JP2014528434A - キナーゼ阻害剤としての4−アルキル置換3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
上記式中、
Aは直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、ヘテロシクリル及び−(CH2)1−3−X−R1から選択される場合により置換された基であり;
R1は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;
R2は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;
R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;
Xは単結合又は−NR’−及び−O−から選択される2価基であり、前記式中、R’は水素、COR5、C(NH)R5、S(O)2R9、又は場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、R’及びR1はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合によりN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成してもよく:
R5はOR6、NR7R8、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり:
R6は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり;
R7及びR8は各々独立して水素、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり;
R9は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である。
R2がC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;
A、R3及び4が上記で定義した通りである化合物である。
Aが−(CH2)1−3−X−R1であり、前記式中、Xは上記で定義した通りであり、R1は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり;
R2がC2−C6アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり;
R3及びR4が上記で定義した通りである化合物である。
Aが−(CH2)1−3−X−R1であり、前記式中、Xは−NR’−であり、R’はCOR5であり、R5はNR7R8又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、R7及びR8は上記で定義した通りであり;
R1、R2、R3及びR4が上記で定義した通りである化合物である。
Aが−(CH2)1−3−X−R1であり、前記式中、Xは−NR’−であり、R’はCOR5であり、R5はNR7R8又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、R7及びR8は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり;
R4が水素、ハロゲン、シアノ又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり;
R1、R2及びR3が上記で定義した通りである化合物である。
7−(3−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物2)、
7−(3−クロロフェニル)−4−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物5)、
(4S)−7−(3−クロロフェニル)−4−(2−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}エチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物8)、
7−(ビフェニル−2−イル)−4−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物12)、
7−(3−クロロフェニル)−4−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物13)、
4−(2−アミノエチル)−7−(3−クロロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物17)、
4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物18)、
4−(2−アミノエチル)−6−ブロモ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物27)、
4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物28)、
4−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物29)、
4−(2−アミノエチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物31)、
4−(2−アミノエチル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物33)、
4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物37)、
4−(2−アミノエチル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物38),
4−(2−アミノエチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物39)、
4−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物40)、
4−(2−アミノエチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物43)、
4−(2−アミノエチル)−7−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物44)、
4−(2−アミノエチル)−7−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物45)、
4−(2−アミノエチル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物47)、
4−(2−アミノエチル)−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物48)、
4−(2−アミノエチル)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物49)、
4−(2−アミノエチル)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(チオフェン−3−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物51)、
4−(2−アミノエチル)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物52)、
4−(2−アミノエチル)−7−[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物53)、
4−(2−アミノエチル)−6−シクロプロピル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物54)、
4−(2−アミノエチル)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(チオフェン−3−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物55)、
4−(2−アミノエチル)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物57)、
4−(2−アミノエチル)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物59)、
4−(2−アミノエチル)−6−エチニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物61)、
4−(2−クロロエチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物63)、
4−{4−(2−クロロエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンズアミド(化合物68)、
4−(2−クロロエチル)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物70)、
4−(2−クロロエチル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物71)、
4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンズアミド(化合物77)、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンズアミド(化合物78)、
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4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}−N−メチルベンズアミド(化合物80)、
4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(化合物81)、
6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−(2−ヒドロキシエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物83)、
4−(2−ヒドロキシエチル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物84)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物85)、
(4R)−4−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物86)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物87)、
(4R)−4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物88)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物89)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物90)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物92)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物94)、
(4S)−6−(4−アセチルフェニル)−4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物95)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物96)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物99)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物100)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物101)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物102)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物103)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物104)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物105)、
(4S)−4−(2−クロロエチル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物106)、
(4S)−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物107)、
(4S)−6−(4−アセチルフェニル)−4−(3−アミノプロピル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物110)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物111)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物112)、
(4S)−(2−アミノエチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物113)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物114)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物115)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−メトキシフェニル)7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物116)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物117),
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(ナフタレン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物118)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(ビフェニル−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物119)、
4−{(4S)−4−(2−アミノエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物120)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(3−フルオロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物121)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物122)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物123)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−tert−ブチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物124)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物125)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(3−クロロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物126)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物127)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物128)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物129)、
(4S)−6−[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]−4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物130)、
(4S)−6−[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物131)、
(4S)−6−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物132)、
(4S)−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物133)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物134)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物135)、
(4S)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物136)、
(4S)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物137)、
(4S)−6−[4−(アミノメチル)フェニル]−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物138)、
(4S)−6−[3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル]−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物139)、
(4S)−6−(3−アミノプロプ−1−イン−1−イル)−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物140)、
2,2−ジメチル−N−(2−{(4S)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)プロパンアミド(化合物141)、
N−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド(化合物142)、
2,2−ジメチル−N−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)プロパンアミド(化合物143)、
1−tert−ブチル−3−(2−{(4S)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)尿素(化合物144)、
1−tert−ブチル−3−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)尿素(化合物145)、
1−ブタン−2−イル−3−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)尿素(化合物146)、
N−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)メタンスルホンアミド(化合物147)、
1−(2−{(4S)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)グアニジン(化合物148)、及び
1−(2−{(4S)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)グアニジン(化合物149)。
工程1)式(II):
又は
工程3a)上記式(III)の化合物を光延条件下で適切なアジド源と反応させる;
工程4)工程3)又は3a)で得られた式(V):
工程5a)式(XII):
R2’B(OZ’)OZ”(XII)
(式中、R2’は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;
Z’及びZ”は水素又はC1−C6アルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された5〜6員複素環を形成してもよい。)のオルガノボロンと反応させる;
又は
工程5b)式(XIII):
RaC≡CH(XIII)
(式中、Raは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。)の末端アルキンと反応させる;
又は
工程5’)先ずボロニル試薬と反応させ;
工程5”)次に得られた式(VIa)
場合により、式(I)の化合物を公知化学反応により式(I)の別の化合物に変換する;
及び/又は所望により、式(I)の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式(I)の遊離化合物に変換する。
工程6)上記式(II)の化合物の化合物を上記式(XII)のオルガノボロンと混合する;
あるいは
工程7)先ず上記式(II)の化合物をボロニル試薬と混合し;
工程8)次に得られた式(VIII)
場合により、式(I)の化合物を公知化学反応により式(I)の別の化合物に変換する;
及び/又は所望により、式(I)の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式(I)の遊離化合物に変換する。
工程10)R2が場合により置換されたアリールである式(VIIa)の化合物をハロゲン化剤と反応させる;
工程11)得られた式(IX)
工程12)得られた式(X)
場合により、式(I)の化合物を公知化学反応により式(I)の別の化合物に変換する;
及び/又は所望により、式(I)の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式(I)の遊離化合物に変換する。
工程13)式(Xa)
工程14)得られた式(XI)
場合により、式(I)の化合物を公知化学反応により式(I)の別の化合物に変換する;
及び/又は所望により、式(I)の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式(I)の遊離化合物に変換する。
工程15)式(XV)
工程16)得られた式(XVI)
工程18)工程17で得られた式(XIX)
工程19)得られた式(XX)
又は
工程21a)式(XXII)
工程23)工程21)、21a)又は22)で得られた式(XXIII)
工程23a)式(XII)
R2’B(OZ’)OZ”(XII)
(式中、R2’は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;Z’及びZ”は水素又はアルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された5〜6員複素環を形成してもよい。)のオルガノボロンと反応させ、式(I)の化合物を得る;
又は
工程23b)式(XIII):
RaC≡CH(XIII)
(式中、Raは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。)の末端アルキンと反応させ、式(I):
