１−３．３５（２Ｈ）、４．４２（２Ｈ）、４．６３（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３１−７．４５（５Ｈ）、８．２７（１Ｈ）、８．４４（１Ｈ）、１３．５７（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。

実施例３３
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２０（１１１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４３．１μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物を、９０℃１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３２ｍｇ、３０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８６−３．００（７Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、４．３１（２Ｈ）、６．５１−６．６１（３Ｈ）、６．９７（２Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．５１（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．３６（１Ｈ）、１０．９３（１Ｈ）。

実施例３４−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−｛３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２１

中溶液中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−４−ピリジル］メタンアミン（１９８ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．５ｍＬ）を加熱し封管中１３０℃で６０分間．冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．６７−１．７５（１Ｈ）、１．９９−２．０８（１Ｈ）、２．６６−２．８２（３Ｈ）、２．８９−２．９５（３Ｈ）、３．３１−３．３８（２Ｈ）、３．５８−３．６９（２Ｈ）、３．７４−３．８４（２Ｈ）、４．０５−４．１７（２Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．２９−７．４４（５Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１３．５５（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。

実施例３４
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−｛３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２１（４０ｍｇ、８８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、６５μＬ、１６０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（１０ｍｇ、２７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．７４（１Ｈ）、２．０７（１Ｈ）、２．７１−２．８２（１Ｈ）、２．８５−２．９５（４Ｈ）、３．５１−３．７７（５Ｈ）、３．８７（１Ｈ）、４．０３−４．２１（２Ｈ）、６．５１−６．６２（３Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１１．０３（１Ｈ）。

実施例３５−２−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２２

封管中、中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１９８ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．５ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（４５ｍｇ、１１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．９６−１．０５（９Ｈ）、１．７４（２Ｈ）、２．７８（２Ｈ）、２．９４（３Ｈ）、３．３１−３．３５（２Ｈ）、４．２１（２Ｈ）、４．６２（２Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．２９−７．４５（５Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．４２（１Ｈ）、１３．５４（１Ｈ）、１４．６８（１Ｈ）。

実施例３５
２−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２２（４３ｍｇ、９５μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、７０μＬ、１７２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、５０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．８４−１．０３（９Ｈ）、１．７４（２Ｈ）、２．８５−２．９４（５Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、６．４８−６．５８（３Ｈ）、６．８９−７．０１（２Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．４４（１Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１０．９９（１Ｈ）。

実施例３６−２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２３

封管中、 中間体１−１−５（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンアミン（１４１ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．１ｍＬ）中溶液を１２０℃で９０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（２２ｍｇ、５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８５−２．９６（５Ｈ）、３．２９−３．３２（２Ｈ）、５．０８（２Ｈ）、７．１６−７．２４（２Ｈ）、７．３３−７．４６（４Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、８．４８（１Ｈ）、１３．１５（１Ｈ）、１３．７３（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。

実施例３６
２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２３（１８ｍｇ、４６μｍｏｌ）、尿素過酸化水素（６．４ｍｇ、６９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（酸性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（２．５ｍｇ、１５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８９（３Ｈ）、２．９９−３．１２（２Ｈ）、３．５８（２Ｈ）、６．５９−６．７１（３Ｈ）、６．９９−７．１５（３Ｈ）、７．９８（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．５４（１Ｈ）、１１．８４（１Ｈ）、１３．２７（１Ｈ）。

実施例３７−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−１−６

アルゴン下に、冷却して０℃としたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ピペリジンジオン（７．４８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（６．１９ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（６．６７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。固体が生成し、追加のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を含む氷水に投入した。沈殿が生成し、濾過によって回収し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（１１．３６ｇ、８４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６） ｐｐｍ１．５６（９Ｈ）、２．８０−２．８４（２Ｈ）、３．８３−３．８７（２Ｈ）、７．１１−７．１４（１Ｈ）、７．１４．−７．２６（１Ｈ）、７．３７−７．４２（１Ｈ）、１３．６１（１Ｈ）。

