EA015126B1 - Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ - Google Patents

Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ Download PDF

Info

Publication number
EA015126B1
EA015126B1 EA200870373A EA200870373A EA015126B1 EA 015126 B1 EA015126 B1 EA 015126B1 EA 200870373 A EA200870373 A EA 200870373A EA 200870373 A EA200870373 A EA 200870373A EA 015126 B1 EA015126 B1 EA 015126B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxylic acid
pyrrole
amide
aminopyrimidin
formula
Prior art date
Application number
EA200870373A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870373A1 (ru
Inventor
Эрмес Ванотти
Марина Кальдарелли
Алессандра Чирла
Барбара Форте
Антонелла Эрмоли
Мария Меничинчери
Антонио Пиллан
Алессандра Сколаро
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of EA200870373A1 publication Critical patent/EA200870373A1/ru
Publication of EA015126B1 publication Critical patent/EA015126B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)или их фармацевтически приемлемым солям, где G, W, R, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в описании. Следующими объектами настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы (I) и промежуточные соединения таких способов, фармацевтические композиции, содержащие их, и способы лечения клеточных пролиферативных нарушений. Фактически соединения формулы (I) являются пригодными в терапии, при лечении заболеваний, связанных с нарушением регуляции активности протеинкиназы, подобных раку.

Description

Настоящее изобретение относится к гетеропентациклам, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве терапевтических агентов, особенно при лечении рака и нарушений клеточной пролиферации.
Нарушение функции протеинкиназ (РК) является отличительным признаком многочисленных заболеваний. Большая часть онкогенов и протоонкогенов принимает участие в коде для РК раковых заболеваний человека. Повышенные активности РК также участвуют во многих незлокачественных заболеваниях. В качестве основной ссылки в отношении нарушения функции или нарушения регуляции РК смотрите, например, СиггеШ Θρίηίοη ίη Сйеш1еа1 Βίοίοβν. 1999, 3, 459-465.
Среди нескольких протеинкиназ, известных в данной области как принимающих участие в росте раковых клеток, имеется Сбс7, эволюционно сохраненная серинтреонинкиназа, которая играет основную роль в связывании регуляции клеточного цикла с дупликацией генома, являясь существенным фактором для запуска инициации репликации ДНК (см. Μοηίαβηοίί А. е1 а1., ЕМВО 1оита1, 2002, νοί. 21, Νο. 12, 3171; Μοηία^ηοίί А. е1 а1. Сносе!· Векеагсй, 2004, νοί. 64, 1 октября, 7110).
Несколько гетероциклических соединений являются известными в данной области в качестве ингибиторов протеинкиназ.
Среди них имеются, например, пирролопиразолы, описанные в \УО 2002/12242; тетрагидроиндазолы, описанные в XVО 2000/69846; пирролопиридины, описанные в XVО 2001/98299; аминофталазиноны, описанные в ^О 2003/014090, и аминоиндазолы, описанные в XVО 2003/028720. Производные пиррола описаны в XVО 2001/001986, 98/35944, производные тиазола описаны в XVО 2002/030358 и в ^О 2005/095386 заявлено, что тиофены являются ингибиторами киназ. В ^О 2006/012642 описаны производные пиррола, модулирующие активность одного или нескольких стероидных ядерных рецепторов, и в ^О 2003/068749 описаны производные фурана, модулирующие ваниллоидные рецепторы.
Пиридилфураны и пиридилтиофены описаны в ЕР 853083 в качестве ингибиторов биосинтеза ΤΝΡα и экспрессии САМ; пиридилпирролы описаны в ^О 98/02430 в качестве антагонистов интерлейкина и фактора некроза опухолей; в ней описаны также кислотные и сложноэфирные производные пиррола. Производные пиперазинилфенилкарбоксамида, содержащие кольцо фурана, описаны в XVО 95/04729 в качестве антагонистов рецептора 5-ΗΤ1Ό. В ^О 2005/100342 описаны и заявлены пиримидин/пиридинзамещенные пирролы, обладающие антипролиферативными и ингибирующими Егк2-киназу активностями. В ^О 2000/006085 описаны и заявлены гетероциклкарбоксамиды в качестве модуляторов рецептора ССВ5.
Авторы настоящего изобретения теперь обнаружили некоторые соединения, пригодные в терапии в качестве агентов против носителя заболеваний, вызванных активностью протеинкиназы с нарушенной регуляцией и/или связанных с ней и более конкретно активностью Сбс7 или Сбс7/Сбк8.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление соединений, обладающих активностью, ингибирующей протеинкиназу, более конкретно активностью, ингибирующей Сбс7 или Сбс7/Сбк8. В частности, настоящее изобретение относится к гетеропентациклам, которые обладают активностью, ингибирующей протеинкиназу, особенно активностью, ингибирующей Сбс7 или Сбс7/Сбк8. Более конкретно соединения настоящего изобретения являются применимыми при лечении различных раковых заболеваний, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, карциному, такую как карцинома мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких, в том числе мелкоклеточного рака легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая плоскоклеточный рак; гемопоэтические опухоли лимфоидной линии, в том числе лейкоз, острый лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому волосатых клеток и Биркитта лимфому; гемопоэтические опухоли миелоидной линии, включающие острые и хронические миелоидные лейкозы, синдром миелодисплазии и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включающие фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие астроцитому, нейробластому, глиому и невриномы; другие опухоли, включающие меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Вследствие ключевой роли РК и, в частности, Сбс7 и Сбкк, подобных Сбк2, в регуляции клеточной пролиферации указанные гетеропентациклы являются также применимыми при лечении различных клеточных пролиферативных нарушений, таких как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток сосудов гладких мышц, связанная с атеросклерозом, фиброзом легких, артритом, гломерулонефритом и послехирургическим стенозом и рестенозом.
Соединения настоящего изобретения могут быть также активными в качестве ингибиторов других протеинкиназ, таких как, например, протеинкиназа С в различных изоформах, Ме1 РАК-4, РАК-5, ΖΕ-1, 8ТБК-2, ΌΌΒ-2, Ашота 1, Анюта 2, ВиЬ-1, РБК, СЬк1, Сйк2, НЕВ2, гаП, МЕК1, МАРК, ЕСБ-В, ΡΌ6Ρ-Κ, БСБ-В, ЮБ-В, УЕСБ-В, Р13К, тее1-киназа, 8гс, АЬ1, Ак1, 1ЬК, МК-2, 1КК-2, №к, СК2, 68К3, 8иьи, РКА, РКС, РОК, ВЕТ, К1Т, ЬСК, ТВКА, и поэтому являются эффективными при лечении заболеваний, связанных с другими протеинкиназами.
- 1 015126
Соответственно этому в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где С представляет собой СН или атом азота;
А представляет собой атом кислорода, ΝΚι или 8(О)П; где η равно 0, 1 или 2;
Κι и К3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, циклоалкильной, алкенильной, алкинильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, арильной, арилалкильной, гетероциклилоксиалкильной и алкоксикарбонильной групп;
К2 представляет собой атом водорода или галогена или необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп;
Κ.·ι представляет собой атом водорода или галогена или необязательно замещенную алкильную или алкенильную группу;
К5 представляет собой атом водорода или галогена;
К6 представляет собой атом водорода или ΝΗΚ7;
Κ7 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, или -СО-К1, где Κ1 имеет значения, указанные выше;
или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что исключены следующие соединения: амид 2,5-ди(пиридин-4-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты, метиламид 2,5-ди(пиридин-4-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты, амид 2,5-ди(пиридин-4-ил)-4-метилпиррол-3-карбоновой кислоты, [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-пиридин-4-илфуран-3-карбоновой кислоты, (1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)амид 5-пиридин-4-илфуран-3-карбоновой кислоты и №[2-амино-1-(2,4-дихлорбензил)этил]-5-[2-(метиламино)пиримидин-4-ил]тиофен-3-карбоксамид. Соединения формулы (I), являющиеся объектом настоящего изобретения, можно получить посредством синтетического способа, включающего хорошо известные реакции, проводимые согласно общепринятым методикам, а также посредством очень универсального твердофазного и/или комбинаторного способа, причем все такие способы входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
Предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что А представляет собой ΝΚ1, Κ1 и Κ3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу и К6 представляет собой ΝΗΚ7, где В- представляет собой атом водорода или необязательно замещенную арильную группу.
Более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что А представляет собой ΝΚ1; Κ1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; К3 и К4 представляют собой атом водорода, представляет собой необязательно замещенную арильную или гетероциклильную группу и К6 представляет собой ΝΗ2.
Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), где А представляет собой ΝΗ или К3 представляет собой атом водорода. Конкретными, но не ограничивающимися указанными соединениями, предпочтительными соединениями формулы (I) настоящего изобретения, всякий раз, когда это является подходящим, в форме фармацевтически приемлемых солей, являются следующие соединения:
амид 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А1), амид 2-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А2), амид 2-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А3), амид 2-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А4), амид 5-пиридин-4-ил-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А7), амид 5-пиридин-4-ил-2-м-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А8), амид 5-пиридин-4-ил-2-п-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А9), амид 2-(3-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А11), амид 2-(4-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А12), амид 2-(2-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А13), амид 2-(3-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А14), амид 2-(2,3-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А20), амид 5-пиридин-4-ил-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1),
- 2 015126 амид 2-фуран-3-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2), амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1), амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е4), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е13), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е14), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е15), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е16), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е17), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е18), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е19), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е23), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е26), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е28), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е30), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е31), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е33), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е34), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты (Е35), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е36), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бромфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е38), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е39), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3 -метокси-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты (Е40), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-3-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е41), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е42), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-3-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е43), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дибромфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е44), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е45), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е46), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е47), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-метокси-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е48), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е49), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты амид (Е50), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р51), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е52), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е53), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С3), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С4), амид 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N1), амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N2), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N3), амид 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N7), амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N8), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты (81), амид 5-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (У1) и амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-хлор-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ζ1). Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е15), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е26) и амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е36) или их фармацевтически приемлемые соли.
- 3 015126
Предложен также способ лечения клеточных пролиферативных нарушений, вызванных измененной активностью киназы Сбе7 и/или связанных с ней, введением млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества указанного выше соединения формулы (I).
В предпочтительном варианте осуществления описанного выше способа клеточным пролиферативным нарушением является рак.
Определенные типы рака, которые можно лечить, включают карциному, плоскоклеточный рак, гемопоэтические опухоли миелоидной или лимфоидной линии, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Связи гетеропентацикла являются ароматическими; нумерация (атомов кольца) указанного гетеропентацикла показана ниже
В настоящем описании, если не оговорено иначе, нижеследующие термины имеют следующие значения.
Арильная, циклоалкильная и гетероциклильная группы иногда будут сообща для удобства указаны как циклил.
Термин алкил или А1к относится к разветвленным или неразветвленным одновалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Примером такого термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. Замещенный алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, циано, атомов галогена, гидроксила, нитро, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила.
Циклоалкил относится к циклическим алкильным группам с 3-10 атомами углерода, имеющим одно или несколько колец и включающим в качестве примера адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и тому подобное.
Замещенный циклоалкил относится к циклоалкилу, имеющему от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из оксо (=0), тиоксо (=8), алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, циано, атома галогена, гидроксила, нитро, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила.
Алкенил относится к алкенильным группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются винил, аллил, бут-3-ен-1-ил и тому подобное.
Замещенный алкенил относится к алкенильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей, предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амина, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, циано, атома галогена, гидроксила, нитро, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила, при условии, что любой гидроксильный заместитель не присоединен к атому углерода винильной (ненасыщенной) группы.
Алкинил относится к алкинильным группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода. Замещенный алкинил относится к алкинильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей, предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, циано, атома галогена, гидроксила, нитро, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила, при условии, что любой гидроксильный заместитель не присоединен к атому углерода ацетиленовой (ненасыщенной) группы.
Алкокси относится к группе алкил-О-, которая включает в качестве примера метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси и тому подобное.
Замещенный алкокси относится к группе замещенный алкил-0-.
Ацил относится к группам Н-С(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, замещенный арил-С(О)-, гетероциклил-С(О)- и замещенный гетероциклил-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, заме
- 4 015126 щенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, указанные в настоящем описании.
Ациламино относится к группе -Ο(Θ)ΝΚ'Κ', где каждый К' независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, и где оба К' могут быть соединены с образованием вместе с атомом азота гетероциклильного или замещенного гетероциклильного кольца, и где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, указанные в настоящем описании.
Ацилокси относится к группам алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, арил-С(О)О-, замещенный арил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, замещенный циклоалкил-С(О)О-, гетероциклил-С(О)О- и замещенный гетероциклил-С(О)О-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, указанные в настоящем описании.
Замещенный амино относится к группе -ΝΚ'Κ', где К' имеют значения, указанные выше, при условии, что оба К' не являются водородом. Когда К' представляет собой водород и другой К' представляет собой алкил, замещенную аминогруппу иногда называют в настоящем описании алкиламино. Когда оба из К' представляют собой алкил, замещенную аминогруппу иногда называют в настоящем описании диалкиламино. Указание на монозамещенный амино означает, что любой из К', но не оба, представляет собой водород. Указание на дизамещенный амино означает, что ни один из К' не является водородом.
Аминоацил относится к группам -NΚ'С(О)-алкил, -NΚ'С(О)-замещенный алкил, -NΚ'С(О)-циклоалкил, ^К'С(О)-замещенный циклоалкил, -NΚ'С(О)-арил, ^К'С(О)-замещенный арил, -NΚ'С(О)-гетероциклил и -NΚ'С(О)-замещенный гетероциклил, где К' имеет значения, указанные выше.
Карбоксил относится к -СООН или его солям.
Сложный эфир карбоксила относится к группам -С(О)О-алкил, -С(О)О-замещенный алкил, -С(О)О-арил и -С(О)О-замещенный арил, где алкил, замещенный алкил, арил и замещенный арил имеют значения, указанные в настоящем описании.
Галоген или X относится к атому фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно фтора, хлора или брома.
Арил или Аг относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе с 6-14 атомами углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил), где конденсированные кольца могут или не могут быть ароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и тому подобное), при условии, что место присоединения находится у атома углерода ароматического кольца. Предпочтительные арилы включают фенил и нафтил.
Замещенный арил относится к арильным группам, которые замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, ацила, ациламино, ацилокси, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси, амино, замещенного амино, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, карбоксила, сложных эфиров карбоксила, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, атома галогена, нитро, гетероциклила, замещенного гетероциклила, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, аминосульфонила (NΗ2-§О2-) и замещенного аминосульфонила.
Арилокси относится к группе арил-О-, которая включает в качестве примера фенокси, нафтокси и тому подобное.
Замещенный арилокси относится к группам замещенный арил-О-.
Гетероциклил или гетероциклический относится к насыщенной или ненасыщенной группе, имеющей одно кольцо или несколько конденсированных колец, от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы или кислорода, в кольце, где в системе конденсированных колец одно или несколько колец могут быть циклоалкилом, арилом или гетероарилом, при условии, что местом присоединения является гетероциклическое кольцо.
Замещенный гетероциклил относится к гетероциклильным группам, которые замещены 1-3 такими же заместителями, как указаны для замещенного циклоалкила.
Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются перечисленным, пиридинил, пирролил, индолил, тиенил, фурил, бензотиенил, бензофуранил, имидазолил, бензоимидазолил, пиразолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, триазолил, азетидинил, индолизинил, дигидроиндолил, индазолил, хинолизинил, фталазинил, нафтилпиридинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, карболинил, фенантридинил, акридинил, фенантролинил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиперидинил, пиперазинил, индолинил, фталимидил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофенил, тиазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил (называемый также тиаморфолинилом), пиперидинил, пирролидинил, пирролинил, пиразолинил, пиразолидинил и тетрагидрофуранил.
- 5 015126
Следует указать, что при упоминании гетероциклила и замещенного гетероциклила любые атомы азота или серы, которые могут присутствовать, могут быть необязательно окислены.
Из всего вышеуказанного специалисту в данной области очевидно, что любая из указанных групп или заместителей, например галогеналкил, алкокси, алкоксикарбонил, арилокси, гетероарилокси, аминоалкил, алкиламино, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил и тому подобное, должна истолковываться из названий групп, из которых они происходят.
В этом отношении в качестве примера любая группа, которая идентифицирована как арилалкил или гетероциклоалкил, должна рассматриваться как алкильная группа, которая дополнительно замещена арилом или гетероциклом, где арил, гетероцикл и алкил имеют значения, указанные выше.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут иметь асимметричные атомы углерода и поэтому могут существовать в виде индивидуальных оптических изомеров, в виде рацемических смесей или в виде любой другой смеси, включающей в доминирующем количестве один из двух оптических изомеров, которые все следует рассматривать как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.
В случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, например в виде кетоенольных таутомеров, каждая таутомерная форма рассматривается как включенная в настоящее изобретение независимо от того, находится ли она в равновесии или преимущественно в одной форме.
Таким же образом, применение в качестве противоопухолевого агента всех возможных изомеров и их смесей и как метаболитов, так и фармацевтически приемлемых биопредшественников (иначе называемых фармацевтически приемлемыми пролекарствами) соединений формулы (I) также находится в пределах объема настоящего изобретения.
Применяемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям нетоксичных кислот или щелочно-земельных металлов соединений формулы (I). Такие соли можно получить ίη δίΐιι во время последнего выделения и очистки соединений формулы (I) или отдельно реакцией основных или кислотных функциональных групп с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Репрезентативные соли включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорасульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизовать такими агентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды, диалкилсульфаты, подобные диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды, аралкилгалогениды, подобные бензил- и фенетилбромидам, и другие соединения. Тем самым получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.
Примеры кислот, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивный солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромисто-водородная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, изетионовая кислота и салициловая кислота.
Основно-аддитивные соли можно получить ίη δίΐιι во время последнего выделения и очистки соединений формулы (I) или отдельно реакцией фрагментов карбоновых кислот с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона фармацевтически приемлемого металла или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются перечисленным, катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и тому подобное, а также катионы аммония, четвертичного аммония и амина, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, катионы аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и тому подобное. Другие репрезентативные органические амины, пригодные для получения основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобное.
Термины фармацевтически приемлемое пролекарство и фармацевтически приемлемые биопредшественники, применяемые в настоящем описании, относятся к таким пролекарствам соединений настоящего изобретения, которые в пределах объема надежной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями человека или низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соразмерных с приемлемым отношением польза/риск, и являются эффективными для предназначенного для них применения, а также, когда возможно,
- 6 015126 цвиттерионным формам соединений настоящего изобретения. Термин пролекарство относится к соединениям, которые быстро трансформируются ίη νίνο с образованием активного родительского лекарственного средства согласно формуле (I), например, гидролизом в крови. Обсуждение описано в публикациях Т. НщиеЫ апб V. 8(с11а. Рго-бшдк а§ Νονοί ОеНуегу 8у51ет5, νοί. 14 οΓ 111е Л.С.8. Зутрокшт 8спс5. и Еб\тагб В. Κοο^, еа., ВюгсуегмЫе Сатега ίη Эгид Оеадп, Лтепсап Рйагтасеи11са1 ΛδδοοίαΙίοη апб Регдаиюп Рге§8, 1987, обе из которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
Как указано ранее, следующей задачей настоящего изобретения является способ получения указанных выше соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения настоящего изобретения можно получить из легкодоступных исходных соединений с применением следующих общих способов и методик. Если не оговорено особо, исходными соединениями являются известные соединения или их можно получить из известных соединений согласно хорошо известным методикам. Должно быть понятно, что когда указываются типичные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры, время, молярные отношения реагентов, растворители, давления реакции), можно также применять другие условия способа, если не оговорено иначе. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области стандартными процедурами оптимизации. Кроме того, как должно быть очевидно специалисту в данной области, могут быть необходимы общепринятые защитные группы для предотвращения участия некоторых функциональных групп в нежелательных реакциях. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для защиты конкретных функциональных групп и снятия у них защиты являются хорошо известными в данной области. Например, многие защитные группы описаны в публикации Т.^. Огеепе апб Р.О.М. ^и18, Рго1ес1шд Сгоир8 ίη Огдашс 8уп1йе818, 8еотпб Ебйюп, ХУПсу, №\ν ΥογΕ 1991 и ссылках, цитированных в ней.
В частности, настоящее изобретение относится к способу, включающему:
а) сочетание соединения формулы 1Е
О Лон
ίιΎ 'ЬГ циклил
ΝγΟ 1 Р,
1Е
где Κ1, Κ4, Κ5, Κ6 и С имеют значения, указанные выше, и циклил представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, которые имеют значения, указанные выше, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы Κ3-ΝΗ2, где К3 имеет значения, указанные выше, с получением таким образом указанного выше соединения формулы (I), где представляет собой ΝΚ1, где Κ имеет значения, указанные выше, и К2 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп;
Ь) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I). Сочетание для превращение 1Е в требуемое соединение формулы (I) можно проводить хорошо известными протоколами получения первичного амида [например, аммониевой соли 1-гидроксибензотриазола (ΗΟΒΤ·ΝΗ3) в присутствии либо гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС!), либо тетрафторбората О-бензотриазол-1-ил-Н^№,№тетраметилурония (ТВТИ) или СШ и карбоната аммония]; превращение во вторичные амиды можно проводить сочетанием с амином формулы Κ3-ΝΗ2, где К3 имеет значения, указанные выше, в различных хорошо известных условиях образования амидов.
Таким же образом, превращение соединения формулы (I) в соль или превращение его соли в свободное соединение (I), выполняемое согласно хорошо известным в данной области методикам, все же находится в пределах объема настоящего изобретения.
- 7 015126
Получение соединений формулы 1Е показано на нижеследующей схеме 1.
где Κι, К4, К5, К6, С и циклил имеют значения, указанные выше, X представляет собой атом галогена, такой как атом брома или хлора, и А1к представляет собой С1-С5-алкильную группу.
