JP2024505890A - がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物 - Google Patents

がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2024505890A
JP2024505890A JP2023545277A JP2023545277A JP2024505890A JP 2024505890 A JP2024505890 A JP 2024505890A JP 2023545277 A JP2023545277 A JP 2023545277A JP 2023545277 A JP2023545277 A JP 2023545277A JP 2024505890 A JP2024505890 A JP 2024505890A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
compound according
malt1
subject
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023545277A
Other languages
English (en)
Inventor
ピーター ハーム ボス，
シェルビー エラリー，
シュル フェン，
ジアイェ グオ，
ゴラン クリロフ，
モーガン ローレンツ，
ジェ ニエ，
アンドリュー プラチェック，
ハイフェン タン，
リニー トルゾス，
マイケル トルゾス，
Original Assignee
シュレーディンガー， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シュレーディンガー， インコーポレイテッド filed Critical シュレーディンガー， インコーポレイテッド
Publication of JP2024505890A publication Critical patent/JP2024505890A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Abstract

本出願は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩に関する。本出願はまた、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、並びにがん、自己免疫障害、及び炎症性障害などの疾患を治療するための、化合物及び組成物を使用する方法を記載する。ＣＢＭ複合体経路関連がんの治療を必要としている対象においてＣＢＭ複合体経路関連がんを治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。

Description

本出願は、がん、並びに自己免疫及び炎症性障害などの増殖性障害を治療するのに有用である、三環式、及び他の多環式化合物に関する。
ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１）は、リンパ球の活性化、生存、増殖、及び分化を制御するためのＮＦ－κＢの上流シグナル伝達を介してリンパ球の増殖に関与する細胞内タンパク質である。ＣＡＲＭＡ又はＣＡＲＤ足場タンパク質（例えば、ＣＡＲＤ１１（ＣＡＲＭＡ１としても既知である、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１１）、ＣＡＲＤ１４（ＣＡＲＭＡ２としても既知である、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１４）、ＣＡＲＤ１０（ＣＡＲＭＡ３としても既知である、カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１０）、又はＣＡＲＤ９（カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー９））、及びＢＣＬ１０（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０）とともに、ＭＡＬＴ１は、細胞表面抗原受容体の活性化に応じて形成される、ＣＢＭ複合体の３つのサブユニットのうちの１つである。Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６，７３，４５９－４７３、及びＪｕｉｌｌａｎｄ ａｎｄ Ｔｈｏｍｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１８，９，１９２７を参照されたい。ＭＡＬＴ１は、少なくとも２つの機構によってＮＦ－κＢシグナル伝達を媒介することが既知である。第一に、ＭＡＬＴ１は、足場タンパク質として機能し、ＴＲＡＦ６、ＴＡＢ（例えば、ＴＡＢ１、ＴＡＢ２、ＴＡＢ３）、ＴＡＫ１、及びＮＥＭＯ－ＩＫＫα／βなどのＮＦ－κＢシグナル伝達タンパク質を動員し、第二に、システインプロテアーゼとして、ＲｅｌＢ、Ａ２０、又はＣＹＬＤなどのＮＦ－κＢシグナル伝達の負のレギュレーターを切断して非活性化する。Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１，４６８－４７２を参照されたい。
ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性は、特に、ＮＦ－κＢ及び関連経路が重要な役割を果たすと考えられている場合に、潜在的な治療標的として浮上している。活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、しばしば、ＮＦ－κＢの過剰活性化を特徴とする高悪性度リンパ腫であり、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害が成長を劇的に阻害し、非常に高悪性度のＡＢＣ型ＤＬＢＣＬのアポトーシスを促進し得ることが示されている。Ｆｅｒｃｈ Ｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００９，２０６，２３１３－２３２０を参照されたい。また、Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００９，１０６，１９９４６－１９９５１も参照されたい。ＭＡＬＴ１又は融合タンパク質ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１の既知のペプチド基質には、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＢＣＬ１０、ＲｅｌＢ、レグネース（ｒｅｇｎａｓｅ）－１、ロキン（ｒｏｑｕｉｎ）－１、ＮＩＫ、及びＬＩＭＡ ｌａが含まれる。Ｒｅｂｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８，９，２７２－２８１を参照されたい。また、Ｃｏｏｒｎａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００８，９，２６３－２７１、Ｓｔａａｌ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ ２０１１，３０，１７４２－１７５２、Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２０１１，１０８，１４５９６－１４６０１、Ｊｅｌｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４，１５，１０７９－１０８９、Ｕｅｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１３，１５３，１０３６－１０４９、Ｎｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１５，６，５９０８、及びＢａｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１４，９，ｅ１０３７７４も参照されたい。ＭＡＬＴ１基質の１つの一般的なプロファイルは、Ｋａｓｐｅｒｋｉｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８．１（２０１８）：１－１０に記載されている。
追加的に、構成的に活性なＭＡＬＴ１の生成につながるいくつかの染色体転座が、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬで特定されており、上流の刺激とは無関係にＮＦ－κＢの活性化につながるＭＡＬＴ１融合タンパク質ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１／ＩｇＨ－ＭＡＬＴ１の特定は、がん及び様々な疾患におけるこのタンパク質の重要性を更に強調する。Ｆａｒｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００５，２３，６３７０－６３７８を参照されたい。更に、ＭＡＬＴ１は、いくつかの異なる種類のがん、例えば、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの血液悪性腫瘍、並びに肺腺がん、乳がん、膵臓がん、及び膠芽腫などの固形腫瘍に関与することが示されている。Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１１，７１，２１８３－２１９２を参照されたい。また、Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６，１４，９３－１０２、Ｐｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１０，１１５，２２１４－２２１９、及びＪ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０２０ Ｊｕｌ；２４（１３）：７５５０－７５６２も参照されたい。免疫調節タンパク質としてのＭＡＬＴ１はまた、先天性及び適応免疫にも関与しており、いくつかの炎症性障害、例えば、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、及び慢性炎症に起因する異なる種類のアレルギー性障害に効果があり得る。Ａｆｏｆｉｎａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１５，ＤＯＩ：１０．１ １１１／ｆｅｂｓ．１３３２５を参照されたい。また、Ｌｏｗｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１４，３２，２２７－２５５、Ｊａｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１３，１３２，１５１－１５８、Ｓｔｒｅｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，１０，４７６－４８０、及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１６，１－１４も参照されたい。近年、所見はまた、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）機能及び恒常性の制御におけるＭＡＬＴ１の重要性も示唆している。研究が、固形腫瘍を有する患者を単独で、又は免疫チェックポイント機構と組み合わせて治療するためのＭＡＬＴ１阻害剤の可能性を確認するために進行中である。しかしながら、ＭＡＬＴ１阻害剤は、現在、治療的用途のために承認されていない。
Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６，７３，４５９－４７３ Ｊｕｉｌｌａｎｄ ａｎｄ Ｔｈｏｍｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１８，９，１９２７ Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１，４６８－４７２ Ｆｅｒｃｈ Ｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００９，２０６，２３１３－２３２０ Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００９，１０６，１９９４６－１９９５１ Ｒｅｂｅａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８，９，２７２－２８１ Ｃｏｏｒｎａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００８，９，２６３－２７１ Ｓｔａａｌ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ ２０１１，３０，１７４２－１７５２ Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２０１１，１０８，１４５９６－１４６０１ Ｊｅｌｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４，１５，１０７９－１０８９ Ｕｅｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１３，１５３，１０３６－１０４９ Ｎｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１５，６，５９０８ Ｂａｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１４，９，ｅ１０３７７４ Ｋａｓｐｅｒｋｉｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ８．１（２０１８）：１－１０ Ｆａｒｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００５，２３，６３７０－６３７８ Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１１，７１，２１８３－２１９２ Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６，１４，９３－１０２ Ｐｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１０，１１５，２２１４－２２１９ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０２０ Ｊｕｌ；２４（１３）：７５５０－７５６２ Ａｆｏｆｉｎａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１５，ＤＯＩ：１０．１ １１１／ｆｅｂｓ．１３３２５ Ｌｏｗｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｅｖｉｅｗ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１４，３２，２２７－２５５ Ｊａｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１３，１３２，１５１－１５８ Ｓｔｒｅｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，１０，４７６－４８０ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１６，１－１４
したがって、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024505890000001
 又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｎ、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、及びＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 2024505890000002
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、及びＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物もまた提供される。
ＣＢＭ複合体経路関連がんの治療を必要としている対象においてＣＢＭ複合体経路関連がんを治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、
（ａ）がんを、ＣＢＭ複合体経路関連がんであると特定することと、
（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。
がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、
有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、ＣＢＭ複合体経路関連がんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
対象におけるＭＡＬＴ１関連がんを治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連がんを有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
がんの治療を必要としている対象においてがんを治療ための方法であって、
（ａ）がんが、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することと、
（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。
転移を阻害する治療を必要としている、がんを有する対象において転移を阻害するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
自己免疫障害の治療を必要としている対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害の治療を必要としている対象においてＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
疾患又は障害の治療を必要としている対象において疾患又は障害を治療するための方法であって、
（ａ）疾患又は障害を、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害であると特定することと、
（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。
疾患又は障害の治療を必要としている対象において疾患又は障害を治療するための方法であって、
対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害を有すると特定された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
対象におけるＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
対象におけるＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
自己免疫障害の治療を必要としている対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、
（ａ）自己免疫障害が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することと、
（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。
対象におけるＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
炎症性障害の治療を必要としている対象において炎症性障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
対象におけるＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
対象におけるＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
炎症性障害の治療を必要としている対象において炎症性障害を治療するための方法であって、
（ａ）炎症性障害が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することと、
（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。
対象におけるＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
哺乳動物細胞におけるＣＢＭ複合体経路活性を阻害するための方法であって、哺乳動物細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法もまた提供される。
哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法であって、哺乳動物細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法もまた提供される。
ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害の治療のための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
他の抗がん剤（例えば、第１のＭＡＬＴ１阻害剤又は別のＭＡＬＴ１阻害剤）の投与の前、最中、又は後に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＭＡＬＴ１関連がんを有する個体を治療する方法もまた提供される。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスもまた提供される。
本明細書では、本明細書に定義される化合物を調製するプロセスによって得られる、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書が、定義を含めて優先される。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態、及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、示されている構造のうちの全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体富化されたバリアントを含むことを意味する。本明細書において、１つの特定の互変異性形態として名前又は構造によって特定される化合物は、別途指定されない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。
「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、原子の配置において構造が著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡で存在する化合物を指し、本明細書に提供される化合物は、異なる互変異性体として示されてもよく、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は、本開示の範囲内であることが意図され、化合物の命名は、任意の互変異性体を除外しないことを理解すべきである。以下は、含まれる互変異性形態の一例である。
Figure 2024505890000003
本明細書に提供されるある特定の化合物は、１つ以上の非対称性の中心を含有し得、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物中で、又は鏡像異性体的に純粋な形態で調製及び単離され得ることが理解されるであろう。
「ハロ」という用語は、ハロゲン、周期表の１７族のうちの１つを指す。具体的には、この用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素又は塩素を指す。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、又は６つの炭素原子、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルを含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を指す。同様に、Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、１、２、又は３つの炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖である。
「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」という用語は、各出現において独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素により置換された炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在してもよい。同様に、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子により置換された１、２、又は３つの炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖である。例えば、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１－クロロエチル及び２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１－フルオロメチル及び２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２－トリフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。
「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に結合するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。これには、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、及びｎ－ヘキソキシなどの、アルキル部分（ｐａｒｔ）が直鎖又は分岐鎖であり得る部分（ｍｏｉｅｔｙ）が含まれる。
「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に結合し、アルキル基のうちの少なくとも１つの水素原子がハロゲンにより置き換えられているＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。これには、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、又はトリフルオロプロポキシなどの、アルキル部分が直鎖又は分岐鎖であり得る部分が含まれる。
Figure 2024505890000004
 は、単結合又は二重結合を表し、価数が許容される。例えば、
Figure 2024505890000005
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、系中の少なくとも１つの環が芳香族である６～１０の全炭素単環式又は二環式基を指す。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルが含まれる。１つの環のみが芳香族である二環式環系において、非芳香族環は、本明細書に定義されるシクロアルキル基であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の少なくとも１つの環内の１つ以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている、５～１０員の単環式又は二環式基を指す。ヘテロアリール基は、ピリドン部分などの１つ以上の原子が酸化される環（例えば、炭素、窒素、及び硫黄）を含む。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、及びインドールが含まれる。１つの環のみが芳香族である二環式環系において、非芳香族環は、本明細書に定義されるシクロアルキル又はヘテロシクリル基であり得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルコキシ」という用語は、オキシ（すなわち、－Ｏ－）を通して接続された飽和又は部分的に不飽和の３～１０単環式又は二環式炭化水素基を指し、二環式系は、縮合、スピロ（必要に応じて、「スピロシクロアルキル」基と称される）、及び架橋環系を含む。シクロアルコキシ基の非限定的な例には、シクロプロポキシ、シクロヘキソキシ、スピロ［２．３］ヘキソキシ、及びビシクロ［１．１．１］ペントキシが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の３～１０単環式又は二環式炭化水素基を指し、二環式系は、縮合、スピロ（必要に応じて、「スピロシクロアルキル」基と称される）、及び架橋環系を含む。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、スピロ［２．３］ヘキシル、及びビシクロ［１．１．１］ペンチルが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、芳香族ではない、飽和又は部分的に不飽和の３～１２員の炭化水素単環式又は二環式環系を指す。二環式ヘテロシクリル基は、縮合、スピロ（必要に応じて、「スピロヘテロシクリル」基と称される）、及び架橋環系を含む。ヘテロシクリル環系は、１つ以上のＣ、Ｎ、又はＳ環員におけるオキソ置換を含み得る。ヘテロシクリル基は、例えば、「５～１０員ヘテロシクリル基」として示されてもよく、これは、少なくとも１つの原子がヘテロ原子である、５、６、７、８、９、又は１０個の原子を含有する環系である。例えば、１、２、又は３つのヘテロ原子、必要に応じて、１つ又は２つが存在し得る。ヘテロシクリル基は、任意の炭素原子を通して、又は窒素などのヘテロ原子を通して分子の残りに結合され得る。例示的なヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピロリジン－２－オン、スルホラン、イソチアゾリンＳ、Ｓ－ジオキシド、及びデカヒドロナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ジェミナル」という用語は、分子内の同じ原子に結合した置換基原子又は基を指す。
本明細書で使用される場合、「近接」という用語は、分子内の隣接原子に結合した置換基原子又は基を指す。置換基原子又は基の間の立体化学的関係は、シス、トランス、未定義、又は未解決であり得る。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に結合された「＝Ｏ」基を指す。
本明細書で使用される場合、記号
Figure 2024505890000006
 は、分子の残部における、示される原子又は基への原子又は部分の結合点を示す。
原子Ｘ、Ｙ、及びＺを含む式（Ｉ）の化合物中の環は、２つを超える隣接する窒素原子を含有しないことを理解すべきである。
式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。加えて、式（Ｉ）の化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式（Ｉ）の化合物を調製及び／若しくは精製するための、並びに／又は式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離のための中間体として有用であり得る、そのような化合物の他の塩も含む。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸及び塩酸塩が含まれる。
更に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離されてもよく、したがって、任意のそのような溶媒和物は、本開示の範囲内に含まれることが理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒とともに、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１～２０３の化合物、並びにその立体異性体及び薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１～２０３の化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、実施例１～２０３の化合物は、遊離塩基形態にある。いくつかの実施形態では、実施例１～２０３の化合物は、薬学的に許容される塩の形態にある。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物、若しくはその塩、又は組成物が、製剤を含む他の成分及び／又はそれで治療される対象と化学的及び／又は毒物学的に適合性があることを示す。
保護基は、望ましくない化学変換から潜在的に反応性の官能基を保護する一時的な置換基であり得る。用いられる特定の保護基の選択は、当業者の技能の十分な範囲内である。いくつかの考慮事項は、保護される官能基、分子内に存在する他の官能性、合成配列の各ステップでの反応条件、分子内に存在する他の保護基、保護基を除去するために必要な条件に対する官能基耐性、及び本明細書に提供される化合物の熱分解のための反応条件を含むが、これらに限定されない、保護基の選択を決定することができる。保護基化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２．ｓｕｐ．ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）。
窒素保護基は、望ましくない化学変換からアミン部分を保護する任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がアミンに結合されるときに形成される部分の例には、アリルアミン、ベンジルアミン（例えば、ベジルアミン、ｐ－メトキシベンジルアミン、２，４－ジメトキシベンジルアミン、及びトリチルアミン）、アセチルアミド、トリクロロアセトアンミド、トリフルオロアセトアミド、ペント－４－エンアミド、フタルイミド、カルバメート（例えば、メチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、アリルカルバメート、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート、及び９－フルオレニルメチルカルバメート）、イミン、及びスルホンアミド（例えば、ベンゼンスルホンアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、及びｐ－ニトロベンゼンスルホンアミド）が含まれるが、これらに限定されない。
酸素保護基は、望ましくない化学変換からヒドロキシル部分を保護する任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がヒドロキシルに結合されるときに形成される部分の例には、エステル（例えば、アセチル、ｔ－ブチルカルボニル、及びベンゾイル）、ベンジル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、及び２，４－ジメトキシベンジル、並びにトリチル）、カーボネート（例えば、メチルカーボネート、アリルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート、及びベンジルカーボネート）ケタール、及びアセタール、及びエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、非天然の割合の原子同位体を含有し得る。すなわち、原子は、具体的には式（Ｉ）による化合物に関して言及される場合、天然に存在するか、又は合成的に産生されるかのいずれかで、天然の存在量を有するか、又は同位体富化された形態のいずれかで、その原子のうちの全ての同位体及び同位体混合物を含む。例えば、別途明記されない限り、水素が言及される場合、原子は１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、又はそれらの混合物を指すと理解され、炭素が言及される場合、原子は１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、又はそれらの混合物を指すと理解され、窒素が言及される場合、原子は１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、又はそれらの混合物を指すと理解され、酸素が言及される場合、原子は１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、又はそれらの混合物を指すと理解され、フルオロが言及される場合、原子は１８Ｆ、１９Ｆ、又はそれらの混合物を指すと理解される。例えば、重水素化アルキル及び重水素化アルコキシ基では、１つ以上の水素原子が重水素（２Ｈ）により特異的に置き換えられている。前述の同位体のいくつかは放射性であるため、したがって、本明細書に提供される化合物はまた、放射性化合物を含む、１つ以上の原子のうちの１つ以上の同位体を有する化合物、及びそれらの混合物を含み、１つ以上の非放射性原子は、その放射性富化された同位体のうちの１つによって置き換えられている。放射標識化合物は、治療薬剤、例えば、がん治療薬剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断薬剤、例えば、インビボ撮像薬剤として有用である。本明細書に提供される化合物のうちの全ての同位体変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
例示的な目的のために、化合物及び主要な中間体を調製するための一般的な方法が本明細書に提供される。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成し得ることを理解するであろう。特定の出発材料及び試薬が、スキームに示され、以下で論じられるが、他の出発材料及び試薬は、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らして更に修飾することができる。
選択された化合物がＭＡＬＴ１阻害剤として作用する能力は、本明細書に記載される生物学的アッセイによって示され得る。ＩＣ５０値を表Ａ及びＢに示す。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、血液がん及び固形腫瘍を含むＭＡＬＴ１関連がん、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害、並びにＭＡＬＴ１関連炎症性障害などの、ＭＡＬＴ１阻害剤によって治療され得る疾患及び障害を治療するのに有用である。
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、治療的又は緩和的措置を指す。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、疾患又は障害又は状態と関連する症状の全部又は部分的な軽減、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は緩徐、疾患状態（例えば、疾患のうちの１つ以上の症状）の改善又は緩和、及び寛解（部分的であるか完全であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトなどの哺乳動物を含む、任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療及び／又は予防される疾患又は障害のうちの少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。
「小児対象」という用語は、本明細書で使用される場合、診断又は治療の時点で２１歳未満の対象を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１ヶ月まで）、乳児（１ヶ月から２歳まで）、子供（２歳から１２歳まで）、及び青年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までを含むが、これは含まない））を含む様々な亜集団に更に分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、及びＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生から生後２８日まで、生後２９日から２歳未満、２歳から１２歳未満、又は１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までを含むが、これは含まない）である。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生から生後２８日まで、生後２９日から１歳未満まで、生後１ヶ月から生後４ヶ月未満まで、生後３ヶ月から生後７ヶ月未満まで、生後６ヶ月から１歳未満まで、１歳から２歳未満まで、２歳から３歳未満まで、２歳から７歳未満まで、３歳から５歳未満まで、５歳から１０歳未満まで、６歳から１３歳未満まで、１０歳から１５歳未満まで、又は１５歳から２２歳未満までである。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に定義される疾患及び障害（例えば、自己免疫障害、炎症性障害、及びがん）を予防するのに有用である。「予防する」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の疾患若しくは状態、又はその症状のうちの全部又は部分的な発症、再発又は拡散の予防を意味する。
「規制機関」という用語は、国によって薬学的薬剤の医療用途を承認するための国の機関を指す。例えば、規制機関の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
ＮＦ－κＢ経路を通したシグナル伝達は、多くのがんに関与している。例えば、Ｓｔａｕｄｔ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２．６（２０１０）：ａ０００１０９、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２．９（２０１４）：８２３－８３０、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １１（２０１８）：２０６３を参照されたい。ＮＦ－κＢは、様々なホモ及びヘテロ二量体としてｋＢエンハンサー要素に結合し、いくつかの遺伝子の転写を誘導し得る、ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５（ＲｅｌＡ）、ＲｅｌＢ、及びｃ－Ｒｅｌを含む、転写因子のファミリーである。ある特定の細胞表面受容体（例えば、ＣＤ２８、ＢＣＲ、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）及びＥＲＢＢ１としても既知である）、又はＨＥＲ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ若しくはＥＲＢＢ２としても既知である））の活性化に続いて、ＣＢＭ複合体が、おそらく、タンパク質キナーゼＣ（例えば、タンパク質キナーゼＣベータ又はタンパク質キナーゼＣシータ）及びＢＣＬ１０－ＭＡＬＴ１複合体の動員による、ＣＡＲＤ又はＣＡＲＭＡタンパク質のリン酸化を介して形成される。例えば、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １１（２０１８）：２０６３、Ｓｈｉ，ａｎｄ Ｓｕｎ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６８．２（２０１５）：５４６－５５７、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２．９（２０１４）：８２３－８３０、及びＰａｎ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１４．１（２０１６）：９３－１０２を参照されたい。
本明細書の上記に記述されるように、ＣＢＭ複合体は、ＮＦ－κＢ経路の活性化において足場タンパク質として機能することができる。形成されると、ＣＢＭ複合体は、おそらく、ＭＡＬＴ１のユビキチン化（例えば、Ｋ６３結合ユビキチン化）により、ＩＫＫ複合体（例えば、ＩＫＫγ（ＮＥＭＯとも呼ばれる）、ＩＫＫα、及びＩＫＫβ）を活性化することができ、これは、ＩＫＫγの動員、ユビキチン化（例えば、Ｋ６３結合ユビキチン化）、及び分解をもたらし、それによって、ＩＫＫα及びＩＫＫβを放出してＩκＢをリン酸化し、ＩκＢのユビキチン化（例えば、Ｋ４８結合ユビキチン化）及び分解をもたらし、ＮＦ－κＢ転写因子（典型的には、ＮＦ－κＢ１サブタイプ：ｐ５０－ＲｅｌＡ及びｐ５０－ｃＲｅｌ）を核に放出する。このカスケードは、おそらく、ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６（腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）関連因子６）によって媒介される。ＣＢＭ複合体はまた、ＴＡＢ１／２－ＴＡＫ及び直鎖ユビキチン鎖アセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）などの付加的なタンパク質複合体を通したＮＦ－κＢシグナル伝達にも影響を及ぼし得る。例えば、Ｉｓｒａｅｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２．３（２０１０）：ａ０００１５８、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １１（２０１８）：２０６３、Ｊｕｉｌｌａｎｄ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（２０１８）：１９２７を参照されたい。ＭＡＬＴ１はまた、ＪＮＫ経路（ＪＮＫ／ＡＰ－１経路とも呼ばれる）を活性化することもできるが、この分野を研究するために少ない研究が行われている。例えば、Ｊｕｉｌｌａｎｄ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（２０１８）：１９２７、及びＷａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ６．７（２０１７）：ｅ３６５－ｅ３６５を参照されたい。
加えて、ＭＡＬＴ１は、システインプロテアーゼ活性を有する。野生型ＭＡＬＴ１の基質の非限定的な例には、ＢＣＬ１０、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ、レグネース１、ロキン－１、及びＨＯＩＬ１が含まれる。加えて、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１（ｃＩＡＰ２とも呼ばれる、アポトーシス２の阻害剤のアミノ末端）融合タンパク質は、ＮＩＫ及びＬＩＭＡ１αを切断することも示されている。ＭＡＬＴ１によるＢＣＬ１０切断は、ＢＣＬ１０非依存的ＮＦ－κＢの活性化をもたらすと考えられている。Ａ２０（ＴＮＦアルファ誘導タンパク質３）を切断することにより、Ａ２０が、ＭＡＬＴ１のユビキチン化、したがって、ＩＫＫ複合体の動員及び活性化を低減させることが示唆されている、脱ユビキチン化酵素であるため、ＭＡＬＴ１は、ＮＦ－κＢ経路の負の調節を低減させ得る。ＣＹＬＤ（ＣＹＬＤリシン６３脱ユビキチン化酵素）は、脱ユビキチン化酵素であり、この酵素の切断により、ＭＡＬＴ１は、ＮＦ－κＢ経路及び／又はＪＮＫ経路を通したシグナル伝達を増加させると考えられている。ＲｅｌＢの切断は、典型的には、ＲｅｌＢがＲｅｌＡ及びｃ－Ｒｅｌと転写的に不活性な複合体を形成するため、ＮＦ－κＢ経路の負の調節の緩和をもたらす。ＨＯＩＬ１（ＲＢＣＫ１としても既知である）を切断することにより、ＨＯＩＬ１が直鎖ユビキチン化を減少させると考えられるため、ＮＦ－κＢの負の調節が緩和されると考えられている。ＭＡＬＴ１はまた、自動処理することもでき、これは、完全には理解されていない機構を通して、ＮＦ－κＢ経路を通したシグナル伝達を促進する。ＮＩＫ（ＮＦ－κＢ誘導キナーゼ）を切断することにより、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１プロテアーゼは、プロテアソーム分解に耐性のあるＮＩＫのＣ末端断片を生成し、それによって、非標準ＮＦ－κＢシグナル伝達を増加させる。ＬＩＭＡ１α（ＬＩＭドメイン及びアクチン結合タンパク質１）を切断することにより、このタンパク質の腫瘍抑制特性が低下し、残りの断片は発がん性特性を有し、細胞増殖、コロニー形成、及び細胞接着を促進すると考えられている。レグネース１（ＭＣＰＩＰ－１又はＺｃ３ｈ１２ａとしても既知である、調節性ＲＮａｓｅ１）、及びロキン－１（ＲＣ３Ｈ１としても既知である）の切断は、サイトカイン、ケモカイン、並びにＩＣＯＳ、ＯＸ４０、及びＴＮＦなどの共刺激タンパク質のｍＲＮＡを含む、ｍＲＮＡの安定化をもたらすと考えられている。この活性は、ＮＦ－κＢ及びＪＮＫ経路内のＭＡＬＴ１活性とは無関係であり得る。例えば、Ａｆｏｎｉｎａ，ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｊ．２８２．１７（２０１５）：３２８６－３２９７ Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍ．６．１（２０１５）：１－１７、Ｂａｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．ＰｌｏＳ ｏｎｅ ９．８（２０１４）：ｅ１０３７７４、及びＪｕｉｌｌａｎｄ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（２０１８）：１９２７を参照されたい。ＭＡＬＴ１はまた、ＭＹＤ８８、ＴＬＲ９、及びＢＣＲ（以下、Ｍｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体と称される）によって形成される多タンパク質超複合体によって調整される、イブルチニブ応答性細胞株及び生検試料における発がん性ＢＣＲシグナル伝達にも関与している。Ｍｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体は、エンドリソソーム上のｍＴＯＲと共局在し、生存促進性ＮＦ－κＢ及びｍＴＯＲシグナル伝達を駆動する。Ｐｈｅｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１８ Ａｕｇ；５６０（７７１８）：３８７－３９１を参照されたい。
したがって、ＭＡＬＴ１の阻害は、ＮＦ－κＢ経路又はＪＮＫ経路における異常なシグナル伝達と関連する多くの種類の障害に有益な効果を提供することができる。例えば、ＭＡＬＴ１の阻害は、以下のうちの１つ以上から生じるＮＦ－κＢ又はＪＮＫ経路を通したフラックスを減少させ得る。
（１）不活性化腫瘍抑制遺伝子。不活性化され得る腫瘍抑制遺伝子の非限定的な例には、ＢＲＣＡ１及びｐ５３（例えば、ｐ５３ Ｈ６１Ｌ又はＩ１２３Ｔ）が含まれる。例えば、Ｓａｕ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １９．１（２０１６）：５２－６５、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２．９（２０１４）：８２３－８３０、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７．３８（２０１６）：６２６２７を参照されたい。
（２）調節不全の細胞表面受容体。細胞表面受容体の非限定的な例には、ＨＥＲ１及びＨＥＲ２が含まれる。例えば、Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２．９（２０１４）：８２３－８３０、及びＰａｎ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１４．１（２０１６）：９３－１０２を参照されたい。
（３）ＣＢＭ複合体のうちの１つ以上の構成成分の調節不全。ＣＢＭ複合体の構成成分の非限定的な例には、ＭＡＬＴ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＤ１４、ＣＡＲＤ１０、ＣＡＲＤ９、及びＢＣＬ１０が含まれる。
（４）ＭＡＬＴ１プロテアーゼ（例えば、野生型ＭＡＬＴ１プロテアーゼ又は調節不全のＭＡＬＴ１プロテアーゼ）のうちの１つ以上の基質の調節不全。ＭＡＬＴ１プロテアーゼの基質の非限定的な例には、ＢＣＬ１０、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ、レグネース１、ロキン－１、ＨＯＩＬ１、ＮＩＫ、及びＬＩＭＡ１αが含まれる。
（５）ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路のうちの１つ以上の構成成分の調節不全。ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分の非限定的な例には、ＴＲＡＦ６、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩＫＫγ（ＮＥＭＯとも呼ばれる）、ＩｋＢα、ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５（ＲｅｌＡ）、ＲｅｌＢ、及びｃ－Ｒｅｌが含まれる。
（６）ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路のうちの１つ以上の構成成分の調節不全。ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分の非限定的な例には、ＪＮＫ１（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ８）、ＪＮＫ２（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ９）、ＪＮＫ３（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１０）、又はＡＰ－１転写因子（例えば、ｃ－Ｆｏｓ、ｃ－Ｊｕｎ、ＡＴＦ、又はＪＤＰファミリーのうちのいずれかのヘテロ二量体）が含まれる。
（７）ＭＡＬＴ１遺伝子の染色体転座によって引き起こされる１つ以上の融合タンパク質の調節不全。非限定的な例には、ｃＩＡＰ－ＭＡＬＴ１融合タンパク質が含まれる。
（８）Ｍｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体のうちの１つ以上の構成成分の調節不全。Ｍｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体の構成成分の非限定的な例には、ＭＹＤ８８、ＴＬＲ９、及びｍＴＯＲが含まれる。
本明細書に関連する「ＣＢＭ複合体経路」という用語は、ＣＢＭを含むシグナル伝達経路内の遺伝子、転写物、及びタンパク質を含む。例えば、ＮＦ－κＢ経路の多くの態様は、ＣＢＭ複合体経路の一部である。ＣＢＭ複合体経路は、例えば、細胞表面受容体（例えば、ＣＤ２８、ＢＣＲ、ＨＥＲ１、及びＨＥＲ２）、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサー（例えば、タンパク質キナーゼＣベータ又はタンパク質キナーゼＣシータ）、ＣＢＭ複合体の構成成分（例えば、ＭＡＬＴ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＤ１４、ＣＡＲＤ１０、ＣＡＲＤ９、又はＢＣＬ１０）、ＭＡＬＴ１プロテアーゼの基質（例えば、ＢＣＬ１０、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ、レグネース１、ロキン－１、ＨＯＩＬ１、ＮＩＫ、及びＬＩＭＡ１α）、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分（例えば、ＴＡＫ１、ＴＲＡＦ６、ＴＡＢ１、ＴＡＢ２、ＴＡＢ３、ＭＫＫ７、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩＫＫγ、ＩｋＢα、ｐ５０、ｐ６５（ＲｅｌＡ）、又はｃ－Ｒｅｌ）、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分（例えば、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、又はＡＰ－１転写因子）、又はＭｙ－Ｔ－ＢＣＲ超複合体の構成成分（例えば、ＭＹＤ８８、ＴＬＲ９、又はｍＴＯＲ）を含み得る。
本明細書で使用される場合、「ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害」という用語は、ＣＢＭ複合体経路内の遺伝子、ＣＢＭ複合体経路内のタンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＢＭ複合体経路内の遺伝子、ＣＢＭ複合体経路内のタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する、疾患又は障害を指す。ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害の非限定的な例には、例えば、ＣＢＭ関連原発性免疫不全症、自己免疫障害、多発性硬化症、大腸炎、乾癬、及びがんが含まれる。例えば、ＭｃＧｕｉｒｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ．１１．１（２０１４）：１－１２、Ｌｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（２０１８）：２０７８、Ｊａｗｏｒｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．３３．２３（２０１４）：２７６５－２７８１を参照されたい。ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害の非限定的な例には、ＭＡＬＴ１関連がん、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害、及びＭＡＬＴ１関連炎症性障害などのＭＡＬＴ１関連疾患又は障害が含まれる。
「ＣＢＭ複合体経路関連自己免疫障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＢＭ複合体経路遺伝子、ＣＢＭ複合体経路タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＢＭ複合体経路遺伝子、ＣＢＭ複合体経路タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する自己免疫障害を指す。ＣＢＭ複合体経路関連自己免疫障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「ＣＢＭ複合体経路関連炎症性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＢＭ複合体経路遺伝子、ＣＢＭ複合体経路タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＢＭ複合体経路遺伝子、ＣＢＭ複合体経路タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する炎症性障害を指す。ＣＢＭ複合体経路関連炎症性障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がん（例えば、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、又はＨＥＲ２関連がん）、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連するがん（例えば、タンパク質キナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がん又はタンパク質キナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん）、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、又はＢＣＬ１０関連がん）、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん（例えば、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグネース１関連がん、ロキン－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、又はＬＩＭＡ１α関連がん）、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがん（例えば、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、又はｃ－Ｒｅｌ関連がん）、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連するがん（例えば、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、又はＡＰ－１転写因子関連がん）、ＭＹＤ８８関連がん、又はそれらの組み合わせなどのＣＢＭ複合体経路関連がんである。
「ＣＢＭ複合体経路関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、（例えば、診断時に、又は以前の療法に対する耐性を生じた後に、ＣＢＭ複合体経路内の遺伝子、ＣＢＭ複合体経路内のタンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＣＢＭ複合体経路内の遺伝子、ＣＢＭ複合体経路内のタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。ＣＢＭ複合体経路関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ経路関連がんは、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がん（例えば、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、又はＨＥＲ２関連がん）、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連するがん（例えば、タンパク質キナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がん又はタンパク質キナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、又はＢＣＬ１０関連がん）、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん（例えば、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグネース１関連がん、ロキン１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、又はＬＩＭＡ１α関連がん）、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがん（例えば、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、又はｃ－Ｒｅｌ関連がん）、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連するがん（例えば、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、又はＡＰ－１転写因子関連がん）、又はそれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、調節不全は、遺伝子、タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの異常な活性化をもたらす調節不全であり得る。活性化は、遺伝子増幅、活性化変異、活性化転座、転写活性化、エピジェネティックな変化、及び／又はがん遺伝子のタンパク質産物の過剰発現を含むが、これらに限定されない、任意の適切な機構を通したものであり得る。いくつかの実施形態では、調節不全は、遺伝子、タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの異常な不活性化をもたらす調節不全であり得る。不活性化は、遺伝子欠失、不活性化変異、不活性化転座、転写サイレンシング、エピジェネティックな変化、並びに遺伝子のｍＲＮＡ及び／又はタンパク質産物の分解を含むが、これらに限定されない、任意の適切な機構を通したものであり得る。典型的には、本明細書で使用される場合、調節不全は、それが活性化であるか不活性化であるかにかかわらず、ＮＦ－κＢ又はＪＮＫシグナル伝達経路を通したシグナル伝達の増加をもたらす調節不全である。
「野生型」という用語は、核酸又はタンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１ ｍＲＮＡ、又はＭＡＬＴ１タンパク質）と関連する疾患又は障害を有していない（並びに必要に応じて、核酸若しくはタンパク質と関連する疾患若しくは障害を発症するリスクの増加も有していない、及び／又は遺伝子若しくはタンパク質と関連する疾患若しくは障害を有する疑いがない）対象に見出されるか、あるいは遺伝子又はタンパク質と関連する疾患又は障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん、自己免疫障害、又は炎症性障害）を有していない（並びに必要に応じて、核酸若しくはタンパク質と関連する疾患若しくは障害を発症するリスクの増加も有していない、及び／又は核酸若しくはタンパク質と関連する疾患若しくは障害を有する疑いがない対象からの細胞又は組織に見出される、核酸（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子又はＭＡＬＴ１ ｍＲＮＡ）又はタンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）を記載する。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を伴うがん（ＣＢＭ複合体経路関連関連がん）（例えば、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイ又はキットを使用して決定されるような）を有すると特定されているか、又は診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の以前の療法に耐性のあるがんを有して有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（例えば、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイ又はキットを使用して決定されるような）を有する。対象は、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（例えば、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイ又はキットを使用して、陽性と特定された）を有する対象であり得る。対象は、腫瘍が、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する（例えば、腫瘍が、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したキット又はアッセイを使用して、そのようなものと特定される）対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の以前の療法に耐性のある腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合体経路関連関連がんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の以前の療法に耐性があると疑われる腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す、臨床記録を有する（及び必要に応じて、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかによって治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、対象が１つ以上の以前の療法に耐性のある腫瘍を有することを示す、臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連すると決定されるがん（ＣＢＭ複合体経路関連関連がん）を有すると特定又は診断されている。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を伴う自己免疫障害（ＣＢＭ複合体経路関連関連自己免疫障害）（例えば、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイ又はキットを使用して決定されるような）を有すると特定又は診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（例えば、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイ又はキットを使用して決定されるような）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合体経路関連関連自己免疫障害を有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す、臨床記録を有する（及び必要に応じて、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかによって治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連すると決定される自己免疫障害（ＣＢＭ複合体経路関連関連自己免疫障害）を有すると特定又は診断されている。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を伴う炎症性障害（ＣＢＭ複合体経路関連関連炎症性障害）（例えば、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイ又はキットを使用して決定されるような）を有すると特定又は診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（例えば、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイ又はキットを使用して決定されるような）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＢＭ複合体経路関連関連炎症性障害を有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す、臨床記録を有する（及び必要に応じて、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかによって治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、ＣＢＭ複合体経路関連遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＣＢＭ複合体経路関連タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連すると決定される炎症性障害（ＣＢＭ複合体経路関連関連炎症性障害）を有すると特定又は診断されている。
「ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体と関連する、遺伝子、タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がんは、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
「＊関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指し、「＊」は、本明細書に記載される特定のＣＢＭ複合体経路遺伝子又はタンパク質を指す。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、ＰＫＣβ関連がん、ＰＫＣθ関連がん、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、レグネース１関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、ロキン－１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＫ１関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、及びＡＰ－１転写因子関連がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＤ２８関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＢＣＲ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＨＥＲ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＨＥＲ２関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＰＫＣβ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＰＫＣθ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＭＡＬＴ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＡＲＤ１１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＡＲＤ１４関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、Ａ２０関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＣＹＬＤ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＲｅｌＢ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＨＯＩＬ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＮＩＫ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、レグネース１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＬＩＭＡ１α関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ロキン－１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＲＡＦ６関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＡＫ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＡＢ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＡＢ２関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＴＡＢ３関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＭＫＫ７関連がん、及びＩＫＫα関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＩＫＫβ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＩＫＫγ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＩｋＢα関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ｐ５０関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ｐ６５関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ｃ－Ｒｅｌ関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＪＮＫ１関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＪＮＫ２関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＪＮＫ３関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＡＰ－１転写因子関連がんである。いくつかの実施形態では、＊関連がんは、ＭＹＤ８８転写因子関連がんである。
「＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全」（＊は、本明細書に記載される特定のＣＢＭ複合体経路遺伝子又はタンパク質である）という語句は、遺伝子変異（例えば、＊ドメイン及び融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型＊タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含む＊タンパク質の発現をもたらす＊遺伝子における変異、野生型＊タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴う＊タンパク質の発現をもたらす＊遺伝子における変異、野生型＊タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴う＊タンパク質の発現をもたらす＊遺伝子における変異、細胞内の＊タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、又は細胞内の＊タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）における変異）、野生型＊タンパク質と比較して＊タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有する＊タンパク質をもたらす＊ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、又は（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／又は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型＊タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。更なる例として、＊遺伝子のコピー数の増加は、＊タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、＊の第１の部分及びパートナータンパク質（すなわち、それは＊ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子又は染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、ある＊遺伝子と別の非＊遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＣＤ２８、ＢＣＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、ＭＡＬＴ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＤ１４、Ａ２０、ＣＹＬＤ、ＲｅｌＢ、ＨＯＩＬ１、ＮＩＫ、レグネース１、ＬＩＭＡ１α、ロキン－１、ＴＲＡＦ６、ＴＡＫ１、ＴＡＢ１、ＴＡＢ２、ＴＡＢ３、ＭＫＫ７、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩＫＫγ、ＩｋＢα、ｐ５０、ｐ６５、ｃ－Ｒｅｌ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＭＹＤ８８、及びＡＰ－１転写因子からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＣＤ２８である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＢＣＲである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＨＥＲ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＨＥＲ２である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＰＫＣβである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＰＫＣθである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＭＡＬＴ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＣＡＲＤ１１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＣＡＲＤ１４である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、Ａ２０である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＣＹＬＤである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＲｅｌＢである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＨＯＩＬ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＮＩＫである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、レグネース１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＬＩＭＡ１αである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ロキン－１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＴＲＡＦ６である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＴＡＫ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＴＡＢ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＴＡＢ２である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＴＡＢ３である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＭＫＫ７である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＩＫＫαである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＩＫＫβである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＩＫＫγである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＩｋＢαである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ｐ５０である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ｐ６５である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ｃ－Ｒｅｌである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＪＮＫ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＪＮＫ２である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＪＮＫ３である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＭＹＤ８８転写因子である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子又は＊タンパク質は、ＡＰ－１転写因子である。
いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、変異を含まない＊遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、又は増加した活性を有する＊タンパク質をコードする、＊遺伝子における変異であり得る。いくつかの実施形態では、＊遺伝子のコピー数の増加は、＊タンパク質の過剰発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＣＤ２８である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＢＣＲである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＨＥＲ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＨＥＲ２である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＰＫＣβである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＰＫＣθである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＣＡＲＤ１４である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＣＡＲＤ９である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＣＡＲＤ１０である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＣＡＲＤ１１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＭＡＬＴ１である。
別の例として、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、変異を含まない＊遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に不活性であるか、又は減少した活性を有する＊タンパク質をコードする、＊遺伝子における変異であり得る。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、Ａ２０である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＣＹＬＤである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＲｅｌＢである。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＨＯＩＬ１である。いくつかの実施形態では、＊遺伝子、＊タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルは、ＮＩＫである。
本明細書に記載される特定の遺伝子又はタンパク質と「関連する」疾患又は障害は、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する、疾患又は障害を指す。そのような疾患又は障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。同様に、本明細書に記載される特定の遺伝子又はタンパク質と「関連する」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
本明細書に記載されるタンパク質の例示的な配列を以下に示す。
ヒトＣＤ２８の例示的な配列を以下に示す。
配列番号１（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００４３Ｆ４Ｄ）
ＭＬＲＬＬＬＡＬＮＬＦＰＳＩＱＶＴＧＮＫＩＬＶＫＱＳＰＭＬＶＡＹＤＮＡＶＮＬＳＣＫＹＳＹＮＬＦＳＲＥＦＲＡＳＬＨＫＧＬＤＳＡＶＥＶＣＶＶＹＧＮＹＳＱＱＬＱＶＹＳＫＴＧＦＮＣＤＧＫＬＧＮＥＳＶＴＦＹＬＱＮＬＹＶＮＱＴＤＩＹＦＣＫＩＥＶＭＹＰＰＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ
ＣＤ２８遺伝子又はＣＤ２８タンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｒｏｈｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ３０．５（２０１６）：１０６２－１０７０、Ｙｏｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０１．６（２０１６）：７５７－７６３、及びＬｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １００．１２（２０１５）：ｅ５０５に見出すことができる。
ヒトＢＣＲの例示的な配列を以下に示す。
配列番号２（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１６Ａ０８８）
ＭＶＤＰＶＧＦＡＥＡＷＫＡＱＦＰＤＳＥＰＰＲＭＥＬＲＳＶＧＤＩＥＱＥＬＥＲＣＫＡＳＩＲＲＬＥＱＥＶＱＥＲＦＲＭＩＹＬＱＴＬＬＡＫＥＫＫＳＹＤＲＱＲＷＧＦＲＲＡＡＱＡＰＤＧＡＳＥＰＲＡＳＡＳＲＰＱＰＡＰＡＤＧＡＤＰＰＰＡＥＥＰＥＡＲＰＤＧＥＧＳＰＧＫＡＲＰＧＴＡＲＲＰＧＡＡＡＳＧＥＲＤＤＲＧＰＰＡＳＶＡＡＬＲＳＮＦＥＲＩＲＫＧＨＧＱＰＧＡＤＡＥＫＰＦＹＶＮＶＥＦＨＨＥＲＧＬＶＫＶＮＤＫＥＶＳＤＲＩＳＳＬＧＳＱＡＭＱＭＥＲＫＫＳＱＨＧＡＧＳＳＶＧＤＡＳＲＰＰＹＲＧＲＳＳＥＳＳＣＧＶＤＧＤＹＥＤＡＥＬＮＰＲＦＬＫＤＮＬＩＤＡＮＧＧＳＲＰＰＷＰＰＬＥＹＱＰＹＱＳＩＹＶＧＧＭＭＥＧＥＧＫＧＰＬＬＲＳＱＳＴＳＥＱＥＫＲＬＴＷＰＲＲＳＹＳＰＲＳＦＥＤＣＧＧＧＹＴＰＤＣＳＳＮＥＮＬＴＳＳＥＥＤＦＳＳＧＱＳＳＲＶＳＰＳＰＴＴＹＲＭＦＲＤＫＳＲＳＰＳＱＮＳＱＱＳＦＤＳＳＳＰＰＴＰＱＣＨＫＲＨＲＨＣＰＶＶＶＳＥＡＴＩＶＧＶＲＫＴＧＱＩＷＰＮＤＧＥＧＡＦＨＧＤＡＤＧＳＦＧＴＰＰＧＹＧＣＡＡＤＲＡＥＥＱＲＲＨＱＤＧＬＰＹＩＤＤＳＰＳＳＳＰＨＬＳＳＫＧＲＧＳＲＤＡＬＶＳＧＡＬＥＳＴＫＡＳＥＬＤＬＥＫＧＬＥＭＲＫＷＶＬＳＧＩＬＡＳＥＥＴＹＬＳＨＬＥＡＬＬＬＰＭＫＰＬＫＡＡＡＴＴＳＱＰＶＬＴＳＱＱＩＥＴＩＦＦＫＶＰＥＬＹＥＩＨＫＥＦＹＤＧＬＦＰＲＶＱＱＷＳＨＱＱＲＶＧＤＬＦＱＫＬＡＳＱＬＧＶＹＲＡＦＶＤＮＹＧＶＡＭＥＭＡＥＫＣＣＱＡＮＡＱＦＡＥＩＳＥＮＬＲＡＲＳＮＫＤＡＫＤＰＴＴＫＮＳＬＥＴＬＬＹＫＰＶＤＲＶＴＲＳＴＬＶＬＨＤＬＬＫＨＴＰＡＳＨＰＤＨＰＬＬＱＤＡＬＲＩＳＱＮＦＬＳＳＩＮＥＥＩＴＰＲＲＱＳＭＴＶＫＫＧＥＨＲＱＬＬＫＤＳＦＭＶＥＬＶＥＧＡＲＫＬＲＨＶＦＬＦＴＤＬＬＬＣＴＫＬＫＫＱＳＧＧＫＴＱＱＹＤＣＫＷＹＩＰＬＴＤＬＳＦＱＭＶＤＥＬＥＡＶＰＮＩＰＬＶＰＤＥＥＬＤＡＬＫＩＫＩＳＱＩＫＮＤＩＱＲＥＫＲＡＮＫＧＳＫＡＴＥＲＬＫＫＫＬＳＥＱＥＳＬＬＬＬＭＳＰＳＭＡＦＲＶＨＳＲＮＧＫＳＹＴＦＬＩＳＳＤＹＥＲＡＥＷＲＥＮＩＲＥＱＱＫＫＣＦＲＳＦＳＬＴＳＶＥＬＱＭＬＴＮＳＣＶＫＬＱＴＶＨＳＩＰＬＴＩＮＫＥＤＤＥＳＰＧＬＹＧＦＬＮＶＩＶＨＳＡＴＧＦＫＱＳＳＮＬＹＣＴＬＥＶＤＳＦＧＹＦＶＮＫＡＫＴＲＶＹＲＤＴＡＥＰＮＷＮＥＥＦＥＩＥＬＥＧＳＱＴＬＲＩＬＣＹＥＫＣＹＮＫＴＫＩＰＫＥＤＧＥＳＴＤＲＬＭＧＫＧＱＶＱＬＤＰＱＡＬＱＤＲＤＷＱＲＴＶＩＡＭＮＧＩＥＶＫＬＳＶＫＦＮＳＲＥＦＳＬＫＲＭＰＳＲＫＱＴＧＶＦＧＶＫＩＡＶＶＴＫＲＥＲＳＫＶＰＹＩＶＲＱＣＶＥＥＩＥＲＲＧＭＥＥＶＧＩＹＲＶＳＧＶＡＴＤＩＱＡＬＫＡＡＦＤＶＮＮＫＤＶＳＶＭＭＳＥＭＤＶＮＡＩＡＧＴＬＫＬＹＦＲＥＬＰＥＰＬＦＴＤＥＦＹＰＮＦＡＥＧＩＡＬＳＤＰＶＡＫＥＳＣＭＬＮＬＬＬＳＬＰＥＡＮＬＬＴＦＬＦＬＬＤＨＬＫＲＶＡＥＫＥＡＶＮＫＭＳＬＨＮＬＡＴＶＦＧＰＴＬＬＲＰＳＥＫＥＳＫＬＰＡＮＰＳＱＰＩＴＭＴＤＳＷＳＬＥＶＭＳＱＶＱＶＬＬＹＦＬＱＬＥＡＩＰＡＰＤＳＫＲＱＳＩＬＦＳＴＥＶ
ＢＣＲ遺伝子又はＢＣＲタンパク質（例えば、ＢＣＲ－ＡＢＬ融合）の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｆｕ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．／Ｈｅｍａｔｏｌ．９３．３（２０１５）：２７７－２９２、Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ７．５（２００７）：３４５－３５６、及びＪａｂｂｏｕｒ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ １１７．９（２０１１）：１８００－１８１１に見出すことができる。
ヒトＨＥＲ１の例示的な配列を以下に示す。
配列番号３（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００３Ｅ７５０）
ＭＲＰＳＧＴＡＧＡＡＬＬＡＬＬＡＡＬＣＰＡＳＲＡＬＥＥＫＫＶＣＱＧＴＳＮＫＬＴＱＬＧＴＦＥＤＨＦＬＳＬＱＲＭＦＮＮＣＥＶＶＬＧＮＬＥＩＴＹＶＱＲＮＹＤＬＳＦＬＫＴＩＱＥＶＡＧＹＶＬＩＡＬＮＴＶＥＲＩＰＬＥＮＬＱＩＩＲＧＮＭＹＹＥＮＳＹＡＬＡＶＬＳＮＹＤＡＮＫＴＧＬＫＥＬＰＭＲＮＬＱＥＩＬＨＧＡＶＲＦＳＮＮＰＡＬＣＮＶＥＳＩＱＷＲＤＩＶＳＳＤＦＬＳＮＭＳＭＤＦＱＮＨＬＧＳＣＱＫＣＤＰＳＣＰＮＧＳＣＷＧＡＧＥＥＮＣＱＫＬＴＫＩＩＣＡＱＱＣＳＧＲＣＲＧＫＳＰＳＤＣＣＨＮＱＣＡＡＧＣＴＧＰＲＥＳＤＣＬＶＣＲＫＦＲＤＥＡＴＣＫＤＴＣＰＰＬＭＬＹＮＰＴＴＹＱＭＤＶＮＰＥＧＫＹＳＦＧＡＴＣＶＫＫＣＰＲＮＹＶＶＴＤＨＧＳＣＶＲＡＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣＫＫＣＥＧＰＣＲＫＶＣＮＧＩＧＩＧＥＦＫＤＳＬＳＩＮＡＴＮＩＫＨＦＫＮＣＴＳＩＳＧＤＬＨＩＬＰＶＡＦＲＧＤＳＦＴＨＴＰＰＬＤＰＱＥＬＤＩＬＫＴＶＫＥＩＴＧＦＬＬＩＱＡＷＰＥＮＲＴＤＬＨＡＦＥＮＬＥＩＩＲＧＲＴＫＱＨＧＱＦＳＬＡＶＶＳＬＮＩＴＳＬＧＬＲＳＬＫＥＩＳＤＧＤＶＩＩＳＧＮＫＮＬＣＹＡＮＴＩＮＷＫＫＬＦＧＴＳＧＱＫＴＫＩＩＳＮＲＧＥＮＳＣＫＡＴＧＱＶＣＨＡＬＣＳＰＥＧＣＷＧＰＥＰＲＤＣＶＳＣＲＮＶＳＲＧＲＥＣＶＤＫＣＮＬＬＥＧＥＰＲＥＦＶＥＮＳＥＣＩＱＣＨＰＥＣＬＰＱＡＭＮＩＴＣＴＧＲＧＰＤＮＣＩＱＣＡＨＹＩＤＧＰＨＣＶＫＴＣＰＡＧＶＭＧＥＮＮＴＬＶＷＫＹＡＤＡＧＨＶＣＨＬＣＨＰＮＣＴＹＧＣＴＧＰＧＬＥＧＣＰＴＮＧＰＫＩＰＳＩＡＴＧＭＶＧＡＬＬＬＬＬＶＶＡＬＧＩＧＬＦＭＲＲＲＨＩＶＲＫＲＴＬＲＲＬＬＱＥＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲＩＬＫＥＴＥＦＫＫＩＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＬＷＩＰＥＧＥＫＶＫＩＰＶＡＩＫＥＬＲＥＡＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＩＴＱＬＭＰＦＧＣＬＬＤＹＶＲＥＨＫＤＮＩＧＳＱＹＬＬＮＷＣＶＱＩＡＫＧＭＮＹＬＥＤＲＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＴＰＱＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＫＬＬＧＡＥＥＫＥＹＨＡＥＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＨＲＩＹＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＳＫＰＹＤＧＩＰＡＳＥＩＳＳＩＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＡＤＳＲＰＫＦＲＥＬＩＩＥＦＳＫＭＡＲＤＰＱＲＹＬＶＩＱＧＤＥＲＭＨＬＰＳＰＴＤＳＮＦＹＲＡＬＭＤＥＥＤＭＤＤＶＶＤＡＤＥＹＬＩＰＱＱＧＦＦＳＳＰＳＴＳＲＴＰＬＬＳＳＬＳＡＴＳＮＮＳＴＶＡＣＩＤＲＮＧＬＱＳＣＰＩＫＥＤＳＦＬＱＲＹＳＳＤＰＴＧＡＬＴＥＤＳＩＤＤＴＦＬＰＶＰＥＹＩＮＱＳＶＰＫＲＰＡＧＳＶＱＮＰＶＹＨＮＱＰＬＮＰＡＰＳＲＤＰＨＹＱＤＰＨＳＴＡＶＧＮＰＥＹＬＮＴＶＱＰＴＣＶＮＳＴＦＤＳＰＡＨＷＡＱＫＧＳＨＱＩＳＬＤＮＰＤＹＱＱＤＦＦＰＫＥＡＫＰＮＧＩＦＫＧＳＴＡＥＮＡＥＹＬＲＶＡＰＱＳＳＥＦＩＧＡ
ＨＥＲ１遺伝子又はＨＥＲ１タンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７．４８（２０１６）：７８９８５、Ｅｌｌｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ６６．２（２０１３）：７９－８９、Ｍｉｄｈａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５．９（２０１５）：２８９２、及びＹａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ６３．３（２００９）：３１５－３２１に見出すことができる。
ヒトＨＥＲ２の例示的な配列を以下に示す。
配列番号４（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００３Ｆ５５Ｆ）
ＭＥＬＡＡＬＣＲＷＧＬＬＬＡＬＬＰＰＧＡＡＳＴＱＶＣＴＧＴＤＭＫＬＲＬＰＡＳＰＥＴＨＬＤＭＬＲＨＬＹＱＧＣＱＶＶＱＧＮＬＥＬＴＹＬＰＴＮＡＳＬＳＦＬＱＤＩＱＥＶＱＧＹＶＬＩＡＨＮＱＶＲＱＶＰＬＱＲＬＲＩＶＲＧＴＱＬＦＥＤＮＹＡＬＡＶＬＤＮＧＤＰＬＮＮＴＴＰＶＴＧＡＳＰＧＧＬＲＥＬＱＬＲＳＬＴＥＩＬＫＧＧＶＬＩＱＲＮＰＱＬＣＹＱＤＴＩＬＷＫＤＩＦＨＫＮＮＱＬＡＬＴＬＩＤＴＮＲＳＲＡＣＨＰＣＳＰＭＣＫＧＳＲＣＷＧＥＳＳＥＤＣＱＳＬＴＲＴＶＣＡＧＧＣＡＲＣＫＧＰＬＰＴＤＣＣＨＥＱＣＡＡＧＣＴＧＰＫＨＳＤＣＬＡＣＬＨＦＮＨＳＧＩＣＥＬＨＣＰＡＬＶＴＹＮＴＤＴＦＥＳＭＰＮＰＥＧＲＹＴＦＧＡＳＣＶＴＡＣＰＹＮＹＬＳＴＤＶＧＳＣＴＬＶＣＰＬＨＮＱＥＶＴＡＥＤＧＴＱＲＣＥＫＣＳＫＰＣＡＲＶＣＹＧＬＧＭＥＨＬＲＥＶＲＡＶＴＳＡＮＩＱＥＦＡＧＣＫＫＩＦＧＳＬＡＦＬＰＥＳＦＤＧＤＰＡＳＮＴＡＰＬＱＰＥＱＬＱＶＦＥＴＬＥＥＩＴＧＹＬＹＩＳＡＷＰＤＳＬＰＤＬＳＶＦＱＮＬＱＶＩＲＧＲＩＬＨＮＧＡＹＳＬＴＬＱＧＬＧＩＳＷＬＧＬＲＳＬＲＥＬＧＳＧＬＡＬＩＨＨＮＴＨＬＣＦＶＨＴＶＰＷＤＱＬＦＲＮＰＨＱＡＬＬＨＴＡＮＲＰＥＤＥＣＶＧＥＧＬＡＣＨＱＬＣＡＲＧＨＣＷＧＰＧＰＴＱＣＶＮＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹＫＤＰＰＦＣＶＡＲＣＰＳＧＶＫＰＤＬＳＹＭＰＩＷＫＦＰＤＥＥＧＡＣＱＰＣＰＩＮＣＴＨＳＣＶＤＬＤＤＫＧＣＰＡＥＱＲＡＳＰＬＴＳＩＩＳＡＶＶＧＩＬＬＶＶＶＬＧＶＶＦＧＩＬＩＫＲＲＱＱＫＩＲＫＹＴＭＲＲＬＬＱＥＴＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＡＭＰＮＱＡＱＭＲＩＬＫＥＴＥＬＲＫＶＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＩＷＩＰＤＧＥＮＶＫＩＰＶＡＩＫＶＬＲＥＮＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＶＴＱＬＭＰＹＧＣＬＬＤＨＶＲＥＮＲＧＲＬＧＳＱＤＬＬＮＷＣＭＱＩＡＫＧＭＳＹＬＥＤＶＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＳＰＮＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＲＬＬＤＩＤＥＴＥＹＨＡＤＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＲＲＲＦＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＡＫＰＹＤＧＩＰＡＲＥＩＰＤＬＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＳＥＣＲＰＲＦＲＥＬＶＳＥＦＳＲＭＡＲＤＰＱＲＦＶＶＩＱＮＥＤＬＧＰＡＳＰＬＤＳＴＦＹＲＳＬＬＥＤＤＤＭＧＤＬＶＤＡＥＥＹＬＶＰＱＱＧＦＦＣＰＤＰＡＰＧＡＧＧＭＶＨＨＲＨＲＳＳＳＴＲＳＧＧＧＤＬＴＬＧＬＥＰＳＥＥＥＡＰＲＳＰＬＡＰＳＥＧＡＧＳＤＶＦＤＧＤＬＧＭＧＡＡＫＧＬＱＳＬＰＴＨＤＰＳＰＬＱＲＹＳＥＤＰＴＶＰＬＰＳＥＴＤＧＹＶＡＰＬＴＣＳＰＱＰＥＹＶＮＱＰＤＶＲＰＱＰＰＳＰＲＥＧＰＬＰＡＡＲＰＡＧＡＴＬＥＲＰＫＴＬＳＰＧＫＮＧＶＶＫＤＶＦＡＦＧＧＡＶＥＮＰＥＹＬＴＰＱＧＧＡＡＰＱＰＨＰＰＰＡＦＳＰＡＦＤＮＬＹＹＷＤＱＤＰＰＥＲＧＡＰＰＳＴＦＫＧＴＰＴＡＥＮＰＥＹＬＧＬＤＶＰＶ
ＨＥＲ２遺伝子又はＨＥＲ２タンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｐｅｔｒｅｌｌｉ，Ｆａｕｓｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ １６６．２（２０１７）：３３９－３４９、Ｙａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３４．１（２０１５）：１５７－１６４、Ｋｏｓｈｋｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ５．１（２０１９）：１－１２、及びＣｏｎｎｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，ＥＳＭＯ Ｏｐｅｎ ２．５（２０１７）に見出すことができる。
「細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連するがん」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連する遺伝子、タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連するがんは、ＰＫＣβ関連がん、ＰＣＫθ関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載される特定の遺伝子又はタンパク質と「関連する」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトＰＫＣβの例示的な配列を以下に示す。
配列番号５（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１２ＤＦ６７）
ＭＡＤＰＡＡＧＰＰＰＳＥＧＥＥＳＴＶＲＦＡＲＫＧＡＬＲＱＫＮＶＨＥＶＫＮＨＫＦＴＡＲＦＦＫＱＰＴＦＣＳＨＣＴＤＦＩＷＧＦＧＫＱＧＦＱＣＱＶＣＣＦＶＶＨＫＲＣＨＥＦＶＴＦＳＣＰＧＡＤＫＧＰＡＳＤＤＰＲＳＫＨＫＦＫＩＨＴＹＳＳＰＴＦＣＤＨＣＧＳＬＬＹＧＬＩＨＱＧＭＫＣＤＴＣＭＭＮＶＨＫＲＣＶＭＮＶＰＳＬＣＧＴＤＨＴＥＲＲＧＲＩＹＩＱＡＨＩＤＲＤＶＬＩＶＬＶＲＤＡＫＮＬＶＰＭＤＰＮＧＬＳＤＰＹＶＫＬＫＬＩＰＤＰＫＳＥＳＫＱＫＴＫＴＩＫＣＳＬＮＰＥＷＮＥＴＦＲＦＱＬＫＥＳＤＫＤＲＲＬＳＶＥＩＷＤＷＤＬＴＳＲＮＤＦＭＧＳＬＳＦＧＩＳＥＬＱＫＡＳＶＤＧＷＦＫＬＬＳＱＥＥＧＥＹＦＮＶＰＶＰＰＥＧＳＥＡＮＥＥＬＲＱＫＦＥＲＡＫＩＳＱＧＴＫＶＰＥＥＫＴＴＮＴＶＳＫＦＤＮＮＧＮＲＤＲＭＫＬＴＤＦＮＦＬＭＶＬＧＫＧＳＦＧＫＶＭＬＳＥＲＫＧＴＤＥＬＹＡＶＫＩＬＫＫＤＶＶＩＱＤＤＤＶＥＣＴＭＶＥＫＲＶＬＡＬＰＧＫＰＰＦＬＴＱＬＨＳＣＦＱＴＭＤＲＬＹＦＶＭＥＹＶＮＧＧＤＬＭＹＨＩＱＱＶＧＲＦＫＥＰＨＡＶＦＹＡＡＥＩＡＩＧＬＦＦＬＱＳＫＧＩＩＹＲＤＬＫＬＤＮＶＭＬＤＳＥＧＨＩＫＩＡＤＦＧＭＣＫＥＮＩＷＤＧＶＴＴＫＴＦＣＧＴＰＤＹＩＡＰＥＩＩＡＹＱＰＹＧＫＳＶＤＷＷＡＦＧＶＬＬＹＥＭＬＡＧＱＡＰＦＥＧＥＤＥＤＥＬＦＱＳＩＭＥＨＮＶＡＹＰＫＳＭＳＫＥＡＶＡＩＣＫＧＬＭＴＫＨＰＧＫＲＬＧＣＧＰＥＧＥＲＤＩＫＥＨＡＦＦＲＹＩＤＷＥＫＬＥＲＫＥＩＱＰＰＹＫＰＫＡＲＤＫＲＤＴＳＮＦＤＫＥＦＴＲＱＰＶＥＬＴＰＴＤＫＬＦＩＭＮＬＤＱＮＥＦＡＧＦＳＹＴＮＰＥＦＶＩＮＶ
ヒトＰＫＣθの例示的な配列を以下に示す。
配列番号６（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１２ＤＦ７４）
ＭＳＰＦＬＲＩＧＬＳＮＦＤＣＧＳＣＱＳＣＱＧＥＡＶＮＰＹＣＡＶＬＶＫＥＹＶＥＳＥＮＧＱＭＹＩＱＫＫＰＴＭＹＰＰＷＤＳＴＦＤＡＨＩＮＫＧＲＶＭＱＩＩＶＫＧＫＮＶＤＬＩＳＥＴＴＶＥＬＹＳＬＡＥＲＣＲＫＮＮＧＫＴＥＩＷＬＥＬＫＰＱＧＲＭＬＭＮＡＲＹＦＬＥＭＳＤＴＫＤＭＮＥＦＥＴＥＧＦＦＡＬＨＱＲＲＧＡＩＫＱＡＫＶＨＨＶＫＣＨＥＦＴＡＴＦＦＰＱＰＴＦＣＳＶＣＨＥＦＶＷＧＬＮＫＱＧＹＱＣＲＱＣＮＡＡＩＨＫＫＣＩＤＫＶＩＡＫＣＴＧＳＡＩＮＳＲＥＴＭＦＨＫＥＲＦＫＩＤＭＰＨＲＦＫＶＹＮＹＫＳＰＴＦＣＥＨＣＧＴＬＬＷＧＬＡＲＱＧＬＫＣＤＡＣＧＭＮＶＨＨＲＣＱＴＫＶＡＮＬＣＧＩＮＱＫＬＭＡＥＡＬＡＭＩＥＳＴＱＱＡＲＣＬＲＤＴＥＱＩＦＲＥＧＰＶＥＩＧＬＰＣＳＩＫＮＥＡＲＰＰＣＬＰＴＰＧＫＲＥＰＱＧＩＳＷＥＳＰＬＤＥＶＤＫＭＣＨＬＰＥＰＥＬＮＫＥＲＰＳＬＱＩＫＬＫＩＥＤＦＩＬＨＫＭＬＧＫＧＳＦＧＫＶＦＬＡＥＦＫＫＴＮＱＦＦＡＩＫＡＬＫＫＤＶＶＬＭＤＤＤＶＥＣＴＭＶＥＫＲＶＬＳＬＡＷＥＨＰＦＬＴＨＭＦＣＴＦＱＴＫＥＮＬＦＦＶＭＥＹＬＮＧＧＤＬＭＹＨＩＱＳＣＨＫＦＤＬＳＲＡＴＦＹＡＡＥＩＩＬＧＬＱＦＬＨＳＫＧＩＶＹＲＤＬＫＬＤＮＩＬＬＤＫＤＧＨＩＫＩＡＤＦＧＭＣＫＥＮＭＬＧＤＡＫＴＮＴＦＣＧＴＰＤＹＩＡＰＥＩＬＬＧＱＫＹＮＨＳＶＤＷＷＳＦＧＶＬＬＹＥＭＬＩＧＱＳＰＦＨＧＱＤＥＥＥＬＦＨＳＩＲＭＤＮＰＦＹＰＲＷＬＥＫＥＡＫＤＬＬＶＫＬＦＶＲＥＰＥＫＲＬＧＶＲＧＤＩＲＱＨＰＬＦＲＥＩＮＷＥＥＬＥＲＫＥＩＤＰＰＦＲＰＫＶＫＳＰＦＤＣＳＮＦＤＫＥＦＬＮＥＫＰＲＬＳＦＡＤＲＡＬＩＮＳＭＤＱＮＭＦＲＮＦＳＦＭＮＰＧＭＥＲＬＩＳ
「ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＢＭ複合体の構成成分と関連する、遺伝子、タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分は、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体関連がんは、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載される特定の遺伝子又はタンパク質と「関連する」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質（本明細書ではＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質又はＭＡＬＴ１プロテアーゼとも呼ばれる）、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、ＭＡＬＴ１プロテアーゼドメイン、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する自己免疫障害を指す。ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「ＭＡＬＴ１関連炎症性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質（本明細書ではＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質又はＭＡＬＴ１プロテアーゼとも呼ばれる）、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、ＭＡＬＴ１プロテアーゼドメイン、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する炎症性障害を指す。ＭＡＬＴ１関連炎症性障害の非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「ＭＡＬＴ１関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質（本明細書ではＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質又はＭＡＬＴ１プロテアーゼとも呼ばれる）、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、ＭＡＬＴ１プロテアーゼドメイン、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。ＭＡＬＴ１関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＭＡＬＴ１プロテアーゼドメイン及び融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＡＬＴ１タンパク質の発現をもたらすＭＡＬＴ１遺伝子における変異、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＭＡＬＴ１タンパク質の発現をもたらすＭＡＬＴ１遺伝子における変異、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＭＡＬＴ１タンパク質の発現をもたらすＭＡＬＴ１遺伝子における変異、細胞内のＭＡＬＴ１タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、又は細胞内のＭＡＬＴ１タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）における変異）、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較してＭＡＬＴ１タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＡＬＴ１タンパク質をもたらすＭＡＬＴ１ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、又は（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／又は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＭＡＬＴ１タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、変異を含まないＭＡＬＴ１遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、又は増加した活性を有するＭＡＬＴ１タンパク質をコードする、ＭＡＬＴ１遺伝子における変異であり得る。更なる例として、ＭＡＬＴ１遺伝子のコピー数の増加は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼの過剰発現をもたらし得る。例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、機能的プロテアーゼドメインを含むＭＡＬＴ１の第１の部分及びパートナータンパク質（すなわち、それはＭＡＬＴ１ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子又は染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、あるＭＡＬＴ１遺伝子と別の非ＭＡＬＴ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＭＡＬＴ１の例示的な配列を以下に示す。
配列番号７（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００４Ｄ０５Ｅ）