中間体１−１−７

中間体１−１−６（１１．３５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１３．６ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃから結晶化して所望の生成物を得た（７．４８ｇ、８９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） ｐｐｍ２．６２−２．７７（２Ｈ）、３．２７−３．４３（２Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．４４−７．６４（２Ｈ）、９．１５（０．５Ｈ）、９．３４（０．５Ｈ）、１４．２６（０．５Ｈ）、１４．６１（０．５Ｈ）、１６．３６（１Ｈ）。

中間体１−２−２４

封管中、中間体１−１−７（２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）および１−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．６ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、１８％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．３１−０．４２（２Ｈ）、０．５２−０．６２（２Ｈ）、１．２２−１．３２（１Ｈ）、２．７８（２Ｈ）、３．１２−３．３１（２Ｈ）、４．０２（２Ｈ）、４．６７（２Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、７．６４−７．７７（２Ｈ）、８．２１（１Ｈ）、８．３４（１Ｈ）、１３．６１（１Ｈ）、１４．８８（１Ｈ）。

実施例３７
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２４（１３０ｍｇ、２９２μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５２．７μＬ、５８５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．９ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、３３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．２５−０．４０（２Ｈ）、０．４８−０．６１（２Ｈ）、１．２２−１．３３（１Ｈ）、２．８４（２Ｈ）、３．３６−３．４４（２Ｈ）、３．９６（２Ｈ）、６．３２−６．４５（２Ｈ）、６．９８−７．１０（２Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．４８（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１１．１６（１Ｈ）。

実施例３８−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２５

封管中、中間体１−１−７（２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）および１−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、１２％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．３０−０．４２（２Ｈ）、０．５１−０．６２（２Ｈ）、１．２２−１．３２（１Ｈ）、２．７７（２Ｈ）、３．１２−３．３１（２Ｈ）、３．９６−４．０８（２Ｈ）、４．６６（２Ｈ）、７．１９（２Ｈ）、７．２８−７．４２（３Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、８．１１−８．３５（２Ｈ）、１３．６４（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。

実施例３８
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２５（６０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、２５．４μＬ、２８１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、５４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．２９−０．４２（３Ｈ）、０．５１−０．６１（３Ｈ）、１．２２−１．３８（１Ｈ）、２．８４（２Ｈ）、３．３６−３．４３（２Ｈ）、３．９４−４．０１（３Ｈ）、６．５１−６．５７（２Ｈ）、６．８２（２Ｈ）、７．０７（１Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．９９（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、１１．０４（１Ｈ）。

実施例３９−２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−１−８

アルゴン下に、冷却して０℃としたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４−ピペリジンジオン（７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルイソチオシアネート（５．０３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３７ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（６．３１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を含む氷水に投入した。沈殿が生成し、濾過によって回収し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（１１．９９ｇ、９９％）。

中間体１−１−９

中間体１−１−８（１１．９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃから結晶化して、所望の生成物を得た（５．１ｇ、５９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） ｐｐｍ２．８１−２．８４（２Ｈ）、３．４３−３．４８（２Ｈ）、５．６７（１Ｈ）、６．９８−７．０１（１Ｈ）、７．３２−７．４０（２Ｈ）、１４．１０（１Ｈ）。

中間体１−２−２６

封管中、中間体１−１−９（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、１５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．３１−０．４３（２Ｈ）、０．５２−０．６１（２Ｈ）、１．２２−１．３３（１Ｈ）、２．７８（２Ｈ）、３．１２−３．３１（２Ｈ）、４．０２（２Ｈ）、４．６８（２Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．２９−７．４２（２Ｈ）、７．５３（１Ｈ）、７．７４（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．３５（１Ｈ）、１３．６４（１Ｈ）、１４．９７（１Ｈ）。

