BR112015002152B1 - Compostos de pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases, processo para a preparação de tais compostos, composição farmacêutica, método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família jak e produto compreendendo os referidos compostos - Google Patents

Abstract

pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases. a presente invenção refere-se a compostos pirrólicos substituídos que modulam a atividade de proteínas quinases e são, portanto, úteis no tratamento de doenças causadas pela atividade desregulada da proteína quinase, em particular, as quinases da família jak. a presente invenção também fornece métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e métodos de tratamento de doenças utilizando estes compostos ou as composições farmacêuticas que os contêm.

Description

[001] A presente invenção refere-se a certos compostos de pirrol substituídos, que modulam a atividade de proteínas quinases. Os compostos desta invenção são, portanto, úteis no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de quinases desreguladas, por exemplo, câncer, doenças proliferativas de células, infecções virais, distúrbios imunes, doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares e doenças relacionadas aos ossos.

[002] A presente invenção também fornece métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e métodos de tratamento de doenças que utilizam composições farmacêuticas que compreendem estes compostos.

[003] As proteínas quinases medeiam a sinalização intracelular afetando uma transferência de fosforil de um nucleosídeo-trifosfato para um aceitador de proteína que está envolvido em uma via de sinalização. Estes eventos de fosforilação molecular atuam como interruptores ligado/desligado que podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo e, em última análise, são acionados em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e outros. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de stress ambiental e químico (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteriana, e H2O2), citoquinas (por exemplo, interleucina- 3 (IL-3), IL-2) e fatores de crescimento (por exemplo, granulócitos e macrófagos, fator de estimulação de colônias de macrófagos (GM-CSF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e eritropoietina (EPO)). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas com o crescimento celular, migração, diferenciação, secreção de hormonas, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo de glucose, controle de síntese de proteínas e regulação do ciclo celular.

[004] O mau funcionamento de proteínas quinases (PKs) é a marca registrada de inúmeras doenças. Uma grande parte dos oncogenes e proto-oncogenes envolvidos em cânceres humanos codificam para PKs. As atividades melhoradas de PKs estão também implicadas em muitas doenças não malignas, que incluem, mas não estão limitados a, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, psoríase, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, doenças cardiovasculares, alergias e asma, doença de Alzheimer, e doenças relacionadas com hormonas. Por conseguinte, tem havido um esforço substancial na química médica para encontrar inibidores de proteína quinase que sejam eficazes como agentes terapêuticos. Para uma referência geral de mal funcionamento ou desregulamentação de PKs ver Current Opinions in Chemical Biology (Opiniões atuais em Biologia Química) 1999, 3:459 -465; Nature Rev. Drug Discov. 2002, 1:309-315 e Carcinogenesis 2008, 29:1087-191.

[005] As JAKs são uma família de tirosina quinases não receptoras que consistem em JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Enquanto JAK1, JAK2 e TYK2 são expressas ubiquamente em mamíferos, JAK3 é expressa, principalmente, nas células hematopoiéticas. As JAKs desempenham um papel crucial na citoquina hematopoiética e sinalização de fatores de crescimento (Nature 1995, 377:591-594, Annu. Rev. Immunol. 1998, 16:293-322) e estão criticamente envolvidas no crescimento, sobrevivência, desenvolvimento e diferenciação celular de células mieloide e do sistema imunológico. Respostas imunes inatas e adaptativas eficazes exigem sinalização de JAK funcional para proteger o organismo contra infecções ou tumores; e mutações que levam à perda de função compõem algumas das imunodeficiências graves hereditárias mais comuns. Como consequência a sinalização de JAK/STAT tem sido implicada na mediação de muitas respostas imunes anormais tais como alergias, asma, doenças autoimunes, rejeição de transplante, artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, bem como em tumores sólidos e hematológicos tais como leucemias e linfomas (Immunol. Rev. 2009, 228:273-287).

[006] Em particular JAK2 quinase é exclusivamente envolvida na transdução de sinal mediada por eritropoietina (EPO), trombopoietina (TPO), Hormônio do Crescimento (GH), prolactina (PR) e por citocinas que sinalizam através de receptor de cadeia beta comum IL-3, fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e IL-5. Além disso, JAK2 em conjunto com JAK1 e/ou TYK2 são importantes para as citocinas que sinalizam através de receptores gp130 (por exemplo, IL-6, IL-11), do tipo II como receptores de citocinas IL-10, IL-19, IL-20 e IL -22, receptores contendo citocinas contendo p40 IL-12 e IL-23 e para o sinal de receptores de IFNs do tipo I e II (Rev. Immunol. 2009; 228:273-287). JAK3 quinase é principalmente expressa em células hematopoiéticas e está associada de forma seletiva com a cadeia comum y (yc), que é um componente comum dos receptores para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, e IL-21 que são citocinas envolvidas no desenvolvimento e função linfoide, e homeostasia do sistema imune. TYK2 é principalmente associada com interferões, IL-12 e IL-23, envolvidos na regulação das células Th1 e Th17, que desempenham um papel chave na doença autoimune. Todos estes fatores de crescimento e citoquinas são principalmente envolvidos na proliferação e diferenciação de células mieloides, resposta inflamatória e câncer (Blood. 2009, 114:1289-1298, Clin. Cancer Res. 2006, 12:6270s-6273s, J. Leukoc. Biol. 2010, 88:1145-1156, Eur. J. Cancer 2010, 46:1223-1231, J. Immunol. 2010, 184:141-147, J. Immunol. 2011, 187:181-189, Brain 2011, 134:693-703).

[007] A ligação do ligante ao receptor específico parece induzir uma alteração conformacional no receptor que permite trans- e/ou autofosforilação das duas moléculas JAK ligadas. JAK ativada, então, fosforila resíduos de tirosina específicos sobre as caudas citoplasmáticos dos receptores, criando locais de ancoragem para o domínio SH2 de transdutores e ativadores de sinais de proteínas de transcrição (STAT). Uma vez ligado aos receptores, STATs são eles próprios fosforilada por JAK em resíduos de tirosina. STATs fosforiladas dimerizam e translocam para o núcleo, onde regulam a transcrição do gene. Assim, JAK são responsáveis pela transdução de um sinal a partir da superfície da célula para o núcleo através de um mecanismo de sinalização de fosforilação da tirosina (J. Immun. 2007, 178:2623-2629, 2007, Oncogene, 26:6724-6737 e Cell Biochem. Biophys. 2006, 44:213-222).

[008] JAKs são caracterizadas por sete regiões de homologia JAK distintas (JH1 a JH7), entre estas regiões JH1 forma o domínio de quinse e está imediatamente adjacente ao domínio pseudo-quinase (JH2) dentro da metade C-terminal da proteína. A função do domínio de pseudo- quinase é o de regular negativamente a atividade do domínio quinase (N. Engl. J. Med. 2006, 355:2452-2466). Deve-se salientar que a maioria das mutações de ativação de JAK identificadas em tumores estão em domínio pseudo-quinase. Por exemplo, uma mutação de ponto de ativação de JAK2 (substituição de valina por fenilalanina, JAK2-V617F) no domínio pseudo-quinase, juntamente com outras mutações de ativação, na JAK2 exon12 e no receptor de TPO (MPLW515L/K), foram identificadas em células hematopoéticas de pacientes com doenças reumáticas ou MPD (Nature 2005, 434:1144-8, N. Engl. J. Med. 2005,352: 1779-1790, Lancet 2005, 365:10541061, Cancer Cell 2005, 7: 387-97, Blood 2006, 108:14271428 e Leukemia 2008, 22:87-95). Todos estes dados sugerem que JAK2 é um alvo adequado para o desenvolvimento de uma terapia específica de MPD (Curr. Onc. Reports 2009, 11:117124). Além disso, a via JAK/STAT tem sido mostrada ser acionada, não apenas pela mutação mas também por amplificação, translocação, silenciamento de proteínas SOCS inibidoras de JAK/STAT e sobre-expressão de citocinas em tumores sólidos e hematológicos tais como, mas não limitados a, AML, ALL, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes e linfoma mediastino de células B grandes, câncer de pulmão, próstata, cólon e mama. Observação geral sobre o papel da JAK no câncer referem-se a Science 1997, 278:1309-1312; Oncogene de 2007, 26:67246737; Trends in Biochemical Sciences 2007, 33:122-131, PNAS 2009, 106:9414-9418, Anti-Cancer Agentes Med. Chem. 2007, 7, 643-650.

[009] Os dados de camundongos experimentais e observações clínicas revelaram vários eventos de sinalização, mediadas por JAKs, em imunidade inata e adaptativa. A deficiência de JAK3 ou TYK2 resulta em distúrbios clínicos definidos, que são também evidentes em modelos de ratos. Um impressionante fenótipo associado com mutações de inativação de JAK3 é a síndrome da imunodeficiência combinada grave (Science 1995, 270:797800, Hum. Mutat. 2001, 18:255-63), enquanto mutações de TYK2 resultam em outra imunodeficiência primária denominada autossômica recessiva síndrome de hiperimunoglobulina E (Immunity 2006, 25:745-755). Combinados estes dados suportam o uso de inibidores de JAK em várias doenças diferentes tais como respostas imunes anormais tais como alergias, asma, doenças autoimunes, rejeição de transplante, artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, bem como em tumores sólidos e hematológicos como MPD, leucemias e linfomas. Observações gerais sobre a intervenção farmacêutica na via JAK/STAT foram revistos em J. Leukoc Biol. 2010, 88:11451156, Eur J. Cancer. 2010, 46: 1223-1231, Immunol. Rev. 2009, 228:273-287, Trends Blood. 2009, 114:1289-1298, Clin. Cancer Res. 2008, 14:3716-3721, Biochem. Sciences, 2007, 33:122-131, Clin. Cancer Res. 2006, 12:6270s-6273s, Cancer Res. 2006, 66:3162-3168, AJP 2004, 165:1449-146, Eur. J. Hum. Genet. 2009, 17:1309-1313.

[010] Derivados de piridil- e pirimidinil-pirrol substituídos e a sua preparação foram descritos na WO2007/110344, e a sua utilização para o tratamento de doenças associadas a uma atividade desregulada da proteína, em particular uma atividade de Cdc7-quinase alterada, foi indicada.

[011] Pirrol [2,3-b]piridinas e pirimidinas substituídas com heteroaril e a sua preparação foram descritas na WO2007/070514. Em particular, este documento descreve vários pirazois substituídos úteis no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de Janus quinase.

[012] Os presentes inventores descobriram que os pirroles substituídos de fórmula (I), descritos abaixo, são inibidores de JAK potentes e são, assim, úteis em terapia do câncer, distúrbios proliferativos celulares, infecções virais, distúrbios imunológicos, doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares e doenças relacionadas aos ossos.

[013] Por conseguinte, um primeiro objeto da presente invenção é proporcionar um composto pirrol substituído representado pela fórmula (I)

(I) em que: o anel W é um pirrol; R1 é um grupo aril ou substituído; R2 é CN ou CONR6R7, em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil C1-C6 linear ou ramificado, alcenil C2-C6 linear ou ramificado, alcinil C2C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil- alquil, aril, aril-alquil, heteroaril, heteroaril-alquil, heterociclil e heterociclil-alquil, ou R6 e R7, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclil de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S; R3 é hidrogênio, halo ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil C1-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, heterociclil e heterociclil-alquil; R4 é um grupo heteroaril opcionalmente substituído selecionado a partir de:

em que: R8 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil C1-C6 linear ou ramificado, alcenil C2-C6 linear ou ramificado, alcinil C2-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, aril-alquil, heteroaril, heteroaril-alquil, heterociclil e heterociclil-alquil, COR9, CONR10R11 e SO2R12, em que: R9 é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil C1-C6 linear ou ramificado, alcenil C2-C6 linear ou ramificado, alcinil C2-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, aril-alquil, heteroaril, heteroaril-alquil, heterociclil e heterociclil- alquil; R10 e R11 são, independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil C1-C6 linear ou ramificado, alcenil C2-C6 linear ou ramificado, alcinil C2-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, aril- alquil, heteroaril, heteroaril-alquil, heterociclil e heterociclil-alquil, ou R10 e R11, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclil de 5 a 7 membros opcionalmente substituídos contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S; R12 é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil C1-C6 linear ou ramificado, alcenil C2-C6 linear ou ramificado, alcinil C2-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, aril-alquil, heteroaril, heteroaril-alquil, heterociclil e heterociclil- alquil; R5 é hidrogênio, halo ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil C1-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, heterociclil e heterociclil-alquil; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[014] A presente invenção também fornece métodos de preparação de compostos de pirrol, representados pela fórmula (I), preparados através de um processo que consiste em transformações sintéticas padrão.

[015] A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de doenças causadas por e/ou associadas com uma atividade de proteína quinase desregulada, particularmente ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, Cdc7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, Lck, Lyn, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38alpha, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PKAalpha, PKCbeta, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK2, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70, mais particularmente quinases da família JAK, que compreende a administração a um mamífero em necessidade do mesmo, mais particularmente um humano, de uma quantidade eficaz de um composto de pirrol substituído representado pela fórmula (I) como definido acima.

[016] Um método preferido da presente invenção é o tratamento de uma doença causada por e/ou associada a uma atividade desregulada da proteína quinase selecionada a partir do grupo consistindo de câncer, distúrbios de proliferação celular, infecções virais, distúrbios autoimunes, doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares e doenças relacionadas aos ossos.

[017] Outro método preferido da presente invenção é o tratamento de determinados tipos de câncer, incluindo mas não limitado a: carcinoma tal como da bexiga, mama, cérebro, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer do pulmão de pequenas células, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, útero, pâncreas, estômago, colo do útero, tireoide, próstata e pele, incluindo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfoblástica aguda (LLA) do tipo T e B, incluindo LLA-SD, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, mieloma múltiplo, linfoma das células pilosas, Linfoma de Burkett e linfoma de células do manto; tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mieloides agudas e crônicas, leucemia megacarioblástica aguda, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica, perturbações mioloproliferativas, como Policitemia Vera (PV), trombocitemia essencial (TE), mielofibrose primária e secundária a mielofibrose PV e ET, leucemia crônica mielomonocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo sarcoma, fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma neuroblastoma, glioma e schwanomas; outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, câncer folicular da tiroide, sarcoma de Kaposi, mesotelioma.

[018] Outro método preferido da presente invenção é o tratamento de tipos específicos de desordens celulares proliferativas, incluindo, mas não limitadas a: hiperplasia benigna da próstata, psoríase, proliferação de células lisas vasculares associada com aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgica.

[019] Outro método preferido da presente invenção é tratar infecções virais compreendendo a prevenção do desenvolvimento de AIDS em indivíduos infectados pelo HIV.

[020] Um método preferido da presente invenção é o tratamento de desordens autoimunes, incluindo, mas não limitados a: rejeição de transplantes, doenças de pele como psoríase, alergias, asma e doenças mediadas por autoimunes, tais como artrite reumatoide (RA), esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), doença de Crohn e esclerose lateral amiotrófica.

[021] Outro método preferido da presente invenção é o tratamento de desordens neurodegenerativas incluindo, mas não se limitando a: doença de Alzheimer, doenças nervosas degenerativas, encefalite, AVC, doença de Parkinson, esclerose múltipla, Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS ou doença de Lou Gehrig), doença de Huntington e Doença de Pick.

[022] Outro método preferido da presente invenção é o tratamento de doenças cardiovasculares, incluindo, mas não se limitando a: arteriosclerose primária ou secundária para diabetes, ataque cardíaco e acidente vascular cerebral.

[023] Outro método preferido da presente invenção é o tratamento de doenças de perda de osso, incluindo, mas não limitadas a osteoporose e metástases ósseas.

[024] Além disso, o método da presente invenção também fornece a angiogênese de tumores e inibição de metástases, bem como o tratamento de rejeição de transplante de órgãos e doença de enxerto versus hospedeiro.

[025] Além disso, o método da presente invenção compreende ainda sujeitar o mamífero, que dele necessite, a uma terapia de radiação ou regime de quimioterapia em combinação com, pelo menos, um agente citostático ou citotóxico.

[026] A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido acima, e, pelo menos, um excipiente, veículo e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[027] Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de um composto da fórmula (I), que compreende ainda um ou mais agentes quimioterapêuticos - por exemplo, citostáticos ou citotóxicos -, agentes do tipo antibiótico, agentes de alquilação, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferão, inibidores da ciclo-oxigenase (por exemplo, inibidores de COX-2), inibidores de matrixmetalloprotease, inibidores de telomerase, inibidores de tirosina quinase, agentes receptores de fator anticrescimento, como agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, anti-Abl, agentes anti-angiogênese (por exemplo, inibidores de angiogênese), inibidores da farnesil transferase, inibidores de desacetilases de histonas, inibidores da via de transdução de sinal de ras-raf, inibidores da via de Akt, inibidores do ciclo celular, outros inibidores de CDK, agentes de ligação à tubulina, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, e semelhantes.

[028] A presente invenção proporciona ainda um método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinase da família JAK que compreende o contato da referida proteína com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima.

[029] Além disso, a invenção proporciona um produto ou kit compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido acima, e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia anticâncer.

[030] Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido acima, para utilização como um medicamento.

[031] Além disso, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido acima, para utilização em um método de tratamento do câncer.

[032] Finalmente, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido acima, na fabricação de um medicamento com atividade anticancerígena.

[033] Salvo indicação em contrário, quando se referindo aos compostos de fórmula (I) per se, bem como a qualquer composição farmacêutica ou para qualquer tratamento terapêutico compreendendo os mesmos, o presente invento inclui todos os hidratos, solvatos, complexos, metabólitos, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, bio-precursores farmaceuticamente aceitáveis, veículos, N-óxidos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção.

[034] Um metabólito de um composto da fórmula (I) é um composto em que este mesmo composto de fórmula (I) é convertido in vivo, por exemplo, por administração a um mamífero necessitado desse tratamento. Tipicamente, sem que represente, no entanto, um exemplo limitativo, com a administração de um composto da fórmula (I), este mesmo derivado pode ser convertido em uma variedade de compostos, incluindo, por exemplo, os derivados mais solúveis como os derivados hidroxilados, que são facilmente excretados. Assim, dependendo da via metabólica que assim ocorre, qualquer um destes derivados hidroxilados pode ser considerado como um metabólito dos compostos da fórmula (I).

[035] "Pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" e "bio- precursores farmaceuticamente aceitáveis" são quaisquer compostos covalentemente ligados que libertam in vivo o fármaco ativo de acordo com a fórmula (I).

[036] Os termos "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" e "bio-precursores farmaceuticamente aceitáveis", tal como aqui utilizados, referem-se àqueles pró-fármacos dos compostos do presente invento que são, dentro do âmbito do são juízo médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem as indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, comensurável com uma relação benefício/risco razoável, e eficazes para a sua utilização pretendida, bem como as formas zwitteriônicas, onde possível, dos compostos do invento. O termo "pró- fármaco" refere-se a compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir o fármaco original ativo, de acordo com a fórmula (I), in vivo, por exemplo, por hidrólise no sangue. A discussão é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, Bioreversible Carriers em Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.

[037] N-óxidos são os compostos da fórmula (I) em que o nitrogênio e oxigênio são amarrados por meio de uma ligação dativa.

[038] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo, nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiônico, glicólico, láctico, fumárico, oxálico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, ácido málico, maleico, malônico, mandélico, metanossulfônico, isetiônico e salicílico.

[039] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os sais com bases inorgânicas ou orgânicas, por exemplo, metais alcalinos ou alcalino-terrosos, especialmente hidróxidos de sódio, potássio, cálcio, amônio ou magnésio, carbonatos ou bicarbonatos, aminas acíclicas ou cíclicas.

[040] Se um centro estereogênico ou outra forma de um centro isomérico estiver presente em um composto do presente invento, todas as formas de tais isômero ou isômeros, incluindo enantiômeros e diastereoisômeros, destinam-se a ser aqui abrangidos. Os compostos que contêm um centro estereogênico pode ser utilizado como uma mistura racêmica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada utilizando técnicas bem conhecidas e um enantiômero individual pode ser utilizado isoladamente. Em casos em que compostos têm ligações duplas carbono-carbono insaturadas, ambos os isômeros cis (Z) e (E) isômeros trans estão dentro do âmbito da presente invenção.

[041] Em casos em que compostos podem existir em formas tautoméricas, tais como tautômeros ceto-enol, cada forma tautomérica é contemplada como estando incluída dentro desta invenção, quer exista em equilíbrio ou predominantemente em uma forma. Na presente descrição, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos têm os seguintes significados.

[042] O anel W é pirrol de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie):

em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima.

[043] O termo "aril" refere-se a um grupo hidrocarboneto mono-, bi- ou poli-carbocíclico com desde 1 até 4 sistemas de anel, opcionalmente ainda fundidos ou ligados uns aos outros por ligações simples, em que, pelo menos, um dos anéis carbocíclicos é "aromático", em que o termo "aromático" refere-se à um sistema de ligação de elétrons π completamente conjugado. O anel aril pode ser ainda opcionalmente fundido ou ligado a carbocíclicos e heterocíclicos aromáticos e não aromáticos. Exemplos não limitativos de tais grupos aril são os grupos fenil, a- ou β-naftil ou bifenil.

[044] O termo "heteroaril" refere-se a anéis heterocíclicos aromáticos, tipicamente heterociclos com 5 a 8 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados de entre N, O ou S; o anel heteroaril pode ser ainda opcionalmente fundido ou ligado a carbocíclicos e heterocíclicos aromáticos e não aromáticos. Exemplos não limitativo de tais grupos heteroaril são, por exemplo, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, imidazolil, tiazolil, isotiazolil, pirrolil, fenil-pirrolil, furil, fenil-furil, oxazolil, isoxazolil, pirazolil, tienil, benzotienil, isoindolinil, benzoimidazolil, indazolil, quinolinil, isoquinolinil, 1, 2,3-triazolil, 1-fenil-1, 2,3-triazolil, 2,3-di-hidroindolil, 2,3-di- hidrobenzofuranil, 2,3-di-hidro-benzotiofenil, benzopiranil, 2,3-di-hidrobenzoxazinil, 2,3-di- hidroquinoxalinil e semelhantes.

[045] Com o termo "heterociclil" (também conhecido como "heterocicloalquil") pretendemos significar um anel carbocíclico com 3 a 7 membros, saturado ou parcialmente insaturado, onde um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos são, por exemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, di-hidrofurano, tetraidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina e semelhantes.

[046] Com o termo "alquil C1-C6 linear ou ramificado", pretendemos qualquer um dos grupos tais como, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, terc- butil, sec-butil, n-pentil, n-hexil e semelhantes.

[047] Com o termo "Cicloalquil C3-C7", pretende-se, salvo indicação em contrário, anel monocíclico totalmente de carbono de 3 a 7 membros, o qual pode conter uma ou mais ligações duplas, mas não tem um sistema de elétrons π completamente conjugado. Exemplos de grupos cicloalquil, sem limitação, são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclo-hexadieno, cicloeptane, cicloeptene, cicloeptadiene.

[048] Com o termo "alcenilo C2-C6 de cadeia linear ou ramificada" pretendemos qualquer um dos grupos tais como, por exemplo, vinil, alil, 1-propenil, isopropenil, 1- butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 1-hexenil e semelhantes.

[049] Com o termo "alcinil C2-C6 linear ou ramificado" pretendemos qualquer um dos grupos tais como, por exemplo, etinil, 2-propinil, 4-pentinil e semelhantes.

[050] De acordo com a presente invenção e, salvo indicação em contrário, qualquer um dos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 acima pode ser opcionalmente substituído, em qualquer uma das suas posições livres, por um ou mais grupos, por exemplo, 1-6 grupos, selecionados independentemente de entre: um átomo de halogênio, nitro, oxo (=O), ciano, alquil C1-C6, alquil polifluorado, alcoxil polifluorado, alcenil, alcinil, hidroxialquil, hidroxialquilamino, hidroxiheterociclil, aril, aril-alquil, heteroaril, heteroaril-alquil, heterociclil, heterociclil-alquil, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, alquil-aril, alquil-heteroaril, alquil- heterociclil, alquil-cicloalquil, alquil-aril-alquil, alquil-heteroaril-alquil, alquil-heterociclil-alquil, alquil-cicloalquil-alquil, alquil-heterociclil- heterociclil, heterociclil-heterociclil, heterociclil- alquil-heterociclil, heterociclil-amino, alquil- heterociclil-alquil-amino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alquil-heterocililoxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalceniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenoaminooxi, carboxi, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquilxicarbonil, heterocicliloxicarbonil, amino, ureido, alquilamino, amino- alquilamino, dialquilamino, dialquilamino-heterociclilo, dialquilamino-alquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, heterociclilamino, alquil-heterociclilamino, heterociclil-alquil carbonil, formilamino, alquil- carbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclil-carbonil- amino, alquil-heterociclilcarbonilamino, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, arilamino- carbonil, heterociclilaminocarbonil, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilamino-alquilamino, alcoxicarbonil- heterociclil-alquilamino, alcoxi-aril-alquil, hidroxil- amino-carbonil, alcoxi, alquilsulfonilamino, aril- sulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formil, alquilcarbonil, arilcarbonil, cicloalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminossulfonilo, alquilaminossulfonil, dialquilamino- sulfonil, arilaminossulfonil, heterociclilaminosulfonil, ariltio, alquiltio, fosfonato e alquilfosfonato.

[051] Por sua vez, sempre que apropriado, cada um dos substituintes acima pode ser ainda substituído por um ou mais dos grupos acima referidos.

[052] A este respeito, com o termo "átomo de halogênio" pretendemos significar um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[053] Com o termo "ciano" pretendemos um resíduo CN.

[054] Com o termo "nitro" pretendemos um grupo -NO2.

[055] Com o termo "alquil ou alcoxi polifluorado" pretendemos qualquer dos grupos alquil ou alcoxi C1-C6 linear ou ramificado acima os quais são substituídos por mais do que um átomo de flúor tal como, por exemplo, trifluormetil, trifluoroetil, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropil, trifluoro-metoxi e similares.

[056] Com o termo "alcoxi", "cicliloxi", "ariloxi", "heterocicliloxi" e os seus derivados pretendemos qualquer um dos grupos alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, aril ou heterociclil acima ligados ao resto da molécula através de um átomo de oxigênio (-O-). A partir de tudo o que precede, é evidente para o perito na arte que qualquer grupo cujo nome é um nome composto, tal como, por exemplo, arilamino, deve-se entender como interpretado convencionalmente a partir das partes onde deriva, por exemplo, por um grupo amino, o qual pode também ser substituído por aril, em que arilo é como acima definido.

[057] Da mesma forma, qualquer um dos termos tais como, por exemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, heterociclilcarbonil, heterociclilcarbonilamino, cicloalquilxicarbonil e semelhantes, incluem grupos em que os alquil, alcoxi, aril, cicloalquil C3-C7 e heterociclil são como porções acima definidas.

[058] De preferência, um composto da fórmula (I) é caracterizado pelo fato do anel W ser um pirrol substituído de fórmula (Ia), (Ib) ou (Id):

em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima.

[059] Mais preferencialmente, um composto da fórmula (I) é caracterizado pelo fato de R1 ser aril opcionalmente substituído e W, R2, R3, R4 e R5 serem como definidos acima.

[060] Outro composto mais preferencial da fórmula (I) é caracterizado pelo fato de R1 ser heteroaril opcionalmente substituído e W, R2, R3, R4 e R5 serem como definidos acima.

[061] Ainda mais preferencialmente, um composto da fórmula (I) é caracterizado pelo fato de R2 ser CN, e W, R1, R3, R4 e R5 serem como definidos acima.

[062] Outro composto ainda mais preferencialmente de fórmula (I) é caracterizado pelo fato de R2 ser CONR6R7 e W, R1, R3, R4, R5, R6 e R7 serem como definidos acima.

[063] Mais preferencialmente, um composto da fórmula (I) é caracterizado pelo fato de R3 ser hidrogênio e W, R1, R2, R4 e R5 serem como definidos acima.

[064] Outro composto mais preferencial da fórmula (I) é caracterizado por R5 ser hidrogênio e W, R1, R2, R3 e R4 serem como definidos acima.

[065] Os compostos preferidos (cmpds.) específicos, não limitantes, da invenção, sempre que apropriado na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, são os seguintes: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carbonitrila (composto No 9); 1-(5-cloro-2-metilfenil)-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin- il)-1H- pirrol-2-carbonitrila (composto No 63); 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(7H-pirrol [2,3-c]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 68); 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 72); 3-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 123); 3-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3—d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 124); 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1-pirrol-2-carboxamida (composto 125); 3-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil-5-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 129); 3-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 130); 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-metil-5-(7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 131); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 189); 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5- [6-(metilamino)pirimidin-4- il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 190); 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 191); 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(1H-pirrol [2,3-d]piridin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 192); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 197); 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5- [6-(metilamino)pirimidin-4- il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 198); 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 199); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- [2-cloro-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 204); 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 205); 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 206); 5-(6-aminopirimidin-il)-2- [2-metil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 211); 5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2- [2-metil-5- (trifluor-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 212); 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 213); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 218); 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 219); 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 220); 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 229); 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 234); 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 235); 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4- [6-(metilamino)pirimidin-4- il]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 236); 1-(5-cloro-2-etilfenil)-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 237); 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(pirrol [2,1-f] [1, 2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 240); 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 241); 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto 244); 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(9H-purin-6-il)- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 245); 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 246); 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 256); 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 270); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N- metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 301); 2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5- [6- (metilamino)pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 302); 2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 303); 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(7H- pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirrol-3-carboxamida (composto 318); 5-(6-aminopirimidin-il)-2- [2-etil-5- (trifluormetil)fenil]-N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 321); 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5- [6-(metil- amino)pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 322); 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(7H-pirrol- [2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carnoxamida (composto 323); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1- (2-hidroxietil)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 331); e 5-(6-Aaminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1- (2-hidroxietil)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 335).

[066] A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), conforme definido acima, utilizando as vias reacionais e os esquemas de síntese descritos abaixo, empregando as técnicas disponíveis na arte e materiais de partida prontamente disponíveis. A preparação de certas formas de realização da presente invenção é descrita nos exemplos que se seguem, mas os peritos na arte reconhecerão que as preparações descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar outras formas de realização da presente invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não-exemplificados, de acordo com a invenção, pode ser realizada por modificações evidentes para os peritos na arte, por exemplo, protegendo adequadamente grupos interferentes, mudando para outros reagentes adequados conhecidos na arte, ou por tomada de rotina a alteração das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui referidas ou conhecidas na arte serão reconhecidas como tendo adaptabilidade para a preparação de outros compostos da invenção.

[067] Os compostos desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis utilizando os seguintes métodos e procedimentos gerais. A menos que indicado de outra forma, os materiais de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos de acordo com processos bem conhecidos. Será apreciado que, onde as condições de processo típicas ou preferidas (isto, temperaturas reacionais, tempos, razões molares dos reagentes, solventes, pressões) são dadas, outras condições de processos também podem ser utilizadas, a menos que indicado de outra forma. As condições reacionais ótimas podem variar com os reagentes particulares ou solventes utilizados, mas essas condições podem ser determinadas por um perito na arte através de procedimentos de otimização de rotina. Além disso, como será evidente para os especialistas na técnica, os grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que determinados grupos funcionais sofram reações indesejáveis. Os grupos protetores adequados para vários grupos funcionais, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção de grupos funcionais particulares, são bem conhecidos na arte. Por exemplo, numerosos grupos protetores são descritos em um T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, Nova Iorque, 1991, e referências aí citadas.

[068] Um composto de fórmula (I) podem ser preparado de acordo com os processos gerais de síntese descritos a seguir nos Esquemas A, B, C, D, E e F.

[069] O Esquema A relatado mostra a preparação de um composto de fórmula (Ia) em que R1, R3, R4 são como definidos acima, R2 é CN e R5 é hidrogênio. ESQUEMA A

[070] No Esquema acima R1, R3, R4 são como definidos acima, R2 é CN, R5 é hidrogênio, X é halogênio, e PG é um grupo protetor, tal como SEM, Boc ou benzenossulfonil.

[071] Todos aqueles com conhecimentos comuns na técnica irão apreciar que qualquer transformação realizada de acordo com os referidos métodos pode requerer modificações convencionais, tais como, por exemplo, a proteção de grupos interferentes, a mudança para outros reagentes adequados conhecidos na arte ou fazer modificações de rotina das condições de reação.

[072] Assim, um processo da presente invenção compreende os seguintes passos: Passo 1: reação de um derivado de fórmula (II)

em que R1 e R3 são como definidos acima e PG é um grupo protetor tal como benzenossulfonil com 2-isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano;

[073] Em alternativa: Passo 1a: reação de um derivado halogenado de fórmula (III)

(III) em que R1, R3 são como definidos acima, X é halogênio, e PG é um grupo protetor, tal como SEM, Boc, com 2-isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano; Passo 2: reação de acoplamento catalisada por metal do composto resultante de fórmula (IV)

(IV) em que R1, R3 são como definidos acima e PG é um grupo protetor, tal como SEM, Boc, benzenossulfonil com um derivado halogenado de fórmula (V): R4

(V) em que R4 é como definido acima e X é halogênio; Passo 3: desproteção do composto resultante de fórmula (VI)

(VI) em que R1, R3, R4 são como definidos acima e PG é um grupo protetor, tal como SEM, Boc, benzenossulfonil para dar um composto de fórmula (Ia):

(Ia) em que R1, R3, R4 são como definidos acima, R2 é CN e R5 é hidrogênio; opcionalmente, a conversão de um composto da fórmula (Ia) em um outro composto diferente de fórmula (Ia), e, se desejado, conversão de um composto da fórmula (Ia) em um seu sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal no composto livre (Ia).

[074] De acordo com o Passo 1 do Esquema A, a conversão de um composto de fórmula geral (II) em um composto de fórmula (IV) pode ser realizada por reação com 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano na presença de diisopropilamida de lítio em THF a -78°C.

[075] De acordo com a Etapa 1a do Esquema A, a conversão de um derivado halogenado de fórmula geral (III) em um composto de fórmula (IV) pode ser realizada por uma troca de halogênio-lítio subsequente e reação com 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano em THF a -78°C (Q. Jiang, M. Ryan, P. Zhichkin, J. Org. Chem., 2007, 72, 6618-6620).

[076] De acordo com o Passo 2 do Esquema A, a reação de acoplamento catalisada por um metal de um composto de fórmula (IV) com um derivado halogenado de fórmula geral (V) para dar um composto de fórmula (VI) pode ser realizada em uma variedade de maneiras. De preferência, um composto de fórmula (VI) pode ser preparado a partir de um intermediário de fórmula (IV) por acoplamento de Suzuki- Miyaura catalisado por Pd. Acoplamentos catalisados por metais de transição de halogenetos de (hetero) arila com ácidos borônicos de (hetero) arilo ou ésteres borônicos são bem conhecidos para o perito na arte, ver referências: a) Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1979). " Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds (Reações de acoplamento cruzado catalisadas por Paládio de Compostos Organoboro". Chemical Reviews 95 (7):2457-2483; b) Suzuki, A. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal), Diederich F., e Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Nova Iorque, 1998, páginas 49-97. Na assim chamada reação de Suzuki-Miyaura, reação de acoplamento de ácidos borônicos de (hetero) arila ou ésteres borônicos com halogenetos de (hetero) arila é tipicamente desencadeada por complexos de paládio. Complexos de fosfina-paládio, tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) são utilizados para esta reação, mas também cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio (II) podem ser empregues. Uma base tal como fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio, hidróxido de tetraetilamônio, trietilamina é adicionada e tetraidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, etanol e tolueno podem ser utilizados como meio de reação. Tipicamente, as temperaturas variam desde a temperatura ambiente até 150°C. Aquecimento convencional, juntamente com a irradiação de micro-ondas pode ser empregue. A duração da reação varia desde cerca de 30 min a cerca de 96 horas. Vários combinações de catalisador de Pd/base/solventes têm sido descritas na literatura, o que permite o ajuste fino das condições de reação, a fim de permitir a um vasto conjunto de grupos funcionais adicionais em ambos os parceiros de acoplamento.

[077] De acordo com o Passo 3 do Esquema A, a remoção do grupo protetor PG do anel de pirrol de um composto de fórmula (VI) pode ser realizada seguindo os procedimentos que são bem conhecidos na arte (Jolicoeur, B.; Chapman, E.E.; Thommpson, A.; Lubell, W.D. Tetrahedron 2006, 62, 11531). Dependendo da escolha do grupo de proteção, podem ser empregues as seguintes condições: terc-butoxicarbonil (Boc) pode ser removido na presença de TFA em DCM ou por Na2CO3 em DME, DMF, a uma temperatura que varia desde a temperatura ambiente até 130°C; 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM) e triisopropilsilil (TIPS) podem ser removidos com TBAF, HF.Py ou TFA em solventes tais como THF, DCM, à temperatura ambiente ou abaixo; benzenossulfonil (Bs) e grupos toluenossulfonil (Ts) podem ser removidos com KOH, NaOH, K2CO3, LiOH, Triton B, magnésio, também na presença de cloreto de amônio em solventes tais como metanol, tetraidrofurano, dioxano, a temperaturas variando desde a temperatura ambiente até ao refluxo; o grupo trimetilsililetilsulfonil (SES) pode ser removido utilizando TBAF em THF à temperatura ambiente; os grupos 4- metoxi-benzil (MB) e 2,4-dimetoxibenzil (DMB) podem ser removidos por exposição a ácido na presença de anisol para interceptar o íon carbônio benzílico (por exemplo, 5% de H2SO4, TFA, anisol).

[078] A presente invenção proporciona ainda um processo alternativo para a preparação de um composto de fórmula (Ia) em que R2 é CONR6R7, R5 é hidrogênio e R1, R3, R4, R6 e R7 são como definidos acima. ESQUEMA B

[079] No Esquema acima R2 é CONR6R7, R5 é hidrogênio, R1, R3, R4, R6 e R7 são como definidos acima, X é halogênio e PG é um grupo protetor, tal como benzenossulfonil.

[080] Todos aqueles com conhecimentos comuns na técnica irão apreciar que qualquer transformação realizada de acordo com os referidos métodos pode requerer modificações convencionais, tais como, por exemplo, a proteção de grupos interferentes, a mudança para outros reagentes adequados conhecidos na arte ou fazer modificações de rotina das condições de reação.

[081] Assim, um processo da presente invenção compreende os seguintes passos: Passo 4: reação de um derivado de fórmula (VII) o (C.-CJ Alquil rj H- F'G

(VII) em que R1 e R3 são como definidos acima e PG é um grupo protetor tal como benzenossulfonil com 2-isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano; Passo 5: reação de acoplamento catalisada por metal do composto resultante de fórmula (VIII)

em que R1 e R3 são como definidos acima e PG é um grupo protetor, tal como benzenossulfonil, com um derivado de fórmula (V), tal como definido acima; Passo 6: hidrólise sob condições básicas do éster carboxílico resultante da fórmula (IX)

(IX) em que R1, R3, R4 e PG são como definidos acima; Passo 7: amidação do ácido carboxílico resultante de fórmula (X)

(X) em que R1, R3 e R4 são como definidos acima, através de reação com um derivado de amina de fórmula (XI) NHR6R7 (XI) em que R6 e R7 são como definidos acima, para dar um composto de fórmula (Ia)

(Ia) em que R2 é CONR6R7, R5 é hidrogênio, R1, R3, R4, R6 e R7 são como definidos acima; opcionalmente, a conversão de um composto da fórmula (Ia) em um outro composto diferente de fórmula (Ia), e, se desejado, a conversão de um composto da fórmula (Ia) em um seu sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal no composto livre (Ia).

[082] De acordo com o Passo 4 do Esquema B, a conversão de um composto de fórmula geral (VII) em um composto de fórmula (VIII) pode ser realizada por reação já descrita no Passo 1 do Esquema A.

[083] De acordo com o Passo 5 do Esquema B, a reação de acoplamento catalisada por um metal de um composto de fórmula (VIII) com um derivado halogenado de fórmula geral (V) para dar um composto de fórmula (IX) pode ser realizada em uma variedade de formas já descritas no Passo 2 do Esquema A.

[084] De acordo com o Passo 6 do Esquema B, a hidrólise do éster carboxílico resultante da fórmula (IX) para o ácido carboxílico de fórmula (X) pode ser realizada em uma variedade de maneiras. Tipicamente LiOH.H2O em THF ou NaOH ou KOH, em solução alcoólica é utilizado, a uma temperatura variando desde a temperatura ambiente até 150°C, durante um tempo que varia de cerca de 30 min a cerca de 96 horas. Aquecimento convencional, juntamente com a irradiação de micro-ondas, pode ser empregue. Neste meio tempo, a remoção do grupo protetor de benzenossulfonil ocorre.

[085] De acordo com o Passo 7 do Esquema B, a conversão de um ácido carboxílico de fórmula (X) em uma carboxamida de fórmula (Ia) pode ser realizada em uma variedade de formas e condições experimentais, as quais são amplamente conhecidas na arte para a preparação de carboxamidas. Como um exemplo, um composto de fórmula (X) pode ser convertido no seu cloreto de acila correspondente na presença de cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, em um solvente adequado, tal como tolueno, diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C até refluxo e durante um período de tempo variando entre cerca de 1 hora até cerca de 96 horas. O cloreto de acila pode ser isolado por evaporação do solvente e feito reagir adicionalmente com uma solução de hidróxido de amônio a 33% ou com uma amina NHR6R7 (XI) em um solvente adequado, tal como tolueno, diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, a uma temperatura variando entre cerca de -10°C até refluxo e durante um período de tempo variando entre cerca de 1 hora até cerca de 96 horas. Alternativamente, um composto de fórmula (X) pode ser feito reagir com o sal de amônio de 1-hidroxibenzotriazol ou com uma amina NHR6R7 (XI) na presença de uma carbodiimida tal como diciclo-hexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, sal de ácido clorídrico de 1-etil-3-(3'-dimetilamino)- carbodiimida e hidroxibenzotriazol. De preferência, esta reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano, tolueno, dioxano, N,N-dimetilformamida e na presença de um eliminador de próton tal como, por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, a uma temperatura variando desde a temperatura ambiente até ao refluxo, durante um tempo variando de cerca de 30 min a cerca de 96 horas.

[086] A Esquema C relatado ilustra a preparação de um composto de fórmula (Ib) em que R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima e R2 é CN. ESQUEMA C

[087] No Esquema acima R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima, X é halogênio e R2 é CN.

[088] Todos aqueles com conhecimentos comuns na técnica irão apreciar que qualquer transformação realizada de acordo com os referidos métodos podem requerer modificações convencionais, tais como, por exemplo, a proteção de grupos interferentes, a mudança para outros reagentes adequados conhecidos na arte ou fazer modificações de rotina das condições de reação.

[089] Assim, um processo da presente invenção compreende os seguintes passos: Passo 8: reação de um derivado halogenado de fórmula (XII) (XII)

em que R1, R3 e R5 são como definidos acima e X é halogênio com 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano; Passo 9: reação de acoplamento catalisada por metal do composto resultante de fórmula (XIII)

em que R1, R3 e R5 são como definidos acima, com um derivado halogenado de fórmula (V), como definido acima, para dar um composto de fórmula (Ib)

(Ib) em que R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima e R2 é CN; opcionalmente, a conversão de um composto de fórmula (Ib) em um outro composto diferente de fórmula (Ib), e, se desejado, a conversão de um composto da fórmula (Ib) em um sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal no composto livre (Ib).

[090] De acordo com o Passo 8 do Esquema C, a conversão de um derivado halogenado de fórmula geral (XII) em um composto de fórmula (XIII) pode ser efetuada sob a condição já descrita no Passo 1a do Esquema A.

[091] De acordo com o Passo 9 do Esquema C, a reação de acoplamento catalisada por um metal de um composto de fórmula (XIII) com um derivado halogenado de fórmula geral (V) para dar um composto de fórmula (Ib) pode ser realizada em uma variedade de formas já descritas no Passo 2 do Esquema A.

[092] O Esquema D relatado mostra a preparação de um composto de fórmula (Ic) em que R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima e R2 é CN. Esquema D I

[093] No Esquema acima R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima, X é halogênio e R2 é CN.

[094] Todos aqueles com conhecimentos comuns na técnica irão apreciar que qualquer transformação realizada de acordo com os referidos métodos podem requerer modificações convencionais, tais como, por exemplo, a proteção de grupos interferentes, a mudança para outros reagentes adequados conhecidos na arte ou fazer modificações de rotina das condições de reação.

[095] Assim, um processo da presente invenção compreende o seguinte passo: Passo 10: reação de um derivado de fórmula (XIV)

(XIV) em que R1, R3 e R5 são como definidos acima, com um derivado halogenado de fórmula (V), como definido acima, na presença de uma base ou catalisado por metal para se obter um composto de fórmula (Ic)

(Ic) em que R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima e R2 é CN; opcionalmente, a conversão de um composto da fórmula (Ic) em um outro composto diferente de fórmula (Ic), e, se desejado, a conversão de um composto da fórmula (Ic) em um sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal no composto livre (Ic).

[096] De acordo com o Passo 10 do Esquema D, a reação de um composto de fórmula (XIV) com um derivado halogenado de fórmula geral (V) para dar um composto de fórmula (Ic) pode ser realizada na presença de uma base, tal como hidreto de sódio e tetraidrofurano ou dioxano pode ser utilizado como meio de reação. Tipicamente, as temperaturas variam entre 5°C até ao refluxo. A duração da reação varia desde cerca de 30 min a cerca de 24 horas. Alternativamente, a reação de acoplamento catalisada por metal de um composto de fórmula (XIV) com um derivado halogenado de fórmula geral (V) para dar um composto de fórmula (Ic) pode ser realizada na presença de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e tri-terc butilfosfina. Uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de césio, carbonato de potássio é adicionada e tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida e tolueno podem ser utilizados como meio de reação. Tipicamente, as temperaturas variam desde a temperatura ambiente até 150°C. Aquecimento convencional, juntamente com a irradiação de micro-ondas, pode ser empregue. A duração da reação varia desde cerca de 30 min a cerca de 24 horas.

[097] O Esquema E reportado mostra a preparação de um composto de fórmula (Id) em que R2 é CONR6R7, R3 é hidrogênio e R1, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima. Esquema E

[098] No Esquema acima R2 é CONR6R7, R3 é hidrogênio, R1, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima, X é halogênio e PG é um grupo protetor, tal como benzenossulfonil.

[099] Todos aqueles com conhecimentos comuns na técnica irão apreciar que qualquer transformação realizada de acordo com os referidos métodos podem requerer modificações convencionais, tais como, por exemplo, a proteção de grupos interferentes, a mudança para outros reagentes adequados conhecidos na arte ou fazer modificações de rotina das condições de reação.

[100] Assim, um processo da presente invenção compreende os seguintes passos: Passo 11: reação de um derivado de fórmula (XV)

em que R1 e R5 são como definidos acima e PG é um grupo protetor tal como benzenossulfonil com 2-isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano; Passo 12: reação de acoplamento catalisada por metal do composto resultante de fórmula (XVI)

em que R1 e R5 são como definidos acima e PG é um grupo protetor, tal como benzenossulfonil, com um derivado de fórmula (V), tal como definido acima; Passo 13: hidrólise sob condições básicas do éster carboxílico resultante de fórmula (XVII)

em que R1, R4 e R5 são como definidos acima e PG é um grupo protetor; Passo 14: amidação do ácido carboxílico resultante da fórmula (XVIII)

em que R1, R4 e R5 são como definidos acima, através de reação com um derivado de amina de fórmula (XI), como definido acima, para dar um composto de fórmula (Id)

(Id) em que R1, R4, R5, R6 e R7 são como definido acima e R3 é hidrogênio; opcionalmente, a conversão de um composto da fórmula (Id) em um outro composto diferente de fórmula (Id), e, se desejado, a conversão de um composto da fórmula (Id) em um seu sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal no composto livre (Id).

[101] De acordo com o Passo 1 do Esquema 1 E, a conversão de um composto de fórmula geral (XV) em um composto de fórmula (XVI) pode ser realizada por reação já descrita no Passo 1 do Esquema A.

[102] De acordo com o Passo 12 do Esquema E, a reação de acoplamento catalisada por um metal de um composto de fórmula (XVI) com um derivado halogenado de fórmula geral (V) para dar um composto de fórmula (XVII) pode ser realizada em uma variedade de formas já descritas no Passo 2 do Esquema A.

[103] De acordo com o Passo 13 do Esquema E, a hidrólise do éster carboxílico resultante de fórmula (XVII) no ácido carboxílico de fórmula (XVIII) pode ser realizada por reação já descrita no Passo 6 do Esquema B.

[104] De acordo com o Passo 14 do Esquema E, a conversão de um ácido carboxílico de fórmula (XVIII) a uma carboxamida de fórmula (Id) pode ser realizada em uma variedade de formas e condições experimentais já descritas no Passo 7 do Esquema B.

[105] O Esquema F reportado mostra a preparação de um composto de fórmula (Ie) em que R2 é CONR6R7 e R1, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima. ESQUEMA F

[106] No Esquema acima, R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima, R2 é CONR6R7, em que R6 e R7 são como definidos acima, X é halogênio e PG é um grupo protetor tal como Boc.

[107] Todos aqueles com conhecimentos comuns na técnica irão apreciar que qualquer transformação realizada de acordo com os referidos métodos pode requerer modificações convencionais, tais como, por exemplo, a proteção de grupos interferentes, a mudança para outros reagentes adequados conhecidos na arte ou fazer modificações de rotina das condições de reação.

[108] Assim, um processo da presente invenção compreende os seguintes passos: Passo 15: reação de um derivado halogenado de fórmula (XIX)

(XIX) em que R1, R3 e R5 são como definidos anteriormente, PG é um grupo protetor tal como Boc e X é halogênio, com 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano; Passo 16: reação de acoplamento catalisada por metal do composto resultante de fórmula (XX)

(XX) em que R1, R3 e R5 são como definidos acima e PG é um grupo protetor tal como Boc, com um derivado halogenado de fórmula (V), tal como definido acima; Passo 17: desproteção do composto resultante de fórmula (XXI)

(XXI) em que R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima e PG é um grupo protetor tal como Boc; Passo 18: reação do composto resultante de fórmula (XXII)

(XXII) em que R1, R3, R4 e R5 são como definidos acima, com um derivado de amina de fórmula (XI), como definido acima, na presença de trifosgênio, para dar um composto de fórmula (Ie)

(Ie) em que R2 é CONR6R7 e R1, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima; opcionalmente, a conversão de um composto da fórmula (Ie) em um outro composto diferente de fórmula (Ie), e, se desejado, a conversão de um composto da fórmula (Ie) em um seu sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal no composto livre (Ie).

[109] De acordo com o Passo 15 do Esquema F, a conversão de um derivado halogenado de fórmula geral (XIX) em um composto de fórmula (XX) pode ser realizada sob condições já descritas no Passo 1a do Esquema A.

[110] De acordo com o Passo 16 do Esquema F, a reação de acoplamento catalisada por um metal de um composto de fórmula (XX) com um derivado halogenado de fórmula geral (V) para dar um composto de fórmula (XXI) pode ser realizada em uma variedade de formas já descritas no Passo 2 do Esquema A.

[111] De acordo com o Passo 17 do Esquema F, a desproteção do composto de fórmula (XXI) para dar um composto de fórmula (XXII) pode ser efetuada sob a condição já descrita no Passo 3 do Esquema A.

[112] De acordo com o Passo 18 do Esquema F, o composto de fórmula (XXII) é feito reagir com uma amina de fórmula (XI) na presença de trifosgênio para dar um composto de fórmula (Ie). A reação é realizada em um hidrocarboneto halogenado apropriado, de preferência diclorometano, e na presença de uma amina adequada, tal como diisopropiletilamina ou trietilamina, à temperatura ambiente.

[113] Como indicado acima, um composto da fórmula (I), que é preparado de acordo com o objeto de processos da invenção, pode ser convenientemente convertido em um outro composto da fórmula (I) operando de acordo com as condições de síntese bem conhecidos, os seguintes sendo exemplos de possíveis conversões: conv.1) conversão de um composto da fórmula (I), em que R2 é CN, no composto correspondente de fórmula (I), em que R2 é CONH2, por hidrólise em condições ácidas,

de preferência realizada em ácido acético glacial ou ácido trifluoroacético e ácido sulfúrico concentrado, mais preferivelmente em proporções entre 1 para 1 e 5 para 1, opcionalmente, na presença de água, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 120°C, em particular a uma temperatura a partir de 60°C a 90°C; conv.2) conversão de um composto da fórmula (I), em que R2 é CONH2, no composto correspondente de fórmula (I), em que R2 é CONR6R7, em que R6 e R7 são como acima definidos, mas ambos não são hidrogênio,

por terc-butoxicarbonilação exaustiva de um composto da fórmula (I), tratamento com um derivado de amina de fórmula (XXIII) NHR6R7 (XXIII) em que R6 e R7 são como acima definidos, mas ambos não são hidrogênio e desproteção dos grupos de proteção terc- butoxicarbonil (conversão leve de carboxamidas primárias a amidas substituídas (S.K. Davidsen et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 5482-5485); conv.3) conversão de um composto de fórmula (Ia), em que R5 é hidrogênio ou (Id) em que R3 é hidrogênio, no correspondente composto de fórmula (Ia) ou (Id), em que R5 ou R3 são, respectivamente, um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil C1-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, heterociclil e heterociclil-alquil,

por tratamento com halogeneto de alquila opcionalmente substituído da fórmula R5-X (XXIV) ou R3-X (XXV), em que R5 ou R3 é como definido acima e X é halogênio, em um solvente tal como N,N-dimetilformamida e na presença de uma base a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a de refluxo a partir de cerca de 30 min a cerca de 96 horas.

[114] A partir de tudo o que precede, é evidente para o perito na arte que todos os compostos com a fórmula (I) possuindo um grupo funcional, que pode ser ainda derivatizado para um outro grupo funcional, através do trabalho de acordo com métodos bem conhecidos na arte, conduzindo assim a outros compostos da fórmula (I), destinam-se a ser compreendidos dentro do âmbito da presente invenção.

[115] Desnecessário dizer que, também qualquer um dos intermediários dos processos descritos acima pode ser convertido em um intermediário diferente, se desejado e necessário, através da operação de uma maneira análoga como em qualquer uma das reações de conversão aqui acima descritas.

[116] A partir de tudo o que precede, é evidente para o especialista na arte que quando se preparam os compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das variantes de processo acima mencionados, os grupos funcionais facultativos dentro dos materiais de partida ou os seus intermediários, que podiam dar origem a reações secundárias indesejadas, necessitam de ser adequadamente protegidos de acordo com técnicas convencionais. Do mesmo modo, a conversão destes últimos nos compostos desprotegidos livres pode ser realizada de acordo com procedimentos conhecidos.

[117] Como será prontamente apreciado, se os compostos da fórmula (I), preparados de acordo com o processo descrito acima, são obtidos como uma mistura de isômeros, a sua separação através de técnicas convencionais nos isômeros individuais de fórmula (I) está dentro do escopo da presente invenção.

[118] Os compostos finais podem ser isolados e purificados utilizando procedimentos convencionais, por exemplo, cromatografia e/ou cristalização e formação de sal.

[119] Os compostos da fórmula (I), como definido acima, podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I), como definido acima, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser subsequentemente formulados com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, para proporcionar uma composição farmacêutica.

[120] A síntese de um composto de fórmula (I), de acordo com o processo de síntese descrito acima, pode ser conduzida de uma forma gradual, de modo que cada intermediário é isolado e purificado por técnicas convencionais de purificação, como, por exemplo, cromatografia em coluna, antes de se realizar a reação subsequente. Alternativamente, dois ou mais passos da sequência sintética podem ser realizados em um processo chamado "one-pot", tal como é conhecido na arte, em que apenas o composto resultante de dois ou mais passos é isolado e purificado.

[121] Nos casos em que um composto de fórmula (I) contém um ou mais centros assimétricos, o referido composto pode ser separado nos isômeros individuais por processos conhecidos dos peritos na arte. Tais procedimentos incluem técnicas cromatográficas padronizadas, incluindo a cromatografia utilizando uma fase estacionária quiral, ou por cristalização. Os métodos gerais para a separação de compostos que contêm um ou mais centros assimétricos são relatadas, por exemplo, em Jacques, Jean; Collet, André; Wilen, Samuel H., - Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., Nova Iorque (Nova Iorque), 1981.

[122] De acordo com qualquer variante do processo para a preparação dos compostos da fórmula (I), os materiais de partida e quaisquer outros reagentes são conhecidos ou facilmente preparados de acordo com métodos conhecidos, ou como descrito na parte experimental a seguir.

[123] Por exemplo, os compostos da fórmula (II) podem ser preparados como descrito na parte experimental, Preparação D; os compostos da fórmula (III) podem ser preparados como descrito na parte experimental, Preparação C; os compostos da fórmula (VII) podem ser preparados como descritos na parte experimental, Preparação E e O; os compostos da fórmula (XII) podem ser preparados como descrito na parte experimental, Preparação H; os compostos da fórmula (XIV) podem ser preparados como descrito na parte experimental, Preparação K; os compostos da fórmula (XV) pode ser preparados como descritos na parte experimental, Preparação L; os compostos da fórmula (XIX) podem ser preparados como descrito na parte experimental, Preparação H; os compostos da fórmula (V) ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos ou podem ser preparados como descrito na parte experimental, Preparação N; os compostos da fórmula (XI) estão comercialmente disponíveis.

[124] Os compostos da presente invenção podem ser administrados quer como agentes isolados ou, alternativamente em combinação com tratamentos anticancerígenos conhecidos tais como terapia de radiação ou regime de quimioterapia em combinação com agentes citostáticos ou citotóxicos, agentes do tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólitos, hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferão, inibidores da ciclo-oxigenase (por exemplo inibidores de COX-2), matrixmetaloprotease, inibidores de telomerase, inibidores de tirosina quinase, agentes receptores de fator anti-crescimento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogênese (por exemplo, inibidores de angiogênese), inibidores da farnesil transferase, inibidores da via de transdução de sinal ras-raf, inibidores do ciclo celular, outros inibidores de cdks, agentes de ligação de tubulina, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, e semelhantes.

[125] Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro do intervalo de dosagem descrito abaixo e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro do intervalo de dosagem aprovado.

[126] Os compostos da fórmula (I) podem ser utilizados sequencialmente com agentes anticancerígenos conhecidos quando uma formulação de combinação é inapropriada.

[127] Os compostos da fórmula (I) da presente invenção, adequados para administração a um mamífero, por exemplo, a humanos, podem ser administrados pelas vias habituais e o nível de dosagem depende da idade, peso, condições do doente e via de administração.

[128] Por exemplo, uma dosagem adequada adotada para administração oral de um composto da fórmula (I) pode variar de cerca de 10 a cerca de 500 mg por dose, de 1 a 5 vezes por dia. Os compostos da invenção podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com película ou açúcar, soluções líquidas ou suspensões; por via retal em forma de supositórios; parentericamente, por exemplo, por via intramuscular, ou através de injeção ou infusão intravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinal.

[129] A presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um excipiente aceitável farmaceuticamente, o qual pode ser um veículo ou um diluente.

[130] As composições farmacêuticas que contêm os compostos da invenção são normalmente preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas em uma forma farmacêutica adequada. Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, conjuntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicóis; agentes de ligação, por exemplo, amidos, goma arábica, metilcelulose de gelatina, carboxi-metilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desintegração, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido sódico; misturas efervescentes; matérias corantes; adoçantes; agentes molhantes tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formulações farmacêuticas. Estas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de modo conhecido, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, compressão, revestimento com açúcar ou revestimento com película.

[131] As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Como um exemplo, os xaropes podem conter, como veículo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e sorbitol.

[132] As suspensões e as emulsões podem conter, como exemplos de veículos, goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propilenoglicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.

[133] As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem conter, como veículo, água estéril ou, de preferência, podem estar na forma de soluções, aquosas, isotônicas, salinas estéreis, ou podem conter propilenoglicol como um veículo.

[134] Os supositórios podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um tensoativo de éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano ou lecitina.

[135] Com o objetivo de melhor ilustrar a presente invenção, sem que isso constitua qualquer limitação a ela, os exemplos seguintes são dados agora. SEÇÃO EXPERIMENTAL

[136] Para uma referência a qualquer composto específico de fórmula (I) da invenção, opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ver a seção experimental e reivindicações. Fazendo referência aos exemplos que se seguem, os compostos da presente invenção foram sintetizados utilizando os métodos aqui descritos, ou outros métodos, que são bem conhecidos na arte. Purificação geral e métodos analíticos

[137] Cromatografia em camada fina foi realizada em placas pré-revestidas Merck sílica gel 60 F254. A cromatografia em coluna foi realizada quer sob pressão média sobre sílica (Merck sílica gel 40-63 μm) ou realizada por meio de um sistema de purificação Biotage SP1 flash com cartuchos de sílica gel pré-embalados (Biotage ou Varian). Os componentes foram visualizados por luz UV (À: 254 nm) e por vapor de iodo. Quando necessário, os compostos foram purificados por HPLC preparativa em uma coluna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 μm) ou em uma coluna Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 μm) utilizando um equipamento de HPLC preparativa Waters 600 equipado com um detector 996 Waters PDA e um espectrômetro de massa quadrupolo de ZMD único no modo de Micromassa, ionização por elétron spray, no modo positivo. Método 1: Fase A: 0,1% de TFA/ACN 95/5; fase B: ACN/H2O 95/5. Gradiente de 10 a 90% de B em 8 minutos, manter 90% de B durante 2 min; vazão de 20 mL/min. Método 2: Fase A: 0,05% de NH4OH/ACN 95/5; Fase B: ACN/H2O 95/5. Gradiente de 10 a 100% de B em 8 minutos, manter 100% de B durante 2 min. Vazão de 20 mL/min.

[138] Espectros de 1H-RMN foram registados em DMSO-d6 ou de CDCl3 em um espectrômetro Varian Inova 400 operando a 400,50 MHz para 1 H e em um espectrômetro Varian Inova 500 operando a 499,75 MHz. O sinal do solvente residual foi utilizado como referência (δ = 2,50 ou 7,27 ppm). Os desvios químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) e as constantes de acoplamento (J) em Hz. As seguintes abreviaturas são utilizadas para as multiplicidades: s = singuleto; br. s. = Sinal largo; d = dupleto; t = tripleto; m = multipleto; dd = dupleto de dupletos.

[139] Espectros de massa por eletrospray (ESI) foram obtidos em um Íon Trap Finnigan LCQ.

[140] Salvo indicação em contrário, todos os compostos finais eram homogêneos (pureza de não menos do que 95%), como determinado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). As análises de HPLC-UV-MS utilizadas para avaliar a pureza do composto foram realizadas combinando instrumento MS Ion Trap com sistema de HPLC SSP4000 (Thermo Separation Products) equipado com um amostrador automático LC Pal (CTC Analytics) e detector de arranjo de diodos UV6000LP (detecção UV 215 -400 nm). Controle de instrumentos, aquisição e processamento de dados foram realizados com o software Xcalibur 1.2 (Finnigan). Cromatografia por HPLC foi realizada à temperatura ambiente, e vazão de 1 mL/min, utilizando uma coluna Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm; 3,5 μm). A fase móvel A foi tampão de acetato de amônio 5 mM (pH 5,5 com ácido acético):acetonitrila a 90:10, e a fase móvel B foi tampão de acetato de amônio 5 mM (pH 5,5 com ácido acético):acetonitrila 10:90; o gradiente foi de 0 a 100% de B em 7 minutos, em seguida, manter B a 100% durante 2 minutos antes do reequilíbrio.

[141] Espectros de massa de alta resolução ESI (+) (EMAR) foram obtidos em um Q-Tof Waters Ultima diretamente ligado com micro HPLC 1100 Agilent, como previamente descrito (Colombo, M.; Riccardi-Sirtori, F.; Rizzo, V.; Rapid Commun. Mass Spectrom., 2004, 18, 511-517).

[142] Nos exemplos a seguir, bem como ao longo do pedido, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se não se define, os termos têm os seus significados geralmente aceitos. ABREVIAÇÕES

Preparação A 2-cloro-5-(trifluormetil)benzoato de metila

[143] A uma solução de ácido 5-cloro-2(trifluormetil) benzóico (8,96 g, 40 mmol) em MeOH (40 mL) ácido sulfúrico (96%, 4 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em solução saturada de Na2CO3 a 5°C, sob agitação, e depois extraiu-se com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, com solução salina aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo (8,79 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).

[144] De acordo com este procedimento, mas partindo de ácido 2-metil-5-(trifluormetil)benzóico, o seguinte composto foi preparado: 2-metil-5-(trifluormetil)benzoato de metila 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).

[145] De acordo com este procedimento, mas partindo de ácido 2-bromo-5-(trifluormetil)benzóico, o seguinte composto foi preparado: 2-Bromo-5-(trifluormetil) benzoato de metila 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). Preparação B 5-cloro-2-etilbenzoato de metila

[146] Em um balão de fundo redondo de 500 mL equipado com uma barra de agitação, condensador e válvula de três vias conectados a argônio e vácuo, 2-bromo-5-clorobenzoato de metila (15,0 g, 60 mmol), ácido etilborônico (5,3 g, 72 mmol), K3PO4.3H2O (48,0 g, 180 mmol), triciclohexilfosfina (1,7 g, 6 mmol) e tolueno (250 mL) e água (12 mL) foram carregados à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi desgaseificada três vezes, enchida novamente com argônio cada vez antes de ser carregado Pd(OAc)2 (0,673 g, 3 mmol). A mistura de reação resultante foi desgaseificada quatro vezes enchida com argônio cada vez e, em seguida, aquecida a 110°C durante 5 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com EtOAc e o filtrado foi concentrado e, em seguida, diluído com EtOAc (400 mL) e água (300 mL). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 97/3) para se obter o composto do título (9,3 g, 78%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).

[147] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 2-bromo-5-(trifluormetil) benzoato de metila, o seguinte composto foi preparado: 2-etil-5-(trifluormetil)benzoato de metila 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Preparação C: Preparação de compostos de fórmula (III) 5-Bromo-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]-metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (III)

Passo 1: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-3-oxopropanenitrila

[148] A uma solução de LiHMDS (76 mL, solução 1 M) em THF (70 mL) arrefecida a -78°C adicionou-se ACN (4,1 mL, 79 mmol) gota a gota. A solução foi agitada a -78°C durante 1 h, e foi adicionada uma solução de 5-cloro-2-metilbenzoato de metila (7,38 g, 40 mmol) em THF (20 mL). A mistura de reação foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 16 h. Em seguida NH4Cl (110 mL, solução aquosa a 10%) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (120 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (80 mL), seca sobre Na2SO4 e evaporada até à secura. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 85/15) para dar o composto do título (6,2 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,47 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). Passo 2: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-3- [(2,2-dietoxietil) amino]prop-2-enonitrila

[149] Uma mistura de 3-(5-cloro-2-metilfenil)-3- oxopropanonitrila (4,65 g, 24 mmol), 2-aminoacetaldeído- dietil-acetal (3,85 mL, 26,5 mmol) e tolueno (150 mL) foi agitada sob refluxo durante a noite sob atmosfera de nitrogênio no aparelho de Dean-Stark. A mistura foi evaporada sob vácuo e utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. Passo 3: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila

[150] Para TFA (20 mL) a 5°C, o produto bruto 3-(5- cloro-2-metilfenil)-3- [(2,2-dietoxietil)amino]prop-2- enonitrila dissolvido em DCM (10 mL) foi adicionado. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura reacional foi concentrada e, em seguida, diluída com EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secasobre Na2SO4 e concentrada. A cromatografia em coluna sobre sílica gel (EtOAc/hexano, gradiente de eluição entre 0% e 20%) proporcionou o composto do título (2,31 g, 45%, 2 passos). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (br. s, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H).

[151] De acordo com este procedimento, mas partindo do derivado benzoato apropriado, os seguintes compostos foram preparados: 2-(5-cloro-2-etil-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (br. s., 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,02 (t, J = 2,81 Hz, 1H), 6,53-6,61 (m, 1H), 2,58 (q, J = 7,53 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,51 Hz, 3H). 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (br. s., 1H), 7,80-7,96 (m, 3H), 7,12 (t, J = 2,81 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,69 Hz, 1 H). 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (br. s., 1H), 7,74 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 2,75 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 2,61 Hz, 1H), 2,362,39 (m, 3H). 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (br. s., 1H), 7,79 (dd, J = 1,46, 8,06 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,06 (t, J = 2,75 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 2,75 Hz, 1H), 2,69 (q, J = 7,51 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,11-1,52 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,51 Hz, 1 H). 2-Fenil-1H-pirrol-3-carbonitrila 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (br. s., 1H), 7,94 (dd, J = 1,28, 8,42 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 1,28, 8,42 Hz, 2H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,02 (t, J = 2,84 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,38, 2,93 Hz, 1 H). Passo 4: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil) etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (II)

[152] NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,452 g, 11,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-(5-cloro-2- metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (1,733 g, 8,0 mmol) em THF seco (25 mL) a 0°C. A reação foi mantida à mesma temperatura durante 20 min, em seguida, 2- [(clorometoxi) etil](trimetil)silano (2,0 mL, 11,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Solução saturada de NaCl (30 mL) foi adicionada a 0°C e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 35 mL). A fase orgânica separada foi seca sobre Na2SO4 e o solvente evaporado para dar o composto do título (2,637 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,27-3,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 0,69-0,76 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H23CIN2OSi + H+ 347,1341, encontrado 347,1345. Passo 5: 5-Bromo-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-{ [2-(trimetil- silil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila

[153] A uma solução de 2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (2,5 g, 7,2 mmol) em MeOH/THF 2/1 (450 mL) foi adicionado NBS (1,281 g, 7,2 mmol) em três porções ao longo de 3 h, a 5°C. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente após cada adição. A mistura foi evaporada em vácuo. Solução saturada de NaCl foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica separada foi seca sobre Na2SO4, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar o composto do título (2,14 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52-7,57 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,17 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,27-3,30 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 0,62-0,82 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H22BrCIN2OSi + H+ 425,0446, encontrado 425,0441.

[154] De acordo com este procedimento, mas partindo da carbonitrila substituída apropriado, os seguintes compostos foram preparados: 5-Bromo-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (III) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,15 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,29-2,36 (m, 1H), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,65-0,78 (m, 2H), -0,07 (s, 9H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C19H24BrCIN2OSi + Na+ 439,0603, encontrado 439,0600. 5-Bromo-2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi)metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (III) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,93-8,01 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 5,23 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,27-3,30 (m, 2H), 0,61-0,77 (m, 2H), -0,11 (m, 9H).

[155] M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H19BrCIF3N2OSi + Na+ 500,9983, encontrado 500,9982. 5-bromo-2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-{ [2-(tri- metilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (III) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,80-7,90 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,15 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,28-3,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 0,62-0,75 (m, 2H), -0,10 (s, 9H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C19H22BrF3N2OSi + Na+ 481,0529, encontrado 481,0531. 5-bromo-2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (III) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,14 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,28-3,30 (m, 2H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,44 (qd, J = 7,4, 14,7 Hz, 1H), 1,08-1,12 (m, 3H), 0,65-0,76 (m, 2H), -0,09 (s, 9H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C20H24BrF3N2OSi + Na+ 495,0685, encontrado 495,0689. 5-Bromo-2-fenil-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirrol-3-carbonitrila (III) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,51-7,63 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,34-3,38 (m, 2H), de 0,71-0,78 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). M/z EMAR (ESI) calculado para C17H21BrN2OSi + H+ 377,0680, encontrado 377,0685. Passo 5a: 5-Bromo-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3- carbonitrila

[156] A uma solução de 2-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-3-carbonitrila (400 mg, 1,85 mmol) em ACN (20 mL) foi adicionado NBS (329 mg, 1,85 mmol) em duas porções durante 2 h a 5°C. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente após cada adição. A mistura foi evaporada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar o composto do título (379 mg, 69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (br. s., 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 2,26 (s, 3H).

[157] De acordo com este procedimento, mas partindo de 2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 5-Bromo-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12,73 (br. s., 1H), 7,51 (dd, J = 2,20, 8,43 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,58 (q, J = 7,57 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,60 Hz, 3H). Preparação D: Preparação de compostos de fórmula (II) 2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-3- carbonitrila (II)

[158] A uma solução de 2-(5-cloro-2-etilfenil)-pirrol- 3-carbonitrila (1,26 g, 5,46 mmol) em DMF (13 mL) adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo, 262 mg, 6,55 mmol) a 5°C, sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada durante 1 h, em seguida, gota a gota, cloreto de benzenossulfonila (0,766 mL, 6,01 mmol) foi adicionado. Após 24 h, a mistura reacional foi adicionada a água (50 mL) sob agitação. EtOAc (75 mL) foi adicionado, a camada orgânica foi separada e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia flash SP1 (Biotage) (hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar o composto do título (1,44 g, 71%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,79-7,87 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,9, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,01 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 1 H). Preparação E: Preparação de compostos de fórmula (VII) 2-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (VII)

Passo 1: 3-oxo-3-fenilpropanoato-1H-imidazol de etila

[159] Carbonildiimidazol (7,31 g, 45 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido benzóico (5,0 g, 41 mmol) em DMF (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h de cloreto de magnésio (4,68 g, 49 mmol) e monoetil malonato de potássio (14 g, 82 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 100°C sob agitação até a reação estar completa, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e adicionada lentamente a 750 mL de água gelada obtendo-se a precipitação de um sólido. O sólido foi recuperado por filtração, dando origem ao composto do título (8,66 g, 81,1%), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11,99 (br. s., 1H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,28-7,39 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Passo 2: 2-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila

[160] Cloreto de acetila (4,17 g, 53,14 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2-dietoxietanamina (6,43 g, 48,3 mmol) e TEA (6,84 g, 67,62 mmol) em EtOAc (70 mL), à temperatura ambiente. Após 1 h, EtOH (0,7 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada durante 1 h, e depois filtrada. EtOAc foi removido por evaporação a partir das águas de filtração originando N-(2,2- dietoxietil)acetamida como um óleo, o qual foi utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. etil 3-oxo-3- fenilpropanoato-1H-imidazol (8,66 g, 33,26 mmol) em TFA (10,6 mL) foi tratado com N- (2,2-dietoxietil)acetamida (48,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 60 min a 60°C, em seguida, o TFA foi removido por evaporação e o resíduo oleoso foi dissolvido em EtOAc, lavou-se duas vezes com água e uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi recuperada e o solvente foi evaporado obtendo- se um óleo escuro. O óleo foi tratado com EtOH (28 mL) e NaOH 2N (14 mL), a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi adicionada lentamente a água gelada obtendo-se após filtração, o composto do título (6,2 g, 55,8%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11,60 (br. s., 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 1H), 6,84 (t, J = 2,75 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 2,75 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,02 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,14 Hz, 3H). Passo 3: 2-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila

[161] A uma solução de 2-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (1,0 g, 4,65 mmol) em DMF (12 mL), NaH (60% dispersão em óleo, 223 mg, 5,58 mmol) foi adicionado a 5°C, sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada durante 1 h, em seguida, gota a gota, cloreto de benzenossulfonila (0,653 mL, 5,11 mmol) foi adicionado. Após 2 h, a mistura reacional foi adicionada a água e gelo sob agitação. EtOAc (150 mL) foi adicionado, a camada orgânica foi separada e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia flash SP1 (Biotage) (ciclo-hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar o composto do título (1,24 g, 75%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7,70-7,75 (m, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 6,90-6,98 (m, 2H), 6,72 - 6,76 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, 3H). Preparação F 5-cloro-2-etilanilina

Passo 1: 4-etil-3-nitroanilina

[162] 4-etilanilina (10,3 mL, 82,5 mmol) foi adicionado gota a gota a ácido sulfúrico (96%, 63 mL), arrefecida a 8°C, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Após a adição, a mistura de reação foi arrefecida até -5°C, antes da adição de uma mistura de ácido nítrico (100%, 4 mL) e ácido sulfúrico (96%, 10 mL), mantendo a temperatura abaixo de 0°C. A mistura de reação foi então agitada à mesma temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em gelo (200 mL) e o precipitado foi filtrado e lavado com água. O sólido foi suspenso com água (100 mL) e neutralizado com NH4OH (35%). O precipitado foi filtrado e seco no forno para se obter um sólido castanho claro (10,0 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,63 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Passo 2: 4-cloro-1-etil-2-nitrobenzeno

[163] Uma solução de nitrito de sódio em água (4,2 g, 60 mmol, 5 M, 12 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (5°C) de 4-etil-3-nitroanilina (10 g, 60 mmol) em HCl conc. (200 mL) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 h. CuCl (9,5 g, 96 mmol) foi então adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e depois a 80°C durante uma hora adicional. Após arrefecer, a mistura de reação foi extraída com DCM (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. O produto em bruto foi então purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9/1) para se obter o composto do título como um óleo amarelo (6,28 g, 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,78 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H) Passo 3: 5-cloro-2-etilanilina

[164] Uma solução de hidrato de hidrazina (6,95 mL, 134,7 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-cloro-1-etil-2-nitrobenzeno (6,25 g, 33,7 mmol) em metanol (120 mL), na presença de cloreto de ferro (III) (547 mg, 3,4 mmol) e carvão ativado (547 mg) e a mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 14 h. Os sólidos foram removidos por filtração através de Celite, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9/1) para se obter o composto do título como um óleo leve claro (5,09 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2,2, 8,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,39 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Preparação G 2-etil-5-(trifluorometil)anilina

Passo 1: 1-etenil-2-nitro-4-(trifluormetil)benzeno

[165] 1-Bromo-2-nitro-4-(trifluormetil)benzeno (6,14 mL, 40,1 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (200 mL). A esta mistura de TEA (19,8 mL, 140,3 mmol) e vinil trifluoroborato de potássio (6,44 g, 48,1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi desgaseificada três vezes e enchida novamente com argônio cada vez, antes de PDCl2(dppf) ser carregado (1,5 g, 2,0 mmol). A mistura de reação resultante foi desgaseificada quatro vezes enchida com argônio cada vez e, em seguida, aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado e, em seguida, diluído com EtOAc e água. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina aquosa, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar o composto do título (5,6 g, 64%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,1, 17,3 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 11,1 Hz, 1 H). Passo 2: 2-etil-5-(trifluormetil)anilina

[166] 1-Etenil-2-nitro-4-(trifluormetil)benzeno (2,2 g, 10,13 mmol) dissolvido em THF (150 mL) foi agitado à temperatura ambiente sob H2 (40 psi) na presença de 10% Pd/C (200 mg) durante 8 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar o composto do título (1,76 g, 92%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,61-6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,48 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Bromo-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila (XII) Passo 1: 1-(5-cloro-2-etil-fenil)-1H-pirrole

[167] 5-cloro-2-etilanilina (10,8 g, 69,44 mmol) e 2,5- dimetoxi-tetraidrofurano (9,87 mL, 76,38 mmol) foram submetidos a refluxo durante 3 h em AcOH (20 mL). A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi diluído em EtOAc, lavado com água, solução saturada de NaHCO3, salmoura, e então seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash SP1 (Biotage) (eluição gradiente de 0% a 15% de EtOAc em hexano) para se obter o composto do título (12,52 g, 88%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,36-7,47 (m, 2H), 7,31 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 6,23 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 2,46 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Passo 2: 1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila

[168] A uma solução de 1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol (11,8 g, 57,56 mmol) em ACN anidro (150 mL) foi adicionado isocianato de clorossulfonila (5,32 mL, 61,11 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min e em seguida DMF (12 mL) foi adicionado a esta mistura, gota a gota. Após agitação à mesma temperatura durante 1 h, a mistura reacional foi vertida em água gelada, agitada durante 10 min e, em seguida, diluída com EtOAc. A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia flash SP1 (Biotage) (gradiente de eluição de 0 % a 15% de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (10,62 g, 80%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,57-7,62 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 1,5, 2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,5, 3,9 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,7, 4,0 Hz, 1H), 2,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Passo 3: 4-Bromo-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2- carbonitrila

[169] A uma solução de 1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-2-carbonitrila (2,307 g, 10 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada uma solução de NBS (1,87 g, 10,5 mmol) em THF (50 mL). A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 90 min e, em seguida, uma solução de NBS (356 mg, 2 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 90 min e, em seguida, foi evaporada em vácuo. Solução saturada de NaCl foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica separada foi seca sobre Na2SO4, o solvente evaporado e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash SP1 (Biotage) (gradiente de eluição entre 0% e 15% de EtOAc em hexano) para se obter o composto do título (2,38 g, 77%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,607,64 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,34 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[170] De acordo com este procedimento, mas começando a partir da anilina apropriada, os seguintes compostos foram preparados: 4-Bromo-1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila (XII) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,06 (s, 1 H). 4-Bromo-1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila (XII) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 8,03 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1 H). 4-Bromo-1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila (XII) ESI(+)MS: m/z 330 (MH+). 4-Bromo-1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila (XII) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,89-7,95 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,44 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 4-Bromo-1-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila (XII) ESI(+)MS: m/z 248 (MH+). Preparação I 4-cloro-2-iodo-1-etilbenzeno

[171] Uma mistura de 5-cloro-2-etilanilina (3,35 g, 21,5 mmol), ácido p-toluenossulfônico (12,29 g, 64,6 mmol) e água (2,15 mL) foram triturados em um almofariz durante alguns minutos, para se obter uma suspensão homogênea à qual nitrito de sódio sólido (3,71 g, 53,8 mmol) foi adicionado e a suspensão moída durante 10 min. Iodeto de potássio sólido (8,94 g, 53,8 mmol) foi adicionado e a suspensão moída durante 20 min. A suspensão foi em seguida dissolvida em água (50 mL) e tratada com sulfito de sódio (10% Sol. aq.), antes de se extrair com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (hexano) para se obter o composto do título como um óleo amarelo claro (4,35 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,2, 8,30 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Preparação J 1-etil-2-iodo-4-(trifluormetil)Benzeno

Passo 1: 1-etil-4-(trifluormetil)benzeno

[172] Uma solução de 1-etenil-4-(trifluormetil)benzeno (1,72 mL, 11,6 mmol) em THF (60 mL) foi agitada na presença de Pd/C (10%, 400 mg), sob uma atmosfera de hidrogênio (45 psi/0,31 MPa) durante 7 h. O sólido foi filtrado através de celite (lavada com DCM) e o filtrado foi cuidadosamente concentrado, mantendo a temperatura do banho abaixo de 20°C a 200 mmHg. A solução concentrada, assim obtida, foi utilizada no passo seguinte sem mais manipulação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2H). 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Passo 2: 1-etil-2-iodo-4-(trifluormetil)benzeno

[173] Ácido sulfúrico (96%, 1,9 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de periodato de sódio (3,73 g, 17,4 mmol) e iodo (2,95 g, 11,6 mmol) em uma mistura de ácido acético (8,45 mL) e anidrido acético (4,23 mL), a 0°C, seguido pela adição gota a gota de 1-etil-4-(trifluormetil) benzeno (2,0 g, 11,6 mmol). A mistura de reação foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente enquanto se agitava durante um período de 24 h. Uma solução de metabissulfito de sódio (10%) foi adicionada para extinguir o iodo restante e, sucessivamente, NaOH (35%) foi adicionado para atingir pH = 7. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. Uma vez que o solvente foi removido, o produto bruto foi utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf 6) δ 8,11 (dq, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,51 Hz, 3H). Preparação K: Preparação de compostos de fórmula (XIV) 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (XIV)

Passo 1: 5-cloro-2-metilbenzaldeído

[174] A uma solução de 4-cloro-2-iodo-1-metilbenzeno (5,0 g, 19,8 mmol) em THF (40 mL) n-BuLi (2,5 M em hexano, 8,72 mL, 21,8 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a -78°C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada a - 78°C durante 1 h, em seguida, DMF (7,7 mL, 99 mmol) foi adicionado, seguido por aquecimento até à temperatura ambiente em 4 horas e extinguiu-se com HCl 1N (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite, diluída com HCl 1N (50 mL) e Et2O, a fase orgânica foi separada, lavada com solução salina aquosa, seca sobre Na2SO4 e evaporada para dar o composto do título (3,14 g, 94%) como um óleo amarelo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10,17 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). Passo 2: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-acrilonitrila

[175] A uma suspensão de NaH (dispersão a 60% em óleo, 950 mg, 23,28 mmol) em THF seco (43 mL) uma solução de cianometilfosfonato de dietila (3,67 ml, 23,28 mmol) em THF (17 mL) foi adicionada a 5°C, gota a gota, ao longo de 20 min, mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. A suspensão foi agitada a 5°C durante 60 min. Uma solução de 5-cloro-2-metil-benzaldeído (2,99 g, 19,4 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada, gota a gota, durante 20 min, mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi adicionada água, o solvente foi evaporado, o resíduo foi partilhado entre EtOAc e água. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,26 g, 95%) como um amarelo pálido óleo. Passo 3: 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila

[176] A uma suspensão de NaH (dispersão a 60% em óleo, 263 mg, 6,58 mmol) em THF seco (40 mL) uma solução de 3-(5- cloro-2-metilfenil)acrilonitrila (970 mg, 15,48 mmol) e (p- toluenesulfonil)metilisocianato (1,28 g, 6,58 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada à 5°C, gota a gota, ao longo de 10 min, mantendo a temperatura da reação abaixo de 5°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi adicionada água, o solvente foi evaporado, o resíduo foi partilhado entre DCM e água. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash SP1 (Biotage) (hexano/EtOAc 7/3) para produzir o composto do título (497 mg, 42%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (br. S., 1H), 7,71 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H).

[177] De acordo com este procedimento, mas partindo de iodo-benzeno substituído adequado, os seguintes compostos foram preparados: 4-(5 cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (XIV) ESI(+)MS: m/z 231 (MH+); 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3- carbonitrila (XIV) ESI(+)MS: m/z 271 (MH+); 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3- carbonitrila (XIV) ESI(+)MS: m/z 251 (MH+); 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3- carbonitrila (XIV) ESI(+)MS: m/z 265 (MH+); 4-Fenil-1H-pirrol-3-carbonitrila (XIV) ESI(+)MS: m/z 169 (MH+). Preparação L: Preparação de compostos de fórmula (XV) 3-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2- carboxilato de etila (XV)

Passo 1: (E)-2-(5-cloro-2-metilfenil)etenil 4-metilfenil sulfona

[178] A uma solução de metil-(4-metil-fenil)sulfona (6,74 g, 39,6 mmol) em THF (200 mL) n-BuLi (2,5 M em hexano, 34,8 mL, 87,12 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C, sob atmosfera de argônio. Depois de se agitar durante 30 min a 0°C clorofosfato de dietila (5,70 mL, 39,6 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado lentamente gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida, foi arrefecida até -78°C, seguido pela adição de uma solução de 5-cloro-2-metil-benzaldeído (6,1 g, 39,6 mmol) em THF (10 mL). Depois de se agitar a -78°C durante 1 h, a temperatura da mistura reacional foi deixada subir até à temperatura ambiente. Foi adicionada água (50 mL) e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para dar um precipitado que foi filtrado, lavado com água e seco em estufa sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido bege (8,24 g, 68%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,79-7,85 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Passo 2: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila

[179] A uma suspensão de NaH (dispersão a 60% em óleo, 2,25 g, 56,19 mmol) em THF seco (140 mL) uma solução de (E) -2-(5-cloro-2-metilfenil)etenil 4-metilfenil sulfona (8,18 g, 26,76 mmol) e isocianoacetato de etila (5,85 mL, 53,52 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente ao longo de 1 h, sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada durante 2 h, em seguida, água e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi separada e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia flash SP1 (Biotage) (hexano/EtOAc 9/1) para se obter o composto do título (3,44 g, 49%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (br. s., 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 6,14 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 1H). Passo 3: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila

[180] A uma solução de 3-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila (526 mg, 2 mmol) em DMF (5 mL) NaH (dispersão a 60% em óleo, 96 mg, 2,4 mmol) foi adicionado a 5°C, sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada durante 1 h, em seguida, gota a gota, cloreto de benzenossulfonila (0,306 mL, 2,4 mmol) foi adicionado. Após 2,5 h à temperatura ambiente, a mistura reacional foi adicionada a água e gelo sob agitação. Foi adicionado EtOAc, a camada orgânica foi separada e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia flash SP1 (Biotage) (hexano/EtOAc 9/1) para proporcionar o composto do título (783 mg, 97%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 1H), 7,62 -7,75 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[181] De acordo com este procedimento, mas partindo do benzaldeído substituído apropriado, os seguintes compostos foram preparados: 3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2- carboxilato de etila (XV) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,94-8,06 (m, 2H), 7,85 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,347,37 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 2,28-2,40 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,60 Hz, 3H), 0,78 (t, J = 7,05 Hz, 3H) 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila(XV) ESI(+)MS: m/z 458 (MH+). 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila (XV) ESI(+)MS: m/z 438 (MH+). 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila (XV) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (dd, J = 1,19, 8,52 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 3,11 Hz, 1H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,57 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 7,02 Hz, 2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 0,71 (t, J = 7,14 Hz, 3H). 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (XV) ESI(+)MS: m/z 356 (MH+). Preparação M: Preparação de compostos de fórmula (XIX) 2-(5-cloro-2-metilfenil) -4-iodo-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (XIX)

[182] PdCl2(PPh3)2 (70 mg, 0,10 mmol) e CuI (39 mg, 0,20 mmol) foram colocados sob atmosfera de argônio em um recipiente de tampa roscada, seco à chama. THF seco (25 mL) foi adicionado, e a mistura foi desgaseificada com argônio. TEA (0,69 mL, 5,00 mmol), cloreto de 5-cloro-2- metilbenzoíla (945 mg, 5,00 mmol), e prop-2-inilcarbamato de terc-butila (776 mg, 5,00 mmol) foram adicionados sucessivamente à mistura que foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Iodeto de sódio (3,79 g, 25,0 mmol), monoidrato de ácido tolueno-4-sulfônico (1,94 g, 10,0 mmol), e álcool terc-butílico (5 mL) foram adicionados sucessivamente à mistura, a qual foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com salmoura (50 mL), as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. Após a remoção dos solventes em vácuo, o resíduo foi absorvido em celite e cromatografado em sílica gel (hexano/EtOAc 95/5) para dar o composto do título (1,04 g, 50%) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 (d, J = 1,71 Hz, 1 H,), 7,42 (dd, J = 8,09 Hz, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,30 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 2,38 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

[183] De acordo com este procedimento e utilizando o cloreto de acila apropriado, os seguintes compostos foram preparados: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-4-iodo-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (XIX) ESI(+)MS: m/z 432 (MH+); 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-iodo-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila (XIX) ESI(+)MS: m/z 472 (MH+); 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-4-iodo-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila (XIX) ESI(+)MS: m/z 452 (MH+); 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4-iodo-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila (XIX) ESI(+)MS: m/z 466 (MH+); 2-(Fenil)-4-iodo-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (XIX) ESI(+)MS: m/z 370 (MH+). Preparação N: Preparação de compostos de fórmula (V) 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d] pirimidina (V)

Passo 1: 2-{4-cloro-6- [(4-metoxibenzil)amino]pirimidin-5- il}etanol

[184] A uma solução de 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il) etanol (470 mg, 2,43 mmol) em EtOH (10 mL) foram adicionados DIPEA (592 μL, 2,9 mmol) e 4-metoxibenzilamina (380 μl, 3,40 mmol) foram adicionados. A solução foi submetida a refluxo durante 5 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo (520 mg, 73%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,51-3,61 (m, 2H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H). Passo 2: 6-cloro-5-(2-cloroetil)-N-(4-metoxibenzil) pirimidin-4-amina

[185] 2-{4-cloro-6- [(4-metoxibenzil)amino]pirimidin-5- il}etanol (293 mg, 1 mmol) em tolueno (5 mL) foi tratado com SOCl2 (145 μL, 2 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 1 h e em seguida concentrado para dar o composto do título como um óleo. O produto em bruto foi utilizado para a reação seguinte sem purificação. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Passo 3: 4-cloro-7-(4-metoxibenzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol- [2,3-d]pirimidina

[186] A uma solução de 6-cloro-5-(2-cloroetil)-N-(4- metoxibenzil)pirimidin-4-amina em DMF (5 mL) K2CO3 (414 mg, 3 mmol) foi adicionado e, em seguida, aqueceu-se até 110°C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um óleo (261 mg, 95%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H). Preparação O: Preparação de compostos de fórmula (VII) 2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-3- carboxilato de metila (VII)

Passo 1: 3-(5-cloro-2-etilfenil)prop-2-inoato de metila

[187] A uma solução de 4-cloro-1-etil-2-iodo-benzeno (2,66 g, 10 mmol) e propiolato de metila (1,79 mL, 20 mmol) em DMF (20 mL), Cu2O (1,43 g, 10 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 110°C (temperatura do banho de óleo) durante 20 horas com agitação mecânica. A reação foi filtrada através de um plug de celite, o plug foi lavado com EtOAc (100 mL) e o filtrado foi lavado primeiro com água, em seguida com salmoura. Secagem sobre sulfato de sódio da fase orgânica, evaporação e purificação do produto bruto por cromatografia sobre sílica gel (heptano/Et2O 95/5) proporcionou o composto do título como um óleo (1,29 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,57 Hz, 3H). Passo 2: 3- [acetil-(2,2-dietoxietil)amino]-3-(2-etilfenil- 5-cloro)prop-2-enoato de metila

[188] 3-(5-cloro-2-etilfenil)prop-2-inoato de metila (500 mg, 2,25 mmol) em DMF (4,5 mL) foi tratado com 2,2- dietoxietanamina (0,368 mL, 2,48 mmol) e aquecido a 110°C (temperatura do banho de óleo) durante 18 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o produto bruto foi aquecido sob refluxo em anidrido acético (9 ml). Após 10 h a reação foi terminada e remoção dos voláteis sob pressão reduzida proporcionou o composto do título que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Passo 3: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-3-carboxilato

[189] 3- [acetil(2,2-dietoxietil)amino]-3-(5-cloro-2- etilfenil prop-2-enoato de metila (2,25 mmol) em DCM (0,350 mL) foi adicionado a cloreto de magnésio (43 mg, 0,45 mmol) em TFA (0,6 mL), aquecido a 65°C (temperatura do banho de óleo). Após 0,5 h, a reação foi evaporada e o produto bruto isolado por cromatografia sobre sílica gel (hexano: EtOAc 8: 2) para se obter o composto do título como um sólido cristalino amarelo (142 mg, 24%). ESI(+)MS: m/z 264 (MH+). Passo 4: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-3-carboxilato de metila

[190] A uma solução de 2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carboxilato de metila (0,2 g, 0,76 mmol) em DMF (3 mL) NaH (dispersão a 60% em óleo, 36 mg, 0,91 mmol) foi adicionado a 5°C, sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada durante 1 h, em seguida, gota a gota, cloreto de benzenossulfonila (0,106 mL, 0,83 mmol) foi adicionado. Após 2 h, a mistura reacional foi adicionada a água e gelo, sob agitação. EtOAc (30 mL) foi adicionado, a camada orgânica foi separada e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia flash SP1 (Biotage) (ciclo-hexano/EtOAc 9/1) para se obter o composto do título (248 mg, 81%). ESI(+)MS: m/z 404 (MH+). EXEMPLO 1 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-3-carbonitrila (composto No 1)

Esquema A: Passos 1a, 2, 3 Passo 1a: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-{ [2-(trimetilsilil)-etoxi]- metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (IV)

[191] A uma solução de 5-bromo-2-(5-cloro-2-metilfenil) -1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (948 mg, 2,23 mmol) em THF (10 mL) 2-isopropoxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxiborolano (0,683 mL, 3,35 mmol) foi adicionado à mistura a -78°C sob atmosfera de argônio. n- BuLi (2,5 M em hexano, 1,95 mL, 5,025 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a -78°C. A mistura foi agitada a - 78°C durante 1 h. MeOH (1,5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente depois de elevar lentamente a temperatura. Solução de NH4Cl (10 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL), lavada com solução salina aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. Passo 2: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metil- fenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3- carbonitrila (VI)

[192] Em um balão de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação, condensador e válvula de 3 vias ligado a vácuo e atmosfera de argônio 2-(5-cloro-2- metilfenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila proveniente do passo anterior, 6-iodopirimidina-4-amina (740 mg, 3,35 mmol), 2M de Na2CO3 (3,35 mL, 6,70 mmol) e dioxano (22 mL) foram carregados à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi desgaseificada três vezes enchida com argônio novamente a cada vez, antes de ser carregado PdCl2(dppf) (182 mg, 0,223 mmol). A mistura de reação resultante foi desgaseificada quatro vezes enchida com argônio cada vez e, em seguida, aquecida a 110°C durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado e, em seguida, diluído com EtOAc (30 mL) e água (10 mL). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina aquosa (2 x 20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash SP1 (Biotage) (DCM/MeOH/7N NH3 em MeOH 97/2/1) para produzir o composto do título (343 mg, 35%, 2 passos). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8,40 (s, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,39-7,51 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 6,69 (s, 1H), 5,78 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,02-3,17 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 0,53 -0,63 (m, 1H), -0,18 (s, 9H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C22H26CIN5OSi + H+ 440,1668, encontrado 440,1671. Passo 3: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil) -1H-pirrol-3-carbonitrila

[193] TFA (1,4 mL) foi adicionado a uma solução de 5- (6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila (61 mg, 0,14 mmol) em DCM seco (2,8 mL) e agitou-se durante 4 h à temperatura ambiente. Após a remoção do solvente, o resíduo foi tratado com EtOH (3 mL), 33% de NH4OH (0,4 mL) e agitou-se durante 0,5 h. O solvente foi evaporado até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH/7N NH3 em MeOH 93/7/0,7) para produzir o composto do título como um sólido (28 mg, 65%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,71 (s, 1 H..), 8,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H).

[194] De acordo com este procedimento, mas utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 2) ESI(+)MS: m/z 324 (MH+).

[195] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]- pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 3) ESI(+)MS: m/z 334 (MH+).

[196] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol [2,3-d] piridina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(1H-pirrol [2,3-d)]piridin-4-il)- 1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 4) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (br. s., 1H), 12,21 (br. s., 1H), 8,75 (s, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,64 (dd, J = 2,5, 3,4 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H12CIN5 + H+ 334,0854, encontrado 334,0860.

[197] De acordo com este procedimento, mas utilizando 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-3- carbonitrila (composto No 5) ESI(+)MS: m/z 335 (MH+).

[198] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol [3,4-d] pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 6) ESI(+)MS: m/z 335 (MH+).

[199] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidin-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 7) ESI(+)MS: m/z 334 (MH+).

[200] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- c]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 8) ESI(+)MS: m/z 336 (MH+).

[201] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]-metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carbonitrila (composto No 9) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,71 (br. S., 1H), 8,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H14CIN5 + H+ 324,1011, encontrado 324,1007.

[202] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 10) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,78 (br. s., 1H), 8,54 (br. s., 1H), 8,19 (br. s., 1H), 7,52-7,61 (m, 1H), 7,42-7,52 (M, 3H), 6,90 (br. S., 1H), 2,89 (br. S., 3H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H16CIN5 + H+ 338,1167, encontrado 338,1169.

[203] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 11) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (br. s., 1H), 12,21 (br. s., 1H), 8,73 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C19H14CIN5 + H+ 348,1011, encontrado 348,1014.

[204] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]-metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina em vez de 6-iodopirimidin-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-3- carbonitrila (composto No 12) ESI(+)MS: m/z 349 (MH+).

[205] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirazol [3,4-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 13) ESI(+)MS: m/z 349 (MH+).

[206] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 14) ESI(+)MS: m/z 348 (MH+).

[207] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando-7-cloro-4-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 15) ESI(+)MS: m/z 350 (MH+).

[208] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-cloro-2]-1-{ [2-(tri- metilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- [2-cloro-5-(trifluormetil) fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 16) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,90 (br. s., 1H), 8,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,92 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,75 (d, J = 1,28 Hz, 1 H). EMAR (ESI) calculado para C16H9CIF3N5 + H+ 364,0572, encontrado 364,0572.

[209] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-cloro-2]-1-{ [2-(tri- metilsilil)-etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 6-cloro-N-metil-pirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 17) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,53-13,20 (m, 1H), 8,44 (br. s., 1H), 7,72-8,05 (m, 3H), 7,23-7,56 (m, 1H), 6,82 (br. s., 1H), 2,84 (d, J = 3,5 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H11CIF3N5 + H+ 378,0728, encontrado 378,0732.

[210] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-cloro-2]-1-{ [2-(tri- metilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 7H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4- amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol'2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 18) ESI(+)MS: m/z 388 (MH+).

[211] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-cloro-2]-1-{ [2-(tri- metilsilil)-etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(9H-purin-6-il)-1H- pirrol-3-carbonitrila (composto No 19) ESI(+)MS: m/z 389 (MH+).

[212] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-cloro-2]-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]- metil}-1H-pirazol [3,4-d]pirimidina em vez de 6-iodo- pirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(1H-pirazol [3,4- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 20) ESI(+)MS: m/z 389 (MH+).

[213] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-cloro-2]-1-{ [2- (trimetilsilil)-etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1, 2,4]triazina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 21) ESI(+)MS: m/z 388 (MH+).

[214] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-cloro-2]-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-7-(4-benzil-metoxi)-6,7-di- hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-diidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 22) ESI(+)MS: m/z 390 (MH+).

[215] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-metil]-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- [2-metil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 23) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (br. s., 1H), 8,37 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,74 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H12F3N5 + H+ 344,1118, encontrado 344,1116.

[216] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-metil]-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2- [2-metil-5-(trifluor- metil)-fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 24) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,76 (br. s., 1H), 8,42 (br. s., 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (br. s., 2H), 6,81 (br. s., 1H), 2,83 (d, J = 4,21 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H14F3N5 + H+ 358,1274, encontrado 358,1271.

[217] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-metil]-1-{ [2-(tri- metilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil} - 7H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4- amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 25) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+).

[218] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-metil]-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1- f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 2 6) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+).

[219] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-metil]-1-{ [2-(tri- metilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-7-(4-benzil-metoxi)-6,7-di-hidro- 5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4- amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-diidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidun-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 27) ESI(+)MS: m/z 370 (MH+).

[220] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-etil]-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 28) ESI(+)MS: m/z 358 (MH+).

[221] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-etil]-1-{ [2-(trimetil- silil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 6-cloro-N-metil-pirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2- [2-etil-5-(trifluor- metil)-fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 29) ESI(+)MS: m/z 372 (MH+).

[222] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-etil]-1-{ [2-(trimetil- silil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 30) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (br. s., 1H), 12,22 (br. s., 1H), 8,74 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,66 (m, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ESI(+)MS: m/z 382 (MH+).

[223] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-etil]-1-{ [2-(trimetil- silil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 31) ESI(+)MS: m/z 382 (MH+).

[224] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2- [(trifluormetil)fenil-5-2-etil]-1-{ [2-(trimetil- silil)etoxi]metil}-1H-pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-7-(4-benzil-metoxi)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 5-(6,7-diidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-2- [2-etil-5- (trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-carbonitrila (composto No 32) ESI(+)MS: m/z 384 (MH+).

[225] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-fenil-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirrol-3-carbonitrila no passo 1a, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 33) ESI(+)MS: m/z 262 (MH+).

[226] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-fenil-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 6-cloro-N- metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fenil-1H-pirrol-3- carbonitrila (composto No 34) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,64 (br. s., 1H), 8,54 (br. s., 1H), 7,79 -7,88 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 6,93 (br. s., 1H), 2,90 (d, J = 4,40 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C16H13N5 + H+ 276,1244, encontrado 276,1243.

[227] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-fenil-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-7- { [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-fenil-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- carbonitrila (composto No 35) ESI(+)MS: m/z 286 (MH+).

[228] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-fenil-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4- cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-Fenil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3- carbonitrila (composto No 36) ESI(+)MS: m/z 286 (MH+).

[229] De acordo com este procedimento, mas partindo de 5-bromo-2-fenil-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirrol-3-carbonitrila no passo 1a e utilizando 4-cloro-7- (4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 2, o seguinte composto foi preparado: 2-Fenil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3- carbonitrila ((s largo, 37) ESI(+)MS: m/z 288 (MH+). EXEMPLO 2 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carbonitrila (composto No 9)

Esquema A: Passos 1, 2, 3 Passo 1: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3- carbonitrila (IV)

[230] A uma solução de 2-(5-cloro-2-etilfenil)-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (1,02 g, 2,77 mmol) e 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano (0,791 mL, 3,88 mmol) em THF (8,5 mL) LDA (2M em THF/heptano/etilbenzeno, 4,6 mL, 9,15 mmol) gota a gota foi adicionado lentamente a -78 C sob argônio. Após 50 min, MeOH (4 mL) foi adicionado, a temperatura foi deixada subir e solução de NH4Cl (20 mL) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente. A reação foi então diluída com água e extraída com Et2O, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. Passo 2: 5-(6-aminopirimidin-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrol-3-carbono (VI)

[231] 2-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-5-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-pirrol-3- carbonitrila (2,77 mmol), 6-iodopirimidin-4-amina (918 mg, 4,16 mmol), PDCl2(dppf) (226 mg, 0,277 mmol) e Cs2CO3 (2,71 g, 8,31 mmol) foram desgaseificado e preenchidos de volta com argônio e, em seguida, dissolvido em dioxano (20 mL) e água (4 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com EtOAc, lavada com solução salina aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de Cromatografia flash SP1 (Biotage) (DCM/MeOH/NH3 7N em MeOH a 95/5/0,5) para produzir o composto do título (540 mg, 39%, 2 passos). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8,45 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,42 Hz, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 2,29, 8,33 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,11 (br. S., 1H), 7,09 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 2,03-2,24 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,60 Hz, 3H). EMAR (ESI) m/z calculada para C23H18N5O2SCl + H+ 464,0943, encontrado 464,0938. Passo 3: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(2-etilfenil-5-cloro) -1H-pirrol-3-carbonitrila

[232] 5-(6-aminopirimidin-il)-2-(2-etilfenil-5-cloro)- 1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (299 mg, 0,647 mmol) em THF (6,5 mL) foi tratada com LiOH.H2O (109 mg, 2,59 mmol) em água (3 mL) e aqueceu-se sob refluxo durante dois dias. Após arrefecimento, o resíduo foi diluído com água (20 mL) e lavado com Et2O (20 mL). A fase aquosa foi lentamente adicionada a HCl 1N (7 mL) em água gelada (70 mL) sob agitação e o sólido branco foi recolhido por filtração obtendo-se, após secagem a 50°C sob vácuo, o composto do título (157 mg, 70%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,71 (br. S., 1H), 8,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H14CIN5 + H+ 324,1011, encontrado 324,1007. EXEMPLO 3 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 38)

Esquema B: Passos 4, 5, 6, 7 Passo 4: 2-fenil-1-(fenilsulfonil)-5-(1,3,2-dioxaborolan-2- il-4,4,5,5 tetrametil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (VIII)

[233] A uma solução de 2-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-3-carboxilato de etila (440 mg, 1,24 mmol) e 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano (0,303 mL, 1,2 mmol) em THF (1,9 mL) LDA (2M em THF/heptano/etilbenzeno, 1,61 ml, 3,22 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a -78°C sob atmosfera de argônio. Após 50 min, MeOH (1 mL) foi adicionado, a temperatura foi deixada subir e solução de NH4Cl (2 mL) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e extraída com Et2O, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. Passo 5: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-fenil)-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (IX)

[234] 2-fenil-1-(fenilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (1,24 mmol), 6-iodopirimidina-4-amina (411 mg, 1,86 mmol), PDCl2(dppf) (101 mg, 0,124 mmol) e Na2CO3 (394 mg, 3,72 mmol) foram desgaseificados e preenchidos de volta com argônio e, em seguida, dissolvidos em dioxano (12 mL) e água (1,9 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com EtOAc, lavada com solução salina aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de Cromatografia flash SP1 (Biotage) (DCM/MeOH/NH3 7 N em MeOH a 95/5/0,5) para produzir o composto do título (240 mg, 43%, 2 passos). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,72 (quin, J = 4,3 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 4H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,96 (dd, J = 1,2, 8,1 Hz, 2H), 6,82-6,86 (m, 1H), 6,67-6,70 (m, 1H), 3,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,87-1,01 (m, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C23H20N4O4S + H+ 449,1278, encontrado 449,1273. Passo 6: Ácido 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-1H-pirrol- 3-carboxílico (X)

[235] 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-fenil)-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (290 mg, 0,647 mmol) em THF (6,5 mL) foi tratado com LiOH.H2O (109 mg, 2,59 mmol) em água (3 mL) e aqueceu-se sob refluxo durante dois dias. Após arrefecimento, o resíduo foi diluído com água (20 mL) e lavado com Et2O (20 mL). À fase aquosa foi adicionado lentamente a HCl 1 N (7 mL) em água gelada (70 mL) sob agitação e o sólido branco foi recolhido por filtração obtendo-se, após secagem a 50°C sob vácuo, o composto do título (153 mg, 85 %). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (br. s., 1H), 12,10 (br. s., 1H), 8,53 (br. s., 1H), 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,39 -7,48 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 1H), 6,94 (br. s., 1H). M/z EMAR (ESI) calculado para C15H12N4O2 + H+ 281,1033, encontrado 281,1033. Passo 7: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida

[236] Uma solução de ácido 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- fenil-1H-pirrol-3-carboxílico (40 mg, 0,143 mmol) em DMF (0,5 mL) e DIPEA (99 μL, 0,571 mmol) foi agitada a 0°C. EDCl (55 mg, 0,286 mmol) e HOBT.NH3 (44 mg, 0,286 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução saturada de NaHCO3 (20 mL), extraída com EtOAc (50 mL), seca sobre Na2SO4 filtrado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de Cromatografia flash SP1 (Biotage) (DCM/MeOH/NH3 7 N em MeOH 9/1/0,1) para produzir o composto do título (35 mg, 89%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (br. s., 1H), 8,33 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,79 (br. s., 1H), 6,76 (s, 2H), 6,73 (d, J = 1,1 Hz, 1 H). M/z EMAR (ESI) calculado para C15H13IN5O + H+ 280,1193, encontrado 280,1196.

[237] De acordo com este procedimento, mas utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 5, o seguinte composto foi preparado: 5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 39) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (br. s., 1H), 8,36, 7,62 (br. s., 1H) - 7,65 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,32 -7,36 (m, 1H), 7,30 (br. s., 1H), 7,26 (br. s., 1H), 7,18 (br. s., 1H), 6,80 (br. s., 2H), 2,82 (d, J = 4,58 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C16H15N5O + H+ 294,1350, encontrado 294,1350.

[238] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 5, o seguinte composto foi preparado: 2-Fenil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 40) ESI(+)MS: m/z 304 (MH+).

[239] De acordo com este procedimento, mas utilizando metilamina no passo 7, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-fenil-N-metil-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 41) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (br. s., 1H), 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,83 (q, J = 4,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 4,6 Hz, 3H). M/z EMAR (ESI) calculado para C16H15N5O + H+ 294,1350, encontrado 294,1348.

[240] De acordo com este procedimento, mas utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 5 e metilamina no passo 7, o seguinte composto foi preparado: N-metil-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fenil-1H-pirrol- 3-carboxamida (composto No 42) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11,78, 8,37 (br. s., 1H), 7,83 (d, J = 4,58 Hz, 1H), 7,59 (br. s., 1H) - 7,66 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,21 (br. S., 2H), 6,81 (br. S., 1H), 2,83 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 2,67 (d, J = 4,58 Hz, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C17H17N5O + H+ 308,1506, encontrado 308,1501.

[241] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 5 e metilamina no passo 7, o seguinte composto foi preparado: N-metil-2-fenil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 43) ESI(+)MS: m/z 318 (MH+). EXEMPLO 4 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-2-carbonitrila (composto No 44)

(XII) (XI I) (lb) Esquema C: Passos 8, 9 Passo 8: 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxiborolano-2-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (XIII)

[242] A uma solução de 4-bromo-1-(5-cloro-2- metilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila (591 mg, 2,0 mmol) em THF (10 mL) 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxiborolano (0,446 mL, 2,2 mmol) foi adicionado à mistura a -78°C sob atmosfera de argônio. n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,88 mL, 2,2 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a -78°C A mistura foi agitada a -78 C durante 1 h. MeOH (1,0 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente depois de elevar lentamente a temperatura. Solução de NH4Cl (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL), lavada com solução salina aquosa, seca sobre Na2SO4, destilada sob pressão reduzida e utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,527,57 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). Passo 9: 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-(5-cloro-2-metilfenil) -1H-pirrol-2-carbonitrila

[243] Em um balão de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação, condensador e válvula de 3 vias ligado a argônio e vácuo, 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2- carbo-nitrila proveniente do passo anterior, 6- iodopirimidina-4-amina (663 mg, 3,0 mmol), 2M de Na2CO3 (3,0 mL, 6,0 mmol) e dioxano (20 mL) foram carregados à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi desgaseificada três vezes enchida com argônio novamente a cada vez, antes de ser carregado PdCl2(dppf) (163 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação resultante foi desgaseificada quatro vezes enchida com argônio cada vez e, em seguida, aquecida a 110°C durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado e, em seguida, diluído com EtOAc e água. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina aquosa, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de Cromatografia flash SP1 (Biotage) (DCM/MeOH/NH3 7 N em MeOH a 95/5/0,5) para produzir o composto do título (291 mg, 47%, 2 passos). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64-7,69 (m, 2H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,65 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C16H12CIN5 + H+ 310,0854, encontrado 310,0858.

[244] De acordo com este procedimento, mas utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-metilfenil)- [6-(metilamino-pirimidin-4-il]-1H- pirrol-2-carbonitrila (composto No 45) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (br. s., 1H), 8,01 (br. s., 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58, (Dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (br. S., 1H), 6,72 (br. S., 1H), 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C17H14CIN5 + H+ 324,1011, encontrado 324,1014.

[245] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 46) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,3, 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,3, 1H), 7,62 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,3, 4,8 Hz, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 2,14 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H12CIN5 + H+ 334,0854, encontrado 334,0851.

[246] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-2-carbonitrila (composto No 47) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,65 (s, 1 H) 2,39 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H14CIN5 + H+ 324,1011, encontrado 324,1006.

[247] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-etil-fenil)- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-1H- pirrol-2-carbonitrila (composto No 48) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (br. s., 1H), 8,02 (br. s., 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (br. s., 1H), 6,72 (br. s., 1H), 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,39 (q, J = 7,33 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H16CIN5 + H+ 338,1167, encontrado 338,1164.

[248] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(pirrol [2,1] [1,2,4]triazin-4-il)- 1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 49) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,3, 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,6, 4,8 Hz, 1H), 2,39-2,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C19H14CIN5 + H+ 348,1011, encontrado 348,1008.

[249] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 4-(6-aminopirimidin-il)-1- [2-cloro-5-(rifluorometil)fenil]- 1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 50) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94-8,06 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,84 (br. s., 2H), 6,67 (d, J = 1,1 Hz, 1 H). EMAR (ESI) calculado para C16H9CIF3N5 + H+ 364,0572, encontrado 364,0577.

[250] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 6-cloro-N- metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 51) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 8,10 (br. s., 1H), 8,03 (br. s., 2H), 7,77 (br. s., 1H), 7,28 (br. s., 1H), 6,73 (br. s., 1H), 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H11CIF3N5 + H+ 378,0728, encontrado 378,0733.

[251] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 52) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,08 (br. S., 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,56, 4,58 Hz, 1 H). EMAR (ESI) calculado para C18H9CIF3N5 + H+ 388,0572, encontrado 388,0566.

[252] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1- [2-metil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 53) ESI(+)MS: m/z 344 (MH+).

[253] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 6-cloro-N- metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 4- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-1- [2-metil-5-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 54) ESI(+)MS: m/z 358 (MH+).

[254] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-4-(pirrol- [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 55) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+).

[255] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 56) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,31-8,36 (m, 1H), 8,03 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,87-7,96 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,66 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 2,52 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H14F3N5 + H+ 358,1274, encontrado 358,1279.

[256] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 6-cloro-N- metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 57) ESI(+)MS: m/z 372 (MH+).

[257] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 58) ESI(+)MS: m/z 382 (MH+).

[258] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 59) ESI(+)MS: m/z 262 (MH+).

[259] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-fenil-4- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2- carbonitrila (composto No 60) ESI(+)MS: m/z 276 (MH+).

[260] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-Fenil-4-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2- carbonitrila (composto No 61) ESI(+)MS: m/z 286 (MH+). EXEMPLO 5

Esquema C: Passos 8, 9 Passo 8: 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirrol-2- carbonitrila (XIII)

[261] A uma solução de 4-bromo-1- [2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2-carbonitrila (349 mg, 1,0 mmol) em THF (4 mL) 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxiborolano (0,230 mL, 1,1 mmol) foi adicionado à mistura, a -78 C sob argônio. n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,440 mL, 1,1 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a -78°C. A mistura foi agitada a -78 C durante 1 h. MeOH (0,5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente depois de elevar lentamente a temperatura. NH4Cl solução (5 mL) foi adicionado e a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (30 mL), lavada com salmoura aquosa, seca sobre Na2SO4, destilada sob pressão reduzida e utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,527,57 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). Passo 9: 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(9H-purin-6- il)-1H-pirrol-2-carbonitrila

[262] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, equipado com uma barra de agitação, condensador e válvula de três vias, ligado a argônio e vácuo, 1- [2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila proveniente do passo anterior, 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina (412 mg, 1,5 mmol), 2M de Na2CO3 (1,5 mL, 3,0 mmol) e dioxano (8 mL) foram carregados à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi desgaseificada três vezes, enchida com argônio novamente a cada vez, antes de PdCl2(dppf) (81,6 mg, 0,1 mmol) ser carregado. A mistura de reação resultante foi desgaseificada quatro vezes enchida com argônio cada vez e, em seguida, aquecida a 110°C durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado e, em seguida, diluído com EtOAc e água. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura aquosa, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash SP1 (Biotage) (gradiente de eluição desde 30% até 50% de EtOAc em hexano) para proporcionar 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4- [9-(4-metoxibenzil)-9H- purin-6-il]-1H-pirrol-2-carbonitrila (178 mg, 35%, 2 passos). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97-8,05 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 3,69 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C25H16CIF3N6 + H+ 509,1099, encontrado 509,1100.

[263] Uma solução de 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)- fenil]-4- [9-(4-metoxibenzil)-9H-purin-6-il]-1H-pirrol-2- carbonitrila (60 mg, 0,12 mmol) em TFA (1,0 mL) foi agitada durante 5 h a 70°C. A solução foi concentrada e depois foi diluída com DCM e lavada com solução saturada de NaHCO3. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina aquosa, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O para se obter o composto do título (33 mg, 72%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 ((br. s., 1H), 8,85 (s, 1H), 8,59 (br. s., 1H), 8,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98-8,11 (m, 2H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C17H8CIF=N6 + H+ 389,0524, encontrado 389,0527.

[264] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-cloro- 9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 63) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12,13 (br. s., 1H), 8,72 (br. s., 1H), 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 1,6, 3,6 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H12CIN5 + H+ 334,0854, encontrado 334,0859.

[265] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-1H-pirrol [2,3-d]piridina em vez de 6-cloro-9- (4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(1H-pirrol [2,3-b)]piridin-4-il)- 1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 64) ESI(+)MS: m/z 333 (MH+).

[266] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-2- carbonitrila (composto No 65) ESI(+)MS: m/z 335 (MH+).

[267] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8, utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-1H-pirazol [3,4-d]pirimidina em vez de 6-cloro- 9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 66) ESI(+)MS: m/z 335 (MH+).

[268] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8, utilizando 4-cloro-7-(4-metoxibenzil)-6,7-di- hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4- metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 67) ESI(+)MS: m/z 336 (MH+).

[269] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina no passo 9 em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil) -9H-purina, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 68) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (br. s., 1H), 8,72 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 1,6, 3,6 Hz, 1H), 2,43 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C19H14CIN5 + H+ 348,1011, encontrado 348,1014.

[270] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-2- carbonitrila (composto No 69) ESI(+)MS: m/z 349 (MH+).

[271] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-1H-pirazol [3,4-d]pirimidina em vez de 6-cloro- 9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 70) ESI(+)MS: m/z 349 (MH+).

[272] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-7-(4-metoxibenzil)-6,7-di- hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4- metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 71) ESI(+)MS: m/z 350 (MH+).

[273] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]- pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 72) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (br. s., 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,03-8,09 (m, 3H), 7,61 (dd, J = 2,4, 3,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1 H). EMAR (ESI) calculado para C18H9CIF3N5 + H+ 388,0572, encontrado 388,0575.

[274] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol [3,4-d] pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(1H-pirazol [3,4- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 73) ESI(+)MS: m/z 389 (MH+).

[275] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-7-(4-metoxibenzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]- pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-(6,7-diidro-5H-pirrol- [2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto NO 74) ESI(+)MS: m/z 390 (MH+).

[276] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 75) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+).

[277] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-4-(9H-purin-6-il)-1H- pirrol-2-carbonitrila (composto No 76) ESI(+)MS: m/z 369 (MH+).

[278] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol [3,4-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-4-(1H-pirazol [3,4- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 77) ESI(+)MS: m/z 369 (MH+).

[279] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-7-(4- metoxibenzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-(6,7-diidro-5H-pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto NO 78) ESI(+)MS: m/z 370 (MH+).

[280] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 79) ESI(+)MS: m/z 382 (MH+).

[281] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4-(9H-purin-6-il)-1H- pirrol-2-carbonitrila (composto No 80) ESI(+)MS: m/z 383 (MH+).

[282] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-1-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol [3,4-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4-(1H-pirazol [3,4- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 81) ESI(+)MS: m/z 383 (MH+).

[283] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2- carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-7-(4- metoxibenzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-(6,7-di-hidro-5H-pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (Composto No 82) ESI(+)MS: m/z 384 (MH+).

[284] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4- metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-Fenil-4-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2- carbonitrila (composto No 83) ESI(+)MS: m/z 286 (MH+).

[285] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8, o seguinte composto foi preparado: 1-fenil-4-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 84) ESI(+)MS: m/z 287 (MH+).

[286] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H pirazolo [3,4-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4- metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-fenil-4-(1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2- carbonitrila (composto No 85) ESI(+)MS: m/z 287 (MH+).

[287] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-bromo-1-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila no passo 8 e utilizando 4-cloro-7-(4-metoxibenzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-cloro-9-(4- metoxibenzil)-9H-purina no passo 9, o seguinte composto foi preparado: 1-Fenil-4-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirrol-2-carbonitrila (composto No 86) ESI(+)MS: m/z 288 (MH+). EXEMPLO 6 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-2-carbonitrila (composto No 87)

Esquema D: Passo 10

[288] A uma suspensão de NaH (dispersão a 60% em óleo, 60 mg, 1,5 mmol) em THF seco (4 mL) uma solução de 4-(5- cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (216 mg, 1 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada a 5°C, gota a gota ao longo de 20 min, mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. A suspensão foi agitada a 5°C durante 60 min. Uma solução de 4,6-dicloropirimidina (179 mg, 1,2 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada gota a gota durante 10 min, mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida para uma solução de NH4Cl e extraída com EtOAc (2x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de Cromatografia flash SP1 (Biotage) (hexano/EtOAc 8/2) para se obter 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(6- cloropirimidina-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (203 mg, 62%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 3H), 2,33 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C16H10CI2N= + Na + 351,0175, encontrado 351,0172.

[289] 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(6-cloropirimidina-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (100 mg, 0,30 mmol) foi tratada com NH4OH c. (4 mL) em um recipiente fechado a 130°C durante 1 h em um aparelho de micro-ondas. Após arrefecimento, o precipitado foi recolhido, lavado com água para dar o composto do título (82 mg, 88%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33-7,46 (m, 3H), 7,24 (s, 2H), 6,66 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C16H12CIN5 + H+ 310,0854, encontrado 310,0852.

[290] De acordo com este passo, mas utilizando metilamina em vez de NH4OH, o seguinte composto foi preparado: 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 88) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C17H 14 CIN 5 + H+ 324,1011, encontrado 324,1013.

[291] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4-(2-etilfenil-5-cloro)-1H- pirrol-3-carbonitrila (composto No 89) ESI(+)MS: m/z 324 (MH+).

[292] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando metilamina em vez de NH4OH, o seguinte composto foi preparado: 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 90) EMAR (ESI) calculado para C18H16CIN5 + H+ 338,1167, encontrado 338,1169.

[293] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3- carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4- [2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 91) EMAR (ESI) calculado para C16H9CIF3N5 + H+ 364,0572, encontrado 364,0575.

[294] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando metilamina em vez de NH4OH, o seguinte composto foi preparado: 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 92) EMAR (ESI) calculado para C17H11CIF3N5 + H+ 378,0728, encontrado 378,0731.

[295] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3- carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4- [2-metil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 93) ESI(+)MS: m/z 344 (MH+).

[296] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando metilamina em vez de NH4OH, o seguinte composto foi preparado: 1- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-4- [2-metil-5-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 94) ESI(+)MS: m/z 358 (MH+).

[297] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 95) EMAR (ESI) calculado para C18H14F3N5 + H+ 358,1274, encontrado 358,1270.

[298] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando metilamina em vez de NH4OH, o seguinte composto foi preparado: 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 96) ESI(+)MS: m/z 372 (MH+).

[299] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 97) ESI(+)MS: m/z 262 (MH+).

[300] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando metilamina em vez de NH4OH, o seguinte composto foi preparado: 1- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-4-fenil-1H-pirrol-3- carbonitrila (composto No 98) ESI(+)MS: m/z 276 (MH+). EXEMPLO 7 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 99)

Esquema D: Passo 10

[301] A uma suspensão de NaH (dispersão a 60% em óleo, 60 mg, 1,5 mmol) em THF seco (4 mL) uma solução de 4-(5- cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (216 mg, 1 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada a 5°C, gota a gota ao longo de 20 min, mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. A suspensão foi agitada a 5°C durante 60 min. 4- cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina (183 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada sob refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi vertida para uma solução de NH4Cl e extraída com EtOAc (2x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secou-se sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de Cromatografia flash SP1 (Biotage) (hexano/EtOAc 85/15) para se obter o composto do título (183 mg, 55%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 1,19, 2,66 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,28, 4,76 Hz, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,41 (d, J = 1,28 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 2,56, 4,76 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H12CIN5 + H+ 334,0854, encontrado 334,0858.

[302] De acordo com este procedimento os seguintes compostos foram preparados: 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 100) EMAR (ESI) calculado para C19H14CIN5 + H+ 348,1011, encontrado 348,1013. 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 101) EMAR (ESI) calculado para C18H9CIF3N5 + H+ 388,0572, encontrado 388,0568. 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 102) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+). 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carbonitrila (composto No 103) ESI(+)MS: m/z 382 (MH+). 4-Fenil-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2- carbonitrila (composto No 104) ESI(+)MS: m/z 286 (MH+). EXEMPLO 8 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 105)

Esquema D: Passo 10

[303] 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]pirimidina (157 mg, 0,55 mmol), Cs2CO3 (223 mg, 0,69 mmol), 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3- carbonitrila (100 mg, 0,46 mmol) e tolueno seco (2,5 mL) foram carregados à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi desgaseificada três vezes enchida com argônio novamente a cada vez, antes de Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol) e tri-terc-butilfosfina (23 μL, 0,023 mmol, 1,0 M em tolueno) serem carregados. A mistura de reação resultante foi desgaseificada quatro vezes, enchida com argônio cada vez e, em seguida, aquecida a 100°C durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de cromatografia flash SP1 Biotage (gradiente de eluição desde 10% até 20% de EtOAc em hexano) para se obter 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(7-{ [2-trimetilsilil)etoxi] metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)--1H-pirrol-3- carbonitrila (110 mg, 51%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,56 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 0,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,09 (s, 9H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C24H26CIN5OSi + H+ 464,1668, encontrado 464,1665.

[304] TFA (2,1 mL) foi adicionado a uma solução de 4- (5-cloro-2-metilfenil)1-(7-{ [2-trimetilsilil)etoxi]metil}- 7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (100 mg, 0,21 mmol) em DCM seco (4,2 mL) e agitou-se durante 5 h à temperatura ambiente. Após a remoção do solvente, o resíduo foi tratado com EtOH a 96% (6 mL), 33% de NH4OH (0,5 mL) e agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com EtOH, para proporcionar o composto do título como um sólido branco (57 mg, 79%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (br. s., 1H), 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,31-7,44 (m, 3H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H12CIN5 + H+ 334,0854, encontrado 334,0858.

[305] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol [2,3-d] piridina em vez de 4-cloro-7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina, o seguinte composto foi preparado: 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(1H-pirrol [2,3-b)]piridin-4-il)- 1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 106) ESI(+)MS: m/z 333 (MH+).

[306] De acordo com este procedimento, mas utilizando 6-cloro-9-(4-metoxibenzil)-9H-purina em vez de 4-cloro-7- { [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina, o seguinte composto foi preparado: 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-3- carbonitrila (composto No 107) ESI(+)MS: m/z 335 (MH+).

[307] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo [3,4- d]pirimidina em vez de 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina, o seguinte composto foi preparado: 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 108) ESI(+)MS: m/z 335 (MH+).

[308] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidina em vez de 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)- etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina, o seguinte composto foi preparado: 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 109) ESI(+)MS: m/z 336 (MH+).

[309] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 110) EMAR (ESI) calculado para C19H14CIN5 + H+ 348,1011, encontrado 348,1015.

[310] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-c]pirimidina em vez de 4-cloro-7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-c]pirimidina, o seguinte composto foi preparado: 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 111) ESI(+)MS: m/z 350 (MH+).

[311] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3- carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 112) EMAR (ESI) calculado para C18H9CIF3N5 + H+ 388,0572, encontrado 388,0575.

[312] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 4-cloro-7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina, o seguinte composto foi preparado: 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 113) ESI(+)MS: m/z 390 (MH+).

[313] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3- carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(6,7-di-hidro-5H- pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 114) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+).

[314] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 4-cloro-7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina, o seguinte composto foi preparado: 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 115) ESI(+)MS: m/z 370 (MH+).

[315] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 116) ESI(+)MS: m/z 382 (MH+).

[316] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 4-cloro-7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina, o seguinte composto foi preparado: 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(6,7-di-hidro-5H- pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonitrila (composto No 117) ESI(+)MS: m/z 384 (MH+).

[317] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrila, o seguinte composto foi preparado: 4-fenil-1-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2- carbonitrila (composto No 118) ESI(+)MS: m/z 286 (MH+).

[318] De acordo com este procedimento, mas partindo de 4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrila e utilizando 4-cloro-7-(4- metoxibenzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 4-cloro-7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]pirimidina, o seguinte composto foi preparado: 4-fenil-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-carbonitrila (composto No 119) ESI(+)MS: m/z 288 (MH+). EXEMPLO 9 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 120)

Esquema E: Passos 11, 12, 13, 14 Passo 11: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(fenilsulfonil)-5-( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolan—il)-1H-pirrol-2- carboxilato de etila (XVI)

[319] A uma solução de 3-(5-cloro-2-metilfenil)-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (403 mg, 1,0 mmol) em THF (5 mL) LDA (2M em THF/heptano/etilbenzeno, 0,55 ml, 1,1 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a -78°C sob atmosfera de argônio. Após 30 min, 2-isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano (0,230 mL, 1,1 mmol) foi adicionado à mistura a -78°C e agitada durante 1 h. MeOH (0,5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente depois de elevar lentamente a temperatura, diluída com água e extraída com EtOAc (30 mL x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. Passo 12: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2- metilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (XVII)

[320] 3-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(fenilsulfonil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2- carboxilato de etila, 6-iodopirimidina-4-amina (221 mg, 1 mmol) e Na2CO3 (318 mg, 3 mmol) foram dissolvidos em dioxano/água (3/1, 10 mL). A mistura de reação resultante foi desgaseificada três vezes, enchida com argônio novamente a cada vez, antes de PdCl2(dppf) (81 mg, 0,1 mmol) ser carregado. A mistura de reação resultante foi desgaseificada quatro vezes, enchida com argônio a cada vez e, em seguida, aquecida a 110°C durante 30 min. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e, em seguida, diluído com EtOAc, lavado com solução salina aquosa, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash SP1 (Biotage) (DC/MeOH/7N NH3 em EOH 98/2/0,2) para produzir o composto do título (198 mg, 40%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,23-8,30 (m, 3H), 7,77-7,83 (m, 1H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,63 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 3,99-4,10 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,11 Hz, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C24H21CIN4O4S + H+ 497,1045, encontrado 497,1049.

[321] De acordo com este passo, mas utilizando 2,2- dimetilpropanoato de (4-cloro-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-7- il)metila em vez de 6-iodopirimidina-4-amina, o seguinte composto foi preparado : 3-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(7-{ [2,2-dimetilpropanoil)-oxi]- metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)- 1H-pirrol-2-carboxilato de etila (XVII) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 1,19, 8,52 Hz, 2H), 7,80-7,85 (m, 2H), 7,70-7,78 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,88 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7,05 Hz, 3H).

[322] De acordo com este procedimento, mas partindo de 3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2- carboxilato, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (XVII) ESI(+)MS: m/z 511 (MH+).

[323] De acordo com este procedimento, mas partindo de 3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2- carboxilato e utilizando 2,2-dimetilpropanoato de 4-cloro- 7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-7-il)metila em vez de 6- iodopirimidina-4-amina, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(7-{ [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]- metil}-7H-pirrol [2,3-d]piramidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)- 1H-pirrol-2-carboxilato de etila (XVII) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 1,01, 8,52 Hz, 2H), 7,80-7,85 (m, 2H), 7,70-7,78 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,27 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,83 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 3,99-4,10 (m, 2H), 1,11 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 3H), 0,88 (t, J = 7,14 Hz, 3H).

[324] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (XVII) ESI(+)MS: m/z 545 (MH+).

[325] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato e utilizando 2,2- dimetilpropanoato de (4-cloro-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-7- il)metila em vez de 6-iodopirimidina-4-amina, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7-{ [2,2-dimetil- propanoil)-oxi [metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (XVII) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,28-8,45 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,11 (s, 9H), 1,06-1,10 (m, 3H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Passo 13: Ácido 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2- metilfenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (XVIII)

[326] 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metil- fenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila (80 mg, 0,161 mmol) em THF (0,5 mL) foi tratado com LiOH.H2O (27 mg, 0,644 mmol) a 150°C no dispositivo de micro-ondas durante 15 min. Após arrefecimento, o resíduo foi concentrado, tratado com HCl 1 N (300 μL), neutralizado com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio, o precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar o composto do título (52 mg, 98%). ESI(+)MS: m/z 329 (MH+).

[327] De acordo com este passo, os seguintes compostos foram preparados: Ácido 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol2-carboxílico (XVIII) ESI(+)MS: m/z 343 (MH+). Ácido 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3- [2-etil-5-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirrol-2-carboxílico (XVIII) ESI(+)MS: m/z 377 (MH+). Ácido 3-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico (XVIII) ESI(+)MS: m/z 353 (MH+). Ácido 3-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico (XVIII) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,42-12,89 (m, 1H), 12,24, 11,39 (br. s., 1H), 8,79 (s, 1 H (br. S., 1H), 7,62 (dd, J = 2,47, 3,39 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,65, 3,48 Hz, 1H), 2,52-2,56 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 3H). Ácido 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico (XVIII) ESI(+)MS: m/z 401 (MH+). Passo 14: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metil- fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida

[328] Uma solução de ácido 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3- (5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrole-2-carboxílico (52 mg, 0,158 mmol) em DMF (1,0 mL) e DIPEA (55 μL, 0,634 mmol) foi agitada a 0°C. EDCl (60 mg, 0,317 mmol) e HOBT.NH3 (48 mg, 0,317 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 5°C, agitada durante 30 min, o precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar o composto do título (42 mg, 80%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (br. s., 1H), 8,39 (s, 1H), 7,38, 7,21 (br. s., 1H) - 7,27 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (br. s., 1H), 6,85 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,10 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C16H14CIN5O + H+ 328,0960, encontrado 328,0955.

[329] De acordo com este passo, os seguintes compostos foram preparados: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(2-etilfenil-5-cloro)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 121) ESI(+)MS: m/z 342 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-il)-3- [2-etil-5-(trifluormetil)-fenil]- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 122) ESI(+)MS: m/z 376 (MH+). 3-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 123) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br. s., 1H), 12,04, 8,78 (s, 1H), 7,63 (br. s., 1H) - 7,76 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 2,38, 3,48 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J = 1,28 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,74, 3,57 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H14CIN5O + H+ 352,0960, encontrado 352,0961. 3-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 124) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (br. s., 1H), 12,03 (br. s., 1H), 8,78 (s, 1H), 7,64 (br. s., 1H), 7,58 (dd, J = 2,38, 3,48 Hz, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,14 (br. s., 1H), 7,12 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,83, 3,66 Hz, 1H), 1,01 (t, J = 7,51 Hz, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C19H16CIN5S + H+ 366,1116, encontrado 366,1111. 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 125) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (br. s., 1H), 12,14 (br. s., 1H), 8,79 (s, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 7,60 (dd, J = 1,28, 8,06 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,56, 3,48 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,28 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,13 (br. s., 1H), 7,01 (dd, J = 1,74, 3,57 Hz, 1H), 2,60 (q, J = 7,51 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,51 Hz, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C20H16F3N5O + H+ 400,1380, encontrado 400,1380.

[330] De acordo com este passo, mas utilizando metilamina, os seguintes compostos foram preparados: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-N-metil-3-(5-cloro-2-metilfenil)- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 126) ESI(+)MS: m/z 342 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-4-il)-N-metil-3-(5-cloro-2-etilfenil)- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 127) ESI(+)MS: m/z 356 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-4-il)-N-metil-3- [2-etil-5-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 128) ESI(+)MS: m/z 390 (MH+). 3-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 129) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br. s., 1H), 12,03 (br. s., 1H), 8,77 (s, 1H), 8,29 (q, J = 4,15 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,47, 3,39 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,21 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1,65, 3,48 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C19H16CIN5S + H+ 366,1116, encontrado 366,1119. 3-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 130) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br. s., 1H), 12,03 (br. s., 1H), 8,78 (s, 1H), 8,27 (q, J = 4,33 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,38, 3,48 Hz, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,65, 3,66 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 2,45-2,48 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,60 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C20H18CIN5O + H+ 380,1273, encontrado 380,1272. 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(7H-pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (Composto No 131) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br. s., 1H), 12,12 (br. s., 1H), 8,78 (s, 1H), 8,38 (q, J = 4,03 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,37, 8,15 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,47, 3,39 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1,74, 3,57 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 4,40 Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,51 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,60 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C21H18F3N5O + H+ 414,1536, encontrado 414,1534.

[331] De acordo com este procedimento, mas utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 132) ESI(+)MS: m/z 342 (MH+).

[332] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 133) ESI(+)MS: m/z 352 (MH+).

[333] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- c]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e removendo o grupo de proteção 4-metoxi-benzil com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 134) ESI(+)MS: m/z 354 (MH+).

[334] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 6- cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina- 4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-etilfenil)-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 135) ESI(+)MS: m/z 356 (MH+).

[335] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 4- cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 136) ESI(+)MS: m/z 366 (MH+).

[336] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4- cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- c]pirimidina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e removendo o grupo de proteção 4-metoxi-benzil com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 137) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+).

[337] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-il)-3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil] -1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 138) ESI(+)MS: m/z 382 (MH+).

[338] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 139) ESI(+)MS: m/z 396 (MH+).

[339] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo no passo 11, e utilizando 2,2-dimetilpropanoato de 4-cloro-7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-7-il)metila em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 140) ESI(+)MS: m/z 406 (MH+).

[340] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-yl)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 141) ESI(+)MS: m/z 406 (MH+).

[341] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e removendo o grupo protetor 4-metoxibenzila com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 142) ESI(+)MS: m/z 408 (MH+).

[342] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, o seguinte composto foi preparado: 5- [6-aminopirimidin-4-il]-3- [2-metil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 143) ESI(+)MS: m/z 362 (MH+).

[343] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-3- [2-metil-5-(trifluor- metil)fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 144) ESI(+)MS: m/z 376 (MH+).

[344] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 2,2-dimetilpropanoato de 4-cloro-7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-7-il)metila em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 145) ESI(+)MS: m/z 386 (MH+).

[345] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 146) ESI(+)MS: m/z 386 (MH+).

[346] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-c]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e removendo o grupo protetor 4-metoxibenzila com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 147) ESI(+)MS: m/z 388 (MH+).

[347] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 148) ESI(+)MS: m/z 390 (MH+).

[348] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 149) ESI(+)MS: m/z 400 (MH+).

[349] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e removendo o grupo de proteção 4-metoxibenzila com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 150) ESI(+)MS: m/z 402 (MH+).

[350] De acordo com este procedimento, mas a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 151) ESI(+)MS: m/z 280 (MH+).

[351] De acordo com este procedimento, mas a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidin-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-3-fenil-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 152) ESI(+)MS: m/z 294 (MH+).

[352] De acordo com este procedimento, mas a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 2,2-dimetilpropanoato de 4-cloro- 7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-7-il)metila em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3-Fenil-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 153) ESI(+)MS: m/z 304 (MH+).

[353] De acordo com este procedimento, mas a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, e utilizando 4-cloropirrol [2,1- f] [1,2,4]triazina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12, o seguinte composto foi preparado: 3-Fenil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 154) ESI(+)MS: m/z 304 (MH+).

[354] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi- benzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e removendo o grupo de proteção 4-metoxibenzila com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 5-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-3-fenil-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 155) ESI(+)MS: m/z 306 (MH+).

[355] De acordo com este procedimento, mas utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil-5- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 156) ESI(+)MS: m/z 356 (MH+).

[356] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado : 3-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 157) ESI(+)MS: m/z 366 (MH+).

[357] De acordo com este procedimento, mas utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]- pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14 e removendo o grupo de proteção 4- metoxibenzila com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 158) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+).

[358] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 6- cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina- 4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5- [6-(metilamino)pirimidin- 4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 159) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+).

[359] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4- cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6-iodo- pirimidin-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 160) ESI(+)MS: m/z 380 (MH+).

[360] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4- cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]- pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e de metilamina no passo 14 e removendo o grupo de proteção 4-metoxi-benzil com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (composto NO 161) ESI(+)MS: m/z 382 (MH+).

[361] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11 e utilizando metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3- [2-cloro-5-(trifluormetil)- fenil]-N-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 162) ESI(+)MS: m/z 396 (MH+).

[362] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5- [6- (metilamino)pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 163) ESI(+)MS: m/z 410 (MH+).

[363] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 2,2-dimetilpropanoato de 4-cloro-7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-7-il)metila em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(7H-pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 164) ESI(+)MS: m/z 420 (MH+).

[364] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(pirrol [2,1- f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 165) ESI(+)MS: m/z 420 (MH+).

[365] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-c]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14 e removendo o grupo de proteção 4-metoxibenzila com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 166) ESI(+)MS: m/z 422 (MH+).

[366] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11 e utilizando metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-N-metil-3- [2-metil-5-(trifluoro- metil)fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 167) ESI(+)MS: m/z 390 (MH+).

[367] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: N-metil-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-3- [2-metil-5-(tri- fluorometil)fenil]-1H-pirrol-carboxamida (Composto No 168) ESI(+)MS: m/z 404 (MH+).

[368] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 2,2-dimetilpropanoato de 4-cloro-7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-7-il)metila em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: N-metil-3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (Composto No 169) ESI(+)MS: m/z 400 (MH+).

[369] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: N-metil-3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1- f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 170) ESI(+)MS: m/z 400 (MH+).

[370] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14 e removendo o grupo protetor 4-metoxibenzila com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 171) ESI(+)MS: m/z 402 (MH+).

[371] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5- [6-(metil- amino)pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 172) ESI(+)MS: m/z 404 (MH+).

[372] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil) -1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloropirrol [2,1-f] [1,2,4]triazina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (Composto No 173) ESI(+)MS: m/z 414 (MH+).

[373] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi-benzil)-6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-c]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14 e removendo o grupo de proteção 4-metoxibenzila com TFA em DCM, o seguinte composto foi preparado: 3- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 174) ESI(+)MS: m/z 416 (MH+).

[374] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-N-metil-3-fenil-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 175) ESI(+)MS: m/z 294 (MH+).

[375] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin- 4-amina em vez de 6-iodopirimidin-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: 5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-N-metil-3-fenil-1H-pirrol- 2-carboxamida (composto No 176) ESI(+)MS: m/z 306 (MH+).

[376] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 2,2-dimetilpropanoato de 4-cloro-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-7-il)metila em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: N-metil-3-fenil-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 177) ESI(+)MS: m/z 318 (MH+).

[377] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloropirrol [2,1- f] [1,2,4]triazina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14, o seguinte composto foi preparado: N-metil-3-fenil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 178) ESI(+)MS: m/z 318 (MH+).

[378] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 3-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila no passo 11, utilizando 4-cloro-7-(4-metoxi- benzil)-6,7 di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 12 e metilamina no passo 14 e removendo o grupo de proteção 4-metoxibenzila com TFA em DCM, a composto seguinte foi preparado: 5-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-N-metil-3- fenil-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 179) ESI(+)MS: m/z 320 (MH+). EXEMPLO 10 4-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil- 1H-pirrol-1-carboxamida (composto No 180)

Esquema F: Passos 15, 16, 17, 18 Passo 15: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc- butila (XX)

[379] 2-(5-cloro-2-metilfenil)-4-iodo-1H-pirrole-1- carboxilato de terc-butila (442 mg, 1,06 mmol) e 4,4,5,5- tetrametil-2-(propan-2-iloxi)-1,3,2-dioxaborolano (217 mg, 1,16 mmol) em THF seco (1,6 mL), sob argônio a -78°C foi tratado com n-BuLi (2 M em hexano, 0,58 mL, 1,6 mmol) e a mistura de reação foi agitada a -78°C. Após 2 h, MeOH (1 mL) foi adicionado, a temperatura foi deixada subir e solução de NH4Cl (2 mL) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente. A solução foi diluída com éter dietílico e lavada sequencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada para se obter o composto do título, o qual foi utilizado sem purificação adicional na reação seguinte. Passo 16: 4-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metil- fenil)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (XXI)

[380] O produto 2-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila em bruto (392 mg, 0,94 mmol), Na2CO3 (250 mg, 2,36 mmol), PdCl2(dppf) (77 mg, 0,094 mmol) e 6- iodopirimidina-4-amina (311 mg, 1,41 mmol) foram desgaseificados e purgados com argônio e suspensos em 1,4- dioxano desgaseificado (3 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 110°C (temperatura do banho de óleo) durante 2 h. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água. Após secagem sobre Na2SO4 anidro, a camada orgânica foi evaporada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/EtOAc a 8:2) proporcionando o composto do título (220 mg, 58%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Passo 17: 6- [5-(5-cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-il] pirimidin-4-amina (XXII)

[381] 4-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metil- fenil)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (210 mg, 0,55 mmol) em DCM (11 mL) foi tratado com TFA (5,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Os voláteis foram evaporados e o sólido obtido foi suspenso com EtOH e tratado com hidróxido de amônio a 30% até pH 9-10. A solução foi diluída com EtOAc e lavada primeiro com 10% de hidróxido de amônio, em seguida com solução salina e, após secagem sobre Na2SO4 anidro, a camada orgânica foi evaporada deixando o composto do título que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,23 (s, 3H). Passo 18: 4-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2- metilfenil)-N-metil-1H-pirrol-1-carboxamida

[382] A uma solução de trifosgênio (97,5 mg, 0,325 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionada uma solução de 6- [5-(5- cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-il]pirimidin-4-amina (156 mg, 0,55 mmol) em DCM (10 mL), seguido por DIPEA (373 μL, 2,15 mmol). Após 3 h, uma solução de metilamina (2 M em tetrahidrofurano, 430 μL, 0,86 mmol) e DIPEA (97 μL, 0,56 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionada. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi lavada com solução salina, a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 90/10) para se obter o composto do título (120 mg, 64%, 2 passos). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).

[383] De acordo com este procedimento, mas utilizando 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina em vez de 6- iodopirimidina-4-amina no passo 16, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil-4- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-carboxamida (composto No 181) ESI(+)MS: m/z 356 (MH+).

[384] De acordo com este procedimento, mas utilizando 2,2-dimetilpropanoato de 4-cloro-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin- 7-il)metila em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 16 e removendo o grupo protetor 2,2-dimetilpropanoil com LiOH.H2O em THF/água à temperatura ambiente, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil-4-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-carboxamida (composto No 182) ESI(+)MS: m/z 366 (MH+).

[385] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 2-(5-cloro-2-etilfenil)-4-iodo-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila o seguinte composto foi preparado: 4-(6-aminopirimidin-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-1H- pirrol-1-carboxamida (composto No 183) ESI(+)MS: m/z 356 (MH+).

[386] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 2-(5-cloro-2-etilfenil)-4-iodo-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila e utilizando 6-cloro-N- metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidin-4-amina no passo 16, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-4- [6-(metilamino)pirimidin- 4-il]-1H-pirrol-1-carboxamida (composto No 184) ESI(+)MS: m/z 370 (MH+).

[387] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 2-(5-cloro-2-etilfenil)-4-iodo-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila, utilizando 2,2- dimetilpropanoato de 4-cloro-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-7- il)metila em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 16 e removendo o grupo protetor 2,2-dimetilpropanoil com LiOH.H2O em THF/água à temperatura ambiente, o seguinte composto foi preparado: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-4-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-carboxamida (composto No 185) ESI(+)MS: m/z 380 (MH+).

[388] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4-iodo-1H- pirrol-1-carboxilato de terc-butila, o seguinte composto foi preparado: 4-(6-aminopirimidin-4-il)-2- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-N-metil-1 H-pirrol-1-carboxamida (composto No 186) ESI(+)MS: m/z 390 (MH+).

[389] De acordo com este procedimento, mas começando a partir de 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4-iodo-1H- pirrol-1-carboxilato de terc-butila e utilizando 6-cloro-N- metilpirimidin-4-amina em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 16, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-4- [6-(metil- amino)pirimidin-4-il]-1H-pirrol-1-carboxamida (composto No 187) ESI(+)MS: m/z 404 (MH+).

[390] De acordo com este procedimento, mas partindo de 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4-iodo-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila, utilizando 2,2- dimetilpropanoato de 4-cloro-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-7- il)metila em vez de 6-iodopirimidina-4-amina no passo 16 e removendo o grupo protetor 2,2-dimetilpropanoil com LiOH.H2O em THF/água à temperatura ambiente, o seguinte composto foi preparado: 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-4-(7H-pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-carboxamida (composto No 188) ESI(+)MS: m/z 414 (MH+). EXEMPLO 11 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 189)

Conv.1

[391] A uma solução de 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5- cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (59 mg, 0,19 mmol) em TFA (0,90 mL) adicionou-se sequencialmente água (0,11 mL) e ácido sulfúrico a 96% (0,22 mL), sob agitação eficiente. A mistura foi deixada a agitar durante 5 h a 70°C e, em seguida, diluiu-se por adição, gota a gota, de água (1,5 mL). A mistura de reação foi tornada básica (pH 10-12) por adição de solução de amônia aquosa 30%, sob agitação. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e finalmente seco em uma estufa de vácuo a 50°C para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (42 mg, 68%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (br. s., 1H), 8,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,22 (br. s., 1H), 6,76 (s, 2H), 6,70 (br. s., 1H), 6,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H). M/z EMAR (ESI) calculado para C16H14CIN5O + H+ 328,0960, encontrado 328,0964.

[392] O procedimento acima foi empregue, começando do derivado de carbonitrila apropriado, para sintetizar os seguintes compostos: 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 190) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (br. s., 1H), 8,35 (s, 1H), 7,10 - 7,39 (m, 5H), 6,52-6,78 (m, 2H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,12 (m, 3H). M/z EMAR (ESI) calculado para C17H16CIN5O + H+ 342,1116, encontrado 342,1112. 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 191) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br. s., 1H), 12,08 (br. s., 1H), 8,66 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,5, 3,3 Hz, 1H), 7,47 (br. s., 1H), 7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,217,28 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,79 (br. s., 1H), 2,14 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H14CIN5O + H+ 352,0960, encontrado 352,0962. 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(1H-pirrol [2,3-b)]piridin-4-il)- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 192) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br. s., 1H), 11,65 (br. s., 1H), 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,02 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,74 (br. s., 1H), 2,17 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C19H15CIN4O + H+ 351,1007, encontrado 351,1011. 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 193) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (br. s., 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,33-7,38 (M, 1H), 7,21-7,33 (m, 3H), 6,82 (br. s., 1H), 2,16 (s, 3H). M/z EMAR (ESI) calculado para C17H13CIN6O + H+ 353,0912, encontrado 353,0917. 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 194) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,00 (s, 1H), 12,47, 8,82 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,93 (br. s., 1H) - 7,98 (m, 1H), 7,49 (br. s., 1H), 7,22-7,39 (m, 3H), 6,90 (br. s., 1H), 2,14 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C17H13CIN6O + H+ 353,0912, encontrado 353,0914. 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 195) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 1,3, 2,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54, 7,47 (dd, J = 1,3, 4,7 Hz, 1H), 7,27 (br. s., 1H) - 7,37 (m, 1H), 7,16-7,27 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 2,5, 4,6 Hz, 1H), 6,85 (br. s., 1H), 2,10 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H14CIN5O + H+ 352,0960, encontrado 352,0955. 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 196) ESI(+)MS: m/z 354 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 197) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (br. s., 1H), 8,31 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (br. S., 1H), 6,76 (s, 1H), 6,68 (br. s., 1H), 6,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,46 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H16CIN5S + H+ 342,1116, encontrado 342,1119. 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 198) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (br. s., 1H), 8,35 (br. s., 1H), 7,39 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 (br. s., 2H), 6,73 (br. s., 1H), 6,68 (br. s., 1H), 2,80 (br. s., 3H), 2,46 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H15CIN5O + H+ 356,1273, encontrado 356,1273. 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 199) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (br. s., 1H), 12,08 (br. s., 1H), 8,65 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,2, 3,3 Hz, 1H), 7,42 (br. s., 1H), 7,37 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,00 -.. 7,14 (m, 1H), 6,76 (br. s., 1H), 2,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C19H16CIN5O + H+ 366,1116, encontrado 366,1116. 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 200) ESI(+)MS: m/z 367 (MH+). 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 201) ESI(+)MS: m/z 367 (MH+). 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 202) ESI(+)MS: m/z 366 (MH+). 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 203) ESI(+)MS: m/z 368 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- [2-cloro-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 204) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (br. s., 1H), 8,34 (s, 1H), 7,65-7,81 (m, 3H), 7,43 (.. br s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,89 (br. s., 2H), 6,76 (br. s., 1H), 6,66 (s, 1 H). EMAR (ESI) calculado para C16H11CIF3N5O + H+ 382,0677, encontrado 382,0674. 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 205) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (br. s., 1H), 8,38 (s, 1H), 7,62-7,87 (m, 3H), 7,40 (br. s., 1H), 7,34 (br. s., 1H), 7,26 (br. s., 1H), 6,74 (br. s., 1H), 6,70 (s, 1H), 2,82 (d, J = 4,39 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H13CIF3N5O + H+ 396,0834, encontrado 396,0831. 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 206) EMAR (ESI) calculado para C18H11CIF3N5O + H+ 406,0677, encontrado 406,0679. 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(9H-purin-6-il)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 207) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (br. s., 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,68-7,81 (m, 3H), 7,56 (br. s., 1H), 6,83 (br. s., 1H). EMAR (ESI) calculado para C17H10CIF3N6O + H+ 407,0630, encontrado 407,0625. 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 208) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,08 (br. s., 1H), 12,74 (br. s., 1H), 8,86 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,697,82 (m, 3H), 7,62 (br. s., 1H), 6,97 (br. s., 1H). EMAR (ESI) calculado para C17H10CIF3N6O + H+ 407,0630, encontrado 407,0627. 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 209) ESI(+)MS: m/z 406 (MH+). 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 210) ESI(+)MS: m/z 408 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-il)-2- [2-metil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 211) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (br. s., 1H), 8,32 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (br. s., 1H), 7,30 (s, 1H), 6,78 (br. s., 1H), 6,72 (br. s., 1H), 6,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H14F3N5O + H+ 362,1223, encontrado 362,1223. 5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2- [2-metil-5-(trifluor- metil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 212) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (br. s., 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,33 (br. s., 1H), 7,29 (br. s., 1H), 7,20 (br. s., 1H), 6,70 (br. s., 2H), 2,78 (br. s., 3H), 2,20 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H16F3N5O + H+ 376,1380, encontrado 376,1380. 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 213) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (br. s., 1H), 12,10 (br. s., 1H), 8,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 7,55 (br. s., 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (br. s., 1H), 2,25 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C19H14F3N5O + H+ 386,1223, encontrado 386,1223. 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(9H-purin-6-il)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 214) ESI(+)MS: m/z 387 (MH+). 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 215) ESI(+)MS: m/z 387 (MH+). 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 216) ESI(+)MS: m/z 386 (MH+). 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 217) ESI(+)MS: m/z 388 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 218) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,00 (br. s., 1H), 8,31 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (br. s., 1H), 6,77 (br. s., 2H), 6,68 (br. s., 1H), 6,66 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 2,56 (q, J = 7,63 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,63 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H16F3N5O + H+ 376,1380, encontrado 376,1382. 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 219) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (br. s., 1H), 8,35 (br. s., 1H), 7,68 (d, J = 7,51 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (br. s., 1H), 7,27 (br. s., 1H), 7,20 (br. s., 1H), 6,70 (br. s., 1H), 6,68 (br. s., 1 H) "2,81 (br. s., 3H), 2,56 (q, J = 7,60 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,60 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C19H18F3N5O + H+ 390,1536, encontrado 390,1538. 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 220) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (br. s., 1H), 12,09 (br. s., 1H), 8,66 (s, 1H), 7,75 (d, J = 0,55 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,28, 8,24 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,11 Hz, 1H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,12 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 6,78 (br. s., 1H), 2,59 (q, J = 7,61 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,61 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C20H16F3N5O + H+ 400,1380, encontrado 400,1385. 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(9H-purin-6-il)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 221) ESI(+)MS: m/z 401 (MH+). 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 222) ESI(+)MS: m/z 401 (MH+). 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 223) ESI(+)MS: m/z 400 (MH+). 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 224) ESI(+)MS: m/z 402 (MH+). 2-Fenil-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 225) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br. s., 1H), 11,99, 8,70 (s, 1H), 7,66 (br. s., 1H) - 7,73 (m, 2H), 7,59-7,62 (m, 2H), 7,53 (br. s., 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 1,74, 3,57 Hz, 1H), 6,87 (br. s., 1H). EMAR (ESI) calculado para C17H13N5O + H+ 304,1193, encontrado 304,1188. 5-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-2-fenil-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 226) ESI(+)MS: m/z 306 (MH+). EXEMPLO 12 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 227)

Conv.1

[393] A uma solução de 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-(5- cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrila (32 mg, 0,103 mmol) em TFA (0,512 mL) foram adicionados sequencialmente água (64 μL) e ácido sulfúrico a 95% (128 μL) sob agitação eficiente. A mistura foi deixada a agitar durante 4 h a 70°C e, em seguida, diluída por adição, gota a gota de água (1,5 mL). A mistura de reação foi tornada básica (pH 10-12) por adição de solução aquosa de amônia 30%, sob agitação. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e finalmente seco em uma estufa de vácuo a 50°C para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (18 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1 H), 7,27-7,35 (m, 2H), 6,92 (br. s., 1H), 6,71 (s, 2H), 6,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C16H14CIN5O + H+ 328,0960, encontrado 328,0958.

[394] O procedimento acima foi empregue, partindo do derivado de carbonitrila apropriado, para sintetizar os seguintes compostos: 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 228) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (br. s., 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,51 (br. s., 1H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,15 (br. s., 1H), 6,92 (br. s., 1H), 6,62 (s, 1H), 2,81 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C17H16CIN5O + H+ 342,1116, encontrado 342,1120. 1-(5-cloro-2-metilfenil)-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 229) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br. s., 1H), 12,08 (br. s., 1H), 8,66 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,5, 3,3 Hz, 1H), 7,47 (br. s., 1H), 7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,217,28 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,79 (br. s., 1H), 2,14 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H14CIN5O + H+ 352,0960, encontrado 352,0962. 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(1H-pirrol [2,3-b)]piridin-4-il)- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 230) ESI(+)MS: m/z 351 (MH+). 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 231) ESI(+)MS: m/z 353 (MH+). 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 232) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,97 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (br. s., 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (br. s., 1H), 1,98 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C17H13CIN6O + H+ 353,0912, encontrado 353,0911. 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 233) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 1,3, 2,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (br. s., 1H), 7,48 (dd, J = 1,1, 4,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,45 (m, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (br. s., 1H), 7,02 (dd, J = 2,5, 4,6 Hz, 1H), 1,97 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H14CIN5O + H+ 352,0960, encontrado 352,0956. 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (Composto No 234) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 7,75 (br. s., 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,92 (br. s., 1H), 3,59 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H16CIN5O + H+ 354,1116, encontrado 354,1116. 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 235) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (br. s., 1H), 6,71 (s, 2H), 6,57 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,25 (dq, J = 0,73, 7,53 Hz, 1H), 0,97 (t, J = 7,63 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H16CIN5O + H+ 342,1116, encontrado 342,1120. 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 236) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (br. s., 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,57 (br. s., 1H), 7,51 (br. s., 1H), 7,43 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,15 (br. s., 1H), 6,91 (br. s., 1H), 6,62 (s, 1H), 2,81 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,25 (dq, J = 2,5, 7,5 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H15CIN5O + H+ 356,1273, encontrado 356,1269. 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 237) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (br. s., 1H), 8,66 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 2,6, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,96 (br. s., 1H), 2,29 (dq, J = 2,5, 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C19H16CIN5O + H+ 366,1116, encontrado 366,1117. 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 238) ESI(+)MS: m/z 367 (MH+). 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 239) ESI(+)MS: m/z 367 (MH+). 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 240) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,98 - 8,10 (m, 2H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (br. s., 1H), 7,44 - 7,51 (m, 2H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,04 (br. s., 1H), 7,02 (dd, J = 2,6, 4,6 Hz, 1H), 2,21-2,34 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C19H16CIN5O + H+ 366,1116, encontrado 366,1117. 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 241) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (br. s., 1H), 7,81 (br. s., 1H), 7,60(br. s., 1H), 7,44 - 7,52 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,79 (br s, 2H), 2,18 - 2,32 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C19H18CIN5O + H+ 368,1273, encontrado 368,1276. 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1- [2-cloro-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 242) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 - 7,84 (m, 2H), 7,79 (br. s., 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96 (br. s., 1H), 6,75 (br. s., 2H), 6,59 (d, J = 1,1 Hz, 1 H). EMAR (ESI) calculado para C16HCIF3N5O + H+ 382,0677, encontrado 382,0681. 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 243) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (br. s., 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 - 7,84 (m, 1H), 7,76 (br. s., 1H.), 7,60 (br. s., 1H), 7,57 (br. s., 1H), 7,19 (br. s., 1H), 6,96 (br. s., 1H), 6,63 (s, 1H), 2,81 (d, J = 3,5 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H13CIF3N5O + H+ 396,0834, encontrado 396,0836. 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 244) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 7,91 (br. s., 1H), 7,78 - 7,87 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 2,5, 3,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,6, 3,6 Hz, 1H), 7,04 (br. s., 1 H). EMAR (ESI) calculado para C18H11CIF3N5O + H+ 406,0677, encontrado 406,0680. 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(9H-purin-6-il)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 245) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (br. s., 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,68-7,81 (m, 3H), 7,56 (br. s., 1H), 6,83 (br. s., 1H). EMAR (ESI) calculado para C17H10CIF3N6O + H+ 407,0630, encontrado 407,0630. 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-(1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 246) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,92 (br. s., 1H), 7,81 - 7,89 (m, 2H), 7,12 (br s, 1H). EMAR (ESI) calculado para C17H10CIF3N6O + H+ 407,0630, encontrado 407,0627. 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 247) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (br. s., 1H), 7,82 - 7,88 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,09 (br. s., 1H), 7,04 (dd, J = 2,4, 4,4 Hz, 1H). EMAR (ESI) calculado para C17H10CIF3N6O + H+ 406,0677, encontrado 406,0674. 1- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 248) ESI(+)MS: m/z 408 (MH+). 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1- [2-metil-5-(trifluormetil)- fenil] pirrol-2-carboxamida (composto No 249) ESI(+)MS: m/z 362 (MH+). 4- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-1- [2-metil-5-(trifluor- metil)fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 250) ESI(+)MS: m/z 376 (MH+). 1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 251) ESI(+)MS: m/z 386 (MH+). 1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-4-(9H-purin-6-il)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 252) ESI(+)MS: m/z 387 (MH+). 1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-(1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 253) ESI(+)MS: m/z 387 (MH+). 1- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 254) ESI(+)MS: m/z 386 (MH+). 4-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1- [2-metil- 5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 255) ESI(+)MS: m/z 388 (MH+). 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 256) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (br. s., 1H), 7,77 (br. s., 1H), 7,74 (dd, J = 1,28, 7,88 Hz, 1H), 7,57-7,64 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 6,95 (br. s., 3H), 6,61 (s, 1H), 2,29 - 2,38 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,60 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H16F3N5O + H+ 376,1380, encontrado 376,1383. 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4- [6-(matilamino) pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 257) ESI(+)MS: m/z 390 (MH+). 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 258) ESI(+)MS: m/z 400 (MH+). 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-4-(9H-purin-6-il)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 259) ESI(+)MS: m/z 401 (MH+). 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-(1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 260) ESI(+)MS: m/z 401 (MH+). 1- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 261) ESI(+)MS: m/z 400 (MH+). 4-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1- [2-etil- 5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 262) ESI(+)MS: m/z 402 (MH+). 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-fenil-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 263) ESI(+)MS: m/z 280 (MH+). 4- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-1-fenil-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 264) ESI(+)MS: m/z 294 (MH+). 1-Fenil-4-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 265) ESI(+)MS: m/z 304 (MH+). 1-Fenil-4-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-2- carboxamida (composto No 266) ESI(+)MS: m/z 304 (MH+). 4-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1-fenil-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 267) ESI(+)MS: m/z 306 (MH+). EXEMPLO 13 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 268)

Conv.1

[395] A uma solução de 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4-(5- cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carbonitrila (80 mg, 0,258 mmol) em TFA (1,3 mL) foram adicionados sequencialmente água (0,16 mL) e ácido sulfúrico a 95% (0,32 mL), sob agitação eficiente. A mistura foi deixada a agitar durante 8 h a 70°C e, em seguida, diluiu-se por adição, gota a gota, de água (2,0 mL). A mistura de reação foi tornada básica (pH 10-12) por adição de 30% solução aquosa de amônia, sob agitação. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e finalmente seco em uma estufa de vácuo a 50°C. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH a 95/5) proporcionou o composto do título (47 mg, 55%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 ((d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,84 (br. s., 1H), 6,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C16H14CIN5O + H+ 328,0960, encontrado 328,0962.

[396] O procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar os seguintes compostos: 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 269) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (br. s., 2H), 7,73(br. s., 1H), 7,43 - 7,56 (m, 1H), 7,32 (br. s., 1H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,84 (br. s., 1H), 6,63 (br. s., 1H), 2,85 (br. s., 3H), 2.11 - 2,15 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C17H16CIN5O + H+ 342,1116, encontrado 342,1112. 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 270) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,47 (br. s., 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,21 - 7,29 (m, 3H), 7,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,91 (br. s., 1H), 2,17 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H14CIN5O + H+ 352,0960, encontrado 352,0960. 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 271) ESI(+)MS: m/z 351 (MH+). 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(9H-purin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 272) ESI(+)MS: m/z 353 (MH+). 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(1H-pirazol [3,4-d]pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 273) M/z de EMAR (ESI) calculado para C17H13CIN6O + H+ 353,0912, encontrado 353,0909. 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 274) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 7,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 2,7, 4,6 Hz, 1H), 7,00 (br. s., 1H), 2,16 (s, 3H). EMAR (ESI) calculado para C18H14CIN5O + H+ 352,0960, encontrado 352,0960. 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (Composto No 275) M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H16CIN5O + H+ 354,1116, encontrado 354,1120. 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-(2-etilfenil-5-cloro)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 276) EMAR (ESI) calculado para C17H16CIN5O + H+ 342,1116, encontrado 342,1113. 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 277) EMAR (ESI) calculado para C18H15CIN5O + H+ 356,1273, encontrado 356,1267. 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 278) EMAR (ESI) calculado para C19H16CIN5O + H+ 366,1116, encontrado 366,1119. 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 279) EMAR (ESI) calculado para C19H16CIN5O + H+ 366,1116, encontrado 366,1111. 4-(5-cloro-2-etilfenil)-1-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 280) EMAR (ESI) calculado para C19H18CIN5O + H+ 368,1273, encontrado 368,1277. 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4- [2-cloro-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 281) EMAR (ESI) calculado para C16H11CIF3N5O + H+ 382,0677, encontrado 382,0681. 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 282) EMAR (ESI) calculado para C17H13CIF3N5O + H+ 396,0834, encontrado 396,0838. 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 283) EMAR (ESI) calculado para C18H11CIF3N5O + H+ 406,0677, encontrado 406,0674. 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 284) EMAR (ESI) calculado para C17H10CIF3N6O + H+ 406,0677, encontrado 406,0676. 4- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 285) ESI(+)MS: m/z 408 (MH+). 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4- [2-metil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 286) ESI(+)MS: m/z 362 (MH+). 1- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-4- [2-metil-5-(trifluor- metil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 287) ESI(+)MS: m/z 376 (MH+). 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(7H-pirrol [2,3- (flpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 288) ESI(+)MS: m/z 386 (MH+). 4- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 289) ESI(+)MS: m/z 386 (MH+). 1-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-4- [2-metil- 5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 290) ESI(+)MS: m/z 388 (MH+). 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 291) EMAR (ESI) calculado para C18H16F3N5O + H+ 376,1380, encontrado 376,1385. 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 292) ESI(+)MS: m/z 390 (MH+). 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 293) ESI(+)MS: m/z 400 (MH+). 4- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 294) ESI(+)MS: m/z 400 (MH+). 1-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-4- [2-etil- 5-(trifluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 295) ESI(+)MS: m/z 402 (MH+). 1-(6-aminopirimidin-4-il)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 296) ESI(+)MS: m/z 280 (MH+). 1- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-4-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 297) ESI(+)MS: m/z 294 (MH+). 4-Fenil-1-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 298) ESI(+)MS: m/z 304 (MH+). 4-Fenil]-1-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 299) ESI(+)MS: m/z 304 (MH+). 1-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-4-fenil-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 300) ESI(+)MS: m/z 306 (MH+). EXEMPLO 14 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil) -N-metil- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 301)

Conv.2

[397] Uma solução de 5-(6-aminopirirnidin-4-il)-2-(5- cloro-2-etilfenil)-1H-pirrol-3-carboxamida (341 mg, 1,0 mmol) em DMF (0,3 mL) e THF (6 mL) foi tratada com dicarbonato de di-terc-butila (1,309 g, 6 mmol) e DMAP (15,8 mg, 0,13 mmol). Após 3 h à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo dissolvido em THF (2 mL) foi tratado com metilamina (2 em THF, 2 mL, 4 mmol) e agitado durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em DCM (5 mL) e tratada com TFA (5 mL). Após 3 h à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com 10% de amoníaco. A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina aquosa, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH/NH3 7 N em MeOH 98/2/0,2) proporcionou o composto do título (220 mg, 62%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (br. s., 1H), 8,30 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 7,74 (q, J = 4,21 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,29, 8,33 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 6,76 (br. s., 2H), 6,66 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 2,44 (q, J = 7,63 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,51 Hz, 3H). M/z EMAR (ESI) calculado para C18H18CIN5O + H+ 356,1273, encontrado 356,1272.

[398] O procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar os seguintes compostos: 2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5- [6-(metilamino)pirimidin- 4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 302) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (br. s., 1H), 8,36 (br. s., 1H), 7,75 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,92, 8,15 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 1,65 Hz, 2H), 6,74 (br. s., 1H), 2,81 (br. s., 3H), 2,61 (d, J = 4,58 Hz, 4H), 2,44 (q, J = 7,63 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,60 Hz, 3H). M/z EMAR (ESI) calculado para C19H20CIN5O + H+ 370,1429, encontrado 370,1432. 2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5-(7H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 303) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (br. s., 1H), 12,09 (br. s., 1H), 8,66 (s, 1H), 7,93 (q, J = 4,21 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, J = 2,93 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,29, 8,33 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 2,46 (q, J = 7,57 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,60 Hz, 3H). EMAR (ESI) calculado para C20H18CIN5O + H+ 380,1273, encontrado 380,1275. 2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4] triazina-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 304) ESI(+)MS: m/z 380 (MH+). 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 305) ESI(+)MS: m/z 382 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 306) ESI(+)MS: m/z 342 (MH+). 2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil-5- [6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 307) ESI(+)MS: m/z 364 (MH+). 2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil-5-(7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 308) ESI(+)MS: m/z 366 (MH+). 2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-metil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]- triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 309) ESI(+)MS: m/z 366 (MH+). 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-(6,7-di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]- pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 310) ESI(+)MS: m/z 382 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-il)-N-metil-2- [2-cloro-5-(trifluor- metil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 311) ESI(+)MS: m/z 396 (MH+). N-metil-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2- [2-cloro-5-(tri- fluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 312) ESI(+)MS: m/z 410 (MH+). 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(7H-pirrol- [2,3-d]-pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 313) ESI(+)MS: m/z 420 (MH+). 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (Composto No 314) ESI(+)MS: m/z 420 (MH+). 2- [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol- [2,3-d]-pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 315) ESI(+)MS: m/z 422 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-4-il)-N-metil-2- [2-metil-5-(tri- fluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 316) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (br. s., 1H), 8,32 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 7,85 (q, J = 4,40 Hz, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,66 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 4,52 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C18H16F3N5O + H+ 376,1380, encontrado 376,1384. N-metil-5- [6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2- [2-metil-5-(tri- fluormetil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 317) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (br. s., 1H), 8,36 (br. s., 1H), 7,84 (q, J = 4,85 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,33 (br. s., 1H), 7,22 (br. s., 1H), 6,72 (br. s., 1H), 2,81 (br. s., 3H), 2,62 (d, J = 4,71 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C19H18F3N5O + H+ 390,1536, encontrado 390,1531. 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(7H-pirrol- [2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 318) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (br. s., 1H), 12,11 (br. s., 1H), 8,67 (s, 1H), 8,01 (q, J = 4,46 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,28 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,56, 3,48 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,37, 8,15 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,83, 3,48 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 4,40 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C20H16F3N5O + H+ 400,1380, encontrado 400,1382. 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 319) ESI(+)MS: m/z 400 (MH+). 2- [2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol- [2,3-d]-pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 320) ESI(+)MS: m/z 402 (MH+). 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2- [2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 321) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (br. s., 1H), 8,31 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 7,82 (q, J = 4,52 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,56, 8,15 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,66 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 2,54 (q, J = 7,57 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,60 Hz, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C19H18F3N5O + H+ 390,1536, encontrado 390,1541. 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5- [6-(metilamino) pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 322) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (br. s., 1H), 8,35 (br. s., 1H), 7,83 (d, J = 4,58 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (br. s., 1H), 7,20 (br. s., 1H), 6,72 (br. s., 1H), 2,81 (br. s., 3H), 2,61 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 2,55 (q, J = 7,63 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,60 Hz, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C20H20F3N5O + H+ 404,1693, encontrado 404,1698. 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(7H-pirrol- [2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 323) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12,27 (br. s., 1H), 12,11 (br. s., 1H), 8,66 (s, 1H), 7,99 (q, J = 4,40 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 1,56, 7,97 Hz, 1H), 7,63 - 7,64 (m, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,49 (br. s., 1H), 7,08 (dd, J = 1,83, 3,48 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,51 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,60 Hz, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C21H18F3N5O + H+ 414,1536, encontrado 414,1534. 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-(pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 324) ESI(+)MS: m/z 414 (MH+). 2- [2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-(6,7-di-hidro-5H- pirrol [2,3-d]-pirimidin-4-il)-N-metil-1H-pirrol-3- carboxamida (composto No 325) ESI(+)MS: m/z 416 (MH+). N-metil-2-fenil-5-(7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 326) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br. s., 1H), 11,99 (br. s., 1H), 8,70 (s, 1H), 7,99 (q, J = 4,76 Hz, 1H), 7,66 - 7,73 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 2,38, 3,48 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 1,74, 3,57 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 4,58 Hz, 3H). M/z de EMAR (ESI) calculado para C 18 H 15 N5O + H+ 318,1350, encontrado 318,1350. 5-(6,7-Di-hidro-5H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-N-metil-2- fenil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 327) ESI(+)MS: m/z 320 (MH+). EXEMPLO 15 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-metil- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 328)

Conv.3

[399] A uma solução de 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5- cloro-2-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxamida (98 mg, 0,3 mmol) em DMF (1 mL), Cs2CO3 (107 mg, 0,33 mmol) e MeI (28 μL, 0,43 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, em seguida, o solvente foi removido. Para o resíduo, EtOAc e água foram adicionados, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH/NH3 em MeOH a 95/5/0,5) obtendo-se o composto do título (43 mg, 42%). ESI(+)MS: m/z 342 (MH+).

[400] De acordo com este procedimento, mas utilizando iodo etano, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-etil- 1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 329) ESI(+)MS: m/z 366 (MH+).

[401] De acordo com este procedimento, mas utilizando trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 330) ESI(+)MS: m/z 410 (MH+).

[402] De acordo com este procedimento, mas utilizando 2-(2-iodoetoxi)-tetrahidro-2H-pirano e removendo o grupo de proteção tetra-hidro-2H-piran-2-il com o HCl conc. em EtOH, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-il)-2-(2-metilfenil-5-cloro)-1-(2- hidroxietil)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 331) ESI(+)MS: m/z 372 (MH+).

[403] De acordo com este procedimento, mas a partir de 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1-metil- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 332) ESI(+)MS: m/z 342 (MH+).

[404] De acordo com este procedimento, mas a partir de 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida e utilizando iodo etano, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1-etil- 1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 333) ESI(+)MS: m/z 366 (MH+).

[405] De acordo com este procedimento, mas a partir de 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida e utilizando trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoretila, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 334) ESI(+)MS: m/z 410 (MH+).

[406] De acordo com este procedimento, mas a partir de 5-(6-aminopirimidina-4-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida e utilizando 2-(2-iodoetoxi)-tetra-2H- pirano e removendo o grupo de proteção tetra-hidro-2H- piran-2-il com HCl conc. em EtOH, o seguinte composto foi preparado: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-3-(5-cloro-2-metilfenil)-1-(2- hidroxietil)-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 335) ESI(+)MS: m/z 372 (MH+). FARMACOLOGIA Ensaio bioquímico para inibidores da atividade de quinase JAK

[407] Princípio geral - substratos peptídicos de JAK2, JAK1 ou JAK3 específicos são trans-fosforilado por quinases JAK na presença de ATP rastreada com 33P-Y-ATP. No final da reação de fosforilação, o ATP que não reagiu, frio e radioativo, é capturado por um excesso de resina de troca iônica Dowex que se estabelece, eventualmente, por gravidade, no fundo da placa de reação. O sobrenadante é subsequentemente retirado e transferido para uma placa de contagem que é, então, avaliado por contagem β.

[408] Preparação de resina Dowex - 500 g de resina molhada (SIGMA, resina DOWEX preparada sob encomenda 1x8 200-400 mesh, 2,5 Kg) são pesados e diluídos a 2 para 1 em formato de sódio 150 mM, pH 3,00. A resina é deixada assentar durante a noite e, em seguida, o sobrenadante é descartado. Após três lavagens como acima ao longo de um par de dias, a resina é deixada assentar e dois volumes (relativamente ao volume de resina) de tampão de formato de sódio 150 mM são adicionados.

[409] Tampão de quinase (KB) - tampão de quinase foi composto por 50 mM de HEPES pH 7,5 contendo 10 mM de MgCl2, 2,5 mM de DTT, 10 μM de Na3VO4 e 0,2 mg/mL de BSA. Condições de ensaio específicos de JAK2

[410] Enzima - Os ensaios foram realizados com o domínio quinase JAK2 comercialmente disponível (Invitrogen, Eugene, OR) que mostrou uma cinética linear sem pré- fosforilação.

[411] Condições de ensaio - O ensaio de quinase JAK2 foi executado com uma concentração final de enzima de 1 nM, na presença de 60 μM de ATP, 3 nM de 33P-Y-ATP e 64 μM de substrato BioDBn*306 (sequência de aminoácidos: LPLDKDYYVVREPGQ - SEQ ID NO: 1). O substrato peptídico foi adquirido pela American Peptide Company (Sunnyvale, CA). Condições de ensaio específicos de JAK1

[412] Enzima - Os ensaios foram realizados com o domínio quinase JAK1 (resíduos 861-1152 da sequência de 1154 aminoácidos de comprimento completo, número de acesso base de dados P23458 de UniProtKB/Swiss-Prot).

[413] O domínio quinase de JAK1 foi pré-ativado com ATP durante 1 hora a 28°C, a fim de obter uma cinética linear.

[414] Condições de ensaio - O ensaio de quinase JAK1 foi executado com uma concentração final de enzima pré- ativada de 2,5 nM, na presença de 100 μM de ATP, 2 nM de 33P-Y-ATP e 154 μM de substrato BioDBn*333 (sequência de aminoácidos: KKHTDDGYMPMSPGVA - SEQ ID NO: 2). O substrato peptídico foi adquirido pela American Peptide Company (Sunnyvale, CA). Condições de ensaio específicos de JAK3

[415] Enzima - Os ensaios foram realizados com o domínio da quinase JAK3 (resíduos 781-1124 da sequência de 1124 aminoácidos de comprimento completo, número de acesso P52333 de UniProtKB/Swiss-Prot databse) que mostrou uma cinética linear sem pré-fosforilação.

[416] Condições de ensaio - O ensaio de quinase JAK3 foi executado com uma concentração final de enzima de 1 nM, na presença de 22 μM de ATP, 1 nM de 33P-Y-ATP e 40 μM de substrato BioDBn*306 (sequência de aminoácidos: LPLDKDYYVVREPGQ -SEQ ID NO: 1). O substrato peptídico foi adquirido pela American Peptide Company (Sunnyvale, CA). Condições de ensaio específicos de TYK2

[417] Enzima - Os ensaios foram realizados com o domínio quinase TYK2 (resíduos 833-1187 da sequência longa de comprimento total de 1187 aminoácidos, número de acesso base de dados P29597 de UniProtKB/Swiss-Prot) que mostrou uma cinética linear sem pré-fosforilação.

[418] Condições de ensaio - O ensaio de quinase TYK2 foi executado com uma concentração final de enzima de 3 nM, na presença de 31 μM de ATP, 0,8 nM de 33P-Y-ATP e 71 μM de substrato BioDBn*333 (sequência de aminoácidos: KKHTDDGYMPMSPGVA - SEQ ID NO: 2). O substrato peptídico foi adquirido pela American Peptide Company (Sunnyvale, CA). Proliferação celular

[419] Linhas celulares: a linha celular SET-2 de leucemia megacarioblástica humana dependente de JAK2 (DSMZ, Braunschweig ALEMANHA), e linha celular K562 de leucemia mieloide crónica humana independente de JAK2 (ECACC, Wiltshire, Reino Unido) foram cultivadas em meio RPMI-1640 Glutamax (Gibco BRL, Gaithesburg, MD, EUA), suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS) a 37°C e 5% de CO2. A IL-2 linha celular humana dependente de linfoma T DERL-7 (DSMZ, Braunschweig ALEMANHA) foi utilizada para testar a atividade dos compostos em células de quinases JAK1/JAK3 ativadas por IL-2. As linhas celulares DERL-7 foram cultivadas em Glutamax em meio de RPMI-1640 (Gibco BRL, Gaithesburg, MD, EUA), suplementado com 20% de FBS e 20 ng/mL de IL-2 humana (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA).

[420] Ensaio de proliferação celular. Aproximadamente 5x103 células foram plaqueadas em placas de 384 poços de placas de microtitulação em 50 μL de meio de crescimento com diferentes concentrações de inibidores. As células foram incubadas a 37°C e 5% de CO2 durante 72 horas, então as placas foram processadas utilizando o ensaio CellTiter- Glo (Promega, Madison, WI, EUA) seguindo as instruções do fabricante. Resumidamente 25 μL/solução de reagente do poço são adicionados a cada cavidade e depois de 5 minutos as micro-placas de agitação são lidas pelo luminômetro Envision (PerkinElmer, Waltham, MA, EUA).

[421] Ajuste de dados - Os dados são analisados pelo software Symix Assay Explorer (Symix Technologies Inc.) que fornece algoritmo de ajuste sigmoidal das curvas de 8 pontos de diluições para a determinação de IC50. Modelo in vivo

[422] A linha celular de leucemia megacarioblástica aguda SET-2 (107 células) foi inoculada s.c. em ratos com 5-6 semanas de idade do sexo feminino imunodeficientes combinados severamente (SCID) (Charles River) previamente expostas a radiação gama (200 Rads de radiação gama de corpo inteiro). Os ratos portadores de um tumor palpável (100-200 mm 3) foram tratados com veículo (0,5% de Methocel) ou um composto de fórmula (I) durante 10 dias, bid. As dimensões do tumor foram medidas utilizando compassos de calibre de Vernier regularmente e a inibição do crescimento tumoral (TGI) foi calculada.

[423] Em ensaios bioquímicos, os compostos de fórmula (I) ensaiados como descrito acima demonstram uma notável atividade inibidora de JAK potente. Ver, como um exemplo, os seguintes dados de Tabela A, em que é relatado os dados experimentais (IC50) dos compostos do invento obtidos por enzimas representativas de quinases da família JAK (ou seja, JAK1 e JAK2).

[424] Em ensaios celulares, os compostos de fórmula (I), ensaiados como descrito acima, apresentam atividade superior em linha celular SET-2 dependente de JAK2 em comparação com a linha celular K562 independente de JAK2 (ver Tabela A). TABELA A

[425] Em ensaios bioquímicos, os compostos de formula (I) testados como descrito acima, demostraram uma atividade inibitória de TYK2 potente notável. Ver, como um exemplo, a tabela B a seguir em que são reportados dados experimentais (IC50) dos compostos da invenção obtidos para quinase TYK2 (ver tabela B):

[426] Em ensaios celulares, os compostos de fórmula (I) testados como descrito acima mostram alta atividade em linhas celulares DERL-7 de linfomas T humanos dependentes de JAK1/3 ver Tabela C).

[427] Até agora, os novos compostos da invenção são dotados de uma potente atividade inibidora de JAK e TYK2 e são, portanto, particularmente vantajosos, em terapia, contra o câncer e metástases, doenças proliferativas de células, infecções virais, distúrbios imunes, doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares e doenças relacionadas aos ossos.

Claims (10)

1. Composto CARACTERIZADO por ser de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie):

em que: R1 é um fenil substituído por um ou dois independentemente selecionados de átomo de halogênio, alquil C1-C6, trifluormetil e 2,2,2-trifluoroetila; R2 é CONR6R7, em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquil C1-C6 linear ou ramificado; R3 é hidrogênio; R4 é um grupo

em que: R8 é hidrogênio ou alquil C1-C6 linear ou ramificado; R5 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 189); 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-[6-(metilamino)pirimidin-4- il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 190); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto No 197); 2-(5-cloro-2-etilfenil)-5-[6-(metilamino)pirimidin-4- il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 198); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 204); 2-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-[6-(metilamino)- pirimidin-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 205); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-[2-metil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 211); 5-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-[2-metil-5- (trifluor-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 212); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-[2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 218); 2-[2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-5-[6-(metilamino)- pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 219); 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida (composto No 235); 1-(5-cloro-2-etilfenil)-4-[6-(metilamino)pirimidin-4- il]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 236); 4-(6-aminopirimidin-4-il)-1-[2-etil-5-(trifluormetil)- fenil]-1H-pirrol-2-carboxamida (composto No 256); 5-(6-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N- metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 301); 2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-metil-5-[6-(metilamino) pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 302); 5-(6-aminopirimidin-il)-2-[2-etil-5-(trifluormetil) fenil]-N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 321); e 2-[2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-N-metil-5-[6- (metilamino)pirimidin-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto No 322).

3. Processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia), (Id) e (Ie), como definido na reivindicação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, CARACTERIZADO por compreender as seguintes etapas: etapa 4: reação de um derivado de fórmula (VII)

(VII) em que R1 e R3 são como definidos acima e PG é um grupo protetor selecionado a partir de benzenossulfonil com 2- isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolano; etapa 5: reação de acoplamento catalisada por metal do composto resultante de fórmula (VIII):

(VIII) em que R1 e R3 são como definidos acima e PG é um grupo protetor selecionado a partir de benzenossulfonil, com um derivado halogenado de fórmula (V),

(V) em que R4 é como definido na reivindicação 1 and X é halogênio; etapa 6: hidrólise sob condições básicas do éster carboxílico resultante da fórmula (IX):

(IX) em que R1, R3, R4 e PG são como definidos acima; etapa 7: amidação do ácido carboxílico resultante de fórmula (X):

(X) em que R1, R3 e R4 são como definidos acima, através de reação com um derivado de amina de fórmula (XI) NHR6R7 (XI) em que R6 e R7 são como definidos na reivindicação 1, para dar um composto de fórmula (Ia)

(Ia) em que R2 é CONR6R7, R5 é hidrogênio, R1, R3, R4, R6 e R7 são como definidos acima; alternativamente: etapa 11: reação de um derivado de fórmula (XV):

(XV) em que R1 é como definido acima, R5 é como definido na reivindicação 1, e PG é um grupo protetor selecionado a partir de benzenossulfonil com 2-isopropoxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxiborolano; etapa 12: reação de acoplamento catalisada por metal do composto resultante de fórmula (XVI):

em que R1 é como definido acima, R5 é como definido na reivindicação 1, e PG é um grupo protetor selecionado a partir de benzenossulfonil, com um derivado halogenado de fórmula (V), tal como definido acima; etapa 13: hidrólise sob condições básicas do éster carboxílico resultante de fórmula (XVII):

(XV 1} em que R1 e R4 são como definidos acima, R5 é como definido na reivindicação 1, e PG é um grupo protetor; etapa 14: amidação do ácido carboxílico resultante de fórmula (XVIII):

(XVIII) em que R1 e R4 são como definidos acima, R5 é como definido na reivindicação 1, através de reação com um derivado de amina de fórmula (XI), como definido acima, para dar um composto de fórmula (Id)

(Id) em que R1, R2 e R4 são como definidos acima, R5 é como definido na reivindicação 1 e R3 é hidrogênio; alternativamente: etapa 15: reação de um derivado halogenado de fórmula (XIX):

(XIX) em que R1 é como definido anteriormente, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1, e PG é um grupo protetor selecionado a partir de terc-butiloxicarbonil e X é halogênio com 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxiborolano; etapa 16: reação de acoplamento catalisada por metal do composto resultante de fórmula (XX):

(XX) em que R1 é como definido acima, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1, e PG é um grupo protetor selecionado a partir de terc-butiloxicarbonil, com um derivado halogenado de fórmula (V), tal como definido acima; etapa 17: desproteção do composto resultante de fórmula (XXI):

(XXI) em que R1 e R4 são como definidos acima, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 e PG é um grupo protetor terc-butiloxicarbonil; etapa 18: reação do composto resultante de fórmula (XXII):

(XXII) em que R1 e R4 são como definidos acima, e R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 com um derivado de amina como definido acima, na presença de trifosgênio, para dar um composto de fórmula (Ie)

(Ie) em que R2 é CONR6R7, R1, R4, R6 e R7 são como definidos acima e R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1; e opcionalmente, conversão de um composto da fórmula (Ia), (Id) e (Ie) em um outro composto diferente da fórmula (Ia), (Id) e (Ie), e, se desejado, conversão de um composto da fórmula (Ia), (Id) e (Ie) em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou conversão de um sal no composto livre (Ia), (Id) e (Ie).

4. Processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia), (Id) e (Ie), como definido na reivindicação 3, CARACTERIZADO por a conversão opcional de um composto de fórmula (Ia), (Id) e (Ie) em um outro composto de fórmula (Ia), (Id) e (Ie) ser realizada pela seguinte reação: conv.2) conversão de um composto da fórmula (Ia), (Id) e (Ie), em que R2 é CONH2, no composto correspondente de fórmula (Ia), (Id) e (Ie), em que R2 é CONR6R7, em que R6 e R7 são como definidos na reivindicação 1 mas ambos não são hidrogênio por terc-butoxicarbonilação exaustiva de um composto da fórmula (Ia), (Id) e (Ie), tratamento com um derivado de amina de fórmula (XXIII) NHR6R7 (XXIII) em que R6 e R7 são como definidos acima, mas ambos não são hidrogênio e a desproteção de grupos de proteção terc- butoxicarbonil.

5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto de fórmula (Ia)-(Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, e um excipiente, veículo e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA por compreender ainda agentes quimioterapêuticos.

7. Método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família JAK, CARACTERIZADO por compreender o contato da referida proteína com um composto de fórmula (Ia)-(Ie), conforme definido na reivindicação 1.

8. Produto CARACTERIZADO por compreender um composto de fórmula (Ia)-(Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, e um agente quimioterapêutico, como uma preparação combinada para utilização simultânea em terapia anticâncer.

9. Composto de fórmula (Ia)-(Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser para uso como um medicamento.

10. Composto de fórmula (Ia)-(Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO por ser para uso como um medicamento para o tratamento de leucemia megacarioblástica aguda; rejeição de transplante, artrite reumatoide, psoríase, doença de Crohn, colite ulcerosa, dermatite atópica, tumores sólidos, mielofibrose, distúrbios mieloproliferativos, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia mielóide aguda (LMC) e leucemia linfoblástica aguda (LLA).