Соединение 1Ό можно получить сочетанием галогенкетона 1А со сложным бета-кетоэфиром 1В в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, подобном тетрагидрофурану (ТГФ) или диметилформамиду (ДМФА), при температурах, составляющих от -20 до 50°С, и затем выдерживанием промежуточного соединения 1С в условиях реакции Ηηηΐζδοίι в присутствии ацетата аммония (когда Κι представляет собой Н) или амина формулы Κ-ΝΗ2 в подходящем растворителе, таком как этанол или уксусная кислота или смесь этих двух растворителей, при температурах от комнатной до 150°С в течение периода времени от приблизительно 10 мин до 16 ч, необязательно внутри микроволновой полости. Сложный эфир 1Ό можно затем омылить в стандартных основных условиях с получением кислоты формулы 1Е.
В некоторых случаях, когда К4 является отличным от атома водорода, гидролиз сложного эфира 1Ό может привести к декарбоксилированному аналогу. Согласно этому предложен другой способ получения соединения формулы (I), который включает амидирование соединения формулы 5Ό
где К1, К5, Кб, С и циклил имеют значения, указанные выше, и К4 не является атомом водорода, и
Ь) необязательно превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I). В этом случае амидирование выполняют, как описано, например, в 8уп111сч5. 1978, 374, обработкой соединения 5Ό хлорсульфонилизоцианатом в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан или диэтиловый эфир, и обработкой полученного хлорсульфониламида щелочью для получения соответствующей сульфаминовой кислоты. Сульфаминовую кислоту затем гидролизуют в требуемое соединение формулы (I) в кислотной среде, такой как, на пример, концентрированная хлористо-водородная кислота.
Соединения формул 1А и 1В, а также любой другой реагент способа являются известными и, если не являются коммерчески доступными рег 8е, их можно легко получить согласно известным способам. Соединения формулы 1А можно получить галогенированием, например бромированием или хлорированием, подходящего производного гетероарилэтанона или его активированного эквивалента. Реакцию проводят общепринятыми методами, например, в присутствии брома и в подходящем растворителе, таком как водная бромисто-водородная кислота или смесь уксусной кислоты и бромисто-водородной кислоты, в течение времени, изменяющегося от приблизительно 1 ч до приблизительно 24 ч. В альтернативном случае подходящим образом активированное гетероарилпроизводное, например алкиловый простой эфир енола или силиловый простой эфир енола, можно подвергать реакции с источником галогена, например Ν-бромсукцинимидом (ΝΒ8), в подходящем растворителе, таком как смеси тетрагидрофуран/вода.
В частности, среди подходящих галогенпроизводных формулы 1А авторы настоящего изобретения рассматривают 2-бром-1-пиридин-4-илэтанон (коммерческий), 2-бром-1-(3-фторпиридин-4-ил)этанон (описан в \νϋ 2005013986), 2-бром-1-пиридин-4-илпропан-1-он (коммерческий), 2-бром-1-пиримидин-4
- 8 015126 илэтанон (описан в νθ 2005014572), 1-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бромэтанон (коммерческий), 2-бром-
1- (2-хлорпиридин-4-ил)этанон (описан в νθ 2004058762), 2-бром-1-(2-метилсульфанилпиримидин-4ил)этанон (описан в νθ 2003011838), 1-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-бромэтанон 1'А (схема 2.1) и
2- бром-1-(2-фениламинопиримидин-4-ил)этанон 1А (схема 2.2).
Среди подходящих производных гетероарилэтанона, подвергаемых галогенированию, авторы настоящего изобретения рассматривают, например, 1-(3-фторпиридин-4-ил)этанон (коммерческий), 1-(2хлорпиридин-4-ил)этанон (коммерческий), 1-(пиримидин-4-ил)этанон (коммерческий), 1-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]этанон (коммерческий) и 4-(1-этоксивинил)-5-фторпиримидин-2-иламин ίίί (см. схему 2.1).
Промежуточное соединение 1-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-бромэтанон 1'А (1А, где К4 представляет собой Н, К5 представляет собой Е, С представляет собой Ν, К,6 представляет собой ΝΗ2, X представляет собой Вг) можно получить согласно следующей схеме реакций (схема 2.1):
Схема 2.1
ί У ίίί ТА
Коммерчески доступный 2,4-дихлор-5-фторпиримидин ί подвергают реакции с (1-этоксивинил)трибутилстаннаном в стандартных условиях в присутствии палладиевого катализатора (например, дихлордитрифенилфосфинопалладия) в ДМФА, получая соответствующий простой 4-виниловый эфир ίί. Аминогруппу можно ввести в положение 2 непосредственной обработкой водным концентрированным аммиаком в этаноле и нагреванием при обработке микроволновым излучением ίίί, в то время как бромирование винилового простого эфира с получением α-бромкетона (1'А) проводят с применением ΝΒ8 в водных растворителях.
Среди силиловых простых эфиров енола, подвергаемых галогенированию, авторы настоящего изобретения рассматривают, например, (трет-бутилдиметилсиланил)-{4-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)винил]пиримидин-2-ил}фениламин ίν (описан в νθ 2005014572), из которого бромкетон 1А (1А, где К| и К5 представляют собой Н, С представляет собой Ν, К,6 представляет собой ΝΗΑγ, X представляет собой Вг) можно получить согласно стадии реакции, показанной на схеме 2.2.
Схема 2.2
где Аг представляет собой арильную группу, которая имеет значения, указанные выше.
Галогенирование соединения формулы ίν можно быстро провести Ν-бромсукцинимидом в водном тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение приблизительно 20 ч. Соединения формулы 1В, которые не являются коммерчески доступными, можно получить различными способами согласно ссылкам в литературе. Например, гомологизацию кислот с получением сложных бета-кетоэфиров можно проводить, исходя из ацилхлоридов или карбоновых кислот активацией 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (кислота Мелдрума), как описано в 1. Меб. Сйеш., 2001, 44, 90, из ацилхлоридов и этилгидромалоната, как описано в 1. Не!. Сйеш., 1990, 27, 1609, или из арилэтанонов с диэтилкарбонатом, как описано в Сап. 1. Сйеш., 1992, 1323.
В альтернативном случае соединение формулы (I), указанное выше, можно получить:
где К2 представляет собой атом водорода или галогена, и Κ5, К6 и С имеют значения, указанные выше, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы Κ3-ΝΗ2, где К3 имеет значения, указанные выше, с образованием таким образом указанного выше соединения формулы (I), где V представляет собой Ν, Κι представляет собой атом водорода и К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
а'1) необязательно превращением образовавшегося соединения формулы (I), где К2 представляет со
- 9 015126 бой атом галогена, в другое соединение формулы (I), где К2 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, которые имеют значения, указанные выше; и/или а'2) превращением образовавшегося соединения формулы (I), где К! представляет собой атом водорода, в другое соединение формулы (I), где Κι представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, гетероциклила, арила, гетероциклилоксиалкила и алкоксикарбонила;
и, если необходимо, превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращением соли в свободное соединение (I).
Исходное соединение формулы 2Ό получают посредством реакции, подобной реакции Пиннера, как показано на нижеследующей схеме 3, аналогично или согласно способам, описанным в литературе (например, II Еагтасо, 1999, 54, 542 или Тейакебтоп Ьейетк, 1994, 35, 5989).
Схема 3
40 Ά 2ϋ (К2= Η, X, циклил} где К5, Кб, X, С, циклил и А1к имеют значения, указанные выше.
Соединение 2В можно получить обработкой галогенкетона 1А, который имеет значения, указанные выше, со сложным цианоэфиром 2А в присутствии подходящего основания, такого как этоксид натрия в этаноле, при температуре в пределах от комнатной до температуры флегмы в течение периодов времени от приблизительно от 1 до 16 ч. Галогенпиррол 2С можно получить обработкой 2В галогенводородными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота в диоксане или бромисто-водородная кислота в уксусной кислоте, в растворителе, подобном дихлорметану или простому диэтиловому эфиру или их смесям, при температурах, составляющих от -20°С до температуры флегмы, наиболее часто при комнатной температуре. 2-Незамещенные пирролы можно получить дегалогенированием галогенпиррола 2С, которое можно выполнить, например, гидрогенолизом с получением 4А.
В альтернативном случае образование функциональной группы в положение 2 можно выполнить превращением сложного галогенэфира 2С с получением сложного эфира 4Ό. Сложные эфиры 2С, 4А и 4Ό можно затем омылить в стандартных основных условиях в соответствующие кислоты 2Ό.
В альтернативном случае указанное выше соединение формулы (I) можно получить:
а') расщеплением соединения формул ЗА или 3В
где К3, К5, К6, циклил, X, С имеют значения, указанные выше; и символ представляет собой твердый носитель, с которым связана химическая молекула, и, если необходимо, превращением образовавшегося соединения формулы (I), где А представляет собой атом азота и К2 представляет собой атом галогена или необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, в его фармацевтически приемлемую соль или превращением соли в свободное соединение (I).
Расщепление предпочтительно выполняют смесью ТЕА/ЭСМ.
- 10 015126
Указанное выше получение позволяет избежать образования нежелательных побочных продуктов. Получение соединений ЗА и 3В изображено на схеме 4. Кислоту 2Ό загружают на твердый носитель, такой как смола (например, амидная смола МВНА Ринка, предварительно расщепленная встряхиванием при комнатной температуре в 20% растворе пиперидина в ДМФА), перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в ДМФА в присутствии ЕЭСЧ и НОВТ, получая амид ЗА, который удачно подвергают реакции образования углерод-углеродной связи, например реакции Сузуки, получая соединение 3В.
Схема 4
где К3, К5, К^, X, С и циклил имеют значения, указанные выше.
Конкретное соединение формулы 1Ό, названное соединением 6Ό, где циклил имеет заместитель, можно необязательно превратить в другое соединение формулы 1Ό, названное соединением 7Ό, как представлено на схеме 5.
Схема 5
Λ Т4 1-0А1к Г5 Ь 1-0А1к
N 1 “цикпип ХЕ - 4^ к. циклил
6Б (10, где представляет собой циклил-Е) 7Б (10, где К2 представляет собой циклил-М)
где К1, К4, К5, К6, С, циклил и А1к имеют значения, указанные выше, Е представляет собой галоген, трифлатную, мезилатную или тозилатную группу и М представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, алкенил, алкинил или необязательно замещенные аминофрагменты.
Конкретную циклильную часть, а именно подходящим образом замещенное арильное или гетероциклильное кольцо, имеющее заместитель Е, который имеет значения, указанные выше, можно подвергать реакции образования углерод-углеродной или углерод-азотной связи рядом хорошо известных из литературы способов, например протоколов Сузуки, Стилла, Соногашира или Бухвальда, при помощи которых получают требуемое соединение 7Ό, в котором М имеет значения, указанные выше.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, включающему:
а) сочетание соединения формулы 7В
где 4 представляет собой атом кислорода или серы, К4, К5, К6 и С имеют значения, указанные выше, и циклил представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, которые имеют значения, указанные выше, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы К3-ЛН2, где К3 имеет значения, указанные выше, с образованием таким образом описанного выше соединения формулы (I), где 4 представляет собой атом кислорода или серы и К2 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп;
Ь) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I). В необязательной стадии Ь), когда 4 представляет собой атом серы, кольцо тиофена можно окислить в соответствующие 1-оксо- или 1,1-диоксотиофены хорошо известными из литературы методиками.
Сложные эфиры общей формулы 7А, принадлежащие к рядам тиофена и фурана, можно подходящим образом получить в виде смеси из сложных кетоэфиров 1С циклизацией, например, с применением 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида (реагент Лавессона).
После хроматографического разделения два сложных эфира можно по отдельности подвергать стандартному основному гидролизу, чтобы получить требуемые кислоты 7В (схема 6).
- 11 015126
Схема 6
1) Реагент Лзвессона
2) Хроматография
ОА1к
ЦИКЛИЛ
где В4, В5, В6, С, ^, циклил и А1к имеют значения, указанные выше.
Как указано выше, необязательно соединения формулы (I) можно непосредственно модифицировать в любом из их гетероароматических компонентов, чтобы получить другое производное формулы (I). Например, кольцо пиримидина пиррола 8А можно непосредственно галогенировать для получения амидов 8В и 8С. Такое превращение выполняют соответственно обработкой ЫС8 приблизительно при 100°С или Νί'Β при комнатной температуре в подходящем растворителе, подобном, например, ТГФ или ДМФА. В альтернативном случае N18 в таких же условиях превращает амид 8А в соответствующий амид 8Ό, галогенированный в положении 4 пиррола. Такой же амид 8А, если его предварительно защищают в кольце аминопиримидина превращением в Вос-производное, можно также превратить в хлорамид 8Е обработкой NС8 при 100°С в ДМФА и снятием защиты в стандартных кислотных условиях. Как показано на схеме 7, можно также проводить как двойное последовательное, так и двойное одновременное галогенирование. Бромамид 8С при обработке N18 дает амид 8Е, и такой же результат получают обработкой иодамида 8Ό ΝΒ8. Амид 8 А одновременно дигалогенируют двумя эквивалентами галогенирующего агента, получая амиды 8С и 8Н при обработке ΝΒ8 и N18 соответственно. Амид 8Ό можно превращать в 4-винилпроизводное 8К прямым винилированием посредством протокола реакции перекрестного сочетания Стилла, как описано, например, в Тс1г. Ьей., 1995, 36, 7043. Реакцию проводят обработкой 8Ό винилтрибутилстаннаном в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладийтетракис или дихлордитрифенилфосфинопалладий, в растворителях, подобных диоксану, ДМФА, или их смесях при температурах, составляющих от 25 до 200°С.
где В3, В5, В6, X, С и циклил имеют значения, указанные выше. Другой способ получения соединения формулы (I) включает:
а) катализируемую Ρά реакцию сочетания соединения формулы 9
где Ь представляет собой уходящую группу, такую как галоген, метансульфонил или метансульфинил, и В3, В5, циклил и С имеют значения, указанные выше, либо с активированной формой аммиака, подобной бис-(триметилсилил)амиду лития, необязательно в присутствии агента конденсации, или с гидразином с последующим восстановлением в амин, либо с амином формулы Β7-ΝΗ2, где В7 имеет значе
- 12 015126 ния, указанные выше, с получением таким образом указанного выше соединения формулы (I), где V представляет собой ΝΚι, К! представляет собой атом водорода и К6 представляет собой ΝΗ-Κ7;
и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
Исходные соединения 9 настоящего способа показаны на схеме 8.
Галогенпиридин 9, где Ь представляет собой галоген 9А, можно получить, например, из 2-бром-1(2-хлорпиридин-4-ил)этанона, полученного галогенированием 1-(2-хлорпиридин-4-ил)этанона, получаемого из 2-хлор-4-цианопиридина, как описано в 1. Не!. С11сш.. 1983, 20, 533. 1-[2-(Метилтио)пиримидин4-ил]производное 9, у которого Ь представляет собой СН3-8- 9В, получаемое из 2-бром-1-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)этанона (описан в \УО 03/011838), можно активировать превращением в соответствующий сульфоксид или сульфон 9, где Ь представляет собой СН3-8(О)- или СН3-8(О)2- 9Ό, окислением, например, оксоном. Производное галогенпиримидина 9, у которого Ь представляет собой галоген и К5 представляет собой фтор 9С, можно вместо этого получить из 2-бром-1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)этанона, полученного галогенированием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)этанона, в свою очередь, полученного, как описано в \УО 04/058762.
Схема 8
где К3, К5, X и циклил имеют значения, указанные выше.
Следующим объектом настоящего изобретения является промежуточное соединение формулы 1Ό или 1Е
где С, А1к, циклил, К1, К4, К5 и К6 имеют значения, указанные выше, при условии, что исключены следующие соединения:
этиловый эфир 1-(метоксиметил)-4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; метиловый эфир 2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-метил-2-фенил-5-(4-пиридинил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота, соединение с морфолином (1:1); 4-метил-2,5 -ди-4-пиридинил-1 Н -пиррол-3 -карбоновая кислота;
метиловый эфир 4-(метоксиметил)-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-бутил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-(1-метилэтил)-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-пропил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; 2-метоксиэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; бутиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; 1,1-диметилэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
1- метилэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
2- пропениловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; фенилметиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; метиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 4-этил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Фармакология
Соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов протеинкиназы и поэтому являются пригодными, например, для ограничения неконтролируемой пролиферации опухолевых кле
- 13 015126 ток. В терапии их можно применять при лечении различных опухолей, таких как опухоли, описанные выше, а также при лечении других клеточных пролиферативных нарушений, таких как псориаз, пролиферация клеток сосудов гладких мышц, связанная с атеросклерозом, послехирургическим стенозом и рестенозом, и при лечении болезни Альцгеймера.
Анализ ингибирования активности Сбс7.
Ингибирование активности предполагаемых ингибиторов Сбс7 и эффективность выбранных соединений определяют посредством способа анализа на основе применения методики захвата смолой Эо\\'ех.
Анализ состоит из переноса меченного радиоактивным изотопом фосфатного фрагмента киназой к субстрату-акцептору. Образовавшийся 33Р-меченый продукт отделяют от непрореагировавшего меченого вещества, переносят в сцинтилляционный коктейль и измеряют излучение света в сцинтилляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности Сбс7/ОЬГ4 проводят согласно следующему протоколу.
Субстрат МСМ2 трансфосфорилируют комплексом Сбс7/ЭЬГ4 в присутствии АТФ, меченного у33-АТФ. Реакцию останавливают добавлением смолы Эо\\'ех в присутствии муравьиной кислоты. Частицы смолы Эо\\'ех захватывают непрореагировавший у33-АТФ и тащат его ко дну лунки, тогда как фосфорилированный 33Р субстрат МСМ2 остается в растворе. Супернатант собирают, переносят в планшеты Орйр1а1е и степень фосфорилирования субстрата оценивают β-подсчетом.
Анализ ингибирования активности Сбс7/ОЬГ4 проводят в 96-луночном планшете согласно следующему протоколу.
К каждой лунке планшета добавляют мкл испытуемого соединения (10 повышающихся концентраций в диапазоне от нМ до мкМ для построения кривой доза-реакция), причем растворитель для испытуемых соединений содержал 3% ДМСО (конечная концентрация 1%);
мкл субстрата МСМ2 (конечная концентрация 6 мкМ), смесь не содержащего радиоактивный изотоп АТФ (конечная концентрация 2 мкМ) и радиоактивного АТФ (молярное отношение его к не содержащему радиоактивный изотоп АТФ 1/5000);
мкл фермента (Сбс7/ЭЬГ4, конечная концентрация 2 нМ), который запускает реакцию, причем буфер для реакции состоял из 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,9, содержащего 15 мМ МдС12, 2 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ №1УО3. 2 мМ глицерофосфат и 0,2 мг/мл В8А.
После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением к каждой лунке 150 мкл смолы Эо\\'ех в присутствии 150 мМ муравьиной кислоты. После еще 60 мин инкубации отбирали 50 мкл суспензии и переносили в 96-луночные планшеты Орйр1а1е, содержащие 150 мкл М1сто8сш1 40 (Раскатб); после 5-10 мин встряхивания планшетов считывание данных радиоактивности проводили в течение 1 мин в планшет-ридере Раскатб ТОР-Соии1.
Определение 1С50: ингибиторы испытывали при различных концентрациях, составляющих от 0,0005 до 10 мкМ.
Экспериментальные данные анализировали компьютерной программой Аккау Ехр1огег с применением четырехпараметрического логистического уравнения у=низ+(верх-низ)/(1+10Л((1од1С50-х)*угол наклона)), где х представляет собой логарифм концентрации ингибитора; у представляет собой ответную реакцию; у начинается внизу и достигает верха при сигмоидной форме.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения обнаруживают величины 1С50 в отношении Сбс7/ОЬГ4 между 1 и 1000 нМ. В частности, соединения, кодированные в настоящем описании ниже как А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А20, С1, С2, Е1, Е1, 01, Н1, Ь1, М2, М3, М4, обнаружили величины 1С50 в отношении Сбс7/ОЬГ4 между 1 и 100 нМ.
Помимо этого, выбранные соединения характеризовали на специфичность для набора многих других киназ, среди которых имеются Сбк2А, ЮЕ1-В, Аитота-2, АКТ1, РЬК1, 8иЬШ, ЕВК2, СК2, Ο8Κ3β, РКАа, РКСв, УЕОЕЮ, РЭбЕВ.
Анализ ингибирования активности ферментов Сбк2/циклин А.
Реакция киназы: 1,5 мкМ субстрат гистон Н1, 2,5 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Ру-АТФ), 30 нг коэкспрессированных бакуловирусом ферментов Сбк:2/циклин А, 10 мкМ ингибитор в конечном объеме 100 мкл буфера (10 мМ ΤΡΙ8 НС1, рН 7,5, 10 мМ МдС12, 7,5 мМ ΌΤΤ) добавляли к каждой лунке 96-луночного планшета с лунками с ϋ-образным дном. После инкубации 10 мин при 37°С реакцию останавливали 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Захват: 100 мкл переносили из каждой лунки в планшет МиШкстееп, давая тем самым возможность субстрату связываться с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты затем промывали 3 раза 150 мкл/лунку РВ8 без С’а/Мд и фильтровали с помощью системы фильтрования МиШкстееи.
Детекция: фильтрам давали возможность высохнуть при 37°С, затем добавляли 100 мкл/лунку сцинтиллятора и меченный 33Р гистон Н1 детектировали подсчетом радиоактивности в приборе %рСоии1.
Результаты: получали данные анализа и выражали их как процент ингибирования относительно
- 14 015126 общей активности фермента (равной 100%).
Все соединения, проявляющие ингибирование, больше или равное 50%, далее анализировали для изучения и определения активности ЦС»), а также кинетического профиля ингибитора посредством вычисления К1.
