TW201348226A - 作為ｐｉｍ抑制劑之醯胺 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(1)之含醯胺之化合物；及其鹽。在一些實施例中，本發明係關於Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3蛋白激酶活性或酶功能之抑制劑或調節劑。在其他實施例中，本發明係關於包含本文中所揭示之化合物的醫藥組合物；及其用於預防及治療Pim激酶相關病況及疾病、較佳癌症中之用途。

Description

作為PIM抑制劑之醯胺 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2012年2月28日申請之美國臨時申請案第61/604,444號及2012年10月31日申請之美國臨時申請案第61/720,936號的權益，該等申請案據此以全文引用之方式併入本文中且出於所有目的猶如本文中充分陳述一般。
本發明係關於為Pim抑制劑之某些含醯胺化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及製備該等化合物之方法。本文中亦提供治療可藉由抑制Pim治療之病症或疾病(諸如癌症及其類似疾病)的方法。
Pim絲胺酸/蘇胺酸激酶在血液惡性病及實體癌症之致病機制及治療中的作用為醫學界所關注。Pim蛋白質為組成性活性的且於人類癌症(許多具有血液來源)子集中過度表現。Pim激酶亦調節血液惡性病(諸如DLBCL、MM及AML)之轉型及抗藥性態樣，其中其被過度表現或突變。Pim-1或Pim-2異常表現促進淋巴瘤及前列腺癌之小鼠模型中的腫瘤發展。升高之Pim-1水準與DLBCL及套細胞淋巴瘤之不良預後相關。Pim在一些實體腫瘤(例如前列腺癌及頭頸癌)中起一定作用。儘管升高之Pim-1及Pim-2水準大多見於血液惡性病及前列癌中，但於不同實體腫瘤中觀測到增加之Pim-3表現。Pim激酶為組成性活性的且其活性經由對漸增數目之常見以及同功異構物特異性受質(包括若干 細胞週期調節劑及細胞凋亡介體)之修飾來支撐活體外及活體內腫瘤細胞生長及存活。Pim-1藉由調節趨化因子受體表面表現來介導正常及惡性造血細胞之復位及移動。RNA干擾或顯性負性作用突變體之阻斷基因表現實驗表明，Pim激酶對於維持轉型表型及因此潛在治療目標至關重要。
需要抑制腫瘤生長、治療癌症、調節細胞週期停滯及/或抑制諸如Pim-1、Pim-2或Pim-3之分子的化合物；及含有該等化合物之醫藥調配物及藥劑。
本發明包含一類新穎醯胺化合物，其適用於治療疾病，諸如Pim介導之疾病，例如癌症。因此，本發明亦包括包含該等化合物之醫藥組合物；使用本發明之化合物及組合物治療Pim介導之疾病及其他病(諸如治療血液惡性病及實體腫瘤，例如前列腺癌及頭頸癌)之方法；及適用於製備本發明化合物之中間物及方法。
本發明化合物由以下通式結構表示：
及其醫藥學上可接受之鹽；其中X、Y、a、g、R、R1及R2在下文定義。
前文僅概述本發明之某些態樣且不欲或不應將其解釋為以任何方式限制本發明。本文中所述之所有專利、專利申請案及其他公開案均據此以全文引用之方式併入。
本發明之一個態樣係關於具有式1之通式結構之化合物：
其中鍵g為一單鍵或雙鍵；限制條件為若Y或X為C=O，則g為一單鍵；環a為與其連接之2個碳原子一起形成苯環或5-6員雜環之環；X為N、NRb、C=O、CH或CH2；Y為N、NRb、C=O、CRa或C(Ra)2； R為視情況經取代之雙環醯胺或 R1為H、鹵基、烷基、胺基、烷胺基、烯胺基、鹵烷胺基、烷磺醯基烷胺基、胺基羰基烷胺基、胺基烷胺基、羥基烷胺基、烷磺醯胺基、羧基烷胺基、烷氧羰基烷胺基、烷氧基烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之環烷基烷胺基、經取代或未經取代之芳胺基、經取代或未經取代之芳基烷胺基、經取代或未經取代之雜環胺基、經取代或未經取代之雜環基C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之芳基烯基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代或經取代之雜環基烷基或經取代或未經取代之雜環基；R2為H或鹵基；Ra為H、鹵烷基、羥烷基、烷基、烷氧基、HC(=O)-、羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代之雜環基；Rb為H、烷基、鹵烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、未經取代或經 取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；且Rc為H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於具有式1a、式1b或式1c之通式結構之化合物：
其中X為N或CH；Y為N或CRa；Yb為NRb；Xc為NH或CH2；環a為 R為視情況經取代之雙環醯胺；R1為H、鹵基、烷基、胺基、烷胺基、烯胺基、鹵烷胺基、烷磺醯基烷胺基、胺基羰基烷胺基、胺基烷胺基、羥基烷胺基、烷磺醯胺基、羧基烷胺基、烷氧羰基烷胺基、烷氧基烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之環烷基烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之芳基烷胺基、經取代或未經取代之雜環胺基、經取代或未經取代之雜環基C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之芳基烯基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代或經取代之雜環基烷基或經取代或未經取代之雜環基；R2為H或鹵基；Ra為H、胺基、鹵烷基、羥烷基、烷基、烷氧基、HC(=O)-、羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代之雜環基；Rb為H、烷基、鹵烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；及Rc為H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，基團R為 其中q為NH或CH；其中r為CH2或N；其中s為N或C；其中w為CH或N；其中Rd為一或多種選自以下之取代基：H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中Rd形成與環c成螺之碳環或雜環；其中環b為不飽和或部分飽和的；且其中環c為飽和或部分飽和的；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，基團R為 其中R4為H或C1-4烷基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基； 其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R4為H；R5為H；R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二 甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-三氟甲基乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶 基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R2為H或氟；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，環a為；其中R2為H或氟；及其醫藥學上 可接受之鹽。
在另一實施例中，環a為；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於具有式2之通式結構之化合物：
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中X為N、NH、CH或CH2；其中Y為N、CRa、CHRa或NRb；其中Z為CH或N；其中R2為H或鹵基；其中R4為H或C1-4烷基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基；其中R6為H；其中R7為H或C1-3烷基；其中Ra為H、胺基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、C1-2烷氧 基、HC(=O)-、羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代之5員含N雜芳基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-6烷基或未經取代或經取代之5-7員雜環基；及其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-6烷基或未經取代或經取代之5-7員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R為 或；及其醫藥學上可接受 之鹽。
在另一實施例中，R5為H、甲基、羥甲基、丁炔基或苯甲基；且R7為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R5為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R為 或；及其醫藥學上可接受 之鹽。
在另一實施例中，R4為H；R5為H、甲基、羥甲基、丁炔基或苯甲基；R6為H；且R7為H或甲基；或其中R4及R5一起形成環丙基；及 其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R4為H；R5為H；R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R為或；及其醫藥學 上可接受之鹽。
在另一實施例中，R4為H；R5為H、甲基、羥甲基、丁炔基或苯甲基；R6為H；且R7為H或甲基；或其中R4及R5一起形成環丙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R4為H；R5為H；R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲 胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-三氟甲基乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺 基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，X為CH；Y為CRa或N；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，X為N；Y為CRa；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，X為CH；Y為N；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Ra為H、胺基、甲氧基、三氟甲基、HC(=O)-或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Ra為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R2為H或氟；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於具有式3之通式結構之化合物：
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Ra為H、胺基、C1-2烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2烷基或HC(=O)-；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基- C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中R2為H或鹵基；其中R4為H；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-三氟甲基乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4- 羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、1-氮雜環丁烷基、2,2- 二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基或苯甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R7為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Ra為胺基、H、三氟甲基或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，若R7為烷基，則R5為H；進一步限制條件為若R5為烷基，則R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R為；其中R4為H；其中R5為H； 其中R6為H；且其中R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R2為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Ra為H、胺基、甲氧基、三氟甲基、HC(=O)-或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Ra為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R4為H；R5為H、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-4環烷基；R6為H；且R7為H或C1-2烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Rb為H、C1-6烷基、C1-2鹵烷基、C1-4胺基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Rb為選自以下之未經取代或經取代之環：環丙 基、環丁基、環戊基、苯基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯啶基及四氫哌喃基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為選自以下之未經取代或經取代之環：苯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、吡唑基及吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於具有式4之通式結構之化合物：
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Ra為H、胺基、C1-2烷氧基、C1-2鹵烷基、C1-2烷基或 HC(=O)-；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中R2為H或鹵基；其中R4為H；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-三氟甲基乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、 2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯 基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R為；其中R4為H；其中R5為H； 其中R6為H；且其中R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R2為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Ra為H、胺基、甲氧基、三氟甲基、HC(=O)-或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Ra為胺基、H、三氟甲基或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Ra為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R4為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R5為H、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基或苯甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，若R7為烷基，則R5為H；或若R5為烷基，則R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R4及R5一起形成C3-4環烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R6為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R7為H或C1-2烷基；及其醫藥學上可接受之 鹽。
在另一實施例中，R7為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Rb為H、C1-6烷基、C1-2鹵烷基、C1-4胺基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Rb為選自以下之未經取代或經取代之環：環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯啶基及四氫哌喃基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為選自以下之未經取代或經取代之環：苯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、吡唑基及吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於具有式5a及5b之通式結構之化合物：
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、經取代或未經 取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中R2為H或鹵基；其中R4為H；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三 丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-三氟甲基乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁 氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R為；R4為H；R5為H；R6為H；且 R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R2為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R4為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R5為H、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基或苯甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R4及R5一起形成C3-4環烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R6為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R7為H或C1-2烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R7為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，若R7為烷基，則R5為H；或若R5為烷基，則R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Rb為H、C1-6烷基、C1-2鹵烷基、C1-4胺基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Rb為H、三氟甲基或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，Rb為選自以下之未經取代或經取代之環：環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯啶基及四氫哌喃基；及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1為選自以下之未經取代或經取代之環：苯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、吡唑基及吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於具有式6之通式結構之化合物：
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺 基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中R4為H；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一些特定實施例在此列舉：
1.一種式7化合物
其中鍵g為一單鍵或雙鍵；限制條件為若Y為C=O或C(Ra)2或X為C=O或CH2，則g為一單鍵；環a為與其連接之2個碳原子一起形成苯環或5-6員雜環之環；X為N、NRb、C=O、CH或CH2；Y為N、NRb、C=O、CRa或C(Ra)2；R為視情況經取代之雙環醯胺、視情況經取代之雙環硫醯胺、視情況經取代之雙環肟， R1為H、鹵基、烷基、胺基、烷胺基、烯胺基、鹵烷胺基、烷磺醯基烷胺基、胺基羰基烷胺基、胺基烷胺基、羥基烷胺基、烷磺醯胺基、羧基烷胺基、烷氧羰基烷胺基、烷氧基烷胺基、Boc-胺基烷胺基、烷氧基烷基烷氧基烷胺基、烷磺醯基烷胺基烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之環烷基烷胺基、經取代或未經取代之芳胺基、經取代或未經取代之芳基烷胺基、經取代或未經取代之雜環胺基、經取代或未經取代之雜環基C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之芳基烯基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代或經取代之雜環基烷基或經取代或未經取代之雜環基；R2為H或鹵基； Ra為H、鹵基、鹵烷基、羥烷基、烷基、炔基、烷氧基、胺基、烷胺基、氰基、HC(=O)-、HC(=NOH)-、羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代之雜環基；Rb為H、烷基、鹵烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；Rc為H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；且Rd為烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
2.如實施例1之化合物，其具有式7a、式7b或式7c
其中X為N或CH；Y為N或CRa；Yb為NRb；Xc為NH或CH2；環a為 R為視情況經取代之雙環醯胺；R1為H、鹵基、烷基、胺基、烷胺基、烯胺基、鹵烷胺基、烷磺醯基烷胺基、胺基羰基烷胺基、胺基烷胺基、羥基烷胺基、烷磺醯胺基、羧基烷胺基、烷氧羰基烷胺基、烷氧基烷胺基、Boc-胺基烷胺基、烷氧基烷氧基烷胺基、烷磺醯基烷胺基烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之環烷基烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之芳基烷胺基、經取代或未經取代之雜環胺基、經取代或未經取代之雜環基C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之芳基烯基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代或經取代之雜環基烷基或經取代或未經取代之雜環基；R2為H或鹵基；Ra為H、胺基、烷胺基、鹵烷基、羥烷基、烷基、烷氧基、鹵基、炔基、氰基、HC(=NOH)-、HC(=O)-、羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代之雜環基；Rb為H、烷基、鹵烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基； Rc為H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；且Rd為烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
3.如實施例1之化合物，其中R為 其中q為NH或CH；其中r為CH2或N；其中s為N或C；其中w為CRg或N；其中Rd為一或多種選自以下之取代基：H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中Rd形成與環c成螺之碳環或雜環；其中Rg為H、氟或氯；其中環b為不飽和或部分飽和的；且其中環c為飽和或部分飽和的；及其醫藥學上可接受之鹽。
4.如實施例1之化合物，其中R為 其中Re為H或Boc；其中Rg為H、氟或氯；其中R4為H或C1-4烷基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基、苯甲氧基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
5.如實施例4之化合物，其中R4為H；且R5為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
6.如實施例5之化合物，其中R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
7.如實施例4之化合物，其中R4為H；且R5為H、甲基、苯甲氧基甲基、羥甲基或羥乙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
8.如實施例4之化合物，其中R4及R5一起形成環丙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
9.如實施例1之化合物，其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6 烷胺基、Boc-胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
10.如實施例1之化合物，其中R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、(2-(第三丁氧基羰胺基)-1,1-二甲基乙基)胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2-二氟乙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-三氟甲基乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、(1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)-丙基)胺基、甲磺醯胺基、(1,1-二甲基-2-(甲磺醯基)-乙基)胺基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺 基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基、環丙基乙胺基、(1-甲基環丙基)甲胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、2-甲氧基乙氧基-1,1-二甲基乙胺基、乙氧基、異丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙 基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、3-甲磺醯基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基、2-甲基-2-咪唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
11.如實施例1之化合物，其中R2為H或氟；及其醫藥學上可接受之鹽。
12.如實施例1之化合物，其中環a為；其中R2為H或氟； 及其醫藥學上可接受之鹽。
13.如實施例1之化合物，其中環a為；及其醫藥學上可接 受之鹽。
14.一種式8化合物
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、Boc-胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中X為N、NH、CH或CH2；其中Y為N、CRa、CHRa或NRb；其中Z為CH或N；其中R2為H或鹵基；其中R4為H或C1-4烷基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H； 其中R7為H或C1-3烷基；其中Ra為H、胺基、鹵基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、C1-2烷胺基、C2-C3炔基、C1-2烷氧基、氰基、HC(=O)-、HON=CH-、羧基、烷氧羰基、經取代或未經取代之4員含N雜環基或經取代或未經取代之5員含N雜芳基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-6烷基或未經取代或經取代之5-7員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-6烷基或未經取代或經取代之5-7員雜環基；其中Re為H或Boc；且其中Rg為H、氟或氯；及其醫藥學上可接受之鹽。
15.如實施例14之化合物，其中R為 及其醫藥學上可接受之鹽。
16.如實施例15之化合物，其中R5為H、甲基、羥甲基、丁炔基或苯甲基；且R7為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
17.如實施例15之化合物，其中R5為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
18.如實施例14之化合物，其中R為 及其醫藥學上可接受之鹽。
19.如實施例18之化合物，其中R4為H；R5為H、甲基、羥甲基、丁炔基或苯甲基；R6為H；且R7為H或甲基；或其中R4及R5一起形成環丙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
20.如實施例18之化合物，其中R4為H；R5為H；R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
21.如實施例14之化合物，其中R為 及其醫藥學上可接受之鹽。
22.如實施例21之化合物，其中R4為H；R5為H、甲基、羥甲基、丁炔基或苯甲基；R6為H；且R7為H或甲基；或其中R4及R5一起形成環丙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
23.如實施例21之化合物，其中R4為H；R5為H；R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
24.如實施例14之化合物，其中R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基、(2-(第三丁氧基羰胺基)-1,1-二甲基乙基)胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2-二氟乙 胺基、(1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)-丙基)胺基、(1,1-二甲基-2-(甲磺醯基)-乙基)胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-三氟甲基乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡啶基) 乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基、(1-甲基環丙基)甲胺基、2-甲氧基乙氧基-1,1-二甲基乙胺基、乙氧基、異丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、3-甲磺醯基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、2-甲基-2-咪唑基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
25.如實施例14之化合物，其中X為CH；Y為CRa或N；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
26.如實施例14之化合物，其中X為N；Y為CRa；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
27.如實施例14之化合物，其中X為CH；Y為N；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
28.如實施例14之化合物，其中Ra為H、氯、氟、溴、胺基、甲胺基、羥甲基、HO-N=CH-、甲氧基、三氟甲基、1-氮雜環丁烷 基、3-羥基-1-氮雜環丁烷基、5-甲基-噁二唑-2-基、HC(=O)-或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
28.如實施例14之化合物，其中Ra為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
30.如實施例14之化合物，其中R2為H或氟；及其醫藥學上可接受之鹽。
31.一種式9化合物
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、Boc-胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、 未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Ra為H、胺基、氰基、鹵基、C1-2烷氧基、C1-2烷胺基、C2-3炔基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、HO-N=CH-、HC(=O)-或視情況經取代之雜環基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rg為H、氟或氯；其中R2為H或鹵基；其中R4為H；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
32.如實施例31之化合物，其中R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、 丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基、(2-(第三丁氧基羰胺基)-1,1-二甲基乙基)胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2-二氟乙胺基、(1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)-丙基)胺基、(1,1-二甲基-2-(甲磺醯基)-乙基)胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-(三氟甲基)乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基、(1-甲基環丙基)甲胺基、2-甲氧基乙氧基-1,1-二甲基乙胺基、乙氧基、異丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、2-甲基-1-咪唑基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1- BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、1-(4-嘧啶基)乙基、-(2-吡啶基)乙基、-(4-吡基)乙基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、3-甲磺醯基-1-氮雜環丁烷基、2-甲基-2-咪唑基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
33.如實施例31之化合物，其中R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基或苯甲基；R7為H或甲基；且Ra為胺基、H、三氟甲基或甲基；限制條件為若R7為烷基，則R5為H；進一步限制條件 為若R5為烷基，則R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
34.如實施例31之化合物，其中R為 ；R4為H；R5為H；R6為H；且R7為H；及其醫藥學 上可接受之鹽。
35.如實施例31之化合物，其中R2為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
36.如實施例31之化合物，其中Ra為H、氯、氟、溴、胺基、甲胺基、羥甲基、HO-N=CH-、甲氧基、三氟甲基、1-氮雜環丁烷基、3-羥基-1-氮雜環丁烷基、5-甲基-噁二唑-2-基、HC(=O)-或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
37.如實施例31之化合物，其中Ra為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
38.如實施例31之化合物，其中R4為H；R5為H、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-4環烷基；R6為H；且R7為H或C1-2烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
39.如實施例31之化合物，其中Rb為H、C1-6烷基、C1-2鹵烷基、C1-4胺基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
40.如實施例31之化合物，其中Rb為選自以下之未經取代或經取代之環：環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯啶基及四氫哌喃基；及其醫藥學上可接受之鹽。
41.如實施例31之化合物，其中R1為選自以下之未經取代或經取代之環：苯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、 哌啶基、哌基、吡唑基及吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
42.一種式10化合物
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、Boc-胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2； 其中Ra為H、胺基、氰基、鹵基、C1-2烷氧基、C1-2烷胺基、C2-3炔基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、HO-N=CH-、HC(=O)-或視情況經取代之雜環基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rg為H、鹵基；其中R2為H或鹵基；其中R4為H；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基、苯甲氧基-C1-4烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
43.如實施例42之化合物，其中R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基、(2-(第三丁氧基羰胺基)-1,1-二甲基乙基)胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2-二氟乙胺基、(1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)-丙基)胺基、(1,1-二甲基-2-(甲磺醯 基)-乙基)胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-(三氟甲基)乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基、(1-甲基環丙基)甲胺基、2-甲氧基乙氧基-1,1-二甲基乙胺基、乙氧基、異丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、2-甲基-1-咪唑基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1- 二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、1-(4-嘧啶基)乙基、-(2-吡啶基)乙基、-(4-吡基)乙基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、3-甲磺醯基-1-氮雜環丁烷基、2-甲基-2-咪唑基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基或苯甲基；R7為H或甲基；且Ra為胺基、H、三氟甲基或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽；限制條件為若R7為烷基，則R5為H；進一步限制條件為若R5為烷基，則R7為H。
44.如實施例42之化合物，其中R為；R4為H；R5為 H；R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
45.如實施例42之化合物，其中R2為H；及其醫藥學上可接受 之鹽。
46.如實施例42之化合物，其中Ra為H、氯、氟、溴、胺基、甲胺基、羥甲基、HO-N=CH-、甲氧基、三氟甲基、1-氮雜環丁烷基、3-羥基-1-氮雜環丁烷基、5-甲基-噁二唑-2-基、HC(=O)-或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
47.如實施例42之化合物，其中Ra為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
48.如實施例42之化合物，其中R4為H；R5為H、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-4環烷基；R6為H；且R7為H或C1-2烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
49.如實施例42之化合物，其中Rb為H、C1-6烷基、C1-2鹵烷基、C1-4胺基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
50.如實施例42之化合物，其中Rb為選自以下之未經取代或經取代之環：環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯啶基及四氫哌喃基；及其醫藥學上可接受之鹽。
51.如實施例42之化合物，其中R1為選自以下之未經取代或經取代之環：苯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、吡唑基及吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
52.如實施例42之化合物，其中R為；R4為H；R5為 H、羥乙基、羥甲基或甲基；或其中R4及R5一起形成環丙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
53.一種式11a及式11b化合物
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、Boc-胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2； 其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rg為H、氟或氯；其中R2為H或鹵基；其中R4為H；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
54.如實施例53之化合物，其中R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基、(2-(第三丁氧基羰胺基)-1,1-二甲基乙基)胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2-二氟乙胺基、(1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)-丙基)胺基、(1,1-二甲基-2-(甲磺醯基)-乙基)胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基- 1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-(三氟甲基)乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基、(1-甲基環丙基)甲胺基、2-甲氧基乙氧基-1,1-二甲基乙胺基、乙氧基、異丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、2-甲基-1-咪唑基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、1-(4-嘧 啶基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(4-吡基)乙基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、3-.甲磺醯基-1-氮雜環丁烷基、2-甲基-2-咪唑基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
55.如實施例53之化合物，其中R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基或苯甲基；R7為H或甲基；且Rb為H、三氟甲基或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽；限制條件為若R7為烷基，則R5為H；進一步限制條件為若R5為烷基，則R7為H。
56.如實施例53之化合物，其中R為；R4為H；R5為 H；R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
57.如實施例53之化合物，其中R2為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
58.如實施例53之化合物，其中Ra為H、胺基、甲氧基、三氟 甲基、HC(=O)-或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
59.如實施例53之化合物，其中Ra為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
60.如實施例53之化合物，其中R4為H；R5為H、C1-2烷基、C1-2羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-4環烷基；R6為H；且R7為H或C1-2烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
61.如實施例53之化合物，其中Rb為H、C1-6烷基、C1-2鹵烷基、C1-4胺基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
62.如實施例53之化合物，其中Rb為選自以下之未經取代或經取代之環：環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯啶基及四氫哌喃基；及其醫藥學上可接受之鹽。
63.如實施例53之化合物，其中R1為選自以下之未經取代或經取代之環：苯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、吡唑基及吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
64.如實施例1之化合物，其具有式12
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、Boc-胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rg為H、氟或氯；其中R4為H；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中 R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
65.如實施例1之化合物，其中R為未經取代或經取代之8員雙環醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
66.如實施例1之化合物，其中R為未經取代或經取代之9員雙環醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
67.如實施例1之化合物，其中R係選自 及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一些其他實施例在此列舉：
1.一種式7化合物
其中鍵g為一單鍵或雙鍵；限制條件為若Y為C=O或C(Ra)2或X為C=O或CH2，則g為一單鍵；環a為與其連接之2個碳原子一起形成苯環或5-6員雜環之環；X為N、NRb、C=O、CH或CH2；Y為N、NRb、C=O、CRa或C(Ra)2； R為視情況經取代之雙環醯胺、視情況經取代之雙環硫醯胺、視情況經取代之雙環肟， 或或或 R1為H、鹵基、烷基、胺基、烷胺基、烯胺基、鹵烷胺基、烷磺醯基烷胺基、胺基羰基烷胺基、胺基烷胺基、羥基烷胺基、烷磺醯胺基、羧基烷胺基、烷氧羰基烷胺基、烷氧基烷胺基、烷氧羰胺基烷胺基、烷氧基烷氧基烷胺基、烷氧基烷胺基烷胺基、烷磺醯基烷胺基烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之環烷基烷胺基、經取代或未經取代之芳胺基、經取代或未經取代之芳基烷胺基、經取代或未經取代之雜環胺基、經取代或未經取代之雜環基C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之芳基烯基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代或經取代之雜環基烷基或經取代或未經取代之雜環基；R2為H或鹵基；Ra為H、鹵基、鹵烷基、羥烷基、烷基、炔基、烷氧基、胺基、烷胺基、氰基、HC(=O)-、HC(=NOH)-、羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代之雜環基；Rb為H、烷基、鹵烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；Rc為H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷 基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；Rh為烷基；Rm為H、烷基、環烷基或胺基烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
2.如實施例1之化合物，其具有式7a、式7b或式7c
其中X為N或CH；Y為N或CRa；Yb為NRb；Xc為NH或CH2；環a為 R為視情況經取代之雙環醯胺；R1為H、鹵基、烷基、胺基、烷胺基、烯胺基、鹵烷胺基、烷磺醯基烷胺基、胺基羰基烷胺基、胺基烷胺基、羥基烷胺基、烷磺醯胺基、羧基烷胺基、烷氧羰基烷胺基、烷氧基烷胺基、烷氧羰胺基烷胺基、烷氧基烷氧基烷胺基、烷氧基烷胺基烷胺基、烷磺醯基烷胺基烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之環烷基烷胺基、經取代或未經取代之芳胺基、經取代或未經取代之芳基烷胺基、經取代或未經取代之雜環胺基、經取代或未經取代之雜環基C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之芳基烯基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代或經取代之雜環基烷基或經取代或未經取代之雜環基；R2為H或鹵基；Ra為H、胺基、烷胺基、鹵烷基、羥烷基、烷基、烷氧基、鹵基、炔基、氰基、HC(=NOH)-、HC(=O)-、羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代之雜環基；Rb為H、烷基、鹵烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；Rc為H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；且Rd為烷基； 及其醫藥學上可接受之鹽。
3.一種式8'化合物
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、 經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中X為N、NH、CH、C=O或CH2；其中Y為N、C=O、CRa、CHRa或NRb；限制條件為當Y為N或Nb時，X不為N或NH；其中Z為CH或N；其中R2為H或氟；其中R4為H或C1-4烷基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4胺基烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基、苯甲氧基-C1-4烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；其中R7為H或C1-3烷基；其中Ra為H、胺基、氰基、鹵基、C1-2烷氧基、C1-2烷胺基、C2-3炔基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、HO-N=CH-、HC(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或視情況經取代之3-7員雜環基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷基、C2-6烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷 基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H或鹵基；及其醫藥學上可接受之鹽。
4.一種式9'化合物
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Ra為H、胺基、氰基、鹵基、C1-2烷氧基、C1-2烷胺基、C2-3炔基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、HO-N=CH-、HC(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或視情況經取代之3-7員雜環基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷基、C2-6烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基； 其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯；其中R2為H或氟；其中R4為H或甲基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4胺基烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基、苯甲氧基-C1-4烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
5.一種式10'化合物
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Ra為H、胺基、氰基、鹵基、C1-2烷氧基、C1-2烷胺基、C2-3炔基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、HO-N=CH-、HC(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或視情況經取代之3-7員雜環基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷基、C2-6烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基； 其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯；其中R2為H或氟；其中R4為H或甲基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4胺基烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基、苯甲氧基-C1-4烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
6.一種式11c及式11d化合物
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷基、C2-6烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷 基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯；其中R2為H或氟；其中R4為H或甲基；其中R5為H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-4胺基烷基、C1-4羥烷基、苯甲氧基-C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
7.如實施例1之化合物，其具有式12'
其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員 雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯；其中R4為H或甲基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4胺基烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基、苯甲氧基-C1-4烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
8.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R為 其中q為NH或CH；其中r為CH2或N；其中s為N或C；其中w為CRg或N；其中Rd為一或多種選自以下之取代基：H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中Rd形成與環c成螺之碳環或雜環；其中Rg為H、氟或氯； 其中環b為不飽和或部分飽和的；且其中環c為飽和或部分飽和的；及其醫藥學上可接受之鹽。
9.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R為其中R為 其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯；其中R4為H或C1-4烷基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、苯甲氧基-C1-4烷基、C2-4炔基、苯甲氧基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
10.如實施例1至7中任一項之化合物，及其醫藥學上可接受之 鹽，其中R為 或；R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙 基、羥乙基、胺基乙基、環丙基、丁炔基、苯甲氧基甲基或苯甲基；R7為H或甲基；且其中Rg為H或氯；限制條件為若R7為烷基，則R5為H；進一步限制條件為若R5為烷基，則R7為H。
11.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R為 或；其中Re為H或Boc； 其中Rf為H或甲基；其中Rg為H或氯；R5為H、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基、苯甲基、胺基乙基、苯甲氧基甲基、羥甲基、環丙基或甲基；且R4為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
12.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R為 ；R4為H；R5為H；R6為H；且R7為H；及其醫藥學 上可接受之鹽。
13.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R為 R4為H；R5為H、胺基乙基、羥乙基、苯甲氧基甲基、羥甲基、環丙基或甲基；或其中R4及R5一起形成環丙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
14.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R為 ；及其醫藥學上可接受之鹽。
15.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R係選自 及其醫藥學上可接受之鹽。
16.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7 員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
17.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基、3-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-1,1-二甲基丙基)胺基、(2-(第三丁氧基羰胺基)-1,1-二甲基乙基)胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2-二氟乙胺基、(1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)-丙基)胺基、(1,1-二甲基-2-(甲磺醯基)-乙基)胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-(三氟甲基)乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基、(1-甲基環丙基)甲胺基、2-甲氧基乙氧基-1,1-二甲基乙胺基、胍基、乙氧基、異丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、 2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、2-甲基-1-咪唑基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、1-(4-嘧啶基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(2-吡基)乙基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺 基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、3-甲磺醯基-1-氮雜環丁烷基、2-甲基-2-咪唑基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
18.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R1為甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基、3-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-1,1-二甲基丙基)胺基、(2-(第三丁氧基羰胺基)-1,1-二甲基乙基)胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2-二氟乙胺基、(1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)-丙基)胺基、(1,1-二甲基-2-(甲磺醯基)-乙基)胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-(三氟甲基)乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基、(1-甲基環丙基)甲胺基、2-甲氧基乙氧基-1,1-二甲基乙胺基、胍基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、 1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、2-甲基-1-咪唑基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷基胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷基胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷基胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基或3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基；及其醫藥學上可接受之鹽。
19.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、乙氧基、異丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、1-(4-嘧啶基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(2-吡基)乙基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、3-吡 啶基氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基或甲氧基乙胺基羰基；及其醫藥學上可接受之鹽。
20.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R1為選自以下之未經取代或經取代之環：苯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、吡唑基及吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
21.如實施例1之化合物，其中環a為；其中R2為H或氟； 及其醫藥學上可接受之鹽。
22.如實施例1之化合物，其中環a為；及其醫藥學上可接 受之鹽。
23.如實施例1之化合物，其中X為CH；Y為CRa或N；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
24.如實施例1之化合物，其中X為N；Y為CRa；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
25.如實施例1之化合物，其中X為CH；Y為N；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
26.如實施例1之化合物，其中R2為H或氟；及其醫藥學上可接受之鹽。
27.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R2為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
28.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R4為H；且R5為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
29.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
30.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R4為H；且R5為H、甲基、苯甲氧基甲基、羥甲基或羥乙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
31.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R4及R5一起形成環丙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
32.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R5為H、C1-2烷基、C3-4環烷基C1-2胺基烷基、C1-2羥烷基、苯甲氧基-C1-2烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-4環烷基；R6為H；且R7為H或C1-2烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
33.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基或苯甲基；R7為H或甲基；且Ra為胺基、H、三氟甲基或甲基；限制條件為若R7為烷基，則R5為H；進一步限制條件為若R5為烷基，則R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
34.如實施例1至7中任一項之化合物，Ra為H、鹵基、C1-4鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、氰基、HC(=O)-、HC(=NOH)-、羧基、C1-6烷氧羰基或經取代或未經取代之3-6員雜環基。
35.如實施例1至7中任一項之化合物，其中Ra為H、氯、氟、溴、胺基、甲胺基、羥甲基、HO-N=CH-、甲氧基、三氟甲基、1-氮雜環丁烷基、3-羥基-1-氮雜環丁烷基、5-甲基-噁二唑-2-基、HC(=O)-或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
36.如實施例1至7中任一項之化合物，其中Ra為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
37.如實施例1至7中任一項之化合物，其中Rb為H、C1-6烷基、C1-2鹵烷基、C1-4胺基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷 氧基-C1-3烷基、C1-3烷磺醯基-C1-4烷基、C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之4-6員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
38.如實施例1至7中任一項之化合物，其中Rb為選自以下之未經取代或經取代之環：環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基；及其醫藥學上可接受之鹽。
39.如實施例1至7中任一項之化合物，其中Rb為H、甲基、三氟甲基、胺基甲基、甲氧基乙基、丙烯基、甲磺醯基丙基或甲氧基乙氧基乙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
式1內尤其受關注之特定化合物之家族由如下化合物及其醫藥學上可接受之衍生物組成：2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁基(乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((1-甲基環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H- 吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(±)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-7-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(7R)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-7-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((2,2-二甲基丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(環丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(環己胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；7-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮；2-(3-(第三丁基(甲基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；1-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丙烷甲腈；(7S)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-7-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1,1-二甲基丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(苯胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c] 吡啶-4-酮；7-(3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮；2-(2-(第三丁胺基)-3-甲基吡啶并[2,3-b]吡-8-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1-(羥甲基)環丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；及2-(2-胺基-3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
式7內尤其受關注之特定化合物之家族由如下化合物及其醫藥學上可接受之鹽組成：2'-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮； (6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-4-側氧基-1,4,6,7-四氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-硫酮；(6S)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2'-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5-(羥甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮； (E/Z)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮肟；2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-((2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮；2-(2-胺基-3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6,7,8-四氫吡咯并[3,2-c]氮呯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-(羥甲基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-乙炔基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉甲醛肟；3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉甲腈；2-(3-(第三丁胺基)-2-((1S)-1-羥乙基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-((1R)-1-羥乙基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-乙基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮； 2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；5-乙醯基-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-4-側氧基-4,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸第三丁酯；2-(3-((2-(2-甲氧基乙氧基)-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(3-(甲磺醯基)-1-氮雜環丁烷基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1S)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1S)-1-(2-吡基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1S)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2'-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮； 2'-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2'-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2'-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2'-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-硫酮；(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(2-甲基-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-乙氧基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮； 2-(3-((1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(2-甲基-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯；2-(2-(第三丁胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1,1-二甲基-2-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-氟-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-(甲胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-氯-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-(1-氮雜環丁烷基)-3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-3-氯-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；3-溴-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮； N-第三丁基-8-(4-甲氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基-2-喹喏啉胺；(6R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-((1R)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-((1S)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-((1S)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；3-氯-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮； (6R)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡-5-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-3-((2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-(第三丁胺基)-8-喹唑啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1,1-二甲基丙基)胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮； 2-(2-(第三丁基(甲基)胺基)-8-喹唑啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2'-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2'-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及(6S)-2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。