ＭＳＬＬＧＤＰＬＱＡＬＰＰＳＡＡＰＴＧＰＬＬＡＰＰＡＧＡＴＬＮＲＬＲＥＰＬＬＲＲＬＳＥＬＬＤＱＡＰＥＧＲＧＷＲＲＬＡＥＬＡＧＳＲＧＲＬＲＬＳＣＬＤＬＥＱＣＳＬＫＶＬＥＰＥＧＳＰＳＬＣＬＬＫＬＭＧＥＫＧＣＴＶＴＥＬＳＤＦＬＱＡＭＥＨＴＥＶＬＱＬＬＳＰＰＧＩＫＩＴＶＮＰＥＳＫＡＶＬＡＧＱＦＶＫＬＣＣＲＡＴＧＨＰＦＶＱＹＱＷＦＫＭＮＫＥＩＰＮＧＮＴＳＥＬＩＦＮＡＶＨＶＫＤＡＧＦＹＶＣＲＶＮＮＮＦＴＦＥＦＳＱＷＳＱＬＤＶＣＤＩＰＥＳＦＱＲＳＶＤＧＶＳＥＳＫＬＱＩＣＶＥＰＴＳＱＫＬＭＰＧＳＴＬＶＬＱＣＶＡＶＧＳＰＩＰＨＹＱＷＦＫＮＥＬＰＬＴＨＥＴＫＫＬＹＭＶＰＹＶＤＬＥＨＱＧＴＹＷＣＨＶＹＮＤＲＤＳＱＤＳＫＫＶＥＩＩＩＧＲＴＤＥＡＶＥＣＴＥＤＥＬＮＮＬＧＨＰＤＮＫＥＱＴＴＤＱＰＬＡＫＤＫＶＡＬＬＩＧＮＭＮＹＲＥＨＰＫＬＫＡＰＬＶＤＶＹＥＬＴＮＬＬＲＱＬＤＦＫＶＶＳＬＬＤＬＴＥＹＥＭＲＮＡＶＤＥＦＬＬＬＬＤＫＧＶＹＧＬＬＹＹＡＧＨＧＹＥＮＦＧＮＳＦＭＶＰＶＤＡＰＮＰＹＲＳＥＮＣＬＣＶＱＮＩＬＫＬＭＱＥＫＥＴＧＬＮＶＦＬＬＤＭＣＲＫＲＮＤＹＤＤＴＩＰＩＬＤＡＬＫＶＴＡＮＩＶＦＧＹＡＴＣＱＧＡＥＡＦＥＩＱＨＳＧＬＡＮＧＩＦＭＫＦＬＫＤＲＬＬＥＤＫＫＩＴＶＬＬＤＥＶＡＥＤＭＧＫＣＨＬＴＫＧＫＱＡＬＥＩＲＳＳＬＳＥＫＲＡＬＴＤＰＩＱＧＴＥＹＳＡＥＳＬＶＲＮＬＱＷＡＫＡＨＥＬＰＥＳＭＣＬＫＦＤＣＧＶＱＩＱＬＧＦＡＡＥＦＳＮＶＭＩＩＹＴＳＩＶＹＫＰＰＥＩＩＭＣＤＡＹＶＴＤＦＰＬＤＬＤＩＤＰＫＤＡＮＫＧＴＰＥＥＴＧＳＹＬＶＳＫＤＬＰＫＨＣＬＹＴＲＬＳＳＬＱＫＬＫＥＨＬＶＦＴＶＣＬＳＹＱＹＳＧＬＥＤＴＶＥＤＫＱＥＶＮＶＧＫＰＬＩＡＫＬＤＭＨＲＧＬＧＲＫＴＣＦＱＴＣＬＭＳＮＧＰＹＱＳＳＡＡＴＳＧＧＡＧＨＹＨＳＬＱＤＰＦＨＧＶＹＨＳＨＰＧＮＰＳＮＶＴＰＡＤＳＣＨＣＳＲＴＰＤＡＦＩＳＳＦＡＨＨＡＳＣＨＦＳＲＳＮＶＰＶＥＴＴＤＥＩＰＦＳＦＳＤＲＬＲＩＳＥＫ
ＭＡＬＴ１遺伝子又はＭＡＬＴ１タンパク質の調節不全の非限定的な例を以下の表Ｂ１に示す。
Figure 2024505890000007
「ＣＡＲＤ１１関連自己免疫障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する自己免疫障害を指す。
「ＣＡＲＤ１１関連炎症性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する炎症性障害を指す。
「ＣＡＲＤ１１関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。ＣＡＲＤ１１関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＣＡＲＤ１１ドメイン及び融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＣＡＲＤ１１タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１１遺伝子における変異、野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＣＡＲＤ１１タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１１遺伝子における変異、野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＣＡＲＤ１１タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１１遺伝子における変異、細胞内のＣＡＲＤ１１タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、又は細胞内のＣＡＲＤ１１タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）における変異）、野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質と比較してＣＡＲＤ１１タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＣＡＲＤ１１タンパク質をもたらすＣＡＲＤ１１ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、又は（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／又は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＣＡＲＤ１１タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、変異を含まないＣＡＲＤ１１遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、又は増加した活性を有するＣＡＲＤ１１タンパク質をコードする、ＣＡＲＤ１１遺伝子における変異であり得る。更なる例として、ＣＡＲＤ１１遺伝子のコピー数の増加は、ＣＡＲＤ１１タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、ＣＡＲＤ１１の第１の部分及びパートナータンパク質（すなわち、それはＣＡＲＤ１１ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子又は染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＣＡＲＤ１１遺伝子、ＣＡＲＤ１１タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、あるＣＡＲＤ１１遺伝子と別の非ＣＡＲＤ１１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＣＡＲＤ１１の例示的な配列を以下に示す。
配列番号８（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００３ＦＥＤ３８）
ＭＰＧＧＧＰＥＭＤＤＹＭＥＴＬＫＤＥＥＤＡＬＷＥＮＶＥＣＮＲＨＭＬＳＲＹＩＮＰＡＫＬＴＰＹＬＲＱＣＫＶＩＤＥＱＤＥＤＥＶＬＮＡＰＭＬＰＳＫＩＮＲＡＧＲＬＬＤＩＬＨＴＫＧＱＲＧＹＶＶＦＬＥＳＬＥＦＹＹＰＥＬＹＫＬＶＴＧＫＥＰＴＲＲＦＳＴＩＶＶＥＥＧＨＥＧＬＴＨＦＬＭＮＥＶＩＫＬＱＱＱＭＫＡＫＤＬＱＲＣＥＬＬＡＲＬＲＱＬＥＤＥＫＫＱＭＴＬＴＲＶＥＬＬＴＦＱＥＲＹＹＫＭＫＥＥＲＤＳＹＮＤＥＬＶＫＶＫＤＤＮＹＮＬＡＭＲＹＡＱＬＳＥＥＫＮＭＡＶＭＲＳＲＤＬＱＬＥＩＤＱＬＫＨＲＬＮＫＭＥＥＥＣＫＬＥＲＮＱＳＬＫＬＫＮＤＩＥＮＲＰＫＫＥＱＶＬＥＬＥＲＥＮＥＭＬＫＴＫＮＱＥＬＱＳＩＩＱＡＧＫＲＳＬＰＤＳＤＫＡＩＬＤＩＬＥＨＤＲＫＥＡＬＥＤＲＱＥＬＶＮＲＩＹＮＬＱＥＥＡＲＱＡＥＥＬＲＤＫＹＬＥＥＫＥＤＬＥＬＫＣＳＴＬＧＫＤＣＥＭＹＫＨＲＭＮＴＶＭＬＱＬＥＥＶＥＲＥＲＤＱＡＦＨＳＲＤＥＡＱＴＱＹＳＱＣＬＩＥＫＤＫＹＲＫＱＩＲＥＬＥＥＫＮＤＥＭＲＩＥＭＶＲＲＥＡＣＩＶＮＬＥＳＫＬＲＲＬＳＫＤＳＮＮＬＤＱＳＬＰＲＮＬＰＶＴＩＩＳＱＤＦＧＤＡＳＰＲＴＮＧＱＥＡＤＤＳＳＴＳＥＥＳＰＥＤＳＫＹＦＬＰＹＨＰＰＱＲＲＭＮＬＫＧＩＱＬＱＲＡＫＳＰＩＳＬＫＲＴＳＤＦＱＡＫＧＨＥＥＥＧＴＤＡＳＰＳＳＣＧＳＬＰＩＴＮＳＦＴＫＭＱＰＰＲＳＲＳＳＩＭＳＩＴＡＥＰＰＧＮＤＳＩＶＲＲＹＫＥＤＡＰＨＲＳＴＶＥＥＤＮＤＳＧＧＦＤＡＬＤＬＤＤＤＳＨＥＲＹＳＦＧＰＳＳＩＨＳＳＳＳＳＨＱＳＥＧＬＤＡＹＤＬＥＱＶＮＬＭＦＲＫＦＳＬＥＲＰＦＲＰＳＶＴＳＶＧＨＶＲＧＰＧＰＳＶＱＨＴＴＬＮＧＤＳＬＴＳＱＬＴＬＬＧＧＮＡＲＧＳＦＶＨＳＶＫＰＧＳＬＡＥＫＡＧＬＲＥＧＨＱＬＬＬＬＥＧＣＩＲＧＥＲＱＳＶＰＬＤＴＣＴＫＥＥＡＨＷＴＩＱＲＣＳＧＰＶＴＬＨＹＫＶＮＨＥＧＹＲＫＬＶＫＤＭＥＤＧＬＩＴＳＧＤＳＦＹＩＲＬＮＬＮＩＳＳＱＬＤＡＣＴＭＳＬＫＣＤＤＶＶＨＶＲＤＴＭＹＱＤＲＨＥＷＬＣＡＲＶＤＰＦＴＤＨＤＬＤＭＧＴＩＰＳＹＳＲＡＱＱＬＬＬＶＫＬＱＲＬＭＨＲＧＳＲＥＥＶＤＧＴＨＨＴＬＲＡＬＲＮＴＬＱＰＥＥＡＬＳＴＳＤＰＲＶＳＰＲＬＳＲＡＳＦＬＦＧＱＬＬＱＦＶＳＲＳＥＮＫＹＫＲＭＮＳＮＥＲＶＲＩＩＳＧＳＰＬＧＳＬＡＲＳＳＬＤＡＴＫＬＬＴＥＫＱＥＥＬＤＰＥＳＥＬＧＫＮＬＳＬＩＰＹＳＬＶＲＡＦＹＣＥＲＲＲＰＶＬＦＴＰＴＶＬＡＫＴＬＶＱＲＬＬＮＳＧＧＡＭＥＦＴＩＣＫＳＤＩＶＴＲＤＥＦＬＲＲＱＫＴＥＴＩＩＹＳＲＥＫＮＰＮＡＦＥＣＩＡＰＡＮＩＥＡＶＡＡＫＮＫＨＣＬＬＥＡＧＩＧＣＴＲＤＬＩＫＳＮＩＹＰＩＶＬＦＩＲＶＣＥＫＮＩＫＲＦＲＫＬＬＰＲＰＥＴＥＥＥＦＬＲＶＣＲＬＫＥＫＥＬＥＡＬＰＣＬＹＡＴＶＥＰＤＭＷＧＳＶＥＥＬＬＲＶＶＫＤＫＩＧＥＥＱＲＫＴＩＷＶＤＥＤＱＬ
ＣＡＲＤ１１遺伝子又はＣＡＲＤ１１タンパク質の調節不全の非限定的な例を以下の表Ｂ２に示す。
Figure 2024505890000008
「ＣＡＲＤ１４関連自己免疫障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する自己免疫障害を指す。
「ＣＡＲＤ１４関連炎症性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する炎症性障害を指す。
「ＣＡＲＤ１４関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ１４遺伝子、ＣＡＲＤ１４タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。
ヒトＣＡＲＤ１４の例示的な配列を以下に示す。
配列番号９（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１３Ｄ８１Ｂ）
ＭＧＥＬＣＲＲＤＳＡＬＴＡＬＤＥＥＴＬＷＥＭＭＥＳＨＲＨＲＩＶＲＣＩＣＰＳＲＬＴＰＹＬＲＱＡＫＶＬＣＱＬＤＥＥＥＶＬＨＳＰＲＬＴＮＳＡＭＲＡＧＨＬＬＤＬＬＫＴＲＧＫＮＧＡＩＡＦＬＥＳＬＫＦＨＮＰＤＶＹＴＬＶＴＧＬＱＰＤＶＤＦＳＮＦＳＧＬＭＥＴＳＫＬＴＥＣＬＡＧＡＩＧＳＬＱＥＥＬＮＱＥＫＧＱＫＥＶＬＬＲＲＣＱＱＬＱＥＨＬＧＬＡＥＴＲＡＥＧＬＨＱＬＥＡＤＨＳＲＭＫＲＥＶＳＡＨＦＨＥＶＬＲＬＫＤＥＭＬＳＬＳＬＨＹＳＮＡＬＱＥＫＥＬＡＡＳＲＣＲＳＬＱＥＥＬＹＬＬＫＱＥＬＱＲＡＮＭＶＳＳＣＥＬＥＬＱＥＱＳＬＲＴＡＳＤＱＥＳＧＤＥＥＬＮＲＬＫＥＥＮＥＫＬＲＳＬＴＦＳＬＡＥＫＤＩＬＥＱＳＬＤＥＡＲＧＳＲＱＥＬＶＥＲＩＨＳＬＲＥＲＡＶＡＡＥＲＱＲＥＱＹＷＥＥＫＥＱＴＬＬＱＦＱＫＳＫＭＡＣＱＬＹＲＥＫＶＮＡＬＱＡＱＶＣＥＬＱＫＥＲＤＱＡＹＳＡＲＤＳＡＱＲＥＩＳＱＳＬＶＥＫＤＳＬＲＲＱＶＦＥＬＴＤＱＶＣＥＬＲＴＱＬＲＱＬＱＡＥＰＰＧＶＬＫＱＥＡＲＴＲＥＰＣＰＲＥＫＱＲＬＶＲＭＨＡＩＣＰＲＤＤＳＤＣＳＬＶＳＳＴＥＳＱＬＬＳＤＬＳＡＴＳＳＲＥＬＶＤＳＦＲＳＳＳＰＡＰＰＳＱＱＳＬＹＫＲＶＡＥＤＦＧＥＥＰＷＳＦＳＳＣＬＥＩＰＥＧＤＰＧＡＬＰＧＡＫＡＧＤＰＨＬＤＹＥＬＬＤＴＡＤＬＰＱＬＥＳＳＬＱＰＶＳＰＧＲＬＤＶＳＥＳＧＶＬＭＲＲＲＰＡＲＲＩＬＳＱＶＴＭＬＡＦＱＧＤＡＬＬＥＱＩＳＶＩＧＧＮＬＴＧＩＦＩＨＲＶＴＰＧＳＡＡＤＱＭＡＬＲＰＧＴＱＩＶＭＶＤＹＥＡＳＥＰＬＦＫＡＶＬＥＤＴＴＬＥＥＡＶＧＬＬＲＲＶＤＧＦＣＣＬＳＶＫＶＮＴＤＧＹＫＲＬＬＱＤＬＥＡＫＶＡＴＳＧＤＳＦＹＩＲＶＮＬＡＭＥＧＲＡＫＧＥＬＱＶＨＣＮＥＶＬＨＶＴＤＴＭＦＱＧＣＧＣＷＨＡＨＲＶＮＳＹＴＭＫＤＴＡＡＨＧＴＩＰＮＹＳＲＡＱＱＱＬＩＡＬＩＱＤＭＴＱＱＣＴＶＴＲＫＰＳＳＧＧＰＱＫＬＶＲＩＶＳＭＤＫＡＫＡＳＰＬＲＬＳＦＤＲＧＱＬＤＰＳＲＭＥＧＳＳＴＣＦＷＡＥＳＣＬＴＬＶＰＹＴＬＶＲＰＨＲＰＡＲＰＲＰＶＬＬＶＰＲＡＶＧＫＩＬＳＥＫＬＣＬＬＱＧＦＫＫＣＬＡＥＹＬＳＱＥＥＹＥＡＷＳＱＲＧＤＩＩＱＥＧＥＶＳＧＧＲＣＷＶＴＲＨＡＶＥＳＬＭＥＫＮＴＨＡＬＬＤＶＱＬＤＳＶＣＴＬＨＲＭＤＩＦＰＩＶＩＨＶＳＶＮＥＫＭＡＫＫＬＫＫＧＬＱＲＬＧＴＳＥＥＱＬＬＥＡＡＲＱＥＥＧＤＬＤＲＡＰＣＬＹＳＳＬＡＰＤＧＷＳＤＬＤＧＬＬＳＣＶＲＱＡＩＡＤＥＱＫＫＶＶＷＴＥＱＳＰＲ
「ＣＡＲＤ１０関連自己免疫障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する自己免疫障害を指す。
「ＣＡＲＤ１０関連炎症性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する炎症性障害を指す。
「ＣＡＲＤ１０関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。
「ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＣＡＲＤ１０ドメイン及び融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＣＡＲＤ１０タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１０遺伝子における変異、野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＣＡＲＤ１０タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１０遺伝子における変異、野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＣＡＲＤ１０タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ１０遺伝子における変異、細胞内のＣＡＲＤ１０タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、又は細胞内のＣＡＲＤ１０タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）における変異）、野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質と比較してＣＡＲＤ１０タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＣＡＲＤ１０タンパク質をもたらすＣＡＲＤ１０ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、又は（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／又は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＣＡＲＤ１０タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、変異を含まないＣＡＲＤ１０遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、又は増加した活性を有するＣＡＲＤ１０タンパク質をコードする、ＣＡＲＤ１０遺伝子における変異であり得る。更なる例として、ＣＡＲＤ１０遺伝子のコピー数の増加は、ＣＡＲＤ１０タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、ＣＡＲＤ１０の第１の部分及びパートナータンパク質（すなわち、それはＣＡＲＤ１０ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子又は染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＣＡＲＤ１０遺伝子、ＣＡＲＤ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、あるＣＡＲＤ１０遺伝子と別の非ＣＡＲＤ１０遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＣＡＲＤ１０の例示的な配列を以下に示す。
配列番号１０（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００４４６４５）
ＭＰＧＲＡＥＡＧＥＡＥＥＥＡＧＡＧＳＧＳＥＡＥＥＤＡＬＷＥＲＩＥＧＶＲＨＲＬＡＲＡＬＮＰＡＫＬＴＰＹＬＲＱＣＲＶＩＤＥＱＤＥＥＥＶＬＳＴＹＲＦＰＣＲＶＮＲＴＧＲＬＭＤＩＬＲＣＲＧＫＲＧＹＥＡＦＬＥＡＬＥＦＹＹＰＥＨＦＴＬＬＴＧＱＥＰＡＱＲＣＳＭＩＬＤＥＥＧＰＥＧＬＴＱＦＬＭＴＥＶＲＲＬＲＥＡＲＫＳＱＬＱＲＥＱＱＬＱＡＲＧＲＶＬＥＥＥＲＡＧＬＥＱＲＬＲＤＱＱＱＡＱＥＲＣＱＲＬＲＥＤＷＥＡＧＳＬＥＬＬＲＬＫＤＥＮＹＭＩＡＭＲＬＡＱＬＳＥＥＫＮＳＡＶＬＲＳＲＤＬＱＬＡＶＤＱＬＫＬＫＶＳＲＬＥＥＥＣＡＬＬＲＲＡＲＧＰＰＰＧＡＥＥＫＥＫＥＫＥＫＥＫＥＰＤＮＶＤＬＶＳＥＬＲＡＥＮＱＲＬＴＡＳＬＲＥＬＱＥＧＬＱＱＥＡＳＲＰＧＡＰＧＳＥＲＩＬＬＤＩＬＥＨＤＷＲＥＡＱＤＳＲＱＥＬＣＱＫＬＨＡＶＱＧＥＬＱＷＡＥＥＬＲＤＱＹＬＱＥＭＥＤＬＲＬＫＨＲＴＬＱＫＤＣＤＬＹＫＨＲＭＡＴＶＬＡＱＬＥＥＩＥＫＥＲＤＱＡＩＱＳＲＤＲＩＱＬＱＹＳＱＳＬＩＥＫＤＱＹＲＫＱＶＲＧＬＥＡＥＲＤＥＬＬＴＴＬＴＳＬＥＧＴＫＡＬＬＥＶＱＬＱＲＡＱＧＧＴＣＬＫＡＣＡＳＳＨＳＬＣＳＮＬＳＳＴＷＳＬＳＥＦＰＳＰＬＧＧＰＥＡＴＧＥＡＡＶＭＧＧＰＥＰＨＮＳＥＥＡＴＤＳＥＫＥＩＮＲＬＳＩＬＰＦＰＰＳＡＧＳＩＬＲＲＱＲＥＥＤＰＡＰＰＫＲＳＦＳＳＭＳＤＩＴＧＳＶＴＬＫＰＷＳＰＧＬＳＳＳＳＳＳＤＳＶＷＰＬＧＫＰＥＧＬＬＡＲＧＣＧＬＤＦＬＮＲＳＬＡＩＲＶＳＧＲＳＰＰＧＧＰＥＰＱＤＫＧＰＤＧＬＳＦＹＧＤＲＷＳＧＡＶＶＲＲＶＬＳＧＰＧＳＡＲＭＥＰＲＥＱＲＶＥＡＡＧＬＥＧＡＣＬＥＡＥＡＱＱＲＴＬＬＷＮＱＧＳＴＬＰＳＬＭＤＳＫＡＣＱＳＦＨＥＡＬＥＡＷＡＫＧＰＧＡＥＰＦＹＩＲＡＮＬＴＬＰＥＲＡＤＰＨＡＬＣＶＫＡＱＥＩＬＲＬＶＤＳＡＹＫＲＲＱＥＷＦＣＴＲＶＤＰＬＴＬＲＤＬＤＲＧＴＶＰＮＹＱＲＡＱＱＬＬＥＶＱＥＫＣＬＰＳＳＲＨＲＧＰＲＳＮＬＫＫＲＡＬＤＱＬＲＬＶＲＰＫＰＶＧＡＰＡＧＤＳＰＤＱＬＬＬＥＰＣＡＥＰＥＲＳＬＲＰＹＳＬＶＲＰＬＬＶＳＡＬＲＰＶＶＬＬＰＥＣＬＡＰＲＬＩＲＮＬＬＤＬＰＳＳＲＬＤＦＱＶＣＰＡＥＳＬＳＧＥＥＬＣＰＳＳＡＰＧＡＰＫＡＱＰＡＴＰＧＬＧＳＲＩＲＡＩＱＥＳＶＧＫＫＨＣＬＬＥＬＧＡＲＧＶＲＥＬＶＱＮＥＩＹＰＩＶＩＨＶＥＶＴＥＫＮＶＲＥＶＲＧＬＬＧＲＰＧＷＲＤＳＥＬＬＲＱＣＲＧＳＥＱＶＬＷＧＬＰＣＳＷＶＱＶＰＡＨＥＷＧＨＡＥＥＬＡＫＶＶＲＧＲＩＬＱＥＱＡＲＬＶＷＶＥＣＧＳＳＲＧＣＰＳＳＳＥＡ
「ＣＡＲＤ９関連自己免疫障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する自己免疫障害を指す。
「ＣＡＲＤ９関連炎症性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する炎症性障害を指す。
「ＣＡＲＤ９関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。
「ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＣＡＲＤ９ドメイン及び融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＣＡＲＤ９タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＣＡＲＤ９タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ９遺伝子における変異、野生型ＣＡＲＤ９タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＣＡＲＤ９タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ９遺伝子における変異、野生型ＣＡＲＤ９タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＣＡＲＤ９タンパク質の発現をもたらすＣＡＲＤ９遺伝子における変異、細胞内のＣＡＲＤ９タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、又は細胞内のＣＡＲＤ９タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）における変異）、野生型ＣＡＲＤ９タンパク質と比較してＣＡＲＤ９タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＣＡＲＤ９タンパク質をもたらすＣＡＲＤ９ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、又は（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／又は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＣＡＲＤ９タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、変異を含まないＣＡＲＤ９遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、又は増加した活性を有するＣＡＲＤ９タンパク質をコードする、ＣＡＲＤ９遺伝子における変異であり得る。更なる例として、ＣＡＲＤ９遺伝子のコピー数の増加は、ＣＡＲＤ９タンパク質の過剰発現をもたらし得る。例えば、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、ＣＡＲＤ９の第１の部分及びパートナータンパク質（すなわち、それはＣＡＲＤ９ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子又は染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＣＡＲＤ９遺伝子、ＣＡＲＤ９タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、あるＣＡＲＤ９遺伝子と別の非ＣＡＲＤ９遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＣＡＲＤ９の例示的な配列を以下に示す。
配列番号１１（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１３Ｅ４ＥＢ）
ＭＳＤＹＥＮＤＤＥＣＷＳＶＬＥＧＦＲＶＴＬＴＳＶＩＤＰＳＲＩＴＰＹＬＲＱＣＫＶＬＮＰＤＤＥＥＱＶＬＳＤＰＮＬＶＩＲＫＲＫＶＧＶＬＬＤＩＬＱＲＴＧＨＫＧＹＶＡＦＬＥＳＬＥＬＹＹＰＱＬＹＫＫＶＴＧＫＥＰＡＲＶＦＳＭＩＩＤＡＳＧＥＳＧＬＴＱＬＬＭＴＥＶＭＫＬＱＫＫＶＱＤＬＴＡＬＬＳＳＫＤＤＦＩＫＥＬＲＶＫＤＳＬＬＲＫＨＱＥＲＶＱＲＬＫＥＥＣＥＡＧＳＲＥＬＫＲＣＫＥＥＮＹＤＬＡＭＲＬＡＨＱＳＥＥＫＧＡＡＬＭＲＮＲＤＬＱＬＥＩＤＱＬＫＨＳＬＭＫＡＥＤＤＣＫＶＥＲＫＨＴＬＫＬＲＨＡＭＥＱＲＰＳＱＥＬＬＷＥＬＱＱＥＫＡＬＬＱＡＲＶＱＥＬＥＡＳＶＱＥＧＫＬＤＲＳＳＰＹＩＱＶＬＥＥＤＷＲＱＡＬＲＤＨＱＥＱＡＮＴＩＦＳＬＲＫＤＬＲＱＧＥＡＲＲＬＲＣＭＥＥＫＥＭＦＥＬＱＣＬＡＬＲＫＤＳＫＭＹＫＤＲＩＥＡＩＬＬＱＭＥＥＶＡＩＥＲＤＱＡＩＡＴＲＥＥＬＨＡＱＨＡＲＧＬＱＥＫＤＡＬＲＫＱＶＲＥＬＧＥＫＡＤＥＬＱＬＱＶＦＱＣＥＡＱＬＬＡＶＥＧＲＬＲＲＱＱＬＥＴＬＶＬＳＳＤＬＥＤＧＳＰＲＲＳＱＥＬＳＬＰＱＤＬＥＤＴＱＬＳＤＫＧＣＬＡＧＧＧＳＰＫＱＰＦＡＡＬＨＱＥＱＶＬＲＮＰＨＤＡＧＬＳＳＧＥＰＰＥＫＥＲＲＲＬＫＥＳＦＥＮＹＲＲＫＲＡＬＲＫＭＱＫＧＷＲＱＧＥＥＤＲＥＮＴＴＧＳＤＮＴＤＴＥＧＳ
「ＢＣＬ１０関連自己免疫障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する自己免疫障害を指す。
「ＢＣＬ１０関連炎症性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有する炎症性障害を指す。
「ＢＣＬ１０関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。
「ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＢＣＬ１０ドメイン及び融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＢＣＬ１０タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＣＬ１０タンパク質の発現をもたらすＢＣＬ１０遺伝子における変異、野生型ＢＣＬ１０タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＢＣＬ１０タンパク質の発現をもたらすＢＣＬ１０遺伝子における変異、野生型ＢＣＬ１０タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＢＣＬ１０タンパク質の発現をもたらすＢＣＬ１０遺伝子における変異、細胞内のＢＣＬ１０タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、又は細胞内のＢＣＬ１０タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）における変異）、野生型ＢＣＬ１０タンパク質と比較してＢＣＬ１０タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＢＣＬ１０タンパク質をもたらすＢＣＬ１０ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、又は（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／又は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＢＣＬ１０タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。例えば、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、ＢＣＬ１０の第１の部分及びパートナータンパク質（すなわち、それはＢＣＬ１０ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子又は染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＢＣＬ１０遺伝子、ＢＣＬ１０タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、あるＢＣＬ１０遺伝子と別の非ＢＣＬ１０遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ヒトＢＣＬ１０の例示的な配列を以下に示す。
配列番号１２（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１２６８２Ｆ）
ＭＥＰＴＡＰＳＬＴＥＥＤＬＴＥＶＫＫＤＡＬＥＮＬＲＶＹＬＣＥＫＩＩＡＥＲＨＦＤＨＬＲＡＫＫＩＬＳＲＥＤＴＥＥＩＳＣＲＴＳＳＲＫＲＡＧＫＬＬＤＹＬＱＥＮＰＫＧＬＤＴＬＶＥＳＩＲＲＥＫＴＱＮＦＬＩＱＫＩＴＤＥＶＬＫＬＲＮＩＫＬＥＨＬＫＧＬＫＣＳＳＣＥＰＦＰＤＧＡＴＮＮＬＳＲＳＮＳＤＥＳＮＦＳＥＫＬＲＡＳＴＶＭＹＨＰＥＧＥＳＳＴＴＰＦＦＳＴＮＳＳＬＮＬＰＶＬＥＶＧＲＴＥＮＴＩＦＳＳＴＴＬＰＲＰＧＤＰＧＡＰＰＬＰＰＤＬＱＬＥＥＥＧＴＣＡＮＳＳＥＭＦＬＰＬＲＳＲＴＶＳＲＱ
ＢＣＬ１０遺伝子又はＢＣＬ１０タンパク質の調節不全の非限定的な例を以下の表Ｂ３に示す。
Figure 2024505890000009
「ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質と関連する、遺伝子、タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんは、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグネース１関連がん、ロキン－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんは、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載される特定の遺伝子又はタンパク質と「関連する」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトＡ２０の例示的な配列を以下に示す。
配列番号１３（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００００Ｄ９２Ｄ）
ＭＡＥＱＶＬＰＱＡＬＹＬＳＮＭＲＫＡＶＫＩＲＥＲＴＰＥＤＩＦＫＰＴＮＧＩＩＨＨＦＫＴＭＨＲＹＴＬＥＭＦＲＴＣＱＦＣＰＱＦＲＥＩＩＨＫＡＬＩＤＲＮＩＱＡＴＬＥＳＱＫＫＬＮＷＣＲＥＶＲＫＬＶＡＬＫＴＮＧＤＧＮＣＬＭＨＡＴＳＱＹＭＷＧＶＱＤＴＤＬＶＬＲＫＡＬＦＳＴＬＫＥＴＤＴＲＮＦＫＦＲＷＱＬＥＳＬＫＳＱＥＦＶＥＴＧＬＣＹＤＴＲＮＷＮＤＥＷＤＮＬＩＫＭＡＳＴＤＴＰＭＡＲＳＧＬＱＹＮＳＬＥＥＩＨＩＦＶＬＣＮＩＬＲＲＰＩＩＶＩＳＤＫＭＬＲＳＬＥＳＧＳＮＦＡＰＬＫＶＧＧＩＹＬＰＬＨＷＰＡＱＥＣＹＲＹＰＩＶＬＧＹＤＳＨＨＦＶＰＬＶＴＬＫＤＳＧＰＥＩＲＡＶＰＬＶＮＲＤＲＧＲＦＥＤＬＫＶＨＦＬＴＤＰＥＮＥＭＫＥＫＬＬＫＥＹＬＭＶＩＥＩＰＶＱＧＷＤＨＧＴＴＨＬＩＮＡＡＫＬＤＥＡＮＬＰＫＥＩＮＬＶＤＤＹＦＥＬＶＱＨＥＹＫＫＷＱＥＮＳＥＱＧＲＲＥＧＨＡＱＮＰＭＥＰＳＶＰＱＬＳＬＭＤＶＫＣＥＴＰＮＣＰＦＦＭＳＶＮＴＱＰＬＣＨＥＣＳＥＲＲＱＫＮＱＮＫＬＰＫＬＮＳＫＰＧＰＥＧＬＰＧＭＡＬＧＡＳＲＧＥＡＹＥＰＬＡＷＮＰＥＥＳＴＧＧＰＨＳＡＰＰＴＡＰＳＰＦＬＦＳＥＴＴＡＭＫＣＲＳＰＧＣＰＦＴＬＮＶＱＨＮＧＦＣＥＲＣＨＮＡＲＱＬＨＡＳＨＡＰＤＨＴＲＨＬＤＰＧＫＣＱＡＣＬＱＤＶＴＲＴＦＮＧＩＣＳＴＣＦＫＲＴＴＡＥＡＳＳＳＬＳＴＳＬＰＰＳＣＨＱＲＳＫＳＤＰＳＲＬＶＲＳＰＳＰＨＳＣＨＲＡＧＮＤＡＰＡＧＣＬＳＱＡＡＲＴＰＧＤＲＴＧＴＳＫＣＲＫＡＧＣＶＹＦＧＴＰＥＮＫＧＦＣＴＬＣＦＩＥＹＲＥＮＫＨＦＡＡＡＳＧＫＶＳＰＴＡＳＲＦＱＮＴＩＰＣＬＧＲＥＣＧＴＬＧＳＴＭＦＥＧＹＣＱＫＣＦＩＥＡＱＮＱＲＦＨＥＡＫＲＴＥＥＱＬＲＳＳＱＲＲＤＶＰＲＴＴＱＳＴＳＲＰＫＣＡＲＡＳＣＫＮＩＬＡＣＲＳＥＥＬＣＭＥＣＱＨＰＮＱＲＭＧＰＧＡＨＲＧＥＰＡＰＥＤＰＰＫＱＲＣＲＡＰＡＣＤＨＦＧＮＡＫＣＮＧＹＣＮＥＣＦＱＦＫＱＭＹＧ
Ａ２０遺伝子又はＡ２０タンパク質の調節不全の非限定的な例を以下の表Ｂ４に示す。
Figure 2024505890000010
ヒトＣＹＬＤの例示的な配列を以下に示す。
配列番号１４（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００７３Ａ１５）
ＭＳＳＧＬＷＳＱＥＫＶＴＳＰＹＷＥＥＲＩＦＹＬＬＬＱＥＣＳＶＴＤＫＱＴＱＫＬＬＫＶＰＫＧＳＩＧＱＹＩＱＤＲＳＶＧＨＳＲＩＰＳＡＫＧＫＫＮＱＩＧＬＫＩＬＥＱＰＨＡＶＬＦＶＤＥＫＤＶＶＥＩＮＥＫＦＴＥＬＬＬＡＩＴＮＣＥＥＲＦＳＬＦＫＮＲＮＲＬＳＫＧＬＱＩＤＶＧＣＰＶＫＶＱＬＲＳＧＥＥＫＦＰＧＶＶＲＦＲＧＰＬＬＡＥＲＴＶＳＧＩＦＦＧＶＥＬＬＥＥＧＲＧＱＧＦＴＤＧＶＹＱＧＫＱＬＦＱＣＤＥＤＣＧＶＦＶＡＬＤＫＬＥＬＩＥＤＤＤＴＡＬＥＳＤＹＡＧＰＧＤＴＭＱＶＥＬＰＰＬＥＩＮＳＲＶＳＬＫＶＧＥＴＩＥＳＧＴＶＩＦＣＤＶＬＰＧＫＥＳＬＧＹＦＶＧＶＤＭＤＮＰＩＧＮＷＤＧＲＦＤＧＶＱＬＣＳＦＡＣＶＥＳＴＩＬＬＨＩＮＤＩＩＰＡＬＳＥＳＶＴＱＥＲＲＰＰＫＬＡＦＭＳＲＧＶＧＤＫＧＳＳＳＨＮＫＰＫＡＴＧＳＴＳＤＰＧＮＲＮＲＳＥＬＦＹＴＬＮＧＳＳＶＤＳＱＰＱＳＫＳＫＮＴＷＹＩＤＥＶＡＥＤＰＡＫＳＬＴＥＩＳＴＤＦＤＲＳＳＰＰＬＱＰＰＰＶＮＳＬＴＴＥＮＲＦＨＳＬＰＦＳＬＴＫＭＰＮＴＮＧＳＩＧＨＳＰＬＳＬＳＡＱＳＶＭＥＥＬＮＴＡＰＶＱＥＳＰＰＬＡＭＰＰＧＮＳＨＧＬＥＶＧＳＬＡＥＶＫＥＮＰＰＦＹＧＶＩＲＷＩＧＱＰＰＧＬＮＥＶＬＡＧＬＥＬＥＤＥＣＡＧＣＴＤＧＴＦＲＧＴＲＹＦＴＣＡＬＫＫＡＬＦＶＫＬＫＳＣＲＰＤＳＲＦＡＳＬＱＰＶＳＮＱＩＥＲＣＮＳＬＡＦＧＧＹＬＳＥＶＶＥＥＮＴＰＰＫＭＥＫＥＧＬＥＩＭＩＧＫＫＫＧＩＱＧＨＹＮＳＣＹＬＤＳＴＬＦＣＬＦＡＦＳＳＶＬＤＴＶＬＬＲＰＫＥＫＮＤＶＥＹＹＳＥＴＱＥＬＬＲＴＥＩＶＮＰＬＲＩＹＧＹＶＣＡＴＫＩＭＫＬＲＫＩＬＥＫＶＥＡＡＳＧＦＴＳＥＥＫＤＰＥＥＦＬＮＩＬＦＨＨＩＬＲＶＥＰＬＬＫＩＲＳＡＧＱＫＶＱＤＣＹＦＹＱＩＦＭＥＫＮＥＫＶＧＶＰＴＩＱＱＬＬＥＷＳＦＩＮＳＮＬＫＦＡＥＡＰＳＣＬＩＩＱＭＰＲＦＧＫＤＦＫＬＦＫＫＩＦＰＳＬＥＬＮＩＴＤＬＬＥＤＴＰＲＱＣＲＩＣＧＧＬＡＭＹＥＣＲＥＣＹＤＤＰＤＩＳＡＧＫＩＫＱＦＣＫＴＣＮＴＱＶＨＬＨＰＫＲＬＮＨＫＹＮＰＶＳＬＰＫＤＬＰＤＷＤＷＲＨＧＣＩＰＣＱＮＭＥＬＦＡＶＬＣＩＥＴＳＨＹＶＡＦＶＫＹＧＫＤＤＳＡＷＬＦＦＤＳＭＡＤＲＤＧＧＱＮＧＦＮＩＰＱＶＴＰＣＰＥＶＧＥＹＬＫＭＳＬＥＤＬＨＳＬＤＳＲＲＩＱＧＣＡＲＲＬＬＣＤＡＹＭＣＭＹＱＳＰＴＭＳＬＹＫ
ＣＹＬＤ遺伝子又はＣＹＬＤタンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｍａｓｓｏｕｍｉ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ７．２（２０１１）：２８５－２９７、Ａｌａｍｅｄａ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２９．５０（２０１０）：６５２２－６５３２、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２０２０）：１－１３、及びＣｏｕｒｔｏｉｓ ａｎｄ Ｇｉｌｍｏｒｅ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５．５１（２００６）：６８３１－６８４３に見出すことができる。
ヒトＲｅｌＢの例示的な配列を以下に示す。
配列番号１５（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００００１２Ｂ７）
ＭＬＲＳＧＰＡＳＧＰＳＶＰＴＧＲＡＭＰＳＲＲＶＡＲＰＰＡＡＰＥＬＧＡＬＧＳＰＤＬＳＳＬＳＬＡＶＳＲＳＴＤＥＬＥＩＩＤＥＹＩＫＥＮＧＦＧＬＤＧＧＱＰＧＰＧＥＧＬＰＲＬＶＳＲＧＡＡＳＬＳＴＶＴＬＧＰＶＡＰＰＡＴＰＰＰＷＧＣＰＬＧＲＬＶＳＰＡＰＧＰＧＰＱＰＨＬＶＩＴＥＱＰＫＱＲＧＭＲＦＲＹＥＣＥＧＲＳＡＧＳＩＬＧＥＳＳＴＥＡＳＫＴＬＰＡＩＥＬＲＤＣＧＧＬＲＥＶＥＶＴＡＣＬＶＷＫＤＷＰＨＲＶＨＰＨＳＬＶＧＫＤＣＴＤＧＩＣＲＶＲＬＲＰＨＶＳＰＲＨＳＦＮＮＬＧＩＱＣＶＲＫＫＥＩＥＡＡＩＥＲＫＩＱＬＧＩＤＰＹＮＡＧＳＬＫＮＨＱＥＶＤＭＮＶＶＲＩＣＦＱＡＳＹＲＤＱＱＧＱＭＲＲＭＤＰＶＬＳＥＰＶＹＤＫＫＳＴＮＴＳＥＬＲＩＣＲＩＮＫＥＳＧＰＣＴＧＧＥＥＬＹＬＬＣＤＫＶＱＫＥＤＩＳＶＶＦＳＲＡＳＷＥＧＲＡＤＦＳＱＡＤＶＨＲＱＩＡＩＶＦＫＴＰＰＹＥＤＬＥＩＶＥＰＶＴＶＮＶＦＬＱＲＬＴＤＧＶＣＳＥＰＬＰＦＴＹＬＰＲＤＨＤＳＹＧＶＤＫＫＲＫＲＧＭＰＤＶＬＧＥＬＮＳＳＤＰＨＧＩＥＳＫＲＲＫＫＫＰＡＩＬＤＨＦＬＰＮＨＧＳＧＰＦＬＰＰＳＡＬＬＰＤＰＤＦＦＳＧＴＶＳＬＰＧＬＥＰＰＧＧＰＤＬＬＤＤＧＦＡＹＤＰＴＡＰＴＬＦＴＭＬＤＬＬＰＰＡＰＰＨＡＳＡＶＶＣＳＧＧＡＧＡＶＶＧＥＴＰＧＰＥＰＬＴＬＤＳＹＱＡＰＧＰＧＤＧＧＴＡＳＬＶＧＳＮＭＦＰＮＨＹＲＥＡＡＦＧＧＧＬＬＳＰＧＰＥＡＴ
ヒトレグネース１の例示的な配列を以下に示す。
配列番号１６（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００４Ｄ３０Ｅ）
ＭＳＧＰＣＧＥＫＰＶＬＥＡＳＰＴＭＳＬＷＥＦＥＤＳＨＳＲＱＧＴＰＲＰＧＱＥＬＡＡＥＥＡＳＡＬＥＬＱＭＫＶＤＦＦＲＫＬＧＹＳＳＴＥＩＨＳＶＬＱＫＬＧＶＱＡＤＴＮＴＶＬＧＥＬＶＫＨＧＴＡＴＥＲＥＲＱＴＳＰＤＰＣＰＱＬＰＬＶＰＲＧＧＧＴＰＫＡＰＮＬＥＰＰＬＰＥＥＥＫＥＧＳＤＬＲＰＶＶＩＤＧＳＮＶＡＭＳＨＧＮＫＥＶＦＳＣＲＧＩＬＬＡＶＮＷＦＬＥＲＧＨＴＤＩＴＶＦＶＰＳＷＲＫＥＱＰＲＰＤＶＰＩＴＤＱＨＩＬＲＥＬＥＫＫＫＩＬＶＦＴＰＳＲＲＶＧＧＫＲＶＶＣＹＤＤＲＦＩＶＫＬＡＹＥＳＤＧＩＶＶＳＮＤＴＹＲＤＬＱＧＥＲＱＥＷＫＲＦＩＥＥＲＬＬＭＹＳＦＶＮＤＫＦＭＰＰＤＤＰＬＧＲＨＧＰＳＬＤＮＦＬＲＫＫＰＬＴＬＥＨＲＫＱＰＣＰＹＧＲＫＣＴＹＧＩＫＣＲＦＦＨＰＥＲＰＳＣＰＱＲＳＶＡＤＥＬＲＡＮＡＬＬＳＰＰＲＡＰＳＫＤＫＮＧＲＲＰＳＰＳＳＱＳＳＳＬＬＴＥＳＥＱＣＳＬＤＧＫＫＬＧＡＱＡＳＰＧＳＲＱＥＧＬＴＱＴＹＡＰＳＧＲＳＬＡＰＳＧＧＳＧＳＳＦＧＰＴＤＷＬＰＱＴＬＤＳＬＰＹＶＳＱＤＣＬＤＳＧＩＧＳＬＥＳＱＭＳＥＬＷＧＶＲＧＧＧＰＧＥＰＧＰＰＲＡＰＹＴＧＹＳＰＹＧＳＥＬＰＡＴＡＡＦＳＡＦＧＲＡＭＧＡＧＨＦＳＶＰＡＤＹＰＰＡＰＰＡＦＰＰＲＥＹＷＳＥＰＹＰＬＰＰＰＴＳＶＬＱＥＰＰＶＱＳＰＧＡＧＲＳＰＷＧＲＡＧＳＬＡＫＥＱＡＳＶＹＴＫＬＣＧＶＦＰＰＨＬＶＥＡＶＭＧＲＦＰＱＬＬＤＰＱＱＬＡＡＥＩＬＳＹＫＳＱＨＰＳＥ
ヒトロキン－１の例示的な配列を以下に示す。
配列番号１７（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１Ｄ７ＤＡ８）
ＭＰＶＱＡＰＱＷＴＤＦＬＳＣＰＩＣＴＱＴＦＤＥＴＩＲＫＰＩＳＬＧＣＧＨＴＶＣＫＭＣＬＮＫＬＨＲＫＡＣＰＦＤＱＴＴＩＮＴＤＩＥＬＬＰＶＮＳＡＬＬＱＬＶＧＡＱＶＰＥＱＱＰＩＴＬＣＳＧＶＥＤＴＫＨＹＥＥＡＫＫＣＶＥＥＬＡＬＹＬＫＰＬＳＳＡＲＧＶＧＬＮＳＴＴＱＳＶＬＳＲＰＭＱＲＫＬＶＴＬＶＨＣＱＬＶＥＥＥＧＲＩＲＡＭＲＡＡＲＳＬＧＥＲＴＶＴＥＬＩＬＱＨＱＮＰＱＱＬＳＳＮＬＷＡＡＶＲＡＲＧＣＱＦＬＧＰＡＭＱＥＥＡＬＫＬＶＬＬＡＬＥＤＧＳＡＬＳＲＫＶＬＶＬＦＶＶＱＲＬＥＰＲＦＰＱＡＳＫＴＳＩＧＨＶＶＱＬＬＹＲＡＳＣＦＫＶＴＫＲＤＥＤＳＳＬＭＱＬＫＥＥＦＲＴＹＥＡＬＲＲＥＨＤＳＱＩＶＱＩＡＭＥＡＧＬＲＩＡＰＤＱＷＳＳＬＬＹＧＤＱＳＨＫＳＨＭＱＳＩＩＤＫＬＱＴＰＡＳＦＡＱＳＶＱＥＬＴＩＡＬＱＲＴＧＤＰＡＮＬＮＲＬＲＰＨＬＥＬＬＡＮＩＤＰＳＰＤＡＰＰＰＴＷＥＱＬＥＮＧＬＶＡＶＲＴＶＶＨＧＬＶＤＹＩＱＮＨＳＫＫＧＡＤＱＱＱＰＰＱＨＳＫＹＫＴＹＭＣＲＤＭＫＱＲＧＧＣＰＲＧＡＳＣＴＦＡＨＳＱＥＥＬＥＫＦＲＫＭＮＫＲＬＶＰＲＲＰＬＳＡＳＬＧＱＬＮＥＶＧＬＰＳＡＡＩＬＰＤＥＧＡＶＤＬＰＳＲＫＰＰＡＬＰＮＧＩＶＳＴＧＮＴＶＴＱＬＩＰＲＧＴＤＰＳＹＤＳＳＬＫＰＧＫＩＤＨＬＳＳＳＡＰＧＳＰＰＤＬＬＥＳＶＰＫＳＩＳＡＬＰＶＮＰＨＳＩＰＰＲＧＰＡＤＬＰＰＭＰＶＴＫＰＬＱＭＶＰＲＧＳＱＬＹＰＡＱＱＴＤＶＹＹＱＤＰＲＧＡＡＰＰＦＥＰＡＰＹＱＱＧＭＹＹＴＰＰＰＱＣＶＳＲＦＶＲＰＰＰＳＡＰＥＰＡＰＰＹＬＤＨＹＰＰＹＬＱＥＲＶＶＮＳＱＹＧＴＱＰＱＱＹＰＰＩＹＰＳＨＹＤＧＲＲＶＹＰＡＰＳＹＴＲＥＥＩＦＲＥＳＰＩＰＩＥＩＰＰＡＡＶＰＳＹＶＰＥＳＲＥＲＹＱＱＩＥＳＹＹＰＶＡＰＨＰＴＱＩＲＰＳＹＬＲＥＰＰＹＳＲＬＰＰＰＰＱＰＨＰＳＬＤＥＬＨＲＲＲＫＥＩＭＡＱＬＥＥＲＫＶＩＳＰＰＰＦＡＰＳＰＴＬＰＰＴＦＨＰＥＥＦＬＤＥＤＬＫＶＡＧＫＹＫＧＮＤＹＳＱＹＳＰＷＳＣＤＴＩＧＳＹＩＧＴＫＤＡＫＰＫＤＶＶＡＡＧＳＶＥＭＭＮＶＥＳＫＧＭＲＤＱＲＬＤＬＱＲＲＡＡＥＴＳＤＤＤＬＩＰＦＧＤＲＰＴＶＳＲＦＧＡＩＳＲＴＳＫＴＩＹＱＧＡＧＰＭＱＡＭＡＰＱＧＡＰＴＫＳＩＮＩＳＤＹＳＰＹＧＴＨＧＧＷＧＡＳＰＹＳＰＨＱＮＩＰＳＱＧＨＦＳＥＲＥＲＩＳＭＳＥＶＡＳＨＧＫＰＬＰＳＡＥＲＥＱＬＲＬＥＬＱＱＬＮＨＱＩＳＱＱＴＱＬＲＧＬＥＡＶＳＮＲＬＶＬＱＲＥＡＮＴＬＡＧＱＳＱＰＰＰＰＰＰＰＫＷＰＧＭＩＳＳＥＱＬＳＬＥＬＨＱＶＥＲＥＩＧＫＲＴＲＥＬＳＭＥＮＱＣＳＬＤＭＫＳＫＬＮＴＳＫＱＡＥＮＧＱＰＥＰＱＮＫＶＰＡＥＤＬＴＬＴＦＳＤＶＰＮＧＳＡＬＴＱＥＮＩＳＬＬＳＮＫＴＳＳＬＮＬＳＥＤＰＥＧＧＧＤＮＮＤＳＱＲＳＧＶＴＰＳＳＡＰヒトＨＯＩＬ１の例示的な配列を以下に示す。
配列番号１７（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００６Ｆ０４５）
ＭＤＥＫＴＫＫＡＥＥＭＡＬＳＬＴＲＡＶＡＧＧＤＥＱＶＡＭＫＣＡＩＷＬＡＥＱＲＶＰＬＳＶＱＬＫＰＥＶＳＰＴＱＤＩＲＬＷＶＳＶＥＤＡＱＭＨＴＶＴＩＷＬＴＶＲＰＤＭＴＶＡＳＬＫＤＭＶＦＬＤＹＧＦＰＰＶＬＱＱＷＶＩＧＱＲＬＡＲＤＱＥＴＬＨＳＨＧＶＲＱＮＧＤＳＡＹＬＹＬＬＳＡＲＮＴＳＬＮＰＱＥＬＱＲＥＲＱＬＲＭＬＥＤＬＧＦＫＤＬＴＬＱＰＲＧＰＬＥＰＧＰＰＫＰＧＶＰＱＥＰＧＲＧＱＰＤＡＶＰＥＰＰＰＶＧＷＱＣＰＧＣＴＦＩＮＫＰＴＲＰＧＣＥＭＣＣＲＡＲＰＥＡＹＱＶＰＡＳＹＱＰＤＥＥＥＲＡＲＬＡＧＥＥＥＡＬＲＱＹＱＱＲＫＱＱＱＱＥＧＮＹＬＱＨＶＱＬＤＱＲＳＬＶＬＮＴＥＰＡＥＣＰＶＣＹＳＶＬＡＰＧＥＡＶＶＬＲＥＣＬＨＴＦＣＲＥＣＬＱＧＴＩＲＮＳＱＥＡＥＶＳＣＰＦＩＤＮＴＹＳＣＳＧＫＬＬＥＲＥＩＫＡＬＬＴＰＥＤＹＱＲＦＬＤＬＧＩＳＩＡＥＮＲＳＡＦＳＹＨＣＫＴＰＤＣＫＧＷＣＦＦＥＤＤＶＮＥＦＴＣＰＶＣＦＨＶＮＣＬＬＣＫＡＩＨＥＱＭＮＣＫＥＹＱＥＤＬＡＬＲＡＱＮＤＶＡＡＲＱＴＴＥＭＬＫＶＭＬＱＱＧＥＡＭＲＣＰＱＣＱＩＶＶＱＫＫＤＧＣＤＷＩＲＣＴＶＣＨＴＥＩＣＷＶＴＫＧＰＲＷＧＰＧＧＰＧＤＴＳＧＧＣＲＣＲＶＮＧＩＰＣＨＰＳＣＱＮＣＨ
ヒトＮＩＫの例示的な配列を以下に示す。
配列番号１８（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００７４２２０）
ＭＡＶＭＥＭＡＣＰＧＡＰＧＳＡＶＧＱＱＫＥＬＰＫＡＫＥＫＴＰＰＬＧＫＫＱＳＳＶＹＫＬＥＡＶＥＫＳＰＶＦＣＧＫＷＥＩＬＮＤＶＩＴＫＧＴＡＫＥＧＳＥＡＧＰＡＡＩＳＩＩＡＱＡＥＣＥＮＳＱＥＦＳＰＴＦＳＥＲＩＦＩＡＧＳＫＱＹＳＱＳＥＳＬＤＱＩＰＮＮＶＡＨＡＴＥＧＫＭＡＲＶＣＷＫＧＫＲＲＳＫＡＲＫＫＲＫＫＫＳＳＫＳＬＡＨＡＧＶＡＬＡＫＰＬＰＲＴＰＥＱＥＳＣＴＩＰＶＱＥＤＥＳＰＬＧＡＰＹＶＲＮＴＰＱＦＴＫＰＬＫＥＰＧＬＧＱＬＣＦＫＱＬＧＥＧＬＲＰＡＬＰＲＳＥＬＨＫＬＩＳＰＬＱＣＬＮＨＶＷＫＬＨＨＰＱＤＧＧＰＬＰＬＰＴＨＰＦＰＹＳＲＬＰＨＰＦＰＦＨＰＬＱＰＷＫＰＨＰＬＥＳＦＬＧＫＬＡＣＶＤＳＱＫＰＬＰＤＰＨＬＳＫＬＡＣＶＤＳＰＫＰＬＰＧＰＨＬＥＰＳＣＬＳＲＧＡＨＥＫＦＳＶＥＥＹＬＶＨＡＬＱＧＳＶＳＳＧＱＡＨＳＬＴＳＬＡＫＴＷＡＡＲＧＳＲＳＲＥＰＳＰＫＴＥＤＮＥＧＶＬＬＴＥＫＬＫＰＶＤＹＥＹＲＥＥＶＨＷＡＴＨＱＬＲＬＧＲＧＳＦＧＥＶＨＲＭＥＤＫＱＴＧＦＱＣＡＶＫＫＶＲＬＥＶＦＲＡＥＥＬＭＡＣＡＧＬＴＳＰＲＩＶＰＬＹＧＡＶＲＥＧＰＷＶＮＩＦＭＥＬＬＥＧＧＳＬＧＱＬＶＫＥＱＧＣＬＰＥＤＲＡＬＹＹＬＧＱＡＬＥＧＬＥＹＬＨＳＲＲＩＬＨＧＤＶＫＡＤＮＶＬＬＳＳＤＧＳＨＡＡＬＣＤＦＧＨＡＶＣＬＱＰＤＧＬＧＫＳＬＬＴＧＤＹＩＰＧＴＥＴＨＭＡＰＥＶＶＬＧＲＳＣＤＡＫＶＤＶＷＳＳＣＣＭＭＬＨＭＬＮＧＣＨＰＷＴＱＦＦＲＧＰＬＣＬＫＩＡＳＥＰＰＰＶＲＥＩＰＰＳＣＡＰＬＴＡＱＡＩＱＥＧＬＲＫＥＰＩＨＲＶＳＡＡＥＬＧＧＫＶＮＲＡＬＱＱＶＧＧＬＫＳＰＷＲＧＥＹＫＥＰＲＨＰＰＰＮＱＡＮＹＨＱＴＬＨＡＱＰＲＥＬＳＰＲＡＰＧＰＲＰＡＥＥＴＴＧＲＡＰＫＬＱＰＰＬＰＰＥＰＰＥＰＮＫＳＰＰＬＴＬＳＫＥＥＳＧＭＷＥＰＬＰＬＳＳＬＥＰＡＰＡＲＮＰＳＳＰＥＲＫＡＴＶＰＥＱＥＬＱＱＬＥＩＥＬＦＬＮＳＬＳＱＰＦＳＬＥＥＱＥＱＩＬＳＣＬＳＩＤＳＬＳＬＳＤＤＳＥＫＮＰＳＫＡＳＱＳＳＲＤＴＬＳＳＧＶＨＳＷＳＳＱＡＥＡＲＳＳＳＷＮＭＶＬＡＲＧＲＰＴＤＴＰＳＹＦＮＧＶＫＶＱＩＱＳＬＮＧＥＨＬＨＩＲＥＦＨＲＶＫＶＧＤＩＡＴＧＩＳＳＱＩＰＡＡＡＦＳＬＶＴＫＤＧＱＰＶＲＹＤＭＥＶＰＤＳＧＩＤＬＱＣＴＬＡＰＤＧＳＦＡＷＳＷＲＶＫＨＧＱＬＥＮＲＰ
ヒトＬＩＭＡ１αの例示的な配列を以下に示す。
配列番号１９（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００２Ａ９０６）
ＭＥＮＣＬＧＥＳＲＨＥＶＥＫＳＥＩＳＥＮＴＤＡＳＧＫＩＥＫＹＮＶＰＬＮＲＬＫＭＭＦＥＫＧＥＰＴＱＴＫＩＬＲＡＱＳＲＳＡＳＧＲＫＩＳＥＮＳＹＳＬＤＤＬＥＩＧＰＧＱＬＳＳＳＴＦＤＳＥＫＮＥＳＲＲＮＬＥＬＰＲＬＳＥＴＳＩＫＤＲＭＡＫＹＱＡＡＶＳＫＱＳＳＳＴＮＹＴＮＥＬＫＡＳＧＧＥＩＫＩＨＫＭＥＱＫＥＮＶＰＰＧＰＥＶＣＩＴＨＱＥＧＥＫＩＳＡＮＥＮＳＬＡＶＲＳＴＰＡＥＤＤＳＲＤＳＱＶＫＳＥＶＱＱＰＶＨＰＫＰＬＳＰＤＳＲＡＳＳＬＳＥＳＳＰＰＫＡＭＫＫＦＱＡＰＡＲＥＴＣＶＥＣＱＫＴＶＹＰＭＥＲＬＬＡＮＱＱＶＦＨＩＳＣＦＲＣＳＹＣＮＮＫＬＳＬＧＴＹＡＳＬＨＧＲＩＹＣＫＰＨＦＮＱＬＦＫＳＫＧＮＹＤＥＧＦＧＨＲＰＨＫＤＬＷＡＳＫＮＥＮＥＥＩＬＥＲＰＡＱＬＡＮＡＲＥＴＰＨＳＰＧＶＥＤＡＰＩＡＫＶＧＶＬＡＡＳＭＥＡＫＡＳＳＱＱＥＫＥＤＫＰＡＥＴＫＫＬＲＩＡＷＰＰＰＴＥＬＧＳＳＧＳＡＬＥＥＧＩＫＭＳＫＰＫＷＰＰＥＤＥＩＳＫＰＥＶＰＥＤＶＤＬＤＬＫＫＬＲＲＳＳＳＬＫＥＲＳＲＰＦＴＶＡＡＳＦＱＳＴＳＶＫＳＰＫＴＶＳＰＰＩＲＫＧＷＳＭＳＥＱＳＥＥＳＶＧＧＲＶＡＥＲＫＱＶＥＮＡＫＡＳＫＫＮＧＮＶＧＫＴＴＷＱＮＫＥＳＫＧＥＴＧＫＲＳＫＥＧＨＳＬＥＭＥＮＥＮＬＶＥＮＧＡＤＳＤＥＤＤＮＳＦＬＫＱＱＳＰＱＥＰＫＳＬＮＷＳＳＦＶＤＮＴＦＡＥＥＦＴＴＱＮＱＫＳＱＤＶＥＬＷＥＧＥＶＶＫＥＬＳＶＥＥＱＩＫＲＮＲＹＹＤＥＤＥＤＥＥ
「ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連する遺伝子、タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがんは、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがんは、ＩＫＫγ関連がんである。この段落に記載される特定の遺伝子又はタンパク質と「関連する」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトＴＡＫ１の例示的な配列を以下に示す。
配列番号２０（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１２ＥＡＤ６）
ＭＳＴＡＳＡＡＳＳＳＳＳＳＳＡＧＥＭＩＥＡＰＳＱＶＬＮＦＥＥＩＤＹＫＥＩＥＶＥＥＶＶＧＲＧＡＦＧＶＶＣＫＡＫＷＲＡＫＤＶＡＩＫＱＩＥＳＥＳＥＲＫＡＦＩＶＥＬＲＱＬＳＲＶＮＨＰＮＩＶＫＬＹＧＡＣＬＮＰＶＣＬＶＭＥＹＡＥＧＧＳＬＹＮＶＬＨＧＡＥＰＬＰＹＹＴＡＡＨＡＭＳＷＣＬＱＣＳＱＧＶＡＹＬＨＳＭＱＰＫＡＬＩＨＲＤＬＫＰＰＮＬＬＬＶＡＧＧＴＶＬＫＩＣＤＦＧＴＡＣＤＩＱＴＨＭＴＮＮＫＧＳＡＡＷＭＡＰＥＶＦＥＧＳＮＹＳＥＫＣＤＶＦＳＷＧＩＩＬＷＥＶＩＴＲＲＫＰＦＤＥＩＧＧＰＡＦＲＩＭＷＡＶＨＮＧＴＲＰＰＬＩＫＮＬＰＫＰＩＥＳＬＭＴＲＣＷＳＫＤＰＳＱＲＰＳＭＥＥＩＶＫＩＭＴＨＬＭＲＹＦＰＧＡＤＥＰＬＱＹＰＣＱＹＳＤＥＧＱＳＮＳＡＴＳＴＧＳＦＭＤＩＡＳＴＮＴＳＮＫＳＤＴＮＭＥＱＶＰＡＴＮＤＴＩＫＲＬＥＳＫＬＬＫＮＱＡＫＱＱＳＥＳＧＲＬＳＬＧＡＳＲＧＳＳＶＥＳＬＰＰＴＳＥＧＫＲＭＳＡＤＭＳＥＩＥＡＲＩＡＡＴＴＡＹＳＫＰＫＲＧＨＲＫＴＡＳＦＧＮＩＬＤＶＰＥＩＶＩＳＧＮＧＱＰＲＲＲＳＩＱＤＬＴＶＴＧＴＥＰＧＱＶＳＳＲＳＳＳＰＳＶＲＭＩＴＴＳＧＰＴＳＥＫＰＴＲＳＨＰＷＴＰＤＤＳＴＤＴＮＧＳＤＮＳＩＰＭＡＹＬＴＬＤＨＱＬＱＰＬＡＰＣＰＮＳＫＥＳＭＡＶＦＥＱＨＣＫＭＡＱＥＹＭＫＶＱＴＥＩＡＬＬＬＱＲＫＱＥＬＶＡＥＬＤＱＤＥＫＤＱＱＮＴＳＲＬＶＱＥＨＫＫＬＬＤＥＮＫＳＬＳＴＹＹＱＱＣＫＫＱＬＥＶＩＲＳＱＱＱＫＲＱＧＴＳ
ヒトＴＲＡＦ６の例示的な配列を以下に示す。
配列番号２１（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００００Ｄ９２４）
ＭＳＬＬＮＣＥＮＳＣＧＳＳＱＳＥＳＤＣＣＶＡＭＡＳＳＣＳＡＶＴＫＤＤＳＶＧＧＴＡＳＴＧＮＬＳＳＳＦＭＥＥＩＱＧＹＤＶＥＦＤＰＰＬＥＳＫＹＥＣＰＩＣＬＭＡＬＲＥＡＶＱＴＰＣＧＨＲＦＣＫＡＣＩＩＫＳＩＲＤＡＧＨＫＣＰＶＤＮＥＩＬＬＥＮＱＬＦＰＤＮＦＡＫＲＥＩＬＳＬＭＶＫＣＰＮＥＧＣＬＨＫＭＥＬＲＨＬＥＤＨＱＡＨＣＥＦＡＬＭＤＣＰＱＣＱＲＰＦＱＫＦＨＩＮＩＨＩＬＫＤＣＰＲＲＱＶＳＣＤＮＣＡＡＳＭＡＦＥＤＫＥＩＨＤＱＮＣＰＬＡＮＶＩＣＥＹＣＮＴＩＬＩＲＥＱＭＰＮＨＹＤＬＤＣＰＴＡＰＩＰＣＴＦＳＴＦＧＣＨＥＫＭＱＲＮＨＬＡＲＨＬＱＥＮＴＱＳＨＭＲＭＬＡＱＡＶＨＳＬＳＶＩＰＤＳＧＹＩＳＥＶＲＮＦＱＥＴＩＨＱＬＥＧＲＬＶＲＱＤＨＱＩＲＥＬＴＡＫＭＥＴＱＳＭＹＶＳＥＬＫＲＴＩＲＴＬＥＤＫＶＡＥＩＥＡＱＱＣＮＧＩＹＩＷＫＩＧＮＦＧＭＨＬＫＣＱＥＥＥＫＰＶＶＩＨＳＰＧＦＹＴＧＫＰＧＹＫＬＣＭＲＬＨＬＱＬＰＴＡＱＲＣＡＮＹＩＳＬＦＶＨＴＭＱＧＥＹＤＳＨＬＰＷＰＦＱＧＴＩＲＬＴＩＬＤＱＳＥＡＰＶＲＱＮＨＥＥＩＭＤＡＫＰＥＬＬＡＦＱＲＰＴＩＰＲＮＰＫＧＦＧＹＶＴＦＭＨＬＥＡＬＲＱＲＴＦＩＫＤＤＴＬＬＶＲＣＥＶＳＴＲＦＤＭＧＳＬＲＲＥＧＦＱＰＲＳＴＤＡＧＶ
ヒトＴＡＢ１の例示的な配列を以下に示す。
配列番号２２（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１３６８６１）
ＭＡＡＱＲＲＳＬＬＱＳＥＱＱＰＳＷＴＤＤＬＰＬＣＨＬＳＧＶＧＳＡＳＮＲＳＹＳＡＤＧＫＧＴＥＳＨＰＰＥＤＳＷＬＫＦＲＳＥＮＮＣＦＬＹＧＶＦＮＧＹＤＧＮＲＶＴＮＦＶＡＱＲＬＳＡＥＬＬＬＧＱＬＮＡＥＨＡＥＡＤＶＲＲＶＬＬＱＡＦＤＶＶＥＲＳＦＬＥＳＩＤＤＡＬＡＥＫＡＳＬＱＳＱＬＰＥＧＶＰＱＨＱＬＰＰＱＹＱＫＩＬＥＲＬＫＴＬＥＲＥＩＳＧＧＡＭＡＶＶＡＶＬＬＮＮＫＬＹＶＡＮＶＧＴＮＲＡＬＬＣＫＳＴＶＤＧＬＱＶＴＱＬＮＶＤＨＴＴＥＮＥＤＥＬＦＲＬＳＱＬＧＬＤＡＧＫＩＫＱＶＧＩＩＣＧＱＥＳＴＲＲＩＧＤＹＫＶＫＹＧＹＴＤＩＤＬＬＳＡＡＫＳＫＰＩＩＡＥＰＥＩＨＧＡＱＰＬＤＧＶＴＧＦＬＶＬＭＳＥＧＬＹＫＡＬＥＡＡＨＧＰＧＱＡＮＱＥＩＡＡＭＩＤＴＥＦＡＫＱＴＳＬＤＡＶＡＱＡＶＶＤＲＶＫＲＩＨＳＤＴＦＡＳＧＧＥＲＡＲＦＣＰＲＨＥＤＭＴＬＬＶＲＮＦＧＹＰＬＧＥＭＳＱＰＴＰＳＰＡＰＡＡＧＧＲＶＹＰＶＳＶＰＹＳＳＡＱＳＴＳＫＴＳＶＴＬＳＬＶＭＰＳＱＧＱＭＶＮＧＡＨＳＡＳＴＬＤＥＡＴＰＴＬＴＮＱＳＰＴＬＴＬＱＳＴＮＴＨＴＱＳＳＳＳＳＳＤＧＧＬＦＲＳＲＰＡＨＳＬＰＰＧＥＤＧＲＶＥＰＹＶＤＦＡＥＦＹＲＬＷＳＶＤＨＧＥＱＳＶＶＴＡＰ
ヒトＴＡＢ２の例示的な配列を以下に示す。
配列番号２３（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００７３Ｃ７５）
ＭＡＱＧＳＨＱＩＤＦＱＶＬＨＤＬＲＱＫＦＰＥＶＰＥＶＶＶＳＲＣＭＬＱＮＮＮＮＬＤＡＣＣＡＶＬＳＱＥＳＴＲＹＬＹＧＥＧＤＬＮＦＳＤＤＳＧＩＳＧＬＲＮＨＭＴＳＬＮＬＤＬＱＳＱＮＩＹＨＨＧＲＥＧＳＲＭＮＧＳＲＴＬＴＨＳＩＳＤＧＱＬＱＧＧＱＳＮＳＥＬＦＱＱＥＰＱＴＡＰＡＱＶＰＱＧＦＮＶＦＧＭＳＳＳＳＧＡＳＮＳＡＰＨＬＧＦＨＬＧＳＫＧＴＳＳＬＳＱＱＴＰＲＦＮＰＩＭＶＴＬＡＰＮＩＱＴＧＲＮＴＰＴＳＬＨＩＨＧＶＰＰＰＶＬＮＳＰＱＧＮＳＩＹＩＲＰＹＩＴＴＰＧＧＴＴＲＱＴＱＱＨＳＧＷＶＳＱＦＮＰＭＮＰＱＱＶＹＱＰＳＱＰＧＰＷＴＴＣＰＡＳＮＰＬＳＨＴＳＳＱＱＰＮＱＱＧＨＱＴＳＨＶＹＭＰＩＳＳＰＴＴＳＱＰＰＴＩＨＳＳＧＳＳＱＳＳＡＨＳＱＹＮＩＱＮＩＳＴＧＰＲＫＮＱＩＥＩＫＬＥＰＰＱＲＮＮＳＳＫＬＲＳＳＧＰＲＴＳＳＴＳＳＳＶＮＳＱＴＬＮＲＮＱＰＴＶＹＩＡＡＳＰＰＮＴＤＥＬＭＳＲＳＱＰＫＶＹＩＳＡＮＡＡＴＧＤＥＱＶＭＲＮＱＰＴＬＦＩＳＴＮＳＧＡＳＡＡＳＲＮＭＳＧＱＶＳＭＧＰＡＦＩＨＨＨＰＰＫＳＲＡＩＧＮＮＳＡＴＳＰＲＶＶＶＴＱＰＮＴＫＹＴＦＫＩＴＶＳＰＮＫＰＰＡＶＳＰＧＶＶＳＰＴＦＥＬＴＮＬＬＮＨＰＤＨＹＶＥＴＥＮＩＱＨＬＴＤＰＴＬＡＨＶＤＲＩＳＥＴＲＫＬＳＭＧＳＤＤＡＡＹＴＱＡＬＬＶＨＱＫＡＲＭＥＲＬＱＲＥＬＥＩＱＫＫＫＬＤＫＬＫＳＥＶＮＥＭＥＮＮＬＴＲＲＲＬＫＲＳＮＳＩＳＱＩＰＳＬＥＥＭＱＱＬＲＳＣＮＲＱＬＱＩＤＩＤＣＬＴＫＥＩＤＬＦＱＡＲＧＰＨＦＮＰＳＡＩＨＮＦＹＤＮＩＧＦＶＧＰＶＰＰＫＰＫＤＱＲＳＩＩＫＴＰＫＴＱＤＴＥＤＤＥＧＡＱＷＮＣＴＡＣＴＦＬＮＨＰＡＬＩＲＣＥＱＣＥＭＰＲＨＦ
ヒトＴＡＢ３の例示的な配列を以下に示す。
配列番号２４（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００７１６４８）
ＭＡＱＳＳＰＱＬＤＩＱＶＬＨＤＬＲＱＲＦＰＥＩＰＥＧＶＶＳＱＣＭＬＱＮＮＮＮＬＥＡＣＣＲＡＬＳＱＥＳＳＫＹＬＹＭＥＹＨＳＰＤＤＮＲＭＮＲＮＲＬＬＨＩＮＬＧＩＨＳＰＳＳＹＨＰＧＤＧＡＱＬＮＧＧＲＴＬＶＨＳＳＳＤＧＨＩＤＰＱＨＡＡＧＫＱＬＩＣＬＶＱＥＰＨＳＡＰＡＶＶＡＡＴＰＮＹＮＰＦＦＭＮＥＱＮＲＳＡＡＴＰＰＳＱＰＰＱＱＰＳＳＭＱＴＧＭＮＰＳＡＭＱＧＰＳＰＰＰＰＰＰＳＹＭＨＩＰＲＹＳＴＮＰＩＴＶＴＶＳＱＮＬＰＳＧＱＴＶＰＲＡＬＱＩＬＰＱＩＰＳＮＬＹＧＳＰＧＳＩＹＩＲＱＴＳＱＳＳＳＧＲＱＴＰＱＳＴＰＷＱＳＳＰＱＧＰＶＰＨＹＳＱＲＰＬＰＶＹＰＨＱＱＮＹＱＰＳＱＹＳＰＫＱＱＱＩＰＱＳＡＹＨＳＰＰＰＳＱＣＰＳＰＦＳＳＰＱＨＱＶＱＰＳＱＬＧＨＩＦＭＰＰＳＰＳＴＴＰＰＨＰＹＱＱＧＰＰＳＹＱＫＱＧＳＨＳＶＡＹＬＰＹＴＡＳＳＬＳＫＧＳＭＫＫＩＥＩＴＶＥＰＳＱＲＰＧＴＡＩＮＲＳＰＳＰＩＳＮＱＰＳＰＲＮＱＨＳＬＹＴＡＴＴＰＰＳＳＳＰＳＲＧＩＳＳＱＰＫＰＰＦＳＶＮＰＶＹＩＴＹＴＱＰＴＧＰＳＣＴＰＳＰＳＰＲＶＩＰＮＰＴＴＶＦＫＩＴＶＧＲＡＴＴＥＮＬＬＮＬＶＤＱＥＥＲＳＡＡＰＥＰＩＱＰＩＳＶＩＰＧＳＧＧＥＫＧＳＨＫＹＱＲＳＳＳＳＧＳＤＤＹＡＹＴＱＡＬＬＬＨＱＲＡＲＭＥＲＬＡＫＱＬＫＬＥＫＥＥＬＥＲＬＫＳＥＶＮＧＭＥＨＤＬＭＱＲＲＬＲＲＶＳＣＴＴＡＩＰＴＰＥＥＭＴＲＬＲＳＭＮＲＱＬＱＩＮＶＤＣＴＬＫＥＶＤＬＬＱＳＲＧＮＦＤＰＫＡＭＮＮＦＹＤＮＩＥＰＧＰＶＶＰＰＫＰＳＫＫＤＳＳＤＰＣＴＩＥＲＫＡＲＲＩＳＶＴＳＫＶＱＡＤＩＨＤＴＱＡＡＡＡＤＥＨＲＴＧＳＴＱＳＰＲＴＱＰＲＤＥＤＹＥＧＡＰＷＮＣＤＳＣＴＦＬＮＨＰＡＬＮＲＣＥＱＣＥＭＰＲＹＴ
ヒトＭＫＫ７の例示的な配列を以下に示す。
配列番号２５（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１２Ｆ４９４）
ＭＡＡＳＳＬＥＱＫＬＳＲＬＥＡＫＬＫＱＥＮＲＥＡＲＲＲＩＤＬＮＬＤＩＳＰＱＲＰＲＰＴＬＱＬＰＬＡＮＤＧＧＳＲＳＰＳＳＥＳＳＰＱＨＰＴＰＰＡＲＰＲＨＭＬＧＬＰＳＴＬＦＴＰＲＳＭＥＳＩＥＩＤＱＫＬＱＥＩＭＫＱＴＧＹＬＴＩＧＧＱＲＹＱＡＥＩＮＤＬＥＮＬＧＥＭＧＳＧＴＣＧＱＶＷＫＭＲＦＲＫＴＧＨＶＩＡＶＫＱＭＲＲＳＧＮＫＥＥＮＫＲＩＬＭＤＬＤＶＶＬＫＳＨＤＣＰＹＩＶＱＣＦＧＴＦＩＴＮＴＤＶＦＩＡＭＥＬＭＧＴＣＡＥＫＬＫＫＲＭＱＧＰＩＰＥＲＩＬＧＫＭＴＶＡＩＶＫＡＬＹＹＬＫＥＫＨＧＶＩＨＲＤＶＫＰＳＮＩＬＬＤＥＲＧＱＩＫＬＣＤＦＧＩＳＧＲＬＶＤＳＫＡＫＴＲＳＡＧＣＡＡＹＭＡＰＥＲＩＤＰＰＤＰＴＫＰＤＹＤＩＲＡＤＶＷＳＬＧＩＳＬＶＥＬＡＴＧＱＦＰＹＫＮＣＫＴＤＦＥＶＬＴＫＶＬＱＥＥＰＰＬＬＰＧＨＭＧＦＳＧＤＦＱＳＦＶＫＤＣＬＴＫＤＨＲＫＲＰＫＹＮＫＬＬＥＨＳＦＩＫＲＹＥＴＬＥＶＤＶＡＳＷＦＫＤＶＭＡＫＴＥＳＰＲＴＳＧＶＬＳＱＰＨＬＰＦＦＲ
ヒトＩＫＫαの例示的な配列を以下に示す。
配列番号２６（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１３Ｄ６Ｃ７）
ＭＥＲＰＰＧＬＲＰＧＡＧＧＰＷＥＭＲＥＲＬＧＴＧＧＦＧＮＶＣＬＹＱＨＲＥＬＤＬＫＩＡＩＫＳＣＲＬＥＬＳＴＫＮＲＥＲＷＣＨＥＩＱＩＭＫＫＬＮＨＡＮＶＶＫＡＣＤＶＰＥＥＬＮＩＬＩＨＤＶＰＬＬＡＭＥＹＣＳＧＧＤＬＲＫＬＬＮＫＰＥＮＣＣＧＬＫＥＳＱＩＬＳＬＬＳＤＩＧＳＧＩＲＹＬＨＥＮＫＩＩＨＲＤＬＫＰＥＮＩＶＬＱＤＶＧＧＫＩＩＨＫＩＩＤＬＧＹＡＫＤＶＤＱＧＳＬＣＴＳＦＶＧＴＬＱＹＬＡＰＥＬＦＥＮＫＰＹＴＡＴＶＤＹＷＳＦＧＴＭＶＦＥＣＩＡＧＹＲＰＦＬＨＨＬＱＰＦＴＷＨＥＫＩＫＫＫＤＰＫＣＩＦＡＣＥＥＭＳＧＥＶＲＦＳＳＨＬＰＱＰＮＳＬＣＳＬＶＶＥＰＭＥＮＷＬＱＬＭＬＮＷＤＰＱＱＲＧＧＰＶＤＬＴＬＫＱＰＲＣＦＶＬＭＤＨＩＬＮＬＫＩＶＨＩＬＮＭＴＳＡＫＩＩＳＦＬＬＰＰＤＥＳＬＨＳＬＱＳＲＩＥＲＥＴＧＩＮＴＧＳＱＥＬＬＳＥＴＧＩＳＬＤＰＲＫＰＡＳＱＣＶＬＤＧＶＲＧＣＤＳＹＭＶＹＬＦＤＫＳＫＴＶＹＥＧＰＦＡＳＲＳＬＳＤＣＶＮＹＩＶＱＤＳＫＩＱＬＰＩＩＱＬＲＫＶＷＡＥＡＶＨＹＶＳＧＬＫＥＤＹＳＲＬＦＱＧＱＲＡＡＭＬＳＬＬＲＹＮＡＮＬＴＫＭＫＮＴＬＩＳＡＳＱＱＬＫＡＫＬＥＦＦＨＫＳＩＱＬＤＬＥＲＹＳＥＱＭＴＹＧＩＳＳＥＫＭＬＫＡＷＫＥＭＥＥＫＡＩＨＹＡＥＶＧＶＩＧＹＬＥＤＱＩＭＳＬＨＡＥＩＭＥＬＱＫＳＰＹＧＲＲＱＧＤＬＭＥＳＬＥＱＲＡＩＤＬＹＫＱＬＫＨＲＰＳＤＨＳＹＳＤＳＴＥＭＶＫＩＩＶＨＴＶＱＳＱＤＲＶＬＫＥＬＦＧＨＬＳＫＬＬＧＣＫＱＫＩＩＤＬＬＰＫＶＥＶＡＬＳＮＩＫＥＡＤＮＴＶＭＦＭＱＧＫＲＱＫＥＩＷＨＬＬＫＩＡＣＴＱＳＳＡＲＳＬＶＧＳＳＬＥＧＡＶＴＰＱＴＳＡＷＬＰＰＴＳＡＥＨＤＨＳＬＳＣＶＶＴＰＱＤＧＥＴＳＡＱＭＩＥＥＮＬＮＣＬＧＨＬＳＴＩＩＨＥＡＮＥＥＱＧＮＳＭＭＮＬＤＷＳＷＬＴＥ
ヒトＩＫＫβの例示的な配列を以下に示す。
配列番号２７（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００３３７２９）
ＭＳＷＳＰＳＬＴＴＱＴＣＧＡＷＥＭＫＥＲＬＧＴＧＧＦＧＮＶＩＲＷＨＮＱＥＴＧＥＱＩＡＩＫＱＣＲＱＥＬＳＰＲＮＲＥＲＷＣＬＥＩＱＩＭＲＲＬＴＨＰＮＶＶＡＡＲＤＶＰＥＧＭＱＮＬＡＰＮＤＬＰＬＬＡＭＥＹＣＱＧＧＤＬＲＫＹＬＮＱＦＥＮＣＣＧＬＲＥＧＡＩＬＴＬＬＳＤＩＡＳＡＬＲＹＬＨＥＮＲＩＩＨＲＤＬＫＰＥＮＩＶＬＱＱＧＥＱＲＬＩＨＫＩＩＤＬＧＹＡＫＥＬＤＱＧＳＬＣＴＳＦＶＧＴＬＱＹＬＡＰＥＬＬＥＱＱＫＹＴＶＴＶＤＹＷＳＦＧＴＬＡＦＥＣＩＴＧＦＲＰＦＬＰＮＷＱＰＶＱＷＨＳＫＶＲＱＫＳＥＶＤＩＶＶＳＥＤＬＮＧＴＶＫＦＳＳＳＬＰＹＰＮＮＬＮＳＶＬＡＥＲＬＥＫＷＬＱＬＭＬＭＷＨＰＲＱＲＧＴＤＰＴＹＧＰＮＧＣＦＫＡＬＤＤＩＬＮＬＫＬＶＨＩＬＮＭＶＴＧＴＩＨＴＹＰＶＴＥＤＥＳＬＱＳＬＫＡＲＩＱＱＤＴＧＩＰＥＥＤＱＥＬＬＱＥＡＧＬＡＬＩＰＤＫＰＡＴＱＣＩＳＤＧＫＬＮＥＧＨＴＬＤＭＤＬＶＦＬＦＤＮＳＫＩＴＹＥＴＱＩＳＰＲＰＱＰＥＳＶＳＣＩＬＱＥＰＫＲＮＬＡＦＦＱＬＲＫＶＷＧＱＶＷＨＳＩＱＴＬＫＥＤＣＮＲＬＱＱＧＱＲＡＡＭＭＮＬＬＲＮＮＳＣＬＳＫＭＫＮＳＭＡＳＭＳＱＱＬＫＡＫＬＤＦＦＫＴＳＩＱＩＤＬＥＫＹＳＥＱＴＥＦＧＩＴＳＤＫＬＬＬＡＷＲＥＭＥＱＡＶＥＬＣＧＲＥＮＥＶＫＬＬＶＥＲＭＭＡＬＱＴＤＩＶＤＬＱＲＳＰＭＧＲＫＱＧＧＴＬＤＤＬＥＥＱＡＲＥＬＹＲＲＬＲＥＫＰＲＤＱＲＴＥＧＤＳＱＥＭＶＲＬＬＬＱＡＩＱＳＦＥＫＫＶＲＶＩＹＴＱＬＳＫＴＶＶＣＫＱＫＡＬＥＬＬＰＫＶＥＥＶＶＳＬＭＮＥＤＥＫＴＶＶＲＬＱＥＫＲＱＫＥＬＷＮＬＬＫＩＡＣＳＫＶＲＧＰＶＳＧＳＰＤＳＭＮＡＳＲＬＳＱＰＧＱＬＭＳＱＰＳＴＡＳＮＳＬＰＥＰＡＫＫＳＥＥＬＶＡＥＡＨＮＬＣＴＬＬＥＮＡＩＱＤＴＶＲＥＱＤＱＳＦＴＡＬＤＷＳＷＬＱＴＥＥＥＥＨＳＣＬＥＱＡＳ
ヒトＩＫＫγの例示的な配列を以下に示す。
配列番号２８（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００００ＣＣ４）
ＭＮＲＨＬＷＫＳＱＬＣＥＭＶＱＰＳＧＧＰＡＡＤＱＤＶＬＧＥＥＳＰＬＧＫＰＡＭＬＨＬＰＳＥＱＧＡＰＥＴＬＱＲＣＬＥＥＮＱＥＬＲＤＡＩＲＱＳＮＱＩＬＲＥＲＣＥＥＬＬＨＦＱＡＳＱＲＥＥＫＥＦＬＭＣＫＦＱＥＡＲＫＬＶＥＲＬＧＬＥＫＬＤＬＫＲＱＫＥＱＡＬＲＥＶＥＨＬＫＲＣＱＱＱＭＡＥＤＫＡＳＶＫＡＱＶＴＳＬＬＧＥＬＱＥＳＱＳＲＬＥＡＡＴＫＥＣＱＡＬＥＧＲＡＲＡＡＳＥＱＡＲＱＬＥＳＥＲＥＡＬＱＱＱＨＳＶＱＶＤＱＬＲＭＱＧＱＳＶＥＡＡＬＲＭＥＲＱＡＡＳＥＥＫＲＫＬＡＱＬＱＶＡＹＨＱＬＦＱＥＹＤＮＨＩＫＳＳＶＶＧＳＥＲＫＲＧＭＱＬＥＤＬＫＱＱＬＱＱＡＥＥＡＬＶＡＫＱＥＶＩＤＫＬＫＥＥＡＥＱＨＫＩＶＭＥＴＶＰＶＬＫＡＱＡＤＩＹＫＡＤＦＱＡＥＲＱＡＲＥＫＬＡＥＫＫＥＬＬＱＥＱＬＥＱＬＱＲＥＹＳＫＬＫＡＳＣＱＥＳＡＲＩＥＤＭＲＫＲＨＶＥＶＳＱＡＰＬＰＰＡＰＡＹＬＳＳＰＬＡＬＰＳＱＲＲＳＰＰＥＥＰＰＤＦＣＣＰＫＣＱＹＱＡＰＤＭＤＴＬＱＩＨＶＭＥＣＩＥ
ＩＫＫγ遺伝子又はＩＫＫγタンパク質の調節不全の非限定的な例は、例えば、Ｃｏｕｒｔｏｉｓ ａｎｄ Ｇｉｌｍｏｒｅ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５．５１（２００６）：６８３１－６８４３に記載されている。
ヒトＩｋＢαの例示的な配列を以下に示す。
配列番号２９（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００４Ｆ０Ａ９）
ＭＦＱＡＡＥＲＰＱＥＷＡＭＥＧＰＲＤＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥＹＥＱＭＶＫＥＬＱＥＩＲＬＥＰＱＥＶＰＲＧＳＥＰＷＫＱＱＬＴＥＤＧＤＳＦＬＨＬＡＩＩＨＥＥＫＡＬＴＭＥＶＩＲＱＶＫＧＤＬＡＦＬＮＦＱＮＮＬＱＱＴＰＬＨＬＡＶＩＴＮＱＰＥＩＡＥＡＬＬＧＡＧＣＤＰＥＬＲＤＦＲＧＮＴＰＬＨＬＡＣＥＱＧＣＬＡＳＶＧＶＬＴＱＳＣＴＴＰＨＬＨＳＩＬＫＡＴＮＹＮＧＨＴＣＬＨＬＡＳＩＨＧＹＬＧＩＶＥＬＬＶＳＬＧＡＤＶＮＡＱＥＰＣＮＧＲＴＡＬＨＬＡＶＤＬＱＮＰＤＬＶＳＬＬＬＫＣＧＡＤＶＮＲＶＴＹＱＧＹＳＰＹＱＬＴＷＧＲＰＳＴＲＩＱＱＱＬＧＱＬＴＬＥＮＬＱＭＬＰＥＳＥＤＥＥＳＹＤＴＥＳＥＦＴＥＦＴＥＤＥＬＰＹＤＤＣＶＦＧＧＱＲＬＴＬ
ｐ５０に処理されるヒトｐ１０５の例示的な配列を以下に示す。
配列番号３０（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００００Ｄ９１７）
ＭＡＥＤＤＰＹＬＧＲＰＥＱＭＦＨＬＤＰＳＬＴＨＴＩＦＮＰＥＶＦＱＰＱＭＡＬＰＴＤＧＰＹＬＱＩＬＥＱＰＫＱＲＧＦＲＦＲＹＶＣＥＧＰＳＨＧＧＬＰＧＡＳＳＥＫＮＫＫＳＹＰＱＶＫＩＣＮＹＶＧＰＡＫＶＩＶＱＬＶＴＮＧＫＮＩＨＬＨＡＨＳＬＶＧＫＨＣＥＤＧＩＣＴＶＴＡＧＰＫＤＭＶＶＧＦＡＮＬＧＩＬＨＶＴＫＫＫＶＦＥＴＬＥＡＲＭＴＥＡＣＩＲＧＹＮＰＧＬＬＶＨＰＤＬＡＹＬＱＡＥＧＧＧＤＲＱＬＧＤＲＥＫＥＬＩＲＱＡＡＬＱＱＴＫＥＭＤＬＳＶＶＲＬＭＦＴＡＦＬＰＤＳＴＧＳＦＴＲＲＬＥＰＶＶＳＤＡＩＹＤＳＫＡＰＮＡＳＮＬＫＩＶＲＭＤＲＴＡＧＣＶＴＧＧＥＥＩＹＬＬＣＤＫＶＱＫＤＤＩＱＩＲＦＹＥＥＥＥＮＧＧＶＷＥＧＦＧＤＦＳＰＴＤＶＨＲＱＦＡＩＶＦＫＴＰＫＹＫＤＩＮＩＴＫＰＡＳＶＦＶＱＬＲＲＫＳＤＬＥＴＳＥＰＫＰＦＬＹＹＰＥＩＫＤＫＥＥＶＱＲＫＲＱＫＬＭＰＮＦＳＤＳＦＧＧＧＳＧＡＧＡＧＧＧＧＭＦＧＳＧＧＧＧＧＧＴＧＳＴＧＰＧＹＳＦＰＨＹＧＦＰＴＹＧＧＩＴＦＨＰＧＴＴＫＳＮＡＧＭＫＨＧＴＭＤＴＥＳＫＫＤＰＥＧＣＤＫＳＤＤＫＮＴＶＮＬＦＧＫＶＩＥＴＴＥＱＤＱＥＰＳＥＡＴＶＧＮＧＥＶＴＬＴＹＡＴＧＴＫＥＥＳＡＧＶＱＤＮＬＦＬＥＫＡＭＱＬＡＫＲＨＡＮＡＬＦＤＹＡＶＴＧＤＶＫＭＬＬＡＶＱＲＨＬＴＡＶＱＤＥＮＧＤＳＶＬＨＬＡＩＩＨＬＨＳＱＬＶＲＤＬＬＥＶＴＳＧＬＩＳＤＤＩＩＮＭＲＮＤＬＹＱＴＰＬＨＬＡＶＩＴＫＱＥＤＶＶＥＤＬＬＲＡＧＡＤＬＳＬＬＤＲＬＧＮＳＶＬＨＬＡＡＫＥＧＨＤＫＶＬＳＩＬＬＫＨＫＫＡＡＬＬＬＤＨＰＮＧＤＧＬＮＡＩＨＬＡＭＭＳＮＳＬＰＣＬＬＬＬＶＡＡＧＡＤＶＮＡＱＥＱＫＳＧＲＴＡＬＨＬＡＶＥＨＤＮＩＳＬＡＧＣＬＬＬＥＧＤＡＨＶＤＳＴＴＹＤＧＴＴＰＬＨＩＡＡＧＲＧＳＴＲＬＡＡＬＬＫＡＡＧＡＤＰＬＶＥＮＦＥＰＬＹＤＬＤＤＳＷＥＮＡＧＥＤＥＧＶＶＰＧＴＴＰＬＤＭＡＴＳＷＱＶＦＤＩＬＮＧＫＰＹＥＰＥＦＴＳＤＤＬＬＡＱＧＤＭＫＱＬＡＥＤＶＫＬＱＬＹＫＬＬＥＩＰＤＰＤＫＮＷＡＴＬＡＱＫＬＧＬＧＩＬＮＮＡＦＲＬＳＰＡＰＳＫＴＬＭＤＮＹＥＶＳＧＧＴＶＲＥＬＶＥＡＬＲＱＭＧＹＴＥＡＩＥＶＩＱＡＡＳＳＰＶＫＴＴＳＱＡＨＳＬＰＬＳＰＡＳＴＲＱＱＩＤＥＬＲＤＳＤＳＶＣＤＳＧＶＥＴＳＦＲＫＬＳＦＴＥＳＬＴＳＧＡＳＬＬＴＬＮＫＭＰＨＤＹＧＱＥＧＰＬＥＧＫＩ
ヒトｐ６５の例示的な配列を以下に示す。
配列番号３１（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１３ＥＤ６８）
ＭＤＥＬＦＰＬＩＦＰＡＥＰＡＱＡＳＧＰＹＶＥＩＩＥＱＰＫＱＲＧＭＲＦＲＹＫＣＥＧＲＳＡＧＳＩＰＧＥＲＳＴＤＴＴＫＴＨＰＴＩＫＩＮＧＹＴＧＰＧＴＶＲＩＳＬＶＴＫＤＰＰＨＲＰＨＰＨＥＬＶＧＫＤＣＲＤＧＦＹＥＡＥＬＣＰＤＲＣＩＨＳＦＱＮＬＧＩＱＣＶＫＫＲＤＬＥＱＡＩＳＱＲＩＱＴＮＮＮＰＦＱＶＰＩＥＥＱＲＧＤＹＤＬＮＡＶＲＬＣＦＱＶＴＶＲＤＰＳＧＲＰＬＲＬＰＰＶＬＳＨＰＩＦＤＮＲＡＰＮＴＡＥＬＫＩＣＲＶＮＲＮＳＧＳＣＬＧＧＤＥＩＦＬＬＣＤＫＶＱＫＥＤＩＥＶＹＦＴＧＰＧＷＥＡＲＧＳＦＳＱＡＤＶＨＲＱＶＡＩＶＦＲＴＰＰＹＡＤＰＳＬＱＡＰＶＲＶＳＭＱＬＲＲＰＳＤＲＥＬＳＥＰＭＥＦＱＹＬＰＤＴＤＤＲＨＲＩＥＥＫＲＫＲＴＹＥＴＦＫＳＩＭＫＫＳＰＦＳＧＰＴＤＰＲＰＰＰＲＲＩＡＶＰＳＲＳＳＡＳＶＰＫＰＡＰＱＰＹＰＦＴＳＳＬＳＴＩＮＹＤＥＦＰＴＭＶＦＰＳＧＱＩＳＱＡＳＡＬＡＰＡＰＰＱＶＬＰＱＡＰＡＰＡＰＡＰＡＭＶＳＡＬＡＱＡＰＡＰＶＰＶＬＡＰＧＰＰＱＡＶＡＰＰＡＰＫＰＴＱＡＧＥＧＴＬＳＥＡＬＬＱＬＱＦＤＤＥＤＬＧＡＬＬＧＮＳＴＤＰＡＶＦＴＤＬＡＳＶＤＮＳＥＦＱＱＬＬＮＱＧＩＰＶＡＰＨＴＴＥＰＭＬＭＥＹＰＥＡＩＴＲＬＶＴＧＡＱＲＰＰＤＰＡＰＡＰＬＧＡＰＧＬＰＮＧＬＬＳＧＤＥＤＦＳＳＩＡＤＭＤＦＳＡＬＬＳＱＩＳＳ
ヒトｃ－Ｒｅｌの例示的な配列を以下に示す。
配列番号３２（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１３３６７Ｂ）
ＭＡＳＧＡＹＮＰＹＩＥＩＩＥＱＰＲＱＲＧＭＲＦＲＹＫＣＥＧＲＳＡＧＳＩＰＧＥＨＳＴＤＮＮＲＴＹＰＳＩＱＩＭＮＹＹＧＫＧＫＶＲＩＴＬＶＴＫＮＤＰＹＫＰＨＰＨＤＬＶＧＫＤＣＲＤＧＹＹＥＡＥＦＧＱＥＲＲＰＬＦＦＱＮＬＧＩＲＣＶＫＫＫＥＶＫＥＡＩＩＴＲＩＫＡＧＩＮＰＦＮＶＰＥＫＱＬＮＤＩＥＤＣＤＬＮＶＶＲＬＣＦＱＶＦＬＰＤＥＨＧＮＬＴＴＡＬＰＰＶＶＳＮＰＩＹＤＮＲＡＰＮＴＡＥＬＲＩＣＲＶＮＫＮＣＧＳＶＲＧＧＤＥＩＦＬＬＣＤＫＶＱＫＤＤＩＥＶＲＦＶＬＮＤＷＥＡＫＧＩＦＳＱＡＤＶＨＲＱＶＡＩＶＦＫＴＰＰＹＣＫＡＩＴＥＰＶＴＶＫＭＱＬＲＲＰＳＤＱＥＶＳＥＳＭＤＦＲＹＬＰＤＥＫＤＴＹＧＮＫＡＫＫＱＫＴＴＬＬＦＱＫＬＣＱＤＨＶＥＴＧＦＲＨＶＤＱＤＧＬＥＬＬＴＳＧＤＰＰＴＬＡＳＱＳＡＧＩＴＶＮＦＰＥＲＰＲＰＧＬＬＧＳＩＧＥＧＲＹＦＫＫＥＰＮＬＦＳＨＤＡＶＶＲＥＭＰＴＧＶＳＳＱＡＥＳＹＹＰＳＰＧＰＩＳＳＧＬＳＨＨＡＳＭＡＰＬＰＳＳＳＷＳＳＶＡＨＰＴＰＲＳＧＮＴＮＰＬＳＳＦＳＴＲＴＬＰＳＮＳＱＧＩＰＰＦＬＲＩＰＶＧＮＤＬＮＡＳＮＡＣＩＹＮＮＡＤＤＩＶＧＭＥＡＳＳＭＰＳＡＤＬＹＧＩＳＤＰＮＭＬＳＮＣＳＶＮＭＭＴＴＳＳＤＳＭＧＥＴＤＮＰＲＬＬＳＭＮＬＥＮＰＳＣＮＳＶＬＤＰＲＤＬＲＱＬＨＱＭＳＳＳＳＭＳＡＧＡＮＳＮＴＴＶＦＶＳＱＳＤＡＦＥＧＳＤＦＳＣＡＤＮＳＭＩＮＥＳＧＰＳＮＳＴＮＰＮＳＨＧＦＶＱＤＳＱＹＳＧＩＧＳＭＱＮＥＱＬＳＤＳＦＰＹＥＦＦＱＶ
「ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連するがん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連する遺伝子、タンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連するがんは、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、ＡＰ－１転写因子関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。この段落に記載される特定の遺伝子又はタンパク質と「関連する」がんは、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、特定の遺伝子、特定のタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。そのようながんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
ヒトＪＮＫ１の例示的な配列を以下に示す。
配列番号３３（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ００００１２Ｆ１７Ａ）
ＭＳＲＳＫＲＤＮＮＦＹＳＶＥＩＧＤＳＴＦＴＶＬＫＲＹＱＮＬＫＰＩＧＳＧＡＱＧＩＶＣＡＡＹＤＡＩＬＥＲＮＶＡＩＫＫＬＳＲＰＦＱＮＱＴＨＡＫＲＡＹＲＥＬＶＬＭＫＣＶＮＨＫＮＩＩＧＬＬＮＶＦＴＰＱＫＳＬＥＥＦＱＤＶＹＩＶＭＥＬＭＤＡＮＬＣＱＶＩＱＭＥＬＤＨＥＲＭＳＹＬＬＹＱＭＬＣＧＩＫＨＬＨＳＡＧＩＩＨＲＤＬＫＰＳＮＩＶＶＫＳＤＣＴＬＫＩＬＤＦＧＬＡＲＴＡＧＴＳＦＭＭＴＰＹＶＶＴＲＹＹＲＡＰＥＶＩＬＧＭＧＹＫＥＮＶＤＬＷＳＶＧＣＩＭＧＥＭＶＣＨＫＩＬＦＰＧＲＤＹＩＤＱＷＮＫＶＩＥＱＬＧＴＰＣＰＥＦＭＫＫＬＱＰＴＶＲＴＹＶＥＮＲＰＫＹＡＧＹＳＦＥＫＬＦＰＤＶＬＦＰＡＤＳＥＨＮＫＬＫＡＳＱＡＲＤＬＬＳＫＭＬＶＩＤＡＳＫＲＩＳＶＤＥＡＬＱＨＰＹＩＮＶＷＹＤＰＳＥＡＥＡＰＰＰＫＩＰＤＫＱＬＤＥＲＥＨＴＩＥＥＷＫＥＬＩＹＫＥＶＭＤＬＥＥＲＴＫＮＧＶＩＲＧＱＰＳＰＬＧＡＡＶＩＮＧＳＱＨＰＳＳＳＳＳＶＮＤＶＳＳＭＳＴＤＰＴＬＡＳＤＴＤＳＳＬＥＡＡＡＧＰＬＧＣＣＲ
ヒトＪＮＫ２の例示的な配列を以下に示す。
配列番号３４（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００６Ｅ３ＡＤ）
ＭＳＤＳＫＣＤＳＱＦＹＳＶＱＶＡＤＳＴＦＴＶＬＫＲＹＱＱＬＫＰＩＧＳＧＡＱＧＩＶＣＡＡＦＤＴＶＬＧＩＮＶＡＶＫＫＬＳＲＰＦＱＮＱＴＨＡＫＲＡＹＲＥＬＶＬＬＫＣＶＮＨＫＮＩＩＳＬＬＮＶＦＴＰＱＫＴＬＥＥＦＱＤＶＹＬＶＭＥＬＭＤＡＮＬＣＱＶＩＨＭＥＬＤＨＥＲＭＳＹＬＬＹＱＭＬＣＧＩＫＨＬＨＳＡＧＩＩＨＲＤＬＫＰＳＮＩＶＶＫＳＤＣＴＬＫＩＬＤＦＧＬＡＲＴＡＣＴＮＦＭＭＴＰＹＶＶＴＲＹＹＲＡＰＥＶＩＬＧＭＧＹＫＥＮＶＤＩＷＳＶＧＣＩＭＧＥＬＶＫＧＣＶＩＦＱＧＴＤＨＩＤＱＷＮＫＶＩＥＱＬＧＴＰＳＡＥＦＭＫＫＬＱＰＴＶＲＮＹＶＥＮＲＰＫＹＰＧＩＫＦＥＥＬＦＰＤＷＩＦＰＳＥＳＥＲＤＫＩＫＴＳＱＡＲＤＬＬＳＫＭＬＶＩＤＰＤＫＲＩＳＶＤＥＡＬＲＨＰＹＩＴＶＷＹＤＰＡＥＡＥＡＰＰＰＱＩＹＤＡＱＬＥＥＲＥＨＡＩＥＥＷＫＥＬＩＹＫＥＶＭＤＷＥＥＲＳＫＮＧＶＶＫＤＱＰＳＤＡＡＶＳＳＮＡＴＰＳＱＳＳＳＩＮＤＩＳＳＭＳＴＥＱＴＬＡＳＤＴＤＳＳＬＤＡＳＴＧＰＬＥＧＣＲ
ヒトＪＮＫ３の例示的な配列を以下に示す。
配列番号３５（ＵｎｉＰａｒｃ受託番号ＵＰＩ０００００４９０４２）
ＭＳＬＨＦＬＹＹＣＳＥＰＴＬＤＶＫＩＡＦＣＱＧＦＤＫＱＶＤＶＳＹＩＡＫＨＹＮＭＳＫＳＫＶＤＮＱＦＹＳＶＥＶＧＤＳＴＦＴＶＬＫＲＹＱＮＬＫＰＩＧＳＧＡＱＧＩＶＣＡＡＹＤＡＶＬＤＲＮＶＡＩＫＫＬＳＲＰＦＱＮＱＴＨＡＫＲＡＹＲＥＬＶＬＭＫＣＶＮＨＫＮＩＩＳＬＬＮＶＦＴＰＱＫＴＬＥＥＦＱＤＶＹＬＶＭＥＬＭＤＡＮＬＣＱＶＩＱＭＥＬＤＨＥＲＭＳＹＬＬＹＱＭＬＣＧＩＫＨＬＨＳＡＧＩＩＨＲＤＬＫＰＳＮＩＶＶＫＳＤＣＴＬＫＩＬＤＦＧＬＡＲＴＡＧＴＳＦＭＭＴＰＹＶＶＴＲＹＹＲＡＰＥＶＩＬＧＭＧＹＫＥＮＶＤＩＷＳＶＧＣＩＭＧＥＭＶＲＨＫＩＬＦＰＧＲＤＹＩＤＱＷＮＫＶＩＥＱＬＧＴＰＣＰＥＦＭＫＫＬＱＰＴＶＲＮＹＶＥＮＲＰＫＹＡＧＬＴＦＰＫＬＦＰＤＳＬＦＰＡＤＳＥＨＮＫＬＫＡＳＱＡＲＤＬＬＳＫＭＬＶＩＤＰＡＫＲＩＳＶＤＤＡＬＱＨＰＹＩＮＶＷＹＤＰＡＥＶＥＡＰＰＰＱＩＹＤＫＱＬＤＥＲＥＨＴＩＥＥＷＫＥＬＩＹＫＥＶＭＮＳＥＥＫＴＫＮＧＶＶＫＧＱＰＳＰＳＧＡＡＶＮＳＳＥＳＬＰＰＳＳＳＶＮＤＩＳＳＭＳＴＤＱＴＬＡＳＤＴＤＳＳＬＥＡＳＡＧＰＬＧＣＣＲ
式（Ｉ）の化合物
本明細書では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、
Figure 2024505890000011
 式中、
各
Figure 2024505890000012
 は、単結合又は二重結合であり、
Ｑは、－ＣＨ２－、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｘは、Ｎ又はＣであり、
Ｙは、Ｎ又はＣであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｘ及びＹの一方がＮである場合、Ｘ及びＹの他方は、Ｃであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ＲＸは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、又はヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ、又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、若しくはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであるか、又は２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、オキソ基、４～８員ヘテロシクリル、若しくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４は、フェニル又は５～９員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＣＲＤ、又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ６は、ハロゲン；シアノ；アミノ；－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２；－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ；ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、又はヒドロキシル若しくは－ＮＲＥＲＦにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール；ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、又はＣ１－Ｃ３アルコキシにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ４アルキル；３～８員ヘテロシクリル；及びＣ３－Ｃ６シクロアルコキシから独立して選択され、
ｐは、１又は２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＡ及びＲＢ、若しくはＲＣ及びＲＤ、若しくはＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、１～２つのハロゲンにより必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造：
Figure 2024505890000013
 を有し、式中、
各
Figure 2024505890000014
 は、単結合又は二重結合であり、
Ｑは、－ＣＨ２－、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｘは、Ｎ又はＣであり、
Ｙは、Ｎ又はＣであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｘ及びＹの一方がＮである場合、Ｘ及びＹの他方は、Ｃであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、又はヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ、又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、若しくはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであるか、又は２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、オキソ基、４～８員ヘテロシクリル、若しくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４は、フェニル又は５～９員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＣＲＤ、又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ６は、ハロゲン；シアノ；アミノ；－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２；－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ；ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、又はヒドロキシル若しくは－ＮＲＥＲＦにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール；ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、又はＣ１－Ｃ３アルコキシにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ４アルキル；３～８員ヘテロシクリル；及びＣ３－Ｃ６シクロアルコキシから独立して選択され、
ｐは、１又は２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＡ及びＲＢ、若しくはＲＣ及びＲＤ、若しくはＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、１～２つのハロゲンにより必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹによって部分的に形成される５員窒素含有環は、複素芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＲ５である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｃであり、Ｚは、ＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｚは、ＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｃであり、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、又はヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ又はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシ又はエトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は２，２，２－トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲＡＲＢである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、ＲＡ及びＲＢの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢの他方は、エチルである。ある特定の実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、両方とも水素である。ある特定の実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、両方ともＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、両方ともエチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つの置換基により必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１は、ヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つの置換基により必要に応じて置換されたメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１つの置換基により必要に応じて置換されたエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）により必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチル又はメトキシエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルなどのＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは１又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、重水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、クロロである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。例えば、Ｒ３は、メトキシ又はエトキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。例えば、Ｒ３は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。例えば、各Ｒ３は、トリフルオロメチル又は２，２，２－トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、１であり、各Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、Ｒ３基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル及びＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ３は、トリフルオロメチルであり、他方のＲ３は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３ハロアルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、１であり、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルであり、２つのＲ３基は、ジェミナルメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、各Ｒ３は、独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、Ｒ３基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、Ｒ３基は、ジェミナルトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、Ｒ３基は、ジェミナルメチル及びトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、Ｒ３基は、ジェミナルメチル及びシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、トリフルオロメチルであり、他方のＲ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、Ｒ３基は、ジェミナルトリフルオロメチル及びシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ２－であり、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、オキソ基を形成する。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）を形成する。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロピル又はシクロブチルを形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、４～８員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、４～８員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、オキセタニル又はアゼチジニルなどの４員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、６員ヘテロシクリルのそのようなテトラヒドロピラニルを形成する。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルを形成する。
いくつかの実施形態では、ｍは、３であり、２つのＲ３基は、メチルであり、１つのＲ３は、メチル及びヒドロキシルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、１であり、各Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、Ｒ３基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル及びＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３ハロアルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、１であり、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルであり、２つのＲ３基は、ジェミナルメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、各Ｒ３は、独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、Ｒ３基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、Ｒ３基は、ジェミナルトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、Ｒ３基は、ジェミナルメチル及びトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、Ｒ３基は、ジェミナルメチル及びシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、トリフルオロメチルであり、他方のＲ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、Ｒ３基は、ジェミナルトリフルオロメチル及びシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏであり、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、それらが結合する炭素原子により一緒になって、オキソ基を形成する。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、１であり、各Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、Ｒ３基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル及びＣ１－Ｃ３ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、他方のＲ３は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、Ｒ３基は、ジェミナルＣ１－Ｃ３ハロアルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、１であり、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、メチルであり、２つのＲ３基は、ジェミナルメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、各Ｒ３は、独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、Ｒ３基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、各Ｒ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、Ｒ３基は、ジェミナルトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、Ｒ３基は、ジェミナルメチル及びトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、Ｒ３基は、ジェミナルメチル及びシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、一方のＲ３は、トリフルオロメチルであり、他方のＲ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、Ｒ３基は、ジェミナルトリフルオロメチル及びシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＨであり、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、それらが結合する炭素原子により一緒になって、オキソ基を形成する。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、２つのＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、１～２つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、２～３つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、１又は３つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、１つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、２つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、３つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル又は５員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基は、Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、１つのＲ６により必要に応じて置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、２つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、３つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基により置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６により置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、２つの独立して選択されたＲ６により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、３つの独立して選択されたＲ６により置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３つ（例えば、２つ）の置換基により必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３つ（例えば、２つ）の置換基により必要に応じて置換された６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基により置換された５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３つ（例えば、１又は２つ）の独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換された５～９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３つ（例えば、２つ）の置換基により置換された５～９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から独立して選択される１～３つ（例えば、２つ）の置換基により必要に応じて置換された９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６から選択される１つの置換基により置換された９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピリジルを含有する９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000015
 であり、環Ｂは、Ｒ６から選択される１～２つ（例えば、１つ）の置換基により必要に応じて置換された４～５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000016
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうち１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうち１つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうち１つは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうち２つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうち２つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうち２つは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうち３つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうち３つは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうち３つは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、アミノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、ＲＥ及びＲＦの他方は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、メチルであり、ＲＥ及びＲＦの他方は、シクロプロピルである。ある特定の実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、両方とも水素である。ある特定の実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、両方ともＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、メチルであり、ＲＥ及びＲＦの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、両方ともエチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、１～２つのハロゲンにより必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４員ヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、アゼチジン－１－イル又は３，３－ジフルオロ－アゼチジン－１－イルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２である。いくつかの実施形態では、各（Ｃ１－Ｃ３アルキル）は、同じである。いくつかの実施形態では、各（Ｃ１－Ｃ３アルキル）は、異なる。いくつかの実施形態では、各（Ｃ１－Ｃ３アルキル）は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、各（Ｃ１－Ｃ３アルキル）は、同じである。いくつかの実施形態では、各（Ｃ１－Ｃ３アルキル）は、異なる。いくつかの実施形態では、各（Ｃ１－Ｃ３アルキル）は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、メトキシ又はエトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシルにより置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、トリフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、又は２，２，２－トリフルオロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１－ヒドロキシ－２，２－ジフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、トリフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、又はヒドロキシル若しくは－ＮＲＥＲＦにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシル若しくは－ＮＲＥＲＦにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、アミノ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシル又は－ＮＲＥＲＦにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はヒドロキシル若しくは－ＮＲＥＲＦにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシル又は－ＮＲＥＲＦにより置換されたＣ１－Ｃ３アルキルにより置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、プロパン－２－オール、又はプロパン－２－アミンにより置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、４～６員ヘテロシクリルにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルにより必要に応じて置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、又はヒドロキシル若しくは－ＮＲＥＲＦにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルにより必要に応じて置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、プロパン－２－オール、又はプロパン－２－アミンにより置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、プロパン－２－オール、又はプロパン－２－アミンにより置換された６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、又はＣ１－Ｃ３アルコキシにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、又はＣ１－Ｃ３アルコキシにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、又はＣ１－Ｃ３アルコキシにより必要に応じて置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシメチル、２－アミノエチル、又はメトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、又はＣ１－Ｃ３アルコキシにより必要に応じて置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、１－ヒドロキシエチル又は２－ヒドロキシプロパン－２－イルである。
いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、ＲＥ及びＲＦの他方は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、メチルであり、ＲＥ及びＲＦの他方は、シクロプロピルである。ある特定の実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、両方とも水素である。ある特定の実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、両方ともＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦの一方は、メチルであり、ＲＥ及びＲＦの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、両方ともエチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４員ヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、アゼチジニル又は２－オキソアゼチジン－１－イルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、２－オキソピロリジン－１－イルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、３～８員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、３員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、４員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、５員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、６員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、７員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、８員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６のうちの少なくとも１つは、シクロプロポキシ又はシクロブトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、又はイミダゾリルであり、これらの各々が２つのＲ６により置換されており、一方のＲ６は、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、又はピロリジニルであり、他方のＲ６は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、又はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピリジル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、これらの各々が２つのＲ６により置換されており、一方のＲ６は、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、又はピロリジニルであり、他方のＲ６は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、又はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、２つのＲ６により置換されたピリジルであり、一方のＲ６は、トリアゾリル、イミダゾリル、又はオキサゾリルであり、他方のＲ６は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、又はシアノである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルコキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３つの独立して選択されたＲ６により置換された３－ピリジル又は４－ピリジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000017
 であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000018
 であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000019
 であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000020
 であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000021
 であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000022
 であり、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000023
 である場合、Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000024
 である場合、Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000025
 である場合、Ｒ６は、シアノ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメトキシからなる群から選択される。例えば、Ｒ４が、
Figure 2024505890000026
 である場合、Ｒ６は、クロロ又はトリフルオロメチル（例えば、クロロ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000027
 であり、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、Ｒ６から独立して選択され、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000028
 であり、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、Ｒ６から独立して選択され、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000029
 であり、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、Ｒ６から独立して選択され、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000030
 であり、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、Ｒ６から独立して選択され、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000031
 である場合。
Ｒ６Ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、シアノ、ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、４～６員ヘテロシクリル、又はアミノにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール；－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２；－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ；ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ；シアノ；Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ；及びヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000032
 である場合、
Ｒ６Ａは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロール－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、２－オキソアゼチジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－（Ｃ＝Ｏ）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－ｙ）、２－ヒドロキシプロパン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000033
 である場合、
Ｒ６Ａが、シアノ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、及び１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000034
 である場合、
Ｒ６Ａは、クロロであり、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、及び１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000035
 であり、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、及びＲ６Ｃは、Ｒ６から独立して選択され、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024505890000036
 であり、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、及びＲ６Ｃは、Ｒ６から独立して選択され、波線は、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000037
 である場合、
Ｒ６Ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はアミノにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、シアノ、及びＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000038
 である場合、
Ｒ６Ａは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロール－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000039
 である場合、
Ｒ６Ａは、シアノ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、及び１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、
Figure 2024505890000040
 である場合、
Ｒ６Ａは、クロロであり、
Ｒ６Ｂは、１，２，３－トリアゾール－２－イル、及び１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択され、
Ｒ６Ｃは、シアノ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。例えば、Ｒ５は、フルオロである。例えば、Ｒ５は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メトキシ又はエトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチル、又は２，２，２－トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＲＣＲＤである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、ＲＣ及びＲＤの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方は、エチルである。ある特定の実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、両方とも水素である。ある特定の実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、両方ともＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤの一方は、メチルであり、ＲＣ及びＲＤの他方は、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、両方ともエチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、６員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル又はエチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＸは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、フルオロである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、クロロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 2024505890000041
Figure 2024505890000042
Figure 2024505890000043
Figure 2024505890000044
Figure 2024505890000045
Figure 2024505890000046
Figure 2024505890000047
Figure 2024505890000048
Figure 2024505890000049
Figure 2024505890000050
Figure 2024505890000051
Figure 2024505890000052
Figure 2024505890000053
Figure 2024505890000054
Figure 2024505890000055
Figure 2024505890000056
Figure 2024505890000057
Figure 2024505890000058
Figure 2024505890000059
Figure 2024505890000060
Figure 2024505890000061
Figure 2024505890000062
Figure 2024505890000063
Figure 2024505890000064
