EA015126B1 - Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ - Google Patents
Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ Download PDFInfo
- Publication number
- EA015126B1 EA015126B1 EA200870373A EA200870373A EA015126B1 EA 015126 B1 EA015126 B1 EA 015126B1 EA 200870373 A EA200870373 A EA 200870373A EA 200870373 A EA200870373 A EA 200870373A EA 015126 B1 EA015126 B1 EA 015126B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- pyrrole
- amide
- aminopyrimidin
- formula
- Prior art date
Links
- -1 pyrimidinyl-substituted pyrrole- Chemical class 0.000 title claims description 138
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 196
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 201
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 64
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 29
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GUHLRGPURKNVLJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(C)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 GUHLRGPURKNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- YRWGUOOBNOIFSW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=N1 YRWGUOOBNOIFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDFSUTIXFOCSLY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)=N1 GDFSUTIXFOCSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DSNWTFRWQPXTKF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=CC=CC=2)F)=N1 DSNWTFRWQPXTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IONFXNPBXAMLHQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IONFXNPBXAMLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PLGVFFKHIZBNFO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=N1 PLGVFFKHIZBNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQBVAOOZUWVNF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical class CC1=CC=CC=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 XSQBVAOOZUWVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBRZANRSIPKNOZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=C(C=C1)F)C)C(=O)O XBRZANRSIPKNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DJAMYJHJBLQPKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenylthiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)SC=1C1=CC=CC=C1 DJAMYJHJBLQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SDRCLRGIORGZCP-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(C=2C=CN=CC=2)=C1 SDRCLRGIORGZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- NKPZISLMBKDSGE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC=C1)F)C(=O)O)Br Chemical compound NC1=NC=C(C(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC=C1)F)C(=O)O)Br NKPZISLMBKDSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTYWQKFDASQYIA-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)Cl)F)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)Cl)F)C(=O)O GTYWQKFDASQYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPCFBJHWZIIWID-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)O FPCFBJHWZIIWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLYHPTBSAUMJHI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dipyridin-4-ylthiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)SC=1C1=CC=NC=C1 SLYHPTBSAUMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPTYZJWCCYPGET-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1F MPTYZJWCCYPGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQGDIBZCZVAYNM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(C=C(N2)C=2C=CN=CC=2)C(N)=O)=C1 GQGDIBZCZVAYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWWBPTREUNINAH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 YWWBPTREUNINAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGSOORCBXGRVKQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C(C)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 PGSOORCBXGRVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KJGLPAXQZCLERT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,3-difluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=C(F)C=CC=2)F)=N1 KJGLPAXQZCLERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTUOYPBJNFHETM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 ZTUOYPBJNFHETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFWLLNMIGLABDD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-thiophen-2-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2SC=CC=2)=N1 CFWLLNMIGLABDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- FMJVWKDZBRRAHC-UHFFFAOYSA-N FC=1C=NC=CC=1C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC=C1)C)C(=O)O Chemical compound FC=1C=NC=CC=1C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC=C1)C)C(=O)O FMJVWKDZBRRAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- ZINMIUUKNSKHFE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)Br)F)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)Br)F)C(=O)O ZINMIUUKNSKHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COYWVTWBBZHEAD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C(=O)O COYWVTWBBZHEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYIRRFWOGYGXGV-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)OC)F)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)OC)F)C(=O)O DYIRRFWOGYGXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- IXLFHEDTDLRCJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(CC)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 IXLFHEDTDLRCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMUDJEAKISMZFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-propyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCCC=1C(C(=O)OCC)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 VMUDJEAKISMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- WWTLEELMVPFCEN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-phenyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 WWTLEELMVPFCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 claims description 2
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- UQEPTRSRIANXOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=1C(C)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 UQEPTRSRIANXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- RKUKAACYUCUJEE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl RKUKAACYUCUJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- AQGTUBOJXORWCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AQGTUBOJXORWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTMSXNQGBZJNRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QTMSXNQGBZJNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXDJPSJBLNTNHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=C(F)C=C1 VXDJPSJBLNTNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASFQWXQESJPZFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(N)=N1 ASFQWXQESJPZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SITKSZMDUCLHNG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,3-dibromophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC(Br)=C1Br SITKSZMDUCLHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGDKURGIZSZZCY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-bromo-4-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(F)C=C1Br GGDKURGIZSZZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTAZVRPLMHYOTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 NTAZVRPLMHYOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUCXFZADHBEISC-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-2-thiophen-3-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C=1C=CSC=1 QUCXFZADHBEISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FEGCSEUGJHDKHP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=C(C=C1)OC)Cl)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=C(C=C1)OC)Cl)C(=O)O FEGCSEUGJHDKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 184
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 33
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 17
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 11
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N [(1r)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 5
- AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosomethylvinylamine Chemical compound C=CN(C)N=O AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MDOKHNOSMBAIIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(3-fluoropyridin-4-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(Br)=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=NC=C1F MDOKHNOSMBAIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDJUSAQAZXHDEC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluoropyridin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C(=CN=CC=2)F)NC=1C1=CC=CC=C1 WDJUSAQAZXHDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- WTPBBJLDOYGRJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-carbamoyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2C=CN=CC=2)N1 WTPBBJLDOYGRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMKMJFQTDBLLKX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-bromoethanone Chemical compound NC1=NC=C(F)C(C(=O)CBr)=N1 OMKMJFQTDBLLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJCGPQZERFBGSM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 ZJCGPQZERFBGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAFCUKZZHZYPKB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=NC=C1 NAFCUKZZHZYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDCGYGIVCWGIAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,3-dimethylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(C=C(N2)C=2N=C(N)N=CC=2)C(O)=O)=C1C XDCGYGIVCWGIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGZGKQMTRPOJHW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(C(O)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 UGZGKQMTRPOJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPJDBEJNCGQTKS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-bromo-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(Br)=C(C(O)=O)C=2)=N1 IPJDBEJNCGQTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKALLUYOARJPGY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-bromoethanone Chemical compound NC1=NC=CC(C(=O)CBr)=N1 OKALLUYOARJPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLJDOZPLGLUQBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-anilinopyrimidin-4-yl)-2-bromoethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 SLJDOZPLGLUQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBRWCIMTBYTUHP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1F WBRWCIMTBYTUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNIMGLKSMGWVBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC(Br)=C1 VNIMGLKSMGWVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CINKZJJIWRRLNK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC(F)=C1 CINKZJJIWRRLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBVTAPNBNINES-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=C(Br)C=C1 WHBVTAPNBNINES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCQHEPMLSPBSRE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=C(F)C=C1 FCQHEPMLSPBSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPPQQNWPUSILFF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2C=CN=CC=2)N1 RPPQQNWPUSILFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHHPKCDVLJCEDX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 NHHPKCDVLJCEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXKUDRWPLPNLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C2=C(C=C(N2)C=2C=CN=CC=2)C(O)=O)C=C1 CVXKUDRWPLPNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USBFZXKYAFAIRF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1h-pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(N)NC=CC=N1 USBFZXKYAFAIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNXFBDOTMBKGBU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=O)CBr)=N1 QNXFBDOTMBKGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWDCEYSNRXCWRO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyridin-4-ylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=NC=C1 UWDCEYSNRXCWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIURXQAOTGMOPY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(Br)=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=NC=C1 HIURXQAOTGMOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSGMGKFGZZEQTI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 RSGMGKFGZZEQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromoanilino)-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCNC1=CC=C(Br)C=C1 ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDCATNPAHJPXSO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethoxyethenyl)-5-fluoropyrimidin-2-amine Chemical compound CCOC(=C)C1=NC(N)=NC=C1F WDCATNPAHJPXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NFIMXLMPLWWUQM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1-ethyl-2-phenylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CCN1C(C=2N=C(N)N=CC=2)=CC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 NFIMXLMPLWWUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHMYWMXMXWXZNW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(1-benzothiophen-5-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C=C3C=CSC3=CC=2)=N1 FHMYWMXMXWXZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJJSCYSPSKBQAX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,3-dimethylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(C=C(N2)C=2N=C(N)N=CC=2)C(N)=O)=C1C JJJSCYSPSKBQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYGKNNZQATYVDG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-fluoro-4-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 QYGKNNZQATYVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVCLCMUYGZRKMT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-fluoro-4-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C1=C(C(O)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 MVCLCMUYGZRKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRHRWJBZZLKOIJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 JRHRWJBZZLKOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYNAAKUMSWAIEA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chlorothiophen-2-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(Cl)S1 XYNAAKUMSWAIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXWLCYGQLWIEGS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-methylthiophen-2-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 SXWLCYGQLWIEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVRVQHAIAACIRW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenylfuran-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 SVRVQHAIAACIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPSQFYKSXGDNH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2SC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 MPPSQFYKSXGDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSEHDHGXSJYBHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 CSEHDHGXSJYBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEKJXDVQNFUQAV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-thiophen-2-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CS1 CEKJXDVQNFUQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKOYPJWDEVSEKO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-n-methyl-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 FKOYPJWDEVSEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQRDNNZQWVJZRD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-anilinopyrimidin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2N=C(NC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 IQRDNNZQWVJZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUFCRXVIETVOBW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluoropyridin-4-yl)-2-(2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2C(=CN=CC=2)F)N1 OUFCRXVIETVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLUUSCJMKRYKDU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluoropyridin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C(=CN=CC=2)F)NC=1C1=CC=CC=C1 XLUUSCJMKRYKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 2
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 101001089248 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSOGJXKQLUVEIU-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 OSOGJXKQLUVEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 102100033734 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 2
- RHMVJWLYAIAOLI-MCDZGGTQSA-M [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate;ruthenium(1+) Chemical compound [Ru+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O RHMVJWLYAIAOLI-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMJPSXSDXGTSO-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2-phenyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carbonyl)sulfamic acid Chemical compound CC=1C(C(=O)NS(O)(=O)=O)=C(C=2C=CC=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 PBMJPSXSDXGTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOIGOJNSAMUQL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC(Cl)=NC=C1F IJOIGOJNSAMUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQMROLQWGTVBM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(C)=O)=N1 WXQMROLQWGTVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPULDLJGJZUOBS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoropyridin-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1F PPULDLJGJZUOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGALGWCNBQUZIY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N2C=C(C=C2)C(O)=O)=C1 WGALGWCNBQUZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWUREAHHMOESK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CN1C1=CC=CC=C1 ZVWUREAHHMOESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEWFZLGVDDNTLZ-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C(C=C1)N1C=C(C=C1)C(=O)O BEWFZLGVDDNTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKADDSUUBRMKO-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=N1 UZKADDSUUBRMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-3-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NNC2=C1 YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYOWYNSNCXRVNQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-indazole Chemical class C1=CCC2CNNC2=C1 NYOWYNSNCXRVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGUOFVLSDECJL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 PYGUOFVLSDECJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOXSUNXKSJDDG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 GCOXSUNXKSJDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHLFJVYILPMRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(C=C(N2)C=2C=CN=CC=2)C(N)=O)=C1C WEHLFJVYILPMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBQSMDLDUCEWTA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2C=CN=CC=2)N1 GBQSMDLDUCEWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQCVBMQNBRROV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC(F)=C1 DRQCVBMQNBRROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQSJXOIBNAFKA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 YRQSJXOIBNAFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNAFCSPNHWJVFB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 BNAFCSPNHWJVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOPRHWUUUGVDT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=C(C(O)=O)C=C(C=2C=CN=CC=2)N1 UIOPRHWUUUGVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURFYOCMEKDIGR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl]-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=C1C(=C(C=1)C(O)=O)NC=1C1=CC=NC=C1 FURFYOCMEKDIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYIFADCXRMGIAC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloropyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC(N)=NC=C1Cl WYIFADCXRMGIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFXQMFHBFULMCD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1C(=O)CBr CFXQMFHBFULMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWBRLWSWBQIBX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-chloropyridin-4-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CBr)=CC=N1 BZWBRLWSWBQIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGJOHSPXIYLSG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-fluoropyridin-3-yl)ethanone;hydrobromide Chemical compound Br.FC1=NC=CC=C1C(=O)CBr AOGJOHSPXIYLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEHIFHQKUBKPGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-fluoropyridin-4-yl)ethanone Chemical compound FC1=CN=CC=C1C(=O)CBr CEHIFHQKUBKPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPMOGQMEOPVNT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=N1 DNPMOGQMEOPVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGALBQILADNMKA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyridin-4-ylethanone;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC(=O)C1=CC=NC=C1 RGALBQILADNMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMURNRJJFJKQS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(3-fluoropyridin-4-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound N1C(Br)=C(C(=O)N)C=C1C1=CC=NC=C1F YIMURNRJJFJKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVVPWSQNQOFPV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound N1C(Br)=C(C(=O)N)C=C1C1=CC=NC=C1 OCVVPWSQNQOFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQBGHCEOGXTKN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1-ethoxyethenyl)-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCOC(=C)C1=NC(Cl)=NC=C1F XLQBGHCEOGXTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNEVUNYUJNORRV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 LNEVUNYUJNORRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHBZRGNEAWLDC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1CCCCC1 NRHBZRGNEAWLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVROYNFALNHLPU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1CCCCC1 TVROYNFALNHLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOOIRRDMPIIJM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-methyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C=1C(C)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 ZUOOIRRDMPIIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDQHCRSCCUNMP-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1CCNCC1 APDQHCRSCCUNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHCFLFAKGGYJNA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-5-phenyl-1h-pyrrol-2-yl)pyridine Chemical compound CC=1C=C(C=2C=CC=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 HHCFLFAKGGYJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSMBJKUKVEMK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2h-phthalazin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(N)=NNC(=O)C2=C1 IUBSMBJKUKVEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MEPYMUOZRROULQ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1O MEPYMUOZRROULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHNHPCEODNNEF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-5-bromopyrimidin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2C(=CN=C(N)N=2)Br)NC=1C1=CC=CC=C1 QGHNHPCEODNNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEGWEQKWHZAYAE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(F)C(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OEGWEQKWHZAYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGGBVKBEGLBAN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyridin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(N)=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 AFGGBVKBEGLBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDINEQTRUOZHZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(1-benzothiophen-5-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound N1C(C=2C=C3C=CSC3=CC=2)=C(C(=O)N)C=C1C1=CC=NC(N)=N1 WPDINEQTRUOZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFKRIWGRGFLBL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(1-methylindol-2-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C(=C(C=1)C(N)=O)NC=1C1=CC=NC(N)=N1 IYFKRIWGRGFLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIIHNAUDSSVNTF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(1-methylindol-2-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C(=C(C=1)C(O)=O)NC=1C1=CC=NC(N)=N1 IIIHNAUDSSVNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYNANQKQYVAHFV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=C(C=1)C(N)=O)NC=1C1=CC=NC(N)=N1 NYNANQKQYVAHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZSXCDYNCOEIC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=C(C=1)C(O)=O)NC=1C1=CC=NC(N)=N1 LFZSXCDYNCOEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWDOWLRKKCEFGW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,3-dibromophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=C(Br)C=CC=2)Br)=N1 OWDOWLRKKCEFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBCQIBCTNRMAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(F)=CC=C1F NEBCQIBCTNRMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLHGJXLSGOOCB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,6-difluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=C(F)C=CC=C1F WWLHGJXLSGOOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVQSDFMWNKLRO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,6-difluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 VXVQSDFMWNKLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPDEDUNULTPBU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-3-methoxyphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(C=C(N2)C=2N=C(N)N=CC=2)C(N)=O)=C1Cl JPPDEDUNULTPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVOMRNVZLUSKDQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(F)C=C1Cl FVOMRNVZLUSKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVBXPDOSTATPIL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(F)=CC=C1Cl GVBXPDOSTATPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDYRFSOKNPXSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=CC=C(F)C=2)Cl)=N1 LNDYRFSOKNPXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOZWTXEZYMDDU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-fluoro-3-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(C=C(N2)C=2N=C(N)N=CC=2)C(N)=O)=C1F AYOZWTXEZYMDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCYRVWSQQZBPA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1F VWCYRVWSQQZBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGOZLWCHLFROP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(3-bromo-2-methylphenyl)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)Br)C)C(=O)O WZGOZLWCHLFROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKUPFDXUWVBPFF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(3-methoxy-2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(C=C(N2)C=2N=C(N)N=CC=2)C(N)=O)=C1C OKUPFDXUWVBPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJPIJHWTGPUNZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1F QAJPIJHWTGPUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRUJNZZHQJVOCP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(4-methoxy-3-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 PRUJNZZHQJVOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFONHTWLNQSTP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(O)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 WJFONHTWLNQSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODKKMWGSMYCFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC(=C1)F)C)C(=O)O VODKKMWGSMYCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRKFGWMDRVZEG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-methylthiophen-2-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1=C(C(O)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 YYRKFGWMDRVZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXXIRZNJMGSAS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl]-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C=CC=C2C(=C(C=1)C(O)=O)NC=1C1=CC=NC(N)=N1 WMXXIRZNJMGSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRANEHGLCCSLLV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-bromo-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound N1C(Br)=C(C(=O)N)C=C1C1=CC=NC(N)=N1 CRANEHGLCCSLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWCIPUZYSVUJLD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 BWCIPUZYSVUJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSHVCYEQMJZEN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(=O)NCCC=3C=CC=CC=3)C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FVSHVCYEQMJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXXBJORBAZATQM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenyl-n-propan-2-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 KXXBJORBAZATQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZERLUPWGUONDQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(C=2OC(=C(C(O)=O)C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 DZERLUPWGUONDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPIEHOXJZOQHM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=N1 LFPIEHOXJZOQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHJEQFZFYGTIP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-thiophen-3-yl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=CSC=C1)C(=O)O LMHJEQFZFYGTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUUZACDRUZMSC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-iodo-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C(I)=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 ZFUUZACDRUZMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGXAJDLMMWKMX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-n-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(=O)NCC3CCCCC3)C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 DJGXAJDLMMWKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDUDAHRBMJHFD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-n-benzyl-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(=O)NCC=3C=CC=CC=3)C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HFDUDAHRBMJHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXICPNWEGVWEMI-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC(C=2C=CN=CC=2)=C1 OXICPNWEGVWEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWRNVLHXYTJEJ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(C=2C=C3CNCCC3=CC=2)=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=NC=C1 ZDWRNVLHXYTJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 6-butyldec-5-en-5-ylstannane Chemical compound CCCCC([SnH3])=C(CCCC)CCCC APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000023308 Acca Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYGWSKEWZYTOF-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=C(C=CC2=C1)C3=C(C=C(N3)C4=NC(=NC=C4)N)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=CC2=C1)C3=C(C=C(N3)C4=NC(=NC=C4)N)C(=O)O HNYGWSKEWZYTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUYLJDFYBHTHTQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC=C1C)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound CC1=C(C=CC=C1C)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 FUYLJDFYBHTHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWOQBSHDWOMSM-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=C(NC=1C1=CC=NC=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound CC=1C(=C(NC=1C1=CC=NC=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O HGWOQBSHDWOMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEQDZUAGQNODH-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 YWEQDZUAGQNODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 102100030960 DNA replication licensing factor MCM2 Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100026662 Delta and Notch-like epidermal growth factor-related receptor Human genes 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000583807 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM2 Proteins 0.000 description 1
- 101001018431 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM7 Proteins 0.000 description 1
- 101100443625 Homo sapiens DNER gene Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150079589 MAP2K4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IYBLFZLEVHJEOE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C(=N1)C1=C(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)Br)Br Chemical compound NC1=NC=C(C(=N1)C1=C(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)Br)Br IYBLFZLEVHJEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOTWVPMNXLDCU-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C(=N1)C1=C(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)I)I Chemical compound NC1=NC=C(C(=N1)C1=C(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)I)I QYOTWVPMNXLDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGTVASRNHLXUTE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)Br Chemical compound NC1=NC=C(C(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)Br AGTVASRNHLXUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDPCLAZRAQKBJA-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)Cl Chemical compound NC1=NC=C(C(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)Cl LDPCLAZRAQKBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFVKEOYGIKMFC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=C(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C=C Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=C(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C=C FGFVKEOYGIKMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBELBEQRHHLZRD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=C(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)I Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=C(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O)I JBELBEQRHHLZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLDIWBSOFGNOD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)Br)Cl)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C(=CC=C1)Br)Cl)C(=O)O FFLDIWBSOFGNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPIKASFGALCVEQ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=C(C=C1)OC)F)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=C(C=C1)OC)F)C(=O)O HPIKASFGALCVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFVBTKYAUZNCSP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC(=C1)F)F)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC(=C1)F)F)C(=O)O MFVBTKYAUZNCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVPGXFKWYSINM-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC=C1)OC)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C(C=CC=C1)OC)C(=O)O OUVPGXFKWYSINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQLBZWODTIMGRE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C2CCNCC2=CC=C1)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=C2CCNCC2=CC=C1)C(=O)O RQLBZWODTIMGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLLQSRPOYMHOX-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=CC=C(C=C1)CC(C)C)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=CC=C(C=C1)CC(C)C)C(=O)O HOLLQSRPOYMHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHHATYHWPIXFW-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=CC=CC=2OC3=C(C=21)C=CC=C3)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C1=CC=CC=2OC3=C(C=21)C=CC=C3)C(=O)O YKHHATYHWPIXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPECOGRHJJJJFN-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C=1C2=C(SC=1)C=CC=C2)C(=O)O Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC(=C(N1)C=1C2=C(SC=1)C=CC=C2)C(=O)O FPECOGRHJJJJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 101100156282 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) vib-1 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 101150057855 Sbk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027940 Serine/threonine-protein kinase PAK 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710148155 Serine/threonine-protein kinase PAK 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710148159 Serine/threonine-protein kinase PAK 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100026840 Serine/threonine-protein kinase PAK 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBSWFBYYTAOIPC-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 PBSWFBYYTAOIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPLKAAZJOMXFKG-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1)C=1NC(=CC=1C(=O)O)C1=CC=NC=C1 OPLKAAZJOMXFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- VKVGTVNGANWQHP-UHFFFAOYSA-N azane 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound N.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 VKVGTVNGANWQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PFZJOQANUUEHGP-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PFZJOQANUUEHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 208000001321 ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft lip-palate syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRDCIMZBDJFAII-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(methoxymethyl)-4-methyl-2,5-dipyridin-4-ylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound COCN1C(C=2C=CN=CC=2)=C(C(=O)OCC)C(C)=C1C1=CC=NC=C1 JRDCIMZBDJFAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAPFJIIXESPNPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 SAPFJIIXESPNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWBWUFLFESBGPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1F PWBWUFLFESBGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTFKPMWRYOQLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC(Br)=C1 BQTFKPMWRYOQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQAKHUJXXHJNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC(F)=C1 ZDQAKHUJXXHJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFANNAZXYRTJSP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-morpholin-4-ylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C(C=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 GFANNAZXYRTJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXZHYVXKFDYKM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=C(Br)C=C1 ZFXZHYVXKFDYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWZBTIUJKOXVMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=C(F)C=C1 FWZBTIUJKOXVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLILLKXTSGTBDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 KLILLKXTSGTBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFMLZMZXCCFQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 OUFMLZMZXCCFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTXPUZDEKCTGQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-5-(3-fluoropyridin-4-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound N1C(Br)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=NC=C1F YTXPUZDEKCTGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTQLJOLHIHLKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound N1C(Br)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=NC=C1 GDTQLJOLHIHLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXIUQSKWQYPNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-4-(3-fluoropyridin-4-yl)-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)CC(=O)C1=CC=NC=C1F KQXIUQSKWQYPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXGVXOAYYRKVPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-4-oxo-4-pyridin-4-ylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)CC(=O)C1=CC=NC=C1 AXGVXOAYYRKVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGNZANZDKQFKQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclohexyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1CCCCC1 ZGNZANZDKQFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXZCAQGPNMSOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 YCXZCAQGPNMSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYASKBLHYSMEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclohexyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1CCCCC1 ASYASKBLHYSMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDUUVPBAOKKUBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-benzoyl-4-oxobutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(=O)OCC)CC(=O)C1=CC=NC(N)=N1 HDUUVPBAOKKUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANPQCMZHBAMTRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-cyano-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)CC(=O)C1=CC=NC(N)=N1 ANPQCMZHBAMTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTKBKPVIUXLHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-butyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCCCC=1C(C(=O)OCC)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 XTTKBKPVIUXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHVIAPGVFAGFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 GHHVIAPGVFAGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORCHAWYDJVBHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-phenyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 XORCHAWYDJVBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVNNYXQNDYEDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-propan-2-yl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)C=1C(C(=O)OCC)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 FPVNNYXQNDYEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSSRUDMDZOQCM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-amino-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C(=CN=C(N)N=2)F)NC=1C1=CC=CC=C1 AKSSRUDMDZOQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFOVRXWIODKFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyridin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 LMFOVRXWIODKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBSDBDELVPKHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(1-methylindol-2-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound N1C(C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=NC(N)=N1 IZBSDBDELVPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWGTZAFKCOWUNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(1-methylindol-3-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound N1C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=NC(N)=N1 UWGTZAFKCOWUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWRVNNXRKBREY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,3-dimethylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC(C)=C1C JKWRVNNXRKBREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFOJHPMSPDLJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl UYFOJHPMSPDLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWAFPGQIJFYIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,6-difluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=C(F)C=CC=C1F ODWAFPGQIJFYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMDVNTVAUOUCKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(F)C=C1Cl CMDVNTVAUOUCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYOATLVACGQGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(F)=CC=C1Cl ILYOATLVACGQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZAHXDHGRVOCHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-fluoro-4-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(C)C=C1F MZAHXDHGRVOCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXVDOKPAUBQBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1F HBXVDOKPAUBQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYTBXDMXEGZUIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1C NYTBXDMXEGZUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBPJZBQTVAEQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1F HLBPJZBQTVAEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDZFCQFTQYQQE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-methylthiophen-2-yl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=C(C)S1 HTDZFCQFTQYQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLBERAZRYIZEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-bromo-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound N1C(Br)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=NC(N)=N1 DWLBERAZRYIZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEDSKXGQYILDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 ZEEDSKXGQYILDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOFTRJAUZPZPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenylfuran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 GOOFTRJAUZPZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUNCKHLPJOUVOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-phenylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)SC=1C1=CC=CC=C1 NUNCKHLPJOUVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYCQFXLYFEQLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=N1 MBYCQFXLYFEQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSMXNQDMXQAJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-thiophen-2-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC=CS1 YKSMXNQDMXQAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAVPSSFJJSHER-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-anilinopyrimidin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2N=C(NC=3C=CC=CC=3)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 NJAVPSSFJJSHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDNMBOPKOTQGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chloropyridin-4-yl)-2-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=C(Cl)N=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 DJDNMBOPKOTQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWZBWZTPSTZFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-pyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C=2C=CN=CC=2)=C1 CJWZBWZTPSTZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBQHRENFKZKVRW-BTVCFUMJSA-N hexanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CCCCCC(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O DBQHRENFKZKVRW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N iodamide Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004901 iodamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XQUFLSYLEHOANN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(methoxymethyl)-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COCC=1C(C(=O)OC)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 XQUFLSYLEHOANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHSBDXBPIMNIW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 VSHSBDXBPIMNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical group CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQRCFSNBWVSSU-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethenyl]-n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=C)C1=CC=NC(N(C=2C=CC=CC=2)[Si](C)(C)C(C)(C)C)=N1 YIQRCFSNBWVSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CBRPUMJODACLEN-UHFFFAOYSA-N n-piperazin-1-ylbenzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NN1CCNCC1 CBRPUMJODACLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- OSFSALZTFDPMOK-UHFFFAOYSA-N propyl 4-methyl-2,5-dipyridin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C=1C(C)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1=CC=NC=C1 OSFSALZTFDPMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical group NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- DDWJFSYHYPDQEL-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CN=CN=C1 DDWJFSYHYPDQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]pyrazole Chemical class N1=NC2=CC=NC2=C1 GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical class CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWTULLANCDLMGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CWTULLANCDLMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWYXZBVVTHYGIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-ethoxycarbonyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 LWYXZBVVTHYGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFLQAEJOHNCEJZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-3-carbamoyl-1h-pyrrol-2-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C=CC=C2C(=C(C=1)C(N)=O)NC=1C1=CC=NC(N)=N1 WFLQAEJOHNCEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZIHDWWSFBBZJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(3-carbamoyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrol-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=C1C(=C(C=1)C(N)=O)NC=1C1=CC=NC=C1 HZIHDWWSFBBZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALLNEGIPKRFPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(3-ethoxycarbonyl-5-pyridin-4-yl-1h-pyrrol-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound N1C(C=2C=C3CN(CCC3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=NC=C1 MALLNEGIPKRFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHFSEWKWORSLP-UHFFFAOYSA-N thiophene 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CC=C1 UMHFSEWKWORSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006886 vinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)или их фармацевтически приемлемым солям, где G, W, R, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в описании. Следующими объектами настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы (I) и промежуточные соединения таких способов, фармацевтические композиции, содержащие их, и способы лечения клеточных пролиферативных нарушений. Фактически соединения формулы (I) являются пригодными в терапии, при лечении заболеваний, связанных с нарушением регуляции активности протеинкиназы, подобных раку.