実施例３９
２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２６（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４２．３μＬ、４６９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、３３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝０．２８−０．３９（２Ｈ）、０．５０−０．６０（２Ｈ）、１．２２−１．３４（１Ｈ）、２．８４（２Ｈ）、３．３５−３．４４（２Ｈ）、３．９３−４．０１（２Ｈ）、６．２１（１Ｈ）、６．３０（１Ｈ）、６．４０（１Ｈ）、６．９５−７．０９（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、１１．１５（１Ｈ）。

実施例４０−（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド

（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（７１．８ｍｇ、６９０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、６９０μｍｏｌ）と、次にＤＩＰＥＡ（１６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に、実施例２１（１００ｍｇ、３００μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）およびシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＋０．１％ＮＨ_３）によって精製して、所望の生成物を得た（４５ｍｇ、３４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝１．１０−１．２９（１Ｈ）、１．５７−１．６９（１Ｈ）、２．１５−２．２３（１Ｈ）、２．５２−２．５４（１Ｈ）、２．８４−２．９５（５Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、４．７３−５．１７（１Ｈ）、４．８４（１Ｈ）、５．００（１Ｈ）、６．５５−６．６４（３Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、１０．６８（１Ｈ）、１１．７８（１Ｈ）。

実施例４１−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２７

封管中、中間体１−１−９（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、２４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．５３−２．７６（１Ｈ）、２．６９−２．８０（１Ｈ）、３．１１−３．３１（２Ｈ）、４．４６−４．６３（２Ｈ）、４．６９（２Ｈ）、６．４３（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．３０−７．４２（２Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．７６（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、１３．６５（１Ｈ）、１４．９７（１Ｈ）。

実施例４１
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２７（１２０ｍｇ、２７５μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４９．６μＬ、５５０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．３ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、２７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８４（２Ｈ）、３．３５−３．４３（２Ｈ）、４．３９（２Ｈ）、６．１９−６．４２（３Ｈ）、６．４１（１Ｈ）、６．９４−７．０１（１Ｈ）、７．０７（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、８．１２（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１１．１８（１Ｈ）。

実施例４２−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２８

封管中、中間体１−１−４（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２１２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、２２％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．６４−２．７８（２Ｈ）、３．１０−３．３１（２Ｈ）、４．４６−４．６２（２Ｈ）、４．６８（２Ｈ）、６．４３（１Ｈ）、７．１９（２Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．３７−７．４３（２Ｈ）、７．７１（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、１３．６５（１Ｈ）、１４．７１（１Ｈ）。

実施例４２
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２８（１１０ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４５．４μＬ、５０４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．６ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、３９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８４（２Ｈ）、３．３５−３．４３（２Ｈ）、４．４０（２Ｈ）、６．４６（１Ｈ）、６．４４−６．６０（２Ｈ）、６．８０（２Ｈ）、７．００−７．１９（１Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、１１．０６（１Ｈ）。

実施例４３−２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−２９

封管中、中間体１−１−７（２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１９９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．６ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、１８％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．６６−２．７７（２Ｈ）、３．１１−３．３１（２Ｈ）、４．５５（２Ｈ）、４．６９（２Ｈ）、６．４３（１Ｈ）、７．１１−７．１８（１Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．６７（１Ｈ）、７．７６（１Ｈ）、８．３０（１Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、１３．６２（１Ｈ）、１４．８８（１Ｈ）。

実施例４３
２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−２９（１４０ｍｇ、３０８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５５．５μＬ、６１６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、２３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８２−２．８８（２Ｈ）、３．３６−３．４４（２Ｈ）、４．４１（２Ｈ）、６．２９−６．４５（３Ｈ）、６．９７−７．１０（２Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．５２（１Ｈ）、８．１３（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１１．１９（１Ｈ）。

実施例４４−２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−３０

封管中、中間体１−１−４（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および２−｛［４−（アミノメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、１４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．２２（６Ｈ）、２．６４−２．７７（４Ｈ）、３．１０−３．２９（２Ｈ）、４．２３（２Ｈ）、４．６４（２Ｈ）、７．１４−７．２４（２Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．４０（２Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１３．６２（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。

実施例４４
２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−３０（１１０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４４．７μＬ、４９６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．４ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（４ｍｇ、４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．３２（６Ｈ）、２．７３（２Ｈ）、２．８５（２Ｈ）３．３２−３．３４（２Ｈ）、４．３９（２Ｈ）、６．５９（２Ｈ）、６．７８−６．９４（２Ｈ）、７．０２−７．２０（２Ｈ）、７．３３−７．３７（１Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．９４（１Ｈ）、８．４１（１Ｈ）、１２．１８（１Ｈ）
実施例４５−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−３１

封管中、中間体１−１−７（２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（１９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．６ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、２３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７６（２Ｈ）、３．１４（２Ｈ）、３．３１（３Ｈ）、３．７１（２Ｈ）、４．３０（２Ｈ）、４．６６（２Ｈ）、７．１２−７．１７（１Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、７．６４−７．７７（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１３．６１（１Ｈ）、１４．８８（１Ｈ）。

実施例４５
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−３１（１２０ｍｇ、２６８μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、４４．２μＬ、５３５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．１ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、２７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８４（２Ｈ）、３．３５−３．４３（５Ｈ）、３．７２−３．７８（２Ｈ）、４．２７−４．３５（２Ｈ）、６．３１−６．３８（１Ｈ）、６．４２−６．４８（１Ｈ）、６．９９−７．１３（２Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、７．５１（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１１．０８（１Ｈ）。

実施例４６−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−３２

封管中、中間体１−１−４（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、２０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．６６−２．７７（２Ｈ）、３．１４（２Ｈ）、３．３２（３Ｈ）、３．６８−３．７３（２Ｈ）、４．２７−４．３２（２Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、７．１９（２Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、７．３７−７．４３（２Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、８．３９（１Ｈ）、１３．６４（１Ｈ）、１４．７０（１Ｈ）。

実施例４６
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−３２（１２０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５０．２μＬ、５５７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）による精製によって、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、２７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８４（２Ｈ）、３．３６−３．４５（５Ｈ）、３．７３−３．８２（２Ｈ）、４．２６−４．３６（２Ｈ）、６．５４−６．５６（１Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．８４（２Ｈ）、７．１１（１Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．３６−７．４５（１Ｈ）、８．００（１Ｈ）、８．３８（１Ｈ）、１０．９７（１Ｈ）。

実施例４７−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンの合成
中間体１−２−３３

封管中、中間体１−１−９（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン（２０５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．８ｍＬ）中溶液を１３０℃で６０分間加熱した。冷却した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）によって精製して、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、２０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．７６（２Ｈ）、３．１４（２Ｈ）、３．３２（３Ｈ）、３．６９−３．７３（２Ｈ）、４．２８−４．３２（２Ｈ）、４．６６（２Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．２９−７．４２（２Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．７４（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１３．６４（１Ｈ）、１４．９７（１Ｈ）。

実施例４７
３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

中間体１−２−３３（１４０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、過酸化水素（３４％水溶液、５８．６μＬ、６５０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（塩基性方法）およびシリカクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、１６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、シフト［ｐｐｍ］＝２．８５（２Ｈ）、３．３６−３．４３（５Ｈ）、３．７４−３．７８（２Ｈ）、４．３１（２Ｈ）、６．２４（１Ｈ）、６．３０−６．４２（２Ｈ）、６．９７−７．０９（２Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、７．５９（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、１１．０８（１Ｈ）。

生物学的研究
下記のアッセイを用いて、本発明による化合物の商業的有用性を説明することができる。

特定の生物アッセイで、実施例化合物を１回以上試験した。複数回試験する場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告する。

・算術平均値とも称される平均値は、得られた値の合計値を試験回数で割ったものであり、
・中央値は、昇順または降順で順位付けしたときの数値群の中央の数値を表す。データ集合の値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データ集合の値の数が偶数である場合、中央値は２個の中央数値の算術平均である。

実施例化合物を１回以上合成した。複数回合成した場合、生物アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータ集合を利用して計算した平均値を表す。

Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明で記載の化合物のＢｕｂ１阻害活性を、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識が付され、アフィニティ（Ｎｉ−ＮＴＡ）クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーで精製されたＨｉ５昆虫細胞で発現される、ヒトＢｕｂ１の（組み換え）触媒ドメイン（アミノ酸７０４から１０８５）による、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した合成ペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（アミドのＣ末端）のリン酸化を測定する時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼアッセイを使用して定量した。

代表的アッセイにおいて、各種濃度の各化合物（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同じマイクロタイタープレートで二連で試験した。このために、透明低容量３８４ウェル原料マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）中で１００倍濃縮化合物溶液（ＤＭＳＯ中）を、２ｍＭ原液の連続希釈（１：３．４）により予め調製し、そこから化合物５０ｎＬを、同じ供給者からの黒色低容量試験マイクロタイタープレートに移した。続いて、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ_２）、２００ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×完全ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）］中のＢｕｂ１（酵素ロットの活性に応じて、Ｂｕｂ１の最終濃度を調節して、アッセイのリニアダイナミックレンジ内になるようにした。代表的には約２００μｇ／ｍＬを使用した）２μＬを試験プレート中の化合物に添加し、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応開始前に推定酵素阻害剤複合体を予め平衡状態とし、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１０μＭ最終濃度）およびペプチド基質（１μＭ最終濃度）の１．６７倍濃縮溶液（アッセイ緩衝液中）３μＬを加えることで反応開始した。得られた混合物（最終体積５μＬ）を２２℃で６０分間インキュベートし、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ， Ｃｏｄｏｌｅｔ， Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗ホスホ−セリン抗体［Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号３５−００２］および０．４ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、あるいはＣｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体も用いることができる。］）も含むＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５および０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン中５０ｍＭ ＥＤＴＡ）５μＬを加えることで反応停止させた。反応停止した反応混合物をさらに１時間、２２℃でインキュベートして、ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。次に、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体からペプチドのビオチン部分に結合したストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により、生成物の量を評価した。このために、３３０から３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定し、発光の比（６６５ｎｍ／６２２ｎｍ）をリン酸化基質の量の指標として取った。高（＝阻害剤なしの酵素反応＝０％＝最小阻害）および低（＝酵素以外の全アッセイ成分＝１００％＝最大阻害）Ｂｕｂ１活性についての２組の対照ウェルを用いて、データを正規化した。４パラメータロジスティック方程式に正規化阻害データを適合させることにより、ＩＣ_５０値を計算した（最小、最大、ＩＣ_５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ_５０）Ｈｉｌｌ））。

Claims (15)

1. 下記式（Ｉ）の化合物または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表し；
   Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルを表し；または
   Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−を表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
   Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル−を表し；
   Ｒ^Ａは、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
   Ｒ^Ｂは、水素を表し；または
   Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
   Ａは、
   

   

   から選択される基を表し、
   ^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
   Ｒ^５は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表し；
   Ｅは、
   

   

   から選択される基を表し、
   ^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
   Ｒ^８は互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
   前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシは、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い。）で１回置換されていても良く；
   Ｒ^９、Ｒ^１０は、互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く、または
   Ｒ^９およびＲ^１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
   Ｒ^１１は互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表し；
   ｍは、０、１、２または３を表し；
   ｎは、０、１、または２を表す。］
2. Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；
   Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；または
   Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
   Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
   Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル−を表し；
   Ｒ^Ａが、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
   Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
   Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
   Ａが、下記の基：
   

   

   を表し、
   ^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
   Ｒ^５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表し；
   Ｅが、
   

   

   から選択される基を表し、
   ^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
   Ｒ^８が互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
   前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
   Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルまたはフェニルを表し、前記フェニル基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く、または
   Ｒ^９およびＲ^１０がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、ＮＨもしくはＳから選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３から６員窒素含有複素環を形成しており、それは１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
   Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表し；
   ｍが、０、１、２または３を表し；
   ｎが、０、または１を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
   または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
3. Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；
   Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルを表し；または
   Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
   Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
   Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し；
   Ｒ^Ａが、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
   Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
   Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
   Ａが、下記の基：
   

