JP6276762B2 - キナーゼ阻害剤として活性な置換ピロール類 - Google Patents

Description

本発明は蛋白質キナーゼの活性を調節する所定の置換ピロール化合物に関する。従って、本発明の化合物はキナーゼ活性の調節異常に関連する疾患、例えば癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、免疫障害、神経変性障害、心血管疾患及び骨関連疾患の治療に有用である。

本発明は更にこれらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を利用した疾患の治療方法も提供する。

蛋白質キナーゼはヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与する蛋白質受容体へのリン酸基転移を促すことにより細胞内シグナル伝達を誘起する。これらのリン酸化イベントは標的蛋白質の生物学的機能を調節ないし制御する分子オン・オフスイッチとして作用し、最終的に種々の細胞外刺激及び他の刺激に応答してトリガーされる。このような刺激の例としては、環境及び化学的ストレスシグナル（例えば浸透圧ショック、熱ショック、紫外線、菌体内毒素及びＨ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えばインターロイキン−３（ＩＬ−３）、ＩＬ−２）及び成長因子（例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ））が挙げられる。細胞外刺激が細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、蛋白質合成の制御及び細胞周期の調節に関連する１種以上の細胞応答を誘起する場合もある。

蛋白質キナーゼ（ＰＫ）の機能不良は多数の疾患の特徴である。ヒト癌に関与する癌遺伝子及び癌原遺伝子の多くはＰＫをコードする。ＰＫの活性亢進は多くの非悪性疾患にも結び付けられ、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、乾癬、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病並びにホルモン関連疾患が挙げられる。従って、創薬化学では治療剤として有効な蛋白質キナーゼ阻害剤を見出すために多大な労力が費やされている。ＰＫ機能不良又は調節異常に関する一般情報については、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９，３：４５９−４６５；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２，１：３０９−３１５及びＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００８，２９：１０８７−１９１を参照されたい。

ＪＡＫはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２からなる非受容体型チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は哺乳動物で遍在的に発現されるが、ＪＡＫ３は主に造血系細胞で発現される。ＪＡＫは造血サイトカイン及び成長因子シグナル伝達に重要な役割を果たし（Ｎａｔｕｒｅ １９９５，３７７：５９１−５９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６：２９３−３２２）、骨髄系細胞及び免疫系細胞の細胞増殖、生存、発生及び分化に決定的に関与している。生体を感染症や腫瘍から防御するために有効な先天性免疫応答及び適応免疫応答には機能的なＪＡＫシグナル伝達が必要であり、機能低下をもたらす突然変異は最も一般的な遺伝性重症免疫不全症の一因である。このため、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達はアレルギー、喘息、自己免疫疾患、移植拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症等の多くの異常免疫応答の誘起に加え、白血病やリンパ腫等の固形及び血液悪性腫瘍にも関与すると考えられている（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２００９，２２８：２７３−２８７）。

特に、ＪＡＫ２キナーゼはエリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン（ＰＲ）並びに共通のβ鎖受容体を介してシグナル伝達するサイトカインであるＩＬ−３、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びＩＬ−５によるシグナル伝達に単独で関与する。また、ＪＡＫ２はＪＡＫ１及び／又はＴＹＫ２と共に、ｇｐ１３０受容体（例えばＩＬ−６、ＩＬ−１１）、ＩＩ型サイトカイン受容体（例えばＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０及びＩＬ−２２）、ｐ４０含有サイトカイン受容体（ＩＬ−１２及びＩＬ−２３）、並びにＩ型及びＩＩ型ＩＦＮ受容体を介してシグナル伝達するサイトカインに重要である（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２００９；２２８：２７３−２８７）。ＪＡＫ３キナーゼは主に造血系細胞で発現され、リンパ球発生及び機能と免疫系の恒常性に関与するサイトカインであるＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１の受容体の共有成分である共通γ鎖（γｃ）と選択的に会合している。ＴＹＫ２は自己免疫疾患において主要な役割を果たすＴｈ１及びＴｈ１７細胞の調節に関与するインターフェロンであるＩＬ−１２及びＩＬ−２３と主に会合している。これらの全成長因子及びサイトカインは主に骨髄系細胞の増殖と分化、炎症反応及び癌に関与している（Ｂｌｏｏｄ．２００９，１１４：１２８９−１２９８，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６，１２：６２７０ｓ−６２７３ｓ，Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２０１０，８８：１１４５−１１５６，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１０，４６：１２２３−１２３１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，１８４：１４１−１４７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８７：１８１−１８９，Ｂｒａｉｎ ２０１１，１３４：６９３−７０３）。

リガンドが特定の受容体と結合すると、受容体の立体配座が変化し、結合した２個のＪＡＫ分子のトランスリン酸化及び／又は自己リン酸化を生じると思われる。活性化されたＪＡＫはその後、受容体の細胞質テール上の特定のチロシン残基をリン酸化し、シグナル伝達兼転写活性化因子（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ＳＴＡＴ）蛋白質のＳＨ２ドメインのドッキング部位を形成する。受容体と結合すると、ＳＴＡＴはそれ自体がチロシン残基上のＪＡＫによりリン酸化される。リン酸化されたＳＴＡＴは二量化し、核内に移行し、遺伝子転写を調節する。このように、ＪＡＫはチロシンリン酸化シグナル伝達メカニズムにより細胞表面から核内へとシグナルを伝達する役割をもつ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．２００７，１７８：２６２３−２６２９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００７，２６：６７２４−６７３７及びＣｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６，４４：２１３−２２２）。

ＪＡＫは７個の別個のＪＡＫ相同領域（ＪＨ１〜ＪＨ７）を特徴とし、そのうち、ＪＨ１領域はキナーゼドメインを形成し、蛋白質のＣ末端側半分の領域内で偽キナーゼドメイン（ＪＨ２）と直接隣接する。偽キナーゼドメインの機能はキナーゼドメインの活性を負に制御することである（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ ２００６，３５５：２４５２−２４６６）。なお、腫瘍に認められるＪＡＫ活性化突然変異の大半は偽キナーゼドメインに位置する。例えば、骨髄増殖性疾患ないしＭＰＤ患者の造血系細胞では、ＪＡＫ２エキソン１２及びＴＰＯ受容体における他の活性化突然変異（ＭＰＬＷ５１５Ｌ／Ｋ）と共に、偽キナーゼドメインにおけるＪＡＫ２の活性化点突然変異（バリン→フェニルアラニン置換、ＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆ）が認められている（Ｎａｔｕｒｅ ２００５，４３４：１１４４−８，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５，３５２：１７７９−９０，Ｌａｎｃｅｔ ２００５，３６５：１０５４−６１，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００５，７：３８７−９７，Ｂｌｏｏｄ ２００６，１０８：１４２７−１４２８及びＬｅｕｋｅｍｉａ ２００８，２２：８７−９５）。これらの全データはＪＡＫ２がＭＰＤ特異的療法の開発に適切なターゲットであることを示唆している（Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００９，１１：１１７−１２４）。また、限定されないが、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫及び縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫や、肺癌、前立腺癌、結腸癌及び乳癌等の固形及び血液悪性腫瘍において、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は突然変異により活性化されるのみならず、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路阻害剤ＳＯＣＳ蛋白質の増幅、転座、サイレンシング及びサイトカインの過剰発現によっても活性化されることが示されている。癌におけるＪＡＫの役割に関する一般情報については、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７８：１３０９−１３１２；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００７，２６：６７２４−６７３７；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００７，３３：１２２−１３１，ＰＮＡＳ，２００９，１０６：９４１４−９４１８，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００７，７，６４３−６５０を参照されたい。

マウス実験からのデータと臨床所見によると、先天性免疫及び適応免疫においてＪＡＫを介する複数のシグナル伝達イベントが明らかになっている。ＪＡＫ３又はＴＹＫ２の欠損の結果、明確な臨床疾患を生じることもマウスモデルで明らかになっている。不活性化ＪＡＫ３突然変異に結び付けられる特筆すべき表現型は重症複合免疫不全症候群であり（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５，２７０：７９７−８００，Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．２００１，１８：２５５−６３）、他方、ＴＹＫ２の突然変異は常染色体劣性高免疫グロブリンＥ症候群と呼ばれる別の原発性免疫不全症の原因となる（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００６，２５：７４５−７５５）。これらのデータをまとめると、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、移植拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症等の異常免疫応答や、ＭＰＤ、白血病及びリンパ腫等の固形及び血液悪性腫瘍等の種々多様な疾患におけるＪＡＫ阻害剤の有用性が裏付けられる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路への薬物介入に関する一般情報はＪ．Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２０１０，８８：１１４５−１１５６，Ｅｕｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１０，４６：１２２３−１２３１，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２００９，２２８：２７３−２８７，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｌｏｏｄ．２００９，１１４：１２８９−１２９８，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，１４：３７１６−３７２１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００７，３３：１２２−１３１，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６，１２：６２７０ｓ−６２７３ｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６，６６：３１６２−３１６８，ＡＪＰ ２００４，１６５：１４４９−１４６，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．２００９，１７：１３０９−１３に記載されている。

置換ピリジル及びピリミジニルピロール誘導体とその製法はＷＯ２００７／１１０３４４に開示されており、蛋白質活性の調節異常、特にＣｄｃ７キナーゼ活性変化に付随する疾患の治療におけるその使用が示されている。

ヘテロアリール置換ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン及びピリミジンとその製法はＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている。特に、同文献はＪａｎｕｓキナーゼの活性に関連する疾患の治療に有用な複数の置換ピラゾールを開示している。

国際公開第２００７／１１０３４４号 国際公開第２００７／０７０５１４号

Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９，３：４５９−４６５ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２，１：３０９−３１５ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００８，２９：１０８７−１９１ Ｎａｔｕｒｅ １９９５，３７７：５９１−５９４ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６：２９３−３２２ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２００９，２２８：２７３−２８７ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６，１２：６２７０ｓ−６２７３ｓ Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２０１０，８８：１１４５−１１５６ Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１０，４６：１２２３−１２３１ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，１８４：１４１−１４７ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１８７：１８１−１８９ Ｂｒａｉｎ ２０１１，１３４：６９３−７０３ Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．２００７，１７８：２６２３−２６２９ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００７，２６：６７２４−６７３７ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００６，４４：２１３−２２２ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ ２００６，３５５：２４５２−２４６６ Ｎａｔｕｒｅ ２００５，４３４：１１４４−８ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５，３５２：１７７９−９０ Ｌａｎｃｅｔ ２００５，３６５：１０５４−６１ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００５，７：３８７−９７ Ｂｌｏｏｄ ２００６，１０８：１４２７−１４２８ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２００８，２２：８７−９５ Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００９，１１：１１７−１２４ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７８：１３０９−１３１２ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００７，３３：１２２−１３１ ＰＮＡＳ，２００９，１０６：９４１４−９４１８ Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００７，７，６４３−６５０ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５，２７０：７９７−８００ Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．２００１，１８：２５５−６３ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００６，２５：７４５−７５５ Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｌｏｏｄ．２００９，１１４：１２８９−１２９８ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，１４：３７１６−３７２１ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６，６６：３１６２−３１６８ ＡＪＰ ２００４，１６５：１４４９−１４６ Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．２００９，１７：１３０９−１３

本発明者らは以下に記載する式（Ｉ）の置換ピロールが強力なＪＡＫ阻害剤であり、従って癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、免疫障害、神経変性障害、心血管疾患及び骨関連疾患の治療に有用であることを発見した。

従って、本発明の第１の目的は式（Ｉ）：

により表される置換ピロール化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供することであり、
上記式中、
Ｗ環はピロールであり；
Ｒ１は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣＮ又はＣＯＮＲ６Ｒ７であり、前記式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む場合により置換された５〜７員ヘテロシクリル基を形成してもよく；
Ｒ３は水素、ハロ、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ４は

から選択される場合により置換されたヘテロアリール基であり、
上記式中、Ｒ８は水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１並びにＳＯ_２Ｒ１２から選択される場合により置換された基であり、
上記式中、Ｒ９は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、あるいはＲ１０及びＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む場合により置換された５〜７員ヘテロシクリル基を形成してもよく；
Ｒ１２は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ５は水素、ハロ、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。

本発明は更に標準合成変換から構成される方法により製造される式（Ｉ）により表される前記ピロール化合物の製造方法も提供する。

本発明は更に蛋白質キナーゼ活性、特にＡＢＬ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＢＵＢ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ４、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３β、Ｈａｓｐｉｎ、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴ、ＭＮＫ２、ＭＰＳ１、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８α、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＡα、ＰＫＣβ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＵＬＵ１、Ｓｙｋ、ＴＬＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＹＫ２、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＺＡＰ７０、より特定的にはＪＡＫファミリーキナーゼの活性の調節異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法として、前記治療を必要とする哺乳動物、より特定的にはヒトに有効量の上記式（Ｉ）により表される置換ピロール化合物を投与する段階を含む方法も提供する。

本発明の好ましい方法は癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、免疫関連障害、神経変性障害、心血管疾患及び骨関連疾患から構成される群から選択される蛋白質キナーゼ活性の調節異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法である。

本発明の別の好ましい方法は特定種の癌の治療方法であり、限定されないが、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌等の癌；白血病、ＤＳ−ＡＬＬを含むＴ細胞性及びＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫並びにマントル細胞リンパ腫等のリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、急性巨核芽球性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病、骨髄増殖性疾患（例えば真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症並びにＰＶ及びＥＴ続発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病）等の骨髄系造血器腫瘍；肉腫、線維肉腫及び横紋筋肉腫等の間葉系細胞由来腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫等の中枢及び末梢神経系腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞腺癌、カポジ肉腫、中皮腫等の他の腫瘍が挙げられる。

本発明の別の好ましい方法は特定種の細胞増殖性障害の治療方法であり、限定されないが、良性前立腺過形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄が挙げられる。

本発明の別の好ましい方法はウイルス感染症の治療方法であり、ＨＩＶ感染個体におけるエイズ発症の予防を含む。

本発明の好ましい方法は免疫関連障害の治療方法であり、限定されないが、移植拒絶反応、乾癬等の皮膚疾患、アレルギー、喘息、並びに関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病及び筋萎縮性側索硬化症等の自己免疫介在性疾患が挙げられる。

本発明の別の好ましい方法は神経変性障害の治療方法であり、限定されないが、アルツハイマー病、変性神経疾患、脳炎、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳないしルー・ゲーリック病）、ハンチントン病及びピック病が挙げられる。

本発明の別の好ましい方法は心血管疾患の治療方法であり、限定されないが、原発性又は糖尿病続発性アテローム性動脈硬化症、心臓麻痺及び心臓発作が挙げられる。

本発明の別の好ましい方法は骨量減少疾患の治療方法であり、限定されないが、骨粗鬆症及び骨転移が挙げられる。

また、本発明の方法は腫瘍血管新生及び転移の抑制と、臓器移植拒絶反応及び宿主対移植片病の治療も可能にする。

更に、本発明の方法は治療を必要とする哺乳動物に少なくとも１種の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤との併用下に放射線療法レジメン又は化学療法レジメンを施用する段階を更に含む。

本発明は更に、治療有効量の上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。

また、本発明は１種以上の化学療法剤、例えば細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤、抗生剤型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤（例えば抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤）、抗Ａｂｌ、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシル転移酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、Ａｋｔ経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のＣＤＫ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等を更に含有する式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。

本発明は更に、ＪＡＫファミリーキナーゼ蛋白質活性のインビトロ阻害方法として、前記蛋白質を有効量の上記式（Ｉ）の化合物と接触させる段階を含む方法を提供する。

また、本発明は抗癌療法で同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、１種以上の化学療法剤を含む製剤又はキットを提供する。

更に別の態様において、本発明は医薬用としての上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。

更に、本発明は癌の治療方法で使用するための上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。

最後に、本発明は抗腫瘍活性をもつ医薬の製造における上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。

特に指定しない限り、式（Ｉ）の化合物自体とその任意医薬組成物又は前記化合物を使用する任意治療処置に言及する際に、本発明は本発明の化合物の水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物、医薬的に許容可能なプロドラッグ、医薬的に許容可能な生物学的前駆体、担体、Ｎ−オキシド及び医薬的に許容可能な塩の全てを包含する。

式（Ｉ）の化合物の代謝産物とは、式（Ｉ）のこの同一化合物が例えば治療を必要とする哺乳動物に投与後にインビボ変換される任意化合物である。限定的な例ではないが、通常では、式（Ｉ）の化合物の投与後にこの同一誘導体は種々の化合物に変換される場合があり、例えば排泄し易い水酸化誘導体等の高溶解性誘導体に変換される。従って、その際に辿る代謝経路に応じて、これらの水酸化誘導体のいずれも式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなすことができる。

「医薬的に許容可能なプロドラッグ」及び「医薬的に許容可能な生物学的前駆体」とは式（Ｉ）の活性な親薬物をインビボ放出する任意共有結合化合物である。

本願で使用する「医薬的に許容可能なプロドラッグ」及び「医薬的に許容可能な生物学的前駆体」なる用語は適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じずにヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合い、その所期用途に有効である本発明の化合物のこのようなプロドラッグと、可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。「プロドラッグ」なる用語は例えば血液中で加水分解により迅速にインビボ変換され、式（Ｉ）の活性な親薬物をインビボ生成する化合物を意味する。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７参照。

Ｎ−オキシドとは窒素と酸素が配位結合により結合した式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、無機酸又は有機酸（例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸）との酸付加塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては更に無機塩基又は有機塩基との塩が挙げられ、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩や、非環状又は環状アミンの塩が挙げられる。

本発明の化合物に立体中心又は別の形態の異性体中心が存在する場合には、エナンチオマーとジアステレオマーを含むこのような異性体の全形態を本発明に含むものとする。立体中心を含む化合物はエナンチオリッチな混合物であるラセミ混合物として使用してもよいし、周知技術を使用してラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合をもつ場合には、シス（Ｚ）異性体とトランス（Ｅ）異性体のいずれも本発明の範囲に含まれる。

化合物がケト−エノール互変異性体等の互変異性体として存在している場合もあるが、そのような場合には、平衡状態で存在しているか又は主に一方の形態で存在しているかに関係なく、各互変異性体形態を本発明に含むものとする。

本明細書において、特に指定しない限り、以下の用語は以下の意味である。

Ｗ環とは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）：

のピロールであり、上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りである。

「アリール」なる用語は場合により縮合又は単結合により相互に連結した１〜４環系を含む単環、二環又は多環炭素環式炭化水素を意味し、炭素環の少なくとも１個は「芳香族」であり、ここで「芳香族」なる用語は完全に共役したπ電子結合系を意味する。アリール環は場合により更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。このようなアリール基の非限定的な例はフェニル基、α−もしくはβ−ナフチル基、又はビフェニル基である。

「ヘテロアリール」なる用語はＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環、典型的には５〜８員複素環を意味し、ヘテロアリール環は場合により更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。このようなヘテロアリール基の非限定的な例は例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニルピロリル、フリル、フェニルフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。

「ヘテロシクリル」（別称「ヘテロシクロアルキル」）なる用語は１個以上の炭素原子を窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子で置換えた３〜７員飽和又は部分不飽和炭素環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。

「直鎖又は分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」なる用語は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の基のいずれかを意味する。

「Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル」なる用語は特に指定しない限り、環員原子がすべて炭素である３〜７員単環であり、二重結合を１個以上含む場合もあるが、完全に共役したπ電子系をもたないものを意味する。シクロアルキル基の例は限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンである。

「直鎖又は分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」なる用語は例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル等の基のいずれかを意味する。

「直鎖又は分岐鎖Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」なる用語は例えばエチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル等の基のいずれかを意味する。

本発明によると、特に指定しない限り、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２基のいずれも場合により、独立してハロゲン原子、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクリルヘテロシクリル、ヘテロシクリルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノヘテロシクリル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロシクリルカルボニル、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキルヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシアリールアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから選択される１個以上の基、例えば１〜６個の基によりその任意の空いている位置を置換されていてもよい。

また、適切と認められる場合には、上記置換基自体も各々上記基の１種以上で更に置換されていてもよい。

この文脈で「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

「シアノ」なる用語は−ＣＮ基を意味する。

「ニトロ」なる用語は−ＮＯ_２基を意味する。

「ポリフッ素化アルキル又はアルコキシ」なる用語は２個以上のフッ素原子で置換された上記直鎖又は分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はアルコキシ基のいずれか（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等）を意味する。

「アルコキシ」、「シクリルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」なる用語及びその誘導体は酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残余と連結した上記Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル基のいずれかを意味する。

以上から当業者に明白な通り、複合名称で呼ばれる全ての基は個々の構成部分により従来通りに解釈すべきであり、例えばアリールアミノは例えばアリールで更に置換されたアミノ基を意味し、ここでアリールは上記に定義した通りである。

同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等の用語はいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上記に定義した通りである基を意味する。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物はＷ環が式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｄ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りである。）の置換ピロールであることを特徴とする。

より好ましくは、式（Ｉ）の化合物はＲ１が場合により置換されたアリールであり、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記に定義した通りであることを特徴とする。

別のより好ましい式（Ｉ）の化合物はＲ１が場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記に定義した通りであることを特徴とする。

更に好ましくは、式（Ｉ）の化合物はＲ２がＣＮでありＷ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記に定義した通りであることを特徴とする。

別の更に好ましい式（Ｉ）の化合物はＲ２がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が上記に定義した通りであることを特徴とする。

最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物はＲ３が水素であり、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が上記に定義した通りであることを特徴とする。

別の最も好ましい式（Ｉ）の化合物はＲ５が水素であり、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記に定義した通りであることを特徴とする。

本発明の特定の非限定的な好ましい化合物は以下の通りであり、適切と認められる場合には、医薬的に許容可能な塩の形態である。
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９）；
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６３）；
１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６８）；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７２）；
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２３）；
３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２４）；
３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２５）；
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２９）；
３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３０）；
３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３１）；
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１８９）；
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９０）；
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９１）；
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９２）；
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９７）；
２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９８）；
２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９９）；
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０４）；
２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０５）；
２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０６）；
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１１）；
５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１２）；
２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１３）；
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１８）；
２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１９）；
２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２２０）；
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２２９）；
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３４）；
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３５）；
１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３６）；
１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３７）；
１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４０）；
１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４１）；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４４）；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４５）；
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４６）；
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５６）；
４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７０）；
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０１）；
２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０２）；
２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０３）；
２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１８）；
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２１）；
２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２２）；
２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２３）；
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３３１）及び
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３３５）。

本発明は更に、当分野で利用可能な技術と容易に入手可能な出発材料を利用して下記反応経路及び合成スキームを使用することによる上記式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。下記実施例では本発明の所定の実施形態の製造について記載するが、当業者に自明の通り、本発明の他の実施形態を製造するために下記製造例を容易に応用することが可能である。例えば、当業者に自明の変更により（例えば妨害性の基を適切に保護したり、当分野で公知の他の適切な試薬に変更したり、反応条件に日常的な変更を加えることにより）、例示外の本発明の化合物の合成を実施することが可能である。あるいは、本願に記載する他の反応又は当分野で公知の他の反応も本発明の他の化合物を製造するために応用可能であると理解されよう。

本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料から以下の一般方法及び手順を使用して製造することができる。特に指定しない限り、出発材料は公知化合物であり、あるいは周知手順に従って公知化合物から製造してもよい。当然のことながら、典型的又は好ましい処理条件（即ち反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力）を示す場合には、特に指定しない限り、他の処理条件も使用できる。最適な反応条件は使用する特定の反応物質又は溶媒により異なる場合もあるが、このような条件は日常的な最適化手順により当業者が決定することができる。また、当業者に自明の通り、所定の官能基が望ましくない反応を生じないようにするために従来の保護基が必要な場合もある。各種官能基に適した保護基と、特定の官能基を保護及び脱保護するのに適した条件は当分野で周知である。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１とその引用文献には多数の保護基が記載されている。

式（Ｉ）の化合物はスキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦに示す下記一般合成方法に従って製造することができる。

下記スキームＡはＲ１、Ｒ３、Ｒ４が上記に定義した通りであり、Ｒ２がＣＮであり、Ｒ５が水素である式（Ｉａ）の化合物の製法を示す。

スキームＡ

上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は上記に定義した通りであり、Ｒ２はＣＮであり、Ｒ５は水素であり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはＳＥＭ、Ｂｏｃ又はベンゼンスルホニル等の保護基である。

当業者であれば誰にでも自明の通り、前記方法に従って実施される如何なる変換にも、例えば妨害性の基の保護や、当分野で公知の他の適切な試薬への変更や、反応条件の日常的な変更等の標準的な変更が必要になる場合がある。

従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程１：式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ１及びＲ３は上記に定義した通りであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。）の誘導体と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとの反応；
あるいは
工程１ａ：式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ１、Ｒ３は上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはＳＥＭ、Ｂｏｃ等の保護基である。）のハロ誘導体と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとの反応；
工程２：得られた式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３は上記に定義した通りであり、ＰＧはＳＥＭ、Ｂｏｃ、ベンゼンスルホニル等の保護基である。）の化合物と式（Ｖ）：

（式中、Ｒ４は上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応；
工程３：得られた式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は上記に定義した通りであり、ＰＧはＳＥＭ、Ｂｏｃ、ベンゼンスルホニル等の保護基である。）の化合物を脱保護し、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は上記に定義した通りであり、Ｒ２はＣＮであり、Ｒ５は水素である。）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉａ）の別の異なる化合物に変換し、所望により、式（Ｉａ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉａ）に変換する。

スキームＡの工程１によると、ＴＨＦ中、−７８℃にてリチウムジイソブロピルアミドの存在下で２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランと反応させることにより、一般式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物への変換を実施することができる。

スキームＡの工程１ａによると、その後のハロゲン−リチウム交換と、ＴＨＦ中、−７８℃にて２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランと反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）のハロ誘導体から式（ＩＶ）の化合物への変換を実施することができる（Ｑ．Ｊｉａｎｇ，Ｍ．Ｒｙａｎ，Ｐ．Ｚｈｉｃｈｋｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２，６６１８−６６２０）。

スキームＡの工程２によると、種々の方法で式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応を実施し、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。好ましくは、Ｐｄ触媒鈴木・宮浦カップリングにより式（ＩＶ）の中間体から式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。ハロゲン化（ヘテロ）アリールと（ヘテロ）アリールボロン酸又はボロン酸エステルとの遷移金属触媒カップリングは当業者に周知であり、以下の文献を参照されたい：ａ）Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ（１９７９）．“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９５（７）：２４５７−２４８３；ｂ）Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｉｎ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，ａｎｄ Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９８，ｐｐ．４９−９７。所謂鈴木・宮浦反応において、（ヘテロ）アリールボロン酸又はボロン酸エステルとハロゲン化（ヘテロ）アリールとのカップリング反応は通常ではパラジウム錯体により誘起される。この反応にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のホスフィン−パラジウム錯体が使用されるが、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を利用してもよい。リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン等の塩基を加え、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール及びトルエンを反応溶媒として使用すればよい。通常では温度は室温から１５０℃までとする。従来の加熱をマイクロ波照射と併用すればよい。反応時間は約３０分間から約９６時間までとする。双方のカップリングパートナー上に多様な他の官能基を導入できるように反応条件の微調整を可能にする種々のＰｄ触媒／塩基／溶媒の組合せが文献に記載されている。

スキームＡの工程３によると、当分野で周知の手順に従い、式（ＶＩ）の化合物のピロール環上の保護基ＰＧの除去を実施することができる（Ｊｏｌｉｃｏｅｕｒ，Ｂ．；Ｃｈａｐｍａｎ，Ｅ．Ｅ．；Ｔｈｏｍｍｐｓｏｎ，Ａ．；Ｌｕｂｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００６，６２，１１５３１）。選択する保護基に応じて、以下の条件を利用することができる。即ち、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基は室温から１３０℃までの温度にてＤＣＭ中でＴＦＡの存在下に又はＤＭＥ、ＤＭＦ中でＮａ_２ＣＯ_３を使用して除去することができ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基とトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基は室温以下にてＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中でＴＢＡＦ、ＨＦ、Ｐｙ又はＴＦＡを使用して除去することができ、ベンゼンスルホニル（Ｂｓ）基とトルエンスルホニル（Ｔｓ）基は室温から還流までの温度にてメタノール、テトラヒブロフラン、ジオキサン等の溶媒中で塩化アンモニウムの存在下にＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ、マグネシウムを使用して除去することができ、トリメチルシリルエチルスルホニル（ＳＥＳ）基は室温にてＴＨＦ中でＴＢＡＦを使用して除去することができ、４−メトキシベンジル（ＭＢ）基と２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）基はアニソールの存在下で酸に暴露してベンジルカルボニウムイオンをトラップすることにより除去することができる（例えば５％Ｈ_２ＳＯ_４，ＴＦＡ，アニソール）。

本発明は更に、Ｒ２がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が上記に定義した通りである式（Ｉａ）の化合物の代替製造方法を提供する。

スキームＢ

上記スキームにおいて、Ｒ２はＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。

当業者であれば誰にでも自明の通り、前記方法に従って実施される如何なる変換にも、例えば妨害性の基の保護や、当分野で公知の他の適切な試薬への変更や、反応条件の日常的な変更等の標準的な変更が必要になる場合がある。

従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程４：式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ１及びＲ３は上記に定義した通りであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。）の誘導体と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとの反応；
工程５：得られた式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ１及びＲ３は上記に定義した通りであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。）の化合物と上記式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応；
工程６：得られた式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＰＧは上記に定義した通りである。）のカルボン酸エステルの塩基性条件下における加水分解；
工程７：得られた式（Ｘ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は上記に定義した通りである。）のカルボン酸を式（ＸＩ）：
ＮＨＲ６Ｒ７（ＸＩ）
（式中、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りである。）のアミン誘導体との反応によりアミド化し、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ２はＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りである。）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉａ）の別の異なる化合物に変換し、所望により、式（Ｉａ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉａ）に変換する。

スキームＢの工程４によると、スキームＡの工程１で既述した反応により一般式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換を実施することができる。

スキームＢの工程５によると、スキームＡの工程２で既述した種々の方法で式（ＶＩＩＩ）の化合物と一般式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応を実施し、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。

スキームＢの工程６によると、得られた式（ＩＸ）のカルボン酸エステルから式（Ｘ）のカルボン酸への加水分解を種々の方法で実施することができる。通常では、室温から１５０℃までの温度で約３０分間から約９６時間までＬｉＯＨ・Ｈ_２ＯのＴＨＦ溶液又はＮａＯＨもしくはＫＯＨのアルコール溶液を使用する。従来の加熱をマイクロ波照射と併用すればよい。その間にベンゼンスルホニル保護基の脱離が生じる。

スキームＢの工程７によると、カルボキサミドの製造用として当分野で広く知られている種々の方法と実験条件で式（Ｘ）のカルボン酸から式（Ｉａ）のカルボキサミドへの変換を実施することができる。１例として、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適切な溶媒中で塩化チオニル又は塩化オキサリルの存在下に約−１０℃から還流までの温度にて約１時間から約９６時間までの間に式（Ｘ）の化合物をその対応する塩化アシルに変換することができる。溶媒の蒸発により塩化アシルを分離し、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の適切な溶媒中で約−１０℃から還流までの温度にて約１時間から約９６時間までの間に３３％水酸化アンモニウム溶液又はアミンＮＨＲ６Ｒ７（ＸＩ）と更に反応させることができる。あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミドとヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で式（Ｘ）の化合物を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのアンモニウム塩又はアミンＮＨＲ６Ｒ７（ＸＩ）と反応させてもよい。この反応は例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のプロトン捕捉剤の存在下に室温から還流までの範囲の温度にて約３０分間から約９６時間まで実施することが好ましい。

下記スキームＣはＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記に定義した通りであり、Ｒ２がＣＮである式（Ｉｂ）の化合物の製法を示す。

スキームＣ

上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ２はＣＮである。

当業者であれば誰にでも自明の通り、前記方法に従って実施される如何なる変換にも、例えば妨害性の基の保護や、当分野で公知の他の適切な試薬への変更や、反応条件の日常的な変更等の標準的な変更が必要になる場合がある。

従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程８：式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。）のハロ誘導体と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとの反応；
工程９：得られた式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は上記に定義した通りである。）の化合物を上記式（Ｖ）のハロ誘導体と金属触媒カップリング反応させ、式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りであり、Ｒ２はＣＮである。）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉｂ）の化合物を式（Ｉｂ）の別の異なる化合物に変換し、所望により、式（Ｉｂ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉｂ）に変換する。

スキームＣの工程８によると、スキームＡの工程１ａで既述した条件下で一般式（ＸＩＩ）のハロ誘導体から式（ＸＩＩＩ）の化合物への変換を実施することができる。

スキームＣの工程９によると、スキームＡの工程２で既述した種々の方法で式（ＸＩＩＩ）の化合物と一般式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応を実施し、式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。

下記スキームＤはＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上記に定義した通りであり、Ｒ２がＣＮである式（Ｉｃ）の化合物の製法を示す。

スキームＤ

上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ２はＣＮである。

当業者であれば誰にでも自明の通り、前記方法に従って実施される如何なる変換にも、例えば妨害性の基の保護や、当分野で公知の他の適切な試薬への変更や、反応条件の日常的な変更等の標準的な変更が必要になる場合がある。

従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程１０：式（ＸＩＶ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は上記に定義した通りである。）の誘導体を塩基又は金属触媒の存在下で上記式（Ｖ）のハロ誘導体と反応させ、式（Ｉｃ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りであり、Ｒ２はＣＮである。）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉｃ）の化合物を式（Ｉｃ）の別の異なる化合物に変換し、所望により、式（Ｉｃ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉｃ）に変換する。

スキームＤの工程１０によると、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で式（ＸＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）のハロ誘導体との反応を実施し、式（Ｉｃ）の化合物を得ることができ、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン又はジオキサンを使用すればよい。通常では温度は５℃から還流までとする。反応時間は約３０分間から約２４時間までとする。あるいは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの存在下で式（ＸＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応を実施し、式（Ｉｃ）の化合物を得ることもできる。炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基を加え、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びトルエンを使用すればよい。通常では温度は室温から１５０℃までとする。従来の加熱をマイクロ波照射と併用すればよい。反応時間は約３０分間から約２４時間までとする。

下記スキームＥはＲ２がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が上記に定義した通りである式（Ｉｄ）の化合物の製法を示す。

スキームＥ

上記スキームにおいて、Ｒ２はＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。

当業者であれば誰にでも自明の通り、前記方法に従って実施される如何なる変換にも、例えば妨害性の基の保護や、当分野で公知の他の適切な試薬への変更や、反応条件の日常的な変更等の標準的な変更が必要になる場合がある。

従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程１１：式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ１及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。）の誘導体と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとの反応；
工程１２：得られた式（ＸＶＩ）：

（式中、Ｒ１及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。）の化合物と上記式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応；
工程１３：得られた式（ＸＶＩＩ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧは保護基である。）のカルボン酸エステルの塩基性条件下における加水分解；
工程１４：得られた式（ＸＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りである。）のカルボン酸を上記式（ＸＩ）のアミン誘導体との反応によりアミド化し、式（Ｉｄ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りであり、Ｒ３は水素である。）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉｄ）の化合物を式（Ｉｄ）の別の異なる化合物に変換し、所望により、式（Ｉｄ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉｄ）に変換する。

スキームＥの工程１１によると、スキームＡの工程１で既述した反応により一般式（ＸＶ）の化合物から式（ＸＶＩ）の化合物への変換を実施することができる。

スキームＥの工程１２によると、スキームＡの工程２で既述した種々の方法で式（ＸＶＩ）の化合物と一般式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応を実施し、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

スキームＥの工程１３によると、得られた式（ＸＶＩＩ）のカルボン酸エステルから式（ＸＶＩＩＩ）のカルボン酸への加水分解をスキームＢの工程６で既述した反応により実施することができる。

スキームＥの工程１４によると、スキームＢの工程７で既述した種々の方法と実験条件で式（ＸＶＩＩＩ）のカルボン酸から式（Ｉｄ）のカルボキサミドへの変換を実施することができる。

下記スキームＦはＲ２がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が上記に定義した通りである式（Ｉｅ）の化合物の製法を示す。

スキームＦ

上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りであり、Ｒ２はＣＯＮＲ６Ｒ７であり、前記式中、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはＢｏｃ等の保護基である。

当業者であれば誰にでも自明の通り、前記方法に従って実施される如何なる変換にも、例えば妨害性の基の保護や、当分野で公知の他の適切な試薬への変更や、反応条件の日常的な変更等の標準的な変更が必要になる場合がある。

従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程１５：式（ＸＩＸ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧはＢｏｃ等の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）のハロ誘導体と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとの反応；
工程１６：得られた式（ＸＸ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧはＢｏｃ等の保護基である。）の化合物と上記式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応；
工程１７：得られた式（ＸＸＩ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧはＢｏｃ等の保護基である。）の化合物の脱保護；
工程１８：得られた式（ＸＸＩＩ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りである。）の化合物をトリホスゲンの存在下で上記式（ＸＩ）のアミン誘導体と反応させ、式（Ｉｅ）：

（式中、Ｒ２はＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りである。）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉｅ）の化合物を式（Ｉｅ）の別の異なる化合物に変換し、所望により、式（Ｉｅ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉｅ）に変換する。

スキームＦの工程１５によると、スキームＡの工程１ａで既述した条件下で一般式（ＸＩＸ）のハロ誘導体から式（ＸＸ）の化合物への変換を実施することができる。

スキームＦの工程１６によると、スキームＡの工程２で既述した種々の方法で式（ＸＸ）の化合物と一般式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応を実施し、式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。

スキームＦの工程１７によると、スキームＡの工程３で既述した条件下で式（ＸＸＩ）の化合物の脱保護を実施し、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。

スキームＦの工程１８によると、式（ＸＸＩＩ）の化合物をトリホスゲンの存在下で式（ＸＩ）のアミンと反応させ、式（Ｉｅ）の化合物を得る。この反応は適切なハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタン中でジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等の適切なアミンの存在下に室温で実施される。

上記のように、本発明の目的である方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物は周知合成条件に従って操作することにより、式（Ｉ）の別の化合物に好適に変換することができるが、以下に可能な変換法の例を挙げる。
変換法１）酸性条件下で加水分解することにより、Ｒ２がＣＮである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ２がＣＯＮＨ_２である式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；

好ましくは氷酢酸又はトリフルオロ酢酸と濃硫酸中で実施し、より好ましくは前記酸の比を１：１〜５：１とし、場合により水の存在下で室温から１２０℃までの温度、特に６０℃から９０℃までの温度にて実施する。
変換法２）式（Ｉ）の化合物を十分にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化し、式（ＸＸＩＩＩ）：
ＮＨＲ６Ｒ７（ＸＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りであるが、両方が水素ではない。）のアミン誘導体で処理し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱保護することにより、Ｒ２がＣＯＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ２がＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りであるが、両方が水素ではない。）である式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；