Description
Настоящее изобретение относится к гетеропентациклам, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве терапевтических агентов, особенно при лечении рака и нарушений клеточной пролиферации.
Нарушение функции протеинкиназ (РК) является отличительным признаком многочисленных заболеваний. Большая часть онкогенов и протоонкогенов принимает участие в коде для РК раковых заболеваний человека. Повышенные активности РК также участвуют во многих незлокачественных заболеваниях. В качестве основной ссылки в отношении нарушения функции или нарушения регуляции РК смотрите, например, СиггеШ Θρίηίοη ίη Сйеш1еа1 Βίοίοβν. 1999, 3, 459-465.
Среди нескольких протеинкиназ, известных в данной области как принимающих участие в росте раковых клеток, имеется Сбс7, эволюционно сохраненная серинтреонинкиназа, которая играет основную роль в связывании регуляции клеточного цикла с дупликацией генома, являясь существенным фактором для запуска инициации репликации ДНК (см. Μοηίαβηοίί А. е1 а1., ЕМВО 1оита1, 2002, νοί. 21, Νο. 12, 3171; Μοηία^ηοίί А. е1 а1. Сносе!· Векеагсй, 2004, νοί. 64, 1 октября, 7110).
Несколько гетероциклических соединений являются известными в данной области в качестве ингибиторов протеинкиназ.
Среди них имеются, например, пирролопиразолы, описанные в \УО 2002/12242; тетрагидроиндазолы, описанные в XVО 2000/69846; пирролопиридины, описанные в XVО 2001/98299; аминофталазиноны, описанные в ^О 2003/014090, и аминоиндазолы, описанные в XVО 2003/028720. Производные пиррола описаны в XVО 2001/001986, 98/35944, производные тиазола описаны в XVО 2002/030358 и в ^О 2005/095386 заявлено, что тиофены являются ингибиторами киназ. В ^О 2006/012642 описаны производные пиррола, модулирующие активность одного или нескольких стероидных ядерных рецепторов, и в ^О 2003/068749 описаны производные фурана, модулирующие ваниллоидные рецепторы.
Пиридилфураны и пиридилтиофены описаны в ЕР 853083 в качестве ингибиторов биосинтеза ΤΝΡα и экспрессии САМ; пиридилпирролы описаны в ^О 98/02430 в качестве антагонистов интерлейкина и фактора некроза опухолей; в ней описаны также кислотные и сложноэфирные производные пиррола. Производные пиперазинилфенилкарбоксамида, содержащие кольцо фурана, описаны в XVО 95/04729 в качестве антагонистов рецептора 5-ΗΤ1Ό. В ^О 2005/100342 описаны и заявлены пиримидин/пиридинзамещенные пирролы, обладающие антипролиферативными и ингибирующими Егк2-киназу активностями. В ^О 2000/006085 описаны и заявлены гетероциклкарбоксамиды в качестве модуляторов рецептора ССВ5.
Авторы настоящего изобретения теперь обнаружили некоторые соединения, пригодные в терапии в качестве агентов против носителя заболеваний, вызванных активностью протеинкиназы с нарушенной регуляцией и/или связанных с ней и более конкретно активностью Сбс7 или Сбс7/Сбк8.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление соединений, обладающих активностью, ингибирующей протеинкиназу, более конкретно активностью, ингибирующей Сбс7 или Сбс7/Сбк8. В частности, настоящее изобретение относится к гетеропентациклам, которые обладают активностью, ингибирующей протеинкиназу, особенно активностью, ингибирующей Сбс7 или Сбс7/Сбк8. Более конкретно соединения настоящего изобретения являются применимыми при лечении различных раковых заболеваний, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, карциному, такую как карцинома мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких, в том числе мелкоклеточного рака легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая плоскоклеточный рак; гемопоэтические опухоли лимфоидной линии, в том числе лейкоз, острый лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому волосатых клеток и Биркитта лимфому; гемопоэтические опухоли миелоидной линии, включающие острые и хронические миелоидные лейкозы, синдром миелодисплазии и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включающие фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие астроцитому, нейробластому, глиому и невриномы; другие опухоли, включающие меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Вследствие ключевой роли РК и, в частности, Сбс7 и Сбкк, подобных Сбк2, в регуляции клеточной пролиферации указанные гетеропентациклы являются также применимыми при лечении различных клеточных пролиферативных нарушений, таких как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток сосудов гладких мышц, связанная с атеросклерозом, фиброзом легких, артритом, гломерулонефритом и послехирургическим стенозом и рестенозом.
Соединения настоящего изобретения могут быть также активными в качестве ингибиторов других протеинкиназ, таких как, например, протеинкиназа С в различных изоформах, Ме1 РАК-4, РАК-5, ΖΕ-1, 8ТБК-2, ΌΌΒ-2, Ашота 1, Анюта 2, ВиЬ-1, РБК, СЬк1, Сйк2, НЕВ2, гаП, МЕК1, МАРК, ЕСБ-В, ΡΌ6Ρ-Κ, БСБ-В, ЮБ-В, УЕСБ-В, Р13К, тее1-киназа, 8гс, АЬ1, Ак1, 1ЬК, МК-2, 1КК-2, №к, СК2, 68К3, 8иьи, РКА, РКС, РОК, ВЕТ, К1Т, ЬСК, ТВКА, и поэтому являются эффективными при лечении заболеваний, связанных с другими протеинкиназами.
- 1 015126
Соответственно этому в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где С представляет собой СН или атом азота;
А представляет собой атом кислорода, ΝΚι или 8(О)П; где η равно 0, 1 или 2;
Κι и К3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, циклоалкильной, алкенильной, алкинильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, арильной, арилалкильной, гетероциклилоксиалкильной и алкоксикарбонильной групп;
К2 представляет собой атом водорода или галогена или необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп;
Κ.·ι представляет собой атом водорода или галогена или необязательно замещенную алкильную или алкенильную группу;
К5 представляет собой атом водорода или галогена;
К6 представляет собой атом водорода или ΝΗΚ7;
Κ7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, или -СО-К1, где Κ1 имеет значения, указанные выше;
или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что исключены следующие соединения: амид 2,5-ди(пиридин-4-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты, метиламид 2,5-ди(пиридин-4-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты, амид 2,5-ди(пиридин-4-ил)-4-метилпиррол-3-карбоновой кислоты, [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-пиридин-4-илфуран-3-карбоновой кислоты, (1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)амид 5-пиридин-4-илфуран-3-карбоновой кислоты и №[2-амино-1-(2,4-дихлорбензил)этил]-5-[2-(метиламино)пиримидин-4-ил]тиофен-3-карбоксамид. Соединения формулы (I), являющиеся объектом настоящего изобретения, можно получить посредством синтетического способа, включающего хорошо известные реакции, проводимые согласно общепринятым методикам, а также посредством очень универсального твердофазного и/или комбинаторного способа, причем все такие способы входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
Предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что А представляет собой ΝΚ1, Κ1 и Κ3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу и К6 представляет собой ΝΗΚ7, где В- представляет собой атом водорода или необязательно замещенную арильную группу.
Более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что А представляет собой ΝΚ1; Κ1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; К3 и К4 представляют собой атом водорода, представляет собой необязательно замещенную арильную или гетероциклильную группу и К6 представляет собой ΝΗ2.
Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), где А представляет собой ΝΗ или К3 представляет собой атом водорода. Конкретными, но не ограничивающимися указанными соединениями, предпочтительными соединениями формулы (I) настоящего изобретения, всякий раз, когда это является подходящим, в форме фармацевтически приемлемых солей, являются следующие соединения:
амид 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А1), амид 2-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А2), амид 2-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А3), амид 2-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А4), амид 5-пиридин-4-ил-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А7), амид 5-пиридин-4-ил-2-м-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А8), амид 5-пиридин-4-ил-2-п-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А9), амид 2-(3-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А11), амид 2-(4-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А12), амид 2-(2-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А13), амид 2-(3-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А14), амид 2-(2,3-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А20), амид 5-пиридин-4-ил-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1),
- 2 015126 амид 2-фуран-3-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2), амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1), амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е4), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е13), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е14), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е15), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е16), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е17), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е18), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е19), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е23), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е26), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е28), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е30), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е31), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е33), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е34), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты (Е35), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е36), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бромфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е38), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е39), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3 -метокси-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты (Е40), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-3-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е41), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е42), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-3-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е43), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дибромфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е44), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е45), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е46), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е47), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-метокси-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е48), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е49), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты амид (Е50), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р51), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е52), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е53), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С3), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С4), амид 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N1), амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N2), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N3), амид 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N7), амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N8), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты (81), амид 5-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (У1) и амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-хлор-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ζ1). Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е15), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е26) и амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е36) или их фармацевтически приемлемые соли.
- 3 015126
Предложен также способ лечения клеточных пролиферативных нарушений, вызванных измененной активностью киназы Сбе7 и/или связанных с ней, введением млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества указанного выше соединения формулы (I).
В предпочтительном варианте осуществления описанного выше способа клеточным пролиферативным нарушением является рак.
Определенные типы рака, которые можно лечить, включают карциному, плоскоклеточный рак, гемопоэтические опухоли миелоидной или лимфоидной линии, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Связи гетеропентацикла являются ароматическими; нумерация (атомов кольца) указанного гетеропентацикла показана ниже
В настоящем описании, если не оговорено иначе, нижеследующие термины имеют следующие значения.
Арильная, циклоалкильная и гетероциклильная группы иногда будут сообща для удобства указаны как циклил.
Термин алкил или А1к относится к разветвленным или неразветвленным одновалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Примером такого термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. Замещенный алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, циано, атомов галогена, гидроксила, нитро, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила.
Циклоалкил относится к циклическим алкильным группам с 3-10 атомами углерода, имеющим одно или несколько колец и включающим в качестве примера адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и тому подобное.
Замещенный циклоалкил относится к циклоалкилу, имеющему от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из оксо (=0), тиоксо (=8), алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, циано, атома галогена, гидроксила, нитро, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила.
Алкенил относится к алкенильным группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются винил, аллил, бут-3-ен-1-ил и тому подобное.
Замещенный алкенил относится к алкенильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей, предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амина, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, циано, атома галогена, гидроксила, нитро, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила, при условии, что любой гидроксильный заместитель не присоединен к атому углерода винильной (ненасыщенной) группы.
Алкинил относится к алкинильным группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода. Замещенный алкинил относится к алкинильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей, предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, циано, атома галогена, гидроксила, нитро, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила, при условии, что любой гидроксильный заместитель не присоединен к атому углерода ацетиленовой (ненасыщенной) группы.
Алкокси относится к группе алкил-О-, которая включает в качестве примера метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси и тому подобное.
Замещенный алкокси относится к группе замещенный алкил-0-.
Ацил относится к группам Н-С(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, замещенный арил-С(О)-, гетероциклил-С(О)- и замещенный гетероциклил-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, заме
- 4 015126 щенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, указанные в настоящем описании.
Ациламино относится к группе -Ο(Θ)ΝΚ'Κ', где каждый К' независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, и где оба К' могут быть соединены с образованием вместе с атомом азота гетероциклильного или замещенного гетероциклильного кольца, и где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, указанные в настоящем описании.
Ацилокси относится к группам алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, арил-С(О)О-, замещенный арил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, замещенный циклоалкил-С(О)О-, гетероциклил-С(О)О- и замещенный гетероциклил-С(О)О-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, указанные в настоящем описании.
Замещенный амино относится к группе -ΝΚ'Κ', где К' имеют значения, указанные выше, при условии, что оба К' не являются водородом. Когда К' представляет собой водород и другой К' представляет собой алкил, замещенную аминогруппу иногда называют в настоящем описании алкиламино. Когда оба из К' представляют собой алкил, замещенную аминогруппу иногда называют в настоящем описании диалкиламино. Указание на монозамещенный амино означает, что любой из К', но не оба, представляет собой водород. Указание на дизамещенный амино означает, что ни один из К' не является водородом.
Аминоацил относится к группам -NΚ'С(О)-алкил, -NΚ'С(О)-замещенный алкил, -NΚ'С(О)-циклоалкил, ^К'С(О)-замещенный циклоалкил, -NΚ'С(О)-арил, ^К'С(О)-замещенный арил, -NΚ'С(О)-гетероциклил и -NΚ'С(О)-замещенный гетероциклил, где К' имеет значения, указанные выше.
Карбоксил относится к -СООН или его солям.
Сложный эфир карбоксила относится к группам -С(О)О-алкил, -С(О)О-замещенный алкил, -С(О)О-арил и -С(О)О-замещенный арил, где алкил, замещенный алкил, арил и замещенный арил имеют значения, указанные в настоящем описании.
Галоген или X относится к атому фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно фтора, хлора или брома.
Арил или Аг относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе с 6-14 атомами углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил), где конденсированные кольца могут или не могут быть ароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и тому подобное), при условии, что место присоединения находится у атома углерода ароматического кольца. Предпочтительные арилы включают фенил и нафтил.
Замещенный арил относится к арильным группам, которые замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, ацила, ациламино, ацилокси, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси, амино, замещенного амино, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, атома галогена, нитро, гетероциклила, замещенного гетероциклила, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, аминосульфонила (NΗ2-§О2-) и замещенного аминосульфонила.
Арилокси относится к группе арил-О-, которая включает в качестве примера фенокси, нафтокси и тому подобное.
Замещенный арилокси относится к группам замещенный арил-О-.
Гетероциклил или гетероциклический относится к насыщенной или ненасыщенной группе, имеющей одно кольцо или несколько конденсированных колец, от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы или кислорода, в кольце, где в системе конденсированных колец одно или несколько колец могут быть циклоалкилом, арилом или гетероарилом, при условии, что местом присоединения является гетероциклическое кольцо.
Замещенный гетероциклил относится к гетероциклильным группам, которые замещены 1-3 такими же заместителями, как указаны для замещенного циклоалкила.
Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются перечисленным, пиридинил, пирролил, индолил, тиенил, фурил, бензотиенил, бензофуранил, имидазолил, бензоимидазолил, пиразолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, триазолил, азетидинил, индолизинил, дигидроиндолил, индазолил, хинолизинил, фталазинил, нафтилпиридинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, карболинил, фенантридинил, акридинил, фенантролинил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиперидинил, пиперазинил, индолинил, фталимидил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофенил, тиазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил (называемый также тиаморфолинилом), пиперидинил, пирролидинил, пирролинил, пиразолинил, пиразолидинил и тетрагидрофуранил.
- 5 015126
Следует указать, что при упоминании гетероциклила и замещенного гетероциклила любые атомы азота или серы, которые могут присутствовать, могут быть необязательно окислены.
Из всего вышеуказанного специалисту в данной области очевидно, что любая из указанных групп или заместителей, например галогеналкил, алкокси, алкоксикарбонил, арилокси, гетероарилокси, аминоалкил, алкиламино, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил и тому подобное, должна истолковываться из названий групп, из которых они происходят.
В этом отношении в качестве примера любая группа, которая идентифицирована как арилалкил или гетероциклоалкил, должна рассматриваться как алкильная группа, которая дополнительно замещена арилом или гетероциклом, где арил, гетероцикл и алкил имеют значения, указанные выше.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут иметь асимметричные атомы углерода и поэтому могут существовать в виде индивидуальных оптических изомеров, в виде рацемических смесей или в виде любой другой смеси, включающей в доминирующем количестве один из двух оптических изомеров, которые все следует рассматривать как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.
В случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, например в виде кетоенольных таутомеров, каждая таутомерная форма рассматривается как включенная в настоящее изобретение независимо от того, находится ли она в равновесии или преимущественно в одной форме.
Таким же образом, применение в качестве противоопухолевого агента всех возможных изомеров и их смесей и как метаболитов, так и фармацевтически приемлемых биопредшественников (иначе называемых фармацевтически приемлемыми пролекарствами) соединений формулы (I) также находится в пределах объема настоящего изобретения.
Применяемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям нетоксичных кислот или щелочно-земельных металлов соединений формулы (I). Такие соли можно получить ίη δίΐιι во время последнего выделения и очистки соединений формулы (I) или отдельно реакцией основных или кислотных функциональных групп с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Репрезентативные соли включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорасульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизовать такими агентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды, диалкилсульфаты, подобные диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды, аралкилгалогениды, подобные бензил- и фенетилбромидам, и другие соединения. Тем самым получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.
Примеры кислот, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивный солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромисто-водородная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, изетионовая кислота и салициловая кислота.
Основно-аддитивные соли можно получить ίη δίΐιι во время последнего выделения и очистки соединений формулы (I) или отдельно реакцией фрагментов карбоновых кислот с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона фармацевтически приемлемого металла или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются перечисленным, катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и тому подобное, а также катионы аммония, четвертичного аммония и амина, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, катионы аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и тому подобное. Другие репрезентативные органические амины, пригодные для получения основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобное.
Термины фармацевтически приемлемое пролекарство и фармацевтически приемлемые биопредшественники, применяемые в настоящем описании, относятся к таким пролекарствам соединений настоящего изобретения, которые в пределах объема надежной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями человека или низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соразмерных с приемлемым отношением польза/риск, и являются эффективными для предназначенного для них применения, а также, когда возможно,
- 6 015126 цвиттерионным формам соединений настоящего изобретения. Термин пролекарство относится к соединениям, которые быстро трансформируются ίη νίνο с образованием активного родительского лекарственного средства согласно формуле (I), например, гидролизом в крови. Обсуждение описано в публикациях Т. НщиеЫ апб V. 8(с11а. Рго-бшдк а§ Νονοί ОеНуегу 8у51ет5, νοί. 14 οΓ 111е Л.С.8. Зутрокшт 8спс5. и Еб\тагб В. Κοο^, еа., ВюгсуегмЫе Сатега ίη Эгид Оеадп, Лтепсап Рйагтасеи11са1 ΛδδοοίαΙίοη апб Регдаиюп Рге§8, 1987, обе из которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
Как указано ранее, следующей задачей настоящего изобретения является способ получения указанных выше соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения настоящего изобретения можно получить из легкодоступных исходных соединений с применением следующих общих способов и методик. Если не оговорено особо, исходными соединениями являются известные соединения или их можно получить из известных соединений согласно хорошо известным методикам. Должно быть понятно, что когда указываются типичные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры, время, молярные отношения реагентов, растворители, давления реакции), можно также применять другие условия способа, если не оговорено иначе. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области стандартными процедурами оптимизации. Кроме того, как должно быть очевидно специалисту в данной области, могут быть необходимы общепринятые защитные группы для предотвращения участия некоторых функциональных групп в нежелательных реакциях. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для защиты конкретных функциональных групп и снятия у них защиты являются хорошо известными в данной области. Например, многие защитные группы описаны в публикации Т.^. Огеепе апб Р.О.М. ^и18, Рго1ес1шд Сгоир8 ίη Огдашс 8уп1йе818, 8еотпб Ебйюп, ХУПсу, №\ν ΥογΕ 1991 и ссылках, цитированных в ней.
В частности, настоящее изобретение относится к способу, включающему:
а) сочетание соединения формулы 1Е
О Лон | ||
ίιΎ | 'ЬГ | циклил |
ΝγΟ | 1 Р, | |
1Е |
где Κ1, Κ4, Κ5, Κ6 и С имеют значения, указанные выше, и циклил представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, которые имеют значения, указанные выше, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы Κ3-ΝΗ2, где К3 имеет значения, указанные выше, с получением таким образом указанного выше соединения формулы (I), где представляет собой ΝΚ1, где Κ имеет значения, указанные выше, и К2 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп;
Ь) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I). Сочетание для превращение 1Е в требуемое соединение формулы (I) можно проводить хорошо известными протоколами получения первичного амида [например, аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (ΗΟΒΤ·ΝΗ3) в присутствии либо гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС!), либо тетрафторбората О-бензотриазол-1-ил-Н^№,№тетраметилурония (ТВТИ) или СШ и карбоната аммония]; превращение во вторичные амиды можно проводить сочетанием с амином формулы Κ3-ΝΗ2, где К3 имеет значения, указанные выше, в различных хорошо известных условиях образования амидов.
Таким же образом, превращение соединения формулы (I) в соль или превращение его соли в свободное соединение (I), выполняемое согласно хорошо известным в данной области методикам, все же находится в пределах объема настоящего изобретения.
- 7 015126
Получение соединений формулы 1Е показано на нижеследующей схеме 1.
где Κι, К4, К5, К6, С и циклил имеют значения, указанные выше, X представляет собой атом галогена, такой как атом брома или хлора, и А1к представляет собой С1-С5-алкильную группу.
Соединение 1Ό можно получить сочетанием галогенкетона 1А со сложным бета-кетоэфиром 1В в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, подобном тетрагидрофурану (ТГФ) или диметилформамиду (ДМФА), при температурах, составляющих от -20 до 50°С, и затем выдерживанием промежуточного соединения 1С в условиях реакции Ηηηΐζδοίι в присутствии ацетата аммония (когда Κι представляет собой Н) или амина формулы Κ-ΝΗ2 в подходящем растворителе, таком как этанол или уксусная кислота или смесь этих двух растворителей, при температурах от комнатной до 150°С в течение периода времени от приблизительно 10 мин до 16 ч, необязательно внутри микроволновой полости. Сложный эфир 1Ό можно затем омылить в стандартных основных условиях с получением кислоты формулы 1Е.
В некоторых случаях, когда К4 является отличным от атома водорода, гидролиз сложного эфира 1Ό может привести к декарбоксилированному аналогу. Согласно этому предложен другой способ получения соединения формулы (I), который включает амидирование соединения формулы 5Ό
где К1, К5, Кб, С и циклил имеют значения, указанные выше, и К4 не является атомом водорода, и
Ь) необязательно превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I). В этом случае амидирование выполняют, как описано, например, в 8уп111сч5. 1978, 374, обработкой соединения 5Ό хлорсульфонилизоцианатом в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан или диэтиловый эфир, и обработкой полученного хлорсульфониламида щелочью для получения соответствующей сульфаминовой кислоты. Сульфаминовую кислоту затем гидролизуют в требуемое соединение формулы (I) в кислотной среде, такой как, на пример, концентрированная хлористо-водородная кислота.