   

   を表し、
   ^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基が、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
   Ｒ^５が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシを表し；
   Ｅが、
   

   

   から選択される基を表し、
   ^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
   Ｒ^６、Ｒ^７が互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
   前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、５から６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
   Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
   Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物
   または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
4. Ｒ^１が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
   Ｒ^２が、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；または
   Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員シクロアルキル環を形成しており；
   Ｒ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１１Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
   Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルを表し；
   Ｒ^Ａが、水素を表し；
   Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
   Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
   Ａが、下記の基：
   

   

   を表し、
   ^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し、前記基は、１回以上、互いに独立に、Ｒ^５で置換されていても良く；
   Ｒ^５が、ハロゲンを表し；
   Ｅが、
   

   

   から選択される基を表し、
   ^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
   Ｒ^６、Ｒ^７は互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｒ^９Ｒ^１０Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、
   前記Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシが、１回、２回もしくは３回、互いに独立に、ハロゲンで置換されていても良く、または、ヒドロキシ、メトキシ、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、シクロプロピル、５員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル（Ｒ^５で１回置換されていても良い）で１回置換されていても良く；
   Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
   Ｒ^１１が互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_６−ハロシクロアルキルを表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
   または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
5. Ｒ^１が、水素またはメチルを表し；
   Ｒ^２が、水素またはメチルを表し；
   Ｒ^３が、水素、メチル、イソ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表し；
   Ｒ^４が、水素、エチルまたは２−メトキシ−エチルを表し；
   Ｒ^Ａが、水素を表し；
   Ｒ^Ｂが、水素を表し；または
   Ｒ^ＢおよびＲ^２が一緒に、別の結合を形成しており；
   Ａが、フェニルを表し、それは１個もしくは２個のフッ素原子で置換されていても良く；
   Ｅが、
   

   

   から選択される基を表し、
   ^＊は、当該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
   Ｒ^６が、水素、メチル、Ｈ_２Ｎ−、Ｒ^１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ^９Ｒ^１０Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
   Ｒ^７が、水素、フルオロ、メチル、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、プロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ブトキシ、３，３−ジメチルブトキシまたはベンジルオキシを表し、
   Ｒ^９、Ｒ^１０が、互いに独立に、水素またはエチルを表し；
   Ｒ^１１が互いに独立に、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはフルオロシクロプロピルを表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
   または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
6. ６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−（３−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   １−エチル−６，６−ジメチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   １−エチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、
   ３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   １−（２−メトキシエチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   １−エチル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   １−エチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   Ｎ−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
   Ｎ−｛４−［１−エチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，
   ２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   １−エチル−３−｛４−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素、
   ５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−（２−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝プロパンアミド、
   ２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
   Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
   （１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
   ２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−プロポキシピリジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−｛３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ］ピリジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）ピリジン−４−イル］−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   （１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、
   ２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
   ３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
   からなる群から選択される請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
   または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
7. 疾患の治療もしくは予防のための請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
8. 前記疾患が、過増殖性疾患および／または細胞死誘発に応答する障害である請求項７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
9. 前記過増殖性疾患および／または細胞死誘発に応答する障害が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
10. 前記腫瘍が、子宮頸、乳房、非小細胞肺、前立腺、結腸およびメラノーマの腫瘍および／またはそれらの転移である請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
11. 少なくとも一つの医薬として許容される補助剤とともに、少なくとも一つの請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
12. 血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移の治療のための請求項１１に記載の組成物。
13. 請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１以上の第１の有効成分および化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１以上の第２の有効成分を含む組み合わせ。
14. 下記式１−２の化合物。
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥは、請求項１から６のいずれか１項に記載の意味を有する。］
15. 請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または当該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくは立体異性体の塩の製造のための、下記式１−２の化合物の使用。
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、ＡおよびＥは、請求項１から６のいずれか１項に記載の意味を有する。］