式7內尤其受關注之特定化合物之家族由如下化合物及其醫藥學上可接受之鹽組成：2-(3-(2,6-二甲基苯基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮；2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(3-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(3-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-7-氟-3-甲基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮； 2-(第三丁胺基)-3-(1-甲基乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁基(甲基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2'-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-2,3,5,6-四氫-1'H-螺[哌喃-4,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2-(3-(2-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(3-氯-4-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(4-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(4-胺基-2-氯苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(2-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-7-甲基-1,5-二氫-4H-吡咯并[2,3-d]嗒-4-酮；5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺；5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲醯胺； 2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-2-甲醯胺；6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮；6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[2,3-d]嗒-4-酮；2-(2-甲基-3-苯基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-氯-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(2-甲基苯基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(2-氯苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(2-氟苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(2-吡啶基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(3-甲基-2-吡啶基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H- 吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(2-甲基-3-呋喃基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(順-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯；2-(3-((順-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(反-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯；2-(3-((反-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-苯基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((順-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(順-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)胺基甲酸2-氟乙酯；2-(2-甲基-3-((順-3-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((反-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((順-3-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((順-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)- 2-喹喏啉基)乙醯胺；N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)環丙烷甲醯胺；1-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胍；2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；3-甲基-2-((1-甲基環丙基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-3-氯-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-3-氯-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2'-(2-(第三丁胺基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-8-喹唑啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2-(3-((1,1-二甲基-2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(第三丁胺基)-3-(2-甲氧基乙基)-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯 并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-(2-甲氧基乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；3-甲基-2-((1-甲基環丙基)氧基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；(R)-2-(第三丁胺基)-3-環丙基-7-氟-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(2-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(2-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-(2-胺基乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-(2-胺基乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(R)-2-((1-氟-2-甲基丙-2-基)胺基)-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；3-甲基-2-((1-甲基環丁基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；3-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(6R)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮； (6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-1-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-1-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮；2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-((6S)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-((3-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-1,1-二甲基丙基)胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-環丙基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(3-((順-3-(雙(2-氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((順-3-((2-氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((順-3-((2,2-二氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((順-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮； 2-(2-甲基-3-((順-3-(4-嗎啉基)環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；及(R)-2-(第三丁胺基)-3-乙基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含式1-12化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明之另一態樣係關於一種如以上實施例中任一項之化合物之用途，其用作藥劑。
本發明之另一態樣係關於一種如以上實施例中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
本發明化合物一般可具有若干不對稱中心且典型地以外消旋混合物形式描繪。本發明欲涵蓋外消旋混合物、部分外消旋混合物及各別對映異構體及非對映異構體。
本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數、但原子質量或質量數不同於自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子置換。
適用於包含於本發明化合物中之同位素的實例包括(但不限於)氫之同位素，諸如2H及3H；碳之同位素，諸如11C、13C及14C；氯之同位素，諸如38Cl；氟之同位素，諸如18F；碘之同位素，諸如123I及125I；氮之同位素，諸如13N及15N；氧之同位素，諸如15O、17O及18O；磷之同位素，諸如32P；及硫之同位素，諸如35S。
某些經同位素標記之本發明化合物(例如合併有放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)由於其易於併入性及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
經諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可能提供由較大代謝穩定性 引起之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此可能在某些情況下為較佳的。
以正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。
經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習該項技術者已知之習知技術製備，或使用適當經同位素標記之試劑而非先前所用之非標記試劑藉由與隨附實例及製備中所述方法類似的方法製備。
符合本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶化溶劑可經同位素(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)取代的溶劑合物。
本發明之特定實施例包括以下實例中所例示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、複合物、溶劑合物、多晶型物、立體異構體、代謝物、前藥及其其他衍生物。除非另外說明，否則以下定義適用於本說明書及申請專利範圍中可見之術語：術語「H」表示單一氫原子。此基團可連接至例如一個氧原子以形成羥基。
當單獨抑或在其他術語(諸如「鹵烷基」及「烷胺基」)內使用術語「烷基」時，其包含具有一至約十二個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烷基為具有一至約六個碳原子之「低碳烷基」。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基及其類似基團。甚至更佳為具有一或兩個碳原子之低碳烷基。術語「伸烷基」包含橋接二價烷基，諸如亞甲基及伸乙基。
術語「烯基」包含二至約十二個碳原子之具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈基團。更佳之烯基為具有二至約六個碳原子之「低碳烯基」。最佳之低碳烯基為具有二至約四個碳原子之基團。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯 基。術語「烯基」及「低碳烯基」包含具有「順」及「反」式定向或者「E」及「Z」式定向之基團。
術語「炔基」包含具有二至約十二個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之炔基為具有二至約六個碳原子之「低碳炔基」。該等基團之實例包括乙炔基及其類似基團。甚至更佳為具有二至三個碳原子之低碳炔基。
術語「鹵基」意謂鹵素，諸如氟、氯、溴或碘原子。
術語「鹵烷基」包含其中任一或多個烷基碳原子經如上文所定義之鹵基取代之基團。特定言之，涵蓋單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基(例如)可在該基團內含有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。「低碳鹵烷基」包含具有1-6個碳原子之基團。甚至更佳為具有一至三個碳原子之低碳鹵烷基。鹵烷基之實例包括氟甲基、二.氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「全氟烷基」意謂所有氫原子均經氟原子置換之烷基。實例包括三氟甲基及五氟乙基。
術語「羥烷基」包含具有一至約十個碳原子且其中任一個可經一或多個羥基取代之直鏈或分支鏈烷基。更佳之羥烷基為具有一至六個碳原子及一或多個羥基之「低碳羥烷基」。該等基團之實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基及羥己基。甚至更佳為具有一至三個碳原子之低碳羥烷基。
術語「烷氧基」包含直鏈或分支鏈含氧基團，其各具有一至約十個碳原子之烷基部分。更佳之烷氧基為具有一至六個碳原子之「低碳烷氧基」。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。甚至更佳為具有一至三個碳原子之低碳烷氧基。烷氧 基可進一步經一或多個鹵原子(諸如氟、氯或溴)取代以提供「鹵烷氧基」。甚至更佳為具有一至三個碳原子之低碳鹵烷氧基。該等基團之實例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基及氟丙氧基。
術語「烷氧基烷基」包含具有一至約十個碳原子且其中任一個可經一或多個烷氧基取代之直鏈或分支鏈烷基。更佳之烷氧基烷基為具有一至六個碳原子及一或多個烷氧基之「低碳烷氧基烷基」。該等基團之實例包括甲氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基丙基及甲氧基乙基。甚至更佳為具有一至三個碳原子之低碳烷氧基烷基。
單獨或組合形式之術語「芳基」意謂含有一或兩個環且其中該等環可以稠合方式連接在一起之碳環芳族系統。術語「芳基」包含芳族基團，諸如苯基、萘基、茚基、四氫萘基及二氫茚基。更佳之芳基為苯基。該「芳基」可具有1至3個取代基，諸如低碳烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、硝基、氰基、烷氧基及低碳烷胺基。經-O-CH2-O-取代之苯基形成芳基苯并間二氧雜環戊烯基取代基。
術語「雜環基」包含飽和、部分飽和及不飽和含雜原子環基團，其中雜原子可選自氮、硫及氧。其不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分之環。該「雜環基」可具有1至3個取代基，諸如羥基、Boc、鹵基、鹵烷基、氰基、低碳烷基、低碳芳烷基、側氧基、低碳烷氧基、胺基及低碳烷胺基。
飽和雜環基之實例包括：含有1至4個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、哌基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如嗎啉基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如噻唑啶基]。部分飽和雜環基之實例包括二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。
不飽和雜環基(亦稱為「雜芳基」)之實例包括：含有1至4個氮原子之不飽和5至6員雜單環基團，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]；含有氧原子之不飽和5至6員雜單環基團，例如哌喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子之不飽和5至6員雜單環基團，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基團，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基團，例如噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
該術語亦包含其中雜環基與芳基稠合/縮合之基團：含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并嗒基[例如四唑并[1,5-b]嗒基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基團[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基團[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；及含有1至2個氧或硫原子之飽和、部分不飽和及不飽和縮合雜環基團[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基及二氫苯并呋喃基]。較佳之雜環基團包括五至十員稠合或非稠合基團。雜芳基之更佳實例包括喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基及吡基。其他較佳之雜芳基為含有一或兩個選自硫、氮及氧之雜原子的5員或6員雜芳基，其選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、哌啶基及吡基。
非含氮之雜芳基之特定實例包括哌喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及其類似基團。
部分飽和及飽和雜環基之特定實例包括：吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、哌基、嗎啉基、四氫哌喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異烷基、烷基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-3-氮雜-茀基、5,6,7-三氫-1,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氫-1H-1λ'-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基及其類似基團。
「雜環」意謂包含至少一個碳原子及至少一個選自N、O及S之其他原子的環。申請專利範圍中可見之雜環的實例包括(但不限於)以下：
無論單獨使用抑或與其他術語(諸如「羧烷基」)一起使用，術語「羧基(carboxy或carboxyl)」表示-CO2H。
無論單獨使用抑或與其他術語(諸如「胺基羰基」)一起使用，術語「羰基」表示-(C=O)-。
術語「烷羰基」表示經烷基取代之羰基。
術語「烷氧羰基」表示含有經烷氧基取代之羰基的酯基。
術語「胺基羰基」表示式-C(=O)NH2之醯胺基。
術語「芳烷基(aralkyl或arylalkyl)」包含經芳基取代之烷基。較佳之芳烷基為芳基連接至具有一至六個碳原子之烷基的「低碳芳烷基」。甚至更佳為連接至具有一至三個碳原子之烷基部分的「苯基伸烷基」。該等基團之實例包括苯甲基、二苯甲基及苯乙基。該芳烷基中之芳基可另外經鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基取代。
術語「芳基烯基」包含經芳基取代之烯基。較佳之芳烷基為芳基連接至具有二至六個碳原子之烯基的「低碳芳基烯基」。甚至更佳為其中苯環連接至具有二至三個碳原子之烯基部分的「苯基烯基」。該芳基烯基中之芳基可另外經鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基取代。
術語「環烷基烷基」包含經環烷基取代之烷基。較佳之環烷基烷基為C3-6環烷基連接至具有一至六個碳原子之烷基的「C3-6環烷基-C1-6烷基」。該環烷基烷基中之環烷基可另外經鹵基、烷基及其類似基 團取代。
術語「雜環基烷基」包含經雜環基取代之烷基。較佳之雜環基烷基為3-7員雜環基連接至具有一至六個碳原子之烷基的「3-7員雜環基-C1-6烷基」。其他雜環基烷基為5-6員雜環基連接至具有一至六個碳原子之烷基的「5-7員雜環基-C1-3烷基」。該3-7員雜環基烷基中之雜環基可另外經鹵基、烷基及其類似基團取代。
術語「芳氧基」包含連接至一個氧原子之視情況經取代之如上文所定義之芳基。適合芳氧基可為苯氧基及其類似基團。
術語「烷胺基」包含其中胺基分別經一個烷基及兩個獨立烷基取代之「N-烷胺基」及「N,N-二烷胺基」。更佳之烷胺基為一或兩個具有一至六個碳原子之烷基連接至一個氮原子的「低碳烷胺基」。甚至更佳為具有一至三個碳原子之低碳烷胺基。適合烷胺基可為單烷胺基或二烷胺基，諸如N-甲胺基、N-乙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基及其類似基團。
術語「烯胺基」包含其中胺基經一個烯基取代之「N-烯胺基」。更佳之烯胺基為具有二至六個碳原子之烯基連接至個一氮原子的「低碳烯胺基」。甚至更佳為具有二至三個碳原子之低碳烯胺基。
術語「芳胺基」表示已經一或兩個芳基取代之胺基，如N-苯胺基。芳胺基可在該基團之芳基環部分上進一步經取代。
術語「環烷胺基」表示已經一或兩個環烷基取代之胺基，諸如N-環己胺基。環烷胺基可在該基團之環烷基環部分上進一步經取代。
術語「雜芳胺基」表示已經一或兩個雜芳基取代之胺基，如N-噻吩胺基。「雜芳胺基」可在該基團之雜芳基環部分上進一步經取代。
術語「雜環胺基」表示已經一或兩個雜環基取代之胺基，諸如N-哌啶基胺基。「雜環胺基」可在該基團之雜環基環部分上進一步經 取代。
術語「芳烷胺基」表示已經一或兩個芳烷基取代之胺基。更佳為苯基-C1-C3烷胺基，諸如N-苯甲胺基。芳烷胺基可在芳基環部分上進一步經取代。
術語「環烷基烷胺基」表示已經一或兩個環烷基烷基取代之胺基。更佳為C1-3環烷基-C1-C3烷胺基。環烷基烷胺基可在環烷基部分上進一步經取代。
術語「雜環烷胺基」表示已經一或兩個雜環烷基取代之胺基。更佳為3-7員雜環基-C1-C6烷胺基。其他較佳為5-6員雜環基-C1-C3烷胺基。雜環烷胺基可在環烷基部分上進一步經取代。
術語「胺基烷基」包含具有一至約十個碳原子且其中任一個可經一或多個胺基取代之直鏈或分支鏈烷基。更佳之胺基烷基為具有一至六個碳原子及一或多個胺基之「低碳胺基烷基」。該等基團之實例包括胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基及胺基己基。甚至更佳為具有一至三個碳原子之低碳胺基烷基。
術語「烷胺基烷基」包含經烷胺基取代之烷基。更佳之烷胺基烷基為具有一至六個碳原子之烷基之「低碳烷胺基烷基」。甚至更佳為具有一至三個碳原子之烷基之低碳烷胺基烷基。適合烷胺基烷基可為經單烷基或二烷基取代之胺基烷基，諸如N-甲胺基甲基、N,N-二甲胺基乙基、N,N-二乙胺基甲基及其類似基團。
術語「羧烷基」包含具有一至約十個碳原子且其中任一個可經一或多個羧基取代之直鏈或分支鏈烷基。更佳之羧烷基為具有一至六個碳原子及一個羧基之「低碳羧烷基」。該等基團之實例包括羧甲基、羧丙基及其類似基團。甚至更佳為具有一至三個CH2基團之低碳羧烷基。
術語「羧烷胺基」包含經羧烷基取代之胺基。更佳之羧烷胺基 為具有一至六個碳原子之「低碳羧烷胺基」。其他較佳之羧烷胺基具有具一至三個碳原子之烷基部分。
術語「環烷基」包括飽和碳環基團。較佳之環烷基包括C3-C6環。更佳之化合物包括環戊基、環丙基及環己基。
無論單獨使用或與其他術語(諸如烷磺醯基)聯合使用，術語「磺醯基」分別表示二價基團-SO2-。
術語「烷磺醯基」包括經烷基取代之磺醯基。更佳之烷磺醯基為具有一至六個碳原子之「低碳烷磺醯基」。甚至更佳為具有一至三個碳原子之低碳烷磺醯基。該等低碳烷磺醯基之實例包括甲磺醯基及乙磺醯基。
術語「烷磺醯胺基」包含經烷磺醯基取代之胺基。更佳之烷磺醯胺基為具有一至六個碳原子之「低碳烷磺醯胺基」。其他較佳之烷磺醯胺基具有一至三個碳原子之烷基部分。
術語「烷磺醯基烷胺基」包含經烷磺醯基取代之烷胺基。更佳之烷磺醯基烷胺基為具有一至六個碳原子之烷基之「低碳烷磺醯基烷胺基」。其他較佳之烷磺醯基烷胺基具有一至三個碳原子之烷基部分。
術語「烷氧基烷胺基」包含經如先前所述之烷氧基烷基取代之胺基。更佳之烷氧基烷胺基為具有一至六個碳原子之烷基之「低碳烷氧基烷胺基」。其他較佳之烷氧基烷胺基具有一至三個碳原子之烷基部分。
術語「羥基烷胺基」包含經如先前所述之羥烷基取代之胺基。更佳之羥基烷胺基為具有一至六個碳原子之烷基之「低碳羥基烷胺基」。其他較佳之羥基烷胺基具有一至三個碳原子之烷基部分。
術語「鹵烷胺基」包含經如先前所述之鹵烷基取代之胺基。更佳之鹵烷胺基為具有一至六個碳原子之烷基之「低碳鹵烷胺基」。其 他較佳之鹵烷胺基具有一至三個碳原子之烷基部分。
術語「胺基烷胺基」包含經胺基(-NH2)取代之烷胺基。更佳之胺基烷胺基為具有一至六個碳原子之烷基之「低碳胺基烷胺基」。其他較佳之胺基烷胺基具有一至三個碳原子之烷基部分。
術語「胺基羰基烷胺基」包含經如先前所述之胺基羰基取代之胺基。更佳之胺基羰基烷胺基為具有一至六個碳原子之烷基之「低碳胺基羰基烷胺基」。其他較佳之胺基羰基烷胺基具有一至三個碳原子之烷基部分。
術語「烷氧羰基烷胺基」包含經如先前所述之烷氧羰基取代之胺基。更佳之烷氧羰基烷胺基為具有一至六個碳原子之烷基之「低碳烷氧羰基烷胺基」。其他較佳之烷氧羰基烷胺基具有一至三個碳原子之烷基部分。
單獨或組合形式之「苯并基團」意謂當鄰接於另一環時形成苯樣環(例如四氫萘、吲哚及其類似物)的二價基團C4H4=，其一種表示為-CH=CH-CH=CH-。
術語「側氧基」表示基團=O(如於羰基中)。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂藉由習知且已為熟習此項技術者所熟知之方法製備的鹽。「藥理學上可接受之鹽」包括無機酸及有機酸之鹼式鹽，該等酸包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、蘋果酸、乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、順丁烯二酸、水楊酸、苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸及其類似酸。當本發明化合物包括酸性官能基(諸如羧基)時，則羧基之適合醫藥學上可接受之陽離子對為熟習此項技術者所熟知且包括鹼金屬、鹼土金屬、銨、四級銨陽離子及其類似物。「藥理學上可接受之鹽」的其他實例參見下文及Berge等人，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
「飽和、部分飽和或不飽和」包括氫飽和之取代基、氫完全不 飽和之取代基及氫部分飽和之取代基。
「離去基」一般係指容易由親核試劑(諸如胺、硫醇或醇親核試劑)置換之基團。該等離去基為此項技術所熟知。該等離去基之實例包括(但不限於)N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基苯并三唑、鹵化物、三氟甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。適當時，本文指出較佳離去基。
「保護基」一般係指此項技術中熟知用於防止所選反應基團(諸如羧基、胺基、羥基、巰基及其類似基團)發生非所要反應(諸如親核反應、親電子反應、氧化反應、還原反應及其類似反應)的基團。適當時，本文指出較佳保護基。胺基保護基之實例包括(但不限於)芳烷基、經取代之芳烷基、環烯基烷基及經取代之環烯基烷基、烯丙基、經取代之烯丙基、醯基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、矽烷基及其類似基團。芳烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、鄰甲基苯甲基、三苯甲基及二苯甲基，其可視情況經鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、醯胺基、醯基及其類似基團取代，及鹽，諸如鏻及銨鹽。芳基之實例包括苯基、萘基、二氫茚基、蒽基、9-(9-苯基茀基)、菲基、四甲苯基(durenyl)及其類似基團。環烯基烷基或經取代之環烯基烷基之實例較佳具有6-10個碳原子，包括(但不限於)環己烯基甲基及其類似基團。適合醯基、烷氧羰基及芳烷氧羰基包括苯甲氧羰基、第三丁氧羰基、異丁氧羰基、苯甲醯基、經取代苯甲醯基、丁醯基、乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、酞醯基及其類似基團。可使用保護基之混合物保護同一胺基，諸如一級胺基可藉由芳烷基及芳烷氧羰基保護。胺基保護基亦可與其所連接之氮一起形成雜環，例如1,2-雙(亞甲基)苯、鄰苯二甲醯亞胺基、丁二醯亞胺基、順丁烯二醯亞胺基及其類似物，且其中此等雜環基可另外包括毗連芳基及環烷基環。此外，雜環基可經單取代、二取代或三取代，諸如硝基鄰苯二甲醯亞胺基。亦可經由形成加成鹽(諸如鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及其類似鹽)保護胺 基以免發生非所要反應(諸如氧化)。許多胺基保護基亦適於保護羧基、羥基及巰基。舉例而言，芳烷基如此。烷基亦為用於保護羥基及巰基的適合基團(諸如第三丁基)。
矽烷基保護基為視情況經一或多個烷基、芳基及芳烷基取代之矽原子。適合矽烷基保護基包括(但不限於)三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、1,2-雙(二甲基矽烷基)苯、1,2-雙(二甲基矽烷基)乙烷及二苯基甲基矽烷基。胺基之矽烷化提供單矽烷基胺基或二矽烷基胺基。胺基醇化合物之矽烷化可產生N,N,O-三矽烷基衍生物。容易藉由以例如金屬氫氧化物或銨氟化物試劑處理(作為個別反應步驟或在與醇基反應期間現場處理)自矽烷基醚官能基移除矽烷基官能基。適合矽烷化劑為例如三甲基矽烷基氯、第三丁基二甲基矽烷基氯、苯基二甲基矽烷基氯、二苯基甲基矽烷基氯或其與咪唑或DMF之組合產物。胺矽烷化及矽烷基保護基移除之方法已為熟習此項技術者所熟知。自相應胺基酸、胺基酸醯胺或胺基酸酯製備此等胺衍生物之方法亦為熟習有機化學(包括胺基酸/胺基酸酯或胺基醇化學)技術者所熟知。
在不影響分子其餘部分之條件下移除保護基。此等方法為此項技術所熟知且包括酸性水解、氫解及其類似方法。較佳之方法涉及移除保護基，諸如藉由在適合溶劑系統(諸如醇、乙酸、及其類似物或其混合物)中利用鈀/碳氫解移除苯甲氧羰基。可利用無機酸或有機酸(諸如HCl或三氟乙酸)在適合溶劑系統(諸如二噁烷或二氯甲烷)中移除第三丁氧羰基保護基。所得胺基鹽可容易地中和產生游離胺。可在熟習此項技術者熟知之水解及氫解條件下移除羧基保護基(諸如甲基、乙基、苯甲基、第三丁基、4-甲氧基苯基甲基及其類似基團)。
應注意，本發明化合物可含有可以互變異構形式存在之基團，諸如環狀及非環狀脒及胍基團、經雜原子取代之雜芳基及其類似基 團，例如說明於以下實例中： 且儘管本文中命名、描述、展示及/或主張一種形式，但所有互變異構形式均欲固有地包括在該名稱、描述、展示及/或申請專利範圍內。
本發明化合物之前藥亦涵蓋於本發明中。前藥為在將前藥投與至患者之後經由活體內生理學作用(諸如水解、新陳代謝及其類似作用)化學改質成本發明化合物的活性或非活性化合物。製造及使用前藥中所涉及之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。關於涉及酯之前藥之一般論述，參見Svensson及Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)及Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。遮蔽羧酸根陰離子之實例包括多種酯，諸如烷基(例如甲基、乙基)酯、環烷基(例如環己基)酯、芳烷基(例如苯甲基、對甲氧基苯甲基)酯及烷基羰氧基烷基(例如特戊醯氧基甲基)酯。胺已經遮蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其藉由酯酶活體內裂解而釋放游離藥物及甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。同樣，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已經N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。已將羥基遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little,4/11/81)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
本說明書及申請專利範圍含有使用措辭「選自……及……」及「為……或」之物質列表(有時稱為馬庫西(Markush)組)。當此措辭用於本申請案中時，除非另外說明，否則意欲包括整個組、或其任何單個成員、或其任何子組。此措辭之使用僅出於簡寫之目的，且不欲以 任何方式限制需要時個別元素或子組的移除。
效用及使用方法
本發明之一態樣為一種抑制細胞中之Pim激酶活性之方法，該方法包含使細胞與有效量之式1-6化合物接觸。
本發明之另一態樣提供一種藉由調節Pim激酶活性治療病況之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與有效量之式1-6化合物。
本發明之另一實施例提供一種治療患者之癌症病症之方法，該方法包含向患者投與包含有效抑制患者之Pim激酶活性之量之式1-6化合物的組合物。
本發明之另一實施例提供一種治療患者之癌症病症之方法，其中癌症為前列腺癌、頭頸癌或淋巴瘤，該方法包含向患者投與包含有效抑制患者之Pim激酶活性之量之式1-6化合物的組合物。
本發明之另一態樣提供一種式1-6化合物中任一者之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
投藥及醫藥組合物
一般而言，本發明化合物可藉由發揮類似效用之藥劑的任一公認投藥模式以治療有效量投與。本發明化合物(亦即活性成分)之實際量將視眾多因素而定，該等因素諸如待治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能、投藥之途徑及形式及其他因素。
式(1)化合物之治療有效量可在每天約0.1-1000mg的範圍內。
一般而言，本發明化合物可以醫藥組合物形式藉由任一以下途徑投與：經口、全身性(例如經皮、鼻內或經栓劑)或非經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)投與。較佳之投藥方式為使用可根據疾患程度作調整之便利日給藥方案經口投藥。組合物可採用錠劑、片劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任 何其他適當組合物之形式。
調配物之選擇視多種因素而定，該等因素諸如藥物投與模式(例如對於經口投藥，呈錠劑、丸劑或膠囊形式之調配物較佳)及藥物之生物可用性。最近，已基於生物可用性可藉由增加表面積(亦即減小粒度)而增加之原則開發出尤其用於顯示不良生物可用性之藥物的醫藥調配物。舉例而言，美國專利第4,107,288號描述具有尺寸處於10至1,000nm範圍內之粒子的醫藥調配物，其中活性物質負載於巨分子之交聯基質上。美國專利第5,145,684號描述醫藥調配物之製備，其中將藥物在表面改質劑存在下粉碎成奈米粒子(平均粒度為400nm)且隨後分散於液體介質中以得到展現顯著較高生物可用性之醫藥調配物。
組合物一般包含本發明化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合。可接受之賦形劑無毒性、有助於投與且不會不利地影響本發明化合物之治療效益。該賦形劑可為一般為熟習此項技術者可用之任何固體、液體、半固體賦形劑或在氣霧劑組合物之狀況下為氣體賦形劑。
固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉及其類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及各種油(包括石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)。較佳之液體載劑、尤其可注射溶液之較佳液體載劑包括水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及二醇。
壓縮氣體可用於分散呈氣霧劑形式之本發明化合物。適合於達成此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。
其他適合醫藥賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,A.R.(Mack Publishing Company, 第18版，1995)中。
調配物中之化合物之水準可在熟習此項技術者所用之全範圍內變化。典型地，基於重量百分比(重量%)，調配物含有以總調配物計約0.01-99.99重量%本發明化合物，其餘為一或多種適合醫藥賦形劑。該化合物較佳以約1-80重量%水準存在。
組合
儘管本發明化合物可以單獨活性醫藥劑形式投與，但其亦可與一或多種本發明化合物或其他藥劑組合使用。當以組合形式投與時，治療劑可調配成同時或在不同時間依序投與之各別組合物，或治療劑可以單一組合物形式給予。
片語「共療法」(或「組合療法」)在限定本發明化合物及另一醫藥劑之使用時意欲包括以將提供藥物組合之有益作用之方案以依序方式投與各藥劑，且亦意欲包括諸如以此等活性劑之比率固定之單一膠囊形式或以各藥劑之多個各別膠囊形式以實質上同時之方式共投與此等藥劑。
特定言之，本發明化合物可連同熟習此項技術者已知之預防或治療瘤形成之其他療法(諸如放射療法或細胞抑制劑或細胞毒性劑)一起投與。
若調配為固定劑量，則該等組合產物採用在可接受之劑量範圍內的本發明化合物。當組合調配物不適當時，式I化合物亦可與已知抗癌劑或細胞毒性劑依序投與。本發明在投與次序方面不受限制；本發明化合物可在投與已知抗癌劑或細胞毒性劑之前、同時或之後投與。
當前，原發腫瘤之標準治療由外科切除術繼而輻射抑或靜脈內投與之化學療法組成。典型化學療法方案由DNA烷基化劑、DNA插入劑或微管毒藥組成。所用化學療法劑量剛好低於最大耐受劑量，且 因此劑量限制毒性典型地包括噁心、嘔吐、腹瀉、脫髮、嗜中性白血球減少症及其類似毒性。
有大量抗贅生劑可用於商業使用、臨床評估及臨床前開發中，其可經選擇以藉由組合藥物化學療法治療瘤形成。該等抗贅生劑分成若干大類，亦即抗生素型藥劑、烷基化劑、抗代謝物藥劑、激素藥劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑及雜項藥劑類別。
可與本發明化合物組合使用之第一抗贅生劑家族由抗代謝物型/胸苷合成酶抑制劑抗贅生劑組成。適合抗代謝物抗贅生劑可選自(但不限於)由以下組成之群：5-FU-血纖維蛋白原(5-FU-fibrinogen)、棘皮海綿酸(acanthifolic acid)、胺基噻二唑、布喹那鈉(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、Ciba-Geigy CGP-30694、環戊基胞嘧啶、硬脂酸磷酸阿糖胞苷、阿糖胞苷結合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地紮胍寧(dezaguanine)、二去氧胞苷、二去氧鳥苷、地多西(didox)、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-015、法紮拉濱(fazarabine)、氟尿苷(floxuridine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶、N-(2'-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、異丙基吡、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、麥索本紮(methobenzaprim)、甲胺喋呤(methotrexate)、Wellcome MZPES、去甲精胺(norspermidine)、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、噴司他汀(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、普卡黴素(plicamycin)、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鳥嘌呤、噻唑呋林(tiazofurin)、Erbamont TIF、三甲曲沙(trimetrexate)、酪胺酸激酶抑制劑、Taiho UFT及優你生(uricytin)。
可與本發明化合物組合使用之第二抗贅生劑家族由烷基化型抗贅生劑組成。適合烷基化型抗贅生劑可選自(但不限於)由以下組成之 群：Shionogi 254-S、醛磷醯胺類似物、六甲蜜胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、倍思塔布(bestrabucil)、布度鈦(budotitane)、Wakunaga CA-102、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、西帕特(cyplatate)、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二鉑細胞抑制劑、Erba偏端黴素(distamycin)衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀(elmustine)、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、福莫司汀(fotemustine)、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、赫普蘇伐(hepsul-fam)、異環磷醯胺(ifosfamide)、異丙鉑(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、二溴衛矛醇(mitolactol)、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奧賽力鉑(oxaliplatin)、Upjohn PCNU、潑尼莫司汀(prednimustine)、Proter PTT-119、雷諾莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀(spiromus-tine)、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺(temozolomide)、替羅昔隆(teroxirone)、四氯環己鉑(tetraplatin)及三甲密醇(trimelamol)。
可與本發明化合物組合使用之第三抗贅生劑家族由抗生素型抗贅生劑組成。適合抗生素型抗贅生劑可選自(但不限於)由以下組成之群：Taiho 4181-A、阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素(actinomycin)D、遊放線酮(actinoplanone)、Erbamont ADR-456、艾洛普辛(aeroplysinin)衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香黴素(Nippon Soda anisomycin)、蒽環黴素 (anthracycline)、阿嗪黴素(azino-mycin)-A、重溶癌菌素(bisucaberin)、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、苔蘚蟲素(bryostatin)-1、Taiho C-1027、卡奇黴素(calichemycin)、色黴素(chromoximycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、二丙八疊紅菌素(ditrisarubicin)B、Shionogi DOB-41、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓-血纖維蛋白原、愛薩黴素(elsamicin)-A、表柔比星(epirubicin)、三羥異黃酮(erbstatin)、依索比星(esorubicin)、埃斯培拉黴素(esperamicin)-A1、埃斯培拉黴素-A1b、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星(fostriecin)、Fujisawa FR-900482、滑桿菌素(glidobactin)、聚頭孢素(gregatin)-A、淺內紅黴素(grincamycin)、除莠黴素(herbimycin)、艾達黴素(idarubicin)、隱陡頭菌素(illudin)、上總黴素(kazusamycin)、科薩羅丁(kesarirhodin)、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美諾立爾(menogaril)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、SmithKline M-TAG、新擬定菌素(neoenactin)、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、噁溶菌素(oxalysine)、厄諾黴素(oxaunomycin)、培洛黴素(peplomycin)、必杯菌素(pilatin)、吡柔比星(pirarubicin)、普羅薩黴素(porothramycin)、匹林丹辛(pyrindanycin)A、Tobishi RA-I、雷帕黴素(rapamycin)、根瘤菌素(rhizoxin)、羅多比星(rodorubicin)、西班黴素(sibanomicin)、 思文黴素(siwenmycin)、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、堆囊菌素(sorangicin)-A、司帕黴素(sparsomycin)、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替黴素(steffimycin)B、Taiho 4181-2、他利黴素(talisomycin)、Takeda TAN-868A、類萜菌素(terpentecin)、氯丙嗪(thrazine)、鳶尾蘭醌(tricrozarin)A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024及佐柔比星(zorubicin)。
可與本發明化合物組合使用之第四抗贅生劑家族由雜項抗贅生劑家族組成，其包括微管蛋白相互作用劑、拓撲異構酶II抑制劑、拓撲異構酶I抑制劑及激素劑，其選自(但不限於)由以下組成之群：α-胡羅蔔素、α-二氟甲基-精胺酸、阿曲汀(acitretin)、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鴨腳木鹼(alstonine)、胺萘非特(amonafide)、安非塞尼羅(amphethinile)、安吖啶(amsacrine)、血管抑制素(Angiostat)、安諾黴素(ankinomycin)、抗瘤酮(anti-neoplaston)A10、抗瘤酮(antineoplaston)A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)、天冬醯胺酶、Avarol、巴卡林(baccharin)、巴特拉環素(batracylin)、苯氟倫(benfluron)、苯佐色胺酸(benzotript)、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群(bisantrene)、Bristol-Myers BMY-40481、Vestar硼-10、溴環磷醯胺(bromofosfamide)、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺(caracemide)、鹽酸卡美噻唑(carmethizole hydrochloride)、Ajinomoto CDAF、氯磺胺喹喏酮(chlorsulfaquinoxalone)、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克蘭氟脲(clanfenur)、克萊夫酮(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物 4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、克立那托(crisnatol)、庫拉得(curaderm)、細胞遲緩素(cytochalasin)B、阿糖胞苷(cytarabine)、細胞素(cytocytin)、Merz D-609、DABIS順丁烯二酸鹽、達卡巴嗪(dacarbazine)、達特利替鎓(datelliptinium)、膜海鞘素(didemnin)-B、二血卟啉(dihaematoporphyrin)醚、二氫侖哌隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端黴素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、多西他賽艾利普拉濱(docetaxel elliprabin)、乙酸依利銨(elliptinium acetate)、Tsumura EPMTC、艾普塞隆(epothilone)、麥角胺(ergotamine)、依託泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、芬維A胺(fenretinide)、Fujisawa FR-57704、硝酸鎵、芫花瑞香寧(genkwadaphnin)、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、灰樹花多糖(grifolan)NMF-5N、十六烷基磷酸膽鹼、Green Cross HO-221、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、羥脲、BTG ICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、異麩醯胺酸、異維甲酸(isotretinoin)、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、白細胞調節素(leukoregulin)、氯尼達明(Lonidamine)、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、瑪利素(marycin)、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、美巴酮(merbarone)、部花青素(merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基吖啶、Molecular Genetics MGI-136、茗萘酊(minactivin)、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮莫哌達醇(mitoquidone mopidamol)、莫維A胺(motretinide)、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(視黃基)胺基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-醯化去氫丙胺酸、那法紮瓊(nafazatrom)、Taisho NCU-190、諾考達唑(nocodazole)衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、奧曲肽(ocreotide)、 Ono ONO-112、奧基贊諾星(oquizanocine)、Akzo Org-10172、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、水鬼蕉鹼(pancratistatin)、帕折普汀(pazelliptine)、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡羅蒽醌(piroxantrone)、多血卟啉(polyhaematoporphyrin)、聚普酸(polypreic acid)、Efamol卟啉、丙雙嗎啉(probimane)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙麩醯胺(proglumide)、Invitron蛋白酶連接素I、Tobishi RA-700、雷佐生(razoxane)、Sapporo Breweries RBS、節制素(restrictin)-P、瑞替普汀(retelliptine)、視黃酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKline SK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、褐舌藻醇(spatol)、螺環丙烷衍生物、螺旋鍺(spirogermanium)、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、棕葉藻啶酮(strypoldinone)、棕葉藻二酮(Stypoldione)、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、超氧化歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、Teijin TEI-0303、替尼泊苷(teniposide)、噻立拉斯汀(thaliblastine)、Eastman Kodak TJB-29、生育三烯酚(tocotrienol)、拓朴替康(topotecan)、拓撲酶抑素(Topostin)、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、烏克瑞恩(ukrain)、Eastman Kodak USB-006、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春曲姆(vinestramide)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春曲醇(vintriptol)、長春利定(vinzolidine)、睡茄內酯(withanolide)及Yamanouchi YM-534。
或者，本發明化合物亦可與諸如以下之其他抗贅生劑一起用於共療法中：醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、阿萊珠單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、 六甲蜜胺、胺磷汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、ANCER、安西司亭(ancestim)、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002(Novelos)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他濱(capecitabine)、西莫介白素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、十八烷基磷酸阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)、DA 3030(Dong-A)、達利珠單抗(daclizumab)、介白素融合毒素(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齊普(dilazep)、多西他賽(docetaxel)、二十二醇(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷、小紅莓、溴麥角環肽(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸(diclofenac)、干擾素α、道諾黴素、小紅莓、維甲酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星、依泊汀(epoetin)β、磷酸依託泊苷、依西美坦(exemestane)、埃克蘇琳(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、磷酸氟達拉濱、福美司坦(formestane)、福莫司汀、硝酸鎵、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab zogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奧特拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)組合、戈克平(glycopine)、戈舍瑞林(goserelin)、七鉑(heptaplatin)、人類絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin)、人類胎兒α胎蛋白(human fetal alpha fetoprotein)、伊班膦酸(ibandronic acid)、艾達黴素、咪喹莫特(imiquimod)、干擾素α、天然干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-N1、干擾素α-n3、複合干擾素α-1(interferon alfacon-1)、天然干擾素β、干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾 素γ、天然干擾素γ-1a、干擾素γ-1b、介白素-1β、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康(irinotecan)、伊索拉定(irsogladine)、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018(Yakult)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、來曲唑(letrozole)、白血球α干擾素、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、氯尼達明、洛伐他汀(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、錯配雙股RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、尼魯米特(nilutamide)、那可丁(noscapine)、新穎紅血球生成刺激性蛋白質、NSC 631570奧曲肽、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙特隆(osaterone)、奧賽力鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化干擾素α-2b、戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、噴司他汀、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、雷諾昔酚(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、拉布立酶(rasburicase)、錸Re 186依替膦酸鹽(rhenium Re 186 etidronate)、RII視黃醯胺(retinamide)、利妥昔單抗(rituximab)、羅莫肽(romurtide)、來昔決南釤(153 Sm)(samarium(153 Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、氯化鍶-89(strontium-89 chloride)、蘇拉明(suramin)、他索那明(tasonermin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、四氯十氧化物、沙立度胺(thalidomide)、 胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素(thyrotropin)α、拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)-碘131、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、天然腫瘤壞死因子α、烏苯美司(ubenimex)、膀胱癌疫苗、丸山疫苗(Maruyama vaccine)、黑素瘤溶解產物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞濱(vinorelbine)、維魯利秦(VIRULIZIN)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑來膦酸(zoledronic acid)；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941(Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反義寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、西妥昔單抗(cetuximab)、地西他濱(decitabine)、地胺魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、伊利盧拉(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬維A胺、非格司亭SD01(Amgen)、氟維司群(fulvestrant)、加洛他濱(galocitabine)、胃泌素(gastrin)17免疫原、HLA-B7基因療法(Vical)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor)、二鹽酸組胺(histamine dihydrochloride)、替依莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862(Cytran)、介白素-2、伊普昔芬(iproxifene)、LDI 200(Milkhaus)、來立司亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125 Mab(Biomira)、癌症Mab(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc Mab(Medarex)、個體基因型105AD7 Mab(CRC Technology)、個體基因型CEA Mab(Trilex)、LYM-1-碘131 Mab(Techniclone)、多形性上皮黏蛋白(mucin)-釔90 Mab(Antisoma)、馬立馬斯他(marimastat)、美諾立爾(menogaril)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6(Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白 質、培維索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非黴素(porfiromycin)、普啉司他(prinomastat)、RL 0903(Shire)、盧比替康(rubitecan)、沙鉑(satraplatin)、苯基乙酸鈉、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫代鉬酸酯(tetrathiomolybdate)、厚果糖松草鹼(thaliblastine)、血小板生成素(thrombopoietin)、乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤腫瘤溶解產物(oncolysate)疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤細胞溶解產物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司撲達(valspodar)。
或者，本發明化合物亦可與諸如以下之其他藥劑一起用於共療法中：其他激酶抑制劑，包括CDK抑制劑、mTor抑制劑、Pi3k抑制劑及Aurora激酶抑制劑。
合成方法
本文中可使用下列縮寫：
本發明化合物可根據以下流程1-12之程序製備，其中取代基除了在提到時以外，如關於以上式1-12所定義。
經取代之6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮4可根據流程1中所述之方法來製備。在低於0℃、較佳低於-50℃之溫度下、甚至更佳在約-72℃下向二鹵基-雙環1之溶液中添加強烷基金屬(諸如有機鋰試劑(例如丁基鋰))。在低於0℃、較佳低於-50℃之溫度下、甚至更佳在約-70℃下用乙醯胺處理，得到乙醯基衍生物2。諸如用鹼(例如Et3N、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯)將乙醯基衍生物2溴化，且諸如用NBS進行溴化，得到所要溴乙醯基化合物2a。在高於室溫之溫度下、較佳在約50℃下用氨鹽(諸如NH4OAc)及哌啶-2,4-二酮處理溴乙醯基化合物2a，得到6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮3。取代剩餘鹵基，得到更多的化合物4。舉例而言，在強非親核鹼(例如LHMDS)存在下用芳胺(諸如苯胺)處理，得到所要胺衍生物。或者，當氯取代基為甲酯取代基時，在高於室溫、較佳高於約50℃之溫度下、更佳在約100℃下用鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)4)及錫試劑(諸如三丁 基(1-乙氧基乙烯基)錫)處理化合物1，得到相應乙醯基衍生物2[具有酯取代]。
類似地，經醚取代之化合物4(其中R1為烷氧基、芳氧基及其類似基團)可根據流程2中所述之方法來製備。醇[R1xOH]經強鹼(諸如NaH)處理，隨後加成至經氯取代之化合物3，得到經取代之6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮4。
經胺基取代之化合物4(其中R1為烷胺基、芳胺基及其類似基團)藉由流程3中所述之方法製備。在高於室溫、較佳高於約50℃之溫度下、更佳在約80℃下加熱經氟取代之化合物5及視情況經取代之胺[R1xNH2]，得到所要胺4。
經胺基取代之化合物4(其中R1為雜環胺基及其類似基團)藉由流程4中所述之方法製備。使經氟基取代之化合物3在高於室溫、較佳高 於約50℃之溫度下、更佳在約100℃下與經取代之胺鹽[R1xNH2鹽]及鹼(諸如DIPEA)反應，得到所要胺4。
經胺基取代之化合物4(其中R1為經取代之烷胺基及其類似基團)藉由流程5中所述之方法製備。使經氯取代之化合物3在高於室溫、較佳高於約100℃之溫度下、更佳在約145℃下與經取代之烷基胺[R1xNH2]、催化劑(諸如鈀催化劑、較佳雙(三-第三丁基膦)鈀(0))及鹼(諸如K3PO4)反應，得到所要胺4。或者，用二環己基(2',4',6'-三異丙氧基-3,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦及BrettPhos預催化劑及經取代之胺(諸如環烷胺[R1xNH2])及鹼(諸如LiHMDS)處理經氯取代之化合物3。在高於室溫、較佳高於約50℃之溫度下、更佳在約100℃下加熱混合物，得到所要胺4。
經取代之化合物4(其中R1為經取代之芳基及其類似基團)藉由流程6中所述之方法製備。使經氯取代之化合物3在高於室溫、較佳高於約100℃之溫度下、更佳在約130℃下與經取代之芳基酸[R1-B(OH)2]、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(X-Phos)、催化劑(諸如鈀催化劑、較佳Pd2(dba)3)及鹼(諸如K3PO4)反應，得到所要化合物4。
流程7
經取代之醯胺8(其中R1x為烷基、環烷基、經取代之芳基及其類似基團)藉由流程7中所述之方法製備。藉由鹼化(諸如藉由用NaOH處理)將酯喹啉6轉化為相應酸7。在約室溫之溫度下用胺(其中R1x為H、烷基芳基等)、偶合劑(諸如HATU)及鹼(諸如Et3N)處理，得到所要醯胺8。
其他環醯胺(諸如3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮11)可如流程8中所述來製備。使4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯9在高於室溫、較佳高於約50℃之溫度下、更佳在約70℃下與鹼(諸如NaH)及1,2-二溴乙烷反應，得到溴乙基衍生物10。諸如藉由在高於室溫、較佳高於約100℃之溫度下、更佳在約150℃下用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺處理來進行環化，得到受保護之溴-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮11。
其他本發明環醯胺(諸如3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮16)可如流程9中所述來製備。經由在約室溫之溫度下用鹼(諸如LiHMDS)處理，使經取代之胺偶合至8-溴-2-氯喹啉，得到所要8-溴喹啉-2-胺13。經由在高於室溫、較佳高於約75℃之溫度下、更佳在約115℃下用鈀催化劑(諸如Pd(dppf)2Cl2)、雙(頻哪醇根基)二硼及鹼(諸如KOAc)處理，將溴化合物13轉化為酸14。使酸14在高於室溫、較佳高於約75℃之溫度下、更佳在約130℃下諸如在鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3或雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯-鈀(II))及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦及鹼(諸如K3PO4)存在下與受保護之7-溴-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮11偶合，得到受保護之7-(喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮15。在高於室溫之溫度下、較佳在約50℃下諸如用酸脫去保護基，得到所要7-(喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮16。
其他酸可類似於流程10中所示來製備。經由在約室溫下用草醯氯處理，達成羧酸17向醯基衍生物18之轉化。在約室溫下在鹼(諸如Et3N)存在下用含氮雜環(諸如Rc為嗎啉、哌啶、哌或其類似基團)取代，得到經取代之(8-溴喹啉-2-基)甲酮18。按照類似於流程9中所述程序之程序轉化為酸。
8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉21可類似於流程11中所述來製備。在高於室溫、較佳高於約75℃、更佳在約105℃之溫度下用雙(頻哪醇根基)二硼、鈀催化劑(諸如PdCl2(dppf)2)及鹼(諸如乙酸鉀)處理溴化合物20，得到所要硼衍生物21。
5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮可藉由流程12之方法來製備。在高於室溫、較佳高於50℃之溫度下之5-溴-3-氯-喹喏啉22、鹼(諸如DIEA)及經取代之胺反應，得到3-胺基喹喏啉23。在高於室溫、較佳高於50℃之溫度下在鈀催化劑(諸如Pd2dba3)、Xphos、CuI及氟化銫存在下用三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫處理3-胺基喹喏啉23，得到乙酮24。諸如藉由在低於室溫、較佳約0℃之溫度下在鹼(例如TEA)存在下用三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯處理、繼而用NBS處理來將乙酮24溴化，得到溴乙酮25。自溴乙酮25諸如藉由與經取代之3-(1-(第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯反應來形成經酯取代之吡咯26。諸如用LiOH及酸處理來轉化酯26，得到羧酸27。用PyBOP處理羧酸，形成所要1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮28。
流程1-12中所定義之起始化合物亦可視需要以官能基受保護形式存在；及/或以鹽形式存在，限制條件為存在成鹽基團且以鹽形式反應為可能的。若如此需要，則一種式1-12化合物可轉化為另一式1-12化合物或其N-氧化物；式1-12化合物可轉化為鹽；式1-12化合物之鹽 可轉化為游離化合物或另一鹽；及/或式1-12之異構化合物之混合物可分離為個別異構體。
N-氧化物可以已知方式藉由使式1-12化合物在約-10-35℃(諸如約0℃-室溫)之間的溫度下與H2O2或過酸(例如3-氯過氧基-苯甲酸)於惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應來獲得。
若一或多種其他官能基(例如羧基、羥基、胺基或巰基)因為其不應參與反應而在式1-12化合物中或在式1-12化合物合成中受到保護或需要受保護，則其為諸如通常用於肽化合物、以及頭胞菌素及青黴素、以及核酸衍生物及糖之合成中的基團。
保護基可早已存在於前驅物中且應保護相關官能基以抵抗不期望之二次反應，諸如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑分解及類似反應。保護基之一特徵在於其使得自身易於典型地藉由溶劑分解、還原、光解或亦藉由酶活性(例如在類似於生理條件之條件下)而得以移除(亦即無不良二次反應)且不存在於終產物中。專家已知或可易於確定何保護基適合上文及下文所提及之反應。
該等保護基對該等官能基之保護、保護基本身及其移除反應例如描述於諸如以下之標準參考著作中：J.F.W.McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,Wiley,New York 1981；「The Peptides」；第3卷(編者：E.Gross及J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981；「Methoden der organischen Chemie」(有機化學方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke及H.Jescheit,「Aminosäuren,Peptide,Proteine」(胺基酸、肽、蛋白質)，Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；及Jochen Lehmann,「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」(碳水化合物化學：單醣及衍生物)，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
在視需要進行之其他方法步驟中，不應參與反應之起始化合物之官能基可以非保護形式存在；或可例如藉由一或多種上文在「保護基」下所提及之保護基來保護。隨後根據此處所述之方法之一將保護基完全或部分移除。
具有成鹽基團之式1-12化合物的鹽可以本身已知之方式製備。式1-12化合物之酸加成鹽因此可藉由用酸或適合陰離子交換試劑處理來獲得。具有兩個酸分子之鹽(例如式1-12化合物之二鹵化物)亦可轉化為每化合物具有一個酸分子之鹽(例如單鹵化物)；此可藉由加熱以熔融或例如藉由在高溫(例如約130℃至約170℃)下在高真空下以固體形式加熱來進行，其中每個式1-12化合物分子中一個酸分子被逐出。
鹽通常可例如藉由用適合鹼性試劑(例如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬氫氧化物(典型地為碳酸鉀或氫氧化鈉))處理而轉化為游離化合物。
在此所述之所有方法步驟均可在已知反應條件下進行，較佳係在特定提及之條件下，視反應類型及/或反應物而定，在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑(較佳諸如對所用試劑具有惰性且能夠將其溶解)下，在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑、典型地陽離子交換劑，例如呈H+形式)下，在降低、正常或升高之溫度(例如在約-100℃至約190℃、較佳約-80℃至約150℃之範圍內)下(例如在約-80至約60℃下、在室溫下、在約-20至約40℃下或在所用溶劑之沸點下)，在大氣壓下或在密閉容器中，適當時在壓力下及/或在惰性氛圍中(例如在氬氣或氮氣下)。
鹽可存在於所有起始化合物及瞬態化合物(若其含有成鹽基團)中。鹽亦可在該等化合物反應期間存在，限制條件為反應不因此受干 擾。
在某些情況下、典型地在氫化製程中，可能達成立體選擇性反應，從而允許例如更容易回收個別異構體。
除非另外陳述，否則在方法之描述中，可進行選擇且適用於所討論之反應的溶劑包括例如水；酯，典型地低碳烷酸低碳烷酯，例如乙酸乙酯；醚，典型地脂族醚(例如乙醚)或環醚(例如THF)；液體芳族烴，典型地苯或甲苯；醇，典型地MeOH、EtOH或1-丙醇、2-丙醇；腈，典型地ACN；鹵化烴，典型地DCM；酸醯胺，典型地DMF；鹼，典型地雜環氮鹼，例如吡啶；羧酸，典型地低碳烷羧酸，例如AcOH；羧酸酐，典型地低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或分支鏈烴，典型地環己烷、己烷或異戊烷；或此等位溶劑之混合物，例如水溶液。該等位溶劑混合物亦可用於處理中，例如用於層析中。
本發明亦關於彼等方法形式，其中一個方法自可在任何階段以暫態形式獲得之化合物開始且完成缺少之步驟；或在任何階段中斷方法；或在反應條件下形成起始物質；或使用呈反應衍生物或鹽形式之該起始物質；或產生可藉助於本發明之方法獲得之化合物且原位處理該化合物。在較佳實施例中，一個方法自彼等起始物質開始，其產生上文描述為較佳之化合物。
式1-12化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得，或其晶體可包括(例如)用於結晶之溶劑(以溶劑合物形式存在)。
新穎起始物質及/或中間物以及其製備方法同樣為本發明之主題。在較佳實施例中，使用該等起始物質且選擇反應條件以使得能夠獲得較佳之化合物。
本發明之起始物質為已知的、市售的或可類似於或根據此項技術中已知之方法合成。
在起始物質製備中，不參與反應之現存官能基應視需要受到保護。較佳之保護基、其引入及其移除描述於上文或實例中。
所有剩餘起始物質為已知的、能夠根據已知方法製備、或市售可得的；特定言之，其可使用如實例中所述之方法來製備。
本發明化合物一般可具有一或多個不對稱碳原子且因此能夠以光學異構體形式以及以其外消旋或非外消旋混合物形式存在。光學異構體可藉由根據習知方法(例如)藉由形成非對映異構鹽、藉由用光學活性酸或鹼處理來解析外消旋混合物而獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸，且隨後藉由結晶分離非對映異構體之混合物，隨後自此等鹽釋放出光學活性鹼。一種用於分離光學異構體之不同方法包括使用對掌性層析管柱，其經最佳選擇以使對映異構體之分離程度最大。另一可用之方法包括藉由使本發明化合物與活化形式之光學純酸或光學純異氰酸酯反應來合成共價非對映異構分子。所合成之非對映異構體可藉由習知方式(諸如層析、蒸餾、結晶或昇華)來分離且隨後進行水解以放出對映異構純之化合物。本發明之光學活性化合物可同樣藉由使用光學活性起始物質來獲得。此等異構體可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心且因此以外消旋體及外消旋混合物、非外消旋混合物(scalemic mixture)、單一對映異構體、個別非對映異構體及非對映異構混合物之形式存在。此等化合物之所有該等異構形式均明確包括於本發明內。
化合物亦可以順-或反-或E-或Z-雙鍵異構形式存在。該等化合物之所有該等異構形式均明確包括於本發明內。本文中所述化合物之所有晶體形式均明確包括於本發明內。
環部分(例如苯基、噻吩基等)上之取代基可連接至特定原子，藉 此其意欲固定於彼原子；或其可經牽引而不連接至特定原子，藉此其意欲連接至還未經除H(氫)外之原子取代的任何可用原子。
本發明化合物可含有連接至另一環系統之雜環系統。該等雜環系統可經由環系統中之碳原子或雜原子連接。
或者，本文中所描述之任一式之化合物可根據本文中所描述之任一方法來合成。在本文中所描述之方法中，步驟可以交替順序進行且可視需要處於其他保護/脫除保護基步驟之後或之前。該等方法可進一步包含使用適當反應條件，包括惰性溶劑、其他試劑(諸如鹼(例如LDA、DIPEA、吡啶、K2CO3及其類似鹼))、催化劑及上述之鹽形式。中間物可在純化或未經純化下原位分離或繼續進行。純化方法在此項技術中已知且包括(例如)結晶、層析(液相及氣相、模擬移動床(「SMB」))、萃取、蒸餾、濕磨、逆相HPLC及其類似方法。諸如溫度、持續時間、壓力及氛圍(惰性氣體、周圍)之反應條件在此項技術中已知且可經調節為適於反應。
如熟習此項技術者應瞭解，以上合成流程並不意欲包含本申請案中所描述且主張之化合物可藉由其合成之所有方法的全面列表。其他方法將對一般技術者顯而易知。另外，上文所述之多個合成步驟可以交替次序或順序進行以得到所要化合物。適用於合成本文中所述之抑制劑化合物的合成化學轉化及保護基團方法(保護及脫除保護基)在此項技術中已知且包括例如描述於諸如以下中之方法：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser及M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky及A.Pozharski,Handbook of Heterocyclic Chemistry，第2版(2001)；M.Bodanszky,A.Bodanszky：The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag,Berlin Heidelberg 1984；J.Seyden-Penne：Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis，第2版，Wiley-VCH,1997；及L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