Соединения формул 1А и 1В, а также любой другой реагент способа являются известными и, если не являются коммерчески доступными рег 8е, их можно легко получить согласно известным способам. Соединения формулы 1А можно получить галогенированием, например бромированием или хлорированием, подходящего производного гетероарилэтанона или его активированного эквивалента. Реакцию проводят общепринятыми методами, например, в присутствии брома и в подходящем растворителе, таком как водная бромисто-водородная кислота или смесь уксусной кислоты и бромисто-водородной кислоты, в течение времени, изменяющегося от приблизительно 1 ч до приблизительно 24 ч. В альтернативном случае подходящим образом активированное гетероарилпроизводное, например алкиловый простой эфир енола или силиловый простой эфир енола, можно подвергать реакции с источником галогена, например Ν-бромсукцинимидом (ΝΒ8), в подходящем растворителе, таком как смеси тетрагидрофуран/вода.
В частности, среди подходящих галогенпроизводных формулы 1А авторы настоящего изобретения рассматривают 2-бром-1-пиридин-4-илэтанон (коммерческий), 2-бром-1-(3-фторпиридин-4-ил)этанон (описан в \νϋ 2005013986), 2-бром-1-пиридин-4-илпропан-1-он (коммерческий), 2-бром-1-пиримидин-4
- 8 015126 илэтанон (описан в νθ 2005014572), 1-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бромэтанон (коммерческий), 2-бром-
1- (2-хлорпиридин-4-ил)этанон (описан в νθ 2004058762), 2-бром-1-(2-метилсульфанилпиримидин-4ил)этанон (описан в νθ 2003011838), 1-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-бромэтанон 1'А (схема 2.1) и
2- бром-1-(2-фениламинопиримидин-4-ил)этанон 1А (схема 2.2).
Среди подходящих производных гетероарилэтанона, подвергаемых галогенированию, авторы настоящего изобретения рассматривают, например, 1-(3-фторпиридин-4-ил)этанон (коммерческий), 1-(2хлорпиридин-4-ил)этанон (коммерческий), 1-(пиримидин-4-ил)этанон (коммерческий), 1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]этанон (коммерческий) и 4-(1-этоксивинил)-5-фторпиримидин-2-иламин ίίί (см. схему 2.1).
Промежуточное соединение 1-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-бромэтанон 1'А (1А, где К4 представляет собой Н, К5 представляет собой Е, С представляет собой Ν, К,6 представляет собой ΝΗ2, X представляет собой Вг) можно получить согласно следующей схеме реакций (схема 2.1):
Схема 2.1
ί У ίίί ТА
Коммерчески доступный 2,4-дихлор-5-фторпиримидин ί подвергают реакции с (1-этоксивинил)трибутилстаннаном в стандартных условиях в присутствии палладиевого катализатора (например, дихлордитрифенилфосфинопалладия) в ДМФА, получая соответствующий простой 4-виниловый эфир ίί. Аминогруппу можно ввести в положение 2 непосредственной обработкой водным концентрированным аммиаком в этаноле и нагреванием при обработке микроволновым излучением ίίί, в то время как бромирование винилового простого эфира с получением α-бромкетона (1'А) проводят с применением ΝΒ8 в водных растворителях.
Среди силиловых простых эфиров енола, подвергаемых галогенированию, авторы настоящего изобретения рассматривают, например, (трет-бутилдиметилсиланил)-{4-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)винил]пиримидин-2-ил}фениламин ίν (описан в νθ 2005014572), из которого бромкетон 1А (1А, где К| и К5 представляют собой Н, С представляет собой Ν, К,6 представляет собой ΝΗΑγ, X представляет собой Вг) можно получить согласно стадии реакции, показанной на схеме 2.2.
Схема 2.2
где Аг представляет собой арильную группу, которая имеет значения, указанные выше.
Галогенирование соединения формулы ίν можно быстро провести Ν-бромсукцинимидом в водном тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение приблизительно 20 ч. Соединения формулы 1В, которые не являются коммерчески доступными, можно получить различными способами согласно ссылкам в литературе. Например, гомологизацию кислот с получением сложных бета-кетоэфиров можно проводить, исходя из ацилхлоридов или карбоновых кислот активацией 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (кислота Мелдрума), как описано в 1. Меб. Сйеш., 2001, 44, 90, из ацилхлоридов и этилгидромалоната, как описано в 1. Не!. Сйеш., 1990, 27, 1609, или из арилэтанонов с диэтилкарбонатом, как описано в Сап. 1. Сйеш., 1992, 1323.
В альтернативном случае соединение формулы (I), указанное выше, можно получить:
где К2 представляет собой атом водорода или галогена, и Κ5, К6 и С имеют значения, указанные выше, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы Κ3-ΝΗ2, где К3 имеет значения, указанные выше, с образованием таким образом указанного выше соединения формулы (I), где V представляет собой Ν, Κι представляет собой атом водорода и К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
а'1) необязательно превращением образовавшегося соединения формулы (I), где К2 представляет со
- 9 015126 бой атом галогена, в другое соединение формулы (I), где К2 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, которые имеют значения, указанные выше; и/или а'2) превращением образовавшегося соединения формулы (I), где К! представляет собой атом водорода, в другое соединение формулы (I), где Κι представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, гетероциклила, арила, гетероциклилоксиалкила и алкоксикарбонила;
и, если необходимо, превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращением соли в свободное соединение (I).
Исходное соединение формулы 2Ό получают посредством реакции, подобной реакции Пиннера, как показано на нижеследующей схеме 3, аналогично или согласно способам, описанным в литературе (например, II Еагтасо, 1999, 54, 542 или Тейакебтоп Ьейетк, 1994, 35, 5989).
Схема 3
40 Ά 2ϋ (К2= Η, X, циклил} где К5, Кб, X, С, циклил и А1к имеют значения, указанные выше.
Соединение 2В можно получить обработкой галогенкетона 1А, который имеет значения, указанные выше, со сложным цианоэфиром 2А в присутствии подходящего основания, такого как этоксид натрия в этаноле, при температуре в пределах от комнатной до температуры флегмы в течение периодов времени от приблизительно от 1 до 16 ч. Галогенпиррол 2С можно получить обработкой 2В галогенводородными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота в диоксане или бромисто-водородная кислота в уксусной кислоте, в растворителе, подобном дихлорметану или простому диэтиловому эфиру или их смесям, при температурах, составляющих от -20°С до температуры флегмы, наиболее часто при комнатной температуре. 2-Незамещенные пирролы можно получить дегалогенированием галогенпиррола 2С, которое можно выполнить, например, гидрогенолизом с получением 4А.
В альтернативном случае образование функциональной группы в положение 2 можно выполнить превращением сложного галогенэфира 2С с получением сложного эфира 4Ό. Сложные эфиры 2С, 4А и 4Ό можно затем омылить в стандартных основных условиях в соответствующие кислоты 2Ό.
В альтернативном случае указанное выше соединение формулы (I) можно получить:
а') расщеплением соединения формул ЗА или 3В
где К3, К5, К6, циклил, X, С имеют значения, указанные выше; и символ представляет собой твердый носитель, с которым связана химическая молекула, и, если необходимо, превращением образовавшегося соединения формулы (I), где А представляет собой атом азота и К2 представляет собой атом галогена или необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, в его фармацевтически приемлемую соль или превращением соли в свободное соединение (I).
Расщепление предпочтительно выполняют смесью ТЕА/ЭСМ.
- 10 015126
Указанное выше получение позволяет избежать образования нежелательных побочных продуктов. Получение соединений ЗА и 3В изображено на схеме 4. Кислоту 2Ό загружают на твердый носитель, такой как смола (например, амидная смола МВНА Ринка, предварительно расщепленная встряхиванием при комнатной температуре в 20% растворе пиперидина в ДМФА), перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в ДМФА в присутствии ЕЭСЧ и НОВТ, получая амид ЗА, который удачно подвергают реакции образования углерод-углеродной связи, например реакции Сузуки, получая соединение 3В.
Схема 4
где К3, К5, К^, X, С и циклил имеют значения, указанные выше.
Конкретное соединение формулы 1Ό, названное соединением 6Ό, где циклил имеет заместитель, можно необязательно превратить в другое соединение формулы 1Ό, названное соединением 7Ό, как представлено на схеме 5.
Схема 5
Λ | Т4 | 1-0А1к | Г5 Ь | 1-0А1к |
N 1 | “цикпип ХЕ | - 4^ к. | циклил | |
6Б (10, где представляет собой циклил-Е) | 7Б (10, где К2 представляет собой циклил-М) |
где К1, К4, К5, К6, С, циклил и А1к имеют значения, указанные выше, Е представляет собой галоген, трифлатную, мезилатную или тозилатную группу и М представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, алкенил, алкинил или необязательно замещенные аминофрагменты.
Конкретную циклильную часть, а именно подходящим образом замещенное арильное или гетероциклильное кольцо, имеющее заместитель Е, который имеет значения, указанные выше, можно подвергать реакции образования углерод-углеродной или углерод-азотной связи рядом хорошо известных из литературы способов, например протоколов Сузуки, Стилла, Соногашира или Бухвальда, при помощи которых получают требуемое соединение 7Ό, в котором М имеет значения, указанные выше.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, включающему:
а) сочетание соединения формулы 7В
где 4 представляет собой атом кислорода или серы, К4, К5, К6 и С имеют значения, указанные выше, и циклил представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, которые имеют значения, указанные выше, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы К3-ЛН2, где К3 имеет значения, указанные выше, с образованием таким образом описанного выше соединения формулы (I), где 4 представляет собой атом кислорода или серы и К2 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп;
Ь) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I). В необязательной стадии Ь), когда 4 представляет собой атом серы, кольцо тиофена можно окислить в соответствующие 1-оксо- или 1,1-диоксотиофены хорошо известными из литературы методиками.
Сложные эфиры общей формулы 7А, принадлежащие к рядам тиофена и фурана, можно подходящим образом получить в виде смеси из сложных кетоэфиров 1С циклизацией, например, с применением 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида (реагент Лавессона).
После хроматографического разделения два сложных эфира можно по отдельности подвергать стандартному основному гидролизу, чтобы получить требуемые кислоты 7В (схема 6).
- 11 015126
Схема 6
1) Реагент Лзвессона
2) Хроматография
ОА1к
ЦИКЛИЛ
где В4, В5, В6, С, ^, циклил и А1к имеют значения, указанные выше.
Как указано выше, необязательно соединения формулы (I) можно непосредственно модифицировать в любом из их гетероароматических компонентов, чтобы получить другое производное формулы (I). Например, кольцо пиримидина пиррола 8А можно непосредственно галогенировать для получения амидов 8В и 8С. Такое превращение выполняют соответственно обработкой ЫС8 приблизительно при 100°С или Νί'Β при комнатной температуре в подходящем растворителе, подобном, например, ТГФ или ДМФА. В альтернативном случае N18 в таких же условиях превращает амид 8А в соответствующий амид 8Ό, галогенированный в положении 4 пиррола. Такой же амид 8А, если его предварительно защищают в кольце аминопиримидина превращением в Вос-производное, можно также превратить в хлорамид 8Е обработкой NС8 при 100°С в ДМФА и снятием защиты в стандартных кислотных условиях. Как показано на схеме 7, можно также проводить как двойное последовательное, так и двойное одновременное галогенирование. Бромамид 8С при обработке N18 дает амид 8Е, и такой же результат получают обработкой иодамида 8Ό ΝΒ8. Амид 8 А одновременно дигалогенируют двумя эквивалентами галогенирующего агента, получая амиды 8С и 8Н при обработке ΝΒ8 и N18 соответственно. Амид 8Ό можно превращать в 4-винилпроизводное 8К прямым винилированием посредством протокола реакции перекрестного сочетания Стилла, как описано, например, в Тс1г. Ьей., 1995, 36, 7043. Реакцию проводят обработкой 8Ό винилтрибутилстаннаном в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладийтетракис или дихлордитрифенилфосфинопалладий, в растворителях, подобных диоксану, ДМФА, или их смесях при температурах, составляющих от 25 до 200°С.
где В3, В5, В6, X, С и циклил имеют значения, указанные выше. Другой способ получения соединения формулы (I) включает:
а) катализируемую Ρά реакцию сочетания соединения формулы 9
где Ь представляет собой уходящую группу, такую как галоген, метансульфонил или метансульфинил, и В3, В5, циклил и С имеют значения, указанные выше, либо с активированной формой аммиака, подобной бис-(триметилсилил)амиду лития, необязательно в присутствии агента конденсации, или с гидразином с последующим восстановлением в амин, либо с амином формулы Β7-ΝΗ2, где В7 имеет значе
- 12 015126 ния, указанные выше, с получением таким образом указанного выше соединения формулы (I), где V представляет собой ΝΚι, К! представляет собой атом водорода и К6 представляет собой ΝΗ-Κ7;
и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
Исходные соединения 9 настоящего способа показаны на схеме 8.
Галогенпиридин 9, где Ь представляет собой галоген 9А, можно получить, например, из 2-бром-1(2-хлорпиридин-4-ил)этанона, полученного галогенированием 1-(2-хлорпиридин-4-ил)этанона, получаемого из 2-хлор-4-цианопиридина, как описано в 1. Не!. С11сш.. 1983, 20, 533. 1-[2-(Метилтио)пиримидин4-ил]производное 9, у которого Ь представляет собой СН3-8- 9В, получаемое из 2-бром-1-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)этанона (описан в \УО 03/011838), можно активировать превращением в соответствующий сульфоксид или сульфон 9, где Ь представляет собой СН3-8(О)- или СН3-8(О)2- 9Ό, окислением, например, оксоном. Производное галогенпиримидина 9, у которого Ь представляет собой галоген и К5 представляет собой фтор 9С, можно вместо этого получить из 2-бром-1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)этанона, полученного галогенированием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)этанона, в свою очередь, полученного, как описано в \УО 04/058762.
Схема 8
где К3, К5, X и циклил имеют значения, указанные выше.
Следующим объектом настоящего изобретения является промежуточное соединение формулы 1Ό или 1Е
где С, А1к, циклил, К1, К4, К5 и К6 имеют значения, указанные выше, при условии, что исключены следующие соединения:
этиловый эфир 1-(метоксиметил)-4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; метиловый эфир 2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-метил-2-фенил-5-(4-пиридинил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота, соединение с морфолином (1:1); 4-метил-2,5 -ди-4-пиридинил-1 Н -пиррол-3 -карбоновая кислота;
метиловый эфир 4-(метоксиметил)-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-бутил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-(1-метилэтил)-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-пропил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; 2-метоксиэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; бутиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; 1,1-диметилэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
1- метилэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
2- пропениловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; фенилметиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; метиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 4-этил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Фармакология
Соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов протеинкиназы и поэтому являются пригодными, например, для ограничения неконтролируемой пролиферации опухолевых кле
- 13 015126 ток. В терапии их можно применять при лечении различных опухолей, таких как опухоли, описанные выше, а также при лечении других клеточных пролиферативных нарушений, таких как псориаз, пролиферация клеток сосудов гладких мышц, связанная с атеросклерозом, послехирургическим стенозом и рестенозом, и при лечении болезни Альцгеймера.
Анализ ингибирования активности Сбс7.
Ингибирование активности предполагаемых ингибиторов Сбс7 и эффективность выбранных соединений определяют посредством способа анализа на основе применения методики захвата смолой Эо\\'ех.
Анализ состоит из переноса меченного радиоактивным изотопом фосфатного фрагмента киназой к субстрату-акцептору. Образовавшийся 33Р-меченый продукт отделяют от непрореагировавшего меченого вещества, переносят в сцинтилляционный коктейль и измеряют излучение света в сцинтилляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности Сбс7/ОЬГ4 проводят согласно следующему протоколу.
Субстрат МСМ2 трансфосфорилируют комплексом Сбс7/ЭЬГ4 в присутствии АТФ, меченного у33-АТФ. Реакцию останавливают добавлением смолы Эо\\'ех в присутствии муравьиной кислоты. Частицы смолы Эо\\'ех захватывают непрореагировавший у33-АТФ и тащат его ко дну лунки, тогда как фосфорилированный 33Р субстрат МСМ2 остается в растворе. Супернатант собирают, переносят в планшеты Орйр1а1е и степень фосфорилирования субстрата оценивают β-подсчетом.
Анализ ингибирования активности Сбс7/ОЬГ4 проводят в 96-луночном планшете согласно следующему протоколу.
К каждой лунке планшета добавляют мкл испытуемого соединения (10 повышающихся концентраций в диапазоне от нМ до мкМ для построения кривой доза-реакция), причем растворитель для испытуемых соединений содержал 3% ДМСО (конечная концентрация 1%);
мкл субстрата МСМ2 (конечная концентрация 6 мкМ), смесь не содержащего радиоактивный изотоп АТФ (конечная концентрация 2 мкМ) и радиоактивного АТФ (молярное отношение его к не содержащему радиоактивный изотоп АТФ 1/5000);
мкл фермента (Сбс7/ЭЬГ4, конечная концентрация 2 нМ), который запускает реакцию, причем буфер для реакции состоял из 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,9, содержащего 15 мМ МдС12, 2 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ №1УО3. 2 мМ глицерофосфат и 0,2 мг/мл В8А.
После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением к каждой лунке 150 мкл смолы Эо\\'ех в присутствии 150 мМ муравьиной кислоты. После еще 60 мин инкубации отбирали 50 мкл суспензии и переносили в 96-луночные планшеты Орйр1а1е, содержащие 150 мкл М1сто8сш1 40 (Раскатб); после 5-10 мин встряхивания планшетов считывание данных радиоактивности проводили в течение 1 мин в планшет-ридере Раскатб ТОР-Соии1.
Определение 1С50: ингибиторы испытывали при различных концентрациях, составляющих от 0,0005 до 10 мкМ.
Экспериментальные данные анализировали компьютерной программой Аккау Ехр1огег с применением четырехпараметрического логистического уравнения у=низ+(верх-низ)/(1+10Л((1од1С50-х)*угол наклона)), где х представляет собой логарифм концентрации ингибитора; у представляет собой ответную реакцию; у начинается внизу и достигает верха при сигмоидной форме.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения обнаруживают величины 1С50 в отношении Сбс7/ОЬГ4 между 1 и 1000 нМ. В частности, соединения, кодированные в настоящем описании ниже как А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А20, С1, С2, Е1, Е1, 01, Н1, Ь1, М2, М3, М4, обнаружили величины 1С50 в отношении Сбс7/ОЬГ4 между 1 и 100 нМ.
Помимо этого, выбранные соединения характеризовали на специфичность для набора многих других киназ, среди которых имеются Сбк2А, ЮЕ1-В, Аитота-2, АКТ1, РЬК1, 8иЬШ, ЕВК2, СК2, Ο8Κ3β, РКАа, РКСв, УЕОЕЮ, РЭбЕВ.
Анализ ингибирования активности ферментов Сбк2/циклин А.
Реакция киназы: 1,5 мкМ субстрат гистон Н1, 2,5 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Ру-АТФ), 30 нг коэкспрессированных бакуловирусом ферментов Сбк:2/циклин А, 10 мкМ ингибитор в конечном объеме 100 мкл буфера (10 мМ ΤΡΙ8 НС1, рН 7,5, 10 мМ МдС12, 7,5 мМ ΌΤΤ) добавляли к каждой лунке 96-луночного планшета с лунками с ϋ-образным дном. После инкубации 10 мин при 37°С реакцию останавливали 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Захват: 100 мкл переносили из каждой лунки в планшет МиШкстееп, давая тем самым возможность субстрату связываться с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты затем промывали 3 раза 150 мкл/лунку РВ8 без С’а/Мд и фильтровали с помощью системы фильтрования МиШкстееи.
Детекция: фильтрам давали возможность высохнуть при 37°С, затем добавляли 100 мкл/лунку сцинтиллятора и меченный 33Р гистон Н1 детектировали подсчетом радиоактивности в приборе %рСоии1.
Результаты: получали данные анализа и выражали их как процент ингибирования относительно
- 14 015126 общей активности фермента (равной 100%).
Все соединения, проявляющие ингибирование, больше или равное 50%, далее анализировали для изучения и определения активности ЦС»), а также кинетического профиля ингибитора посредством вычисления К1.
Определение Ю50: применяемый протокол был таким же, как описан выше, где ингибиторы испытывали при разных концентрациях, составляющих от 0,0045 до 10 мкМ. Экспериментальные данные анализировали компьютерной программой СгарЕРай Рпхт с применением четырехпараметрического логистического уравнения:
у=низ+(верх-низ)/(1+10Л((1од[С50-х)*угол наклона)), где х представляет собой логарифм концентрации ингибитора; у представляет собой ответную реакцию; у начинается внизу и достигает верха при сигмоидной форме.
Вычисление К1: изменяли концентрацию любого из АТФ и субстрата гистона Н1: применяли 4, 8, 12, 24, 48 мкМ для АТФ (содержащего пропорционально разведенный 33Ру-АТФ) и 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 мкМ для гистона в отсутствие или в присутствии ингибитора при двух разных, должным образом выбранных концентрациях.
Экспериментальные данные анализировали компьютерной программой 81дтаР1о! для определения К1 с применением уравнения для произвольной системы двух реагентов
Утах (А'| (В) аКАКВ ν= ----------------------1+ (А! + (В) + (Л) (В) КА КВ аКАКВ где А представляет собой АТФ и
В представляет собой гистон Н1.
Соединения настоящего изобретения можно вводить либо в виде отдельных агентов, либо в альтернативном случае в комбинации с известными противораковыми лечениями, такими как схема лечения лучевой терапией или химиотерапией в сочетании с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами антибиотического типа, алкилирующими агентами, антиметаболическими агентами, гормональными агентами, иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами металлопротеазы матрикса, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами против рецептора фактора роста, агентами против НЕК, агентами против ЕСЕК, агентами против ангиогенеза (например, ингибиторами ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути трансдукции сигнала гак-гаГ, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами сйкк, тубулинсвязывающими агентами, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и тому подобными.
При изготовлении в виде установленной дозы такие комбинированные продукты содержат соединения настоящего изобретения в пределах диапазона доз, описанного ниже, и другой фармацевтически активный агент в пределах подходящего диапазона доз.
Соединения формулы (I) можно применять последовательно с известными противораковыми агентами, когда комбинированный препарат является неподходящим.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, подходящие для введения млекопитающему, например людям, можно вводить обычными путями и уровень дозы зависит от возраста, массы, состояний пациента и пути введения. Например, подходящая доза, адаптированная для перорального введения соединения формулы (I), может быть в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг на дозу от 1 до 10 раз в сутки. Соединения настоящего изобретения можно вводить в различных дозированных формах, например орально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно или посредством внутривенной, и/или подоболочечной, и/или интраспинальной инъекции или инфузии.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может быть носителем или разбавителем. Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, обычно получают следующими общепринятыми методами и вводят в подходящей фармацевтической форме. Например, твердые оральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; лубриканты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натриевую соль гликолята крахмала; вспенивающие смеси; красители; подслащивающие агенты; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и в общем нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые в фармацевтических препаратах. Указанные фармацевтические препараты можно изготовить известным способом, например посредством способов
- 15 015126 смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.
Жидкими дисперсиями для орального введения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве примера сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве примеров носителей природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если нужно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя стерильную воду или предпочтительно они могут быть в форме стерильных, водных, изотонических, солевых растворов или они могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например какао-масло, полиэтиленгликоль, эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана в качестве поверхностно-активного вещества или лецитин.
С целью лучшей иллюстрации настоящего изобретения, но без намерения какого-либо ограничения его, теперь приводятся нижеследующие примеры.
Примеры
Для ссылки на любое указанное соединение формулы (I) настоящего изобретения, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, смотрите экспериментальную часть и формулу настоящего изобретения. Что касается примеров, которые приводятся ниже, соединения настоящего изобретения синтезировали с применением способов, описанных в настоящем описании, или других способов, которые хорошо известны в данной области.
Общие способы
Флэш-хроматографию проводили на силикагеле (Мегск дгабе 9395, 60А). Когда указываются хроматографические разделения, такие разделения проводили на системе Вю1аде Ηοτίζοη. Реакции с помощью микроволнового излучения проводили с применением Вю1аде/Рег5опа1 СйетЩгу 8шйй Сгеа1ог™.
ВЭЖХ проводили на колонке \Уа1ег5 X Тегга ВР 18 (4,6x50 мм, 3,5 мкм) с применением системы ВЭЖХ \Уа1ег5 2790, снабженной детектором 996 \Уа1ег5 ΡΌΑ и одним квадрупольным масс-спектрометром М1сгоша88 тоб. ΖΟ. снабженным источником ионизации электрораспылением (Ε8Ι). Подвижной фазой А был буфер 5 мМ ацетат аммония (рН 5,5 со смесью уксусная кислота/ацетонитрил, 95:5) и подвижной фазой В была смесь Н2О/ацетонитрил (5:95). Градиент от 10 до 90% В достигали за 8 мин, 90% В поддерживали в течение 2 мин. УФ-детектирование проводили при 220 и 254 нм. Скорость потока была 1 мл/мин. Объем инъекции 10 мкл. Проводили полное сканирование, диапазон масс от 100 до 800 атомных единиц массы. Напряжение на капилляре было 2,5 кВ; температура источника была 120°С; напряжение конуса было 10 В. Времена удерживания (в.у. ВЭЖХ) указывались в минутах при 220 нм или при 254 нм. Масса указывалась как отношение т/ζ.