[式中、Aは直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、ヘテロシクリル及び−(CH2)1−3−X−R1から選択される場合により置換された基であり、前記式中、XはNR’であり、R’は水素又は保護基であり、R1は上記で定義した通りであり;R2は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;R3及びR4は水素である。]の化合物を得る;
場合により、式(I)の化合物を公知化学反応により式(I)の別の化合物に変換する;
及び/又は所望により、式(I)の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式(I)の遊離化合物に変換する。
工程24)式(XXIV)
工程27)得られた式(XXVIa)
工程30a)式(XII)
R2’B(OZ’)OZ”(XII)
(式中、R2’は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Z’及びZ”は水素又はアルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された5〜6員複素環を形成してもよい。)のオルガノボロンと反応させ、式(I)の化合物を得る;
又は
工程30b)式(XIII):
RaC≡CH(XIII)
(式中、Raは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。)の末端アルキンと反応させ、式(I)
場合により、式(I)の化合物を公知化学反応により式(I)の別の化合物に変換する;
及び/又は所望により、式(I)の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式(I)の遊離化合物に変換する。
変換法a)
変換法b)
変換法c)
変換法d)
変換法e)
変換法g)
R3”−G(XXXI) R4”−G(XXXII)
[式中、R3”又はR4”は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、Gは−B(OH)2、−B(OAlk)2、−Sn(Alk)4、ZnHal又はMgHal等の適切な基である。]の化合物と反応させることにより、R3又はR4がハロゲンである式(I)の化合物を、R3又はR4が直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である式(I)の対応する化合物に変換する;
変換法h)
RaC≡CH(XIII)
(式中、Raは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。)の末端アルキンと反応させることにより、R3又はR4がハロゲンである式(I)の化合物を、R3又はR4がRaC=C−である式(I)の対応する化合物に変換する;
変換法i)
変換法j)
変換法k)
変換法l)
変換法m)
変換法n)
変換法o)
C3−C7シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である。)の化合物で処理することにより、第1級又は第2級アミンが存在する式(I)の化合物を、式−NC(O)NR7(式中、R7は上記で定義した通りである。)の尿素が存在する式(I)の対応する化合物に変換する;
変換法p)
変換法q)
変換法r)1又は複数の保護基が存在する場合には除去し、所望により塩を形成する。
HPLC装置はWaters 2996 PDA検出器、Waters Acquity ELSD(登録商標)検出器を装備したWaters Acquity(登録商標)UPLCシステムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したWaters mod.SQDシングル四重極型質量分析計から構成した。計器制御、データ取得及びデータプロセッシングはEmpower 2及びMassLynx 4.1ソフトウェアにより支援した。
HPLC−MS分析はESI(エレクトロスプレー)イオン源を装備したFinnigan MAT mod.LCQイオントラップ型質量分析計で実施し、オートサンプラーLc Pal(CTC Analytics)とUV6000LP PDA検出器を装備したHPLC SSP4000(Thermo Separation)に質量分析計を直接接続する。
HPLC装置はWaters 2996 PDA検出器を装備したWaters Alliance(登録商標)HT 2795システムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したWaters mod.ZQ 2000シングル四重極型質量分析計から構成した。計器制御、データ取得及びデータプロセッシングはEmpower 2及びMassLynx 4.1ソフトウェアにより支援した。HPLCはPhenomenex Gemini C18,3μm,50×4.6mmカラムを使用して25℃で流速1.0mL/minにて実施した。移動相Aは5mM酢酸アンモニウム(pH=5.2)緩衝液/アセトニトリル(95:5)とし、移動相BはH2O/アセトニトリル(5:95)とし、グラジエントは8分間で10→90%Bの後、0.1分間で100%Bまでのランプとした。注入容量は10μLとした。質量分析計は正及び負イオンモードで動作させ、キャピラリー電圧は3.5kV(ES+)と2.8kV(ES−)に設定し、コーン電圧は14V(ES+)及び28V(ES−)とし、イオン源温度は120℃とし、フルスキャン質量範囲100〜800Daに設定した。
HPLC装置はWaters 2996 PDA検出器を装備したWaters Alliance(登録商標)HT 2795システムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したWaters mod.ZQ 2000シングル四重極型質量分析計から構成した。計器制御、データ取得及びデータプロセッシングはEmpower 2及びMassLynx 4.1ソフトウェアにより支援した。HPLCはWaters X−Terra RP18,3.5μm,20×3.0mmカラムを使用して25℃で流速1.2mL/minにて実施した。移動相Aは0.05%水酸化アンモニウム(pH=10)緩衝液/アセトニトリル(95:5)とし、移動相BはH2O/アセトニトリル(5:95)とし、グラジエントは4分間で10→90%Bの後、0.1分間で100%Bまでのランプとした。注入容量は10μLとした。質量分析計は正及び負イオンモードで動作させ、キャピラリー電圧は3.5kV(ES+)と2.8kV(ES−)に設定し、コーン電圧は14V(ES+)及び28V(ES−)とし、イオン源温度は120℃とし、フルスキャン質量範囲100〜800Daに設定した。
この方法では、可変UV検出器 mod 2487とChemiluminescence Nitrogen検出器(CLND,Antek 8060)とWaters ZQ2000質量検出器(ESIインターフェース)を装備したWaters Alliance LC mod.2795を使用した。総流量を前記3個の検出器に一定比(64:15:21 UV:MS:CLND)で分割・分配した。液体クロマトグラフには30×3.0mm I.D.カラム(Waters xBridge C18,3.5μm粒子)を装備し、50℃に自動調整した。2種類の移動相を使用し、A相は0.05%w/vギ酸(50%ギ酸Fluka 09676の1mL/L高純度精製水溶液)とし、B相は70/25/5(v/v/v)MeOH/iPrOH/H2O+0.035%w/vギ酸(700uL/L 50%ギ酸Fluka 09676)とした。
HPLC装置はWaters 2996 PDA検出器を装備したWaters FractionLynx(登録商標)システムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したWaters mod.ZQ 2000シングル四重極型質量分析計から構成した。計器制御、データ取得及びデータプロセッシングはMassLynx 4.1ソフトウェアにより支援した。
HPLC装置はSCL−8Aシステムコントローラーと、2台のLC−8Aポンプと、SPD−6A UV分光検出器と、手動Rheodyne注入システムを装備した島津HPLCシステムから構成した。データ取得(アナログシグナル)とデータプロセッシングはEmpower 2ソフトウェアにより支援した。
従来記載されているようにマイクロHPLC 1100 Agilentに直接接続したWaters Q−Tof Ultimaで精密質量データESI(+)取得した(M.Colombo,F.Riccardi−Sirtori,V.Rizzo,Rapid Commun.Mass Spectrom.2004,18,511−517)。
4−(2−ヒドロキシエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[III]
工程1
2−(7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)エチルメタンスルホネート[(IV),LG=メタンスルホネート]
工程2
4−(2−アジドエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[V]
工程3
[2−(7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[VI,R1=H,R’=−CO−OtBu]
工程4
{2−[7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3,4−ジフルオロフェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
工程5a
標記化合物は白色固体として得られた(49%)。
標記化合物は白色固体として得られた(64%)。
標記化合物は白色固体として得られた(67%)。
標記化合物は茶色い固体として得られた(61%)。
4−(2−アジドエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[V]
工程3a
[2−(7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[(VI),R1=H,R’=−CO−OtBu]
工程4
[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸エチル[(VII),R2=3−クロロフェニル]
工程6
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.86−7.91(m,2H),7.73(br.s.,1H),7.67(d,J=1.83Hz,1H),7.55−7.58(m,1H),7.48−7.51(m,1H),7.18(d,J=1.83Hz,1H),4.61−4.70(m,1H),4.11(ttd,J=3.71,7.22,10.75Hz,2H),3.69−3.75(m,1H),3.36−3.41(m,1H),2.84−2.98(m,2H),1.18(t,J=7.14Hz,3H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.78(dd,J=6.78,2.38Hz,1H),7.76(d,J=2.56Hz,1H),7.52(s,1H),7.22−7.31(m,2H),7.15(s,1H),4.67−4.77(m,1H),4.03−4.14(m,2H),3.70−3.75(m,1H),2.88(t,J=6.32Hz,2H),1.10−1.19(m,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.12(d,J=5.37Hz,1H),7.81(d,J=1.83Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.51−7.58(m,J=5.25Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(d,J=1.83Hz,1H),4.61−4.74(m,1H),4.03−4.17(m,2H),3.72(d,J=8.91Hz,1H),3.39(td,J=4.21,13.18Hz,1H),2.90(d,J=7.08Hz,2H),1.17(t,J=7.08Hz,3H)。
4−(2−ヒドロキシエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−OH]
工程9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.92(s,1H),7.90(d,J=7.88Hz,1H),7.71(d,J=1.65Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.54−7.58(m,1H),7.47−7.51(m,1H),7.15(d,J=1.65Hz,1H),4.73(t,J=4.95Hz,1H),4.34−4.41(m,1H),3.67−3.72(m,1H),3.42−3.56(m,2H),3.37(t,J=4.21Hz,1H),1.81−2.04(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(dd,J=6.78,2.38Hz,1H),7.72(d,J=2.75Hz,1H),7.57(t,J=1.83Hz,1H),7.19−7.31(m,2H),7.09−7.13(m,1H),4.73(t,J=4.95Hz,1H),4.33−4.49(m,1H),3.67−3.75(m,1H),3.47−3.54(m,1H),3.39−3.45(m,2H),1.90−1.99(m,1H),1.81−1.88(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.11(d,J=5.31Hz,1H),7.85(d,J=1.83Hz,1H),7.77(d,J=1.83Hz,1H),7.57(d,J=5.13Hz,1H),7.39(s,1H),7.28(d,J=1.83Hz,1H),4.74(t,J=4.95Hz,1H),4.37−4.45(m,1H),3.69(ddd,J=1.92,4.17,12.96Hz,1H),3.52(qd,J=5.58,10.92Hz,1H),3.41−3.47(m,1H),3.36(td,J=4.21,13.00Hz,1H),1.95−2.04(m,1H),1.83−1.92(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(d,J=2.38Hz,1H),8.18(dt,J=2.66,8.20Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.61(d,J=1.83Hz,1H),7.15(dd,J=2.56,8.61Hz,1H),7.13(d,J=1.65Hz,1H),4.72(br.s.,1H),4.23−4.46(m,1H),3.63−3.76(m,1H),3.49−3.58(m,1H),3.40−3.49(m,1H),3.33−3.38(m,1H),1.94−2.04(m,1H),1.78−1.93(m,1H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 333[M+H]+(室温にて3.45分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 333[M+H]+(室温にて3.48分)。
[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸[(XI),R2=3−クロロフェニル,R3=H]
工程13
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.58(s,1H),7.56(d,J=2.20Hz,1H),7.47(dd,J=1.10,7.69Hz,1H),7.27−7.40(m,5H),7.22−7.26(m,1H),7.17−7.22(m,2H),6.72(d,J=1.83Hz,1H),6.25(d,J=1.83Hz,1H),4.40−4.47(m,1H),3.62(ddd,J=1.77,4.15,12.88Hz,1H),2.63−2.73(m,1H),2.53−2.61(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.02−13.08(m,1H),7.85(t,J=1.53Hz,1H),7.71−7.76(m,2H),7.67(d,J=2.56Hz,1H),7.62(d,J=1.71Hz,1H),7.56(td,J=1.60,7.29Hz,1H),7.40−7.51(m,4H),7.34−7.40(m,1H),7.16(d,J=1.83Hz,1H),4.57−4.70(m,1H),3.72(ddd,J=1.89,4.12,13.03Hz,1H),3.35−3.43(m,1H),2.76−2.92(m,2H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 355[M+H]+(室温にて4.74分)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.64(br.s.,1H),7.86−7.91(m,2H),7.72(br.s.,1H),7.69(d,J=1.65Hz,1H),7.54−7.60(m,1H),7.50(d,J=9.16Hz,1H),7.17(d,J=1.65Hz,1H),4.58−4.65(m,1H),3.71(td,J=2.04,11.13Hz,1H),3.38−3.42(m,1H),2.77−2.92(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.63−13.10(br.s.,1H),7.76(br.s.,1H),7.62(d,J=8.79Hz,1H),7.59(d,J=1.65Hz,1H),7.56(d,J=2.75Hz,1H),7.25(dd,J=1.92,8.88Hz,1H),7.10(d,J=1.65Hz,1H),4.65−4.72(m,1H),3.73(dd,J=2.66,13.28Hz,1H),2.77−2.86(m,2H)。
7−(3−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−クロロフェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−OH]
工程9
[7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸エチル[(IX),R2=3−クロロフェニル,Hal=ヨード]
工程10
[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸エチル[(X),R2=3−クロロフェニル,R3=フェニル]
工程11
7−(3−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−クロロフェニル,R3=フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−OH](化合物2)
工程12
4−(アミノメチル)−7−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−クロロフェニル,R3=R4=H,A=−CH2−NH2](化合物3)
工程14
{[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}カルバモイルアジドの製造。
{[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]メチル}カルバモイルアジド71mg(0.206mmol)を無水THF 10mlに溶解し、1N NaOH(2ml)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水で抽出し、有機層を2N HCl(5ml)と10分間混合した後、捨て、水溶液を23%NaOH(10ml)でpH10に調整し、EtOAc(10ml)とTHF(10ml)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させ、標記化合物50mg(89%)を淡黄色固体として得た。
(2S)−2−(1H−ピロール−1−イル)ブタン二酸ジメチル[(XVI),Alk=メチル,E=−CH2−CO−OMe]
工程15
HRMS(ESI)C11H15NO4[M+H]+の計算値226.1074,実測値226.107。
化合物を無色粘性油状物として得た(5.4g,75%収率)。
LCMS(HPLC法2):m/z 220[M+H]+(室温にて3.1分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 327[M+H]+(室温にて5.34分)。
(2S)−2−(1H−ピロール−1−イル)ブタン−1,4−ジオール[(XVII),E1=−CH2CH2−OH]
工程16
LCMS(HPLC法2):m/z 154[M+H]+(室温にて4.01分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 299[M+H]+(室温にて4.54分)。
(2S)−2−(1H−ピロール−1−イル)ブタン−1,4−ジオール[(XVII),E1=−CH2CH2−OH]
1−[(2S)−1,4−ジアジドブタン−2−イル]−1H−ピロール[(XIX),Y=N3,E2=−CH2CH2−N3]
工程17
シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt:8/2)により精製し、無色油状物を得た(4.1g,2段階で88%収率)。
シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt:8/2)により精製し、無色油状物を得た(4.44g,2段階で82%収率)。
LCMS(HPLC法2):m/z 324[M+H]+(室温にて5.72分)。
2,2,2−トリクロロ−1−{1−[(2S)−1,4−ジアジドブタン−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}エタノン[(XX),Y=N3,E2=−CH2CH2−N3]
工程18
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.76(dd,J=1.47,2.38Hz,1H),7.54(dd,J=1.19,4.30Hz,1H),6.45(dd,J=2.56,4.40Hz,1H),5.40(br.s.,1H),3.74−3.81(m,1H),3.67−3.73(m,1H),1.84−1.96(m,2H),1.44(ddd,J=6.87,9.11,13.69Hz,1H),1.22−1.35(m,1H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 345[M+Na]+(室温にて7.77分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 468[M+H]+(室温にて6.81分)。
2,2,2−トリクロロ−1−{1−[(2S)−1,4−ジアジドブタン−2−イル]−4−ヨード−1H−ピロール−2−イル}エタノン[(XXI),Y=N3,E2=−CH2CH2−N3]
工程19
LCMS(HPLC法2):m/z 448[M+H]+(室温にて8.3分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 593[M+H]+(室温にて7.34分)。
1−[(2S)−1,4−ジアジドブタン−2−イル]−4−ヨード−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル[(XXII),Y=N3,E2=−CH2CH2−N3]
工程20
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.59(d,J=1.83Hz,1H),6.98(d,J=1.83Hz,1H),5.43(br.s.,1H),3.74(s,3H),3.70−3.75(m,1H),3.65−3.70(m,1H),1.67−1.97(m,2H),1.34−1.45(m,1H),1.17−1.30(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.57(s,1H),6.97(d,J=1.46Hz,1H),5.02−5.29(m,1H),3.81−3.88(m,1H),3.76−3.81(m,1H),3.73(s,3H),1.99−2.12(m,1H),0.94(d,J=6.78Hz,3H),0.62(d,J=6.59Hz,3H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.01(d,J=1.28Hz,1H),7.58(s,1H),7.06(s,1H),6.86(d,J=1.65Hz,1H),5.73(br.s.,1H),3.75−3.91(m,2H),3.70(s,3H),2.97−3.12(m,2H),2.67(s,6H)。
{2−[(4S)−7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[(XXIII),A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
工程21及び工程22
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.67(br.s.,1H),7.19(d,J=1.47Hz,1H),6.83(br.s.,1H),6.69(d,J=1.47Hz,1H),4.24(br.s.,1H),3.55−3.61(m,1H),3.25(td,J=4.03,13.19Hz,1H),2.83−3.01(m,2H),1.56−1.78(m,2H),1.20−1.46(m,11H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 304[M+H]+(室温にて5.06分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 450[M+H]+(室温にて4.78分)。
(2−{(4S)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
工程23a
シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン3/2)により精製し、目的化合物を85%収率で得た。
LCMS(HPLC法2):m/z 338[M+H]+(室温にて6.32分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 483[M+H]+(室温にて5.87分)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.61−7.68(m,3H),7.56(d,J=7.88Hz,1H),7.34(t,J=7.97Hz,1H),7.18−7.22(m,1H),7.07(d,J=1.83Hz,1H),6.85(t,J=5.31Hz,1H),4.17−4.29(m,J=6.50,6.50Hz,1H),3.64(dd,J=2.66,13.10Hz,1H),2.99(td,J=6.69,13.00Hz,1H),2.85−2.96(m,1H),1.77−1.86(m,1H),1.62−1.72(m,1H),1.43−1.51(m,1H),1.20−1.41(m,10H)。
THF(15ml)とt−BuOH(15ml)の溶液に4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.2g,5.6mmol)とニトロメタン(0.61mL,11.2mmol)を加えた後、K−OtBu(0.63g,5.6mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。HOAcを使用して反応混合物をpH6に調整し、EtOAc(30mL)で希釈し、ブラインで抽出した。水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾涸した。ジエチルエーテルとEtOAcによる結晶化により粗生成物を精製し、0.8gを得た。
4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[(XXVI),A=4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル]
C12H24N2O3。
4−{2−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[(XXVIa),A=4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル,pg=2,4−ジメトキシベンジル]
4−(2−{(2,4−ジメトキシベンジル)[(4−ヨード−1H−ピロール−2−イル)カルボニル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[(XXVIII),A=4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル,pg=2,4−ジメトキシベンジル]
4−[2−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル[(XXIX),A=4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル,pg=2,4−ジメトキシベンジル]
工程28
[1−オキソ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸エチル[(VIII),Z’,Z”=−C(Me)2−C(Me)2−]
工程7
7−(3−クロロフェニル)−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−クロロフェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−NR’R1,R’=R1=Me](化合物4)
変換法a
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.55(br.s.,1H),8.13(br.s.,1H),7.82(d,J=3.91Hz,1H),7.63−7.69(m,2H),7.55−7.59(m,1H),7.38(t,J=7.87Hz,1H),7.24(ddd,J=0.98,2.07,7.93Hz,1H),7.16(d,J=1.71Hz,1H),4.42−4.53(m,1H),3.71−3.85(m,1H),3.17−2.83(m,11H),2.76(s,3H),2.32−2.44(m,2H),2.14(m,2H),1.58−1.75(m,8H),0.95−1.22(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.56(br.s.,1H),8.14(br.s.,1H),7.82(d,J=4.15Hz,1H),7.64−7.68(m,2H),7.57(qd,J=0.91,7.77Hz,1H),7.38(t,J=7.87Hz,1H),7.24(ddd,J=0.98,2.11,8.03Hz,1H),7.16(d,J=1.83Hz,1H),4.42−4.49(m,1H),3.76(br.s.,1H),2.78−3.11(m,11H),2.72(br.s.,3H),2.32−2.44(m,3H),2.14(m,2H),1.58−1.75(m,8H),0.95−1.22(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.87(s,1H),7.71−7.76(m,2H),7.61−7.67(m,2H),7.59(td,J=1.57,7.11Hz,1H),7.41−7.53(m,4H),7.35−7.40(m,1H),7.14(d,J=1.71Hz,1H),4.66−4.75(m,1H),4.29−4.39(m,1 H diast A),4.14−4.25(m,1 H,diast B),3.67(br.s.,1H),2.67(td,J=1.83,3.66Hz,2H),2.35(m,3H),2.00(m,2H,1.88(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.54(br.s.,1H),7.47−7.51(m,1H),7.27−7.41(m,5H),7.17−7.26(m,3H),6.56(d,J=1.71Hz,1 H,diast A),6.54(d,J=1.71Hz,1 H,diast B),6.38(d,J=1.83Hz,1 H,diast A),6.37(d,J=1.71Hz,1 H,diast B),4.67(d,J=0.49Hz,1H),4.10−4.22(m,2H),3.51−3.62(m,1H),3.25(m,1H),2.67(m,1H),2.24−2.40(m,2H),1.90−2.02(m,1H),1.72(q,J=6.63Hz,2H),1.48−1.58(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.85(t,J=1.46Hz,1H),7.70−7.76(m,2H),7.64(d,J=1.83Hz,2H),7.57(td,J=1.71,7.08Hz,1H),7.41−7.51(m,4H),7.35−7.40(m,1H),7.13(d,J=1.83Hz,1H),4.33−4.43(m,1H),3.64−3.74(m,1H),2.62−2.73(m,3H),2.54−2.60(m,2H),2.26−2.35(m,1H),2.11(s,3H),1.92−2.04(m,1H),1.80−1.89(m,3H),1.68−1.80(m,3H),1.57−1.68(m,J=18.80Hz,1H),1.17−1.31(m,J=8.91,8.91Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.52(d,J=2.81Hz,1H),7.45−7.51(m,1H),7.26−7.38(m,4H),7.18−7.25(m,3H),6.60(d,J=1.83Hz,1H),6.35(d,J=1.83Hz,1H),4.13−4.25(m,1H),3.57(ddd,J=1.65,4.24,12.91Hz,1H),3.21(td,J=3.81,13.00Hz,1H),2.62−2.75(m,2H),2.42(td,J=6.23,12.21Hz,1H),2.27−2.36(m,J=1.95,3.91Hz,1H),2.17−2.27(m,1H),2.12(s,3H),1.86(dt,J=2.62,11.44Hz,2H),1.58−1.79(m,5H),1.12−1.26(m,3H)。
7−(3−クロロフェニル)−4−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩[(I),R2=3−クロロフェニル,R3=フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NR’R1,R’=H,R1=1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ](化合物13)
変換法a
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.71(br.s.,1H),8.58(d,J=7.14Hz,2H),7.85(d,J=4.67Hz,1H),7.47−7.58(m,3H),7.38−7.44(m,2H),7.13−7.26(m,2H),6.91−7.13(m,3H),4.33(d,J=3.57Hz,1H),3.90(dd,J=3.84,13.45Hz,1H),3.19−3.10(m,4H),2.72−2.86(m,6H),1.84−1.97(m,2H),1.68−1.84(m,2H)。
HPLC/MS分取法2により単離した。
(2−{1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
変換法b
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.92(s,1H),7.91(d,J=8.06Hz,1H),7.74(d,J=2.38Hz,1H),7.72(d,J=1.65Hz,1H),7.54−7.60(m,1H),7.47−7.53(m,1H),7.19(d,J=1.83Hz,1H),4.39−4.47(m,1H),4.28−4.36(m,1H),4.23(ddd,J=5.49,7.51,10.62Hz,1H),3.67−3.76(m,1H),3.40(td,J=4.05,13.32Hz,1H),3.23(s,3H),2.23−2.29(m,1H),2.13−2.22(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.78−7.81(m,1H),7.77(d,J=3.48Hz,1H),7.57−7.64(m,1H),7.21−7.31(m,2H),7.13−7.17(m,1H),4.48(dq,J=7.05,3.51Hz,1H),4.26−4.36(m,1H),4.21(dq,J=7.46,5.27Hz,1H),3.69−3.77(m,1H),3.19−3.23(m,3H),2.11−2.25(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.81(dd,J=6.78,2.38Hz,1H),7.75(d,J=3.30Hz,1H),7.59(t,J=1.74Hz,1H),7.22−7.31(m,2H),7.09−7.18(m,1H),4.41(tt,J=7.03,3.69Hz,1H),3.66−3.74(m,1H),3.44−3.52(m,1H),1.92−2.12(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(d,J=2.20Hz,1H),8.19(dt,J=2.56,8.15Hz,1H),7.72(d,J=1.83Hz,1H),7.64(d,J=1.65Hz,1H),7.36−7.43(m,1H),7.11−7.17(m,2H),4.25−4.43(m,1H),3.68(ddd,J=1.47,3.94,13.10Hz,1H),3.51(td,J=6.66,12.87Hz,1H),3.35−3.45(m,2H),2.88(dd,J=6.87,11.81Hz,1H),2.04−2.14(m,1H),1.89−2.03(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.62−7.71(m,3H),7.53−7.58(m,J=6.84Hz,1H),7.35(t,J=7.93Hz,1H),7.20(dd,J=1.65,7.51Hz,1H),7.08(d,J=1.71Hz,1H),6.98(t,J=5.80Hz,1H),4.21−4.30(m,1H),3.60−3.73(m,1H),2.91−3.05(m,2H),1.72−2.00(m,2H),1.39(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.76(dd,J=2.38,6.78Hz,1H),7.70(d,J=3.30Hz,1H),7.61(s,1H),7.20−7.29(m,2H),7.09(s,1H),6.94(br.s.,1H),4.30(br.s.,1H),3.66(dd,J=3.02,13.10Hz,1H),2.93−2.99(m,2H),1.85−1.93(m,1H),1.75−1.84(m,1H),1.33−1.38(m,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.84−7.95(m,2H),7.75(s,1H),7.70(d,J=2.56Hz,1H),7.53−7.60(m,1H),7.46−7.52(m,1H),7.16(d,J=1.83Hz,1H),6.98(t,J=5.77Hz,1H),4.22−4.32(m,1H),3.68(dd,J=3.02,13.10Hz,1H),3.01(q,J=6.59Hz,2H),1.90−1.97(m,1H),1.84(td,J=6.75,13.42Hz,1H),1.38(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.12(d,J=5.31Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(d,J=2.20Hz,1H),7.56(d,J=5.31Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J=1.65Hz,1H),6.98(br.s.,1H),4.30(br.s.,1H),3.68(dd,J=2.56,12.82Hz,1H),2.96−3.04(m,2H),1.80−2.00(m,2H),1.38(d,J=2.20Hz,9H)。
4−(2−アミノエチル)−7−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−クロロフェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物16)
変換法b
4−(2−アミノエチル)−7−(3−クロロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩[(I),R2=3−クロロフェニル,R3=フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物17)
変換法b
4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物18)
変換法r
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.71−7.82(m,5H),7.64(s,1H),7.24−7.33(m,2H),7.17(s,1H),4.49(d,J=3.30Hz,1H),3.73(dd,J=3.66,13.00Hz,1H),2.91(dd,J=5.86,10.44Hz,1H),2.72(dd,J=5.86,9.89Hz,1H),1.93−2.12(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.88−7.92(m,2H),7.81(br.s.,2H),7.74−7.77(m,2H),7.56−7.60(m,1H),7.52(d,J=7.69Hz,1H),7.20(d,J=1.83Hz,1H),4.44(br.s.,1H),3.72(dd,J=4.21,13.00Hz,1H),2.68−2.96(m,2H),1.98−2.15(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.73−7.79(m,3H),7.7(m,1H),7.57(d,J=1.65Hz,1H),7.22−7.28(m,1H),7.15(d,J=7.51Hz,1H),7.09−7.13(m,1H),7.08(d,J=1.65Hz,1H),6.74−6.78(m,1H),4.37−4.47(m,J=4.21Hz,1H),4.07−4.17(m,1H),3.79(s,3H),3.72−3.66(m,1H),2.84−2.96(m,J=5.31Hz,1H),2.72(tt,J=5.77,11.36Hz,1H),2.14−1.95(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.11(s,1H),7.85(d,J=7.88Hz,1H),7.72−7.83(m,5H),7.70−7.72(m,1H),7.48−7.52(m,1H),7.18(d,J=1.65Hz,1H),4.45(t,J=6.32Hz,1H),3.63−3.76(m,1H),3.44−3.54(m,1H),2.92(dt,J=5.49,11.36Hz,1H),2.68−2.81(m,1H),2.62−2.65(m,3H),1.92−2.15(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.04−8.11(m,1H),7.90−7.97(m,1H),7.75−7.83(d,J=3.66Hz,4H),7.74(d,J=1.65Hz,1H),7.60−7.64(m,1H),7.51−7.57(m,1H),7.21(d,J=1.83Hz,1H),4.35−4.49(m,1H),3.63−3.74(m,1H),3.43−3.53(m,1H),2.83−2.99(m,1H),2.68−2.82(m,1H),1.95−2.14(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.30(d,J=5.13Hz,1H),7.93−7.96(m,2H),7.78−7.9(m,3H),7.73(s,1H),7.62(d,J=5.31Hz,1H),7.33(s,1H),4.46(br.s.,1H),3.68−3.75(m,1H),3.35−3.46(m,1H),2.70−2.97(m,2H),2.00−2.14(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.78(br.s.,3H),7.74(d,J=3.85Hz,1H),7.66(ddd,J=1.74,7.78,12.27Hz,1H),7.62(d,J=1.65Hz,1H),7.32−7.47(m,2H),7.12(d,J=1.65Hz,1H),4.32−4.49(m,J=3.11Hz,1H),3.63−3.74(m,2H),2.90(br.s.,1H),2.73(br.s.,1H),1.94−2.14(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.76(m,1H),7.72−7.75(m,3H),7.65(m,1H),7.56−7.59(m,2H),7.32−7.34(m,1H),7.27(m,1H),7.09(m,1H),4.39(bs,1H),3.67−3.70(m,1H),2.80−2.85(m,1H),2.65−2.68(m,1H),1.95−2.01(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.76(br.s.,3H),7.68−7.70(m,1H),7.56(s,1H),7.28−7.40(m,4H),7.21(s,1H),7.12(t,J=7.33Hz,1H),6.98−7.02(m,3H),6.77(td,J=1.95,7.46Hz,1H),4.39(br.s.,1H),3.65−3.72(m,1H),3.35−3.37(m,1H),2.81−2.91(m,1H),2.63−2.73(m,1H),1.93−2.10(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.81(br.s.,3H),7.74(d,J=3.85Hz,1H),7.70(d,J=8.06Hz,2H),7.62(d,J=1.47Hz,1H),7.33(d,J=8.06Hz,2H),7.10(d,J=1.47Hz,1H),4.32−4.55(m,1H),3.72(dd,J=3.66,13.00Hz,1H),3.35−3.38(m,J=3.66Hz,1H),2.85−2.96(m,1H),2.69−2.78(m,1H),1.92−2.13(m,3H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 314[M+H]+(室温にて4.43分)。
{2−[6−ブロモ−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3−クロロフェニル,R3=Br,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
変換法e
LCMS(HPLC法2):m/z 519[M+H]+(室温にて6.95分)。
4−(2−アミノエチル)−6−ブロモ−7−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=3−クロロフェニル,R3=Br,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物26)
変換法r
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.89(d,J=5.25Hz,1H),7.78(br.s.,3H),7.62−7.67(m,1H),7.53−7.59(m,2H),7.31(td,J=1.16,8.30Hz,1H),7.11(s,1H),4.52−4.63(m,1H),3.77(dd,J=4.09,13.73Hz,1H),3.44(dd,J=5.31,13.24Hz,1H),2.85(br.s.,2H),2.03−2.11(m,1H),1.88−2.03(m,1H)。
(2−{6−ヨード−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=I,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
変換法e
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=5.13Hz,1H),7.47−7.51(m,1H),7.45(ddd,J=2.75,4.21,8.79Hz,1H),7.31−7.36(m,1H),6.97(t,J=5.40Hz,1H),6.87(d,J=1.28Hz,1H),4.33−4.39(m,1H),3.68−3.74(m,1H),3.45−3.51(m,1H),3.04−3.12(m,1H),2.92−3.02(m,1H),1.83(d,J=7.88Hz,1H),1.63−1.72(m,1H),1.38(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.74(d,J=5.13Hz,1H),7.31(t,J=7.97Hz,1H),7.10(d,J=7.69Hz,1H),7.08(s,1H),6.95−6.99(m,J=4.21Hz,1H),6.92(s,1H),6.85−6.88(m,J=2.20,7.88Hz,1H),4.34−4.43(m,1H),3.79(s,3H),3.70(dd,J=3.48,13.55Hz,1H),3.48(dd,J=5.04,13.28Hz,1H),3.03−3.14(m,J=4.58,8.24Hz,1H),3.00(td,J=6.91,13.65Hz,1H),1.76−1.87(m,J=7.42,13.28Hz,1H),1.61−1.71(m,J=4.58Hz,1H),1.38(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.13(s,1H),7.86−7.89(m,1H),7.78−7.80(m,1H),7.76−7.78(m,1H),7.57(t,J=7.69Hz,1H),7.02(s,1H),6.98(t,J=5.40Hz,1H),4.32−4.43(m,1H),3.68−3.73(m,1H),3.49(dd,J=4.95,13.19Hz,1H),2.95−3.15(m,2H),2.58−2.66(m,3H),1.62−1.90(m,2H),1.36−1.42(m,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.97(s,1H),7.89(d,J=7.88Hz,1H),7.79(d,J=4.95Hz,1H),7.76(d,J=7.88Hz,1H),7.62(t,J=7.78Hz,1H),7.04(s,1H),6.97(br.s.,1H),4.39(d,J=9.52Hz,1H),3.70(d,J=10.99Hz,1H),3.49(dd,J=4.49,12.73Hz,1H),2.97−3.12(m,2H),1.64−1.88(m,2H),1.39(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.40(d,J=5.13Hz,1H),7.84(d,J=5.13Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J=5.31Hz,1H),7.17(s,1H),6.98(br.s.,1H),4.43(br.s.,1H),3.70(d,J=12.82Hz,1H),3.46−3.51(m,1H),2.93−3.12(m,2H),1.83(d,J=8.24Hz,1H),1.67(d,J=8.24Hz,1H),1.39(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.77(d,J=5.13Hz,1H),7.54−7.60(m,1H),7.43−7.49(m,1H),7.39(br.s.,1H),6.93−6.99(m,2H),4.33−4.42(m,1H),3.63−3.73(m,1H),3.48(dd,J=4.76,13.19Hz,1H),2.93−3.14(m,2H),1.62−1.86(m,2H),1.36−1.40(m,9H)。
HRMS(ESI)C19H23FIN4O3[M+H]+の計算値501.0794,実測値501.0786。
(2−{1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
変換法g
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た(60%)。
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た(77%)。
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た(57%)。
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た(45%)。
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た(47%)。
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た(57%)。
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た(51%)。
HPLC分取法1により精製し、標記化合物を得た(36%)。
{2−[7−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=2−クロロピリジン−4−イル,R3=3−メチルフェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
HPLC分取法1により精製し、標記化合物を得た(56%)。
{2−[7−(2−クロロピリジン−4−イル)−1−オキソ−6−(ピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=2−クロロピリジン−4−イル,R3=ピリジン−4−イル,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
HPLC分取法1により精製し、標記化合物を得た(15%)。
4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=ピリジン−4−イル,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物28)
変換法r
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.74−7.83(m,3H),7.64−7.73(m,3H),7.34−7.41(m,1H),7.24−7.32(m,1H),7.04−7.17(m,3H),6.96(s,1H),4.24−4.37(m,1H),3.80(dd,J=3.66,13.30Hz,1H),3.31−3.37(m,1H),2.38−2.49(m,2H),1.75−2.02(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.76(d,J=4.95Hz,1H),7.53−7.60(m,3H),7.28−7.38(m,5H),7.17(s,1H),7.07(d,J=8.06Hz,1H),6.75(s,1H),4.18−4.23(m,J=6.04Hz,1H),4.09−4.17(m,2H),3.84(dd,J=4.03,13.37Hz,1H),3.79−3.87(m,1H),2.21−2.24(m,3H),1.77(s,3H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=4.95Hz,1H),7.58(br.s.,3H),7.37−7.41(m,1H),7.33−7.37(m,1H),7.32(d,J=7.51Hz,1H),7.27(d,J=8.06Hz,1H),7.21(s,1H),7.16(d,J=7.14Hz,1H),7.05−7.11(m,2H),6.87(s,1H),4.23−4.37(m,1H),3.85(dd,J=3.85,13.55Hz,1H),2.35−2.46(m,2H),2.33(s,3H),1.57−1.94(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=5.13Hz,1H),7.71(br.s.,3H),7.33−7.38(m,1H),7.31(br.s.,1H),7.27(d,J=7.88Hz,1H),7.06−7.12(m,2H),6.98(s,1H),6.95(br.s.,1H),6.75−6.88(m,2H),4.30(t,J=8.52Hz,1H),3.79(dd,J=3.75,13.28Hz,1H),2.41−2.49(m,2H),1.87−1.99(m,1H),1.71−1.86(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=4.94Hz,1H),7.58(br.s.,3H),7.44(d,J=8.24Hz,2H),7.30−7.37(m,3H),7.20(d,J=7.88Hz,1H),7.04−7.12(m,2H),6.95(s,1H),5.35(t,J=5.59Hz,1H),4.59(d,J=5.68Hz,2H),4.25−4.39(m,1H),3.85(dd,J=3.75,13.28Hz,1H),2.29−2.47(m,2H),1.81−1.94(m,1H),1.69−1.81(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.74(d,J=5.13Hz,1H),7.57(br.s.,3H),7.34−7.40(m,1H),7.29(d,J=7.69Hz,1H),7.23(s,1H),7.14(d,J=7.51Hz,1H),7.10(t,J=7.88Hz,1H),7.02(s,1H),6.72(d,J=8.06Hz,1H),6.67(dd,J=1.92,8.15Hz,1H),6.60−6.64(m,1H),4.22−4.38(m,J=3.66Hz,1H),3.85(dd,J=3.85,13.37Hz,1H),3.56(s,3H),2.39−2.45(m,1H),2.34(s,3H),1.81−1.90(m,1H),1.77(dt,J=6.50,12.41Hz,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.78(d,J=5.13Hz,1H),7.64−7.70(m,2H),7.58(br.s.,3H),7.36−7.41(m,2H),7.32−7.36(m,1H),7.30(d,J=7.51Hz,1H),7.25(s,1H),7.15(d,J=7.33Hz,1H),7.12(s,1H),4.28−4.40(m,J=3.85Hz,1H),3.87(dd,J=3.75,13.28Hz,1H),2.42(dt,J=5.68,11.36Hz,2H),2.37(s,3H),2.34(s,3H),1.84−1.94(m,1H),1.78(tt,J=5.98,12.52Hz,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.80(d,J=4.95Hz,1H),7.54−7.65(m,4H),7.51(s,1H),7.35−7.43(m,3H),7.33(d,J=7.51Hz,1H),7.23(s,1H),7.12−7.16(m,2H),4.34(d,J=3.48Hz,1H),3.86(dd,J=3.94,13.28Hz,1H),2.37−2.45(m,2H),2.35(s,3H),1.71−1.92(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.81(d,J=4.94Hz,1H),7.63(br.s.,3H),7.42−7.55(m,7H),7.36−7.42(m,2H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),4.24−4.44(m,J=3.48Hz,1H),3.87(dd,J=4.12,13.28Hz,1H),2.30−2.48(m,2H),1.83−1.94(m,1H),1.70−1.83(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=4.95Hz,1H),7.60(br.s.,3H),7.39−7.47(m,5H),7.37(s,1H),7.34(d,J=7.88Hz,2H),7.12(s,1H),5.17−5.50(m,J=12.64Hz,1H),4.58(s,2H),4.27−4.40(m,J=3.30Hz,1H),3.86(dd,J=3.85,13.37Hz,1H),2.27−2.47(m,2H),1.82−1.93(m,1H),1.71−1.82(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.80(d,J=5.13Hz,1H),7.61(br.s.,3H),7.43−7.50(m,3H),7.37−7.41(m,1H),7.32(d,J=7.69Hz,1H),7.30(s,1H),7.23(s,1H),7.16(d,J=7.51Hz,1H),7.14(s,1H),4.29−4.40(m,1H),3.87(dd,J=3.85,13.37Hz,1H),2.35−2.47(m,2H),2.34(s,3H),1.83−1.93(m,1H),1.72−1.82(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.80(d,J=4.95Hz,1H),7.77(dd,J=2.93,4.95Hz,1H),7.75(d,J=0.92Hz,1H),7.64(br.s.,3H),7.51−7.55(m,1H),7.45−7.50(m,2H),7.33(s,1H),7.12(s,1H),7.08(dd,J=1.10,4.95Hz,1H),4.25−4.43(m,1H),3.81(dd,J=3.94,13.46Hz,1H),3.33−3.39(m,1H),1.93(dt,J=6.41,12.82Hz,1H),1.84(dt,J=5.86,12.27Hz,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.98(d,J=8.42Hz,2H),7.88(d,J=4.94Hz,1H),7.54−7.63(m,5H),7.50−7.53(m,1H),7.45−7.50(m,1H),7.42(d,J=7.69Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(s,1H),4.40(t,J=8.43Hz,1H),3.91(dd,J=4.03,13.37Hz,1H),2.40−2.47(m,2H),1.80−1.92(m,1H),1.70(dt,J=6.04,12.45Hz,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.76(d,J=5.31Hz,2H),7.94(d,J=4.95Hz,1H),7.67(br.s.,3H),7.57(br.s.,2H),7.55(d,J=8.06Hz,1H),7.47−7.51(m,1H),7.42−7.46(m,1H),7.39(s,1H),7.16(s,1H),4.50(br.s.,1H),3.92(dd,J=3.57,13.46Hz,1H),2.40−2.48(m,2H),1.82−1.94(m,1H),1.62−1.76(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ9.81(s,1H),7.72(d,J=4.95Hz,1H),7.56(br.s.,3H),7.43−7.47(m,1H),7.41(d,J=5.31Hz,2H),7.32(s,1H),7.15(d,J=8.24Hz,2H),7.08(s,1H),6.85(d,J=8.61Hz,2H),4.20−4.35(m,J=3.85Hz,1H),3.80(dd,J=3.85,13.37Hz,1H),2.36−2.44(m,2H),1.80−1.90(m,J=6.04,12.09Hz,1H),1.67−1.79(m,J=6.23,12.36,12.36Hz,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.11−8.15(m,1H),7.85(d,J=5.13Hz,1H),7.63(br.s.,3H),7.47−7.52(m,2H),7.39(d,J=7.69Hz,2H),7.28(s,1H),7.17(s,1H),7.05(dd,J=1.47,5.31Hz,1H),4.62(s,2H),4.18−4.35(m,1H),3.83(dd,J=3.85,13.55Hz,1H),3.45−3.4 7(m,1H),2.27−2.47(m,2H),1.83−1.92(m,1H),1.71−1.81(ddd,J=5.49,12.64,12.64Hz,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.15(d,J=5.31Hz,1H),7.86(d,J=5.13Hz,1H),7.56−7.70(m,3H),7.42−7.47(m,1H),7.38(d,J=7.51Hz,1H),7.29(s,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J=7.33Hz,1H),7.12(d,J=1.10Hz,1H),7.07(dd,J=1.47,5.31Hz,1H),4.25−4.36(m,1H),3.84(dd,J=3.94,13.46Hz,1H),3.39(m,1H),2.39−2.47(m,2H),2.38(s,3H),1.84−1.93(m,1H),1.72−1.81(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.82(d,J=5.13Hz,2H),8.21(d,J=5.31Hz,1H),7.98(d,J=4.94Hz,1H),7.58−7.80(m,5H),7.30(s,1H),7.25(s,1H),7.06(dd,J=1.37,5.22Hz,1H),4.46(br.s.,1H),3.89(dd,J=3.66,13.55Hz,1H),3.57(m,1H),2.43−2.48(m,J=5.86Hz,2H),1.85−1.97(m,1H),1.64−1.73(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.98(d,J=5.31Hz,1H),7.86(d,J=5.13Hz,1H),7.49(s,3H),7.43−7.47(m,1H),7.36−7.40(m,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J=7.33Hz,1H),6.99(d,J=5.31Hz,1H),6.80(s,1H),4.22−4.34(m,1H),3.84(dd,J=3.75,13.65Hz,1H),2.38(s,4H),1.82−1.94(m,1H),1.75(td,J=6.32,12.64Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.89−7.97(m,J=2.69Hz,1H),7.71(d,J=5.25Hz,1H),7.65(dt,J=2.62,8.27Hz,1H),7.43−7.53(m,3H),7.34−7.40(m,2H),7.05(s,1H),6.99−7.04(m,J=2.75,8.73Hz,1H),4.25−4.38(m,1H),3.81(dd,J=4.03,13.18Hz,1H),2.20−2.28(m,2H),1.62−1.75(m,J=6.84,14.89Hz,1H),1.37−1.48(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.78(d,J=4.76Hz,1H),7.59(br.s.,3H),7.37−7.41(m,1H),7.31(d,J=7.51Hz,1H),7.21−7.28(m,2H),7.14(d,J=7.33Hz,1H),7.07−7.12(m,1H),7.06(s,1H),6.90(d,J=7.69Hz,1H),4.30(br.s.,1H),3.84(dd,J=3.66,13.55Hz,1H),3.38−3.25(m,1H),2.38−2.45(m,2H),2.33−2.37(m,3H),1.70−1.91(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.95−8.00(m,2H),7.86(d,J=4.58Hz,1H),7.58(d,J=8.24Hz,5H),7.23−7.32(m,1H),7.13−7.19(m,1H),7.07(d,J=1.47Hz,1H),6.84(d,J=6.78Hz,1H),4.37(br.s.,1H),3.83−3.92(m,1H),3.3(m,1H),2.35−2.44(m,2H),1.60−1.91(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.73−7.81(m,3H),7.63(br.s.,3H),7.24−7.32(m,1H),7.12(ddd,J=2.11,7.88,12.36Hz,1H),7.08(dd,J=1.19,4.85Hz,1H),7.05(s,1H),6.97(d,J=7.88Hz,1H),4.28−4.37(m,1H),3.79(dd,J=3.85,13.37Hz,1H),3.38−3.33(m,1H),2.40−2.49(m,2H),1.74−1.97(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=5.13Hz,1H),7.62(br.s.,3H),7.49−7.56(m,3H),7.35−7.41(m,2H),7.21−7.29(m,1H),7.05−7.10(m,2H),6.90(d,J=8.43Hz,1H),4.30(d,J=3.11Hz,1H),3.84(dd,J=3.94,13.28Hz,1H),3.31−3.35(m,1H),2.31−2.45(m,2H),1.68−1.93(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.84(d,J=4.95Hz,1H),7.58(d,J=8.79Hz,1H),7.50(d,J=6.96Hz,3H),7.27−7.33(m,1H),7.24(dd,J=2.47,8.88Hz,1H),7.21(d,J=7.88Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(d,J=7.33Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(d,J=2.01Hz,1H),4.38−4.57(m,J=3.11Hz,1H),3.92(dd,J=3.94,13.46Hz,1H),2.31−2.43(m,2H),2.26(s,3H),1.68−1.92(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.65−7.77(m,4H),7.43−7.57(m,4H),7.19−7.25(m,1H),6.87(s,1H),4.65−4.74(m,1H),3.71(dd,J=4.03,13.30Hz,1H),3.38−3.45(m,1H),2.88(d,J=4.76Hz,2H),1.83−2.15(m,2H),0.87−1.12(m,2H),0.51(dd,J=4.27,9.52Hz,1H),0.15(dd,J=4.15,9.76Hz,1H)。
{2−[7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=5−クロロ−2−フルオロフェニル,R3=チオフェン−3−イル,R4=H,A=−CH2CH2−NH−COOtBu]及び{2−[7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−8−(チオフェン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=5−クロロ−2−フルオロフェニル,R4=チオフェン−3−イル,R3=H,A=−CH2CH2−NH−COOtBu]
変換法g
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た(0.023g,0.047mmol,45%)。
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た(0.004g,0.008mmol,9%)。
HPLC/MS分取法1により精製し、標記化合物を得た(0.022g,0.044mmol,69%)。
HPLC/MS分取法1により精製し、標記化合物を得た(0.006g,0.012mmol,19%)。
4−(2−アミノエチル)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(チオフェン−3−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=5−クロロ−2−フルオロフェニル,R3=チオフェン−3−イル,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物55)
変換法R
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.83(d,J=4.95Hz,1H),7.57(br.s.,3H),7.41−7.50(m,3H),7.31−7.35(m,2H),7.25−7.29(m,1H),7.15−7.19(m,1H),7.01(dd,J=2.66,6.50Hz,1H),6.97(d,J=1.47Hz,1H),4.45(d,J=3.85Hz,1H),3.90(dd,J=3.75,13.28Hz,1H),2.28−2.41(m,2H),1.70−1.91(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.77(br.s.,3H),7.66(d,J=4.03Hz,1H),7.40(s,1H),7.24(dt,J=8.75,3.41Hz,1H),7.17−7.22(m,4H),7.11−7.15(m,3H),6.92(dd,J=6.32,2.66Hz,1H),4.48(br.s.,1H),3.74(dd,J=12.82,3.66Hz,1H),2.69−2.99(m,2H),1.98−2.16(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.83(d,J=4.94Hz,1H),7.56(br.s.,3H),7.32−7.35(m,1H),7.23−7.29(m,2H),7.15−7.20(m,2H),7.07(d,J=7.33Hz,1H),7.02(dd,J=2.56,6.41Hz,1H),6.96(s,1H),4.46(d,J=3.30Hz,1H),3.90(dd,J=3.66,13.37Hz,1H),3.69(dd,J=5.86,19.78Hz,1H),2.33−2.44(m,2H),2.32(s,3H),1.70−1.92(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.80(br.s.,3H),7.64−7.7(m,1H),7.41(s,1H),7.27(d,J=8.61Hz,1H),7.17(t,J=9.25Hz,1H),7.07−7.12(m,1H),6.98−7.04(m,2H),6.95(d,J=4.03Hz,1H),6.90(d,J=7.51Hz,1H),4.50(br.s.,1H),3.71−3.78(m,1H),3.40−3.49(m,1H),2.96(d,J=11.36Hz,1H),2.71−2.82(m,1H),2.19−2.23(m,3H),2.00−2.16(m,2H)。
4−(2−アミノエチル)−6−エチニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=エチニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物61)
変換法h
4−(2−クロロエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−Cl](化合物62)
変換法c
4−(2−クロロエチル)−6−ヨード−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=ヨード,R4=H,A=−CH2CH2−Cl]
変換法e
4−(2−クロロエチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=3−メチルフェニル,R4=H,A=−CH2CH2−Cl](化合物63)
変換法g
標記化合物は黄色い固体として単離された(0.132g,0.268mmol,87%)。
標記化合物はオレンジ色固体として単離された(75%)。
LCMS(HPLC法2):m/z 463[M+H]+(室温にて6.78分)。
4−{4−(2−クロロエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}安息香酸[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−安息香酸,R4=H,A=−CH2CH2−Cl)(化合物67)
変換法I
4−{4−(2−クロロエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンズアミド[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−ベンズアミド,R4=H,A=−CH2CH2−Cl)(化合物68)
変換法j
4−{4−(2−クロロエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド,R4=H,A=−CH2CH2−Cl)(化合物69)
変換法j
4−(2−クロロエチル)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−Cl)(化合物70)
変換法k
LCMS(HPLC法3):m/z 547[M+H]+(室温にて5.1分)。
4−(2−ヒドロキシエチル)−6−ヨード−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=ヨード,R4=H,A=−CH2CH2−OH]
変換法e
4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}安息香酸メチル[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−メチルカルボキシフェニル,R4=H,A=−CH2CH2−OH](化合物74)
変換法g
標記化合物は59%収率で得られた。
4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}安息香酸[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−安息香酸,R4=H,A=−CH2CH2−OH](化合物76)
変換法i
4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンズアミド[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−ベンズアミド,R4=H,A=−CH2CH2−OH](化合物77)
変換法j
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−ベンズアミド,R4=H,A=−CH2CH2−OH](化合物78)
変換法j
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を得た(40%)。
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を得た(58%)。
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を得た(87%)。
4−(2−ヒドロキシエチル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−OH](化合物82)
変換法k
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.70(d,J=5.31Hz,1H),7.41(d,J=8.06Hz,2H),7.32(td,J=4.03,8.06Hz,3H),7.20(d,J=8.06Hz,1H),7.06(d,J=7.51Hz,1H),7.03(s,1H),6.95(s,1H),5.30(t,J=5.68Hz,1H),4.57(d,J=5.68Hz,2H),4.42(t,J=5.04Hz,1H),4.28(td,J=4.24,8.93Hz,1H),3.78(dd,J=3.94,13.10Hz,1H),3.41(dd,J=5.13,12.45Hz,1H),3.18−3.24(m,1H),3.07−3.16(m,1H),1.71−1.82(m,1H),1.41−1.54(m,1H)。
(2−{(4S)−1−オキソ−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=チオフェン−3−イル,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]及び(2−{(4R)−1−オキソ−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=チオフェン−3−イル,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
変換法g
最初に溶出するピーク:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.62−7.80(m,3H),7.21−7.40(m,2H),7.09(td,J=1.14,8.21Hz,1H),7.00−7.06(m,2H),6.96(s,1H),6.64(t,J=5.80Hz,1H),4.11−4.28(m,1H),3.65−3.80(m,1H),3.36−3.44(m,1H),2.75(d,J=6.10Hz,2H),1.69−1.91(m,1H),1.56(dd,J=4.88,13.18Hz,1H),1.33(s,9H)。
2番目に溶出するピーク:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.63−7.75(m,3H),7.33−7.40(m,1H),7.20−7.31(m,1H),7.09(td,J=1.25,8.12Hz,1H),7.00−7.05(m,2H),6.96(s,1H),6.64(t,J=5.61Hz,1H),4.08−4.28(m,1H),3.72(dd,J=3.17,13.30Hz,1H),3.36−3.44(m,1H),2.69−2.83(m,J=5.49Hz,2H),1.70−1.93(m,1H),1.47−1.68(m,1H),1.33(s,9H)。
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=チオフェン−3−イル,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物85)
変換法r
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.72−7.82(m,3H),7.61(t,J=5.80Hz,3H),7.34−7.41(m,1H),7.23−7.32(m,1H),7.11(td,J=1.17,8.03Hz,1H),7.06−7.09(m,2H),6.93−6.98(m,J=0.73Hz,1H),4.23−4.39(m,1H),3.77−3.85(m,1H),1.71−2.03(m,2H)。
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物87)及び(4R)−4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物88)
カラムシステムとしてChiralPack AD 250×20mm 10umを使用し、溶離液としてn−ヘキサン/エタノール85:15を使用し、実施例11に従って製造した化合物である4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩を分取キラルHPLC法により分割した。光学的に純粋なL−アスパラギン酸から出発して合成した実施例40の化合物(スキーム5、製造例K、L、M、N、O、P、Q並びに実施例6、38及び39)と比較することにより、立体中心の配置を帰属させた。
最初に溶出するピーク:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.70(d,J=4.88Hz,1H),7.45−7.51(m,4H),7.31−7.40(m,4H),7.23−7.28(m,1H),7.07(s,1H),7.04(s,1H),6.89(s,1H),4.26−4.34(m,1H),3.80(dd,J=4.09,13.00Hz,1H),2.24(t,J=7.14Hz,2H),1.64−1.75(m,1H),1.36−1.47(m,1H)。
2番目に溶出するピーク:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.71(d,J=4.76Hz,1H),7.45−7.53(m,2H),7.19−7.41(m,3H),6.99−7.11(m,2H),6.88(s,1H),4.24−4.37(m,1H),3.81(dd,J=3.78,12.69Hz,1H),1.93−2.40(m,2H),1.40−1.81(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.72(d,J=4.95Hz,2H),7.37−7.45(m,2H),7.27−7.37(m,4H),7.04−7.09(m,2H),6.87(s,1H),4.36−4.42(m,1H),3.86(dd,J=3.94,13.28Hz,1H),3.46−3.53(m,2H),3.36−3.45(m,3H),2.19−2.47(m,8H),2.14(s,3H),2.07−2.12(m,1H),1.64−1.75(m,1H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 547[M+H]+(室温にて5.34分)。
(4S)−4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物89)
変換法r
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.22(d,J=2.20Hz,2H),7.85−8.06(m,5H),7.77(m,1H),7.65−7.69(m,1H),7.12(d,J=1.83Hz,1H),7.03(d,J=9.71Hz,1H),4.38−4.50(m,1H),3.68(dd,J=3.11,13.37Hz,1H),2.83−2.94(m,1H),2.69−2.80(m,1H),1.98−2.13(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.69−7.78(m,J=12.09Hz,3H),7.66−7.68(m,1H),7.63(d,J=7.69Hz,1H),7.55(br.s.,1H),7.46(t,J=7.97Hz,1H),7.04−7.17(m,2H),4.31(br.s.,1H),3.68(dd,J=3.39,12.55Hz,1H),2.69−2.90(m,2H),1.84−1.96(m,J=10.99Hz,1H),1.77(dt,J=5.31,10.26Hz,1H),1.59−1.67(m,J=8.97Hz,1H),1.54(dd,J=6.23,10.62Hz,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.67−7.85(m,7H),7.65(d,J=7.33Hz,1H),7.56(d,J=8.06Hz,1H),7.36(t,J=7.60Hz,1H),7.21(d,J=8.97Hz,1H),7.10(s,1H),4.30(br.s.,1H),3.68(dd,J=3.21,12.36Hz,2H),2.72−2.88(m,J=7.88,17.40Hz,2H),1.84−1.97(m,1H),1.72−1.82(m,1H),1.47−1.67(m,2H)。
(4S)−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=R4=H,A=CH2−1H−イミダゾール−4−イル](化合物107)
(2−{(4S)−6−ヨード−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=I,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
変換法e
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.76(d,J=4.58Hz,1H),7.42−7.60(m,3H),7.29(d,J=7.88Hz,1H),6.99(s,1H),6.81−6.88(m,1H),4.27−4.36(m,1H),3.71(dd,J=3.85,13.55Hz,1H),3.41(dd,J=5.49,13.37Hz,1H),2.80−3.02(m,2H),1.69(dt,J=4.85,9.02Hz,1H),1.52−1.59(m,1H),1.42−1.51(m,2H),1.36(s,9H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 465[M+H]+(室温にて6.87分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 610[M+H]+(室温にて6.29分)。
(2−{(4S)−1−オキソ−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチル[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=チオフェン−3−イル,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−OtBu]
変換法g
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を得た(56%)。
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を得た(47%)。
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を得た(49%)。
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を得た(50%)。
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を得た(38%)。
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を得た(50%)。
HPLC分取法2による精製後に標記化合物を黄色い油状物として得た(93%)。
HPLC分取法2により精製し、標記化合物を得た。
LCMS(HPLC法1):m/z 530[M+H]+(室温にて1.75分)。
LCMS(HPLC法1):m/z 545[M+H]+(室温にて1.45分)。
LCMS(HPLC法1):m/z 560[M+H]+(室温にて1.55分)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.70−7.75(m,2H),7.68(d,J=4.40Hz,1H),7.49−7.50(m,1H),7.33−7.42(m,3H),7.13(dd,J=1.56,7.97Hz,2H),6.79(s,1H),4.04(td,J=3.50,7.46Hz,1H),3.67(dd,J=3.30,13.37Hz,1H),3.44−3.53(m,1H),2.17(qd,J=6.85,14.06Hz,1H),0.99(d,J=6.78Hz,3H),0.91(d,J=6.78Hz,3H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ9.38−9.97(m,1H),7.64(d,J=5.13Hz,1H),7.31−7.38(m,1H),7.25(d,J=8.24Hz,1H),7.12(d,J=7.88Hz,2H),7.06(d,J=8.24Hz,1H),6.99(s,1H),6.93(s,1H),6.84(d,J=8.61Hz,2H),3.96(dd,J=3.85,7.51Hz,1H),3.80(dd,J=4.03,13.37Hz,1H),3.46(dd,J=5.49,13.19Hz,1H),1.85(qd,J=6.98,14.06Hz,1H),0.73(d,J=6.78Hz,3H),0.46(d,J=6.96Hz,3H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ9.25(br.s.,1H),7.47(d,J=4.40Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(t,J=7.97Hz,1H),7.14(d,J=8.43Hz,1H),7.06(d,J=8.42Hz,1H),6.97(d,J=8.61Hz,2H),6.88(s,1H),6.60−6.66(m,2H),3.92−4.00(m,1H),3.63(dd,J=3.57,13.10Hz,1H),3.42−3.47(m,1H),2.10−2.20(m,1H),0.99(d,J=6.78Hz,3H),0.89(d,J=6.78Hz,3H)。
(4S)−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=チオフェン−3−イル,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物85)
変換法r
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.80(d,J=4.95Hz,1H),7.59(br.s.,3H),7.46−7.54(m,3H),7.37−7.41(m,2H),7.32−7.37(m,1H),7.25(d,J=8.06Hz,1H),7.03−7.15(m,2H),6.87(s,1H),4.32(m,J=3.48Hz,1H),3.86(dd,J=13.37,3.85Hz,1H),3.20−3.47(m,1H),2.24−2.47(m,2H),1.83−1.92(m,1H),1.77(tt,J=12.45,5.95Hz,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=4.94Hz,1H),7.60(br.s.,3H),7.37−7.42(m,1H),7.33−7.37(m,1H),7.32(d,J=7.69Hz,1H),7.27(d,J=7.88Hz,1H),7.21(s,1H),7.17(d,J=7.51Hz,1H),7.02−7.12(m,2H),6.88(s,1H),4.32(m,J=3.85Hz,1H),3.85(dd,J=13.28,3.94Hz,1H),3.28−3.38(m,1H),2.45−2.36(m,2H),2.33(s,3H),1.81−1.92(m,1H),1.71−1.81(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ9.83(br.s.,1H),7.74(d,J=5.13Hz,1H),7.53−7.67(m,3H),7.32−7.37(m,1H),7.25(d,J=8.06Hz,1H),7.17(d,J=8.42Hz,2H),7.03−7.10(m,2H),6.94(s,1H),6.88(d,J=8.61Hz,2H),4.28(m,J=3.85Hz,1H),3.82(dd,J=13.37,4.03Hz,1H),2.36−2.47(m,2H),1.82−1.93(m,1H),1.64−1.81(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.80(d,J=5.13Hz,1H),7.59(br.s.,3H),7.42−7.47(m,2H),7.36(dt,J=12.27,8.43Hz,3H),7.25(d,J=7.88Hz,1H),7.05−7.14(m,2H),6.87(s,1H),4.23−4.36(m,1H),3.86(dd,J=13.37,4.03Hz,1H),2.37−2.48(m,2H),1.82−1.94(m,1H),1.64−1.79(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.05(d,J=8.43Hz,2H),7.85(d,J=5.13Hz,1H),7.56(br.s.,3H),7.54(d,J=8.06Hz,2H),7.34−7.39(m,1H),7.21(d,J=7.88Hz,1H),7.05−7.16(m,2H),6.91(s,1H),4.39(d,J=3.48Hz,1H),3.90(dd,J=13.55,3.85Hz,1H),2.62(s,3H),2.30−2.46(m,2H),1.69−1.91(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.03(d,J=8.43Hz,2H),7.88(d,J=5.13Hz,1H),7.66(d,J=8.24Hz,2H),7.55(br.s.,3H),7.38−7.42(m,1H),7.26(d,J=8.06Hz,1H),7.14(d,J=8.43Hz,1H),7.11(s,1H),6.84(br.s.,1H),4.40(br.s.,1H),3.90(dd,J=13.55,3.85Hz,1H),3.26(s,3H),2.39−2.47(m,2H),1.68−1.92(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.11(s,1H),8.02(d,J=8.24Hz,2H),7.87(d,J=4.94Hz,1H),7.62(d,J=8.06Hz,2H),7.52−7.60(m,3H),7.34−7.42(m,1H),7.22(d,J=7.69Hz,1H),7.09−7.14(m,2H),6.90(s,1H),4.41(br.s.,1H),3.91(dd,J=13.37,3.85Hz,1H),3.35−3.38(m,1H),2.33−2.46(m,2H),1.68−1.91(m,2H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 444[M+H]+(室温にて5.56分)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.75(d,J=5.0Hz,1H),7.57(d,J=2.9Hz,3H),7.47−7.52(m,3H),7.39−7.43(m,2H),7.35(m,1H),7.25(m,2H),7.02−7.11(m,2H),6.87(m,1H),4.14−4.28(m,1H),3.86(dd,J=3.91,13.3Hz,1H),3.29−3.41(m,1H),2.45(br.s.,2H),1.57−1.73(m,1H),1.38−1.52(m,1H),1.13−1.30(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.71−7.77(m,3H),7.61(br.s.,3),7.34−7.42(m,1H),7.25−7.32(m,1H),7.08−7.13(m,2H),7.06(s,1H),6.95(s,1H),4.19(m,1H),3.80(dd,J=3.91,13.30Hz,1H),2.53−2.62(m,2H),1.64−1.79(m,1H),1.44−1.60(m,1H),1.17−1.40(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.80(br.s.,1H),7.66−7.72(m,1H),7.59(br.s.,3H),7.31−7.37(m,1H),7.25(d,J=8.06Hz,1H),7.18(d,J=8.54Hz,2H),7.05−7.09(m,1H),7.04(s,1H),6.91−6.95(m,1H),6.87(d,J=8.67Hz,2H),4.17(m,1H),3.82(dd,J=3.78,13.06Hz,1H),3.29−3.42(m,1H),2.42−2.56(m,2H),1.59−1.74(m,1H),1.39−1.52(m,1H),1.24(quin,J=7.75Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.74(d,J=4.88Hz,1H),7.60(br.s.,3H),7.40−7.46(m,2H),7.26−7.38(m,3H),7.18−7.24(m,1H),7.08(td,J=1.08,8.33Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(br.s.,1H),4.58(s,2H),4.20(m,1H),3.85(dd,J=4.03,13.43Hz,1H),3.30−3.45(m,1H)2.41−2.49(m,1H),1.56−1.70(m,1H),1.40−1.53(m,1H),1.14−1.30(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,J=8.43Hz,2H),7.84(d,J=4.95Hz,1H),7.67(d,J=8.24Hz,2H),7.57(br.s.,3H),7.36−7.42(m,2H),7.22−7.29(m,2H),7.13(d,J=7.69Hz,1H),7.09(s,1H),6.72−6.93(m,1H),4.23−4.30(m,J=4.03Hz,1H),3.90(dd,J=3.75,12.91Hz,1H),3.26(s,3H),1.60−1.70(m,1H),1.44−1.53(m,1H),1.11−1.28(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.04(d,J=8.42Hz,2H),7.82(d,J=4.95Hz,1H),7.55(d,J=8.24Hz,5H),7.36(t,J=8.06Hz,1H),7.21(d,J=7.69Hz,1H),7.12(dd,J=0.73,8.24Hz,1H),7.08(s,1H),6.91(s,1H),4.22−4.31(m,J=3.48Hz,1H),3.90(dd,J=4.03,13.19Hz,1H),2.63(s,3H),2.41−2.48(m,1H),1.57−1.70(m,J=5.77,10.90Hz,1H),1.41−1.51(m,1H),1.11−1.26(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.76(d,J=4.52Hz,1H),7.58(br.s.,3H),7.42−7.48(m,2H),7.30−7.40(m,3H),7.22−7.28(m,1H),7.09(d,J=8.42Hz,1H),7.06(s,1H),6.87(s,1H),4.12−4.22(m,1H),3.82−3.90(m,1H),3.37−3.40(m,2H)1.57−1.71(m,1H),1.40−1.52(m,1H),1.14−1.29(m,J=8.79Hz,2H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 455[M+H]+(室温にて5.32分)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.77(d,J=4.76Hz,1H),7.57(br.s.,3H),7.35−7.39(m,1H),7.26(d,J=7.88Hz,1H),7.10(d,J=7.14Hz,1H),7.07(s,1H),7.04(d,J=8.06Hz,1H),6.92−6.98(m,2H),6.85(d,J=8.06Hz,1H),6.10(d,J=13.92Hz,2H),4.35(d,J=3.85Hz,1H),3.85(dd,J=3.94,13.46Hz,1H),2.40−2.47(m,1H),1.71−1.95(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=4.95Hz,1H),7.56(br.s.,3H),7.36(dd,J=7.88,7.88Hz,1H),7.22−7.31(m,3H),7.16(d,J=7.88Hz,1H),7.11(d,J=7.88Hz,1H),7.07(s,1H),6.91(s,1H),4.35(t,J=7.60Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(dd,J=3.94,13.46Hz,1H),3.34−3.36(m,1H),2.38−2.48(m,2H),1.81−1.91(m,1H),1.69−1.80(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.76(d,J=5.13Hz,1H),7.59(br.s.,3H),7.32−7.38(m,1H),7.29(d,J=8.24Hz,2H),7.25(d,J=7.88Hz,1H),7.01−7.11(m,4H),6.90(s,1H),4.23−4.39(m,1H),3.84(dd,J=3.85,13.37Hz,1H),3.76−3.82(m,2H),3.34−3.36(m,1H),2.38−2.47(m,2H),2.05(td,J=7.03,13.60Hz,1H),1.62−1.93(m,2H),1.00(d,J=6.59Hz,6H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.73(d,J=4.88Hz,1H),7.63(br.s.,3H),7.31−7.36(m,1H),7.21−7.26(m,1H),7.17(d,J=8.67Hz,2H),7.04−7.09(m,2H),6.97(s,1H),6.83(d,J=8.67Hz,2H),4.27−4.36(m,1H),3.83(dd,J=3.78,13.18Hz,1H),3.33(dd,J=5.13,13.18Hz,2H),2.97(s,6H),2.41(ddd,J=6.04,11.60,17.52Hz,1H),1.76−1.93(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.77(d,J=4.95Hz,1H),7.49(br.s.,3H),7.33−7.37(m,1H),7.31(d,J=8.43Hz,2H),7.23(d,J=7.88Hz,1H),7.03−7.11(m,4H),6.92(s,1H),4.28−4.33(m,1H),3.85(dd,J=3.85,13.37Hz,1H),3.81(s,3H),2.38−2.48(m,2H),1.70−1.90(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.81(d,J=8.42Hz,5H),7.56(s,1H),7.44(d,J=8.42Hz,2H),7.39(t,J=8.06Hz,1H),7.14(t,J=8.06Hz,2H),6.79(s,1H),4.52(m,1H),3.77(dd,J=3.94,12.18Hz,1H),3.20(s,3H),2.77−3.04(m,2H),2.36−2.39(m,1H),2.02−2.20(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−dん)δ8.19(m,2H),7.76(d,J=4.94Hz,1H),7.37−7.43(m,1H),7.27(d,J=7.88Hz,1H),7.12(d,J=8.61Hz,1H),7.01−7.05(m,2H),6.98(s,2H),4.31(br.s.,1H),3.80(dd,J=3.75,13.28Hz,1H),3.32−3.34(m,1H),2.49−2.52(m,2H),1.68−1.93(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.99−8.07(m,3H),7.96(d,J=7.69Hz,1H),7.83(d,J=5.13Hz,1H),7.52−7.65(m,5H),7.40−7.45(m,1H),7.29−7.35(dd,J=8.06,8.05Hz,1H),7.23(d,J=8.06Hz,1H),7.15(s,1H),7.05−7.09(dd,J=1.01,8.05Hz,1H),6.93(s,1H),4.43−4.53(m,J=3.66Hz,1H),3.91(dd,J=5.13,13.37Hz,1H),2.29−2.46(m,2H),1.83−1.96(m,1H),1.69−1.82(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.81(d,J=5.13Hz,1H),7.79(d,J=8.43Hz,1H),7.52−7.67(m,7H),7.45(dd,J=8.06,7.69Hz,2H),7.34−7.42(m,3H),7.30(d,J=8.06Hz,1H),7.12(s,1H),7.10(d,J=8.07Hz,1H),6.92(s,1H),4.28−4.53(m,1H),3.93(dd,J=5.13,13.28Hz,1H),3.39(m,1H),2.30−2.48(m,2H),1.74−1.93(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.90(d,J=8.61Hz,2H),7.86(d,J=4.95Hz,1H),7.55−7.67(m,5H),7.53(s,2H),7.29−7.39(m,1H),7.16(d,J=8.04Hz,1H),7.14(d,J=8.08Hz,1H),7.09(s,1H),6.97(s,1H),4.29−4.43(m,1H),3.88(dd,J=4.95,13.28Hz,1H),3.42(m,1H),2.29−2.47(m,2H),1.82−1.94(m,1H),1.65−1.81(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.83(d,J=4.95Hz,1H),7.60(br.s.,3H),7.51−7.57(m,1H),7.37−7.41(m,1H),7.35(dt,J=2.29,8.65Hz,1H),7.27(d,J=8.24Hz,2H),7.23(d,J=7.51Hz,1H),7.12(d,J=8.24Hz,1H),7.10(s,1H),6.87(s,1H),4.28−4.46(m,1H),3.88(dd,J=4.95,13.37Hz,2H),3.44−3.50(m,1H),2.33−2.48(m,2H),1.82−1.93(m,1H),1.68−1.80(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.80(d,J=5.13Hz,1H),7.60(br.s.,3H),7.35−7.40(m,1H),7.34(d,J=6.59Hz,1H),7.25−7.29(m,2H),7.23(d,J=3.11Hz,1H),7.03−7.13(m,2H),6.87(s,1H),4.24−4.40(m,1H),3.85(dd,J=4.03,13.37Hz,1H),3.39(m,1H),2.36−2.48(m,2H),2.25(s,3H),1.81−1.95(m,1H),1.75(dt,J=5.95,12.50Hz,1H)。
LCMS(HPLC法2):m/z 448[M+H]+(室温にて5.86分)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=5.13Hz,1H),7.60(br.s.,3H),7.34−7.40(m,3H),7.29−7.33(m,2H),7.23(d,J=8.24Hz,1H),7.10(d,J=8.24Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(s,1H),4.30−4.36(m,1H),3.86(dd,J=3.75,13.28Hz,1H),3.36−3.43(m,1H),2.39−2.47(m,2H),1.71−1.86(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=5.13Hz,1H),7.61(br.s.,3H),7.52(d,J=8.42Hz,2H),7.33−7.39(m,2H),7.31(d,J=8.42Hz,2H),7.09(s,1H),7.07(d,J=7.69Hz,1H),6.71(s,1H),4.30−4.36(m,1H),3.84(dd,J=3.94,13.28Hz,1H),3.36−3.44(m,1H),2.33−2.44(m,2H),1.74−1.93(m,2H),1.32(s,9H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.86(d,J=5.68Hz,2H),7.71−7.78(m,2H),7.69(s,1H),7.62(br.s.,3H),7.37−7.43(m,1H),7.29(d,J=8.24Hz,1H),7.10−7.15(m,2H),6.75(s,1H),4.36(br.s.,1H),3.91(dd,J=3.85,13.37Hz,1H),3.36−3.45(m,1H),2.33−2.46(m,2H),1.71−1.92(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.84(d,J=5.13Hz,1H),7.60(br.s.,3H),7.56−7.58(m,1H),7.51−7.55(m,1H),7.47(s,1H),7.38−7.41(m,1H),7.37(d,J=7.51Hz,1H),7.26(d,J=8.24Hz,1H),7.13(d,J=7.33Hz,1H),7.10(s,1H),6.86(s,1H),4.32−4.42(m,1H),3.89(dd,J=3.94,13.28Hz,1H),3.36−3.43(m,1H),2.39−2.47(m,1H),1.67−1.95(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,J=4.95Hz,1H),7.61(br.s.,3H),7.35−7.40(m,1H),7.18−7.31(m,3H),7.09−7.15(m,2H),7.07(s,1H),6.91(s,1H),4.35(d,J=3.66Hz,1H),4.16(q,J=7.14Hz,2H),3.86(dd,J=3.94,13.46Hz,1H),3.36−3.42(m,1H),2.39−2.49(m,2H),1.69−1.92(m,2H),1.38(t,J=7.14Hz,3H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.78(d,J=4.95Hz,1H),7.63(br.s.,3H),7.31−7.42(m,2H),7.06−7.10(m,2H),7.04(s,2H),6.81(s,1H),4.33(d,J=3.66Hz,1H),3.83(dd,J=3.94,13.46Hz,1H),3.71(s,3H),3.43−3.47(m,1H),2.40−2.49(m,2H),2.23(s,6H),1.75−1.92(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.80(d,J=4.95Hz,1H),7.60(br.s.,3H),7.46(s,1H),7.36−7.40(m,1H),7.33(d,J=8.24Hz,1H),7.22−7.29(m,2H),7.11(d,J=7.69Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(s,1H),4.30−4.37(m,1H),3.91(s,3H),3.88(dd,J=4.03,13.55Hz,1H),2.41−2.47(m,2H),1.70−1.94(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.94(br.s.,3H),7.82(m,1H),7.80(m,3H),7.47−7.49(m,2H),7.42−7.44(m,2H),7.34(t,J=8.05Hz,1H),7.20(d,J=8.06Hz,1H),7.11(d,J=8.06Hz,1H),7.08(s,1H),6.91(s,1H),4.26−4.28(m,1H),3.85−3.89(m,1H),2.36−2.42(m,2H),2.05−2.12(m,1H),1.85−1.9(m,1H),1.45(m,2H),1.22−1.25(m,2H)。
(4S)−6−[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル,R4=H,A=−CH2(CH3)2](化合物131)
(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ボロン酸を使用した以外は実施例39に記載したように製造した後、実施例40に記載したようにBoc基を除去した。
(4S)−6−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−エトキシ−3−フルオロフェニル,R4=H,A=CH2−1H−イミダゾール−4−イル](化合物132)
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ11.77(br.s.,1H),7.71(d,J=4.58Hz,1H),7.43(br.s.,2H),7.31−7.39(m,3H),7.29(d,J=7.33Hz,3H),7.16(br.s.,3H),7.08(s,1H),7.06(d,J=7.88Hz,1H),6.91(br.s.,1H),6.58(br.s.,1H),4.24−4.49(m,J=4.03Hz,1H),3.64−3.76(m,J=9.34Hz,1H),2.81−2.89(m,2H),2.30(s,3H)。
(2−{(4S)−6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルトリフルオロ酢酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH−CO−O−tBu]
変換法k
LCMS(HPLC法2):m/z 587[M+H]+(室温にて4.53分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 587[M+H]+(室温にて4.97分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 642[M+H]+(室温にて4.55分)。
LCMS(HPLC法2):m/z 642[M+H]+(室温にて5.08分)。
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH2](化合物99)
変換法r
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.23−11.15(m,1H),7.82(d,J=4.76Hz,1H),7.72(br.s.,3H),7.60(br.s.,2H),7.42(d,J=7.81Hz,2H),7.33−7.40(m,1H),7.26(d,J=7.81Hz,1H),7.06−7.12(m,2H),6.90(br.s.,1H),4.27−4.37(m,1H),3.80−3.90(m,2H),3.16−3.58(brm,10H),2.79(s,3H),2.35−2.46(m,2H),1.83−1.96(m,1H),1.69−1.83(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.68(br.s.,1H),7.84(d,J=4.76Hz,1H),7.73(d,J=4.88Hz,3H),7.70(d,J=8.06Hz,2H),7.46−7.53(m,2H),7.33−7.41(m,1H),7.24−7.31(m,1H),7.06−7.14(m,2H),6.85(s,1H),4.27−4.34(m,1H),3.86(dd,J=13.61,3.84Hz,1H),3.35−3.50(m,3H),2.73(d,J=2.69Hz,6H),2.35−2.46(m,2H),I.90(m,J=12.57,6.23Hz,1H),1.77(m,J=11.90,6.53Hz,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.66(br.s.,1H),7.79(d,J=4.95Hz,1H),7.70−7.75(m,3H),7.66−7.70(m,2H),7.51(d,J=7.88Hz,2H),7.32−7.39(m,1H),7.27(d,J=8.24Hz,1H),7.10(d,J=9.34Hz,1H),7.08(s,1H),6.86(s,1H),4.16−4.22(m,1H),3.87(dd,J=4.12,13.46Hz,1H),3.31(dd,J=5.31,13.37Hz,1H),2.74(d,J=4.76Hz,3H),2.72(d,J=4.95Hz,3H),2.39−2.48(m,2H),1.60−1.70(m,1H),1.40−1.48(m,1H),1.14−1.25(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.78(d,J=4.94Hz,1H),7.68−7.75(m,3H),7.61(br.s.,2H),7.45(br.s.,2H),7.36(t,J=8.06Hz,1H),7.25(d,J=7.88Hz,1H),7.09(d,J=7.88Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(br.s.,1H),4.16−4.24(m,J=3.11Hz,1H),3.86(dd,J=3.75,13.10Hz,1H),3.49−3.59(m,2H),2.79(br.s.,3H),2.44(d,J=6.23Hz,1H),1.59−1.77(m,1H),1.39−1.56(m,1H),1.09−1.30(m,2H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.69(d,J=5.31Hz,1H),7.38(d,J=8.06Hz,2H),7.33−7.37(m,1H),7.30(t,J=8.15Hz,3H),7.07(d,J=8.06Hz,1H),7.02(s,1H),6.81(s,1H),4.00(dd,J=3.66,7.51Hz,1H),3.84(dd,J=4.21,13.37Hz,1H),3.39−3.50(m,4H),2.15(s,6H),1.84(qd,J=6.95,14.13Hz,1H),0.71(d,J=6.59Hz,3H),0.43(d,J=6.96Hz,3H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.69(d,J=5.13Hz,1H),7.38(d,J=8.24Hz,2H),7.34−7.37(m,1H),7.31−7.34(m,1H),7.28(d,J=7.51Hz,2H),7.07(d,J=7.88Hz,1H),7.02(s,1H),6.78(s,1H),3.99(dd,J=3.85,7.33Hz,1H),3.83(dd,J=4.03,13.37Hz,1H),3.41−3.55(m,3H),2.38(dd,J=1.65,3.66Hz,7H),2.15(s,3H),1.84(qd,J=7.04,14.22Hz,1H),0.71(d,J=6.78Hz,3H),0.43(d,J=6.96Hz,3H)。
(4S)−6−[4−(アミノメチル)フェニル]−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=4−(アミノメチル)フェニル,R4=H,A=−CH2(CH3)2](化合物138)
(4S)−6−[3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル]−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル,R4=H,A=−CH2(CH3)2−](化合物139)
変換法h
(4S)−6−(3−アミノプロプ−1−イン−1−イル)−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=3−アミノプロプ−1−イン−1−イル,R4=H,A=−CH2(CH3)2](化合物140)
プロプ−2−イン−1−イルカルバミン酸tert−ブチルを使用した以外は実施例44に記載したように製造した後、実施例40に記載したようにboc基を除去した。
2,2−ジメチル−N−(2−{(4S)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)プロパンアミド[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH,R1=−COR5,R5=t−Bu](化合物141)
変換法m
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.71(d,J=5.13Hz,1H),7.59−7.65(m,1H),7.53−7.57(m,1H),7.45−7.51(m,3H),7.30−7.37(m,3H),7.26(d,J=8.24Hz,1H),7.01−7.08(m,2H),6.88(s,1H),4.06−4.23(m,1H),3.78(dd,J=3.85,13.19Hz,1H),3.41(dd,J=5.22,12.55Hz,1H),2.71−2.87(m,2H),1.73−1.82(m,1H),1.57(s,3H),1.35−1.47(m,1H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.73(d,J=5.13Hz,1H),7.44−7.52(m,3H),7.30−7.38(m,2H),7.22−7.27(m,1H),6.99−7.08(m,2H),6.84(s,1H),4.04−4.18(m,1H),3.78(dd,J=3.75,13.46Hz,1H),3.53(dd,J=5.49,12.64Hz,1H),2.76−2.91(m,2H),1.70−1.83(m,1H),1.40−1.53(m,1H),0.88−0.92(m,9H)。
1−tert−ブチル−3−(2−{(4S)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)尿素[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=3−メチルフェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH,R1=−CONHR7,R7=t−Bu](化合物144)
変換法o
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.72(d,J=4.95Hz,1H),7.44−7.51(m,3H),7.34−7.38(m,2H),7.31−7.35(m,1H),7.25(d,J=8.06Hz,1H),7.02−7.10(m,2H),6.88(s,1H),5.44(t,J=5.86Hz,1H),5.36(s,1H),4.17(td,J=4.21,8.79Hz,1H),3.77(dd,J=3.75,13.28Hz,1H),3.42(dd,J=5.22,12.73Hz,1H),2.63−2.77(m,2H),1.65−1.80(m,1H),1.37−1.49(m,1H),1.14(s,9H)。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.72(d,J=4.95Hz,1H),7.42−7.51(m,3H),7.31−7.39(m,3H),7.25(d,J=7.88Hz,1H),7.01−7.09(m,2H),6.88(s,1H),5.50(t,J=5.77Hz,1H),5.42(dd,J=4.49,8.15Hz,1H),4.13−4.23(m,J=4.40Hz,1H),3.77(dd,J=2.84,13.64Hz,1H),3.34−3.48(m,2H),2.66−2.84(m,2H),1.66−1.81(m,1H),1.40−1.51(m,1H),1.19−1.32(m,2H),0.92(dd,J=4.85,6.50Hz,3H),0.76(dt,J=5.77,7.37Hz,3H)。
N−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)メタンスルホンアミド[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=フェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH,R’=−S(O)2R9,R9=Me](化合物147)
変換法s
1−(2−{(4S)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)グアニジン塩酸塩[(I),R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=3−メチルフェニル,R4=H,A=−CH2CH2−NH,R’=−C(NH)NH2](化合物148)
変換法s
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.93−8.04(m,2H),7.84(d,J=4.76Hz,1H),7.62−7.68(m,2H),7.36−7.42(m,1H),7.35(br.s.,1H),7.24(d,J=7.51Hz,1H),7.13(d,J=7.69Hz,1H),7.09(s,1H),6.84(s,1H),4.31(br.s.,1H),3.91(dd,J=3.39,12.91Hz,1H),3.43(dd,J=4.85,12.90Hz,1H),3.26(s,3H),2.76−2.92(m,J=5.31Hz,2H),1.82(qd,J=7.00,13.99Hz,1H),1.62(qd,J=7.00,13.99Hz,1H)。
4−(ピペリジン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン[(I),A=ピペリジン−4−イル,R2=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル,R3=R4=H]
続いてアルゴン雰囲気下で4−[2−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]ピペリジン−1カルボン酸tert−ブチル(30mg,0.05mmol)を1,4−ジオキサン3mlと水1mlに溶解した溶液に炭酸セシウム(32.6mg,0.1mmol)、[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(20mg,0.1mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(4mg,0.005mmol)とジクロロメタンとの付加物を加えた。混合物を密閉バイアル内で90℃に4時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8/2)により精製し、化合物4−{2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを油状物として得た(10mg,32%)。
得られた生成物を4N塩酸のジオキサン溶液に懸濁し、6時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、純生成物4−(ピペリジン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン塩酸塩を白色固体として単離した。
式(I)の化合物は蛋白質キナーゼ阻害剤として活性であるため、例えば腫瘍細胞の無制御な増殖を抑制するために有用である。
トランスリン酸化アッセイを使用して推定キナーゼ阻害剤の阻害活性と選択化合物の効力を測定した。
i.ダウエックス樹脂調製
湿潤樹脂(SIGMA,特注製造樹脂DOWEX 1×8 200〜400メッシュ,2.5Kg)を500g量り取り、150mMギ酸ナトリウム(pH3.00)で2Lまで希釈した。
PIM1アッセイ用緩衝液は50mM HEPES(pH7.5)に10mM MgCl2,1mM DTT、3μM NaVO3及び0.2mg/mL BSAを添加したものとした。
ATP濃度:200μM;[γ−33P]ATP:6nM;酵素濃度:1nM。
Aktide(Chemical Abstract Service Registry Number 324029−01−8)基質濃度:25μM。
試験ミックスは以下から構成した:
1)3×酵素ミックス(3倍量のキナーゼ緩衝液で調製),5μL/ウェル
2)3×基質及びATPミックス(ddH2Oで調製)に[γ−33P]ATPを添加,5μL/ウェル
3)3×試験化合物(ddH2O−3%DMSOで希釈),5μL/ウェル。
IC50測定では、試験化合物を100%DMSOに溶かして1mM溶液とし、96ウェルプレートに分注し、化合物を新しい96ウェルプレートの1列目(A1〜G1)に100μL/ウェルずつ注入した。
上記のように希釈した化合物5μl(3×)をV字底384ウェルプレート(試験プレート)に分注後、酵素ミックス(3×)用リザーバー1個及びATPミックス(3×)用リザーバー1個と共にPlateTrak 12ロボットステーション(Perkin Elmer;ロボットはアッセイ開始用384チップピペッティングヘッド1個と樹脂分注用96チップヘッド1個を装備)にセットした。
i.キナーゼ緩衝液(KB)
PIM2アッセイ用緩衝液は50mM HEPES(pH7.5)に1mM MgCl2,1mM DTT、3μM NaVO3及び0.2mg/mL BSAを添加したものとした。
酵素濃度=1.5nM;ATP=4μM;[γ−33P]ATP=1nM。
Aktide基質(Chemical Abstract Service Registry Number 324029−01−8)=5μM。
上記参照:PIM1について記載したと同一手順。
Pogacic,V.et al Cancer Research 2007,67,6916−6924に記載の手順に従い、PIM1をトランスフェクトしたBaF3細胞株を作製した。
2はしい MV−4−11(二重表現型B細胞性骨髄単球性白血病)細胞株はATCCから入手した。
Claims (24)
- 式(I):
Aは直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、ヘテロシクリル及び−(CH2)1−3−X−R1から選択される場合により置換された基であり;
R1は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;
R2は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;
R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;
Xは単結合又は−NR’−及び−O−から選択される2価基であり、前記式中、R’は水素、COR5、C(NH)R5、S(O)2R9、又は場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、R’及びR1はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合によりN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成してもよく:
R5はOR6、NR7R8、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり:
R6は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり;
R7及びR8は各々独立して水素、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり;
R9は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である]
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 - R2がC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Aが−(CH2)1−3−X−R1であり、前記式中、Xは請求項1で定義した通りであり、R1は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル及びヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基であり;
R2がC2−C6アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。 - Aが−(CH2)1−3−X−R1であり、前記式中、Xは−NR’−であり、R’はCOR5であり、R5はNR7R8又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、R7及びR8は請求項1で定義した通りである、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Aが−(CH2)1−3−X−R1であり、前記式中、Xは−NR’−であり、R’はCOR5であり、R5はNR7R8又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、R7及びR8は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり;
R4が水素、ハロゲン、シアノ又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 7−(3−クロロフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物2)、
7−(3−クロロフェニル)−4−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物5)、
(4S)−7−(3−クロロフェニル)−4−(2−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アミノ}エチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物8)、
7−(ビフェニル−2−イル)−4−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物12)、
7−(3−クロロフェニル)−4−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物13)、
4−(2−アミノエチル)−7−(3−クロロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物17)、
4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物18)、
4−(2−アミノエチル)−6−ブロモ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物27)、
4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物28)、
4−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物29)、
4−(2−アミノエチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物31)、
4−(2−アミノエチル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物33)、
4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物37)、
4−(2−アミノエチル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物38)、
4−(2−アミノエチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物39)、
4−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物40)、
4−(2−アミノエチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物43)、
4−(2−アミノエチル)−7−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物44)、
4−(2−アミノエチル)−7−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物45)、
4−(2−アミノエチル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物47)、
4−(2−アミノエチル)−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物48)、
4−(2−アミノエチル)7−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物49)、
4−(2−アミノエチル)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(チオフェン−3−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物51)、
4−(2−アミノエチル)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物52)、
4−(2−アミノエチル)−7−[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物53)、
4−(2−アミノエチル)−6−シクロプロピル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物54)、
4−(2−アミノエチル)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(チオフェン−3−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物55)、
4−(2−アミノエチル)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物57)、
4−(2−アミノエチル)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物59)、
4−(2−アミノエチル)−6−エチニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物61)、
4−(2−クロロエチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物63)、
4−{4−(2−クロロエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンズアミド(化合物68)、
4−(2−クロロエチル)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物70)、
4−(2−クロロエチル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物71)、
4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンズアミド(化合物77)、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンズアミド(化合物78)、
4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}−N,N−ジメチルベンズアミド(化合物79)、
4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}−N−メチルベンズアミド(化合物80)、
4−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド(化合物81)、
6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−(2−ヒドロキシエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物83)、
4−(2−ヒドロキシエチル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物84)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物85)、
(4R)−4−(2−アミノエチル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物86)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物87)、
(4R)−4−(2−アミノエチル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物88)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物89)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物90)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物92)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物94)、
(4S)−6−(4−アセチルフェニル)−4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物95)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物96)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物99)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物100)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物101)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物102)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−(チオフェン−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物103)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物104)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物105)、
(4S)−4−(2−クロロエチル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物106)、
(4S)−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物107)、
(4S)−6−(4−アセチルフェニル)−4−(3−アミノプロピル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物110)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物111)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物112)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物113)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物114)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物115)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−メトキシフェニル)7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物116)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物117)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(ナフタレン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物118)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(ビフェニル−3−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物119)、
4−{(4S)−4−(2−アミノエチル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ベンゼンスルホンアミド(化合物120)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(3−フルオロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物121)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物122)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物123)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−tert−ブチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物124)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物125)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(3−クロロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物126)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物127)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物128)、
(4S)−4−(2−アミノエチル)−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物129)、
(4S)−6−[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]−4−(2−アミノエチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物130)、
(4S)−6−[4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル]−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物131)、
(4S)−6−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物132)、
(4S)−4−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−6−(3−メチルフェニル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物133)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物134)、
(4S)−4−(3−アミノプロピル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物135)、
(4S)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物136)、
(4S)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物137)、
(4S)−6−[4−(アミノメチル)フェニル]−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物138)、
(4S)−6−[3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル]−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物139)、
(4S)−6−(3−アミノプロプ−1−イン−1−イル)−4−(プロパン−2−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(化合物140)、
2,2−ジメチル−N−(2−{(4S)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)プロパンアミド(化合物141)、
N−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド(化合物142)、
2,2−ジメチル−N−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)プロパンアミド(化合物143)、
1−tert−ブチル−3−(2−{(4S)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)尿素(化合物144)、
1−tert−ブチル−3−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)尿素(化合物145)、
1−ブタン−2−イル−3−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)尿素(化合物146)、
N−(2−{(4S)−1−オキソ−6−フェニル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)メタンスルホンアミド(化合物147)、
1−(2−{(4S)−6−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)グアニジン(化合物148)、及び
1−(2−{(4S)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}エチル)グアニジン(化合物149)
から構成される群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
工程5)式(VI):
工程5a)式(XII):
R2’B(OZ’)OZ”(XII)
(式中、R2’は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり;
Z’及びZ”は水素又はC1−C6アルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された5〜6員複素環を形成してもよい)のオルガノボロンと反応させる;
又は
工程5b)式(XIII):
RaC≡CH(XIII)
(式中、Raは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である)の末端アルキンと反応させる;
又は
工程5’)先ずボロニル試薬と反応させ;
工程5”)次に得られた式(VIa)
−Q(XIV)(式中、R2”は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Qはハロゲン又はトリフラート基又はアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基、例えばメシラート又はトシラート、である)の化合物と混合する;
あるいは
工程9)式(VII)
あるいは
工程12)式(X)
あるいは
工程14)式(XI)
あるいは
工程23)式(XXIII)
工程23a)式(XII)
R2’B(OZ’)OZ”(XII)
(式中、R2’、Z’及びZ”は上記で定義した通りである)のオルガノボロンと反応させる;
又は
工程23b)式(XIII):
RaC≡CH(XIII)
(式中、Raは上記で定義した通りである)の末端アルキンと反応させる;
あるいは
工程30)式(XXIXa)
工程30a)式(XII)
R2’B(OZ’)OZ”(XII)
(式中、R2’、Z’及びZ”は上記で定義した通りである)のオルガノボロンと反応させる;
又は
工程30b)式(XIII):
RaC≡CH(XIII)
(式中、Raは上記で定義した通りである)の末端アルキンと反応させ、式(I)
場合により、式(I)の化合物を公知化学反応により式(I)の別の化合物に変換する;
及び/又は所望により、式(I)の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式(I)の遊離化合物に変換する工程
を含むことを特徴とする、製造方法。 - 請求項7に記載の方法であって、式(I)の化合物から式(I)の別の異なる化合物への変換を、次の方法:
変換法b)−CH2OH基が存在する式(I)の化合物を、アルコール活性化、求核置換及び求核置換後の生成物からアミンへの変換操作を含む3段階シーケンスにより、−CH2NR’R1基が存在する式(I)
変換法e)R3又はR4が水素である式(I)の化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより、R3又はR4がハロゲンである式(I)
変換法g)R3又はR4がハロゲンである式(I)の化合物を、パラジウム触媒による炭素原子形成下で、式(XXXI)又は(XXXII):
R3”−G(XXXI) R4”−G(XXXII)
(式中、R3”又はR4”は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、Gは−B(OH)2、−B(OAlk)2、−Sn(Alk)4、ZnHal又はMgHal等の適切な基である)の夫々の化合物と反応させることにより、R3又はR4が直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である式(I)
変換法i)L−COOPg基(式中、Lは直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Pgは適切な保護基である)が存在する式(I)の化合物を、文献(Teodora W.Green,Pere G.M.Wuts参照)から周知の条件により、L−COOH基(式中、Lは上記で定義した通りである)が存在する式(I)
変換法j)L−COOH基(式中、Lは上記で定義した通りである)が存在する式(I)の化合物を、適切な縮合剤の存在下で、式R1R’−NH(XXX)(式中、R’及びR1は上記で定義した通りである)のアミンで処理することにより、L−CONR’R1基が存在する式(I)
変換法l)第1級又は第2級アミンが存在する式(I)の化合物を、式R’−CHO(XXXIII)(式中、R’は直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である)の化合物で処理することにより、第2級又は第3級アミンが存在する式(I)
変換法r)いかなる保護基も除去する方法;
のうちの1種で実施することを特徴とする、方法。 - 蛋白質キナーゼ活性の調節異常に起因及び/又は付随する疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物を投与する段階を含む、方法。
- PIM−1、PIM−2、PIM−3キナーゼ活性の調節異常に起因及び/又は付随する疾患の治療方法である、請求項9に記載の方法。
- 前記疾患が癌、細胞増殖性障害並びに免疫細胞関連疾患及び障害から構成される群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌等の癌;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系細胞由来腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞腺癌、カポジ肉腫、中皮腫、異数体の多い腫瘍及び有糸分裂期チェックポイントを過剰発現する腫瘍を含む他の腫瘍から構成される群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記細胞増殖性障害が良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄から構成される群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記炎症性疾患及び自己免疫疾患が多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、血管炎、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎等の関節炎から選択される、請求項11に記載の方法。
- 治療を必要とする前記哺乳動物に放射線療法レジメン又は少なくとも1種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害剤との併用による化学療法レジメンを施用する段階を更に含む、請求項12に記載の方法。
- 治療を必要とする前記哺乳動物がヒトである、請求項9に記載の方法。
- キナーゼ蛋白質活性のインビトロ阻害方法であって、前記蛋白質を有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物と接触させる段階を含む、方法。
- 腫瘍血管新生及び転移の抑制をもたらす、請求項9に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも1種の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び/又は希釈剤とを含有する、医薬組成物。
- 更に1種以上の化学療法剤を含有する、請求項19に記載の医薬組成物。
- 抗癌療法で同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩又は請求項19に記載のその医薬組成物と、1種以上の化学療法剤とを含む、製剤又はキット。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- 癌の治療方法で使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- 抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
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