Figure 2024505890000065
Figure 2024505890000066
Figure 2024505890000067
Figure 2024505890000068
Figure 2024505890000069
Figure 2024505890000070
Figure 2024505890000071
調製プロセス
本明細書では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載される任意の化合物）を調製するプロセスであって、
式（Ｉ－Ａ）の化合物を
Figure 2024505890000072
 Ｒ４－ＮＨ２と反応させて、
式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、プロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物をＲ４－ＮＨ２（例えば、５－クロロ－６－（トリアゾリル）ピリジン－３－アミン）と反応させることは、ＰＯＣｌ３及びピリジンの存在下で実施される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物をＲ４－ＮＨ２と反応させることは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）の存在下で実施される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物をＲ４－ＮＨ２と反応させることは、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）の存在下で実施される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物：
Figure 2024505890000073
 から調製される。
いくつかの実施形態では（式（Ｉ－Ａ）の化合物が式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物から調製される場合）、プロセスは、式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を
Figure 2024505890000074
 式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉｉ）の化合物と反応させて、
Figure 2024505890000075
 式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物を形成することを含む。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉｉ）の化合物と反応させることは、酸の存在下で実施される。
これらの実施形態のうちのいくつかでは、酸は、塩酸及び酢酸からなる群から選択される。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載される任意の化合物）を調製するプロセスであって、
式（Ｉ－Ｂ）の化合物を
Figure 2024505890000076
 Ｒ４－Ｈａｌと反応させて、ここで、Ｈａｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＯＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され、
式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、プロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物をＲ４－Ｈａｌと反応させることは、触媒及びリガンドの存在下で実施される。
いくつかの実施形態では（式（Ｉ－Ｂ）の化合物をＲ４－Ｈａｌと反応させることが、触媒及びリガンドの存在下で実施される場合）、触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。
いくつかの実施形態では（式（Ｉ－Ｂ）の化合物をＲ４－Ｈａｌと反応させることが、触媒及びリガンドの存在下で実施される場合）、リガンドは、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物：
Figure 2024505890000077
 から調製される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を
Figure 2024505890000078
 式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉｉ）の化合物と反応させて、
Figure 2024505890000079
 式（Ｉ－Ａ－Ｎ）の化合物を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉｉ）の化合物と反応させることは、酸の存在下で実施される。
いくつかの実施形態では（式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉ）の化合物を式（Ｉ－Ａ－Ｎ－ｉｉ）の化合物と反応させることが、酸の存在下で実施される場合）、酸は、塩酸及び酢酸からなる群から選択される。
治療方法
いくつかの実施形態は、自己免疫障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害）の治療を必要としている対象において自己免疫障害を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、又は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。
いくつかの実施形態は、炎症性障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害）の治療を必要としている対象において炎症性障害を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）である。
いくつかの実施形態は、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）の治療を必要としている対象においてがんを治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。例えば、本明細書では、ＭＡＬＴ１関連がんの治療を必要としている対象においてＭＡＬＴ１関連がんを治療するための方法であって、ａ）対象からの試料中のＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。
本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、血液がんである。本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、固形腫瘍である。本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、肺がん（例えば、小細胞肺がん又は非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、乳頭状甲状腺がん、髄様甲状腺がん（例えば、散発性髄様甲状腺がん又は遺伝性髄様甲状腺がん）、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、又は難治性分化型甲状腺がん）、甲状腺腺腫、内分泌腺新生物、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腺腫２Ａ型又は２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２Ａ又はＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺腫瘍、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん）、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、又は頸部がんである。本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期におけるがん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、がん様腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、頸部がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚芽細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、毛状細胞腫瘍、毛状細胞白血病、頭頸部がん、胸部新生物、頭頸部新生物、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇及び口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮頸部がん、正中線管がん、口がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺新生物、肺がん、肺新生物、呼吸管新生物、気管支原性がん、気管支新生物、口がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん、口唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞新生物、胸膜肺芽細胞腫、妊娠関連乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸新生物、腎細胞がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、スピッツ腫瘍、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂の移行細胞がん、原発不明がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、及びウィルムス腫瘍の群から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、白血病又はリンパ腫などの血液がんである。いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がんである血液がん）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、及び骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統性骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液がんの追加の例には、真性多血症（ＰＶ）、必須血小板減少症（ＥＴ）、及び特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）が含まれる。いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がんである血液がん）は、ＡＭＬ又はＣＭＭＬである。
いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、又は非ホジキンリンパ腫である。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連がん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＭＡＬＴ１関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、肺がん（例えば、肺腺がん、小細胞肺がん）、膵臓がん、膵管がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、神経芽細胞腫、及び黒色腫が含まれる。例えば、Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１１，７１，２１８３－２１９２を参照されたい。また、Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６，１４，９３－１０２、及びＰｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１０，１１５，２２１４－２２１９も参照されたい。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、ＭＡＬＴ１関連がんを治療するのに有用である。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療するのに有用である。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、ＭＡＬＴ１関連炎症性疾患を治療するのに有用である。
したがって、本明細書では、ＭＡＬＴ１関連がん、例えば、本明細書に開示される例示的なＭＡＬＴ１関連がんのうちのいずれかを有すると診断又は特定された対象を治療するための方法であって、有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
本明細書に提供される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１～１６８から選択される。
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、ＭＡＬＴ１遺伝子、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＭＡＬＴ１タンパク質と比較して増加したプロテアーゼ活性を有し得、哺乳動物細胞内の野生型ＭＡＬＴ１プロテアーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）は、（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／又は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達により生じ得、ＭＡＬＴ１ ｍＲＮＡスプライスバリアントもまた、ＭＡＬＴ１の調節不全をもたらし得る。
いくつかの態様において、本明細書では、がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。本明細書では、ＣＢＭ複合体経路関連がん（本明細書に開示されるもののうちのいずれかなど）の治療を必要としている対象においてＣＢＭ複合体経路関連がんを治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、（ａ）がんを、ＣＢＭ複合体経路関連がんであると特定することと、（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。
対象におけるがんをＣＢＭ複合体経路関連がんと特定することは、任意の適切な方法によって実施され得る。いくつかの実施形態では、対象におけるがんをＣＢＭ複合体経路関連がんと特定するステップは、対象からの試料中のＣＢＭ複合体経路関連遺伝子、ＣＢＭ複合体経路関連プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルにおける調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象から試料（例えば、生検試料）を得ることを更に含む。アッセイは、任意の適切なアッセイであり得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、シーケンシング（例えば、パイロシーケンシング又は次世代シーケンシング）、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。
本明細書では、がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＣＢＭ複合体経路関連がんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
本明細書では、対象におけるＭＡＬＴ１関連がんを治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連がんを有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。本明細書では、がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、（ａ）がんが、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することと、（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。
がんが、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することは、任意の適切な方法を使用して実施され得る。いくつかの実施形態では、対象におけるがんがＭＡＬＴ１関連がんであることを決定するステップは、対象からの試料中のＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルにおける調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象から試料（例えば、生検試料）を得ることを更に含む。アッセイは、任意の適切なアッセイであり得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、シーケンシング（例えば、パイロシーケンシング又は次世代シーケンシング）、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される。
本明細書に記載されるように、ＣＢＭ複合体経路関連がんは、任意の適切なＣＢＭ複合体経路関連がん（本明細書に記載されるもののうちのいずれかなど）であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連がんは、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連するがん、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがん、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連するがん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がんは、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連するがんは、タンパク質キナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がん、タンパク質キナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分は、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分は、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、ＭＡＬＴ１、ＣＡＲＤ１１、及びＢＣＬ１０における例示的な調節不全については、表Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんは、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグネース１関連がん、ロキン－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんは、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、ＢＣＬ１０及びＡ２０における例示的な調節不全については、表Ｂ３及びＢ４を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがんは、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがんは、ＩＫＫγ関連がんである。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連するがんは、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、ＡＰ－１転写因子関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連がんは、ＭＡＬＴ１関連がんである。ＭＡＬＴ１関連がんは、本明細書に記載されるもののうちのいずれかなどの、任意の適切な調節不全を有し得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１関連がんは、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１関連がんは、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合を含む。
本明細書では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害、自己免疫障害、及び炎症性障害を治療する方法もまた提供される。したがって、本明細書では、自己免疫障害の治療を必要としている対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。本明細書では、対象におけるＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。いくつかの場合において、本明細書では、自己免疫障害の治療を必要としている対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、（ａ）自己免疫障害が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することと、（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。本明細書では、対象におけるＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。加えて、本明細書では、炎症性障害の治療を必要としている対象において炎症性障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの場合において、本明細書では、対象におけるＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法が提供される。本明細書では、炎症性障害の治療を必要としている対象において炎症性障害を治療するための方法であって、（ａ）炎症性障害が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することと、（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。本明細書では、対象におけるＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法もまた提供される
追加的に、本明細書では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害の治療を必要としている対象においてＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害を治療するための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。疾患又は障害の治療を必要としている対象において疾患又は障害を治療するための方法であって、（ａ）がんを、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害であると特定することと、（ｂ）有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。加えて、本明細書では、疾患又は障害の治療を必要としている対象において疾患又は障害を治療するための方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害を有すると特定された対象に投与することを含む、方法が提供される。
ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、本明細書に記載されるもののうちのいずれかなどの、任意の適切なＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連がんは、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連する疾患又は障害、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連する疾患又は障害、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連する疾患又は障害、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、ＭＡＬＴ１関連疾患又は障害である。
いくつかの場合において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞の増殖を阻害することなどの、細胞のプロセスを阻害するのに有用であり得る。したがって、本明細書では、哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法であって、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法が提供される。本明細書では、哺乳動物細胞におけるＣＢＭ複合体経路活性を阻害するための方法であって、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法もまた提供される。本明細書では、哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法であって、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボで生じる。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロで生じる。哺乳動物細胞は、任意の適切な細胞であり得る。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物免疫細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、哺乳動物ＣＢＭ複合体経路関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、哺乳動物ＭＡＬＴ１関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合、又はそれらの組み合わせである。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造においても有用であり得る。したがって、本明細書では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害の治療のための、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、本明細書に記載されるものなどの、任意の適切なＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連する疾患又は障害、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連する疾患又は障害、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連する疾患又は障害、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、ＣＢＭ複合体経路関連自己免疫障害である。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、ＣＢＭ複合体経路関連炎症性障害である。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、ＣＢＭ複合体経路関連がんである。いくつかの実施形態では、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害は、ＭＡＬＴ１関連疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１関連疾患又は障害は、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）浸透度を示す。そのような化合物は、血液脳関門を横断し、脳及び／又は他のＣＮＳ構造内のＭＡＬＴ１プロテアーゼを阻害することが可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、有効量で血液脳関門を横断することが可能である。例えば、がん（例えば、ＭＡＬＴ１関連脳又はＣＮＳがんなどのＭＡＬＴ１関連がん）を有する対象の治療は、対象への化合物の投与（例えば、経口投与）を含むことができる。いくつかのそのような実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍を治療するのに有用である。例えば、化合物は、膠芽腫（多形性膠芽腫としても既知である）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、及び混合膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン細胞腫（神経鞘腫）、並びに頭蓋咽頭腫などのうちの１つ以上の膠腫（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３１（６），８０３－８２０（２０１６年６月）に列挙されている腫瘍を参照されたい）の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のプロテアーゼ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物ではない化合物）によって以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のプロテアーゼ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物ではない化合物）によって以前に治療されている。
本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象からの試料を使用して、対象が遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、又はタンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイは、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ及び定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）を含むことができる。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識核酸プローブ又はその少なくとも１つの標識抗体若しくは抗原結合断片を用いて実施される。アッセイは、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するために、当該技術分野で既知の他の検出方法を利用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、対象からの生物学的試料又は生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＬＴ１関連がんを有する疑いがある対象、ＭＡＬＴ１関連がんのうちの１つ以上の症状を有する対象、及び／又はＭＡＬＴ１関連がんを発症するリスクが高い対象である）。
いくつかの実施形態では、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＭＡＬＴ１タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検又は流体相生検と様々に称される）を使用して特定され得る。液体生検方法は、総腫瘍量及び／あるいは遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、ＭＡＬＴ１タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するために使用され得る。液体生検は、（例えば、単純な採血を介して）対象から比較的容易に得られた生物学的試料に実施され得、一般に、腫瘍量及び／あるいは遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来の方法よりも侵襲性が低い。いくつかの実施形態では、液体生検は、従来の方法よりも早い段階で、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検において使用される生物学的試料は、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、及びそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検は、無細胞ＤＮＡを検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出された無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。（例えば、限定するものではないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、又はマイクロアレイ分析などの高感度検出技術を使用する）ｃｔＤＮＡの分析は、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を特定するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００以上、又はこれらの数の間の任意の数の遺伝子）に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のうちのいずれかを使用して検出され得る。液体生検は、限定するものではないが、点変異若しくは単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座又は再配列）、挿入、欠失、又はそれらの任意の組み合わせを含む、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検は、生殖細胞変異を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検は、体細胞変異を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検は、一次遺伝子変異（例えば、疾患、例えば、がんの初期発症と関連する一次変異又は一次融合）を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して特定された遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全はまた、対象に（例えば、腫瘍に）存在するがん細胞に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれかは、液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、液体生検を介して特定された遺伝子変異は、対象を特定の治療のための候補として特定するために使用され得る。例えば、対象における遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）、タンパク質（例えば、ＭＡＬＴ１タンパク質）、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の検出は、対象が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む治療に応答するであろうことを示すことができる。
液体生検は、限定するものではないが、疾患の進行及び／又は治療の有効性を含む、１つ以上の臨床的に関連するパラメータを決定するために、診断の過程、監視の過程、及び／又は治療の過程の間に複数回実施され得る。例えば、第１の液体生検は、第１の時点で実施され得、第２の液体生検は、診断の過程、監視の過程、及び／又は治療の過程の間に第２の時点で実施され得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であり得る（例えば、第２の時点は、対象を疾患と診断するために使用され得る）。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、その後、対象は監視され、第２の時点は、対象を監視した後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に投与され、第２の時点は、治療が投与された後の時点であり得る。そのような場合において、第２の時点は、（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異が存在量を低減されるか、又は検出不可能である場合）治療の有効性を評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性は、異なる時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ及び第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することによって決定され得、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１回の用量は、第１の時点と第２の時点との間で対象に投与される。これらの方法のうちのいくつかの実施形態は、第１の時点と第２の時点との間で、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１回の用量を対象に投与することを更に含むことができる。例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の低減（例えば、１％～約９９％低減、１％～約９５％低減、１％～約９０％低減、１％～約８５％低減、１％～約８０％低減、１％～約７５％低減、１％低減～約７０％低減、１％低減～約６５％低減、１％低減～約６０％低減、１％低減～約５５％低減、１％低減～約５０％低減、１％低減～約４５％低減、１％低減～約４０％低減、１％低減～約３５％低減、１％低減～約３０％低減、１％低減～約２５％低減、１％低減～約２０％低減、１％低減～約１５％低減、１％低減～約１０％低減、１％～約５％低減、約５％～約９９％低減、約１０％～約９９％低減、約１５％～約９９％低減、約２０％～約９９％低減、約２５％～約９９％低減、約３０％～約９９％低減、約３５％～約９９％低減、約４０％～約９９％低減、約４５％～約９９％低減、約５０％～約９９％低減、約５５％～約９９％低減、約６０％～約９９％低減、約６５％～約９９％低減、約７０％～約９９％低減、約７５％～約９５％低減、約８０％～約９９％低減、約９０％低減～約９９％低減、約９５％～約９９％低減、約５％～約１０％低減、約５％～約２５％低減、約１０％～約３０％低減、約２０％～約４０％低減、約２５％～約５０％低減、約３５％～約５５％低減、約４０％～約６０％低減、約５０％低減～約７５％低減、約６０％低減～約８０％低減、又は約６５％～約８５％低減）は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が対象において有効であったことを示す。いくつかの実施形態では、ＡＦは、レベルが機器の検出限界を下回るように低減される。代替的に、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内の遺伝子（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が対象において有効ではなかったことを示す。これらの方法のうちのいくつかの実施形態は、追加の用量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が有効であると決定された対象に投与することを更に含むことができる。これらの方法のうちのいくつかの実施形態は、異なる治療（例えば、単剤療法としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含まない治療）を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が有効ではないと決定された対象に投与することを更に含むことができる。
これらの方法のうちのいくつかの例では、第１の時点と第２の時点との間の時間差は、約１日～約１年、約１日～約１１ヶ月、約１日～約１０ヶ月、約１日～約９ヶ月、約１日～約８ヶ月、約１日～約７ヶ月、約１日～約６ヶ月、約１日～約５ヶ月、約１日～約４ヶ月、約１日～約３ヶ月、約１日～約１０週間、約１日～約２ヶ月、約１日～約６週間、約１日～約１ヶ月、約１日～約２５日、約１日～約２０日、約１日～約１５日、約１日～約１０日、約１日～約５日、約２日～約１年、約５日～約１年、約１０日～約１年、約１５日～約１年、約２０日～約１年、約２５日～約１年、約１ヶ月～約１年、約６週間～約１年、約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約４ヶ月～約１年、約５ヶ月～約１年、約６ヶ月～約１年、約７ヶ月～約１年、約８ヶ月～約１年、約９ヶ月～約１年、約１０ヶ月～約１年、約１１ヶ月～約１年、約１日～約７日、約１日～約１４日、約５日～約１０日、約５日～約２０日、約１０日～約２０日、約１５日～約１ヶ月、約１５日～約２ヶ月、約１週間～約１ヶ月、約２週間～約１ヶ月、約１ヶ月～約３ヶ月、約３ヶ月～約６ヶ月、約４ヶ月～約６ヶ月、約５ヶ月～約８ヶ月、又は約７ヶ月～約９ヶ月であり得る。これらの方法のうちのいくつかの実施形態では、対象は、調節不全の遺伝子（例えば、本明細書に記載される調節不全の遺伝子の例のうちのいずれか）（例えば、ＭＡＬＴ１遺伝子）を有するがんを有すると以前に特定され得る。これらの方法のうちのいくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載されるがんの種類のうちのいずれかを有すると以前に診断されていてもよい。これらの方法のうちのいくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有し得る。
上記の実施形態のうちのいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＭＡＬＴ１関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡは、ＭＡＬＴ１関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくともいくつかの部分は、ＭＡＬＴ１関連ｃｔＤＮＡであると決定され、例えば、全ｃｆＤＮＡのシーケンシング及び／又は定量化された量は、ＭＡＬＴ１融合及び／又はＭＡＬＴ１の過剰発現を有すると決定される。
医療腫瘍学の分野では、異なる形態の治療の組み合わせを使用し、がんを有する各対象を治療することが通常の実践である。医療腫瘍学では、本明細書に提供される組成物に加えて、そのような併用治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）又は療法の他の構成要素は、例えば、手術、放射線療法、及び他のプロテアーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、及び／又はモノクローナル抗体などの化学療法剤であり得る。
例えば、手術は、開放手術又は低侵襲手術であり得る。したがって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、がん治療に対するアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法又は治療薬剤、例えば、同じ又は異なる作用機構によって機能する化学療法剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、追加の治療薬剤又は追加の療法の投与の前に使用され得る。例えば、それを必要としている対象は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの１回以上の用量を一定期間投与され、次いで、腫瘍の少なくとも部分的切除を受けることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの１回以上の用量による治療は、腫瘍の少なくとも部分的切除の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を低減させる。いくつかの実施形態では、それを必要としている対象は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの１回以上の用量を、一定期間、１回以上のラウンドの放射線療法の下で投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの１回以上の用量による治療は、１回以上のラウンドの放射線療法の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を低減させる。
いくつかの実施形態では、対象は、第１のＭＡＬＴ１阻害剤、キナーゼ阻害剤、免疫療法、細胞若しくは遺伝子療法、又は放射線（例えば、放射性ヨウ素）などの標準的療法（例えば、化学療法剤の投与）に対して難治性又は不耐性であるがん（例えば、局所進行性又は転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、以前の療法（例えば、第１のＭＡＬＴ１阻害剤又は別のプロテアーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、細胞若しくは遺伝子療法、又は放射線（例えば、放射性ヨウ素）に対して難治性又は不耐性であるがん（例えば、局所進行性又は転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、標準的療法を有していないがん（例えば、局所進行性又は転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＬＴ１－プロテアーゼ阻害剤ナイーブである。例えば、対象は、選択的ＭＡＬＴ１－プロテアーゼ阻害剤による治療にナイーブである。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＬＴ１－プロテアーゼ阻害剤ナイーブではない。
本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の療法又は治療薬剤（例えば、化学療法剤又は免疫調節剤）から選択される有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤と組み合わせて投与される。追加の療法又は治療薬剤は、本明細書に記載されるもののうちのいずれかなどの、任意の適切な追加の療法又は治療薬剤であり得る。
追加の治療薬剤の非限定的な例には、他のＭＡＬＴ１標的治療薬剤（すなわち、第１又は第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＪＮＪ－６７８５６６３３又はＣＴＸ－１７７）、他のプロテアーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＴＫ又はＥＧＦＲ阻害剤などの、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬剤）、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、ベネトクラクス又はオバタクラクス）、細胞毒性化学療法、血管新生標的療法、免疫標的剤（抗体及び細胞ベースの免疫療法、並びに抗体－薬物コンジュゲートを含む）、及び放射線療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び追加の治療薬剤は、別個の投薬として同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び追加の治療薬剤は、任意の順序で逐次的に別個の投薬として投与される。
いくつかの実施形態では、他のＭＡＬＴ１標的治療薬は、ＭＡＬＴ１阻害活性を示す別のプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＭＡＬＴ１標的治療阻害剤は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼに対して選択的である。例示的なＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定された場合の約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＭＡＬＴ１プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定された場合の約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＭＡＬＴ１プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。
プロテアーゼ標的治療薬剤（例えば、第１のＭＡＬＴ１阻害剤又は第２のＭＡＬＴ１阻害剤）の非限定的な例には、ＪＮＪ－６７８５６６３３及びＣＴＸ－１７７が含まれる。
マルチキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、アレクチニブ（９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル）、アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－４－（［１］ベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ－［４－（１－シアノシクロペンチル）フェニル－２－（４－ピコリル）アミノ－３－ニコチンアミドメタンスルホナート）、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ ＸＬ－１８４）（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＧＦＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）（（３Ｚ）－４－アミノ－５－フルオロ－３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－イリデン］キノリン－２－オン）、ファミチニブ（５－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－２－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－３－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ－（２－メチル－２－プロパニル）－３－｛［５－メチル－２－（｛４－［２－（１－ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）－４－ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）、フォレチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ－２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）－４－キノリル］オキシ］フェニル］－Ｎ１－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オン、６－［［５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル］アミノ］－２，２－ジメチル－４－［（ホスホノオキシ）メチル］－、ナトリウム塩（１：２））、イロラセルチブ（ＡＢＴ－３４８）（１－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）フェニル）－３－（３－フルオロフェニル）尿素）、レンバチニブ（Ｅ７０８０、Ｌｅｎｖｉｍａ）（４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド）、モテサニブ（ＡＭＧ ７０６）（Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド）、ニンテダニブ（３－Ｚ－［１－（４－（Ｎ－（（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－メチルカルボニル）－Ｎ－メチル－アミノ）－アニリノ）－１－フェニル－メチレン］－６－メチオキシカルボニル－２－インドリノン）、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３－（２－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－４－メチル－Ｎ－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）、ＰＰ２４２（トルキニブ）（２－［４－アミノ－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オール）、キザルチニブ（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－（７－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－イル）フェニル）尿素）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６、スチバルガ）（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド水和物）、ＲＸＤＸ－１０５（ＣＥＰ－３２４９６、アゲラフェニブ）（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）尿素）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）－３－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２－ピリジニル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１，１－シクロプロパンジカルボキサミド）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６）（４－［４－［［［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２－ピリジンカルボキサミド）、バンデタニブ（Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キナゾリン－４－アミン）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ－（４－クロロフェニル）－４－（ピリジン－４－イルメチル）フタラジン－１－アミン）、ＡＤ－５７（Ｎ－［４－［４－アミノ－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］フェニル］－Ｎ’－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素）、ＡＤ－８０（１－［４－（４－アミノ－１－プロパン－２－イルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル］－３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）、ＡＤ－８１（１－（４－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）、ＡＬＷ－ＩＩ－４１－２７（Ｎ－（５－（（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－メチルフェニル）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチンアミド）、ＢＰＲ１Ｋ８７１（１－（３－クロロフェニル）－３－（５－（２－（（７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）チアゾール－２－イル）尿素）、ＣＬＭ３（１－フェネチル－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＥＢＩ－９０７（Ｎ－（２－クロロ－３－（１－シクロプロピル－８－メトキシ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］イソキノリン－７－イル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド）、ＮＶＰ－ＡＳＴ－４８７（Ｎ－［４－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ’－［４－［［６－（メチルアミノ）－４－ピリミジニル］オキシ］フェニル］－尿素）、ＮＶＰ－ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン－１－カルボキサミド）、ＰＤ１７３９５５（６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－メチル－２－（３－メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン）、ＰＰ２（４－アミノ－５－（４－クロロフェニル）－７－（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン）、ＰＺ－１（Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－２－（４－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド）、ＲＰＩ－１（１，３－ジヒドロ－５，６－ジメトキシ－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチレン］－Ｈ－インドール－２－オン、（３Ｅ）－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチリデン］－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－オン）、ＳＧＩ－７０７９（３－［２－［［３－フルオロ－４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－ベンゼンアセトニトリル）、ＳＰＰ８６（１－イソプロピル－３－（フェニルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＳＵ４９８４（４－［４－［（Ｅ）－（２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルバルデヒド）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ－（２－ジエチルアミノエチル）－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）、ＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）、Ｗｉｔｈａｆｅｒｉｎ Ａ（（４β，５β，６β，２２Ｒ）－４，２７－ジヒドロキシ－５，６：２２，２６－ジエポキシエルゴスタ－２，２４－ジエン－１，２６－ジオン）、ＸＬ－９９９（（Ｚ）－５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－３－（（３－フルオロフェニル）（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチレン）インドリン－２－オン）、ＢＰＲ１Ｊ３７３（５－フェニルチアゾール－２－イルアミン－ピリミニド誘導体）、ＣＧ－８０６（ＣＧ’８０６）、ＤＣＣ－２１５７、ＧＴＸ－１８６、ＨＧ－６－６３－０１（（Ｅ）－３－（２－（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ビニル）－Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチルベンズアミド）、ＳＷ－０１（シクロベンザプリン塩酸塩）、ＸＭＤ１５－４４（Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（ピリジン－３－イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成される））、ＩＴＲＩ－３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）、ＢＬＵ－６６７（（１Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ－５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、ＮＭＳ－Ｅ６６８、ＴＡＳ０２８６／ＨＭ０５、ＴＰＸ００４６、及びＮ－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（４－（４－エトキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）アセトアミドが含まれる。
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療薬剤の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）尿素、ＡＧ ８７９、ＡＲ－７７２、ＡＲ－７８６、ＡＲ－２５６、ＡＲ－６１８、ＡＺ－２３、ＡＺ６２３、ＤＳ－６０５１、Ｇｏ ６９７６、ＧＮＦ－５８３７、ＧＴｘ－１８６、ＧＷ ４４１７５６、ＬＯＸＯ－１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ－９０２Ａ、ＴＰＸ－０００５、ＴＳＲ－０１１、ＧＮＦ－４２５６、Ｎ－［３－［［２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン）－１Ｈ－インドール－６－イル］アミノ］－４－メチルフェニル］－Ｎ’－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素、ＡＺ６２３、ＡＺ６４、（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、ＡＺＤ７４５１、ＣＥＰ－７５１、ＣＴ３２７、スニチニブ、ＧＮＦ－８６２５、及び（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－ｙｌ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピペリジン－４－オールが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、ＢＲＡＦ阻害剤である。ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４又はＰＬＸ４０３２とも呼ばれる）、ソラフェニブトシラート、ＰＬＸ－４７２０、ＧＤＣ－０８７９、ＢＭＳ－９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、及びＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。ＢＲＡＦ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、上皮成長因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ（メレレクチニブ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、及びバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）を含むことができる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、及びベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、並びにバリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ－０８８、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＰＦ ４７７７３６（（Ｒ）－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、及びＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）などの他のキナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、ＢＴＫ阻害剤である。ＢＴＫ阻害剤の非限定的な例には、イブルチニブ、アカラブルチニブ、及びザヌブルチニブが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、Ｂｃｌ－２阻害剤である。Ｂｃｌ－２阻害剤の非限定的な例には、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オブリメルセン、オバトクラクス、及びＡＴ－１０１が含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例には、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ブパルリシブ、ウンブラリシブ、及びコパンリシブが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例には、エベロリムス、テムシロリムス、及びリダフォロリムスが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＤＡＣ阻害剤の非限定的な例には、ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、チダミド、パノビノスタット、ＣＸＤ１０１、及びアベキシノスタットが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、チェックポイント阻害剤である。チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９５６５５９、ＢＭＳ－９３５５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－２２４、及びペムブロリズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、細胞毒性化学療法剤である。細胞毒性化学療法剤の非限定的な例には、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、ベンダムスチン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、及びビンクリスチンが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、血管新生標的治療薬である。血管新生標的治療薬の非限定的な例には、レナリドマイド、エンザスタウリン、アフリベルセプト、及びベバシズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の療法又は治療薬剤は、ヒスチジルｔＲＮＡ合成酵素（ＨＲＳ）ポリペプチド又はＨＲＳポリペプチドをコードする発現可能なヌクレオチドを含むことができる。
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系のレギュレーターの発現及び／又は活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系のレギュレーターの発現及び／又は活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員及び／又は増強させることができる。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプリューセル－Ｔ（ＡＰＣ８０１５、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）、Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１－１０８）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、チサゲンレクルユーセル（ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）（Ｋｙｍｒｉａ）である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、アキシカブタゲンシロルユーセル（ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ）（Ｙｅｓｃａｒｔａ）である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、ブレクスカブタゲンオートルユーセル（ｂｒｅｘｕｃａｂｔａｇｅｎｅ ａｕｔｏｌｅｕｃｅｌ）（Ｔｅｃａｒｔｕｓ）である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、レルマカブタゲンオートルユーセル（ｒｅｌｍａｃａｂｔａｇｅｎｅ ａｕｔｏｌｅｕｃｅｌ）である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、ＡＬＬＯ－５０１である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体、又は二重特異性抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヒトヒアルロニダーゼを伴うリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、レンジルマブ、アベルマブ、スパルタリズマブ、ペムブロリズマブ、ウトミルマブ、ウブリツキシマブ、ブリナツモマブ、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、アマツキシマブ、モスネツズマブ（ＢＴＣＴ４４６５Ａ）、ＣＤ２０－ＴＣＢ、ＲＯ７０８２８５９、ＸｍＡｂ１３６７６、グロフィタマブ、ＣＤ２０－ＴＤＢ、オドロネクスタマブ（ＲＥＧＮ１９７９）、ＩＧＭ－２３２３、ＢＴＣＴ４４６５Ａ、ＡＭＧ－５６２、又はＴＴＩ－６２１である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体－薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、アネツマブラブタンシン、ポラツズマブベドチン、ロンカスツキシマブテシリン（ＡＤＣＴ－４０２）、カミダンルマブテシリン（ＡＤＣＴ－３０１）、又はナラツキシマブエムタンシン（Ｄｅｂｉｏ １５６２）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））又はミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）を含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法、又はエリスロポエチンアルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））又はトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））又はニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、又はデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３１４６－５２、及びＫｕｂｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ、ＢＣＧ）療法である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモゲンアルヘルパレプベク（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ－ＶＥＣ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）、又はＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）、又はＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）又はＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプリューセル－Ｔ（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）（ＡＰＣ８０２４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプコルテスペンリシムト－Ｌ（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ－Ｌ）（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、又はビアゲンプマツセル－Ｌ（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ－Ｌ）（ＨＳ－１１０）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、又はＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性の個人用新抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７－２２１、Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２－２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４Ｋ又はＮＥＯ－ＰＶ－０１である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、免疫標的剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、及びシプリューセル－Ｔから選択される。
いくつかの実施形態では、追加の療法は、放射線療法である。放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨウ化物療法、外部ビーム放射線、及びラジウム２２３療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、ＧＳＫ－３３６８７１５、ＰＦ－０６８２１４９７、セララセルチブ、ＡＺＤ６７３８、ＢＩ－８９４９９９、ＭＡＫ－６８３、ＡＺＤ－６７３８、タミナデナント、ＴＡＫ－９８１、ＭＩＫ－６６５、又はダンバティルセンである。
追加のキナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第２０１５／００１８３３６号、国際公開第２００７／００２３２５号、ＷＯ２００７／００２４３３、ＷＯ２００８／０８０００１、ＷＯ２００８／０７９９０６、ＷＯ２００８／０７９９０３、ＷＯ２００８／０７９９０９、ＷＯ２００８／０８００１５、ＷＯ２００９／００７７４８、ＷＯ２００９／０１２２８３、ＷＯ２００９／１４３０１８、ＷＯ２００９／１４３０２４、ＷＯ２００９／０１４６３７、２００９／１５２０８３、ＷＯ２０１０／１１１５２７、ＷＯ２０１２／１０９０７５、ＷＯ２０１４／１９４１２７、ＷＯ２０１５／１１２８０６、ＷＯ２００７／１１０３４４、ＷＯ２００９／０７１４８０、ＷＯ２００９／１１８４１１、ＷＯ２０１０／０３１８１６、ＷＯ２０１０／１４５９９８、ＷＯ２０１１／０９２１２０、ＷＯ２０１２／１０１０３２、ＷＯ２０１２／１３９９３０、ＷＯ２０１２／１４３２４８、ＷＯ２０１２／１５２７６３、ＷＯ２０１３／０１４０３９、ＷＯ２０１３／１０２０５９、ＷＯ２０１３／０５０４４８、ＷＯ２０１３／０５０４４６、ＷＯ２０１４／０１９９０８、ＷＯ２０１４／０７２２２０、ＷＯ２０１４／１８４０６９、ＷＯ２０１６／０７５２２４、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、ＷＯ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、及びＷＯ２０１４／０１１９００に記載されているものを含み、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、対象は、リンパ腫に対する１つ以上の標準的なケア療法を以前に投与された。いくつかの実施形態では、以前に投与された標準的なケア療法は、ポラツズマブベドチン、セリネクサー、アキシカブタゲンシロルユーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクルユーセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、リツキシマブ及びポラツズマブベドチンと組み合わせたベンダムスチン、レナリドミドと組み合わせたタファシタマブ、又はヒトヒアルロニダーゼを伴うリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ）である。
いくつかの実施形態では、対象は、リンパ腫に対する標準的なケア療法を同時に受けている。いくつかの実施形態では、標準的なケア療法は、ポラツズマブベドチン、セリネクサー、アキシカブタゲンシロルユーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ）、チサゲンレクルユーセル（Ｋｙｍｒｉａｈ）、リツキシマブ及びポラツズマブベドチンと組み合わせたベンダムスチン、レナリドミドと組み合わせたタファシタマブ、又はヒトヒアルロニダーゼを伴うリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ）である。
腫瘍形成の遺伝的基礎は、異なるがんの種類の間で変動し得るが、転移のために要求される細胞及び分子機構は、全ての固形腫瘍の種類について類似するように思われる。転移カスケード中、がん細胞は、成長阻害応答を失い、接着性の変化を受け、細胞外マトリックス構成成分を分解し得る酵素を産生する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を通した循環への浸潤、それらがコロニーを形成し得る好ましい遠隔部位での腫瘍細胞の移動及び溢出につながる。
したがって、本明細書では、がんの転移を阻害し、予防し、予防を支援し、又は症状を減少させることを必要としている対象においてそれを行うための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。そのような方法は、本明細書に記載されるがんのうちの１つ以上の治療に使用され得る。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第２０１４／０８３５６７号、及び米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。例えば、Ｈｅｚａｍ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１８ Ｊａｎ ２６；２９：９３－９８、Ｇａｏ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ ２０１５ Ｊａｎ；４４：１３４－１４３、Ｄｉｎｇ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１４ Ｊｕｎ ６；２８９：１６０５７－７１、及びＡｍｉｔ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１７ Ｊｕｎ ８；３６：３２３２－３２３９を参照されたい。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＡＬＴ１関連がんである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の、追加の療法又は別の治療薬剤と組み合わせて使用される。例えば、第１又は第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤。
「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象における原発腫瘍から遠隔の部位での追加の腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、追加の腫瘍は、原発腫瘍と同じ又は類似のがん細胞を含む。
ＭＡＬＴ１関連がんを有する対象において転移又は追加の転移を発症するリスクを減少させる方法であって、対象を、ＭＡＬＴ１関連がんを有すると選択、特定、又は診断することと、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連がんを有すると選択、特定、又は診断された対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。ＭＡＬＴ１関連がんを有する対象において転移又は追加の転移を発症するリスクを減少させる方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１関連がんを有する対象に投与することを含む、方法もまた提供される。ＭＡＬＴ１関連がんを有する対象において転移又は追加の転移を発症するリスクの減少は、治療前の対象における転移若しくは追加の転移を発症するリスクと比較されるか、又は治療を受けていない、若しくは異なる治療を受けた、類似若しくは同じＭＡＬＴ１関連がんを有する対象若しくは対象の集団と比較され得る。
「転移を発症するリスク」という語句は、原発腫瘍を有する対象が、一定の期間にわたって、対象における原発腫瘍から遠隔の部位での追加の腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発症するリスクを意味し、追加の腫瘍は、原発腫瘍と同じ又は類似のがん細胞を含む。がんを有する対象における転移を発症するリスクを低減させるための方法が、本明細書に記載されている。
「追加の転移を発症するリスク」という語句は、原発腫瘍及び原発腫瘍から遠隔の部位での１つ以上の追加の腫瘍を有する対象（１つ以上の追加の腫瘍が、原発腫瘍と同じ又は類似のがん細胞を含む場合）が、原発腫瘍から遠隔の１つ以上の更なる腫瘍を発症するリスクを意味し、更なる腫瘍は、原発腫瘍と同じ又は類似のがん細胞を含む。追加の転移を発症するリスクを低減させるための方法が、本明細書に記載されている。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、関節リウマチ、多発性硬化症、及びＳＬＥなどの自己免疫障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害）を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、慢性移植片対宿主病などの炎症性障害（例えば、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害）を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法を提供する。
哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法であって、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボであり、本方法は、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物免疫細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＭＡＬＴ１関連哺乳動物がん細胞である。
哺乳動物哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法であって、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボであり、本方法は、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物免疫細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＭＡＬＴ１関連哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、胃腸の哺乳動物細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系又はインビボ系における示される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＭＡＬＴ１プロテアーゼを本明細書に提供される化合物と「接触させる」ことは、ＭＡＬＴ１プロテアーゼを有するヒトなどの対象への本明細書に提供される化合物の投与、及び例えば、ＭＡＬＴ１プロテアーゼを含有する哺乳動物細胞又は精製調製物を含有する試料中に本明細書に提供される化合物を導入することを含む。
本明細書では、インビトロ又はインビボで哺乳動物細胞の増殖を阻害する方法であって、哺乳動物細胞を、有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法もまた提供される。
本明細書に定義される「ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤」は、ＭＡＬＴ１阻害活性を示す任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼに対して選択的である。例示的なＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定された場合の約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＭＡＬＴ１プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定された場合の約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＭＡＬＴ１プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。
本明細書で使用される場合、「第１のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤」又は「第１のＭＡＬＴ１阻害剤」は、本明細書に定義されるＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含まない。本明細書で使用される場合、「第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤」又は「第２のＭＡＬＴ１阻害剤」は、本明細書に定義されるＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含まない。第１及び第２のＭＡＬＴ１阻害剤の両方が本明細書に提供される方法に存在する場合、第１及び第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、異なる。
例示的な第１及び第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１又は第２のＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、例えば、ＪＮＪ－６７８５６６３３又はＣＴＸ－１７７であり得る。
「有効量」という語句は、そのような治療を必要としている対象に投与されたときに、（ｉ）ＭＡＬＴ１関連疾患若しくは障害（ＭＡＬＴ１関連がんなど）を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を遅延させるために十分である。式（Ｉ）の化合物の量、又はそのような量に対応するであろうその薬学的に許容される塩は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要としている対象の個性（例えば、体重）などの要因に応じて変動するであろうが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。
薬学的組成物
薬品として用いられる場合、その薬学的に許容される塩を含む、式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬学的分野で周知の方法で調製され得、局所又は全身治療が所望されるかどうか、及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（経皮、表皮、眼、並びに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む粉末又はエアロゾルの吸入又は吹送による、気管内又は鼻腔内）、経口又は非経口であり得る。経口投与は、１日１回又は１日２回（ＢＩＤ）投与用に製剤化された剤形を含むことができる。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内の筋肉内、又は注射若しくは注入、又は頭蓋内、例えば、髄腔内若しくは脳室内投与を含む。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、又は例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の薬学的組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末を含むことができる。従来の薬学的担体、水性、粉末、又は油性の基剤、増粘剤などが、必要又は望ましくあり得る。
本発明では、活性成分として、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、薬学的組成物もまた提供される。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して調製された薬学的組成物。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本明細書に提供される組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又は例えば、カプセル、サッシェ、紙、若しくは他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体物質であり得る。したがって、組成物は、例えば、最大１０重量％の活性化合物、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、並びに滅菌包装粉末を含有する、錠剤、丸薬、粉末、舐剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、又は液体媒体内）、軟膏の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。
本明細書では、薬学的に許容される担体とともに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、薬学的組成物が更に提供される。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬学的組成物は、従来の薬学的配合技法に従って、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的担体と密接に混合することによって調製され得る。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて、多種多様な形態をとることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口組成物である。
好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のうちのいくつかの説明は、米国製薬協会及び英国薬剤師会によって発行されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
薬学的組成物を製剤化する方法は、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌによって編集された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３、Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌによって編集された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌによって編集され、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃによって発行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２などの多数の刊行物に記載されている。
経口剤形で組成物を調製する際に、通常の薬学的媒体のうちのいずれかが用いられ得る。したがって、懸濁液、エリキシル、及び溶液などの液体経口調製物については、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを含み、粉末、カプセル、及び錠剤などの固形経口調製物については、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。好適な結合剤は、限定するものではないが、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、又はオレイン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊薬は、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。固形経口調製物はまた、主要な吸収部位を調節させるように、糖などの物質でコーティングされるか、又は腸溶コーティングされ得る。非経口投与については、担体は、通常、滅菌水で構成され、他の成分が、溶解性又は保存性を増加させるために添加され得る。注射懸濁液又は溶液もまた、適切な添加剤とともに水性担体を利用して調製され得る。本明細書の薬学的組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、小さじ一杯など当たり、本明細書に記載の有効用量を送達するために必要な活性成分の量を含有するであろう。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投薬は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の対象のための単位投薬として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質（すなわち、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、又は約４５ｍｇ～約５０ｍｇの活性成分を含有する、化合物又は組成物を具現化することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する、化合物又は組成物を具現化することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇの活性成分を含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、又は約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの活性成分を含有する、化合物又は組成物を具現化することを理解するであろう。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の１日の投薬は、１日当たり成人当たり１．０～１０，０００ｍｇ、又はそれ以上、若しくはその中の任意の範囲の広い範囲にわたって変動し得る。経口投与については、組成物は、好ましくは、治療される対象への投薬の症候性調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬物は、通常、１日当たり、体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの投薬レベル、又はその中の任意の範囲で供給される。好ましくは、範囲は、１日当たり、体重の約０．５～約５００ｍｇ／ｋｇ、又はその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり、体重の約１．０～約２５０ｍｇ／ｋｇ、又はその中の任意の範囲。より好ましくは、１日当たり、体重の約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ、又はその中の任意の範囲。一例では、範囲は、１日当たり、体重の約０．１～約５０．０ｍｇ／ｋｇ、又はその中の任意の量若しくは範囲であり得る。別の例では、範囲は、１日当たり、体重の約０．１～約１５．０ｍｇ／ｋｇ、又はその中の任意の範囲であり得る。なお別の例では、範囲は、１日当たり、体重の約０．５～約７．５ｍｇ／ｋｇ、又はその中の任意の量若しくは範囲であり得る。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物は、１日当たり１～４回のレジメンで、又は１日１回の用量で投与され得る。
活性化合物は、広い投薬範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投与される。投与される最適な投薬は、当業者によって容易に決定され得る。したがって、実際に投与される化合物の量は、通常、医師によって決定され、投与方法、投与される実際の化合物、調製物の強度、治療される状態、及び疾患状態の進行を含む、関連する状況に従って変動するであろうことを理解されるであろう。加えて、対象の応答、年齢、体重、食事、投与時間、及び対象の症状の重症度を含む、治療されている特定の対象と関連する要因が、投薬を調整する必要性をもたらすであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、又は約１００ｍｇ／ｋｇ。
当業者は、好適な、既知で、かつ一般に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用するインビボ及びインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療又は予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
当業者は更に、健康な対象及び／又は所与の障害に罹患している対象におけるヒト初の用量範囲及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了され得ることを認識するであろう。
本明細書では、例えば、有効量の本明細書に提供される化合物を含む薬学的組成物を含有する、１つ以上の容器を含む、がんなどのＭＡＬＴ１関連疾患又は障害の治療に有用な薬学的キットが提供される。そのようなキットは、所望される場合、例えば、当業者に容易に明白となるように、１つ以上の薬学的に許容される担体を伴う容器、追加の容器などの様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの１つ以上を更に含むことができる。投与される構成成分の量、投与のためのガイドライン、及び／又は構成成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物又はラベルのいずれかとしての説明書もまた、キットに含まれてもよい。
材料及び方法
その塩を含む、本明細書に提供される化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製され得、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成され得る。
本明細書に提供される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発材料（反応物質）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒又は１つを超える溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒は、当業者によって選択され得る。
本明細書に提供される化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護に対する必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１ｓｔ Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００１、及びＰｅｔｕｒｓｓｉｏｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，７４（１１），１２９７（１９９７）に見出すことができる。
湿気又は空気に敏感な反応は、無水溶媒及び試薬を使用して、窒素又はアルゴン下で実施された。反応の進行、通常は、Ｓａｎｐｏｎｔで事前コーティングされたＴＬＣプレート、シリカゲルＧＦ－２５４、層厚０．２５ｍｍを用いて実施される分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、又は液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）のいずれかによって決定された。
典型的には、使用された分析ＬＣ－ＭＳシステムは、２０ＡＤＸＲポンプ、ＳＩＬ－２０ＡＣＸＲオートサンプラー、ＣＴＯ－２０ＡＣカラムオーブン、Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器、及びＬＣＭＳ ２０２０ ＭＳ検出器を用いる、陽イオン検出モードにおけるエレクトロスプレーイオン化を伴うＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０から構成された。カラムは、通常、ＨＡＬＯ ａ Ｃ１８ ３０＊５．０ｍｍ、２．７μｍであった。移動相Ａは、０．０５％ＴＦＡを含有する水であり、移動相Ｂは、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリルである。勾配は、２．０分で５％移動相Ｂ～１００％であり、０．７分保持し、次いで、０．０５分にわたって５％移動相Ｂに戻り、０．２５分間維持される。カラムオーブン（ＣＴＯ－２０ＡＣ）は、４０．０℃の温度で動作された。流速は、１．５ｍＬ／分であり、注入量は、１μｌであった。ＰＤＡ（ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ）の検出は、１９０～４００ｎｍの範囲内であった。イオン化可能源としてエレクトロスプレーイオン化を伴って構成されたＭＳ検出器、取得モード：スキャン、噴霧ガスの流れ：１．５Ｌ／分、乾燥ガスの流れ：１５Ｌ／分、検出器電圧：チューニング電圧±０．２ｋｖ、ＤＬ温度：２５０℃、加熱ブロック温度：２５０℃、スキャン範囲：９０．００～９００．００ｍ／ｚ。ＥＬＳＤ（Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００）検出器パラメータ：ドリフトチューブ温度：６０±５℃、Ｎ２流速：１．８±０．２Ｌ／分。移動相勾配は、個々の化合物のために最適化された。
ＧＣ－ＭＳシステムは、通常、ＦＩＤ及びＭＳ検出器とともにＳｈｉｍａｄｚｕ ＧＣＭＳ－ＱＰ２０１０ Ｕｌｔｒａを用いて実施された。取得モードのＭＳ検出器：開始時間：２．００分、終了時間：９．００分、ＡＣＱモード：スキャン、事象時間：０．３０秒、スキャン速度：２０００、開始ｍ／ｚ：５０．００、終了ｍ／ｚ：５５０．００、イオン源温度：２００．００℃、界面温度：２５０．００℃、溶媒カット時間：２．００分。
分取ＨＰＬＣ精製は、通常、２４８９ ＵＶ検出器を伴うＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏ精製システム（２５４５－２７６７）を用いて実施された。カラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍであった。移動相は、０．１％ＦＡを含有する水中のアセトニトリル（５～９５％）の混合物から構成された。流速は、２５ｍＬ／分に維持され、注入量は、１２００μＬであり、ＵＶ検出器は、２５４ｎｍ及び２２０ｎｍの２つのチャネルを使用した。移動相勾配は、個々の化合物のために最適化された。
キラル分析クロマトグラフィーは、異なるカラムサイズ（５０×４．６ｍｍ、１００×４．６ｍｍ、１５０×４．６ｍｍ、２５０×４．６ｍｍ、５０×３．０ｍｍ、１００×３．０ｍｍ）において、アイソクラティック溶媒システムとして、ヘキサン中のエタノール（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）又はヘキサン中のイソプロパノール（％ＩＰＡ／Ｈｅｘ）のいずれかの記述されたパーセンテージを用いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、ＯＪ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨカラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）、（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１，（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム（Ｒｅｇｉｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＣＨＩＲＡＬセルロース－ＳＢ、ＳＣ、ＳＡカラム（ＹＭＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のうちの１つで実施された。
マイクロ波照射を使用して実施された反応は、通常、Ｂｉｏｔａｇｅによって製造されたＩｎｉｔｉａｔｏｒを使用して行われた。溶液の濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーター上で行われた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、通常、記述されたサイズの事前充填されたカートリッジ内のシリカゲル（４０～６０μＭ、６０Å孔径）上でＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．）を使用して実施された。別途記述されない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ－ｄ６溶液中の４００ＭＨｚ分光計において取得された。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告された。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が、ＤＭＳＯ－ｄ６溶液中の内部参照として使用され、残留ＣＨ３ＯＨピーク又はＴＭＳが、ＣＤ３ＯＤ溶液中の内部参照として使用された。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告された。キラル分析クロマトグラフィーは、アイソクラティック溶媒システムとして、ヘキサン中のエタノール（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）又はヘプタン中のイソプロパノール（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）のいずれかの記述されたパーセンテージを用いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ、又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）のうちの１つで実施された。キラル分取クロマトグラフィーは、異なるカラムサイズ（２５０×２０ｍｍ、２５０×３０ｍｍ、２５０×５０ｍｍ）において、キラル分析クロマトグラフィー上で特定された所望のアイソクラティック溶媒システムを用いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、ＯＪ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨカラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）、（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１，（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム（Ｒｅｇｉｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、キラルセルロース－ＳＢ、ＳＣ、ＳＡカラム（ＹＭＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のうちの１つで実行された。
本明細書に使用される略語は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（Ａｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（ＯＡｃ）、水溶液（ａｑ）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ）、ジエチルエーテル（エーテル又はＥｔ２Ｏ）、ＰＥ（ＰＥ）、グラム（ｇ）、時間（ｈ又はｈｒ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、質量スペクトル（ｍｓ又はＭＳ）、マイクロリットル（μＬ）、ミリグラム（ｍｇ）、ミリリットル（ｍＬ）、ミリモル（ｍｍｏｌ）、分（ｍｉｎ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、滞留時間（Ｒｔ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（ブライン）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ又はＬＣ－ＭＳ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ又はＢＯＣ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ＤＣＭ（ＤＣＭ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ又はＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、３－クロロペルオキシ安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）、メチル（Ｍｅ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）、Ｎ－ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を含む。
以下は、以下の実施例で使用される化合物、又は市販されていない場合がある以下の実施例で使用される化合物に代用され得る化合物の調製のための代表的な手順である。
Figure 2024505890000080
 実施例１及び２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈシクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈシクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：３－クロロ－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2024505890000081
 ５００ｍＬのフラスコに、２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（２２．８ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（９．０ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２１．２ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れた。得られた混合物を４０℃で１５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注いだ。有機層を水（２×３００ｍＬ）、ブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３－クロロ－５－ニトロ－２－（１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（６．８ｇ、収率２６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000082
 １．０Ｌのフラスコに、３－クロロ－５－ニトロ－２－（１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（６．６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を入れた。ＨＣｌ（５０ｍＬ）を０℃で添加し、続いて、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３３．０ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、これらは０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）中に溶解させ、水中の３Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを９に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－クロロ－６－（１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、５．４ｇ、収率９４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０５（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000083
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチルシクロペンタノン（２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（方法Ａ１のステップ３、２ｇ、粗製）が黄色の油として得られ、これを次のステップで直接、かつ更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000084
 トルエン（２０ｍＬ）中の５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出して、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．４ｇ、収率６３．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），２．８８－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000085
 トルエン（３０ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（２７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、アセトキシ銅（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホニミド（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（３．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出して、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（方法Ａ１のステップ５、６９０ｍｇ、収率１７．７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．７６（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６７（ｍ，Ｈ），２．３２－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000086
 ３０ｍＬのバイアルに、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及びＨＣｌ（６ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（６９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、３００ｍｇ、収率３２．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000087
 ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（４３０．６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１．６５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（４８２．０６ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣに送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２００ｍｇ、収率６０％）のラセミ混合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000088
 ２００ｍｇのラセミ２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１７ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：８．３３２、ＲＴ２：１２．４３８、注入量：１ｍｌ、実行回数：５）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１（７４．３ｍｇ、収率１１．４％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２（６９．６ｍｇ、収率１０．６％）を白色固体として得た。
実施例１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000089
 実施例３及び４：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2024505890000090
 ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリル（２５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（方法Ａ１のステップ３、４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＰＥ中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出して、８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボニトリル（２２０ｍｇ、収率４３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボニトリル
Figure 2024505890000091
 トルエン（１０ｍＬ）中の８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボニトリル（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（４９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（４５．１ｍｇ、１２４．４μｍｏｌ）、及びアセトキシ銅（２５ｍｇ、２０７．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルシア二ド（５１４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で何回かに分けて添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＰＥ中の０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出して、８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボニトリル（１３０ｍｇ、収率５３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000092
 ＨＣｌ（１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２，６－ジカルボニトリル（１３０ｍｇ、５４７．９μｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを８～９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000093
 トルエン（１ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－（トリアゾール－２－イル）ピリジン（６０ｍｇ、２３５．０μｍｏｌ）、及び２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、２３５．０μｍｏｌ）の撹拌混合物に、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（１３ｍｇ、２３．５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（１３ｍｇ、２３．５μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１４ｍｇ、３５２．６μｍｏｌ）を添加した。アルミニウムトリフルオロメタンスルホネート（１１ｍｇ、２３．５μｍｏｌ）を、窒素下で室温で何回かに分けて添加した。得られた混合物を窒素下で１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：７分で４６Ｂ～６６Ｂ、２２０ｎｍ、ＲＴ１：６．１２、注入量：１．５ｍｌ、実行回数：２）によって精製して、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２２ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000094
 Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２２ｍｇ、５０．４μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（２ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１７ｍＬ／分、アイソクラティック：３０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：６．５９３、ＲＴ２：８．７７９、注入量：１ｍｌ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３を白色固体として得た（７．３ｍｇ、収率３３％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例４を白色固体として得た（６．２ｍｇ、収率２８％）。
実施例３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000095
 実施例５及び６：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：２－ブロモ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000096
 トルエン（１５０ｍＬ）中の５－（ジメチルアミノメチレン）－２，２－ジメチル－シクロペンタン－１－オン（方法Ａ１のステップ３、１０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１１．６ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－ブロモ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４ｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），２．９４－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２２－ブロモ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000097
 トルエン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（７２ｍｇ、１９８．４μｍｏｌ）、アセトキシ銅（４０ｍｇ、３３０．７μｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（７８２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（８２０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－ブロモ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３９０ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．７６（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，Ｈ），２．３５－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000098
 ジオキサン（４ｍＬ）中の２－ブロモ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（６３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３ｍｇ、１２７．１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１５３．４μＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下で１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（１０５ｍｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．７３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000099
 ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及びＨＣｌ（２ｍＬ）中の２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（９７ｍｇ、４２８．７μｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（５６ｍｇ、１８２．６μｍｏｌ、収率４３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５．Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000100
 ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（５６ｍｇ、２２８．３μｍｏｌ）の溶液に、５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（６７ｍｇ、３４２．５μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥＡ／ＰＥ（１：１）で溶出して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000101
 ３０ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（２ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１４ｍＬ／分、アイソクラティック ５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１１．３９４、ＲＴ２：１７．１７７、注入量：２ｍｌ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５（６ｍｇ、収率６．２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６（８．６ｍｇ、収率８．９％）を白色固体として得た。
実施例５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．８７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．８７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
実施例７：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000102
 ２，２－ジメチルシクロヘキサノンから開始して、方法Ａ１を使用して実施例１と同様に表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８及び９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
Figure 2024505890000103
 １００ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］キナゾリン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１７ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：８．３３２、ＲＴ２：１２．４３８、注入量：１ｍｌ、実行回数：５）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例８を白色固体として得た（３４．６ｍｇ、収率３５％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９を白色固体として得た（３１．１ｍｇ、収率３１％）。
実施例８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000104
 実施例１０及び１１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000105
 ジオキサン（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の５，６－ジクロロピリジン－３－アミン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１３ｍｇ、６１０μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．６ｇ、４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－アミン（１．２ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000106
 ＡＣＮ（６ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１００ｍｇ、３７６．３μｍｏｌ）の溶液に、５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－アミン（１１７ｍｇ、５６４．５μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（４２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２８．６ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000107
 ２８．６ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１５ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１２．３３６、ＲＴ２：２６．０１７、注入量：１．５ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０を白色固体として得た（７．８ｍｇ、収率２７％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１１を白色固体として得た（７．２ｍｇ、収率２７％）。
実施例１０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000108
 実施例１２及び１３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：３－クロロ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン
Figure 2024505890000109
 ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン（５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ－ピラゾール（７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を濾過し、収集した固体をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出して、３－クロロ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（４ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000110
 ＴＨＦ（３３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３３ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（３．８ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｆｅ（４．０ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を、混合物に８０℃で１時間添加した。混合物を室温まで冷却させ、珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（０．３８ｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：７．８７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．４７（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000111
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、５０ｍｇ、１８８．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－クロロ－５－ニトロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（５５ｍｇ、２８２．３μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２１１ｍｇ、７５２．７μｍｏｌ）、及びＮＭＩ（６２ｍｇ、７５２．７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000112
 ６０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１８ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．２６７、ＲＴ２：１２．３３１、注入量：２ｍｌ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１２を白色固体として得た（２５．８ｍｇ、収率３１％）。第２の溶出異性体を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３を白色固体として得た（３２．１ｍｇ、収率３８％）。
実施例１２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５５－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５５－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000113
 実施例１４及び１５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2024505890000114
 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１．５９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．４５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を氷／水（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外線下で乾燥させた。これにより、１－（３－クロロ－５－ニトロ－２－ピリジル）ピラゾール－４－カルボニトリル（３．４ｇ、収率８８％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：１－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2024505890000115
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の１－（３－クロロ－５－ニトロ－２－ピリジル）ピラゾール－４－カルボニトリル（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、鉄（９４０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９００ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２：８）で溶出して、１－（５－アミノ－３－クロロ－２－ピリジル）ピラゾール－４－カルボニトリル（６３０ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000116
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１－（５－アミノ－３－クロロ－２－ピリジル）ピラゾール－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＣＦＨ（３８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（１８７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）で溶出し、粗生成物を得、これをＨＰＬＣ精製に送った。収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３４．３ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000117
 ３０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１８ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１５．６０９、ＲＴ２：１９．７７３、注入量：０．７ｍｌ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４を白色固体として得た（５．７ｍｇ、収率１９％）。第２の溶出異性体を含有する画分を濃縮し、白色固体としての実施例１５へと凍結乾燥させた（５．６ｍｇ、収率１９％）。
実施例１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000118
 実施例１６及び１７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：３－クロロ－５－ニトロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン
Figure 2024505890000119
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピロリジン（８８４ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、３－クロロ－５－ニトロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（２．００ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．９１（ｍ，４Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000120
 Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３５２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び鉄（６１３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（３００ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８４－１．９５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000121
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、５０５．９μｍｏｌ）、及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１３４ｍｇ、５０５．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（４２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（２０８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６３．６ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000122
 ６３．６ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック：１０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１１．６９１、ＲＴ２：２１．１２８、注入量：２ｍｌ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１６を白色固体として得た（１１．３ｍｇ、収率１７％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１７を白色固体として得た（１４．３ｍｇ、収率２２％）。
実施例１６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000123
 実施例１８：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチル－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
ステップ１：（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン
Figure 2024505890000124
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（２０ｍＬ）の混合物に、スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（２ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。混合物を減圧下で濃縮して、（Ｚ）－５（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（１０ｇ、粗製）を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－ブロモ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］
Figure 2024505890000125
 トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（４．９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、２－ブロモ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］（２．０ｇ、２つのステップの収率２５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），２．９６－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４－３．２３（ｍ，２Ｈ），１．８９－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－ブロモ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000126
 トルエン（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（２９７ｍｇ、９１２μｍｏｌ）、アセトキシ銅（１５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（３．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（３．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－ブロモ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル（１５０ｍｇ、収率７％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－メチル－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000127
 ジオキサン（４ｍＬ）中の２－ブロモ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル（１５０ｍｇ、２５９．４μｍｏｌ）の混合物に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１３０ｍｇ、５１８．８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、２５．９μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１ｍｇ、５１８．８μｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下で１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－メチル－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル（２５ｍｇ、収率４２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－メチル－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000128
 ２－メチル－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル（２５ｍｇ、１１１．６μｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３ｍＬ）の溶液に添加した。反応溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）を用いてｐＨを８～９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣに送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－メチル－６，７－ジヒドロスピロ［シクロプセンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチル－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000129
 トルエン（１ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－（トリアゾール－２－イル）ピリジン（１１ｍｇ、４１．３μｍｏｌ）、及び２－メチル－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、４１．３μｍｏｌ）の撹拌混合物に、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（キサントホス）（３ｍｇ、４．１μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、４．１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０ｍｇ、６１．９μｍｏｌ）、及びアルミニウムトリフルオロメタンスルホネート（２ｍｇ、４．１μｍｏｌ）を窒素下で室温で添加した。得られた混合物を、窒素下で１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。
実施例１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000130
 実施例１９：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000131
 ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２，２－ジメチルシクロペンタン－１，３－ジオン（７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２５ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。真空中でメタノールを除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出して、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（６ｇ、収率７５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．９２－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000132
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（１２ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１２．７ｇ、１８７．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（５１．５ｇ、１８７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（２０ｇ、収率２３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．６４（ｍ，１０Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000133
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（２００ｍＬ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（２０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮し、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（２０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000134
 トルエン（１００ｍＬ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５ｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．７４（ｍ，５Ｈ），７．３５－７．５７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．４０（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．１８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000135
 トルエン（５０ｍＬ）中の７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（１８３ｍｇ、５０４ｕｍｏｌ）、アセトキシ銅（１０３ｍｇ、８４０．２ｕｍｏｌ）、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、収率５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000136
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１１－クロロ－３，３－ジメチル－１，８，１２－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），７，９，１１－テトラエン－５－カルボニトリル（５００ｍｇ、９９７．８ｕｍｏｌ）の溶液に、濃縮塩酸（５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．７８（ｍ，５Ｈ），７．５６－７．６５（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000137
 トルエン（１ｍＬ）中の７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、３８．５μｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－３－クロロ－２－（トリアゾール－２－イル）ピリジン（２０ｍｇ、７７．１μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素下で１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で分取ＴＬＣによって精製して、７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（実施例１９）
Figure 2024505890000138
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、１４．３μｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、１４３．３μＬ）を室温で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で分取ＴＬＣによって精製して、粗生成物（５ｍｇ）を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
実施例１９：１Ｈ ＮＭＲ（両方のラセミジアステレオマーの約１：１の混合物、４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：８．７１－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．６６－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000139
 実施例２０及び２１：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000140
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（方法Ｃ１のステップ２、８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル亜鉛（５０９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣を１００ｍｌの水で希釈した。ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３５０ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｍ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，Ｊ＝１３．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000141
 ２０ｍＬのバイアルに、２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）、及びＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１５０ｍｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000142
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１５０ｍｇ、５７８．４μｍｏｌ）の溶液に、５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１１３ｍｇ、５７８．４μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（６４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１８９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、９０ｍｇ（純度８５％）の生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000143
 ２０ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－エチル－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１５ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１２．６０４、ＲＴ２：１７．７５５、注入量：１．５ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２０を白色固体として得た（５．３ｍｇ、収率１２％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２１を白色固体として得た（４．５ｍｇ、収率１１％）。
実施例２０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．４２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．４２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．４２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．４２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000144
 実施例２２及び２３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000145
 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（方法Ｎ１のステップ３、５０．０ｍｇ、９５．７μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（４Ｍ、４７．８μＬ）を窒素の雰囲気下で０℃で５分間にわたって添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）の飽和水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７．７ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000146
 ５０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．８、ＲＴ２：１３．０７２、注入量：３ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２２（１９．６ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２３（１９．１ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。
実施例２２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．５３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。

Figure 2024505890000147
 実施例２４及び２５：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：（６－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ボロン酸
Figure 2024505890000148
 ジオキサン（３２ｍＬ）中の２－ブロモ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（方法Ｃ１のステップ２、８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８３７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（８０９ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４８ｍｇ、５４９μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、（６－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ボロン酸（６００ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．７５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000149
 ＣｌＦ２ＣＨ（５０ｍＬ、ジオキサン中２Ｍ）中の（６－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ボロン酸（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０６ｍｇ、７０２μｍｏｌ）、ヒドロキノン（５１６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素の雰囲気下で１１０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（５００ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），６．８４－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．６３（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000150
 ３０ｍＬのバイアルに、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及び濃縮ＨＣｌ（２ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１４０ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），６．８６－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000151
 ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、２０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（８９ｍｇ、３１９μｍｏｌ）、及びＮＭＩ（４３ｍｇ、５３３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２５ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000152
 ２５ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１４ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：６．３４９、ＲＴ２：９．５５４、注入量：３ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２４（６．４ｍｇ、収率２５％）を得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２５（６．５ｍｇ、収率２６％）を得た。
実施例２４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000153
 実施例２６、２７、２８及び２９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：５－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000154
 無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロピリジン－３－アミン（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５，５’－ジメチル－２，２’－ビピリジン（７１ｍｇ、３８５．６μｍｏｌ）、ビス（４－メトキシフェニル）メタノン（９３ｍｇ、３８５．６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びビス（２，４－ペンタンジオノ）ニッケル（９９ｍｇ、３８５．６μｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を、青色ＬＥＤ（３６５ｎｍ）を伴う統合型光反応器を使用して、窒素下で２４時間照射した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出して、５－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（１５ｍｇ、収率４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ，２Ｈ），１．９８－２．２８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000155
 ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（２０ｍｇ、７５．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（１５ｍｇ、７５．１μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（８５ｍｇ、３０２．０μｍｏｌ）、及びＮＭＩ（２５ｍｇ、３０２．０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４．７ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．４６－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．４０（ｍ，１Ｈ）４．１７－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000156
 ５０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：３５ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．３、ＲＴ２：１６．２、注入量：１ｍｌ、実行回数：５）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させ、次いで、分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例２９を白色固体として得た（２．３ｍｇ、収率１８％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させ、次いで、分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例２８を白色固体として得た（２．８ｍｇ、収率２２％）。２つの他の異性体の混合物を含有する画分を濃縮し、キラルＨＰＬＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック：３０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：９．８０５、ＲＴ２：１２．８４６、注入量：３ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２７を白色固体として得た（２．５ｍｇ、収率２０％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２６を白色固体として得た（２．４ｍｇ、収率１９％）。
実施例２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．６３（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．５１（ｍ，３Ｈ），１．９９－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．４６（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000157
 実施例３０及び３１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：メチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2024505890000158
 ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、メチル１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物のメチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（４．８ｇ、収率６６％）を白色固体として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2024505890000159
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（９８４ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（９４３ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３３０ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2024505890000160
 メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、２００ｍｇ、７５２．７ｕｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）（８４４．８１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（２４７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡＣＮ（２ｍＬ）中で２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、メチル２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．４０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000161
 ０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、９５．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４ｍｇ、１１４．９μｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），７，９，１１－テトラエン－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000162
 ４０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２＊２５ｃｍ（５ｕｍ）、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１５ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１０．０６７、ＲＴ２：１３．４０８、注入量：１．５ｍｌ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３０（６．５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３１（６．３ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
実施例３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000163
 実施例３２及び３３：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000164
 トルエン（１５０ｍＬ）中の５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（方法Ａ１のステップ３、７．４５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３．７５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素下で９０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３ｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000165
 トルエン（６０ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（６３６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、アセトキシ銅（３５９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（６．９１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（７．２５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を窒素下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（方法Ｏ１のステップ２、５．５ｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000166
 ３０ｍＬのバイアルに、ＡｃＯＨ（５２ｍＬ）及びＨＣｌ（５２ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（５．２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣を水（３００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、４５０ｍｇ、純度５６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000167
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１．８０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（５２５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８３．４ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000168
 ８３．４ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２＊２５ｃｍ（５ｕｍ）、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１３ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：６．６９１、ＲＴ２：９．６８３、注入量：３ｍｌ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３２を白色固体として得た（３３．６ｍｇ、収率４１％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３３を白色固体として得た（３７．８ｍｇ、収率４７％）。
実施例３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000169
 実施例３４及び３５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000170
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、９６４．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（４２９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１１ｍｇ、９６．３μｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を貯蔵相カラムで精製し、５－クロロ－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ピリジン－３－アミン（１２０ｍｇ、収率５１％）を淡黄色固体として得た。Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２．２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000171
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ピリジン－３－アミン（１１１ｍｇ、４５１．７μｍｏｌ）、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（８０ｍｇ、３０１．１μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０．４ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000172
 ３０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１７ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１３．０３４、ＲＴ２：１９．６８１、注入量：１．８ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３４（５．３ｍｇ、収率１８％）を得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３５（５．８ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
実施例３４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．７３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000173
 実施例３９、３６、３７及び３８：（６Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｒ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：トリメチル（（２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ）シラン
Figure 2024505890000174
 ２－メチルシクロペンタン－１－オン（１０ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（８２．２ｇ、２５４．７ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリル（Ｅ）－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトイミデート（２４．９ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で４時間撹拌した。混合物をいずれの処理もせずに減圧下で直接蒸留して、トリメチル（（２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ）シラン（１５ｇ、粗製）を黄色の油として得、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．１８－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．２－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000175
 無水ＴＨＦ（１８５ｍＬ）中のトリメチル（（２－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ）シラン（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１８．８ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を窒素下で０℃で添加した。ジイソプロピルアミン（４．８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を同じ温度で更に２０分間撹拌した。トリフルオロヨードメタン（２８．８ｇ、１４６．８ｍｍｏｌ）をカニューレとともに反応混合物に添加し、続いて、トリエチルボラン（１Ｍ、２９．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸（１８ｍＬ、ＴＨＦ中５Ｍ）によってクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮して、２－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン（５ｇ、粗製）を褐色の油として得、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．１９－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．５２（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000176
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の２－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オンを黄色固体として得た（方法Ｑ１、ステップ３、４００ｍｇ、収率６％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000177
 ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４２７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．０６－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000178
 トルエン（１５ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（（Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）メタン（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アセトキシ銅（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮＦＳＩ（３９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（４１４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３３ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000179
 ８ｍＬのバイアルに、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及びＨＣｌ（１ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000180
 ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、９３．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１、ステップ２、２８ｍｇ、１４０．８μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１２０ｍｇ、３７５．６μｍｏｌ）、ＮＭＩ（５２５ｍｇ、３７５．６μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを２つのラセミジアステレオマー対の混合物としての白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋．この混合物を分取ＨＰＬＣに送り、ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢの別個のラセミ混合物を得た。
ステップ８：（６Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｒ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000181
 １２ｍｇのジアステレオマーＡを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１３ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１２．６０３、ＲＴ２：１６．４７４、注入量：３ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３９（４．７ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３６（４．７ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
６ｍｇのジアステレオマーＢを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１３ｍＬ／分、アイソクラティック：５０Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：９．２６５、ＲＴ２：１３．３１５、注入量：２ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３７（２．４ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例３８（２．５ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。
実施例３９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６３－８．７１（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６３－８．７１（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６１－８．７０（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．５１（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６１－８．７０（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．５１（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000182
 ステップ１：８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000183
 トルエン（１００ｍＬ）中の５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（方法Ａ１のステップ３、４．９８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（２ｇ、２つのステップについての収率２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000184
 トルエン（３８ｍＬ）中の８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（３２４ｍｇ、８９３．３μｍｏｌ）、アセトキシ銅（１８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（３．７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を窒素下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（１．９ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000185
 ３０ｍＬのバイアルに、ＡｃＯＨ（９ｍＬ）及びＨＣｌ（９ｍＬ）中の８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１００ｍｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000186
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１００ｍｇ、３３４．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－６－（トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１、ステップ２、９８ｍｇ、５０１．３μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）＼及びＮＭＩ（１１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
実施例４０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000187
 実施例４１：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－１－ヨウ化イウム
Figure 2024505890000188
 Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中の（アミノオキシ）スルホン酸（１１３ｇ、１．０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（３６０ｇ、３．０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素の雰囲気下で９０℃で１２０分間撹拌した。反応物を－５℃まで冷却した。上記混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｇ、１．０ｍｏｌ）を－５℃で１０分間にわたって数回に分けて添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（４５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾別した。濾液に、ヨウ化水素酸（１４０ｍＬ、純度５７％）を－５℃で１０分間にわたって滴加した。得られた混合物を－５℃で２０分間撹拌した。固体を濾過によって収集して、１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－１－ヨウ化イウム（６０ｇ、収率２２．６８％）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－アミノ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024505890000189
 ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のマロノニトリル（１．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－１－ヨウ化イウム（５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、Ｉ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を室温で何回かに分けて添加した。得られた混合物を窒素の雰囲気下で９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾別し、メタノール（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）から再結晶して、２－アミノ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．０ｇ、収率２２．４％）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛１０－シアノ－１，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），７，９，１１－テトラエン－１１－イル｝カルバメート
Figure 2024505890000190
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で室温で何回かに分けて添加した。上記混合物に、ＤＭＡＰ（６１．６ｍｇ、５０４．５μｍｏｌ）を室温で何回かに分けて添加した。得られた混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛１０－シアノ－１，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），７，９，１１－テトラエン－１１－イル｝カルバメート（１．０ｇ、収率２３．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2024505890000191
 メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛１０－シアノ－１，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），７，９，１１－テトラエン－１１－イル｝カルバメート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３４５．８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で何回かに分けて添加した。得られた混合物を窒素の雰囲気下で４０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（６７５ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2024505890000192
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素の雰囲気下で－２０℃で滴加した。反応混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のヨードメタン（４２８．１９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を更に１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、収率５８．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－８，８－ジメチル－６－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2024505890000193
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（１００ｍｇ、３０６．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（１８８．３ｍｇ、３０６．４μｍｏｌ）、及び臭化カリウム（３６．５ｍｇ、３０６．４μｍｏｌ）を添加した。反応物を太陽光（２０Ｗ）下で２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－８，８－ジメチル－６－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（７０ｍｇ、収率６６．４％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－６－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2024505890000194
 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－８，８－ジメチル－６－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８８．９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で０℃で数回に分けて添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を水／氷（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－６－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、収率６８．６％）をオフイエロー固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－３－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2024505890000195
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－６－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、８７６．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（２０２．３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で０℃で滴加した。得られた混合物を窒素の雰囲気下で２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－３－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（５００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。生成物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（３，６－ジシアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2024505890000196
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（２６０．７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－３－シアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で０℃で滴加した。得られた混合物を窒素の雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（３，６－ジシアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、収率４２．２％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：２－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000197
 水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３，６－ジシアノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）カルバメート（１００ｍｇ、２８４．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を添加した。反応物を窒素の雰囲気下で１２６℃で１６時間撹拌した。反応混合物を５０ｇの砕いた氷に注ぎ、水酸化ナトリウムの水溶液（４Ｍ）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、収率４２．８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１１：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000198
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１、ステップ２、２８．６ｍｇ、１４６．２μｍｏｌ）、及び２－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、１２１．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（１３６．７ｍｇ、４８７．３μｍｏｌ）及びＮＭＩ（４０ｍｇ、４８７．３μｍｏｌ）を室温で何回かに分けて添加した。得られた混合物を窒素の雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、粗生成物（１０ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（４．５ｍｇ、収率７．８％）をオフホワイト固体として得た。
実施例４１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2024505890000199
 ステップ１：２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000200
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１、ステップ６、６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（３０５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５８３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）で溶出して、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５００ｍｇ、収率７５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピコリネート
Figure 2024505890000201
 トルエン（５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－クロロピコリネート（１００ｍｇ、３９９．２μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０６ｍｇ、３９９．２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、３９．９μｍｏｌ）、キサントホス（２３ｍｇ、３９．９μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２６０ｍｇ、７９８．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１１０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）（３ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で分取ＴＬＣによって精製して、メチル３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピコリネート（１２０ｍｇ、収率５５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピコリン酸
Figure 2024505890000202
 ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピコリネート（１００ｍｇ、１８４．２μｍｏｌ）の撹拌混合物に、水酸化リチウム（９ｍｇ、３６８．４μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピコリン酸（８０ｍｇ、収率９９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５３（ｂｒ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：エチル３－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－３－オキソプロパノエート
Figure 2024505890000203
 アセトニトリル（１ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピコリン酸（３０ｍｇ、６８．５μｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（１３ｍｇ、８２．２μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で室温で２．５時間撹拌した。混合物に、カリウム３－エトキシ－３－オキソプロパノエート（１３ｍｇ、７８．８μｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（７ｍｇ、７８．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、５％のクエン酸水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で分取ＴＬＣによって精製して、エチル３－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－３－オキソプロパノエート（１０ｍｇ、収率２７％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000204
 ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のエチル３－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－３－オキソプロパノエート（１０ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン塩酸塩（３．０ｍｇ、２２．０μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ精製で精製し、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１．３ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。
実施例４２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000205
実施例４３：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル２－アミノ－６－クロロイソニコチネート
Figure 2024505890000206
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及び濃縮Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の２－アミノ－６－クロロイソニコチン酸（２０ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で１５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を氷水（４００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７～８に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、メチル２－アミノ－６－クロロイソニコチネート（１３ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロイソニコチネート
Figure 2024505890000207
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－６－クロロイソニコチネート（２．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、メチル６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロイソニコチネート（３．２ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．９２（ｂｒ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－アミノ－３－ブロモ－２－メトキシイソニコチン酸
Figure 2024505890000208
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロイソニコチネート（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタノレート（５．８ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で１５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨを３～４に調整した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、６－アミノ－３－ブロモ－２－メトキシイソニコチン酸（１．２ｇ、収率６７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－２－ジメトキシ－Ｎ－メチルイソニコチンアミド
Figure 2024505890000209
 ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６－アミノ－３－ブロモ－２－メトキシイソニコチン酸（６．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．７ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）、及びＢＯＰ（１２．９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、６－アミノ－３－ブロモ－Ｎ，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルイソニコチンアミド（６．９ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（５－ブロモ－６－メトキシ－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000210
 アセトニトリル（２５ｍＬ）中の６－アミノ－３－ブロモ－Ｎ，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルイソニコチンアミド（８７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（７４３ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、Ｎ－（５－ブロモ－６－メトキシ－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１．２ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ－（５－ブロモ－４－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000211
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－６－メトキシ－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－ピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を－３０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を－２０℃で１．５時間撹拌した。撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ）及びＮａＯＨの水溶液（８５ｍｇ、１０％）を添加し、続いて、Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、沈殿物を濾過して除いた。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、Ｎ－（５－ブロモ－４－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３３０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｎ－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000212
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－４－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３３０ｍｇ、６９１．８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２２３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、Ｎ－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000213
 ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４９ｍｇ、９８．６μｍｏｌ）、及び（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（３３ｍｇ、２９４．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、２９４．９μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、９．７μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］－ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000214
 クロロホルム（６ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３９ｍｇ、８０．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードトリメチルシラン（１６０ｍｇ、８００．０μｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３．７ｍｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。
実施例４３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．０７（ｂｒ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒ，１Ｈ），１０．８２（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），２．６６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000215
 実施例４４及び４５：（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2024505890000216
 ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｈ－トリアゾール（６７０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。反応混合物を濾過し、収集した固体をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000217
 ５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２３６ｍｇ）を２５℃で添加した。フラスコを排気し、窒素で３回フラッシュし、続いて、水素でフラッシュした。混合物を水素の雰囲気下で室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（方法Ｖ１のステップ２、８００ｍｇ、収率７８％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000218
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（８６ｍｇ、３７６．４μｍｏｌ）及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１００ｍｇ、３７６．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（４２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000219
 ７０ｍｇのＮ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ５０％Ｂ ２１分、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１２．１６７、ＲＴ２：１７．１８、注入量：１ｍｌ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例４４を白色固体として得た（２１．６ｍｇ、収率３１％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例４５を白色固体として得た（１５．２ｍｇ、収率２２％）。
実施例４４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000220
 実施例４６及び４７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン
Figure 2024505890000221
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（３．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、混合物のｐＨを８に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、収率５５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．５５－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン、及び５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン
Figure 2024505890000222
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及び２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５１２ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン及び５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジンの混合物（１．６ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート、及びｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2024505890000223
 ジオキサン（１６０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン及び５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．０２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（７００ｍｇ、収率３８．７％）を黄色固体として得、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（６００ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。
Ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000224
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、６４３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１１０ｍｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000225
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１１０ｍｇ、５２０．９μｍｏｌ）、及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１３８ｍｇ、５２０．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（５８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（１７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000226
 １００ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ５０％Ｂ ２０分、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．２２９、ＲＴ２：１３．２７、注入量：１ｍｌ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例４６を白色固体として得た（２９．２ｍｇ、収率２９％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例４７を白色固体として得た（３５．８ｍｇ、収率３６％）。
実施例４６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000227
 実施例４８：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000228
 ジオキサン（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（方法Ｕ１のステップ７、８０ｍｇ、１５９．７μｍｏｌ）の溶液に、（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ボロン酸（１７０ｍｇ、４７９．３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、１５．９μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ、１５９．７μｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を９０℃で２．５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８４ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000229
 クロロホルム（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８４ｍｇ、１１５．１μｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９．４ｍｇ、収率１７％）を淡黄色固体として得た。
実施例４８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．３９（ｂｒ，２Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000230
 実施例４９、５０、５１及び５２：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：メチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2024505890000231
 ５００ｍＬのフラスコに、メチル２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（６．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）、２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（９．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８．４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を４０℃で１５時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製によって精製し、収集した画分を濃縮して、メチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（４．９ｇ、収率３３．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：９．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
２５０ｍＬのフラスコに、メチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、及びＦｅ（１．３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を７５℃で１時間撹拌した。反応物を２５℃まで冷却した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。
Figure 2024505890000232
 得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、９７％のジクロロメタン及び３％のメタノールを溶出液として使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（８４４ｍｇ、収率７２．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル２－［５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－２－ピリジル］トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2024505890000233
 １００ｍＬのフラスコに、メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（８４４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（６７３．４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４０．７ｍｇ、３３２．８μｍｏｌ）を入れた。反応物を０℃まで冷却した。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、１５時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、６５％の石油エーテル及び３５％の酢酸エチルを溶出液として使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－２－ピリジル］トリアゾール－４－カルボキシレート（９１２ｍｇ、収率６０．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2024505890000234
 メタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル２－（５－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１９０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（４Ｍ）を用いてｐＨを４～５に調整した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１．５ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．０２（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2024505890000235
 アセトニトリル中の２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン；塩酸塩（２２９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（９９１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６７６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、７５％の石油エーテル及び２５％の酢酸エチルを溶出液として使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（３００ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－アセチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2024505890000236
 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、７３１．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏＬ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を窒素の雰囲気下で０℃で滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、７０％の石油エーテル及び３０％の酢酸エチルを溶出液として使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－アセチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（１７０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2024505890000237
 メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（４－アセチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、４１４．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、４９７．４μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、９０％のジクロロメタン及び１０％のメタノールを溶出液として使用して、分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．９４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール
Figure 2024505890000238
 酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、２２０．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（２．２ｍＬ、酢酸エチル中４Ｍ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチした。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、９５％のジクロロメタン及び５％のメタノールを溶出液として使用して、分取ＴＬＣによって精製して、１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（方法Ｙ１のステップ８、３８ｍｇ、収率５４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000239
 ジクロロメタン（７ｍＬ）中の１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（５０ｍｇ、２０８．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエステル（７２ｍｇ、２７１．２μｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（６３ｍｇ、６２５．９μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、５０％の石油エーテル及び５０％のメタノールを溶出液として使用して、分取ＴＬＣによって精製して、６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000240
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中の６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－アミン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、４５３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（４２０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、Ｎ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈシクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５００ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１１：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＮ－（６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－
Figure 2024505890000241
 ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４５０ｍｇ、７４８．０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７～８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、３７０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２００ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１２：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１、５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000242
 ２００ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、５＊２５ｃｍ、１０μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ４０％Ｂ ２１．５分、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１２．５９４、ＲＴ２：１４．４５４、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：９）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例４９を白色固体として得た（２７．８ｍｇ、収率１４％）。第３の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５２を白色固体として得た（２０．１ｍｇ、収率１０％）。２つの他の異性体の混合物を含有する画分を濃縮し、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１８ｍＬ／分、アイソクラティック ４０％Ｂ ２１分、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：９．８２６、ＲＴ２：１６．８５４、注入量：４ｍｌ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５０を白色固体として得た（３０．４ｍｇ、収率１５％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５１を白色固体として得た（３８．５ｍｇ、収率１９％）。
実施例４９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０７（ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ，１Ｈ），４．９３－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ，１Ｈ），４．９２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ，１Ｈ），４．９２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ，１Ｈ），４．９２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000243
 実施例５３、５４、５５及び５６：（６Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｓ，８Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000244
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｑ１のステップ６、１６０ｍｇ、５０１．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１３８ｍｇ、６０１．９μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（５６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１６３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを２つのラセミジアステレオマー対の混合物としての白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．この混合物を分取ＨＰＬＣに送り、ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢの別個のラセミ混合物を得た。
ステップ８：（６Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｓ，８Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000245
 ６０ｍｇのジアステレオマーＡを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ２０％Ｂ ２０分、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：６．４４３、ＲＴ２：１６．１４９、注入量：１．５ｍｌ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５３（２３．８ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５４（３０．６ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。
４０ｍｇのジアステレオマーＢを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ３０％Ｂ １９分、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．１５３、ＲＴ２：１１．２６１、注入量：２ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５５（７ｍｇ、収率３％）をオフホワイト固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５６（１８．４ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
実施例５３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．６１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．６１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000246
 実施例５７及び５８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000247
 ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（方法Ｕ１のステップ７、１００ｍｇ、１９９．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（トリブチルスタンニル）オキサゾール（７１．５ｍｇ、１９９．７μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９．７ｍｇ、３９．９μｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を窒素下で９０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率４０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000248
 クロロホルム（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、２０４．５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードトリメチルシラン（４０９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を窒素下で２５℃で何回かに分けて添加した。得られた混合物を窒素下で５０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１、５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000249
 ３０ｍｇのラセミ２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．３％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１６ｍＬ／分、アイソクラティック ５０％Ｂ ３０分、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１１．９７７、ＲＴ２：２４．８３１、注入量：１ｍｌ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５７（８．３ｍｇ、収率２７．６％）を紫色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例５８（４．６ｍｇ、収率１５．３％）をピンク色固体として得た。
実施例５７：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０１（ｂｒ，１Ｈ），１１．４７（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０１（ｂｒ，１Ｈ），１１．４７（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000250
 実施例５９：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000251
 ジオキサン（４ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（７０ｍｇ、３５９．５μｍｏｌ）及びＮ－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（方法Ｕ１のステップ７、６０ｍｇ、１１９．８μｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、３５９．５μｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を窒素下で５０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率６１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000252
 クロロホルム（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、６１．５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードトリメチルシラン（４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を窒素下で２５℃で何回かに分けて添加した。得られた混合物を窒素下で５０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（オキサゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１４ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。
実施例５９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．９１（ｂｒ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000253
 実施例６０：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（イソオキサゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
ステップ１：Ｎ－（５－アセチル－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000254
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（方法Ｕ１のステップ７、２００ｍｇ、３９９．４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２８８ｍｇ、７９８．８μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９９ｍｇ、７９．８μｍｏｌ）を窒素下で２５℃で添加した。得られた混合物を窒素下で８０℃で６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。残渣をＨＣｌ（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出して、Ｎ－（５－アセチル－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８０ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２１（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｅ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000255
 トルエン（１０ｍＬ）中のＮ－（５－アセチル－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、３２３．４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１９２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を窒素下で２５℃で添加した。得られた混合物を窒素下で６０℃で４８時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。残渣を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出して、（Ｅ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（イソオキサゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000256
 エタノール（４ｍＬ）中の（Ｅ）－２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３５ｍｇ、６７．４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（７ｍｇ、１０１．２μｍｏｌ）を窒素下で２５℃で添加した。得られた混合物を窒素下で９０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（イソオキサゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率４５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（イソオキサゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000257
 クロロホルム（６ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（イソオキサゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２３ｍｇ、４７．１μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードトリメチルシラン（９４ｍｇ、４７０．５ｍｍｏｌ）を窒素下で２５℃で何回かに分けて添加した。得られた混合物を窒素下で５０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－（イソオキサゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９．５ｍｇ、収率４２％）をオフホワイト固体として得た。
実施例６０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．００（ｂｒ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．７０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000258
 実施例６１：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
ステップ１：メチル６－アミノ－３－ブロモ－２－メトキシイソニコチネート
Figure 2024505890000259
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６－アミノ－３－ブロモ－２－メトキシイソニコチン酸（方法Ｕ１のステップ３、１０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（７．１ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．２ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、メチル６－アミノ－３－ブロモ－２－メトキシイソニコチネート（５ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－アミノ－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチン酸
Figure 2024505890000260
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル６－アミノ－３－ブロモ－２－メトキシイソニコチネート（４．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１．６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン（５７８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５９８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４．４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出して、６－アミノ－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチン酸（１ｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル６－アミノ－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチネート
Figure 2024505890000261
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－アミノ－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチン酸（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（９０５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、メチル６－アミノ－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチネート（３４０ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：メチル６－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチネート
Figure 2024505890000262
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル６－アミノ－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチネート（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、４９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（３２６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、メチル６－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチネート（４００ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000263
 －４０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル６－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチネート（２３０ｍｇ、４６３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。水（５３ｍｇ）及びＮａＯＨ（５３ｍｇ、水中１０％）を添加した。別のバッチの水（５３ｍｇ）を混合物に添加し、それを５分間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－クロロ－Ｎ－（４－ホルミル－６－メトキシ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000264
 ０℃でのＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーティンペルヨージナン（３６１ｍｇ、８５３μｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－ホルミル－６－メトキシ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000265
 －２０℃でのＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－ホルミル－６－メトキシ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を砕いた氷（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
Figure 2024505890000266
 クロロホルム（４ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８ｍｇ、１６．２μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードトリメチルシラン（３３ｍｇ、１６２ｍｍｏｌ）を窒素下で２５℃で何回かに分けて添加した。得られた混合物を窒素下で５０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（６ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３ｍｇ、収率３８％）をオフホワイト固体として得た。
実施例６１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．９１（ｂｒ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000267
 実施例６２：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
ステップ１：メチル６－アミノ－２－メトキシ－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イソニコチネート
Figure 2024505890000268
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル６－アミノ－３－ブロモ－２－メトキシイソニコチネート（方法Ｄ２のステップ１、２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール（７８２ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン（２７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、メチル６－アミノ－２－メトキシ－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イソニコチネート（６５０ｍｇ、収率３３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル６－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－２－メトキシ－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イソニコチネート
Figure 2024505890000269
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中のメチル６－アミノ－２－メトキシ－３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）イソニコチネート（６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、９８４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（６５２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１）で溶出して、メチル６－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－２－メトキシ－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イソニコチネート（５００ｍｇ、収率３４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１９（ｂｒ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000270
 －４５℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル６－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－２－メトキシ－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イソニコチネート（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を－４５℃で１時間撹拌した。水（９１ｍｇ）及びＮａＯＨ（９１ｍｇ、水中１０％）を添加した。別のバッチの水（９１ｍｇ）を混合物に添加し、それを５分間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１０：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２８０ｍｇ、収率３０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－クロロ－Ｎ－（４－ホルミル－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000271
 ０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２８０ｍｇ、５９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーティンペルヨージナン（３８０ｍｇ、８９７μｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－ホルミル－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000272
 －２０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－ホルミル－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６９ｍｇ、４２８μｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を砕いた氷（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
Figure 2024505890000273
 クロロホルム（４ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、２０．４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードトリメチルシラン（４０ｍｇ、２０４μｍｏｌ）を窒素下で２５℃で何回かに分けて添加した。得られた混合物を窒素下で５０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×１２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（７ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
実施例６２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．８９（ｂｒ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000274
 実施例６３、６４、６５及び６６：（６Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロ－メチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｒ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000275
 アセトニトリル（８ｍＬ）中の２－クロロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｑ１のステップ６、５０ｍｇ、１５６．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ｗ１のステップ４、５０ｍｇ、２３５．１μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１７６ｍｇ、６２７．０μｍｏｌ）、ＮＭＩ（５１ｍｇ、６２７．０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを２つのラセミジアステレオマー対の混合物としての白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．この混合物を分取ＨＰＬＣに送り、ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢの別個のラセミ混合物を得た。
ステップ２：（６Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、（６Ｒ，８Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000276
 ３０ｍｇのジアステレオマーＡを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ３０％Ｂ １５分、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．１０９、ＲＴ２：１１．８７４、注入量：１．２ｍｌ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６３（１１．３ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６４（１０．３ｍｇ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。
１５ｍｇのジアステレオマーＢを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ３０％Ｂ １９分、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．１５３、ＲＴ２：１１．２６１、注入量：２ｍｌ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６５（６ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６６（５．４ｍｇ、収率１０％）をオフホワイト固体として得た。
実施例６３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１８（ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．５９（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０５（ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．５９（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000277
 実施例６７及び６８：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体。
ステップ１：３－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン
Figure 2024505890000278
 アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－２－オール（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６１８ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を０℃で添加した。反応混合物を２３℃で０．５時間撹拌した。２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－酢酸（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、３－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン（２６０ｍｇ、収率１８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000279
 エタノール（７．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の３－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン（２１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び鉄（３１３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（１４０ｍｇ、収率５０％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000280
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（１９５ｍｇ、１５５μｍｏｌ）及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、２６５ｍｇ、２１２μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＣＦＨ（６７４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（１９７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離。
Figure 2024505890000281
 ３０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｒｅｇ－ＡＤ、３＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：４５ｍＬ／分、アイソクラティック ２０％Ｂ １７分、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：１１．２２９、ＲＴ２：１３．４３８、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：１０）に送った。第１の溶出異性体を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６７を白色固体として得た（８ｍｇ、収率２６％）。第２の溶出異性体を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例６８を白色固体として得た（７ｍｇ、収率２３％）。
実施例６７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１５（ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１８（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．４９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000282
 実施例６９：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド。
ステップ１：２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－オン
Figure 2024505890000283
 トルエン（３０ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（方法Ａ１のステップ４、２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（３６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトキシ銅（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（４．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（４．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を酸素（バルーン）下で２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－オン（７００ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－８，８－ジメチル－６－（（トリメチルシリル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000284
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－オン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メチルモルホリン４－オキシド（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（０．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下で２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－クロロ－８，８－ジメチル－６－（（トリメチルシリル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（４０ｍｇ、収率９％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：エチル２－クロロ－６－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート
Figure 2024505890000285
 ＨＣｌ（５ｍＬ、エタノール中４Ｍ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－６－（（トリメチルシリル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（５２ｍｇ、１５５μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、エチル２－クロロ－６－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４５ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000286
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－ヒドロキシ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１６ｍｇ、５３μｍｏｌ）及び５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１３ｍｇ、６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、収率４２％）をオフホワイト固体として得た。
実施例６９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９３（ｂｒ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000287
 実施例７０及び７１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－６，８－ジヒドロフロ［３，４－ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－６，８－ジヒドロフロ［３，４－ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：ジエチル５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２，３－ジカルボキシレート
Figure 2024505890000288
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のナトリウム（１．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、エチル２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（９．６ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）及びジエチルマレエート（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（２Ｍ）を用いてｐＨを２～３に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ジエチル５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２，３－ジカルボキシレート（８．０ｇ、収率８５％）を黄色の油として得、これを更に精製することなく直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：５．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
Figure 2024505890000289
 Ｈ２ＳＯ４（１２０ｍＬ、２Ｍ）中のジエチル５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２，３－ジカルボキシレート（８．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３．０ｇ、収率６１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：４．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
Figure 2024505890000290
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（５．７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（１．７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出して、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３２０ｍｇ、収率１０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
Figure 2024505890000291
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３２０ｍｇ、９５３．１μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、収率３７％）が黄色の油として得られ、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－６，８－ジヒドロフロ［３，４－ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000292
 トルエン（４ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－５，５－ジメチル－４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、３５３．１μｍｏｌ）及び３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４２ｍｇ、３５３．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、１００ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－６，８－ジヒドロフロ［３，４－ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４５ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－６，８－ジヒドロフロ［３，４－ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－６，８－ジヒドロフロ［３，４－ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000293
 ４５ｍｇのＮ－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロ－メチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック、１１分で１０％Ｂ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．５２３、ＲＴ２：８．３５、注入量：０．５ｍｌ、実行回数：１５）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７０をオフホワイト固体として得た（１０．１ｍｇ、収率２２％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７１をオフホワイト固体として得た（７．９ｍｇ、収率１７％）。
実施例７０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000294
 実施例７２及び７３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：イソプロピル５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）ピコリネート
Figure 2024505890000295
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中のイソプロピル５－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピコリネート（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、３４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（１．４６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（４２７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）で溶出して、イソプロピル５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）ピコリネート（４００ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 2024505890000296
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のイソプロピル５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）ピコリネート（３９０ｍｇ、８１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１６３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨを３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（方法Ｊ２のステップ２、３００ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000297
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（２４０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルシクロプロパンアミン（３９ｍｇ、５５０μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３７ｍｇ、７１６μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６ｍｇ、７１６μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９０ｍｇ、収率３２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000298
 ８７ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：２０分で２５％Ｂ～２５％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：８．７８６、ＲＴ２（分）：１３．９７８、試料溶媒：ＥｔＯＨ、注入量：２ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７２をオフホワイト固体として得た（３６．６ｍｇ、収率４２％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７３をオフホワイト固体として得た（３７．３ｍｇ、収率４３％）。
実施例７２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．３７－０．４５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．３９－０．４４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000299
 実施例７４及び７５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：３－クロロ－２－シクロプロポキシ－５－ニトロピリジン
Figure 2024505890000300
 テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のシクロプロパノール（１．９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＨ（２．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を０℃で添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却した。上記混合物に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（６．６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、３－クロロ－２－シクロプロポキシ－５－ニトロピリジン（３．１ｇ、収率２１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000301
 テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の３－クロロ－２－シクロプロポキシ－５－ニトロピリジン（２．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（３．４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．３ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、及び水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、固体を濾過して除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－アミン（４００ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000302
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、２８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（６２２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、及びＴＣＦＨ（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（４：６）で溶出して、１５０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000303
 ５８ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：１６ｍＬ／分、アイソクラティック ５０％Ｂ、２０分、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．００８、ＲＴ２（分）：１４．７６、試料溶媒：ＥｔＯＨ、注入量：２．５ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７４を白色固体として得た（２３．９ｍｇ、収率４０％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７５を白色固体として得た（２３．５ｍｇ、収率４０％）。
実施例７４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５６（ｂｒ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．７６－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５６（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．７６－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000304
 実施例７６及び７７：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000305
 アセトニトリル（１ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、２０ｍｇ、８０．２μｍｏｌ）及び５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（方法Ｇ２のステップ２、１６ｍｇ、８０．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（６８ｍｇ、２４０．７μｍｏｌ）及びＮＭＩ（２０ｍｇ、２４０．７μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２６．３ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000306
 ２４ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １０％Ｂ、２６分、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１３．６７、ＲＴ２（分）：１９．７６、試料溶媒：ＥｔＯＨ、注入量：０．８ｍＬ、実行回数：５）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７６を白色固体として得た（４．５ｍｇ、収率１８％）。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７７を白色固体として得た（６．２ｍｇ、収率２５％）。
実施例７６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000307
 実施例７８及び７９：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2024505890000308
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（方法Ｇ２のステップ２、１００ｍｇ、５１３．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６６ｍｇ、５６５．３μｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２４ｍｇ、５１．４μｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、５１．４μｍｏｌ）、及び亜鉛（２ｍｇ、２５．７μｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。固体を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル（方法Ｍ２のステップ１、６５ｍｇ、収率６８％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000309
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル（方法Ｍ２のステップ１、６０ｍｇ、３２４．１μｍｏｌ）及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１２９ｍｇ、４８６．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（２７２．８ｍｇ、９７２．２μｍｏｌ）及びＮＭＩ（１３３．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６５ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000310
 ２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６５ｍｇ、１４８．８μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ２０％Ｂ、１０分、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．８６、ＲＴ２（分）：８．２７、試料溶媒：ＥｔＯＨ、注入量：０．８ｍＬ、実行回数：６）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７８（２０．９ｍｇ、収率３４．％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例７９（２２．３ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
実施例７８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８６（ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．４２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８６（ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．４２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000311
 実施例８０及び実施例８１：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：３－クロロ－２－シクロプロポキシ－５－ニトロピリジン
Figure 2024505890000312
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロパノール（１．９９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２．０５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（６．６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、３－クロロ－２－シクロプロポキシ－５－ニトロピリジン（５．９ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000313
 メタノール（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の３－クロロ－２－シクロプロポキシ－５－ニトロピリジン（５．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（７．７ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７．４ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０ ０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－アミン（４．９ｇ、収率７７％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：５－アミノ－２－シクロプロポキシニコチノニトリル
Figure 2024505890000314
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－シクロプロポキシピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１５５ｍｇ、３２５．６μｍｏｌ）、及びＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８３ｍｇ、３２５．６μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃で０．５時間加熱した。２５℃まで冷却した後、固体を濾別した。濾液を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、５－アミノ－２－シクロプロポキシニコチノニトリル（６０ｍｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（５－シアノ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000315
 アセトニトリル（２ｍＬ）中の５－アミノ－２－シクロプロポキシニコチノニトリル（５０ｍｇ、２８４．１μｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、７１ｍｇ、２８４．１μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、Ｎ－（５－シアノ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000316
 Ｎ－（５－シアノ－６－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４５ｍｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：１８ｍＬ／分、アイソクラティック １４分で５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．５１、ＲＴ２（分）：９．３７、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．５ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例８０（１４．３ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例８１（１２．８ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
実施例８０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．３９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．３９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000317
 実施例８２：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2024505890000318
 ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫黄二塩化物（ｓｕｌｆｕｒｏｕｓ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１３．４ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、２－メトキシ－２－メチルプロパン（５０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて、メチル５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（９．５ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチネート
Figure 2024505890000319
 アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４７４ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、メチル５－ブロモ－２（ジフルオロメトキシ）ニコチネート（１．０ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸
Figure 2024505890000320
 ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチネート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２５５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１２Ｍ）を用いてｐＨを２に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸（９００ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアミド
Figure 2024505890000321
 クロロホルム（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫黄二塩化物（４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に再溶解させ、混合物を水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）に０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアミド（６００ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2024505890000322
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアミド（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を砕いた氷（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル（３００ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ：８．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ６：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000323
 トルエン（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（方法Ｖ２のステップ４、３０ｍｇ、９６．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル（４８ｍｇ、１９２．５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、９．６μｍｏｌ）、キサントホス（６ｍｇ、９．６μｍｏｌ）、Ａｌ（ＯＴｆ）３（５ｍｇ、９．６μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４７ｍｇ、１４４．４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（１．９ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。
実施例８２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．５３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000324
 実施例８３及び８４：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られる単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000325
 アセトニトリル（１ｍＬ）中の５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル（方法Ｍ１のステップ１、５０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、６７．３１ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、ＮＭＩ（８９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＴＣＦＨ（３０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000326
 ４５ｍｇのＮ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １０分で２０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．４５、ＲＴ２（分）：８．８９、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．８ｍＬ、実行回数：８）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例８３（１４．９ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例８４（８．５ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
実施例８３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．６４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．６４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000327
 実施例８５：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000328
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、１００ｍｇ、４０１μｍｏｌ）及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム（ＨＡＴＵ）（２２９ｍｇ、６０２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸アンモニア（４３ｍｇ、８０２μｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（方法Ｑ２のステップ１、８０ｍｇ、収率７３．９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－オール
Figure 2024505890000329
 水（１７０ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３－オール（２０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）及び臭化カリウム（５４．７ｇ、４５９．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸カリウム（２２．６ｇ、２２９．８ｍｍｏｌ）及び臭素（７３．５ｇ、４５９．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応物を亜硫酸ナトリウム（飽和、水溶液）を添加することによって０℃でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－オール（１６ｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－ブロモ－６－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン
Figure 2024505890000330
 ＡＣＮ（３０８ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－オール（１４ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、水（３００ｍＬ）中の水酸化カリウム（７５．０ｇ、１．３ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５分間撹拌した。ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（５３．６ｇ、２００．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、４－ブロモ－６－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン（２．５ｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７０．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－［６－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－４－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン
Figure 2024505890000331
 ジオキサン（５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン（１００ｍｇ、３８５μｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタンイミン（５６ｍｇ、３０８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、３８．６μｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ、７７．１μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２５１ｍｇ、７７０．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１００℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［６－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－４－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１００ｍｇ、収率６６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリダジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000332
 トルエン（５ｍＬ）中のＮ－［６－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－４－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１００ｍｇ、２７７．９μｍｏｌ）の混合物に、２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７６ｍｇ、３０５．８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、２７．８μｍｏｌ）、キサントホス（３２ｍｇ、５５．６μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２７２ｍｇ、８３３．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１１０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリダジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率３６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．７６（ｍ，１２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ－（５－アミノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000333
 メタノール（３ｍＬ）中のＮ－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリダジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、１０４．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３６ｍｇ、５２４．９μｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４３ｍｇ、５２４．９μｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－（５－アミノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000334
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｍｇ、６１．４μｍｏｌ）及びシアン化第一銅（５．５ｍｇ、６１．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡＣＮ（０．２ｍＬ）中のＮ－（５－アミノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）の溶液を５０℃で添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で分取ＴＬＣによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（０．８ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
実施例８５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024505890000335
 実施例８６及び実施例８７：（Ｒ）－Ｎ－（６－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（６－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：メチル６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシレート
Figure 2024505890000336
 ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシレート（９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１５．６ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、メチル６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシレート（６ｇ、収率３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．２０（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボキシレート
Figure 2024505890000337
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－３－ヒドロキシ－ピラジン－２－カルボキシレート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びジフルオロメチルトリフルオロメタンスルホネート（３．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、メチル６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2024505890000338
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水酸化リチウム（１８６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を用いてｐＨを３～４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、収率７４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2024505890000339
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５７６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５７７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８４８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2024505890000340
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、６７１．６μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（２．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル（１０７ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７０．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ６：３－（ジフルオロメトキシ）－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2024505890000341
 ジオキサン（３ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、４００．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルメタンイミン（１４５ｍｇ、８００．０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６１ｍｇ、８００．０μｍｏｌ）、キサントホス（４６ｍｇ、８０．０μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、８０．０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、３－（ジフルオロメトキシ）－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（８０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：６－アミノ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2024505890000342
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（６３ｍｇ、１７９．８μｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７～８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、６－アミノ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル（３０ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：Ｎ－（６－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000343
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、３２ｍｇ、１２９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１０２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びホスホリルトリクロリド（８２ｍｇ、５３７．３μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。６－アミノ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－カルボニトリル（２０ｍｇ、１０７．５μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１７ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：（Ｒ）－Ｎ－（６－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（６－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000344
 Ｎ－（６－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５ｍｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １１分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．６８、ＲＴ２（分）：８．８３、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１ｍＬ、実行回数：２）によって分離した。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例８６（６．９ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例８７（６．２ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
実施例８６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000345
 実施例８８及び８９：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：５－アミノ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ニコチノニトリル
Figure 2024505890000346
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６６０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２３９ｍｇ、５１３．８μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３０ｍｇ、５１３．８μｍｏｌ）、及び亜鉛（１６ｍｇ、２５６．９μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を減圧下で濃縮して、５－アミノ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ニコチノニトリル（方法Ｓ２のステップ１、２００ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000347
 ＡＣＮ（１ｍＬ）中の５－アミノ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ニコチノニトリル（８９ｍｇ、４８１．４μｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、１００ｍｇ、４０１．２μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を減圧下で濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５３ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000348
 ５０ｍｇのＮ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製に送った。（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ２２分で５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：１１．０７、ＲＴ２（分）：１６．２９、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１ｍＬ）。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例８８（１７．２ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例８９（９．３ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
実施例８８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．４７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000349
 実施例９０及び９１：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000350
 ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のセレクトフルオール（８５２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（４：１）で溶出して、２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｔ２のステップ１、４０ｍｇ、収率１１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000351
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３５ｍｇ、１３０．９μｍｏｌ）の溶液に、５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボニトリル（方法Ｍ２のステップ１、２４ｍｇ、１３０．９μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１４６ｍｇ、５２３．８μｍｏｌ）、及びＮＭＩ（４３ｍｇ、５２３．８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２．３ｍｇ、収率４．％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000352
 １５ｍｇのＮ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製に送った。（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ６．５分で７０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：４．４９、ＲＴ２（分）：６．０６４、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．６ｍＬ、実行回数：３）。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９０（１．７ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９１（２．２ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。
実施例９０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８５（ｂｒ，１Ｈ），８．６０－８．６７（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８６（ｂｒ，１Ｈ），８．６０－８．６７（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000353
 実施例９２及び９３：（Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン
Figure 2024505890000354
 ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、臭素（４．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（７．８ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン
Figure 2024505890000355
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（７．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、臭化銅（２．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、及び１，１０－フェナントロリン（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１．５ｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－フルオロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000356
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、７３ｍｇ、２９２．６μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ホスホリルトリクロリド（２２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。上記反応混合物に、５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（７７ｍｇ、２９２．６μｍｏｌ）及びピリジン（２７８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－フルオロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３２ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000357
 ３０ｍｇの２－フルオロ－Ｎ－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １０分で２０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．３４、ＲＴ２（分）：８．４３、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９３（３．１ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９２（２．９ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。
実施例９２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000358
 実施例９４及び９５：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：５－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン
Figure 2024505890000359
 １，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２６．７ｇ、２２４．１ｍｍｏｌ）中のスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（３．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（４．５ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］
Figure 2024505890000360
 ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及び５－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（３．９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］（１．５ｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000361
 トルエン（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］（１．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ，４’Ｒ）－２，２’－（プロパン－２，２－ジイル）ビス（４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール）（４２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトキシ銅（１９３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（３．９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル（１５０ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000362
 ＨＣｌ（２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル（１５０ｍｇ、６５７．２μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（方法Ｖ２のステップ４、４０ｍｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000363
 トルエン（１ｍＬ）中の２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（方法Ｖ２のステップ４、４０ｍｇ、１６２．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（１９ｍｇ、３２．５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、３２．５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９ｍｇ、２４３．７μｍｏｌ）、Ａｌ（ＯＴｆ）３（８ｍｇ、１６．２μｍｏｌ）、及び５－ブロモ－３－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（４２ｍｇ、１６２．４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣに送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（１７ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000364
 １５ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴセルロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １８分で５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：８．２６、ＲＴ２（分）：１４．８２、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９４（７．３ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９５（６．２ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
実施例９４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000365
 実施例９６及び９７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン
Figure 2024505890000366
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（６ｇ、粗製）を黄色の油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］
Figure 2024505890000367
 ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を９５℃で１時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］（５００ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．０８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000368
 トルエン（５０ｍＬ）中の２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（３９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、アセトキシ銅（２２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（４．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（４．５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル（５００ｍｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000369
 ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボニトリル（９００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（方法Ｗ２のステップ４、１６０ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000370
 トルエン（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（３０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、キサントホス（１３ｍｇ、２３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５．８ｍｇ、１７１．３μｍｏｌ）、及びＡｌ（ＯＴｆ）３（５．４ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イリジンジン－３－イル）－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－’，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イリジンジン－３－イル）－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－’，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000371
 １５ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イリジンジン－３－イル）－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－’，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％－）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：Ｅ－Ｈ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ３１分で５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：１１．０２、ＲＴ２（分）：２４．９３、試料溶媒：Ｅ－Ｈ－－ＨＰＬＣ、注入量：３ｍＬ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９６（３．６ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９７（３．５ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
実施例９６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．５７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．５７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000372
 実施例９８及び９９：（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：４，４－ジフルオロ－３－オキソブタンニトリル
Figure 2024505890000373
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（３８．２ｇ、３４０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２－ジフルオロアセテート（２８．２ｇ、２２７．１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１３．９ｇ、３４０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，４－ジフルオロ－３－オキソブタンニトリル（１２．５ｇ、粗製）を黄色の油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2024505890000374
 エタノール（５００ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－３－オキソブタンニトリル（４２．０ｇ、３５２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ヒドラジニウム溶液（４４．２ｇ、７０５．５ｍｍｏｌ、水中８０％）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３．０ｇ、収率５．１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000375
 トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（方法Ａ１のステップ３、３．７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３．０ｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000376
 トルエン（２００ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（３６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトキシ銅（２０６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（４．２ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（１．２ｇ、収率３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000377
 ＡｃＯＨ（８ｍＬ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を３００ｍｌの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｘ２のステップ５、４００ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000378
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びホスホリルトリクロリド（４９ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１７ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を減圧下で濃縮して、２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２６ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000379
 ６０ｍｇの２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １３分で９０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．５９７、ＲＴ２（分）：９．５６９、試料溶媒：ＥＴＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、注入量：０．３ｍＬ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９８（１４．３ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９９（１４ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
実施例９８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった
Figure 2024505890000380
 実施例１００及び１０１：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：ジエチル２－（２－メチルアリル）マロネート
Figure 2024505890000381
 テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のジエチルマロネート（２０．０ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ、）の混合物に、水素化ナトリウム（５．０ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を窒素雰囲気下で０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（２５．０ｇ、１８７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、ジエチル２－（２－メチルアリル）マロネート（１５．０ｇ、粗製）を白色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ジエチル２－（シアノメチル）－２－（２－メチルアリル）マロネート
Figure 2024505890000382
 テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のジエチル２－（２－メチルアリル）マロネート（２５．０ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（７．０ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を窒素雰囲気下で０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。２－ブロモアセトニトリル（２１．０ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、ジエチル２－（シアノメチル）－２－（２－メチルアリル）マロネート（１８．０ｇ、粗製）を白色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ジエチル３，３－ジメチル－４－オキソシクロペンタン－１，１－ジカルボキシレート
Figure 2024505890000383
 ジエチル２－（シアノメチル）－２－（２－メチルアリル）マロネート（９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及び第二鉄（Ｚ）－４－オキソペンタ－２－エン－２－オレート（５．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸エチル（２２ｍＬ）及び１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（２２ｍＬ）中のフェニルシラン（１０．６ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で５０℃で１時間撹拌した。上記混合物に、塩化水素（２Ｍ、８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で更に２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、ジエチル３，３－ジメチル－４－オキソシクロペンタン－１，１－ジカルボキシレート（１．９ｇ、粗製物）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：ジエチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソシクロペンタン－１，１－ジカルボキシレート
Figure 2024505890000384
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０ｍＬ）中のジエチル３，３－ジメチル－４－オキソシクロペンタン－１，１－ジカルボキシレート（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ジエチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソシクロペンタン－１，１－ジカルボキシレート（３．１ｇ、粗製）を黄色の油として得た。粗生成物を、いずれの更なる精製なしに直ちに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：ジエチル３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６，６－ジカルボキシレート
Figure 2024505890000385
 酢酸（１ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中のジエチル（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジメチル－３－オキソシクロペンタン－１，１－ジカルボキシレート（８７４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１１０ｍｇ、９３５．２μｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で１００℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）で溶出して、ジエチル３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６，６－ジカルボキシレート（２４０ｍｇ、収率６４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．２６（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．１８－１．２４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000386
 テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のジエチル３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６，６－ジカルボキシレート（１６０ｍｇ、４５７．９μｍｏｌ）の撹拌混合物に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。塩酸（１Ｍ）を用いてｐＨ値を６に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（７２ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000387
 アセトニトリル（２ｍＬ）中の３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（７２ｍｇ、３００．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、８８ｍｇ、４５１．３μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣに送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３７ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000388
 ３７ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－３－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：１６ｍＬ／分、アイソクラティック ２５分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１３．２２、ＲＴ２（分）：１８．８０、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．５ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１００（１１ｍｇ、収率２９％）を白色固体の収率として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０１（９．５ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
実施例１００：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000389
 実施例１０２及び１０３：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：（Ｚ）－６－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［３．４］オクタン－５－オン
Figure 2024505890000390
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のスピロ［３．４］オクタン－５－オン（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、（Ｚ）－６－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［３．４］オクタン－５－オン（６ｇ、粗製）が黄色の油として得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］
Figure 2024505890000391
 トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［３．４］オクタン－５－オン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（６７０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液）を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］（９００ｍｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９－２．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボニトリル
Figure 2024505890000392
 トルエン（３００ｍＬ）中の２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アセトキシ銅（２８２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（５．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（５．８ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下で２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボニトリル（方法Ｚ２のステップ３、１．１ｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボン酸
Figure 2024505890000393
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）及びＨＣｌ（５ｍＬ）中の２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボニトリル（１００ｍｇ、２０６μｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を５０ｍｌの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボン酸（方法Ｚ２のステップ４、３５ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
Figure 2024505890000394
 ＡＣＮ（４ｍＬ）中の２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボン酸（３５ｍｇ、１３３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル（方法Ｍ２のステップ１、３０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（４４ｍｇ、５３５μｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１５０ｍｇ、５３５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣに送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000395
 ３０ｍｇのＮ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ８．５分で３０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．６９、ＲＴ２（分）：６．９７、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．６ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０２（９．３ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０３（７．７ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
実施例１０２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８６（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．６３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９１（ｂｒ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．６４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000396
 実施例１０４及び１０５：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024505890000397
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－クロロピコリネート（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（４：１）で溶出して、２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（５００ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
Figure 2024505890000398
 １２Ｍ 塩化水素（６ｍＬ）中の２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボニトリル（方法Ｚ２のステップ３、６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（方法Ａ３のステップ２、２５０ｍｇ、収率７７％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
Figure 2024505890000399
 ジオキサン（２ｍＬ）中の２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（４０ｍｇ、１５３．７μｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（７７ｍｇ、３０７．４μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、３０７．４μｍｏｌ）、キサントホス（１８ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（２４ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000400
 ２２ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ８分で３０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：４．２９、ＲＴ２（分）：５．９４、試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、注入量：０．４ｍＬ、実行回数：７）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０４（８．１ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０５（７．９ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
実施例１０４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ，１Ｈ），４．３２－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000401
 実施例１０６及び１０７：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000402
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の５－アミノ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ニコチノニトリル（方法Ｓ２のステップ１、７０ｍｇ、３７６．４μｍｏｌ）、及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１００ｍｇ、３７６．４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（３１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000403
 ５０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ９．５分で３０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．２８、ＲＴ２（分）：８．５１、試料溶媒：ＥＴＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、注入量：１ｍＬ、実行回数：５）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０６（２２．２ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０７（２１．２ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
実施例１０６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000404
 実施例１０８及び１０９：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
Figure 2024505890000405
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボン酸（方法Ｚ２のステップ４、１２０ｍｇ、４５９．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、９０ｍｇ、４５９．５μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（５１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000406
 ５８ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １６分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１１．１１、ＲＴ２（分）：１３．１５、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：６）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０８（２０．６ｍｇ、収率３６％）をオフホワイト固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１０９（２０．６ｍｇ、収率３６％）をオフホワイト固体として得た。
実施例１０８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000407
 実施例１１０及び１１１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：３－エチニルオキセタン
Figure 2024505890000408
 ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中のジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１５．６ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．５ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－カルバルデヒド（５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、３－エチニルオキセタン（９．０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：４．７８－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2024505890000409
 アジドトリメチルシラン（９ｍＬ）中の３－エチニルオキセタン（９ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を減圧下で濃縮して、４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２００ｍｇ、収率１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：７．７１（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン、及び３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン
Figure 2024505890000410
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２，３－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン（２４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（２００ｍｇ、収率５５％）を黄色の油として得、３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（方法Ｄ３のステップ３－ｉ、１００ｍｇ、収率２７％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000411
 ＥｔＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（２００ｍｇ、７１０．１μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１９８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１６０ｍｇ、収率８９％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000412
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１０５ｍｇ、３９７μｍｏｌ）の溶液に、ホスホリルトリクロリド（１８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、３９７μｍｏｌ）及びピリジン（３１４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000413
 １８ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ２９分で３０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１５．６１、ＲＴ２（分）：２５．３０、試料溶媒：ＥＴＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、注入量：３ｍＬ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１１０（５．１ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１１１（３．４ｍｇ、収率１９％）を淡黄色固体として得た。
実施例１１０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．５２（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．５２（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000414
 実施例１１２：２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート
Figure 2024505890000415
 ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（６３８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０４ｍｇ、３５２．１μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、１７６．μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、メチル５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート（４００ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート
Figure 2024505890000416
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７～８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、メチル５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート（２２０ｍｇ、収率９６％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート
Figure 2024505890000417
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中のメチル５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート（２００ｍｇ、９０８．５μｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、２４１ｍｇ、９０８．５μｍｏｌ）、ＮＭＩ（３０２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、及びＴＣＦＨ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、メチル５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート（４００ｍｇ、収率７５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 2024505890000418
 ＴＨＦ（３．２ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中のメチル５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート（５００ｍｇ、８５５μｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２０５ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを３～４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（方法Ｅ３のステップ４、１５０ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000419
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（３０ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（７．４ｍｇ、７９．３μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３．４ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２．８ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１１２（２．２ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
実施例１１２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．３６（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．８５－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000420
 実施例１１３及び１１４：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：３－ブロモ－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000421
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（方法Ｏ１のステップ２、３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（３７２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、３－ブロモ－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（４６０ｍｇ、粗製）が黄色固体として得られ、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000422
 ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルボロン酸（８２．７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．６ｍｇ、２６．４４μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（２９ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000423
 ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（６９ｍｇ、２８２．５μｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（７２ｍｇ、収率９６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000424
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（７２ｍｇ、２７３．５μｍｏｌ）、及び５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、５３ｍｇ、２７３．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（２３０ｍｇ、８２０．５μｍｏｌ）及びＮＭＩ（６７ｍｇ、８２０．５μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４５ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000425
 ４２ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－３，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、２０μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ９分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．４３、ＲＴ２（分）：７．６３、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．８ｍＬ、実行回数：６）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１１３（１３．７ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１１４（１１．７ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。
実施例１１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000426
 実施例１１５：２－クロロ－Ｎ－（６－（エチルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（６－（エチルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000427
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（方法Ｅ３のステップ４、３７ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン塩酸塩（６．５ｍｇ、７９．３μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３．４ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２．８ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１１５（３．５ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。
実施例１１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000428
 実施例１１６：（トランス）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキサミド（ラセミ）
ステップ１：メチル６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
Figure 2024505890000429
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチルシクロペンタ－３－エン－１－カルボキシレート（２５．０ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（５１．１ｇ、２９７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２６ｇ、収率９２％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル３－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2024505890000430
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチル６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２６．０ｇ、１８３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアルコール（２９．６ｇ、２７４．６ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（２．６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、メチル３－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレート（２５ｇ、収率５４％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2024505890000431
 ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル３－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレート（２５．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーティンペルヨージナン（１０６．１ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、メチル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（２０ｇ、収率８１％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：メチル８－（ベンジルオキシ）－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート
Figure 2024505890000432
 ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中のメチルトリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１７．６ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．３ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を２５℃で何回かに分けて添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、メチルメチル８－（ベンジルオキシ）－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（１８ｇ、収率８１％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：メチル８－ヒドロキシ－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート
Figure 2024505890000433
 メタノール（２００ｍＬ）中のメチル８－（ベンジルオキシ）－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（１８．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９．０ｇ、１０％）を２５℃で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、メチル８－ヒドロキシ－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（１０ｇ、収率８３％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：メチル８－オキソ－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート
Figure 2024505890000434
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル８－ヒドロキシ－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーティンペルヨージナン（５．６ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、メチル８－オキソ－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（７ｇ、収率７１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．６９－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．３４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：メチル（Ｚ）－７－（（ジメチルアミノ）メチレン）－８－オキソ－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート
Figure 2024505890000435
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（１００ｍＬ）中のメチル８－オキソ－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（７．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、濃縮して、メチル（Ｚ）－７－（（ジメチルアミノ）メチレン）－８－オキソ－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（６．０ｇ、粗製）を黄色の油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：メチル（トランス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキシレート、及びメチル（シス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキシレート
Figure 2024505890000436
 トルエン（３０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－７－（（ジメチルアミノ）メチレン）－８－オキソ－１－オキサスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（６．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６～７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、メチル（トランス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキシレート（１．５ｇ、収率２３％）を白色固体として得、メチル（シス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキシレート（方法Ｈ３のステップ８－ｃ、１．０ｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：（トランス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボン酸
Figure 2024505890000437
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のメチル（トランス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキシレート（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＢＳ緩衝液（４０ｍＬ、ｐＨ＝７）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎｏｖｏｚｙｍ５１０３２（１．５ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、（トランス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボン酸（８００ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：（トランス）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000438
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（トランス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボン酸（２００ｍｇ、７１６μｍｏｌ）の溶液に、６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１６４ｍｇ、７１６μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（７８４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（２２９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１１６（４．０ｍｇ、収率１％）を白色固体として得た。
実施例１１６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２６（ｂｒ，１Ｈ），８．９９－９．０３（ｍ，１Ｈ），８．８３－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．９６－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000439
 実施例１１７：（シス）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキサミド（ラセミ）
ステップ１：（シス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボン酸
Figure 2024505890000440
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のメチル（シス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキシレート（方法Ｈ３のステップ８－ｃ、１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢＳ緩衝液（４０ｍＬ、ｐＨ＝７）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎｏｖｏｚｙｍ５１０３２（１．０ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、（シス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボン酸（４００ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（シス）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000441
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（シス）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，２’－オキセタン］－６－カルボン酸（２００ｍｇ、７１６μｍｏｌ）の溶液に、６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１６４ｍｇ、７１６μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（７８４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（２２９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１１７（１．７ｍｇ、収率０．５％）を白色固体として得た。
実施例１１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０１－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000442
 実施例１１８：Ｎ－（６－（アゼチジン－１－カルボニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：Ｎ－（６－（アゼチジン－１－カルボニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000443
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（方法Ｅ３のステップ４、３０ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン塩化水素塩（７ｍｇ、７９．３μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４３ｍｇ、３３０．５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１１８（４．４ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。
実施例１１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０８（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000444
 実施例１１９：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000445
 ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（方法Ｄ３のステップ３－ｉ、１００ｍｇ、３５５．０μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（９９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（８０ｍｇ、収率８９％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000446
 ＡＣＮ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（１０ｍｇ、３９．７μｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１１ｍｇ、３９．７μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１７ｍｇ、５９．６μｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１０ｍｇ、１１９．２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１１９（１．３ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。
実施例１１９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．６０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．５２（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000447
 実施例１２０：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－クロロ－５－ニトロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2024505890000448
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２Ｈ－テトラゾール（１３．８ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ、ＡＣＮ中０．４５Ｍ）及びＤＩＥＡ（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、３－クロロ－５－ニトロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン（４００ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－クロロ－６－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000449
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－ニトロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（３１１ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２９７ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で１時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、５－クロロ－６－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000450
 ＡＣＮ（８ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（８０ｍｇ、４０６．９μｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１３０ｍｇ、４８８．３μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１２０（１９．０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
実施例１２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２９（１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000451
 実施例１２１及び１２２：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000452
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｔ２のステップ１、１００ｍｇ、３７４．２μｍｏｌ）の溶液に、５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、７３ｍｇ、３７４．２μｍｏｌ）、ＮＭＩ（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＴＣＦＨ（１５７ｍｇ、５６１．３μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９５ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000453
 ９５ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジフルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １０分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．０９、ＲＴ２（分）：７．９７、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．５ｍＬ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１２１（１３ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１２２（１４．８ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
実施例１２１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000454
 実施例１２３及び１２４：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピコリノニトリル
Figure 2024505890000455
 ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピコリノニトリル（１０．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン（１６．６ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９．９ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応物を２５℃まで冷却した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピコリノニトリル（１１．５ｇ、収率７８％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－アミノ－３－クロロピコリノニトリル
Figure 2024505890000456
 メタノール（１００ｍＬ）中の３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピコリノニトリル（１１．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４．９ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６．１ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－アミノ－３－クロロピコリノニトリル（３．２ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000457
 ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロピコリノニトリル（３．２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、５．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２３．４ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（６．８ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５．０ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000458
 イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（ＩＩ）（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２．４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を２５℃まで冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２．０ｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000459
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）及びＡＣＮ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３００ｍｇ、６７５．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモエタン－１－オール（２５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１２３（１．０ｍｇ、収率０．３％）をオフホワイト固体として得、実施例１２４（２．１ｍｇ、収率０．６％）をオフホワイト固体として得た。
実施例１２３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
トリアゾール部分上のヒドロキシエチル基の位置は決定されなかった。
Figure 2024505890000460
 実施例１２５及び１２６：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000461
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｘ２のステップ５、１００ｍｇ、３５５．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（２８１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びホスホリルトリクロリド（１６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル（方法Ｍ２のステップ１、７２ｍｇ、３９１．１μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を減圧下で濃縮して、Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000462
 １５ｍｇのＮ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ９．５分で５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．３９２、ＲＴ２（分）：６．９９４、試料溶媒：ＥＴＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、注入量：２ｍＬ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１２５（４．０ｍｇ、収率２６％）をオフホワイト固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１２６（４．６ｍｇ、収率３０％）を淡黄色固体として得た。
実施例１２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．６８－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．６８－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000463
 実施例１２７及び１２８：（Ｒ）－Ｎ－（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2024505890000464
 ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１６．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（１２．９ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（５．２ｇ、収率３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2024505890000465
 ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミノジメチル－λ６－スルファノン（２２６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃で４時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（６００ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：９．９６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2024505890000466
 ＤＣＭ（９．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、２８２．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．４ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、（（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（６０ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000467
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、３５ｍｇ、１４０．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びホスホリルトリクロリド（６５ｍｇ、４２１．８μｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、（（４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（４７ｍｇ、１８２．３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３５ｍｇ、収率９５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（２－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000468
 ３０ｍｇのＮ－（２－（（ジメチル（オキソ）－ｌ６－スルファンイリデン）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １５分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．９７２、ＲＴ２（分）：１２．７８２、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：２ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１２７（１０．４ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１２８（８．３ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。
実施例１２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000469
 実施例１２９及び１３０：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000470
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｘ２のステップ５、６０ｍｇ、２１３．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１６８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びホスホリルトリクロリド（９８ｍｇ、６４０．８μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、５－アミノ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ニコチノニトリル（方法Ｓ２のステップ１、４０ｍｇ、２１３．４μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６２ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000471
 ６０ｍｇのＮ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ２０分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１３．４３、ＲＴ２（分）：１７．５２、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．３ｍＬ、実行回数：７）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１２９（１８．３ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３０（２０．６ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
実施例１２９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000472
実施例１３１及び１３２：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2024505890000473
 ジオキサン（１２ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミノジメチル－λ６－スルファノン（５７７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、キサントホス（３５９ｍｇ、６２０μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（６８０ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン
Figure 2024505890000474
 ＥｔＯＨ（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（２６９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、（（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（６０ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000475
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中の（（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（３０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、６０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１１４ｍｇ、４０８μｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000476
 ３０ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １５分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．１９６、ＲＴ２（分）：１４．５９、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：２ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３１（１２．６ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３２（１０．８ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。
実施例１３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．４６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３１（ｍ，１Ｈ）１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），２．４６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３１（ｍ，１Ｈ）１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000477
 実施例１３３、１３４、１３５及び１３６：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロ－ブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン
Figure 2024505890000478
 トルエン（２０ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３－クロロ－ピリジン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、２．５Ｎ）を窒素雰囲気下で－７８℃で滴加した。次いで、メチル２，２－ジフルオロアセテート（４８６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン（５００ｍｇ、収率５０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
Figure 2024505890000479
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール（３００ｍｇ、収率４９％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
Figure 2024505890000480
 ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オル（２０９ｍｇ、７６８μｍｏｌ）の撹拌混合物に、２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（方法Ａ３のステップ２、２００ｍｇ、７６８．４μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（８９ｍｇ、１５３．７μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５９ｍｇ、１５３．７μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000481
 １２０ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １６分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．１０、ＲＴ２（分）：７．６７、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：９）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３３（１７．４ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３４（１３．４ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。２つの他の異性体の混合物を含有する画分を濃縮し、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ２８分で３０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９．９１、ＲＴ２（分）：１１．６６、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：５）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３５（１５．１ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３６（１７．０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。
実施例１３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．０１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．０１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．０２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．２４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．０２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．２４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学及び相対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000482
 実施例１３７：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート及びメチル１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートの混合物
Figure 2024505890000483
 ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３．６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．７ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、メチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート及びメチル１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートの混合物（４．５ｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2024505890000484
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート、及びメチル１－（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（４．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、Ｆｅ（４．４ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．２ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、メチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2024505890000485
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中のメチル２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（３８８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、メチル２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、収率８４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2024505890000486
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、９９７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２８７ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを５～６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６００ｍｇ、収率７９％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（６－（４－カルバモイル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000487
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（３－クロロ－５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１３２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４７７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、Ｎ－（６－（４－カルバモイル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－シアノ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000488
 ホスホリルトリクロリド（５ｍＬ）中のＮ－（６－（４－カルバモイル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４５ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１３７（２ｍｇ、収率４％）を黄色固体として得た。
実施例１３７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．５７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000489
 実施例１３８及び１３９：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２－クロロ－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000490
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（方法Ａ１のステップ５、２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４２４ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を０℃で何回かに分けて添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－クロロ－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（８００ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）１．７４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000491
 ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の２－クロロ－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２－クロロ－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１５０ｍｇ、収率５３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000492
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１３０ｍｇ、４６４．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、９０ｍｇ、４６４．５μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（３９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000493
 ９０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ２１分で３０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１２．９３、ＲＴ２（分）：１７．８４、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：８）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３８（３８．６ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１３９（３４．３ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。
実施例１３８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000494
 実施例１４０及び１４１：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：３－クロロ－２－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－５－ニトロピリジン
Figure 2024505890000495
 ＡＣＮ（１ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１００ｍｇ、５１８．２μｍｏｌ）の混合物に、５－メチル－２Ｈ－テトラゾール（５２ｍｇ、６２１．８μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、３－クロロ－２－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－５－ニトロピリジン（８０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：９．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000496
 ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－クロロ－２－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－５－ニトロピリジン（８０ｍｇ、３３２．５μｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（８９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（５６ｍｇ、９９７．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000497
 ＡＣＮ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（４０ｍｇ、１８９．９μｍｏｌ）、及び２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、５０ｍｇ、１８９．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（１６０ｍｇ、５６９．７μｍｏｌ）及びＮＭＩ（４７ｍｇ、５６９．７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３６ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000498
 ３４ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ２５分で１０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１２．８０、ＲＴ２（分）：２０．５２、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．２ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４０（４．４ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４１（１１．０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
実施例１４０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000499
 実施例１４２及び１４３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：５－ブロモ－３－クロロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン
Figure 2024505890000500
 トルエン（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピコリノニトリル（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（１９．１ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（３．６ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５）で溶出して、５－ブロモ－３－クロロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（方法Ｗ３のステップ１、９．０ｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－ブロモ－３－クロロ－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン及び５－ブロモ－３－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンの混合物
Figure 2024505890000501
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（４．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－ブロモ－３－クロロ－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン及び５－ブロモ－３－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンの混合物（３．６ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン及びＮ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン
Figure 2024505890000502
 ジオキサン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン及び５－ブロモ－３－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ジフェニルメタンイミン（２．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（８４３．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７５５．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１．７ｇ、収率６２％）を黄色固体として得、Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（方法Ｗ３のステップ３－ｉ、９００ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000503
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３５８．８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４２６．４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（４００ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000504
 ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、５０２．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（６２３．２ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000505
 １００ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：１７ｍＬ／分、アイソクラティック １６分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１０．１６、ＲＴ２（分）：１２．６８、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：１２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４２（３８．２ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４３（２９．８ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
実施例１４２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000506
 実施例１４４及び１４５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000507
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（方法Ｗ３のステップ３－ｉ、５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１７９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２１３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（１５０ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000508
 ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（１５０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（７８４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（２３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000509
 ４０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、２０μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ＴＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １５分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．６８、ＲＴ２（分）：９．６９、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．５ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４４（６．２ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４５（５．３ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。
実施例１４４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．４４－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６７ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．４４－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000510
 実施例１４６及び１４７：（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：メチル４－（３－クロロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート
Figure 2024505890000511
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７０．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、１－クロロ－３－ヨードプロパン（１４．２ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合物を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２－メトキシ－２－メチルプロパン（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル４－（３－クロロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（１７ｇ、収率８９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．００－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：メチル４－（３－ヨードプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート
Figure 2024505890000512
 アセトン（１００ｍＬ）中のメチル４－（３－クロロプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（１５ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１４．３ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、メチル４－（３－ヨードプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（１１．８ｇ、収率５６％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 2024505890000513
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル４－（３－ヨードプロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（１２．８ｍＬ、ペンタン中２．５Ｍ）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オン（２．４ｇ、収率９７％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 2024505890000514
 トルエン（１０ｍＬ）中の８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オン（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（２．３ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で８時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮して、（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オン（１．２ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］
Figure 2024505890000515
 ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－８－オキサスピロ［４．５］デカン－１－オン（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（５３１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）で溶出して、９００ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を減圧下で濃縮して、２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］（０．４８ｇ、収率３７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000516
 トルエン（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（５３ｍｇ、１４５．６μｍｏｌ）、アセトキシ銅（３０ｍｇ、２４２．６μｍｏｌ）、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（５７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（６０２ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）で溶出して、２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボニトリル（１０５ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボン酸
Figure 2024505890000517
 ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボニトリル（１２３ｍｇ、３８５．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボン酸（１０５ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000518
 ＡＣＮ（１３ｍＬ）中の２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボン酸（１４３ｍｇ、３４３．３μｍｏｌ）の溶液に、５－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチノニトリル（方法Ｍ２のステップ１、９５ｍｇ、５１４．９μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（２２５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボキサミド（５３ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000519
 ５３ｍｇのＮ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－２’，３’，５’，６，６’，７－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，４’－ピラン］－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １６分で４０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．５３、ＲＴ２（分）：１３．９１、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：２ｍＬ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４６（６．３ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４７（７．５ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。
実施例１４６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．４６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000520
 実施例１４８及び１４９：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000521
 トルエン（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（５５．８ｍｇ、１９０μｍｏｌ）、及び２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（方法Ｗ２のステップ４、５０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）の撹拌混合物に、キサントホス（２２ｍｇ、３８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．８ｍｇ、３８μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、２８５．５μｍｏｌ）、及びＡｌ（ＯＴｆ）３（９ｍｇ、１９μｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド（１１ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000522
 １０ｍｇのＮ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，１’－シクロプロパン］－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ＴＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ９分で２０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．９３、ＲＴ２（分）：８．１３、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．５ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４８（１ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１４９（１．３ｍｇ、収率１２．５％）を白色固体として得た。
実施例１４８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２５（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２３（ｂｒ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000523
 実施例１５０及び１５１：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000524
 ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（方法Ｖ１のステップ２、２７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（３９６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０３ｍｇ、収率１８．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000525
 １００ｍｇのＮ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １２分で４０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．１７、ＲＴ２（分）：８．６１、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．２ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５０（３６．６ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５１（３４．２ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。
実施例１５０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．５１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．５１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000526
 実施例１５２及び１５３：（Ｓ）－２’－フルオロ－Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２’－フルオロ－Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２－（５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024505890000527
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピコリネート（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１５．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１）で溶出して、２－（５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（１．４ｇ、収率７０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２’－フルオロ－Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
Figure 2024505890000528
 ジオキサン（５ｍＬ）中の２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（方法Ａ３のステップ２、４０ｍｇ、１５３．７μｍｏｌ）の溶液に、２－［５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］プロパン－２－オール（８７ｍｇ、３０７．４μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、３０７．４μｍｏｌ）、キサントホス（１８ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、１５．４μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２’－フルオロ－Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（１４．６ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｓ）－２’－フルオロ－Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２’－フルオロ－Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000529
 １２．５ｍｇの２’－フルオロ－Ｎ－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １７分で２０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：８．７３、ＲＴ２（分）：１５．１３、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５３（２．８ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５２（２．７ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。
実施例１５２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000530
 実施例１５４及び１５５：（Ｒ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（６－（メチルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（６－（メチルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（６－（メチルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000531
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（方法Ｅ３のステップ４、１６０ｍｇ、３５２．６μｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（３６ｍｇ、５２９μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０１ｍｇ、５２９μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７２ｍｇ、５２９μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６８ｍｇ、５２８．９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（６－（メチルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（６－（メチルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（６－（メチルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000532
 ６０ｍｇの２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（６－（メチルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ２２分で１５％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１５．３６９、ＲＴ２（分）：１９．０３９、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．８ｍＬ、実行回数：６）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５４（１９．２ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５５（１９．３ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
実施例１５４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．６１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．６０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000533
 実施例１５６及び１５７：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：メチル（Ｅ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2024505890000534
 水（３．０Ｌ）中のプロパ－２－インアミド（２０６．５ｇ、３．０ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１８６．４ｇ、１．７ｍｏｌ）の溶液に、メチル２－オキソシクロペンタンカルボキシレート（２５０ｇ、１．７ｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集して、メチル（Ｅ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（３００ｇ、収率８０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７２－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．７５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024505890000535
 １２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１３０ｇ、６１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（６００ｍＬ）で希釈した。１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを７～８に調整した。沈殿した固体を濾過によって収集して、１，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－オン（５８ｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．１１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７１（ｍ，４Ｈ），１．９７－２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン
Figure 2024505890000536
 ホスホリルトリクロリド（４００ｍＬ）中の１，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－オン（８４ｇ、６２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（６７ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－クロロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン
Figure 2024505890000537
 ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５０ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＬＤＡ（４１０ｍＬ、８２０ｍｍｏｌ、２Ｎ）を窒素雰囲気下で－６０℃で滴加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨードメタン（２７７．２ｇ、１．９５ｍｏｌ）の溶液を－６０℃で滴加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１０００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）で溶出して、２－クロロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（３３ｇ、収率６０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン
Figure 2024505890000538
 ＴＨＦ（４０００ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（８０ｇ、４７７．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＬＤＡ（７１５ｍＬ、１．４３ｍｏｌ、２Ｎ）を窒素雰囲気下で０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨードメタン（２０３．２ｇ、１．４３ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（４０００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：８）で溶出して、２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（３３ｇ、収率３８％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド
Figure 2024505890000539
 ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン（３８ｇ、２０９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（１８０．５ｇ、１．１ｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（３２ｇ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－クロロ－７，７－ジメチル－４－ニトロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド
Figure 2024505890000540
 硫酸（６４ｍＬ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（３２ｇ、１６１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、硝酸（６４ｍＬ）及び硫酸（６４ｍＬ）の混合物を０℃で滴加した。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、氷水（６００ｍＬ）で希釈した。４Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを７～８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、２－クロロ－７，７－ジメチル－４－ニトロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（１２ｇ、収率３０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－アミン
Figure 2024505890000541
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－４－ニトロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（４．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．４ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－アミン（２．５ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ，２Ｈ），２．５８－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－クロロ－４－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン
Figure 2024505890000542
 ピリジン（２００ｍＬ、７０％）中のフッ化水素の溶液に、２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－アミン（１０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、亜硝酸ナトリウム（２７．０ｇ、３９１．４ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、１００℃で更に０．５時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、氷及び０．５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出して、２－クロロ－４－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（６．２ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：５－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン
Figure 2024505890000543
 １，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（５．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４５２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で８０℃で１時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、５－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（６．４ｇ、収率８３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１１：２－クロロ－４－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2024505890000544
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（６．４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（１１．４ｇ、１１４．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（６８．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、２－クロロ－４－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（３．２ｇ、収率６２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１２：４－フルオロ－７，７－ジメチル－２－（２－オキソプロピル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2024505890000545
 アセトン（５０ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（４．７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＳ－Ｐｈｏｓ（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で９０℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、４－フルオロ－７，７－ジメチル－２－（２－オキソプロピル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１．２ｇ、収率５５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１３：５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000546
 ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－Ｎ－（（メシチルスルホニル）オキシ）アセトイミデート（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過塩素酸（１．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、７０％）を窒素雰囲気下で０℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で０℃で３０分間撹拌した。次いで、水（１２ｍＬ）を０℃で滴加した。沈殿した固体を収集し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、混合物（Ｍ１）を得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－７，７－ジメチル－２－（２－オキソプロピル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、混合物（Ｍ１）を窒素雰囲気下で０℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出して、５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（１７０ｍｇ、収率１２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１４：５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000547
 １２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（１７０ｍｇ、６９８．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１００℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（１７０ｍｇ、収率９２％）を紫色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１５：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000548
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（１７０ｍｇ、６４８．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（５１２．７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びホスホリルトリクロリド（２９８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ａ１のステップ２、３１６．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１６：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000549
 ５０ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、２０μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ６．５分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：４．１７、ＲＴ２（分）：５．５１、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．３ｍＬ、実行回数：６）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５６（１０．０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５７（１１．５ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
実施例１５６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000550
 実施例１５８及び１５９：（Ｓ）－２’－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２’－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：（Ｒ）－１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール及び（Ｓ）－１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール
Figure 2024505890000551
 １．１ｇの１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（方法Ｙ１のステップ８）を、キラルＳＦＣ精製（カラム：ＯｐｔｉＣｈｉｒａｌ－Ｃ９－５、３＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭＥＯＨ＝２：１（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３．ＭＥＯＨ）、流速：７０ｍＬ／分、勾配：アイソクラティック ５０％Ｂ、カラム温度（℃）：３５、背圧（ｂａｒ）：１００、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．３１、ＲＴ２（分）：９．０３、試料溶媒：ＭｅＯＨ－－－－－分取、注入量：４．８ｍＬ、実行回数：１３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮して、（Ｒ）－１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（方法Ｅ４のステップ１－１、４５０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．第２の溶出異性体を濃縮して、（Ｓ）－１－（２－（５－アミノ－３－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（方法Ｅ４のステップ１－２、４００ｍｇ）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
ステップ２：（Ｚ）－６－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［３．４］オクタン－５－オン
Figure 2024505890000552
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のスピロ［３．４］オクタン－５－オン（５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｚ）－６－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［３．４］オクタン－５－オン（７ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］
Figure 2024505890000553
 ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（ジメチルアミノ）メチレン）スピロ［３．４］オクタン－５－オン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（７８６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］（６００ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボニトリル
Figure 2024505890000554
 トルエン（２００ｍＬ）中の２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（２３０ｍｇ、６４１μｍｏｌ）、アセトキシ銅（１００ｍｇ、８５５μｍｏｌ）、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（２．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボニトリル（３２０ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボン酸
Figure 2024505890000555
 ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボニトリル（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボン酸（１５０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｓ）－６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000556
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（方法Ｅ４のステップ１－２、２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（１０８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、（Ｓ）－６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（９０ｍｇ、収率３８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｎ－（６－（４－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
Figure 2024505890000557
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（７６ｍｇ、２１６．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボン酸（６０ｍｇ、２１６．７μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（６－（４－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２’－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
Figure 2024505890000558
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（６－（４－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－クロロピリジン－３－イル）－２’－クロロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（９０ｍｇ、１４６．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（９０４μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２’－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：（Ｓ）－２’－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２’－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000559
 ５０ｍｇの２’－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １７分で３０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１２．０７、ＲＴ２（分）：１５．３７、試料溶媒：ＥＴＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、注入量：１ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５８（７．６ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１５９（９．９ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
実施例１５８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000560
 実施例１６０及び１６１：（Ｓ）－２’－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド、及び（Ｒ）－２’－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
（Ｒ）－１－（２－（５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（方法Ｅ４のステップ１－１）を使用して、実施例１５８及び１５９と同様に表題化合物を合成した。最終化合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １６．５分で５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：１１．４６、ＲＴ２（分）：１４．７４、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．８ｍＬ、実行回数：３）によって精製した。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１６０（９．８ｍｇ、収率３８．８％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１６１（６ｍｇ、収率２３．８％）を白色固体として得た。
実施例１６０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ，１Ｈ），４．９２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ，１Ｈ），４．９２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000561
 実施例１６２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－ブロモ－３－クロロ－２－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン及び５－ブロモ－３－クロロ－２－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンの混合物
Figure 2024505890000562
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（方法Ｗ３のステップ１、１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ヨードオキセタン（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－ブロモ－３－クロロ－２－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン及び５－ブロモ－３－クロロ－２－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンの混合物（６００ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（５－クロロ－６－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン及びＮ－（５－クロロ－６－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン
Figure 2024505890000563
 ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン及び５－ブロモ－３－クロロ－２－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、ジフェニルメタンイミン（６８８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４３９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、Ｎ－（５－クロロ－６－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（２８０ｍｇ、収率１８％）を黄色の油として得、Ｎ－（５－クロロ－６－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（方法Ｇ４のステップ２－ｉ、１２０ｍｇ、収率１５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：５－クロロ－６－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000564
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（２８０ｍｇ、６７１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１０７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、５－クロロ－６－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．０５－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．９５－５．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000565
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、３９５μｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ａ１のステップ６、１０４ｍｇ、３９５μｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（４４２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＩ（１３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１６２（２．４ｍｇ、収率１％）を白色固体として得た。
実施例１６２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２６－６．５３（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．９９－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．４７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000566
 実施例１６３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Ｎ－（５－クロロ－６－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（方法Ｇ４のステップ２－ｉ）を使用して、実施例１６２と同様に表題化合物を合成した。
実施例１６３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８５－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９９（ｍ，４Ｈ），４．４４－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000567
 実施例１６４：２－クロロ－Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000568
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（方法Ｅ３のステップ４、３０ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）の溶液に、３，３－ジフルオロアゼチジン塩化水素塩（１０ｍｇ、７９．３μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４３ｍｇ、３３０．５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥して、実施例１６４（４．１ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。
実施例１６４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．６３（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000569
 実施例１６５：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，３’－オキセタン］－６－カルボキサミド
ステップ１：メチル１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート
Figure 2024505890000570
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（２０ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６．８ｇ、１６９．１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を０℃で何回かに分けて添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。（（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（２６．４ｇ、１６９．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、メチル１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１５ｇ、収率４０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000571
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（２０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＬＤＡ（４５．８ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で滴加し、それを０℃で１時間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム（４．４ｇ、１１５．８ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。合わせた有機層をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オン（１２ｇ、収率６７％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000572
 ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オン（１２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（４ｇ、１０％）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で２５℃で４時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オン（４ｇ、収率５４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２，２－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000573
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オン（４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（１０．５ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．７ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出して、２，２－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オン（７．５ｇ、収率７２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｅ）－２，２－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000574
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（６０ｍＬ）中の２，２－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オン（７．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出して、（Ｅ）－２，２－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタン－１－オン（６ｇ、収率７０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000575
 トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｅ）－２，２－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタン－１－オン（６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５．３ｇ、収率７８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．５１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，１８Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000576
 トルエン（３００ｍＬ）中の８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）－４－ベンジル－２－［１－［（４Ｒ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル］－１－メチル－エチル］－４，５－ジヒドロオキサゾール（Ｌ、４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アセトキシ銅（２８３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（５．７ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（２．９ｇ、収率５２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000577
 ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（０．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ、水中３０％）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１．２ｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000578
 トルエン（１５ｍＬ）中の８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３００ｍｇ、５７１．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、キサントホス（６６ｍｇ、１１４．２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０４ｍｇ、１１４．２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、８５６．８μｍｏｌ）、Ａｌ（ＯＴｆ）３（２７ｍｇ、５７．１μｍｏｌ）、及び５－ブロモ－３－クロロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（１７８ｍｇ、６８５．４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出して、８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ビス（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000579
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８，８－ビス（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、２１３．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ビス（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、収率４８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１１：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－８，３’－オキセタン］－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000580
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８，８－ビス（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１５．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスファン（１１３ｍｇ、４３１．６μｍｏｌ）、ビス（（２－メチルプロパンチオイル）チオ）亜鉛（Ｌ１、９９ｍｇ、３２３．７μｍｏｌ）、及びジエチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（７５ｍｇ、４３１．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：１）で溶出して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、実施例１６５（１０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
実施例１６５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．４３（ｍ，１Ｈ），２．９２－３．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000581
 実施例１６６：Ｎ－（７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－オキソ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
ステップ１：１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2024505890000582
 トルエン（３０ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－３－クロロピリジン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（８．２ｍＬ、２．５Ｎ）を窒素雰囲気下で－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。ピバルアルデヒド（１．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。それを－７８℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５．１３ｇ、収率６２％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2024505890000583
 ジオキサン（４０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジフェニルメタンイミン（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（８３１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７４７ｍｇ、７２１．７μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）で溶出して、１－（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．９ｇ、収率６９％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（ジフェニルメチレン）アミノ）フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－イミン
Figure 2024505890000584
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（３－クロロ－５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（５１２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１３ｍｇ、１９８．４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ２（３３２ｍｇ、３９６．８μｍｏｌ）、及びＲｕＰｈｏｓ（１８５ｍｇ、３９６．８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で１３０℃で１．２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（ジフェニルメチレン）アミノ）フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－イミン（３８０ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－イミノ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000585
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（ジフェニルメチレン）アミノ）フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－イミン（１００ｍｇ、２７１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ ＨＣｌ（３００μＬ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－イミノ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（３５ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－オキソ－５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２’－フルオロ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，８’－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン］－６’－カルボキサミド
Figure 2024505890000586
 方法Ｚ２のステップ５と同様に、実施例１６６（３ｍｇ、収率４％）を白色固体として得た。
実施例１６６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．２５（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000587
 実施例１６７及び１６８：（シス）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（トランス）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１，２－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）シクロペンタ－１－エン
Figure 2024505890000588
 トルエン（３０００ｍＬ）中のナトリウム（１０７．６ｇ、４．６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、グルタル酸ジメチル（１５０ｇ、９３６．５ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（５０８．７ｇ、４．６ｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、１，２－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）シクロペンタ－１－エン（１８０ｇ、粗製）を油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000589
 ＨＣｌ（１１２ｍＬ、ジエチルエーテル中４．０Ｍ）中のフェニルメタノール（９１．３ｇ、８４５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，２－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）シクロペンタ－１－エン（１８０ｇ、７３６．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、２－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オン（１１０ｇ、収率７８％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（ベンジルオキシ）－１－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オール
Figure 2024505890000590
 ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）シクロペンタン－１－オン（１１０ｇ、５７８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１６４．４ｇ、１１５６．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２．９Ｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で何回かに分けて添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を水（２０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）で溶出して、２－（ベンジルオキシ）－１－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オール（３０ｇ、収率１１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（（（２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）オキシ）メチル）ベンゼン
Figure 2024505890000591
 ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－１－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オール（３０ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＨ（９．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（５３．９ｇ、３４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）で溶出して、（（（２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）オキシ）メチル）ベンゼン（３０ｇ、収率５１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：７．４６－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．９７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オール
Figure 2024505890000592
 ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（（（２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）オキシ）メチル）ベンゼン（３０ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（３．０ｇ、１０％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オール（１６ｇ、収率５４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．１２－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ，１Ｈ），２．０４－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８０－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），０．８１－０．９０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000593
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オール（１６ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーティンペルヨージナン（６８．５ｇ、１６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。濾液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）で溶出して、２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン（７．７ｇ、収率３５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン
Figure 2024505890000594
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（８０ｍＬ）中の２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン（７．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。得られた溶液を減圧下で濃縮して、（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン（１０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000595
 トルエン（２００ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オン（１０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４．６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５ｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－オン
Figure 2024505890000596
 ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１３．３ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（３１．５ｇ、２４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で７２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－オン（１．４ｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－６－（（トリメチルシリル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000597
 ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－オン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（４．７ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－６－（（トリメチルシリル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（５００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１１：２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000598
 ヨウ化水素酸（５ｍＬ、水中５７％）中の２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－６－（（トリメチルシリル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（２００ｍｇ、４７７μｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で溶出して、２－クロロ－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（５０ｍｇ、収率２９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１２：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000599
 方法Ｚ２のステップ５と同様に、表題化合物（５．１ｍｇ、収率３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１３：（シス）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（トランス）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000600
 ４ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－８－エトキシ－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、アキラルＳＦＣ精製（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、流速：５０ｍＬ／分、アイソクラティック ３７％Ｂ、カラム温度（℃）：３５、背圧（ｂａｒ）：１００、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：２．８４、ＲＴ２（分）：４．５８、試料溶媒：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．５ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１６７（２ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１６８（０．８ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。
実施例１６７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000601
 実施例１６９及び１７０：（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－４－ヨードピリジン
Figure 2024505890000602
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－クロロ－４－ヨードピリジン－３－オール（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセテート（２．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／９）で溶出して、２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－４－ヨードピリジン（２ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）イソニコチノニトリル
Figure 2024505890000603
 ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－４－ヨードピリジン（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＣＮ（１．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／４）で溶出して、２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）イソニコチノニトリル（９００ｍｇ、収率７５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：５－（ジフルオロメトキシ）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）イソニコチノニトリル
Figure 2024505890000604
 ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）イソニコチノニトリル（９００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルメタンイミン（７９７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５０９ｍｇ、８７９．９μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９１１ｍｇ、８８０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で１００℃で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、５－（ジフルオロメトキシ）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）イソニコチノニトリル（８００ｍｇ、収率５２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）イソニコチノニトリル
Figure 2024505890000605
 ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の５－（ジフルオロメトキシ）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）イソニコチノニトリル（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（２３４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１６６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）イソニコチノニトリル（８０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（４－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000606
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（方法Ｏ１のステップ３、３９ｍｇ、１５６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びホスホリルトリクロリド（７２ｍｇ、４６９．４μｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。２－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）イソニコチノニトリル（３５ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（４－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000607
 ３６ｍｇのＮ－（４－シアノ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １３分で４０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：４．６６、ＲＴ２（分）：１０．８０、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．５ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１６９（１７．８ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１７０（１１．０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
実施例１６９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000608
 実施例１７１：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
ステップ１：３，３－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルバルデヒド
Figure 2024505890000609
 エトキシエタン（５００ｍＬ）中のナトリウム（８ｇ、３４８．０ｍｍｏｌ、６０％）の撹拌混合物に、２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（５２ｇ、４６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ギ酸エチル（４０ｇ、５４０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、それを２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２００ｍＬ）でクエンチした。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、３，３－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルバルデヒド（６０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024505890000610
 水（１５０ｍＬ）中の３，３－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルバルデヒド（６２ｇ、４４２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－シアノアセトアミド（３７．５ｇ、４４６．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３７．６ｇ、４４２．３ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１５ｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024505890000611
 ホスホリルトリクロリド（５０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で溶出して、２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．５ｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2024505890000612
 ＤＭＳＯ（７８ｍＬ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（６．９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過酸化水素（１０．９ｇ、３２０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（７ｇ、収率９３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000613
 エトキシエタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム（５７０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び次亜塩素酸ナトリウム（１．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－アミン（５３０ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－クロロ－３－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン
Figure 2024505890000614
 方法Ｄ４のステップ９と同様に、２－クロロ－３－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２．５ｇ、収率４１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１－（３－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－２－オン
Figure 2024505890000615
 方法Ｄ４のステップ１２と同様に、１－（３－フルオロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－２－オン（３５０ｍｇ、収率７１％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：４－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2024505890000616
 方法Ｄ４のステップ１３と同様に、４－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（７００ｍｇ、収率３２％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：４－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000617
 方法Ａ１のステップ５と同様に、４－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（８０ｍｇ、収率４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：４－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000618
 方法Ａ１のステップ６と同様に、４－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（１５ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロ－２，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000619
 方法Ｍ４のステップ５と同様に、実施例１７１（６．６ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
実施例１７１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000620
 実施例１７２及び１７３：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000621
 ＡＣＮ（１ｍＬ）中の５－（２－クロロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（方法Ｊ２のステップ２、５０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の撹拌混合物に、シクロプロパンアミン（１０ｍｇ、１７２μｍｏｌ）、ＮＭＩ（２８ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、及びＴＣＦＨ（９７ｍｇ、３４４μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６．８ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000622
 １５ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（６－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １２分で４０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：８．９７３、ＲＴ２（分）：１０．３３３、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１７２（３．３ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１７３（２．５ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
実施例１７２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．６５－０．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．６５－０．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000623
 実施例１７４：２－クロロ－Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000624
 方法Ｏ４のステップ１と同様に、実施例１７４（１８．４ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
実施例１７４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．５７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000625
 実施例１７５：Ｎ－（５－クロロ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2024505890000626
 トルエン（２０ｍＬ）中の２，５－ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ピロリジン－２－オン（３６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４９２ｍｇ、８５１μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４０ｍｇ、４２５μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）で溶出して、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．７ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2024505890000627
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＣＳ（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（５１．５ｍｇ、２７μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２５℃で６０時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１）で溶出して、１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000628
 トルエン（５ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（５５．５ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、及び２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（方法Ｑ２のステップ１、５０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）の撹拌混合物に、キサントホス（２３ｍｇ、４０μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、４０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、及びＡｌ（ＯＴｆ）３（９ｍｇ、２０μｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に提出し、収集した画分を凍結乾燥して、実施例１７５（１７．９ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
実施例１７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000629
 実施例１７６：Ｎ－（５－クロロ－６－（２－オキソアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
アゼチジン－２－オンを使用して、実施例１７５と同様に、実施例１７６（２０ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
実施例１７６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000630
 実施例１７７：２－フルオロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000631
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミン（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２２９ｍｇ、２８０．５μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－アミン（４５０ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－フルオロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000632
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、実施例１７７（３３ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
実施例１７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000633
 実施例１７８：２－フルオロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用して、実施例１７７と同様に、実施例１７８（２５．６ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
実施例１７８：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000634
 実施例１７９：Ｎ－（６－（アゼチジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ステップ１：２－（アゼチジン－１－イル）－３－メチル－５－ニトロピリジン
Figure 2024505890000635
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－３－メチル－５－ニトロピリジン（７００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アゼチジン（３４７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、２－（アゼチジン－１－イル）－３－メチル－５－ニトロピリジン（６５０ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２５－２．３８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（アゼチジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000636
 ＥｔＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍｌ）中の２－（アゼチジン－１－イル）－３－メチル－５－ニトロピリジン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉末（５２０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８３０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製によって精製し、収集した画分を減圧下で濃縮して、６－（アゼチジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、収率３８％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（６－（アゼチジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000637
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、実施例１７９（６２．８ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
実施例１７９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024505890000638
 実施例１８０及び１８１：（Ｒ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：３－メチル－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 2024505890000639
 ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－メチル－５－ニトロピリジン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及び２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．５ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して、３－メチル－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（１ｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2024505890000640
 エタノール（２０ｍＬ）中の３－メチル－５－ニトロ－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で２５℃で２４時間撹拌した。固形分を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（方法Ｖ４のステップ２、２３０ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000641
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６４ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000642
 ６０ｍｇの２－クロロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ７．５分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：４．１６４、ＲＴ２（分）：５．８４３、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．６ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８０（１３．８ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８１（１６ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
実施例１８０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000643
 実施例１８２及び１８３：（Ｒ）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－フルオロ－８，８－ジメチル－Ｎ－（５－メチル－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
２－フルオロ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を使用して、実施例１８０及び１８１と同様に表題化合物を調製した。最終化合物を、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ９分で５０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：４．２１３、ＲＴ２（分）：５．７６５、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．７ｍＬ、実行回数：５）によって精製した。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８２（５．７ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８３（７．６ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
実施例１８２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000644
 実施例１８４及び１８５：（６Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
実施例１８６及び１８７：（６Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｓ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
Figure 2024505890000645
 方法Ｑ１のステップ４と同様に、２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（２ｇ、収率１５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル
Figure 2024505890000646
 方法Ｑ１のステップ５と同様に、２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル（２２０ｍｇ、収率１０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024505890000647
 方法Ｑ１のステップ６と同様に、２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（６２ｍｇ、収率２７％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（シス）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（トランス）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024505890000648
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、（シス）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率１９％）、及び（トランス）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率１０％）を、両方とも白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋及びｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．分離したラセミジアステレオマーについての相対立体化学は決定されなかった。
ステップ５：（６Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｓ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000649
 ２０ｍｇの（シス）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １２分で２０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．９２１、ＲＴ２（分）：９．９８２、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：２．５ｍＬ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８４（３．９ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８５（３．７ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
実施例１８４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（６Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び（６Ｓ，８Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000650
 １０ｍｇの（トランス）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－フルオロ－８－メチル－８－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １２分で１０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．２８、ＲＴ２（分）：１０．５５４、試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、注入量：３．８ｍＬ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８６（１．８ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８７（１．１ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。
実施例１８６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000651
 実施例１８８及び１８９：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：（（５，５－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン
Figure 2024505890000652
 ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の２，２－ジメチルシクロペンタン－１－オン（５５ｇ、４９０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１９８ｇ、１．９ｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２７２ｇ、１．２ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を氷水（５００ｍＬ）を添加することによって－１０℃でクエンチし、酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（５，５－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（５９ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ステップ２：１，４－ジクロロ－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン
Figure 2024505890000653
 トルエン（４０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及び（（５，５－ジメチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）で溶出して、１，４－ジクロロ－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（２．７ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－クロロ－１－ヒドラジンイル－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン
Figure 2024505890000654
 ヒドラジン水和物（４０ｍＬ、８０％）及びエタノール（２０ｍＬ）中の１，４－ジクロロ－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（２．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）で溶出して、４－クロロ－１－ヒドラジンイル－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（１．７ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：１－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン
Figure 2024505890000655
 エタノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の４－クロロ－１－ヒドラジンイル－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（１．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、硫酸銅（６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡＣ／ＰＥ（４：１）で溶出して、１－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（８００ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－アミン
Figure 2024505890000656
 水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）及びエタノール（１２ｍＬ）中の１－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）で溶出して、７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－アミン（１．０ｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）カルバメート
Figure 2024505890000657
 テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－アミン（１．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）カルバメート（１．２ｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－ブロモ－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024505890000658
 クロロホルム（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）カルバメート（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（９９９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４８９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却させ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＥｔＯＡＣ／ＰＥ（１：３）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－ブロモ－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（６４０ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．８７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．３８（ｍ，１８Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（７－シアノ－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）カルバメート
Figure 2024505890000659
 テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、４．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）中のトリメチルシリルホルモニトリル（４０３．７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。上記混合物に、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（７－ブロモ－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（７－シアノ－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、収率３４．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．９１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，２１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：１－アミノ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボン酸
Figure 2024505890000660
 ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（７－シアノ－５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、６４３．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、１－アミノ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボン酸（方法Ｙ４のステップ９、１２０ｍｇ、収率８０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：メチル１－アミノ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキシレート
Figure 2024505890000661
 ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１－アミノ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボン酸（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７に調整した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－アミノ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキシレート（方法Ｙ４のステップ１０、２５０ｍｇ、収率５４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１１：メチル２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート
Figure 2024505890000662
 ｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル１－アミノ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキシレート（２１０ｍｇ、９４９．１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－クロロプロパン－２－オン（３５１．３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４２８．５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で溶出して、メチル２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート（４６ｍｇ、収率１８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１２：２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボン酸
Figure 2024505890000663
 ＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中のメチル２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート（７０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１３ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを２～３に調整した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムによって精製し、収集した画分を減圧下で濃縮して、２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボン酸（４０ｍｇ、収率６１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１３：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000664
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（８０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１４：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000665
 ８０ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２，９，９－トリメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １１分で２０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：８．８７、ＲＴ２（分）：１０．２１、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．４ｍＬ、実行回数：７）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８８（１２．８ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１８９（１５．１ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
実施例１８８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000666
 実施例１９０及び１９１：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：１－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキサミド
Figure 2024505890000667
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、１－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率４５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－２－オキソ－２，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000668
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、２６１μｍｏｌ）、２－ブロモ酢酸（３６ｍｇ、２６１μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（４０ｍｇ、３９１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了するまで、より多くのＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミンを添加した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０）で溶出して、Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－２－オキソ－２，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率３０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000669
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－２－オキソ－２，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（４０ｍｇ、９４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホスホリルトリクロリド（２８９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０）で溶出して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率４３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000670
 ２０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック ７．５分で１５％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．８６、ＲＴ２（分）：６．８２、試料溶媒：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：７）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９０（３．１ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９１（４．４ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。
実施例１９０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000671
 実施例１９２及び１９３：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－アミノ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキサミド
Figure 2024505890000672
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－アミノ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキサミド（５００ｍｇ、収率４４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－２－オキソ－２，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000673
 方法Ｚ４のステップ２と同様に、Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－２－オキソ－２，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（８０ｍｇ、収率１２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000674
 方法Ｚ４のステップ３と同様に、Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（２２ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000675
 ２２ｍｇのＮ－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－クロロ－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １２．５分で３０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：８．４、ＲＴ２（分）：１０．３２、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：２ｍＬ、実行回数：１）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９２（８．８ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９３（８．４ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。
実施例１９２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．８５（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．４０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．８５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000676
 実施例１９４及び１９５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：１－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキサミド
Figure 2024505890000677
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、１－アミノ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、収率５３．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－２－オキソ－２，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000678
 方法Ｚ４のステップ２と同様に、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－２－オキソ－２，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率１５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000679
 方法Ｚ４のステップ３と同様に、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率４４．５７％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000680
 ３０ｍｇの２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １２分で５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：８．３３、ＲＴ２（分）：１０．５３、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：１．５ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９４（１３．１ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９５（１３．０ｍｇ、収率４３．１％）を白色固体として得た。
実施例１９４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000681
 実施例１９６及び１９７：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：３－ブロモ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オン
Figure 2024505890000682
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル２，２－ジフルオロアセテート（２．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びジブロモメタン（５．６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２０．０ｍＬ）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（３．５ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オン（１．５ｇ、収率５４％）を黄色の油として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：メチル２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート
Figure 2024505890000683
 ジオキサン（４ｍＬ）中のメチル１－アミノ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、４５１．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ブロモ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オン（１５５ｍｇ、８９６．２μｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：２）で溶出して、メチル２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率３８％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボン酸
Figure 2024505890000684
 方法Ｙ４のステップ１２と同様に、２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボン酸（方法Ｃ５のステップ３、３０ｍｇ、収率４８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000685
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（２７ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000686
 ２７ｍｇのＮ－（５－シアノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １８分で１０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１１．８２、ＲＴ２（分）：１６．９３、試料溶媒：ＥＴＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、注入量：１ｍＬ、実行回数：２）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９６（１１．４ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９７（１１．１ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
実施例１９６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000687
 実施例１９８及び１９９：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000688
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率４８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000689
 ６０ｍｇのＮ－（５－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １３分で１５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：８．６６、ＲＴ２（分）：１０．８７、試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、注入量：０．６ｍＬ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９８（２１．８ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例１９９（２１．５ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
実施例１９８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000690
 実施例２００及び２０１：（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１．２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000691
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボン酸（方法Ｃ５のステップ３、５０ｍｇ、１７７．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のホスホリルトリクロリド（８２ｍｇ、５３３μｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（３５ｍｇ、２１３μｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、それを２５℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製に送り、収集した画分を凍結乾燥させて、２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２．（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000692
 ３０ｍｇの２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １０分で５％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．９１、ＲＴ２（分）：８．６７、試料溶媒：ＥＴＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、注入量：０．５ｍＬ、実行回数：４）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２００（６．７ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２０１（６．８ｍｇ、収率２２．６％）を白色固体として得た。
実施例２００：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．７０（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６５（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
Figure 2024505890000693
 実施例２０２及び２０３：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを含有する、ラセミ混合物から得られた単一の鏡像異性体
ステップ１：Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド
Figure 2024505890000694
 方法Ｇ４のステップ４と同様に、Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率２４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを得るための鏡像異性体の分離
Figure 2024505890000695
 ２２ｍｇのＮ－（５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）－２－（ジフルオロメチル）－９，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボキサミドを、キラルＨＰＬＣ精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、アイソクラティック １６分で１０％Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１１．７３、ＲＴ２（分）：１４．８２、試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、注入量：１．１ｍＬ、実行回数：３）に送った。第１の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２０２（８．２ｍｇ、収率３６．７％）を淡黄色固体として得た。第２の溶出異性体を濃縮し、凍結乾燥させて、実施例２０３（７．１ｍｇ、収率３２．２％）を白色固体として得た。
実施例２０２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離した各異性体についての絶対立体化学は決定されなかった。
生物学的アッセイ
ＭＡＬＴ１プロテアーゼアッセイ
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性は、基質としてのテトラペプチド及びバキュロウイルス感染昆虫細胞から精製された完全長ＭＡＬＴ１タンパク質Ｈｉｓ－ＭＡＬＴ１（１－８２４）を使用して、インビトロアッセイで評価された。テトラペプチド基質は、約１００μＭで測定されたＫｍを有するＡｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣ（ＳＭ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）である。
最終的なアッセイ緩衝液は、黒色マイクロタイタースクエアウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４－Ｆ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用する３８４ウェルプレート形式に、１ｎＭ（アッセイ２）又は２ｎＭ（アッセイ１）のＭＡＬＴ１完全長タンパク質、５０μＭのＡｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣ基質、５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５、６００ｍＭのクエン酸ナトリウム、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、及び０．０５％ＢＳＡを含む。
試験化合物は、１０ｍＭの原料で１００％ＤＭＳＯ中に溶解され、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％であった。試験化合物は、ＭＡＬＴ１タンパク質とともに室温で２時間プレインキュベートされた。基質が、プレインキュベーション後に添加され、蛍光シグナルが、室温における８時間のインキュベーション後に、励起３５５ｎｍ及び発光４６０ｎｍでＥｎｖｉｓｉｏｎを使用して測定された。アッセイシグナルの増加は、この期間にわたって直線的であり、酵素含有量の増加と比例していた。
蛍光単位は、以下の式とともに、高対照（ＨＣ、ＭＡＬＴ１タンパク質、基質、及びＤＭＳＯを含有するウェルからの蛍光シグナルの中央値）及び低対照（ＬＣ、基質のみを伴うウェルからの蛍光シグナルの中央値）を使用することによって、残存活性のパーセンテージに変換された。
Figure 2024505890000696
ＩＣ５０及びヒル係数は、非線形回帰分析とともに、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ、ＵＳＡ）を使用して得られた。本明細書に記載されるある特定の化合物のＭＡＬＴ１阻害ＩＣ５０値は、以下の表Ａ及びＢに提供されている。
ヒトＩＬ１０分泌アッセイ
ＩＬ１０は、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達の活性化を介して調節されるサイトカインのうちの１つである。例えば、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株では、活性化されたＮＦ－ｋＢシグナル伝達が、ＩＬ１０分泌の増加につながる。ＮＦ－ｋＢシグナル伝達の阻害は、ＩＬ１０分泌の減少につながることが示されている。
アッセイ１：ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞が、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７９９、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、ウェル当たり３×１０５個の細胞において２０％ウシ胎児血清を補充されたＩＭＥＭに播種され、１０ｍＭで開始して、１００ｎＬの３倍連続化合物希釈液で処理された。最終的なビヒクル濃度は、全てのウェルで０．１％ＤＭＳＯであった。２４時間のインキュベーション後、細胞は、９６－ＰＣＲプレート（Ａｘｙｇｅｎ：ＰＣＲ－９６－ＦＬＴ－Ｃ）に移され、遠心分離され、次いで、１６μＬの細胞培養培地は、ＨＴＲＦプレートに移され、ＩＬ１０レベルは、ＨＴＲＦ形式を使用してヒトＩＬ－１０アッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して測定された。シグナルは、高対照（ＨＣ、ＤＭＳＯで処理された細胞を含有するウェルからのシグナルの中央値）及び低対照（ＬＣ、細胞を伴わないウェルからのシグナルの中央値）を使用することによって、残存活性のパーセンテージに変換された。ＩＣ５０値（ｎＭ）は、４パラメトリック曲線適合を使用して決定され、ヒル係数は、非線形回帰分析とともにＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ、ＵＳＡ）を使用して得られた。
アッセイ２：ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞が、９６ウェルＶ底細胞培養プレート（ｃｏｒｎｉｎｇ、３８９４）中、ウェル当たり１６０μＬ当たり４．８×１０５個の細胞において２０％ウシ胎児血清を補充されたＩＭＥＭに播種され、４ｍＭで開始して、１２０ｎＬの３倍連続化合物希釈液で処理された。最終的なビヒクル濃度は、全てのウェルで０．０７５％ＤＭＳＯであった。２４時間のインキュベーション後、ヒトＩＬ－１０プレコートプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）が、ＰＢＳＴで３回洗浄され、５０μＬの培養培地が、ＭＳＤプレートの中に吸引され、４℃で一晩インキュベートされた。次いで、上清は廃棄され、ウェルは、ＰＢＳＴで３回洗浄された。ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ヒトＩＬ－１０抗体（５０Ｘ）が、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌに従って５０倍に希釈され、次いで、２５μＬのＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ヒトＩＬ－１０抗体（１Ｘ）が添加された。室温における２時間のインキュベーション後、上清は、廃棄され、ウェルは、ＰＢＳＴで３回洗浄された。２Ｘリードバッファーが、添加され、シグナルが、ＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｓ６００上で読み取られた。ＩＬ１０分泌に対する特定の化合物の効果は、１００％として設定されるＤＭＳＯの効果と比較して示される。ＩＣ５０値（ｎＭ）は、４パラメトリック曲線適合を使用して決定された。
上に記載されたアッセイを使用するある特定の化合物の生物学的活性は、表Ａ及びＢに示される。ＭＡＬＴ１ ＩＣ５０及びＩＬ１０分泌細胞アッセイＩＣ５０の範囲は、以下の通りである。Ａは、ＩＣ５０＜１０ｎＭを表し、Ｂは、１０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１００ｎＭを表し、Ｃは、１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１０００ｎＭを表し、Ｄは、ＩＣ５０≧１０００ｎＭを表す。ＮＡは、指定された化合物について、そのアッセイで決定されていない値を表す。
Figure 2024505890000697
Figure 2024505890000698
Figure 2024505890000699

Claims (206)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2024505890000700
     各
    Figure 2024505890000701
     が、単結合又は二重結合であり、
    Ｑが、－ＣＨ２－、Ｏ、又はＮＨであり、
    Ｘが、Ｎ又はＣであり、
    Ｙが、Ｎ又はＣであり、
    Ｚが、Ｎ又はＣＲ５であり、
    Ｘ及びＹの一方がＮである場合、Ｘ及びＹの他方が、Ｃであり、
    ＲＸが、水素又はハロゲンであり、
    ｎが、１、２、又は３であり、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、又はヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、アミノ、又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ３が、独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、若しくはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであるか、又は２つのＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、オキソ基、４～８員ヘテロシクリル、若しくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
    ｍが、０、１、２、又は３であり、
    Ｒ４が、フェニル又は５～９員ヘテロアリールであり、各Ｒ４基が、Ｒ６から独立して選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されており、
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－ＮＲＣＲＤ、又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ６が、ハロゲン；シアノ；アミノ；－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２；－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）；－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ；ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、又はヒドロキシル若しくは－ＮＲＥＲＦにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール；ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、又はＣ１－Ｃ３アルコキシにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ４アルキル；３～８員ヘテロシクリル；及びＣ３－Ｃ６シクロアルコキシから独立して選択され、
    ｐが、１又は２であり、
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦが、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＡ及びＲＢ、若しくはＲＣ及びＲＤ、若しくはＲＥ及びＲＦが、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、１～２つのハロゲンにより必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｚが、Ｎである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｚが、ＣＲ５である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｑが、－ＣＨ２－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｑが、Ｏである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｑが、ＮＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、水素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、クロロである、請求項１～９及び１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、フルオロである、請求項１～９及び１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、シアノである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、ヒドロキシルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、－ＮＲＡＲＢである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ＲＡ及びＲＢが、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１又は１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ＲＡ及びＲＢの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢの他方が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１又は１９～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. ＲＡ及びＲＢが、両方とも水素である、請求項１又は１９～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. ＲＡ及びＲＢが、両方ともＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１又は１９～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ＲＡ及びＲＢが、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１又は１９のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、ヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１～３つの置換基により必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～９又は２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、ヒドロキシル及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される１～３つの置換基により置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～９又は２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、水素である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、フルオロ又はクロロである、請求項１～２７又は２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、アミノである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ２が、メチルである、請求項１～２７又は３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. ｎが、１である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. ｎが、２である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. ｎが、３である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. ｍが、１である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. ｍが、２である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. ｍが、３である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 各Ｒ３が、独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルコキシである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. ｍが、１であり、Ｒ３が、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  42. ｍが、２であり、各Ｒ３が、メチルである、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  43. ｍが、２であり、各Ｒ３が、トリフルオロメチルである、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  44. ｍが、２であり、一方のＲ３が、メチルであり、他方のＲ３が、トリフルオロメチルである、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  45. ｍが、２であり、一方のＲ３が、メチルであり、他方のＲ３が、シクロプロピルである、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  46. ｍが、２であり、一方のＲ３が、トリフルオロメチルであり、他方のＲ３が、シクロプロピルである、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  47. ｍが、２であり、一方のＲ３が、トリフルオロメチルであり、他方のＲ３が、エトキシである、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  48. ｍが、２であり、一方のＲ３が、メチルであり、他方のＲ３が、メトキシである、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ｍが、２であり、一方のＲ３が、シクロプロピルであり、他方のＲ３が、メトキシである、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ３基が、ジェミナルである、請求項１～３６、３８、又は４２～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. ｍが、２であり、２つのＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、オキソ基を形成する、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  52. ｍが、２であり、２つのＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに一緒になって、４～８員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  53. ｍが、２であり、２つのＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルを形成する、請求項１～３６又は５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. ｍが、２であり、２つのＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成する、請求項１～３６又は３８のいずれか一項に記載の化合物。
  55. ｍが、２であり、２つのＲ３が、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロピル又はシクロブチルを形成する、請求項１～３６又は５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. ｍが、３であり、２つのＲ３が、メチルであり、１つのＲ３が、メチル及びヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１～３６又は３９のいずれか一項に記載の化合物。
  57. ｍが、０である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ４が、１～３つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ４が、１～２つの独立して選択されたＲ６により置換されたフェニルである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ４が、１～３つの独立して選択されたＲ６により必要に応じて置換された５～９員ヘテロアリールである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ４が、１～３つの独立して選択されたＲ６により置換された５～９員ヘテロアリールである、請求項１～５７又は６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ４が、１～３つの独立して選択されたＲ６により置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１～５７又は６０～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、シアノである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、アミノである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  67. ＲＥ及びＲＦが、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～６２又は６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. ＲＥ及びＲＦの一方が、水素であり、ＲＥ及びＲＦの他方が、Ｃ１－Ｃ３アルキル又はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～６２又は６６～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. ＲＥ及びＲＦの一方が、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、ＲＥ及びＲＦの他方が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～６２又は６６～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  70. ＲＥ及びＲＦが、両方とも水素である、請求項１～６２又は６６～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  71. ＲＥ及びＲＦが、両方ともＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～６２又は６６～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  72. ＲＥ及びＲＦが、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、１～２つのハロゲンにより必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～６２又は６６のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 各Ｃ１－Ｃ３アルキルが、メチルである、請求項７３に記載の化合物。
  75. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、－Ｓ（＝Ｏ）ｐ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  76. ｐが、１である、請求項１～６２又は７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. ｐが、２である、請求項１～６２又は７５のいずれか一項に記載の化合物。
  78. 前記Ｃ１－Ｃ３アルキルが、メチルである、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシル若しくは－ＮＲＥＲＦにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、アミノ、又はＣ１－Ｃ３ハロアルキルにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシル、－ＮＲＥＲＦ、又はＣ１－Ｃ３アルコキシにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、３～８員ヘテロシクリルである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ６のうちの少なくとも１つが、シクロプロポキシである、請求項１～６２又は８５のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ４が、１～３つの独立して選択されたＲ６により置換された３－ピリジル又は４－ピリジルである、請求項１～５７又は６０～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ４が、
    Figure 2024505890000702
     であり、波線が、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している、請求項１～５７又は６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ４が、
    Figure 2024505890000703
     であり、波線が、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している、請求項１～５７又は６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ４が、
    Figure 2024505890000704
     であり、波線が、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している、請求項１～５７又は６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ６が、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、及びＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群から選択される、請求項８７～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ６が、シアノ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメトキシからなる群から選択される、請求項８７～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ４が、
    Figure 2024505890000705
     であり、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂが、Ｒ６から独立して選択され、波線が、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している、請求項１～５７又は６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ４が、
    Figure 2024505890000706
     であり、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂが、Ｒ６から独立して選択され、波線が、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している、請求項１～５７又は６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ４が、
    Figure 2024505890000707
     であり、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂが、Ｒ６から独立して選択され、波線が、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している、請求項１～５７又は６０～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ４が、
    Figure 2024505890000708
     であり、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂが、Ｒ６から独立して選択され、波線が、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している、請求項１～５７又は６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ６Ａが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、シアノ、ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、４～６員ヘテロシクリル、又はアミノにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール；－Ｎ＝（Ｓ＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２；－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ；ヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ；シアノ；Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ；及びヒドロキシルにより必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項９３～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｒ６Ａが、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロール－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、２－オキソアゼチジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－（Ｃ＝Ｏ）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－ｙ）、２－ヒドロキシプロパン－２－イル、１－ヒドロキシエチル、ジメチル（オキソ）－λ６－スルファンイリデン、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択される、請求項９３～９７のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ６Ａが、シアノ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、及び１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択される、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ４が、
    Figure 2024505890000709
     であり、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、及びＲ６Ｃが、Ｒ６から独立して選択され、波線が、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している、請求項１～５７又は６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒ４が、
    Figure 2024505890000710
     であり、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、及びＲ６Ｃが、Ｒ６から独立して選択され、波線が、式（Ｉ）の－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－部分に接続する結合と交差している、請求項１～５７又は６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ６Ａが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はアミノにより必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、シアノ、及びＣ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｃが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びＣ１－Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１００～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ６Ａが、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イル、テトラゾール－５－イル、２－メチル－テトラゾール－５－イル、１－メチル－テトラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１－メチル－イミダゾール－３－イル、１－メチル－５－アミノ－イミダゾール－３－イル、３－メチルイミダゾール－２－オン－１－イル、１－メチル－ピラゾール－３－イル、１－メチル－ピラゾール－５－イル、ピロール－１－イル、チアゾール－２－イル、イソチアゾリジン－２－イル－１，１－ジオキシド、ピロリジン－２－オン－１－イル、オキサゾール－２－イル、オキサジアゾール－２－イル、２－アミノ－ピリミジン－４－イル、－（Ｃ＝Ｏ）４－メチルピペラジン－１－イル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、シアノからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｃが、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１００～１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ６Ａが、シアノ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｂが、１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－２－イル、４－メチル－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、５－シアノ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、３－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－メチル－１，２，４－トリアゾール－１－イル、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－メチル－５－アミノ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、及び１，２，４－トリアゾール－４－オン－２－イルからなる群から選択され、
    Ｒ６Ｃが、シアノ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１００～１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ｒ４が、非置換フェニルである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  106. Ｒ４が、非置換５～６員ヘテロアリールである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  107. Ｒ５が、水素である、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  108. Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  109. Ｒ５が、フルオロである、請求項１～１０６又は１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. Ｒ５が、シアノである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ｒ５が、ヒドロキシルである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  113. Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  114. Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  115. Ｒ５が、－ＮＲＣＲＤである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  116. ＲＣ及びＲＤが、独立して、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～１０６又は１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. ＲＣ及びＲＤの一方が、水素であり、ＲＣ及びＲＤの他方が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～１０６又は１１５～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  118. ＲＣ及びＲＤが、両方とも水素である、請求項１～１０６又は１１５～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  119. ＲＣ及びＲＤが、両方ともＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～１０６又は１１５～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  120. ＲＣ及びＲＤが、それらが結合する窒素原子とともに一緒になって、４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～１０６又は１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  121. Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  122. ＲＸが、ハロゲンである、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の化合物。
  123. ＲＸが、フルオロである、請求項１～１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  124. ＲＸが、水素である、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の化合物。
  125. 前記化合物が、表１における化合物、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  126. 請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  127. がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  128. ＣＢＭ複合体経路関連がんの治療を必要としている対象においてＣＢＭ複合体経路関連がんを治療するための方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  129. がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、
    （ａ）前記がんを、ＣＢＭ複合体経路関連がんであると特定することと、
    （ｂ）有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
  130. 前記対象における前記がんをＣＢＭ複合体経路関連がんと特定するステップが、前記対象からの試料中のＣＢＭ複合体経路関連遺伝子、ＣＢＭ複合体経路関連プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルにおける調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記対象から試料を得ることを更に含む、請求項１２９又は１３０に記載の方法。
  132. 前記試料が、生検試料である、請求項１３１に記載の方法。
  133. 前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項１３０～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  134. 前記シーケンシングが、パイロシーケンシング又は次世代シーケンシングである、請求項１３３に記載の方法。
  135. がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、
    前記対象に、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を、ＣＢＭ複合体経路関連がんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
  136. 前記ＣＢＭ複合体経路関連がんが、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連するがん、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがん、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連するがん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２８～１３５のいずれか一項に記載の方法。
  137. 前記ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がんが、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３６に記載の方法。
  138. 細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連する前記がんが、タンパク質キナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がん、タンパク質キナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん、又はそれらの組み合わせである、請求項１３６に記載の方法。
  139. ＣＢＭ複合体関連がんの前記構成成分が、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３６に記載の方法。
  140. ＣＢＭ複合体関連がんの前記構成成分が、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３６に記載の方法。
  141. 前記ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんが、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグネース（Ｒｅｇｎａｓｅ）１関連がん、ロキン（ｒｏｑｕｉｎ）－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３６に記載の方法。
  142. 前記ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんが、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３６に記載の方法。
  143. ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連する前記がんが、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３６に記載の方法。
  144. ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連する前記がんが、ＩＫＫγ関連がんである、請求項１３６に記載の方法。
  145. ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連する前記がんが、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、ＡＰ－１転写因子関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３６に記載の方法。
  146. 前記ＣＢＭ複合体経路関連がんが、ＭＡＬＴ１関連がんである、請求項１２８～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  147. 前記ＭＡＬＴ１関連がんが、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合を含む、請求項１４６に記載の方法。
  148. 前記ＭＡＬＴ１関連がんが、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合を含む、請求項１４６に記載の方法。
  149. 対象におけるＭＡＬＴ１関連がんを治療する方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連がんを有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法。
  150. がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、
    （ａ）前記がんが、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することと、
    （ｂ）有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
  151. 前記対象における前記がんがＭＡＬＴ１関連がんであることを決定するステップが、前記対象からの試料中のＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルにおける調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項１５０に記載の方法。
  152. 前記対象から試料を得ることを更に含む、請求項１５０又は１５１に記載の方法。
  153. 前記試料が、生検試料である、請求項１５２に記載の方法。
  154. 前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項１５１～１５３のいずれか一項に記載の方法。
  155. 前記シーケンシングが、パイロシーケンシング又は次世代シーケンシングである、請求項１５４に記載の方法。
  156. 転移を阻害する治療を必要としている、がんを有する対象において転移を阻害するための方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  157. 前記がんが、ＣＢＭ複合体経路関連がんである、請求項１５６に記載の方法。
  158. 前記ＣＢＭ複合体経路関連がんが、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がん、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連するがん、ＣＢＭ複合体関連がんの構成成分、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がん、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連するがん、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連するがん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５７に記載の方法。
  159. 前記ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連がんが、ＣＤ２８関連がん、ＢＣＲ関連がん、ＨＥＲ１関連がん、ＨＥＲ２関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
  160. 細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連する前記がんが、タンパク質キナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）関連がん、タンパク質キナーゼＣシータ（ＰＣＫθ）関連がん、又はそれらの組み合わせである、請求項１５８に記載の方法。
  161. ＣＢＭ複合体関連がんの前記構成成分が、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＣＡＲＤ１４関連がん、ＣＡＲＤ１０関連がん、ＣＡＲＤ９関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
  162. ＣＢＭ複合体関連がんの前記構成成分が、ＭＡＬＴ１関連がん、ＣＡＲＤ１１関連がん、ＢＣＬ１０関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
  163. 前記ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんが、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、ＲｅｌＢ関連がん、レグネース１関連がん、ロキン－１関連がん、ＨＯＩＬ１関連がん、ＮＩＫ関連がん、ＬＩＭＡ１α関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
  164. 前記ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連がんが、ＢＣＬ１０関連がん、Ａ２０関連がん、ＣＹＬＤ関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
  165. ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連する前記がんが、ＴＡＫ１関連がん、ＴＲＡＦ６関連がん、ＴＡＢ１関連がん、ＴＡＢ２関連がん、ＴＡＢ３関連がん、ＭＫＫ７関連がん、ＩＫＫα関連がん、ＩＫＫβ関連がん、ＩＫＫγ関連がん、ＩｋＢα関連がん、ｐ５０関連がん、ｐ６５（ＲｅｌＡ）関連がん、ｃ－Ｒｅｌ関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
  166. ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連する前記がんが、ＩＫＫγ関連がんである、請求項１５８に記載の方法。
  167. ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連する前記がんが、ＪＮＫ１関連がん、ＪＮＫ２関連がん、ＪＮＫ３関連がん、ＭＹＤ８８転写因子関連がん、ＡＰ－１転写因子関連がん、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
  168. 前記ＣＢＭ複合体経路関連がんが、ＭＡＬＴ１関連がんである、請求項１５７に記載の方法。
  169. 前記ＭＡＬＴ１関連がんが、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合を含む、請求項１６８に記載の方法。
  170. 前記ＭＡＬＴ１関連がんが、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合を含む、請求項１６８に記載の方法。
  171. 追加の療法又は治療薬剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項１２７～１７０のいずれか一項に記載の方法。
  172. 前記追加の療法又は治療薬剤が、放射線療法、細胞毒性化学療法、プロテアーゼ標的治療法、キナーゼ標的治療法、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管新生標的療法から選択される、請求項１７１に記載の方法。
  173. 請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物、及び前記追加の治療薬剤が、別個の投薬として同時に投与される、請求項１７１又は１７２に記載の方法。
  174. 請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物、及び前記追加の治療薬剤が、任意の順序で逐次的に別個の投薬として投与される、請求項１７１又は１７２に記載の方法。
  175. 自己免疫障害の治療を必要としている対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  176. ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害の治療を必要としている対象においてＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害を治療するための方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  177. 疾患又は障害の治療を必要としている対象において疾患又は障害を治療するための方法であって、
    （ａ）前記疾患又は障害を、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害であると特定することと、
    （ｂ）有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
  178. 疾患又は障害の治療を必要としている対象において疾患又は障害を治療するための方法であって、
    前記対象に、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を、ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害を有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
  179. 前記ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害が、自己免疫疾患である、請求項１７６～１７８のいずれか一項に記載の方法。
  180. 前記ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害が、炎症性疾患である、請求項１７６～１７８のいずれか一項に記載の方法。
  181. 前記ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害が、ＣＢＭ複合体経路細胞表面受容体関連疾患又は障害、細胞表面受容体とＣＢＭ複合体との間のシグナルトランスデューサーと関連する疾患又は障害、ＣＢＭ複合体関連疾患又は障害の構成成分、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ基質関連疾患又は障害、ＣＢＭ複合体の下流のＮＦ－κＢ経路の構成成分と関連する疾患又は障害、ＣＢＭ複合体の下流のＪＮＫ経路の構成成分と関連する疾患又は障害、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７６～１８０のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記ＣＢＭ複合体経路関連疾患又は障害が、ＭＡＬＴ１関連疾患又は障害である、請求項１７６～１８０のいずれか一項に記載の方法。
  183. 対象におけるＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法。
  184. 対象におけるＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法。
  185. 自己免疫障害の治療を必要としている対象において自己免疫障害を治療するための方法であって、
    （ａ）前記自己免疫障害が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することと、
    （ｂ）有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
  186. 対象におけるＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連自己免疫障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法。
  187. 炎症性障害の治療を必要としている対象において炎症性障害を治療するための方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  188. 対象におけるＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法。
  189. 対象におけるＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると特定又は診断された対象に投与することを含む、方法。
  190. 炎症性障害の治療を必要としている対象において炎症性障害を治療するための方法であって、
    （ａ）前記炎症性障害が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していることを決定することと、
    （ｂ）有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
  191. 対象におけるＭＡＬＴ１関連炎症性障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物を、ＭＡＬＴ１関連炎症性障害を有すると決定された対象に投与することを含む、方法。
  192. 追加の療法又は治療薬剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項１７５～１９１のいずれか一項に記載の方法。
  193. 前記追加の療法又は治療薬剤が、免疫療法である、請求項１９２に記載の方法。
  194. 請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物、及び前記追加の治療薬剤が、別個の投薬として同時に投与される、請求項１９２又は１９３に記載の方法。
  195. 請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２６に記載の薬学的組成物、及び前記追加の治療薬剤が、任意の順序で逐次的に別個の投薬として投与される、請求項１９２又は１９３に記載の方法。
  196. 哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  197. 哺乳動物細胞におけるＣＢＭ複合体経路活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  198. 哺乳動物細胞におけるＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  199. 前記接触させることが、インビボで生じる、請求項１９６～１９８のいずれか一項に記載の方法。
  200. 前記接触させることが、インビトロで生じる、請求項１９６～１９８のいずれか一項に記載の方法。
  201. 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物免疫細胞である、請求項１９６～２００のいずれか一項に記載の方法。
  202. 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項１９６～２０１のいずれか一項に記載の方法。
  203. 前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物ＣＢＭ複合体経路関連がん細胞である、請求項２０２に記載の方法。
  204. 前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物ＭＡＬＴ１関連がん細胞である、請求項２０２に記載の方法。
  205. 前記哺乳動物細胞が、ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する、請求項１９６～２０４のいずれか一項に記載の方法。
  206. ＭＡＬＴ１遺伝子、ＭＡＬＴ１プロテアーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの前記調節不全が、ＩＡＰ２－ＭＡＬＴ１融合、ＩＧＨ－ＭＡＬＴ１融合、又はそれらの組み合わせである、請求項２０５に記載の方法。
JP2023545277A 2021-01-26 2022-01-25 がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物 Pending JP2024505890A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163141682P 2021-01-26 2021-01-26
US63/141,682 2021-01-26
US202163145344P 2021-02-03 2021-02-03
US63/145,344 2021-02-03
US202163276064P 2021-11-05 2021-11-05
US63/276,064 2021-11-05
PCT/US2022/013671 WO2022164789A1 (en) 2021-01-26 2022-01-25 Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disoders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024505890A true JP2024505890A (ja) 2024-02-08

Family

ID=80349693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023545277A Pending JP2024505890A (ja) 2021-01-26 2022-01-25 がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4284804A1 (ja)
JP (1) JP2024505890A (ja)
WO (1) WO2022164789A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116064763A (zh) * 2021-07-09 2023-05-05 广州恩迈生物科技有限公司 以ifp35和nmi为靶点的疾病诊断和治疗
TW202320755A (zh) * 2021-09-30 2023-06-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 三環化合物及其製備方法
WO2024020534A2 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
CN102603581B (zh) 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
EA015126B1 (ru) 2006-03-27 2011-06-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008080001A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR067478A1 (es) 2007-07-09 2009-10-14 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de morfolina pirimidina
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5241834B2 (ja) 2007-07-19 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
EP2215091B1 (en) 2007-12-04 2016-03-30 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US8207165B2 (en) 2008-03-28 2012-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102036963B (zh) 2008-05-23 2013-08-21 诺瓦提斯公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉类和喹喔啉类衍生物
WO2009152083A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5h-pyrr0l0 [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
ES2536730T3 (es) 2008-09-19 2015-05-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
EP3045457B1 (en) 2009-06-15 2018-05-09 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US8772279B2 (en) 2010-01-29 2014-07-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5H)-one derivatives as protein kinase modulators
JP2013519706A (ja) 2010-02-18 2013-05-30 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 癌転移を予防するための方法
US8916577B2 (en) 2011-01-26 2014-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN103339134B (zh) 2011-01-26 2015-12-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 三环吡咯并衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的应用
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
ES2580961T3 (es) 2011-02-24 2016-08-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados Tiazolilfenil-bencenosulfonamido como Inhibidores de Cinasa
US9284298B2 (en) 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
BR112013026137B1 (pt) 2011-04-19 2020-12-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase
EP2707359B1 (en) 2011-05-12 2016-11-30 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
EP2736514B1 (en) 2011-07-28 2017-10-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors
JP6063945B2 (ja) 2011-10-07 2017-01-18 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としての４−アルキル置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体
JP5998223B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としての置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
JP6276762B2 (ja) 2012-08-02 2018-02-07 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性な置換ピロール類
CN108047219A (zh) 2012-11-07 2018-05-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途
US20150290233A1 (en) 2012-11-29 2015-10-15 Yeda Research And Development Co.Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
US9682083B2 (en) 2013-05-14 2017-06-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CA2912568A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
US10407509B2 (en) 2013-07-30 2019-09-10 Blueprint Medicines Corporation NTRK2 fusions
WO2015017528A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
CN105658652B (zh) 2013-10-17 2019-04-12 蓝图药品公司 可用于治疗与kit相关的病症的组合物
PL3395814T3 (pl) 2013-10-25 2022-08-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory receptora czynników wzrostu fibroblastów
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9714258B2 (en) 2014-01-24 2017-07-25 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
WO2015161277A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
EP3132056B1 (en) 2014-04-18 2021-11-24 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
WO2015191667A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Pkn1 fusions
WO2015191666A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
EP3169809B1 (en) 2014-07-17 2020-04-29 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
US10370725B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation FGR fusions
WO2016011144A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Tert fusions
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
PL3218378T3 (pl) 2014-11-14 2020-10-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pochodne 6-amino-7-bicyklo-7-deazapuryny jako inhibitory kinaz białkowych
EP3221700B1 (en) 2014-11-18 2022-06-22 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
WO2018226150A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 Medivir Aktiebolag Pyrazolopyrimidine as malt-1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP4284804A1 (en) 2023-12-06
WO2022164789A1 (en) 2022-08-04
WO2022164789A9 (en) 2023-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7311654B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN114450271A (zh) 用于Cbl-b抑制的脲类、氨基类和取代的杂芳基类化合物
KR20180041135A (ko) Ret 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물
CN111683950B (zh) AhR调节剂
JP2024505890A (ja) がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物
US20230391779A1 (en) Bicyclic compounds, compositions and use thereof
JP2022500383A (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
JP2024023699A (ja) 環式化合物およびその使用方法
CN117120442A (zh) 用于治疗癌症、自身免疫性病症和炎性病症的三环化合物
WO2024020534A2 (en) Cyclic compounds and methods of using same
TW202300150A (zh) 環狀化合物及其使用方法
JP2023541047A (ja) がんの治療のための複素環式ペリ縮環ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤
CN117120447A (zh) 环状化合物和其使用方法
EA035568B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