Когда было необходимо, соединения очищали препаративной ВЭЖХ на колонке \Уа1ег5 8утте1гу С18 (19x50 мм, 5 мкм) с применением препаративного хроматографа \Уа1ег5 НРЬС 600, снабженного детектором 996 \Уа1ег5 ΡΌΑ и одним квадрупольным масс-спектрометром М1сгота88 тоб. ΖΜΌ с источником ионизации электрораспылением в режиме определения положительных ионов. Подвижной фазой была вода с 0,01% ТЕА и подвижной фазой В был ацетонитрил. Градиент от 10 до 90% В достигали за 8 мин, 90% В поддерживали в течение 2 мин. Скорость потока была 20 мл/мин;
на колонке \Уа1ег5 X Тегга Ргер ВР18 (19x100 мм, 5 мкм) с применением системы \Уа1ег5 ЕгасбопЬупх 8у51ет (ЕЬ2), снабженной детектором \Уа1ег5 2996 ΡΌΑ в области от УФ до видимой области и одним квадрупольным масс-спектрометром \Уа1ег5 ΖΟ. Подвижной фазой А была смесь 0,05% ΝΗ4ΟΗ в Η2Ο, рН 10/ацетонитрил, 95/5, и подвижной фазой В был ацетонитрил. Градиент от 0 до 80% В достигали за 8 мин, 100% В поддерживали в течение 2 мин. Скорость потока была 20 мл/мин.
Масс-спектральные (МС) данные низкого разрешения получали на приборе с ионной ловушкой Ешшдап МАТ ЬСР, снабженным источником образования ионов электрораспылением (Ε8Ι). Массспектры высокого разрешения (НВМ8) получали на приборе \Уа1ег5 0-ТОЕ Ибта, снабженным источником ионизации электрораспылением (Ε8Ι), и с применением резерпина (мол. масса 609,28065) для коррекции фиксированной массы. Если не указано иначе, 'Н-ЯМР-спектрометрию проводили на приборе Мегсигу УХ 400, действующем при 400,45 МГц и снабженным 5-мм двойным резонансным датчиком [1Н (15Ν-31Р) ГО_РЕО Уапап]. Химические сдвиги указаны как δ (м.д.). В этих примерах и в других разделах аббревиатуры имеют следующие значения.
АсОН = уксусная кислота
ΑΟΟΝΗ.-ι = ацетат аммония водн. = водный
- 16 015126
Вос = трет-бутоксикарбонил
1-ВиО№1 = трет-бутоксид натрия
Ста = Ν,Ν'-карбонилдиимидазол
СН3СК = ацетонитрил
0180;ΝΟΟ = хлорсульфонилизоцианат конц. = концентрированный
С§2СО3 = карбонат цезия
ЭСМ = дихлорметан
ΌΓΕΑ = диизопропилэтиламин
ЭМАР = диметиламинопиридин
ДМФА = Ν,Ν'-диметилформамид
ДМС’О-ώ, = дейтерированный диметилсульфоксид
ΕΩΟΊ = гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида экв. = эквиваленты
ΕΜ = ионизация электрораспылением
ΕίΣ = этилиодид
ΕίΝΗ2 = этиламин
ЕЮАс = этилацетат
ΕΏΗ = этанол
ΕΐΉ = диэтиловый эфир г = граммы ч = час(ы)
НВг = бромисто-водородная кислота
НС1 = хлористо-водородная кислота
НСООН = 88% муравьиная кислота
НСООЯН4 = формиат аммония
НОВТ = гидроксибензотриазол
НОВТ-МН3 = аммониевая соль гидроксибензотриазола
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
КОН = гидроксид калия реагент Лавессона = 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид
ЫС1 = хлорид лития
М = молярный
МВНА-смола = гидрохлорид 4-метилбензгидриламин-смолы кислота Мелдрума = 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
МеЫН2 = метиламин
МеОН = метанол мг = миллиграммы мин = минуты мл = миллилитры ммоль = миллимоли моль = моли
н. = нормальный
Ыа2СО3 = карбонат натрия №1Н = гидрид натрия, 60% в минеральном масле
ЫаНСО3 = гидрокарбонат натрия
ЫаН2РО4 = дигидрофосфат натрия
ΝαΝΌ2 = нитрит натрия №ЮН = гидроксид натрия
Ыа28О4 = безводный сульфат натрия
ΝΒ8 = Ν-бромсукцинимид
ΝΟ8 = Ν-хлорсукцинимид
ΝΊ8 = Ν-иодсукцинимид №Н3 = аммиак
Рб(ОАс)2 = ацетат палладия (Рй3Р)2РйС12 = дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П)
к. т. = комнатная температура
ТВТИ = тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония
ТВА = триэтиламин
ТЕА = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран ксантфос = 9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-[дифенилфосфин]
- 17 015126 мкл = микролитры
Пример 1. Амид 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (3).
Гидробромид 2-бром-1-пиридин-4-илэтанона 1 (1,7 г, 6,2 ммоль) добавляют к смеси этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты 2 (К представляет собой Н, 1 г, 5,2 ммоль) в 100 мл сухого ТГФ и ΝαΗ (0,5 г, 13,0 ммоль) при 0°С. Раствор выдерживают при 0°С в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 60 мл ЕЮН, добавляют ацетат аммония (1,4 г, 18,7 ммоль) и реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН, 98:2), получая 920 мг (60%) этилового эфира 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 4,16 (кв., 1=7,08 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=2,81 Гц, 1Н), 7,43 (м, 3Н), 7,64 (м, 2Н), 7,79 (м, 2Н), 8,53 (м, 2Н), 12,12 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 293 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновые кислоты (4).
Сложный эфир 3 (440 мг, 1,5 ммоль) в 3 мл ЕЮН и 3 мл 4 М водном №ЮН нагревают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют конц. НС1, наблюдая осаждение продукта, который отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и ацетона и сушат, получая 400 мг (88%) 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества, которое применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,51 (м, 3Н), 7,68 (м, 2Н), 7,75 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=6,65 Гц, 2Н), 8,74 (д, 1=6,65 Гц, 2Н), 12,51 (с, 1Н); МС: т/ζ 263 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация с получением амидов (А1).
Кислоту 4 (380 мг, 1,44 ммоль) растворяют в 10 мл сухого ТГФ в присутствии ОША (0,5 мл, 2,90 ммоль). К раствору, охлажденному до 0°С, добавляют ΕΩΟΊ (414 мг, 2,16 ммоль) и НОВТ·NНз (330 мг, 2,16 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют, добавляют воду и суспензию экстрагируют ЭСМ. Органический слой сушат (Να28Ο4), растворитель выпаривают и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН, 95:5), получая 150 мг (40%) амида 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,90 (ушир.с, 2Н), 7,27 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,67-7,71 (м, 4Н), 8,53 (м, 2Н), 11,82 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 264 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 2, стадия 1. Этиловый эфир 2-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,11 (т, Σ=7,07 Гц, 3Н), 4,09 (т, Σ=7,07 Гц, 2Н), 7,28-7,34 (м, 5Н), 7,75 (дд, Σ=1,46, 4,63 Гц, 2Н), 8,52 (м, 2Н), 12,31 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 311 (МН+).
Пример 2, стадия 2. 2-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,33 (м, 4Н) 7,72 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н) 8,22 (д, Σ=6,40 Гц, 2Н), 8,72 (м, 2Н), 12,73 (с, 1Н); МС: т/ζ 281 [М-Н].
Пример 2, стадия 3. Гидрохлорид амида 2-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А2).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,00 (ушир.с, 2Н), 7,29-7,36 (м, 4Н), 7,73 (д, Σ=2,43 Гц, 1Н), 8,11 (д, Σ=6,59 Гц, 2Н), 8,74 (д, Σ=6,59 Гц, 2Н), 12,56 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 282 (МН+).
Пример 3, стадия 1. Этиловый эфир 2-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, Σ=7,10 Гц, 3Н), 4,15 (кв., Σ=7,10 Гц, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,30 (д, Σ=2,81 Гц, 1Н), 7,49-7,53 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н), 8,53 (д, Σ=5,13 Гц), 12,17 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 311 (МН+).
Пример 3, стадия 2. 2-(3-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
- 18 015126
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,25 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=2,9 Гц, 1Н) 7,40 (м, 3Н), 7,80 (м, 2Н), 8,50 (м, 2Н); МС: т/ζ 281 [М-Н].
Пример 3, стадия 3. Амид 2-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А3).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,16 (ушир.с, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=5,80 Гц, 2Н), 8,78 (д, 1=5,80 Гц, 2Н), 12,42 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 282 (МН+).
Пример 4, стадия 1. Этиловый эфир 2-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,21 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 4,16 (кв., 1=7,08 Гц, 2Н), 7,29-7,34 (м, 3Н), 7,69 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1=1,60, 4,63 Гц, 2Н), 8,53 (дд, 1=1,60, 4,63 Гц, 2Н), 12,13 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 311 (МН+).
Пример 4, стадия 2. 2-(4-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,62-7,76 (м, 5Н), 8,30 (ушир.д, 1=5,61 Гц, 2Н), 8,75 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 12,58 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 281 [М-Н].
Пример 4, стадия 3. Гидрохлорид амида 2-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А4).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,12 (ушир.с, 2Н), 7,32-7,39 (м, 4Н), 7,70 (д, 1=2,43 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=6,59 Гц, 2Н), 8,72 (д, 1=6,59 Гц, 2Н), 12,52 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 282 (МН+).
Пример 5, стадия 1. Этиловый эфир 2-(3-бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,17 (кв., 1=7,11 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,86 Гц, 1Н), 7,62-7,69 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 7,86 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 12,20 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 5, стадия 2. 2-(3-Бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,46 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,65-7,74 (м, 3Н), 7,90 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,73 Гц, 2Н), 8,75 (д, 1=6,46 Гц, 2Н), 12,29 (ушир.с, 1Н), 12,54 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 342 [М-Н]. Ε8Ι (+) МС: т/ζ 343 (МН+).
Пример 5, стадия 3. Гидрохлорид амида 2-(3-бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А5).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,14 (ушир.с, 1Н), 7,44 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1=9,02 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,71-7,75 (м, 1Н), 7,93 (т, 1=1,83 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=5,85 Гц, 2Н), 8,76 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 12,38 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 342 (МН+).
Пример 6, стадия 1. Этиловый эфир 2-(4-бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,16 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,55 (д, 1=5,98 Гц, 2Н), 12,17 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 6, стадия 2. 2-(4-Бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,62-7,76 (м, 5Н), 8,30 (ушир.д, 1=5,61 Гц, 2Н), 8,75 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 12,58 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 342 [М-Н].
Пример 6, стадия 3. Гидрохлорид амида 2-(4-бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А6).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,28 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 7,62-7,67 (м, 4Н), 7,69 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,54 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 11,86 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 342 (МН+).
Пример 7, стадия 1. трет-Бутиловый эфир 7-(3-этоксикарбонил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 2,84 (т, 1=5,85 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=5,91 Гц, 2Н), 4,14 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,56 (ушир.с, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,52 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 12,02 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 448 (МН+).
Пример 7, стадия 2. трет-Бутиловый эфир 7-(3-карбокси-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
МС: т/ζ 418 [М-Н].
Пример 7, стадия 3. трет-Бутиловый эфир 7-(3-карбамоил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (А27).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,44 (с, 9Н), 2,82 (т, 1=5,79 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=5,85 Гц, 2Н), 4,54 (ушир.с, 2Н), 6,86 (ушир.с, 2Н), 7,20 (д, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,51 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,72 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 419 (МН+).
Обработкой кислотами (например, трифторуксусной кислотой при комнатной температуре в течение 24 ч) получают соответствующий аналог без защитной группы.
Пример 8. Амид 5-пиридин-4-ил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А28).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ м.д. 3,07 (т, 1=6,10 Гц, 2Н), 3,38-3,45 (м, 2Н), 4,30 (т, 1=4,33 Гц, 2Н),
- 19 015126
7,05 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 9,38 (ушир.с, 2Н), 12,41 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 319 (МН+).
Пример 9. Амид 2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А29).
Восстановительным аминированием, проводимым формальдегидом и цианоборгидридом натрия в кольце тетрагидроизохинолина соединения А28, получают указанное в заголовке соединение А29.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ м.д. 2,94 (с, 3Н), 3,09 (д, 1=16,90 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=7,44 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 1=14,90, 6,60 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=14,88 Гц, 1Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=7,93, 1,71 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,17 (д,
1=6,71 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 10,77 (ушир.с, 1Н), 12,42 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 333 (МН+).
Пример 10, стадия 1. Этиловый эфир 2,5-дипиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ м.д. 1,23 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,18 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=1,60, 4,51 Гц, 2Н), 7,80 (дд, 1=1,71, 4,63 Гц, 2Н), 8,55 (дд, 1=1,60, 4,51 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=1,71, 4,61 Гц, 2Н), 12,30 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 10, стадия 2. 2,5-Дипиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ м.д. 7,02 (ушир.с, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 8,01 (м, 2Н), 8,47 (м, 4Н), 11,40 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 264 [М-Н].
Пример 10, стадия 3. Амид 2,5-дипиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С3).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,02 (ушир.с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,71 (м, 4Н), 8,56 (м, 4Н), 12,01 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 265 (МН+).
Пример 11. Амид 2-циклогексил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (01).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (6).
К раствору этилового эфира 3-циклогексил-3-оксопропионовой кислоты 5 (1,6 г, 8,3 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ΝηΗ (900 мг, 21 ммоль). Через 15 мин добавляют гидробромид 2-бром-1-пиридин-4-илэтанона 1 (3 г, 10,8 ммоль) и смесь перемешивают 5 ч при 0°С. Растворитель удаляют и остаток растворяют в ЕЮН (120 мл). Добавляют ацетат аммония (1,9 г, 25 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток растворяют в ЕЮАс и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №2СО3, затем водой, сушат (№ь8О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс), получая этиловый эфир 2-циклогексил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,1 г, 43%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,33 (м, 1Н), 1,30 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,70-1,88 (м, 7Н), 3,44-3,56 (м, 1Н), 4,20 (кв., 1=7,15 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 11,37 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 299 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карболовую кислоту (7).
Раствор сложного эфира 6 (0,58 г, 1,95 ммоль) в 4 М водном №1ОН и ЕЮН (1:1, 20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают во льду и подкисляют 2н. НС1. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и сушат. Гидрохлорид 2-циклогексил-5пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты получают в виде белого твердого вещества (0,55 г, 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,22-1,42 (м, 3Н), 1,69-1,89 (м, 7Н), 3,50-3,64 (м, 1Н), 7,56 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 8,69 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 11,85 (с, 1Н), 12,17 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 269 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения амида ^1).
Раствор кислоты 7 (0,3 г, 1 ммоль), ΗОВΤ·NΗз (0,3 г, 2 ммоль), ТВТИ (0,64 г, 2 ммоль), Э1ЕА (1 мл, 6 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную фазу экстрагируют (х3) ЕЮАс. Органическую фазу промывают 1н. №1ОН, затем водой, насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (ЭСМ/МеОН, 12:1), получая амид 2-циклогексил-5-пиридин-4-ил-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты (0,12 г, 43%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,62-1,84 (м, 10Н), 3,59-3,71 (м, 1Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 7,13 (д,
- 20 015126
1=2,68 Гц, 1Н), 7,21 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,48 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,13 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 270 (МН+).
Пример 12. трет-Бутиловый эфир 4-(3-карбамоил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (03) и амид 2-пиперидин-4-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ω2).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (9).
К раствору трет-бутилового эфира 4-(2-этоксикарбонилацетил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 8 (2,5 г, 8,3 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ΝαΗ (900 мг, 21 ммоль). Через 15 мин добавляют гидробромид 2-бром-1-пиридин-4-илэтанона 1 (3 г, 10,8 ммоль) и смесь перемешивают 5 ч при 0°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в ΕΐΟΗ (120 мл). Добавляют ацетат аммония (1,9 г, 25 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток растворяют в ЕЮАс и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №2С03, затем водой, сушат (№2804) и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс), получая трет-бутиловый эфир 4-(3-этоксикарбонил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде розового твердого вещества (1,55 г, 47%).
Ή-ЯМР (ДМСО-ф/400 МГц) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,71 (ушир.д, 2Н), 1,80-1,92 (м, 2Н), 2,79 (ушир.с, 2Н), 3,64-3,74 (м, 1Н), 4,15 (ушир.д, 1=11,46 Гц, 2Н), 4,21 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,45 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 400 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновую кислоту (10).
Раствор сложного эфира 9 (0,8 г, 2 ммоль) в 4 М водном Να0Η и Εΐ0Η (1:1, 20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают во льду и подкисляют 2н. НС1. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и сушат. Гидрохлорид трет-бутилового эфира 4-(3карбокси-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты получают в виде белого твердого вещества (0,54 г, 66%).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 1,43 (с, 9Н), 1,67-1,92 (м, 4Н), 2,79 (ушир.с, 2Н), 3,68-3,79 (м, 1Н), 4,13 (ушир.д, 1=11,58 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 8,69 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 11,82 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 370 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения защищенного амида (03).
Раствор кислоты 10 (0,53 г, 1,4 ммоль), Η0ΒΤ·ΝΗ3 (0,43 г, 2,8 ммоль), ТВТИ (0,9 г, 2,8 ммоль), ЭГЕА (1,4 мл) в ДМФА (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную фазу экстрагируют (х3) ЕЮАс. Органическую фазу промывают 1н. Να0Η, затем водой, насыщенным раствором соли, сушат (№ь804) и концентрируют. При выпаривании растворителя осаждается сырой продукт. Его фильтруют, промывают ЕЮАс, затем Εΐ20. Трет-бутиловый эфир 4-(3-карбамоил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты получают в виде белого твердого вещества (25 г, 47%).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1../400 МГц) δ м.д. 1,45 (с, 9Н), 1,67 (ушир.д, 1=12,32 Гц, 2Н), 1,76-1,89 (м, 2Н),
2.71 (ушир.с, 2Н), 3,81-3,91 (м, 1Н), 4,12 (ушир.д, 1=11,10 Гц, 2Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,59 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,22 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 371 (МН+).
Стадия 4. Удаление защитной группы для получения амида (02).
Амид 03 (30 мг, 0,08 ммоль) растворяют в МеОН (5 мл), добавляют 2н. НС1 (1 мл) и прозрачный раствор нагревают при 50°С при перемешивании в течение 5 ч. Осадок отделяют фильтрованием и промывают МеОН. Дигидрохлорид амида 2-пиперидин-4-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты получают в виде белого твердого вещества (25 мг, 90%).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 1,96 (д, 1=13,05 Гц, 2Н), 2,09-2,24 (м, 2Н), 2,92-3,07 (м, 2Н), 3,74-3,87 (м, 1Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 7,49 (ушир.с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,10 (ушир.с, 2Н), 8,56 (ушир.с, 1Н),
8.71 (д, 1=6,34 Гц, 2Н), 8,83 (ушир.с, 1Н), 11,97 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 271 (МН+).
- 21 015126
Пример 13. Амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1).
13 Е1 (К=Н)
Стадия 1. Образование кольца пиррола (12).
Гидробромид бромацетилфторпиридина 11 (3,6 г, 12,0 ммоль) добавляют к смеси этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты 2 (К представляет собой Н, 2,0 г, 10,0 ммоль) в 200 мл безводного ТГФ и ΝαΗ (0,5 г, 13,0 ммоль) при 0°С. Раствор выдерживают при 0°С в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 120 мл ΕΐΟΗ, добавляют ацетат аммония (2,7 г, 36,0 ммоль), реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем нагревают при 50°С в течение 2 ч. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН, 98:2), получая 1,88 г (60%) этилового эфира 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,09 Гц, 3Н), 4,23 (кв., 1=7,09 Гц, 2Н), 7,30-7,60 (м, 7Н), 8,40 (м, 1Н), 8,53 (м, 1Н), 11,80 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 311 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновую кислоту (13).
Сложный эфир 12 (1,8 г, 5,8 ммоль) в 10 мл ΕΐΟΗ и 12 мл 4 М водного ΝαΟΗ нагревают при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют конц. НС1, наблюдая осаждение продукта, который отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и ацетона и сушат, получая 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту (1,7 г, 92%) в виде твердого вещества, которое применяют без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,30-7,70 (м, 7Н), 8,35 (м, 1Н), 8,51 (м, 1Н); МС: т/ζ 281 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (Е1).
Кислоту 13 (1,0 г, 3,1 ммоль) растворяют в 40 мл сухого ТГФ в присутствии ЭГЕА (1,1 мл, 6,2 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют ΕΌΟ (0,9 г, 4,6 ммоль) и ΗΟΒΤ·ΝΗ3 (0,7 г, 4,6 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют, добавляют воду и смесь экстрагируют ЭСМ. Органический слой сушат (Να28Ο.4). растворитель выпаривают и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОЦ 95:5), получая 350 мг (40%) амида 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого веще ства.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,86 (ушир.с, 2Н), 7,24 (т, 1=3,05 Гц, 1Н), 7,36-7,45 (м, 3Н), 7,65 (м, 2Н), 7,94 (м, 1Н), 8,39 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=3,41 Гц, 1Н), 11,84 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 282 (МЯ1).
Пример 14. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (15).
К раствору сложного эфира 2 (К представляет собой Н, 1,34 г, 7 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С добавляют ΝαΗ (0,7 г, 17,5 ммоль) в атмосфере аргона при перемешивании. Через 5 мин добавляют бромкетон 14 (2,5 г, 8,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в ΕΐΟΗ (65 мл), добавляют ацетат аммония (1,6 г, 21 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают флэш-хроматографией ^ЮАс/н-гексан, 7:3). Получают этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (0,99 г, 3,2 ммоль, 46%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 4,14 (кв., 1=7,07 Гц, 2Η), 6,45 (с, 2Н), 7,10
- 22 015126 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,40-7,49 (м, 3Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,01 (ушир. с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 309 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновые кислоты (16).
К суспензии сложного эфира 15 (3,65 г, 11,85 ммоль) в 95% ЕЮН (45 мл) добавляют 4 М водный №ЮН (45 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Большую часть растворителя выпаривают и остаток, охлажденный на ледяной бане, подкисляют до рН 5 конц. НС1, наблюдая осаждение продукта. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту, полученную в виде белого твердого вещества (3,5 г), применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ м.д. 7,35-7,69 (м, 6Н), 7,76 (ушир.с, 2Н), 8,31 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 12,37 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 279 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (Г1).
К суспензии кислоты 16 (4 г, 14,3 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл), ΌΙΕΑ (5,5 г, 42,9 ммоль) и безводного ДМФА (8 мл), охлажденной на ледяной бане, при перемешивании добавляют НОВТ-ИНз (3,26 г, 21,4 ммоль) и ЕЭС1 (4,1 г, 21,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в перемешиваемую смесь 1:1 воды и ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой, водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают водой, сушат (№ь8О.-|) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде осадка, который отделяют фильтрованием и промывают небольшим количеством холодного МеОН. Исходный раствор очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН/ацетон, 9:1:1), получая требуемый амид. Две порции продукта объединяют, суспендируют в МеОН и подкисляют до рН 1 1,2 5 М НС1 в МеОН. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают ЕГО и сушат (№ь8О4). получая гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,6 г, 5,1 ммоль, 43%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ м.д. 7,37-7,49 (м, 4Н), 7,49-7,52 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,65-
7,71 (м, 2Н), 8,01 (ушир.с, 3Н), 8,31 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 12,28 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 280 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 15, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 1,07 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 4,02 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,54 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,22-7,37 (м, 5Н), 8,20 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 12,12 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 323 (МН+).
Пример 15, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 6,34 (ушир.с, 2Н), 6,98 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,18-7,33 (м, 5Н), 8,15 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 293 [М-Н].
Пример 15, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Г2).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,16 (с, 3Н), 6,87 (ушир.с, 2Н), 7,21-7,34 (м, 5Н), 7,62 (с, 1Н), 7,74 (ушир.с, 2Н), 8,25 (д, 1=6,47 Гц, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 16, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 1,11 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,06 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,43 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,50 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,23 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 327 (МН+).
Пример 16, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 6,36 (ушир.с, 2Н), 6,97 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (м, 3Н), 7,39 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 8,17 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,69 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 297 [М-Н].
Пример 16, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Г4).
1Н-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,92 (ушир.с, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 2Н), 8,28 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 12,41 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 298 (МН+).
Пример 17, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,06 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 4,01 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,40 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,07-7,16 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=6,83 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,03 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 337 (МН+).
Пример 17, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 2,04 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=6,71 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,64
- 23 015126 (ушир.с, 1Н), 11,89 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 307 [М-Н].
Пример 17, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е15).
Ή-ЯМР ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,03 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 6,31 (ушир.с, 2Н), 6,69 (ушир.с, 2Н), 6,94 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=6,95 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 10,70 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Пример 18, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,07 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,03 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,41 (ушир.с,
2Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 2Н), 7,48-7,59 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,27 (ушир.с,
1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 361 (МН+).
Пример 18, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,99 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,49 (ушир.с, 1Н), 12,10 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 331 [М-Н].
Пример 18, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е23).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,72 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,22-7,33 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 19, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,08 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,04 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,42 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,73 (т, 1=1,22 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,30 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 377 (МН+).
Пример 19, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
МС: т/ζ 347 [М-Н].
Пример 19, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е26).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,95 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 7,46 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,77, 0,55 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 12,17 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 348 (МН+).
Пример 20, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,13 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,07 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,43 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,06-7,15 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,17 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,15 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 341 (МН+).
Пример 20, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,58 (с, 3Н), 6,39 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,04-7,13 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=8,17 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н), 12,03 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 311 [М-Н].
Пример 20, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е28).
Ή-ЯМР (ДМСО-бб/400 МГц) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 21, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,07 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,05 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,42 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,90, 3,05 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 1=8,90, 5,24 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 361 (МН+).
Пример 21, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,40 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,90, 3,05 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=8,90, 5,24 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,85 (ушир.с, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 331 [М-Н].
Пример 21, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е31).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, 1=5,24 Гц, 1Н),
- 24 015126
7,26-7,34 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,72, 5,30 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,98 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 22, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 4,10 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,48 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,32 (ушир.с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 8,24 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 361 (МН+).
Пример 22, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,32 (ушир.с, 2Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,65 (т, 1=8,17 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 331 [М-Н].
Пример 22, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р36).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,41 (ушир.с, 1Н), 7,46 (дд, 1=9,76, 1,95 Гц, 1Н), 7,49-7,56 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 23, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиррол3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,09 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,06 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,46 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,14-7,26 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 8,24 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,44 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 345 (МН+).
Пример 23, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,42 (ушир.с, 2Н), 6,99 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,12-7,23 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 315 [М-Н].
Пример 23, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р37).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,89 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,09-7,16 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,41 (ушир.с, 1Н), 7,43-7,52 (м, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,10 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 24, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,19 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,47 (ушир.с, 2Н), 7,11 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=5,06, 3,72 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=3,66, 1,22 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=5,06, 1,16 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 315 (МН+).
Пример 24, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота. МС: т/ζ 285 [М-Н].
Пример 24, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,46 (ушир.с, 2Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=5,12, 3,66 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1=5,12, 1,22 Гц, 1Н), 7,66 (дд,
1=3,66, 1,22 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,60 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 286 (МН+).
Пример 25, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 4,19 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,46 (ушир.с, 2Н), 6,84 (дд, 1=3,54, 0,98 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 329 (МН+).
Пример 25, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
МС: т/ζ 299 [М-Н].
Пример 25, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С3).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 2,46 (д, 1=0,73 Гц, 3Н), 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,79 (дд, 1=3,54, 1,10 Гц, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,45 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 300 (МН+).
Пример 26, стадия 1. трет-Бутиловый эфир 5-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-этоксикарбонил-1Нпиррол-2-ил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,08 (т, 1=7,01 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 2,51-2,59 (м, 2Н), 3,42-3,53 (м, 2Н), 4,03 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 4,58 (ушир.с, 2Н), 6,45 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,16-7,35 (м, 4Н), 8,21 (д, 1=5,00 Гц, 1Н), 12,11 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 464 (МН+).
- 25 015126
Пример 26, стадия 2. трет-Бутиловый эфир 5-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-карбокси-1Н-пиррол-2ил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
МС: т/ζ 434 [М-Н].
Пример 26, стадия 3. трет-Бутиловый эфир 5-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-карбамоил-1Н-пиррол2-ил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (С7).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,44 (с, 9Н), 2,58 (т, 1=5,79 Гц, 2Н), 3,48 (т, 1=6,10 Гц, 2Н), 4,58 (ушир.с, 2Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 7,11-7,39 (м, 5Н), 7,64 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 2Н), 8,27 (д, 1=6,34 Гц, 1Н), 12,28 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 435 (МН+).
Пример 27. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (08).
Обработкой соединения 07, полученного в примере 26, кислотами, например трифторуксусной кислотой, при комнатной температуре в течение 24 ч получают соответствующий аналог 08 с удаленной защитной группой.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,78 (т, 1=5,91 Гц, 2Н), 4,35 (т, 1=4,51 Гц, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,86 (ушир.с, 3Н), 8,30 (д, 1=6,46 Гц, 1Н), 9,32 (ушир.с, 2Н), 12,44 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 335 (МН+).
Пример 28, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,29 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 4,25 (кв., 2Н, 1=7,07 Гц) 6,64 (ушир.с, 2Н), 7,16 (д, 1Н, 1=5,12 Гц), 7,4 (м, 2Н), 7,9 (тд, 1Н, 1=7,8, 1,83 Гц), 8,2 (д, 1Н, 1=5,12 Гц) 8,4 (дт, 1Н, 1=8,05, 0,98 Гц), 8,7 (ддд, 1Н, 1=4,82, 1,77, 0,98 Гц), 11,5 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 310 (МН+).
Пример 28, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,46 (ушир.с, 2Н), 7,08 (д, 1Н, 1=5,12 Гц) 7,31 (м, 2Н), 7,91 (т, 1Н, 1=7,87 Гц), 8,17 (д, 1Н, 1=5,12 Гц), 8,55 (д, 1Н, 1=3,90 Гц), 8,80 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 280 [М-Н].
Пример 28, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (012).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,62 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,86-7,93 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1=8,17 Гц, 1Н), 8,628,67 (м, 1Н), 11,29 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 281 (МН+).
Пример 29, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,12 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,08 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,41 (ушир.с, 2Н), 7,05 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,08-7,14 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,65 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 362 (МН+).
Пример 29, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб/400 МГц) δ м.д. 3,87 (с, 3Н), 6,40 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,50 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 332 [М-Н].
Пример 29, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (013).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 3,87 (с, 3Н), 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,98 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,487,53 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,36 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 333 (МН+).
Пример 30, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,10 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,09 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,47 (ушир.с, 2Н), 6,66 (д, 1=0,73 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,10-7,12 (м, 1Н), 7,19-7,27 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,51 (д, 7,32 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,33 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 362 (МН+).
Пример 30, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
МС: т/ζ 332 (М-Н].
Пример 30, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (014).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 3,58 (с, 3Н), 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,61 (д, 1=0,61 Гц, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,41 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,70 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,98 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 333 (МН+).
Пример 31, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-1Н-пир
- 26 015126 рол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,18 (т, 1=7,07 Гц, ЗН), 4,13 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 7,10 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,41, 1,59 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=5,49 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=1,34 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,06 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 365 (МН+).
Пример 31, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
МС: т/ζ 335 [М-Н].
Пример 31, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С15).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,43 (ушир.с, 2Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,50 (дд, 1=5,49, 0,49 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,41, 1,71 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=5,49 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=1,34 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 336 (МН+).
Пример 32. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Υ1).
Стадия 1. Алкилирование кольца пиримидина (18).
К раствору 2,4-дихлор-5-фторпиримидина 17 (1,2 г, 7,24 ммоль) в ДМФА (14 мл) добавляют трибутил-(1-этоксивинил)станнан (2,7 мл, 7,9 ммоль) с последующим добавлением дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (100 мг, 0,145 ммоль). Смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч, охлаждают, добавляют насыщенный раствор фторида калия (водный) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После разбавления смесью вода/диэтиловый эфир и фильтрования через целит органические фазы тщательно промывают водой и концентрируют. Сырой продукт очищают системой Ηοήζοη (колонка 25 мм), элюируя смесью н-гексан/ЕЮАс, 95:5. Получают 2-хлор-4-(1-этоксивинил)-5фторпиримидин (1,24 г, 84%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 3,95 (кв., 1=6,99 Гц, 2Н), 4,88 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=3,17 Гц, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 203 (МН+).
Стадия 2. Аминирование кольца пиримидина (19).
Раствор простого эфира енола 18 (15,5 г, 76,73 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл) и 30% водном аммиаке (50 мл) при встряхивании нагревают при 100°С в течение 1,5 ч в аппарате Парра. После охлаждения этанол удаляют и соединение экстрагируют дихлорметаном. Сырой продукт очищают системой Ηοήζοη, элюируя смесью н-гексан/ЕЮАс, 1:1. Получают 4-(1-этоксивинил)-5-фторпиримидин-2-иламин (9 г, 49,2 ммоль, 64%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,01 Гц, 3Н), 3,87 (кв., 1=6,95 Гц, 2Н), 4,62 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 4,91 (дд, 1=2,38, 0,55 Гц, 1Н), 6,64 (ушир.с, 2Н), 8,28 (д, 1=3,54 Гц, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 184 (МН+).
Стадия 3. Бромирование для получения бромкетона (20).
К раствору простого эфира енола 19 (510 мг, 2,78 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют воду (1,7 мл) с последующим добавлением ΝΒ8 (515 мг, 2,78 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают, остаток тщательно перемешивают в метаноле и фильтруют. Получают 1-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-бромэтанон (500 мг, 77%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 4,70 (с, 2Н), 6,94 (ушир.с, 2Н), 8,50 (д, 1=2,93 Гц, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 235 (МН+).
Стадия 4. Образование кольца пиррола (21).
К раствору сложного кетоэфира 2 (192 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С, при перемешивании добавляют гидрид натрия (80 мг, 2 ммоль). Через 5 мин добавляют раствор бромкетона 20 (234 мг, 1 ммоль) в ДМФА (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 8 ч. После удаления ТГФ добавляют этанол (10 мл) и ацетат аммония (240 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После удаления растворителя добавляют этилацетат, органическую фазу промывают водой и сырой продукт очищают при помощи системы Ηοήζοη, элюируя смесью н-гексан/ЕЮАс, 1:1. Получают этиловый эфир 5-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол3-карбоновой кислоты (50 мг, 16%).
Е8I (+) МС: т/ζ 327 (МН+).
- 27 015126
Стадия 5. Гидролиз в кислоты (22).
К суспензии сложного эфира 21 (25 мг, 0,077 ммоль) в 95% ЕЮΗ (0,5 мл) добавляют 4 М водный ΝηΟΗ (0,5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь подкисляют до рН 5 конц. ΗΟ, наблюдая осаждение продукта. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат. 5-(2-Амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту, полученную в виде белого твердого вещества (16 мг, 64%), применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Е8Т (+) МС: т/ζ 299 (МН+).
Стадия 6. Конденсация для получения амидов (ν1).
К раствору кислоты 22 (16 мг, 0,054 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и ОША (0,03 мл), перемешиваемому при 0°С, добавляют НОВТЯЩ (13 мг, 0,08 ммоль) и ЕОО (16 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления этилацетатом органическую фазу промывают водой, насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, сушат над Νη28Ο4 и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: АсОЕГн-гексан, 9:1). Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,34 (с, 2Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,27 (т, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,33-7,43 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,62-7,66 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=3,41 Гц, 1Н), 11,49 (ушир.с, 1Н). Е8Т (+) МС: т/ζ 298 (МН+).
Пример 33. Амид 2-фенил-5-(фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Η1).
Стадия 1. Бромирование для получения бромкетона (24).
К раствору силилового эфира енола 23 (1 г, 2,27 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (5 мл) при комнатной температуре добавляют твердый ΝΒ8 (0,43 г, 62,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 ч. После выпаривания растворителя и обработки водной части этилацетатом сырой продукт очищают флэшхроматографией (элюент: н-гексан/Е1ОАс, 4:1), получая 2-бром-1-(2-фениламинопиримидин-4-ил)этанон в виде желтого твердого вещества (0,27 г, 40%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/300 МГц) δ м.д. 4,65 (с, 2Н), 6,7 (м, 1Н), 6,9 (д, 1Η), 7,0 (м, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 8,4 (д, 1Н), 9,6 (с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 293 (МН+).
Стадия 2. Образование кольца пиррола (25).
К раствору сложного эфира 2 (150 мкл, 0,87 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при 0°С добавляют Ν;·ιΗ (50 мг, 1,2 ммоль) в атмосфере аргона с перемешиванием. Через 40 мин добавляют бромкетон 24 (260 мг, 0,89 ммоль, получен, как описано в \УО 2005014572) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают досуха, остаток растворяют в ЕΐΟΗ (10 мл), добавляют ацетат аммония (343 г, 4,45 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха и к сырому продукту добавляют ЕЮАс и воду и органический слой отделяют, промывают водой, сушат (Ыа28О4) и концентрируют. Остаток растворяют в смеси Еΐ2Ο/ЕЮАс/Η-гексан (1:1:1) и фильтруют. Получают этиловый эфир 2-фенил-5-(2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (120 мг, 36%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, 3Н), 4,14 (кв., 2Н), 6,90-7,85 (м, 11Н), 7,35 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 385 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карбоновые кислоты (26).
К суспензии сложного эфира 25 (120 мг, 0,31 ммоль) в 95% ЕЮΗ (3 мл) добавляют 4 М водный NаΟΗ (4 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Большую часть растворителя выпаривают и остаток, охлажденный на ледяной бане, подкисляют до рН 5 конц. АсОН, наблюдая осаждение продукта. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат. 2-Фенил-5-(2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту, полученную в виде белого твердого вещества (100 мг), применяют на следующей стадии без дополнительных очисток. МС: т/ζ 355 [М-Н].
- 28 015126
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (Н1).
К суспензии кислоты 26 (90 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют ЭШЛ (120 мкл, 0,67 ммоль), ЕЭСй (100 мг, 0,52 ммоль) и НОВТ-ИН3 (79 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем ее выливают в перемешиваемую смесь 1:1 воды и ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой, водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают водой, сушат (Ыа28О4) и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН, 96:4) с получением амида 2-фенил-5-(2-фениламинопиримидин-4ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (35 мг, 30% после двух стадий).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 6,90 (с, 1Н), 6,95 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,25-7,50 (м, 7Н), 7,29 (д, 1=5,57 Гц, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,85 (д, 1=7,62 Гц, 2Н), 8,43 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 11,75 (с, 1Н); ΞδΣ (+) МС: т/ζ 356 (МН+).
Пример 34. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-этил-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ъ1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (27).
К раствору сложного эфира 2 (1,34 г, 7 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют ЫаН (0,7 г, 17,5 ммоль). Через 5 мин добавляют бромкетон 14 (2,5 г, 8,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в АсОН (30 мл) и 2 М Е1ИН2 в ТГФ (8,7 мл, 17,5 ммоль). Смесь обрабатывают микроволновым излучением при 170°С в течение 5 мин, затем ее разбавляют ЕЮАс и промывают водным насыщенным раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают водой, сушат (Ыа28О4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/ЕЮАс/ацетон, 96:2:2), получая 0,7 г этилового эфира 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-этил-2-фенил1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (выход 29%).
ΞδΣ (+) МС: т/ζ 337 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновые кислоты (28).
К суспензии сложного эфира 27 (0,7 г, 2,08 ммоль) в 95% ЕЮН (8 мл) добавляют 4 М водный ЫаОН (8 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при 100°С. Растворитель удаляют в вакууме и водный остаток подкисляют конц. НС1 до рН 5, наблюдая осаждение продукта. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают небольшим количеством холодной воды и сушат, получая таким образом 0,66 г 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-этил-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, которую применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: т/ζ 307 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (Ь1).
К суспензии кислоты 28 (400 мг, 1,31 ммоль) в 10 мл ТГФ и 600 мкл ЭША (3,52 ммоль), охлажденной на ледяной бане, добавляют 336 мг ЕЭС: (1,75 ммоль) и 267 мг НОВТ-ИН3 (1,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют ЕЮАс и воду, слои разделяют, водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают 1 М водным ЫаОН и водой. Слои затем сушат (Ыа28О4) и концентрируют. Остаток отделяют фильтрованием и промывают небольшим количеством холодного МеОН. Исходный раствор очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН/ацетон, 90:5:5), получая требуемый амид. Две порции продукта объединяют, суспендируют в МеОН и подкисляют до рН 1 1,25 М НС1 в МеОН. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают Е12О, образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают Е12О и концентрируют, получая 380 мг соли с хлористо-водородной кислотой амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-этил-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (1,1 ммоль, выход 83%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,08 (т, 1=6,89 Гц, 3Н), 4,37 (кв., 1=6,91 Гц, 2Н), 6,87 (ушир.д, 1=21,95 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,50-7,55 (м, 3Н), 7,81 (с, 1Н), 8,00 (ушир.с, 3Н), 8,23 (д, 1=6,71 Гц, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
- 29 015126
Пример 35. Амид 2-бром-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Κ1) и амид 2-(3метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А11).
Стадия 1. Конденсация для получения сложного цианоэфира (29).
К суспензии металлического натрия (81 мг, 3,5 ммоль) в 10 мл безводного ΕίΟΗ при 0°С добавляют этилцианоацетат (0,37 мл, 3,5 ммоль). Раствор перемешивают до полного растворения натрия. Растворитель выпаривают, получая белое твердое вещество, которое добавляют в виде порций к перемешиваемому раствору бромацетилпиридина 1 (1,0 г, 3,5 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) и ЭША (0,6 мл, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют, остаток суспендируют в воде и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН. 95:5), получая 710 мг (87%) этилового эфира 2-циано-4-оксо-4-пиридин-4-илмасляной кислоты в виде красноватого масла.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,23 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,88 (д, 1=5,25 Гц, 2Н), 4,21 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,64 (т, 1=5,25 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 8,85 (д, 1=6,00 Гц, 2Н); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 233 (МН+).
Стадия 2. Образование кольца пиррола (30).
К раствору НВг (33% в АсОН, 13 мл, 43,1 ммоль) при 0°С по каплям добавляют раствор сложного цианоэфира 29 (1,0 г, 4,3 ммоль), растворенного в Ε1Ή и ЭСМ. Реакционную смесь выдерживают в течение 20 мин при 0°С и затем при комнатной температуре до исчезновения исходного соединения (2,5 ч). Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают ацетоном и МеОН. Соль пиридиния нейтрализуют 7н. ЯНз в МеОН. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН, 95:5), получая 800 мг (62%) этилового эфира 2-бром-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,12 Гц, 3Н), 4,24 (кв., 1=7,12 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,54 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 12,85 (с, 1Н); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 295 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карбоновую кислоту (31).
Сложный эфир 30 (1,0 г, 3,74 ммоль), растворенный в 8 мл 4 М водного ЫаОН и 8 мл ΕίΟΗ, кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждают и нейтрализуют АсОН. Осадок отделяют фильтрованием и промывают водой и ацетоном, получая 850 мг (85%) 2-бром-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Ή-НМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 8,58 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 12,37 (ушир.с, 1Н), 12,91 (с, 1Н); МС: т/ζ 266 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амида (Κ1).
Кислоту 31 (450 мг, 1,68 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (20 мл) в присутствии ОША (1,27 мл,
7,30 ммоль). К раствору, охлажденному до 0°С, добавляют ΕΩΟΊ (1,0 г, 5,5 ммоль) и НОВТ-МН3 (812 мг,
5.34 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, добавляют воду и суспензию экстрагируют ЭСМ. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (ОСМ/МеОН, 95:5), получая 150 мг (33%) амида 2-бром-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,02 (с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=6,25 Гц, 2Н), 8,52 (д, 1=6,25 Гц, 2Н), 12,54 (с, 1Н); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 267 (МН+).
Стадия 5. Сочетание Сузуки для получения амидов (А11).
К раствору амида Κ1 (110 мг, 0,41 ммоль) в освобожденной от кислорода смеси толуол^ОЮ 1:1 (5 мл) добавляют освобожденный от кислорода 1 М водный №ьС.'О3 (1,1 мл, 1,12 ммоль), Ь1С1 (57 мг,
1.35 ммоль), подходящим образом замещенную фенилбороновую кислоту (0,67 ммоль) и (Рй3Р)2РаС12 (3 мг) и смесь перемешивают при 100°С до исчезновения исходного соединения. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН, 95:5). При необходимости продукт растворяют в ΕίΠ^ обрабатывают 2н. НС1 в Ε1Ή до осаждения гидрохлоридной соли, которую отделяют фильтрованием, получая амид 2-(3-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (выход 68%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,83 (с, 3Н), 6,66 (ушир.с, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 8,24 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 9,11 (д, 1=6,82 Гц); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Применением такой методики получают следующие соединения.
- 30 015126
Пример 36. Гидрохлорид амида 2-(4-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А12).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,84 (с, 3Н), 7,07 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 7,33 (ушир.с, 2Н), 7,67 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=6,50 Гц, 2Н), 8,72 (д, 1=6,50 Гц, 2Н), 12,28 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 37. Гидрохлорид амида 2-(2-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А10).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1./400 МГц) δ м.д. 3,76 (с, 3Н), 6,95 (ушир.с, 2Н), 7,06 (т, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=1,71 Гц, 7,44 Гц, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=7,00 Гц, 2Н), 8,71 (д, 1=7,00 Гц, 2Н), 12,42 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 38. Амид 2-(4-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А15).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 7,40 (ушир.с, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 8,19 (д, 1=6,20 Гц, 2Н), 8,32 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 8,77 (д, 1=6,20 Гц, 2Н), 12,57 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 309 (МН+).
Пример 39. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бром-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (В2) и амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1).
Стадия 1. Конденсация для получения сложного цианоэфира (32).
Этилцианоацетат (5,3 мл, 0,05 моль) добавляют к суспензии металлического натрия (1,15 г, 0,05 моль) в 150 мл безводного ЕЮН при 0°С. После растворения натрия реакционную смесь концентрируют и образовавшееся твердое вещество добавляют к раствору бромкетона 14 (15 г, 0,05 моль) в 300 мл безводного ТГФ и ЭША (8,8 мл, 0,05 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют и остаток суспендируют в воде и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты сушат (Να2804) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/Ме0Н, 95:5), получая 4,5 г (37%) этилового эфира 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-циано-4-оксомасляной кислоты в виде масла.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,21 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 3,73 (д, 1=5,61 Гц, 2Н), 4,18 (кв., 1=7,08 Гц, 2Н), 4,58 (т, 1=5,61 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=4,88 Гц, 1Н), 7,04 (ушир.с, 2Н), 8,52 (д, 1=4,88 Гц, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 249(МН+).
Стадия 2. Образование кольца пиррола (33).
Раствор сложного цианоэфира 32 (364 мг, 1,47 ммоль) в безводном Еь0 и ЭСМ (1:1, 10 мл) добавляют по каплям к 4,5 мл 33% НВг в АсОН при 0°С. Смесь выдерживают при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре до исчезновения исходного соединения. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и Ме0Н, нейтрализуют 7н. ΝΗ3 в Ме0Н, получая 400 мг (88%) этилового эфира 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бром-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,10 Гц, 3Н), 4,20 (кв., 1=7,10 Гц, 2Н), 6,43 (ушир.с, 2Н), 6,99 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карбоновую кислоту (34).
Раствор сложного эфира 33 (2 г, 6 ммоль) в 15 мл ΕΐΟΗ и 15 мл 4 М водного Να0Η кипятят с обратным холодильником при 100°С в течение 6 ч. Кислоту осаждают АсОН, фильтруют и промывают ацетоном, получая 80 мг (88%) 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бром-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,06 (ушир., 2Н), 6,87 (д, 1=5,20 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=5,20 Гц, 1Н); МС: т/ζ 282 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амидов (В2).
Раствор 500 мг (1,77 ммоль) кислоты 34 в 20 мл сухого ТГФ и ЭША (0,6 мл, 3,54 ммоль) перемешивают при 0°С. Добавляют ЕЭС.Ч (508 мг, 2,65 ммоль) и Η0ΒΤ·ΝΗ3 (404 мг, 2,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Получают амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бром-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,97 (д, 1=5,57 Гц, 1Н), 7,00 (ушир.с, 1Н), 7,17 (ушир.с, 1Н), 8,24 (д, 1=5,57 Гц, 1Н), 12,66 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 283 (М^.
- 31 015126
Стадия 5. Сочетание Сузуки для получения амидов (С1).
Бромамид К2 (224 мг, 0,79 ммоль) растворяют в ΕΐΟΗ (6 мл) и добавляют толуол (6 мл), ЫС1 (99 мг, 2,37 ммоль), 1 М водный Ν;·ι2ίΌ3 (1,97 ммоль), 3-тиофенбороновую кислоту (152 мг, 1,18 ммоль) и (Рй3Р)2РаС12 (6 мг, 0,008 ммоль) и реакционную смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч и затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (^СМ/МеΟΗ, 9:1), получая 120 мг (53%) амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,36 (ушир.с, 2Н), 6,87 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,93 Гц, 5,00, 1Н), 7,65 (дд, 1=1,22 Гц, 5,00, 1Н), 8,11 (дд, 1=1,22 Гц, 2,93, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,52 (ушир.с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 286 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 40. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б13).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1./400 МГц) δ м.д. 2,15 (с, 3Н), 6,31 (ушир.с, 2Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,05 (тд, Σ=8,41, 2,56 Гц, 1Н), 7,05 (дд, Σ=7,68, 2,56 Гц, 1Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 7,28 (дд, Σ=8,41, 7,68 Гц, 1Н), 7,32 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 8,18 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 41. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б14).
Ή-ЯМР (ДМСО-ае/400 МГц) δ м.д. 2,11 (с, 3Н), 6,32 (ушир.с, 2Н), 6,72 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,04-7,19 (м, 3Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,33 (д, Σ=2,44 Гц, 1Н), 8,18 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,82 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 42. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б15).
Смотрите пример 17.