（第一級カルボキサミドから置換アミドへの穏和な変換（Ｓ．Ｋ．Ｄａｖｉｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５４８２−５４８５））。
変換法３）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基の存在下に室温から還流までの温度にて約３０分間から約９６時間まで式Ｒ５−Ｘ（ＸＸＩＶ）又はＲ３−Ｘ（ＸＸＶ）（式中、Ｒ５又はＲ３は夫々直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｘはハロゲンである。）の場合により置換されたハロゲン化アルキルで処理することにより、Ｒ５が水素である式（Ｉａ）の化合物又はＲ３が水素である（Ｉｄ）の化合物を、Ｒ５又はＲ３が夫々上記に定義した通りである式（Ｉａ）又は（Ｉｄ）の対応する化合物に変換する。

以上から当業者に明白な通り、式（Ｉ）の他の化合物となるように当分野で周知の方法に従って操作することにより別の官能基に更に誘導体化することが可能な官能基をもつ式（Ｉ）の全化合物を本発明の範囲内に含むものとする。

言うまでもなく、要望と必要に応じて上記変換反応のいずれか１種と同様に操作することにより、上記方法の全中間体を別の中間体に変換することもできる。

以上から当業者に明白な通り、上記方法の変形のいずれか１種に従って式（Ｉ）の化合物を製造する際に、出発材料又はその中間体内に場合により存在する官能基は望ましくない副反応を生じる可能性があるので、従来の手法により適正に保護する必要がある。同様に、これらの保護官能基から遊離脱保護化合物への変換も公知手順に従って実施すればよい。

容易に理解される通り、上記方法により製造される式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合には、従来の手法を使用して式（Ｉ）の単一異性体に分離することも本発明の範囲内に含まれる。

従来の手順、例えばクロマトグラフィー及び／又は結晶化と塩形成を使用して最終化合物を単離・精製すればよい。

上記式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容可能な塩に変換することができる。その後、上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と共に製剤化し、医薬組成物とすることができる。

上記合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成を段階的に実施し、各中間体を例えばカラムクロマトグラフィー等の標準精製技術により単離・精製した後に後続反応を実施することができる。あるいは、合成シーケンスの２工程以上を当分野で公知の所謂「ワンポット」法で実施し、これらの２工程以上から得られた化合物のみを単離・精製することもできる。

式（Ｉ）の化合物が１個以上の不斉中心を含む場合には、当業者に公知の手順により前記化合物を単一異性体に分離することができる。このような手順はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー等の標準クロマトグラフィー技術、又は結晶化を含む。１個以上の不斉中心を含む化合物の一般的な分離方法は例えばＪａｃｑｕｅｓ，Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．，−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１に報告されている。

式（Ｉ）の化合物の製造方法の如何なる変形でも、出発材料及び他の全反応物質は公知であるか、又は公知方法によりもしくは下記実験セクションに記載するように容易に製造される。

例えば、式（ＩＩ）の化合物は実験セクションの製造例Ｄに記載するように製造することができ、式（ＩＩＩ）の化合物は実験セクションの製造例Ｃに記載するように製造することができ、式（ＶＩＩ）の化合物は実験セクションの製造例Ｅ及びＯに記載するように製造することができ、式（ＸＩＩ）の化合物は実験セクションの製造例Ｈに記載するように製造することができ、式（ＸＩＶ）の化合物は実験セクションの製造例Ｋに記載するように製造することができ、式（ＸＶ）の化合物は実験セクションの製造例Ｌに記載するように製造することができ、式（ＸＩＸ）の化合物は実験セクションの製造例Ｍに記載するように製造することができ、式（Ｖ）の化合物は市販されており、又は公知方法により製造することができ、又は実験セクションの製造例Ｎに記載するように製造することができ、式（ＸＩ）の化合物は市販されている。

本発明の化合物は単剤として投与することもできるし、あるいは、細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤、抗生剤型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシル転移酵素阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等との併用下に放射線療法レジメン又は化学療法レジメン等の公知抗癌療法と併用投与することもできる。

固定用量として製剤化する場合には、このような併用製剤は下記用量範囲内の本発明の化合物と許容用量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。

併用製剤が不適切な場合には、式（Ｉ）の化合物を公知抗癌剤と順次併用してもよい。

哺乳動物（例えばヒト）に投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は通常の経路で投与することができ、用量レベルは患者の年齢、体重、状態及び投与経路により異なる。

例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な用量は１回当たり約１０〜約５００ｍｇを１日１〜５回とすることができる。本発明の化合物は種々の剤形で投与することができ、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液剤又は懸濁剤として経口投与することもできるし、坐剤として直腸投与することもできるし、例えば筋肉内経路や、静脈内及び／又は髄腔内及び／又は脊髄内注射又は輸液により非経口投与することもできる。

本発明は更に、担体でも希釈剤でもよい医薬的に許容可能な賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常では従来の手法に従って製造され、適切な医薬品形態で投与される。例えば、固体経口形態は活性化合物と共に希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモ澱粉）；滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）；結合剤（例えば澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；発泡性混合物；色素；甘味剤；湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルファート類）；及び一般に、医薬製剤で使用される薬理的に不活性な非毒性物質を含有することができる。これらの医薬製剤は例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティングの各方法により公知の通りに製造することができる。

経口投与用分散液剤としては、例えばシロップ剤、エマルション及び懸濁剤が挙げられる。１例として、シロップ剤は担体としてサッカロースもしくはサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールを含有することができる。

懸濁剤及びエマルションは担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射用懸濁剤又は溶液剤は活性化合物と共に医薬的に許容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレングリコール）、及び所望により適量の塩酸リドカインを含有することができる。

静脈内注射又は輸液用溶液剤は担体として滅菌水を含有するものでもよいし、好ましくは滅菌等張生理食塩水溶液でもよいし、担体としてプロピレングリコールを含有するものでもよい。

坐剤は活性化合物と共に医薬的に許容可能な担体（例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチン）を含有することができる。

本発明を更に詳細に例証するために、以下に実施例を記載するが、これらの実施例により本発明を限定するものではない。

実験セクション
場合により医薬的に許容可能な塩の形態である本発明の式（Ｉ）の特定の化合物については、実験セクションと特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例に示すように、本願に記載する方法又は当分野で周知の他の方法を使用して本発明の化合物を合成した。

一般精製及び分析方法
薄層クロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ_２５４プレコートプレートで実施した。カラムクロマトグラフィーは中圧下にシリカ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル４０〜６３μｍ）で実施するか、又はプレパックシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ又はＶａｒｉａｎ）に接続したＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュ精製システムを使用して実施した。成分を紫外光（λ：２５４ｎｍ）とヨウ素蒸気により可視化した。必要な場合には、９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ ６００と、電子スプレーイオン化の正イオンモードに設定したＭｉｃｒｏｍａｓｓモデルＺＭＤシングル四重極型質量分析計を使用してＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ，５μｍ）カラム又はＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（３０×１５０ｍｍ，５μｍ）カラムで分取ＨＰＬＣにより化合物を精製した。手法１：Ａ相：０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＝９５／５；Ｂ相：ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝９５／５。１０→９０％Ｂのグラジエント８分間、９０％Ｂに２分間維持；流速２０ｍＬ／分。手法２：Ａ相：０．０５％ＮＨ_４ＯＨ／ＡＣＮ＝９５／５；Ｂ相：ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝９５／５。１０→１００％Ｂのグラジエント８分間、１００％Ｂに２分間維持；流速２０ｍＬ／分。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは^１Ｈに対して４００．５０ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００分光計と、Ｖ４９９．７５ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００分光計を使用し、ＤＭＳＯ−ｄ_６又はＣＤＣｌ_３中で記録した。残留溶媒シグナルを基準として使用した（δ＝２．５０又は７．２７ｐｐｍ）。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告し、カップリング定数（Ｊ）はＨｚで報告する。多重度については以下の略記を使用する：ｓ＝一重線；ｂｒ．ｓ．＝広幅シグナル；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線。

エレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量スペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップで取得した。

特に指定しない限り、全化合物は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した場合に均質であった（純度９５％以上）。化合物純度を評価するために使用したＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分析はオートサンプラーＬＣ Ｐａｌ（ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）とＵＶ６０００ＬＰダイオードアレイ検出器（ＵＶ検出２１５〜４００ｎｍ）を装備したＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）とイオントラップ型ＭＳ計器を組み合わせて実施した。計器制御、データ取得及びプロセッシングはＸｃａｌｉｂｕｒ １．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）により実施した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーはＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を使用して室温で流速１ｍＬ／ｍｉｎにて実施した。移動相Ａは５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（酢酸でｐＨ５．５に調整）：アセトニトリル＝９０：１０とし、移動相Ｂは５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（酢酸でｐＨ５．５に調整）：アセトニトリル＝１０：９０とし、グラジエントは７分間で０→１００％Ｂの後、２分間１００％Ｂに維持した後、再平衡化とした。

ＥＳＩ（＋）高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は従来記載されているようにマイクロＨＰＬＣ １１００ Ａｇｉｌｅｎｔに直接接続したＷａｔｅｒｓ Ｑ−Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａで取得した（Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｍ．；Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｆ．；Ｒｉｚｚｏ，Ｖ．；Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４，１８，５１１−５１７）。

以下の実施例及び明細書全文を通して、以下の略語は以下の意味である。明示していない用語はその一般に認められている意味である。

製造例Ａ
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８．９６ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に硫酸（９６％，４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液に５℃で撹拌下に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として得た（８．７９ｇ，９２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸から出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。

２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸から出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。

製造例Ｂ
５−クロロ−２−エチル安息香酸メチル

５００ｍＬ容丸底フラスコに撹拌棒、冷却器及びアルゴンと真空に接続した三方弁を装着し、室温で２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（１５．０ｇ，６０ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（５．３ｇ，７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏ（４８．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１，７ｇ，６ｍｍｏｌ）、トルエン（２５０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を仕込んだ。得られた反応混合物を３回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．６７３ｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、１１０℃まで５時間昇温した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９７／３）により精製し、標記化合物を得た（９．３ｇ，７８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−エチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

製造例Ｃ：式（ＩＩＩ）の化合物の製造
５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＩＩ）

工程１：３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
−７８℃まで冷却したＬｉＨＭＤＳ（７６ｍＬ，１Ｍ溶液）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にＡＣＮ（４．１ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（７．３８ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１６時間かけて室温まで昇温した。次にＮＨ_４Ｃｌ（１１０ｍＬ，１０％水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾涸した。粗生成物である残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により精製し、標記化合物を得た（６．２ｇ，８０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

工程２：３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］プロプ−２−エンニトリル
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（４．６５ｇ，２４ｍｍｏｌ）と、２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（３．８５ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）と、トルエン（１５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下でディーン・スターク装置にて一晩還流下で撹拌した。混合物を減圧蒸発させ、それ以上精製せずに次工程で使用した。

工程３：２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
粗生成物である３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］プロプ−２−エンニトリルをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、５℃のＴＦＡ（２０ｍＬ）に加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，０％→２０％グラジエント溶出）により標記化合物を得た（２．３１ｇ，４５％，２段階）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。

適切な安息香酸エステル誘導体から出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝２．６１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．３９（ｍ，３Ｈ）。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４６，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．１１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）。

２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）。

工程４：２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＩ）
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．７３３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に０℃にてＮａＨ（６０％鉱油分散物，０．４５２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温度に２０分間維持した後、２−［（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（２．０ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）を０℃で加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（２．６３７ｇ，９５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），０．６９−０．７６（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｓ，９Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_２３ＣｌＮ_２ＯＳｉ＋Ｈ^＋の計算値３４７．１３４１，実測値３４７．１３４５。

工程５：５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の２／１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液に５℃にてＮＢＳ（１．２８１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を３時間かけて３回に分けて加えた。添加後毎に混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧蒸発させた。飽和ＮａＣｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を得た（２．１４ｇ，７０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），０．６２−０．８２（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｓ，９Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_２２ＢｒＣｌＮ_２ＯＳｉ＋Ｈ^＋の計算値４２５．０４４６，実測値４２５．０４４１。

適切な置換カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．６５−０．７８（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｓ，９Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２４ＢｒＣｌＮ_２ＯＳｉ＋Ｎａ^＋の計算値４３９．０６０３，実測値４３９．０６００。

５−ブロモ−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．７７（ｍ，２Ｈ），−０．１１（ｍ，９Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＣｌＦ_３Ｎ_２ＯＳｉ＋Ｎａ^＋の計算値５００．９９８３，実測値５００．９９８２。

５−ブロモ−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），０．６２−０．７５（ｍ，２Ｈ），−０．１０（ｓ，９Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２２ＢｒＦ_３Ｎ_２ＯＳｉ＋Ｎａ^＋の計算値４８１．０５２９，実測値４８１．０５３１。

５−ブロモ−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑｄ，Ｊ＝７．４，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０８−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．６５−０．７６（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｓ，９Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２４ＢｒＦ_３Ｎ_２ＯＳｉ＋Ｎａ^＋の計算値４９５．０６８５，実測値４９５．０６８９。

５−ブロモ−２−フェニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５１−７．６３（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．７８（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｓ，９Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_２１ＢｒＮ_２ＯＳｉ＋Ｈ^＋の計算値３７７．０６８０，実測値３７７．０６８５。

工程５ａ：５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（４００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液に５℃にてＮＢＳ（３２９ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を２時間かけて２回に分けて加えた。添加後毎に混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を得た（３７９ｍｇ，６９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

製造例Ｄ：式（ＩＩ）の化合物の製造
２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＩ）

アルゴン雰囲気下で５℃にて２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−ピロール−３−カルボニトリル（１．２６ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％油分散物，２６２ｍｇ，６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロリド（０．７６６ｍＬ，６．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。２４時間後に反応混合物を水（５０ｍＬ）に撹拌下に加えた。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて油状物を得、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を得た（１．４４ｇ，７１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。

製造例Ｅ：式（ＶＩＩ）の化合物の製造
２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩ）

工程１：３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル−１Ｈ−イミダゾール
安息香酸（５．０ｇ，４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にカルボニルジイミダゾール（７．３１ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。２時間後に塩化マグネシウム（４．６８ｇ，４９ｍｍｏｌ）とモノエチルマロン酸カリウム（１４ｇ，８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで混合物を撹拌下に１００℃まで加熱後、室温まで冷却し、氷水７５０ｍＬにゆっくりと加え、固形分を沈澱させた。固形分を濾取して標記化合物（８．６６ｇ，８１．１％）を得、それ以上精製せずに次工程で使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２：２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
２，２−ジエトキシエタンアミン（６．４３ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６．８４ｇ，６７．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）溶液に室温にて塩化アセチル（４．１７ｇ，５３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後にＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１時間撹拌後、濾過した。ＥｔＯＡｃを濾液から蒸発させて除去し、Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）アセトアミドを油状物として得、それ以上精製せずに次工程で使用した。３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル−１Ｈ−イミダゾール（８．６６ｇ，３３．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０．６ｍＬ）中でＮ−（２，２−ジエトキシエチル）アセトアミド（４８．３ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を６０分間６０℃に加熱後、ＴＦＡを蒸発により除去し、油性残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で２回洗浄した。有機層を回収し、溶媒を蒸発させ、暗色油状物を得た。油状物をＥｔＯＨ（２８ｍＬ）と２Ｎ ＮａＯＨ（１４ｍＬ）で処理し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を氷水にゆっくりと加え、濾過後に標記化合物を得た（６．２ｇ，５５．８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。

工程３：２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下で５℃にて２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％油分散物，２２３ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロリド（０．６５３ｍＬ，５．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後に反応混合物を氷水に撹拌下に加えた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて油状物を得、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を得た（１．２４ｇ，７５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９６（ｍ，３Ｈ）。

製造例Ｆ
５−クロロ−２−エチルアニリン

工程１：４−エチル−３−ニトロアニリン
８℃まで冷却した硫酸（９６％，６３ｍＬ）に、温度を１０℃未満に維持しながら４−エチルアニリン（１０．３ｍＬ，８２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を−５℃まで冷却した後、温度を０℃未満に維持しながら硝酸（１００％，４ｍＬ）と硫酸（９６％，１０ｍＬ）の混液を加えた。次に反応混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷（２００ｍＬ）に注ぎ、沈澱を濾過し、水洗した。固形分を水（１００ｍＬ）に懸濁し、ＮＨ_４ＯＨ（３５％）で中和した。沈澱を濾過し、オーブン乾燥し、薄茶色固体を得た（１０．０ｇ，７３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２：４−クロロ−１−エチル−２−ニトロベンゼン
４−エチル−３−ニトロアニリン（１０ｇ，６０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）溶液を冷却（５℃）し、これに亜硝酸ナトリウム水溶液（４．２ｇ，６０ｍｍｏｌ，５Ｍ，１２ｍＬ）を滴下し、反応混合物を同温度で１．５時間撹拌した。次にＣｕＣｌ（９．５ｇ，９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間、次いで８０℃で更に１時間撹拌した。冷却後に反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。次に粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（６．２８ｇ，５６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

工程３：５−クロロ−２−エチルアニリン
ヒドラジン水和物（６．９５ｍＬ，１３４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を塩化鉄（ＩＩＩ）（５４７ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）と活性炭（５４７ｍｇ）の存在下で４−クロロ−１−エチル−２−ニトロベンゼン（６．２５ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に滴下し、反応混合物を１４時間還流下で撹拌した。セライト濾過により固形分を除去し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を薄いピンク色の油状物として得た（５．０９ｇ，９７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

製造例Ｇ
２−エチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン

工程１：１−エテニル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
１−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．１４ｍＬ，４０．１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２００ｍＬ）に溶解した。この混合物にＴＥＡ（１９．８ｍＬ，１４０．３ｍｍｏｌ）とカリウムビニルトリフルオロボラート（６．４４ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を３回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、還流まで３時間昇温した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮後、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせてブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を得た（５．６ｇ，６４％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）。

工程２：２−エチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン
１−エテニル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２ｇ，１０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２（４０ｐｓｉ）下で室温にて１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下で８時間振盪した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を得た（１．７６ｇ，９２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

製造例Ｈ：式（ＸＩＩ）の化合物の製造
４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（ＸＩＩ）

工程１：１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
５−クロロ−２−エチルアニリン（１０．８ｇ，６９．４４ｍｍｏｌ）と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（９．８７ｍＬ，７６．３８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で３時間還流した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１５％ ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出）により精製し、標記化合物を得た（１２．５２ｇ，８８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２：１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール（１１．８ｇ，５７．５６ｍｍｏｌ）の無水ＡＣ（１５０ｍｌ）溶液に０℃にてイソシアン酸クロロスルホニル（５．３２ｍＬ，６１．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を同温度で３０分間撹拌後、この混合物にＤＭＦ（１２ｍＬ）を滴下した。同温度で１時間撹拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、１０分間撹拌後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１５％ ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出）により精製し、標記化合物を得た（１０．６２ｇ，８０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

工程３：４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．３０７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．８７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌後、ＮＢＳ（３５６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌後、減圧蒸発させた。飽和ＮａＣｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１５％ ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出）により精製し、標記化合物を得た（２．３８ｇ，７７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

適切なアニリンから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（ＸＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ）。

４−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（ＸＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。

４−ブロモ−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（ＸＩＩ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ^＋）。

４−ブロモ−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（ＸＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（ＸＩＩ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２４８（ＭＨ^＋）。

製造例Ｉ
４−クロロ−２−ヨード−１−エチルベンゼン

５−クロロ−２−エチルアニリン（３．３５ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（１２．２９ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）と、水（２．１５ｍＬ）の混合物を乳鉢で数分間粉砕して均質なペーストを得、これに固体亜硝酸ナトリウム（３．７１ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を加え、ペーストを１０分間粉砕した。固体ヨウ化カリウム（８．９４ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を加え、ペーストを２０分間粉砕した。次にペーストを水（５０ｍＬ）に溶解し、亜硫酸ナトリウム（１０％水溶液）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、標記化合物を黄白色油状物として得た（４．３５ｇ，７６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

製造例Ｊ
１−エチル−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン

工程１：１−エチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下で１−エテニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．７２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１０％，４００ｍｇ）の存在下で７時間撹拌した。固形分をセライト濾過（ＤＣＭで洗浄）し、浴の温度を２００ｍｍＨｇで２０℃未満に維持しながら濾液を注意深く濃縮した。こうして得られた濃縮溶液をそれ以上操作せずに次工程で使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２：１−エチル−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
過ヨウ素酸ナトリウム（３．７３ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．９５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を酢酸（８．４５ｍＬ）と無水酢酸（４．２３ｍＬ）の混液に溶解した０℃の溶液に硫酸（９６％，１．９ｍＬ）を滴下した後、１−エチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２４時間撹拌しながら室温まで昇温した。メタ重亜硫酸ナトリウム（１０％）の溶液を加えて残留しているヨウ素をクエンチし、引き続いてＮａＯＨ（３５％）を加えてｐＨ＝７とした。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をそれ以上精製せずに次工程で使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１１（ｄｑ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）。

製造例Ｋ：式（ＸＩＶ）の化合物の製造
４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＸＩＶ）

工程１：５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド
アルゴン下で−７８℃にて４−クロロ−２−ヨード−１−メチルベンゼン（５．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，８．７２ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌後、ＤＭＦ（７．７ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで４時間昇温し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔ_２Ｏで希釈し、有機相を分離し、ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、標記化合物（３．１４ｇ，９４％）を黄色油状物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。

工程２：３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）アクリロニトリル
反応温度を１０℃未満に維持しながら、ＮａＨ（６０％油分散物，９５０ｍｇ，２３．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４３ｍＬ）懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル（３．６７ｍｌ，２３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液を５℃にて２０分間かけて滴下した。懸濁液を５℃で６０分間撹拌した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（２．９９ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。水を加え、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物（３．２６ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。

工程３：４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
反応温度を５℃未満に維持しながら、ＮａＨ（６０％油分散物，２６３ｍｇ，６．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）アクリロニトリル（９７０ｍｇ，１５．４８ｍｍｏｌ）と（ｐ−トルエンスルホニル）メチルイソシアニド（１．２８ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をを５℃にて１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。水を加え、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水に分配した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７／３）により精製し、標記化合物を得た（４９７ｍｇ，４２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。

適切な置換ヨードベンゼンから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＸＩＶ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２３１（ＭＨ^＋）。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＸＩＶ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２７１（ＭＨ^＋）。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＸＩＶ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１（ＭＨ^＋）。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＸＩＶ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５（ＭＨ^＋）。

４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＸＩＶ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ １６９（ＭＨ^＋）。

製造例Ｌ：式（ＸＶ）の化合物の製造
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶ）

工程１：［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）エテニル］（４−メチルフェニル）スルホン
アルゴン雰囲気下で０℃にてメチル−（４−メチルフェニル）スルホン（６．７４ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，３４．８ｍＬ，８７．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌後、クロロリン酸ジエチル（５．７０ｍＬ，３９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、−７８℃まで冷却した後、５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（６．１ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物の温度を室温まで上げた。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧濃縮して沈澱を得、濾過し、水洗し、減圧下でオーブン乾燥し、標記化合物をベージュ色固体として得た（８．２４ｇ，６８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。

工程２：３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下で室温にてＮａＨ（６０％油分散物，２．２５ｇ，５６．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）懸濁液に［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）エテニル］（４−メチルフェニル）スルホン（８．１８ｇ，２６．７６ｍｍｏｌ）とイソシアノ酢酸エチル（５．８５ｍＬ，５３．５２ ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を２時間撹拌後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて茶色い油状物を得、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を得た（３．４４ｇ，４９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

工程３：３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下で５℃にて３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（５２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％油分散物，９６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロリド（０．３０６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２．５時間後に反応混合物を氷水に撹拌下に加えた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて油状物を得、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を得た（７８３ｍｇ，９７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

適切な置換ベンズアルデヒドから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９４−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）。

３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ^＋）。

３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８（ＭＨ^＋）。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１９，８．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。

３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ^＋）。

製造例Ｍ：式（ＸＩＸ）の化合物の製造
２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＸ）

火炎乾燥したねじ蓋付き容器にアルゴン下でＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（７０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（３９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンで脱気した。ＴＥＡ（０．６９ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリド（９４５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、及びプロプ−２−イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を混合物に順次加えた後、室温で１時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（３．７９ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸一水和物（１．９４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）を混合物に順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、相分離し、水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒の減圧除去後、残渣をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５）に供し、標記化合物（１．０４ｇ，５０％）を無色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ，），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ。

適切な塩化アシルを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＸ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ^＋）。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＸ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ^＋）。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＸ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２（ＭＨ^＋）。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＸ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ^＋）。

２−（フェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＸ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ^＋）。

製造例Ｎ：式（Ｖ）の化合物の製造
４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｖ）

工程１：２−｛４−クロロ−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エタノール
２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノール（４７０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５９２μＬ，２．９ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン（３８０μＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として得た（５２０ｍｇ，７３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。

工程２：６−クロロ−５−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン
２−｛４−クロロ−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エタノール（２９３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中でＳＯＣｌ_２（１４５μＬ，２ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を１時間還流後、濃縮し、標記化合物を油状物として得た。粗生成物を精製せずに後続反応で使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。

工程３：４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
６−クロロ−５−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミンのＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃まで２時間昇温した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として得た（２６１ｍｇ，９５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。

製造例Ｏ：式（ＶＩＩ）の化合物の製造
２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（ＶＩＩ）

工程１：３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）プロプ−２−イン酸メチル
４−クロロ−１−エチル−２−ヨードベンゼン（２．６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）とプロピオール酸メチル（１．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＣｕ_２Ｏ（１．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を機械的撹拌下に１１０℃（油浴温度）まで２０時間加熱した。反応液をセライトプラグで濾過し、プラグをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を先ず水洗した後、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／Ｅｔ_２Ｏ ９５／５）により精製し、標記化合物を油状物として得た（１．２９ｇ，５８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２：３−［アセチル（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］−３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）プロプ−２−エン酸メチル
３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）プロプ−２−イン酸メチル（５００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）中で２，２−ジエトキシエタンアミン（０．３６８ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）により処理し、１１０℃（油浴温度）まで１８時間加熱した。揮発分を減圧蒸発させ、粗生成物を無水酢酸（９ｍＬ）中で加熱還流した。１０時間後に反応を完了し、揮発分を減圧除去し、標記化合物を得、それ以上精製せずに次工程で利用した。

工程３：２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
３−［アセチル（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］−３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３５０ｍＬ）溶液を塩化マグネシウム（４３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．６ｍＬ）溶液に加え、６５℃（油浴温度）まで加熱した。３０分後に反応液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ８：２）により単離し、標記化合物を黄色い結晶固体として得た（１４２ｍｇ，２４％）。

ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ^＋）。

工程４：２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下で５℃にて２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（０．２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％油分散物，３６ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１０６ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後に反応混合物を氷水に撹拌下に加えた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて油状物を得、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）により精製し、標記化合物を得た（２４８ｍｇ，８１％）。

ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ^＋）。

［実施例１］
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１）

スキームＡ：工程１ａ，２，３
工程１ａ：２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＶ）
アルゴン下で−７８℃にて５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（９４８ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン（０．６８３ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１．９５ｍＬ，５．０２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物をゆっくりと昇温後に室温で撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、それ以上精製せずに次工程で使用した。

工程２：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＶＩ）
５０ｍＬ容丸底フラスコに撹拌棒、冷却器及びアルゴンと真空に接続した三方弁を装着し、室温で前工程からの２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、６−ヨードピリミジン−４−アミン（７４０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．３５ｍＬ，６．７０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２２ｍＬ）を仕込んだ。得られた反応混合物を３回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１８２ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、１１０℃まで１時間昇温した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブライン水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３ ９７／２／１）により精製し、標記化合物を得た（３４３ｍｇ，３５％，２段階）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），０．５３−０．６３（ｍ，１Ｈ），−０．１８（ｓ，９Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_２６ＣｌＮ_５ＯＳｉ＋Ｈ^＋の計算値４４０．１６６８，実測値４４０．１６７１。

工程３：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（６１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．８ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．４ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒除去後、残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）と３３％ ＮＨ_４ＯＨ（０．４ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾涸し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３ ９３／７／０．７）により精製し、標記化合物を固体として得た（２８ｍｇ，６５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３２４（ＭＨ^＋）。

工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４（ＭＨ^＋）。

工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３３４．０８５４，実測値３３４．０８６０。

工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ^＋）。

工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ^＋）。

工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４（ＭＨ^＋）。

工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３２４．１０１１，実測値３２４．１００７。

工程１ａで５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１０）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３３８．１１６７，実測値３３８．１１６９。

工程１ａで５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３４８．１０１１，実測値３４８．１０１４。

工程１ａで５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１６）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_９ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３６４．０５７２，実測値３６４．０５７２。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１７）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．５３−１３．２０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３７８．０７２８，実測値３７８．０７３２。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２３）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３４４．１１１８，実測値３４４．１１１６。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２４）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３５８．１２７４，実測値３５８．１２７１。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物２９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７２（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３０）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−フェニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−フェニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３４）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値２７６．１２４４，実測値２７６．１２４３。

工程１ａで５−ブロモ−２−フェニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−フェニル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−フェニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−フェニル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ^＋）。

工程１ａで５−ブロモ−２−フェニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、工程２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−フェニル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物３７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ^＋）。

［実施例２］
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９）

スキームＡ：工程１，２，３
工程１：２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＩＶ）
アルゴン下で−７８℃にて２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．０２ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン（０．７９１ｍＬ，３．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液，４．６ｍＬ，９．１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。５０分後にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、昇温し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を室温で滴下した。次に反応液を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて標記化合物を得、それ以上精製せずに使用した。

工程２：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＶＩ）
２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２．７７ｍｍｏｌ）、６−ヨードピリミジン−４−アミン（９１８ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２２６ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．７１ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を脱気し、アルゴンを再充填した後、窒素下でジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３ ９５／５／０．５）により精製し、標記化合物を得た（５４０ｍｇ，３９％，２段階）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_２ＳＣｌ＋Ｈ^＋の計算値４６４．０９４３，実測値４６４．０９３８。

工程３：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２９９ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液を水（３ｍＬ）中でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０９ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）により処理し、２日間加熱還流した。冷却後、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）の氷水（７０ｍＬ）溶液に撹拌下にゆっくりと加え、白色固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥後に標記化合物を得た（１５７ｍｇ，７０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３２４．１０１１，実測値３２４．１００７。

［実施例３］
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３８）

スキームＢ：工程４，５，６，７
工程４：２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（ＶＩＩＩ）
アルゴン下で−７８℃にて２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４４０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン（０．３０３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液，１．６１ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。５０分後にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、昇温し、室温でＮＨ_４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を滴下した。反応液を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて標記化合物を得、それ以上精製せずに使用した。

工程５：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（ＩＸ）
２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１．２４ｍｍｏｌ）、６−ヨードピリミジン−４−アミン（４１１ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１０１ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３９４ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を脱気し、アルゴンを再充填した後、窒素下でジオキサン（１２ｍＬ）と水（１．９ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３ ９５／５／０．５）により精製し、標記化合物を得た（２４０ｍｇ，４３％，２段階）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−１．０１（ｍ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４Ｓ＋Ｈ^＋の計算値４４９．１２７８，実測値４４９．１２７３。

工程６：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｘ）
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２９０ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０９ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液で処理し、２日間加熱還流した。冷却後、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）の氷水（７０ｍＬ）溶液に撹拌下にゆっくりと加え、白色固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥後に標記化合物を得た（１５３ｍｇ，８５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_２＋Ｈ^＋の計算値２８１．１０３３，実測値２８１．１０３３。

工程７：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（９９μＬ，０．５７１ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を０℃で撹拌した。ＥＤＣＩ（５５ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ・ＮＨ_３（４４ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３ ９／１／０．１）により精製し、標記化合物を得た（３５ｍｇ，８９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１５Ｈ_１３ＩＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値２８０．１１９３，実測値２８０．１１９６。

工程５で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３９）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値２９４．１３５０，実測値２９４．１３５０。

工程５で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−フェニル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物４０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ^＋）。

工程７でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フェニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物４１）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値２９４．１３５０，実測値２９４．１３４８。

工程５で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用し、工程７でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物４２）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３０８．１５０６，実測値３０８．１５０１。

工程５で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用し、工程７でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

Ｎ−メチル−２−フェニル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物４３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３１８（ＭＨ^＋）。

［実施例４］
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４４）

スキームＣ：工程８，９
工程８：１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（ＸＩＩＩ）
アルゴン下で−７８℃にて４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（５９１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン（０．４４６ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，０．８８ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をゆっくりと昇温した後に室温で撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸留し、それ以上精製せずに次工程で使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）。

工程９：４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５０ｍＬ容丸底フラスコに撹拌棒、冷却器及びアルゴンと真空に接続した三方弁を装着し、室温で前工程からの１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、６−ヨードピリミジン−４−アミン（６６３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を仕込んだ。得られた反応混合物を３回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、１１０℃まで１時間昇温した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮後、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせてブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３ ９５／５／０．５）により精製し、標記化合物を得た（２９１ｍｇ，４７％，２段階）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３１０．０８５４，実測値３１０．０８５８。

工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４５）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３２４．１０１１，実測値３２４．１０１４。

工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４６）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３３４．０８５４，実測値３３４．０８５１。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４７）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）２．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３２４．１０１１，実測値３２４．１００６。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４８）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３３８．１１６７，実測値３３８．１１６４。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４９）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３４８．１０１１，実測値３４８．１００８。

工程８で４−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５０）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_９ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３６４．０５７２，実測値３６４．０５７７。

工程８で４−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５１）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３７８．０７２８，実測値３７８．０７３３。

工程８で４−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５２）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_９ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３８８．０５７２，実測値３８８．０５６６。

工程８で４−ブロモ−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５５）
工程８で４−ブロモ−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５６）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３１−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３５８．１２７４，実測値３５８．１２７９。

工程８で４−ブロモ−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７２（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物５９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−フェニル−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−フェニル−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ^＋）。

［実施例５］
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６２）

スキームＣ：工程８，９
工程８：１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（ＸＩＩＩ）
アルゴン下で−７８℃にて４−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン（０．２３０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，０．４４０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物をゆっくりと昇温後に室温で撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸留し、それ以上精製せずに次工程で使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）。

工程９：１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５０ｍＬ容丸底フラスコに撹拌棒、冷却器及びアルゴンと真空に接続した三方弁を装着し、室温で前工程からの１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン（４１２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ｍＬ）を仕込んだ。得られた反応混合物を３回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８１．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、１１０℃まで２時間昇温した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮後、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせてブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→５０％ ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出）により精製し、１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを得た（１７８ｍｇ，３５％，２段階）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_６＋Ｈ^＋の計算値５０９．１０９９，実測値５０９．１１００。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）溶液を７０℃で５時間撹拌した。溶液を濃縮後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機画分を合わせてブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏから結晶させ、標記化合物を得た（３３ｍｇ，７２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５０（（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．１１（ｍ，２Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_８ＣｌＦ_３Ｎ_６＋Ｈ^＋の計算値３８９．０５２４，実測値３８９．０５２７。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６３）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３３４．０８５４，実測値３３４．０８５９。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６８）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３４８．１０１１，実測値３４８．１０１４。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物６９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０（ＭＨ^＋）。

工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７２）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_９ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３８８．０５７２，実測値３８８．０５７５。

工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ^＋）。

工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物７９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物８０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物８１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物８２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−フェニル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物８３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−フェニル−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物８４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−フェニル−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物８５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７（ＭＨ^＋）。

工程８で４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから出発し、工程９で６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−フェニル−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物８６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ^＋）。

［実施例６］
１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物８７）

スキームＤ：工程１０
反応温度を１０℃未満に維持しながら、ＮａＨ（６０％油分散物，６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２１６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を５℃にて２０分間かけて滴下した。懸濁液を５℃で６０分間撹拌した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、４，６−ジクロロピリミジン（１７９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／２）により精製し、４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得た（２０３ｍｇ，６２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_１０Ｃｌ_２Ｎ_４＋Ｎａ^＋の計算値３５１．０１７５，実測値３５１．０１７２。

マイクロ波装置で１３０℃に１時間加熱下に、４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を密閉容器に入れて濃ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）で処理した。冷却後、沈澱を採取し、水洗し、標記化合物を得た（８２ｍｇ，８８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３１０．０８５４，実測値３１０．０８５２。

ＮＨ_４ＯＨの代わりにメチルアミンを使用した以外はこの工程に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物８８）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３２４．１０１１，実測値３２４．１０１３。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物８９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３２４（ＭＨ^＋）。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、ＮＨ_４ＯＨの代わりにメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９０）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３３８．１１６７，実測値３３８．１１６９。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９１）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_９ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３６４．０５７２，実測値３６４．０５７５。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、ＮＨ_４ＯＨの代わりにメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９２）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３７８．０７２８，実測値３７８．０７３１。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ^＋）。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、ＮＨ_４ＯＨの代わりにメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物９４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ^＋）。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９５）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３５８．１２７４，実測値３５８．１２７０。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、ＮＨ_４ＯＨの代わりにメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７２（ＭＨ^＋）。

４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物９７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ^＋）。

４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、ＮＨ_４ＯＨの代わりにメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６（ＭＨ^＋）。

［実施例７］
４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物９９）

スキームＤ：工程１０
反応温度を１０℃未満に維持しながら、ＮａＨ（６０％油分散物，６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２１６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を５℃にて２０分間かけて滴下した。懸濁液を５℃で６０分間撹拌した。４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１８３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間還流下で撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により精製し、標記化合物を得た（１８３ｍｇ，５５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．１９，２．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３３４．０８５４，実測値３３４．０８５８。

この手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１００）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３４８．１０１１，実測値３４８．１０１３。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１０１）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_９ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３８８．０５７２，実測値３８８．０５６８。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１０２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物１０３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

４−フェニル−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物１０４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ^＋）。

［実施例８］
４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１０５）

スキームＤ：工程１０
４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２２３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（２．５ｍＬ）を室温で仕込んだ。得られた反応混合物を３回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）とトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２３μＬ，０．０２３ｍｍｏｌ，１．０Ｍトルエン溶液）を加えた。得られた反応混合物を４回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、１００℃まで６時間昇温した。反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％→２０％ ＥｔＯＡｃでグラジエント溶出）により精製し、４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得た（１１０ｍｇ，５１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），−０．０９（ｓ，９Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２６ＣｌＮ_５ＯＳｉ＋Ｈ^＋の計算値４６４．１６６８，実測値４６４．１６６５。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４．２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒除去後、残渣を９６％ ＥｔＯＨ（６ｍＬ）、３３％ ＮＨ_４ＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。沈澱を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、標記化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ，７９％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３３４．０８５４，実測値３３４．０８５８。

４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１０６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３（ＭＨ^＋）。

４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに６−クロロ−９−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１０７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ^＋）。

４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１０８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ^＋）。

４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１０９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６（ＭＨ^＋）。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１０）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＮ_５＋Ｈ^＋の計算値３４８．１０１１，実測値３４８．１０１５。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０（ＭＨ^＋）。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１２）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_９ＣｌＦ_３Ｎ_５＋Ｈ^＋の計算値３８８．０５７２，実測値３８８．０５７５。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ^＋）。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ^＋）。

４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−フェニル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物１１８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ^＋）。

４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発し、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−フェニル−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（化合物１１９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ^＋）。

［実施例９］
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２０）

スキームＥ：工程１１，１２，１３，１４
工程１１：３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶＩ）
アルゴン下で−７８℃にて３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（４０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液，０．５５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。３０分後に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン（０．２３０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で混合物に加え、１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物をゆっくりと昇温後に室温で撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて標記化合物を得、それ以上精製せずに使用した。

工程１２：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶＩＩ）
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル、６−ヨードピリミジン−４−アミン（２２１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３１８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３／１，１０ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物を３回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４回脱気し、その都度アルゴンを再充填した後、１１０℃まで３０分間昇温した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３ ９８／２／０．２）により精製し、標記化合物を得た（１９８ｍｇ，４０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２３−８．３０（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ＋Ｈ^＋の計算値４９７．１０４５，実測値４９７．１０４９。

６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（７−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．１９，８．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エステルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶＩＩ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ^＋）。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エステルから出発し、６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（７−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．０１，８．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．０２−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶＩＩ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ５４５（ＭＨ^＋）。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＸＶＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．０６−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

工程１３：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
マイクロ波装置で１５０℃に１５分間加熱下に、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（８０ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）により処理した。冷却後、残渣を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（３００μＬ）で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、得られた沈澱を濾取し、標記化合物を得た（５２ｍｇ，９８％）。

ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９（ＭＨ^＋）。

この工程に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７７（ＭＨ^＋）。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ^＋）。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．４２−１２．８９（ｍ，１Ｈ），１２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４７，３．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，３Ｈ）。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ^＋）。

工程１４：５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５２ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（５５μＬ，０．６３４ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を０℃にて撹拌した。ＥＤＣＩ（６０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ・ＮＨ_３（４８ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を５℃にて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、３０分間撹拌し、得られた沈澱を濾取し、標記化合物を得た（４２ｍｇ，８０％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３２８．０９６０，実測値３２８．０９５５。

この工程に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ^＋）。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２３）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７４，３．５７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５２．０９６０，実測値３５２．０９６１。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２４）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Η_１６ＣＩＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６６．１１１６，実測値３６６．１１１１。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２５）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７４，３．５７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４００．１３８０，実測値４００．１３８０。

メチルアミンを使用した以外はこの工程に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２９）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｑ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４７，３．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Η_１６ＣＩＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６６．１１１６，実測値３６６．１１１９。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３０）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｑ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３８０．１２７３，実測値３８０．１２７２。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３１）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｑ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．３７，８．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４７，３．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７４，３．５７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４１４．１５３６，実測値４１４．１５３４。

工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ^＋）。

工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ^＋）。

工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−［６−アミノピリミジン−４−イル］−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−フェニル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−フェニル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ^＋）。

工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ^＋）。

工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋）。

工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

Ｎ−メチル−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１６９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

Ｎ−メチル−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

Ｎ−メチル−３−フェニル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３１８（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

Ｎ−メチル−３−フェニル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３１８（ＭＨ^＋）。

工程１１で３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから出発し、工程１２で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、工程１４でメチルアミンを使用し、４−メトキシベンジル保護基をＤＣＭ中でＴＦＡにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１７９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３２０（ＭＨ^＋）。

［実施例１０］
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物１８０）

スキームＦ：工程１５，１６，１７，１８
工程１５：２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＸ）
アルゴン下で−７８℃にて２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，２−ジオキサボロラン（２１７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中でｎ−ＢｕＬｉ（２Ｍヘキサン溶液，０．５８ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を−７８℃で撹拌した。２時間後にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、昇温し、室温でＮＨ_４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を滴下した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、水とブラインで順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて標記化合物を得、それ以上精製せずに後続反応で使用した。

工程１６：４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＸＩ）
粗生成物である２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９２ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）及び６−ヨードピリミジン−４−アミン（３１１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を脱気し、アルゴンパージし、脱気した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を１１０℃（油浴温度）まで２時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、有機層を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製し、標記化合物を得た（２２０ｍｇ，５８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

工程１７：６−［５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（ＸＸＩＩ）
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１ｍＬ）中でＴＦＡ（５．５ｍＬ）により処理した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。揮発分を蒸発させ、得られた固形分をＥｔＯＨに懸濁し、ｐＨ９〜１０になるまで３０％水酸化アンモニウムで処理した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、先ず１０％水酸化アンモニウム、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、有機層を蒸発させ、残った標記化合物をそれ以上精製せずに次工程で利用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

工程１８：４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
トリホスゲン（９７．５ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に６−［５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（１５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３７３μＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後にメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液，４３０μＬ，０．８６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９７μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０）により精製し、標記化合物を得た（１２０ｍｇ，６４％，２段階）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

工程１６で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物１８１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ^＋）。

工程１６で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用し、２，２−ジメチルプロパノイル保護基を室温にてＴＨＦ／水中でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物１８２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物１８３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、工程１６で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物１８４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、工程１６で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用し、２，２−ジメチルプロパノイル保護基を室温にてＴＨＦ／水中でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物１８５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０（ＭＨ^＋）。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物１８６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、工程１６で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物１８７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ^＋）。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、工程１６で６−ヨードピリミジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン酸（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルを使用し、２，２−ジメチルプロパノイル保護基を室温にてＴＨＦ／水中でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（化合物１８８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ^＋）。

［実施例１１］
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１８９）

変換法１
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（５９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．９０ｍＬ）溶液に高効率撹拌下に水（０．１１ｍＬ）と９６％硫酸（０．２２ｍＬ）を順次加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌後、水（１．５ｍＬ）を滴下して希釈した。撹拌下に３０％アンモニア水を添加することにより反応混合物を塩基性（ｐＨ１０〜１２）にした。沈澱した固形分を濾取し、水洗し、最後に真空オーブンで５０℃にて乾燥し、標記化合物をオフホワイト固体として得た（４２ｍｇ，６８％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３２８．０９６０，実測値３２８．０９６４。

適切なカルボニトリル誘導体から出発して上記手順を利用し、以下の化合物を合成した。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９０）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．５２−６．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｍ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１１２。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５２．０９６０，実測値３５２．０９６２。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９２）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５１．１００７，実測値３５１．１０１１。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９３）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５３．０９１２，実測値３５３．０９１７。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），１２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５３．０９１２，実測値３５３．０９１４。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９５）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５２．０９６０，実測値３５２．０９５５。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９７）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１１９。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９８）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５６．１２７３，実測値３５６．１２７３。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９９）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６６．１１１６，実測値３６６．１１１６。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２００）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０４）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３８２．０６７７，実測値３８２．０６７４。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０５）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３９６．０８３４，実測値３９６．０８３１。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０６）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０６．０６７７，実測値４０６．０６７９。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０７）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０７．０６３０，実測値４０７．０６２５。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０８）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０７．０６３０，実測値４０７．０６２７。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（ＭＨ^＋）。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１１）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６２．１２２３，実測値３６２．１２２３。

５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１２）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３７６．１３８０，実測値３７６．１３８０。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１３）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３８６．１２２３，実測値３８６．１２２３。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ^＋）。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ^＋）。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ^＋）。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１８）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３７６．１３８０，実測値３７６．１３８２。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１９）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３９０．１５３６，実測値３９０．１５３８。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２２０）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４００．１３８０，実測値４００．１３８５。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２２１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ^＋）。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２２２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ^＋）。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２２３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２２４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ^＋）。

２−フェニル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２２５）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．７４，３．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３０４．１１９３，実測値３０４．１１８８。

５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２２６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ^＋）。

［実施例１２］
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２２７）

変換法１
４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３２ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５１２ｍＬ）溶液に高効率撹拌下に水（６４μＬ）と９５％硫酸（１２８μＬ）を順次加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌後、水（１．５ｍＬ）を滴下して希釈した。撹拌下に３０％アンモニア水を添加することにより反応混合物を塩基性（ｐＨ１０〜１２）にした。沈澱した固形分を濾取し、水洗し、最後に真空オーブンで５０℃にて乾燥し、標記化合物をオフホワイト固体として得た（１８ｍｇ，５３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３２８．０９６０，実測値３２８．０９５８。

適切なカルボニトリル誘導体から出発した以外は上記手順を利用して以下の化合物を合成した。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２２８）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１２０。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２２９）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５２．０９６０，実測値３５２．０９６２。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１（ＭＨ^＋）。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ^＋）。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３２）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５３．０９１２，実測値３５３．０９１１。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３３）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５２．０９６０，実測値３５２．０９５６。

１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３４）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５４．１１１６，実測値３５４．１１１６。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３５）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｑ，Ｊ＝０．７３，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１２０。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３６）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄｑ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５６．１２７３，実測値３５６．１２６９。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３７）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２９（ｄｑ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１９Η_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６６．１１１６，実測値３６６．１１１７。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ^＋）。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ^＋）。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４０）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６６．１１１６，実測値３６６．１１１７。

１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４１）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６８．１２７３，実測値３６８．１２７６。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４２）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３８２．０６７７，実測値３８２．０６８１。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４３）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３９６．０８３４，実測値３９６．０８３６。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４４）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０６．０６７７，実測値４０６．０６８０。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４５）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０７．０６３０，実測値４０７．０６３０。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４６）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．０２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０７．０６３０，実測値４０７．０６２７。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４７）
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０６．０６７７，実測値４０６．０６７４。

１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ^＋）。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２（ＭＨ^＋）。

４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５０）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ^＋）。

１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ^＋）。

１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ^＋）。

１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ^＋）。

１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ^＋）。

４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ^＋）。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５６）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３７６．１３８０，実測値３７６．１３８３。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ^＋）。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２６０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ^＋）。

１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２６１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２６２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ^＋）。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２６３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ^＋）。

４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２６４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４（ＭＨ^＋）。

１−フェニル−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２６５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ^＋）。

１−フェニル−４−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２６６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ^＋）。

４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２６７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ^＋）。

［実施例１３］
１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２６８）

変換法１
１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．３ｍＬ）溶液に高効率撹拌下に水（０．１６ｍＬ）と９５％硫酸（０．３２ｍＬ）を順次加えた。混合物を７０℃で８時間撹拌後、水（２．０ｍＬ）を滴下して希釈した。撹拌下に３０％アンモニア水を添加することにより反応混合物を塩基性（ｐＨ１０〜１２）にした。沈澱した固形分を濾取し、水洗し、最後に真空オーブンで５０℃にて乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）により精製し、標記化合物を得た（４７ｍｇ，５５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３２８．０９６０，実測値３２８．０９６２。

上記手順を利用し、以下の化合物を合成した。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２６９）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．１１−２．１５（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１１２。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７０）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５２．０９６０，実測値３５２．０９６０。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１（ＭＨ^＋）。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ^＋）。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７３）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５３．０９１２，実測値３５３．０９０９。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７４）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５２．０９６０，実測値３５２．０９６０。

４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７５）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５４．１１１６，実測値３５４．１１２０。

４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７６）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３４２．１１１６，実測値３４２．１１１３。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７７）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５６．１２７３，実測値３５６．１２６７。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７８）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６６．１１１６，実測値３６６．１１１９。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７９）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６６．１１１６，実測値３６６．１１１１。

４−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８０）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３６８．１２７３，実測値３６８．１２７７。

１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８１）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３８２．０６７７，実測値３８２．０６８１。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８２）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３９６．０８３４，実測値３９６．０８３８。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８３）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０６．０６７７，実測値４０６．０６７４。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８４）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０６．０６７７，実測値４０６．０６７６。

４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ^＋）。

１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２（ＭＨ^＋）。

１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ^＋）。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ^＋）。

４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２８９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ^＋）。

１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ^＋）。

１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９１）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３７６．１３８０，実測値３７６．１３８５。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ^＋）。

１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ^＋）。

１−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４（ＭＨ^＋）。

４−フェニル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ^＋）。

４−フェニル−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２９９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４（ＭＨ^＋）。

１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３００）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ^＋）。

［実施例１４］
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０１）

変換法２
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）とＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０９ｇ，６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１５．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間後に反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液，２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。室温で３時間後に反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％アンモニアで洗浄した。有機相を分離し、ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３ ９８／２／０．２）により精製し、標記化合物を得た（２２０ｍｇ，６２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｑ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３５６．１２７３，実測値３５６．１２７２。

上記手順を利用し、以下の化合物を合成した。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０２）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．９２，８．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３７０．１４２９，実測値３７０．１４３２。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０３）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｑ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３８０．１２７３，実測値３８０．１２７５。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋）。

２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ^＋）。

Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ^＋）。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ^＋）。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ^＋）。

２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１６）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｑ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３７６．１３８０，実測値３７６．１３８４。

Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１７）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｑ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３９０．１５３６，実測値３９０．１５３１。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１８）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｑ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．３７，８．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４００．１３８０，実測値４００．１３８２。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２１）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｑ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．５６，８．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３９０．１５３６，実測値３９０．１５４１。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２２）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４０４．１６９３，実測値４０４．１６９８。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２３）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｑ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．５６，７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値４１４．１５３６，実測値４１４．１５３４。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ^＋）。

２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ^＋）。

Ｎ−メチル−２−フェニル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２６）
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｑ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．７４，３．５７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋の計算値３１８．１３５０，実測値３１８．１３５０。

５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３２０（ＭＨ^＋）。

［実施例１５］
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２８）

変換法３
５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（９８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１０７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（２８μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌後、溶媒を除去した。残渣にＥｔＯＡｃと水を加え、層分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中ＮＨ_３ ９５／５／０．５）により精製し、標記化合物を得た（４３ｍｇ，４２％）。

ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ^＋）。

ヨードエタンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋）。

トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３３０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ^＋）。

２−（２−ヨードエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを使用し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル保護基をＥｔＯＨ中で濃ＨＣｌにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３３１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７２（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドから出発した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３３２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドから出発し、ヨードエタンを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３３３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドから出発し、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを使用した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３３４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ^＋）。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドから出発し、２−（２−ヨードエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを使用し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル保護基をＥｔＯＨ中で濃ＨＣｌにより除去した以外はこの手順に従い、以下の化合物を製造した。

５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３３５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７２（ＭＨ^＋）。

薬理試験
ＪＡＫキナーゼ活性の阻害剤の生化学アッセイ
一般原理−３３Ｐ−γ−ＡＴＰをトレーサとしてＡＴＰの存在下で特定のＪＡＫ２、ＪＡＫ１又はＪＡＫ３ペプチド基質をＪＡＫキナーゼによりトランスリン酸化する。リン酸化反応後に、未反応の未標識及び放射性標識ＡＴＰは過剰のダウエックスイオン交換樹脂に捕捉され、最終的に樹脂は重力により反応プレートの底に沈降する。その後、上清を回収し、計数用プレートに注入後、β線計数により評価する。

ダウエックス樹脂調製−湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ，特注製造樹脂ＤＯＷＥＸ １×８ ２００〜４００メッシュ，２．５Ｋｇ）を５００ｇ量り取り、１５０ｍＭギ酸ナトリウム（ｐＨ３．００）で２倍に希釈する。樹脂を一晩沈降させた後、上清を捨てる。２〜３日間かけて上記のように３回洗浄後、樹脂を沈降させ、（樹脂容量に対して）２倍容量の１５０ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液を加える。

キナーゼ緩衝液（ＫＢ）−キナーゼ緩衝液は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）に１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ Ｎａ_３ＶＯ_４及び０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを添加したものとした。

ＪＡＫ２特異的アッセイ条件
酵素−予めリン酸化せずに線形反応速度を示した市販のＪＡＫ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用してアッセイを実施した。

アッセイ条件−最終酵素濃度１ｎＭとし、６０μＭ ＡＴＰ、３ｎＭ ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ及び６４μＭ基質ＢｉｏＤＢｎ＊３０６（アミノ酸配列：ＬＰＬＤＫＤＹＹＶＶＲＥＰＧＱ−配列番号１）の存在下でＪＡＫ２キナーゼアッセイを実施した。ペプチド基質はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）から購入した。

ＪＡＫ１特異的アッセイ条件
酵素−ＪＡＫ１キナーゼドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースのアクセッション番号Ｐ２３４５８である１１５４アミノ酸長全長配列の残基８６１〜１１５２）を使用してアッセイを実施した。

線形反応速度を得るためにＪＡＫ１キナーゼドメインを２８℃にて１時間ＡＴＰで予め活性化させた。

アッセイ条件−予め活性化させた最終酵素濃度を２．５ｎＭとし、１００μＭ ＡＴＰ、２ｎＭ ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ及び１５４μＭ基質ＢｉｏＤＢｎ＊３３３（アミノ酸配列：ＫＫＨＴＤＤＧＹＭＰＭＳＰＧＶＡ−配列番号２）の存在下でＪＡＫ１キナーゼアッセイを実施した。ペプチド基質はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）から購入した。

ＪＡＫ３特異的アッセイ条件
酵素−予めリン酸化せずに線形反応速度を示したＪＡＫ３キナーゼドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースのアクセッション番号Ｐ５２３３３である１１２４アミノ酸長全長配列の残基７８１〜１１２４）を使用してアッセイを実施した。

アッセイ条件−最終酵素濃度１ｎＭとし、２２μＭ ＡＴＰ、１ｎＭ ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ及び４０μＭ基質ＢｉｏＤＢｎ＊３０６（アミノ酸配列：ＬＰＬＤＫＤＹＹＶＶＲＥＰＧＱ−配列番号１）の存在下でＪＡＫ３キナーゼアッセイを実施した。ペプチド基質はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）から購入した。

ＴＹＫ２特異的アッセイ条件
酵素−予めリン酸化せずに線形反応速度を示したＴＹＫ２キナーゼドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースのアクセッション番号Ｐ２９５９７である１１８７アミノ酸長全長配列の残基８３３〜１１８７）を使用してアッセイを実施した。

アッセイ条件−最終酵素濃度３ｎＭとし、３１μΜ ＡＴＰ、０．８ｎＭ ３３Ρ−γ−ΑΤΡ及び７１μΜ基質ＢｉｏＤＢｎ＊３３３（アミノ酸配列：ＫＫＨＴＤＤＧＹＭＰＭＳＰＧＶＡ−配列番号２）の存在下でＴＹＫ２キナーゼアッセイを実施した。ペプチド基質はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）から購入した。

細胞増殖
細胞株：１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を加えたＲＰＭＩ−１６４０培地−Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｓｂｕｒｇ，ＭＤ，米国）でＪＡＫ２依存性ヒト巨核芽球性白血病細胞株ＳＥＴ−２（ＤＳＭＺ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，ドイツ）とＪＡＫ２非依存性ヒト慢性骨髄性白血病細胞株Ｋ５６２（ＥＣＡＣＣ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ，英国）を３７℃、５％ＣＯ_２下に培養した。ＩＬ−２依存性ヒトＴ細胞性リンパ腫細胞株ＤＥＲＬ−７（ＤＳＭＺ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，ドイツ）を使用し、ＩＬ−２により活性化されたＪＡＫ１／ＪＡＫ３キナーゼに対する細胞中の化合物の活性を試験した。ＤＥＲＬ−７細胞株は２０％ ＦＢＳと２０ｎｇ／ｍｌヒトＩＬ−２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，米国）を加えたＲＰＭＩ−１６４０培地−Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｓｂｕｒｇ，ＭＤ，米国）で培養した。

細胞増殖アッセイ：種々の濃度の阻害剤を添加した増殖培地５０μＬを３８４個のマイクロタイタープレートウェルに分注し、これに細胞約５×１０^３個を撒いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２下に７２時間インキュベートした後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｌ，米国）を製造業者の指示に従って使用してプレートを処理した。要約すると、試薬溶液２５μＬ／ウェルを各ウェルに加え、５分間振盪後にＥｎｖｉｓｉｏｎルミノメーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，米国）によりマイクロプレートを読取る。

データフィッティング−ＩＣ_５０測定用の８点希釈系列曲線のＳ字フィッティングアルゴリズムを提供するＳｙｍｉｘ Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（Ｓｙｍｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）によりデータを解析する。

インビボモデル
予めγ線照射（２００Ｒａｄγ線全身照射）しておいた５〜６週齢雌性重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に急性巨核芽球性白血病細胞株ＳＥＴ−２（細胞１０^７個）を皮下接種した。触知可能な腫瘍（１００〜２００ｍｍ^３）をもつマウスに溶媒（０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又は式（Ｉ）の化合物を１日２回１０日間投与した。ノギスを使用して定期的に腫瘍サイズを測定し、腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）を計算した。

生化学アッセイにおいて、上記のように試験した式（Ｉ）の化合物は著しく強力なＪＡＫ阻害活性を示す。１例として、ＪＡＫ（即ちＪＡＫ１及びＪＡＫ２）ファミリーキナーゼの代表的な酵素で得られた本発明の化合物の実験データ（ＩＣ_５０）を報告する下表Ａを参照されたい。

細胞アッセイにおいて、上記のように試験した式（Ｉ）の化合物はＪＡＫ２非依存性Ｋ５６２細胞株に比較してＪＡＫ２依存性ＳＥＴ−２細胞株で高い活性を示す（表Ａ参照）。

生化学アッセイにおいて、上記のように試験した式（Ｉ）の化合物は著しく強力なＴＹＫ２阻害活性を示す。１例として、ＴＹＫ２キナーゼで得られた本発明の化合物の実験データ（ＩＣ_５０）を報告する下表Ｂを参照されたい（表Ｂ参照）。

細胞アッセイにおいて、上記のように試験した式（Ｉ）の化合物はＪＡＫ１／３依存性ヒトＴ細胞性リンパ腫細胞株ＤＥＲＬ−７で高い活性を示す（表Ｃ参照）。

これまでのところ、本発明の新規化合物は強力なＪＡＫ及びＴＹＫ２阻害活性をもつため、癌及び転移、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、免疫障害、神経変性障害、心血管疾患並びに骨関連疾患に対する治療に特に有利である。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   Ｗ環は、ピロールであり；
   Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、及びポリフッ素化アルキルから独立して選択される１個以上の基により置換されたアリールであり；
   Ｒ２は、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、前記のＲ６及びＲ７は独立して水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキルであり；
   Ｒ３は、水素であり；
   Ｒ４は、
   

   

   
   から選択される場合により置換されたヘテロアリール基であり、
   上記式中、Ｒ８は、水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキルであり；
   Ｒ５は、水素である。）
   の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
2. ３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２３）；
   ３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２４）；
   ３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２５）；
   ３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２９）；
   ３−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３０）；
   ３−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３１）；
   ５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１８９）；
   ２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９０）；
   ２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９１）；
   ５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９７）；
   ２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９８）；
   ２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物１９９）；
   ５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０４）；
   ２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０５）；
   ２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２０６）；
   ５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１１）；
   ５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１２）；
   ２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１３）；
   ５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１８）；
   ２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２１９）；
   ２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２２０）；
   １−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２２９）；
   １−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３４）；
   ４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３５）；
   １−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３６）；
   １−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２３７）；
   １−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４１）；
   １−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４４）；
   １−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４５）；
   １−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２４６）；
   ４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２５６）；
   ４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物２７０）；
   ５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０１）；
   ２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０２）；
   ２−（５−クロロ−２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３０３）；
   ２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３１８）；
   ５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２１）；
   ２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２２）；
   ２−［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３２３）；
   ５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（化合物３３１）及び
   ５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３３５）
   から成る群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
3. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
   工程４：式（ＶＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ１及びＲ３は請求項１に定義した通りであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。）の誘導体と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとの反応；
   工程５：得られた式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ１及びＲ３は上記に定義した通りであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。）の化合物と式（Ｖ）：
   

   

   （式中、Ｒ４は請求項１に定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応；
   工程６：得られた式（ＩＸ）：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＰＧは上記に定義した通りである。）のカルボン酸エステルの塩基性条件下における加水分解；
   工程７：得られた式（Ｘ）：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は上記に定義した通りである。）のカルボン酸を式（ＸＩ）：
   ＮＨＲ６Ｒ７（ＸＩ）
   （式中、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義した通りである。）のアミン誘導体との反応によりアミド化し、式（Ｉａ）：
   

   

   （式中、Ｒ２はＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りである。）の化合物を得る；
   あるいは
   工程１１：式（ＸＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ１及びＲ５は請求項１に定義した通りであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。）の誘導体と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとの反応；
   工程１２：得られた式（ＸＶＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ１及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧはベンゼンスルホニル等の保護基である。）の化合物と上記式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応；
   工程１３：得られた式（ＸＶＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧは保護基である。）のカルボン酸エステルの塩基性条件下における加水分解；
   工程１４：得られた式（ＸＶＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りである。）のカルボン酸を上記式（ＸＩ）のアミン誘導体との反応によりアミド化し、式（Ｉｄ）：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りである。）の化合物を得る；
   あるいは
   工程１５：式（ＸＩＸ）：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基であり、Ｘはハロゲンである。）のハロ誘導体と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロランとの反応；
   工程１６：得られた式（ＸＸ）：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基である。）の化合物と上記式（Ｖ）のハロ誘導体との金属触媒カップリング反応；
   工程１７：得られた式（ＸＸＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りであり、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の保護基である。）の化合物の脱保護；
   工程１８：得られた式（ＸＸＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義した通りである。）の化合物をトリホスゲンの存在下で上記式（ＸＩ）のアミン誘導体と反応させ、式（Ｉｅ）：
   

   

   （式中、Ｒ２はＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りである。）の化合物を得；
   場合により、
   Ｒ２がＣＯＮＨ _２ である式（Ｉ）の化合物を、十分にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化し、式（ＸＸＩＩＩ）：
   ＮＨＲ６Ｒ７ （ＸＸＩＩＩ）
   （式中、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義した通りであるが、両方が水素ではない。）のアミン誘導体で処理し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱保護することにより、Ｒ２がＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記に定義した通りであるが、両方が水素ではない。）である式（Ｉ）の対応する化合物に変換：
   

   

   
   ；及び
   所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉ）に変換する工程
   を含むことを特徴とする方法。
4. 治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。
5. １種以上の化学療法剤を更に含む、請求項４に記載の医薬組成物。
6. ＪＡＫファミリーキナーゼ蛋白質活性のインビトロ阻害方法であって、前記蛋白質を有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を含む方法。
7. 抗癌療法で同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、１種以上の化学療法剤を含む製剤。
8. 医薬用としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
9. 抗癌活性を有する医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。