Определение Ю50: применяемый протокол был таким же, как описан выше, где ингибиторы испытывали при разных концентрациях, составляющих от 0,0045 до 10 мкМ. Экспериментальные данные анализировали компьютерной программой СгарЕРай Рпхт с применением четырехпараметрического логистического уравнения:
у=низ+(верх-низ)/(1+10Л((1од[С50-х)*угол наклона)), где х представляет собой логарифм концентрации ингибитора; у представляет собой ответную реакцию; у начинается внизу и достигает верха при сигмоидной форме.
Вычисление К1: изменяли концентрацию любого из АТФ и субстрата гистона Н1: применяли 4, 8, 12, 24, 48 мкМ для АТФ (содержащего пропорционально разведенный 33Ру-АТФ) и 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 мкМ для гистона в отсутствие или в присутствии ингибитора при двух разных, должным образом выбранных концентрациях.
Экспериментальные данные анализировали компьютерной программой 81дтаР1о! для определения К1 с применением уравнения для произвольной системы двух реагентов
Утах (А'| (В) аКАКВ ν= ----------------------1+ (А! + (В) + (Л) (В) КА КВ аКАКВ где А представляет собой АТФ и
В представляет собой гистон Н1.
Соединения настоящего изобретения можно вводить либо в виде отдельных агентов, либо в альтернативном случае в комбинации с известными противораковыми лечениями, такими как схема лечения лучевой терапией или химиотерапией в сочетании с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами антибиотического типа, алкилирующими агентами, антиметаболическими агентами, гормональными агентами, иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами металлопротеазы матрикса, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами против рецептора фактора роста, агентами против НЕК, агентами против ЕСЕК, агентами против ангиогенеза (например, ингибиторами ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути трансдукции сигнала гак-гаГ, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами сйкк, тубулинсвязывающими агентами, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и тому подобными.
При изготовлении в виде установленной дозы такие комбинированные продукты содержат соединения настоящего изобретения в пределах диапазона доз, описанного ниже, и другой фармацевтически активный агент в пределах подходящего диапазона доз.
Соединения формулы (I) можно применять последовательно с известными противораковыми агентами, когда комбинированный препарат является неподходящим.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, подходящие для введения млекопитающему, например людям, можно вводить обычными путями и уровень дозы зависит от возраста, массы, состояний пациента и пути введения. Например, подходящая доза, адаптированная для перорального введения соединения формулы (I), может быть в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг на дозу от 1 до 10 раз в сутки. Соединения настоящего изобретения можно вводить в различных дозированных формах, например орально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно или посредством внутривенной, и/или подоболочечной, и/или интраспинальной инъекции или инфузии.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может быть носителем или разбавителем. Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, обычно получают следующими общепринятыми методами и вводят в подходящей фармацевтической форме. Например, твердые оральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; лубриканты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натриевую соль гликолята крахмала; вспенивающие смеси; красители; подслащивающие агенты; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и в общем нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые в фармацевтических препаратах. Указанные фармацевтические препараты можно изготовить известным способом, например посредством способов
- 15 015126 смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.
Жидкими дисперсиями для орального введения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве примера сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве примеров носителей природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если нужно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя стерильную воду или предпочтительно они могут быть в форме стерильных, водных, изотонических, солевых растворов или они могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например какао-масло, полиэтиленгликоль, эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана в качестве поверхностно-активного вещества или лецитин.
С целью лучшей иллюстрации настоящего изобретения, но без намерения какого-либо ограничения его, теперь приводятся нижеследующие примеры.
Примеры
Для ссылки на любое указанное соединение формулы (I) настоящего изобретения, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, смотрите экспериментальную часть и формулу настоящего изобретения. Что касается примеров, которые приводятся ниже, соединения настоящего изобретения синтезировали с применением способов, описанных в настоящем описании, или других способов, которые хорошо известны в данной области.
Общие способы
Флэш-хроматографию проводили на силикагеле (Мегск дгабе 9395, 60А). Когда указываются хроматографические разделения, такие разделения проводили на системе Вю1аде Ηοτίζοη. Реакции с помощью микроволнового излучения проводили с применением Вю1аде/Рег5опа1 СйетЩгу 8шйй Сгеа1ог™.
ВЭЖХ проводили на колонке \Уа1ег5 X Тегга ВР 18 (4,6x50 мм, 3,5 мкм) с применением системы ВЭЖХ \Уа1ег5 2790, снабженной детектором 996 \Уа1ег5 ΡΌΑ и одним квадрупольным масс-спектрометром М1сгоша88 тоб. ΖΟ. снабженным источником ионизации электрораспылением (Ε8Ι). Подвижной фазой А был буфер 5 мМ ацетат аммония (рН 5,5 со смесью уксусная кислота/ацетонитрил, 95:5) и подвижной фазой В была смесь Н2О/ацетонитрил (5:95). Градиент от 10 до 90% В достигали за 8 мин, 90% В поддерживали в течение 2 мин. УФ-детектирование проводили при 220 и 254 нм. Скорость потока была 1 мл/мин. Объем инъекции 10 мкл. Проводили полное сканирование, диапазон масс от 100 до 800 атомных единиц массы. Напряжение на капилляре было 2,5 кВ; температура источника была 120°С; напряжение конуса было 10 В. Времена удерживания (в.у. ВЭЖХ) указывались в минутах при 220 нм или при 254 нм. Масса указывалась как отношение т/ζ.
Когда было необходимо, соединения очищали препаративной ВЭЖХ на колонке \Уа1ег5 8утте1гу С18 (19x50 мм, 5 мкм) с применением препаративного хроматографа \Уа1ег5 НРЬС 600, снабженного детектором 996 \Уа1ег5 ΡΌΑ и одним квадрупольным масс-спектрометром М1сгота88 тоб. ΖΜΌ с источником ионизации электрораспылением в режиме определения положительных ионов. Подвижной фазой была вода с 0,01% ТЕА и подвижной фазой В был ацетонитрил. Градиент от 10 до 90% В достигали за 8 мин, 90% В поддерживали в течение 2 мин. Скорость потока была 20 мл/мин;
на колонке \Уа1ег5 X Тегга Ргер ВР18 (19x100 мм, 5 мкм) с применением системы \Уа1ег5 ЕгасбопЬупх 8у51ет (ЕЬ2), снабженной детектором \Уа1ег5 2996 ΡΌΑ в области от УФ до видимой области и одним квадрупольным масс-спектрометром \Уа1ег5 ΖΟ. Подвижной фазой А была смесь 0,05% ΝΗ4ΟΗ в Η2Ο, рН 10/ацетонитрил, 95/5, и подвижной фазой В был ацетонитрил. Градиент от 0 до 80% В достигали за 8 мин, 100% В поддерживали в течение 2 мин. Скорость потока была 20 мл/мин.
Масс-спектральные (МС) данные низкого разрешения получали на приборе с ионной ловушкой Ешшдап МАТ ЬСР, снабженным источником образования ионов электрораспылением (Ε8Ι). Массспектры высокого разрешения (НВМ8) получали на приборе \Уа1ег5 0-ТОЕ Ибта, снабженным источником ионизации электрораспылением (Ε8Ι), и с применением резерпина (мол. масса 609,28065) для коррекции фиксированной массы. Если не указано иначе, 'Н-ЯМР-спектрометрию проводили на приборе Мегсигу УХ 400, действующем при 400,45 МГц и снабженным 5-мм двойным резонансным датчиком [1Н (15Ν-31Р) ГО_РЕО Уапап]. Химические сдвиги указаны как δ (м.д.). В этих примерах и в других разделах аббревиатуры имеют следующие значения.
АсОН = уксусная кислота
ΑΟΟΝΗ.-ι = ацетат аммония водн. = водный
- 16 015126
Вос = трет-бутоксикарбонил
1-ВиО№1 = трет-бутоксид натрия
Ста = Ν,Ν'-карбонилдиимидазол
СН3СК = ацетонитрил
0180;ΝΟΟ = хлорсульфонилизоцианат конц. = концентрированный
С§2СО3 = карбонат цезия
ЭСМ = дихлорметан
ΌΓΕΑ = диизопропилэтиламин
ЭМАР = диметиламинопиридин
ДМФА = Ν,Ν'-диметилформамид
ДМС’О-ώ, = дейтерированный диметилсульфоксид
ΕΩΟΊ = гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида экв. = эквиваленты
ΕΜ = ионизация электрораспылением
ΕίΣ = этилиодид
ΕίΝΗ2 = этиламин
ЕЮАс = этилацетат
ΕΏΗ = этанол
ΕΐΉ = диэтиловый эфир г = граммы ч = час(ы)
НВг = бромисто-водородная кислота
НС1 = хлористо-водородная кислота
НСООН = 88% муравьиная кислота
НСООЯН4 = формиат аммония
НОВТ = гидроксибензотриазол
НОВТ-МН3 = аммониевая соль гидроксибензотриазола
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
КОН = гидроксид калия реагент Лавессона = 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид
ЫС1 = хлорид лития
М = молярный
МВНА-смола = гидрохлорид 4-метилбензгидриламин-смолы кислота Мелдрума = 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
МеЫН2 = метиламин
МеОН = метанол мг = миллиграммы мин = минуты мл = миллилитры ммоль = миллимоли моль = моли
н. = нормальный
Ыа2СО3 = карбонат натрия №1Н = гидрид натрия, 60% в минеральном масле
ЫаНСО3 = гидрокарбонат натрия
ЫаН2РО4 = дигидрофосфат натрия
ΝαΝΌ2 = нитрит натрия №ЮН = гидроксид натрия
Ыа28О4 = безводный сульфат натрия
ΝΒ8 = Ν-бромсукцинимид
ΝΟ8 = Ν-хлорсукцинимид
ΝΊ8 = Ν-иодсукцинимид №Н3 = аммиак
Рб(ОАс)2 = ацетат палладия (Рй3Р)2РйС12 = дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П)
к. т. = комнатная температура
ТВТИ = тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония
ТВА = триэтиламин
ТЕА = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран ксантфос = 9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-[дифенилфосфин]
- 17 015126 мкл = микролитры
Пример 1. Амид 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (3).
Гидробромид 2-бром-1-пиридин-4-илэтанона 1 (1,7 г, 6,2 ммоль) добавляют к смеси этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты 2 (К представляет собой Н, 1 г, 5,2 ммоль) в 100 мл сухого ТГФ и ΝαΗ (0,5 г, 13,0 ммоль) при 0°С. Раствор выдерживают при 0°С в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 60 мл ЕЮН, добавляют ацетат аммония (1,4 г, 18,7 ммоль) и реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН, 98:2), получая 920 мг (60%) этилового эфира 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 4,16 (кв., 1=7,08 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=2,81 Гц, 1Н), 7,43 (м, 3Н), 7,64 (м, 2Н), 7,79 (м, 2Н), 8,53 (м, 2Н), 12,12 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 293 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновые кислоты (4).
Сложный эфир 3 (440 мг, 1,5 ммоль) в 3 мл ЕЮН и 3 мл 4 М водном №ЮН нагревают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют конц. НС1, наблюдая осаждение продукта, который отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и ацетона и сушат, получая 400 мг (88%) 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества, которое применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,51 (м, 3Н), 7,68 (м, 2Н), 7,75 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=6,65 Гц, 2Н), 8,74 (д, 1=6,65 Гц, 2Н), 12,51 (с, 1Н); МС: т/ζ 263 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация с получением амидов (А1).
Кислоту 4 (380 мг, 1,44 ммоль) растворяют в 10 мл сухого ТГФ в присутствии ОША (0,5 мл, 2,90 ммоль). К раствору, охлажденному до 0°С, добавляют ΕΩΟΊ (414 мг, 2,16 ммоль) и НОВТ·NНз (330 мг, 2,16 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют, добавляют воду и суспензию экстрагируют ЭСМ. Органический слой сушат (Να28Ο4), растворитель выпаривают и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН, 95:5), получая 150 мг (40%) амида 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,90 (ушир.с, 2Н), 7,27 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,67-7,71 (м, 4Н), 8,53 (м, 2Н), 11,82 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 264 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 2, стадия 1. Этиловый эфир 2-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,11 (т, Σ=7,07 Гц, 3Н), 4,09 (т, Σ=7,07 Гц, 2Н), 7,28-7,34 (м, 5Н), 7,75 (дд, Σ=1,46, 4,63 Гц, 2Н), 8,52 (м, 2Н), 12,31 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 311 (МН+).
Пример 2, стадия 2. 2-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,33 (м, 4Н) 7,72 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н) 8,22 (д, Σ=6,40 Гц, 2Н), 8,72 (м, 2Н), 12,73 (с, 1Н); МС: т/ζ 281 [М-Н].
Пример 2, стадия 3. Гидрохлорид амида 2-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А2).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,00 (ушир.с, 2Н), 7,29-7,36 (м, 4Н), 7,73 (д, Σ=2,43 Гц, 1Н), 8,11 (д, Σ=6,59 Гц, 2Н), 8,74 (д, Σ=6,59 Гц, 2Н), 12,56 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 282 (МН+).
Пример 3, стадия 1. Этиловый эфир 2-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, Σ=7,10 Гц, 3Н), 4,15 (кв., Σ=7,10 Гц, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,30 (д, Σ=2,81 Гц, 1Н), 7,49-7,53 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н), 8,53 (д, Σ=5,13 Гц), 12,17 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 311 (МН+).
Пример 3, стадия 2. 2-(3-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
- 18 015126
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,25 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=2,9 Гц, 1Н) 7,40 (м, 3Н), 7,80 (м, 2Н), 8,50 (м, 2Н); МС: т/ζ 281 [М-Н].
Пример 3, стадия 3. Амид 2-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А3).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,16 (ушир.с, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=5,80 Гц, 2Н), 8,78 (д, 1=5,80 Гц, 2Н), 12,42 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 282 (МН+).
Пример 4, стадия 1. Этиловый эфир 2-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,21 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 4,16 (кв., 1=7,08 Гц, 2Н), 7,29-7,34 (м, 3Н), 7,69 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1=1,60, 4,63 Гц, 2Н), 8,53 (дд, 1=1,60, 4,63 Гц, 2Н), 12,13 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 311 (МН+).
Пример 4, стадия 2. 2-(4-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,62-7,76 (м, 5Н), 8,30 (ушир.д, 1=5,61 Гц, 2Н), 8,75 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 12,58 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 281 [М-Н].
Пример 4, стадия 3. Гидрохлорид амида 2-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А4).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,12 (ушир.с, 2Н), 7,32-7,39 (м, 4Н), 7,70 (д, 1=2,43 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=6,59 Гц, 2Н), 8,72 (д, 1=6,59 Гц, 2Н), 12,52 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 282 (МН+).
Пример 5, стадия 1. Этиловый эфир 2-(3-бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,17 (кв., 1=7,11 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,86 Гц, 1Н), 7,62-7,69 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 7,86 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 12,20 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 5, стадия 2. 2-(3-Бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,46 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,65-7,74 (м, 3Н), 7,90 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,73 Гц, 2Н), 8,75 (д, 1=6,46 Гц, 2Н), 12,29 (ушир.с, 1Н), 12,54 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 342 [М-Н]. Ε8Ι (+) МС: т/ζ 343 (МН+).
Пример 5, стадия 3. Гидрохлорид амида 2-(3-бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А5).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,14 (ушир.с, 1Н), 7,44 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1=9,02 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,71-7,75 (м, 1Н), 7,93 (т, 1=1,83 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=5,85 Гц, 2Н), 8,76 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 12,38 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 342 (МН+).
Пример 6, стадия 1. Этиловый эфир 2-(4-бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,16 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,55 (д, 1=5,98 Гц, 2Н), 12,17 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 6, стадия 2. 2-(4-Бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,62-7,76 (м, 5Н), 8,30 (ушир.д, 1=5,61 Гц, 2Н), 8,75 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 12,58 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 342 [М-Н].
Пример 6, стадия 3. Гидрохлорид амида 2-(4-бромфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А6).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,28 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 7,62-7,67 (м, 4Н), 7,69 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,54 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 11,86 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 342 (МН+).
Пример 7, стадия 1. трет-Бутиловый эфир 7-(3-этоксикарбонил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 2,84 (т, 1=5,85 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=5,91 Гц, 2Н), 4,14 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,56 (ушир.с, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,52 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 12,02 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 448 (МН+).
Пример 7, стадия 2. трет-Бутиловый эфир 7-(3-карбокси-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
МС: т/ζ 418 [М-Н].
Пример 7, стадия 3. трет-Бутиловый эфир 7-(3-карбамоил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (А27).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,44 (с, 9Н), 2,82 (т, 1=5,79 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=5,85 Гц, 2Н), 4,54 (ушир.с, 2Н), 6,86 (ушир.с, 2Н), 7,20 (д, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,51 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,72 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 419 (МН+).
Обработкой кислотами (например, трифторуксусной кислотой при комнатной температуре в течение 24 ч) получают соответствующий аналог без защитной группы.
Пример 8. Амид 5-пиридин-4-ил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А28).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ м.д. 3,07 (т, 1=6,10 Гц, 2Н), 3,38-3,45 (м, 2Н), 4,30 (т, 1=4,33 Гц, 2Н),
- 19 015126
7,05 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 9,38 (ушир.с, 2Н), 12,41 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 319 (МН+).
Пример 9. Амид 2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А29).
Восстановительным аминированием, проводимым формальдегидом и цианоборгидридом натрия в кольце тетрагидроизохинолина соединения А28, получают указанное в заголовке соединение А29.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ м.д. 2,94 (с, 3Н), 3,09 (д, 1=16,90 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=7,44 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 1=14,90, 6,60 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=14,88 Гц, 1Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=7,93, 1,71 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,17 (д,
1=6,71 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 10,77 (ушир.с, 1Н), 12,42 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 333 (МН+).
Пример 10, стадия 1. Этиловый эфир 2,5-дипиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ м.д. 1,23 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,18 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=1,60, 4,51 Гц, 2Н), 7,80 (дд, 1=1,71, 4,63 Гц, 2Н), 8,55 (дд, 1=1,60, 4,51 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=1,71, 4,61 Гц, 2Н), 12,30 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 10, стадия 2. 2,5-Дипиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ м.д. 7,02 (ушир.с, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 8,01 (м, 2Н), 8,47 (м, 4Н), 11,40 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 264 [М-Н].
Пример 10, стадия 3. Амид 2,5-дипиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С3).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,02 (ушир.с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,71 (м, 4Н), 8,56 (м, 4Н), 12,01 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 265 (МН+).
Пример 11. Амид 2-циклогексил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (01).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (6).
К раствору этилового эфира 3-циклогексил-3-оксопропионовой кислоты 5 (1,6 г, 8,3 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ΝηΗ (900 мг, 21 ммоль). Через 15 мин добавляют гидробромид 2-бром-1-пиридин-4-илэтанона 1 (3 г, 10,8 ммоль) и смесь перемешивают 5 ч при 0°С. Растворитель удаляют и остаток растворяют в ЕЮН (120 мл). Добавляют ацетат аммония (1,9 г, 25 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток растворяют в ЕЮАс и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №2СО3, затем водой, сушат (№ь8О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс), получая этиловый эфир 2-циклогексил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,1 г, 43%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,33 (м, 1Н), 1,30 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,70-1,88 (м, 7Н), 3,44-3,56 (м, 1Н), 4,20 (кв., 1=7,15 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 11,37 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 299 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карболовую кислоту (7).
Раствор сложного эфира 6 (0,58 г, 1,95 ммоль) в 4 М водном №1ОН и ЕЮН (1:1, 20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают во льду и подкисляют 2н. НС1. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и сушат. Гидрохлорид 2-циклогексил-5пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты получают в виде белого твердого вещества (0,55 г, 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,22-1,42 (м, 3Н), 1,69-1,89 (м, 7Н), 3,50-3,64 (м, 1Н), 7,56 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 8,69 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 11,85 (с, 1Н), 12,17 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 269 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения амида ^1).
Раствор кислоты 7 (0,3 г, 1 ммоль), ΗОВΤ·NΗз (0,3 г, 2 ммоль), ТВТИ (0,64 г, 2 ммоль), Э1ЕА (1 мл, 6 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную фазу экстрагируют (х3) ЕЮАс. Органическую фазу промывают 1н. №1ОН, затем водой, насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (ЭСМ/МеОН, 12:1), получая амид 2-циклогексил-5-пиридин-4-ил-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты (0,12 г, 43%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,62-1,84 (м, 10Н), 3,59-3,71 (м, 1Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 7,13 (д,
- 20 015126
1=2,68 Гц, 1Н), 7,21 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,48 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,13 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 270 (МН+).
Пример 12. трет-Бутиловый эфир 4-(3-карбамоил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (03) и амид 2-пиперидин-4-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ω2).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (9).
К раствору трет-бутилового эфира 4-(2-этоксикарбонилацетил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 8 (2,5 г, 8,3 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ΝαΗ (900 мг, 21 ммоль). Через 15 мин добавляют гидробромид 2-бром-1-пиридин-4-илэтанона 1 (3 г, 10,8 ммоль) и смесь перемешивают 5 ч при 0°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в ΕΐΟΗ (120 мл). Добавляют ацетат аммония (1,9 г, 25 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток растворяют в ЕЮАс и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №2С03, затем водой, сушат (№2804) и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс), получая трет-бутиловый эфир 4-(3-этоксикарбонил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде розового твердого вещества (1,55 г, 47%).
Ή-ЯМР (ДМСО-ф/400 МГц) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,71 (ушир.д, 2Н), 1,80-1,92 (м, 2Н), 2,79 (ушир.с, 2Н), 3,64-3,74 (м, 1Н), 4,15 (ушир.д, 1=11,46 Гц, 2Н), 4,21 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,45 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 400 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновую кислоту (10).
Раствор сложного эфира 9 (0,8 г, 2 ммоль) в 4 М водном Να0Η и Εΐ0Η (1:1, 20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают во льду и подкисляют 2н. НС1. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и сушат. Гидрохлорид трет-бутилового эфира 4-(3карбокси-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты получают в виде белого твердого вещества (0,54 г, 66%).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 1,43 (с, 9Н), 1,67-1,92 (м, 4Н), 2,79 (ушир.с, 2Н), 3,68-3,79 (м, 1Н), 4,13 (ушир.д, 1=11,58 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 8,69 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 11,82 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 370 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения защищенного амида (03).
Раствор кислоты 10 (0,53 г, 1,4 ммоль), Η0ΒΤ·ΝΗ3 (0,43 г, 2,8 ммоль), ТВТИ (0,9 г, 2,8 ммоль), ЭГЕА (1,4 мл) в ДМФА (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную фазу экстрагируют (х3) ЕЮАс. Органическую фазу промывают 1н. Να0Η, затем водой, насыщенным раствором соли, сушат (№ь804) и концентрируют. При выпаривании растворителя осаждается сырой продукт. Его фильтруют, промывают ЕЮАс, затем Εΐ20. Трет-бутиловый эфир 4-(3-карбамоил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты получают в виде белого твердого вещества (25 г, 47%).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1../400 МГц) δ м.д. 1,45 (с, 9Н), 1,67 (ушир.д, 1=12,32 Гц, 2Н), 1,76-1,89 (м, 2Н),
2.71 (ушир.с, 2Н), 3,81-3,91 (м, 1Н), 4,12 (ушир.д, 1=11,10 Гц, 2Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,59 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,22 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 371 (МН+).
Стадия 4. Удаление защитной группы для получения амида (02).
Амид 03 (30 мг, 0,08 ммоль) растворяют в МеОН (5 мл), добавляют 2н. НС1 (1 мл) и прозрачный раствор нагревают при 50°С при перемешивании в течение 5 ч. Осадок отделяют фильтрованием и промывают МеОН. Дигидрохлорид амида 2-пиперидин-4-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты получают в виде белого твердого вещества (25 мг, 90%).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 1,96 (д, 1=13,05 Гц, 2Н), 2,09-2,24 (м, 2Н), 2,92-3,07 (м, 2Н), 3,74-3,87 (м, 1Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 7,49 (ушир.с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,10 (ушир.с, 2Н), 8,56 (ушир.с, 1Н),
8.71 (д, 1=6,34 Гц, 2Н), 8,83 (ушир.с, 1Н), 11,97 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 271 (МН+).
- 21 015126
Пример 13. Амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1).
13 Е1 (К=Н)
Стадия 1. Образование кольца пиррола (12).
Гидробромид бромацетилфторпиридина 11 (3,6 г, 12,0 ммоль) добавляют к смеси этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты 2 (К представляет собой Н, 2,0 г, 10,0 ммоль) в 200 мл безводного ТГФ и ΝαΗ (0,5 г, 13,0 ммоль) при 0°С. Раствор выдерживают при 0°С в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 120 мл ΕΐΟΗ, добавляют ацетат аммония (2,7 г, 36,0 ммоль), реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем нагревают при 50°С в течение 2 ч. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН, 98:2), получая 1,88 г (60%) этилового эфира 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,09 Гц, 3Н), 4,23 (кв., 1=7,09 Гц, 2Н), 7,30-7,60 (м, 7Н), 8,40 (м, 1Н), 8,53 (м, 1Н), 11,80 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 311 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновую кислоту (13).
Сложный эфир 12 (1,8 г, 5,8 ммоль) в 10 мл ΕΐΟΗ и 12 мл 4 М водного ΝαΟΗ нагревают при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют конц. НС1, наблюдая осаждение продукта, который отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и ацетона и сушат, получая 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту (1,7 г, 92%) в виде твердого вещества, которое применяют без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,30-7,70 (м, 7Н), 8,35 (м, 1Н), 8,51 (м, 1Н); МС: т/ζ 281 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (Е1).
Кислоту 13 (1,0 г, 3,1 ммоль) растворяют в 40 мл сухого ТГФ в присутствии ЭГЕА (1,1 мл, 6,2 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют ΕΌΟ (0,9 г, 4,6 ммоль) и ΗΟΒΤ·ΝΗ3 (0,7 г, 4,6 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют, добавляют воду и смесь экстрагируют ЭСМ. Органический слой сушат (Να28Ο.4). растворитель выпаривают и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОЦ 95:5), получая 350 мг (40%) амида 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого веще ства.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,86 (ушир.с, 2Н), 7,24 (т, 1=3,05 Гц, 1Н), 7,36-7,45 (м, 3Н), 7,65 (м, 2Н), 7,94 (м, 1Н), 8,39 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=3,41 Гц, 1Н), 11,84 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 282 (МЯ1).
Пример 14. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (15).
К раствору сложного эфира 2 (К представляет собой Н, 1,34 г, 7 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С добавляют ΝαΗ (0,7 г, 17,5 ммоль) в атмосфере аргона при перемешивании. Через 5 мин добавляют бромкетон 14 (2,5 г, 8,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в ΕΐΟΗ (65 мл), добавляют ацетат аммония (1,6 г, 21 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают флэш-хроматографией ^ЮАс/н-гексан, 7:3). Получают этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (0,99 г, 3,2 ммоль, 46%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 4,14 (кв., 1=7,07 Гц, 2Η), 6,45 (с, 2Н), 7,10
- 22 015126 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,40-7,49 (м, 3Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,01 (ушир. с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 309 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновые кислоты (16).
К суспензии сложного эфира 15 (3,65 г, 11,85 ммоль) в 95% ЕЮН (45 мл) добавляют 4 М водный №ЮН (45 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Большую часть растворителя выпаривают и остаток, охлажденный на ледяной бане, подкисляют до рН 5 конц. НС1, наблюдая осаждение продукта. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту, полученную в виде белого твердого вещества (3,5 г), применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ м.д. 7,35-7,69 (м, 6Н), 7,76 (ушир.с, 2Н), 8,31 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 12,37 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 279 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (Г1).
К суспензии кислоты 16 (4 г, 14,3 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл), ΌΙΕΑ (5,5 г, 42,9 ммоль) и безводного ДМФА (8 мл), охлажденной на ледяной бане, при перемешивании добавляют НОВТ-ИНз (3,26 г, 21,4 ммоль) и ЕЭС1 (4,1 г, 21,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в перемешиваемую смесь 1:1 воды и ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой, водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают водой, сушат (№ь8О.-|) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде осадка, который отделяют фильтрованием и промывают небольшим количеством холодного МеОН. Исходный раствор очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН/ацетон, 9:1:1), получая требуемый амид. Две порции продукта объединяют, суспендируют в МеОН и подкисляют до рН 1 1,2 5 М НС1 в МеОН. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают ЕГО и сушат (№ь8О4). получая гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,6 г, 5,1 ммоль, 43%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6/400 МГц) δ м.д. 7,37-7,49 (м, 4Н), 7,49-7,52 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,65-
7,71 (м, 2Н), 8,01 (ушир.с, 3Н), 8,31 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 12,28 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 280 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 15, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 1,07 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 4,02 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,54 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,22-7,37 (м, 5Н), 8,20 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 12,12 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 323 (МН+).
Пример 15, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 6,34 (ушир.с, 2Н), 6,98 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,18-7,33 (м, 5Н), 8,15 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 293 [М-Н].
Пример 15, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Г2).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,16 (с, 3Н), 6,87 (ушир.с, 2Н), 7,21-7,34 (м, 5Н), 7,62 (с, 1Н), 7,74 (ушир.с, 2Н), 8,25 (д, 1=6,47 Гц, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 16, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 1,11 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,06 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,43 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,50 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,23 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 327 (МН+).
Пример 16, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 6,36 (ушир.с, 2Н), 6,97 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (м, 3Н), 7,39 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 8,17 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,69 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 297 [М-Н].
Пример 16, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Г4).
1Н-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,92 (ушир.с, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 2Н), 8,28 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 12,41 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 298 (МН+).
Пример 17, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,06 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 4,01 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,40 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,07-7,16 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=6,83 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,03 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 337 (МН+).
Пример 17, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) δ м.д. 2,04 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=6,71 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,64
- 23 015126 (ушир.с, 1Н), 11,89 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 307 [М-Н].
Пример 17, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е15).
Ή-ЯМР ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,03 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 6,31 (ушир.с, 2Н), 6,69 (ушир.с, 2Н), 6,94 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=6,95 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 10,70 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Пример 18, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,07 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,03 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,41 (ушир.с,
2Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 2Н), 7,48-7,59 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,27 (ушир.с,
1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 361 (МН+).
Пример 18, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,99 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,49 (ушир.с, 1Н), 12,10 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 331 [М-Н].
Пример 18, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е23).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,72 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,22-7,33 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 19, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,08 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,04 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,42 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,73 (т, 1=1,22 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,30 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 377 (МН+).
Пример 19, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
МС: т/ζ 347 [М-Н].
Пример 19, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е26).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,95 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 7,46 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,77, 0,55 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 12,17 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 348 (МН+).
Пример 20, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,13 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,07 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,43 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,06-7,15 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,17 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,15 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 341 (МН+).
Пример 20, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,58 (с, 3Н), 6,39 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,04-7,13 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=8,17 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н), 12,03 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 311 [М-Н].
Пример 20, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е28).
Ή-ЯМР (ДМСО-бб/400 МГц) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 21, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,07 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,05 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,42 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,90, 3,05 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 1=8,90, 5,24 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 361 (МН+).
Пример 21, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,40 (ушир.с, 2Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,90, 3,05 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=8,90, 5,24 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,85 (ушир.с, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 331 [М-Н].
Пример 21, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е31).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, 1=5,24 Гц, 1Н),
- 24 015126
7,26-7,34 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,72, 5,30 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,98 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 22, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 4,10 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,48 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,32 (ушир.с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 8,24 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 361 (МН+).
Пример 22, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,32 (ушир.с, 2Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,65 (т, 1=8,17 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 331 [М-Н].
Пример 22, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р36).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,41 (ушир.с, 1Н), 7,46 (дд, 1=9,76, 1,95 Гц, 1Н), 7,49-7,56 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 23, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиррол3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,09 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,06 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,46 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,14-7,26 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 8,24 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,44 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 345 (МН+).
Пример 23, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,42 (ушир.с, 2Н), 6,99 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,12-7,23 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 315 [М-Н].
Пример 23, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р37).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,89 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,09-7,16 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,41 (ушир.с, 1Н), 7,43-7,52 (м, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,10 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 24, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,19 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,47 (ушир.с, 2Н), 7,11 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=5,06, 3,72 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=3,66, 1,22 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=5,06, 1,16 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 315 (МН+).
Пример 24, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота. МС: т/ζ 285 [М-Н].
Пример 24, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,46 (ушир.с, 2Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=5,12, 3,66 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1=5,12, 1,22 Гц, 1Н), 7,66 (дд,
1=3,66, 1,22 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,60 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 286 (МН+).
Пример 25, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 4,19 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,46 (ушир.с, 2Н), 6,84 (дд, 1=3,54, 0,98 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 329 (МН+).
Пример 25, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
МС: т/ζ 299 [М-Н].
Пример 25, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С3).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 2,46 (д, 1=0,73 Гц, 3Н), 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,79 (дд, 1=3,54, 1,10 Гц, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,45 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 300 (МН+).
Пример 26, стадия 1. трет-Бутиловый эфир 5-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-этоксикарбонил-1Нпиррол-2-ил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,08 (т, 1=7,01 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 2,51-2,59 (м, 2Н), 3,42-3,53 (м, 2Н), 4,03 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 4,58 (ушир.с, 2Н), 6,45 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,16-7,35 (м, 4Н), 8,21 (д, 1=5,00 Гц, 1Н), 12,11 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 464 (МН+).
- 25 015126
Пример 26, стадия 2. трет-Бутиловый эфир 5-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-карбокси-1Н-пиррол-2ил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
МС: т/ζ 434 [М-Н].
Пример 26, стадия 3. трет-Бутиловый эфир 5-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-карбамоил-1Н-пиррол2-ил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (С7).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,44 (с, 9Н), 2,58 (т, 1=5,79 Гц, 2Н), 3,48 (т, 1=6,10 Гц, 2Н), 4,58 (ушир.с, 2Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 7,11-7,39 (м, 5Н), 7,64 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 2Н), 8,27 (д, 1=6,34 Гц, 1Н), 12,28 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 435 (МН+).
Пример 27. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (08).
Обработкой соединения 07, полученного в примере 26, кислотами, например трифторуксусной кислотой, при комнатной температуре в течение 24 ч получают соответствующий аналог 08 с удаленной защитной группой.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,78 (т, 1=5,91 Гц, 2Н), 4,35 (т, 1=4,51 Гц, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,86 (ушир.с, 3Н), 8,30 (д, 1=6,46 Гц, 1Н), 9,32 (ушир.с, 2Н), 12,44 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 335 (МН+).
Пример 28, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,29 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 4,25 (кв., 2Н, 1=7,07 Гц) 6,64 (ушир.с, 2Н), 7,16 (д, 1Н, 1=5,12 Гц), 7,4 (м, 2Н), 7,9 (тд, 1Н, 1=7,8, 1,83 Гц), 8,2 (д, 1Н, 1=5,12 Гц) 8,4 (дт, 1Н, 1=8,05, 0,98 Гц), 8,7 (ддд, 1Н, 1=4,82, 1,77, 0,98 Гц), 11,5 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 310 (МН+).
Пример 28, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,46 (ушир.с, 2Н), 7,08 (д, 1Н, 1=5,12 Гц) 7,31 (м, 2Н), 7,91 (т, 1Н, 1=7,87 Гц), 8,17 (д, 1Н, 1=5,12 Гц), 8,55 (д, 1Н, 1=3,90 Гц), 8,80 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 280 [М-Н].
Пример 28, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (012).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,62 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,86-7,93 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1=8,17 Гц, 1Н), 8,628,67 (м, 1Н), 11,29 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 281 (МН+).
Пример 29, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,12 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,08 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,41 (ушир.с, 2Н), 7,05 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,08-7,14 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,65 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 362 (МН+).
Пример 29, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб/400 МГц) δ м.д. 3,87 (с, 3Н), 6,40 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,50 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 332 [М-Н].
Пример 29, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (013).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 3,87 (с, 3Н), 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,98 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,487,53 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,36 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 333 (МН+).
Пример 30, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,10 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,09 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,47 (ушир.с, 2Н), 6,66 (д, 1=0,73 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,10-7,12 (м, 1Н), 7,19-7,27 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,51 (д, 7,32 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,33 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 362 (МН+).
Пример 30, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
МС: т/ζ 332 (М-Н].
Пример 30, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (014).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 3,58 (с, 3Н), 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,61 (д, 1=0,61 Гц, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 7,00 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,41 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,70 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,98 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 333 (МН+).
Пример 31, стадия 1. Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-1Н-пир
- 26 015126 рол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,18 (т, 1=7,07 Гц, ЗН), 4,13 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 7,10 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,41, 1,59 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=5,49 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=1,34 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,06 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 365 (МН+).
Пример 31, стадия 2. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота.
МС: т/ζ 335 [М-Н].
Пример 31, стадия 3. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С15).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,43 (ушир.с, 2Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,50 (дд, 1=5,49, 0,49 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,41, 1,71 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=5,49 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=1,34 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 336 (МН+).
Пример 32. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Υ1).
Стадия 1. Алкилирование кольца пиримидина (18).
К раствору 2,4-дихлор-5-фторпиримидина 17 (1,2 г, 7,24 ммоль) в ДМФА (14 мл) добавляют трибутил-(1-этоксивинил)станнан (2,7 мл, 7,9 ммоль) с последующим добавлением дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (100 мг, 0,145 ммоль). Смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч, охлаждают, добавляют насыщенный раствор фторида калия (водный) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После разбавления смесью вода/диэтиловый эфир и фильтрования через целит органические фазы тщательно промывают водой и концентрируют. Сырой продукт очищают системой Ηοήζοη (колонка 25 мм), элюируя смесью н-гексан/ЕЮАс, 95:5. Получают 2-хлор-4-(1-этоксивинил)-5фторпиримидин (1,24 г, 84%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,32 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 3,95 (кв., 1=6,99 Гц, 2Н), 4,88 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 8,90 (д, 1=3,17 Гц, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 203 (МН+).
Стадия 2. Аминирование кольца пиримидина (19).
Раствор простого эфира енола 18 (15,5 г, 76,73 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл) и 30% водном аммиаке (50 мл) при встряхивании нагревают при 100°С в течение 1,5 ч в аппарате Парра. После охлаждения этанол удаляют и соединение экстрагируют дихлорметаном. Сырой продукт очищают системой Ηοήζοη, элюируя смесью н-гексан/ЕЮАс, 1:1. Получают 4-(1-этоксивинил)-5-фторпиримидин-2-иламин (9 г, 49,2 ммоль, 64%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,29 (т, 1=7,01 Гц, 3Н), 3,87 (кв., 1=6,95 Гц, 2Н), 4,62 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 4,91 (дд, 1=2,38, 0,55 Гц, 1Н), 6,64 (ушир.с, 2Н), 8,28 (д, 1=3,54 Гц, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 184 (МН+).
Стадия 3. Бромирование для получения бромкетона (20).
К раствору простого эфира енола 19 (510 мг, 2,78 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют воду (1,7 мл) с последующим добавлением ΝΒ8 (515 мг, 2,78 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают, остаток тщательно перемешивают в метаноле и фильтруют. Получают 1-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-бромэтанон (500 мг, 77%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 4,70 (с, 2Н), 6,94 (ушир.с, 2Н), 8,50 (д, 1=2,93 Гц, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 235 (МН+).
Стадия 4. Образование кольца пиррола (21).
К раствору сложного кетоэфира 2 (192 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С, при перемешивании добавляют гидрид натрия (80 мг, 2 ммоль). Через 5 мин добавляют раствор бромкетона 20 (234 мг, 1 ммоль) в ДМФА (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 8 ч. После удаления ТГФ добавляют этанол (10 мл) и ацетат аммония (240 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После удаления растворителя добавляют этилацетат, органическую фазу промывают водой и сырой продукт очищают при помощи системы Ηοήζοη, элюируя смесью н-гексан/ЕЮАс, 1:1. Получают этиловый эфир 5-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол3-карбоновой кислоты (50 мг, 16%).
Е8I (+) МС: т/ζ 327 (МН+).
- 27 015126
Стадия 5. Гидролиз в кислоты (22).
К суспензии сложного эфира 21 (25 мг, 0,077 ммоль) в 95% ЕЮΗ (0,5 мл) добавляют 4 М водный ΝηΟΗ (0,5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь подкисляют до рН 5 конц. ΗΟ, наблюдая осаждение продукта. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат. 5-(2-Амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту, полученную в виде белого твердого вещества (16 мг, 64%), применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Е8Т (+) МС: т/ζ 299 (МН+).
Стадия 6. Конденсация для получения амидов (ν1).
К раствору кислоты 22 (16 мг, 0,054 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и ОША (0,03 мл), перемешиваемому при 0°С, добавляют НОВТЯЩ (13 мг, 0,08 ммоль) и ЕОО (16 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления этилацетатом органическую фазу промывают водой, насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, сушат над Νη28Ο4 и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: АсОЕГн-гексан, 9:1). Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,34 (с, 2Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,27 (т, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,33-7,43 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,62-7,66 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=3,41 Гц, 1Н), 11,49 (ушир.с, 1Н). Е8Т (+) МС: т/ζ 298 (МН+).
Пример 33. Амид 2-фенил-5-(фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Η1).
Стадия 1. Бромирование для получения бромкетона (24).
К раствору силилового эфира енола 23 (1 г, 2,27 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (5 мл) при комнатной температуре добавляют твердый ΝΒ8 (0,43 г, 62,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 ч. После выпаривания растворителя и обработки водной части этилацетатом сырой продукт очищают флэшхроматографией (элюент: н-гексан/Е1ОАс, 4:1), получая 2-бром-1-(2-фениламинопиримидин-4-ил)этанон в виде желтого твердого вещества (0,27 г, 40%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/300 МГц) δ м.д. 4,65 (с, 2Н), 6,7 (м, 1Н), 6,9 (д, 1Η), 7,0 (м, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 8,4 (д, 1Н), 9,6 (с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 293 (МН+).
Стадия 2. Образование кольца пиррола (25).
К раствору сложного эфира 2 (150 мкл, 0,87 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при 0°С добавляют Ν;·ιΗ (50 мг, 1,2 ммоль) в атмосфере аргона с перемешиванием. Через 40 мин добавляют бромкетон 24 (260 мг, 0,89 ммоль, получен, как описано в \УО 2005014572) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают досуха, остаток растворяют в ЕΐΟΗ (10 мл), добавляют ацетат аммония (343 г, 4,45 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха и к сырому продукту добавляют ЕЮАс и воду и органический слой отделяют, промывают водой, сушат (Ыа28О4) и концентрируют. Остаток растворяют в смеси Еΐ2Ο/ЕЮАс/Η-гексан (1:1:1) и фильтруют. Получают этиловый эфир 2-фенил-5-(2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (120 мг, 36%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, 3Н), 4,14 (кв., 2Н), 6,90-7,85 (м, 11Н), 7,35 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 385 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карбоновые кислоты (26).
К суспензии сложного эфира 25 (120 мг, 0,31 ммоль) в 95% ЕЮΗ (3 мл) добавляют 4 М водный NаΟΗ (4 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Большую часть растворителя выпаривают и остаток, охлажденный на ледяной бане, подкисляют до рН 5 конц. АсОН, наблюдая осаждение продукта. Осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат. 2-Фенил-5-(2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту, полученную в виде белого твердого вещества (100 мг), применяют на следующей стадии без дополнительных очисток. МС: т/ζ 355 [М-Н].
- 28 015126
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (Н1).