Пример 43. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-Ш-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б16).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,20-7,28 (м, 1Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,35 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 7,39-7,50 (м, 2Н), 8,23 (д, Σ=5,24, 1Н), 12,00 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 44. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б17).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,41 (ушир.с, 2Н), 6,77 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,35 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 8,23 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,93 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 45. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б18).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,33 (д, Σ=2,44 Гц, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 8,22 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 46. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б19).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,19 (ушир.с, 1Н), 7,33 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 7,35-7,45 (м, 3Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 8,19 (д, Σ=5,24, 1Н), 11,90 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Пример 47. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б20).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,27 (д, Σ=2,44 Гц, 1Н), 7,35-7,44 (м, 2Н), 7,47 (ушир.с, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,73 (т, Σ=1,22 Гц, 1Н), 8,23 (д, Σ=5,24, 1Н), 11,79 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Пример 48. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б21).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,33 (ушир.с, 2Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,28 (д, Σ=2,07 Гц, 1Н), 7,38-7,49 (м, 3Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 8,21 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,74 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Пример 49. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-изобутилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б22).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 0,90 (д, Σ=6,58 Гц, 6Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,19 (д, Σ=8,17 Гц, 2Н), 7,25 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,56 (д, Σ=8,17 Гц, 2Н), 8,19 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,56 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 336
- 32 015126 (МН+).
Пример 50. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б23).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,72 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, 1=5,24 Гц, 1Н),
7.22- 7,33 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 336 (МН+).
Пример 51. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б24).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,11 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 6,41 (ушир.с, 2Н), 6,70 (ушир.с, 1Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 6,98 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,1-7,18 (м, 3Н), 7,34 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,74 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Пример 52. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б25).
Ή-ЯМР (ДМСО-дб/400 МГц) δ м.д. 2,12 (с, 3Н), 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,22 (ушир.с, 1Н), 7,25-7,30 (м, 2Н), 7,32-7,36 (м, 2Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,85 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 328 (МН+).
Пример 53. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б26).
Смотрите пример 19.
Пример 54. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б27).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=9,21 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,47 (ддд, 1=8,84, 4,33, 2,80 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=6,22, 2,68 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,98 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 55. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б28).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 56. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-5-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б29).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,33 (с, 3Н), 6,42 (ушир.с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,97 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=9,88, 8,41 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,30 (дд, 1=6,77, 2,01 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,85 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 57. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б30).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,27 (д, 1=1,71 Гц, 3Н), 6,39 (ушир.с, 2Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 8,20 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,81 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 58. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-фтор-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (Б32).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 6,41 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,38-7,47 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 346 (МН+).
Пример 59. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б33).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,41 (ушир.с, 2Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, 1=5,24 Гц, 1Н),
7.23- 7,27 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,02 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 60. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б34).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,90 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,00 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 349 (МН+).
Пример 61. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б35).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,86 (с, 3Н), 6,39 (ушир.с, 2Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,86 (ушир.с, 1Н); Е8! (+) МС: т/ζ 328 (МН+).
- 33 015126
Пример 62. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (015).
Пример 63. Амид 2-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (К3) и амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1).
И 35
КЗ Е1 (К=Н)
Стадия 1. Конденсация для получения сложного цианоэфира (35).
Этилцианоацетат (715 мкл, 6,7 ммоль) добавляют к суспензии металлического натрия (154 мг, 6,7 ммоль) в 20 мл безводного ЕЮН при 0°С. Раствор перемешивают до полного растворения натрия. Растворитель выпаривают и твердое вещество добавляют к раствору бромкетона 11 (2 г, 6,7 ммоль) и Э1ЕА (1,16 мл, 6,7 ммоль) в 40 мл безводного ТГФ. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, остаток суспендируют в воде и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты сушат (Ыа28О4) и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН, 98:2), получая этиловый эфир 2-циано-4-(3-фторпиридин-4-ил)-4-оксомасляной кислоты в виде масла.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 4,20 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,61 (т, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 8,64 (дд, 1=1,22, 5,00 Гц, 1Н), 8,82 (д, 1=2,56 Гц, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 251 (МН+).
Стадия 2. Образование кольца пиррола (36).
Раствор сложного цианоэфира 35 (1,0 г, 4 ммоль) в безводном ЕьО (3 мл) и ЭСМ (2 мл) добавляют к 33% НВг в АсОН (12 мл), охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, осадок отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и МеОН и нейтрализуют 7н. ΝΉ3 в МеОН. Растворитель выпаривают, получая 1,0 г (80%) этилового эфира 2-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,20 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=3,53 Гц, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 8,39 (дд, 1=0,85, 5,12 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=3,41 Гц, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карболовую кислоту (37).
Сложный эфир 36 растворяют в 8 мл ЕЮН и 8 мл 1 М водного №ЮН и раствор нагревают при 100°С в течение 6 ч. Продукт осаждают АсОН, твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают ацетоном, получая 700 мг (77%) 2-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,98 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,81 (кв., 1=5,12 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=5,60 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=4,02 Гц, 1Н); МС: т/ζ 284 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амида (КЗ).
Кислоту 37 (1,68 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (20 мл) в присутствии Э1ЕА (1,27 мл,
7,30 ммоль). К раствору, охлажденному до 0°С, добавляют ЕЭС1 (1,0 г, 5,5 ммоль) и НОВТ-Ν^ (812 мг, 5,34 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, добавляют воду и суспензию экстрагируют ЭСМ. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН, 98:2), получая амид 2-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (выход 42%).
Ή-ЯМР (ДМСО-сЕ/400 МГц) δ м.д. 7,09 (с, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=4,83 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=4,84 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=0,91 Гц, 1Н), 12,05 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 285 (МН+).
Стадия 5. Сочетание Сузуки для получения амида (Е1).
К раствору амида К3 (0,8 ммоль) в освобожденной от кислорода смеси толуол/ЕЕОН, 1:1 (10 мл), добавляют освобожденный от кислорода 1 М водный №-ьСО3 (2,2 мл, 2,2 ммоль), Ь1С1 (2,7 ммоль), фенилбороновую кислоту (1,4 ммоль) и (РЬ3Р)2Р6С12 (6 мг) и смесь перемешивают при 100°С до исчезновения исходного соединения. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: ОСМ/МеОН, 95:5). При необходимости продукт растворяют в ЕЮН, обрабатывают 2н. НС1 в ЕЕ2О до осаждения гидрохлоридной соли, которую отделяют фильтрованием, получая амид 5-(3фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (выход 74%).
- 34 015126
Пример 64. Амид 2-(4-метокси
енил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А12).
К сложному эфиру 30 (40 мг, 0,135 ммоль), растворенному в освобожденной от кислорода смеси ЕЮН/толуол, 1:1 (2 мл), добавляют 4-метоксифенилбороновую кислоту (31 мг, 0,2 ммоль), Ь1С1 (17 мг, 0,4 ммоль), освобожденный от кислорода 1 М водный Ν;·ι20Ό3 (340 мкл, 0,34 ммоль) и (РЬ3Р)2Р6С12 (1 мг) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником до исчезновения исходного соединения (2,5 ч). Растворитель выпаривают, добавляют воду, суспензию экстрагируют ЭСМ и промывают водой. Органические слои сушат (№28О4) и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН, 95:5), получая 28 мг (70%) этилового эфира 2-(4-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты 38 в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,00 Гц, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 4,10 (кв., 1=7,00 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=6,40 Гц, 2Н), 8,70 (д, 1=6,40 Гц, 2Н),
12,30 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 323 (МН+).
Сложный эфир 38 можно превратить в амид А12, как уже описано в примере 1.
Пример 65. Амид 5-пиридин-4-ил-2-п-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А9).
39
А9 (К=4-Мо)
Стадия 1. Конденсация для получения амида (39).
Кислоту 31 (500 мг, 1,87 ммоль) загружают на амидную МВНА-смолу К1пк (1,38 г, 0,935 ммоль, теоретическая загрузка 0,68 ммоль/г) перемешиванием с ЭША (0,65 мл, 3,74 ммоль), ЕЭС! (537 мг, 2,8 ммоль) и НОВТ (379 мг, 2,8 ммоль) в 20 мл ДМФА при комнатной температуре в течение ночи. Степень замещения составляет 78% и смолу предварительно расщепляют 20% пиперидином в ДМФА.
Стадия 2. Сочетание Сузуки для получения амидов (40).
Амид на носителе 39 (100 мг, 0,052 ммоль) нагревают при 100°С в течение ночи с 4-метилфенилбороновой кислотой (35 мг, 0,26 ммоль), Ь1С1 (9 мг, 0,208 ммоль), С§2СО3 (85 мг, 0,26 ммоль) и (РЬ3Р)2Р6С12 (7,0 мг, 0,01 ммоль) в 2 мл освобожденного от кислорода ДМФА и 0,1 мл освобожденной от кислорода воды.
Стадия 3. Расщепление для получения амидов (А9).
Амид 40 расщепляют смесью ТРА/ОСМ, 95:5. Раствор концентрируют и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая амид 5-пиридин-4-ил-2-п-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (выход: 54%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 7,00 (ушир.с, 2Н), 7,25 (д, 1=8,00 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,00 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,56 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 11,85 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 278 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 66. Амид 2-(3-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А11).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 3,83 (с, 3Н), 6,66 (ушир.с, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 8,24 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 9,11 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 12,32 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 67. Амид 2-(2-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А13).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,96 (ушир.с, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,58-7,65 (м, 4Н), 7,79 (м, 1Н), 8,07 (дд, 1=1,22, 8,17 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 12,19 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 309 (МН+).
Пример 68. Амид 2-(3-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А14).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,30 (ушир.с, 2Н), 7,35 (д, 1=2,69 Гц, 1Н), 7,76 (м, 3Н), 8,15 (м, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,58 (дд, 1=1,58, 4,63 Гц, 2Н), 8,61 (т, 1=1,81 Гц, 1Н), 12,07 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 309 (МН+).
Пример 69. Амид 5-пиридин-4-ил-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А7).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,19 (с, 3Н), 6,78 (ушир.с, 2Н), 7,25-7,38 (м, 5Н), 7,64 (д, 1=5,90 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=5,90 Гц, 2Н), 11,90 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 278 (МН+).
- 35 015126
Пример 70. Амид 5-пиридин-4-ил-2-м-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А8).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,20 (с, 3Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 7,70 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 8,55 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 11,88 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 278 (МН+).
Пример 71. Амид 2-фуран-3-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2).
Ή-ЯМР (ДМСО-д6/400 МГц) δ м.д. 7,17 (с, 1Н), 7,30 (ушир.с, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=6,30 Гц, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=6,30 Гц, 2Н), 11,88 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 254 (МН+).
Пример 72. Амид 5-пиридин-4-ил-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,30 (ушир.с, 2Н), 7,57 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=6,50 Гц, 2Н), 8,14 (м, 1Н), 8,66 (д, 1=6,50 Гц, 2Н), 12,01 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 270 (МН+).
Пример 73. Амид 2-(2,5-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А19).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,12 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 6,72 (ушир.с, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=2,81 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=1,58, 4,63 Гц, 2Н), 8,48 (дд, 1=1,58, 4,63 Гц, 2Н), 11,86 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 292 (МН+).
Пример 74. Амид 2-(2,3-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А20).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,06 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 6,65 (ушир.с, 2Н), 7,16-7,32 (м, 4Н), 7,63 (д, 1=5,40 Гц, 2Н), 8,49 (д, 1=5,40 Гц, 2Н), 11,88 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 292 (МН+).
Пример 75. Амид 2-(3,4-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А21).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,28 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 7,20 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=2,81 Гц, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=5,85 Гц, 2Н), 8,51 (м, 2Н), 11,72 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 292 (МН+).
Пример 76. Амид 2-(3-ацетиламинофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А18).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,06 (с, 3Н), 6,99 (ушир.с, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,17 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=6,20 Гц, 2Н), 8,66 (д, 1=6,20 Гц, 2Н), 10,05 (с, 1Н), 12,21 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 321 (МН+).
Пример 77. Амид 2-(2-цианофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А22).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,88 (ушир.с, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,64 (м, 3Н), 7,75 (т, 1=7,19 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=7,08 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=4,75 Гц, 2Н), 12,21 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 289 (МН+).
Пример 78. Амид 2-(3-цианофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А23).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,99 (ушир.с, 2Н), 7,32 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 7,82 (м, 2Н), 8,03 (м, 2Н), 8,14 (м, 1Н), 8,56 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,95 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 289 (МН+).
Пример 79. Амид 2-(3-ацетилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А16).
Ή-ЯМР (ДМСО-дб/400 МГц) δ м.д. 2,64 (с, 3Н), 6,94 (ушир.с, 2Н), 7,31 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=1,59, 4,64 Гц, 2Н), 7,93 (м, 2Н), 8,28 (т, 1=1,71 Гц, 1Н), 8,54 (м, 2Н), 11,94 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 306 (МН+).
Пример 80. Амид 2-(3-гидроксиметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А17).
Ή-ЯМР (Д\1СО-сЕ/400 МГц) δ м.д. 4,57 (с, 2Н), 5,25 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 7,29 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=5,90 Гц, 2Н), 8,53 (д, 1=5,90 Гц, 2Н), 11,86 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 81. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2).
Стадия 1. Конденсация для получения амида (41).
Кислоту 34 (20 мг, 0,07 ммоль) загружают на амидную МВНА-смолу К1пк (52 мг, 0,035 ммоль, теоретическая загрузка 0,68 ммоль/г) перемешиванием с ΌΙΕΑ (24 мкл, 0,14 ммоль), ΕϋίΊ (20 мг, 0,105 ммоль) и НОВТ (14 мг, 0,105 ммоль) в 1,5 мл ДМФА в течение ночи при комнатной температуре. Смолу предварительно расщепляют 20% пиперидином в ДМФА.
Стадия 2. Сочетание Сузуки и расщепление для получения амидов (Т2).
Амид на носителе 41 (0,035 ммоль), 2-метилфенилбороновую кислоту (24 мг, 0,175 ммоль) ЫС1 (6 мг, 0,14 ммоль), С§2СО3 (57 мг, 0,175 ммоль) и (Рй3Р)2РаС12 (5,0 мг, 0,07 ммоль) в 1 мл ДМФА и 50 мкл Н2О нагревают при 100°С в течение ночи. Продукт наносят на смолу и смолу расщепляют смесью ТЕА/ЭСМ. 95:5. Раствор концентрируют и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
- 36 015126
Пример 82. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е3).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 0,99 (т, 1=7,56 Гц, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 6,30 (ушир.с, 2Н), 6,67 (ушир.с, 2Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 3Н), 8,15 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,77 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Пример 83. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р4).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,92 (ушир.с, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 2Н), 8,28 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 12,41 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 298 (МН+).
Пример 84. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-нафталин-1-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е5).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,33 (ушир.с, 2Н), 6,65 (ушир.с, 2Н), 6,96 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,98 (м, 2Н), 8,17 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 330 (МН+).
Пример 85. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-нафталин-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е6).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1=8,41, 1,71 Гц, 1Н), 7,88-7,97 (м, 3Н), 8,16 (д, 1=1,22 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,80 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 330 (МН+).
Пример 86. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р7).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,98-7,11 (м, 5Н), 7,15-7,21 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,62 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 372 (МН+).
Пример 87. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бифенил-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р8).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 6,90-7,15 (м, 5Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,73 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 356 (МН+).
Пример 88. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бифенил-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р9).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,89 (ушир.с, 2Н), 7,02 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,34-7,43 (м, 2Н), 7,46-7,53 (м, 4Н), 7,61-7,68 (м, 2Н), 7,74 (д, 1=8,41 Гц, 2Н), 7,96 (т, 1=1,70 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 356 (МН+).
Пример 89. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бифенил-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р10).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,33 (ушир.с, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,34-7,56 (м, 6Н), 7,56-7,79 (м, 4Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 356 (МН+).
Пример 90. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р11).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе/400 МГц) δ м.д. 3,75 (с, 3Н), 6,34 (ушир.с, 2Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 6,88-7,04 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=6,10 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,32-7-41 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,50 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 310 (МН+).
Пример 91. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р12).
!Н-ЯМР (ДМСО-бб/400 МГц) δ м.д. 6,06 (с, 2Н), 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,05, 1,34 Гц, 1Н), 7,23-7,25 (м, 3Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,52 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 324 (МН+).
Пример 92. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (64).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=3,20 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,63 (д, 1=3,20 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,70 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 320 (МН+).
Пример 93. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (65).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,42 (ушир.с, 2Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 7,08 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 1Н), 7,91-8,03 (м, 2Н), 8,25 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 11,82 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 336 (МН+).
Пример 94. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (66).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,20
- 37 015126 (с, 1Н), 7,35-7,42 (м, 3Н), 7,51-7,57 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,91 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 336 (МН+).
Пример 95. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензофуран-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С9).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,53 (ушир.с, 2Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 7,11 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,27 (тд, 1=7,56, 0,98 Гц, 1Н), 7,34 (тд, 1=7,56, 0,98 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1=7,56, 0,98 Гц, 1Н), 7,65 (ушир.с, 1Н), 7,70 (дд, 1=7,56, 0,98 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=0,98 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 11,61 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 320 (МН+).
Пример 96. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-дибензофуран-1-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С10).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,52 (ушир.с, 2Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,03 (д, 1=5,38 Гц, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,38-7,56 (м, 3Н), 7,64-7,73 (м, 2Н), 8,16 (дд, 1=7,68, 1,22 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=5,38 Гц, 1Н), 12,00 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 370 (МН+).
Пример 97. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С11).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,63 (ушир.с, 2Н), 7,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,15 (ушир.с, 1Н),
7.32- 7,38 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,85-7,91 (м, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,60-8,66 (м, 1Н), 8,77-8,86 (м, 1Н), 11,37 (с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 281 (МН+).
Пример 98. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С12).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,62 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н),
7.33- 7,40 (м, 2Н), 7,86-7,93 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,62-8,67 (м, 1Н), 11,29 (с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 281 (МН+).
Пример 99. Амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2).
42 Е2 (К=2-метил)
Стадия 1. Конденсация для получения амида (42).
Кислоту 37 (50 мг, 0,175 ммоль) загружают на амидную МВНА-смолу Кгпк (128 мг, 0,087 ммоль, теоретическая загрузка 0,68 ммоль/г) с применением ОША (61 мкл, 0,35 ммоль), ЕОС (50 мг, 0,6 ммоль) и НОВТ (35 мг, 0,2 6 ммоль) в 2,5 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смолу сначала расщепляют 20% пиперидином в ДМФА.
Стадия 2. Сочетание Сузуки и расщепление для получения амидов (Е2).
Амид на носителе 42 (0,087 ммоль), 2-метилфенилбороновую кислоту (60 мг, 0,44 ммоль) ЫС1 (15 мг, 0,35 ммоль), С§2СО3 (142 мг, 0,435 ммоль) и (РР3Р)2РбС12 (12 мг, 0,0175 ммоль) в 1,5 мл ДМФА и 75 мкл Н2О нагревают при 100°С в течение ночи. Продукт, нанесенный на смолу, расщепляют смесью ТРА/ОСМ, 95:5. Раствор концентрируют и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,16 (с, 3Н), 6,86 (ушир.с, 2Η), 7,23 (ушир.с, 1Н), 7,18-7,38 (м, 4Н), 7,91-7,98 (м, 1Н), 8,39 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=3,41 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 296 (МН+).
Пример 100. Амид 5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (43).
К раствору сложного цианоэфира 29 (550 мг, 2,37 ммоль) в Е12О (1 мл) при 0°С по каплям добавляют 4н. НС1 в диоксане (6 мл, 23,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С и затем перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 6 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают Е12О, получая 500 мг (84%) этилового эфира 2-хлор-5-пиридин-4-ил-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. Продукт применяют без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,34 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,27 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=5,61 Гц, 2Н), 8,78 (м, 2Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 251 (МН+).
- 38 015126
Стадия 2. Дегалогенирование для получения сложного эфира (44).
Смесь сложного эфира 43 (630 мг, 2,2 ммоль) в 30 мл МеОН, ΗΕΟΟΝΗ^ (1,26 г, 19,8 ммоль) и 10% Рб/С (630 мг) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона до исчезновения исходного соединения. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют. Добавляют насыщенный водный NаΗСОз и суспензию экстрагируют ΕΐΟΑο, получая 300 мг (63%) этилового эфира 5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,24 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,50, 4,60 Гц, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,50, 4,60 Гц, 2Н), 8,52 (дд, 1=1,50, 4,60 Гц, 2Н), 12,27 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 217 (МН+).
Стадия 3. Омыление в кислоту (45).
Сложный эфир 44 (200 мг, 0,92 моль) в 4 М водном ΝαΟΗ (4,6 мл) и ΕΐΟΗ (4 мл) нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и продукт осаждают добавлением конц. НС1. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая 160 мг (78%) 5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,60 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 8,14 (д, 1=5,49 Гц, 2Н), 8,72 (м, 2Н), 12,70 (с, 1Н); МС: т/ζ 187 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амида (Р1).
К раствору кислоты 45 (137 мг, 0,61 ммоль) в ΌΙΕΑ (213 мкл, 1,22 ммоль) и безводном ТГФ (8 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ΕΩΕΙ (175 мг, 0,09 ммоль) и ΗΟΒΤ·ΝΗ3 (137 мг, 0,9 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют, добавляют воду и продукт экстрагируют ЭСМ. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют, получая твердое вещество, которое растирают с Εΐ2Ο, получая 50 мг (44%) амида 5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,98 (ушир.с, 2Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,79-7,82 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=6,58 Гц, 2Н), 8,71 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 12,57 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 188 (МН+).
Пример 101. Амид 1-этил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ό1).
А1 И1 (К=Н)
К раствору амида А1 (Κ представляет собой Н, 31 мг, 0,118 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляют ί.'52ί.Ό3 (100 мг, 0,235 ммоль) и ΕΐΙ (19 мкл, 0,235 ммоль). Смесь обрабатывают микроволновым излучением при 60°С в течение 15 мин (способ охлаждение при нагревании), затем растворитель удаляют. К остатку добавляют БЮАе и воду, слои разделяют, водный слой экстрагируют БЮАе и объединенные органические слои промывают водой, сушат (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (^СМ/МеΟΗ, 95:5), получая указанное в заголовке соединение. Это соединение суспендируют в МеОН и подкисляют до рН 1 1,25 М Ηί.Ί в МеОН. После удаления растворителя остаток обрабатывают Εΐ2Ο, образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают Εΐ2Ο и сушат, получая гидрохлоридную соль амида 1-этил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (9 мг, выход 26%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 0,88 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 4,02 (кв., 1=7,11 Гц, 2Н), 6,86 (с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,39-7,58 (м, 5Н), 7,95 (д, 1=6,58 Гц, 2Н), 8,80 (д, 1=6,71 Гц, 2Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 292 (МН+).
Пример 102. Амид 4-метил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (В1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (47).
Гидробромид 2-бром-1-пиридин-4-илпропан-1-она 46 (0,6 г, 2 ммоль) добавляют к смеси этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты 2 (Κ представляет собой Н, 0,3 г, 1,56 ммоль) в 300 мл сухого ТГФ и ΝαΗ (0,18 г) при 0°С. Раствор выдерживают при 0°С в течение 1 ч и затем перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 20 мл ΕΐΟΗ, добавляют ацетат аммония (0,7 г, 9,3 ммоль) и реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, добавляют воду и суспензию экстрагируют ΕιΟΑο. Объединенные
- 39 015126 органические слои промывают водой, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН, 95:5), получая 170 мг (36%) этилового эфира 4-метил-2фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/300 МГц) δ м.д. 1,08 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 4,08 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 7,21-7,71 (м, 7Н), 8,58 (дд, 1=4,69, 1,76 Гц, 2Н), 11,77 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 307 (МН+).
Стадия 2. Декарбоксилирование для получения пиррола (48).
Сложный эфир 47 (0,17 г, 0,56 ммоль), растворенный в 1,5 мл ЕЮН и 2,2 мл 4 М водного №ОН, нагревают при 100°С до завершения декарбоксилирования (5 ч). Реакционную смесь концентрируют, добавляют воду и суспензию экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют, получая 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиррол-2-ил)пиридин в виде белого твердого вещества (92 мг, 70%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 6,52-6,54 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1=4,69, 1,76 Гц, 2Н), 7,73-7,79 (м, 2Н), 8,53 (дд, 1=4,69, 1,47 Гц, 2Н), 11,21 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 235 (МН+).
Стадия 3. Получение сульфаминовой кислоты (49).
К пирролу 48 (90 мг, 0,39 ммоль), растворенному в СН3СN (3 мл), добавляют С18О^СО и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного соединения. Добавляют воду и рН регулируют до 8 10% водным КОН. После экстракции ЕЮАс (х2) и концентрирования при пониженном давлении водного раствора осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и сушат. Получают (4-метил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбонил)сульфаминовую кислоту в виде белого твердого вещества (выход 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,27 (с, 3Н), 7,22-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,45 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1=4,76, 1,59 Гц, 2Н), 7,62-7,66 (м, 2Н), 8,54 (дд, 1=4,63, 1,46 Гц, 2Н), 9,28 (с, 1Н), 11,29 (с, 1Н); МС: т/ζ 356 [М-Н].
Стадия 4. Получение амидов (В1).
Кислоту 49 гидролизуют растворением в конц. НС1 при комнатной температуре. Кислотный водный раствор подщелачивают 2н. №ЮН и экстрагируют ЕЮАс (х3). Сырой продукт очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН, 95:5, затем 93:7), получая амид 4-метил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты с выходом 85%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/500 МГц) δ м.д. 2,41 (с, 3Н), 7,39 (т, 1=7,48 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=7,48 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=7,32 Гц, 2Н), 8,16 (д, 1=7,02 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=7,02 Гц, 2Н); Е81 (+) МС: т/ζ 278 (МН+).
Пример 103. Этиловый эфир 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (51).
Смесь сложного эфира 50 (30 мг, 0,08 ммоль, полученного, как описано в примере 1), Ра(ОАс)2 (1 мг, 0,0045 ммоль), (2-бифенилил)дициклогексилфосфина (3 мг, 0,008 ммоль), 1-ВиО№1 (16 мг, 0,17 ммоль), 1-метилпиперазина (60 мкл, 0,54 ммоль) в толуоле (1 мл) и безводном ДМФА (0,2 мл) подвергают воздействию микроволнового излучения при 130°С в течение 20 мин. После фильтрования на целите и водной обработки (ЕЮАс/вода) получают сырой этиловый эфир 2-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,86 (ушир.с, 3Н), 3,11-3,54 (м, 8Н), 4,20 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,78-7,82 (м, 1Н), 8,34-8,41 (м, 2Н), 8,75 (д, 1=6,46 Гц, 2Н), 12,49 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 391 (МН+).
С применением вышеуказанной методики и исходя из соответствующих производных сложных бромфениловых эфиров, полученных, как описано в примере 1, получают следующие соединения.
Этиловый эфир 2-(3-морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (52).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,14-3,20 (м, 4Н), 3,73-3,79 (м, 4Н), 4,13 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,01 (дд, 1=8,17, 2,19 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=1,70 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=4,69, 1,52 Гц, 2Н), 8,51 (д, 1=5,85 Гц, 2Н), 12,03 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 306 (МН+).
Этиловый эфир 2-(4-морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (53).
Е81 (+) МС: т/ζ 306 (МН+).
С применением методики, уже описанной в примере 1, указанные выше сложные эфиры гидролизуют соответственно в следующие кислоты.
2-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (54).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,83 (ушир.с, 3Н), 3,09-3,53 (м, 8Н), 7,10 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,05-8,21 (м, 2Н), 8,58-8,69 (м, 2Н), 12,23 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ
- 40 015126
361 [М-Н].
2-(3-Морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (55).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,13-3,17 (м, 4Н), 3,73-3,78 (м, 4Н), 6,90 (дт, 1=7,19, 2,13 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=4,76, 1,59 Гц, 2Н), 8,46 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 11,52 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 348 [М-Н].
2-(4-Морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (56).
МС: т/ζ 348 [М-Н].
Стандартным методом амидирования, уже описанным в примере 1, указанные выше кислоты соответственно превращают в следующие амиды.
Пример 104. Амид 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А24).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,82 (ушир.с, 3Н), 3,15-3,52 (м, 8Н), 7,08 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,97-8,11 (м, 2Н), 8,56-8,72 (м, 2Н), 12,04 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ
362 (МН+).
Пример 105. Гидрохлорид амида 2-(3-морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А25).
Ή-ЯМР (ДМСО-аб/400 МГц) δ м.д. 3,14-3,21 (м, 4Н), 3,74-3,79 (м, 4Н), 7,04 (дд, 1=8,23, 2,13 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,33 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 12,34 (ушир.с, 1Н), 15,08 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 349 (МН+).
Пример 106. Амид 2-(4-морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А26).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,15-3,20 (м, 4Н), 3,73-3,79 (м, 4Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 7,23 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=6,35 Гц, 2Н), 8,49 (д, 1=6,35 Гц, 2Н), 11,63 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 349 (МН+).
Пример 107. Метиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М1).
К раствору кислоты 16 (К представляет собой Н, 20 мг, 0,07 ммоль) в безводном ДМФА добавляют Ста (25 мг, 2 экв.) и смесь перемешивают при 45°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор обрабатывают 0,5 мл 33% МеИН2 в ЕЮН. Смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и фильтрат выливают в воду. После экстракции ЕЮАс (х2) органический слой концентрируют, растворяют в ЕЮН и обрабатывают избытком 1,25 М НС1 в МеОН. Добавляют Е12О и желтое кристаллическое твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают Е12О и выделяют. Получают 8 мг (выход 37%) метиламида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,70 (д, 1=4,63 Гц, 3Н), 7,36 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 7,39-7,49 (м, 3Н), 7,53 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,64-7,70 (м, 2Н), 7,84 (ушир.с, 3Н), 8,02 (ушир.кв., 1=4,51 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=6,46 Гц, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 108. Изопропиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М2).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,09 (т, 1=6,58 Гц, 6Н), 3,93-4,06 (м, 1Н), 6,36 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,30-7,43 (м, 3Н), 7,59-7,67 (м, 3Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,61 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 322 (МН+).
Пример 109. Бензиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М3).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 4,37 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 7,05 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,18-7,44 (м, 9Н), 7,64 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 8,48 (т, 1=6,10 Гц, 1Н), 11,70 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 370 (МН+).
Пример 110. Циклогексилметиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М4).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 0,79-0,94 (м, 2Н), 1,06-1,27 (м, 4Н), 1,40-4,52 (м, 1Н), 1,57-1,74 (м, 4Н), 2,99 (т, 1=6,46 Гц, 2Н), 6,36 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,29-7,46 (м, 3Н), 7,63 (д, 1=8,15 Гц, 2Н), 7,82 (т, 1=5,85 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,63 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 376 (МН+).
- 41 015126
Пример 111. Фенетиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М5).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,80 (т, 1=7,35 Гц, 2Н), 3,42 (кв., 1=7,35 Гц, 2Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,18-7,42 (м, 9Н), 7,60 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,98 (т, 1=7,35 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,65 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 384 (МН+).
Пример 112. Синтез амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты (81).
Стадия 1. Алкилирование сложного кетоэфира (57).
К перемешиваемому раствору этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты 2 (2 г, 10 ммоль) и №1Н (1 г, 2,5 экв., 25 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) при 0°С добавляют 1-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бромэтанон 14 (3,56 г, 1,2 экв., 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем добавляют еще 14 (0,5 экв., 1,48 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток разбавляют в ЭСМ и промывают насыщенным раствором соли, сушат (Να28Ο4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая этиловый эфир 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензоил-4-оксомасляной кислоты (3,27 г, 97%).
Е8I (+) МС: т/ζ 328 (МН+).
Стадия 2. Образование кольца (58+59).
Смесь сложного эфира 57 (3,27 г, 10 ммоль) и реагента Лавессона (2,43 г, 0,66 экв., 6 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. После удаления растворителя остаток растворяют в ЭСМ, фильтруют с элюированием через систему Ηοπζοη (гексан/ЕЮАс, 9:1, затем ЭСМ/МеОН, 98:2). Смесь производных тиофена и фурана затем снова пропускают через систему Ηοήζοη (ЭСМ/МеОН, 99:1), получая в качестве первой фракции производное тиофена 58 (250 мг) и в качестве второй фракции производное фурана 59 (236 мг) в виде желтых твердых веществ.
Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты (58).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1./400 МГц) δ м.д. 1,14 (т, 3Н), 4,16 (кв., 2Н), 6,73 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,53 (м, 5Н), 8,18 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 326 (МН+).
Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилфуран-3-карбоновой кислоты (59).
Ή-ЯМР (ДМСО-п6/400 МГц) δ м.д. 1,29 (т, 3Н), 4,27 (кв., 2Н), 6,76 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,52 (м, 3Н), 8,03 (м, 2Н), 8,34 (д, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 310 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карбоновую кислоту (60).
К раствору сложного эфира 58 (220 мг, 0,68 ммоль) в смеси 1:1 Н2О/ЕЮН (9 мл) добавляют 4 М водный №1ОН (10 экв.) и смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор подкисляют 2 М НС1, получая 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества, которое отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении (185 мг, 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-п6/400 МГц) δ м.д. 7,28 (д, 1Н), 7,43-7,58 (м, 5Н), 8,25 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 296 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амида (81).
К смеси кислоты 60 (185 мг, 0,62 ммоль) и ЭГЕА (218 мкл, 1,26 ммоль, 2 экв.) в сухом ТГФ (4 мл) при 0°С добавляют ЕОС.Ч (141,7 мг, 0,93 ммоль) и ΗΟΒΤ·NΗ3 (141,5 мг, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток растворяют в ЭСМ и промывают водой. Органические слои сушат (№28О4), концентрируют и полученное твердое вещество очищают повторным осаждением смесью ЭСМ/гексан, получая амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (87 мг, 48%).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 6,69 (ушир.с, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,38-7,44 (м, 5Н), 7,56 (д, 2Н), 7,71 (ушир.с, 1Н), 8,29 (д, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 297 (МН+).
Пример 113. Синтез амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилфуран-3-карбоновой кислоты (Т1).
О | О | ||||
/ОН | /-νη2 | ||||
стадия 1 59 “ | Ν·γβΝ | ° | стадия 2 | θ'ν | |
Η,Ν | 61 | ΗΖΝ | τι |
- 42 015126
Стадия 1. Омыление в карболовую кислоту (61).
К раствору сложного эфира 59 (221 мг, 0,71 ммоль) в смеси 1:1 Η20^ΐ0Η (9 мл) добавляют 4 М водный Να0Η (10 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор подкисляют 2 М НС1, получая 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2фенилфуран-3-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества, которое отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении (выход количеств.)
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,75 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Η), 7,51 (м, 3Н), 8,0 (д, 2Н), 8,33 (д, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 280 [М-Н].
Стадия 2. Конденсация для получения амида (Т1).
К смеси кислоты 61 (172 мг, 0,61 ммоль) и ЭША (213 мкл, 1,22 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) при 0°С добавляют ЕЭС.Ч (139,6 мг, 0,92 ммоль) и Η0ΒΤ·ΝΗ3 (140 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток растворяют в ЭСМ и промывают водой. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс, органический слой сушат (Να2804) и концентрируют, получая амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилфуран-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (80 мг, 48%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,69 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,41-7,48 (м, 4Н), 7,53 (с, 1Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 8,33 (д, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 281 (МН+).
Пример 114. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν2).
К амиду Е1 (28 0 мг, 1 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют ΝΒ8 (180 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (270 мг, 75%).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1.,/400 МГц) δ м.д. 6,65 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,23-7,46 (м, 4Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,64 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 358 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза из Е4 нижеследующего соединения.
Пример 115. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν8).
Ή-ЯМР (ДМСОЛ/400 МГц) δ м.д. 6,60 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 7,18-7,30 (м, 2Н), 7,31-7,56 (м, 3Н), 7,71 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 11,55 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 377 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза из Е1 нижеследующего соединения с применением Ν-хлорсукцинимида в качестве галогенирующего агента в ДМФА при 100°С в течение 20 ч (выход 72%).
Пример 116. Амид 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν1).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 6,62 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,31-7,46 (м, 4Н), 7,58 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,64-7,69 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза из Е4 нижеследующего соединения.
Пример 117. Амид 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-Ш-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν7).
Ή-ЯМР (ДМСОЛ/400 МГц) δ м.д. 6,58 (ушир.с, 2Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 7,19-7,31 (м, 2Н), 7,36-7,59 (м, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 11,60 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 118. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν3).
К амиду Е1 (140 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют ΝΊ8 (110 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде зеленоватого твердого вещества (145 мг, 72%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,57 (с, 2Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,40-7,47 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 8,31 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,74 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 406 (МН+).
- 43 015126
Пример 119. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-хлор-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ζ1).
Стадия 1. Защита аминопиримидина (62).
Раствор амида Е1 (850 мг, 3 ммоль), (Вос)2О (1,7 г, 8 ммоль) и ΌΜΆΡ (50 мг) в ТГФ (20 мл) и ДМФА (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливают в воду и осадок отделяют фильтрованием. Его растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат (Па28О4) и концентрируют. Остаток, состоящий из смеси моно-, ди- и три-Вос-производных, очищают флэш-хроматографией (ЕЮЛс/н-гексан, 9:1), получая ди-Вос-производное 62 (14%).
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 480 (МН+).
Стадия 2. Хлорирование кольца пиррола (63).
Раствор амида 62 (165 мг, 0,34 ммоль) и Ν-хлорсукцинимид (46 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в перемешиваемую воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат (Να28Ο4) и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (ЕЮЛс/н-гексан, 5:1), получая 63 (80 мг, 45%).
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 514 (МН+).
Стадия 3. Снятие защиты у аминопиримидина (Ζ1).
К раствору 63 (80 мг, 0,156 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют 4н. НС1 в диоксане (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и затем при 50°С в течение 1 ч. После концентрирования при перемешивании добавляют диэтиловый эфир и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осадок отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают указанное в заголовке соединение (45 мг, 82%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,47 (ушир.с, 2Н), 7,15 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=8,50 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (м, 3Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,64 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 8,29 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Пример 120. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-4-бром-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N4).
Н/\1
К амиду Е1 (140 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют ΝΒ8 (180 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 15 ч. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (195 мг, 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,96 (с, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,38-7,45 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 12,01 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 438 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза из Е1 указанного ниже соединения с применением Ν-иодсукцинимида в качестве галогенирующего агента.
Пример 121. Амид 5-(2-амино-5-иодпиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν5).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,91 (ушир.с, 2Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,35 (ушир.с, 2Н), 7,38-7,46 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 11,96 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 532 (МН+).
Пример 122. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N6).
- 44 015126
К амиду N3 (120 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют ΝΒ8 (60 мг, 0,34 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (83%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,95 (с, 2Н), 7,24-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,46 (м, 3Н), 7,55-7,61 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 12,01 (с, 1Н); Е8Ί (+) МС: т/ζ 485 (МН+).
Пример 123. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N6).
К амиду N2 (243 мг, 0,68 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют ΝΊ8 (160 мг, 0,71 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (270 мг, 82%).
Пример 124. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-4-винил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (01).
К перемешиваемому раствору N3 (50 мг, 0,125 ммоль) в диоксане (5 мл) и ДМФА (0,5 мл) добавляют 2,6-диметил-4-трет-бутилфенол (5 мг), тетракис(трифенилфосфино)палладий (5 мг) и трибутилвинилстаннан (145 мкл). Смесь нагревают при 110°С в течение 8 ч, охлаждают и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (выход 24%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 5,15 (дд, 1=11,58, 2,07 Гц, 1Н), 5,64 (дд, 1=11,58, 1,95 Гц, 1Н), 6,49 (ушир.с, 2Н), 6,97 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,40-7,57 (м, 3Н), 7,61-7,71 (м, 3Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,40 (ушир.с, 1Н); Е8Ί (+) МС: т/ζ 306 (МН+).
Пример 125. Амид 5-(2-аминопиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (И1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (65).
К раствору сложного кетоэфира 2 (350 мг, 2 ммоль) в ТГФ (45 мл) при 0°С добавляют NаΗ (180 мг, 4,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С. Добавляют гидрохлорид бромкетона 64 (635 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя добавляют абсолютный этанол (25 мл) и ацетат аммония (500 мг, 6,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в этилацетате и воде. Органическую фазу сушат и загружают в колонку для флэш-хроматографии (элюент: ЭСМ/МеОН, 95:5). Получают этиловый эфир 5-(2хлорпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (340 мг, 50%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,14 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,38-7,52 (м, 4Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=5,37, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 12,37 (ушир.с, 1Н); Е8Ί (+) МС: т/ζ 327 (МН+).
Стадия 2. Аминирование кольца пиридина (66).
Смесь сложного эфира 65 (120 мг, 0,37 ммоль), трет-бутилкарбамата (215 мг, 1,84 ммоль), ксантфоса (16 мг, 0,028 ммоль), диацетата палладия (4,1 мг, 0,0183 ммоль) и карбоната цезия (240 мг, 0,73 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивают при 140°С в микроволновом устройстве в течение 20 мин. Сырой продукт растворяют в метаноле, фильтруют через целит, обрабатывают этилацетатом и водой, сушат и кон
- 45 015126 центрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент: ПСМтЕГОАс, 95:5). Получают этиловый эфир 5-(2-аминопиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (45 мг, 40%). Ε§[ (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (И1).
Раствор сложного эфира 66 (42 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (0,5 мл) и 4н. ЫаОН (0,5 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь подкисляют уксусной кислотой и упаривают при пониженном давлении. Остаток, неочищенную кислоту 67, растворяют в ДМФА (2 мл) и обрабатывают НОВТ-МН3 (42 мг, 0,27 ммоль), ΕΩΟΊ (52 мг, 0,27 ммоль) и ^IΡΕΑ (0,12 мл) в течение 3 дней при комнатной температуре (еще два добавления такого же количества реагентов через один и два дня). После концентрирования и обработки водной части этилацетатом остаток очищают флэш-хроматографией с обращенной фазой на системе Аа1ег§ ЕгасПоп Ьупх (смотрите общие методы). Получают указанное в заголовке соединение (33 мг, 80%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 5,81 (ушир.с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,88 (д, 1=5,78 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,31-7,46 (м, 3Н), 7,65 (д, 1=8,17 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=5,78 Гц, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Выбранные соединения формулы (I), полученные способами, описанными в примерах, перечислены в табл. X. В таблице показаны данные характеризации (вычисленные и найденные данные НВМ8) и структуры, в которых не показаны атомы водорода и углерода.
Таблица X
Структуры и данные для выбранных соединений формулы (I)
№ соединения | Структура | М+Н (вычислено) | М+Н (найдено) |
А1 | О | 264,1131 | 264,1127 |
А2 | о | 282,1037 | 282,1045 |
АЗ | о Е | 282,1037 | 282,1046 |
А4 | о | 282,1037 | 282,1049 |
А5 | о Вг | 342,0236 | 342,0233 |
Аб | О | 342,0236 | 342,0240 |
А7 | О | 278,1288 | 278,1276 |
- 46 015126
А8 | ΝΗ; | 278,1288 | 278,1300 |
А9 | ο | 278,1288 | 278,1279 |
А10 | 0 ο~^χθ ? | 294,1237 | 294,1223 |
АН | /^_/ΎΛνη2 η Τ у 4 | 294,1237 | 294,1237 |
А12 | 0 ΝΗ2 Η ’ϋ'ο-' | 294,1237 | 294,1244 |
А13 | 0 Ν^-γγηΛΝΗ2 Ο2Ν-^4^ | 309,0982 | 309, 0980. |
А14 | νΓΛ—’Γκ'^1 ^=7 й'уЧ'-'1'^ | 309,0982 | 309,0980 |
А15 | 0 ^'^ΝΟ., | 309,0982 | 309,0981 |
А16 | ο _^~ΝΗ2 ч ни | 306,1237 | 306,1223 |
- 47 015126
А17 | О ΝΗ2 н ^ΟΗ | 294,1237 | 294,1227 |
А18 | 0 ήγ0νκ* й ο Υ Η 1 | 321,1346 | 321,1341 |
А19 | 0 /~ΝΗ3 Η Α-Ζ | 292,1444 | 292,1433 |
А20 | 0 / ΝΗ2 н XX | 292,1444 | 292,1430 |
А21 | 0 7~νη2 ίι^Ί'’'*4'μ\ Η ΐγ- | 292,1444 | 292,1433 |
Ά22 | 0 Ζ^ΝΗ., ОГ η)0 Ν Λ м N0 | 289,1084 | 289,1075 |
А23 | ο СТУ1Л | 289,1084 | 289,1072 |
А24 | Ο / ΝΗί ίΤν^ Ν.^ η | 362,1975 | 362,1977 |
А25 | А ш2 ιΤΎ^ΤΟ ο ^0 | 349,1659 | 349,1672 |
- 48 015126
А26 | 0 $^ΝΗ2 Μ η ^ ν. 0 | 349,1659 | 349,1667 |
А27 | ,ν ΝΗ2 Οτύ. | 419,2078 | 419,2072 |
А28 | 0 у—Г ΝΗΖ Ν ,/Γν Η | 319,1553 | 319,1552 |
Ά29 | 0 /—Г ΝΗ2 οΛνΧ 4/ ι | 333,1710 | 333,1698 |
Β1 | 0 \ Ζ^ΝΗ, ιΓγ [ΛΌ | 278,1288 | 278,1280 |
С1 | 0 >Ανη, Η | 270,0696 | 270,0698 |
С2 | Λ- ΝΗη ιΡτ'ν'^Ύ^Ρ | 254,0924 | 254,0912 |
СЗ | Ο Λ-ΝΗ. ιΓτ'ϋ ι7ν | 265,1084 | 265,1078 |
ϋΐ | 0 /уууж | 292,1444 | 292,1444 |
- 49 015126
ΕΙ | Ε <? мС5^Ху2 | 282,1037 | 282,1039 |
Ε2 | 296,1194 | 296,1191 | |
ΕΊ | /^Пр<н2 )—Ν Й'тк’Ч η2ν η 11Д | 280,1193 | 280,1194 |
Ε2 | ο >=Ν йУгЧ Η2Ν Η | 294,1349 | 294,1341 |
Ε3 | ο >=Ν ΰν> ΑΝ н ДД | 308,1506 | 309,1511 |
Г4 | ο УУ_уАн2 Ην Ν γ\ Η,Ν н Л 1 2 ρΆΑ | 298,1099 | 298,1092 |
Ρ5 | ___, ΝΗ, Ν^γ_ίΙ >Ν Ν'ΉβΉ Η^ Η ]Ι Ί | 330,1349 | 330,1359 |
Еб | ο г—я. ΝΗ2 гЛУУу 2 >=Ν Νν^ Η2Ν Μ [1 | 330,1349 | 330,1350 |
Ε7 | 0 ,ΑνΗ2 ΝγΝ Η^Ό^Ο У 0 | 372,1455 | 372,1465 |
- 50 015126
Г8 | 0 ΝγΝ Η ΝΗ2 | 356,1506 | 356,1503 |
Г9 | Ο Λ~ΝΗ, Ν^Ν Й^СЭ ΝΗ, | 356,1506 | 356,1521 |
ΓΙΟ | Ο __/~ΝΗ2 (Γ’τ Λ Ν^Ν ηΛΖ МИг θ | 356,1506 | 356,1507 |
Γ11 | ΝΗί ίΓ^Ί'Ν'χί 3 Ν^Ν Η Α-Ή γ мео νη2 | 310,1298 | 310,1299 |
Γ12 | 0 Ζ^ΝΗ, νΉν Й^~~С^о Лнг θ'* | 324,1091 | 324,1094 |
Γ13 | ο г—ί ΝΗ*2 Ν^Ν νη2 | 312,1255 | 312,1258 |
Γ14 | λλ ΝΗ2 Ρ £^ιΓ0 νη2 | 312,1255 | 312,1255 |
Ε15 | 0 Ζ~~ΝΗ., Ν^Ν Η /< νη2 | 308,1506 | 308,1507 |
- 51 015126
Г16 | Ο Ν^Ν Η Ζ-Ζ Τ ρ у νη2 η | 316,1004 | 316,1007 |
ΪΊ7 | Ζ^ΝΗ, |Υν Η^ίΥ'Ρ Τ Ρ νη2 | 316,1005 | 316,1014 |
Γ18 | ο ΛΝΗ 2 ρ ιίΥοΊ+Υ Υ Ьк λΝ η Λ# Υ ρ νη2 | 316,1005 | 316,1002 |
ΕΊ9 | ο Λ- ΝΗ, Ν. Υ Η Λ-Υ γ сг νη2 | 314,0803 | 314,0304 |
Γ20 | Α-νη, [Υίν ~Υ 3 Ν^Ν Η 'ΐγ νη2 С| | 314,0803 | 314,0815 |
Ρ21 | г—< ΝΗ2 Ν^Ν Н^С^'С! νη2 | 314,0803 | 314,0810 |
Γ22 | .+ ΝΗ2 ίγΝ ΝΗ; | 336,1819 | 336,1826 |
Γ23 | /—ί ΝΗ= Υν Н^С^-Г Υ αζ νη2 | 332,0709 | 332,0713 |
- 52 015126
Г24 | Λ~ΝΗ2 ιίΥτν\(3 Ν^Ν Η νη2 | 308,1506 | 308,1507 |
Г25 | Ο ^Γ-ΛΝΗι С1 ίί^Ί'Ν'Χ^ 3 Ν-γΝ Η νη2 | 328,0960 | 328,0950 |
У26 | Α-νκ, 1Υν Н^С^^С! γ αζ N«2 | 348,0414 | 348,0431 |
Г27 | ΝΗί α Аг Υ# 3 Ν^Ν Η ρΑ^ νη2 | 332,0709 | 332,0704 |
Е28 | Λ ΑνΗ, ([Υγ4ν'ΛΥ 3·-. τ ρ νη2 | 312,1255 | 312,1255 |
Ε·29 | „< ΝΗ! Νγ.Ν Й^£νη2 | 312,1255 | 312,1256 |
ГЗО | 0 ΑίΜΗ, ιΓ^τ4Ν'λν 3 Ν^Ν Η АА Υ ρ 3 νη2 | 312,1255 | 312,1249 |
Ε·31 | /л МНг ρ ιΥΥΥ'^'ί 3 Ν^Ν Η ΧΥ Υ сГ νη2 | 332,0709 | 332,0696 |
- 53 015126
732 | ΤΛ МНг α Ιί^Ί’Ν'^Υ 3 Ν^Ν Η Α-Α Τ Ρ \ ΝΗ, | 346,0866 | 346,0859 |
733 | 0 .—А™, ιΓ^τ'ν·λυ 3 Ν-^Ν Η ΑΥ Τ ρ С1 ΝΗ, Ы | 332,0709 | 332,0717 |
734 | Ο Ζ~~ΝΗΟ ιΓ^τ'Ν'ν; Д Ν^Ν Η Α-А Υ С| α νη2 α | 348,0414 | 348,0415 |
735 | ο ^Λ—ΝΗ, ίΓΥ^Ν^Υ 3 Ν^>Ν Η Α-Α ΝΗ, Ρ ΟΜθ | 328,1205 | 328,1203 |
Γ3δ | Χ~- ΝΗ, Υ ₽ ΝΗ, | 332,0709 | 332,0709 |
737 | Τ,ΝΗ, Ν^Ν Η Ά Υ г ΝΗ, | 316,1005 | 316,1000 |
81 | 0 Ζ^ΝΗ, ГТя 4 7 Ν^Ν Η δ ΝΗ, | 286,0757 | 286,0756 |
- 54 015126
62 | 0 ,Ανη, Ν^Ν Η 3—1 νη2 | 286,0757 | 286,0765 |
©3 | Ο Λ- νιηξ Ιί^ΐ'Ν'λ^ ΝγΝ η εΑ νη2 | 300,0914 | 300,0911 |
64 | ο ΝΗ2 Λ ДА Γτ^Ν^-ν Ν^Ν Н ΝΗΖ | 320,0367 | 320,0355 |
65 | 0 ΝΗ2 ΙίΆΆτ ΌΓί Ν-,γ-Ν Η ΝΗ, | 336,0914 | 336,0908 |
66 | Ο 7'ΝΗ2 гАА? Ν^Ν Η / \ Ϊη2 V | 336,0914 | 336,0919 |
67 | 0 ^_ΑΝΗ2 1/ ,1 ν'!1) 7=ν η Αγ Η,Ν ί ) Υ ° % | 435,2139 | 435,2141 |
68 | ο ΝΗ2 Αν Η ΛΑ Η Ν ί \ 4Ν Η | 335,1615 | 335,1621 |
- 55 015126
β9 | 7-¾ ΝΗ*2 ΝίΑί Ν γ»Ν η °~\Π цц | 320,1142 | 320,1142 |
610 | 0 /—ι ΝΗϊ Η?Ν Αο | 370,1298 | 370,1304 |
611 | 0 /—< ΝΗ2 уУг-р Η^Ν | 261,1145 | 281,1143 |
612 | _^/'ΝΗ2 |/ /Ν'» Ί γ^Ν н η2ν | 281,1145 | 281,1141 |
613 | ο ΝΗ? Νγ=Ν η η2ν | 333,1458 | 333,1463 |
614 | Ο ^-/^ΝΗ2 Νγ=Ν Η η2ν 7 | 333,1458 | 333,1473 |
615 | ΝΗ2 Ν* Τ)* Ν ΐί/ί-'ς Η2Ν | 336,0914 | 336,0922 |
Η1 | Ο гЛХ^ПГ ЫНг >=Ν ь и | 356,1506 | 356,1518 |
ы | о 2=Ν ,ΝΥ<4 η2ν 1Л | 308,1506 | 308,1504 |
- 56 015126
ΜΙ | «Г1 8 ΊΟ | 294,1349 | 294,1335 |
М2 | ΙΆ /г ч ζ-< и н )=Ν ΛΑ ®Ν н | 322,1662 | 322,1667 |
М3 | ηΖν πο | 370,1662 | 370,1668 |
Μ4 | <ηΛό •ν ” υ | 376,2132 | 376,2142 |
Μ5 | 384,1819 | 384,1806 | |
N1 | α θ * /Χ-^ίΛνη, )=Ν Й ν4 Ц/ | 314,0803 | 314,0800 |
N2 | )=Ν ИДА Η/ι м | 358,0298 | 358,0302 |
N3 | 1 θ ηΟηΫίΛνη, >Ν N4^ η2ν η 11^ | 406,0159 | 406,0143 |
N4 | Вг Вг Ο /у^ДГЖ >=Ν Ν Τ% Ι+Ν Η < 3 | 435,9403 | 435,9396 |
N5 | \ 1 £ Ν*Υ/Ι ΝΗ* Η,Ν ¢^/ | 531,9126 | 531,9113 |
- 57 015126
N6 | Вг 1 9 >Ν N4^, ΚζΝ Μ | 483,9264 | 483,9260 |
N7 | α 9 >=Ν Ν\% η2ν η | 332,0709 | 332,0710 |
N8 | βγ 9 /-γγηρΝΗ, >=Ν И τ> νυ | 376,0204 | 376,0206 |
01 | ==Α Ο /ДлА<. ηΖν й Ί0 | 306,1349 | 306,1363 |
ΡΙ | Ο-£Γ ΝΗ“ Η | 188,0818 | 188,0822 |
¢1 | 0 | 270,1601 | 270,1602 |
22 | ϊ | 371,2078 | 371,2083 |
23 | ο \^-ЫН | 271,1553 | 271,1548 |
ΚΙ | /^/γΉΗ2 4=7 Й ΒΓ | 265,9923 | 265,9935 |
Κ2 | /уддЛмн, >=Ν νΑΒ|γ η2ν η | 281,9985 | 281,9981 |
- 58 015126
КЗ | ΝΗ* | 283,9829 | 283,9832 |
51 | >=Ν 3 ''Х'Ч, Η2Ν | 297,0805 | 297,0804 |
Т1 | о η2ν Μ | 281,1033 | 281,1023 |
υι | ο Η?Ν Η Ί0 | 279,1240 | 279,1248 |
VI | Ρ ° Ν Ν 'γ'4 η2ν η Ι[Ί | 298,1099 | 298,1100 |
Ζ1 | α 2 νη2 >=Ν Ν'ΥΧ η2ν Η | 314,0803 | 314,0796 |
Claims (25)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (Ι) где 0 представляет собой СН или атом азота;А представляет собой атом кислорода, ΝΚ., или 8(О)П;где η равно 0;Κι представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил;К2 представляет собой атом водорода;атом галогена;арильную группу, где арильная группа представляет собой одновалентную ароматическую карбоциклическую группу с 6-14 атомами углерода, имеющую одно кольцо или несколько конденсированных колец, где конденсированные кольца могут быть ароматическими или неароматическими, при условии, что место присоединения находится у атома углерода ароматического кольца, и где арильная группа может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающейС1-С3-ацил, аминоС1 -С3-ацил,С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой,С1-С3-алкокси, арил, арилокси,С1 -С3-алкоксикарбонил, циано, галоген, нитро или гетероциклил, необязательно замещенный С1-С6-алкилом;циклоалкильную группу, где циклоалкильная группа представляет собой одно кольцо, имеющее 3- 59 01512610 атомов углерода; или гетероциклильную группу, где гетероциклильная группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную группу, имеющую одно кольцо или несколько конденсированных колец, от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы или кислорода, в кольце, где в системе конденсированных колец одно или несколько колец могут быть циклоалкилом, арилом или гетероарилом, при условии, что местом присоединения является гетероциклическое кольцо, и где гетероциклильная группа может быть необязательно замещенаС1-С6-алкилом, галогеном илиС1-С3-алкоксикарбонилом;К3 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил, необязательно замещенный арилом или циклоалкилом, где арил и циклоалкил являются такими, как определены выше;К4 представляет собой атом водорода или галогена, С1-С6-алкил или С2-С6-алкенил;К5 представляет собой атом водорода или галогена;К6 представляет собой атом водорода или N4^-;К7 представляет собой атом водорода или арил, где арил является таким, как определен выше; или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что исключены следующие соединения: амид 2,5-ди(пиридин-4-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты, метиламид 2,5-ди(пиридин-4-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты, амид 2,5-ди(пиридин-4-ил)-4-метилпиррол-3-карбоновой кислоты.
- 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что 4 представляет собой ΝΗι, К и К3 имеют значения, указанные в п.1, и К6 представляет собой N4^, где имеет значения, указанные в п.1.
- 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что 4 представляет собой ΝΒι, где К1 имеет значения, указанные в п.1, К3 и К4 представляют собой атомы водорода, К2 представляет собой арильную или гетероциклильную группу, где арил и гетероциклил имеют значения, указанные в п.1, и К6 представляет собой Ν42.
- 4. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, где 4 представляет собой N4 или К3 представляет собой атом водорода.
- 5. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из амида 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А1), амида 2-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А2), амида 2-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А3), амида 2-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А4), амида 5-пиридин-4-ил-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А7), амида 5-пиридин-4-ил-2-м-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А8), амида 5-пиридин-4-ил-2-п-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А9), амида 2-(3-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А11), амида 2-(4-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А12), амида 2-(2-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А13), амида 2-(3-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А14), амида 2-(2,3-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А20), амида 5-пиридин-4-ил-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1), амида 2-фуран-3-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2), амида 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1), амида 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (ΓΊ), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е4), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Г13), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р14), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е15), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е16), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е17), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е18), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е19), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Г23), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е26), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е28),- 60 015126 амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3 -метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б30), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б31), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б33), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б34), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты (Б35), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б36), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бромфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б38), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты (Б39), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-метокси-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б40), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-3-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б41), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б42), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-3-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б43), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дибромфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б44), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б45), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б46), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б47), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-метокси-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б48), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б49), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты амид (Б50), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б51), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б52), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б53), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С3), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С4), амида 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N1), амида 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N2), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N3), амида 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N7), амида 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N8), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты (81), амида 5-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (У1) и амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-хлор-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ζ1).
- 6. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б15), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б26) и амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б36).
- 7. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:а) сочетание соединения формулы 1Е где Βι, В4, В5, В6 и С имеют значения, указанные в п.1, и циклил представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, где необязательно замещенные арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы являются такими, как определены в п.1, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы Βз-NΗ2, где В3 имеет значения, указанные в п.1, с получением таким образом соединения формулы (I) по п.1, где V представляет собой NΒ1, где В1 имеет значения, указанные в п.1, и В2 представляет собой циклил, который имеет значения, определенные выше;- 61 015126Ь) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
- 8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:а) амидирование соединения формулы 5Ό где Κ1, Κ5, Κ6, С имеют значения, указанные в п.7, циклил имеет значения, указанные в п.7, и Κ имеет значения, указанные в п.1, но не является атомом водорода, иЬ) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
- 9. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:а') сочетание соединения формулы 2ΌО где К2 представляет собой атом водорода или галогена и Κ5, Κ6 и С имеют значения, указанные в п.1, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы К3-№Н2, где В3 имеет значения, указанные в п.1, с получением таким образом соединения формулы (I), где А представляет собой Ν, Κι представляет собой атом водорода и К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;а'1) необязательное превращение образовавшегося соединения формулы (I), где К2 представляет собой атом галогена, в другое соединение формулы (I), где К2 представляет собой атом водорода или циклил, где циклил имеет значения, указанные в п.7, и/или а'2) превращение образовавшегося соединения формулы (I), где Κι представляет собой атом водорода, в другое соединение формулы (I), где Κι представляет собой С1-С6-алкил; и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращением соли в свободное соединение (I).
- 10. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:а') расщепление соединения формул 3А или 3В где Κ3, Κ5, Κ6, X, С имеют значения, указанные в п.1, циклил имеет значения, указанные в п.7, и символ представляет собой твердый носитель, с которым связана химическая молекула, и, если необходимо, превращение образовавшегося соединения формулы (I), где А представляет собой атом азота и К2 представляет собой атом галогена или циклил, где циклил имеет значения, указанные в п.7, в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
- 11. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:где А представляет собой атом кислорода или серы, Κ4, Κ5, Κ6 и С имеют значения, указанные в п.1, и циклил имеет значения, указанные в п.7, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы К3-№Н2, где В3 имеет значения, указанные в п.1, с- 62 015126 образованием таким образом описываемого выше соединения формулы (I), где А представляет собой атом кислорода или серы и К2 представляет собой циклил, где циклил имеет значения, указанные в п.7;Ь) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
- 12. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:а) катализируемую Ра реакцию сочетания соединения формулы 9 где Ь представляет собой уходящую группу, такую как галоген, метансульфонил или метансульфинил, и Κ3, Κ5 и С имеют значения, указанные в п.1, и циклил имеет значения, указанные в п.7, либо с активированной формой аммиака, подобной бис-(триметилсилил)амиду лития, необязательно в присутствии агента конденсации, или с гидразином с последующим восстановлением в амин, либо с амином формулы К7-МН2, где К7 имеет значения, указанные в п.1, с получением таким образом указанного выше соединения формулы (I), где А представляет собой ΝΚ1, Κι представляет собой атом водорода и К6 представляет собой МН-Ю, и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
- 13. Способ лечения клеточных пролиферативных нарушений, вызванных измененной активностью протеинкиназы, и/или связанных с такой активностью, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1.
- 14. Способ по п.13 для лечения клеточных пролиферативных нарушений, вызванных измененной Сас7-киназой и/или связанных с такой киназой.
- 15. Способ по п.13 или 14, где клеточным пролиферативным нарушением является рак, выбранный из карциномы, гемопоэтических опухолей лимфоидной линии; гемопоэтических опухолей миелоидной линии; опухолей мезенхимального происхождения; опухолей центральной и периферической нервной системы; меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермы, кератоксантомы, фолликулярного рака щитовидной железы и саркомы Капоши.
- 16. Способ по п.13 или 14, где клеточное пролиферативное нарушение выбрано из доброкачественной гиперплазии простаты, семейного аденоматоза, полипоза, нейрофиброматоза, псориаза, пролиферации клеток сосудов гладких мышц, связанной с атеросклерозом, фиброзом легких, артритом, гломерулонефритом и послехирургическим стенозом и рестенозом.
- 17. Способ по п.13, дополнительно включающий лечение млекопитающего, нуждающегося в этом, по схеме лечения лучевой терапией или химиотерапией в сочетании по меньшей мере с одним цитостатическим или цитотоксическим агентом.
- 18. Способ по п.13, где млекопитающим, нуждающимся в этом, является человек.
- 19. Способ ингибирования активности Сас7-киназы, который включает контактирование указанной киназы с эффективным количеством соединения по п.1.
- 20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.
- 21. Фармацевтическая композиция по п.20, дополнительно содержащая один или несколько химиотерапевтических агентов.
- 22. Набор, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 либо его фармацевтические композиции по п.20 и один или несколько химиотерапевтических агентов в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
- 23. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в качестве лекарственного средства.
- 24. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 при изготовлении лекарственного средства с противоопухолевой активностью.- 63 015126
- 25. Промежуточное соединение формул 1Ό или 1Е где С, В1, В4, В5 и В6 имеют значения, указанные в п.1, циклил имеет значения, указанные в п.7, и А1к представляет собой С1-С6-алкил, при условии, что исключены следующие соединения:метиловый эфир 2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-метил-2-фенил-5-(4-пиридинил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота, соединение с морфолином (1:1), 4-метил-2,5 -ди-4-пиридинил-1Н -пиррол-3 -карбоновая кислота, этиловый эфир 4-бутил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-(1-метилэтил)-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-пропил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, 2-метоксиэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, бутиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, пропиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, 1,1-диметилэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, 1-метилэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 4-этил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.О Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06111766 | 2006-03-27 | ||
PCT/EP2007/052587 WO2007110344A1 (en) | 2006-03-27 | 2007-03-19 | Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200870373A1 EA200870373A1 (ru) | 2009-04-28 |
EA015126B1 true EA015126B1 (ru) | 2011-06-30 |
Family
ID=38066663
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200870373A EA015126B1 (ru) | 2006-03-27 | 2007-03-19 | Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8263604B2 (ru) |
EP (1) | EP2004623B1 (ru) |
JP (1) | JP5261370B2 (ru) |
KR (2) | KR101616388B1 (ru) |
CN (1) | CN101410387B (ru) |
AR (1) | AR060150A1 (ru) |
AU (1) | AU2007229559B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0709680B8 (ru) |
CA (1) | CA2646952C (ru) |
CL (1) | CL2007000806A1 (ru) |
EA (1) | EA015126B1 (ru) |
ES (1) | ES2436532T3 (ru) |
HK (1) | HK1129101A1 (ru) |
IL (1) | IL194157A (ru) |
MX (1) | MX2008012422A (ru) |
NO (1) | NO342798B1 (ru) |
NZ (1) | NZ572202A (ru) |
SG (1) | SG173320A1 (ru) |
TW (1) | TWI394749B (ru) |
UA (1) | UA94097C2 (ru) |
WO (1) | WO2007110344A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200808966B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2621732C2 (ru) * | 2011-04-19 | 2017-06-07 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы |
RU2666538C2 (ru) * | 2012-08-02 | 2018-09-11 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101616388B1 (ko) | 2006-03-27 | 2016-04-29 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-, 티오펜- 및 푸란-유도체 |
WO2009011871A2 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
WO2009011880A2 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of pkb |
US8426417B2 (en) | 2007-09-28 | 2013-04-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
WO2009094224A1 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors |
TWI426074B (zh) * | 2008-04-30 | 2014-02-11 | Nerviano Medical Sciences Srl | 5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-羧醯胺之製造方法 |
US8796314B2 (en) | 2009-01-30 | 2014-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
US9090601B2 (en) | 2009-01-30 | 2015-07-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiazole derivatives |
ES2770027T3 (es) | 2009-02-25 | 2020-06-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | Procedimiento para producir compuesto de pirrol |
ES2552282T3 (es) | 2009-03-27 | 2015-11-26 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de N-aril-2-(2-arilaminopirimidin-4-il)pirrol-4-carboxamida como inhibidores de la cinasa MPS1 |
JPWO2010122979A1 (ja) | 2009-04-20 | 2012-10-25 | Sbiバイオテック株式会社 | チアゾリジノン誘導体 |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
MX339634B (es) * | 2009-11-04 | 2016-06-02 | Nerviano Medical Sciences S R L * | Proceso para la preparacion de 5-(2-aminopirimindin-4-il)-2-aril-1 h-pirrol-3-carboxamidas. |
US8658662B2 (en) * | 2009-11-11 | 2014-02-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Crystalline CDC7 inhibitor salts |
TW201127384A (en) * | 2009-11-18 | 2011-08-16 | Nerviano Medical Sciences Srl | Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent |
EP2603216A4 (en) | 2010-08-11 | 2013-12-18 | Millennium Pharm Inc | HETEROARYLE AND USES THEREOF |
CA2807971A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
US9062038B2 (en) | 2010-08-11 | 2015-06-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
UY33671A (es) | 2010-10-13 | 2012-04-30 | Millenium Pharmaceuticals Inc | Heteroarilos y sus usos |
USRE48140E1 (en) | 2011-03-31 | 2020-08-04 | Carna Biosciences, Inc. | Furanone derivative |
US9284298B2 (en) | 2011-04-11 | 2016-03-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
US8912200B2 (en) | 2011-07-28 | 2014-12-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors |
TW201348226A (zh) | 2012-02-28 | 2013-12-01 | Amgen Inc | 作為pim抑制劑之醯胺 |
KR101592536B1 (ko) * | 2013-12-23 | 2016-02-05 | 김영정 | 유체 순환식 난방장치 |
US9974795B2 (en) | 2014-01-31 | 2018-05-22 | Carna Biosciences, Inc. | Anticancer agent composition |
DK3322706T3 (da) | 2015-07-16 | 2021-02-01 | Array Biopharma Inc | Substituerede pyrazolo[1,5-a]pyridin-forbindelser som ret-kinaseinhibitorer |
MX2018005087A (es) | 2015-10-26 | 2019-05-16 | Loxo Oncology Inc | Mutaciones puntuales en cáncer resistente a trk y métodos relacionados con las mismas. |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
RU2751636C2 (ru) | 2016-04-04 | 2021-07-15 | Локсо Онколоджи, Инк. | Способы лечения детских раковых заболеваний |
JP7061602B2 (ja) | 2016-04-04 | 2022-04-28 | ロクソ オンコロジー, インコーポレイテッド | (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピロリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキサミドの液体製剤 |
DK3458456T3 (da) | 2016-05-18 | 2020-12-14 | Array Biopharma Inc | Fremstilling af (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorphenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamid |
JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
CN110267960B (zh) | 2017-01-18 | 2022-04-26 | 阿雷生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物 |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
CN107987063A (zh) * | 2017-12-31 | 2018-05-04 | 窦玉玲 | 一种hsp90抑制剂及其在抗肿瘤药物的应用 |
CN107857758B (zh) * | 2017-12-31 | 2018-08-24 | 广东莱恩医药研究院有限公司 | 一种酰胺类化合物及其作为hsp90抑制剂和抗肿瘤药物的应用 |
US11472802B2 (en) | 2018-01-18 | 2022-10-18 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors |
EP3740491A1 (en) | 2018-01-18 | 2020-11-25 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors |
JP7061195B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-27 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物 |
GB201807147D0 (en) | 2018-05-01 | 2018-06-13 | Oncologica Uk Ltd | Therapeutic combination |
CN117281803A (zh) | 2018-07-31 | 2023-12-26 | 罗索肿瘤学公司 | 喷雾干燥的分散体和制剂 |
CA3111984A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Array Biopharma Inc. | Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
WO2020131674A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
JP2022515198A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | FGFRチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物 |
CN110437281B (zh) * | 2019-07-18 | 2022-03-15 | 南开大学 | 一种吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子 |
CN114945571A (zh) | 2019-12-27 | 2022-08-26 | 薛定谔公司 | 环状化合物及其使用方法 |
JP2023541047A (ja) | 2020-09-10 | 2023-09-27 | シュレーディンガー, インコーポレイテッド | がんの治療のための複素環式ペリ縮環cdc7キナーゼ阻害剤 |
CN112778286B (zh) * | 2021-01-13 | 2023-03-14 | 北京工业大学 | 一种对不同阴离子具有荧光特异性响应的多基团化合物及其制备方法与应用 |
US20240148732A1 (en) | 2021-01-26 | 2024-05-09 | Schrödinger, Inc. | Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders |
TW202300150A (zh) | 2021-03-18 | 2023-01-01 | 美商薛定諤公司 | 環狀化合物及其使用方法 |
JP2024513040A (ja) | 2021-04-02 | 2024-03-21 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 置換されたピロールカルボサミド、それの製造方法及びそれのキナーゼ阻害薬としての使用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998002430A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists |
EP0853083A1 (en) * | 1997-01-06 | 1998-07-15 | Pfizer Inc. | Pyridylfuran and pyridylthiophene compounds and pharmaceutical use thereof |
WO2005095386A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Chiron Corporation | Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000006085A2 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
US20040181066A1 (en) | 2001-08-01 | 2004-09-16 | Fraley Mark E. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP2033953A1 (en) * | 2002-02-15 | 2009-03-11 | Glaxo Group Limited | Vanilloid receptor modulators |
RU2005119173A (ru) | 2002-12-20 | 2006-02-27 | Фармация Корпорейшн (Us) | Ациклические пиразольные соединения |
KR101616388B1 (ko) * | 2006-03-27 | 2016-04-29 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-, 티오펜- 및 푸란-유도체 |
-
2007
- 2007-03-19 KR KR1020147027484A patent/KR101616388B1/ko active IP Right Grant
- 2007-03-19 ZA ZA200808966A patent/ZA200808966B/xx unknown
- 2007-03-19 JP JP2009502018A patent/JP5261370B2/ja active Active
- 2007-03-19 BR BRPI0709680A patent/BRPI0709680B8/pt active IP Right Grant
- 2007-03-19 US US12/293,951 patent/US8263604B2/en active Active
- 2007-03-19 CN CN2007800105016A patent/CN101410387B/zh active Active
- 2007-03-19 EA EA200870373A patent/EA015126B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-03-19 UA UAA200812510A patent/UA94097C2/ru unknown
- 2007-03-19 MX MX2008012422A patent/MX2008012422A/es active IP Right Grant
- 2007-03-19 ES ES07727064.3T patent/ES2436532T3/es active Active
- 2007-03-19 WO PCT/EP2007/052587 patent/WO2007110344A1/en active Application Filing
- 2007-03-19 EP EP07727064.3A patent/EP2004623B1/en active Active
- 2007-03-19 NZ NZ572202A patent/NZ572202A/en unknown
- 2007-03-19 TW TW096109341A patent/TWI394749B/zh active
- 2007-03-19 AU AU2007229559A patent/AU2007229559B2/en active Active
- 2007-03-19 KR KR1020087026280A patent/KR20090008286A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-03-19 CA CA2646952A patent/CA2646952C/en active Active
- 2007-03-19 SG SG2011046976A patent/SG173320A1/en unknown
- 2007-03-27 CL CL200700806A patent/CL2007000806A1/es unknown
- 2007-03-27 AR ARP070101261A patent/AR060150A1/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-09-17 IL IL194157A patent/IL194157A/en active IP Right Grant
- 2008-10-27 NO NO20084496A patent/NO342798B1/no unknown
-
2009
- 2009-08-10 HK HK09107299.4A patent/HK1129101A1/xx unknown
-
2012
- 2012-07-27 US US13/559,762 patent/US8906934B2/en active Active
-
2014
- 2014-11-03 US US14/531,261 patent/US9056854B2/en active Active
-
2015
- 2015-04-16 US US14/688,207 patent/US9670191B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998002430A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists |
EP0853083A1 (en) * | 1997-01-06 | 1998-07-15 | Pfizer Inc. | Pyridylfuran and pyridylthiophene compounds and pharmaceutical use thereof |
WO2005095386A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Chiron Corporation | Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2621732C2 (ru) * | 2011-04-19 | 2017-06-07 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы |
RU2666538C2 (ru) * | 2012-08-02 | 2018-09-11 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015126B1 (ru) | Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ | |
JP4294960B2 (ja) | 抗癌剤としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 | |
EP2699564B1 (en) | Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors | |
US8772280B2 (en) | N-aryl-2-(2-arylaminopyrimidin-4-yl)pyrrol-4-carboxamide derivatives as MPS1 kinase inhibitors | |
AU2002249389A1 (en) | Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent | |
TW200808771A (en) | Novel compounds II | |
JP2007501827A (ja) | キナーゼ阻害剤として活性なピリミジルピロール誘導体 | |
HUE031831T2 (en) | New pyrimidine derivatives having phosphodiesterase 10 inhibitory activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |