JP5998223B2 - キナーゼ阻害剤としての置換3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン誘導体 - Google Patents
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- 0 C*(C)c1c(C(C)(C)C)c(C(C)(C)*)c(C)[n]1*(C)* Chemical compound C*(C)c1c(C(C)(C)C)c(C(C)(C)*)c(C)[n]1*(C)* 0.000 description 2
- OYDTYADVUONEMI-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC(CNC1=O)[n]2c1cc(-c1nc(N)ncc1)c2)=O Chemical compound CCOC(CC(CNC1=O)[n]2c1cc(-c1nc(N)ncc1)c2)=O OYDTYADVUONEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
R1はNR5R6であり、ここでR5及びR6は各々独立して水素、直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成し;
R2はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり;
ただしR3及びR4が水素のとき、R5は式
の基であり、及びその医薬的に許容され得る塩。
1. 2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2. 2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
3. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
4. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
5. N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4R)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
6. N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4S)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
7. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
8. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
9. N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4R)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
10. N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4S)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
11. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
12. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
13. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
14. N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[7−(3−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
15. N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−{(4R)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
16. N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−{(4S)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
17. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−{(4R)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
18. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−{(4S)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
19. N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−1−オキソ−7−(1H−ピラゾル−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
20. 2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−3,3−ジメチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル]アセトアミド、
21. 2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−3,3−ジメチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル]アセトアミド、
22. 2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}アセトアミド、
23. 2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}アセトアミド、
24. 2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
25. 2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
26. 2−[(4S)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
27. 2−[(4R)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
28. 2−[(4R)−7−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
29. 2−[(4S)−7−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
30. 2−[(4S)−6−ブロモ−7−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
31. 2−[(4R)−7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
32. 2−[(4S)−7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
33. 2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
34. 2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
35. 2−[(4R)−7−(3−フルオロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
36. 2−[(4S)−7−(3−フルオロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
37. 2−[(4R)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
38. 2−[(4S)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
39. 2−[(4R)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]アセトアミド、
40. 2−[(4S)−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]アセトアミド、
41. 2−[6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−イル]アセトアミド、
42. 2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
43. 2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、及び
44. 2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]アセトアミド。
ステップ1)式(II):
R2B(OZ’)(OZ”) (III)
(式中、R2はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;Z’及びZ”は水素またはアルキルであり、或いはこれらが結合している酸素原子と一緒に場合により置換されている5〜6員ヘテロ環を形成し得る)
の有機ホウ素化合物と混合して、式(IV):
の化合物を式
R2−Q (VI)
(式中、R2は上に記載されている通りであり;Qはハロゲン、トリフレート、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基、例えばメシレートまたはトシレートである)
の化合物と混合して、上に記載されている通りである式(IV)の化合物を得る。
ステップ4)式(VIII):
の化合物と反応させて、式(XIV):
ステップ8)上に記載されている通りである式(IV)の化合物をハロゲン化剤と反応させる;
ステップ9)生じた式(XV):
の化合物を式
R3’−B(OZ’)(OZ”) (XVI)
(式中、R3’は直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり;Z’及びZ”は上に記載されている通りである)
の有機ホウ素化合物と混合して、式(XVII):
ステップ10)上に記載されている通りである式(IV)、(XIV)、(XV)または(XVII)の化合物を式(VII):
R5R6NH (VII)
(式中、R5及びR6は水素、直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成する)
の化合物と反応させて、式(I):
の化合物を得;
場合により式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物に変換し、所望ならば式(I)の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を遊離化合物(I)に変換する。
変換a)ハロゲン化剤との反応により、式(I)(式中、R3またはR4は水素である)の化合物を対応する式(I)(式中、R3またはR4はハロゲンである)の化合物に変換させる;
R3”−G (XVIII) R4’−G (XX)
(式中、R3”またはR4’は直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり;Gは適当な基、例えば−B(OH)2、−B(OAlk)2、−Sn(Alk)4、ZnHalまたはMgHalである)
の化合物と反応させることにより、式(I)(式中、R3またはR4はハロゲンである)の化合物を対応する式(I)(式中、R3またはR4は直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である)の化合物に変換させる;
RaC≡CH (XIX)
(式中、Raは水素、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である)
の末端アルキンと反応させることにより、式(I)(式中、R3またはR4はハロゲンである)の化合物を対応する式(I)(式中、R3またはR4はアルキンである)の化合物に変換させる;
HPLC装置は、Waters 2996 PDA検出器を備えたWaters Acquity(商標)UPLCシステム、Waters Acquity ELSD(商標)検出器及びエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたWaters mod.SQDシングル四重極型質量分析計から構成した。計器コントロール、データ獲得及びデータプロセッシングはEmpower 2及びMassLynx 4.1ソフトウェアにより提供した。
HPLC/MS分析は、ESI(エレクトロスプレー)イオン源を備えたFinnigan MAT mod.LCQイオントラップ質量分析計で実施した。質量分析計はオートサンプラーLc Pal(CTC Analytics)及びUV6000LP PDA検出器を備えたHPLC SSP4000(Thermo Separation)に直接接続した。
HPLC装置は、Waters 2996 PDA検出器を備えたWaters Alliance(商標)HT 2795システム及びエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたWaters mod.ZQ 2000シングル四極型質量分析計から構成した。計器コントロール、データ獲得及びデータプロセッシングはEmpower 2及びMassLynx 4.1ソフトウェアにより提供した。HPLCは、Phenomenex Gemini C18,3μm,50×4.6mmカラムを用いて25℃、1.0mL/分の流速で実施した。移動相Aは酢酸アンモニウム5mM pH=5.2バッファー:アセトニトリル(95:5)であり、移動相BはH2O/アセトニトリル(5:95)であった。勾配は8分間で10から90% Bであり、その後0.1分間で100% Bまで高めた。注入容量は10μLであった。質量分析計は正及び負イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は3.5kV(ES+)及び2.8kV(ES−)に設定した。コーン電圧は14V(ES+)及び28V(ES−)であった。ソース温度は120℃であった。100〜800amuのフルスキャン質量範囲を設定した。
HPLC装置は、Waters 2996 PDA検出器を備えたWaters Alliance(商標)HT 2795システム及びエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたWaters mod.ZQ 2000シングル四重極型質量分析計から構成した。計器コントロール、データ獲得及びデータプロセッシングは、Empower 2及びMassLynx 4.1ソフトウェアにより提供した。HPLCはWaters X−Terra RP18,3.5μm,20×3.0mmカラムを用いて25℃、1.2mL/分の流速で実施した。移動相Aは水酸化アンモニウム0.05% pH=10バッファー:アセトニトリル(95:5)であり、移動相BはH2O/アセトニトリル(5:95)であった。勾配は4分間で10から90% Bであり、その後0.1分間で100% Bまで高めた。注入容量は10μLであった。質量分析計は正及び負イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は3.5kV(ES+)及び2.8kV(ES−)に設定した。コーン電圧は14V(ES+)及び28V(ES−)であった。ソース温度は120℃であった。100〜800amuのフルスキャン質量範囲を設定した。
HPLC/MS分取方法1
HPLC装置は、Waters 2996 PDA検出器を備えたWaters FractionLynx(商標)システム及びエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたWaters mod.ZQ 2000シングル四重極型質量分析計から構成した。計器コントロール、データ獲得及びデータプロセッシングはMassLynx 4.1ソフトウェアにより提供した。
HPLC装置は、SCL−8Aシステムコントローラー、2つのLC−8Aポンプ、SPD−6A UV分光光度検出器及び手動Rheodyne注入システムを備えたShimadzu HPLCシステムから構成した。データ獲得(アナログシグナル)及びデータプロセッシングはEmpower 2ソフトウェアにより提供した。
精密質量データESI(+)は、既に記載されているように(M.Colombo,F.Riccardi−Sirtori,V.Rizzo,Rapid Commun.Mass Spectrom.,2004,18,511−517)マイクロHPLC 1100 Agilentに直接接続したWaters Q−Tof Ultimaを用いて得た。
エチル[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート[(IV)R2=3−クロロフェニル]
エチル[1−オキソ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート[(V)Z’,Z”=−C(Me)2−C(Me)2−]
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド[(I)R2=3−クロロフェニル,R3=R4=H,R1=−NH−R5,R5=−(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル](化合物1)、及び
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド[(I)R2=3−クロロフェニル,R3=R4=H,R1=−NH−R5,R5=−(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル](化合物2)
エチル[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート(0.573g,1.72mmol)をテトラヒドロフラン−水の混合物(5:1,10mL)中に含む溶液に水酸化リチウム(144mg,3.44mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。THFを蒸発させ、水性残渣をH2Oで希釈した。水性相をpH<1まで塩酸(1M)で酸性化すると、沈殿が生じた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体(450mg,収率85%)として得た。
7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸(63mg,0.207mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.361ml,2.067mmol)及びHBTU(94mg,0.248mmol)を乾燥ジオキサン(25ml)中に含む溶液を15分間撹拌した後、(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタナミン三塩酸塩(83mg,0.248mmol)に添加し、最終懸濁液を70℃で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。次いで、粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.5及び80/20/0.5)により精製して、第1溶離ピークとして45mg(収率42%)の化合物2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミドを明黄色泡状物として得た。
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド[(I)R2=3−フルオロフェニル,R3=R4=H,R1=−NH−R5,R5=−(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル](化合物3)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.65−7.77(m,3H),7.46(d,J=1.83Hz,1H),7.29−7.43(m,4H),7.09(d,J=1.71Hz,1H),6.90−7.04(m,J=2.44Hz,1H),4.58−4.69(m,1H),3.75−3.91(m,4H),3.66(dd,J=4.21,14.22Hz,2H),2.72−2.85(m,J=8.06,8.06Hz,1H),2.58−2.68(m,J=1.83Hz,2H),2.39−2.17(m,10H),2.10(s,3H),1.68(m,1H),1.49−1.35(m,4H),1.28−1.20(m,1H),1.09−0.75(m,5H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59−7.85(m,2H),7.24−7.43(m,4H),7.11(d,J=1.83Hz,1H),6.88−7.02(m,1H),4.60−4.76(m,J=1.10Hz,1H),3.80−3.90(m,2H),3.69−3.77(m,J=17.21Hz,1H),3.32−3.41(m,J=3.84,12.76Hz,1H),2.78−2.84(m,1H),2.76(s,3H),2.59(dd,J=5.80,14.71Hz,2H),1.35−1.55(m,J=12.57,12.57Hz,5H),1.24(br.s.,1H),0.89−1.04(m,J=11.35Hz,2H),0.71−0.89(m,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.73(d,J=2.20Hz,1H),7.67(d,J=9.15Hz,1H),7.55−7.66(m,1H),7.42(d,J=1.83Hz,1H),7.33−7.41(m,2H),7.08(d,J=1.83Hz,1H),4.58−4.73(m,1H),3.73−3.91(m,J=5.86Hz,1H),3.59−3.73(m,J=1.59Hz,1H),2.76(dd,J=7.38,14.59Hz,2H),2.60(dd,J=6.41,14.46Hz,1H),2.24(br.s.,8H),2.02−2.12(m,3H),1.48−1.70(m,J=6.71Hz,8H),1.30−1.43(m,1H),0.80−1.30(m,8H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=3.17Hz,1H),7.54−7.66(m,J=9.89Hz,2H),7.29−7.43(m,3H),7.09(d,J=1.71Hz,1H),4.60−4.72(m,1H),3.75−3.84(m,1H),3.70(dd,J=4.39,13.06Hz,1H),3.35−3.43(m,J=3.78Hz,1H),2.86−2.95(m,J=11.35Hz,0H),2.70−2.84(m,2H),2.57(dd,J=6.23,14.89Hz,1H),2.09−2.42(m,9H),1.85−1.98(m,J=3.78Hz,1H),1.81(t,J=10.74Hz,1H),1.66−1.76(m,J=6.47Hz,2H),1.16−1.54(m,8H),0.89−1.06(m,J=4.27Hz,2H),0.69−0.88(m,J=12.57Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(br.s.,1H),7.57−7.67(m,2H),7.30−7.40(m,3H),7.05(d,J=1.71Hz,1H),4.61(td,J=3.67,6.83Hz,1H),3.77−3.83(m,1H),3.60−3.66(m,1H),3.36(m,2H),2.70−2.76(m,1H),2.56−2.63(m,1H),2.05−2.28(m,9H),1.50−1.66(m,7H),1.32(m,1H),0.89−1.25(m,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.73(br.s.,1H),7.57−7.67(m,2H),7.31−7.41(m,3H),7.09(d,J=1.71Hz,1H),4.65(td,J=3.66,6.84Hz,1H),3.76−3.86(m,1H),3.65−3.74(m,1H),3.40(m,2H),2.77(m,1H),2.58(m,1H),2.45−2.28(m,11H),1.42(m,4H),1.24(m,1H),0.97(m,1H),0.81(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.13(d,J=5.37Hz,1H),7.84(br.s.,1H),7.67−7.80(m,2H),7.54(d,J=5.25Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(d,J=1.71Hz,1H),4.62−4.75(m,1H),4.00−4.15(m,J=5.00Hz,1H),3.80(br.s.,1H),3.61−3.74(m,J=5.13Hz,1H),3.41(m,2H),2.85−2.60(m,7H),2.62(s,6H),2.26(m,4H),1.84−0.93(m,11H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.07(d,J=5.37Hz,1H),7.78(d,J=3.42Hz,1H),7.59(d,J=1.83Hz,1H),7.57(d,J=9.15Hz,1H),7.49(dd,J=1.77,5.31Hz,1H),7.30(s,1H),7.26(d,J=1.83Hz,1H),4.59−4.72(m,1H),3.72−3.83(m,1H),3.69(dd,J=4.39,12.33Hz,1H),3.33−3.42(m,1H),2.83(d,J=10.13Hz,1H),2.67−2.79(m,2H),2.55(dd,J=5.61,14.65Hz,1H),2.12−2.23(m,2H),2.10(s,6H),1.89−1.97(m,1H),1.81−1.89(m,1H),1.69−1.79(m,1H),1.61(d,J=10.62Hz,2H),1.11−1.48(m,7H),0.62−1.00(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.11(d,J=5.25Hz,1H),7.83(br.s.,1H),7.71(d,J=1.71Hz,1H),7.68(d,J=9.15Hz,1H),7.53(td,J=1.65,3.54Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(d,J=1.71Hz,1H),4.64−4.73(m,1H),3.76−3.88(m,1H),3.68(dd,J=3.54,12.45Hz,1H),2.78(dd,J=7.63,15.07Hz,1H),2.66(m,1H),2.18(m,13H),1.64(m,4H),1.35(m,1H),1.12(m,4H),0.95(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.53(br.s.,1H),8.10(d,J=5.37Hz,1H),7.84(d,J=3.42Hz,1H),7.67(d,J=9.03Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J=5.25Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(d,J=1.71Hz,1H),4.67−4.75(m,1H),3.64−3.84(m,2H),3.39(m,2H),2.82−2.66(m,7H),2.36−2.25(m,8H),1.49−1.35(m,4H),1.24(m,1H),0.99−0.87(m,2H),0.85−0.70(m,5H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.27(br.s.,1H),7.68(d,J=2.69Hz,1H),7.62(d,J=9.28Hz,1H),7.23(d,J=1.71Hz,1H),7.03−7.15(m,1H),6.82−7.01(m,3H),6.56(dd,J=2.26,7.75Hz,1H),4.57−4.71(m,1H),3.74−3.88(m,1H),3.68(dd,J=4.27,12.45Hz,1H),2.74(dd,J=8.18,14.40Hz,1H),2.56(dd,J=8.18,14.40Hz,1H),2.37−2.18(m,10H),2.11(s,3H),1.47(m,4H),1.26(m,1H),1.01−0.80(m,5H)。
LCMS(HPLC方法2):m/z 522[M+H]+ 室温=4.27分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.84−7.91(m,2H),7.76(br.s.,1H),7.69(d,J=9.15Hz,1H),7.53−7.60(m,2H),7.48−7.51(m,1H),7.16(d,J=1.83Hz,1H),4.64(t,J=4.33Hz,1H),3.79(br.s.,1H),3.63−3.71(m,1H),3.37−3.43(m,2H),2.73−2.85(m,4H),2.58−2.66(m,1H),2.33(dd,J=1.77,3.60Hz,6H),2.22(d,J=10.01Hz,1H),2.04−2.13(m,1H),1.65−1.73(m,8H),1.35−0.93(m,8H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.82−7.88(m,2H),7.74(d,J=3.05Hz,1H),7.60(d,J=9.40Hz,1H),7.51−7.57(m,1H),7.45−7.50(m,2H),7.16(d,J=1.83Hz,1H),4.68(dd,J=4.70,8.61Hz,1H),3.75−3.83(m,1H),3.71(dd,J=4.33,12.02Hz,1H),3.35−3.45(m,2H),2.86(d,J=9.76Hz,1H),2.71−2.81(m,2H),2.57(dd,J=5.55,14.59Hz,1H),2.16−2.27(m,2H),2.10−2.16(m,6H),1.96(br.s.,1H),1.72−1.90(m,2H),1.65(m,2H),1.20−1.47(m,8H),0.75−0.93(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.87(br.s.,2H),7.76(br.s.,1H),7.70(d,J=9.15Hz,1H),7.53−7.59(m,2H),7.46−7.51(m,1H),7.16(d,J=1.71Hz,1H),4.60−4.70(m,1H),3.75−3.86(m,1H),3.64−3.72(m,1H),3.39(bm,2H),2.79(dd,J=7.08,14.77Hz,1H),2.62−2.68(m,1H),2.07−2.34(m,11H),1.56−1.65(m,8H),0.92−1.24(m,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.27(br.s.,1H),7.83−7.88(m,2H),7.76(d,J=3.78Hz,1H),7.66(d,J=9.15Hz,1H),7.51−7.58(m,1H),7.44−7.51(m,2H),7.18(d,J=1.71Hz,1H),4.65−4.75(m,1H),3.80(d,J=9.28Hz,1H),3.74(dd,J=4.09,12.76Hz,1H),3.39(bm,2H),2.73−2.80(m,3H),2.18−2.34(m,8H),1.24−1.48(m,6H),0.75−0.97(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.01(d,J=1.59Hz,1H),7.74(d,J=8.79Hz,2H),7.12(d,J=1.71Hz,1H),6.82(d,J=1.83Hz,1H),4.58(m,1H),3.77−3.90(m,2H),3.62−3.67(m,1H),3.53(m,1H),2.66−2.74(m,1H),2.21−2.44(m,8H),1.58−1.68(m,6H),1.33−1.40(m,2H),1.07−1.24(m,4H),0.95−1.01(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.75(br.s.,1H),7.69(d,J=9.64Hz,1H),7.62(t,J=1.65Hz,1H),7.50−7.57(m,2H),7.31−7.37(m,1H),7.19(dd,J=1.34,7.81Hz,1H),7.09(d,J=1.71Hz,1H),4.57−4.70(m,1H),3.77(dt,J=2.81,9.83Hz,1H),3.58−3.69(m,J=3.72,12.02Hz,1H),3.38(bm,2H),2.81(dd,J=6.84,15.14Hz,1H),2.61−2.70(m,1H),2.13−2.33(m,10H),1.99(br.s.,3H),0.84(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.36(br.s.,1H),7.79(br.s.,1H),7.70(d,J=9.76Hz,1H),7.59(t,J=1.77Hz,1H),7.47−7.53(m,2H),7.34(t,J=7.93Hz,1H),7.16−7.23(m,1H),7.05−7.13(m,1H),4.56−4.77(m,1H),3.65−3.85(m,2H),3.39(bm,2H),3.04(m,1H),2.81(m,1H),2.77(s,3H),2.67(m,1H),2.46(m,1H),2.15−2.36(m,8H),0.79(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.73(d,J=2.20Hz,1H),7.66(d,J=9.03Hz,1H),7.59(t,J=1.83Hz,1H),7.52(d,J=7.93Hz,1H),7.44(d,J=1.71Hz,1H),7.34(t,J=7.93Hz,1H),7.19(dd,J=1.65,7.63Hz,1H),7.08(d,J=1.83Hz,1H),4.56−4.75(m,1H),3.79(td,J=6.91,13.88Hz,1H),3.62−3.73(m,1H),2.74−2.85(m,1H),2.68−2.74(m,1H),2.59(dd,J=6.16,14.59Hz,1H),2.17(dd,J=6.41,12.51Hz,1H),1.95−2.09(m,7H),1.81(tt,J=3.65,11.12Hz,1H),1.44−1.72(m,10H),1.29−1.44(m,1H),0.71−1.27(m,8H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.72(d,J=2.81Hz,1H),7.61(d,J=9.40Hz,1H),7.58(t,J=1.89Hz,1H),7.47−7.54(m,1H),7.39(d,J=1.83Hz,1H),7.33(t,J=7.87Hz,1H),7.18(ddd,J=0.92,1.98,7.96Hz,1H),7.09(d,J=1.83Hz,1H),4.56−4.77(m,J=7.20Hz,1H),3.74−3.89(m,1H),3.62−3.73(m,J=1.59,4.03Hz,1H),2.80−2.92(m,J=9.76Hz,1H),2.70−2.80(m,2H),2.54−2.60(m,1H),2.16−2.27(m,2H),2.12(s,6H),1.83−1.98(m,2H),1.72−1.81(m,1H),1.56−1.68(m,J=11.47Hz,2H),1.35−1.53(m,4H),1.15−1.34(m,4H),0.88−1.08(m,2H),0.67−0.90(m,J=9.89Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.82(d,J=7.69Hz,1H),7.70(d,J=3.05Hz,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J=8.30Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(t,J=7.87Hz,1H),7.20(d,J=8.18Hz,1H),7.09(d,J=1.34Hz,1H),4.57−4.75(m,1H),3.84−3.97(m,1H),3.68(dd,J=3.60,12.88Hz,1H),3.39(m,2H),2.65−2.74(m,1H),2.52−2.59(m,2H),2.02−2.33(m,11H),1.00(d,J=6.47Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.53(br.s.,1H),7.88(d,J=8.54Hz,1H),7.74(d,J=2.69Hz,1H),7.61(t,J=1.71Hz,1H),7.52(d,J=7.69Hz,1H),7.47−7.50(m,1H),7.35(t,J=7.87Hz,1H),7.20(dd,J=1.10,7.93Hz,1H),4.57−4.68(m,1H),3.87−4.00(m,1H),3.70(dd,J=3.60,12.39Hz,1H),2.80−3.07(m,5H),2.75(br.s.,3H),2.62−2.70(m,1H),2.53−2.61(m,1H),2.13−2.35(m,5H),0.95(d,J=6.59Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.79(d,J=4.03Hz,1H),7.72−7.77(m,1H),7.57−7.68(m,1H),7.38(s,1H),7.22−7.29(m,2H),7.16(s,1H),4.65−4.79(m,J=3.42Hz,1H),3.75(dd,J=4.09,12.88Hz,2H),3.38(m,1H),2.75−2.83(m,J=8.91Hz,1H),2.74(br.s.,4H),2.53−2.59(m,J=4.76Hz,1H),2.15−2.40(m,4H),1.10−1.56(m,8H),0.64−1.01(m,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.77(dt,J=2.62,6.62Hz,2H),7.66(d,J=9.28Hz,1H),7.41−7.47(m,1H),7.18−7.30(m,2H),7.14(s,1H),4.62−4.78(m,1H),3.81(td,J=7.08,13.91Hz,1H),3.69(dd,J=3.60,12.76Hz,1H),3.35−3.42(m,2H),2.77(dd,J=8.06,15.01Hz,1H),2.62(dd,J=5.74,15.01Hz,1H),2.01−2.31(m,10H),1.98(s,3H),1.50−1.73(m,6H),1.28−1.42(m,1H),0.80−1.20(m,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.96(br.s.,1H),7.60−7.78(m,2H),7.49(d,J=2.20Hz,1H),7.26−7.35(m,2H),6.86−6.99(m,2H),4.55−4.67(m,1H),3.76−3.89(m,1H),3.64(dd,J=3.42,11.96Hz,1H),2.70−2.79(m,1H),2.57−2.65(m,1H),2.12−2.33(m,13H),1.50−1.71(m,5H),1.29−1.43(m,1H),0.83−1.26(m,5H)。
LCMS(HPLC方法2):m/z 528[M+H]+ 室温=4.26分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63−7.71(m,2H),7.28(d,J=1.71Hz,1H),7.15−7.47(m,2H),7.03(d,J=8.42Hz,1H),6.74(s,1H),6.46(d,J=5.37Hz,1H),4.61−4.70(m,1H),3.78−3.88(m,1H),3.73(dd,J=3.48,12.39Hz,1H),3.42−3.50(m,1H),2.70−2.79(m,1H),2.57−2.65(m,1H),2.12−2.33(m,13H),1.50−1.71(m,5H),1.29−1.43(m,1H),0.83−1.26(m,5H)。
エチル(2E)−4−{[(4−アセチル−1H−ピロル−2−イル)カルボニル]アミノ}ブタ−2−エノエート[(X)]
エチル(7−アセチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル)アセテート[(XI)]
エチル{7−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノイル]−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセテート[(XII)]
エチル[7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート[(XIV)]
2−[(4R)−7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド[(I)R2=2−アミノピリミジン−4−イル,R3=R4=H,R1=−NHR5,R5=−(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル](化合物31)、及び
2−[(4S)−7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド[(I)R2=2−アミノピリミジン−4−イル,R3=R4=H,R1=−NHR5,R5=−(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル](化合物32)
エチル[7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート(350mg,1.10mmol)をテトラヒドロフラン−水の混合物(5:1,5mL)中に含む溶液に水酸化リチウム(92mg,2.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。THFを蒸発させ、水性残渣をH2Oで希釈した。水性相をpH<1まで塩酸(1M)で酸性化すると、沈殿が生じた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体(268mg,収率85%)として得た。
7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸(60mg,0.197mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.250ml,1.96mmol)及びHBTU(89mg,0.236mmol)を乾燥ジオキサン(10ml)中に含む溶液を15分間撹拌した後、(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタナミン三塩酸塩(75.8mg,0.226mmol)を添加し、最終懸濁液を70℃で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。次いで、粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.5)により精製して、第1溶離ピークとして化合物2−[(4R)−7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミドを明黄色泡状物(5mg,収率5%)として得た。
エチル[7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート[(XV)R2=3−クロロフェニル,Hal=ヨード]
エチル[7−(3−フルオロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.80(d,J=4.88Hz,1H),7.42−7.50(m,1H),7.38−7.42(m,1H),7.32−7.38(m,1H),7.13(dddd,J=1.16,2.69,7.95,9.08Hz,1H),7.00(s,1H),4.69−4.77(m,1H),4.12(q,J=7.12Hz,2H),3.84(dd,J=3.78,13.30Hz,1H),3.37−3.44(m,1H),2.81(dd,J=10.13,15.50Hz,1H),2.58(dd,J=3.23,15.93Hz,1H),1.16−1.25(m,3H)。
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド[(I)R2=3−クロロフェニル,R3=ヨード,R4=H,R1=NHR5,R5=−(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル](化合物33)、及び
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド[(I)R2=3−クロロフェニル,R3=ヨード,R4=H,R1=NHR5,R5=−(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル](化合物34)
エチル[7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート(0.108g,0.23mmol)をエタノール−水の混合物(5:1,5mL)中に含む溶液に水酸化リチウム(17mg,0.71mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。EtOHを蒸発させ、水性残渣をH2Oで希釈した。水性相をpH<1まで塩酸(1M)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物が透明油状物(収率85%)として残った。これを特性評価することなく次ステップにかけた。
[7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸(90mg,0.21mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.324ml,1.88mmol)及びHBTU(95mg,0.25mmol)を乾燥ジオキサン(10ml)中に含む溶液を15分間撹拌した。次いで、(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−アミン三塩酸塩(66mg,0.25mmol)を添加し、最終懸濁液を80℃で3時間撹拌した。
2−[(4R)−7−(3−フルオロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミドアセトアミド[(I)R2=3−フルオロフェニル,R3=ヨード,R4=H,R1=NHR5,R5=−(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル](化合物35)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.83(d,J=8.06Hz,1H),7.78(d,J=4.88Hz,1H),7.32−7.49(m,3H),7.09−7.17(m,1H),6.99(s,1H),4.68−4.73(m,1H),3.89−4.00(m,1H),3.79(dd,J=4.09,13.37Hz,1H),3.36−3.43(m,1H),2.62(dd,J=10.92,14.95Hz,1H),2.21−2.43(m,9H),2.13−2.18(m,1H),2.11−2.13(s,3H),1.05(d,J=6.59Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.86(d,J=8.42Hz,1H),7.80(d,J=4.76Hz,1H),7.28−7.49(m,3H),7.07−7.19(m,1H),6.99(s,1H),4.61−4.80(m,1H),3.99(td,J=7.05,14.46Hz,1H),3.79(dd,J=4.09,13.24Hz,1H),3.48(dd,J=5.07,13.12Hz,1H),2.61(dd,J=11.05,14.59Hz,1H),2.22−2.46(m,9H),2.10−2.18(m,4H),1.03(d,J=6.47Hz,3H)。
エチル[6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート[(XV)R2=3−クロロフェニル,Hal=ブロモ]
2−[(4R)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド[(I)R2=3−フルオロフェニル,R3=ブロモ,R4=H,R1=NHR5,R5=−(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル](化合物37)、及び
2−[(4S)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド[(I)R2=3−フルオロフェニル,R3=ブロモ,R4=H,R1=NHR5,R5=−(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル](化合物38)
エチル[6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート(0.095g,0.24mmol)をイソプロパノール−水の混合物(1:4,5mL)中に含む溶液に水酸化リチウム(17mg,0.72mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性残渣をpH<1まで塩酸(1M)で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物が透明油状物として残った(収率85%)。これを特性評価することなく次ステップにかけた。
[7−(3−フルオロフェニル)−6−ブロモ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸(50mg,0.14mmol)、Ν,Ν−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.211ml,1.23mmol)及びHBTU(62mg,0.16mmol)を乾燥ジオキサン(5ml)中に含む溶液を15分間撹拌した。次いで、(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−アミン三塩酸塩(43mg,0.16mmol)を添加し、最終懸濁液を80℃で3時間撹拌した。
2−[(4R)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]アセトアミド[(I)R2=3−フルオロフェニル,R3=ブロモ,R4=H,R1=NHR5,R5=−(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル](化合物39)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.87(d,J=7.81Hz,1H),7.80(d,J=5.00Hz,1H),7.39−7.48(m,3H),7.09−7.17(m,1H),7.06(s,1H),4.74−4.81(m,1H),4.67(t,J=5.61Hz,1H),3.74−3.84(m,2H),3.30−3.38(m,1H),3.17−3.24(m,2H),2.61−2.73(m,1H),2.28−2.40(m,1H),1.04(d,J=6.71Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.86(d,J=7.93Hz,1H),7.78(d,J=5.00Hz,1H),7.38−7.48(m,3H),7.09−7.17(m,1H),7.06(s,1H),4.73−4.82(m,1H),4.68(t,J=5.68Hz,1H),3.75−3.84(m,2H),3.38−3.43(m,1H),3.19−3.28(m,2H),2.67(dd,J=10.44,14.95Hz,1H),2.32−2.39(m,1H),1.01(d,J=6.71Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81(d,J=5.25Hz,1H),7.52(br.s.,1H),7.44−7.49(m,2H),7.39−7.44(m,1H),7.08−7.18(m,2H),7.06(s,1H),4.75(td,J=3.43,11.20Hz,1H),3.81(dd,J=3.42,13.30Hz,1H),3.41(dd,J=5.07,13.37Hz,1H),2.63−2.74(m,1H),2.24−2.38(m,1H)。
エチル[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート[(XVI)R2=3−クロロフェニル,R3=フェニル]
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド[(I)R2=3−クロロフェニル,R3=フェニル,R4=H,R1=NHR5,R5=−(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル](化合物42)、及び
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド[(I)R2=3−クロロフェニル,R3=フェニル,R4=H,R1=NHR5,R5=−(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル](化合物43)
エチル[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセテート(0.17g,0.42mmol)をイソプロパノール−水の混合物(1:4,5mL)中に含む溶液に水酸化リチウム(30mg,1.25mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性残渣をpH<1まで塩酸(1M)で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を透明油状物として得た(収率85%)。これを特性評価することなく次ステップにかけた。
[7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]酢酸(90mg,0.24mmol)、Ν,Ν−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.367ml,2.13mmol)及びHBTU(107mg,0.28mmol)を乾燥ジオキサン(5ml)中に含む溶液を15分間撹拌した。次いで、(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−アミン三塩酸塩(75mg,0.28mmol)を添加し、最終懸濁液を80℃で4時間撹拌した。
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]アセトアミド塩酸塩[(I)R2=3−クロロフェニル,R3=フェニル,R4=H,R1=NHR5,R5=(3R)−ピペリジン−3−イル](化合物44)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.73(d,J=5.1Hz,1H),7.34−7.54(m,5H),7.18−7.23(m,1H),7.12−7.16(m,1H),7.00−7.10(m,3H),4.50−4.54(m,1H),3.85(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),3.68(m,1H),3.50(m,2H),3.18(m,1H),2.60−2.76(m,3H),2.46(m,1H),1.73(m,2H),1.27−1.63(m,2H)。
式(I)の化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、従って例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するために有用である。
Ci キュリー
DMSO ジメチルスルホキシド
KDa キロダルトン
microCi マイクロキュリー
mg ミリグラム
microg マイクログラム
ng ナノグラム
L リットル
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
M モル
mM ミリモル
μΜ マイクロモル
nM ナノモル
想定されるキナーゼ阻害剤の阻害活性及び選択した化合物の効力をトランスリン酸化アッセイを用いて調べた。
i.ダウエックス樹脂作成
500gの湿潤樹脂(SIGMA,外注作成した樹脂ダウエックス1×8 200〜400メッシュ,2.5Kg)を秤量し、150mM ギ酸ナトリウム(pH3.00)で2Lまで希釈する。
PIM1アッセイ用バッファーはpH7.5のHEPES 50mMと10mM MgCl2、1mM DTT、3μΜ NaVO3及び0.2mg/mL BSAから構成した。
ATP濃度:200μΜ
33Ρ−γ−ΑΤΡ:6nM
酵素濃度:1nM
基質濃度Aktide(Chemical Abstractサービス登録番号324029−01−8):25μΜ
試験ミックスは、
1)3×酵素ミックス(キナーゼバッファー3×中で実施),5μL/ウェル
2)3×基質及びATPミックス(ddH2O中で実施)と33Ρ−γ−ΑΤΡ,5μL/ウェル
3)3×試験化合物(ddH2O−3% DMSOに希釈した),5μL/ウェル
から構成した。
IC50測定のために、試験化合物を100% DMSO中1mM溶液として受け取り、96ウェルプレートに分配した。次いで、化合物を新しい96ウェルプレートの第1カラム(A1〜G1)に100μl/ウェルで入れた。
384ウェルプレート,V底(試験プレート)を5μlの前に記載されているように希釈した(3×)化合物を用いて作成した後、酵素ミックス(3×)のための1つのレザーバー及びATPミックス(3×)のための1つのレザーバーと一緒にPlateTrak12ロボット化ステーション(Perkin Elmer;ロボットはアッセイ開始のための1つの384チップピペッティングヘッド及び樹脂分配のための1つの96チップヘッドを有している)に配置する。
i.キナーゼバッファー(KB)
PIM2アッセイ用バッファーはpH7.5のHEPES 50mMと1mM MgCl2、1mM DTT、3μΜ Na3VO4及び0.2mg/mL BSAから構成した。
酵素濃度=1.5nM
Aktide基質(Chemical Abstractサービス登録番号324029−01−8)=5μΜ
ATP=4μΜ
33Ρ−γ−ΑΤΡ=1nM
上を参照されたい:PIM1について記載したのと同一の手順。
MV−4−11(二重表現型B骨髄単球性白血病)細胞(1250細胞/ウェル)を白色384ウェルプレートにおいて完全培地(RPM1 1640またはEMEM+10% ウシ胎児血清)中に接種し、接種から24時間後に0.1% DMSO中に溶解した化合物で処理した。細胞を37℃及び5% CO2でインキュベートし、72時間後プレートを製造業者の指示に従ってCellTiter−Gloアッセイ(Promega)を用いて処理した。
Claims (13)
- 式(I):
R1はNR5R6であり、ここでR5及びR6は各々独立して水素、直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成し得;
R2はアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり;
但し、R3及びR4が水素のとき、R5は式
の基である]
の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。 - R1はNR5R6であり、ここでR5及びR6は各々独立して水素、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成し得る、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1はNR5R6であり、ここでR5及びR6は各々独立して水素、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成し得る、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R3及びR4は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4R)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4S)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4R)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[(4S)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4R)−7−(3−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−[7−(3−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−{(4R)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}−2−{(4S)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−{(4R)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−{(4S)−1−オキソ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル}アセトアミド、
N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−[(4S)−1−オキソ−7−(1H−ピラゾル−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−3,3−ジメチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−3,3−ジメチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]エチル}アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4S)−6−ブロモ−7−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−フルオロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−フルオロフェニル)−6−ヨード−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]アセトアミド、
2−[(4R)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(2S)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アセトアミド、及び
2−[(4S)−7−(3−クロロフェニル)−1−オキソ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−4−イル]−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、
ステップ10)式(VII):
R5R6NH (VII)
(式中、R5及びR6は水素、直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり、或いはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合によりN、O及びSから選択される1個の追加ヘテロ原子を含有している5〜7員ヘテロシクリル基を形成する)
の化合物を
−式(IV):
の化合物;または
−式(XIV):
の化合物;または
−式(XV):
の化合物;または
−式(XVII):
の化合物;
と反応させて、式(I):
の化合物を得;
場合により式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物に変換し、及び必要に応じて式(I)の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を遊離化合物(I)に変換させること
を含むことを特徴とする、方法。 - 請求項6に記載の方法であって、
変換a)ハロゲン化剤との反応により、式(I)(式中、R3またはR4は水素である)の化合物を対応する式(I)(式中、R3またはR4はハロゲンである)の化合物に変換させること;
式(XVIII):R3”−G (XVIII)、または
式(XX) :R4’−G (XX)
(式中、R3”またはR4’は直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基であり;Gは適当な基、例えば−B(OH)2、−B(OAlk)2、−Sn(Alk)4、ZnHalまたはMgHalである)
の化合物と反応させることにより、式(I)(式中、R3またはR4はハロゲンである)の化合物を対応する式(I)(式中、R3またはR4は直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である)の化合物に変換させること;
RaC≡CH (XIX)
(式中、Raは水素、または直鎖または分岐状C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換されている基である)
の末端アルキンと反応させることにより、式(I)(式中、R3またはR4はハロゲンである)の化合物を対応する式(I)(式中、R3またはR4はアルキンである)の化合物に変換させること;
のいずれか1つの方法を用いて、式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物へ変換することを特徴とする、方法。 - PIM−1、PIM−2、PIM−3キナーゼプロテインを、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物と接触させることを含む、PIM−1、PIM−2、PIM−3キナーゼプロテイン活性を阻害するための、インビトロの方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体及び/または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 更に1つ以上の化学療法剤を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次に使用するための配合剤としての製品またはキットであって、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩または請求項9に記載のその医薬組成物、及び1つ以上の化学療法剤を含む、製品またはキット。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- 抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
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