К суспензии кислоты 26 (90 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют ЭШЛ (120 мкл, 0,67 ммоль), ЕЭСй (100 мг, 0,52 ммоль) и НОВТ-ИН3 (79 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем ее выливают в перемешиваемую смесь 1:1 воды и ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой, водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают водой, сушат (Ыа28О4) и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН, 96:4) с получением амида 2-фенил-5-(2-фениламинопиримидин-4ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (35 мг, 30% после двух стадий).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 6,90 (с, 1Н), 6,95 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,25-7,50 (м, 7Н), 7,29 (д, 1=5,57 Гц, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,85 (д, 1=7,62 Гц, 2Н), 8,43 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 11,75 (с, 1Н); ΞδΣ (+) МС: т/ζ 356 (МН+).
Пример 34. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-этил-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ъ1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (27).
К раствору сложного эфира 2 (1,34 г, 7 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют ЫаН (0,7 г, 17,5 ммоль). Через 5 мин добавляют бромкетон 14 (2,5 г, 8,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в АсОН (30 мл) и 2 М Е1ИН2 в ТГФ (8,7 мл, 17,5 ммоль). Смесь обрабатывают микроволновым излучением при 170°С в течение 5 мин, затем ее разбавляют ЕЮАс и промывают водным насыщенным раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают водой, сушат (Ыа28О4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/ЕЮАс/ацетон, 96:2:2), получая 0,7 г этилового эфира 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-этил-2-фенил1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (выход 29%).
ΞδΣ (+) МС: т/ζ 337 (МН+).
Стадия 2. Омыление в карбоновые кислоты (28).
К суспензии сложного эфира 27 (0,7 г, 2,08 ммоль) в 95% ЕЮН (8 мл) добавляют 4 М водный ЫаОН (8 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при 100°С. Растворитель удаляют в вакууме и водный остаток подкисляют конц. НС1 до рН 5, наблюдая осаждение продукта. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают небольшим количеством холодной воды и сушат, получая таким образом 0,66 г 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-этил-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, которую применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: т/ζ 307 [М-Н].
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (Ь1).
К суспензии кислоты 28 (400 мг, 1,31 ммоль) в 10 мл ТГФ и 600 мкл ЭША (3,52 ммоль), охлажденной на ледяной бане, добавляют 336 мг ЕЭС: (1,75 ммоль) и 267 мг НОВТ-ИН3 (1,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют ЕЮАс и воду, слои разделяют, водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают 1 М водным ЫаОН и водой. Слои затем сушат (Ыа28О4) и концентрируют. Остаток отделяют фильтрованием и промывают небольшим количеством холодного МеОН. Исходный раствор очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН/ацетон, 90:5:5), получая требуемый амид. Две порции продукта объединяют, суспендируют в МеОН и подкисляют до рН 1 1,25 М НС1 в МеОН. Растворитель удаляют и остаток обрабатывают Е12О, образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают Е12О и концентрируют, получая 380 мг соли с хлористо-водородной кислотой амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-этил-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (1,1 ммоль, выход 83%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,08 (т, 1=6,89 Гц, 3Н), 4,37 (кв., 1=6,91 Гц, 2Н), 6,87 (ушир.д, 1=21,95 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,50-7,55 (м, 3Н), 7,81 (с, 1Н), 8,00 (ушир.с, 3Н), 8,23 (д, 1=6,71 Гц, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
- 29 015126
Пример 35. Амид 2-бром-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Κ1) и амид 2-(3метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А11).
Стадия 1. Конденсация для получения сложного цианоэфира (29).
К суспензии металлического натрия (81 мг, 3,5 ммоль) в 10 мл безводного ΕίΟΗ при 0°С добавляют этилцианоацетат (0,37 мл, 3,5 ммоль). Раствор перемешивают до полного растворения натрия. Растворитель выпаривают, получая белое твердое вещество, которое добавляют в виде порций к перемешиваемому раствору бромацетилпиридина 1 (1,0 г, 3,5 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) и ЭША (0,6 мл, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют, остаток суспендируют в воде и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН. 95:5), получая 710 мг (87%) этилового эфира 2-циано-4-оксо-4-пиридин-4-илмасляной кислоты в виде красноватого масла.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,23 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,88 (д, 1=5,25 Гц, 2Н), 4,21 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,64 (т, 1=5,25 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 8,85 (д, 1=6,00 Гц, 2Н); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 233 (МН+).
Стадия 2. Образование кольца пиррола (30).
К раствору НВг (33% в АсОН, 13 мл, 43,1 ммоль) при 0°С по каплям добавляют раствор сложного цианоэфира 29 (1,0 г, 4,3 ммоль), растворенного в Ε1Ή и ЭСМ. Реакционную смесь выдерживают в течение 20 мин при 0°С и затем при комнатной температуре до исчезновения исходного соединения (2,5 ч). Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают ацетоном и МеОН. Соль пиридиния нейтрализуют 7н. ЯНз в МеОН. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН, 95:5), получая 800 мг (62%) этилового эфира 2-бром-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,12 Гц, 3Н), 4,24 (кв., 1=7,12 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,54 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 12,85 (с, 1Н); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 295 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карбоновую кислоту (31).
Сложный эфир 30 (1,0 г, 3,74 ммоль), растворенный в 8 мл 4 М водного ЫаОН и 8 мл ΕίΟΗ, кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждают и нейтрализуют АсОН. Осадок отделяют фильтрованием и промывают водой и ацетоном, получая 850 мг (85%) 2-бром-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Ή-НМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 8,58 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 12,37 (ушир.с, 1Н), 12,91 (с, 1Н); МС: т/ζ 266 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амида (Κ1).
Кислоту 31 (450 мг, 1,68 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (20 мл) в присутствии ОША (1,27 мл,
7,30 ммоль). К раствору, охлажденному до 0°С, добавляют ΕΩΟΊ (1,0 г, 5,5 ммоль) и НОВТ-МН3 (812 мг,
5.34 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, добавляют воду и суспензию экстрагируют ЭСМ. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (ОСМ/МеОН, 95:5), получая 150 мг (33%) амида 2-бром-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,02 (с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=6,25 Гц, 2Н), 8,52 (д, 1=6,25 Гц, 2Н), 12,54 (с, 1Н); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 267 (МН+).
Стадия 5. Сочетание Сузуки для получения амидов (А11).
К раствору амида Κ1 (110 мг, 0,41 ммоль) в освобожденной от кислорода смеси толуол^ОЮ 1:1 (5 мл) добавляют освобожденный от кислорода 1 М водный №ьС.'О3 (1,1 мл, 1,12 ммоль), Ь1С1 (57 мг,
1.35 ммоль), подходящим образом замещенную фенилбороновую кислоту (0,67 ммоль) и (Рй3Р)2РаС12 (3 мг) и смесь перемешивают при 100°С до исчезновения исходного соединения. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН, 95:5). При необходимости продукт растворяют в ΕίΠ^ обрабатывают 2н. НС1 в Ε1Ή до осаждения гидрохлоридной соли, которую отделяют фильтрованием, получая амид 2-(3-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (выход 68%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,83 (с, 3Н), 6,66 (ушир.с, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 8,24 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 9,11 (д, 1=6,82 Гц); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Применением такой методики получают следующие соединения.
- 30 015126
Пример 36. Гидрохлорид амида 2-(4-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А12).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,84 (с, 3Н), 7,07 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 7,33 (ушир.с, 2Н), 7,67 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=6,50 Гц, 2Н), 8,72 (д, 1=6,50 Гц, 2Н), 12,28 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 37. Гидрохлорид амида 2-(2-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А10).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1./400 МГц) δ м.д. 3,76 (с, 3Н), 6,95 (ушир.с, 2Н), 7,06 (т, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=1,71 Гц, 7,44 Гц, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=7,00 Гц, 2Н), 8,71 (д, 1=7,00 Гц, 2Н), 12,42 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 38. Амид 2-(4-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А15).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 7,40 (ушир.с, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 8,19 (д, 1=6,20 Гц, 2Н), 8,32 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 8,77 (д, 1=6,20 Гц, 2Н), 12,57 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 309 (МН+).
Пример 39. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бром-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (В2) и амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1).
Стадия 1. Конденсация для получения сложного цианоэфира (32).
Этилцианоацетат (5,3 мл, 0,05 моль) добавляют к суспензии металлического натрия (1,15 г, 0,05 моль) в 150 мл безводного ЕЮН при 0°С. После растворения натрия реакционную смесь концентрируют и образовавшееся твердое вещество добавляют к раствору бромкетона 14 (15 г, 0,05 моль) в 300 мл безводного ТГФ и ЭША (8,8 мл, 0,05 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют и остаток суспендируют в воде и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты сушат (Να2804) и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/Ме0Н, 95:5), получая 4,5 г (37%) этилового эфира 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-циано-4-оксомасляной кислоты в виде масла.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,21 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 3,73 (д, 1=5,61 Гц, 2Н), 4,18 (кв., 1=7,08 Гц, 2Н), 4,58 (т, 1=5,61 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=4,88 Гц, 1Н), 7,04 (ушир.с, 2Н), 8,52 (д, 1=4,88 Гц, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 249(МН+).
Стадия 2. Образование кольца пиррола (33).
Раствор сложного цианоэфира 32 (364 мг, 1,47 ммоль) в безводном Еь0 и ЭСМ (1:1, 10 мл) добавляют по каплям к 4,5 мл 33% НВг в АсОН при 0°С. Смесь выдерживают при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре до исчезновения исходного соединения. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и Ме0Н, нейтрализуют 7н. ΝΗ3 в Ме0Н, получая 400 мг (88%) этилового эфира 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бром-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,10 Гц, 3Н), 4,20 (кв., 1=7,10 Гц, 2Н), 6,43 (ушир.с, 2Н), 6,99 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карбоновую кислоту (34).
Раствор сложного эфира 33 (2 г, 6 ммоль) в 15 мл ΕΐΟΗ и 15 мл 4 М водного Να0Η кипятят с обратным холодильником при 100°С в течение 6 ч. Кислоту осаждают АсОН, фильтруют и промывают ацетоном, получая 80 мг (88%) 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бром-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,06 (ушир., 2Н), 6,87 (д, 1=5,20 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=5,20 Гц, 1Н); МС: т/ζ 282 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амидов (В2).
Раствор 500 мг (1,77 ммоль) кислоты 34 в 20 мл сухого ТГФ и ЭША (0,6 мл, 3,54 ммоль) перемешивают при 0°С. Добавляют ЕЭС.Ч (508 мг, 2,65 ммоль) и Η0ΒΤ·ΝΗ3 (404 мг, 2,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Получают амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бром-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,97 (д, 1=5,57 Гц, 1Н), 7,00 (ушир.с, 1Н), 7,17 (ушир.с, 1Н), 8,24 (д, 1=5,57 Гц, 1Н), 12,66 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 283 (М^.
- 31 015126
Стадия 5. Сочетание Сузуки для получения амидов (С1).
Бромамид К2 (224 мг, 0,79 ммоль) растворяют в ΕΐΟΗ (6 мл) и добавляют толуол (6 мл), ЫС1 (99 мг, 2,37 ммоль), 1 М водный Ν;·ι2ίΌ3 (1,97 ммоль), 3-тиофенбороновую кислоту (152 мг, 1,18 ммоль) и (Рй3Р)2РаС12 (6 мг, 0,008 ммоль) и реакционную смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч и затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (^СМ/МеΟΗ, 9:1), получая 120 мг (53%) амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,36 (ушир.с, 2Н), 6,87 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,93 Гц, 5,00, 1Н), 7,65 (дд, 1=1,22 Гц, 5,00, 1Н), 8,11 (дд, 1=1,22 Гц, 2,93, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,52 (ушир.с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 286 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 40. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б13).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1./400 МГц) δ м.д. 2,15 (с, 3Н), 6,31 (ушир.с, 2Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,05 (тд, Σ=8,41, 2,56 Гц, 1Н), 7,05 (дд, Σ=7,68, 2,56 Гц, 1Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 7,28 (дд, Σ=8,41, 7,68 Гц, 1Н), 7,32 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 8,18 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 41. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б14).
Ή-ЯМР (ДМСО-ае/400 МГц) δ м.д. 2,11 (с, 3Н), 6,32 (ушир.с, 2Н), 6,72 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,04-7,19 (м, 3Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,33 (д, Σ=2,44 Гц, 1Н), 8,18 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,82 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 42. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б15).
Смотрите пример 17.
Пример 43. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-Ш-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б16).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,20-7,28 (м, 1Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,35 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 7,39-7,50 (м, 2Н), 8,23 (д, Σ=5,24, 1Н), 12,00 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 44. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б17).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,41 (ушир.с, 2Н), 6,77 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,35 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 8,23 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,93 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 45. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б18).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,33 (д, Σ=2,44 Гц, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 8,22 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 316 (МН+).
Пример 46. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б19).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,19 (ушир.с, 1Н), 7,33 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 7,35-7,45 (м, 3Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 8,19 (д, Σ=5,24, 1Н), 11,90 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Пример 47. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б20).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,27 (д, Σ=2,44 Гц, 1Н), 7,35-7,44 (м, 2Н), 7,47 (ушир.с, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,73 (т, Σ=1,22 Гц, 1Н), 8,23 (д, Σ=5,24, 1Н), 11,79 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Пример 48. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б21).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,33 (ушир.с, 2Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,28 (д, Σ=2,07 Гц, 1Н), 7,38-7,49 (м, 3Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 8,21 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,74 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Пример 49. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-изобутилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б22).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 0,90 (д, Σ=6,58 Гц, 6Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 7,19 (д, Σ=8,17 Гц, 2Н), 7,25 (д, Σ=2,56 Гц, 1Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,56 (д, Σ=8,17 Гц, 2Н), 8,19 (д, Σ=5,24 Гц, 1Н), 11,56 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 336
- 32 015126 (МН+).
Пример 50. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б23).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,38 (ушир.с, 2Н), 6,72 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, 1=5,24 Гц, 1Н),
7.22- 7,33 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 336 (МН+).
Пример 51. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б24).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,11 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 6,41 (ушир.с, 2Н), 6,70 (ушир.с, 1Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 6,98 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,1-7,18 (м, 3Н), 7,34 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,74 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Пример 52. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б25).
Ή-ЯМР (ДМСО-дб/400 МГц) δ м.д. 2,12 (с, 3Н), 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,22 (ушир.с, 1Н), 7,25-7,30 (м, 2Н), 7,32-7,36 (м, 2Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,85 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 328 (МН+).
Пример 53. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б26).
Смотрите пример 19.
Пример 54. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б27).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=9,21 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,47 (ддд, 1=8,84, 4,33, 2,80 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=6,22, 2,68 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,98 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 55. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б28).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,90 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 56. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-5-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б29).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,33 (с, 3Н), 6,42 (ушир.с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,97 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=9,88, 8,41 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,30 (дд, 1=6,77, 2,01 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,85 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 57. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б30).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,27 (д, 1=1,71 Гц, 3Н), 6,39 (ушир.с, 2Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 8,20 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,81 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 312 (МН+).
Пример 58. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-фтор-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (Б32).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 6,41 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,38-7,47 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 346 (МН+).
Пример 59. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б33).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,41 (ушир.с, 2Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, 1=5,24 Гц, 1Н),
7.23- 7,27 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,02 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 60. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б34).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 6,90 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 12,00 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 349 (МН+).
Пример 61. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б35).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,86 (с, 3Н), 6,39 (ушир.с, 2Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,95 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,86 (ушир.с, 1Н); Е8! (+) МС: т/ζ 328 (МН+).
- 33 015126
Пример 62. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-5-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (015).
Пример 63. Амид 2-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (К3) и амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1).
И 35
КЗ Е1 (К=Н)
Стадия 1. Конденсация для получения сложного цианоэфира (35).
Этилцианоацетат (715 мкл, 6,7 ммоль) добавляют к суспензии металлического натрия (154 мг, 6,7 ммоль) в 20 мл безводного ЕЮН при 0°С. Раствор перемешивают до полного растворения натрия. Растворитель выпаривают и твердое вещество добавляют к раствору бромкетона 11 (2 г, 6,7 ммоль) и Э1ЕА (1,16 мл, 6,7 ммоль) в 40 мл безводного ТГФ. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, остаток суспендируют в воде и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты сушат (Ыа28О4) и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН, 98:2), получая этиловый эфир 2-циано-4-(3-фторпиридин-4-ил)-4-оксомасляной кислоты в виде масла.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,22 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 4,20 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,61 (т, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 8,64 (дд, 1=1,22, 5,00 Гц, 1Н), 8,82 (д, 1=2,56 Гц, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 251 (МН+).
Стадия 2. Образование кольца пиррола (36).
Раствор сложного цианоэфира 35 (1,0 г, 4 ммоль) в безводном ЕьО (3 мл) и ЭСМ (2 мл) добавляют к 33% НВг в АсОН (12 мл), охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, осадок отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и МеОН и нейтрализуют 7н. ΝΉ3 в МеОН. Растворитель выпаривают, получая 1,0 г (80%) этилового эфира 2-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,20 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=3,53 Гц, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 8,39 (дд, 1=0,85, 5,12 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=3,41 Гц, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карболовую кислоту (37).
Сложный эфир 36 растворяют в 8 мл ЕЮН и 8 мл 1 М водного №ЮН и раствор нагревают при 100°С в течение 6 ч. Продукт осаждают АсОН, твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают ацетоном, получая 700 мг (77%) 2-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,98 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,81 (кв., 1=5,12 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=5,60 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=4,02 Гц, 1Н); МС: т/ζ 284 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амида (КЗ).
Кислоту 37 (1,68 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (20 мл) в присутствии Э1ЕА (1,27 мл,
7,30 ммоль). К раствору, охлажденному до 0°С, добавляют ЕЭС1 (1,0 г, 5,5 ммоль) и НОВТ-Ν^ (812 мг, 5,34 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, добавляют воду и суспензию экстрагируют ЭСМ. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН, 98:2), получая амид 2-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (выход 42%).
Ή-ЯМР (ДМСО-сЕ/400 МГц) δ м.д. 7,09 (с, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=4,83 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=4,84 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=0,91 Гц, 1Н), 12,05 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 285 (МН+).
Стадия 5. Сочетание Сузуки для получения амида (Е1).
К раствору амида К3 (0,8 ммоль) в освобожденной от кислорода смеси толуол/ЕЕОН, 1:1 (10 мл), добавляют освобожденный от кислорода 1 М водный №-ьСО3 (2,2 мл, 2,2 ммоль), Ь1С1 (2,7 ммоль), фенилбороновую кислоту (1,4 ммоль) и (РЬ3Р)2Р6С12 (6 мг) и смесь перемешивают при 100°С до исчезновения исходного соединения. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: ОСМ/МеОН, 95:5). При необходимости продукт растворяют в ЕЮН, обрабатывают 2н. НС1 в ЕЕ2О до осаждения гидрохлоридной соли, которую отделяют фильтрованием, получая амид 5-(3фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (выход 74%).
- 34 015126
Пример 64. Амид 2-(4-метокси
енил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А12).
К сложному эфиру 30 (40 мг, 0,135 ммоль), растворенному в освобожденной от кислорода смеси ЕЮН/толуол, 1:1 (2 мл), добавляют 4-метоксифенилбороновую кислоту (31 мг, 0,2 ммоль), Ь1С1 (17 мг, 0,4 ммоль), освобожденный от кислорода 1 М водный Ν;·ι20Ό3 (340 мкл, 0,34 ммоль) и (РЬ3Р)2Р6С12 (1 мг) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником до исчезновения исходного соединения (2,5 ч). Растворитель выпаривают, добавляют воду, суспензию экстрагируют ЭСМ и промывают водой. Органические слои сушат (№28О4) и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН, 95:5), получая 28 мг (70%) этилового эфира 2-(4-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты 38 в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,00 Гц, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 4,10 (кв., 1=7,00 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=6,40 Гц, 2Н), 8,70 (д, 1=6,40 Гц, 2Н),
12,30 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 323 (МН+).
Сложный эфир 38 можно превратить в амид А12, как уже описано в примере 1.
Пример 65. Амид 5-пиридин-4-ил-2-п-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А9).
39
А9 (К=4-Мо)
Стадия 1. Конденсация для получения амида (39).
Кислоту 31 (500 мг, 1,87 ммоль) загружают на амидную МВНА-смолу К1пк (1,38 г, 0,935 ммоль, теоретическая загрузка 0,68 ммоль/г) перемешиванием с ЭША (0,65 мл, 3,74 ммоль), ЕЭС! (537 мг, 2,8 ммоль) и НОВТ (379 мг, 2,8 ммоль) в 20 мл ДМФА при комнатной температуре в течение ночи. Степень замещения составляет 78% и смолу предварительно расщепляют 20% пиперидином в ДМФА.
Стадия 2. Сочетание Сузуки для получения амидов (40).
Амид на носителе 39 (100 мг, 0,052 ммоль) нагревают при 100°С в течение ночи с 4-метилфенилбороновой кислотой (35 мг, 0,26 ммоль), Ь1С1 (9 мг, 0,208 ммоль), С§2СО3 (85 мг, 0,26 ммоль) и (РЬ3Р)2Р6С12 (7,0 мг, 0,01 ммоль) в 2 мл освобожденного от кислорода ДМФА и 0,1 мл освобожденной от кислорода воды.
Стадия 3. Расщепление для получения амидов (А9).
Амид 40 расщепляют смесью ТРА/ОСМ, 95:5. Раствор концентрируют и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая амид 5-пиридин-4-ил-2-п-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (выход: 54%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 7,00 (ушир.с, 2Н), 7,25 (д, 1=8,00 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,00 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 8,56 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 11,85 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 278 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 66. Амид 2-(3-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А11).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 3,83 (с, 3Н), 6,66 (ушир.с, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 8,24 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 9,11 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 12,32 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 67. Амид 2-(2-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А13).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,96 (ушир.с, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,58-7,65 (м, 4Н), 7,79 (м, 1Н), 8,07 (дд, 1=1,22, 8,17 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 12,19 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 309 (МН+).
Пример 68. Амид 2-(3-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А14).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,30 (ушир.с, 2Н), 7,35 (д, 1=2,69 Гц, 1Н), 7,76 (м, 3Н), 8,15 (м, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,58 (дд, 1=1,58, 4,63 Гц, 2Н), 8,61 (т, 1=1,81 Гц, 1Н), 12,07 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 309 (МН+).
Пример 69. Амид 5-пиридин-4-ил-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А7).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,19 (с, 3Н), 6,78 (ушир.с, 2Н), 7,25-7,38 (м, 5Н), 7,64 (д, 1=5,90 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=5,90 Гц, 2Н), 11,90 (с, 1Н); Ε8Σ (+) МС: т/ζ 278 (МН+).
- 35 015126
Пример 70. Амид 5-пиридин-4-ил-2-м-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А8).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,20 (с, 3Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 7,70 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 8,55 (д, 1=6,00 Гц, 2Н), 11,88 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 278 (МН+).
Пример 71. Амид 2-фуран-3-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2).
Ή-ЯМР (ДМСО-д6/400 МГц) δ м.д. 7,17 (с, 1Н), 7,30 (ушир.с, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=6,30 Гц, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=6,30 Гц, 2Н), 11,88 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 254 (МН+).
Пример 72. Амид 5-пиридин-4-ил-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 7,30 (ушир.с, 2Н), 7,57 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=6,50 Гц, 2Н), 8,14 (м, 1Н), 8,66 (д, 1=6,50 Гц, 2Н), 12,01 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 270 (МН+).
Пример 73. Амид 2-(2,5-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А19).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,12 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 6,72 (ушир.с, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=2,81 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=1,58, 4,63 Гц, 2Н), 8,48 (дд, 1=1,58, 4,63 Гц, 2Н), 11,86 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 292 (МН+).
Пример 74. Амид 2-(2,3-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А20).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,06 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 6,65 (ушир.с, 2Н), 7,16-7,32 (м, 4Н), 7,63 (д, 1=5,40 Гц, 2Н), 8,49 (д, 1=5,40 Гц, 2Н), 11,88 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 292 (МН+).
Пример 75. Амид 2-(3,4-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А21).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,28 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 7,20 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=2,81 Гц, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=5,85 Гц, 2Н), 8,51 (м, 2Н), 11,72 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 292 (МН+).
Пример 76. Амид 2-(3-ацетиламинофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А18).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,06 (с, 3Н), 6,99 (ушир.с, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,17 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=6,20 Гц, 2Н), 8,66 (д, 1=6,20 Гц, 2Н), 10,05 (с, 1Н), 12,21 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 321 (МН+).
Пример 77. Амид 2-(2-цианофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А22).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,88 (ушир.с, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,64 (м, 3Н), 7,75 (т, 1=7,19 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=7,08 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=4,75 Гц, 2Н), 12,21 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 289 (МН+).
Пример 78. Амид 2-(3-цианофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А23).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,99 (ушир.с, 2Н), 7,32 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 7,82 (м, 2Н), 8,03 (м, 2Н), 8,14 (м, 1Н), 8,56 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 11,95 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 289 (МН+).
Пример 79. Амид 2-(3-ацетилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А16).
Ή-ЯМР (ДМСО-дб/400 МГц) δ м.д. 2,64 (с, 3Н), 6,94 (ушир.с, 2Н), 7,31 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=1,59, 4,64 Гц, 2Н), 7,93 (м, 2Н), 8,28 (т, 1=1,71 Гц, 1Н), 8,54 (м, 2Н), 11,94 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 306 (МН+).
Пример 80. Амид 2-(3-гидроксиметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А17).
Ή-ЯМР (Д\1СО-сЕ/400 МГц) δ м.д. 4,57 (с, 2Н), 5,25 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 7,29 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=5,90 Гц, 2Н), 8,53 (д, 1=5,90 Гц, 2Н), 11,86 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Пример 81. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2).
Стадия 1. Конденсация для получения амида (41).
Кислоту 34 (20 мг, 0,07 ммоль) загружают на амидную МВНА-смолу К1пк (52 мг, 0,035 ммоль, теоретическая загрузка 0,68 ммоль/г) перемешиванием с ΌΙΕΑ (24 мкл, 0,14 ммоль), ΕϋίΊ (20 мг, 0,105 ммоль) и НОВТ (14 мг, 0,105 ммоль) в 1,5 мл ДМФА в течение ночи при комнатной температуре. Смолу предварительно расщепляют 20% пиперидином в ДМФА.
Стадия 2. Сочетание Сузуки и расщепление для получения амидов (Т2).
Амид на носителе 41 (0,035 ммоль), 2-метилфенилбороновую кислоту (24 мг, 0,175 ммоль) ЫС1 (6 мг, 0,14 ммоль), С§2СО3 (57 мг, 0,175 ммоль) и (Рй3Р)2РаС12 (5,0 мг, 0,07 ммоль) в 1 мл ДМФА и 50 мкл Н2О нагревают при 100°С в течение ночи. Продукт наносят на смолу и смолу расщепляют смесью ТЕА/ЭСМ. 95:5. Раствор концентрируют и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
- 36 015126
Пример 82. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е3).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 0,99 (т, 1=7,56 Гц, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 6,30 (ушир.с, 2Н), 6,67 (ушир.с, 2Н), 6,93 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 3Н), 8,15 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,77 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Пример 83. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р4).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,92 (ушир.с, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 2Н), 8,28 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 12,41 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 298 (МН+).
Пример 84. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-нафталин-1-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е5).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,33 (ушир.с, 2Н), 6,65 (ушир.с, 2Н), 6,96 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,98 (м, 2Н), 8,17 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 330 (МН+).
Пример 85. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-нафталин-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е6).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,37 (ушир.с, 2Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1=8,41, 1,71 Гц, 1Н), 7,88-7,97 (м, 3Н), 8,16 (д, 1=1,22 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,80 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 330 (МН+).
Пример 86. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р7).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,98-7,11 (м, 5Н), 7,15-7,21 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,62 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 372 (МН+).
Пример 87. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бифенил-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р8).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 6,90-7,15 (м, 5Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 8,18 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,73 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 356 (МН+).
Пример 88. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бифенил-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р9).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,89 (ушир.с, 2Н), 7,02 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,34-7,43 (м, 2Н), 7,46-7,53 (м, 4Н), 7,61-7,68 (м, 2Н), 7,74 (д, 1=8,41 Гц, 2Н), 7,96 (т, 1=1,70 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 356 (МН+).
Пример 89. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бифенил-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р10).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,33 (ушир.с, 2Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,34-7,56 (м, 6Н), 7,56-7,79 (м, 4Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 356 (МН+).
Пример 90. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р11).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе/400 МГц) δ м.д. 3,75 (с, 3Н), 6,34 (ушир.с, 2Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 6,88-7,04 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=6,10 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,32-7-41 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,50 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 310 (МН+).
Пример 91. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р12).
!Н-ЯМР (ДМСО-бб/400 МГц) δ м.д. 6,06 (с, 2Н), 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,05, 1,34 Гц, 1Н), 7,23-7,25 (м, 3Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,52 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 324 (МН+).
Пример 92. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (64).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,40 (ушир.с, 2Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=3,20 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,63 (д, 1=3,20 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,70 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 320 (МН+).
Пример 93. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (65).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,42 (ушир.с, 2Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 7,08 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 1Н), 7,91-8,03 (м, 2Н), 8,25 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 11,82 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 336 (МН+).
Пример 94. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензо[Ь]тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (66).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,35 (ушир.с, 2Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,20
- 37 015126 (с, 1Н), 7,35-7,42 (м, 3Н), 7,51-7,57 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,91 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 336 (МН+).
Пример 95. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензофуран-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С9).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,53 (ушир.с, 2Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 7,11 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,27 (тд, 1=7,56, 0,98 Гц, 1Н), 7,34 (тд, 1=7,56, 0,98 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1=7,56, 0,98 Гц, 1Н), 7,65 (ушир.с, 1Н), 7,70 (дд, 1=7,56, 0,98 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=0,98 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 11,61 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 320 (МН+).
Пример 96. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-дибензофуран-1-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С10).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,52 (ушир.с, 2Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,03 (д, 1=5,38 Гц, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,38-7,56 (м, 3Н), 7,64-7,73 (м, 2Н), 8,16 (дд, 1=7,68, 1,22 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=5,38 Гц, 1Н), 12,00 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 370 (МН+).
Пример 97. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С11).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,63 (ушир.с, 2Н), 7,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,15 (ушир.с, 1Н),
7.32- 7,38 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,85-7,91 (м, 1Н), 8,20 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,60-8,66 (м, 1Н), 8,77-8,86 (м, 1Н), 11,37 (с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 281 (МН+).
Пример 98. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С12).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,62 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н),
7.33- 7,40 (м, 2Н), 7,86-7,93 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,62-8,67 (м, 1Н), 11,29 (с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 281 (МН+).
Пример 99. Амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2).
42 Е2 (К=2-метил)
Стадия 1. Конденсация для получения амида (42).
Кислоту 37 (50 мг, 0,175 ммоль) загружают на амидную МВНА-смолу Кгпк (128 мг, 0,087 ммоль, теоретическая загрузка 0,68 ммоль/г) с применением ОША (61 мкл, 0,35 ммоль), ЕОС (50 мг, 0,6 ммоль) и НОВТ (35 мг, 0,2 6 ммоль) в 2,5 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смолу сначала расщепляют 20% пиперидином в ДМФА.
Стадия 2. Сочетание Сузуки и расщепление для получения амидов (Е2).
Амид на носителе 42 (0,087 ммоль), 2-метилфенилбороновую кислоту (60 мг, 0,44 ммоль) ЫС1 (15 мг, 0,35 ммоль), С§2СО3 (142 мг, 0,435 ммоль) и (РР3Р)2РбС12 (12 мг, 0,0175 ммоль) в 1,5 мл ДМФА и 75 мкл Н2О нагревают при 100°С в течение ночи. Продукт, нанесенный на смолу, расщепляют смесью ТРА/ОСМ, 95:5. Раствор концентрируют и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая амид 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,16 (с, 3Н), 6,86 (ушир.с, 2Η), 7,23 (ушир.с, 1Н), 7,18-7,38 (м, 4Н), 7,91-7,98 (м, 1Н), 8,39 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=3,41 Гц, 1Н), 11,95 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 296 (МН+).
Пример 100. Амид 5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (43).
К раствору сложного цианоэфира 29 (550 мг, 2,37 ммоль) в Е12О (1 мл) при 0°С по каплям добавляют 4н. НС1 в диоксане (6 мл, 23,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С и затем перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 6 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают Е12О, получая 500 мг (84%) этилового эфира 2-хлор-5-пиридин-4-ил-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. Продукт применяют без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,34 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,27 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=5,61 Гц, 2Н), 8,78 (м, 2Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 251 (МН+).
- 38 015126
Стадия 2. Дегалогенирование для получения сложного эфира (44).
Смесь сложного эфира 43 (630 мг, 2,2 ммоль) в 30 мл МеОН, ΗΕΟΟΝΗ^ (1,26 г, 19,8 ммоль) и 10% Рб/С (630 мг) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона до исчезновения исходного соединения. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют. Добавляют насыщенный водный NаΗСОз и суспензию экстрагируют ΕΐΟΑο, получая 300 мг (63%) этилового эфира 5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,24 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,50, 4,60 Гц, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,50, 4,60 Гц, 2Н), 8,52 (дд, 1=1,50, 4,60 Гц, 2Н), 12,27 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 217 (МН+).
Стадия 3. Омыление в кислоту (45).
Сложный эфир 44 (200 мг, 0,92 моль) в 4 М водном ΝαΟΗ (4,6 мл) и ΕΐΟΗ (4 мл) нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и продукт осаждают добавлением конц. НС1. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая 160 мг (78%) 5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 7,60 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 8,14 (д, 1=5,49 Гц, 2Н), 8,72 (м, 2Н), 12,70 (с, 1Н); МС: т/ζ 187 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амида (Р1).
К раствору кислоты 45 (137 мг, 0,61 ммоль) в ΌΙΕΑ (213 мкл, 1,22 ммоль) и безводном ТГФ (8 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ΕΩΕΙ (175 мг, 0,09 ммоль) и ΗΟΒΤ·ΝΗ3 (137 мг, 0,9 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют, добавляют воду и продукт экстрагируют ЭСМ. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют, получая твердое вещество, которое растирают с Εΐ2Ο, получая 50 мг (44%) амида 5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,98 (ушир.с, 2Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,79-7,82 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=6,58 Гц, 2Н), 8,71 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 12,57 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 188 (МН+).
Пример 101. Амид 1-этил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ό1).
А1 И1 (К=Н)
К раствору амида А1 (Κ представляет собой Н, 31 мг, 0,118 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляют ί.'52ί.Ό3 (100 мг, 0,235 ммоль) и ΕΐΙ (19 мкл, 0,235 ммоль). Смесь обрабатывают микроволновым излучением при 60°С в течение 15 мин (способ охлаждение при нагревании), затем растворитель удаляют. К остатку добавляют БЮАе и воду, слои разделяют, водный слой экстрагируют БЮАе и объединенные органические слои промывают водой, сушат (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (^СМ/МеΟΗ, 95:5), получая указанное в заголовке соединение. Это соединение суспендируют в МеОН и подкисляют до рН 1 1,25 М Ηί.Ί в МеОН. После удаления растворителя остаток обрабатывают Εΐ2Ο, образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают Εΐ2Ο и сушат, получая гидрохлоридную соль амида 1-этил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (9 мг, выход 26%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 0,88 (т, 1=7,13 Гц, 3Н), 4,02 (кв., 1=7,11 Гц, 2Н), 6,86 (с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,39-7,58 (м, 5Н), 7,95 (д, 1=6,58 Гц, 2Н), 8,80 (д, 1=6,71 Гц, 2Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 292 (МН+).
Пример 102. Амид 4-метил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (В1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (47).
Гидробромид 2-бром-1-пиридин-4-илпропан-1-она 46 (0,6 г, 2 ммоль) добавляют к смеси этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты 2 (Κ представляет собой Н, 0,3 г, 1,56 ммоль) в 300 мл сухого ТГФ и ΝαΗ (0,18 г) при 0°С. Раствор выдерживают при 0°С в течение 1 ч и затем перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 20 мл ΕΐΟΗ, добавляют ацетат аммония (0,7 г, 9,3 ммоль) и реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, добавляют воду и суспензию экстрагируют ΕιΟΑο. Объединенные
- 39 015126 органические слои промывают водой, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН, 95:5), получая 170 мг (36%) этилового эфира 4-метил-2фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/300 МГц) δ м.д. 1,08 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 4,08 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 7,21-7,71 (м, 7Н), 8,58 (дд, 1=4,69, 1,76 Гц, 2Н), 11,77 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 307 (МН+).
Стадия 2. Декарбоксилирование для получения пиррола (48).
Сложный эфир 47 (0,17 г, 0,56 ммоль), растворенный в 1,5 мл ЕЮН и 2,2 мл 4 М водного №ОН, нагревают при 100°С до завершения декарбоксилирования (5 ч). Реакционную смесь концентрируют, добавляют воду и суспензию экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют, получая 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиррол-2-ил)пиридин в виде белого твердого вещества (92 мг, 70%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 6,52-6,54 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1=4,69, 1,76 Гц, 2Н), 7,73-7,79 (м, 2Н), 8,53 (дд, 1=4,69, 1,47 Гц, 2Н), 11,21 (с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 235 (МН+).
Стадия 3. Получение сульфаминовой кислоты (49).
К пирролу 48 (90 мг, 0,39 ммоль), растворенному в СН3СN (3 мл), добавляют С18О^СО и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного соединения. Добавляют воду и рН регулируют до 8 10% водным КОН. После экстракции ЕЮАс (х2) и концентрирования при пониженном давлении водного раствора осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и сушат. Получают (4-метил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбонил)сульфаминовую кислоту в виде белого твердого вещества (выход 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,27 (с, 3Н), 7,22-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,45 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1=4,76, 1,59 Гц, 2Н), 7,62-7,66 (м, 2Н), 8,54 (дд, 1=4,63, 1,46 Гц, 2Н), 9,28 (с, 1Н), 11,29 (с, 1Н); МС: т/ζ 356 [М-Н].
Стадия 4. Получение амидов (В1).
Кислоту 49 гидролизуют растворением в конц. НС1 при комнатной температуре. Кислотный водный раствор подщелачивают 2н. №ЮН и экстрагируют ЕЮАс (х3). Сырой продукт очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН, 95:5, затем 93:7), получая амид 4-метил-2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты с выходом 85%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/500 МГц) δ м.д. 2,41 (с, 3Н), 7,39 (т, 1=7,48 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=7,48 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=7,32 Гц, 2Н), 8,16 (д, 1=7,02 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=7,02 Гц, 2Н); Е81 (+) МС: т/ζ 278 (МН+).
Пример 103. Этиловый эфир 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3карбоновой кислоты (51).
Смесь сложного эфира 50 (30 мг, 0,08 ммоль, полученного, как описано в примере 1), Ра(ОАс)2 (1 мг, 0,0045 ммоль), (2-бифенилил)дициклогексилфосфина (3 мг, 0,008 ммоль), 1-ВиО№1 (16 мг, 0,17 ммоль), 1-метилпиперазина (60 мкл, 0,54 ммоль) в толуоле (1 мл) и безводном ДМФА (0,2 мл) подвергают воздействию микроволнового излучения при 130°С в течение 20 мин. После фильтрования на целите и водной обработки (ЕЮАс/вода) получают сырой этиловый эфир 2-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,25 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,86 (ушир.с, 3Н), 3,11-3,54 (м, 8Н), 4,20 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,78-7,82 (м, 1Н), 8,34-8,41 (м, 2Н), 8,75 (д, 1=6,46 Гц, 2Н), 12,49 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 391 (МН+).
С применением вышеуказанной методики и исходя из соответствующих производных сложных бромфениловых эфиров, полученных, как описано в примере 1, получают следующие соединения.
Этиловый эфир 2-(3-морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (52).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,14-3,20 (м, 4Н), 3,73-3,79 (м, 4Н), 4,13 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,01 (дд, 1=8,17, 2,19 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=1,70 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,80 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=4,69, 1,52 Гц, 2Н), 8,51 (д, 1=5,85 Гц, 2Н), 12,03 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ 306 (МН+).
Этиловый эфир 2-(4-морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (53).
Е81 (+) МС: т/ζ 306 (МН+).
С применением методики, уже описанной в примере 1, указанные выше сложные эфиры гидролизуют соответственно в следующие кислоты.
2-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (54).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,83 (ушир.с, 3Н), 3,09-3,53 (м, 8Н), 7,10 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,05-8,21 (м, 2Н), 8,58-8,69 (м, 2Н), 12,23 (ушир.с, 1Н); Е81 (+) МС: т/ζ
- 40 015126
361 [М-Н].
2-(3-Морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (55).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,13-3,17 (м, 4Н), 3,73-3,78 (м, 4Н), 6,90 (дт, 1=7,19, 2,13 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=4,76, 1,59 Гц, 2Н), 8,46 (д, 1=6,22 Гц, 2Н), 11,52 (ушир.с, 1Н); МС: т/ζ 348 [М-Н].
2-(4-Морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (56).
МС: т/ζ 348 [М-Н].
Стандартным методом амидирования, уже описанным в примере 1, указанные выше кислоты соответственно превращают в следующие амиды.
Пример 104. Амид 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А24).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,82 (ушир.с, 3Н), 3,15-3,52 (м, 8Н), 7,08 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,97-8,11 (м, 2Н), 8,56-8,72 (м, 2Н), 12,04 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ
362 (МН+).
Пример 105. Гидрохлорид амида 2-(3-морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А25).
Ή-ЯМР (ДМСО-аб/400 МГц) δ м.д. 3,14-3,21 (м, 4Н), 3,74-3,79 (м, 4Н), 7,04 (дд, 1=8,23, 2,13 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,33 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=6,71 Гц, 2Н), 8,73 (д, 1=6,95 Гц, 2Н), 12,34 (ушир.с, 1Н), 15,08 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 349 (МН+).
Пример 106. Амид 2-(4-морфолин-4-илфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А26).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 3,15-3,20 (м, 4Н), 3,73-3,79 (м, 4Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 7,23 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=6,35 Гц, 2Н), 8,49 (д, 1=6,35 Гц, 2Н), 11,63 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 349 (МН+).
Пример 107. Метиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М1).
К раствору кислоты 16 (К представляет собой Н, 20 мг, 0,07 ммоль) в безводном ДМФА добавляют Ста (25 мг, 2 экв.) и смесь перемешивают при 45°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор обрабатывают 0,5 мл 33% МеИН2 в ЕЮН. Смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и фильтрат выливают в воду. После экстракции ЕЮАс (х2) органический слой концентрируют, растворяют в ЕЮН и обрабатывают избытком 1,25 М НС1 в МеОН. Добавляют Е12О и желтое кристаллическое твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают Е12О и выделяют. Получают 8 мг (выход 37%) метиламида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 2,70 (д, 1=4,63 Гц, 3Н), 7,36 (д, 1=6,58 Гц, 1Н), 7,39-7,49 (м, 3Н), 7,53 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,64-7,70 (м, 2Н), 7,84 (ушир.с, 3Н), 8,02 (ушир.кв., 1=4,51 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=6,46 Гц, 1Н), 12,20 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 294 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза нижеследующих соединений.
Пример 108. Изопропиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М2).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 1,09 (т, 1=6,58 Гц, 6Н), 3,93-4,06 (м, 1Н), 6,36 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,30-7,43 (м, 3Н), 7,59-7,67 (м, 3Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,61 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 322 (МН+).
Пример 109. Бензиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М3).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 4,37 (д, 1=6,10 Гц, 2Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 7,05 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,18-7,44 (м, 9Н), 7,64 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 8,48 (т, 1=6,10 Гц, 1Н), 11,70 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 370 (МН+).
Пример 110. Циклогексилметиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М4).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 0,79-0,94 (м, 2Н), 1,06-1,27 (м, 4Н), 1,40-4,52 (м, 1Н), 1,57-1,74 (м, 4Н), 2,99 (т, 1=6,46 Гц, 2Н), 6,36 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,44 Гц, 1Н), 7,29-7,46 (м, 3Н), 7,63 (д, 1=8,15 Гц, 2Н), 7,82 (т, 1=5,85 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,63 (ушир.с, 1Н); Е8Т (+) МС: т/ζ 376 (МН+).
- 41 015126
Пример 111. Фенетиламид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (М5).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 2,80 (т, 1=7,35 Гц, 2Н), 3,42 (кв., 1=7,35 Гц, 2Н), 6,37 (ушир.с, 2Н), 7,03 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,18-7,42 (м, 9Н), 7,60 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,98 (т, 1=7,35 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,65 (ушир.с, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 384 (МН+).
Пример 112. Синтез амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты (81).
Стадия 1. Алкилирование сложного кетоэфира (57).
К перемешиваемому раствору этилового эфира 3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты 2 (2 г, 10 ммоль) и №1Н (1 г, 2,5 экв., 25 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) при 0°С добавляют 1-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бромэтанон 14 (3,56 г, 1,2 экв., 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем добавляют еще 14 (0,5 экв., 1,48 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток разбавляют в ЭСМ и промывают насыщенным раствором соли, сушат (Να28Ο4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая этиловый эфир 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-бензоил-4-оксомасляной кислоты (3,27 г, 97%).
Е8I (+) МС: т/ζ 328 (МН+).
Стадия 2. Образование кольца (58+59).
Смесь сложного эфира 57 (3,27 г, 10 ммоль) и реагента Лавессона (2,43 г, 0,66 экв., 6 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. После удаления растворителя остаток растворяют в ЭСМ, фильтруют с элюированием через систему Ηοπζοη (гексан/ЕЮАс, 9:1, затем ЭСМ/МеОН, 98:2). Смесь производных тиофена и фурана затем снова пропускают через систему Ηοήζοη (ЭСМ/МеОН, 99:1), получая в качестве первой фракции производное тиофена 58 (250 мг) и в качестве второй фракции производное фурана 59 (236 мг) в виде желтых твердых веществ.
Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты (58).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1./400 МГц) δ м.д. 1,14 (т, 3Н), 4,16 (кв., 2Н), 6,73 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,53 (м, 5Н), 8,18 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 326 (МН+).
Этиловый эфир 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилфуран-3-карбоновой кислоты (59).
Ή-ЯМР (ДМСО-п6/400 МГц) δ м.д. 1,29 (т, 3Н), 4,27 (кв., 2Н), 6,76 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,52 (м, 3Н), 8,03 (м, 2Н), 8,34 (д, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 310 (МН+).
Стадия 3. Омыление в карбоновую кислоту (60).
К раствору сложного эфира 58 (220 мг, 0,68 ммоль) в смеси 1:1 Н2О/ЕЮН (9 мл) добавляют 4 М водный №1ОН (10 экв.) и смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор подкисляют 2 М НС1, получая 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества, которое отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении (185 мг, 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-п6/400 МГц) δ м.д. 7,28 (д, 1Н), 7,43-7,58 (м, 5Н), 8,25 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 296 [М-Н].
Стадия 4. Конденсация для получения амида (81).
К смеси кислоты 60 (185 мг, 0,62 ммоль) и ЭГЕА (218 мкл, 1,26 ммоль, 2 экв.) в сухом ТГФ (4 мл) при 0°С добавляют ЕОС.Ч (141,7 мг, 0,93 ммоль) и ΗΟΒΤ·NΗ3 (141,5 мг, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток растворяют в ЭСМ и промывают водой. Органические слои сушат (№28О4), концентрируют и полученное твердое вещество очищают повторным осаждением смесью ЭСМ/гексан, получая амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (87 мг, 48%).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 6,69 (ушир.с, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,38-7,44 (м, 5Н), 7,56 (д, 2Н), 7,71 (ушир.с, 1Н), 8,29 (д, 1Н); Е8I (+) МС: т/ζ 297 (МН+).
Пример 113. Синтез амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилфуран-3-карбоновой кислоты (Т1).
О О
/ОН /-νη2
стадия 1 59 “ Ν·γβΝ ° стадия 2 θ'ν
Η,Ν 61 ΗΖΝ τι
- 42 015126
Стадия 1. Омыление в карболовую кислоту (61).
К раствору сложного эфира 59 (221 мг, 0,71 ммоль) в смеси 1:1 Η20^ΐ0Η (9 мл) добавляют 4 М водный Να0Η (10 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор подкисляют 2 М НС1, получая 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2фенилфуран-3-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества, которое отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении (выход количеств.)
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,75 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Η), 7,51 (м, 3Н), 8,0 (д, 2Н), 8,33 (д, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 280 [М-Н].
Стадия 2. Конденсация для получения амида (Т1).
К смеси кислоты 61 (172 мг, 0,61 ммоль) и ЭША (213 мкл, 1,22 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) при 0°С добавляют ЕЭС.Ч (139,6 мг, 0,92 ммоль) и Η0ΒΤ·ΝΗ3 (140 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток растворяют в ЭСМ и промывают водой. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс, органический слой сушат (Να2804) и концентрируют, получая амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилфуран-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (80 мг, 48%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,69 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,41-7,48 (м, 4Н), 7,53 (с, 1Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 8,33 (д, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 281 (МН+).
Пример 114. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν2).
К амиду Е1 (28 0 мг, 1 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют ΝΒ8 (180 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (270 мг, 75%).
Ή-ЯМР (Д\1СО-с1.,/400 МГц) δ м.д. 6,65 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,23-7,46 (м, 4Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,64 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 358 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза из Е4 нижеследующего соединения.
Пример 115. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν8).
Ή-ЯМР (ДМСОЛ/400 МГц) δ м.д. 6,60 (ушир.с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 7,18-7,30 (м, 2Н), 7,31-7,56 (м, 3Н), 7,71 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 11,55 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 377 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза из Е1 нижеследующего соединения с применением Ν-хлорсукцинимида в качестве галогенирующего агента в ДМФА при 100°С в течение 20 ч (выход 72%).
Пример 116. Амид 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν1).
Ή-ЯМР (ДМС'О-с16/400 МГц) δ м.д. 6,62 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,31-7,46 (м, 4Н), 7,58 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,64-7,69 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза из Е4 нижеследующего соединения.
Пример 117. Амид 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-Ш-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν7).
Ή-ЯМР (ДМСОЛ/400 МГц) δ м.д. 6,58 (ушир.с, 2Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 7,19-7,31 (м, 2Н), 7,36-7,59 (м, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 11,60 (ушир.с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 332 (МН+).
Пример 118. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν3).
К амиду Е1 (140 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют ΝΊ8 (110 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде зеленоватого твердого вещества (145 мг, 72%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 6,57 (с, 2Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,40-7,47 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 8,31 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 11,74 (с, 1Н); Ε8I (+) МС: т/ζ 406 (МН+).
- 43 015126
Пример 119. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-хлор-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ζ1).
Стадия 1. Защита аминопиримидина (62).
Раствор амида Е1 (850 мг, 3 ммоль), (Вос)2О (1,7 г, 8 ммоль) и ΌΜΆΡ (50 мг) в ТГФ (20 мл) и ДМФА (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливают в воду и осадок отделяют фильтрованием. Его растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат (Па28О4) и концентрируют. Остаток, состоящий из смеси моно-, ди- и три-Вос-производных, очищают флэш-хроматографией (ЕЮЛс/н-гексан, 9:1), получая ди-Вос-производное 62 (14%).
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 480 (МН+).
Стадия 2. Хлорирование кольца пиррола (63).
Раствор амида 62 (165 мг, 0,34 ммоль) и Ν-хлорсукцинимид (46 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в перемешиваемую воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат (Να28Ο4) и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (ЕЮЛс/н-гексан, 5:1), получая 63 (80 мг, 45%).
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 514 (МН+).
Стадия 3. Снятие защиты у аминопиримидина (Ζ1).
К раствору 63 (80 мг, 0,156 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют 4н. НС1 в диоксане (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и затем при 50°С в течение 1 ч. После концентрирования при перемешивании добавляют диэтиловый эфир и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осадок отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают указанное в заголовке соединение (45 мг, 82%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,47 (ушир.с, 2Н), 7,15 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=8,50 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (м, 3Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,64 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 8,29 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 314 (МН+).
Пример 120. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-4-бром-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N4).
Н/\1
К амиду Е1 (140 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют ΝΒ8 (180 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 15 ч. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (195 мг, 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,96 (с, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,38-7,45 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 12,01 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 438 (МН+).
Указанную выше методику применяют для синтеза из Е1 указанного ниже соединения с применением Ν-иодсукцинимида в качестве галогенирующего агента.
Пример 121. Амид 5-(2-амино-5-иодпиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ν5).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6/400 МГц) δ м.д. 6,91 (ушир.с, 2Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,35 (ушир.с, 2Н), 7,38-7,46 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 11,96 (с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 532 (МН+).
Пример 122. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N6).
- 44 015126
К амиду N3 (120 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют ΝΒ8 (60 мг, 0,34 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (83%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 6,95 (с, 2Н), 7,24-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,46 (м, 3Н), 7,55-7,61 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 12,01 (с, 1Н); Е8Ί (+) МС: т/ζ 485 (МН+).
Пример 123. Амид 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N6).
К амиду N2 (243 мг, 0,68 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют ΝΊ8 (160 мг, 0,71 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в перемешиваемую воду, осадок отделяют фильтрованием, тщательно промывают и сушат. Получают указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (270 мг, 82%).
Пример 124. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-4-винил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (01).
К перемешиваемому раствору N3 (50 мг, 0,125 ммоль) в диоксане (5 мл) и ДМФА (0,5 мл) добавляют 2,6-диметил-4-трет-бутилфенол (5 мг), тетракис(трифенилфосфино)палладий (5 мг) и трибутилвинилстаннан (145 мкл). Смесь нагревают при 110°С в течение 8 ч, охлаждают и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/МеОН, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (выход 24%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 5,15 (дд, 1=11,58, 2,07 Гц, 1Н), 5,64 (дд, 1=11,58, 1,95 Гц, 1Н), 6,49 (ушир.с, 2Н), 6,97 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,40-7,57 (м, 3Н), 7,61-7,71 (м, 3Н), 8,23 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 11,40 (ушир.с, 1Н); Е8Ί (+) МС: т/ζ 306 (МН+).
Пример 125. Амид 5-(2-аминопиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (И1).
Стадия 1. Образование кольца пиррола (65).
К раствору сложного кетоэфира 2 (350 мг, 2 ммоль) в ТГФ (45 мл) при 0°С добавляют NаΗ (180 мг, 4,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С. Добавляют гидрохлорид бромкетона 64 (635 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя добавляют абсолютный этанол (25 мл) и ацетат аммония (500 мг, 6,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в этилацетате и воде. Органическую фазу сушат и загружают в колонку для флэш-хроматографии (элюент: ЭСМ/МеОН, 95:5). Получают этиловый эфир 5-(2хлорпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (340 мг, 50%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66/400 МГц) δ м.д. 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,14 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 7,38-7,52 (м, 4Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=5,37, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 12,37 (ушир.с, 1Н); Е8Ί (+) МС: т/ζ 327 (МН+).
Стадия 2. Аминирование кольца пиридина (66).
Смесь сложного эфира 65 (120 мг, 0,37 ммоль), трет-бутилкарбамата (215 мг, 1,84 ммоль), ксантфоса (16 мг, 0,028 ммоль), диацетата палладия (4,1 мг, 0,0183 ммоль) и карбоната цезия (240 мг, 0,73 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивают при 140°С в микроволновом устройстве в течение 20 мин. Сырой продукт растворяют в метаноле, фильтруют через целит, обрабатывают этилацетатом и водой, сушат и кон
- 45 015126 центрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент: ПСМтЕГОАс, 95:5). Получают этиловый эфир 5-(2-аминопиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (45 мг, 40%). Ε§[ (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Стадия 3. Конденсация для получения амидов (И1).
Раствор сложного эфира 66 (42 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (0,5 мл) и 4н. ЫаОН (0,5 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь подкисляют уксусной кислотой и упаривают при пониженном давлении. Остаток, неочищенную кислоту 67, растворяют в ДМФА (2 мл) и обрабатывают НОВТ-МН3 (42 мг, 0,27 ммоль), ΕΩΟΊ (52 мг, 0,27 ммоль) и ^IΡΕΑ (0,12 мл) в течение 3 дней при комнатной температуре (еще два добавления такого же количества реагентов через один и два дня). После концентрирования и обработки водной части этилацетатом остаток очищают флэш-хроматографией с обращенной фазой на системе Аа1ег§ ЕгасПоп Ьупх (смотрите общие методы). Получают указанное в заголовке соединение (33 мг, 80%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6/400 МГц) δ м.д. 5,81 (ушир.с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,88 (д, 1=5,78 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,31-7,46 (м, 3Н), 7,65 (д, 1=8,17 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=5,78 Гц, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н); Ε8Ί (+) МС: т/ζ 308 (МН+).
Выбранные соединения формулы (I), полученные способами, описанными в примерах, перечислены в табл. X. В таблице показаны данные характеризации (вычисленные и найденные данные НВМ8) и структуры, в которых не показаны атомы водорода и углерода.
Таблица X
Структуры и данные для выбранных соединений формулы (I)
№ соединения Структура М+Н (вычислено) М+Н (найдено)
А1 О 264,1131 264,1127
А2 о 282,1037 282,1045
АЗ о Е 282,1037 282,1046
А4 о 282,1037 282,1049
А5 о Вг 342,0236 342,0233
Аб О 342,0236 342,0240
А7 О 278,1288 278,1276
- 46 015126
А8 ΝΗ; 278,1288 278,1300
А9 ο 278,1288 278,1279
А10 0 ο~^χθ ? 294,1237 294,1223
АН /^_/ΎΛνη2 η Τ у 4 294,1237 294,1237
А12 0 ΝΗ2 Η ’ϋ'ο-' 294,1237 294,1244
А13 0 Ν^-γγηΛΝΗ2 Ο2Ν-^4^ 309,0982 309, 0980.
А14 νΓΛ—’Γκ'^1 ^=7 й'уЧ'-'1'^ 309,0982 309,0980
А15 0 ^'^ΝΟ., 309,0982 309,0981
А16 ο _^~ΝΗ2 ч ни 306,1237 306,1223
- 47 015126
А17 О ΝΗ2 н ^ΟΗ 294,1237 294,1227
А18 0 ήγ0νκ* й ο Υ Η 1 321,1346 321,1341
А19 0 /~ΝΗ3 Η Α-Ζ 292,1444 292,1433
А20 0 / ΝΗ2 н XX 292,1444 292,1430
А21 0 7~νη2 ίι^Ί'’'*4'μ\ Η ΐγ- 292,1444 292,1433
Ά22 0 Ζ^ΝΗ., ОГ η)0 Ν Λ м N0 289,1084 289,1075
А23 ο СТУ1Л 289,1084 289,1072
А24 Ο / ΝΗί ίΤν^ Ν.^ η 362,1975 362,1977
А25 А ш2 ιΤΎ^ΤΟ ο ^0 349,1659 349,1672
- 48 015126
А26 0 $^ΝΗ2 Μ η ^ ν. 0 349,1659 349,1667
А27 ,ν ΝΗ2 Οτύ. 419,2078 419,2072
А28 0 у—Г ΝΗΖ Ν ,/Γν Η 319,1553 319,1552
Ά29 0 /—Г ΝΗ2 οΛνΧ 4/ ι 333,1710 333,1698
Β1 0 \ Ζ^ΝΗ, ιΓγ [ΛΌ 278,1288 278,1280
С1 0 >Ανη, Η 270,0696 270,0698
С2 Λ- ΝΗη ιΡτ'ν'^Ύ^Ρ 254,0924 254,0912
СЗ Ο Λ-ΝΗ. ιΓτ'ϋ ι7ν 265,1084 265,1078
ϋΐ 0 /уууж 292,1444 292,1444
- 49 015126
ΕΙ Ε <? мС5^Ху2 282,1037 282,1039
Ε2 296,1194 296,1191
ΕΊ /^Пр<н2 )—Ν Й'тк’Ч η2ν η 11Д 280,1193 280,1194
Ε2 ο >=Ν йУгЧ Η2Ν Η 294,1349 294,1341
Ε3 ο >=Ν ΰν> ΑΝ н ДД 308,1506 309,1511
Г4 ο УУ_уАн2 Ην Ν γ\ Η,Ν н Л 1 2 ρΆΑ 298,1099 298,1092
Ρ5 ___, ΝΗ, Ν^γ_ίΙ >Ν Ν'ΉβΉ Η^ Η ]Ι Ί 330,1349 330,1359
Еб ο г—я. ΝΗ2 гЛУУу 2 >=Ν Νν^ Η2Ν Μ [1 330,1349 330,1350
Ε7 0 ,ΑνΗ2 ΝγΝ Η^Ό^Ο У 0 372,1455 372,1465
- 50 015126
Г8 0 ΝγΝ Η ΝΗ2 356,1506 356,1503
Г9 Ο Λ~ΝΗ, Ν^Ν Й^СЭ ΝΗ, 356,1506 356,1521
ΓΙΟ Ο __/~ΝΗ2 (Γ’τ Λ Ν^Ν ηΛΖ МИг θ 356,1506 356,1507
Γ11 ΝΗί ίΓ^Ί'Ν'χί 3 Ν^Ν Η Α-Ή γ мео νη2 310,1298 310,1299
Γ12 0 Ζ^ΝΗ, νΉν Й^~~С^о Лнг θ'* 324,1091 324,1094
Γ13 ο г—ί ΝΗ*2 Ν^Ν νη2 312,1255 312,1258
Γ14 λλ ΝΗ2 Ρ £^ιΓ0 νη2 312,1255 312,1255
Ε15 0 Ζ~~ΝΗ., Ν^Ν Η /< νη2 308,1506 308,1507
- 51 015126
Г16 Ο Ν^Ν Η Ζ-Ζ Τ ρ у νη2 η 316,1004 316,1007
ΪΊ7 Ζ^ΝΗ, |Υν Η^ίΥ'Ρ Τ Ρ νη2 316,1005 316,1014
Γ18 ο ΛΝΗ 2 ρ ιίΥοΊ+Υ Υ Ьк λΝ η Λ# Υ ρ νη2 316,1005 316,1002
ΕΊ9 ο Λ- ΝΗ, Ν. Υ Η Λ-Υ γ сг νη2 314,0803 314,0304
Γ20 Α-νη, [Υίν ~Υ 3 Ν^Ν Η 'ΐγ νη2 С| 314,0803 314,0815
Ρ21 г—< ΝΗ2 Ν^Ν Н^С^'С! νη2 314,0803 314,0810
Γ22 .+ ΝΗ2 ίγΝ ΝΗ; 336,1819 336,1826
Γ23 /—ί ΝΗ= Υν Н^С^-Г Υ αζ νη2 332,0709 332,0713
- 52 015126
Г24 Λ~ΝΗ2 ιίΥτν\(3 Ν^Ν Η νη2 308,1506 308,1507
Г25 Ο ^Γ-ΛΝΗι С1 ίί^Ί'Ν'Χ^ 3 Ν-γΝ Η νη2 328,0960 328,0950
У26 Α-νκ, 1Υν Н^С^^С! γ αζ N«2 348,0414 348,0431
Г27 ΝΗί α Аг Υ# 3 Ν^Ν Η ρΑ^ νη2 332,0709 332,0704
Е28 Λ ΑνΗ, ([Υγ4ν'ΛΥ 3·-. τ ρ νη2 312,1255 312,1255
Ε·29 „< ΝΗ! Νγ.Ν Й^£νη2 312,1255 312,1256
ГЗО 0 ΑίΜΗ, ιΓ^τ4Ν'λν 3 Ν^Ν Η АА Υ ρ 3 νη2 312,1255 312,1249
Ε·31 /л МНг ρ ιΥΥΥ'^'ί 3 Ν^Ν Η ΧΥ Υ сГ νη2 332,0709 332,0696
- 53 015126
732 ΤΛ МНг α Ιί^Ί’Ν'^Υ 3 Ν^Ν Η Α-Α Τ Ρ \ ΝΗ, 346,0866 346,0859
733 0 .—А™, ιΓ^τ'ν·λυ 3 Ν-^Ν Η ΑΥ Τ ρ С1 ΝΗ, Ы 332,0709 332,0717
734 Ο Ζ~~ΝΗΟ ιΓ^τ'Ν'ν; Д Ν^Ν Η Α-А Υ С| α νη2 α 348,0414 348,0415
735 ο ^Λ—ΝΗ, ίΓΥ^Ν^Υ 3 Ν^>Ν Η Α-Α ΝΗ, Ρ ΟΜθ 328,1205 328,1203
Γ3δ Χ~- ΝΗ, Υ ₽ ΝΗ, 332,0709 332,0709
737 Τ,ΝΗ, Ν^Ν Η Ά Υ г ΝΗ, 316,1005 316,1000
81 0 Ζ^ΝΗ, ГТя 4 7 Ν^Ν Η δ ΝΗ, 286,0757 286,0756
- 54 015126
62 0 ,Ανη, Ν^Ν Η 3—1 νη2 286,0757 286,0765
©3 Ο Λ- νιηξ Ιί^ΐ'Ν'λ^ ΝγΝ η εΑ νη2 300,0914 300,0911
64 ο ΝΗ2 Λ ДА Γτ^Ν^-ν Ν^Ν Н ΝΗΖ 320,0367 320,0355
65 0 ΝΗ2 ΙίΆΆτ ΌΓί Ν-,γ-Ν Η ΝΗ, 336,0914 336,0908
66 Ο 7'ΝΗ2 гАА? Ν^Ν Η / \ Ϊη2 V 336,0914 336,0919
67 0 ^_ΑΝΗ2 1/ ,1 ν'!1) 7=ν η Αγ Η,Ν ί ) Υ ° % 435,2139 435,2141
68 ο ΝΗ2 Αν Η ΛΑ Η Ν ί \ 4Ν Η 335,1615 335,1621
- 55 015126
β9 7-¾ ΝΗ*2 ΝίΑί Ν γ»Ν η °~\Π цц 320,1142 320,1142
610 0 /—ι ΝΗϊ Η?Ν Αο 370,1298 370,1304
611 0 /—< ΝΗ2 уУг-р Η^Ν 261,1145 281,1143
612 _^/'ΝΗ2 |/ /Ν'» Ί γ^Ν н η2ν 281,1145 281,1141
613 ο ΝΗ? Νγ=Ν η η2ν 333,1458 333,1463
614 Ο ^-/^ΝΗ2 Νγ=Ν Η η2ν 7 333,1458 333,1473
615 ΝΗ2 Ν* Τ)* Ν ΐί/ί-'ς Η2Ν 336,0914 336,0922
Η1 Ο гЛХ^ПГ ЫНг >=Ν ь и 356,1506 356,1518
ы о 2=Ν ,ΝΥ<4 η2ν 1Л 308,1506 308,1504
- 56 015126
ΜΙ «Г1 8 ΊΟ 294,1349 294,1335
М2 ΙΆ /г ч ζ-< и н )=Ν ΛΑ ®Ν н 322,1662 322,1667
М3 ηΖν πο 370,1662 370,1668
Μ4 <ηΛό •ν ” υ 376,2132 376,2142
Μ5 384,1819 384,1806
N1 α θ * /Χ-^ίΛνη, )=Ν Й ν4 Ц/ 314,0803 314,0800
N2 )=Ν ИДА Η/ι м 358,0298 358,0302
N3 1 θ ηΟηΫίΛνη, >Ν N4^ η2ν η 11^ 406,0159 406,0143
N4 Вг Вг Ο /у^ДГЖ >=Ν Ν Τ% Ι+Ν Η < 3 435,9403 435,9396
N5 \ 1 £ Ν*Υ/Ι ΝΗ* Η,Ν ¢^/ 531,9126 531,9113
- 57 015126
N6 Вг 1 9 >Ν N4^, ΚζΝ Μ 483,9264 483,9260
N7 α 9 >=Ν Ν\% η2ν η 332,0709 332,0710
N8 βγ 9 /-γγηρΝΗ, >=Ν И τ> νυ 376,0204 376,0206
01 ==Α Ο /ДлА<. ηΖν й Ί0 306,1349 306,1363
ΡΙ Ο-£Γ ΝΗ“ Η 188,0818 188,0822
¢1 0 270,1601 270,1602
22 ϊ 371,2078 371,2083
23 ο \^-ЫН 271,1553 271,1548
ΚΙ /^/γΉΗ2 4=7 Й ΒΓ 265,9923 265,9935
Κ2 /уддЛмн, >=Ν νΑΒ|γ η2ν η 281,9985 281,9981
- 58 015126
КЗ ΝΗ* 283,9829 283,9832
51 >=Ν 3 ''Х'Ч, Η2Ν 297,0805 297,0804
Т1 о η2ν Μ 281,1033 281,1023
υι ο Η?Ν Η Ί0 279,1240 279,1248
VI Ρ ° Ν Ν 'γ'4 η2ν η Ι[Ί 298,1099 298,1100
Ζ1 α 2 νη2 >=Ν Ν'ΥΧ η2ν Η 314,0803 314,0796

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι) где 0 представляет собой СН или атом азота;
    А представляет собой атом кислорода, ΝΚ., или 8(О)П;
    где η равно 0;
    Κι представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил;
    К2 представляет собой атом водорода;
    атом галогена;
    арильную группу, где арильная группа представляет собой одновалентную ароматическую карбоциклическую группу с 6-14 атомами углерода, имеющую одно кольцо или несколько конденсированных колец, где конденсированные кольца могут быть ароматическими или неароматическими, при условии, что место присоединения находится у атома углерода ароматического кольца, и где арильная группа может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей
    С1-С3-ацил, аминоС1 -С3-ацил,
    С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой,
    С1-С3-алкокси, арил, арилокси,
    С1 -С3-алкоксикарбонил, циано, галоген, нитро или гетероциклил, необязательно замещенный С1-С6-алкилом;
    циклоалкильную группу, где циклоалкильная группа представляет собой одно кольцо, имеющее 3- 59 015126
    10 атомов углерода; или гетероциклильную группу, где гетероциклильная группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную группу, имеющую одно кольцо или несколько конденсированных колец, от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы или кислорода, в кольце, где в системе конденсированных колец одно или несколько колец могут быть циклоалкилом, арилом или гетероарилом, при условии, что местом присоединения является гетероциклическое кольцо, и где гетероциклильная группа может быть необязательно замещена
    С1-С6-алкилом, галогеном или
    С1-С3-алкоксикарбонилом;
    К3 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил, необязательно замещенный арилом или циклоалкилом, где арил и циклоалкил являются такими, как определены выше;
    К4 представляет собой атом водорода или галогена, С1-С6-алкил или С2-С6-алкенил;
    К5 представляет собой атом водорода или галогена;
    К6 представляет собой атом водорода или N4^-;
    К7 представляет собой атом водорода или арил, где арил является таким, как определен выше; или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что исключены следующие соединения: амид 2,5-ди(пиридин-4-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты, метиламид 2,5-ди(пиридин-4-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты, амид 2,5-ди(пиридин-4-ил)-4-метилпиррол-3-карбоновой кислоты.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что 4 представляет собой ΝΗι, К и К3 имеют значения, указанные в п.1, и К6 представляет собой N4^, где имеет значения, указанные в п.1.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что 4 представляет собой ΝΒι, где К1 имеет значения, указанные в п.1, К3 и К4 представляют собой атомы водорода, К2 представляет собой арильную или гетероциклильную группу, где арил и гетероциклил имеют значения, указанные в п.1, и К6 представляет собой Ν42.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, где 4 представляет собой N4 или К3 представляет собой атом водорода.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из амида 2-фенил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А1), амида 2-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А2), амида 2-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А3), амида 2-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А4), амида 5-пиридин-4-ил-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А7), амида 5-пиридин-4-ил-2-м-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А8), амида 5-пиридин-4-ил-2-п-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А9), амида 2-(3-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А11), амида 2-(4-метоксифенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А12), амида 2-(2-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А13), амида 2-(3-нитрофенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А14), амида 2-(2,3-диметилфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (А20), амида 5-пиридин-4-ил-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1), амида 2-фуран-3-ил-5-пиридин-4-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2), амида 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е1), амида 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (ΓΊ), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е2), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е4), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Г13), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Р14), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е15), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е16), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е17), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е18), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е19), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Г23), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е26), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Е28),
    - 60 015126 амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3 -метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б30), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б31), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б33), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б34), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты (Б35), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б36), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бромфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б38), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты (Б39), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-метокси-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б40), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-3-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б41), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б42), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-3-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б43), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дибромфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б44), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б45), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-бром-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б46), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б47), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-метокси-3-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б48), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б49), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты амид (Б50), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б51), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-бром-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б52), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б53), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-3-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С1), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-тиофен-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С2), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С3), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлортиофен-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (С4), амида 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N1), амида 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N2), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-иод-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N3), амида 5-(2-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N7), амида 5-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)-2-(2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (N8), амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты (81), амида 5-(2-амино-5-фторпиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (У1) и амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-хлор-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Ζ1).
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б15), амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б26) и амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (Б36).
  7. 7. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:
    а) сочетание соединения формулы 1Е где Βι, В4, В5, В6 и С имеют значения, указанные в п.1, и циклил представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из арильной, циклоалкильной и гетероциклильной групп, где необязательно замещенные арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы являются такими, как определены в п.1, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы Βз-NΗ2, где В3 имеет значения, указанные в п.1, с получением таким образом соединения формулы (I) по п.1, где V представляет собой NΒ1, где В1 имеет значения, указанные в п.1, и В2 представляет собой циклил, который имеет значения, определенные выше;
    - 61 015126
    Ь) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
  8. 8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:
    а) амидирование соединения формулы 5Ό где Κ1, Κ5, Κ6, С имеют значения, указанные в п.7, циклил имеет значения, указанные в п.7, и Κ имеет значения, указанные в п.1, но не является атомом водорода, и
    Ь) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
  9. 9. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:
    а') сочетание соединения формулы 2Ό
    О где К2 представляет собой атом водорода или галогена и Κ5, Κ6 и С имеют значения, указанные в п.1, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы К3-№Н2, где В3 имеет значения, указанные в п.1, с получением таким образом соединения формулы (I), где А представляет собой Ν, Κι представляет собой атом водорода и К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
    а'1) необязательное превращение образовавшегося соединения формулы (I), где К2 представляет собой атом галогена, в другое соединение формулы (I), где К2 представляет собой атом водорода или циклил, где циклил имеет значения, указанные в п.7, и/или а'2) превращение образовавшегося соединения формулы (I), где Κι представляет собой атом водорода, в другое соединение формулы (I), где Κι представляет собой С1-С6-алкил; и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращением соли в свободное соединение (I).
  10. 10. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:
    а') расщепление соединения формул 3А или 3В где Κ3, Κ5, Κ6, X, С имеют значения, указанные в п.1, циклил имеет значения, указанные в п.7, и символ представляет собой твердый носитель, с которым связана химическая молекула, и, если необходимо, превращение образовавшегося соединения формулы (I), где А представляет собой атом азота и К2 представляет собой атом галогена или циклил, где циклил имеет значения, указанные в п.7, в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
  11. 11. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:
    где А представляет собой атом кислорода или серы, Κ4, Κ5, Κ6 и С имеют значения, указанные в п.1, и циклил имеет значения, указанные в п.7, либо с активированной формой аммиака, необязательно в присутствии агента конденсации, либо с амином формулы К3-№Н2, где В3 имеет значения, указанные в п.1, с
    - 62 015126 образованием таким образом описываемого выше соединения формулы (I), где А представляет собой атом кислорода или серы и К2 представляет собой циклил, где циклил имеет значения, указанные в п.7;
    Ь) необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
  12. 12. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:
    а) катализируемую Ра реакцию сочетания соединения формулы 9 где Ь представляет собой уходящую группу, такую как галоген, метансульфонил или метансульфинил, и Κ3, Κ5 и С имеют значения, указанные в п.1, и циклил имеет значения, указанные в п.7, либо с активированной формой аммиака, подобной бис-(триметилсилил)амиду лития, необязательно в присутствии агента конденсации, или с гидразином с последующим восстановлением в амин, либо с амином формулы К7-МН2, где К7 имеет значения, указанные в п.1, с получением таким образом указанного выше соединения формулы (I), где А представляет собой ΝΚ1, Κι представляет собой атом водорода и К6 представляет собой МН-Ю, и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
  13. 13. Способ лечения клеточных пролиферативных нарушений, вызванных измененной активностью протеинкиназы, и/или связанных с такой активностью, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1.
  14. 14. Способ по п.13 для лечения клеточных пролиферативных нарушений, вызванных измененной Сас7-киназой и/или связанных с такой киназой.
  15. 15. Способ по п.13 или 14, где клеточным пролиферативным нарушением является рак, выбранный из карциномы, гемопоэтических опухолей лимфоидной линии; гемопоэтических опухолей миелоидной линии; опухолей мезенхимального происхождения; опухолей центральной и периферической нервной системы; меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермы, кератоксантомы, фолликулярного рака щитовидной железы и саркомы Капоши.
  16. 16. Способ по п.13 или 14, где клеточное пролиферативное нарушение выбрано из доброкачественной гиперплазии простаты, семейного аденоматоза, полипоза, нейрофиброматоза, псориаза, пролиферации клеток сосудов гладких мышц, связанной с атеросклерозом, фиброзом легких, артритом, гломерулонефритом и послехирургическим стенозом и рестенозом.
  17. 17. Способ по п.13, дополнительно включающий лечение млекопитающего, нуждающегося в этом, по схеме лечения лучевой терапией или химиотерапией в сочетании по меньшей мере с одним цитостатическим или цитотоксическим агентом.
  18. 18. Способ по п.13, где млекопитающим, нуждающимся в этом, является человек.
  19. 19. Способ ингибирования активности Сас7-киназы, который включает контактирование указанной киназы с эффективным количеством соединения по п.1.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, дополнительно содержащая один или несколько химиотерапевтических агентов.
  22. 22. Набор, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 либо его фармацевтические композиции по п.20 и один или несколько химиотерапевтических агентов в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
  23. 23. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в качестве лекарственного средства.
  24. 24. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 при изготовлении лекарственного средства с противоопухолевой активностью.
    - 63 015126
  25. 25. Промежуточное соединение формул 1Ό или 1Е где С, В1, В4, В5 и В6 имеют значения, указанные в п.1, циклил имеет значения, указанные в п.7, и А1к представляет собой С1-С6-алкил, при условии, что исключены следующие соединения:
    метиловый эфир 2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-метил-2-фенил-5-(4-пиридинил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота, соединение с морфолином (1:1), 4-метил-2,5 -ди-4-пиридинил-1Н -пиррол-3 -карбоновая кислота, этиловый эфир 4-бутил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-(1-метилэтил)-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-пропил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, 2-метоксиэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, бутиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, пропиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, 1,1-диметилэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, 1-метилэтиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-метил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 4-этил-2,5-ди-4-пиридинил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870373A 2006-03-27 2007-03-19 Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ EA015126B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06111766 2006-03-27
PCT/EP2007/052587 WO2007110344A1 (en) 2006-03-27 2007-03-19 Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870373A1 EA200870373A1 (ru) 2009-04-28
EA015126B1 true EA015126B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=38066663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870373A EA015126B1 (ru) 2006-03-27 2007-03-19 Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ

Country Status (22)

Country Link
US (4) US8263604B2 (ru)
EP (1) EP2004623B1 (ru)
JP (1) JP5261370B2 (ru)
KR (2) KR101616388B1 (ru)
CN (1) CN101410387B (ru)
AR (1) AR060150A1 (ru)
AU (1) AU2007229559B2 (ru)
BR (1) BRPI0709680B8 (ru)
CA (1) CA2646952C (ru)
CL (1) CL2007000806A1 (ru)
EA (1) EA015126B1 (ru)
ES (1) ES2436532T3 (ru)
HK (1) HK1129101A1 (ru)
IL (1) IL194157A (ru)
MX (1) MX2008012422A (ru)
NO (1) NO342798B1 (ru)
NZ (1) NZ572202A (ru)
SG (1) SG173320A1 (ru)
TW (1) TWI394749B (ru)
UA (1) UA94097C2 (ru)
WO (1) WO2007110344A1 (ru)
ZA (1) ZA200808966B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621732C2 (ru) * 2011-04-19 2017-06-07 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы
RU2666538C2 (ru) * 2012-08-02 2018-09-11 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008012422A (es) * 2006-03-27 2008-10-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa.
WO2009011871A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
EP2203442B1 (en) 2007-09-28 2012-06-20 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
TWI426074B (zh) * 2008-04-30 2014-02-11 Nerviano Medical Sciences Srl ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP3241826B1 (en) * 2009-02-25 2019-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing pyrrole compound
ES2552282T3 (es) 2009-03-27 2015-11-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de N-aril-2-(2-arilaminopirimidin-4-il)pirrol-4-carboxamida como inhibidores de la cinasa MPS1
EP2423204A4 (en) 2009-04-20 2013-01-09 Sbi Biotech Co Ltd THIAZOLIDINONDERIVAT
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8592583B2 (en) * 2009-11-04 2013-11-26 Nerviano Medical Sciences Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1H-pyrrole-3-carboxamides
CN102666528B (zh) * 2009-11-11 2014-04-16 内尔维阿诺医学科学有限公司 晶体cdc7 抑制剂盐
TW201127384A (en) 2009-11-18 2011-08-16 Nerviano Medical Sciences Srl Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent
PE20131304A1 (es) 2010-08-11 2013-11-14 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y sus usos
JP2013533318A (ja) 2010-08-11 2013-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールおよびその使用
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
UY33671A (es) 2010-10-13 2012-04-30 Millenium Pharmaceuticals Inc Heteroarilos y sus usos
USRE48140E1 (en) 2011-03-31 2020-08-04 Carna Biosciences, Inc. Furanone derivative
EP2702055A1 (en) * 2011-04-11 2014-03-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP6016915B2 (ja) * 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
US9394297B2 (en) 2012-02-28 2016-07-19 Amgen Inc. Amides as pim inhibitors
KR101592536B1 (ko) * 2013-12-23 2016-02-05 김영정 유체 순환식 난방장치
JP6569908B2 (ja) * 2014-01-31 2019-09-04 カルナバイオサイエンス株式会社 抗がん剤組成物
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TN2018000138A1 (en) 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PE20181888A1 (es) 2016-04-04 2018-12-11 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
MA44612A (fr) 2016-04-04 2019-02-13 Loxo Oncology Inc Méthodes de traitement de cancers pédiatriques
EP3800189B1 (en) 2016-05-18 2023-06-28 Loxo Oncology, Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
CN107987063A (zh) * 2017-12-31 2018-05-04 窦玉玲 一种hsp90抑制剂及其在抗肿瘤药物的应用
CN107857758B (zh) * 2017-12-31 2018-08-24 广东莱恩医药研究院有限公司 一种酰胺类化合物及其作为hsp90抑制剂和抗肿瘤药物的应用
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
GB201807147D0 (en) 2018-05-01 2018-06-13 Oncologica Uk Ltd Therapeutic combination
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN110437281B (zh) * 2019-07-18 2022-03-15 南开大学 一种吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子
AU2020413333A1 (en) 2019-12-27 2022-06-16 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
CN112778286B (zh) * 2021-01-13 2023-03-14 北京工业大学 一种对不同阴离子具有荧光特异性响应的多基团化合物及其制备方法与应用
WO2022164789A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disoders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
CN117157289A (zh) 2021-04-02 2023-12-01 内尔维亚诺医疗科学公司 被取代的吡咯甲酰胺、其制备工艺及其作为激酶抑制剂的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002430A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
EP0853083A1 (en) * 1997-01-06 1998-07-15 Pfizer Inc. Pyridylfuran and pyridylthiophene compounds and pharmaceutical use thereof
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1102535A4 (en) * 1998-07-28 2004-09-29 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
US20040181066A1 (en) 2001-08-01 2004-09-16 Fraley Mark E. Tyrosine kinase inhibitors
ES2316777T3 (es) * 2002-02-15 2009-04-16 Glaxo Group Limited Moduladores de receptores vainilloides.
JP2006514043A (ja) 2002-12-20 2006-04-27 ファルマシア・コーポレーション マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ−活性化タンパク質キナーゼ−２を阻害する化合物
MX2008012422A (es) 2006-03-27 2008-10-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002430A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
EP0853083A1 (en) * 1997-01-06 1998-07-15 Pfizer Inc. Pyridylfuran and pyridylthiophene compounds and pharmaceutical use thereof
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621732C2 (ru) * 2011-04-19 2017-06-07 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы
RU2666538C2 (ru) * 2012-08-02 2018-09-11 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ

Also Published As

Publication number Publication date
CA2646952A1 (en) 2007-10-04
TWI394749B (zh) 2013-05-01
SG173320A1 (en) 2011-08-29
HK1129101A1 (en) 2009-11-20
CN101410387B (zh) 2013-12-18
BRPI0709680B1 (pt) 2020-06-02
BRPI0709680B8 (pt) 2021-05-25
ES2436532T3 (es) 2014-01-02
KR101616388B1 (ko) 2016-04-29
UA94097C2 (ru) 2011-04-11
CA2646952C (en) 2016-05-31
CL2007000806A1 (es) 2008-05-30
IL194157A (en) 2015-03-31
US20150051237A1 (en) 2015-02-19
NO20084496L (no) 2008-12-11
JP2009531373A (ja) 2009-09-03
EA200870373A1 (ru) 2009-04-28
US20120295906A1 (en) 2012-11-22
AU2007229559A1 (en) 2007-10-04
MX2008012422A (es) 2008-10-09
EP2004623B1 (en) 2013-10-09
US8906934B2 (en) 2014-12-09
BRPI0709680A2 (pt) 2011-07-26
JP5261370B2 (ja) 2013-08-14
KR20140129346A (ko) 2014-11-06
US8263604B2 (en) 2012-09-11
EP2004623A1 (en) 2008-12-24
NO342798B1 (no) 2018-08-06
CN101410387A (zh) 2009-04-15
NZ572202A (en) 2012-05-25
US9670191B2 (en) 2017-06-06
KR20090008286A (ko) 2009-01-21
WO2007110344A1 (en) 2007-10-04
AR060150A1 (es) 2008-05-28
US20090099221A1 (en) 2009-04-16
US20150218138A1 (en) 2015-08-06
TW200806645A (en) 2008-02-01
AU2007229559B2 (en) 2013-03-21
US9056854B2 (en) 2015-06-16
ZA200808966B (en) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015126B1 (ru) Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ
JP4294960B2 (ja) 抗癌剤としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤
EP2699564B1 (en) Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors
US8772280B2 (en) N-aryl-2-(2-arylaminopyrimidin-4-yl)pyrrol-4-carboxamide derivatives as MPS1 kinase inhibitors
AU2002249389A1 (en) Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent
TW200808771A (en) Novel compounds II
JP2007501827A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なピリミジルピロール誘導体
HUE031831T2 (en) New pyrimidine derivatives having phosphodiesterase 10 inhibitory activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM