JP5998223B2 - キナーゼ阻害剤としての置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としての置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体、その製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び治療薬として、特に調節不全のプロテインキナーゼ活性に起因する疾患、例えば癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫障害、神経変性障害及び心血管疾患の治療におけるその使用に関する。
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は多数の疾患の特徴である。ヒト癌に関与するがん遺伝子及び原がん遺伝子の大部分がＰＫをコードする。ＰＫの高い活性は多くの非悪性疾患、例えば前立腺肥大症、家族性腺癌、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄にも関係している。
ＰＫ類は炎症性状態、及びウイルス及び寄生虫の増加にも関係している。ＰＫ類は神経変性障害の発病及び発生において重要な役割を発揮し得る。
ＰＫ類機能不全または調節解除に対する一般参照のために、例えばＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，３，４５９−４６５；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２００２；及びＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００８，２９，１０８７−１０９１を参照されたい。
元々リンパ腫マウスモデルにおいてプロウイルス突然変異生成により活性化遺伝子として同定されたＰＩＭ類（本明細書を通してＰＩＭ１、ＰＩＭ２及び／またはＰＩＭ３）はプロテイン−セリン／スレオニンキナーゼである。ＰＩＭキナーゼは正常組織では余り発現せず、リンパ腫、白血病、前立腺癌、膵臓癌及び胃癌を含めた多数のヒト癌では過剰発現し、突然変異さえする［Ｓｈａｈら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４４，２１４４−５１（２００８）］。
ＰＩＭキナーゼは構成的に活性であり、その活性は幾つかの細胞周期レギュレーター及びアポトーシスメディエーターを含めた増えつつある共通基質及びイソフォーム特異的基質を修飾することによりインビトロ及びインビボ腫瘍細胞増殖及び生存を支持する。ＰＩＭ２ではなくＰＩＭ１は、ケモカイン受容体表面発現を調節することにより正常及び悪性の造血細胞のホーミング及び移動も媒介するようである［Ｂｒａｕｌｔら，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９５，１００４−１０１５（２０１０）］。
ＰＩＭ１及びＰＩＭ２キナーゼが幾つかの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）関連がん遺伝子の発癌効果、特にＦＬＴ３突然変異の発癌役割（ＩＴＤ及びＫＤ ｍｕｔ．，ＡＭＬの３０％で見られる）及び／またはＭＬＬ遺伝子を伴う転座（ＡＭＬの２０％で生ずる））の媒介に関与し得る［Ｋｕｍａｒら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３４８，１８３−１９３，（２００５）］。ＰＩＭ１はＷＴ骨髄細胞よりもＦＬＴ３−ＩＴＤ−形質転換したＡＭＬ細胞においてより多く発現する。データーから、ＰＩＭ１及びＰＩＭ２阻害がＡＭＬ細胞のＦＬＴ３−ＩＴＤ−依存性死を媒介し得ることが示唆される。興味深いことに、低分子チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与するＦＬＴ３突然変異により形質転換された細胞はＰＩＭ２、またはＰＩＭ１とＰＩＭ２のＲＮＡｉによるノックダウンに対して依然として感受性であった［Ｋｉｍら，Ｂｌｏｏｄ，１０５，１７５９−６７（２００５）］。
更に、ＰＩＭ２は過剰発現され、Ｂ細胞系から派生する幾つかの悪性疾患、例えば慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）またはミエローマの進行に関係していると報告されている［Ｃｏｈｅｎら，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ，９４，５１，２００４；Ｈｕｔｔｍａｎｎら．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０，１７７４（２００６）］。
最近の研究で、ＮＦ−κΒ及びＰｉｍキナーゼの両方が腫瘍形成に関与しており、特にＳｅｒ２７６でのＲｅｌＡ／ｐ６５のＰＩＭ１リン酸化はユビキチン介在性分解を防御し、よってＮＦ−κΒシグナル伝達を活性化することが立証された［Ｎｉｈｉｒａ Ｋ．ら，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０１０，１７，６８９−６９８］。
前立腺癌の場合、発癌性ＰＩＭ１キナーゼが発癌現象においてｃ−Ｍｙｃと関与しており、ｃ−ＭＹＣ／Ｐｉｍ１共同作用がＰＩＭ１キナーゼ活性に決定的に依存している。インビボでのｃ−ＭＹＣとのＰＩＭ１共同性はＳ６２リン酸化によるｃ−ＭＹＣ活性に対してだけでなく、神経内分泌（ＮＥ）分化の証拠に対しても説明される［Ｗａｎｇ Ｊ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１０）２９，２４７７−２４８７］。
興味深いことに、九分通りＢＡＤ、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１、ｐ２７ＫＩＰ１またはＣｏｔ／Ｔｐｌ−２のような重複している基質のために、ＰＩＭ及びＡＫＴ／ＰＫＢは造血細胞の増殖及び生存の媒介において部分的に余分な役割を発揮するようである［Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，３６，３２６−３９（２００９）］。
ＰＩＭキナーゼはｍＴＯＲ阻害（ラパマイシン）耐性抵抗、増殖及び生存をコントロールすることが判明している。従って、幾つかの生存キナーゼを標的とする低分子阻害剤の組合せは強力な癌治療プラットフォームのために必須であろう［Ａｍａｒａｖａｄｉ Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００５，１１５（１０），２６１８−２４］。ｅｌＦ４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）を介する発癌性タンパク質合成はｍＴＯＲ非依存性であり、ＰＩＭ２によりコントロールされるようである。この所見から、発癌性ｅｌＦ４Ｆ翻訳開始複合体は低分子ＰＩＭ２阻害剤でブロックされ得ると示唆される［Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１４（８），１７１８−２７及び；Ｂｒａｕｌｔ Ｌ．ら，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１０，９５（６），１００４−１０１５及びＢｅｈａｒｒｙ Ｚ．，ＰＮＡＳ，２０１１，１０８，５２８−５３３］。
最近、２つの別々の研究グループがＰＩＭとＰＩ３Ｋ阻害剤の好結果を得た組合せを報告した。Ｂｌａｎｃｏ−Ａｐａｒｉｃｉｏ，Ｃ．ら［Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，２０１１，３００（２）：１４５−５３］はＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１をＰＩＭ１阻害剤と組み合わせ、ＡＭＬ細胞において強力な相乗効果を知見した。第５２回ＡＳＨ年次総会でＥｂｅｎｓらはｐａｎ−ＰＩＭ阻害剤は単剤としても、ＧＤＣ−０９４１と組み合わせて相乗的に作用してもミエローマ細胞株、異種移植片及びプライマリー患者サンプルにおいて増殖を抑制したと報告した。
キナーゼ阻害活性を有する３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン誘導体は出願人本人の名義のＷＯ ２０１０／０３１８１６に開示されている。
これらの開発にもかかわらず、上記疾患に対して有効な物質がなお要望されている。
国際公開第２０１０／０３１８１６号
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，３，４５９−４６５ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２００２ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００８，２９，１０８７−１０９１ Ｓｈａｈら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４４，２１４４−５１（２００８） Ｂｒａｕｌｔら，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９５，１００４−１０１５（２０１０） Ｋｕｍａｒら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３４８，１８３−１９３，（２００５） Ｋｉｍら，Ｂｌｏｏｄ，１０５，１７５９−６７（２００５） Ｃｏｈｅｎら，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ，９４，５１，２００４ Ｈｕｔｔｍａｎｎら．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０，１７７４（２００６） Ｎｉｈｉｒａ Ｋ．ら，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０１０，１７，６８９−６９８ Ｗａｎｇ Ｊ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１０）２９，２４７７−２４８７ Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，３６，３２６−３９（２００９） Ａｍａｒａｖａｄｉ Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００５，１１５（１０），２６１８−２４ Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１４（８），１７１８−２７ Ｂｒａｕｌｔ Ｌ．ら，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１０，９５（６），１００４−１０１５ Ｂｅｈａｒｒｙ Ｚ．，ＰＮＡＳ，２０１１，１０８，５２８−５３３ Ｂｌａｎｃｏ−Ａｐａｒｉｃｉｏ，Ｃ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，２０１１，３００（２）：１４５−５３ Ｅｂｅｎｓら，第５２回ＡＳＨ年次総会
今回、ＰＩＭ１及びＰＩＭ２の両方に対して従来技術で以前達成されたよりも高い活性が与えられる新規クラスの置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン化合物が同定された。これらの化合物は比較的低濃度でヒト腫瘍細胞の増殖を防止し得、これにより抗腫瘍効果を最大限としながら、同時に高量の薬物の投与に関連する副作用のリスクを減らすことを知見した。
前記した新規化合物は式（Ｉ）に示す構造を有している：
Figure 0005998223
 上記式中、
Ｒ１はＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は各々独立して水素、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
ただしＲ３及びＲ４が水素のとき、Ｒ５は式
Figure 0005998223
 （式中、Ｒ７は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキルから選択される場合により置換されている基であり；ＹはＮ−Ｒ’またはＣＨ−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’及びＲ”は各々独立して水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）
の基であり、及びその医薬的に許容され得る塩。
本発明は、標準合成変換を含む方法により製造される式（Ｉ）で表される置換誘導体の合成方法、並びに異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシド及び医薬的に許容され得る塩も提供する。
本発明は、その必要がある哺乳動物に対して有効量の上に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む調節不全のプロテインキナーゼ活性、特にＡＢＬ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＢＵＢ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ４、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３β、Ｈａｓｐｉｎ、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴ、ＭＮＫ２、ＭＰＳ１、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８α、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡα、ＰＫＣβ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＵＬＵ１、Ｓｙｋ、ＴＬＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫｂ ＴＹＫ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＺＡＰ７０、より特にＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３に起因する及び／または関連する疾患の治療方法をも提供する。
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫細胞関連疾患及び障害、神経変性障害及び心血管疾患からなる群から選択される調節不全のプロテインキナーゼ活性に起因する及び／または関連する疾患を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、特定タイプの癌を治療することであり、前記癌には癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含めた中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫、中皮腫、高異数性腫瘍及び有糸分裂チェックポイントを過剰発現する腫瘍を含めた他の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の別の好ましい方法は、特定の細胞増殖性障害、例えば前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、免疫細胞関連疾患及び障害、例えば多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、関節炎、例えば骨関節炎、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎のような炎症性及び自己免疫疾患を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、ウイルス感染を治療すること、特にＨＩＶ感染している個人におけるＡＩＤＳ発症を予防することである。
上に記載されている方法は、必要がある哺乳動物に対して更に少なくとも１つの細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質と組み合わせて放射線療法または化学療法レジメンを施してもよい。
加えて、本発明の方法は、腫瘍血管形成及び転移抑制、並びに臓器移植片拒絶及び宿主対移植片疾患の治療をも提供する。
本発明は、更にＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３プロテインを有効量の上に記載された式（Ｉ）の化合物と接触させることを含むＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３プロテインキナーゼ活性を阻害するためのインビトロ方法を提供する。
本発明は、治療有効量の上に記載された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体及び／または希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、更に１つ以上の化学療法剤、例えば細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のＣｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等を含む。
加えて、本発明は、抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用するための配合剤としての上に記載された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩またはその医薬組成物、及び１つ以上の化学療法剤を含む製品またはキットを提供する。
別の態様で、本発明は、薬剤として使用するための上に記載された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
更に、本発明は癌の治療方法において使用するための上に記載された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
最後に、本発明は、抗癌活性を有する薬剤の製造における上に記載された式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
別段の定めがない限り、式（Ｉ）の化合物そのもの、並びにその医薬組成物または前記組成物を含む治療的処置を言及するとき、本発明は本発明の化合物の水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシド及び医薬的に許容され得る塩のすべてを包含する。
換言すれば、上に記載された式（Ｉ）の化合物から容易に得られ得るならば、その異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、プロドラッグ、担体及びＮ−オキシドも本発明の主題である。
式（Ｉ）の化合物の代謝物は、インビボで、例えばその必要がある哺乳動物に投与すると式（Ｉ）の同一化合物が変換される化合物である。典型的には、限定例に相当しないが、式（Ｉ）の化合物を投与すると、この同一誘導体は例えば容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含めた各種化合物に変換され得る。よって、こうして存在する代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体は式（Ｉ）の化合物の代謝物と見なされ得る。
プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）に従う活性な親薬物を放出する共有結合されている化合物である。
Ｎ−オキシドは、窒素及び酸素が配位結合を介して連結されている式（Ｉ）の化合物である。
立体中心または別の形の異性体中心が本発明の化合物中に存在している場合、エナンチオマーやジアステレオマーを含めたすべての形態の異性体が本発明に包含されると意図される。立体中心を含有している化合物はラセミ混合物、エナンチオマー富化された混合物として使用され得、またはラセミ混合物は公知の技術を用いて分離され、個々のエナンチオマーは単独で使用され得る。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有している場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
化合物が互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態で存在し得る場合、平衡で存在していても主に１つの形態で存在していても各互変異性体が本発明の範囲に含まれると考えられる。
用語「アリール」には、単結合により相互に縮合または連結されている１〜２環部分を有し、環の少なくとも１つが芳香族である炭素環式またはヘテロ環式炭化水素が含まれる。存在するならば、ヘテロアリール基とも称される芳香族ヘテロ環式炭化水素はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有している５〜６員環を含む。
本発明に従うアリール基の例は、例えばフェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル等である。
用語「ヘテロシクリル（「ヘテロシクロアルキル」としても公知）」は、１個以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄）で置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を意図している。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、別段の記載がない限り１つ以上の二重結合を含み得るが、完全共役のπ−電子系を持たない３〜７員のすべて炭素の単環式環を意図している。シクロアルキル基の例は、非限定的にシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプチン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンである。
Ｃ１−Ｃ４アルキルを含めた用語「直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基を意図している。
用語「直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル等のような基を意図している。
用語「直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル等のような基を意図している。
本発明によれば、別段の記載がない限り、上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’及びＲ”基が場合によりその自由位置でハロゲン原子、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから独立して選択される１個以上の基、例えば１〜６個の基で置換されていてもよい。
また、適切ならば上記した置換基の各々が更に１個以上の上記基で置換されていてもよい。
この点で、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図している。
用語「シアノ」は、−ＣＮ残基を意図している。
用語「ニトロ」は、ＮＯ２基を意図している。
用語「アルケニルまたはアルキニル」は、更に二重または三重結合を有する上記した直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル基を意図している。本発明のアルケニルまたはアルキニル基の非限定例は、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル等である。
用語「ポリフッ素化アルキルまたはアルコキシ」は、２個以上のフッ素原子で置換されている上の直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を意図している。
用語「アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びその誘導体」は、酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残りに結合している上のＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基を意図している。
上のすべてから、名前がアリールアミノのような複合名である基はその由来部分、例えば上に記載されている通りであるアリールにより更に置換されているアミノ基により慣用的に解釈されると意図されなければならないことは当業者に明白である。
同様に、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等のような用語には、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上に記載されている通りである基が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩が含まれる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は塩酸塩またはメシル酸塩から選択される。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、特に水酸化、炭酸または炭酸水素ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウム、非環状または環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等との塩も含まれる。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は各々独立して水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成し得；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上に記載されている通りである化合物である。
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は各々独立して水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成し得；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上に記載されている通りである化合物である。
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ３及びＲ４が各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｒ１及びＲ２が上に記載されている通りである化合物である。
式（Ｉ）の好ましい具体的化合物またはその塩は以下にリストされている化合物である：
１． ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
２． ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
３． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
４． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
５． Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
６． Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
７． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
８． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
９． Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｒ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
１０． Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
１１． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
１２． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
１３． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
１４． Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
１５． Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−｛（４Ｒ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド、
１６． Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド、
１７． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−｛（４Ｒ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド、
１８． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド、
１９． Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−１−オキソ−７−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
２０． ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］アセトアミド、
２１． ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］アセトアミド、
２２． ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド、
２３． ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド、
２４． ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
２５． ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
２６． ２−［（４Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
２７． ２−［（４Ｒ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
２８． ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
２９． ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
３０． ２−［（４Ｓ）−６−ブロモ−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
３１． ２−［（４Ｒ）−７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
３２． ２−［（４Ｓ）−７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
３３． ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
３４． ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
３５． ２−［（４Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
３６． ２−［（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
３７． ２−［（４Ｒ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
３８． ２−［（４Ｓ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
３９． ２−［（４Ｒ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アセトアミド、
４０． ２−［（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アセトアミド、
４１． ２−［６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−イル］アセトアミド、
４２． ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
４３． ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、及び
４４． ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］アセトアミド。
場合により医薬的に許容され得る塩の形態の本発明の式（Ｉ）の具体的化合物を言及するために、実験の欄及び特許請求の範囲を参照されたい。
本発明は、下記する反応ルート及び合成スキームを用いて、当分野で利用し得る技術及び容易に入手し得る出発物質を使用することにより上に記載された式（Ｉ）の化合物を製造するための方法をも提供する。本発明の特定実施形態の製造方法を以下の実施例に記載するが、当業者は記載されている製造方法が本発明の他の実施形態を製造するために容易に改変し得ることを認識している。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は当業者に自明の修飾により、例えば妨害基を適切に保護することにより、当分野で公知の他の適当な試薬に変更することにより、または反応条件をルーチンに修飾することにより実施され得る。或いは、本明細書に言及されているかまたは当分野で公知の他の反応が本発明の他の化合物を製造するために適応し得ると認識されている。
報告されているスキーム１は式（ＩＶ）の中間体化合物の製造を示す。
Figure 0005998223
上のスキーム１中、Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；Ｚ’及びＺ”は水素またはアルキルであり、或いはこれらが結合している酸素原子と一緒に場合により置換されている５〜６員ヘテロ環を形成し得；Ｑはハロゲン、トリフレート、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基、例えばメシレートまたはトシレートである。
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
ステップ１）式（ＩＩ）：
Figure 0005998223
 の化合物を式（ＩＩＩ）：
Ｒ２Ｂ（ＯＺ’）（ＯＺ”） （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；Ｚ’及びＺ”は水素またはアルキルであり、或いはこれらが結合している酸素原子と一緒に場合により置換されている５〜６員ヘテロ環を形成し得る）
の有機ホウ素化合物と混合して、式（ＩＶ）：
Figure 0005998223
 （式中、Ｒ２は上に記載されている通りである）
の化合物を得る；或いは
ステップ２）式（ＩＩ）の化合物をボロニル試薬と反応させる；
ステップ３）生じた式（Ｖ）：
Figure 0005998223
 （式中、Ｚ’及びＺ”は上に記載されている通りである）
の化合物を式
Ｒ２−Ｑ （ＶＩ）
（式中、Ｒ２は上に記載されている通りであり；Ｑはハロゲン、トリフレート、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基、例えばメシレートまたはトシレートである）
の化合物と混合して、上に記載されている通りである式（ＩＶ）の化合物を得る。
報告されているスキーム２は式（ＸＩＶ）の中間体化合物の製造を示す：
Figure 0005998223
上のスキーム２中、Ｘは単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−及び−Ｓから選択される二価ラジカルであり、ここでＲ’は水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｒ８は水素、またはアミノ、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である。
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
ステップ４）式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0005998223
 の化合物を式（ＩＸ）：
Figure 0005998223
 のアンモニウム塩と反応させる；
ステップ５）生じた式（Ｘ）：
Figure 0005998223
 の化合物を塩基性条件下で環化する；
ステップ６）生じた式（ＸＩ）：
Figure 0005998223
 の化合物をジメチルホルムアミド−ジアルキルアセタールと混合する；
ステップ７）生じた式（ＸＩＩ）：
Figure 0005998223
 の化合物を式（ＸＩＩＩ）：
Figure 0005998223
 （式中、Ｘは単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−及び−Ｓから選択される二価ラジカルであり、ここでＲ’は水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｒ８は水素、またはアミノ、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）
の化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）：
Figure 0005998223
 （式中、Ｘ及びＲ８は上に記載されている通りである）
の化合物を得る。
報告されているスキーム３は式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物の製造を示す：
Figure 0005998223
上のスキーム３中、Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；Ｈａｌはハロゲンであり；Ｒ３は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である。
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
ステップ８）上に記載されている通りである式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化剤と反応させる；
ステップ９）生じた式（ＸＶ）：
Figure 0005998223
 （式中、Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；Ｈａｌはハロゲンである）
の化合物を式
Ｒ３’−Ｂ（ＯＺ’）（ＯＺ”） （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ３’は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｚ’及びＺ”は上に記載されている通りである）
の有機ホウ素化合物と混合して、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 0005998223
 （式中、Ｒ２及びＲ３は上に記載されている通りである）
の化合物を得る。
報告されているスキーム４は式（Ｉ）の化合物の製造を示す：
Figure 0005998223
上のスキーム４中、Ｘは単結合、または−ＮＲ’、−Ｏ−及び−Ｓから選択される二価ラジカルであり、ここでＲ’は水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｒ８は水素、またはアミノ、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｒ１はＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は水素、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成し；Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｒ４は水素である。
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
ステップ１０）上に記載されている通りである式（ＩＶ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）：
Ｒ５Ｒ６ＮＨ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ５及びＲ６は水素、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成する）
の化合物と反応させて、式（Ｉ）：
Figure 0005998223
 （式中、Ｒ１はＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は水素、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成し；Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｒ４は水素である）
の化合物を得；
場合により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換し、所望ならば式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換する。
上述したように、本発明の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物は、公知の合成条件に従って操作することにより式（Ｉ）の他の化合物にうまく変換され得、以下が考えられる変換の例である：
変換ａ）ハロゲン化剤との反応により、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４は水素である）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物に変換させる；
Figure 0005998223
 変換ｂ）パラジウム媒介炭素結合形成の条件下でそれぞれ式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＸ）：
Ｒ３”−Ｇ （ＸＶＩＩＩ） Ｒ４’−Ｇ （ＸＸ）
（式中、Ｒ３”またはＲ４’は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｇは適当な基、例えば−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａｌまたはＭｇＨａｌである）
の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）の化合物に変換させる；
Figure 0005998223
 変換ｃ）パラジウム媒介炭素結合形成の条件下で式（ＸＩＸ）：
ＲａＣ≡ＣＨ （ＸＩＸ）
（式中、Ｒａは水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）
の末端アルキンと反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はアルキンである）の化合物に変換させる；
Figure 0005998223
 変換ｄ）アリールハライドのパラジウム接触シアノ化に関する当分野で公知の条件に従って、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はシアノである）の化合物に変換させる；
Figure 0005998223
 変換ｅ）１つ以上の保護基を除去し、所望ならば塩を形成する。
方法のステップ１に従って、炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応を利用して式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の誘導体とカップリングする。当分野で公知の前記反応は適当な有機金属試薬、例えば有機ホウ素（スズキ反応）、有機スズ（スティル反応）、有機マグネシウム（クマダ反応）または有機亜鉛（ネギシ反応）等とのカップリングを含む。好ましい反応は、適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体をパラジウム系触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、場合により塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはセシウム、フッ化セシウム）の存在下、室温〜１００℃の温度で使用するスズキ反応である。便利な溶媒には、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ）または溶媒の混合物（例えば、ジメトキシエタンと水）が含まれる。
方法のステップ２に従って、式（ＩＩ）の化合物を有機ホウ素等のような式（Ｖ）の有機金属誘導体に変換させる。好ましい有機金属は、例えば式（ＩＩ）の化合物を溶媒（例えば、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦ等）中、適当なパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）及び適当な塩基（例えば、ＫＯＡｃ、トリエチルアミン等）の存在下で適当なホウ素化合物（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコールボラン等）と２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間の範囲の時間反応させることにより得られ得る有機ホウ素化合物である。
方法のステップ３に従って、式（Ｖ）の化合物をパラジウムまたはニッケル系触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２）及び適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ等）の存在下で式Ｒ２−Ｑ（ＶＩ）（式中、Ｑはハライドまたはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）、メタンスルホネート（メシレート）またはｐ−トルエンスルホネート（トシレート）である）の適切な求電子試薬と２０℃〜還流の範囲の温度で１時間〜約２４時間の範囲の時間反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。便利な溶媒には、非プロトン性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦ等）が含まれる。
方法のステップ４に従って、式（ＩＸ）の化合物を対応するα，α，α−トリクロロケトンからアミド誘導体を得るための慣用の方法に従って各種方法で対応する式（Ｘ）のアミド誘導体に変換させ得る。好ましくは、前記反応は式（ＩＸ）のアミンを溶媒としてジクロロメタンを用い、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩ）のトリクロロケトン誘導体と約２時間〜４８時間反応させることにより実施する。
方法のステップ５に従って、式（Ｘ）の化合物の対応する式（ＸＩ）の誘導体への環化は慣用の方法に従って各種方法で実施され得る。好ましくは、前記反応は塩基（例えば、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン）、溶媒としてアセトニトリルを用いて実施する。
方法のステップ６に従って、式（ＸＩＩ）のエナミノン誘導体の合成は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン等）中、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール（例えば、ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタール等）を用いて室温〜１５０℃の範囲の温度で３０分〜約２４時間の範囲の時間行われる。
方法のステップ７に従って、式（ＸＩＩ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＥｔＯＨまたはトルエン）中、塩基（例えば、ＡｃＯＫ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３）の存在下でピリミジン環形成により式（ＸＩＩＩ）の誘導体と室温〜還流の範囲の温度で約１〜約４８時間の範囲の時間反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を得る。好ましくは、前記反応はＤＭＦ中１２０℃で１８時間実施する。
方法のステップ８に従って、式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化剤と反応させることにより対応する式（ＸＶ）の化合物に変換させ得る。前記反応は適当な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中、ハロゲン化剤（例えば、ＮＢＳまたはＮＩＳ）を用いて−１０℃〜室温の範囲の温度で２時間〜約１８時間の時間実施する。好ましくは、前記反応は中性条件下、ＤＣＭ中ヨウ素及びトリフルオロ酢酸銀の存在下で０℃〜室温の範囲の温度で２時間〜一晩の範囲の時間実施する。
方法のステップ９に従って、式（ＸＶ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥまたはＣＨ３ＣＮ）中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、場合によりフッ化セシウムまたは炭酸セシウムの存在下で式Ｒ３’−Ｂ（ＯＺ’Ｚ”）２（ＸＶＩ）の有機ホウ素と室温〜１００℃の範囲の温度で２時間〜６時間の範囲の時間反応させる。
方法のステップ１０に従って、式（ＩＶ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩＩ）の化合物をまず当分野で広く公知の塩基また酸加水分解条件により対応するカルボン酸誘導体またはその対応する塩に加水分解する。好ましくは、前記反応は適当な溶媒（例えば、低級アルコール、ＴＨＦ、ＤＭまたはその混合物）の存在下で水性アルカリ溶液（例えば、水性水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム）を用いて実施する。好ましくは、前記反応はエタノール中、ほぼ室温〜約８０℃の範囲の温度で水酸化カリウムを用いて実施する。使用する操作条件によれば、カルボン酸誘導体が酸形態または塩として得られ得る。その後、式（Ｉ）の化合物を得るためのカルボン酸誘導体のアミド化は、塩化アンモニウムまたは式Ｒ５Ｒ６ＮＨ（ＶＩＩ）の適当な第１級または第２級アミンの存在下、塩基性条件下で、好ましくはＤＩＰＥＡまたはＴＥＡを用いて適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＡ）中、適当な縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ））の存在下で実施する。前記反応は場合により適当な触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で、または追加のカップリング剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で実施する。
或いは、式（ＩＶ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への直接変換はカルボキシエステル基（−ＣＯＯＥｔ）をカルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ−置換カルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ５）、Ν，Ν−ジ置換カルボキサミド（−ＣＯＮＲ５Ｒ６）に変換させるための当分野で公知の方法に従って実施され得る。好ましくは、前記反応はメタノール中アンモニアを用いて約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で実施する。アンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに適当な第１級または第２級を用いるＮ−置換カルボキサミドまたはＮ，Ｎ−ジ置換カルボキサミドの製造において同様の操作条件が適用される。
方法の変換（変換ａ）に従って、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４は水素である）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物に変換させる。前記反応は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦまたはその混合物）中、ハロゲン化剤（例えば、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ）を用いて０℃〜室温の温度で２〜約１８時間実施する。好ましくは、前記反応は中性条件で、ＤＣＭ中ヨウ素及びトリフルオロ酢酸銀の存在下で０℃〜室温の範囲の温度で２時間〜一晩の時間実施する。
方法の変換（変換ｂ）に従って、炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応を利用することにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）の化合物に変換させる。当分野で公知の前記反応は、適当な有機金属試薬、例えば有機ホウ素（スズキ反応）、有機スズ（スティール反応）、有機マグネシウム（クマダ反応）、有機亜鉛、有機アルミニウムまたは有機ジルコニウム（ネギシ反応）等を用いるカップリングを含む。好ましい反応は、適切な有機ホウ素誘導体を溶媒の混合物（例えば、ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンと水）中、パラジウム系触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２）及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム）の存在下で室温〜８０℃の温度で２時間〜一晩の時間用いるスズキ反応である。
方法の変換（変換ｃ）に従って、式（ＸＩＸ）の化合物との反応により、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲはアルキンである）の化合物に変換させる。前記反応は、対応する式（Ｉ）の化合物を得るためのソノガシラカップリングにより、溶媒としてΝ，Ν−ジメチルホルムアミドを用いて適当なＰｄ−触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、適当なリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）及び添加剤（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で室温〜還流の温度で４時間〜一晩の範囲の時間実施する。
方法の変換（変換ｄ）に従って、アリールハライドのパラジウム接触シアノ化について報告されている条件に従って式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はＢｒまたはヨウ素である）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はＣＮである）の化合物に変換させ得る。前記反応は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンまたはＤＭＡ）中、触媒としての酢酸パラジウム（ＩＩＩ）、塩基としての炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下でシアン化源としてＺｎＣＮまたはカリウムヘキサシアノ鉄酸塩（ＩＩ）を用いて８０℃〜還流の温度で４〜約２４時間の範囲の時間実施される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，１５０８−１５１０；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２０１１，１３（４），ｐ．６４８−６５１）。
方法の変換（変換ｅ）に従って、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル保護基を選択的に加水分解し得る慣用方法に従って窒素原子を脱保護することにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ’は保護基である）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ’は水素である）の化合物に変換させ得る。好ましくは、前記反応は適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、メタノールまたはエタノールのような低級アルコール）中酸性条件下で、例えば無機または有機酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸）の存在下で室温〜還流の範囲の温度で約１時間〜約４８時間の範囲の時間行う。
上のすべてから、式（Ｉ）の他の化合物を得るべく当分野で公知の方法に従って操作することにより別の官能基に更に誘導体化され得る官能基を有している式（Ｉ）の化合物が本発明の範囲に含まれると意図されることは当業者に明白である。
化学官能基の別の官能基への変換はこの官能基を含有している化合物中の１つ以上の反応中心を望ましくない副反応を避けるために保護しなければならないことがあることは当業者には公知である。前記反応性中心の保護及びその後の合成変換の終了時の脱保護は、例えばＧｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９に記載されている標準手順に従って行われ得る。
式（Ｉ）の化合物の製造方法の変形によれば、出発物質及び他の反応物質は公知であるかまたは公知方法に従って容易に製造される。
式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物はＷＯ ２０１０／０３１８１６に記載されているように製造され得る。
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）及び（ＸＸ）の化合物は市販されているかまたは公知方法に従って製造され得る。
上のすべてから、上記した方法変形の１つに従って式（Ｉ）の化合物を製造するとき望ましくない副反応を生ずるおそれがある出発物質またはその中間体内の任意の官能基を慣用技術に従って適切に保護しなければならないことは当業者に自明である。また、後者の遊離の脱保護化合物への変換は公知手順に従って実施され得る。
容易に認識されるように、上記した方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られるならば、該混合物を慣用技術を用いて式（Ｉ）の単一異性体に分離することは本発明の範囲内である。
ラセミ体分割のための慣用技術には、例えばジアステレオマー塩誘導体の分別結晶または分取キラルＨＰＬＣが含まれる。
本発明の化合物は、単剤として、または細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と一緒に放射線療法または化学療法レジメンのような公知の抗癌治療と組み合わせて投与され得る。
固定用量として製剤化するならば、前記配合製品は下記する用量範囲内の本発明の化合物及び認可されている用量範囲内の他の医薬活性物質を使用する。
配合製剤が不適切の場合には、式（Ｉ）の化合物を公知の抗癌剤と逐次使用してもよい。
哺乳動物（例えば、ヒト）に対して投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は一般的ルートにより投与され得、用量レベルは患者の年齢、体重及び状態、並びに投与ルートに依存する。
例えば、式（Ｉ）の化合物を経口投与するのに適した用量は約１０ｍｇ〜約２ｇ／１回投与、１日１〜５回の範囲であり得る。本発明の化合物は各種剤形で、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコーティング錠、溶液剤または懸濁液剤の形態で経口的に；座剤の形態で経腸的に；非経口的に、例えば筋肉内に、或いは静脈内及び／または鞘内及び／または髄腔内注射または注入により投与され得る。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を担体または希釈剤であり得る医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物をも包含する。
本発明の化合物を含有している医薬組成物は、通常慣用の方法に従って製造され、適当な医薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギネートまたはグリコール酸澱粉ナトリウム；発泡剤；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに通常医薬製剤中に使用されている非毒性の医薬不活性物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣コーティングまたはフィルムコーティング方法により製造され得る。
経口投与用分散液剤は、例えばシロップ剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤であり得る。例えば、シロップ剤は、担体としてサッカロース、サッカロースとグリセリン及び／またはマンニトール及びソルビトールを含有し得る。
懸濁液剤及びエマルジョン剤は、担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用懸濁液剤または溶液剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、及び所望ならば適当な量の塩酸リドカインを含有し得る。
静脈内注射または注入用溶液剤は、担体として滅菌水を含有し得、好ましくは滅菌水性の等張性食塩液の形態であり、または担体としてプロピレングリコールを含有し得る。
座剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、またはレシチンを含有得る。
本発明に限定を加えることなくより本発明を十分に説明する目的で、以下の実施例を提示する。
本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物の合成を以下の実施例に記載する。
以下の実施例に従って製造した本発明の化合物を１Ｈ ＮＭＲまたはＨＰＬＣ／ＭＳ分析データによっても特性評価した。ＨＰＬＣ／ＭＳデータは方法１、２、３及び４の１つに従って集めた。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法１
ＨＰＬＣ装置は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＥＬＳＤ（商標）検出器及びエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ ｍｏｄ．ＳＱＤシングル四重極型質量分析計から構成した。計器コントロール、データ獲得及びデータプロセッシングはＥｍｐｏｗｅｒ ２及びＭａｓｓＬｙｎｘ ４．１ソフトウェアにより提供した。
ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８，１．７μｍ，５０×２．１ｍｍカラムを用いて４５℃、０．７ｍＬ／分の流速で実施した。移動相Ａは水／アセトニトリル（９５：５）中０．１％ トリフルオロ酢酸であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。勾配は２分間で５から９５％ Ｂ、次いで９５％ Ｂを０．１分間保持した。注入容量は０．８μＬであった。質量分析計は正及び負イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は３ＫＶ（ＥＳ＋及びＥＳ−）で設定した。コーンは３０Ｖ（ＥＳ＋及びＥＳ−）であった。ソース電圧は１２０℃であった。１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法２
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＥＳＩ（エレクトロスプレー）イオン源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ｍｏｄ．ＬＣＱイオントラップ質量分析計で実施した。質量分析計はオートサンプラーＬｃ Ｐａｌ（ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）及びＵＶ６０００ＬＰ ＰＤＡ検出器を備えたＨＰＬＣ ＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）に直接接続した。
ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８，３μｍ，５０×４．６ｍｍカラムを用いて４０℃、１．０ｍＬ／分の流速で実施した。移動相Ａは酢酸塩バッファー５ｍＭ ｐＨ４．５：アセトニトリル ９５：５（ｖ：ｖ）であり、移動相Ｂは酢酸塩バッファー５ｍＭ ｐＨ４．５：アセトニトリル ５：９５（ｖ：ｖ）であった。勾配は７分間で０から１００％ Ｂ、次いで再平衡まで１００％ Ｂを２分間保持した。全ＬＣ時間は１０分間であった。注入容量は１０μｌであった。
ＭＳ条件：ＬＣＱ質量分析計は正及び負イオンモードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを用いて操作する。ＥＳＩスプレー電圧４．０ｋＶ、加熱キャピラリー温度２５５℃、５．０Ｂａｒの圧力のシースガス窒素。フルスキャン検出モード（５０〜１０００ａｍｕ）を使用した。
ＭＳ／ＭＳ実験は各々Ｅｘｃａｌｉｂｕｒソフトウェアにより自動的にスキャンする最も強烈なイオンで実施した。前駆体イオンを断片化するために４５％ 衝突エネルギーを使用した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法３
ＨＰＬＣ装置は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（商標）ＨＴ ２７９５システム及びエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ ｍｏｄ．ＺＱ ２０００シングル四極型質量分析計から構成した。計器コントロール、データ獲得及びデータプロセッシングはＥｍｐｏｗｅｒ ２及びＭａｓｓＬｙｎｘ ４．１ソフトウェアにより提供した。ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８，３μｍ，５０×４．６ｍｍカラムを用いて２５℃、１．０ｍＬ／分の流速で実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ ｐＨ＝５．２バッファー：アセトニトリル（９５：５）であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。勾配は８分間で１０から９０％ Ｂであり、その後０．１分間で１００％ Ｂまで高めた。注入容量は１０μＬであった。質量分析計は正及び負イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は３．５ｋＶ（ＥＳ＋）及び２．８ｋＶ（ＥＳ−）に設定した。コーン電圧は１４Ｖ（ＥＳ＋）及び２８Ｖ（ＥＳ−）であった。ソース温度は１２０℃であった。１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法４
ＨＰＬＣ装置は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（商標）ＨＴ ２７９５システム及びエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ ｍｏｄ．ＺＱ ２０００シングル四重極型質量分析計から構成した。計器コントロール、データ獲得及びデータプロセッシングは、Ｅｍｐｏｗｅｒ ２及びＭａｓｓＬｙｎｘ ４．１ソフトウェアにより提供した。ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８，３．５μｍ，２０×３．０ｍｍカラムを用いて２５℃、１．２ｍＬ／分の流速で実施した。移動相Ａは水酸化アンモニウム０．０５％ ｐＨ＝１０バッファー：アセトニトリル（９５：５）であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。勾配は４分間で１０から９０％ Ｂであり、その後０．１分間で１００％ Ｂまで高めた。注入容量は１０μＬであった。質量分析計は正及び負イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は３．５ｋＶ（ＥＳ＋）及び２．８ｋＶ（ＥＳ−）に設定した。コーン電圧は１４Ｖ（ＥＳ＋）及び２８Ｖ（ＥＳ−）であった。ソース温度は１２０℃であった。１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
以下の実施例に従って製造した式（Ｉ）の本発明の幾つかの化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。操作条件を以下のように記載する：
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取方法１
ＨＰＬＣ装置は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（商標）システム及びエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ ｍｏｄ．ＺＱ ２０００シングル四重極型質量分析計から構成した。計器コントロール、データ獲得及びデータプロセッシングはＭａｓｓＬｙｎｘ ４．１ソフトウェアにより提供した。
ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８，１０μｍ，２５０×１９ｍｍカラムを用いて２５℃、２０ｍＬ／分の流速で実施した。移動相Ａは水／アセトニトリル（９５：５）中０．１％ トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配は１５分間で１０から９０％ Ｂであった。注入容量は５００μＬであった。
質量分析計は正及び負イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は３．２５ｋＶ（ＥＳ＋）及び２．７５ｋＶ（ＥＳ−）で設定した。コーン電圧は１８Ｖ（ＥＳ＋）及び２５Ｖ（ＥＳ−）であった。ソース温度は１２０℃であった。１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
ＨＰＬＣ分取方法２
ＨＰＬＣ装置は、ＳＣＬ−８Ａシステムコントローラー、２つのＬＣ−８Ａポンプ、ＳＰＤ−６Ａ ＵＶ分光光度検出器及び手動Ｒｈｅｏｄｙｎｅ注入システムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣシステムから構成した。データ獲得（アナログシグナル）及びデータプロセッシングはＥｍｐｏｗｅｒ ２ソフトウェアにより提供した。
ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ ＲＰ１８，１０ｍ，１５０×３０ｍｍカラムを用いて２５℃、４０ｍＬ／分の流速で実施した。移動相Ａは水／アセトニトリル（９５：５）中０．１％ トリフルオロ酢酸であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。勾配は１５分間で１０から９０％ Ｂであり、その後０．１分間でランプから１００％ Ｂであった。注入容量は５００μＬであった。
精密質量
精密質量データＥＳＩ（＋）は、既に記載されているように（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，２００４，１８，５１１−５１７）マイクロＨＰＬＣ １１００ Ａｇｉｌｅｎｔに直接接続したＷａｔｅｒｓ Ｑ−Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａを用いて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分光測定は、ＱＮＰプローブ（交換可能な４核プローブ−１Ｈ，１３Ｃ，１９Ｆ及び３１Ｐ）を備えた勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ単スパン計器（ＮＭＲ方法１）、または５ｍｍ二重共鳴プロープ５ｍｍ １Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブを備えた４００．４５ＭＨｚで操作するＭｅｒｃｕｒｙ ＶＸ ４００を用いて実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ分光測定は、１Ｈ，１９Ｆ ｚ軸−ＰＦＧプローブを備えたＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ５９９．８８ＭＨｚを用いて実施した。
製造Ａ
エチル［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート［（ＩＶ）Ｒ２＝３−クロロフェニル］
Figure 0005998223
エチル（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）アセテート（１．００ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を（Ａｒ流で）脱気した１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５／５ｍＬ）の混合物中に含む溶液に３−クロロ−フェニルボロン酸（８９８ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８０７ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）、最後にジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド複合体（１：１）（２３４ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン雰囲気下で反応混合物に蓋を被せ、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ：６０／３５／５）により精製して、０．５７３ｇ（収率６０％）を明褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０８，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｑ，Ｊ＝１．１６，７．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８９，４．１８，１３．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，６．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３．１００１；実測値 ３３３．１００５。
製造Ｂ
エチル［１−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート［（Ｖ）Ｚ’，Ｚ”＝−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｍｅ）２−］
Figure 0005998223
エチル（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）アセテート（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１８ｍｌ）中、酢酸カリウム（１７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（２８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の存在下でビス（ピナコラト）ジボロン（７２９ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）と７０℃で３時間反応させた。粗生成物を水及びＡｃＯＥｔで後処理し、濾過し、蒸発させ、最後にシリカゲル（溶離液：ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ ９／１）で精製して、所望の化合物を４０％の収率で透明油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６５，４．１８，１２．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），１．１３−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．３１分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１７Ｈ２６ＢＮ２Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４８．１９６６；実測値 ３４８．１９５３。
[実施例１]
２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物１）、及び
２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物２）
Figure 0005998223
 ステップａ． ［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸の製造
エチル［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート（０．５７３ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−水の混合物（５：１，１０ｍＬ）中に含む溶液に水酸化リチウム（１４４ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水性残渣をＨ２Ｏで希釈した。水性相をｐＨ＜１まで塩酸（１Ｍ）で酸性化すると、沈殿が生じた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体（４５０ｍｇ，収率８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．１１分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５．０６８８；実測値 ３０５．０６９１。
ステップｂ．
７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸（６３ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３６１ｍｌ，２．０６７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（９４ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（２５ｍｌ）中に含む溶液を１５分間撹拌した後、（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタナミン三塩酸塩（８３ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）に添加し、最終懸濁液を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。次いで、粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．５及び８０／２０／０．５）により精製して、第１溶離ピークとして４５ｍｇ（収率４２％）の化合物２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミドを明黄色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝１．２２，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８５，２．０７，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．２８，１４．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．２６，１４．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．３５，１４．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１０（ｍ，１０Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．９０（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．１７分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．２７８７；実測値 ５１２．２７７８。
第２溶離ピークとして、４５ｍｇ（収率４２％）の化合物２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミドを明黄色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０８，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．７４（ｍ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５３，４．２７，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１４．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，１４．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．１７（ｍ，１０Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．７５（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．３４分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．２７８７；実測値 ５１２．２７７６。
この同一方法に従って、ただし適当な置換誘導体を用いて以下の化合物を製造した：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−フルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６５−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０４（ｍ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１４．２２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，Ｊ＝８．０６，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．１７（ｍ，１０Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．７５（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．８５分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．３０８３；実測値 ４９６．３０９２。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ）Ｒ２＝３−フルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，Ｊ＝１７．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，Ｊ＝３．８４，１２．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．８０，１４．７１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，Ｊ＝１２．５７，１２．５７Ｈｚ，５Ｈ），１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．８９−１．０４（ｍ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ），０．７１−０．８９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．９５分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．３０８３；実測値 ４９６．３０８５。
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］（化合物５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７３（ｍ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，１４．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，１４．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．７０（ｍ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，８Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８０−１．３０（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．０７分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．３３０１；実測値 ５４２．３３０７。
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］（化合物６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６６（ｍ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３９，１３．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，０Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１４．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．４２（ｍ，９Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ），１．１６−１．５４（ｍ，８Ｈ），０．８９−１．０６（ｍ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，２Ｈ），０．６９−０．８８（ｍ，Ｊ＝１２．５７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．２２分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．３３０１；実測値 ５４２．３３０９。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル］（化合物７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔｄ，Ｊ＝３．６７，６．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２８（ｍ，９Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，７Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．０分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｆ２Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４．２９８８；実測値 ５１４．２９８５。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル］（化合物８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝３．６６，６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，１１Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．０９分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｆ２Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４．２９８８；実測値 ５１４．２９８９。
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｒ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝２−フルオロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）］（化合物９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６０（ｍ，７Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．８４−０．９３（ｍ，１１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．３７分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２９Ｈ４２ＦＮ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２５．３３４８；実測値 ５２５．３３３３。
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝２−フルオロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）］（化合物１０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．３９，１２．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６１，１４．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−１．４８（ｍ，７Ｈ），０．６２−１．００（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．３７分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２９Ｈ４２ＦＮ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２５．３３４８；実測値 ５２５．３３４０。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝２−フルオロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル］（化合物１１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝１．６５，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１２．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１５．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１３Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．２９分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２７Ｈ３８ＦＮ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．３０３５；実測値 ４９７．３０２９。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝２−フルオロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル］（化合物１２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６６（ｍ，７Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，８Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７０（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．２４分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２７Ｈ３８ＦＮ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．３０３５；実測値 ４９７．３０２。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−ヒドロキシフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル］（化合物１３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８２−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，７．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１２．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，１０Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８０（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．２３分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ４０Ｎ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．３１２６；実測値 ４９４．３１０８。
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［７−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−ヒドロキシフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル］（化合物１４）
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．２７分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ３０Ｈ４４Ｎ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．３４３９６；実測値 ５２２．３４２８。
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−｛（４Ｒ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］］（化合物１５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，３．６０Ｈｚ，６Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．３５−０．９３（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．４１分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ３１Ｈ４３Ｆ３Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４．３３６４；実測値 ５７４．３３４４。
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］］（化合物１６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．７０，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３３，１２．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．５５，１４．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４７（ｍ，８Ｈ），０．７５−０．９３（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．５５分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ３１Ｈ４３Ｆ３Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４．３３６４；実測値 ５７４．３３４３。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−｛（４Ｒ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物１７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．０８，１４．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．３４（ｍ，１１Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，８Ｈ），０．９２−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．３２分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２９Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．３０５１；実測値 ５４６．３０３４。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物１８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０９，１２．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｍ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．３４（ｍ，８Ｈ），１．２４−１．４８（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．９７（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．４１分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２９Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．３０５１；実測値 ５４６．３０５１。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−１−オキソ−７−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝１Ｈ−ピラゾル−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物１９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４４（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９５−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝３．７８分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２５Ｈ３８Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．３０８２；実測値 ４６８．３０６８。
２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］（化合物２０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３４，７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．８１，９．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，Ｊ＝３．７２，１２．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｂｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１５．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．３３（ｍ，１０Ｈ），１．９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．６分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２６Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．２６３１；実測値 ４８６．２６１７。
２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］アセトアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］（化合物２１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３６（ｍ，８Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．８９分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２６Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．２６３１；実測値 ４８６．２６２４。
２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］（化合物２２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．９１，１３．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１４．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，１２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，７Ｈ），１．８１（ｔｔ，Ｊ＝３．６５，１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．２９−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．７１−１．２７（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．３８分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ３０Ｈ４３ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．３１；実測値 ５４０．３１０２。
２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］（化合物２３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９２，１．９８，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．７７（ｍ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，Ｊ＝１．５９，４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８８−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．９０（ｍ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝６．０２分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ３０Ｈ４３ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．３１；実測値 ５４０．３１１１。
２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］（化合物２４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．６０，１２．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３３（ｍ，１１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．１１分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．２１６１；実測値 ４４４．２１５１。
２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］（化合物２５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６０，１２．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．３５（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．３８分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．２１６１；実測値 ４４４．２１５２。
２−［（４Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物２６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．７９（ｍ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０９，１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．５６（ｍ，８Ｈ），０．６４−１．０１（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．１７分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＦＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．２６９３；実測値 ５３０．２７０４。
２−［（４Ｒ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物２７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．６２，６．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．０８，１３．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．６０，１２．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７４，１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．３１（ｍ，１０Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．０２分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＦＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．２６９３；実測値 ５３０．２７０９。
２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド二臭化水素酸塩［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物２８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．４２，１１．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３３（ｍ，１３Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８３−１．２６（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．３４分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２８．２７３６；実測値 ５２８．２７１９。
２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド二臭化水素酸塩［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物２９）
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．２６分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２８．２７３６；実測値 ５２８．２７１５９。
２−［（４Ｓ）−６−ブロモ−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド二臭化水素酸塩［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル，Ｒ３＝Ｂｒ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨ−Ｒ５，Ｒ５＝（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物３０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，１２．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３３（ｍ，１３Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．２９−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８３−１．２６（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ６０６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．８４分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２８Ｈ３８ＢｒＣｌＮ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０６．１８４１；実測値 ６０６．１８３９。
製造Ｃ
エチル（２Ｅ）−４−｛［（４−アセチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）カルボニル］アミノ｝ブタ−２−エノエート［（Ｘ）］
Figure 0005998223
１−（４−アセチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（１．８ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．４ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む溶液にエチル（２Ｅ）−４−アミノブタ−２−エノエートトリフルオロ酢酸塩（２．６６５ｇ，１０．９６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、標記化合物をオフホワイト色固体（１．２ｇ，収率６５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，３．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，Ｊ＝４．７１，１５．７２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｔｄ，Ｊ＝１．８３，１５．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．７分。
製造Ｄ
エチル（７−アセチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）アセテート［（ＸＩ）］
Figure 0005998223
エチル（２Ｅ）−４−｛［（４−アセチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）カルボニル］アミノ｝ブタ−２−エノエート（０．３４３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に含む溶液にジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）（０．０４ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、標記化合物をオフホワイト色固体（０．２４ｇ，収率７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．１５分。
製造Ｅ
エチル｛７−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセテート［（ＸＩＩ）］
Figure 0005998223
中間体エチル（７−アセチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）アセテート（１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）をΝ，Ν−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５ｍｌ）中に溶解し、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、Ｈ２ＯとＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を定量的収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ，ＨＰＬＣ方法４）：ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝３．８５分。
製造Ｆ
エチル［７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート［（ＸＩＶ）］
Figure 0005998223
エチル｛７−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセテート（１．２１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に含む懸濁液に炭酸グアニジン（９１５ｍｇ，７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射しながら１２０℃で１時間加熱した。生じた混合物を室温で冷却し、乾燥した。粗生成物固体をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ７／２．５／０．５）により精製して、３５７ｍｇ（収率３０％）の標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，１２．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝３．９４，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ，ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝３．６２分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．１４０４；実測値 ３１６．１４００。
[実施例２]
２−［（４Ｒ）−７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝２−アミノピリミジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物３１）、及び
２−［（４Ｓ）−７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝２−アミノピリミジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝−ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物３２）
Figure 0005998223
 ステップａ． ［７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸の製造
エチル［７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート（３５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−水の混合物（５：１，５ｍＬ）中に含む溶液に水酸化リチウム（９２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水性残渣をＨ２Ｏで希釈した。水性相をｐＨ＜１まで塩酸（１Ｍ）で酸性化すると、沈殿が生じた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体（２６８ｍｇ，収率８５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝２．１０分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８８．１０９１；実測値 ２８８．１０９。
ステップｂ．
７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸（６０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２５０ｍｌ，１．９６ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（８９ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中に含む溶液を１５分間撹拌した後、（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタナミン三塩酸塩（７５．８ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、最終懸濁液を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。次いで、粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．５）により精製して、第１溶離ピークとして化合物２−［（４Ｒ）−７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミドを明黄色泡状物（５ｍｇ，収率５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝３．５０分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２６Ｈ３９Ｎ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．３１９１；実測値 ４９５．３１９０。
第２溶離ピークとして、化合物２−［（４Ｓ）−７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミドを明黄色泡状物（１５ｍｇ，収率１５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１２．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，１４．４６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．１８（ｍ，１５Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．７３（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝３．５５分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２６Ｈ３９Ｎ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．３１９１；実測値 ４９５．３１７３。
製造Ｇ
エチル［７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート［（ＸＶ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｈａｌ＝ヨード］
Figure 0005998223
エチル［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート（２８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、氷浴で冷却し、ＣＦ３ＣＯＯＡｇ（１８６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２１４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で加温し、１時間後反応は完了した。濾紙を介して濾過し、蒸発させ、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３／２）により精製して、２２８ｍｇ（収率５９％）の所望生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１３．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，１５．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．６０，１５．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法３）：ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝３．５９分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＩＮ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．９９６７；実測値 ４５８．９９６３。
この同一方法に従って、ただし適当な置換誘導体を用いて以下の化合物を製造した：
エチル［７−（３−フルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．１６，２．６９，７．９５，９．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１３，１５．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．２３，１５．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．６４分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＦＩＮ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．０２６３；実測値 ４４３．０２５５。
[実施例３]
２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝ヨード，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］（化合物３３）、及び
２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝ヨード，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］（化合物３４）
Figure 0005998223
 ステップａ． ［７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸の製造
エチル［７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート（０．１０８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール−水の混合物（５：１，５ｍＬ）中に含む溶液に水酸化リチウム（１７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、水性残渣をＨ２Ｏで希釈した。水性相をｐＨ＜１まで塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物が透明油状物（収率８５％）として残った。これを特性評価することなく次ステップにかけた。
ステップｂ．
［７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３２４ｍｌ，１．８８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中に含む溶液を１５分間撹拌した。次いで、（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−アミン三塩酸塩（６６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、最終懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。
溶媒を真空中で除去した。次いで、粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．５及び８０／２０／０．５）により精製して、第１溶離ピークとして２３ｍｇ（収率２０％）の化合物２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミドを白色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔｄ，Ｊ＝３．７７，１０．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．８４，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．４３（ｍ，１０Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５７０［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝２．３５分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＩＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７０．１１２８；実測値 ５７０．１１０７。
第２溶離ピークとして、１０ｍｇ（収率８％）の化合物２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミドを白色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０９，１４．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．８４，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．００，１３．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１１，１４．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．４６（ｍ，１０Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，４Ｈ），０．９３−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５７０［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝２．４８分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＩＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７０．１１２８；実測値 ５７０．１１２１。
この同一方法に従って、ただし適当な置換誘導体を用いて以下の化合物を製造した：
２−［（４Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミドアセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−フルオロフェニル，Ｒ３＝ヨード，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］（化合物３５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．０９，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９２，１４．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．４３（ｍ，９Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法４）：ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝２．３３分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２３Ｈ３０ＦＩＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．１４２３；実測値 ５５４．１４１２。
２−［（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−フルオロフェニル，Ｒ３＝ヨード，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］（化合物３６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０５，１４．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．０９，１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，１３．１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０５，１４．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４６（ｍ，９Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法４）：ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝２．４４分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２３Ｈ３０ＦＩＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．１４２３；実測値 ５５４．１３９７。
製造Ｈ
エチル［６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート［（ＸＶ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｈａｌ＝ブロモ］
Figure 0005998223
エチル［７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート（１１６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と室温で一晩反応させた。粗生成物を真空下で乾燥し、シリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン ３／２を用いて精製して、所望の化合物を定量的収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２３，５．８０，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．００，１３．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．５８，１５．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．１５，１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝６．０２分。
[実施例４]
２−［（４Ｒ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−フルオロフェニル，Ｒ３＝ブロモ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］（化合物３７）、及び
２−［（４Ｓ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−フルオロフェニル，Ｒ３＝ブロモ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］（化合物３８）
Figure 0005998223
 ステップａ． ［６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸の製造
エチル［６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート（０．０９５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール−水の混合物（１：４，５ｍＬ）中に含む溶液に水酸化リチウム（１７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性残渣をｐＨ＜１まで塩酸（１Ｍ）で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物が透明油状物として残った（収率８５％）。これを特性評価することなく次ステップにかけた。
ステップｂ．
［７−（３−フルオロフェニル）−６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２１１ｍｌ，１．２３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（６２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中に含む溶液を１５分間撹拌した。次いで、（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−アミン三塩酸塩（４３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、最終懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。
溶媒を真空中で除去した。次いで、粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．５及び８０／２０／０．５）により精製して、第１溶離ピークとして１３ｍｇの化合物２−［（４Ｒ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミドを白色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１９，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，１０Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．３２分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＦＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．１５６２；実測値 ５０６．１５７４。
第２溶離ピークとして、１０ｍｇの化合物２−［（４Ｓ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミドを白色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．００，１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６８，１４．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．５２分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＦＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．１５６２；実測値 ５０６．１５４２。
この同一方法に従って、ただし適当な置換誘導体を用いて以下の化合物を製造した：
２−［（４Ｒ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−フルオロフェニル，Ｒ３＝ブロモ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］（化合物３９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＦＮ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．０６６７；実測値 ４２４．０６５６。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．８６分。
２−［（４Ｓ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−フルオロフェニル，Ｒ３＝ブロモ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］（化合物４０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４４，１４．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＦＮ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．０６６７；実測値 ４２４．０６５１。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．９９分。
２−［６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−フルオロフェニル，Ｒ３＝ブロモ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨ２］（化合物４１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｔｄ，Ｊ＝３．４３，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．４２，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．７５分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＦＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６６．０２４８；実測値 ３６６．０２３５。
製造Ｉ
エチル［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート［（ＸＶＩ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル］
Figure 0005998223
エチル［７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート（１２３ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中に含む溶液にアルゴン雰囲気下でフェニルボロン酸（１３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９．４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８５．０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（３４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を密封バイアル中で１００℃で４時間加熱した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。次いで、粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ３／２）により精製して、所望化合物を９０％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝６．８０分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．１３１４；実測値 ４０９．１３０１。
[実施例５]
２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］（化合物４２）、及び
２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝−（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］（化合物４３）
Figure 0005998223
 ステップａ． ［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸の製造
エチル［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセテート（０．１７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール−水の混合物（１：４，５ｍＬ）中に含む溶液に水酸化リチウム（３０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性残渣をｐＨ＜１まで塩酸（１Ｍ）で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を透明油状物として得た（収率８５％）。これを特性評価することなく次ステップにかけた。
ステップｂ．
［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．３６７ｍｌ，２．１３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中に含む溶液を１５分間撹拌した。次いで、（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−アミン三塩酸塩（７５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、最終懸濁液を８０℃で４時間撹拌した。
溶媒を真空中で除去した。次いで、粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．５及び８０／２０／０．５）により精製して、第１溶離ピークとして化合物２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミドを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，１５．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３３（ｍ，１０Ｈ），２．１１−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．０３分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．２４７４；実測値 ５２０．２４８１。
第２溶離ピークとして、化合物２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミドを白色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，１４．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，１２．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６２，１４．７１Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝５．２２分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．２４７４；実測値 ５２０．２４９３。
この同一方法に従って、ただし適当な置換誘導体を用いて以下の化合物を製造した：
２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩［（Ｉ）Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ１＝ＮＨＲ５，Ｒ５＝（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］（化合物４４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ方法２）：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋ 室温＝４．８９分。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．１８９５；実測値 ４６３．１８９６。
薬理
式（Ｉ）の化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、従って例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するために有用である。
治療上、これらの化合物は、前に定義されているような各種腫瘍の治療において、並びに前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄のような他の細胞増殖性障害の治療において使用され得る。
本明細書中で使用されている短縮形及び略語は以下の意味を有している：
Ｃｉ キュリー
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＫＤａ キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ マイクロキュリー
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｃｒｏｇ マイクログラム
ｎｇ ナノグラム
Ｌ リットル
ｍＬ ミリリットル
μＬ マイクロリットル
Ｍ モル
ｍＭ ミリモル
μΜ マイクロモル
ｎＭ ナノモル
ＰＩＭ１キナーゼ活性の阻害剤に対する生化学的アッセイ
想定されるキナーゼ阻害剤の阻害活性及び選択した化合物の効力をトランスリン酸化アッセイを用いて調べた。
具体的ペプチドまたはタンパク質基質を３３Ρ−γ−ΑΤΡでトレースされるＡＴＰの存在下で、その自身の最適バッファー及びコファクターの存在下でその特定のｓｅｒ−ｔｈｒまたはｔｙｒキナーゼによりトランスリン酸化する。
リン酸化反応の終わりに、９８％以上の非標識ＡＴＰ及び放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換ダウエックス樹脂により捕捉する。その後、樹脂は重力により反応プレートの底に沈降する。
次いで、上清を取り出し、計数プレートに移し、β−カウンティングにより評価する。
試薬／アッセイ条件
ｉ．ダウエックス樹脂作成
５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ，外注作成した樹脂ダウエックス１×８ ２００〜４００メッシュ，２．５Ｋｇ）を秤量し、１５０ｍＭ ギ酸ナトリウム（ｐＨ３．００）で２Ｌまで希釈する。
樹脂を沈降させた（数時間）後、上清を捨てる。
２，３日かけて上記洗浄を３回実施した後、樹脂を沈降させ、２容量（樹脂容量に対して）の１５０ｍＭ ギ酸ナトリウムバッファーを添加する。
次いで、ｐＨを調べ、約３．００でなければならない。
洗浄した樹脂は１週間以上安定である。ストック樹脂は使用まで４℃で保持する。
ｉｉ．キナーゼバッファー（ＫＢ）
ＰＩＭ１アッセイ用バッファーはｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ ５０ｍＭと１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３μΜ ＮａＶＯ３及び０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡから構成した。
完全長ヒトＰＩＭ１をＢｕｌｌｏｃｋ ＡＮら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２８０，４１６７５−８２に記載されているように発現させ、精製した。
酵素は、以下の条件での自己リン酸化によるプレ活性化のステップ後線形カイネティックスを示した。
１．７μΜ ＰＩＭ１を１２５μΜ ＡＴＰの存在下、２８℃で１時間インキュベートした。
ｉｉｉ．アッセイ条件
ＡＴＰ濃度：２００μΜ
３３Ρ−γ−ΑΤΡ：６ｎＭ
酵素濃度：１ｎＭ
基質濃度Ａｋｔｉｄｅ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔサービス登録番号３２４０２９−０１−８）：２５μΜ
ｉｖ．ロボット化ダウエックスアッセイ
試験ミックスは、
１）３×酵素ミックス（キナーゼバッファー３×中で実施），５μＬ／ウェル
２）３×基質及びＡＴＰミックス（ｄｄＨ２Ｏ中で実施）と３３Ρ−γ−ΑΤΡ，５μＬ／ウェル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ ＤＭＳＯに希釈した），５μＬ／ウェル
から構成した。
化合物希釈及びアッセイスキームについては以下を参照されたい。
ｖ．化合物の希釈
ＩＣ５０測定のために、試験化合物を１００％ ＤＭＳＯ中１ｍＭ溶液として受け取り、９６ウェルプレートに分配した。次いで、化合物を新しい９６ウェルプレートの第１カラム（Ａ１〜Ｇ１）に１００μｌ／ウェルで入れた。
自動化ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ，Ｂｅｃｋｍａｎ）を連続希釈のために使用し、カラム中のすべての化合物についてラインＡ１〜Ａ１０からの１００％ ＤＭＳＯ中１：３希釈物を作成した。更に、５μＬのこの第１組の１００％ ＤＭＳＯ希釈プレートを３８４ディープウェルプレートに再形成することにより４〜５コピーのドータープレートを作成する。試験化合物を含むこれらの連続希釈プレートの１コピーを研究当日に解凍し、１６２μＬ／ウェルの水を用いて作業濃度（最終濃度の３倍）で再構成し、ＩＣ５０測定アッセイのために使用した。標準実験では、化合物の最高濃度（３×）は典型的には３０μΜであり、最低濃度は典型的には１．５ｎＭである。
Ｚ’及びシグナル−バックグラウンド（Ｓ／Ｂ）比を評価するために、各３８４ウェルプレートは標準阻害剤スタウロスポリン及び基準ウェルの少なくとも１つの曲線（全酵素活性対酵素なし活性）を生成する。
ｖｉ．アッセイスキーム
３８４ウェルプレート，Ｖ底（試験プレート）を５μｌの前に記載されているように希釈した（３×）化合物を用いて作成した後、酵素ミックス（３×）のための１つのレザーバー及びＡＴＰミックス（３×）のための１つのレザーバーと一緒にＰｌａｔｅＴｒａｋ１２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；ロボットはアッセイ開始のための１つの３８４チップピペッティングヘッド及び樹脂分配のための１つの９６チップヘッドを有している）に配置する。
データを“Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ”ＳＷパッケージの社内で特注したバージョンにより分析して、二次アッセイ／ヒット確認ルーチンでＩＣ５０測定するために１０希釈物曲線のシグモイドフィッティングを与える。
ＰＩＭ２キナーゼ阻害アッセイの方法：ダウエックス技術
ｉ．キナーゼバッファー（ＫＢ）
ＰＩＭ２アッセイ用バッファーはｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ ５０ｍＭと１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３μΜ Ｎａ３ＶＯ４及び０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡから構成した。
完全長ヒトＰＩＭ２をＦｅｄｏｒｏｖ Ｏら，ＰＮＡＳ，２００７，１０４，５１，２０５２３−２８に記載されているように発現し、精製した。
ｉｉ．アッセイ条件（最終濃度）
酵素濃度＝１．５ｎＭ
Ａｋｔｉｄｅ基質（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔサービス登録番号３２４０２９−０１−８）＝５μΜ
ＡＴＰ＝４μΜ
３３Ρ−γ−ΑΤΡ＝１ｎＭ
ｉｉｉ．ロボット化ダウエックスアッセイ
上を参照されたい：ＰＩＭ１について記載したのと同一の手順。
インビトロ細胞増殖アッセイ
ＭＶ−４−１１（二重表現型Ｂ骨髄単球性白血病）細胞（１２５０細胞／ウェル）を白色３８４ウェルプレートにおいて完全培地（ＲＰＭ１ １６４０またはＥＭＥＭ＋１０％ ウシ胎児血清）中に接種し、接種から２４時間後に０．１％ ＤＭＳＯ中に溶解した化合物で処理した。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後プレートを製造業者の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて処理した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づく均質的方法である。光を発生するルシフェラーゼ及びＤ−ルシフェリンに基づくシステムを用いてＡＴＰを定量する。発光シグナルは培養物中に存在している細胞の数に比例している。
簡単に説明すると、各ウェルに２５μｌ／ウェルの試薬溶液を添加し、５分間振とう後マイクロプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）ルミノメーターにより読む。発光シグナルは培養物中に存在している細胞の数に比例している。
阻害活性はＡｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて処理対対照を比較することにより評価した。ＩＣ５０はシグモイド補間曲線を用いて計算した。
上の阻害アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、典型的にはＩＣ５０が０．０５ｍｉｃｒｏＭをはるかに下回る良好なＰＩＭ−１阻害活性、及び典型的にはＩＣ５０が０．２ｍｉｃｒｏＭをはるかに下回る良好なＰＩＭ−２阻害活性を有していた。
更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＭＶ−４−１１細胞において典型的には１〜７ｍｉｃｒｏＭの範囲のＩＣ５０で良好な細胞増殖阻害活性を示す。
下表Ａは、ＰＩＭ−１及びＰＩＭ−２酵素について上記した特定のインビトロキナーゼアッセイで試験した式（Ｉ）の本発明の幾つかの代表的化合物の実験データを従来技術の幾つかの参照化合物と比較して報告している。
下表Ａはまた、ＭＶ−４−１１細胞に対して試験した式（Ｉ）の本発明の幾つかの代表的化合物の抗増殖活性を従来技術の幾つかの参照化合物と比較して報告している。
参照化合物は上で引用したＷＯ ２０１０／０３１８１６に開示されている。
Figure 0005998223
今までのところ、本発明の新規化合物は予期せぬことに強力なＰＩＭ−１及びＰＩＭ−２阻害活性を与え、構造的に最も近い従来技術化合物よりも有意に高い抗増殖活性を生じる。従って、本発明の化合物は特に癌に対する治療において有利である。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005998223
     [式中、
    Ｒ１はＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は各々独立して水素、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成し得；
    Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
    但し、Ｒ３及びＲ４が水素のとき、Ｒ５は式
    Figure 0005998223
     （式中、Ｒ７は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキルから選択される場合により置換されている基であり；及びＹはＮ−Ｒ’またはＣＨ−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’及びＲ”は各々独立して水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）
    の基である]
    の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１はＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は各々独立して水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成し得る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１はＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は各々独立して水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成し得る、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｒ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［（４Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｒ）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−［７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−｛（４Ｒ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−｛（４Ｒ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［（４Ｓ）−１−オキソ−７−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−６−ブロモ−７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、
    ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アセトアミド、及び
    ２−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］アセトアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、
    ステップ１０）式（ＶＩＩ）：
    Ｒ５Ｒ６ＮＨ （ＶＩＩ）
    （式中、Ｒ５及びＲ６は水素、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはＲ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜７員ヘテロシクリル基を形成する）
    の化合物を
    −式（ＩＶ）：
    Figure 0005998223
     （式中、Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである）
    の化合物；または
    −式（ＸＩＶ）：
    Figure 0005998223
     （式中、Ｘは単結合、または−ＮＲ’−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される二価の基であり、ここでＲ’は水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｒ８は水素、またはアミノ、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）
    の化合物；または
    −式（ＸＶ）：
    Figure 0005998223
     （式中、Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；Ｈａｌはハロゲンである）
    の化合物；または
    −式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 0005998223
     （式中、Ｒ２はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；Ｒ３は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）
    の化合物；
    と反応させて、式（Ｉ）：
    Figure 0005998223
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に記載されている通りである）
    の化合物を得；
    場合により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換し、及び必要に応じて式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換させること
    を含むことを特徴とする、方法。
  7. 請求項６に記載の方法であって、
    変換ａ）ハロゲン化剤との反応により、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４は水素である）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物に変換させること；
    Figure 0005998223
     変換ｂ）パラジウム媒介炭素結合形成の条件下で、それぞれ
    式（ＸＶＩＩＩ）：Ｒ３”−Ｇ （ＸＶＩＩＩ）、または
    式（ＸＸ） ：Ｒ４’−Ｇ （ＸＸ）
    （式中、Ｒ３”またはＲ４’は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり；Ｇは適当な基、例えば−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａｌまたはＭｇＨａｌである）
    の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）の化合物に変換させること；
    Figure 0005998223
     変換ｃ）パラジウム媒介炭素結合形成の条件下で、式（ＸＩＸ）：
    ＲａＣ≡ＣＨ （ＸＩＸ）
    （式中、Ｒａは水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である）
    の末端アルキンと反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はアルキンである）の化合物に変換させること；
    Figure 0005998223
     変換ｄ）アリールハライドのパラジウム接触シアノ化に関する当分野で公知の条件に従って式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はハロゲンである）の化合物を対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ３またはＲ４はシアノである）の化合物に変換させること；
    Figure 0005998223
     変換ｅ）１つ以上の保護基を除去すること；
    のいずれか１つの方法を用いて、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物へ変換することを特徴とする、方法。
  8. ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３キナーゼプロテインを、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３キナーゼプロテイン活性を阻害するための、インビトロの方法。
  9. 治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体及び／または希釈剤を含む、医薬組成物。
  10. 更に１つ以上の化学療法剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次に使用するための配合剤としての製品またはキットであって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩または請求項９に記載のその医薬組成物、及び１つ以上の化学療法剤を含む、製品またはキット。
  12. 医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  13. 抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
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