本發明化合物可藉由附加適當官能基以增強選擇性生物性質來改質。該等改質在此項技術中已知且包括以下改質：增加生物穿透進入既定生物代謝區(biological compartment)(例如，血液、淋巴系統、中樞神經系統)中、增加經口生物可用性、增加溶解性以允許藉由注射投藥、改變代謝及改變排泄速率。
以下實例含有式1-12化合物之製備方法的詳細描述。此等詳細描述處於範疇內，且用來例示形成本發明之一部分的上述一般合成程序。此等詳細描述僅出於說明之目的呈現且不意欲作為對本發明範疇之限制。
實驗
除非另外說明，否則所有物質均自商業供應商獲得且不經進一步純化即使用。除非另有指示，否則所有份數均以重量計且溫度均以攝氏度為單位。所有微波輔助反應均用來自BiotageTM之InitiatorTM微波合成器進行。所有化合物均顯示符合其指定結構之NMR光譜。熔點係於Buchi設備上測定且未經校正。MS資料係藉由電噴霧電離技術測定。所有實例均經純化至如藉由高效液相層析測定>90%純度。除非另外說明，否則反應在室溫下執行。
分析方法：
除非另有指示，否則HPLC分析係於Agilent型號1100系統上用在30℃下操作之Agilent Technologies Zorbax SB-C8(5μ)逆相管柱(4.6×150mm)在約1.50毫升/分鐘之流速下執行(Agilent Technologies，Santa Clara,CA)。移動相使用溶劑A(H2O/0.1% TFA)及溶劑B (ACN/0.1% TFA)，其中5%至100% ACN之梯度歷時11分鐘。該梯度之後為2分鐘回至5% ACN及約2.5分鐘再平衡(沖洗)。
LC-MS方法：
除非另有指示，否則樣品係在30℃下於Agilent型號-1100 LC-MSD系統上用Agilent Technologies XDB-C8(3.5μ)逆相管柱(4.6×75mm)操作。流速恆定且在約0.75毫升/分鐘至約1.0毫升/分鐘範圍內。移動相使用溶劑A(H2O/0.1% HCO2H或TFA)及溶劑B(ACN/0.1% HCO2H或TFA)之混合物，其中10%至90%溶劑B之梯度歷時5分鐘。該梯度之後為0.5分鐘9分鐘回至10%溶劑B及管柱之2.5分鐘10%溶劑B再平衡(沖洗)。
製備型HPLC方法：
當指定時，本發明化合物係經由逆相HPLC使用Gilson(Gilson，Middleton,WI)或Shimadzu(Columbia,MD)工作站利用以下兩種方案之一純化：(A)使用50×100mm管柱(Waters，Exterra，C18，5μ)(Waters，Milford,MA)在50毫升/分鐘下。所用移動相為溶劑A(H2O/10mM碳酸銨，用濃NH4OH調節至pH值為約10)與溶劑B(85：15 ACN/水、10mM碳酸銨，用濃NH4OH調節至pH值為約10)之混合物。所執行之各純化採用10分鐘40%至100%溶劑B梯度，隨後為5分鐘100%溶劑B流。梯度後為歷時2分鐘回至40%溶劑B；或(B)使用Waters 20×50mm管柱在20毫升/分鐘下或Phenomenex Gemni 5μ C18 100×30mm(Phenomenex，Torrance,CA)。所用移動相為溶劑A(H2O/0.1% TFA)與溶劑B(ACN/0.1% TFA)之混合物，其中5%至100%溶劑B之梯度歷時10分鐘。該梯度之後為2分鐘回至5% ACN。
質譜(MS)
除非另有指示，否則起始物質、中間物及/或例示性化合物之所有質譜資料均以質量/電荷(m/z)形式報導，其視電離模式(正或負)而 具有(M+H+)或(M-H-)分子態離子。所報導之分子態離子藉由電噴霧偵測方法來獲得。如熟習此項技術者所瞭解，根據偵測到之同位素類型報導具有同位素原子(諸如溴及其類似物)之化合物。
製備2-氯-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700)
製備8-碘-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(700a)
相繼以含2-胺基-3-碘苯甲酸(Bosche Scientific；10g，38.0mmol)及異硫氰酸甲酯(5.56g，76mmol)之EtOH(120mL)及TEA(7.93mL，57.0mmol)饋入可密封燒瓶。將燒瓶密封且在100℃下在油浴中在爆炸屏蔽存在下加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，且在真空中移除溶劑。用Et2O(40mL)濕磨殘餘物，且過濾，乾燥，得到呈灰白色固體狀之8-碘-3-甲基-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(11.22g，35.3mmol，93%產率)。將粗物質用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.97(1 H,br.),8.23(1 H,d,J=8.4Hz),8.00(1 H,d,J=8.0Hz),7.15(1 H,t,J=7.5Hz),3.65(3 H,s)。m/z(ES,+ve)318.8(M+H)+。
在室溫下，向8-碘-3-甲基-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(11.2g，35.3mmol)及K2CO3(9.76g，70.6mmol)於THF(100mL)中之混合物中添加MeI(6.58mL，106mmol)。將反應物加熱至回流歷時 6小時，且隨後將其冷卻至室溫。將混合物傾入冰/水(300mL)中，且攪拌10分鐘。過濾懸浮液，且相繼用冷水(20mL)及冷乙醚(20mL)洗滌固體。乾燥固體，得到呈灰白色固體狀之8-碘-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(700a；11.4g，97%產率)。將粗物質用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.31(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),8.08(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.19(1 H,t,J=7.7Hz),3.51(3 H,s),2.73(3 H,s)。m/z(ES,+ve)332.9(M+H)+。
製備2-氯-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700)
在0℃下攪拌8-碘-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(700a；15g，45.2mmol)於400mL DCM中之懸浮液，隨後歷時10分鐘逐份添加3-氯過氧苯甲酸(15.59g最大77%，Aldrich，70mmol)。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將其用200mL DCM稀釋，依序相繼用冰冷2×50mL飽和Na2CO3及飽和Na2SO3溶液及15mL鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機溶液，過濾，且在減壓下濃縮，得到含有8-碘-3-甲基-2-(甲亞磺醯基)喹唑啉-4(3H)-酮及8-碘-3-甲基-2-(甲磺醯基)喹唑啉-4(3H)-酮之混合物的黃色結晶固體(700b)。在室溫下用LiOH-H2O(6.60g，275mmol)處理含黃色結晶固體(700b)粗物質之40mL THF及40mL水。在75℃下在油浴中攪拌反應混合物2.5小時。將其在減壓下濃縮至其一半體積。過濾所沈澱之固體，相繼用2×5mL水及2×5mL乙醚沖洗。在45℃下在真空烘箱中乾燥灰白色結晶固體48小時，得到2-羥基-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700c；12.79g，42.3mmol，94%產率)。將粗物質用於下一步驟中。m/z(ES,+ve)302.9(M+H)+。
在室溫下，向2-羥基-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700c；12.79g，42.3mmol)灰白色固體中添加POCl3(46.5mL，508mmol)。用DIPEA(14.73mL，85mmol)逐滴處理所得白色懸浮液。在105℃下在油浴中加熱非均質混合物26小時。LCMS指示反應為約60%轉化。將 其冷卻至室溫，且用額外POCl3(12mL)及DIPEA(14.73mL，85mmol)處理。在110℃下在油浴中加熱所得暗均質溶液24小時。LCMS指示反應為約>95%轉化。將其在減壓下濃縮。用50mL甲苯處理棕色黏性溶液，且再次在減壓下濃縮。用冰浴冷卻棕色殘餘物，將冰添加至燒瓶中，隨後添加5N NaOH溶液直至pH值>9。將其用3×250mL EtOAc萃取。用2×25mL鹽水洗滌經合併之有機溶液，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(含25-50% EtOAc之己烷)純化棕色殘餘物，得到呈灰白色結晶固體狀之2-氯-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700；10.51g，32.8mmol，77%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.21-8.32(m,2 H),7.22(t,J=7.82Hz,1 H),3.77(s,3 H)。m/z(ES,+ve)328.8(M+H)+。
製備2-(第三丁胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(701)
在50℃下在油浴中在裝備有回流冷凝器之100mL圓底燒瓶中加熱第三丁胺(22.83mL，217mmol)及2-氯-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700)(4.64g，14.48mmol)於2mL THF中之非均質混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物且將棕色固體溶解於300mL EtOAc中，依序用10mL水、10mL飽和NaHCO3溶液及10mL鹽水洗滌。濃縮有機溶液。於矽膠管柱(含25-55% EtOAc之己烷)上純化殘餘物，得到呈黃色結晶固體狀之2-(第三丁胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(4.64g，12.99mmol，90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.12(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.93(1 H,dd,J=7.8,1.2Hz),6.89(1 H,t,J=7.6Hz),6.02(1 H,s),3.41(3 H,s),1.60(9 H,s)。m/z(ES,+ve)358.1 (M+H)+。
製備(R)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(702)
製備(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸第三丁酯(702a)。燒瓶A：在2℃下經由加料漏斗向具有溫度探針及機械攪拌器之3000mL之3頸圓底燒瓶中丙二酸單第三丁酯(29.3mL，190mmol)及無水氯化鎂(Aldrich；18.12g，190mmol)於400mL THF中之透明溶液中緩慢逐滴添加第三丁醇鉀(於THF中之1.0M溶液，Aldrich；190mL，190mmol)，以使得溫度不超過10℃。反應物在添加時變得混濁且易於攪拌，移除冰浴，且在室溫下攪拌反應物3小時。燒瓶B：在室溫下在N2(裝備有N2入口及至起泡器之氣體出口)下以三份相隔5分鐘向Boc-D-丙胺酸(Chem Impex Intl.；30.0g，159mmol)於300mL THF中之透明溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(Aldrich；0.926g，5.71mmol)。觀測到氣體逸出。攪拌反應物3小時。隨後將燒瓶B中之內容物經由漏斗添加至燒瓶A中，且在室溫下攪拌混濁白色反應物39小時。在冰浴中冷卻所得白色懸浮液，且以使得內部溫度不超過20℃之速率添加500mL 1N HCl。添加0.8L Et2O且將混合物轉移至分液漏斗中。分離各層，且依序用1×200mL 1N HCl、1×200mL水、2×200mL NaHCO3飽和水溶液、1×200mL鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用所要產物之小晶體處理所得透明/無色油狀物，且於旋轉蒸發儀上進一步濃縮，得到白色固體。在真空中 乾燥該物質2小時，得到呈白色固體狀之(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸第三丁酯(34.3g，119mmol，75%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.15(1 H,br.s.),4.30-4.51(1 H,m),3.38-3.58(2 H,m),1.48(9 H,s),1.46(9 H,s),1.37(3 H,d,J=7.2Hz)。m/z(ESI,+ve)310.1(M+Na)+。
製備(R)-2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(702b)。用NH4OAc(Fluka；92g，1194mmol)、NH3(2M於MeOH中，Aldrich；597mL，1194mmol)處理(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸第三丁酯(702a；34.3g，119mmol)。向所得漿液中逐份添加氯乙醛(50%於水中；Aldrich；154mL，1194mmol)。反應溫度上升至42℃且簡單用冰將反應物冷卻至38℃。當注意到無進一步放熱時，將透明淡黃色反應物置於50℃水浴中旋轉蒸發儀上。40分鐘之後，反應物為深棕色。再加熱反應物100分鐘。在真空中濃縮反應物，且在快速攪拌(注意氣體逸出)下用DCM及NaHCO3飽和水溶液進行處理。將反應物轉移至5L瓶中，且添加固體NaHCO3。當不再觀測到氣體逸出時，將物質轉移至分液漏斗中。(注意許多不溶解於DCM中之結實物質使用一些MeOH以溶解。)用3×250mL DCM萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。將所得濃稠棕色油狀物溶解於約150mL DCM中，過濾，且藉由矽膠層析(1500g ISCO Redisep金管柱)、使用0-30% EtOAc/己烷溶離產物來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色泡沫狀之(R)-2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(23.41g，75mmol，63%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.30(1 H,br.s.),6.53(2 H,dt,J=13.9,2.8Hz),6.10(1 H,br.s.),5.15(1 H,br.s.),1.57(9 H,s),1.53(3 H,d,J=6.8Hz),1.43(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)333.1(M+Na)+。
製備(R)-2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(702c)。以(R)-2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(702b；20.06g，64.6mmol)及200mL THF饋入裝備有加料漏斗及溫度探針之1L之3頸圓底燒瓶，且在冰浴中冷卻至2℃。經由加料漏斗以使得反應物之溫度不超過4℃之速率添加第三丁醇鈉(2M於THF中；Aldrich；33.9mL，67.9mmol)。完成添加之後，攪拌深棕色反應物5分鐘。隨後經由加料漏斗以使得反應物之溫度不超過7℃之速率添加對甲苯磺醯氯(Aldrich；12.94g，67.9mmol)於50mL THF中之溶液。完成添加之後，攪拌反應物30分鐘。用30mL水及100mL EtOAc及30mL NaHCO3飽和水溶液處理反應物。分離各層，且用鹽水洗滌有機物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到29g茶色固體。於75mL MeOH中攪拌物質15分鐘，且隨後將其置於冷凍機中。在用2×50mL冰冷MeOH沖洗的情況下過濾漿液。收集固體且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之(R)-2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(21.0g，45.2mmol，70%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.89(2H,d,J=7.0Hz),7.30(2 H,d,J=8.2Hz),7.23(1 H,d,J=3.5Hz),6.82(1 H,br.s.),6.55(1 H,d,J=3.3Hz),5.84(1 H,d,J=7.0Hz),2.40(3 H,s),1.55(9 H,s),1.32-1.44(12 H,m)。m/z(ESI,+ve)487.1(M+Na)+。
製備(R)-2-(1-胺基乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸化合物與TFA(1：1)(702d)。向(R)-2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(702c；25.11g，54.0mmol)於120mL DCM中之溶液中緩慢逐份添加TFA(Aldrich；120mL，1621mmol)(注意：觀測到氣體逸出)。完成添加之後，攪拌深棕色反應物5分鐘，將其裝備有水冷卻回流冷凝器及乾燥管，且將其置於預加熱50℃油浴 中。在回流下加熱反應物3小時；氣體逸出為輕度的。冷卻反應物，且在真空中濃縮，且在真空中乾燥固體物質48小時，得到(R)-2-(1-胺基乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸化合物與2,2,2-三氟乙酸(1：1)(22.83g，54.1mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)d ppm 7.89(2 H,d,J=8.4Hz),7.57(1 H,d,J=3.5Hz),7.52(2 H,d,J=8.2Hz),6.79(1 H,d,J=3.5Hz),5.28(1 H,q,J=6.8Hz),2.47(3 H,s),1.32(3 H,d,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)309.0(M+H)+。
製備(R)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(702e)。在0℃下向(R)-2-(1-胺基乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸化合物與2,2,2-三氟乙酸(1：1)(702d；22.83g，54.1mmol)於150mL EtOAc中之漿液中添加DIPEA(28.2mL，162mmol)。一部分漿液似乎溶解。10分鐘之後，添加1-丙烷磷酸環酸酐(T3P)(於EtOAc中之50重量%溶液；Matrix Scientific；35.0mL，59.5mmol)，且大量固體溶解。10分鐘之後，將仍非均質之反應物升溫至室溫。4小時之後，反應物為深棕色且均質的。用400mL NaHCO3飽和水溶液處理反應物，且將其轉移至分液漏斗中。分離各層，且相繼用1×NaHCO3飽和水溶液、1×鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，經由玻璃粉過濾，且在真空中濃縮，得到呈茶色泡沫狀之(R)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(16.5g，56.8mmol，定量產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.70-7.77(2 H,m),7.35(2 H,d,J=8.0Hz),7.16(1 H,d,J=3.3Hz),6.48(1 H,d,J=3.1Hz),5.75(1 H,br.s.),4.68(1 H,q,J=6.5Hz),1.62(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)291.0(M+H)+。
製備(R)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(702)。在冰/水浴中在氮氣下向(R)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(702e；15.6g，53.7mmol)於250mL MeOH中之攪拌溶液 中添加K2CO3(14.85g，107mmol)。攪拌漿液且使該浴緩慢停用隔夜。移除攪拌棒；添加100g矽膠；且在真空中濃縮反應物。將DCM潤濕之矽膠墊(4cm)傾入15cm直徑燒結漏斗中，且將乾燥矽膠/反應混合物置於矽膠墊上且用4cm砂覆蓋。所收集之1L溶離份：#1-1L DCM；#2-1L 10% MeOH/DCM；#3-1L 10% MeOH/DCM；#4-約750mL 10% MeOH/DCM；#5-1L 10% MeOH/DCM。將溶離份3-5合併，且在真空中濃縮，得到呈茶色固體狀之7.7g(74% ee)。藉由對掌性SFC(移動相CO2/15% MeOH(20mM NH3)，對掌性管柱ASH(250×30mm)，波長256nm，流速120毫升/分鐘)來進一步純化該物質。收集第二溶離峰，且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之(R)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(702)(5.3g，39.0mmol，73%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 6.84(1 H,d,J=2.9Hz),6.23(1 H,d,J=2.9Hz),4.53(1 H,q,J=6.7Hz),1.41(3 H,d,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)137.1(M+H)+。
製備5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(703)
製備4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丁酸第三丁酯(703a)。以含二異丙胺(531g，5.25mol)之THF(3L)饋入10L之三頸圓底燒瓶，且將其冷卻至-78℃。在-78℃下在氮氣下將n-BuLi(2.5M，2L，Shangyu hualun-chem，China)緩慢添加至反應混合物中。添加完成之後，將反應混合物緩慢升溫至0℃且保持於此溫度下20分鐘，隨後將 其冷卻至-78℃，且在-78℃下緩慢添加含乙酸第三丁酯(580g，5mol，Sigma-Aldrich)之THF(1.0L)，且在此溫度下攪拌2小時。在分隔之5L圓底燒瓶中，將2-((第三丁氧羰基)胺基)乙酸(280g，1.6mol，Shanghai Chiralchemicals Inc，China)溶解於THF(1500mL)中，將其冷卻至-30℃，且用1,1'-羰基二咪唑(285g，1.76mol)進行處理。在-30℃下攪拌混合物30分鐘，隨後將此溶液逐滴添加至經冷卻之(-78℃)先前製備之以上溶液中。1小時之後，用4N NH4Cl水溶液(5L)淬滅反應混合物。類似地以280g規模進行另外5批。合併該等批次，且在真空中移除溶劑。用EtOAc(35L)稀釋殘餘物，且相繼用水(9L)、鹽水(9L)洗滌，且經Na2SO4乾燥。過濾溶液，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗物質(2.38kg，90%產率)，其不經進一步純化即使用。
製備2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(703b)。在室溫下用氨(2M於MeOH中，7.0L)及NH4OAc(851g，11.04mol)處理4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丁酸第三丁酯(755g，2.76mol)。在40℃下加熱所得混合物1小時，隨後用50%於水中之氯乙醛(1083g，5.52mol，Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltd，China)處理，且在50℃下攪拌4小時，且將其冷卻至室溫。在真空中移除溶劑，且用水及EtOAc(水：EtOAc=1：1，5L：5L)稀釋粗物質。分離有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。類似地以755g規模進行另外2批。藉由急驟管柱層析(由含5-20% EtOAc之石油醚溶離)純化經合併之殘餘物，得到2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(820g，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),6.91(s,1H),6.58-6.57(m,1H),6.26-6.24(m,1H),4.34-4.33(m,2H),1.44(s,9H),1.36(s,9H)。
製備2-(胺基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(703c)。以2-(((第三丁氧羰基) 胺基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(820g，2.8mol)、DCM(2200mL)及TFA(2200mL)饋入10L之圓底燒瓶。在室溫下攪拌反應混合物10小時，且在真空中移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之TFA鹽形式之粗產物(1.020Kg，100%產率)，且不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 11.74(s,1H),8.13(br.,2H),6.84(s,1H),6.44(s,1H),4.21-4.20(m,2H)。
製備5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(703)。以2-(胺基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸TFA鹽(1.02Kg，2.7mol)、DCM(3.2L)及DIPEA(2.75Kg，21.3mol)饋入5L之圓底燒瓶。向反應混合物中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(1.55Kg，2.97mol，Accela ChemBio Co.Ltd)且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。藉由於矽膠上管柱層析(用0%至5% NH3(2M於MeOH中)/DCM之梯度溶離)來純化粗物質，得到呈黏性油狀之粗產物510g。用EtOAc(4.5L)稀釋粗產物，且攪拌1小時。藉由過濾來收集所得沈澱物，且乾燥，得到呈白色固體狀之5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(104g，31%產率)。濃縮濾液，且藉由於矽膠上管柱層析再純化，得到呈白色固體狀之更多產物46.5g(13.6%產率)。獲得總5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(150.5g，44.6%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：123(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.87(d,J=3.2Hz,1H),6.27(d,J=3.2Hz,1H),4.27(s,2H)。
製備1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(704)
此化合物以類似於關於中間物703所述方式之方式以1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙烷甲酸為起始物質製備。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 11.08(1 H,br.),7.53(1 H,s),6.82(1 H,s),6.11(1 H,d,J=2.2Hz),1.32 5(2 H,m),1.27(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)149.0(M+H)+。
製備(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(705)
相繼以含(R)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(702)(2.50g，18.36mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(5.13g，20.20mmol)之MTBE(70mL)及(1,5-環辛二烯)(甲氧基)-銥(i)二聚體(Sigma-Aldrich；0.36g，0.55mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(Sigma-Aldrich；0.29g，1.10mmol)饋入玻璃壓力容器。用氬氣對混合物鼓泡3分鐘，隨後將其密封，且在55℃下在油浴中加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，將其經由氧化鋁塞(Sigma-Aldrich；中性，活性，Brockmann I)過濾，且相繼用DCM(1200mL)及含5-10% MeOH之DCM(1500mL)洗滌。合併含有所要產物之溶離份(如藉由LCMS判斷)，且濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(5.86g)。m/z(ESI，正離子)263.0(M+H)+。粗物質不經進一步純化即使用。1H NMR指示所要酸酯：起始物質：頻哪醇為約1：0.08：0.22。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.68(1 H,br.),7.62(1 H,s),6.49(1 H,s),4.40(1 H,m),1.28(12,s),1.17(3 H,d,J=5.9Hz)。
製備2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(706)
此呈棕色固體狀之化合物根據關於中間物705所述之程序使用5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(703)作為起始物質來製備。m/z(ESI,+ve)248.7(M+H)+)。
製備2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(707)
此呈棕色固體狀之化合物根據關於中間物705所述之程序使用1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(704)作為起始物質來製備。m/z(ESI,+ve)275.0(M+H)+)。
製備8-碘-3-甲基-2-((1-甲基環丁基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(711)
在80℃下在油浴中在密封玻璃管中加熱1-甲基環丁胺鹽酸鹽(Oakwood Chemical，目錄號041889；0.69g，5.70mmol)(Oakwood Chemical，目錄號041889)、2-氯-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700)(0.96g，3.0mmol)及TEA(2.1mL，15.10mmol)於2mL THF中之非均質混合物4小時。用EtOAc稀釋反應混合物，相繼用水及鹽水洗滌。濃縮有機萃取物，且於矽膠管柱(含25-55% EtOAc之己烷)上純化殘餘 物，得到呈黃色結晶固體狀之8-碘-3-甲基-2-((1-甲基-環丁基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.94g，2.55mmol，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11(1 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.92(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.03(1 H,s),6.87(1 H,t,J=7.7Hz),3.40(3 H,s),2.20-2.46(4 H,m),1.88(2 H,m),1.72(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)370.1(M+H)+。
製備2-((1-氟-2-甲基丙-2-基)胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(712)
此呈黃色結晶固體狀之化合物(0.71g，63%產率)根據關於中間物711所述之程序使用2-氯-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700)(0.96g，3.0mmol)、2-氟-1,1-二甲基-乙胺鹽酸鹽(AmfineCom Inc；0.69g，5.40mmol)(AmfineCom Inc.)及TEA(2.1mL，15.10mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.16(1 H,d,J=7.2Hz),7.96(1 H,d,J=7.4Hz),6.95(1 H,t,J=7.6Hz),6.16(1 H,br.),5.04(1 H,s),4.92(1 H,s),3.47(3 H,s),1.58(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)375.8(M+H)+。
製備8-碘-3-甲基-2-((1-甲基環丙基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(713)
此呈黃色結晶固體狀之化合物(0.71g，80%產率)根據關於中間物711所述之程序使用2-氯-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700)(0.80g，2.5mmol)、1-甲基環丙胺鹽酸鹽(ChemBridge,San Diego,CA；0.471g，4.38mmol)及TEA(2.1mL，15.10mmol)作為起始物質來製 備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.14(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.93(1 H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.49(1 H,s),6.89(1 H,t,J=7.7Hz),3.32(3 H,m),1.58(3 H,s),0.84(2 H,m),0.74(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)355.9(M+H)+。
製備(R)-2-溴-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(714)
在氮氣下將(R)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(702)(180mg，1.32mmol)於5mL DMF中之溶液冷卻至-20℃(丙酮浴，週期性添加乾冰)，且用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(Aldrich；189mg，0.66mmol)以一份方式處理。在-20℃下攪拌所得混合物30分鐘，隨後用水(5mL)淬滅，且用EtOAc(2×50mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且濃縮。於矽膠管柱(含1-5% MeOH之DCM)上純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(R)-2-溴-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(714；266mg，94%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.13(1 H,br.s.),7.70(1 H,s),6.17(1 H,s),4.30-4.62(1 H,m),1.27(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)215.0/217.0(M+H)+。
製備2-(第三丁胺基)-8-碘-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(715)
相繼以含2-胺基-3-碘苯甲酸(5.02g，19.09mmol)及異硫氰酸2-甲氧基乙酯(3.35g，28.6mmol)之tBuOH(30mL)及TEA(3.98mL，28.6mmol)饋入可密封燒瓶。將燒瓶密封，且在100℃下在油浴中在爆炸屏蔽存在下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，且過濾灰白色固體，用2×25mL乙醚沖洗，且乾燥，得到呈灰白色固體狀之8-碘-3-(2-甲氧基乙基)-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(6.21g，17.15mmol，90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.99(1 H,s),8.26(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),8.00(1 H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.17(1 H,t,J=7.7Hz),4.60(2 H,t,J=6.5Hz),3.65(2 H,t,J=6.6Hz),3.31(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)362.8(M+H)+。向500mL之圓底燒瓶中依序添加8-碘-3-(2-甲氧基乙基)-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(6.01g，16.59mmol)、THF(75mL)、K2CO3(5.73g，41.5mmol)及MeI(2.06mL，33.2mmol)。在65℃下在油浴中加熱反應混合物6小時。將混合物濃縮至其一半體積，傾入冰/水(100mL)中，且攪拌10分鐘。過濾懸浮液，且用冷水(20mL)及冷乙醚(20mL)洗滌固體。乾燥灰白色固體，得到8-碘-3-(2-甲氧基乙基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(715a；4.91g)。用50mL EtOAe萃取濾液。濃縮EtOAc層，且於5mL乙醚及5mL己烷中攪拌棕色固體。過濾固體，且乾燥，得到8-碘-3-(2-甲氧基 乙基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(715a；1.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.34(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),8.09(1 H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.22(1 H,t,J=7.7Hz),4.25(2 H,t,J=6.2Hz),3.65(2 H,t,J=6.2Hz),3.30(3 H,s),2.75(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)376.7(M+H)+。
在0℃下向8-碘-3-(2-甲氧基乙基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(715a；1.33g，3.54mmol)於100mL DCM中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(最大77%，1.47g，6.56mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物1小時。將其用50mL DCM稀釋，用2×15mL飽和NaHCO3洗滌。經Na2SO4乾燥DCM層，且濃縮，得到呈8-碘-3-(2-甲氧基乙基)-2-(甲磺醯基)喹唑啉-4(3H)-酮及8-碘-3-(2-甲氧基乙基)-2-(甲亞磺醯基)喹唑啉-4(3H)-酮之混合物(715b)形式之黃色固體。向可密封玻璃容器中之粗混合物(715b)中添加第三丁胺(3.72mL，35.4mmol)及5mL DMSO。將玻璃容器密封，且在80℃下在油浴中加熱3小時。將其用10mL 0.5N NaOH處理，且用2×35mL EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機萃取物，且濃縮。於25mL乙醚中攪拌殘餘物。過濾不可溶固體，且用2×10mL乙醚沖洗。濃縮濾液，且於矽膠管柱(含30-80% EtOAc之己烷)上純化殘餘物，得到呈黃色結晶固體狀之2-(第三丁胺基)-8-碘-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(715)(0.99g，2.467mmol，70%產率，2步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.16(1 H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.94(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),6.92(1 H,t,J=7.7Hz),6.46(1 H,s),4.23(2 H,t,J=4.8Hz),3.66(2 H,t,J=4.7Hz),3.35(3 H,s),1.58(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)401.9(M+H)+。
製備2-(第三丁胺基)-8-碘-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(716)
製備1-異硫氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(716a)。在0℃下向2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺(0.820g，6.88mmol)於DMF(69mL)中之溶液中逐滴添加1,1'-硫羰基二咪唑(1.349g，7.57mmol)於21mL DMF中之溶液。將混合物升溫至室溫，且攪拌90分鐘。將混合物傾入水(130mL)中，且用Et2O(70mL)萃取。用水洗滌Et2O層，經Na2SO4乾燥，且過濾。在真空(325托，浴溫：24℃)中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之1-異硫氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.678g，4.21mmol，61%產率)。粗物質用於下一步驟中。
製備8-碘-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(716b)。此化合物(0.81g，1.92mmol)根據關於中間物715a所述之程序以1-異硫氰基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(716a；0.67g，4.21mmol)為起始物質製備。m/z(ESI，正離子)421.0(M+H)+。
製備2-(第三丁胺基)-8-碘-3-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(716)。此化合物(0.33g，0.74mmol)根據關於中間物715所述之程序以8-碘-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(716b；0.79g，1.87mmol)為起始物質製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.08(ddd,J=14.43,7.68,1.56Hz,2 H),6.84(t,J=7.73Hz,1 H),6.20(s,1 H),4.19-4.25(m,2 H),3.81-3.86(m,2 H),3.60-3.65(m,2 H),3.51-3.56(m,2 H),3.35(s,3 H),1.61(s,9 H)。m/z(ESI，正離子)446.0(M+H)+。
製備8-碘-3-甲基-2-(1-甲基環丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(717)
在0℃下，向1-甲基環丙醇(0.49mL，6.78mmol)於20mL THF中之溶液中添加NaH(60重量%於礦物油中)(264mg，6.61mmol)，且在室溫下攪拌溶液10分鐘。將所得白色懸浮液冷卻至0℃，且添加呈固體狀之粗物質700b(590mg，1.69mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將其用10mL冰冷飽和NH4Cl處理，且用2×35mL EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機萃取物，且濃縮。於25mL EtOAc中攪拌殘餘物。將不溶性固體過濾且捨棄。濃縮濾液，且於矽膠管柱(含25-55% EtOAc之己烷)上純化，得到呈灰白色結晶固體狀之8-碘-3-甲基-2-(1-甲基環丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(215mg，35%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(1 H,dd,J=7.5,1.5Hz),8.05(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.14(1 H,m),3.35(3 H,s),1.86(3 H,s),1.10(2 H,m),0.85(2 H,m)。m/z(ESI，正離子)356.9(M+H)+。
製備2-(第三丁胺基)-3-環丙基-8-碘喹唑啉-4(3H)-酮(718)
此化合物根據關於中間物715所述之程序以異硫氰基環丙烷為起始物質製備。3-環丙基-8-碘-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(718a)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),8.04(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.17(1 H,t,J=7.7Hz),2.85-2.94(1 H,m),2.65-2.72(3 H,s),1.16-1.26(2 H,m),0.93-1.01(2 H,m)。m/z(ESI，正離子)358.8(M+H)+。呈黃色固體狀之53%純度(LCAP)的2-(第三丁胺基)-3-環丙基-8-碘喹唑啉-4(3H)-酮(718b)。m/z(ESI，正離子)383.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.10(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),8.05(1 H,dd,J=7.9,1.5Hz),6.87(1 H,t,J=7.7Hz),5.62(1 H,br.s.),2.73(1 H,tt,J=6.8,4.1Hz),1.65(10 H,s),1.30-1.39(2 H,m),0.88-0.96(2 H,m)。
製備2-胺基-3-溴-4-氟苯甲酸(719)
製備N-(2-溴-3-氟苯基)-2-(羥亞胺基)乙醯胺(719a)。燒瓶A：具有溫度探針接頭之2L之3頸燒瓶裝備有機械攪拌器、冷凝器及溫度探針；以羥胺鹽酸鹽(Fluka；12.47g，179mmol)、Na2SO4(51.7g，364mmol)、2,2,2-三氯-1-乙氧基乙醇(15.78g，82mmol)及水(240mL)饋入燒瓶。將其在40℃下攪拌以實現溶解。燒瓶B：在室溫下攪拌2-溴-3-氟苯胺(10.33g，54.4mmol)於水(32.0mL)/濃HCl(14.95mL，179mmol)中之混合物，且隨後在50℃下攪拌以試圖溶解；添加EtOH(10mL)以另外試圖溶解苯胺無效。在40℃下將精細漿液添加至含有攪拌2,2,2-三氯-1-乙氧基乙醇溶液之燒瓶A中。將反應物加熱至100℃且攪拌1小時。將反應物於冰浴中冷卻至5℃，經由拋棄式0.45微米ZapCap 過濾器過濾(極緩慢過濾)，且用水洗滌，將其在真空烘箱中乾燥之後，得到呈棕色固體狀之N-(2-溴-3-氟苯基)-2-(羥亞胺基)乙醯胺(12.34g，47.3mmol，87%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.92(td,J=8.31,1.37Hz,1 H),7.32(td,J=8.31,6.26Hz,1 H),7.60(s,1 H),7.87(s,1 H),8.25(d,J=8.41Hz,1 H),8.98(br.s.,1 H)。19F NMR(377MHz,CDCl3)δ ppm-104.01(s,1 F)。MS(ESI，正離子)m/z：260.9/262.9(M+1)。
製備7-溴-6-氟吲哚啉-2,3-二酮(719b)。具有溫度探針接頭之2L之3頸燒瓶裝備有機械攪拌器、冷凝器及溫度探針。以濃硫酸(79mL，1418mmol)饋入燒瓶，且將其加熱至70℃；隨後緩慢添加固體N-(2-溴-3-氟苯基)-2-(羥亞胺基)乙醯胺(719a；12.34g，47.3mmol)(放熱)，且溫度升高至100℃。在90℃下攪拌棕色溶液45分鐘。用冰浴替換加熱套以將反應混合物冷卻至室溫；將棕色溶液傾入至含有冰(500mL)之燒杯中，用EtOAc(200mL)稀釋，將其添加至分液漏斗中，且用EtOAc(2×150mL)萃取；經Na2SO4乾燥經合併之有機物，且濃縮，得到呈微紅色固體狀之7-溴-6-氟吲哚啉-2,3-二酮(11.53g，47.3mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.91(t,J=8.51Hz,1 H)7.63(dd,J=8.22,4.89Hz,1 H)7.99(br.s.,1 H)。19F NMR(377MHz,CDCl3)δ ppm-90.65(s,1 F)。MS(ESI，正離子)m/z：243.9/245.9(M+1)。
製備2-胺基-3-溴-4-氟苯甲酸(719)。具有溫度探針接頭之2L之3頸燒瓶裝備有機械攪拌器、加料漏斗及溫度探針。在室溫下以7-溴-6-氟吲哚啉-2,3-二酮(719b；11.53g，47.3mmol)及1N NaOH(104mL，104mmol)饋入燒瓶；經由加料漏斗歷時15分鐘添加30%過氧化氫(10.62mL，104mmol)，此時棕色溶液之溫度升高至45℃。攪拌反應混合物1.5小時，此時經由LCMS觀測到大部分產物。將漿液用2N HCl酸化至pH 7，此時仍存在固體；用水(100mL)稀釋反應混合物以實現攪拌，此時其開始鼓泡。隨後將漿液用2N HCl酸化至pH 1.8(未觀測到放熱)。在室溫下攪拌30分鐘之後，過濾漿液，用水洗滌，且在真空烘箱中乾燥，得到呈米色固體狀之2-胺基-3-溴-4-氟苯甲酸(9.90g，42.3mmol，90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.59(t,J=8.61Hz,1 H)7.08(br.s.,2 H)7.86(dd,J=8.90,6.75Hz,1 H)13.04(br.s.,1 H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm-97.39(s,1 F)。MS(ESI，正離子)m/z：233.9/235.9(M+1)。
製備8-溴-2-氯-7-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(720)
製備2-胺基-3-溴-4-氟-N-甲基苯甲醯胺(720a)。向2-胺基-3-溴-4-氟苯甲酸(719；0.690g，2.95mmol)於5mL EtOAc中之漿液中添加甲胺(2.0M於THF中；Aldrich,St.Lous,MO；5.90mL，11.79mmol)，得到溶液。添加50重量%於EtOAc中之1-丙烷磷酸環酸酐(Matrix Scientific；1.911mL，3.24mmol)。反應物變得溫熱。將反應物密封，且在室溫下快速攪拌。30分鐘之後，添加額外甲胺(2.0M於THF中)(Aldrich,St.Lous,MO；5.90mL，11.79mmol)。1小時之後，將反應物分配於飽和NaHCO3與EtOAc之間。用飽和NaHCO3洗滌有機層一次、飽和NaCl洗滌一次，且經無水Na2SO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到2-胺基-3-溴-4-氟-N-甲基苯甲醯胺(0.57g，2.30mmol，78%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.36(1 H,d,J=3.9Hz),7.57(1 H,dd,J=8.8,6.3Hz),6.89(2 H,br.s.),6.57(1 H,t,J=8.6Hz),2.74(3 H,d,J=4.5Hz)。MS(ESI，正離子)m/z：246.9/248.9(M+1)。
製備8-溴-7-氟-3-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(720b)。三光氣(Aldrich,St.Lous,MO；0.233g，0.784mmol)及2-胺基-3-溴-4-氟-N-甲基苯甲醯胺(720a；0.57g，2.30mmol)於23mL無水DCM中之混合物裝備有水冷卻回流冷凝器及乾燥管，且加熱至回流歷時隔夜。LCMS指示反應為約85%轉化。添加額外三光氣(0.075公克)，且繼續加熱5小時。冷卻反應物，且在真空中濃縮，得到呈淡橙色固體狀之8-溴-7-氟-3-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.63g，2.30mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.89(1 H,s),8.03(1 H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.23(1 H,t,J=8.6Hz),3.26(3 H,s)。MS(ESI，正離子)m/z：272.9/275.0(M+1)。
製備8-溴-2-氯-7-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(720)。在裝備有水冷卻回流冷凝器及乾燥管之100mL圓底燒瓶中加熱8-溴-7-氟-3-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(720b；0.63g，2.30mmol)於POCl3(Aldrich；2.11mL，23.07mmol)中之漿液至回流。1小時之後，藉由LCMS未觀測到反應。添加DIPEA(0.80mL，4.61mmol)。30分鐘及1.5小時之後，LCMS指示反應為約50%轉化。添加額外DIPEA(0.80mL，4.61mmol)。再3小時之後，藉由LCMS所得反應達至100%轉化。冷卻反應物，且在真空中濃縮，隨後向淤渣中添加冰，得到漿液。添加10N NaOH直至pH值>10，且用3×DCM及1×EtOAc萃取混合物。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到0.76g黏性固體。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(40g管柱)使用0-30% EtOAc/己烷來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之8-溴-2-氯-7-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.54g，1.85mmol，80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.24(1 H,dd,J=8.9,5.8Hz),7.24-7.32(1 H,m),3.78(3 H,s)。MS(ESI，正離子)m/z：290.9/292.9(M+1)。
製備8-溴-2-氯-3-環丙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(721)
2-胺基-3-溴-N-環丙基-4-氟苯甲醯胺(721a)根據關於中間物720a所述之程序製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.22(1 H,dd,J=8.6,5.9Hz),6.42(1 H,dd,J=8.7,7.9Hz),6.07(1 H,br.s.),2.85(1 H,td,J=6.9,3.0Hz),0.85-0.95(2 H,m),0.56-0.64(2 H,m)。m/z(ESI，正離子)(M+H)+ 272.9/275.0。
8-溴-3-環丙基-7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(721b)根據關於中間物720b所述之程序製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.67(1 H,s),7.99(1 H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.19(1 H,t,J=8.6Hz),2.60-2.75(1 H,m),0.97-1.09(2 H,m),0.68-0.79(2 H,m)。m/z(ESI，正離子)289.9/291.9(M+H)+。
8-溴-2-氯-3-環丙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(721)根據關於中間物720所述之程序製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.13(1 H,dd,J=8.9,6.0Hz),7.53(1 H,t,J=8.7Hz),2.91-3.10(1 H,m),1.18-1.23(2 H,m),0.93-1.01(2 H,m)。m/z(ESI，正離子)316.9/319.0(M+H)+。
實例1：2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備1-(2-氯喹啉-8-基)乙酮
在乾冰/丙酮浴中經由加料漏斗向8-溴-2-氯喹啉(Biofine International,Vancouver,BC；10.0g，41.2mmol)於200mL THF中之 溶液中緩慢(逐滴)添加nBuLi溶液(2.5M於己烷中；18.14mL，45.4mmol)，以使得內部溫度不超過-72℃。15分鐘之後，經由注射劑添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(Aldrich；5.05mL，49.5mmol)，以使得內部溫度不超過-72℃。移除乾冰/丙酮浴，且用200mL NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物，且用300mL Et2O稀釋。用1×鹽水洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(240g管柱)使用0-20% EtOAc/己烷直至更小極性雜質溶離、隨後使用20-40% EtOAc/己烷以使所要物質溶離來純化。合併溶離份，且濃縮，得到呈桃色固體狀之1-(2-氯喹啉-8-基)乙酮(3.63g，17.65mmol，43%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.16(1 H,d,J=8.6Hz),8.06(1 H,dd,J=7.2,1.6Hz),7.96(1 H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.59-7.66(1 H,m),7.46(1 H,d,J=8.6Hz),2.98(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)206.0(M+H)+。
製備2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下相繼向1-(2-氯喹啉-8-基)乙酮(3.25g，15.80mmol)於3mL DCM中之溶液中逐滴添加Et3N(2.86mL，20.55mmol)及TBSOTf(3.99mL，17.38mmol)。攪拌反應物1小時，且隨後將其分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。用DCM萃取水層3次，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到5.71g橙色油狀物。將此油狀物溶解於70mL THF中，用水(4.56mL，253mmol)及NBS(2.95g，16.59mmol)處理，且在25℃下攪拌15分鐘。隨後將反應物分配於水與Et2O之間。依序用NaHCO3飽和水溶液、水及NaCl飽和水溶液洗滌有機層，且經無水MgSO4乾燥有機物層，過濾，且在真空中濃縮，得到6g黃色固體。用NH4OAc(4.87g，63.2mmol)及哌啶-2,4-二酮(參見J.Med.Chem. 2008,51,487-501；2.145g，18.97mmol)及70mL EtOH處理此固體，且在室溫下攪拌5分鐘。將所 得黃色漿液置於密封瓶中且在50℃下加熱4小時，隨後冷卻，且在真空中濃縮。將殘餘物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。用DCM(4×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用含0-65% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈橙色固體狀之2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(1.86g，6.25mmol，40%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.71(1 H,br.s),8.49(1 H,d,J=8.6Hz),8.09(1 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.87-7.92(1 H,m),7.63-7.72(2 H,m),7.26(1 H,d,J=2.3Hz),6.97-7.04(1 H,m),3.40-3.47(2 H,m),2.91(2 H,t,J=6.9Hz)。m/z(ESI,+ve)298.0(M+H)+。
實例2：2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將苯胺(0.077mL，0.840mmol)、2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.050g，0.168mmol)及LHMDS(於THF中之1.0M溶液；0.840mL，0.840mmol)之深紅色混合物密封，且在室溫下攪拌1小時。隨後將反應物分配於NH4Cl飽和水溶液與DCM之間。用DCM(3×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。將所得物質懸浮於1mL MeOH中，音波處理1分鐘，過濾，且用2×MeOH沖洗。在真空中乾燥固體，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.035g，0.099mmol，59%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.18(1 H,br.s),9.52(1 H,s),8.11(1 H,d, J=9.0Hz),7.94(1 H,dd,J=7.4,1.6Hz),7.62-7.70(2 H,m),7.55-7.61(1 H,m),7.36-7.45(2 H,m),7.28(1 H,t,J=7.7Hz),7.04-7.14(2 H,m),6.87-6.95(2 H,m),3.35-3.44(2 H,m),2.59-2.69(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)355.0(M+H)+。
實例3：2-(2-苯甲基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
氬氣鼓泡通過雙(4-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺)二氯化鈀(Aldrich；10.23mg，0.014mmol)、2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1，0.043g，0.144mmol)及苯甲基溴化鋅(於THF中之0.5M溶液；Aldrich；1.155mL，0.578mmol)於1.5mL THF中之漿液2分鐘。將反應混合物密封，且加熱至70℃。1小時之後，將反應物冷卻至室溫。濃縮混合物，將其溶解於DMSO+1-2滴TFA中，過濾，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，15-100% ACN/H2O，具有0.1% TFA)來純化；在真空中濃縮含有產物之溶離份，且用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理殘餘物。用3×DCM萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到2-(2-苯甲基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.026g，0.074mmol，50.9%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.17(1 H,br.s),8.35(1 H,d,J=8.6Hz),8.14(1 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.76(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.50-7.60(2 H,m),7.33-7.43(4 H,m),7.24-7.30(1 H,m),7.11(1 H,d,J=2.3Hz),6.94-7.00(1 H,m),4.45(2 H,s),3.38-3.46(2 H,m),2.80(2 H,t,J=6.9 Hz)。m/z(ESI,+ve)353.9(M+H)+。
實例4：2-(2-(甲基(苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向N-甲胺基苯(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；0.136mL，1.259mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)中添加LHMDS(於THF中之1.0M溶液；1.259mL，1.259mmol)。在室溫下快速攪拌所得混合物。2小時之後，將混合物分配於NH4Cl飽和水溶液與DCM之間。用DCM(3×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(25g管柱)使用含0-50% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到0.061g不純物質。將該物質溶解於MeOH中，且將其置於冷凍機中。用MeOH(3×1mL)濕磨所得固體，乾燥，且收集固體，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-(甲基(苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.027g，0.073mmol，29%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.18(1 H,br.s),8.05(1 H,d,J=9.2Hz),7.99(1 H,dd,J=7.4,1.6Hz),7.50-7.62(3 H,m),7.34-7.46(3 H,m),7.28(1 H,t,J=7.6Hz),7.03(1 H,d,J=2.2Hz),6.89-6.98(2 H,m),3.59(3 H,s),3.35-3.45(2 H,m),2.69(2 H,t,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)369.0(M+H)+。
實例5：2-(2-(苯硫基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向含NaH(60重量%於礦物油中；0.050g，1.259mmol)之1mL NMP中添加苯硫醇(0.129mL，1.259mmol)。10分鐘之後，得到透明/無色溶液。添加呈固體狀之2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)，且反應物變為橙色。1小時之後，將反應物密封，且加熱至70℃持續1小時。冷卻反應物，且將其分配於NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間。用NaHCO3飽和水溶液(3×)及NaCl飽和水溶液(1×)洗滌有機層，且經無水Na2SO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(25g管柱)使用含0-50% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到黃色固體。用1mL MeOH處理該物質，音波處理，且過濾，用MeOH沖洗，得到呈黃色固體狀之2-(2-(苯硫基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.042g，0.113mmol，45%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.18-11.45(1 H,m),8.28(1 H,d,J=8.6Hz),8.09(1 H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.67-7.79(3 H,m),7.48-7.61(4 H,m),7.36(1 H,d,J=8.8Hz),7.05(1 H,d,J=2.3Hz),6.92-6.98(1 H,m),3.33-3.42(2 H,m),2.50-2.55(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)371.9(M+H)+。
實例6：2-(2-((2-氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向含NaH(60重量%於礦物油中；0.071g，1.763mmol)之1mL DMF中添加2-氟苯胺(0.196g，1.763mmol)。10分鐘之後，得到透明/ 無色溶液。添加呈固體狀之2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1：0.075g，0.252mmol)，且反應物變為深紅色。30分鐘之後，在70℃下加熱反應物2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且將其分配於NH4Cl飽和水溶液與EtOAc之間。用NaHCO3飽和水溶液(1×)、水(1×)、NaCl飽和水溶液(1×)洗滌有機層，且經無水Na2SO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮。將該物質懸浮於DCM中，且在用2×DCM沖洗的情況下過濾，在真空中乾燥，得到呈暗黃色固體狀之2-(2-((2-氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.021g，0.056mmol，22%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.04(1 H,br.s.),9.32(1 H,s),8.14(1 H,s),7.97(1 H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.84-7.93(1 H,m),7.56-7.62(1 H,m),7.34-7.44(1 H,m),7.22-7.33(3 H,m),7.15-7.21(1 H,m),6.86-6.95(2 H,m),3.32-3.41(2 H,m),2.51-2.57(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)373.0(M+H)+。
實例7：2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例12：2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向2-氯-6-氟苯胺(0.183g，1.259mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)中添加LHMDS(於THF中之1.0M溶液；1.259mL，1.259mmol)。將反應物密封，且在室溫下攪拌1小時，隨後在70℃下攪拌3小時。隨後將反應物冷卻至室溫，且攪拌隔夜。添加1.5mL DMSO及10滴TFA。過 濾混合物，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-80% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化。在真空中濃縮含有產物之溶離份，且將殘餘物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。用DCM(3×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。將該物質溶解於DCM/MeOH中，吸附於0.75g矽膠上，且藉由矽膠層析使用含0-50% 90/10 MeOH/DCM之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，分別得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.022g，0.054mmol，21%產率)及呈黃色固體狀之2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.0037g，9.14μmol，4%產率)。2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(7)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.82(1 H,br.s),9.34(1 H,s),8.16(1 H,d,J=9.0Hz),8.01(1 H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.55-7.67(2 H,m),7.41-7.54(2 H,m),7.28(1 H,t,J=7.7Hz),7.13(1 H,d,J=9.0Hz),6.83-6.98(2 H,m),3.32-3.44(2 H,m),2.43(2 H,t,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)406.9(M+H)+。2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(12)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm12.09(1 H,br.s),10.68(1 H,d,J=6.1Hz),9.41(1 H,s),8.11-8.26(2 H,m),7.43-7.76(4 H,m),7.34(1 H,t,J=7.7Hz),7.18-7.25(1 H,m),7.14(1 H,d,J=9.0Hz),6.86-7.00(1 H,m),5.91(1 H,d,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)405.2(M+H)+。
實例8：2-(2-((2,4-二氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向含NaH(60重量%於礦物油中；0.071g，1.763mmol)之1mL DMF中添加2,4-二氟苯胺(0.178mL，1.763mmol)。10分鐘之後，添加呈固體狀之2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)，且反應物變為深紅色。在70℃下加熱反應物約4小時，且隨後將其冷卻至室溫，且分配於NH4Cl飽和水溶液與EtOAc之間。分離有機層，且依序用NH4Cl飽和水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌，且經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用含0-50% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈棕色固體狀之2-(2-((2,4-二氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.021g，0.054mmol，21%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.96(1 H,br.s),9.27(1 H,s),8.13(1 H,d,J=9.0Hz),7.83-8.00(2 H,m),7.59(1 H,dt,J=7.6,0.9Hz),7.46(1 H,ddd,J=11.2,8.8,2.9Hz),7.28(1 H,t,J=7.6Hz),7.17-7.24(1 H,m),7.14(1 H,d,J=9.0Hz),6.89-6.96(2 H,m),3.35-3.41(2 H,m),2.57(2 H,t,J=6.9Hz)。m/z(ESI,+ve)391.2(M+H)+。
實例9：2-(2-(2-氯-6-氟苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向含NaH(60重量%於礦物油中；0.071g，1.763mmol)之1mL DMF中添加2-氯-6-氟苯酚(0.258g，1.763mmol)。10分鐘之後，得到透明/無色溶液。添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)，且反應物變為深紅色。在70℃下加熱反應物1小時，隨後在90℃下加熱2小時，隨後在110℃ 下加熱14小時。將反應物冷卻至0℃，且用TFA(0.136mL，1.763mmol)淬滅，用1mL DMSO稀釋，過濾，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，15-100% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；在真空中濃縮含有產物之溶離份，隨後用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(2-(2-氯-6-氟苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.030g，0.074mmol，29%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.91(1 H,br.s),8.57(1 H,d,J=8.8Hz),8.05-8.15(1 H,m),7.84(1 H,dt,J=7.7,0.8Hz),7.38-7.69(5 H,m),6.87-6.91(1 H,m),6.85(1 H,d,J=2.3Hz),3.32-3.38(2 H,m),2.54-2.50(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)408.2(M+H)+。
實例10：2-(2-(2,4-二氟苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向含NaH(60重量%於礦物油中；0.071g，1.763mmol)之1mL DMF中添加2,4-二氟苯酚(0.229g，1.76mmol)。10分鐘之後，得到透明/無色溶液。添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)，且反應物變為深紅色。將反應物密封，且加熱至90○持續4小時，隨後將其冷卻至室溫，且攪拌隔夜。冷卻反應物，且將其分配於NH4Cl飽和水溶液與EtOAc之間。用NaHCO3飽和水溶液(1×)、水(1×)、NaCl飽和水溶液(1×)洗滌有機層，且經無水Na2SO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用含0-50% 90/10 DCM/MeOH之DCM 來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(2-(2,4-二氟苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.036g，0.092mmol，37%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.99(1 H,br.s),8.52(1 H,d,J=9.0Hz),8.09(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.79-7.85(1 H,m),7.55-7.69(2 H,m),7.51(1 H,t,J=7.7Hz),7.47(1 H,d,J=9.0Hz),7.30(1 H,dddd,J=9.2,7.9,3.1,1.5Hz),6.91-6.94(1 H,m),6.90(1 H,d,J=2.3Hz),3.34-3.40(2 H,m),2.52-2.57(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)392.1(M+H)+。
實例11：2-(2-(2-氟苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向含NaH(60重量%於礦物油中；0.071g，1.763mmol)之1mL DMF中添加2-氟苯酚(0.163mL，1.763mmol)。10分鐘之後，得到透明/無色溶液。添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)，且反應物變為深紅色。將反應物加熱至70℃。1小時之後，將溫度升高至90℃。4小時之後，將反應物冷卻至室溫，且攪拌隔夜。隨後將反應物冷卻至0℃，且用TFA(0.136mL，1.763mmol)淬滅，用1mL DMSO稀釋，過濾，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，15-100% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；在真空中濃縮含有產物之溶離份，隨後用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理。用3×DCM萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(2-(2-氟苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.036g，0.096mmol，38%產率)：1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 10.91(1 H,br.s),8.52(1 H,d,J=8.8Hz),8.12(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.74-7.89(1 H,m),7.36-7.66(6 H,m),6.85-6.99(2 H,m),3.32-3.36(2 H,m),2.43(2 H,t,J=6.9Hz)。m/z(ESI,+ve)374.2(M+H)+。
實例13：2-(2-(嘧啶-5-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向含NaH(60重量%於礦物油中；0.071g，1.763mmol)之1mL DMF中添加5-胺基嘧啶(AK Scientific,Union City,CA；0.168g，1.76mmol)。10分鐘之後，添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)，且反應物變為深紅色。2小時之後，將反應物冷卻至0℃，且添加TFA(0.136mL，1.763mmol)以及1mL DMSO。過濾反應物，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-60% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；在真空中濃縮含有產物之溶離份，隨後用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理。分離有機層，且用3×DCM及1×EtOAc萃取水層。隨後用MeOH處理經合併之有機層直至固體溶解，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(2-(嘧啶-5-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.039g，0.109mmol，43%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.66(1 H,br.s),9.84(1 H,s),9.21(2 H,s),8.82(1 H,s),8.21(1 H,d,J=8.8Hz),7.83(1 H,dd,J=7.2,1.6Hz),7.70(1 H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.37(1 H,t,J=7.6Hz),7.15(1 H,d,J=8.8Hz),6.82-6.95(1 H,m),6.66(1 H,d,J=2.2Hz),3.37-3.54(2 H,m),2.83(2 H,t,J=6.9Hz)。 m/z(ESI,+ve)357.0(M+H)+。
實例14：2-(2-(乙基(苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將NaHMDS(於THF中之1.0M溶液；1.975mL，1.975mmol)添加至N-乙基苯胺(0.249mL，1.975mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.084g，0.282mmol)中。在室溫下快速攪拌深紅色反應物。2小時之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物。將反應物分配於NH4Cl飽和水溶液與DCM之間。用DCM(3×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。將此物質溶解於DMSO中，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-80% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。合併有機層，隨後用3×DCM萃取水層，隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機物層，過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙色固體狀之2-(2-(乙基(苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.044g，0.115mmol，40.8%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.07-12.29(1 H,m),7.92-8.19(2 H,m),7.48-7.63(3 H,m),7.34-7.47(3 H,m),7.26(1 H,t,J=7.6Hz),6.98-7.07(1 H,m),6.89-6.98(1 H,m),6.83(1 H,d,J=9.2Hz),4.08(2 H,q,J=7.0Hz),3.36-3.44(2 H,m),2.69(2 H,t,J=6.9Hz),1.30(3 H,t,J=7.0Hz)。m/z(ESI,+ve)383.0(M+H)+。
實例15：2-(2-((4-氯苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向4-氯苯胺(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；0.225g，1.763mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)中添加LHMDS(於THF中之1.0M溶液；1.763mL，1.763mmol)。3小時之後，將反應混合物分配於NH4Cl飽和水溶液與DCM之間。用DCM(3×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。添加EtOAc，分離各層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮。將固體懸浮於MeOH中，且過濾，用1×MeOH沖洗，得到呈暗黃色固體狀之2-(2-((4-氯苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.017g，0.044mmol，17%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.96(1 H,br.s),9.62(1 H,s),8.12(1 H,d,J=9.0Hz),7.89(1 H,dt,J=7.2,0.8Hz),7.72-7.81(2 H,m),7.61(1 H,dt,J=7.8,0.9Hz),7.36-7.46(2 H,m),7.31(1 H,t,J=7.6Hz),7.08(1 H,d,J=9.0Hz),6.88-7.00(2 H,m),3.37-3.52(2 H,m),2.70(2 H,t,J=6.9Hz)。m/z(ESI,+ve)389.0(M+H)+。
實例16：6-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
向6-(2-氯喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮鹽酸鹽(實例19b；0.075g，0.225mmol)及苯胺(0.144mL，1.576mmol)中添加LHMDS(1.0M於THF中；1.576mL，1.576mmol)。1小時之後，將反應物分配於NH4Cl飽和水溶液與EtOAc之間。用NH4Cl飽和水溶液及1×鹽水洗滌水層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。用10% DCM/MeOH沖洗來自分液漏斗之固體殘餘物至錐形燒瓶(Erlenmeyer flask)中，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將所得固體懸浮於MeOH中，且過濾。收集固體，得到呈暗黃色固體狀之6-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(0.012g，0.034mmol，15%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.43(1 H,br.s),11.80(1 H,br.s.),9.59(1 H,s),8.13(1 H,d,J=9.0Hz),8.02(1 H,dd,J=7.4,1.6Hz),7.88(1 H,s),7.78(2 H,dd,J=8.6,1.2Hz),7.67-7.73(1 H,m),7.28-7.38(3 H,m),7.09-7.19(2 H,m),6.97-7.05(1 H,m)。m/z(ESI,+ve)353.9(M+H)+。
實例17：6-(2-苯氧基喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
將NaH(60%於礦物油中；0.063g，1.576mmol)懸浮於1mL DMF中，且添加苯酚(0.148g，1.576mmol)。10分鐘之後，添加6-(2-氯喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮鹽酸鹽(實例19b；0.075g，0.225mmol)，且將反應物密封，且在70℃下加熱2小時，隨後在90℃下加熱1小時。用TFA(0.121mL，1.576mmol)及1mL DMSO處理反應物，過濾，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，20-100% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；在真空中濃縮含有產物之溶離份，得到呈黃色固體狀之6-(2-苯氧基喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(0.022g，0.062mmol，28%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.72(1 H,br.s),11.64(1 H,br.s),8.50(1 H,d,J=8.8Hz),8.22(1 H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.90(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.81(1 H,d,J=3.7Hz),7.49-7.58(3 H,m),7.30-7.42(4 H,m),7.13(1 H,d,J=2.3Hz)。m/z(ESI,+ve)355.0(M+H)+。
實例18：2-(2-(4-氯苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將NaH(60%於礦物油中；0.071g，1.763mmol)懸浮於1mL DMF中，且添加對氯苯酚(Aldrich；0.174mL，1.763mmol)。10分鐘之後，添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)，且將反應物密封，且在70℃下加熱2小時，隨後在90℃下加熱1小時。隨後用TFA(0.136mL，1.763mmol)及1mL DMSO處理反應混合物，過濾，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，20-100% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；在真空中濃縮含有產物之溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(2-(4-氯苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.044g，0.113mmol，45%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.07(1 H,br.s),8.50(1 H,d,J=9.0Hz),8.11(1 H,dt,J=7.6,0.7Hz),7.80(1 H,dt,J=7.9,0.7Hz),7.60-7.71(2 H,m),7.31-7.55(4 H,m),6.94(2 H,dd,J=2.0,0.4Hz),3.31-3.42(2 H,m),2.47-2.51(2H,m)。m/z(ESI,+ve)389.9(M+H)+。
實例19：6-(2-氯喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮三氟乙酸鹽
製備2-胺基-5-(2-氯喹啉-8-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
用3mL EtOH處理3-胺基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(Tyger Scientific,Ewing,NJ；1.171g，7.03mmol)，且將其冷卻至0℃。經由注射器添加乙醇鈉(於EtOH中之21% w/w溶液；2.59mL，7.03mmol)，且注意到立即有固體沈澱。10分鐘之後，添加未經純化之2-溴-1-(2-氯喹啉-8-基)乙酮(實例1，步驟2.2；1.00g，3.51mmol)，且移除冰/水浴。在室溫下快速攪拌反應物16小時。隨後將反應物分配於水與DCM之間。用DCM(3×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。於5mL MeOH中對所得漿液進行音波處理，且在用2×MeOH沖洗的情況下過濾，得到0.236g紅色固體。在真空中濃縮濾液，且將殘餘物溶解於DCM中，吸附於4g矽膠上，且藉由矽膠層析(40g管柱)使用0-30% EtOAc/己烷來純化。濃縮溶離份，得到0.387g紅色固體。合併所收集之固體，得到呈紅色固體狀之2-胺基-5-(2-氯喹啉-8-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.623g，1.973mmol，56%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.88(1 H,br.s),8.44(1 H,d,J=8.6Hz),8.01(1 H,dt,J=7.6,0.7Hz),7.75(1 H,dt,J=7.9,0.7Hz),7.48-7.66(2 H,m),7.07(1 H,dd,J=2.5,0.4Hz),6.10(2 H,s),4.18(2 H,q,J=7.2Hz),1.27(3 H,t,J=7.0Hz)。m/z(ESI,+ve)316.0(M+H)+。
製備6-(2-氯喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮鹽酸鹽
於3mL IPA中合併甲脒鹽酸鹽(0.296g，3.67mmol)及2-胺基-5-(2-氯喹啉-8-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.232g，0.735mmol)，將其密封，且加熱至100℃隔夜。添加額外1mL IPA，且將反應物再密封，且加熱至110℃再持續24小時。冷卻反應物，用IPA稀釋，且在用2×IPA沖洗的情況下過濾。收集固體，且在真空中乾燥，得到6-(2-氯喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮鹽酸鹽(0.218g，0.654mmol，89%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.34(1 H,hr.s.),8.53(1 H,d,J=8.6Hz),8.23-8.30(1 H,m),8.00(1 H,dd, J=7.9,1.1Hz),7.92(1 H,s),7.66-7.77(2 H,m),7.49(1 H,s),7.01-7.26(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)296.9(M+H)+。
製備6-(2-氯喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮三氟乙酸鹽
將一部分6-(2-氯喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮鹽酸鹽(19b)溶解於DMSO中，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，5-70% ACN/H2O，具有0.1% TFA)進一步純化；在真空中濃縮含有產物之溶離份，得到呈其三氟乙酸鹽形式之6-(2-氯喹啉-8-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮之純樣品：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.33(1 H,br.s),11.90(1 H,br.s),8.53(1 H,d,J=8.6Hz),8.18-8.32(1 H,m),8.00(1 H,dd,J=7.8,0.4Hz),7.92(1 H,d,J=3.7Hz),7.65-7.78(2 H,m),7.45-7.53(1 H,m)。m/z(ESI,+ve)296.9(M+H)+。
實例20：2-(2-(苯甲氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將NaH(60%於礦物油中；0.071g，1.763mmol)懸浮於1mL DMF中。緩慢逐滴添加苯基甲醇(0.183mL，1.763mmol)。10分鐘之後，添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.075g，0.252mmol)，且將反應物加熱至100℃持續30分鐘。冷卻混合物，且將其分配於NH4Cl飽和水溶液與DCM之間。用DCM(3×)萃取水層，且經合併之有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈橙色固體狀之2-(2-(苯甲氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 4(5H)-酮(0.018g，0.049mmol，19%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.76(1 H,br.s),8.32(1 H,d,J=9.0Hz),8.00(1 H,dt,J=7.2,1.0Hz),7.76(1 H,dt,J=7.9,0.8Hz),7.26-7.59(6 H,m),7.10-7.22(2 H,m),6.87-6.99(1 H,m),5.62(2 H,s),3.36-3.51(2 H,m),2.86(2 H,t,J=6.9Hz)。m/z(ESI,+ve)370.0(M+H)+。
實例21：2-(2-(苯甲胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
於1mL DMF中合併苯基甲胺(0.144g，1.343mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.100g，0.336mmol)，將其密封，且加熱至100℃隔夜。用TFA(0.104mL，1.343mmol)處理混合物，且用1mL DMSO稀釋，過濾，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，5-60% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-(苯甲胺基)-喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.011g，0.030mmol，9%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.45(1 H,br.s),7.88-8.01(3 H,m),7.50(1 H,dt,J=7.7,0.7Hz),7.39-7.45(2 H,m),7.34(2 H,t,J=7.5Hz),7.21-7.28(1 H,m),7.18(1 H,t,J=7.6Hz),6.88-7.00(3 H,m),4.71(2 H,d,J=5.9Hz),3.34-3.38(2 H,m),2.56-2.65(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)369.0(M+H)+。
實例22：外消旋-2-(2-氯喹啉-8-基)-7-乙基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
於50mL EtOH中合併2-溴-1-(2-氯喹啉-8-基)乙酮(實例1，步驟2.2；0.500g，1.757mmol)、外消旋-5-乙基哌啶-2,4-二酮(根據Synthesis 2007,3185-3190製備；0.335g，2.372mmol)及NH4OAc(0.542g，7.03mmol)，且將其密封。將反應物置於50℃浴中4小時，此時將反應物冷卻至室溫，且攪拌隔夜。用NaHCO3飽和水溶液小心地淬滅反應物(氣體逸出)，且將其分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。用DCM(4×)萃取水層，且經合併之有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈膠黏固體狀之不純外消旋-2-(2-氯喹啉-8-基)-7-乙基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.198g，0.608mmol，35%產率)。將一部分此物質懸浮於MeOH中，進行音波處理，且在用2×Et2O沖洗的情況下過濾，得到呈黃色固體狀之0.003mg純外消旋-2-(2-氯喹啉-8-基)-7-乙基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.71(1 H,br.s),8.50(1 H,d,J=8.6Hz),8.13(1 H,dt,J=7.4,0.7Hz),7.84-7.94(1 H,m),7.59-7.73(2 H,m),7.15-7.25(1 H,m),6.98(1 H,br.s.),3.47-3.60(1 H,m),3.12-3.26(1 H,m),2.85-2.99(1 H,m),1.74-1.94(1 H,m),1.53-1.69(1 H,m),1.03(3 H,t,J=7.4Hz)。m/z(ESI,+ve)326.0(M+H)+。
實例23：外消旋-7-乙基-2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向NaH(60%於礦物油中；0.064g，1.611mmol)於1mL DMF中之漿液中添加苯酚(0.152g，1.611mmol)。10分鐘之後，添加外消旋-2-(2-氯喹啉-8-基)-7-乙基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例22；0.075g，0.230mmol)，且將反應物加熱至70℃。2小時之後，冷卻反應物，且用TFA(0.124mL，1.611mmol)及1mL DMSO處理，且過濾溶液，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，15-100% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。經合併之有機層隨後經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之外消旋-7-乙基-2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.035g，0.091mmol，40%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.12(1 H,br.s),8.50(1 H,d,J=8.8Hz),8.14(1 H,dt,J=7.5,0.7Hz),7.80(1 H,dt,J=8.0,0.7Hz),7.35-7.64(7 H,m),6.90-7.00(1 H,m),6.82-6.91(1 H,m),3.38-3.45(1 H,m),3.12-3.20(1 H,m),2.24-2.34(1 H,m),1.13-1.34(2 H,m),0.82(3 H,t,J=7.3Hz)。m/z(ESI,+ve)384.0(M+H)+。
實例24：外消旋-7-乙基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，實例25 (R)-7-乙基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，及實例239 (S)-7-乙基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在室溫下用LHMDS(1.0M於THF中；1.151mL，1.151mmol)處 理2-(2-氯喹啉-8-基)-7-乙基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例22；0.075g，0.230mmol)及苯胺(0.105mL，1.151mmol)之混合物。2小時之後，濃縮反應物，隨後將其溶解於DMSO中，且用TFA(0.089mL，1.151mmol)處理。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-70% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化此物質；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。經合併之有機層隨後經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到外消旋-7-乙基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.021g，0.055mmol，23.85%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.24(1 H,br.s),9.53(1 H,s),8.12(1 H,d,J=9.0Hz),7.96(1 H,dt,J=7.5,0.6Hz),7.53-7.67(3 H,m),7.39(2 H,t,J=7.8Hz),7.29(1 H,t,J=7.6Hz),7.03-7.15(2 H,m),6.86-6.95(2 H,m),3.46-3.61(1 H,m),3.06-3.21(1 H,m),2.58-2.71(1 H,m),1.15-1.32(2 H,m),0.66(3 H,t,J=7.3Hz)。m/z(ESI,+ve)383.0(M+H)+。藉由對掌性SFC(Chiralpak IC(21×250mm，5μm)；超臨界流體CO2中之添加劑為具有20mM NH3之50% MeOH；60毫升/分鐘；管柱溫度40℃；出口壓力100巴)解析一部分此物質，得到分離之對映異構體(R)-7-乙基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例25)及(S)-7-乙基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例26)。
實例27：外消旋-2-(2-氯喹啉-8-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
於5mL EtOH中合併2-溴-1-(2-氯喹啉-8-基)乙酮(實例1，步驟2.2；0.550g，1.933mmol)、外消旋-5-甲基哌啶-2,4-二酮(根據J.Med.Chem. 2009,52,293-307製備；0.295g，2.320mmol)及NH4OAc(0.596g，7.73mmol)，將其密封，且在50℃浴中加熱4小時。將反應物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。用DCM(3×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈橙色固體狀之外消旋-2-(2-氯喹啉-8-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.182g，0.584mmol，30%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.68(1 H,br.s),8.49(1 H,d,J=8.6Hz),8.13(1 H,dt,J=7.3,0.7Hz),7.90(1 H,dt,J=8.0,0.7Hz),7.59-7.72(2 H,m),7.21(1 H,dd,J=2.2,0.4Hz),6.98-7.04(1 H,m),3.42-3.55(1 H,m),3.03-3.21(2 H,m),1.32(3 H,d,J=6.5Hz)。m/z(ESI,+ve)312.0(M+H)+。
實例28：外消旋-7-甲基-2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向NaH(60%於礦物油中；0.036g，0.898mmol)於0.5mL DMF中之漿液中添加苯酚(0.085g，0.898mmol)。10分鐘之後，添加2-(2-氯喹啉-8-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例27；0.040g，0.128mmol)，且將反應物加熱至80℃持續2小時。冷卻反應物，用DMSO及TFA(0.069mL，0.898mmol)處理，過濾，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，15-100% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理 含有產物之溶離份。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。經合併之有機層隨後經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之外消旋-7-甲基-2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.030g，0.081mmol，63%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.10(1 H,br.s),8.50(1 H,d,J=9.0Hz),8.13(1 H,dt,J=7.5,0.7Hz),7.80(1 H,dt,J=7.9,0.7Hz),7.55-7.65(2 H,m),7.49(1 H,t,J=7.7Hz),7.33-7.45(4 H,m),6.83-6.99(2 H,m),3.44(1 H,ddt,J=12.3,5.6,0.6,0.6Hz),2.92-3.06(1 H,m),2.55-2.60(1 H,m),0.90(3 H,d,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)370.1(M+H)+。
實例238：外消旋-7-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮，實例29：7-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第一溶離對映異構體)，及實例30：7-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第二溶離對映異構體)
在室溫下攪拌LHMDS(1.0M於THF中；2.197mL，2.197mmol)、苯胺(0.200mL，2.197mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例27；0.137g，0.439mmol)之溶液1.5小時。添加額外2當量LHMDS(1.0M於THF中)，且攪拌反應物隔夜。在N2下濃縮反應物，用DMSO及TFA(0.474mL，6.15mmol)處理，過濾，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-80% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。分離有機層，且用3×DCM萃取 水層。經合併之有機層隨後經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙色固體狀之外消旋-7-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.065g，0.176mmol，40%產率，實例238)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.11(1 H,br.s),9.53(1 H,s),8.12(1 H,d,J=9.0Hz),7.93(1 H,dt,J=7.4,0.8Hz),7.56-7.71(3 H,m),7.34-7.45(2 H,m),7.29(1 H,t,J=7.6Hz),6.99-7.14(2 H,m),6.85-6.98(2 H,m),3.38-3.52(1 H,m),2.86-3.08(2 H,m),0.84(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)369.1(M+H)+。藉由對掌性SFC(ChiralPak AS-H(21×250，5μm)；超臨界流體CO2中之添加劑為具有20mM NH3之40% MeOH；60毫升/分鐘；管柱溫度40℃；出口壓力100巴)解析一部分此物質，得到分離之對映異構體7-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例29，第一溶離對映異構體)及7-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例30，第二溶離對映異構體)。
實例31：外消旋-2-(2-氯喹啉-8-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
於5mL EtOH中合併2-溴-1-(2-氯喹啉-8-基)乙酮(實例1，步驟2.2；0.500g，1.757mmol)、外消旋-6-甲基哌啶-2,4-二酮(根據J.Med.Chem. 2009,52,293-307製備；0.268g，2.109mmol)及NH4OAc(0.542g，7.03mmol)，將其密封，且在50℃浴中加熱3小時。將溫度升高至70℃持續1小時。冷卻反應物，且將其分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。用DCM/MeOH處理 該物質，吸附於4g矽膠上，且乾燥。藉由矽膠層析使用含0-70% 90/10 DCM/MeOH之DCM純化殘餘物。濃縮含有產物之溶離份，得到呈橙色固體狀之外消旋-2-(2-氯喹啉-8-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.100g，0.321mmol，18%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.07(1 H,br.s.),8.04-8.30(2 H,m),7.53-7.70(2 H,m),7.43(1 H,d,J=8.6Hz),7.23(1 H,d,J=2.3Hz),5.19(1 H,br.s.),3.94-4.12(1 H,m),3.05(1 H,dd,J=15.7,5.0Hz),2.85(1 H,dd,J=15.6,11.3Hz),1.41(3 H,d,J=6.5Hz)。m/z(ESI,+ve)312.0(M+H)+。
實例32：2-(2-(乙基(吡啶-3-基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向N-乙基吡啶-3-胺(Enamine,Kiev,Ukraine；0.164g，1.343mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；0.080g，0.269mmol)之混合物中添加NaHMDS(1.0M於THF中；1.343mL，1.343mmol)。攪拌深紅色反應物30分鐘，隨後添加於THF中之0.5mL 1.0M NaHMDS。30分鐘之後，在真空中濃縮反應物，且添加2.5mL DMSO及TFA(0.207mL，2.69mmol)。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，5-60% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮，得到呈固體狀之2-(2-(乙基(吡啶-3-基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.011g，0.029mmol，11%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(1 H,br.s),8.63-8.69(1 H,m),8.55-8.62(1 H,m),8.08(1 H,d,J=9.2Hz),7.99(1 H,dt,J=7.5,0.7Hz),7.88(1 H,dt,J=8.2,2.1Hz),7.53-7.63(2 H,m),7.29(1 H,t,J=7.6Hz),6.99-7.07(1 H,m),6.90-6.97(2 H,m),4.11(2 H,q,J=7.0Hz),3.37-3.45(2 H,m),2.66(2 H,t,J=6.9Hz),1.30(3 H,t,J=7.1Hz)。m/z(ESI,+ve)384.2(M+H)+。
實例237：外消旋-6-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例33 6-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第一溶離對映異構體)，及實例34 6-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第二溶離對映異構體)
用LHMDS(於THF中之1.0M溶液；1.203mL，1.203mmol)處理2-(2-氯喹啉-8-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例31；0.050g，0.160mmol)及苯胺(0.073mL，0.802mmol)。攪拌深紅色反應物3小時，此時將其濃縮，隨後用DMSO及TFA(0.185mL，2.406mmol)處理。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-80% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化此物質；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之外消旋-6-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.018g，0.050mmol，31%產率，實例237)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.15(1 H,br.s), 9.52(1 H,s),8.11(1 H,d,J=9.0Hz),7.93(1 H,dt,J=7.4,0.9Hz),7.65(2 H,d,J=7.6Hz),7.58(1 H,dt,J=7.7,1.0Hz),7.40(2 H,t,J=7.9Hz),7.28(1 H,t,J=7.7Hz),7.02-7.15(2 H,m),6.82-6.97(2 H,m),3.75(1 H,dt,J=11.3,5.8Hz),2.65(1 H,dd,J=15.6,5.3Hz),2.36-2.47(1 H,m),1.23(3 H,d,J=6.3Hz)。m/z(ESI,+ve)369.2(M+H)+。藉由對掌性SFC(Chiralcel IC-H(150×21mm，5μm)；超臨界流體CO2中之添加劑為具有40mM NH3之40% EtOH；70毫升/分鐘；管柱溫度40℃；出口壓力100巴)解析一部分此物質，得到分離之對映異構體6-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例33，第一溶離對映異構體)及6-甲基-2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例34，第二溶離對映異構體)。
實例36：2-(2-胺基-3-苯氧基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備5-溴-3-氯喹喏啉-2-胺
在0℃下經由注射器向5-溴-2,3-二氯喹喏啉(Leadgen Labs,Orange,CT；2.00g，7.20mmol)於50mL DMF中之溶液中逐滴添加NH4OH(30% NH3於水中；18.68mL，144mmol)。形成濃稠固體(thick solid)。添加2mL DMF以促進攪拌。將濃稠反應物密封，且在 室溫下攪拌2小時。用250mL水稀釋反應物，且使其靜置隔夜。在早晨，將其過濾，且將固體風乾，用矽膠及DCM處理，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用0-50% EtOAc/己烷純化該物質，分別得到呈桃色固體狀之5-溴-3-氯-喹喏啉-2-胺(0.510g，1.973mmol，27%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69-7.76(1 H,m),7.43-7.61(4 H,m)。m/z(ESI,+ve)259.9(M+H)+；及呈固體狀之8-溴-3-氯喹喏啉-2-胺(0.78g，3.02mmol，42%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.94(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.73-7.79(1 H,m),7.61(2 H,br.s.),7.30(1 H,t,J=7.9Hz)。m/z(ESI,+ve)259.9(M+H)+。
製備5-溴-3-苯氧基喹喏啉-2-胺
在0℃下在N2下向NaH(60%之礦物油分散液；0.193g，4.84mmol)於5mL DMF中之漿液中添加苯酚(0.455g，4.84mmol)。觀測到氣體逸出。將反應物升溫至室溫。5分鐘之後，添加5-溴-3-氯喹喏啉-2-胺(0.250g，0.967mmol)，且將反應物密封，且攪拌隔夜。將反應物分配於NH4Cl飽和水溶液與EtOAc之間。依序用水(1×)及NaCl飽和水溶液(1×)洗滌有機層，且隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且吸附於2g矽膠上，且乾燥。藉由矽膠層析使用0-60% EtOAc/己烷純化該物質。濃縮含有產物之溶離份，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-苯氧基喹喏啉-2-胺(0.209g，0.661mmol，68%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.55(1 H,dt,J=7.6,0.7Hz),7.37-7.51(7 H,m),7.26-7.35(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)316.0(M+H)+。
製備2-(2-胺基-3-苯氧基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
氬氣鼓泡通過三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.335mL，0.992mmol)、Pd(PPh3)4(0.076g，0.066mmol)及5-溴-3-苯氧基喹喏啉-2-胺 (0.209g，0.661mmol)於6mL甲苯中之漿液2分鐘。反應物裝備有水冷卻回流冷凝器，用氬氣沖洗，且加熱至回流。3小時之後，添加CuI(0.025g，0.132mmol)。3小時之後，冷卻反應物，在真空中濃縮，且用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用0-100% EtOAc/己烷來純化。含有所要產物及起始物質之混合物的所得黃色油狀物(0.134g)不經進一步純化即使用。將此物質溶解於5mL THF中，且用水(0.126mL，6.98mmol)處理。將反應物冷卻至0℃，且以一份方式添加NBS(0.037mL，0.436mmol)。20分鐘之後，檢查反應且判斷完全。將反應物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。用哌啶-2,4-二酮(0.123g，1.090mmol)、NH4OAc(0.269g，3.49mmol)及3mL EtOH處理所得棕色泡沫狀物，將其密封，且置於50℃油浴中。4小時之後，冷卻反應物，且將其分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。用DCM(3×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。將此物質溶解於2.5mL DMSO中，過濾，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-60% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基-3-苯氧基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.019g，0.051mmol，11.73%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.72(1 H,br.s),7.57-7.72(3 H,m),7.26-7.51(7 H,m),6.87-6.94(1 H,m),6.83(1 H,dd,J=1.9,0.5Hz),3.30-3.34(2 H,m),2.37-2.46(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)372.0(M+H)+。
實例37：2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 4(5H)-酮
向含NaH(60重量%於礦物油中；0.047g，1.176mmol)之1mL DMF中添加苯酚(0.111g，1.176mmol)。10分鐘之後，得到透明/無色溶液。添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1，0.050g，0.168mmol)，且反應物變為深紅色。在室溫下30分鐘之後，將反應物加熱至70℃。在70℃下5小時之後，判斷反應完全，且將其冷卻至室溫，且用NH4Cl飽和水溶液及EtOAc淬滅。依序用水及NaCl飽和水溶液洗滌有機層，隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用含0-50% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.048g，0.135mmol，80%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.04(1 H,br.s),8.49(1 H,d,J=8.8Hz),8.12(1 H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.74-7.87(1 H,m),7.56-7.66(2 H,m),7.33-7.52(5 H,m),6.84-7.01(2 H,m),3.31-3.38(2 H,m),2.39(2 H,t,J=6.9Hz)。m/z(ESI,+ve)356.0(M+H)+。
實例38：2-(2-(3-吡啶基胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例102、使用3-胺基吡啶(166mg，1.763mmol，Sigma Aldrich)、2-(2-氯喹啉-7-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 (實例1；105mg，0.353mmol)及1.0M LHMDS THF(1763μl，1.763mmol，Sigma Aldrich)且在25℃下攪拌2.5小時來製備。藉由用NH4Cl飽和水溶液洗滌混合物來純化，得到2-(2-(3-吡啶基胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(43mg，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.86-11.91(1 H,m)9.69-9.72(1 H,m)8.81-8.85(1 H,m)8.24-8.32(2 H,m)8.13-8.19(1 H,m)7.86-7.91(1 H,m)7.60-7.66(1 H,m)7.36-7.41(1 H,m)7.29-7.36(1 H,m)7.08-7.15(1 H,m)6.89-6.95(1 H,m)6.81-6.86(1 H,m)3.38-3.46(2 H,m)2.73(2 H,s)。m/z(ESI,+ve)356.1(M+H)+。
實例39：2-(2-(3-吡啶氧基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例103、使用呈60%之礦物油分散液形式之NaH(153μl，3.53mmol，Sigma Aldrich)、吡啶-3-醇(335mg，3.53mmol，Sigma Aldrich)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；150mg，0.504mmol)且在25℃下攪拌6小時來製備。藉由管柱層析(矽膠，0至9% MeOH/DCM)隨後用MeOH濕磨來純化，得到2-(2-(3-吡啶氧基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(49mg，27.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.07-11.15(1 H,m)8.72-8.76(2 H,m)8.68(1 H,d,J=1.00Hz)8.26(1 H,d,J=1.00Hz)8.04-8.09(1 H,m)7.61-7.70(2 H,m)7.45-7.57(2 H,m)7.09-7.14(1 H,m)5.38(1 H,br.s)3.52-3.59(2 H,m)2.54(2 H,t,J=1.00Hz)。m/z(ESI,+ve)357.0(M+H)+。
實例40：2-(2-((3-氯苯基)胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并 [3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例102、使用3-氯苯胺(220μl，2.099mmol，Sigma Aldrich)、2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；125mg，0.420mmol)及1.0M LHMDS(1.0M於THF中)(2099μl，2.099mmol，Sigma Aldrich)且在25℃下攪拌30分鐘來製備。藉由管柱層析(矽膠，1至5% MeOH/DCM)來純化，得到2-(2-((3-氯苯基)胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(27mg，16.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.09-12.31(1 H,m)8.03(2 H,d,J=1.00Hz)7.57-7.60(1 H,m)7.50-7.55(1 H,m)7.33-7.41(4 H,m)7.17-7.22(1 H,m)7.12-7.15(1 H,m)6.88-6.93(1 H,m)5.23-5.28(1 H,m)3.55-3.62(2 H,m)2.67-2.73(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)389.1(M+H)+。
實例41：2-(2-(3-氯苯氧基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例103、使用呈60%之礦物油分散液形式之NaH(143μl，3.29mmol，Sigma Aldrich)、3-氯苯酚(334μl，3.29mmol，Sigma Aldrich)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；140mg，0.470mmol)且在85℃下攪拌17小時來製備。藉由管柱層析(矽膠，0至60% EtOAc/DCM隨後5% MeOH/DCM)來純化，得到2-(2-(3-氯苯氧基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4- 酮(35mg，19%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.28-11.38(1 H,m)8.23(1 H,d,J=1.00Hz)8.04-8.09(1 H,m)7.61-7.66(1 H,m)7.48(2 H,q,J=1.00Hz)7.36-7.41(2 H,m)7.19-7.26(3 H,m)5.84-6.01(1 H,m)3.58(2 H,t,J=1.00Hz)2.55(2 H,t,J=1.00Hz)。m/z(ESI,+ve)390.0(M+H)+。
實例42：2-(2-(3-氟苯氧基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例103、使用呈60%之礦物油分散液形式之NaH(47.0mg，1.176mmol，Sigma Aldrich)、3-氟苯酚(108μl，1.176mmol，Sigma Aldrich)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；50mg，0.168mmol)且加熱至85℃持續17小時來製備。經由具有MeOH之Si-碳酸鹽濾筒(Silicyle)過濾之後，藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至90%)來純化，得到呈游離鹼形式之2-(2-(3-氟苯氧基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(11.2mg，11%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.10(1 H,m)7.10(1 H,d,J=1.00Hz)6.80-6.87(1 H,m)6.82(1 H,d,J=1.00Hz)6.44-6.49(1 H,m)6.31-6.38(1 H,m)6.16-6.24(1 H,m)6.01-6.07(1 H,m)5.87-5.99(2 H,m)5.73(1 H,s)2.23(2 H,t,J=1.00Hz)1.26(2 H,t,J=1.00Hz)。m/z(ESI,+ve)374.1(M+H)+。
實例43：2-(2-(3-甲基苯氧基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例103、使用於DMF(1679μl)中呈60%之礦物油分散液形式之NaH(47.0mg，1.176mmol，Sigma Aldrich)、間甲酚(123μl，1.176mmol，Sigma Aldrich)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；50mg，0.168mmol)且加熱至85℃持續16小時來製備。經由具有MeOH之Si-碳酸鹽濾筒(Silicyle)過濾之後，藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至90%)來純化，得到呈游離鹼形式之2-(2-(3-甲基苯氧基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.8mg，9.4%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.37-8.41(1 H,m)8.10-8.14(1 H,m)7.73-7.76(1 H,m)7.46-7.56(1 H,m)7.28-7.37(2 H,m)7.14-7.22(1 H,m)7.04(3 H,s)3.48-3.55(2 H,m)3.14-3.19(2 H,m)2.47(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)370.2(M+H)+。
實例44：2-(2-((3-甲基苯基)胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例102、使用2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；50mg，0.168mmol)、3-甲基苯胺(91μl，0.840mmol，Sigma Aldrich)及於THF中之1.0M LHMDS(163μl，0.840mmol，Sigma Aldrich)且在25℃下攪拌2小時來製備。藉由管柱層析(矽膠：0至4% MeOH/DCM)來純化，得到2-(2-((3-甲基苯基)胺 基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.5mg，4%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.84-7.90(2 H,m)7.37-7.43(1 H,m)7.27-7.32(2 H,m)7.17(3 H,s)6.88(2 H,m)3.40(2 H,t,J=1.00Hz)2.50(2 H,t,J=1.00Hz)2.24(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)369.2(M+H)+。
實例45：2-(2-((3-氟苯基)胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例102、使用3-氟苯胺(230μl，2.069mmol，Sigma Aldrich)、2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；77mg，0.259mmol)及於THF中之1.0M LHMDS(2069μl，2.069mmol，Sigma Aldrich)且在25℃下攪拌30分鐘來製備。藉由管柱層析(矽膠：0至100% EtOAc/己烷)來純化，得到2-(2-((3-氟苯基)胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(43mg，44.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.91-12.00(m,1H)9.69-9.77(1 H,m)8.14-8.21(1 H,m)7.87-7.93(2 H,m)7.62-7.77(3 H,m)7.31-7.54(2 H,m)7.08-7.16(2 H,m)6.78-6.89(1 H,m)3.38-3.50(2 H,m)2.67-2.76(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)373.1(M+H)+。
實例46：(8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹啉基)苯基胺基甲酸甲酯
製備(8-乙醯基喹啉-2-基)(苯基)胺基甲酸甲酯
添加氯甲酸甲酯(0.155mL，2.006mmol)至8-溴-N-苯基喹啉-2-胺(實例165c；0.500g，1.671mmol)及DIPEA(0.438mL，2.507mmol)於5mL THF中之溶液中，且攪拌過週末。隨後將反應物密封，且在70℃下加熱6小時。添加額外DIPEA(0.438mL，2.507mmol)及氯甲酸甲酯(0.155mL，2.006mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。在70℃下加熱反應物若干小時。隨後用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物，且用DCM稀釋。分離有機層，且用3×DCM萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由管柱層析(矽膠：0-10% EtOAc/己烷)純化。在減壓下濃縮含有產物之溶離份，得到起始物質與所要產物(0.376g)之混合物，其不經額外純化即用於下一步驟中。
製備(8-乙醯基喹啉-2-基)(苯基)胺基甲酸甲酯
在100℃下在N2下攪拌Pd(PPh3)4(60.8mg，0.053mmol，Strem Chemicals，Newburyport,MA)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(391μl，1.158mmol，Sigma Aldrich)、(8-溴喹啉-2-基)(苯基)胺基甲酸甲酯(實例46a；376mg，1.053mmol)及甲苯(5.2mL)之混合物20小時。藉由管柱層析(矽膠：0至10% EtOAc/己烷，隨後為70% EtOAc/己烷)來純化，得到(8-乙醯基喹啉-2-基)(苯基)胺基甲酸甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z(ESI,+ve)349.1(M+H)+。
製備(8-(2-溴乙醯基)喹啉-2-基)(苯基)胺基甲酸甲酯
在0℃下攪拌(8-乙醯基喹啉-2-基)(苯基)胺基甲酸甲酯(46b；790mg)於DCM(2mL)中之溶液，隨後依序添加Et3N(190μl，1.368mmol)及TBSOTf(266μl，1.158mmol)。隨後依序添加額外3.0當量Et3N及TBSOTf。5分鐘之後，用NaHCO3飽和水溶液稀釋混合物，且用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機萃取物，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(5mL)中，隨後添加水(303μl，16.84mmol)及Br2(67.4μl，1.316mmol，Sigma Aldrich)。在室溫下攪拌所得混合物5分鐘，隨後用NaHCO3飽和水溶液稀釋，且用DCM萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。溴化產物不經進一步純化即用於隨後轉化中。m/z(ESI,+ve)399.1(M+H)+。
製備(8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹啉基)苯基胺基甲酸甲酯
添加EtOH(5mL)至NH4OAc(406mg，5.26mmol，Sigma Aldrich)、哌啶-2,4-二酮(179mg，1.579mmol)及(8-(2-溴乙醯基)喹啉-2-基)(苯基)胺基甲酸甲酯(來自先前步驟之粗物質)之混合物中，且將反應混合物置於密封容器中，且在50℃下加熱18小時。隨後在減壓下濃縮混合物，用NaHCO3飽和水溶液稀釋，且用DCM(2×)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，0至7% MeOH/DCM)純化殘餘物。經由具有MeOH之Si-碳酸鹽濾筒(Silicyle)過濾之後，藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至90%)另外純化，得到呈游離鹼形式之(8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)(苯基)胺基甲酸甲酯(16mg，3.7%經五個步驟)。1H NMR(MeOH-d4)δ：8.22-8.28(m,1H),7.32-7.72(m,10H),3.81-3.89(m,3H),3.53-3.60(m,1H),3.09- 3.13(m,2H),2.81-2.89(m,1H)。m/z(ESI,+ve)413.1(M+H)+。
實例47：4-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)-1-哌啶甲酸第三丁酯
根據實例131、使用含4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(203mg，1.012mmol，CNH Technologies,Inc.,Woburn,MA)及2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；100mg，0.337mmol)之DMSO(1.5mL)且加熱至85℃持續2小時來製備。藉由管柱層析(矽膠：0至10% MeOH/DCM)來純化，得到4-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(38mg，23.6%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.86-7.91(1 H,m)7.61-7.66(1 H,m)7.38(1 H,t,J=1.00Hz)7.21(1 H,s)4.28-4.38(1 H,m)4.15-4.25(1 H,m)3.64(1 H,t,J=1.00Hz)3.37(2 H,s)2.99-3.05(2 H,m)2.56(3 H,s)2.58-2.61(2 H,m)2.16-2.24(2 H,m)1.59-1.69(2 H,m)1.50(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)477.2(M+H)+。
實例48：(3R)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)-1-吡咯啶甲酸第三丁酯
根據實例131、使用含(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(189mg，1.012mmol，CNH Technologies,Inc.,Woburn,MA)及2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；100mg，0.337mmol)之DMSO(1.5mL)且在85℃下加熱2小時來 製備。藉由管柱層析(矽膠：0至10% MeOH/DCM)來純化，得到(R)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(45mg，28.8%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.90-7.96(1 H,m)7.63-7.69(1 H,m)7.42(1 H,t,J=1.00Hz)7.11(1 H,s)4.65-4.80(1 H,m)3.87-4.03(1 H,m)3.57-3.68(3 H,m)3.49-3.55(1 H,m)3.40-3.49(1 H,m)2.94-3.03(1 H,m)2.61(3 H,s)2.35-2.49(2 H,m)2.19-2.34(1 H,m)1.45-1.54(9 H,m)。m/z(ESI,+ve)463.2(M+H)+。
實例49：(S)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例131、使用含(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(189mg，1.012mmol)及2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；100mg，0.337mmol)之DMSO(1.5mL)且加熱至85℃持續2小時來製備。藉由管柱層析(矽膠：0至10% MeOH/DCM)來純化，得到(S)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(51mg，32.8%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.90-7.96(1 H,m)7.63-7.69(1 H,m)7.42(1 H,t,J=1.00Hz)7.11(1 H,s)4.65-4.80(1 H,m)3.87-4.03(1 H,m)3.57-3.68(3 H,m)3.49-3.55(1 H,m)3.40-3.49(1 H,m)2.94-3.03(1 H,m)2.61(3 H,s)2.35-2.49(2 H,m)2.19-2.34(1 H,m)1.45-1.54(9 H,m)。m/z(ESI,+ve)463.2(M+H)+。
實例50：2-(3-((1-乙醯基-4-哌啶基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7- 四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在25℃下攪拌2-(2-甲基-3-(哌啶-4-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例53，55mg，0.146mmol)及DIPEA(76μl，0.438mmol，EMD Biosciences,Rockland,MA)於DCM(5.8mL)中之混合物，隨後逐滴添加Ac2O(15.16μl，0.161mmol，Sigma Aldrich)。攪拌反應物30分鐘，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，且藉由逆相製備型HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至75%)純化。在減壓下濃縮含有產物之溶離份，且將殘餘物裝載於預洗滌(MeOH，1體積)功能化Si-碳酸鹽管柱(Silicyle)上，且使其滲濾通過，得到2-(3-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(12.2mg，20.0%)。1H NMR(MeOH-d4)δ：7.84-7.88(m,1H),7.60-7.65(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.23(s,1H),4.55-4.63(m,1H),4.34-4.45(m,1H),3.99-4.07(m,1H),3.58-3.66(m,2H),3.39-3.50(m,2H),2.98-3.04(m,1H),2.58(s,3H),2.27-2.36(m,2H),2.18-2.24(m,1H),2.15(s,3H),1.58-1.69(m,2H)。m/z(ESI,-ve)417.1(M-H)-。
實例51：(3S)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)-1-哌啶甲酸第三丁酯
根據實例131在100℃下攪拌(S)-3-胺基-1-Boc-哌啶(180μl，0.759 mmol，CNH Technologies,Inc.,Woburn,MA)、2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；75mg，0.253mmol)及DMSO(2.5mL)2小時來製備。在用NaHCO3飽和水溶液洗滌、用10% MeOH/DCM萃取、經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮之後，依序藉由管柱層析(矽膠：0.5至10% MeOH/DCM)及逆相層析(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至95%)純化，得到呈游離鹼形式之(3S)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(5.2mg，4.3%)。1H NMR(CDCl3)δ：7.92-7.97(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.13(s,2H),5.42(br.s.,1H),4.12(s,1H),3.62-3.70(m,3H),2.91-2.99(m,2H),2.57(s,3H),1.94-2.07(m,1H),1.89-1.90(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.68(s,9H),1.33-1.55(m,5H)。m/z(ESI,+ve)477.2(M+H)+。
實例52：(3R)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)-1-哌啶甲酸第三丁酯
根據實例131、使用(R)-3-胺基-1-boc-哌啶(180μl，0.759mmol，CNH Technologies,Inc.,Woburn,MA)、2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；75mg，0.253mmol)及DMSO(2.5mL)且在100℃下攪拌2小時來製備。在用NaHCO3飽和水溶液洗滌、用10% MeOH/DCM萃取、經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮之後，藉由管柱層析(矽膠：0.5至10% MeOH/DCM)及逆相層析(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm， 0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至95%)來純化，得到呈游離鹼形式之(3R)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(1.2mg，1.0%)。1H NMR(CDCl3)δ：12.37-12.47(m,1H),7.93-7.98(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.37-7.44(m,1H),7.11-7.16(m,1H),5.43-5.49(m,1H),4.10-4.19(m,2H),3.63-3.70(m,4H),2.93-3.00(m,3H),2.57-2.60(m,3H),2.04-2.06(m,2H),1.78-1.91(m,3H),1.59-1.77(m,9H)。m/z(ESI,+ve)477.2(M+H)+。
實例53：2-(2-甲基-3-(4-哌啶基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在25℃下攪拌4-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例47，80mg，0.168mmol)於DCM(1.7mL)中之溶液，隨後添加TFA(12.47μl，0.168mmol，Sigma Aldrich)。攪拌所得溶液30分鐘，隨後小心地添加NaHCO3飽和水溶液(10mL)，且再攪拌30分鐘。隨後在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DMSO中，且藉由逆相製備型HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至80%)純化。在減壓下濃縮含有產物之溶離份，且將殘餘物裝載於預洗滌(MeOH，1體積)功能化Si-碳酸鹽管柱(Silicyle)上，且使其滲濾通過，得到2-(2-甲基-3-(哌啶-4-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(4.3mg，6.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.92(1 H,s)7.83-7.91(1 H,m)7.52-7.58(2 H,m)7.28-7.35(1 H,m)7.11-7.16(1 H, m)3.98-4.11(3 H,m)3.41-3.49(2 H,m)2.97-3.06(2 H,m)2.89(2 H,s)2.59-2.71(2 H,m)2.54(3 H,s)1.93-2.04(2 H,m)1.43-1.59(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)377.1(M+H)+。
實例54：外消旋-2-(3-((順-2-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；130mg，0.439mmol)、順-環丁-1,2-二胺(Frontier Scientific Servicies,Newark,DE；113mg，1.316mmol，)及DMSO(4.4mL)且在95℃下攪拌2小時來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至70%)純化，得到外消旋-2-(3-((順-2-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(15mg，9.4%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.83-7.88(1 H,m)7.55-7.61(1 H,m)7.34(1 H,t,J=1.00Hz)7.09(1 H,s)4.21-4.30(1 H,m)3.59-3.67(1 H,m)3.45-3.53(1 H,m)3.16-3.23(1 H,m)3.11-3.15(1 H,m)2.93-3.08(1 H,m)2.58(3 H,s)2.34-2.42(1 H,m)2.19-2.27(1 H,m)1.56-1.69(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)363.2(M+H)+。
實例55：2-(2-甲基-3-((3S)-3-吡咯啶基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例53、使用含(S)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例49，40mg，0.086mmol)之DCM(1mL)及TFA(6.42μl，0.086mmol)且在25℃下攪拌30分鐘來製備。經由具有MeOH之Si-碳酸鹽濾筒(Silicyle)過濾之後，藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10μ，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至80%)純化，得到呈游離鹼形式之2-(2-甲基-3-((3S)-3-吡咯啶基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(26mg，83.0%)。1H NMR(CDCl3)δ：12.49-12.59(m,1H),7.94-7.99(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.39-7.46(m,1H),7.13-7.18(m,1H),5.24-5.29(m,1H),5.08-5.15(m,1H),4.50-4.58(m,1H),3.63-3.70(m,2H),3.34-3.42(m,1H),3.15-3.31(m,2H),3.05-3.14(m,1H),2.96-3.03(m,2H),2.62(s,3H),2.35-2.44(m,1H),1.92-2.07(m,1H)。m/z(ESI,+ve)363.2(M+H)+。
實例56：外消旋-N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)乙醯胺
根據實例50、使用含外消旋-2-(3-((順-2-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例54，120mg，0.331mmol)及DIPEA(0.173mL，0.993mmol)及Ac2O(0.034mL，0.364mmol)之DCM(13.2mL)且在25℃下攪拌2.5小時來製備。藉由管柱層析(矽膠)來純化，得到外消旋-N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基) 乙醯胺(68.3mg，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.91-11.99(1 H,m)8.20-8.24(1 H,m)7.88(1 H,d,J=1.00Hz)7.55-7.60(1 H,m)7.49-7.53(1 H,m)7.34(1 H,t,J=1.00Hz)7.30(1 H,s)7.03(1 H,s)4.48-4.59(2 H,m)3.44-3.51(2 H,m)2.84-3.02(3 H,m)2.54(3 H,s)2.25-2.35(1 H,m)2.09-2.19(1 H,m)1.91(1 H,s)1.70(1 H,s)1.58-1.67(1 H,m)。m/z(ESI,+ve)405.2(M+H)+。
實例57：2-甲基-N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)丙胺酸甲酯
根據實例131、使用含DIPEA(1761μl，10.12mmol)、α-胺基異丁酸甲酯鹽酸鹽(778mg，5.06mmol，Sigma Aldrich)及2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；500mg，1.687mmol)之DMSO(8437μl)且在95℃下攪拌2小時來製備。藉由管柱層析(矽膠：0至10% MeOH/DCM)純化，得到2-甲基-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙酸甲酯(557mg，81%)。1H NMR(CDCl3)δ：11.16-11.25(m,1H),7.96-8.01(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.08-7.12(m,1H),5.56-5.71(m,1H),5.15-5.20(m,1H),3.66-3.73(m,2H),3.56(s,3H),3.25(s,2H),2.65(s,3H),1.79(s,6H)。m/z(ESI,+ve)394.1(M+H)+。
實例58：N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)乙醯胺(第一溶離對映異構體) 實例59：N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)乙醯胺(第二溶離對映異構體)
製備N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)乙醯胺(第一溶離對映異構體)
藉由SFC(IC：5μm，21×25cm，60毫升/分鐘，具有20mM NH3之60% MeOH(S/N=2271，在240nm下偵測，T=40℃，BPR=100巴，每次注射1.2mL))純化外消旋-N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)乙醯胺(實例56)於4：1 DCM：MeOH中之溶液，得到N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)乙醯胺(即第一溶離對映異構體)(23mg，34%)：1H NMR(MeOH-d4)δ：7.71-7.79(m,1H),7.47-7.55(m,1H),7.26-7.34(m,1H),7.16(s,1H),4.35-4.52(m,2H),3.63(s,2H),2.92-3.08(m,2H),2.54(s,3H),2.33-2.43(m,2H),2.20-2.33(m,1H),1.82(s,3H),1.65-1.78(m,1H)。m/z(ESI,+ve)405.2(M+H)+。
製備N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)乙醯胺(第二溶離對映異構體)
藉由SFC(IC：5μm，21×25cm，60毫升/分鐘，具有20mM NH3之60% MeOH(S/N=2271，在240nm下偵測，T=40℃，BPR=100巴，每次注射1.2mL))純化外消旋-N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)乙醯胺於4：1 DCM：MeOH中之溶液，得到第二溶離峰得到N-(順-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)-乙醯胺(即第二溶離對映異構體)(22mg，34%)：1H NMR(MeOH- d4)δ：7.71-7.79(m,1H),7.47-7.55(m,1H),7.26-7.34(m,1H),7.16(s,1H),4.35-4.52(m,2H),3.63(s,2H),2.92-3.08(m,2H),2.54(s,3H),2.33-2.43(m,2H),2.20-2.33(m,1H),1.82(s,3H),1.65-1.78(m,1H)。m/z(ESI,+ve)405.2(M+H)+。
實例60：2-甲基-N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)丙胺酸
在25℃下攪拌2-甲基-N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)丙胺酸甲酯(實例57，160mg，0.407mmol)、LiOH(51.2mg，1.220mmol)及MeOH(2mL)之懸浮液16小時。隨後用NH4Cl飽和水溶液(10mL)稀釋反應物，且用5N HCl(水溶液)中和至約pH 6。用15% IPA：CHCl3(3×30mL)萃取所得溶液，且經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在減壓下濃縮，得到2-甲基-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙酸(145mg，94%)。1H NMR(MeOH-d4)δ：7.93-7.98(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.32-7.38(m,1H),6.95(s,1H),3.57-3.62(m,2H),3.17-3.22(m,2H),2.63-2.67(m,3H),1.73-1.76(m,6H)。m/z(ESI,+ve)380.1(M+H)+。
實例61：2-(2-甲基-3-((3R)-3-吡咯啶基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例53、使用含(R)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H- 吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例48，150mg，0.506mmol)及TFA(940μl，12.66mmol)之DCM(20mL)、在25℃下攪拌1.5小時來製備。藉由管柱層析(矽膠：0至10% MeOH/DCM)來純化，得到(R)-2-(2-甲基-3-(吡咯啶-3-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(140mg，76%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.20(s,1H),7.85-7.92(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.12(s,1H),6.95(s,2H),4.40-4.52(m,1H),3.40-3.51(m,3H),3.09-3.14(m,1H),2.94-3.07(m,2H),2.88(s,3H),2.58-2.69(m,1H),2.11-2,23(m,1H),1.81-1.95(m,1H)。m/z(ESI,+ve)363.2(M+H)+。
實例62：2-甲基-N-2-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)丙胺醯胺
在25℃下攪拌含2M NH3之MeOH(125μl，0.250mmol)、DIPEA(43.6μl，0.250mmol)、HATU(95mg，0.250mmol，Oakwood Chemical,West Columbia,SC)及含2-甲基-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙酸(實例60，95mg，0.250mmol)之DMF(2.5mL)的混合物16小時。隨後用MeOH(3mL)稀釋反應物，濃縮，且藉由逆相製備型HPLC使用Phenomenex Gemini管柱(10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至70%)純化。用NaHCO3飽和水溶液稀釋含有產物之溶離份，且用15% MeOH/DCM萃取。隨後經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到2-甲基-N-2-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)丙 胺醯胺(27.6mg，29%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.95-8.00(m,1H),7.54-7.60(m,3H),7.31-7.37(m,1H),7.06-7.11(m,1H),6.93-6.99(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.71-6.75(m,1H),3.39-3.46(m,2H),3.07-3.14(m,2H),2.65(s,3H),1.62(s,6H)。m/z(ESI,+ve)379.1(M+H)+。
實例63：2-(3-((2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用DIPEA(264μl，1.519mmol)、(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)胺鹽酸鹽(78mg，0.759mmol，ChemBridge Corp.,San Diego,CA)、2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；75mg，0.253mmol)及DMSO(2.2mL)且在100℃下攪拌3小時來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至80%)純化，得到2-(3-((2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(27mg，28.1%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.83-11.94(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.31-7.39(m,1H),6.90-6.98(m,1H),5.87-5.92(m,1H),3.62-3.68(m,2H),3.40-3.46(m,1H),3.16-3.20(m,2H),2.81-2.88(m,2H),2.66-2.69(m,2H),2.31-2.36(m,3H),1.50-1.56(m,6H)。m/z(ESI,+ve)380.1(M+H)+。
實例64：2-(3-(((3R)-1-乙醯基-3-吡咯啶基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例50、使用含(R)-2-(2-甲基-3-(吡咯啶-3-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例61，135mg，0.372mmol)、Et3N(57.0μl，0.410mmol)及Ac2O(70.3μl，0.745mmol)之DCM(3.7mL)來製備。藉由用Et2O濕磨來純化，得到2-(3-(((3R)-1-乙醯基-3-吡咯啶基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(72mg，47.8%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.84-7.91(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.12-7.21(m,2H),6.91-6.98(m,1H),4.61-4.75(m,1H),3.45-3.98(m,3H),3.38-3.45(m,2H),2.82-2.90(m,2H),2.57(s,3H),2.04-2.44(m,2H),1.98(s,3H),1.12-1.21(m,2H)。m/z(ESI,+ve)405.1(M+H)+。
實例65：(S)-2-(3-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
根據實例50、使用TEA(57.6μl，0.414mmol)、(S)-2-(2-甲基-3-(吡咯啶-3-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例55，125mg，0.345mmol)、Ac2O(65.1μl，0.690mmol)及DCM(3.5mL)且在25℃下攪拌1.5小時來製備。藉由用Et2O濕磨且經由Si-碳酸鹽濾筒(Silicycle)溶離來純化，得到(S)-2-(3-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(23mg，16.5%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.84-7.90(m, 1H),7.53-7.59(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.13-7.21(m,2H),6.89-6.97(m,1H),4.61-4.75(m,1H),3.45-3.98(m,3H),3.38-3.45(m,1H),2.82-2.90(m,2H),2.57(s,3H),2.04-2.44(m,2H),1.98(s,3H),1.12-1.21(m,2H)。m/z(ESI,+ve)405.1(M+H)+。
實例66：2-(3-((2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)、2-甲基丙-1-胺(29.6mg，0.405mmol，Sigma Aldrich)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(high troughput parallel purification)(Rilas Technologies,Woburn,MA)來純化，得到2-(3-((2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.00(s,1H),7.84-7.88(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.26-7.37(m,2H),7.15(s,1H),6.92(s,1H),3.40-3.47(m,2H),2.84-2.91(m,2H),2.54(s,3H),2.08-2.20(m,1H),0.96-1.01(m,6H)。m/z(ESI,+ve)380.1(M+H)+。
實例67：2-(2-甲基-3-((1-甲基環戊基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用DIPEA(141μl，0.803mmol)、2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126； 40mg，0.135mmol)、1-甲基環戊胺(40.2mg，0.405mmol，Sigma Aldrich)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(Rilas Technologies,Woburn,MA)來純化，得到2-(2-甲基-3-((1-甲基環戊基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.21(s,1H),7.83-7.91(m,1H),7.53-7.61(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.07(s,1H),6.95(s,1H),6.18(s,1H),3.40-3.48(m,2H),2.85-2.94(m,2H),2.55(s,3H),2.37-2.48(m,2H),1.67-1.85(m,6H),1.64(s,3H)。m/z(ESI,+ve)376.1(M+H)+。
實例68：2-(2-甲基-3-(甲基(1-甲基乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)、N-甲基丙-2-胺(29.6mg，0.405mmol，Sigma Aldrich)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(Rilas Technologies,Woburn,MA)來純化，得到2-(2-甲基-3-(甲基(1-甲基乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.87(br.s,1H),7.86-7.93(m,1H),7.59-7.68(m,1H),7.39-7.50(m,1H),7.17(s,1H),6.95(br.s,1H),4.16-4.28(m,1H),3.38-3.46(m,2H),2.82-2.89(m,2H),2.66(s,3H),2.55(s,3H),1.22-1.28(m,6H)。m/z(ESI,+ve)350.1(M+H)+。
實例69：2-(3-(乙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)、於水中之70% v/v乙胺(26.1mg，0.405mmol，Sigma Aldrich)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(Rilas Technologies,Woburn,MA)來純化，得到2-(3-(乙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.23(br.s,1H),7.84-7.89(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.26-7.33(m,2H),7.06-7.11(m,1H),6.93(br.s,1H),3.48-3.58(m,2H),3.38-3.45(m,2H),2.82-2.89(m,2H),2.50(s,3H),1.30(t,J=1.0Hz,3H)。m/z(ESI,+ve)322.1(M+H)+。
實例70：2-(3-((2-胺基-2-甲基丙基))胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)、2-甲基丙-1,2-二胺(35.7mg，0.405mmol，Sigma Aldrich)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(Rilas Technologies,Woburn,MA)來純化，得到2-(3-((2-胺基-2-甲基丙基))胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.79-12.88(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.25-7.32(m,1H),7.11-7.23(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.89-6.95(m,1H),4.31-4.37(m,1H),3.44-3.48(m,5H),2.91-2.97(m,2H), 2.54-2.60(m,3H),1.20(s,6H)。m/z(ESI,+ve)365.1(M+H)+。
實例71：2-(2-甲基-3-((±)-四氫-3-呋喃基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用DIPEA(141μl，0.803mmol)、2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)、四氫呋喃-3-胺(35.3mg，0.405mmol，Sigma Aldrich)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(Rilas Technologies,Woburn,MA)來純化，得到2-(2-甲基-3-((±)-四氫-3-呋喃基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.99(br.s,1H),7.83-7.92(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.08-7.15(m,2H),6.95(br.s,1H),4.60-4.70(m,1H),4.32-4.38(m,2H),3.99-4.07(m,2H),3.81-3.97(m,3H),2.82-2.92(m,1H),2.54-2.59(m,3H),2.27-2.38(m,2H)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。
實例72：2-(3-((3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(順-異構體及反-異構體之混合物)
根據實例127、使用DIPEA(141μl，0.803mmol)、2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)、3-胺基環丁醇(35.3mg，0.405mmol，Sigma Aldrich；順-異構體及反-異構體之混合物)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(Rilas Technologies, Woburn,MA)來純化，得到2-(3-((3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(順-異構體及反-異構體之混合物)：1H NMR(DMSO-d6)δ：12.31-12.44(m,1H),7.86-7.95(m,1H),7.51-7.61(m,1H),7.26-7.40(m,2H),7.04-7.11(m,1H),6.91-7.02(m,1H),5.12-5.26(m,1H),4.37-4.53(m,1H),3.86-4.07(m,1H),3.41-3.48(m,1H),2.88-3.01(m,2H),2.75-2.85(m,1H),2.55-2.59(m,4H),2.26-2.48(m,2H),1.94-2.09(m,1H)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。
實例73：2-(3-(((±)-1,2-二甲基丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)、外消旋-3-甲基丁-2-胺(35.3mg，0.405mmol，Sigma Aldrich)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(Rilas Technologies,Woburn,MA)來純化，得到2-(3-(((±)-1,2-二甲基丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.95-12.11(m,1H),7.81-7.91(m,1H),7.49-7.67(m,1H),7.26-7.37(m,1H),7.08-7.21(m,1H),6.86-7.02(m,1H),6.65-6.84(m,1H),4.01-4.20(m,1H),3.38-3.50(m,2H),2.84-2.96(m,2H),2.58(s,3H),1.98-2.13(m,1H),1.21-1.34(m,3H),0.93-1.12(m,6H)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。
實例74：2-(3-(((±)-1,1-二氧離子基四氫-3-噻吩基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例127、使用DIPEA(141μl，0.803mmol)、2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)、(±)3-胺基-四氫噻吩1,1-二氧化物(54.7mg，0.405mmol，Sigma Aldrich)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(Rilas Technologies,Woburn,MA)來純化，得到2-(3-(((±)-1,1-二氧離子基四氫-3-噻吩基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.52-11.67(m,1H),7.80-7.88(m,1H),7.59-7.69(m,1H),7.34-7.41(m,1H),7.25-7.33(m,1H),6.98-7.07(m,1H),6.85-6.98(m,1H),4.91-5.02(m,1H),3.61-3.72(m,2H),3.39-3.49(m,3H),3.21-3.28(m,1H),2.87-2.97(m,2H),2.65-2.74(m,1H),2.55-2.60(m,3H),2.25-2.40(m,1H)。m/z(ESI,+ve)412.1(M+H)+。
實例75：2-(2-甲基-3-((3R)-3-哌啶基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例53、使用(3R)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(實例52)及(2.5：1)DCM：TFA來製備。在用NaHCO3飽和水溶液洗滌、用10% MeOH/DCM萃取、經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮之後，藉由逆相製備型HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至80%)來純化，得到呈游離鹼 形式之2-(2-甲基-3-((3R)-3-哌啶基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(115mg，48%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.90-7.95(m,1H),7.62-7.70(m,1H),7.30-7.42(m,1H),7.09(s,1H),5.83(s,1H),4.06(br.s.,1H),3.61-3.69(m,2H),3.21-3.31(m,1H),2.89-3.09(m,5H),2.66(s,3H),2.15-2.33(m,2H),2.10(m,2H),1.77-1.89(m,2H),1.55-1.70(m,1H)。m/z(ESI,+ve)377.2(M+H)+。
實例76：2-(2-甲基-3-((3S)-3-哌啶基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例53、使用(3S)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(實例51)及(2.5：1)DCM：TFA來製備。藉由逆相製備型HPLC(Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，0.1% TFA於ACN/H2O中，梯度5%至80%)來純化，且藉由經由Si-碳酸鹽之預洗滌管柱(SiliaPrep,Silicyle)溶離產物於MeOH中之溶液來生成游離鹼，得到2-(2-甲基-3-((3S)-3-哌啶基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(105mg，44%)。1H NMR(CDCl3)δ：7.87-7.95(m,1H),7.59-7.67(m,1H),7.31-7.42(m,1H),7.09(s,1H),5.29(s,1H),4.06(br.s.,1H),3.59-3.66(m,2H),3.20-3.28(m,1H),2.84-3.06(m,5H),2.59(s,3H),2.15-2.33(m,2H),2.03(m,2H),1.73-1.85(m,1H),1.51-1.69(m,1H)。m/z(ESI,+ve)377.2(M+H)+。
實例77：2'-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮
製備1-(胺基甲基)環丙烷甲酸乙酯
在500mL之帕爾振盪容器(Parr shaker vessel)中，添加阮尼(Raney)鎳(750mg)至MeOH(30mL)中。添加1-氰基環丙烷甲酸乙酯(Aldrich；2.0g，14.38mmol)，且在H2氛圍(50磅/平方吋)下劇烈振盪所得混合物24小時。隨後在用MeOH(2×20mL)洗滌矽藻土墊的情況下經由矽藻土(Celite)過濾混合物。在真空中濃縮經合併之濾液，得到1-(胺基甲基)環丙烷甲酸乙酯(1.5g，10.48mmol，73%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.13(q,2H,J=7.2Hz),3.67(s,1H),3.44(s,1H),2.74(br s,2H),1.27-1.21(m,5H),0.80-0.74(m,2H)。m/z(ESI,+ve)144.4(M+H)+。
製備1-((3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基)環丙烷甲酸乙酯
在0℃下添加乙基丙二醯氯(Aldrich；0.179mL，1.398mmol)至1-(胺基甲基)環丙烷甲酸乙酯(200mg，1.398mmol)及Et3N(0.4mL，1.538mmol)於DCM(3mL)中之混合物中。將所得混合物升溫至室溫，且攪拌4小時。將混合物分配於EtOAc(5mL)與水(5mL)之間。分離有機層，且依序用NaHCO3飽和水溶液(3mL)及1N HCl水溶液(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(氧化鋁，30% EtOAc/石油醚)，得到呈淺黃色油狀之1-((3-乙氧基-3- 側氧基丙醯胺基)甲基)環丙烷甲酸乙酯(150mg，0.583mmol，42%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71(br s,1H),4.23-4.11(m,3H),3.70(s,1H),3.45(s,1H),3.44(s,1H),3.30(s,2H)1.30-1.21(m,8H),0.99-0.94(m,2H)。m/z(ESI,+ve)258.5(M+H)+。
製備6,8-二側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸乙酯
向新鮮製備之乙醇鈉溶液[由鈉(21mg，0.9338mmol)及EtOH(0.5mL)製造]中添加1-((3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基)環丙烷甲酸乙酯(200mg，0.7782mmol)於甲苯(2mL)中之溶液，且在回流下加熱所得混合物4小時。將混合物冷卻至室溫，用水(5mL)稀釋，且用EtOAc(2×5mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，且在真空中濃縮，得到6,8-二側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸乙酯(150mg，0.710mmol，91%產率)：m/z(ESI,+ve)212.3(M+H)+。
製備5-氮雜螺[2.5]辛-6,8-二酮
將6,8-二側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸乙酯(4.0g，18.95mmol)溶解於含有1% v/v水之ACN(40mL)中，且在90℃下加熱所得溶液3小時。將混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮。用水(40mL)稀釋殘餘物，且用EtOAc(2×50mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，80% EtOAc/石油醚)，得到呈淺粉紅色固體狀之5-氮雜螺[2.5]辛-6,8-二酮(1.2g，8.62mmol，46%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.24(br s,1H),3.41(s,2H),3.33-3.31(m,2H),1.11-1.05(m,2H),0.98-0.96(m,2H)。m/z(ESI,+ve)140.3(M+H)+。
製備2'-(3-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮
在密封管中，在40℃下攪拌2-溴-1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(126h；170mg，0.60mmol)、5-氮雜螺[2.5]辛-6,8-二酮(100mg， 0.72mmol)及NH4OAc(0.277g，3.59mmol)於EtOH(6mL)中之混合物21小時。添加3/1 CHCl3/IPA及飽和NaHCO3(水溶液)。分離各層，且用3/1 CHCl3/IPA(2×)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，含0-10% MeOH之DCM)，得到2'-(3-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(77a；39mg，0.12mmol，20%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.07(1 H,d,J=7.63Hz),7.87(1 H,d,J=8.22Hz),7.67-7.75(1 H,m),7.23(1 H,d,J=2.35Hz),5.51(1 H,br.s),3.48(2 H,d,J=2.35Hz),2.78(3 H,d,J=0.98Hz),1.17-1.23(2 H,m),1.10-1.16(2 H,m)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-72.56(1F,s)。m/z(ESI,+ve)323.1(M+H)+。
製備2'-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮
根據實例131、使用2'-(3-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(實例77a；39mg，0.12mmol)、環丙胺(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；14mg，0.25mmol)及DIPEA(47mg，0.36mmol)且在100℃下加熱1小時來製備。藉由層析(矽膠，含0-100% EtOAc之己烷，隨後含0-10% MeOH之DCM)純化，得到呈黃色固體狀之2'-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(27mg，62%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.53(1 H,br s,D2O交換)，7.95(1 H,dd,J=7.53,1.47Hz),7.58(1 H,dd,J=8.02,1.37Hz),7.42(1 H,dd,J=2.35,0.59Hz),7.36(1 H,brs,D2O交換)，7.34(1 H,t,J=7.82Hz),7.02(1 H,br s,D2O交換)，3.29(2 H,d,J=2.35Hz),2.91(1 H,tq,J=6.75,3.52Hz),2.51(3 H,s),1.06-1.12(2 H,m),0.97-1.02(2 H,m),0.90-0.97(2 H,m),0.66-0.74(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)360.2 (M+H)+。
實例78：2-(2-(環戊胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；62mg，0.208mmol)、Brettphos(Strem Chemicals，6.1mg，10.4μmol)及BrettPhos預催化劑(Strem Chemicals，8.8mg，10.4μmol)稱重至5mL玻璃微波管中，且用氬氣沖洗該管。用THF(1.5mL)、環戊胺(0.025mL，0.250mmol)及含LHMDS 1.0M之THF(0.458mL，0.458mmol)處理內容物，且將該管密封。混合物在100℃下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間。用水及鹽水洗滌有機層，隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於DMSO(3.5mL)中，且藉由逆相使用HPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形黃色固體狀之2-(2-(環戊胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(31.3mg，0.068mmol，32.6%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.18-8.66(m,1 H),7.86(dd,J=15.6,7.3Hz,2 H),7.52-7.69(m,1 H),6.99-7.49(m,1 H),6.87(br.s.,1 H),4.09-4.41(m,1 H),3.65(t,J=7.0Hz,2 H),3.01(t,J=7.0Hz,2 H),2.18(dd,J=12.0,5.8Hz,2 H),1.62-1.93(m,6 H)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.16(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)347.1(M+H)+。
實例79：外消旋-2-(2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫- 1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例103中所述之程序，添加外消旋-1,1,1,-三氟-2-丙醇(Aldrich Chemical Company；0.18mL，2.02mmol)至NaH(60% w/w於礦物油中)(81mg，2.02mmol)於DMF(2.0mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌所得淡綠色溶液10分鐘。隨後添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；75mg，0.25mmol)，且在室溫下攪拌所得深紅色溶液5分鐘，隨後在70℃下加熱2.5小時。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc(70mL)與NH4Cl飽和水溶液(50mL)之間。分離有機層，依序用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，且隨後經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(2.5mL)中，且藉由逆相使用HPLC(Silicycle管柱，含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥。隨後層析純化殘餘物(矽膠；含0-10% McOH之DCM)，得到呈非晶形黃色固體狀之外消旋-2-(2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(16.0mg，0.043mmol，16.9%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.60(br.s.,1 H),8.39(d,J=8.8Hz,1 H),7.96(d,J=6.8Hz,1 H),7.82(d,J=7.2Hz,1 H),7.52(t,J=7.7Hz,1 H),7.18(d,J=8.8Hz,1 H),7.01(d,J=2.2Hz,1 H),6.95(br.s.,1 H),6.09(dt,J=13.5,6.8Hz,1 H),3.40-3.49(m,2 H),2.87(t,J=6.7Hz,2 H),1.57(d,J=6.7Hz,3 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-77.03(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)376.0(M+H)+。
實例80：2-(2-(環戊氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 4(5H)-酮
類似於實例103中所述之方法，添加環戊醇(0.18mL，2.02mmol)至NaH(60% w/w於礦物油中)(81mg，2.02mmol)於DMF(2.0mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌所得淡黃色溶液10分鐘。隨後添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；75mg，0.25mmol)，且在室溫下攪拌所得深紅色溶液5分鐘，隨後在70℃下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc(70mL)與NH4Cl飽和水溶液(50mL)之間。分離有機層，依序用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，且隨後經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠管柱，含10-100% EtOAc之己烷歷時25分鐘隨後100% EtOAc持續10分鐘)純化粗殘餘物，得到呈非晶形黃色固體狀之2-(2-(環戊氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(30mg，0.09mmol，33.8%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.70(br.s.,1 H),7.95-8.10(m,2 H),7.51-7.59(m,1 H),7.36-7.45(m,1 H),7.17(d,J=2.0Hz,1 H),6.90(d,J=8.8Hz,1 H),5.57(br.s.,1 H),5.44(五重峰，J=4.4Hz,1 H),3.68(t,J=6.7Hz,2 H),2.98(t,J=6.8Hz,2 H),2.02-2.16(m,4 H),1.84-1.98(m,2 H),1.67-1.80(m,2 H)。m/z(ESI，正離子)348.0(M+H)+。
實例81：2-(2-(哌啶-4-基氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備4-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2- 基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
類似於實例103中所述之方法，添加4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(Aldrich；357mg，1.77mmol)至NaH(70.9mg，1.77mmol)於DMF(2.0mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌所得淡黃色溶液10分鐘。添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；66mg，0.22mmol)，且在室溫下攪拌所得深紅色溶液5分鐘，隨後在70℃下加熱2.5小時。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc(100mL)與NH4Cl飽和水溶液(50mL)之間。分離有機層，依序用水(40mL)及鹽水(40mL)洗滌，且隨後經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，含0-10% MeOH之DCM)，得到呈橙色油狀之4-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。m/z(ESI，正離子)463.3(M+H)+。
製備2-(2-(哌啶-4-基氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下向4-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.103g，0.22mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL，6.73mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時，隨後在室溫下攪拌40分鐘。隨後濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM中，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(2.0mL)中，且藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含5-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形橙色固體狀之2-(2-(哌啶-4-基氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(48.7mg，0.094mmol，32.4%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.64(br.s.,1 H),8.67(br.s.,1 H),8.47(br.s.,1 H),8.30(d,J=9.0Hz,1 H),7.96(d,J=7.2Hz,1 H),7.76(d,J=8.2Hz,1 H),7.48(t,J=7.8Hz,1 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.08(d,J=8.8Hz,1 H),6.95(br.s.,1 H),5.37-5.48(m,1 H),3.34-3.50(m,4 H),3.18-3.31(m,2 H),2.88(t,J=6.8Hz,2 H),2.36(d,J=14.3Hz,2 H),1.87-2.02(m,2 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-74.36(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)363.0(M+H)+。
實例82：2-(2-(((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例78中所述之方法來製備，將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；78mg，0.262mmol)、Brettphos(Strem Chemicals，7.66mg，0.013mmol)、BrettPhos預催化劑(Strem Chemicals，11mg，0.013mmol)、(1R,4R)-4-胺基環己醇(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；151mg，1.31mmol)及第三丁醇鈉(55mg，0.58mmol)稱重至5mL玻璃微波管中。用氬氣沖洗該管，隨後用二噁烷(2.5mL)處理內容物。攪拌混合物，且在60℃下加熱2小時，隨後在室溫下加熱16.5小時。將混合物分配於EtOAc與水之間，且用EtOAc(3×100mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(4mL)中，藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含5-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac Personal蒸發器中乾燥。於LCMS中觀測經合併 (先前)純溶離份之兩個峰，對應於所要產物(M+1=377.0)及三氟甲酯(M+1=473.0)。將此物質溶解於DCM中，且依序用1N NaOH(2×)及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈非晶形黃色固體狀之2-(2-(((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(68.8mg，0.183mmol，69.8%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.71(br.s.,1 H),7.82-7.98(m,2 H),7.46(d,J=7.0Hz,1 H),7.22(d,J=7.2Hz,1 H),7.16(t,J=7.6Hz,1 H),6.96(s,2 H),6.82(d,J=9.0Hz,1 H),4.61(d,J=4.3Hz,1 H),3.79(br.s.,1 H),3.43-3.49(m,3 H),2.92(t,J=6.7Hz,2 H),2.10(d,J=10.0Hz,2 H),1.86-1.97(m,2 H),1.27-1.44(m,4 H)。m/z(ESI，正離子)377.1(M+H)+。
實例83：2-(2-(環己胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例78中所述之方法來製備，將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；106mg，0.356mmol)、BrettPhos(Strem Chemicals，10.4mg，0.018mmol)及BrettPhos預催化劑(Strem Chemicals，15mg，0.018mmol)稱重至5mL玻璃微波管中，且用氬氣沖洗該管。用THF(2.0mL)、環己胺(0.05mL，0.43mmol)及含LHMDS 1.0M之THF(0.78mL，0.78mmol)處理內容物，且將該管密封。攪拌混合物，且在100℃下加熱2.5小時。隨後將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間。形成不溶性物質層，且藉由過濾移除。用水及鹽水洗滌有機層，隨後在真 空中濃縮。將粗殘餘物溶解於DMSO(2.5mL)中，且藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈深黃色非晶形固體狀之2-(2-(環己胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(39.6mg，0.083mmol，23.4%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.24-8.61(m,1 H),7.76-7.97(m,2 H),7.53-7.66(m,1 H),6.99-7.47(m,1 H),6.85(br.s.,1 H),3.84(br.s.,1 H),3.65(t,J=7.0Hz,2 H),3.01(t,J=7.0Hz,2 H),2.02-2.18(m,2 H),1.80-1.93(m,2 H),1.72(d,J=13.7Hz,1 H),1.40-1.61(m,4 H),1.26-1.40(m,1 H)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.36(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)361.2(M+H)+。
實例84：2-(2-N-嗎啉基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例78中所述之方法來製備，將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；107mg，0.359mmol)、BrettPhos(Strem Chemicals，10.5mg，0.018mmol)及BrettPhos預催化劑(Strem Chemicals，15mg，0.018mmol)稱重至5mL玻璃微波管中，且用氬氣沖洗該管。用THF(3.0mL)、嗎啉(0.04mL，0.43mmol)及含LHMDS 1.0M之THF(0.79mL，0.79mmol)處理內容物，且將該管密封。攪拌反應物，且在100℃下加熱2.5小時。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間。形成不溶 性物質層，且藉由過濾移除。用水及鹽水洗滌有機層，隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於DMSO(2.5mL)中，且藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈橙色非晶形固體狀之2-(2-N-嗎啉基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(16.0mg，0.035mmol，10%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.14(br.s.,1 H),8.14(d,J=9.2Hz,1 H),7.91(d,J=7.2Hz,1 H),7.61(d,J=7.8Hz,1 H),7.26-7.38(m,2 H),7.00(1 H,br s),6.98(d,J=1.8Hz,1 H),3.76-3.84(m,4 H),3.63-3.71(m,4 H),3.43(t,J=6.8Hz,2 H),2.88(t,J=6.8Hz,2 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-75.03(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)349.1(M+H)+。
實例85：2-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例78中所述之方法來製備，將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；117mg，0.393mmol)、BrettPhos(Strem Chemicals，11.5mg，0.020mmol)、BrettPhos預催化劑(Strem Chemicals，16.6mg，0.020mmol)及四氫-2H-哌喃-4-胺(Aldrich；47.7mg，0.472mmol)稱重至5mL玻璃微波管中，且用氬氣沖洗該管。用THF(3.0mL)及含LHMDS 1.0M之THF(0.86mL，0.86mmol)處理內容物，且將該管密封。攪拌反應物，且在100℃下加熱2.5小時。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc與NH4Cl飽和水 溶液之間。形成不溶性物質層，且藉由過濾移除。用水及鹽水洗滌有機層，隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於DMSO(2.5mL)中，且藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含5-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形黃色固體狀之2-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(28.3mg，0.059mmol，15%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.41(br.s.,1 H),7.69-8.10(m,2 H),7.33-7.68(m,2 H),7.22(br.s.,1 H),6.50-7.12(m,3 H),4.11(br.s.,1 H),3.93(d,J=11.5Hz,2 H),3.37-3.61(m,4 H),2.91(t,J=6.7Hz,2 H),2.02(br.s.,2 H),1.46-1.66(m,2 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-74.91(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)363.0(M+H)+。
實例86：2-(2-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；80mg，0.269mmol)、XPhos(7.7mg，0.016mmol；Strem Chemicals)、Pd2(dba)3(7.4mg，8.06μmol)、K3PO4(171mg，0.806mmol)及2-氟-4-(甲磺醯基)-苯基酸(Combi-Blocks Inc,San Diego,CA；70.3mg，0.322mmol)稱重至5mL玻璃微波管中。用氬氣沖洗該管，且用二噁烷(2.0mL)及水(0.20mL)處理固體。將該管密封，且在130℃下於Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc., Upssala,Sweden)中加熱內容物20分鐘。隨後用水處理混合物，且用EtOAc(3×50mL)萃取。濃縮經合併之有機萃取物，隨後將其溶解於DMSO(4mL)中。rpHPLC純化殘餘物(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形橙色固體狀之2-(2-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(30.2mg，0.055mmol，20.5%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.09(br.s.,1 H),8.59(d,J=8.8Hz,1 H),8.35(t,J=7.8Hz,1 H),8.13-8.19(m,1 H),8.02-8.08(m,2 H),7.99(dd,J=8.2,1.8Hz,1 H),7.88-7.93(m,1 H),7.69(t,J=7.8Hz,1 H),7.19(d,J=2.3Hz,1 H),7.00(br.s.,1 H),3.44(t,J=6.8Hz,2 H),3.38(s,3 H),2.91(t,J=6.8Hz,2 H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm-74.67(s,3 F),-114.58(s,1 F)。m/z(ESI，正離子)436.0(M+H)+。
實例87：2-(2-(6-胺基-2-氟吡啶-3-基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備5-溴-6-氟吡啶-2-胺
在0℃下攪拌6-氟吡啶-2-胺(Alfa Aesar,Ward Hill,MA，5.16g，46.0mmol)於ACN(230mL)中之溶液，隨後藉由加料漏斗經30分鐘添加呈ACN(100mL)之溶液形式之NBS(8.19g，46.0mmol)。完成添加 之後，再攪拌所得綠色溶液30分鐘。隨後在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DCM(20mL)中，且吸附於二氧化矽上。層析純化(矽膠，含0-75% EtOAc之己烷)，得到呈白色泡沫狀之5-溴-6-氟吡啶-2-胺(7.6g，39.8mmol，86%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.59(1 H,t,J=8.9Hz),6.32(1 H,dd,J=8.5,1.5Hz)。m/z(ESI，正離子)191.0(M+H)+。
製備6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-胺
在95℃下攪拌KOAc(1.54g，15.71mmol)、(BPin)2(Sigma-Aldrich，1.99g，7.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(Strem Chemicals，0.428g，0.524mmol)及5-溴-6-氟吡啶-2-胺(1.00g，5.24mmol)於二噁烷(26.2mL)中之混合物。18小時之後，將反應物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。用DCM(15mL)稀釋殘餘物，且吸附於二氧化矽上，隨後層析純化(矽膠，含5-40% EtOAc之己烷，隨後含15% EtOAc之DCM)。在減壓下濃縮含有產物之溶離份，得到呈紫色固體狀之6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺。m/z(ESI，正離子)239.1(M+H)+。
製備2-(2-(6-胺基-2-氟吡啶-3-基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；83mg，0.28mmol)、XPhos(8.0mg，0.017mmol；Strem Chemicals)、Pd2(dba)3(7.7mg，8.36μmol)、磷酸鉀(178mg，0.836mmol)及6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(實例87b；93mg，0.39mmol)稱重至5mL玻璃微波管中。用氬氣沖洗該管，且用二噁烷(2.0mL)及水(0.20mL)處理固體。將該管密封，且在130℃下於Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)中加熱內容物20分鐘。用水(10mL)處理混合物，且 用EtOAc(3×50mL)萃取。濃縮經合併之有機萃取物，且將殘餘物溶解於DMSO(6mL)中，且藉由rpHPLC(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)純化。於Genevac系列II蒸發器中乾燥含有產物之溶離份，得到呈非晶形橙色固體狀之2-(2-(6-胺基-2-氟吡啶-3-基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(1.2mg，2.46μmol，0.88%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 13.33(br.s.,1 H),8.26(d,J=8.6Hz,1 H),8.22(br.s.,1 H),8.04-8.17(m,2 H),7.78(d,J=8.4Hz,1 H),7.68(d,J=7.4Hz,1 H),7.56(t,J=7.8Hz,1 H),7.18(s,1 H),6.56(dd,J=8.2,1.8Hz,1 H),3.73(t,J=6.7Hz,2 H),3.09(t,J=7.2Hz,2 H)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm-71.34(s,1 F),-76.17(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)374.0(M+H)+。
實例88：2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；83mg，0.279mmol)、XPhos(Strem Chemicals，8.0mg，0.017mmol)、Pd2(dba)3(7.7mg，8.36μmol)、磷酸鉀(178mg，0.836mmol)及(5-氯-2-甲氧基苯基)酸(Frontier Scientific,Newark,DE；62mg，0.34mmol)稱重至5mL玻璃微波管中。用氬氣沖洗該管，且用二噁烷(2.0mL)及水(0.20mL)處理固體。將該管密封，且在110℃下於Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)中加熱內容物15分鐘。用水(10mL)處理混合物，且用EtOAc (3×50mL)萃取。濃縮經合併之有機萃取物，隨後將其溶解於DMSO(6mL)中。藉由rpHPLC(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形茶色固體狀之2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(11.1mg，0.021mmol，7.7%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.34(br.s.,1 H),8.46(d,J=8.6Hz,1 H),8.14(d,J=7,4Hz,1 H),8.02(d,J=8.8Hz,1 H),7.92(d,J=2.7Hz,1 H),7.85(d,J=8.0Hz,1 H),7.63(t,J=7.7Hz,1 H),7.56(dd,J=8.8,2.7Hz,1 H),7.32(d,J=9.0Hz,1 H),7.11-7.15(m,1 H),6.89-7.04(m,1 H),3.93(s,3 H),3.44(t,J=6.7Hz,2 H),2.90(t,J=6.8Hz,2 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-74.67(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)404.0(M+H)+。
實例89：(R)-2-(2-(哌啶-3-基氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備(R)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
添加(R)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(Astatech Inc,Bristol,PA；406mg，2.02mmol)至NaH(81mg，2.02mmol)於THF(2.5mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌所得懸浮液10分鐘。添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；75mg，0.25mmol)，且在室溫下攪拌所得懸浮液5分鐘，隨後在70℃下加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc(60mL)與NH4Cl飽和 水溶液(20mL)之間。分離有機層，依序用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，隨後經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(R)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z(ESI，正離子)463.1(M+H)+。
製備(R)-2-(2-(哌啶-3-基氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下向(R)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(117mg，0.25mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL，6.73mmol)。在室溫下攪拌反應物20分鐘。濃縮溶液，將殘餘物溶解於DCM中，且用NaHCO3飽和水溶液洗滌。用DCM(2×)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(3.0mL)中。藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含5-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形黃色固體狀之(R)-2-(2-(哌啶-3-基氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(15.7mg，0.033mmol，13.0%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.63(br.s.,1 H),8.76(s,1 H),8.80(s,1 H),8.34(d,J=8.8Hz,1 H),7.96(d,J=7.2Hz,1 H),7.79(d,J=8.0Hz,1 H),7.50(t,J=7.6Hz,1 H),7.17(d,J=2.0Hz,1 H),7.10(d,J=8.8Hz,1 H),7.03(br.s.,1 H),5.52(br.s.,1 H),3.39-3.55(m,4 H),3.15(br.s.,2 H),2.89(t,J=6.7Hz,2 H),2.13-2.24(m,1 H),1.93-2.07(m,2 H),1.82-1.92(m,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-74.47(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)363.0(M+H)+。
實例90：2-(2-(環己胺基)-7-氟喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c] 吡啶-4(5H)-酮
類似於實例78中所述之方法來製備，將2-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例230；43.9mg，0.139mmol)、BrettPhos(Strem Chemicals，4.1mg，6.95μmol)及BrettPhos預催化劑(Strem Chemicals，5.9mg，6.95μmol)稱重至5mL玻璃微波管中，且用氬氣沖洗該管。用THF(1mL)、環己胺(0.02mL，0.167mmol)及含LHMDS 1.0M之THF(0.31mL，0.31mmol)處理內容物，且將該管密封。攪拌混合物，且在100℃下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間。分離有機層，且用水及鹽水洗滌，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(2mL)中，且藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形黃色固體狀之2-(2-(環己胺基)-7-氟喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(13.1mg，0.027mmol，19.1%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.17(d,J=6.3Hz,1 H),8.10(br.s.,1 H),7.71(d,J=11.3Hz,1 H),7.09(s,1 H),7.02(br.s.,1 H),3.93(br.s.,1 H),3.64(t,J=7.0Hz,2 H),3.03(t,J=7.1Hz,2 H),2.14(d,J=10.2Hz,2 H),1.94(d,J=13.1Hz,2 H),1.80(d,J=13.1Hz,1 H),1.43-1.65(m,4 H),1.30-1.42(m,1 H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.12(s,3 F),-121.66(br.s.,1 F)。m/z(ESI，正離子)379.1(M+H)+。
實例91：2-(2-(4-胺基-2-氟苯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2- c]吡啶-4(5H)-酮
將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；90mg，0.31mmol)、XPhos(8.7mg，0.018mmol；Strem Chemicals)、Pd2(dba)3(8.3mg，9.07μmol)、K3PO4(192mg，0.907mmol)及3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(Boron Molecular,Research Triangle,NC；100mg，0.42mmol)稱重至5mL玻璃微波管中。用氬氣沖洗該管，且用二噁烷(2.0mL)及水(0.20mL)處理固體。將該管密封，且在100℃下於Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)中加熱內容物20分鐘。用水(10mL)處理混合物，且用EtOAc(3×30mL)萃取。濃縮經合併之有機萃取物，隨後將其溶解於DMSO中。藉由rpHPLC(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥隔夜，得到呈非晶形橙色膜狀之2-(2-(4-胺基-2-氟苯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(4.4mg，7.33μmol，2.4%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.53(d,J=9.0Hz,1 H),8.09(d,J=7.4Hz,1 H),8.02(d,J=8.8Hz,1 H),7.85-7.90(m,1 H),7.80-7.84(m,1 H),7.63-7.70(m,1 H),7.09(s,1 H),6.73(dd,J=8.6,2.0Hz,1 H),6.64(dd,J=15.0,2.1Hz,1 H),3.64(t,J=7.0Hz,2 H),3.02(t,J=7.0Hz,2 H)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.55(s,6 F),-116.44--115.35(m,1 F)。m/z(ESI，正離子)373.1(M+H)+。
實例92：(S)-2-(2-(哌啶-3-基氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備(S)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
添加(S)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(Astatech Inc.,Bristol,PA；406mg，2.02mmol)至NaH(81mg，2.02mmol)於THF(2.5mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌所得懸浮液10分鐘。隨後添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；75mg，0.25mmol)，且在室溫下攪拌所得懸浮液5分鐘，隨後在70℃下加熱1.25小時。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc(60mL)與NH4Cl飽和水溶液(20mL)之間。分離有機層，依序用水(20mL)隨後鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(S)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：m/z(ESI，正離子)463.1(M+H)+。該物質不經進一步純化即用於隨後步驟中。
製備(S)-2-(2-(哌啶-3-基氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
在0℃下向(S)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(117mg，0.25mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL，6.73mmol)。在0℃下攪拌反應物20分鐘，隨後在室溫下攪拌2小時。濃縮溶液，將殘餘物溶解於DCM中，且用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機層，且用DCM(2×)萃取水層。隨後濃縮經合併之有機層，且將殘餘物溶解於DMSO (3mL)中。藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含5-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形棕色固體狀之(S)-2-(2-(哌啶-3-基氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(27.3mg，0.057mmol，22.7%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.62(br.s.,1 H),8.69-8.85(m,2 H),8.33(d,J=8.8Hz,1 H),7.95(d,J=7.4Hz,1 H),7.78(d,J=7.8Hz,1 H),7.49(t,J=7.7Hz,1 H),7.16(d,J=2.0Hz,1 H),7.09(d,J=8.8Hz,1 H),7.02(br.s.,1 H),5.51(br.s.,1 H),3.40-3.53(m,4 H),3.14(br.s.,2 H),2.89(t,J=6.8Hz,2 H),2.11-2.23(m,1 H),1.94-2.05(m,2 H),1.81-1.90(m,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-74.35(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)363.0(M+H)+。
實例93：2-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備1-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)乙酮
在100℃下在氬氣下於5mL密封玻璃微波管中攪拌Pd(PPh3)4(18mg，0.016mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.12mL，0.34mmol)、(8-溴喹啉-2-基)(N-嗎啉基)甲酮(實例167a；100mg，0.31mmol)及甲苯(1.5mL)之混合物63小時。藉由LCMS偵測乙烯醚(M+1=313.1)及甲基酮(M+1=285.0)兩者之形成。在減壓下濃縮混合 物，且殘餘物吸附於矽膠上。層析純化(矽膠，含10-70% EtOAc之己烷)，得到呈無色油狀的乙烯醚及甲基酮之混合物。將該物質溶解於THF(3mL)中，將溶液冷卻至0℃，添加2滴1N HCl，且在0℃下攪拌溶液5分鐘。添加EtOAc(25mL)至反應混合物中，且連續用1N NaOH(5mL)、水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌溶液。用含25% IPA之CHCl3萃取經合併之水性洗滌液，且隨後合併所有有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈白色膜狀之1-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)乙酮(81.4mg，0.286mmol，92%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(d,J=8.6Hz,1 H),8.18-8.24(m,1 H),7.95(dd,J=7.1,1.3Hz,1 H),7.72-7.83(m,2 H),3.72(s,4 H),3.56(d,J=4.7Hz,4 H),2.79(s,3 H)。m/z(ESI，正離子)285.0(M+H)+。
製備2-溴-1-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)乙酮
在0℃下相繼向1-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)乙酮(0.438g，1.54mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TEA(0.28mL，2.00mmol)及TBSOTf(0.39mL，1.70mmol)。在0℃下攪拌所得混合物50分鐘。隨後將混合物分配於飽和NaHCO3與DCM之間。分離有機層，且用DCM(3×)萃取水層。隨後經無水MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮，得到棕色油狀物。將所得油狀物溶解於THF(8mL)中，且用水(0.44mL，24.7mmol)及NBS(288mg，1.62mmol)處理。在室溫下攪拌所得溶液20分鐘。隨後將反應混合物分配於水與Et2O之間，且分離有機層，且依序用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，隨後經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈綠棕色固體狀之2-溴-1-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)乙酮。此物質不經純化即用於隨後步驟中，假定理論產率：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.66(d,J=8.6Hz,1 H),8.29(dd,J=8.1,1.3Hz,1 H),8.11(dd,J=7.2,1.4Hz,1 H),7.77-7.85(m,2 H),3.72(s,4 H),3.61-3.62(m,2 H),3.57-3.59 (m,2 H),3.51-3.57(m,2 H)。m/z(ESI，正離子)363.0/365.0(M+H)+。
製備2-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在25mL玻璃微波管中將2-溴-1-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)乙酮(560mg，1.54mmol)懸浮於EtOH(5.0mL)中。添加哌啶-2,4-二酮(209mg，1.85mmol)及NH4OAc(475mg，6.17mmol)，且將容器密封。攪拌反應物，且在50℃下加熱15小時，且將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO3飽和水溶液小心地淬滅(氣體逸出)，且將其分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。分離有機層，且用DCM(4×)萃取水層。隨後在真空中濃縮經合併之有機層。將殘餘物溶解於DMSO(10mL)中，且藉由rpHPLC(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)純化。於Genevac系列II蒸發器中乾燥純溶離份隔夜，得到呈非晶形棕色固體狀之2-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(85.8mg，0.17mmol，11.4%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.89(br.s.,1 H),8.54(d,J=8.6Hz,1 H),8.13(d,J=7.4Hz,1 H),7.88(d,J=8.0Hz,1 H),7.78(d,J=8.6Hz,1 H),7.69(t,J=7.8Hz,1 H),7.20(d,J=2.2Hz,1 H),6.95-7.04(m,1 H),3.75(d,J=3.5Hz,4 H),3.60(s,4 H),3.44(t,J=6.8Hz,2 H),2.91(t,J=6.8Hz,2 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-74.71(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)377.0(M+H)+。
實例94：N-環丙基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲醯胺
製備8-溴喹啉-2-甲酸甲酯
在0℃下相繼用乙二醯氯(2.0M之DCM溶液)(10.51mL，21.0mmol)及12滴DMF處理8-溴喹啉-2-甲酸(Princeton Biomolecular Research,Monmouth Junction,NJ；2.65g，10.51mmol)於DCM(25mL)中之懸浮液。移除冰浴，在室溫下攪拌混合物1小時，其在彼時變得完全可溶。隨後在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，且將其冷卻至0℃。添加MeOH(1.7mL，42.1mmol)及TEA(1.7mL，12.6mmol)，移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物1小時。隨後用DCM(50mL)稀釋反應混合物，依序用0.5N HCl(25mL)、水(25mL)、0.5N NaOH(25mL)及鹽水(25mL)洗滌，隨後經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈棕色油狀之8-溴喹啉-2-甲酸甲酯。此物質不經進一步純化即使用，假定理論產率：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.63(d,J=8.4Hz,1 H),8.24(d,J=7.4Hz,1 H),8.18(d,J=8.4Hz,1 H),8.11(d,J=8.2Hz,1 H),7.64(t,J=7.8Hz,1 H),3.98(s,3 H)。m/z(ESI，正離子)266.0/268.0(M+H)+。
製備8-乙醯基喹啉-2-甲酸甲酯
在100℃下在氬氣下加熱Pd(PPh3)4(608mg，0.53mmol)、三丁基 (1-乙氧基乙烯基)錫(3.91mL，11.57mmol)、8-溴喹啉-2-甲酸甲酯(2.80g，10.52mmol)及甲苯(50mL)之混合物18小時。隨後在減壓下濃縮混合物，且吸附於矽膠上。管柱層析(矽膠，含10-100% EtOAc之己烷)，得到乙烯醚(M+1=258.0)及所要乙酸酯之混合物。將此混合物溶解於THF(40mL)中，將溶液冷卻至0℃，添加10滴1N HCl，且在0℃下攪拌溶液5分鐘。添加EtOAc(100mL)，且連續用1N NaOH(20mL)、水(40mL)及鹽水(40mL)洗滌所得溶液。大量產物保留於水層中，且用含25% IPA之CHCl3萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮，得到呈茶色固體狀之8-乙醯基喹啉-2-甲酸甲酯(1.98g，8.64mmol，82%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(d,J=8.4Hz,1 H),8.27(dd,J=8.2,1.4Hz,1 H),8.20(d,J=8.4Hz,1 H),8.00(dd,J=7.2,1.4Hz,1 H),7.79-7.86(m,1 H),3.98(s,3 H),2.92(s,3 H)。m/z(ESI，正離子)230.0(M+H)+。
製備8-(2-溴乙醯基)喹啉-2-甲酸甲酯
在0℃下相繼向8-乙醯基喹啉-2-甲酸甲酯(1.98g，8.64mmol)於DCM(25mL)中之溶液中添加TEA(1.56mL，11.23mmol)及TBSOTf(1.66mL，9.50mmol)。在0℃下攪拌反應混合物50分鐘。隨後將混合物分配於飽和NaHCO3與DCM之間。分離有機層，且用DCM(2×)萃取水層。隨後經無水MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)喹啉-2-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.29(d,J=8.4Hz,1 H),8.18(d,J=8.4Hz,1 H),8.12(dd,J=7.3,1.3Hz,1 H),7.80(dd,J=8.1,1.3Hz,1 H),7.62(t,J=7.7Hz,1 H),6.12(s,1 H),4.99(s,1 H),4.05(s,3 H),1.01(s,9 H),0.28(s,6 H)。m/z(ESI，正離子)344.0(M+H)+。將此油狀物溶解於THF(10mL)中，用水(2.5mL，138mmol)及NBS(1.61g，9.07mmol)處理，且在室溫下攪拌20分鐘。隨 後將反應混合物分配於水與Et2O之間，且分離有機層，且依序用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，隨後經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈綠棕色固體狀之8-(2-溴乙醯基)喹啉-2-甲酸甲酯。此物質不經純化即用於隨後步驟中，假定理論產率：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.40(d,J=8.6Hz,1 H),8.30(d,J=7.0Hz,1 H),8.26(d,J=8.6Hz,1 H),8.09(d,J=8.2Hz,1 H),7.76(t,J=7.6Hz,1 H),5.32(br.s.,2 H),4.08(s,3 H)。m/z(ESI，正離子)308.0/310.1(M+H)+。
製備8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯
將8-(2-溴乙醯基)喹啉-2-甲酸甲酯(2.66g，8.63mmol)懸浮於MeOH(30mL)中。添加哌啶-2,4-二酮(1.17g，10.36mmol)及NH4OAc(2.66g，34.5mmol)，且在50℃下加熱所得混合物17小時。隨後用NaHCO3飽和水溶液小心地淬滅反應混合物(氣體逸出)，且將其分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。分離有機層，且用DCM(4×)萃取水層。經合併之有機層經鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，含10-20% MeOH之DCM)，得到呈棕黑色固體狀之8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(841mg，2.62mmol，30.3%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.65(br.s.,1 H),8.62(d,J=8.6Hz,1 H),8.28(d,J=7.4Hz,1 H),8.17(d,J=8.6Hz,1 H),7.90(d,J=8.0Hz,1 H),7.74(t,J=7.8Hz,1 H),7.32(d,J=2.2Hz,1 H),7.05(br.s.,1 H),4.03(s,3 H),3.47(td,J=6.8,2.2Hz,2 H),2.94(t,J=6.8Hz,2 H)。m/z(ESI，正離子)322.0(M+H)+。
製備8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲酸
將8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2- 甲酸甲酯(0.84g，2.62mmol)溶解於THF(25mL)中，添加NaOH 1.00N(2.62mL，2.62mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液3小時，隨後在40℃下攪拌2小時。隨後在真空中濃縮反應混合物，使用5N HCl將pH值調節至<4。形成沈澱物，且藉由過濾來分離，得到呈深棕色固體狀之8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲酸(647mg，2.11mmol，80%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.71(br.s.,1 H),12.72(br.s.,1 H),8.59(d,J=8.4Hz,1 H),8.26(d,J=7.4Hz,1 H),8.16(d,J=8.6Hz,1 H),7.89(d,J=8.0Hz,1 H),7.72(t,J=7.7Hz,1 H),7.30-7.34(m,1 H),7.04(br.s.,1 H),3.46(t,J=6.5Hz,2 H),2.90(t,J=6.7Hz,2 H)。m/z(ESI，正離子)308.0(M+H)+。
製備N-環丙基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲酸(59mg，0.19mmol)溶解於DMF(1.5mL)中，添加HATU(88mg，0.230mmol)、TEA(0.03mL，0.23mmol)及環丙胺(0.03mL，0.38mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。隨後用EtOAc處理混合物，且用水洗滌。分離有機層，且相繼用EtOAc(1×)及DCM(1×)萃取水層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(2.8mL)中，且藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈黃色非晶形固體狀之N-環丙基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(9.4mg，0.02mmol，10.6%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 11.86(br.s.,1 H),8.50(d,J=8.6Hz,1 H),8.15(d,J=8.6Hz,1 H),8.07(d,J=7.2 Hz,1 H),7.87(d,J=8.2Hz,1 H),7.69(t,J=7.7Hz,1 H),7.05-7.09(m,1 H),3.65(t,J=7.0Hz,2 H),3.03(t,J=7.0Hz,2 H),2.95-3.00(m,1 H),0.88-0.95(m,2 H),0.72-0.78(m,2 H)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.49(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)347.0(M+H)+。
實例95：8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-N-苯基喹啉-2-甲醯胺
將8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲酸(實例94e；80mg，0.26mmol)溶解於DMF(2.5mL)中，添加HATU(119mg，0.31mmol)、Et3N(0.04mL，0.31mmol)及苯胺(0.05mL，0.52mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。隨後用EtOAc處理混合物，且用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc(2×)萃取水層。隨後經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。添加DCM至粗物質中，且形成沈澱物，其含有所要產物及雜質兩者。大部分雜質由熱DCM結晶，且藉由過濾將其移除。濃縮母液，且將該物質(所要產物及約10%雜質)懸浮於EtOAc中。由熱EtOAc再結晶所要產物，且藉由過濾來分離，得到呈非晶形茶色固體狀之8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-N-苯基喹啉-2-甲醯胺(12.9mg，0.034mmol，13.0%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.04(br.s.,1 H),10.55(s,1 H),8.68(d,J=8.4Hz,1 H),8.25(d,J=8.4Hz,1 H),8.11(d,J=7.2Hz,1 H),7.99(d,J=7.6Hz,1 H),7.93(d,J=8.0Hz,2 H),7.72-7.81(m,1 H),7.44(t,J=7.7Hz,2 H),7.13-7.22(m,1 H),7.07(d,J=10.8Hz,2 H),3.44-3.53(m,2 H),2.95(t,J=6.7Hz,2 H)。m/z(ESI，正離子)383.0(M+H)+。
實例96：N-(2-甲氧基乙基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲醯胺
將8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲酸(實例94e；65mg，0.21mmol)溶解於DMF(1.5mL)中，添加HATU(97mg，0.254mmol)、TEA(0.04mL，0.25mmol)及2-甲氧基乙胺(0.04mL，0.42mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。隨後用EtOAc處理混合物，且用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc(2×)萃取水層。隨後經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(2.5mL)中，且藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形橙色固體狀之N-(2-甲氧基乙基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(19mg，0.04mmol，18.8%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.92(br.s.,1 H),8.70(br.s.,1 H),8.59(d,J=8.4Hz,1 H),8.07-8.16(m,2 H),7.93(d,J=8.0Hz,1 H),7.71(t,J=7.7Hz,1 H),7.01(br.s.,1 H),6.95(d,J=1.8Hz,1 H),3.58(s,4 H),3.46(t,J=6.7Hz,2 H),3.28-3.33(m,3 H),2.93(t,J=6.8Hz,2 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-74.70(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)365.1(M+H)+。
實例97：2-(2-(4-甲基哌 -1-羰基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲酸(實例94e；68mg，0.22mmol)溶解於DMF(1.5mL)中，添加HATU(101mg，0.27mmol)、Et3N(0.04mL，0.27mmol)及1-甲基哌(0.05mL，0.44mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。隨後用EtOAc處理反應混合物，且用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc(2×)萃取水層。隨後經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(2.8mL)中，且藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形茶色固體狀之2-(2-(4-甲基哌-1-羰基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(26.8mg，0.053mmol，24.1%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 11.67(br.s.,1 H),8.50(d,J=8.4Hz,1 H),8.04(d,J=7.2Hz,1 H),7.87(d,J=8.6Hz,2 H),7.67-7.75(m,1 H),7.40(d,J=2.0Hz,1 H),4.89-4.99(m,1 H),4.64-4.75(m,1 H),3.67-3.79(m,1 H),3.63(t,J=7.0Hz,2 H),3.48-3.59(m,1 H),3.33-3.47(m,4 H),3.02(t,J=7.1Hz,2 H),2.98(s,3 H)。19F NMR(376MHz,MeOH-d3)δ ppm-77.66(s,3 F)。m/z(ESI，正離子)390.2(M+H)+。
實例98：8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-2-甲醯胺
將8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-甲酸(實例94e；77mg，0.25mmol)溶解於DMF(1.5mL)中，添加HATU(114mg，0.30mmol)、Et3N(0.04mL，0.30mmol)及4-胺基四氫哌喃(Combi-Blocks Inc.,San Diego,CA；0.05mL，0.50mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物25分鐘。隨後用EtOAc處理混合物，且用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc(2×)萃取水層。隨後經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。用DCM處理殘餘物，且形成沈澱物。加熱DCM，但沈澱物不溶解。將懸浮液保持於室溫下1小時，隨後藉由過濾來移除固體，得到呈亮黃色非晶形固體狀之8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-2-甲醯胺(31.2mg，0.08mmol，32%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.00(br.s.,1 H),8.55-8.67(m,2 H),8.08-8.16(m,2 H),7.93(d,J=7.8Hz,1 H),7.68-7.77(m,1 H),6.94-7.05(m,2 H),4.00-4.15(m,1 H),3.90(d,J=11.7Hz,2 H),3.42-3.52(m,4 H),2.91(t,J=6.7Hz,2 H),1.92(d,J=12.1Hz,2 H),1.59-1.74(m,2 H)。m/z(ESI，正離子)391.1(M+H)+。
實例99：2-(2-(環丙胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例78中所述之方法來製備：將2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；69mg，0.232mmol)、Brettphos(Strem Chemicals，6.8mg，0.012mmol)及BrettPhos預催化劑(Strem Chemicals；9.8mg，0.012mmol)稱重至5mL玻璃微波管中，且用氬氣沖洗該管。用THF(1.5mL)、環丙胺(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；0.019mL，0.278mmol)及LHMDS(1.0M於THF中；0.510mL，0.510mmol)處理內容物，且將該管密封。攪拌混合物，且在100℃下加熱3小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc(20mL)與NH4Cl飽和水溶液(10mL)之間。分離有機層，且用EtOAc(30mL)萃取水層。在真空中濃縮經合併之有機層。將殘餘物溶解於DMSO(2mL)中，且藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含5-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈非晶形黃色固體狀之2-(2-(環丙胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(15.8mg，0.037mmol，15.77%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.41(d,J=9.4Hz,1 H),7.90(t,J=8.3Hz,2 H),7.54-7.75(m,1 H),7.05-7.21(m,1 H),7.01(br.s.,1 H),3.65(t,J=7.0Hz,2 H),3.02(t,J=7.0Hz,2 H),2.91(tt,J=6.9,3.6Hz,1 H),1.04-1.15(m,2 H),0.87(br.s.,2 H)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.43(s,1 F)。m/z(ESI，正離子)319.2(M+H)+。
實例100：7-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
製備8-溴-3-甲基-N-(1-甲基環丙基)喹喏啉-2-胺
此呈淡黃色結晶固體狀之化合物(0.50g，45%產率)根據實例174、使用5-溴-3-氟-2-甲基喹喏啉(126f；0.96g，3.72mmol)、1-甲基環丙胺鹽酸鹽(ChemBridge,San Diego,CA；0.6g，5.58mmol)及DIPEA(2.59mL，14.87mmol)作為起始物質來製備：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.83(dd,J=7.6,1.2Hz,1 H),7.71(dd,J=8.2,1.2Hz,1 H),7.45-7.51(m,1 H),7.22(t,J=7.8Hz,1 H),2.47(s,3 H),1.54(s,3 H),0.78-0.84(m,2 H),0.68-0.75(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)292/294(M+H)+。
製備3-甲基-N-(1-甲基環丙基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉-2-胺
此呈棕色非晶形固體狀之化合物(350mg，60%產率)根據實例174、使用8-溴-3-甲基-N-(1-甲基環丙基)喹喏啉-2-胺(100a；490mg，1.70mmol)作為起始物質來製備。m/z(ESI，正離子)258.2(M+H)+。
製備7-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
此化合物根據實例174、使用3-甲基-N-(1-甲基環丙基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(100b；137mg，0.41mmol)作為起始物質來製備。藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm；含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈橙色固體狀之7-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(45mg，29%產率經2個步驟)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.20(br.s.,1 H),7.88(d,J=7.4Hz,1 H),7.68(d,J=7.2Hz,1 H),7.55(br.s.,1 H),7.47(t,J=7.5Hz,1 H),4.22-4.31(m,2 H),3.67-3.76(m,2 H),2.58(s,3 H),1.57(s,3 H),0.96-1.02(m,2 H),0.89-0.95(m,2 H)。m/z(ESI， 正離子)348.1(M+H)+。
實例101：2-(2-((2,6-二甲基苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
根據實例103、使用2,6-二甲基苯酚(158mg，1.293mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；50.0mg，0.168mmol)、在70℃下加熱17小時來製備。層析純化(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(2-(2,6-二甲基苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(51.4mg，0.134mmol，80%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl 3 )δ ppm 11.08(1 H,br.s.),8.21(1 H,d,J=8.8Hz),8.03(1 H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.61(1 H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.42(1 H,t,J=7.8Hz),7.29(1 H,s),7.21(3 H,s),7.10(1 H,d,J=2.2Hz),5.33(1 H,br.s.),3.51(2 H,td,J=6.8,1.2Hz),2.47(2 H,t,J=6.9Hz),2.17(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)384.2(M+H)+。
實例102：2-(2-((2,6-二甲基苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在25℃下在氬氣下在密封燒瓶中攪拌2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；51.0mg，0.171mmol)、2,6-二甲基苯胺(Aldrich；106μl，0.856mmol)及LHMDS(1.0M於THF中；856μl，0.856mmol)之溶液17小時。將混合物分配於DCM(50mL)與NH4Cl飽和水溶液(30mL)之間。分離有機層，且用DCM(2×20 mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% MeOH/DCM)隨後對所收集之物質進行rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)，得到呈黃色固體狀之2-(2-((2,6-二甲基苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(31.0mg，0.062mmol，37%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 10.97(1 H,br.s.),10.32(1 H,br.s.),8.14(1 H,d,J=9.5Hz),7.85(1 H,d,J=7.2Hz),7.75(1 H,br.s.),7.55(1 H,d,J=7.8Hz),7.28-7.31(1 H,m),7.21(2 H,d,J=7.6Hz),6.80(1 H,s),6.51(1 H,d,J=7.2Hz),4.72(1 H,br.s),3.71(2 H,br.s.),3.04(2 H,br.s.),2.22(6 H,s)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm-75.96(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)383.1(M+H)+。
實例103：2-(2-(2-氯苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
添加2-氯苯酚(Aldrich；0.122mL，1.176mmol)至NaH(60% w/w於礦物油中；47.0mg，1.176mmol)於DMF(1.0mL)中之懸浮液中，且在25℃下攪拌所得溶液10分鐘。添加2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；50.0mg，0.168mmol)，且在80℃下加熱所得溶液3天。將混合物冷卻至室溫，且將其分配於EtOAc(50mL)與NH4Cl飽和水溶液(30mL)之間。分離有機層，依序用水(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% MeOH/DCM)隨後對所收集之物質進行rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)， 35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)，得到呈黃色固體狀之2-(2-(2-氯苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(48.0mg，0.095mmol，57%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 11.28(1 H,br.s.),8.25(1 H,d,J=8.8Hz),8.04(1 H,dd,J=7.5,0.8Hz),7.67(1 H,s),7.62(1 H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.51-7.59(1 H,m),7.43-7.49(2 H,m),7.34-7.42(2 H,m),7.30(1 H,d,J=9.0Hz),7.06(1 H,d,J=2.0Hz),3.58(2 H,t,J=6.9Hz),2.49(2 H,t,J=7.0Hz)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm-76.32(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)390.0(M+H)+。
實例104：2-(3-甲基-2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-溴-2-氯-3-甲基喹啉
在-78℃下添加nBuLi(1.86M於己烷中；6.10mL，11.34mmol)至二異丙胺(1.600mL，11.34mmol)於THF(20mL)中之溶液中，且將所得溶液升溫至0℃，攪拌5分鐘，隨後冷卻至-78℃。5分鐘之後，添加8-溴-2-氯喹啉(Biofine International,Vancouver,BC；2.5g，10.31mmol)於THF(20.0mL)中之溶液(逐滴經10分鐘)。在-78℃下攪拌所得溶液50分鐘，且在-78℃下將其添加(逐滴經10分鐘)至MeI(1.925mL，30.9mmol)於THF(20.0mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得溶液1小時。隨後將混合物轉移至冰浴中，且添加水(1mL)。將所得混 合物升溫至室溫，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-25% EtOAc/己烷)，得到呈淡黃色固體狀之8-溴-2-氯-3-甲基喹啉(104b；1.73g，6.74mmol，65%產率)(64%純)，其不經進一步純化即用於隨後步驟中：m/z(ESI,+ve)255.9(M+H)+。
製備8-溴-3-甲基-2-苯氧基喹啉
在0℃下將苯酚(954mg，10.14mmol)添加至NaH(60% w/w於礦物油中；406mg，10.14mmol)於DMF(10mL)中之懸浮液中，且在25℃下攪拌所得溶液15分鐘。隨後添加8-溴-2-氯-3-甲基喹啉(510mg，1.988mmol)，且在60℃下加熱所得溶液2.5天。將混合物冷卻至25℃，且將其分配於EtOAc(100mL)與NH4Cl飽和水溶液(80mL)之間。分離有機層，依序用水(2×50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% EtOAc/己烷)，得到呈無色油狀之8-溴-3-甲基-2-苯氧基喹啉(505.5mg，1.609mmol，81%產率)，其不經進一步純化即用於隨後步驟中：m/z(ESI,+ve)314.0(M+H)+。
製備1-(3-甲基-2-苯氧基喹啉-8-基)乙酮
用氬氣對8-溴-3-甲基-2-苯氧基喹啉(505.5mg，1.609mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(Synthonix,Inc.,Wake Forest,NC；0.598mL，1.770mmol)及Pd(PPh3)4(93mg，0.080mmol)於甲苯(8.0mL)中之溶液充氣，且隨後在100℃下在N2下攪拌16小時。將混合物冷卻至25℃，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-20% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之1-(3-甲基-2-苯氧基喹啉-8-基)乙酮(326.0mg，1.176mmol，73%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.95(1 H,s),7.90(1 H,dd,J=7.2,1.4Hz),7.82(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.37-7.47(3 H,m),7.23-7.25(1 H,m),7.19(2 H,d,J=8.1Hz),2.55(3 H,d,J=0.6Hz),2.28(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)278.1(M+H)+。
製備2-(3-甲基-2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下依序添加Et3N(0.105mL，0.751mmol)及TBSOTf(0.146mL，0.635mmol)(TBSOTf：逐滴，經2分鐘)至1-(3-甲基-2-苯氧基喹啉-8-基)乙酮(160.1mg，0.577mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得物30分鐘。將混合物分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。分離有機層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基-2-苯氧基喹啉(214.0mg，0.547mmol，95%產率)。將此物質溶解於THF(3.0mL)中，在25℃下依序添加水(0.166mL，9.24mmol)及NBS(103mg，0.577mmol)，且在25℃下攪拌所得溶液15分鐘。將混合物分配於Et2O(50mL)與水(30mL)之間。分離有機層，依序用NaHCO3飽和水溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，且隨後經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀之2-溴-1-(3-甲基-2-苯氧基喹啉-8-基)乙酮(240mg)：m/z(ESI,+ve)356.0(M+H)+。添加NH4OAc(178mg，2.309mmol)及哌啶-2,4-二酮(78mg，0.693mmol)至所得油狀物中，且將混合物溶解於EtOH(3.0mL)中，且在25℃下攪拌5分鐘。在氬氣下將反應瓶密封，且在50℃下加熱14.5小時。將混合物冷卻至25℃，且在真空中濃縮。將殘餘物分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(30mL)之間。用DCM(3×30mL)萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-甲基-2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(53.4mg，0.145mmol，25%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 11.28(1 H,br.s.),7.92-8.00(2 H,m),7.50-7.58(3 H, m),7.34-7.43(2 H,m),7.29(2 H,d,J=7.8Hz),7.08(1 H,d,J=1.8Hz),5.36(1 H,br.s.),3.50(2 H,t,J=6.7Hz),2.56(3 H,s),2.42(2 H,t,J=6.9Hz)。m/z(ESI,+ve)370.1(M+H)+。
實例105：2-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例106：2-(2-((4-溴苯基)胺基)-3-甲基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-溴-3-甲基-N-苯基喹啉-2-胺
在0℃下添加NaH(60% w/w於礦物油中；390mg，9.75mmol)至苯胺(0.888mL，9.75mmol)於DMF(4.0mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得懸浮液2分鐘，隨後將其升溫至25℃，且攪拌5分鐘。添加呈固體狀之8-溴-2-氯-3-甲基喹啉(實例104b；529mg，2.062mmol)，且在25℃下攪拌所得溶液1.5小時，隨後在80℃浴下攪拌2.5小時。將混合物冷卻至25℃，且將其分配於EtOAc(100mL)與NH4Cl飽和水溶液(80mL)之間。分離有機層，且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-40% EtOAc/己烷)，得到呈棕色油狀之8-溴-3-甲基-N-苯基喹啉-2-胺(182.0mg，0.581mmol，28%產率)：m/z(ESI,+ve)313.1(M+H)+。
製備1-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)乙酮
用氬氣對8-溴-3-甲基-N-苯基喹啉-2-胺(182.0mg，0.581mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(Synthonix,Inc.,Wake Forest,NC；0.216mL，0.639mmol)及Pd(PPh3)4(33.6mg，0.029mmol)於甲苯(3.0mL)中之溶液充氣，且在100℃下在氬氣下攪拌16小時。隨後在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於THF(3.0mL)中。添加HCl(濃，水溶液；0.073mL，0.872mmol)，且在60℃下攪拌所得混合物15分鐘。添加Et3N(0.243mL，1.743mmol)，且於矽膠上濃縮混合物。層析純化(矽膠，0-50% EtOAc/己烷)，得到呈黃色油狀之1-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)乙酮(161mg，0.583mmol，100%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.79(1 H,s),7.76(1 H,d,J=7.2Hz),7.64-7.72(3 H,m),7.38(2 H,t,J=7.8Hz),7.29(1 H,t,J=7.5Hz),7.11(1 H,t,J=7.4Hz),6.52(1 H,br.s.),2.76(3 H,s),2.44(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)277.1(M+H)+。
製備2-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮及2-(2-((4-溴苯基)胺基)-3-甲基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下依序添加Et3N(0.203mL，1.457mmol)及TBSOTf(0.281mL，1.224mmol，逐滴添加，經2分鐘)至1-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)乙酮(161mg，0.583mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。將所得混合物分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。分離有機層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃橙色油狀之8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基-N-苯基喹啉-2-胺。將此物質溶解於THF(3.0mL)中，依序添加水(0.168mL，9.32mmol)及NBS(104mg，0.583mmol)，且在25℃下攪拌所得溶液15分鐘。將混合物分配於Et2O(50mL)與水(30 mL)之間。分離有機層，依序用NaHCO3飽和水溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，且隨後經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃橙色固體狀之2-溴-1-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)乙酮(250mg)(含有約30重量% 2-溴-1-(2-((4-溴苯基)胺基)-3-甲基喹啉-8-基)乙酮)。添加NH4OAc(180mg，2.331mmol)及哌啶-2,4-二酮(79mg，0.699mmol)至此固體中，且將混合物溶解於EtOH(3.0mL)中，且在25℃下攪拌5分鐘。在氬氣下將反應瓶密封，且在50℃下加熱14小時。將混合物冷卻至25℃，且在真空中濃縮。將殘餘物分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(30mL)之間。用DCM(3×30mL)萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% DCM/MeOH)，隨後對所收集之固體進行rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)，分別得到呈黃色固體狀之2-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(20.5mg，0.042mmol，7%產率)(用Et2O濕磨最初獲得之油狀物之後)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.30(1 H,br.s.),7.79(2 H,d,J=7.4Hz),7.62(2 H,t,J=7.8Hz),7.50-7.57(3 H,m),7.44(1 H,t,J=7.6Hz),6.57(1 H,s),3.53(2 H,t,J=7.2Hz),2.78(2 H,t,J=6.8Hz),2.56(3 H,s)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.49(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)369.2(M+H)+。呈橙色油狀之2-(2-((4-溴苯基)胺基)-3-甲基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(6.9mg，0.012mmol，2%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.14(1 H,br.s.),7.85(1 H,d,J=7.5Hz),7.69(3 H,d,J=8.6Hz),7.44-7.50(2 H,m),7.43(1 H,t,J=7.9Hz),6.77(1 H,s),3.56(2 H,t,J=7.1Hz),2.70(2 H,t,J=7.0Hz),2.52(3 H,s)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.51(3 F,br.s.)。m/z (ESI,+ve)447.0(M+H)+。
實例107：2-(2-((2-氯苯基)胺基)喹啉-8-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例108：2-(2-((2-氯苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在65℃下在密封燒瓶中攪拌2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；53.5mg，0.180mmol)、2-氯苯胺(94μl，0.898mmol)及LHMDS(1.0M於THF中；898μl，0.898mmol)之溶液4小時。隨後將混合物分配於DCM(50mL)與NH4Cl飽和水溶液(30mL)之間。分離有機層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。藉由超臨界流體層析(Chiralcel OJ-H(250×21mm，5μm)，55%液體CO2/45% 1：1：1 MeOH：EtOH：IPA(+20mM NH4OH水溶液)，75毫升/分鐘)純化殘餘物，分別得到呈黃色固體狀之2-(2-((2-氯苯基)胺基)-喹啉-8-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(107；9.7mg，0.025mmol，14%產率；第一溶離化合物)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.47(1 H,br.s.),9.73(1 H,br.s.),8.17(2 H,t,J=8.9Hz),8.06(1 H,d,J=9.0Hz),7.59(2 H,t,J=7.6Hz),7.39(3 H，五重峰，J=7.8Hz),7.22(1 H,t,J=7.6Hz),6.99(2 H,d,J=8.6Hz),6.94(1 H,s),6.08(1 H,d,J=7.0Hz)。m/z(ESI,+ve)387.0(M+H)+；及呈黃色固體狀之2-(2-((2-氯苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(108；14.0mg，0.036mmol，20%產率；第二溶離化合物)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.16(1 H,s),8.04(3 H,t,J=8.7Hz),7.53(2 H,d, J=8.0Hz),7.35-7.41(1 H,m),7.31(2 H,t,J=7.8Hz),7.09-7.18(2 H,m),6.95(1 H,d,J=8.8Hz),5.32(1 H,br.s.),3.53-3.60(2 H,m),2.68(2 H,br.s.)。m/z(ESI,+ve)389.1(M+H)+。
實例109：2-(2-(3-羥基苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
根據實例103、使用間苯二酚(125.5mg，1.140mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；50.0mg，0.168mmol)、在90℃下加熱18小時來製備。層析純化(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-(3-羥基苯氧基)-喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(48.4mg，0.130mmol，78%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.20(1 H,br.s.),9.86(1 H,s),8.47(1 H,d,J=8.8Hz),8.14(1 H,d,J=7.6Hz),7.78(1 H,d,J=7.2Hz),7.47(1 H,t,J=7.7Hz),7.35-7.42(2 H,m),6.98(1 H,d,J=2.2Hz),6.94(1 H,br.s.),6.83(1 H,m,J=7.8,1.8Hz),6.79(1 H,dd,J=7.9,1.7Hz),6.74(1 H,t,J=2.2Hz),3.31-3.37(2 H,m),2.47-2.49(2 H，遮蔽m)。m/z(ESI,+ve)372.0(M+H)+。
實例110：2-(2-((3-胺基苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
根據實例102、使用苯-1,3-二胺(96mg，0.888mmol)、2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；52.9mg， 0.178mmol)及含LHMDS(1.0M於THF中；0.888mL，0.888mmol)之THF(1.0mL)、在25℃下攪拌3小時來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈棕色固體狀之2-(2-((3-胺基苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(44.0mg，0.091mmol，51%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.23(1 H,br.s.),8.20(1 H,d,J=9.0Hz),7.87(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.70(1 H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.50(1 H,t,J=8.2Hz),7.43(1 H,t,J=7.7Hz),7.38(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.34(1 H,s),7.13(1 H,d,J=9.0Hz),7.07(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),3.61(2 H,t,J=7.1Hz),2.92(2 H,t,J=7.1Hz)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.59(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)370.1(M+H)+。
實例111：(R)-2-(2-((1-苯乙基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下攪拌2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；68.4mg，0.230mmol)及(R)-(+)-α-甲基苯甲胺(Aldrich；0.117mL，0.919mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(0.2mL)中之溶液2.5天。將混合物分配於DCM(50mL)與0.1N HCl水溶液(30mL)之間。分離有機層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。經合併之有機萃取物依序用水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-7% MeOH/DCM)，隨後進行rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)，得到呈黃色固體狀之(R)-2-(2-((1-苯乙 基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(10.5mg，0.021mmol，9%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.41(1 H,d,J=9.6Hz),7.87(1 H,d,J=7.8Hz),7.77(1 H,br.s.),7.59(1 H,t,J=7.7Hz),7.37(3 H,br.s.),7.27-7.33(2 H,m),7.23(1 H,br.s.),6.83(1 H,br.s.),5.10(1 H,q,J=6.0Hz),3.70(2 H,t,J=7.0Hz),3.02(2 H,t,J=7.1Hz),1.72(3 H,d,J=6.7Hz)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.36(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)383.1(M+H)+。
實例112：(S)-2-(2-((1-苯乙基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下攪拌2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；77.5mg，0.260mmol)及(S)-1-苯基乙胺(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；0.133mL，1.041mmol)於DMSO(0.2mL)中之溶液2.5天。將混合物分配於DCM(50mL)與0.1N HCl水溶液(30mL)之間。分離有機層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。經合併之有機萃取物依序用水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-7% MeOH/DCM)，隨後進行rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(2-((1-苯乙基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(26.0mg，0.052mmol，20%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 8.39(1 H,d,J=9.4Hz),7.86(1 H,d,J=7.8Hz),7.74(1 H,br.s.),7.57(1 H,t,J=7.2Hz),7.31-7.43(3 H,m),7.27(2 H,br. s.),7.22(1 H,br.d,J=8.7Hz),6.81(1 H,br.s.),5.07(1 H,q,J=6.1Hz),3.68(2 H,t,J=6.9Hz),3.00(2 H,t,J=7.1Hz),1.69(3 H,d,J=6.8Hz)。19F NMR(377MHz,MeOH-d 4)δ ppm-77.42(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)383.1(M+H)+。
實例113：2-(2-(1-苯基乙烯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在80℃下在氬氣下在密封管中攪拌2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；200mg，0.672mmol)、(1-苯基乙烯基)酸(Aldrich；139.1mg，0.941mmol)、PdCl2(APhos)2(23.8mg，0.034mmol)及KOAc(131.8mg，1.34mmol)於EtOH(3.4mL)中之混合物23小時。於矽膠上濃縮混合物，且層析純化(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈橙色固體狀之2-(2-(1-苯基乙烯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(189.2mg，0.518mmol，77%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.05(1 H,br.s.),8.23(1 H,d,J=8.8Hz),8.08(1 H,d,J=7.4Hz),7.81(1 H,d,J=8.6Hz),7.64(1 H,d,J=8.0Hz),7.54(1 H,d,J=7.8Hz),7.46-7.52(2 H,m),7.41-7.46(3 H,m),7.14(1 H,s),6.01(1 H,s),5.85(1 H,s),5.47(1 H,br.s.),3.47(2 H,td,J=6.9,1.9Hz),2.33(2 H,t,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)366.2(M+H)+。
實例114：2-(2-(1-苯基環丙基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在25℃下在氬氣下攪拌第三丁醇鉀(18.42mg，0.164mmol)及三甲基氧化鋶碘(36.1mg，0.164mmol)於無水DMSO(0.5mL)中之混合物10分鐘，得到無色溶液。添加2-(2-(1-苯基乙烯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例113；30mg，0.082mmol)於DMSO(1.0mL)中之溶液(逐滴，經2分鐘)，且在25℃下攪拌所得溶液30分鐘。用1.0N HCl水溶液(0.1mL)稀釋反應溶液，隨後將其分配於DCM(50mL)與水(20mL)之間。用額外DCM(20mL)萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(2-(1-苯基環丙基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(18.8mg，0.050mmol，60%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.49(1 H,br.s.),8.08(1 H,dd,J=7.4,1.0Hz),8.00(1 H,d,J=8.6Hz),7.57(1 H,d,J=7.2Hz),7.44-7.50(3 H,m),7.42(2 H,t,J=7.3Hz),7.33-7.38(1 H,m),7.19(1 H,d,J=2.0Hz),7.07(1 H,d,J=8.8Hz),5.40(1 H,br.s.),3.63(2 H,td,J=6.8,2.2Hz),2.85(2 H,t,J=6.9Hz),1.68-1.72(2 H,m),1.55-1.60(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)380.1(M+H)+。
實例245：外消旋-2-(2-(1-苯乙基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例115：2-(2-(1-苯乙基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第一溶離對映異構體) 實例116：2-(2-(1-苯乙基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第二溶離對映異構體)
使2-(2-(1-苯基乙烯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例113；102.4mg，0.280mmol)及鈀/碳(10% w/w；59.6mg，0.056mmol)於MeOH(3.0mL)中之懸浮液在H2氛圍(1atm；3次抽空/H2回填循環)下循環，且隨後在25℃下攪拌1天。混合物在用MeOH(10mL)洗滌濾餅的情況下經由矽藻土過濾。在真空中濃縮經合併之濾液，得到呈黃橙色固體狀之外消旋-2-(2-(1-苯乙基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(81.0mg，0.220mmol，79%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.91(1 H,br.s.),8.07-8.13(2 H,m),7.60(1 H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.48-7.54(1 H,m),7.35(1 H,d,J=6.8Hz),7.32-7.34(2 H,m),7.29(3 H,d,J=6.8Hz),7.21(1 H,d,J=2.0Hz),5.38(1 H,br.s.),4.54(1 H,q,J=7.0Hz),3.64(2 H,td,J=6.8,2.5Hz),2.87-2.93(2 H,m),1.87(3 H,d,J=7.0Hz)。m/z(ESI,+ve)368.3(M+H)+。藉由超臨界流體層析(Chiralcel OJ(250×21mm，10μm)，50%液體CO2/50% MeOH(+40mM NH3)，50毫升/分鐘)分離此物質，分別得到2-(2-(1-苯乙基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第一溶離對映異構體)(115；30.5mg，0.083mmol)及2-(2-(1-苯乙基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第二溶離對映異構體)(116；27.6mg，0.075mmol)。
實例250：外消旋-7-乙基-2-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例117：7-乙基-2-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第一溶離對映異構體) 實例118：7-乙基-2-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第二溶離對映異構體)
在0℃下依序添加Et3N(0.241mL，1.728mmol)及TBSOTf(0.318mL，1.383mmol，逐滴添加，經2分鐘)至1-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)乙酮(實例105c；308.1mg，0.691mmol)於DCM(3.5mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。隨後將混合物分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。分離有機層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃橙色固體狀之粗8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基-N-苯基喹啉-2-胺(450.0mg)。將此物質溶解於THF(3.50mL)中，在0℃下依序添加水(0.199mL，11.06mmol)及NBS(123mg，0.691mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液2分鐘。將混合物分配於Et2O(50mL)與水(30mL)之間。分離有機層，依序用NaHCO3飽和水溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，且隨後經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃橙色固體狀之粗2-溴-1-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)乙酮(404.1mg)。添加NH4OAc(213mg，2.77mmol)及4-乙氧基-5-乙基-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(根據Synthesis 2007,3185-3190製備；140mg，0.830mmol)至所得固體中。將混合物溶解於EtOH(3.5mL)中，且在50℃下在氬氣下在密封燒瓶中加熱16小時。隨後將混合物冷卻至25℃，且在真空中濃縮。將殘餘物分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(30mL)之間。用 DCM(3×30mL)萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之外消旋-7-乙基-2-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(80.6mg，0.203mmol，29%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.34(1 H,br.s.),7.96(1 H,dd,J=7.5,1.1Hz),7.83(1 H,s),7.52(2 H,d,J=7.6Hz),7.45(1 H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.41(2 H,t,J=7.8Hz),7.30(1 H,t,J=7.7Hz),7.21(1 H,t,J=7.5Hz),7.10(1 H,d,J=2.2Hz),6.44(1 H,br.s.),5.22(1 H,br.s.),3.63(1 H,ddd,J=12.0,5.5,2.1Hz),3.23(1 H,ddd,J=12.0,6.2,3.1Hz),2.46-2.54(1 H,m),2.45(3 H,s),1.14-1.23(1 H,m),1.02-1.12(1 H,m),0.65(3 H,t,J=7.4Hz)。m/z(ESI,+ve)397.2(M+H)+。藉由超臨界流體層析(Chiralcel AD-H(250×21mm，5μm)，55%液體CO2/45% MeOH(+20mM NH3)，60毫升/分鐘)分離此物質，分別得到7-乙基-2-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第一溶離對映異構體)(117；27.0mg，0.068mmol)及7-乙基-2-(3-甲基-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第二溶離對映異構體)(118；27.8mg，0.070mmol)。
實例119：外消旋-7-苯甲基-2-(喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備1-(喹啉-8-基)乙酮
在70℃下在氬氣下加熱8-溴喹啉(2.0g，9.661mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(4.19g，11.59mmol)及Pd(PPh3)4(557mg，0.483mmol)於甲苯(50mL)中之混合物24小時。將混合物冷卻至室溫，且用EtOAc(2×25mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，30% EtOAc/石油醚)，得到呈灰白色固體狀之1-(喹啉-8-基)乙酮(1.2g，7.01mmol，73%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.99(1H,dd,J=2Hz & 2.4Hz),8.22(1H,dd,J=2Hz & 6.4Hz),7.95(2H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,t,J=8Hz),7.48(1H,dd,J=4Hz),2.95(3H,s)。m/z(ESI,+ve)172.0(M+H)+。
製備8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)喹啉
在0℃下向1-(喹啉-8-基)乙酮(200mg，1.169mmol)及TEA(0.2mL，1.520mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TBSOTf(339mg，1.286mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物1小時。用NaHCO3飽和水溶液稀釋混合物，且用EtOAc(2×5mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黑色固體狀之粗8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)喹啉(300mg)(不經進一步純化即使用)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.07(1H,dd,J=1.6Hz & 2.4Hz),8.23(1H,dd,J=2Hz & 6.4Hz),8.00(1H,dd,J=1.6Hz & 5.6Hz),7.84(1H,dd,J=1.6Hz & 6.8Hz),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=4Hz & 4.4Hz),5.43(1H,s),5.02(1H,s),1.01(9H,s),0.20(6H,s)。m/z(ESI,+ve)285.9(M+H)+。
製備2-溴-1-(喹啉-8-基)乙酮
向8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)喹啉(300mg，1.045mmol)於THF(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加NBS(203mg，1.149mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物30分鐘。用水(5mL)稀釋混 合物，且萃取至EtOAc(2×5mL)中。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到粗2-溴-1-(喹啉-8-基)乙酮(200mg)(不經進一步純化即用於隨後轉化中)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.99-8.98(1H,m),8.27-8.23(1H,m),8.17-8.15(1H,m),7.67-7.63(1H,m),5.18(1H,s),5.02(1H,s),2.78(2H,s)。m/z(ESI,+ve)249.9(M+H)+。
製備外消旋-5-苯甲基-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-20℃下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL；2.0g，9.389mmol)於THF(1L)中之溶液中添加LHMDS(1.0M於THF中；23.47mL，23.47mmol)(逐滴)，且在-20℃下攪拌所得混合物30分鐘。添加溴甲苯(3.1g，18.77mmol)，且在-20℃下攪拌所得混合物1小時。用10M KHSO4水溶液中和混合物，且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到粗外消旋-5-苯甲基-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g)(不經進一步純化即用於隨後轉化中)：m/z(ESI,+ve)204.0[(M+H)-100]+。
製備外消旋-7-苯甲基-4-側氧基-2-(喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯
在25℃下攪拌2-溴-1-(喹啉-8-基)乙酮(實例119c；400mg，1.606mmol)、外消旋-5-苯甲基-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(548mg，1.927mmol)及NH4OAc(494mg，1.927mmol)於EtOH(4mL)中之混合物15小時。在真空中移除EtOH，且將殘餘物懸浮於2N HCl水溶液(5mL)中，且用EtOAc(2×5mL)洗滌。用NaHCO3飽和水溶液(15mL)中和水層，且用EtOAc(2×10mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(鹼性氧化鋁，50% EtOAc/石油醚)，得到呈淡黃色固體狀之外消旋-7-苯甲基-4-側氧 基-2-(喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(200mg，0.441mmol，27%產率)：m/z(ESI,+ve)353.9[(M+H)-100]+。
製備外消旋-7-苯甲基-2-(喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在室溫下攪拌外消旋-7-苯甲基-4-側氧基-2-(喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(200mg，0.441mmol)、DCM(10mL)及TFA(2mL)之混合物2小時。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物懸浮於1N HCl水溶液(10mL)中，且用EtOAc(5mL)洗滌。用NaHCO3飽和水溶液(5mL)中和水層，且用EtOAc(2×10mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(80% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淺綠色固體狀之外消旋-7-苯甲基-2-(喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(30mg，0.085mmol，19%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.29(1H,br s),8.92(1H,dd,J=1.6Hz & 2.8Hz),8.47(1H,dd,J=1.6Hz & 6.8Hz),8.21(1H,d,J=7.2Hz),7.86(1H,d,J=8Hz),7.67-7.62(2H,m),7.43-7.40(4H,m),7.33-7.30(1H,m),7.18(1H,d,J=2Hz),7.06(1H,br s),3.48-3.40(1H,m),3.20-3.10(2H,m),2.92-2.86(2H,m)。m/z(ESI,+ve)353.9(M+H)+。
實例120：外消旋-2-(2-((反-3-胺基環己基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例121：2-(2-((順-3-胺基環己基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第一溶離對映異構體) 實例122：2-(2-((順-3-胺基環己基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第二溶離對映異構體)
在100℃下在氬氣下攪拌2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；101mg，0.339mmol)及環己-1,3-二胺(Aldich；0.204mL，1.696mmol)於DMSO(0.6mL)中之溶液1天。將混合物冷卻至25℃，用DMSO(1.8mL)稀釋，且藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈黃棕色固體狀之2-(2-((3-胺基環己基)胺基)-喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(159.8mg，0.326mmol，96%產率)：m/z(ESI,+ve)376.3(M+H)+。藉由超臨界流體層析(Chiralcel OD-H(150×21mm，5μm)，60%液體CO2/40% MeOH(+0.2%二乙胺)，75毫升/分鐘，隨後藉由Princeton層析吡啶醯胺管柱(250×21mm，5μm)，70%液體CO2/30% MeOH(+0.2%二乙胺)，75毫升/分鐘再純化122)分離此物質，分別得到呈淡黃色固體狀之外消旋-2-(2-((反-3-胺基環己基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(120；4.5mg，0.012mmol)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.94(1 H,dd,J=7.5,1.1Hz),7.84(1 H,d,J=9.0Hz),7.46(1 H,dd,J=7.7,0.9Hz),7.20(1 H,t,J=7.6Hz),7.03(1 H,s),6.87(1 H,d,J=9.0Hz),4.39(1 H,br.s.),3.62(2 H,t,J=7.0Hz),3.14(1 H,t,J=9.9Hz),3.02(2 H,td,J=7.0,2.6Hz),2.34(1 H,d,J=13.7Hz),1.89-2.01(2 H,m),1.74-1.85(3 H,m),1.58-1.68(1 H,m),1.31-1.41(1 H,m)。m/z(ESI,+ve)376.3(M+H)+；及呈淡黃色固體狀之2-(2-((順-3-胺基環己基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫- 1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第一溶離對映異構體)(121；20.0mg，0.053mmol)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.93(1 H,d,J=7.4Hz),7.83(1 H,d,J=9.0Hz),7.46(1 H,d,J=7.4Hz),7.19(1 H,t,J=7.7Hz),7.07(1 H,s),6.77(1 H,d,J=8.8Hz),3.96(1 H,t,J=11.4Hz),3.64(2 H,t,J=6.9Hz),3.35-3.42(1 H,m),3.03(2 H,td,J=6.9,1.3Hz),2.96(1 H,t,J=11.4Hz),2.47(1 H,d,J=11.0Hz),2.21(1 H,d,J=11.3Hz),1.88-2.05(2 H,m),1.47-1.65(1 H,m),1.22-1.37(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)376.3(M+H)+；及呈淡黃色固體狀之2-(2-((順-3-胺基環己基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第二溶離對映異構體)(122；18.0mg，0.048mmol)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.92(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.81(1 H,d,J=9.0Hz),7.44(1 H,d,J=7.8Hz),7.18(1 H,t,J=7.6Hz),7.05(1 H,s),6.75(1 H,d,J=9.0Hz),3.93(1 H,tt,J=11.5,3.5Hz),3.63(2 H,t,J=7.0Hz),3.33-3.40(1 H,m),3.02(2 H,td,J=7.0,2.1Hz),2.92(1 H,tt,J=11.3,3.7Hz),2.44(1 H,d,J=12.1Hz),2.20(1 H,d,J=13.1Hz),1.88-2.02(2 H,m),1.54(1 H,qt,J=13.4,3.7Hz),1.20-1.33(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)376.3(M+H)+。
實例123：(S)-2-(2-(哌啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備(S)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在100℃下在氬氣下攪拌2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；50mg，0.168mmol)及(S)-3-胺基哌啶-1- 甲酸第三丁酯(Chem-Impex International,Wood Dale,IL；168mg，0.840mmol)於DMSO(0.5mL)中之溶液19小時，隨後在130℃下攪拌5小時，隨後在150℃下攪拌17小時。將混合物冷卻至25℃，且將其分配於DCM(30mL)與水(20mL)之間。分離有機層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之粗(S)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(193.5mg)(不經進一步純化即用於隨後轉化中)：m/z(ESI,+ve)462.4(M+H)+。
製備(S)-2-(2-(哌啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在25℃下攪拌(S)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(78.0mg，0.169mmol)及TFA(0.30mL，3.894mmol)於DCM(1.5mL)中之混合物1小時。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DMSO(2.0mL)中，且藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈黃橙色固體狀之(S)-2-(2-(哌啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(41.1mg，0.086mmol，51%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.16(1 H,br.s.),7.84(1 H,dd,J=7.5,1.1Hz),7.69(1 H,d,J=7.6Hz),7.35-7.46(1 H,m),7.25-7.34(1 H,m),6.97-7.09(1 H,m),4.33-4.45(1 H,m),3.74(1 H,dd,J=12.3,3.3Hz),3.64(2 H,t,J=7.1Hz),3.41(1 H,dt,J=12.7,3.8Hz),3.04-3.16(2 H,m),3.01(2 H,t,J=7.0Hz),2.26-2.35(1 H,m),2.08-2.19(1 H,m),1.90-2.04(1 H,m),1.70-1.84(1 H,m)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.49(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)362.3(M+H)+。
實例124：(R)-2-(2-(哌啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備(R)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在100℃下在氬氣下攪拌2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；50mg，0.168mmol)及(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(Small Molecules,Inc.,Hoboken,NJ；168mg，0.840mmol)於DMSO(0.5mL)中之溶液19小時，隨後在130℃下攪拌5小時，隨後在150℃下攪拌17小時。將混合物冷卻至25℃，且將其分配於DCM(30mL)與水(20mL)之間。分離有機層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。依序用水(20mL)洗滌經合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈棕色泡沫狀之粗(R)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(179.7mg)(不經進一步純化即用於隨後轉化中)：m/z(ESI,+ve)462.4(M+H)+。
製備(R)-2-(2-(哌啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下攪拌(R)-3-((8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(78.0mg，0.169mmol)及TFA(0.45mL，5.84mmol)於DCM(1.5mL)中之混合物10分鐘，隨後在25℃下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DMSO(2.0mL)中，且藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純 化，得到呈黃棕色固體狀之(R)-2-(2-(哌啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(30.7mg，0.065mmol，38%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.08(1 H,dd,J=9.6,4.1Hz),7.85(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.65(1 H,d,J=7.4Hz),7.43(1 H,br.s.),7.37(1 H,t,J=7.5Hz),6.96(1 H,d,J=7.2Hz),4.40-4.50(1 H,m),3.79(1 H,dd,J=11.7,2.3Hz),3.66(2 H,t,J=7.0Hz),3.43(1 H,dt,J=12.8,4.3Hz),3.06-3.18(2 H,m),3.03(2 H,t,J=7.1Hz),2.27-2.38(1 H,m),2.10-2.22(1 H,m),1.93-2.07(1 H,m),1.72-1.85(1 H,m)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.29(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)362.1(M+H)+。
實例125：外消旋-7-異丁基-2-(喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備外消旋-5-異丁基-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-20℃下向2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL；2.0g，9.389mmol)於THF(1L)中之溶液中添加LHMDS(1.0M於THF中；23.47mL，23.47mmol)(逐滴)，且在-20℃下攪拌所得混合物30分鐘。添加碘代異丁烷(6.9g，37.55mmol)，且在-20℃下攪拌所得混合物1小時。用10M KHSO4水溶液中和混合物，且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到粗外消旋-5-異丁基-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.75g)(不經進一步純化即用於隨後轉化中)：m/z(ESI,+ve)170.0[(M+H)-100]+。
製備外消旋-5-異丁基哌啶-2,4-二酮
在25℃下攪拌外消旋-5-異丁基-2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.115mmol)、DCM(1mL)及TFA(0.1mL)之混合物2小時。在真空中濃縮混合物，且層析純化(鹼性氧化鋁，40% EtOAc/石油醚)，得到呈淺黃色固體狀之外消旋-5-異丁基哌啶-2,4-二酮(85mg，45%產率)：m/z(ESI,+ve)170(M+H)+。
製備外消旋-7-異丁基-2-(喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在25℃下攪拌2-溴-1-(喹啉-8-基)乙酮(實例119c；1.0g，4.016mmol)、外消旋-5-異丁基哌啶-2,4-二酮(890mg，4.819mmol)及NH4OAc(1.2g，16.0mmol)於EtOH(10mL)中之混合物15小時。在真空中移除EtOH，且將殘餘物懸浮於2N HCl水溶液(10mL)中，且用EtOAc(2×20mL)洗滌。用NaHCO3飽和水溶液(25mL)中和水層，且用EtOAc(2×25mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(40% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈深綠色固體狀之外消旋-7-異丁基-2-(喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(20mg，0.063mmol，2%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.42(1H,br s),9.01(1H,dd,J=1.6Hz & 2.4Hz),8.45(1H,dd,J=2Hz & 6.4Hz),8.17(1H,dd,J=1.2Hz & 6.4Hz),7.84(1H,dd,J=1.2Hz & 6.8Hz),7.64-7.60(2H,m),7.15(1H,d,J=2.4Hz),6.98(1H,br s),3.54-3.50(1H,m),3.19-3.10(2H,m),1.72-1.59(2H,m),1.50-1.45(1H,m),1.02(3H,d,J=6.4Hz),0.97(3H,d,J=6.4Hz)。m/z(ESI,+ve)319.9(M+H)+。
實例126：2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備(S)-2-((3-溴-2-硝基苯基)胺基)丙酸乙酯
添加DIPEA(45.1mL，259mmol)至L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich；34.1g，222mmol)及1-溴-3-氟-2-硝基苯(126a；Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL；16.29g，74.0mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌所得黃色溶液15分鐘。將水冷卻回流冷凝器連接至燒瓶，且在80℃下加熱所得混合物18小時。將反應物冷卻至室溫，用NH4Cl飽和水溶液(100mL)稀釋，且用EtOAc(4×75mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈棕色殘餘物形式之(S)-2-((3-溴-2-硝基苯基)胺基)丙酸乙酯(126b；24.1g)(藉由LCMS及1H NMR可知含有10%起始物質)，其直接用於隨後步驟中：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.13(1 H,t,J=8.2Hz),7.00(1 H,d,J=8.0Hz),6.64(1 H,d,J=8.4Hz),5.89(1 H,d,J=6.8Hz),4.22(2 H,m,J=7.0,7.0,7.0Hz),4.14(1 H，五重峰，J=7.1Hz),1.51(3 H,d,J=7.0Hz),1.27(3 H,t,J=7.1Hz)。m/z(ESI,+ve)317.0(M+H)+。
製備(S)-8-溴-3-甲基-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮
依序向配備有機械攪拌器、氮氣入口及溫度探針的2L之3頸圓底燒瓶中添加(S)-2-((3-溴-2-硝基苯基)胺基)丙酸乙酯(50g，158mmol)、EtOH(750mL)及鐵粉(325網目，Aldrich；39.6g，709 mmol)。於冰水浴上將所得漿液冷卻至0-5℃，且逐滴添加HCl(6.0N，水溶液；342mL，2050mmol)，以使得內部反應溫度不超過5℃。1小時之後，添加鹽水(500mL)及EtOAc(1500mL)，以便將內部反應溫度保持低於10℃。真空過濾所得混合物，且用EtOAc洗滌所收集之固體。分離濾液之有機相，且依序用鹽水(300mL)、NaHCO3飽和水溶液(500mL；重複直至水層pH7)及EDTA三鈉鹽溶液(1N，水溶液；300mL)洗滌。隨後在真空中濃縮有機層，得到呈淡棕色油狀之(S)-8-溴-3-甲基-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮(126c；40.0g，165.9mmol，105%產率)，其不經進一步純化即用於隨後步驟中：m/z(ESI,+ve)241.0(M+H)+。
製備8-溴-3-甲基喹喏啉-2(1H)-酮
在85℃下在裝備有隔板、回流冷凝器及加料漏斗之三頸圓底燒瓶中攪拌(S)-8-溴-3-甲基-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮(17g，70.5mmol)、MeOH(141mL)及1.0N NaOH水溶液(141mL，141mmol)之溶液。隨後經由加料漏斗經45分鐘逐滴添加H2O2(30%於水中；25.2mL，247mmol)及去離子水(10mL)之混合物，且在85℃下加熱所得混合物17小時。將混合物冷卻至室溫，添加5N HCl水溶液(36mL)，且用10% MeOH/DCM(3×150mL)萃取所得漿液。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈茶色固體狀之8-溴-3-甲基喹喏啉-2(1H)-酮(126d；13.16g，55.1mmol，78%產率)，其不經進一步純化即用於隨後步驟中：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 9.03(1 H,s),7.77(1 H,d,J=8.2Hz),7.67(1 H,d,J=7.6Hz),7.22(1 H,t,J=7.8Hz),2.61(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)239.0(M+H)+。
製備5-溴-3-氯-2-甲基喹喏啉
在回流下在裝備有水冷卻回流冷凝器及乾燥管之圓底燒瓶中加熱8-溴-3-甲基喹喏啉-2(1H)-酮(6.33g，26.5mmol)於氧氯化磷(20 mL，219mmol)中之漿液1.5小時。在真空(16托，36℃)中移除過量POCl3，且將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，將其轉移至錐形燒瓶中，冷卻至0℃，且添加(謹慎地，在快速攪拌下)NaHCO3飽和水溶液(約80mL)。快速攪拌所得兩相混合物5分鐘。氣體逸出停止時，用DCM(3×200mL)萃取混合物，且經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-30% EtOAc/己烷)，得到呈淡黃色固體狀之5-溴-3-氯-2-甲基喹喏啉(126e；5.12g，19.85mmol，75%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.02(1 H,d,J=7.6Hz),8.00(1 H,dd,J=8.4,1.2Hz),7.60(1 H,t,J=7.9Hz),2.87(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)256.9(M+H)+。
製備5-溴-3-氟-2-甲基喹喏啉
以5-溴-3-氯-2-甲基喹喏啉(21.5g，83mmol)、DMSO(215mL)及KF(4.85mL，209mmol)饋入配備有機械攪拌器、氮氣入口及溫度探針的1L之三頸圓底燒瓶，且在90℃下加熱所得混合物2.5小時。將混合物冷卻至室溫，且添加冰/水(430mL)。藉由真空過濾來收集所沈澱之固體，且隨後用水(100mL)洗滌，且於真空中乾燥，得到呈棕色固體狀之5-溴-3-氟-2-甲基喹喏啉(126f；21g)，其不經進一步純化即用於隨後步驟中：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.03(1 H,d,J=2.2Hz),8.01(1 H,d,J=1.2Hz),7.59(1 H,t,J=7.9Hz),2.79(3 H,d,J=1.4Hz)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm-70.61(1 F,br.s.)。m/z(ESI,+ve)240.9(M+H)+。
製備1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮
以5-溴-3-氟-2-甲基喹喏啉(30g，124mmol)、Pd(PPh3)4(4.31g，3.73mmol)、甲苯(300mL)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(Synthonix,Wake Forest,NC；46.2mL，137mmol)饋入配備有機械攪拌器、回流冷凝器、氮氣入口及溫度探針的1L之三頸圓底燒瓶，且 在90℃下在N2氛圍下加熱所得混合物18小時。將混合物冷卻至室溫，添加HCl(6.0N，水溶液；12.45mL，74.7mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。用EtOAc(500mL)萃取混合物。分離有機層，且依序用鹽水(2×200mL)及NaHCO3飽和水溶液(100mL)洗滌，且隨後在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-100% DCM/庚烷隨後用矽膠，0-75% EtOAc/庚烷再純化)，得到呈橙色固體狀之1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(126g；16.0g，78.4mmol，63%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.20(1 H,dd,J=8.3,1.3Hz),8.10(1 H,dd,J=7.3,1.1Hz),7.77(1 H,t,J=7.8Hz),2.92(3 H,s),2.79(3 H,d,J=1.6Hz)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm-69.81(1 F,s)。m/z(ESI,+ve)205.1(M+H)+。
製備2-溴-1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮
在0℃下添加(逐滴，經3分鐘)TBSOTf(2.92mL，12.73mmol)至1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(2.00g，9.79mmol)及TEA(2.05mL，14.7mmol)於DCM(100mL)中之混合物中，且在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用DCM(50mL)稀釋混合物，NaHCO3飽和水溶液(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙棕色油狀之5-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-氟-2-甲基喹喏啉(3.451g)。將此油狀物溶解於THF(100mL)中，且將其冷卻至0℃，依序添加水(2.82mL，157mmol)及NBS(1.743g，9.79mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液2分鐘。用Et2O(100mL)稀釋混合物，且依序用水(80mL)、NaHCO3飽和水溶液(80mL)、水(80mL)及鹽水(80mL)洗滌。經Na2SO4乾燥所得溶液，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-20% EtOAc/己烷)，得到呈黃色固體狀之2-溴-1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(2.77g，9.78mmol，100%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.27(1 H,d,J=5.3Hz),8.25(1 H,d,J=4.3Hz), 7.82(1 H,t,J=7.8Hz),5.02(2 H,s),2.80(3 H,d,J=1.4Hz)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm-69.34(1 F,s)。m/z(ESI,+ve)283.0(M+H)+。
製備2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在40℃下在密封燒瓶中攪拌2-溴-1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(5.69g，20.10mmol)、哌啶-2,4-二酮(4.55g，40.2mmol)及NH4OAc(7.75g，100mmol)於EtOH(200ml)中之混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮。於MeOH(100ml)中音波處理殘餘物，且藉由真空過濾來收集所懸浮之固體，得到呈棕色固體狀之2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(1.91g，6.44mmol，32%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.69(1 H,br.s.),8.04(1 H,d,J=7.4Hz),7.89(1 H,d,J=8.0Hz),7.80(1 H,t,J=7.8Hz),7.22(1 H,d,J=2.0Hz),7.01(1 H,br.s.),3.43(2 H,td,J=6.5,2.0Hz),2.89(2 H,t,J=6.8Hz),2.71(3 H,s)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-71.83(1 F,s)。m/z(ESI,+ve)297.0(M+H)+。
實例127：2-(2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；19.6mg，0.066mmol)、四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(Aldrich；33.1mg，0.241mmol)及DIPEA(0.063mL，0.364mmol)於DMSO(0.8mL)中之溶液2小時。用DMSO(1.2mL)稀釋混合物，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱 (150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈紅橙色固體狀之2-(2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(28.1mg，0.057mmol，86%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.90(1 H,dd,J=7.5,0.7Hz),7.63(1 H,dd,J=8.0,0.8Hz),7.40(1 H,t,J=7.8Hz),7.18(1 H,s),4.35(1 H,tt,J=11.0,3.9Hz),4.08(2 H,dt,J=10.2,2.0Hz),3.69(2 H,dd,J=11.8,1.8Hz),3.64(2 H,t,J=7.0Hz),3.03(2 H,t,J=7.0Hz),2.62(3 H,s),2.12-2.20(2 H,m),1.79-1.85(1 H,m),1.73-1.79(1 H,m)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.63(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)378.2(M+H)+。
實例128：(R)-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙醯胺
根據實例127、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40.4mg，0.095mmol)、D-丙胺醯胺鹽酸鹽(Advanced ChemTech,Louisville,KY；47.6mg，0.382mmol)及DIPEA(0.133mL，0.764mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱1小時來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈紅棕色油狀之(R)-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(28.4mg，0.059mmol，62%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 11.67(1 H,br.s.),7.96(1 H,d,J=7.6Hz),7.64(1 H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.41(1 H,t,J=7.9Hz),7.06(1 H,s),4.43(1 H,q,J=7.4Hz), 3.61(2 H,t,J=7.1Hz),3.06-3.23(2 H,m),2.69(3 H,s),1.69(3 H,d,J=7.2Hz)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.65(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)365.1(M+H)+。
實例129：(S)-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙醯胺
根據實例127、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；38.4mg，0.091mmol)、L-丙胺醯胺鹽酸鹽(Aldrich；45.2mg，0.363mmol)及DIPEA(0.126mL，0.726mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱1小時來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈紅棕色固體狀之(S)-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(33.7mg，0.070mmol，78%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 11.68(1 H,br.s.),7.96(1 H,dd,J=7.5,1.1Hz),7.64(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.41(1 H,t,J=7.9Hz),7.06(1 H,s),4.44(1 H,q,J=7.2Hz),3.61(2 H,t,J=7.1Hz),3.06-3.23(2 H,m),2.70(3 H,s),1.69(3 H,d,J=7.2Hz)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.66(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)365.1(M+H)+。
實例130：2-(3-(環戊胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
根據實例127、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H- 吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；39.8mg，0.094mmol)及環戊胺(0.028mL，0.282mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱50分鐘來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，隨後層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-3% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(環戊胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(6.8mg，0.019mmol，20%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.27(1 H,br.s.),7.89(1 H,d,J=7.4Hz),7.56(1 H,d,J=7.6Hz),7.32(1 H,t,J=7.8Hz),7.12(1 H,s),6.94(1 H,d,J=5.9Hz),4.34-4.42(1 H,m),4.03(1 H,s),3.43(2 H,t,J=6.9Hz),2.87(2 H,t,J=6.8Hz),2.55(3 H,s),2.04-2.17(2 H,m),1.69-1.83(4 H,m),1.66(2 H,d,J=7.6Hz)。m/z(ESI,+ve)362.1(M+H)+。
實例131：2-(3-(環丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在80℃下在氬氣下攪拌2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；84.7mg，0.200mmol)及環丁胺(0.051mL，0.600mmol)於DMSO(1.5mL)中之溶液35分鐘。將混合物冷卻至25℃，且用水(40mL)稀釋。用5% MeOH/DCM(2×50mL)萃取所得混合物，且依序用水(2×50mL)洗滌經合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(環丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(44.7mg，0.129mmol，64%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.37(1 H,br.s.),7.90(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.56(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.39(1 H,d,J=6.3Hz),7.32(1 H,t,J=7.8Hz),7.10(1 H,d,J=2.0Hz),6.96(1 H,br.s.),4.52(1 H,dq,J=15.2,7.6Hz),3.45(2 H,td,J=6.8,2.4Hz),2.92(2 H,t,J=6.8Hz),2.55(3 H,s),2.42-2.48(2 H,m),2.10-2.24(2 H,m),1.78-1.91(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)348.2(M+H)+。
實例132：2-(3-(環己胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
根據實例127、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；43.2mg，0.102mmol)及環己胺(0.035mL，0.306mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱50分鐘來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈紅色固體狀之2-(3-(環己胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(17.1mg，0.035mmol，34%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.92(1 H,d,J=7.4Hz),7.60(1 H,d,J=7.8Hz),7.37(1 H,t,J=7.9Hz),7.10(1 H,s),3.96-4.05(1 H,m),3.63(2 H,t,J=7.0Hz),3.01(2 H,t,J=7.0Hz),2.59(3 H,s),2.20(2 H,d,J=9.8Hz),1.87-1.95(2 H,m),1.78(1 H,d,J=12.9Hz),1.41-1.60(4 H,m),1.34(1 H,t,J=12.4Hz)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm-77.54(3 F,br.s.)。m/z(ESI,+ve)376.3(M+H)+。
實例133：2-(2-甲基-3-N-嗎啉基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
根據實例127、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；42.5mg，0.100mmol)及嗎啉(0.026mL，0.301mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱40分鐘來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈黃橙色固體狀之2-(2-甲基-3-N-嗎啉基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(27.5mg，0.058mmol，57%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.78(1 H,br.s.),7.95(1 H,d,J=7.6Hz),7.71(1 H,d,J=8.0Hz),7.57(1 H,t,J=7.8Hz),7.16(1 H,d,J=2.2Hz),6.99(1 H,br.s.),3.80-3.89(4 H,m),3.42(6 H,d,J=7.4Hz),2.89(2 H,t,J=6.8Hz),2.68(3 H,s)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -74.46(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。
實例134：2-(3-(環庚胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；38.7mg，0.091mmol)及環庚胺(TCI America,Portland,OR；0.035mL，0.274mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱40分鐘來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(環庚胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(29.8mg，0.077mmol，84%產率)：1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 11.95(1 H,br.s.),7.86(1 H,d,J=7.6Hz),7.55(1 H,d,J=7.8Hz),7.30(1 H,t,J=7.8Hz),7.11(1 H,d,J=2.0Hz),6.92(1 H,br.s.),6.79(1 H,d,J=7.4Hz),4.14-4.29(1 H,m),3.44(2 H,td,J=6.8,2.2Hz),2.88(2 H,t,J=6.7Hz),2.53(3 H,br.s.),1.97-2.10(2 H,m),1.62-1.79(6 H,m),1.49-1.61(4 H,m)。m/z(ESI,+ve)390.2(M+H)+。
實例135：2-(2-甲基-3-((2-甲基烯丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；45.5mg，0.107mmol)及2-甲基烯丙胺(Matrix Scientific,Columbia,SC；0.039mL，0.430mmol)之DMSO(0.8mL)、在80℃下加熱30分鐘來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-((2-甲基烯丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(22.0mg，0.063mmol，59%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.83(1 H,br.s.),7.87(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.59(1 H,t,J=5.6Hz),7.56(1 H,m,J=8.0,1.2Hz),7.31(1 H,t,J=7.8Hz),7.10(1 H,d,J=2.2Hz),6.93(1 H,s),4.86(1 H,s),4.83(1 H,s),4.05(2 H,d,J=5.7Hz),3.42(2 H,td,J=6.8,2.3Hz),2.86(2 H,t,J=6.8Hz),2.57(3 H,s),1.85(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)348.2(M+H)+。
實例136：(S)-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙酸甲酯
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；48.0mg，0.113mmol)、L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich；47.5mg，0.340mmol)及DIPEA(0.119mL，0.680mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱30分鐘來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃橙色固體狀之(S)-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙酸甲酯(24.9mg，0.066mmol，58%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.60(1 H,br.s.),7.90(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.61(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.47(1 H,d,J=6.8Hz),7.37(1 H,t,J=7.8Hz),6.97(1 H,s),6.92(1 H,d,J=2.2Hz),4.76(1 H，五重峰，J=7.2Hz),3.54(3 H,s),3.45(2 H,td,J=6.8,2.4Hz),2.94(2 H,td,J=6.8,2.9Hz),2.62(3 H,s),1.60(3 H,d,J=7.2Hz)。m/z(ESI,+ve)380.1(M+H)+。
實例137：(R)-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙酸甲酯
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；37.7mg，0.089mmol)、D-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich；37.3mg，0.267mmol)及DIPEA(0.093mL，0.534mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱30分鐘來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃橙色固體狀之(R)-2-((3-甲基-8-(4-側氧基- 4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙酸甲酯(21.3mg，0.056mmol，63%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.57(1 H,br.s.),7.87(1 H,dd,J=7.5,1.1Hz),7.58(1 H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.44(1 H,d,J=6.7Hz),7.34(1 H,t,J=7.8Hz),6.94(1 H,s),6.89(1 H,d,J=2.2Hz),4.72(1 H，五重峰，J=7.1Hz),3.50(3 H,s),3.42(2 H,td,J=6.7,2.2Hz),2.91(2 H,td,J=6.8,2.8Hz),2.59(3 H,s),1.57(3 H,d,J=7.2Hz)。m/z(ESI,+ve)380.3(M+H)+。
實例138：2-(2-甲基-3-(吡咯啶-1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；41.3mg，0.098mmol)及吡咯啶(0.024mL，0.293mmol)之DMSO(0.8mL)、在85℃下加熱40分鐘來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-(吡咯啶-1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(21.0mg，0.060mmol，62%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.08(1 H,br.s.),7.90(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.58(1 H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.34(1 H,t,J=7.8Hz),7.11(1 H,d,J=2.2Hz),6.96(1 H,s),3.71-3.85(4 H,m),3.42(2 H,td,J=6.8,2.3Hz),2.86(2 H,t,J=6.8Hz),2.79(3 H,s),1.94-2.05(4 H,m)。m/z(ESI,+ve)348.2(M+H)+。
實例139：2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；38.0mg，0.090mmol)及氮雜環丁烷(Aldrich；0.018mL，0.269mmol)之DMSO(0.8mL)、在60℃下加熱40分鐘來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(13.3mg，0.040mmol，44%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.05(1 H,br.s.),7.91(1 H,dd,J=7.5,1.1Hz),7.59(1 H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.36(1 H,t,J=7.7Hz),7.14(1 H,d,J=2.2Hz),6.96(1 H,s),4.41(4 H,t,J=7.6Hz),3.42(2 H,td,J=6.6,2.1Hz),2.87(2 H,t,J=7.0Hz),2.60(3 H,s),2.35-2.45(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)334.1(M+H)+。
實例140：2-(3-((順-3-胺基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第一溶離對映異構體) 實例141：2-(3-((順-3-胺基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第二溶離對映異構體)
類似於實例127中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；68.2mg，0.161mmol)及環己-1,3-二胺(TCI America,Portland,OR；0.097mL，0.806mmol)之DMSO(1.0mL)、在100℃下加熱1小時來製備。藉由逆相 HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈紅橙色油狀之2-(3-((3-胺基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(異構體之混合物；69.6mg，0.138mmol，86%產率)：m/z(ESI,+ve)391.1(M+H)+。藉由超臨界流體層析(Chiralcel OD-H(250×21mm，5μm)，55%液體CO2/45% EtOH(+40mM NH3)，55毫升/分鐘，隨後藉由Chiralcel AD-H(250×21mm，5μm)，65%液體CO2/35% EtOH(+40mM NH3)，63毫升/分鐘再純化140)分離此物質，分別得到：呈黃棕色固體狀之2-(3-((順-3-胺基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第一溶離對映異構體)(140；8.3mg，0.021mmol)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.77(1 H,dd,J=7.4,0.8Hz),7.50(1 H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.25(1 H,t,J=7.8Hz),7.05(1 H,s),3.95-4.05(1 H,m),3.52(2 H,t,J=6.9Hz),2.89(2 H,td,J=7.0,1.6Hz),2.43-2.47(3 H,m),2.35(1 H,d,J=11.7Hz),2.06(1 H,d,J=11.0Hz),1.80-1.93(2 H,m),1.40-1.55(2 H,m),1.28-1.38(1 H,m),1.17-1.26(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)391.2(M+H)+；及呈黃棕色固體狀之2-(3-((順-3-胺基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第二溶離對映異構體)(141；8.5mg，0.022mmol)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.86(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.59(1 H,dd,J=8.1,1.1Hz),7.34(1 H,t,J=7.8Hz),7.15(1 H,s),4.04-4.14(1 H,m),3.62(2 H,t,J=7.0Hz),2.98(2 H,td,J=7.0,1.4Hz),2.52-2.56(3 H,m),2.45(1 H,d,J=11.5Hz),2.16(1 H,d,J=10.8Hz),1.90-2.03(2 H,m),1.49-1.64(2 H,m),1.38-1.47(1 H,m),1.28-1.38(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)391.2(M+H)+。
實例142：2-(3-((順-3-胺基環戊基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二 氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第一溶離對映異構體) 實例143：2-(3-((順-3-胺基環戊基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第二溶離對映異構體)
類似於實例127中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；50mg，0.118mmol)、環戊-1,3-二胺二鹽酸鹽(Chemgenx,LLC,Rocky Hill,NJ；102mg，0.591mmol)及DIPEA(0.206mL，1.181mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱1小時來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈紅橙色固體狀之2-(3-((3-胺基環戊基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(37.5mg，0.076mmol，65%產率)：m/z(ESI,+ve)377.1(M+H)+。藉由超臨界流體層析(Chiralcel AD-H(250×21mm，5μm管柱與150×21mm，5μm管柱串聯)，70%液體CO2/30% EtOH(+0.5%異丙胺)，60毫升/分鐘)分離此物質，分別得到：呈黃色固體狀之2-(3-((順-3-胺基環戊基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第一溶離對映異構體)(142；4.7mg，0.012mmol)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.89(1 H,dd,J=7.5,0.9Hz),7.59(1 H,dd,J=8.1,0.9Hz),7.35(1 H,t,J=7.8Hz),7.10(1 H,s),4.42(1 H，五重峰，J=6.9Hz),3.61(2 H,t,J=7.0Hz),3.47-3.55(1 H,m),2.96(2 H,td,J=7.0,1.6Hz),2.58-2.66(1 H,m),2.57(3 H,s),2.17-2.28(1 H,m),2.08(1 H,td,J=13.3,7.2Hz),1.90-2.01 (1 H,m),1.64-1.75(1 H,m),1.56-1.61(1 H,m)。m/z(ESI,+ve)377.3(M+H)+；及呈黃色固體狀之2-(3-((順-3-胺基環戊基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第二溶離對映異構體)(143；5.1mg，0.014mmol)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.90(1 H,dd,J=7,4,0.8Hz),7.60(1 H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.35(1 H,t,J=7.8Hz),7.11(1 H,s),4.45(1 H，五重峰，J=7.1Hz),3.62(2 H,t,J=7.0Hz),3.46-3.55(1 H,m),2.97(2 H,td,J=7.0,1.2Hz),2.59-2.67(1 H,m),2.57(3 H,s),2.18-2.29(1 H,m),2.02-2.14(1 H,m),1.91-2.02(1 H,m),1.64-1.75(1 H,m),1.56-1.62(1 H,m)。m/z(ESI,+ve)377.1(M+H)+。
實例144：2-(2-甲基-3-((1-甲基環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；41.6mg，0.094mmol)、1-甲基環丁胺鹽酸鹽(ChemBridge,San Diego,CA；34.3mg，0.282mmol)及DIPEA(0.098mL，0.564mmol)之DMSO(0.8mL)、在90℃下加熱19小時來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-((1-甲基環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(26.4mg，0.073mmol，78%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.29(1 H,br.s.),7.89(1 H,d,J=6.8Hz),7.56(1 H,d,J=7.2Hz),7.32(1 H,t,J=7.8Hz),7.04(1 H,d,J=1.8Hz),7.01(1 H,s),6.98(1 H,br.s.),3.45(2 H,td,J=6.8,2.2Hz),2.92(2 H,t,J=6.7Hz),2.56(3 H, s),2.42-2.49(2 H,m),2.21-2.30(2 H,m),1.86-2.00(2 H,m),1.69(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)362.3(M+H)+。
實例145：2-(3-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；46.7mg，0.106mmol)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(PharmaStone,Lexington,MA；45.5mg，0.317mmol)及DIPEA(0.110mL，0.634mmol)之DMSO(0.8mL)、在80℃下加熱1.5小時來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(26.5mg，0.069mmol，66%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(1 H,br.s.),7.88(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.60(1 H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.51(1 H,d,J=5.5Hz),7.37(1 H,t,J=7.8Hz),7.06(1 H,d,J=2.2Hz),6.94(1 H,br.s.),4.39-4.51(1 H,m),3.45(2 H,td,J=6.7,2.5Hz),3.04-3.15(2 H,m),2.88(2 H,t,J=6.7Hz),2.86-2.92(2 H,m),2.57(3 H,s)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -82.16至-81.43(1 F,m),-95.87至-95.05(1 F,m)。m/z(ESI,+ve)384.2(M+H)+。
實例146：2-(3-((1-(羥甲基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例127中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.090mmol)及(1-胺基環丁基)甲醇(J&W Pharmlab,Levittown,PA；27.4mg，0.271mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱2小時來製備。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈紅色固體狀之2-(3-((1-(羥甲基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(20.9mg，0.043mmol，47%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.25(1 H,br.s.),7.86(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.54(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.30(1 H,t,J=7.8Hz),6.98(1 H,d,J=2.0Hz),6.95(1 H,br.s.),6.83(1 H,s),3.86(2 H,s),3.44(2 H,t,J=6.8Hz),2.91(2 H,t,J=6.8Hz),2.56(3 H,s),2.30-2.40(4 H,m),1.78-1.98(2 H,m)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -74.58(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)378.2(M+H)+。
實例147：2-(2-甲基-3-(新戊胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.090mmol)及2,2-二甲基丙-1-胺(TCI America,Portland,OR；0.032mL，0.271mmol)之DMSO(0.8mL)、在80℃下加熱2小時來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-(新戊胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(31.4mg，0.086mmol，96%產率)：1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.05(1 H,br.s.),7.85(1 H,dd,J=7.7,0.8Hz),7.55(1 H,dd,J=8.0,0.9Hz),7.30(1 H,t,J=7.7Hz),7.21(1 H,d,J=2.2Hz),7.02(1 H,t,J=6.4Hz),6.92(1 H,br.s.),3.41-3.48(4 H,m),2.88(2 H,t,J=6.8Hz),2.57(3 H,s),0.99(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)364.2(M+H)+。
實例148：2-(3-((2-羥基-2-甲基丙基))胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；41.8mg，0.095mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(Tyger Scientific,Ewing,NJ；0.027mL，0.284mmol)之DMSO(0.8mL)、在100℃下加熱30分鐘來製備。用Et2O(2×2mL)濕磨之後，層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-((2-羥基-2-甲基丙基))胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(4.50mg，0.012mmol，13%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.40(1 H,br.s.),7.86(1 H,d,J=7.4Hz),7.55(1 H,d,J=8.0Hz),7.29(1 H,t,J=7.8Hz),7.13(1 H,t,J=5.9Hz),6.97(1 H,s),6.93(1 H,s),4.86(1 H,s),3.51(2 H,d,J=5.5Hz),3.42(2 H,t,J=6.7Hz),2.90(2 H,t,J=6.7Hz),2.56(3 H,s),1.27(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)366.2(M+H)+。
實例149：3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 實例150：2-(3-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫- 1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例153：2-(3-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；170.6mg，0.386mmol)及3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(Astatech,Inc.,Guelph,ON,Canada；0.151mL，0.964mmol)之DMSO(3.0mL)、在100℃下加熱1小時來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(104.0mg，0.232mmol，60%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.75(1 H,br.s.),7.85(1 H,dd,J=7.5,0.9Hz),7.60(1 H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.58(1 H,d,J=5.3Hz),7.37(1 H,t,J=7.8Hz),7.12(1 H,d,J=1.4Hz),6.95(1 H,br.s.),4.70-4.82(1 H,m),4.28(2 H,br.s.),3.97(2 H,dd,J=8.8,5.1Hz),3.44(2 H,t,J=6.7Hz),2.91(2 H,t,J=6.8Hz),2.58(3 H,s),1.40(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)449.0(M+H)+。
製備2-(3-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡 咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在25℃下攪拌3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(98.0mg，0.218mmol)及TFA(1.0mL，12.98mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液1小時。添加MeOH(2mL)，且在真空中濃縮混合物。將殘餘物分配於5% MeOH/DCM(80mL)與NaHCO3飽和水溶液(50mL)之間。分離水層，且在真空中濃縮。用5% MeOH/DCM(80mL，隨後2×40mL)音波處理殘餘物，且濃縮經合併之有機層，得到黃橙色油狀物。用Et2O濕磨此油狀物，抽出上清液，且將所沈澱之殘餘物溶解於5% MeOH/DCM中，過濾，且於真空中乾燥，得到黃色泡沫狀物。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化此泡沫狀物，得到呈紅棕色固體狀之2-(3-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(41.0mg，0.089mmol，41%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 11.47(1 H,br.s.),7.78(1 H,d,J=7.2Hz),7.69(1 H,d,J=8.0Hz),7.45(1 H,t,J=8.0Hz),7.34(1 H,d,J=2.0Hz),5.21(1 H，五重峰，J=7.5Hz),4.43-4.51(2 H,m),4.18-4.28(2 H,m),3.63(2 H,t,J=7.0Hz),3.01(2 H,t,J=7.0Hz),2.64(3 H,s)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm -77.58(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)349.1(M+H)+。
製備2-(3-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
添加Ac2O(4.49μl，0.048mmol)至2-(3-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(20.0mg，0.043mmol)及DIPEA(0.023mL，0.130mmol)於DCM(1.0mL)中之混合物中，且在25℃下攪拌所得黃色懸浮液10分 鐘。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶解於DMSO(2.0mL)中，且藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈紅色固體狀之2-(3-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(19.0mg，0.038mmol，87%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.86(1 H,d,J=7.4Hz),7.66(1 H,d,J=7.4Hz),7.44(1 H,t,J=7.8Hz),7.18(1 H,s),4.89-4.97(1 H,m),4.69(1 H,t,J=8.3Hz),4.46(1 H,dd,J=9.9,8.1Hz),4.23(1 H,dd,J=9.2,5.1Hz),4.05(1 H,dd,J=10.4,5.1Hz),3.64(2 H,t,J=7.1Hz),3.04(2 H,t,J=7.0Hz),2.66(3 H,s),1.91(3 H,s)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm -77.73(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)391.1(M+H)+。
實例151：2-(3-環丁氧基-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
添加NaH(60% w/w於礦物油中；37.8mg，0.945mmol)至環丁醇(Aldrich；0.074mL，0.945mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中，且在25℃下攪拌所得懸浮液10分鐘。添加2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)，且在60℃下加熱所得溶液3小時。將混合物冷卻至25℃，用NH4Cl半飽和水溶液(30mL)稀釋，且用DCM(2×40mL)萃取。用水(40mL)洗滌經合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-環丁氧基-2-甲基喹喏啉-5- 基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(17.8mg，0.051mmol，38%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.07(1 H,br.s.),7.99(1 H,d,J=7.6Hz),7.78(1 H,d,J=7.2Hz),7.55(1 H,t,J=7.8Hz),7.18(1 H,d,J=2.0Hz),5.46(1 H,br.s.),5.28(1 H，五重峰，J=7.4Hz),3.70(2 H,t,J=6.7Hz),3.02(2 H,t,J=6.8Hz),2.68(3 H,s),2.59-2.67(2 H,m),2.33-2.45(2 H,m),2.01-2.13(1 H,m),1.77-1.92(1 H,m)。m/z(ESI,+ve)349.2(M+H)+。
實例152：2-(2-甲基-3-(新戊氧基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
添加NaH(60% w/w於礦物油中；37.8mg，0.945mmol)至新戊醇(Aldrich；0.103mL，0.945mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中，且在25℃下攪拌所得懸浮液10分鐘。添加2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；40mg，0.135mmol)，且在100℃下加熱所得溶液17小時。將混合物冷卻至25℃，用NH4Cl半飽和水溶液(30mL)稀釋，且用DCM(2×40mL)萃取。用水(40mL)洗滌經合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-(新戊氧基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(15.3mg，0.042mmol，31%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.03(1 H,br.s.),8.00(1 H,d,J=7.6Hz),7.79(1 H,d,J=8.0Hz),7.56(1 H,t,J=7.8Hz),7.18(1 H,d,J=2.0Hz),5.43(1 H,br.s.),4.12(2 H,s),3.68(2 H,td,J=6.5,1.4Hz),2.96(2 H,t,J=6.8Hz),2.71(3 H,s),1.18(9 H,s)。m/z(ESI, +ve)365.1(M+H)+。
實例154：2-(2-甲基-3-(第三戊胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；48.0mg，0.162mmol)及2-甲基丁-2-胺(Aldrich；0.047mL，0.405mmol)之DMSO(1.0mL)、在70℃下加熱9小時來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-(第三戊胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(30.5mg，0.084mmol，52%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.51(1 H,br.s.),7.94(1 H,dd,J=7.5,0.8Hz),7.65(1 H,dd,J=8.1,0.7Hz),7.38(1 H,t,J=7.8Hz),7.11(1 H,d,J=2.0Hz),5.38(1 H,br.s.),4.77(1 H,s),3.66(2 H,td,J=6.8,1.9Hz),2.99(2 H,t,J=6.8Hz),2.57(3 H,s),2.03(2 H,q,J=7.4Hz),1.61(6 H,s),0.97(3 H,t,J=7.4Hz)。m/z(ESI,+ve)364.2(M+H)+。
實例155：2-(2-甲基-3-((1-甲基環己基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下加熱2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；49.3mg，0.166mmol)、1-甲基環己胺鹽酸鹽(ChemBridge,San Diego,CA；74.7mg，0.499mmol)及DIPEA(0.174mL，0.998mmol)於DMSO(1.0mL)中之溶液2小時，隨 後在120℃下加熱5小時，隨後在80℃下加熱5天。添加額外1-甲基環己胺鹽酸鹽(74.7mg，0.499mmol)及DIPEA(0.174mL，0.998mmol)，且在120℃下加熱所得混合物20小時。將混合物冷卻至25℃，且用水(40mL)稀釋。用DCM(2×40mL)萃取所得混合物，且依序用水(40mL)洗滌經合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)隨後逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)，得到呈紅色固體狀之2-(2-甲基-3-((1-甲基環己基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(10.0mg，0.020mmol，12%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.90(1 H,dd,J=7.5,0.7Hz),7.62(1 H,d,J=7.4Hz),7.38(1 H,t,J=7.8Hz),7.00(1 H,s),3.62(2 H,t,J=7.1Hz),2.99(2 H,t,J=7.0Hz),2.64(3 H,s),2.37(2 H,d,J=13.3Hz),1.69-1.78(2 H,m),1.65-1.68(3 H,m),1.60(5 H,br.s.),1.37-1.49(1 H,m)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm -77.57(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)390.2(M+H)+。
實例156：外消旋-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例160：2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮對映異構體(第一溶離對映異構體) 實例161：2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮對映異構體(第二溶離對映異構體)
製備156：外消旋-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在40℃下在氬氣下在密封燒瓶中攪拌2-溴-1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(實例126h；735.7mg，2.60mmol)、5-甲基哌啶-2,4-二酮(根據J.Med.Chem. 2009,52,293-307製備；396mg，3.12mmol)及NH4OAc(801mg，10.40mmol)於EtOH(7.0mL)中之混合物17小時。將反應物冷卻至25℃，且在真空中濃縮。將殘餘物分配於5% MeOH/DCM(80mL)與水(80mL)之間，且分離有機層。用5% MeOH/DCM(2×60mL)萃取水層，且用鹽水(80mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈橙色固體狀之外消旋-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(237.1mg，0.764mmol，29%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.55(1 H,br.s.),8.07(1 H,d,J=7.6Hz),7.91(1 H,d,J=8.2Hz),7.82(1 H,t,J=8.0Hz),7.20(1 H,d,J=2.2Hz),7.01(1 H,br.s.),3.43-3.54(1 H,m),3.05-3.19(2 H,m),2.71(3 H,s),1.30(3 H,d,J=6.3Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -71.86(1 F,s)。m/z(ESI,+ve)311.1(M+H)+。
製備2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮對映異構體
類似於實例131中所述、使用含外消旋-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例156；62.4mg，0.201mmol)及環丙胺(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；0.042mL，0.603mmol)之DMSO(1.0mL)、在100℃下加熱1.5小時來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之外消旋-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7- 二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(58.8mg，0.169mmol，84%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.51(1 H,br.s.),7.99(1 H,d,J=7.4Hz),7.53-7.64(2 H,m),7.36(1 H,t,J=7.7Hz),7.18(1 H,d,J=1.8Hz),6.98(1 H,br.s.),3.46-3.58(1 H,m),3.05-3.20(2 H,m),2.88-2.98(1 H,m),2.51(3 H,br.s.),1.24(3 H,d,J=6.5Hz),0.88-1.00(2 H,m),0.68-0.78(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)348.2(M+H)+。藉由超臨界流體層析(Chiralpak AS-H(250×21mm，5μm)，60%液體CO2/40% MeoH(+20mM NH3)，70毫升/分鐘)分離此物質，分別得到：呈黃色固體狀之2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第一溶離對映異構體)(160；19.6mg，0.056mmol)；及呈黃色固體狀之2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第二溶離對映異構體)(161；19.2mg，0.055mmol)。
實例159：2-(3-(丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；41.5mg，0.140mmol)及丁-1-胺(0.042mL，0.420mmol)之DMSO(1.0mL)、在75℃下加熱45分鐘來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(6.28mg，0.018mmol，13%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.15(1 H,br.s.),7.88(1 H,d,J=7.4Hz),7.56(1 H,d,J=8.0Hz),7.27-7.36(2 H,m),7.13(1 H,d,J=1.6Hz),6.94(1 H,br.s.),3.52(2 H,q,J=6.7Hz),3.44(2 H,td,J=6.7,2.0Hz),2.87(2 H,t,J=6.7Hz),2.53(3 H,s),1.72(2 H，五重峰，J=7.4Hz),1.47(2 H,sxt,J=7.3Hz),0.94(3 H,t,J=7.3Hz)。m/z(ESI,+ve)350.1(M+H)+。
實例162：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第一溶離對映異構體) 實例163：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第二溶離對映異構體)
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮對映異構體
類似於實例131中所述、使用含外消旋-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例156；69.4mg，0.224mmol)及2-甲基丙-2-胺(TCI America,Portland,OR；0.071mL，0.671mmol)之DMSO(1.0mL)、在100℃下加熱1.5小時來製備。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之外消旋-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(43.6mg，0.120mmol，54%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.60(1 H,br.s.),7.79(1 H,d,J=7.4Hz),7.59(1 H,d,J=8.2Hz),7.33(1 H,t,J=7.8Hz),6.95(1 H,s),6.92(1 H,br.s,),5.97(1 H,s),3.45-3.55(1 H,m),3.01-3.14(2 H,m),2.55(3 H,s),1.54(9 H,s),1.27(3 H,d,J=6.3Hz)。m/z(ESI,+ve)364.2(M+H)+。藉由超臨界流體層析(Chiralpak AS-H (250×21mm，5μm)，70%液體CO2/30% MeOH(+20mM NH3)，70毫升/分鐘)分離此物質，分別得到：呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第一溶離對映異構體)(162；17.4mg，0.048mmol)；及呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(即第二溶離對映異構體)(163；16.4mg，0.045mmol)。
實例164：1-甲基-4-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
製備4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在室溫下相繼向4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(Matrix Scientific,Columbia,SC；390mg，1.91mmol)於5mL DCM中之懸浮液中添加乙二醯氯(2.0M之DCM溶液，1.912mL，3.82mmol)及3滴DMF。在室溫下攪拌30分鐘之後，在減壓下濃縮混合物。用冰浴冷卻剩餘灰白色固體，添加NH3(0.5M之1,4-二噁烷溶液，15.3mL，7.65mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，用50mL EtOAc稀釋混合物，且用2×15mL水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，且濃縮，得到呈棕色結晶固體狀之4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(329mg，85%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.51(1 H,br.),7.08(1 H,d,J=1.8Hz),7.01(1 H,br.),6.86(1 H,d,J=1.8Hz),3.80(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)202.9/204.9(M+H)+。
製備1-甲基-4-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
在130℃下在微波中加熱4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(164a；40 mg，0.20mmol)、(2-(苯胺基)喹啉-8-基)酸(實例165d；68mg，0.26mmol)、XPhos(10mg)及Pd2(dba)3(10mg)於2mL二噁烷及0.5mL 2N Na2CO3中之混合物20分鐘。將混合物分配於20mL EtOAc與5mL 0.5N NaOH之間。濃縮有機層，且於矽膠管柱(含25-85% EtOAc之己烷)上純化，得到呈灰白色結晶固體狀之1-甲基-4-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(19mg，27%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.35(1 H,s),8.06(1 H,d,J=8.8Hz),7.90(2 H,m),7.84(1 H,d,J=1.8Hz),7.68(1 H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.56(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.48(1 H,br.),7.37(1 H,d,J=2.0Hz),7.35-7.24(3 H,m),7.06(1 H,d,J=8.8Hz),7.00(1 H,t,J=7.3Hz),6.82(1 H,br.),3.87(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)343.1(M+H)+。
實例165：7-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
製備4-溴-1-(2-溴乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(Combi-Blocks,San Diego,CA；5.15g，25.2mmol)於DMF(25mL)中之溶液中添加NaH(60重量 %於礦物油中，1.81g，45.4mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物15分鐘。添加1,2-二溴乙烷(4.79mL，55.5mmol)，且在室溫下攪拌反應物10分鐘，隨後在70℃下在油浴中加熱2小時。冷卻至室溫之後，將其用冰冷NH4Cl溶液(10mL)處理，用2×75mL EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。於矽膠管柱(含15-35% EtOAc之己烷)上純化，得到呈灰白色非晶形固體狀之4-溴-1-(2-溴乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.60g，11.58mmol，46%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.41(1 H,d,J=2.0Hz),6.92(1 H,d,J=1.8Hz),4.65(2 H,t,J=6.5Hz),3.75(5 H,m)。m/z(ESI,+ve)311.9(M+H)+。
製備7-溴-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
在室溫下添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(Aldrich；4.36mL，28.9mmol)至4-溴-1-(2-溴乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(實例165a；3.60g，11.58mmol)於DMSO(15mL)中之攪拌溶液中。在150℃下在油浴中加熱反應物5小時。將其冷卻至室溫之後，將棕色混合物分配於10mL2.0N HCl水溶液與200mL EtOAc之間。分離各層，相繼用2.0N HCl水溶液(5mL)及鹽水(5mL)洗滌有機溶液，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。於矽膠管柱(含25-75% EtOAc之己烷)上純化，得到呈灰白色結晶固體狀之7-溴-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(3.61g，9.88mmol，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.15(1 H,d,J=1.8Hz),7.11(1 H,d,J=8.2Hz),6.68(1 H,d,J=1.8Hz),6.59(1 H,d,J=2.3Hz),6.50(1 H,dd,J=8.3,2.4Hz),4.53(2 H,s),4.12(2 H,dd,J=6.7,5.2Hz),3.81(3 H,s),3.76(3 H,s),3.57(2 H,dd,J=6.7,5.0Hz)。m/z(ESI,+ve)365/367(M+H)+。
製備8-溴-N-苯基喹啉-2-胺
在0℃下經由注射器向苯胺(0.76g，8.16mmol)及8-溴-2-氯喹啉(Biofine International,Vancouver,BC；1.1g，4.54mmol)於THF(7mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(1.0M之THF溶液，13.61mL，13.61mmol)。在室溫下攪拌所得棕色混合物1小時，且隨後用飽和NH4Cl溶液(15mL)淬滅，且用EtOAc(2×50mL)萃取。濃縮經合併之有機溶液，且於矽膠管柱(含25-45% EtOAc之己烷)上純化殘餘物，得到呈棕色結晶固體狀之8-溴-N-苯基喹啉-2-胺(實例165c，1.03g，3.44mmol，76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.69(1 H,s),8.21(2 H,d,J=7.8Hz),8.10(1 H,d,J=8.8Hz),7.94(1 H,m),7.77(1 H,d,J=7.0Hz),7.35(2 H,t,J=7.8Hz),7.21(1 H,t,J=7.7Hz),7.13(1 H,d,J=9.0Hz),6.98(1 H,t,J=7.3Hz)。m/z(ESI,+ve)299/301(M+H)+。
製備(2-(苯胺基)喹啉-8-基) 酸
在115℃下在微波中加熱8-溴-N-苯基喹啉-2-胺(實例165c；160mg，0.535mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(272mg，1.07mmol)、KOAc(210mg，2.14mmol)及Pd(dppf)Cl2(Strem Chemicals.；21.8mg，0.027mmol)於DMF(2mL)中之混合物25分鐘。用25mL EtOAc稀釋所得非均質混合物，且經由矽藻土墊過濾。用2×10mL水洗滌濾液。經Na2SO4乾燥有機層，且濃縮，得到2種產物之混合物，即N-苯基喹啉-2-胺(m/z(ESI,+ve)221.0(M+H)+，為約20%)及(2-(苯胺基)喹啉-8-基)酸(m/z(ESI,+ve)265.0(M+H)+，為約80%，實例165d)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
在130℃下在微波中加熱以上所獲得之粗(2-(苯胺基)喹啉-8-基)酸(實例165d)、7-溴-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮(實例165b；150mg，0.41mmol)、磷酸鉀(262mg，1.23mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)及XPhos(Strem Chemicals；15mg，0.033mmol)於2mL二噁烷及0.5mL水中之混合物25分鐘。將其冷卻至室溫，且用額外7-溴-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(88mg，0.23mmol)及(A-Phos)2PdCl2(20mg)處理。在130℃下在微波中加熱混合物25分鐘。將其冷卻至室溫，分配於20mL EtOAc與5mL 0.5N NaOH之間。濃縮有機層。於矽膠管柱(含25-85% EtOAc之己烷)上純化，得到呈棕色固體狀之2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(m/z(ESI,+ve)505.1(M+H)+，為約55%純)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備165：7-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
在50℃下在油浴中加熱含以上獲得之2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮的1mL TFA及1mL DCE 2小時。將其在減壓下濃縮。將橙色殘餘物分配於50mL EtOAc與5mL 2N NaOH之間。分離EtOAc層，用10mL鹽水洗滌，且濃縮。於矽膠管柱(含1-5% MeOH之EtOAc)上純化，得到呈灰白色結晶固體狀之7-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(56mg，0.158mmol，35%產率經3個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.36(1 H,br.),8.07(1 H,d,J=8.8Hz),7.91(3 H,dd,J=4.7,2.9Hz),7.77(1 H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.69(1 H,br.),7.59(1 H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.35(2 H,t,J=7.8Hz),7.28(1 H,t,J=7.6Hz),7.21(1 H,d,J=1.6Hz),7.07(1 H,d,J=9.0Hz),7.00(1 H,t,J=7.3Hz),4.12(2 H,m),3.59(2 H,t,J=7.0Hz)。m/z(ESI,+ve)355.1(M+H)+。
實例166：7-(2-(吡啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
製備8-溴-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-胺
此呈茶色結晶固體狀之化合物(1.03g，57%產率)類似於製備165c中所述、使用8-溴-2-氯喹啉(Biofine International,Vancouver,BC；1.46g，6.02mmol)、吡啶-3-胺(Aldrich；0.68g，7.22mmol)及LiHMDS(1.0M之THF溶液；15.05mL，15.05mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ ppm 9.93(1 H,s),9.20(1 H,d,J=2.3Hz),8.84(1 H,d,J=8.4Hz),8.24-8.13(2 H,m),7.99(1 H,d,J=7.6Hz),7.82(1 H,d,J=7.6Hz),7.39(1 H,dd,J=8.4,4.7Hz),7.26(1 H,t,J=7.7Hz),7.18(1 H,d,J=8.8Hz)。m/z(ESI,+ve)300/302(M+H)+。
製備7-(2-(吡啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
此呈灰白色結晶固體狀之化合物(33mg，17%產率，經3個步驟)類似於實例165、使用8-溴-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-胺(實例166a)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.68(1 H,br.),8.95(1 H,br.),8.61(1 H,d,J=7.8Hz),8.22(1 H,m),8.14(1 H,d,J=9.0Hz),7.80-7.66(3 H,m),7.62(1 H,d,J=7.4Hz),7.42(1 H,m), 7.32(1 H,t,J=7.5Hz),7.16(1 H,s),7.10(1 H,d,J=8.8Hz),4.13(2 H,t,J=5.6Hz),3.58(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)356.1(M+H)+。
實例167：7-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
製備167a：(8-溴喹啉-2-基)(N-嗎啉基)甲酮
在0℃下，添加乙二醯氯(2.0M之DCM溶液，2.73mL，5.47mmol)至8-溴喹啉-2-甲酸(Princeton BioMolecular Research,Monmouth Junction,NJ；690mg，2.74mmol)於5mL DCM中之懸浮液中，隨後添加3滴DMF。在室溫下攪拌非均質混合物1小時，且其變得均質。在真空中移除揮發物，且將殘餘棕色固體溶解於10mL DCM中，且用冰浴冷卻。添加嗎啉(0.29mL，3.28mmol)及Et3N(0.46mL，3.28mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。隨後用50mL DCM稀釋混合物，依序用5mL 0.5N HCl、5mL水、5mL 0.5N NaOH及5mL鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥DCM溶液，且濃縮，得到棕色油狀物。由乙醚/己烷再結晶，得到呈茶色結晶固體狀之(8-溴喹啉-2-基)(N-嗎啉基)甲酮(855mg，97%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.60(1 H,d,J=8.6Hz),8.22(1 H,m),8.10(1 H,d,J=8.0Hz),7.86(1 H,d,J=8.4Hz),7.61(1 H,t,J=7.8Hz),3.79(4 H,br.),3.69(4 H,br)。m/z(ESI,+ve)321/323(M+H)+。
製備167b：(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基) 酸
在100℃下在油浴中加熱(8-溴喹啉-2-基)(N-嗎啉基)甲酮(實例167a；240mg，0.74mmol)、KOAc(293mg，2.99mmol)及Pd(dppf)Cl2(30mg，0.037mmol)於1.5mL DMF中之混合物80分鐘。隨後將混合物冷卻至室溫，用50mL EtOAc稀釋，且用2×10mL水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，且濃縮，得到含有(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)酸之棕色殘餘物。m/z(ESI,+ve)287.1(M+H)+。
製備2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
在130℃下在微波中加熱以上所獲得之粗(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)酸、7-溴-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(實例165b；0.248g，0.68mmol)、K3PO4(0.433g，2.04mmol)及(A-Phos)2PdCl2(24mg，0.034mmol)於2mL二噁烷及0.5mL水中之混合物25分鐘。將混合物分配於10mL EtOAc與2mL 0.5N NaOH之間。濃縮有機層，且於矽膠管柱(100% EtOAc)上純化，得到呈棕色固體狀之2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮，為約90%純。m/z(ESI,+ve)527.0(M+H)+。
製備7-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
在50℃下在油浴中加熱含以上獲得之棕色固體2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-(2-(嗎啉-4-羰基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(實例167c)的1mL TFA及1mL DCM 1小時。在減壓下濃縮混合物。將橙色殘餘物分配於50mL EtOAc與5mL 2N NaOH之間。用10mL鹽水洗滌EtOAc層，且濃縮。於矽膠管柱(含1-10% MeOH之EtOAc)上純化棕色殘餘物，得到呈茶色結晶固體狀之7-(2-(嗎啉-4-羰 基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(80mg，0.213mmol，31%產率經3個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51(1 H,d,J=8.6Hz),8.07(1 H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.94(1 H,d,J=1.6Hz),7.86(1 H,m),7.75(2 H,d,J=8.4Hz),7.67(1 H,t,J=7.7Hz),7.36(1 H,d,J=1.8Hz),4,23(2 H,m),3.75(4 H,m),3.64(4 H,m),3.57(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)377.0(M+H)+。
實例168：7-(2-(吡咯啶-1-羰基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
製備(8-溴喹啉-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
此呈茶色結晶固體狀之化合物(365mg，94%產率)類似於實例167a中所述、使用8-溴喹啉-2-甲酸(Princeton BioMolecular Research,Monmouth Junction,NJ；320mg，1.27mmol)、乙二醯氯(2.54mmol)及吡咯啶(0.10mL，1.27mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.59(1 H,d,J=8.4Hz),8.23(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),8.11(1 H,dd,J=8.2,1.0Hz),8.01(1 H,d,J=8.6Hz),7.63(1 H,t,J=7.8Hz),3.98(2 H,t,J=6.5Hz),3.61(2 H,t,J=6.5Hz),1.95(4 H,m)。m/z(ESI,+ve)307/307(M+H)+。
製備168：7-(2-(吡咯啶-1-羰基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
此呈茶色結晶固體狀之化合物(48mg，20%產率經3個步驟)類似於實例167中所述、使用(8-溴喹啉-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(實例168a；210mg，0.69mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.47(1 H,d,J=8.6Hz),8.02(1 H,d,J=7.2Hz),7.89(2 H,m),7.81(1 H,d,J=8.6Hz),7.65(2 H,m),7.32(1 H,d,J=1.6Hz),4.16(2 H,m),3.70(2 H,t,J=6.4Hz),3.53(4 H,m),1.79(4 H,m)。m/z(ESI,+ve)361.1(M+H)+。
實例173：7-(3-(第三丁胺基)喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
製備173a：8-溴-N-(第三丁基)喹喏啉-2-胺
在100℃下攪拌8-溴-2-氯喹喏啉(實例210e；1.53g，6.28mmol)及第三丁胺(Aldrich；3.30mL，31.4mmol)於DMSO(15mL)中之溶液2小時。用DCM(100mL)處理混合物，且用NaHCO3飽和水溶液(2×50mL)及鹽水(50mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。於矽膠管柱(含23-32% EtOAc之己烷)上純化粗物質，得到呈黃色黏性油狀之8-溴-N-(第三丁基)喹喏啉-2-胺(1.75g，97%產率)，其在靜置後結晶。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.05(1 H,s),7.85(1 H,d,J=7.6Hz),7.78(1 H,d,J=7.8Hz),7.19(1 H,t,J=7.9Hz),4.89(1 H,br.s.),1.61(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)280/282(M+H)+。
製備173b：N-(第三丁基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉-2-胺
在105℃下在油浴中加熱8-溴-N-(第三丁基)喹喏啉-2-胺(實例173a；1.00g，3.57mmol)、(BPin)2(1.81g，7.14mmol)、KOAc(1.40g，14.28mmol)及Pd(dppf)Cl2(Strem Chemicals.；146mg，0.18mmol)於DMF(10.0mL)中之混合物2小時。隨後用50mL EtOAc稀釋所得混合物，且用水(3×15mL)洗滌。隨後經MgSO4乾燥有機層，且濃縮。於矽膠管柱(含35-70% EtOAc之己烷)上純化棕色殘餘物，得到呈黃色黏性油狀之N-(第三丁基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(1.2g，為約8o0%純)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.24(1 H,s),7.77(1 H,d,J=8.0Hz),7.71(1 H,br.s.),7.39(1 H,dd,J=7.9,7.1Hz),1.59(9 H,s),1.30(6 H,s),1.26(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)246.2(M+H)+。
實例173：7-(3-(第三丁胺基)喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
此呈黃色結晶固體狀之化合物(50mg，46%經2個步驟)類似於實例174中所述、使用N-(第三丁基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(實例173b；142mg 80%純物質，0.31mmol)作為起始物質來製備。1H 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.31(1 H,s),7.86(1 H,d,J=1.6Hz),7.77(1 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.67(1 H,br.),7.58(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.20-7.41(3 H,m),4.15(2 H,m),3.55(2 H,t,J=7.0Hz),1.51(9 H,s)。m/z(ESI，正離子)336.2(M+H)+。
實例174：7-(2-(吡咯啶-1-羰基)喹啉-8-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
製備8-溴-N-(第三丁基)喹喏啉-2-胺
在100℃下攪拌5-溴-3-氟-2-甲基喹喏啉(實例126f；1.5g，6.22mmol)及第三丁胺(Aldrich；3.27mL，31.1mmol)於DMSO(15mL)中之溶液2.5小時。隨後用DCM(150mL)稀釋混合物，且用NaHCO3飽和水溶液(3×15mL)洗滌。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。於矽膠管柱(含18-25% EtOAc之己烷)上純化粗物質，得到呈非晶形粉紅固體狀之8-溴-N-(第三丁基)-3-甲基喹喏啉-2-胺(1.58g，86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.79-7.86(m,1 H),7.71(dd,J=8.1,1.1Hz,1 H),7.22(t,J=7.9Hz,1 H),6.17(s,1 H),2.55(s,3 H),1.58(s,9 H)。m/z(ESI，正離子)294.0/296.0(M+H)+。
製備N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉-2-胺
在105℃下在油浴中加熱8-溴-N-(第三丁基)-3-甲基喹喏啉-2-胺(實例174a；1.28g，4.35mmol)、(BPin)2(2.21g，8.71mmol)、KOAc(1.71g，17.42mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.18g，0.22mmol)於DMF(10.89mL)中之混合物3小時。隨後用50mL EtOAc稀釋深色混合物，且用水(3×5mL)洗滌。分離有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮。於矽膠管柱(含15-50% EtOAc之己烷)上純化粗殘餘物，得到N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(0.85g，57%產 率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(br.,1 H),7.70-7.78(m,2 H),7.28(dd,J=7.8,7.2Hz,1 H),3.31(s,3 H),1.57(s,9 H),1.33(s,12 H)。m/z(ESI，正離子)260.1(M+H)+。
製備7-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
在135℃下在微波中加熱N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(實例174b；187mg，0.55mmol)、XPhos(Strem,Newburyport,MA；13mg，0.027mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.014mmol)、7-溴-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(實例165b；167mg，0.46mmol)及磷酸鉀(291mg，1.37mmol)於2mL二噁烷及0.5mL水中之混合物45分鐘。隨後用2mL 1N NaOH處理混合物，且用EtOAc(2×5mL)萃取。濃縮有機萃取物。於矽膠管柱(用含25-75% EtOAc之己烷溶離)上純化棕色殘餘物，得到呈棕色非晶形固體狀之7-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(60mg)。m/z(ESI,+ve)500.1(M+H)+。
製備7-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
在60℃下在油浴中加熱含棕色非晶形固體(實例174c)之0.5mL TFA及0.5mL DCM 30分鐘。濃縮所得深紅色混合物，且將殘餘物分配於5mL 1N NaOH與50mL EtOAc之間。用5mL鹽水洗滌有機層，且濃縮。於矽膠管柱(含1-5% MeOH之EtOAc)上純化殘餘物，得到呈黃色結晶固體狀之7-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(35mg，22%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(1 H,d,J=1.4Hz),7.70(1 H,m),7.65(1 H,br),7.56(1 H,m),7.30(1 H,t,J=7.7Hz),7.26(1 H,d,J=1.6Hz),5.83(1 H,s),4.15(2 H,m),3.55(2 H,m),2.54(3 H,s),1.55(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)350.1(M+H)+。
實例175：2-(2-((2,6-二氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例82、使用2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；51mg，0.171mmol)、2,6-二氟苯胺(26.5mg，0.206mmol，Aldrich)、BrettPhos(Strem,Newburyport,MA；5.0mg，8.56μmol)及BrettPhos預催化劑(Strem,Newburyport,MA；7.3mg，8.56μmol)、在100℃下加熱3小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至20% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-((2,6-二氟苯基)胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(22%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.47(t,J=6.75Hz,2 H)3.33-3.39(m,2 H)6.91-6.95(m.,2 H)7.14(d,J=9.00Hz,1 H)7.28-7.32(m,1 H)7.33(d,J=4.50Hz,1 H)7.35-7.40(m,1 H)7.44-7.54(m,1 H)7.62(d,J=6.85Hz,1 H)8.01-8.06(m,1 H)8.18(d,J=9.00Hz,1 H)9.31(s,1 H)11.90(br.s.,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -117.35(2 F,s)。MS(ESI，正離子)m/z：391.2(M+1)。
實例176：2-(2-(2,6-二氟苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
以類似於實例79中所述之方式、使用2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫- 1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；61mg，0.205mmol)及2,6-二氟苯酚(133mg，1.024mmol，Aldrich)且在120℃下在微波(Biotage Initiator)中加熱5分鐘來製備。藉由矽膠(100% DCM至20% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-(2,6-二氟苯氧基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(54%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.51-2.57(m,2 H)3.34-3.39(m,2 H)6.86(d,J=2.35Hz,1 H)6.91(br.s.,1 H)7.40-7.47(m,2 H)7.48-7.54(m,1 H)7.55(d,J=1.96Hz,1 H)7.57(s,1 H)7.87(dd,J=8.02,0.98Hz,1 H)8.11(dd,J=7.43,1.17Hz,1 H)8.58(d,J=9.00Hz,1 H)10.96(br.s.,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -126.54(2 F,s)。MS(ESI，正離子)m/z：392.1(M+1)。
實例177：2-(3-苯氧基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-氯-2-苯氧基喹喏啉
在0℃下添加NaH(60% w/w於礦物油中；269mg，6.72mmol)至苯酚(633mg，6.72mmol)於THF(4.5ml)中之溶液中；攪拌所得混合物15分鐘，隨後在0℃下添加含2,8-二氯喹喏啉(177a，892mg，4.48mmol，Pharmabridge,Inc.,Doylestown,PA)之THF(10ml)。將混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌16小時。用MeOH淬滅粗物質，且藉由矽膠(100%己烷至20% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之8-氯-2-苯 氧基喹喏啉(61%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：257.2(M+1)。
製備1-(3-苯氧基喹喏啉-5-基)乙酮
在110℃下在密封管中攪拌8-氯-2-苯氧基喹喏啉(253mg，0.986mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(499μl，1.478mmol，Aldrich)及PdCl2(Amphos)2(34.9mg，0.049mmol)於甲苯(9.9ml)中之溶液16小時。藉由矽膠(100%己烷至10% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之1-(3-苯氧基喹喏啉-5-基)乙酮。MS(ESI，正離子)m/z：365.2(M+1)。
製備2-(3-苯氧基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下攪拌1-(3-苯氧基喹喏啉-5-基)乙酮(130mg，0.492mmol)、TEA(89μl，0.639mmol)及TBSOTf(124μl，0.541mmol)於DCM(3279μl)中之溶液30分鐘。隨後用DCM(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色油狀之矽烯醇醚(silyl enol ether)。在室溫下攪拌所得油狀物、水(142μl，7.87mmol)及NBS(88mg，0.492mmol)於THF(3279μl)中之溶液15分鐘。用Et2O(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到α-溴乙酸。MS(ESI，正離子)m/z：342.8/345(M+1)。在50℃下攪拌所得黃色油狀物、哌啶-2,4-二酮(66.8mg，0.590mmol)及NH4OAc(152mg，1.968mmol)於EtOH(3279μl)中之溶液16小時。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-苯氧基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(t,J=6.94Hz,2 H)3.49-3.55(m,2 H) 5.29(br.s.,1 H)7.11(d,J=2.15Hz,1 H)7.30-7.34(m,2 H)7.43(t,J=7.4Hz,1 H)7.55-7.65(m,3 H)7.91(dd,J=8.22,0.98Hz,1 H)8.04(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)8.83(s,1 H)10.81(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：357.2(M+1)。
實例178：2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-溴-2-苯氧基喹啉
在0℃下添加NaH(60% w/w於礦物油中；1.311g，32.8mmol)至苯酚(3.09g，32.8mmol，Aldrich)於THF(219ml)中之溶液中；攪拌所得混合物10分鐘，隨後添加含8-溴-2-氯喹啉(178a，5.30g，21.86mmol，Biofine International,Inc.,Vancouver,BC)之THF(100ml)。在0℃下攪拌反應物1小時，隨後將其升溫至室溫，且攪拌3小時，隨後在回流下加熱24小時。藉由矽膠層析(100%己烷至10% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之8-溴-2-苯氧基喹啉(178b，41%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：300.0/302(M+1)。
製備2-苯氧基喹啉-8-甲酸
在-78℃下添加nBuLi(2.5M於己烷中；3.58mL，8.95mmol)至8-溴-2-苯氧基喹啉(1.79g，5.96mmol)於THF(59.6ml)中之溶液中，且攪拌所得混合物15分鐘，隨後藉由添加幾片乾冰將其淬滅。將混合物取出乾冰/丙酮浴，且在攪拌15分鐘之後，用1N HCl淬滅所得甲酸酯。隨後將混合物分配於Et2O(100mL)與1N NaOH之間。分離有機 層，且用5N HCl將水層酸化至約pH 5，且用100ml Et2O萃取3次。隨後合併所有有機層，經Na2SO4乾燥，且經由旋轉蒸發儀濃縮，得到2-苯氧基喹啉-8-甲酸(178c，63%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：266.2(M+1)。
製備N-(3-胺基-2-氯吡啶-4-基)-2-苯氧基喹啉-8-甲醯胺(或N-(4-胺基-2-氯吡啶-3-基)-2-苯氧基喹啉-8-甲醯胺)
在室溫下攪拌2-苯氧基喹啉-8-甲酸(119mg，0.449mmol)、2-氯吡啶-3,4-二胺(97mg，0.673mmol，Waterstone Technology,Carmel,IN)、HATU(341mg，0.897mmol)及DIPEA(235μl，1.346mmol)於DMF(449μl)中之混合物2小時。用EtOAc(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(3×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(100% DCM至5% MeOH/DCM)純化，得到N-(3-胺基-2-氯吡啶-4-基)-2-苯氧基喹啉-8-甲醯胺(或N-(4-胺基-2-氯吡啶-3-基)-2-苯氧基喹啉-8-甲醯胺；區位異構體未確定；178d，49%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：391.2(M+1)。
製備8-(4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-苯氧基喹啉
在室溫下攪拌來自實例178d之物質(68mg，0.174mmol)於H2SO4(1933μl，17.40mmol)中的溶液(注意：溶解為放熱的)15分鐘。用冰淬滅反應物，且隨後用EtOAc(100ml)稀釋，將其添加至分液漏斗中，且用水(75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(100% DCM至2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之8-(4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-苯氧基喹啉(178e，6%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：373.0(M+1)。
製備2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
在120℃下在微波(Biotage Initiator)中加熱8-(4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-苯氧基喹啉(60mg，0.161mmol)於HCl(3219μl， 16.09mmol)中之混合物10分鐘。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮(178，0.7%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 6.37(d,J=7.04Hz,1 H)7.34(d,J=7.04Hz,1 H)7.41-7.45(m,2 H)7.48(d,J=8.80Hz,1 H)7.55-7.60(m,1 H)7.66-7.74(m,3 H)8.17(d,J=7.82Hz,1 H)8.55(d,J=9.00Hz,1 H)8.76(d,J=7.43Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：355.0(M+1)。
實例179：2-(2-苯氧基喹啉-8-基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
製備3-胺基吡啶-2,4-二醇
在室溫下在H2(50磅/平方吋)下攪拌3-硝基吡啶-2,4-二醇(1.63g，10.44mmol，Alfa Aesar,Ward Hills,MA)及鈀/碳(10%，濕；1.2g，10mmol)於EtOAc(52.2ml)中之混合物22小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且用MeOH洗滌，得到呈棕色非晶形固體狀之3-胺基吡啶-2,4-二醇(179b，44%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：127.2(M+1)。
製備N-(2,4-二羥基吡啶-3-基)-2-苯氧基喹啉-8-甲醯胺
在室溫下攪拌2-苯氧基喹啉-8-甲酸(178c，217mg，0.818mmol)、3-胺基吡啶-2,4-二醇(155mg，1.227mmol)、HATU(622mg，1.636mmol)及DIPEA(438μl，2.454mmol)於DMF(1636μl)中之混合物1小時。藉由矽膠(100% DCM至5% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之N-(2,4-二羥基吡啶-3-基)-2-苯氧基喹啉-8-甲醯胺 (179c)。MS(ESI，正離子)m/z：374.2(M+1)。
製備179：2-(2-苯氧基喹啉-8-基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
在室溫下攪拌三苯基膦(421mg，1.607mmol)、Et3N(597μl，4.29mmol)及過氯乙烷(317mg，1.339mmol)於DCM(5357μl)中之溶液5分鐘，隨後添加N-(2,4-二羥基吡啶-3-基)-2-苯氧基喹啉-8-甲醯胺(200mg，0.536mmol)於DCM(3ml)中之漿液以產生淡黃色溶液；在室溫下將其攪拌1小時。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，100% DCM至4% MeOH/DCM)，得到呈白色固體狀之2-(2-苯氧基喹啉-8-基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮(179，38%產率經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.46(d,J=7.04Hz,1 H)7.22-7.30(m,2 H)7.36-7.47(m,5 H)7.55(t,J=7.73Hz,1 H)7.95(d,J=7.24Hz,1 H)8.22(d,J=8.80Hz,1 H)8.64(d,J=6.26Hz,1 H)12.51(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：356.1(M+1)。
實例180：2-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-氯-N-苯基喹喏啉-2-胺
在0℃下添加苯胺(0.810mL，8.89mmol)至NaH(60% w/w於礦物油中；0.356g，8.89mmol)於THF(59.3ml)中之混合物中；攪拌所得混合物15分鐘，隨後添加2,8-二氯喹喏啉(177a，1.18g，5.93mmol，Pharmabridge,Inc.,Doylestown,PA)；在50℃下攪拌反應混合物16小 時。藉由矽膠(100%己烷至40% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之8-氯-N-苯基喹喏啉-2-胺(180a，43%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：256.2(M+1)。
製備1-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮
在160℃下在微波(Biotage Initiator)中加熱8-氯-N-苯基喹喏啉-2-胺(0.65g，2.54mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.288mL，3.81mmol，Aldrich)、Pd2(dba)3(0.582g，0.636mmol)、XPhos(Strem,Newburyport,MA；0.303g，0.636mmol)、碘化銅(I)(0.097g，0.508mmol)及氟化銫(0.772g，5.08mmol)於二噁烷(12.71ml)中之混合物20分鐘。藉由矽膠(100%己烷至30% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色油狀之1-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(180b，78%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：264.2(M+1)。
製備2-溴-1-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮
在0℃下攪拌1-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(180mg，0.684mmol)、TBSOTf(157μl，0.684mmol)及Et3N(124μl，0.889mmol)於DCM(4558μl)中之溶液30分鐘。用Et2O(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到矽烯醇醚。在0℃下逐份添加NBS(6836μl，0.684mmol)至所得烯醇醚及水(0.2ml)於THF(4558μl)中之溶液中。用Et2O(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(3×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色油狀之2-溴-1-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮。MS(ESI，正離子)m/z：342.0/344.0(M+1)。
製備2-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
將2-溴-1-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮、NH4OAc(211mg，2.73 mmol)及哌啶-2,4-二酮(93mg，0.820mmol)於EtOH(4558μl)中之混合物加熱至50℃持續16小時。用Et2O(150ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用飽和鹽水溶液(3×100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到呈黃棕色固體狀之2-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(180，6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.77(t,J=6.55Hz,2 H)3.43(t,J=5.67Hz,2 H)6.94(br.s.,1 H)6.99(s,1 H)7.11(t,J=7.24Hz,1 H)7.38-7.50(m,3 H)7.71(d,J=8.22Hz,1 H)7.82(d,J=7.82Hz,2 H)7.92(d,J=7.24Hz,1 H)8.59(s,1 H)10.02(s,1 H)11.75(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：356.1(M+1)。
實例181：2-(2-氯喹啉-8-基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
製備2-氯喹啉-8-甲酸
在-78℃下經2分鐘逐滴添加nBuLi(2.2M於己烷中；7.50mL，16.49mmol)至8-溴-2-氯喹啉(4.00g，16.49mmol，Biofine International,Inc.,Vancouver,BC)於THF(82ml)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得混合物20分鐘，隨後在-78℃下將CO2鼓泡至溶液中持續5分鐘。用2N HCl(10ml)淬滅混合物。將所得混合物分配於100ml Et2O與1N NaOH之間。分離有機層，且用5N HCl將水層酸化至約pH 2，且用150ml Et2O萃取3次。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之2-氯喹啉-8-甲酸(181a，>99%產率)。 MS(ESI，正離子)m/z：208.2(M+1)。
製備2-氯-N-(2,4-二羥基吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺
在室溫下攪拌2-氯喹啉-8-甲酸(0.42g，2.023mmol)、3-胺基吡啶-2,4--二醇(實例179b，0.383g，3.03mmol)、HATU(1.154g，3.03mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.083mL，6.07mmol)於DMF(2.023ml)中之混合物16小時。用EtOAc(200ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用水(3×100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到2-氯-N-(2,4-二羥基吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺(181b，24%產率，呈黃色固體狀)。MS(ESI，正離子)m/z：316.2(M+1)。
製備2-(2-氯喹啉-8-基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
在室溫下攪拌三苯基膦(381mg，1.454mmol)、過氯乙烷(287mg，1.212mmol)及Et3N(540μl，3.88mmol)於DCM(4846μl)中之溶液1小時。將黃色溶液轉移至含有固體2-氯-N-(2,4-二羥基吡啶-3-基)喹啉-8-甲醯胺(153mg，0.485mmol)之燒瓶中；在室溫下攪拌將其1小時。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2-氯喹啉-8-基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮(181，>99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.92(d,J=7.04Hz,1 H)7.53(t,J=6.65Hz,1 H)7.77(d,J=8.61Hz,1 H)7.84-7.90(m,1 H)8.35(dd,J=8.22,1.37Hz,1 H)8.43(dd,J=7.24,1.37Hz,1 H)8.64(d,J=8.61Hz,1 H)11.89(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：298.1(M+1)。
實例182：2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
在室溫下添加LHMDS(1.0M於THF中；2015μl，2.015mmol)至2-(2-氯喹啉-8-基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮(實例181；120mg，0.403mmol)及苯胺(184μl，2.015mmol)於二噁烷(4031μl)中之溶液中；且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。用EtOAc(150ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NH4Cl飽和水溶液(2×100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100% DCM至5% MeOH/DCM)純化，得到呈深橙色固體狀之2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)噁唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮(14%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.87-6.94(m,2 H)7.16(d,J=9.00Hz,1 H)7.27(t,J=7.82Hz,2 H)7.45(t,J=7.63Hz,1 H)7.55(t,J=6.55Hz,1 H)7.98(d,J=6.85Hz,1 H)8.10(d,J=7.83Hz,2 H)8.15-8.20(m,2 H)9.69(s,1 H)11.87(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：355.1(M+1)。
實例183：2-(2-甲基-3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-溴-3-甲基-N-苯基喹喏啉-2-胺
在室溫下添加LHMDS(1.0M於THF中；14.37mL，14.37mmol)至5-溴-3-氯-2-甲基喹喏啉(126e，0.74g，2.87mmol)及苯胺(1.309mL，14.37mmol，Alfa Aesar,Ward Hill,MA)於二噁烷(28.7ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。用EtOAc(200ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NH4Cl飽和水溶液(2×150ml) 洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100%己烷至20% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色油狀之8-溴-3-甲基-N-苯基喹喏啉-2-胺(183a，71%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：314.2/316.2(M+1)。
製備1-(2-甲基-3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮
在160℃下在微波反應器(Biotage Initiator)中加熱8-溴-3-甲基-N-苯基喹喏啉-2-胺(0.64g，2.037mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.032mL，3.06mmol；Aldrich)、Pd2(dba)3(0.187g，0.204mmol)、XPhos(Strem,Newburyport,MA；0.097g，0.204mmol)、CuI(0.078g，0.407mmol)及氟化銫(0.928g，6.11mmol)於二噁烷(10.19ml)中之混合物20分鐘。用EtOAc(200ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NH4Cl飽和水溶液(3×150ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100%己烷至30% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色非晶形固體狀之1-(2-甲基-3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(183b，21%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：278.2(M+1)。
製備2-(2-甲基-3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下添加TBSOTF(269μl，1.172mmol)至1-(2-甲基-3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(130mg，0.469mmol)及Et3N(85μl，0.609mmol)於DCM(1953μl)中之溶液中。攪拌反應物30分鐘，且隨後用Et2O(150ml)稀釋，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之矽烯醇醚。在0℃下添加(以三份形式)含1-溴吡咯啶-2,5-二酮之THF(4688μl，0.469mmol)至所得黃色油狀物於水(135μl，7.50mmol)及THF(1953μl)之混合物中的溶液中。20分鐘之後，用Et2O(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3 飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到中間物α-溴酮。在50℃下攪拌所得α-溴酮、NH4OAc(145mg，1.875mmol)及哌啶-2,4-二酮(63.6mg，0.563mmol)於EtOH(1953μl)中之溶液16小時。用Et2O(100ml)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100% DCM至3% MeOH/DCM)純化，得到呈黃棕色固體狀之2-(2-甲基-3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(183，5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55(t,J=7.24Hz,2 H)2.75(s,3 H)3.38(td,J=6.80,2.45Hz,2 H)6.93-6.97(m,2 H)7.23-7.28(m,1 H)7.42(t,J=7.82Hz,1 H)7.51(t,J=7.82Hz,2 H)7.64-7.67(m,1 H)7.69(d,J=7.63Hz,2 H)7.93-7.96(m,1 H)8.97(s,1 H)11.71(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：370.2(M+1)。
實例184：2-(2-(吡啶-4-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例82中所述、使用2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；58mg，0.195mmol)、吡啶-4-胺(22.00mg，0.234mmol，Aldrich)、BrettPhos預催化劑(Strem,Newburyport,MA；8.25mg，9.74μmol)、Brettphos(Strem,Newburyport,MA；5.70mg，9.74μmol)及LHMDS(1.0M於THF中；429μl，0.429mmol)、在150℃下在微波(Biotage Initiator)中加熱40分鐘來製備。藉由矽膠層析(100% DCM至10% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-(吡啶-4-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 4(5H)-酮(13%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.85(t,J=7.04Hz,2 H)3.62(t,J=7.04Hz,2 H)6.99(s,1 H)7.11(d,J=9.00Hz,1 H)7.39(t,J=7.73Hz,1 H)7.64(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)7.75(d,J=6.46Hz,2 H)7.94(dd,J=7.43,1.17Hz,1 H)8.14(d,J=8.80Hz,1 H)8.33(d,J=6.26Hz,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z：356.3(M+1)。
實例185：2-(2-(吡啶-2-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例82中所述、使用2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；154mg，0.517mmol)、吡啶-2-胺(58.4mg，0.621mmol，Aldrich)、BrettPhos預催化劑(Strem,Newburyport,MA；21.90mg，0.026mmol)、Brettphos(Strem,Newburyport,MA；15.12mg，0.026mmol)及LHMDS(1.0M於THF中；1138μl，1.138mmol)、在150℃下在微波反應器(Biotage Initiator)中加熱30分鐘來製備。藉由矽膠(100% DCM至5% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-(吡啶-2-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(29%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.92(t,J=6.75Hz,2 H)3.45(td,J=6.80,2.25Hz,2 H)6.96(br.s.,1 H)6.99(d,J=2.15Hz,1 H)7.02(dd,J=6.85,5.48Hz,1 H)7.36(t,J=7.73Hz,1 H)7.54(d,J=8.80Hz,1 H)7.58(d,J=8.22Hz,1 H)7.63(d,J=7.24Hz,1 H)7.76(td,J=6.85,1.96Hz,1 H)8.02(dd,J=6.46,0.98Hz,1 H)8.20(d,J=9.00Hz,1 H)8.41(dd,J=4.89,1.37Hz,1 H)10.16(s,1 H)12.72(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：356.1(M+1)。
實例186：2-(3-(乙基(苯基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；24mg，0.085mmol)、N-乙基苯胺(75μl，0.595mmol，Alfa Aesar,Ward Hill,MA)及NaHMDS(1.0M於THF中；595μl，0.595mmol)且在22℃下加熱30分鐘來製備。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-(乙基(苯基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(40%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(t,J=7.14Hz,3 H)2.80(t,J=6.85Hz,2 H)3.61(td,J=6.90,2.45Hz,2 H)4.10(q,J=7.24Hz,2 H)5.35(br.s.,1 H)7.14(d,J=2.15Hz,1 H)7.33-7.37(m,2 H)7.39-7.45(m,2 H)7.51-7.56(m,2 H)7.72(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)7.99(dd,J=7.63,1.37Hz,1 H)8.35(s,1 H)12.12(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：384.4(M+1)。
實例187：外消旋-7-甲基-2-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在50℃下攪拌2-溴-1-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(180c，62mg，0.18mmol)、外消旋-5-甲基哌啶-2,4-二酮(根據J.Med.Chem.2009,52,293-307製備；27.8mg，0.219mmol)及NH4OAc(56.2mg，0.729mmol)於EtOH(1215μl)中之混合物16小時。用EtOAc(150ml) 稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)隨後藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到呈黃色固體狀之外消旋-7-甲基-2-(3-(苯胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(5%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 0.95(d,J=6.85Hz,3 H)3.02(sxt,J=6.69Hz,1 H)3.21(dd,J=12.32,7.43Hz,1 H)3.61(dd,J=12.42,5.58Hz,1 H)7.01(s,1 H)7.21(t,,J=7.43 1 H)7.40-7.49(m,3 H)7.65(s,1 H)7.66(s,1 H)7.72(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)7.99(dd,J=7.53,1.27Hz,1 H)8.48(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：370.1(M+1)。
實例188：2-(3-(甲基(苯基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；56mg，0.198mmol)、N-甲基苯胺(150μl，1.389mmol，Alfa Aesar,Ward Hill,MA)及NaHMDS(1.0M於THF中；1389μl，1.389mmol)且在0℃下加熱1小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至3% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-(甲基(苯基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(46%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.76(t,J=6.94Hz,2 H)3.33(s,3 H)3.42(td,J=6.80,2.45Hz,2 H)6.97(br.s.,1 H)7.15(d,J=2.15Hz,1 H)7.41-7.49(m,2 H)7.50-7.55(m,2 H)7.56-7.62(m,2 H)7.70(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)8.01(dd,J=7.53,1.27Hz,1 H)8.45(s,1 H) 11.70(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：370.2(M+1)。
實例189：2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
製備189a：2-(苯胺基)喹啉-8-甲酸
在0℃下添加NaH(60% w/w於礦物油中；0.549g，13.73mmol)至2-氯喹啉-8-甲酸(181a，0.95g，4.58mmol)及苯胺(0.834mL，9.15mmol)於THF(11ml)中之混合物中；將反應物加熱至50℃持續2小時。用75ml Et2O稀釋混合物，且用1N NaOH洗滌。分離有機層，且用5N HCl將水層酸化至約pH 1，且用75mL EtOAc萃取4次。隨後合併所有有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之2-(苯胺基)喹啉-8-甲酸(35%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：265.2(M+1)。
製備N-(3-胺基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(苯胺基)喹啉-8-甲醯胺(或N-(4-胺基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(苯胺基)喹啉-8-甲醯胺)
在室溫下攪拌2-(苯胺基)喹啉-8-甲酸(0.42g，1.589mmol)、3,4-二胺基吡啶-2(1H)-酮(0.199g，1.589mmol，Sphinx Scientific Laboratory LLC,Sycamore,IL)、六氟磷酸(V)2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(0.604g，1.589mmol)及N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(0.277mL，1.589mmol)於DMF(1.589ml)中之混合物2小時。用(3：2)CHCl3/IPA(200ml)稀釋反應物，將其添加至分液漏斗中，且用水(2×50ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈棕色非晶形固體狀之N-(3-胺基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(苯胺基)喹啉-8-甲醯胺(或N-(4-胺基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(苯胺基)喹啉-8-甲醯胺；區位異構體未確定)。MS(ESI，正離子)m/z：372.2(M+1)。
製備2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
在140℃下在微波反應器(Biotage Initiator)中加熱來自實例189b之物質(0.59g，1.589mmol)於9M硫酸(17.65mL，159mmol)中的溶液30分鐘。將反應混合物傾倒至具有冰及10N NaOH(16ml)之燒杯中，產生固體沈澱。藉由真空過濾來收集此沈澱物，且用MeOH洗滌，得到棕色固體。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到呈棕色固體狀之2-(2-(苯胺基)喹啉-8-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.32(br.s.,1 H)7.13-7.22(m,4 H)7.45(d,J=15.45Hz,3 H)7.67(d,J=7.82Hz,2 H)7.88(dd,J=7.82,1.17Hz,1 H)8.23(d,J=9.00Hz,1 H)8.53(d,J=7.24Hz,1 H)9.75(s,1 H)11.15(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：354.2(M+1)。
實例190：2-(2-甲基-3-(吡啶-2-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；61mg，0.206mmol)、吡啶-2-胺(97mg，1.029mmol，Aldrich)及KHMDS之甲苯(2059μl，1.029mmol)、在22℃下攪拌1小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至8% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-甲基-3-(吡啶-2-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.80(s,3 H)2.85(t,J=6.75Hz,2 H)3.44(dt,J=6.85,3.42Hz,2 H)5.86(br.s.,1 H)6.99(br.s.,1 H)7.06(s,1 H)7.15(t,J=5.97Hz,1 H)7.53(t,J=7.82Hz,1 H)7.70(d,J=8.22Hz,1 H)7.78-7.83(m,1 H)7.86(dd,J=7.04,1.76Hz,1 H)8.02(d,J=7.24Hz,1 H)8.52(d,J=3.52Hz,1 H)9.32(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：371.1(M+1)。
實例191：2-(2-甲基-3-(丙胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；50mg，0.169mmol)及丙-1-胺(41.6μl，0.506mmol，Aldrich)、在100℃下加熱2小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至5% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-甲基-3-(丙胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(57%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(t,J=7.34Hz,3 H)1.80(sxt,J=7.39Hz,2 H)2.58(s,3 H)2.93(t,J=6.85Hz,2 H)3.46-3.57(m,4 H)6.98(br.s.,1 H)7.20(d,J=2.35Hz,1 H)7.34-7.43(m,2 H)7.61(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)7.93(d,J=7.63Hz,1 H)12.19(br. s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：336.2(M+1)。
實例192：2-(3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；45mg，0.152mmol)及丙-2-胺(38.8μl，0.456mmol，Aldrich)、在100℃下加熱30分鐘來製備。藉由矽膠(100% DCM至3% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(47%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(d,J=6.46Hz,6 H)2.56(s,3 H)2.90(t,J=6.85Hz,2 H)3.45(td,J=6.80,2.25Hz,2 H)4.30(dq,J=13.23,6.48Hz,1 H)6.88(d,J=7.04Hz,1 H)6.96(br.s.,1 H)7.12(s,1 H)7.33(t,J=7.82Hz,1 H)7.57(dd,J=7.92,1.27Hz,1 H)7.90(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)12.23(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：336.0(M+1)。
實例193：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；63mg，0.213mmol)及2-甲基丙-2-胺(44.9μl，0.425mmol，Aldrich)、在100℃下加熱3小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-(第三.丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)- 酮(32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.58(s,9 H)2.57(s,3 H)2.88(t,J=6.94Hz,2 H)3.45(td,J=6.80,2.45Hz,2 H)6.03(s,1 H)6.95(br.s.,1 H)7.04(d,J=2.15Hz,1 H)7.35(t,J=7.82Hz,1 H)7.59(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)7.84(dd,J=7.53,1.27Hz,1 H)12.01(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：350.3(M+1)。
實例194：2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；55mg，0.186mmol)及環丙胺(25.7μl，0.371mmol，Aldrich)、在100℃下加熱30分鐘來製備。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(78%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.70-0.75(m,2 H)0.96(dd,J=6.65,1.96Hz,2 H)2.56(s,3 H)2.86-2.96(m,3 H)3.44(td,J=6.80,2.25Hz,2 H)6.98(br.s.,1 H)7.16(d,J=2.15Hz,1 H)7.37(t,J=7.82Hz,1 H)7.58(d,J=1.17Hz,2 H)7.99(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)12.83(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：334.2(M+1)。
實例195：外消旋-2-(2-甲基-3-((1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
類似於實例127中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；42mg，0.142mmol)、 外消旋-5-胺基-1-甲基哌啶-2-酮鹽酸鹽(46.7mg，0.283mmol，Advanced ChemBlocks,Inc.)及DIPEA(123μl，0.709mmol)、在100℃下加熱4小時來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到外消旋-2-(2-甲基-3-((1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(44%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.93-2.06(m,1 H)2.17(br.s.,1 H)2.35-2.45(m,1 H)2.55(s,1 H)2.57(s,3 H)2.76-2.89(m,5 H)3.36-3.47(m,3 H)3.64(dd,J=11.64,4.99Hz,1 H)4.56(d,J=3.13Hz,1 H)6.94(br.s.,1 H)7.04(d,J=6.85Hz,1 H)7.11(d,J=2.15Hz,1 H)7.36(t,J=7.73Hz,1 H)7.60(dd,J=8.12,1.08Hz,1 H)7.86(dd,J=7.53,1.08Hz,1 H)11.81(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：405.2(M+1)。
實例196：2-(2-甲基-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；41mg，0.138mmol)、氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(30.3mg，0.277mmol，Frontier Scientific)及DIPEA(121μl，0.692mmol)、在100℃下加熱30分鐘來製備。藉由矽膠(100% DCM至8% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-甲基-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(66%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60(s,3 H)2.92(t,J=6.85Hz,2 H)3.45(td,J=6.85,2.35Hz,2 H)4.74(t,J=6.16Hz,2 H) 4.98(t,J=6.16Hz,2 H)5.04-5.15(m,1 H)6.98(br.s.,1 H)7.10(d,J=2.15Hz,1 H)7.37(t,J=7.73Hz,1 H)7.60(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)7.70(d,J=4.69Hz,1 H)7.85(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)11.80(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：350.1(M+1)。
實例197：2-(2-甲基-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；47mg，0.159mmol)、3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(27.6mg，0.317mmol；Synthonix,Wake Forest,NC)及DIPEA(83μl，0.476mmol)、在100℃下加熱2.5小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至6% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-甲基-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(38%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.80(s,3 H)2.57(s,3 H)2.89(t,J=6.85Hz,2 H)3.45(td,J=6.85,2.35Hz,2 H)4.60(d,J=6.26Hz,2 H)4.87(d,J=6.26Hz,2 H)6.95(br.s.,1 H)7.06(d,J=2.35Hz,1 H)7.34-7.41(m,2 H)7.61(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)7.82(dd,J=7.63,1.37Hz,1 H)11.66(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：364.2(M+1)。
實例198：外消旋-2-(2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二 氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；44mg，0.148mmol)、外消旋-四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽(40.9mg，0.297mmol，Matrix Scientific,Columbia,SC)及DIPEA(129μl，0.742mmol)、在100℃下加熱1小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至6% MeOH/DCM)純化，得到外消旋-2-(2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.83(m,3 H)2.13-2.21(m,1 H)2.56(s,3 H)2.91(t,J=6.85Hz,2 H)3.35-3.42(m,2 H)3.45(td,J=6.85,2.35Hz,2 H)3.87(d,J=10.76Hz,1 H)4.01-4.08(m,1 H)4.12-4.20(m,1 H)6.86(d,J=7.24Hz,1 H)6.94(br.s.,1 H)7.08(d,J=2.15Hz,1 H)7.35(t,J=7.82Hz,1 H)7.59(dd,J=8.12,1.27Hz,1 H)7.91(dd,J=7.53,1.27Hz,1 H)12.07(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：378.2(M+1)。對掌性純化[SFC：Chiralpak OH-J(30×150mm)，A：液體CO2，B：含20mM NH3之MeOH/EtOH/異丙醇(1：1：1)，等位溶劑：70：30(A：B)，70毫升/分鐘]，分別得到2-(2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第一溶離對映異構體，208)及2-(2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(第二溶離對映異構體，209)。
實例199：外消旋-2-(2-甲基-3-((6-側氧基哌啶-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；48mg，0.162mmol)、 外消旋-5-胺基哌啶-2-酮鹽酸鹽(48.8mg，0.324mmol，Advanced ChemBlocks,Inc.,Burlingame,CA)及DIPEA(141μl，0.810mmol)、在100℃下加熱1.5小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至20% MeOH/DCM)純化，得到外消旋-2-(2-甲基-3-((6-側氧基哌啶-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(33%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.93-2.07(m,1 H)2.14-2.23(m,1 H)2.31-2.41(m,1 H)2.58(s,3 H)2.83-2.90(m,2 H)3.23-3.29(m,1 H)3.44(td,J=6.85,2.15Hz,2 H)3.51-3.59(m,1 H)4.39-4.51(m,1 H)6.94(br.s.,1 H)7.00(d,J=6.65Hz,1 H)7.13(s,1 H)7.37(t,J=7.82Hz,1 H)7.50(d,J=2.15Hz,1 H)7.61(d,J=7.04Hz,1 H)7.89(d,J=7.63Hz,1 H)11.90(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：391.3(M+1)。
實例200：外消旋-2-(2-甲基-3-((2-側氧基哌啶-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；42mg，0.142mmol)、外消旋-胺基哌啶-2-酮鹽酸鹽(42.7mg，0.283mmol，Matrix Scientific,Inc.,Columbia,SC)及DIPEA(123μl，0.709mmol)、在100℃下加熱1.5小時來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)及矽膠(100% DCM至10% MeOH/DCM)純化，得到外消旋-2-(2-甲基-3-((2-側氧基哌啶-3-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(33%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.82-2.01(m,3 H) 2.27-2.37(m,1 H)2.57(s,3 H)2.83-2.91(m,2 H)3.21-3.29(m,2 H)3.45(td,J=6.94,2.35Hz,2 H)4.63-4.72(m,1 H)6.94(s,1 H)7.05-7.13(m,2 H)7.36(t,J=7.82Hz,1 H)7.60(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)7.82-7.89(m,2 H)11.85(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：391.1(M+1)。
實例201：2-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；48mg，0.162mmol)及2-胺基-2-甲基丙-1-醇(31.1μl，0.324mmol，Sigma-Aldrich)、在100℃下加熱1.5小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至6% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(17%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.52(s,6 H)2.56(s,3 H)2.88(t,J=6.94Hz,2 H)3.45(td,J=6.80,2.45Hz,2 H)3.66(d,J=5.28Hz,2 H)5.15(t,J=5.58Hz,1 H)5.87(s,1 H)6.96(br.s.,1 H)7.03(d,J=2.15Hz,1 H)7.35(t,J=7.82Hz,1 H)7.59(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)7.84(dd,J=7.43,1.37Hz,1 H)12.03(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：366.0(M+1)。
實例202：2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；48mg，0.162mmol)、1-甲基環丙胺鹽酸鹽(34.9mg，0.324mmol，ChemBridge,San Diego,CA)及DIPEA(141μl，0.810mmol)、在100℃下加熱2小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至6% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(25%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 0.93-1.00(m,2 H)1.01-1.07(m,2 H)1.66(s,3 H)2.53(s,3 H)3.03(t,J=7.04Hz,2 H)3.64(t,J=7.04Hz,2 H)7.11(s,1 H)7.39(t,J=7.92Hz,1 H)7.61(d,J=8.02Hz,1 H)8.00(d,J=7.63Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：348.2(M+1)。
實例203：2-(2-甲基-3-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；48mg，0.162mmol)、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(49.1mg，0.324mmol，Biofine International,Blaine,WA)及DIPEA(141μl，0.810mmol)、在100℃下加熱20小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至5% MeOH/DCM)純化，得到2-(2-甲基-3-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(6%產率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.73(s,3 H)1.85-1.95(m,2 H)2.53(d,J=13.50Hz,2 H)2.67(s,3 H)3.01(t,J=7.14Hz,2 H)3.64(t,J=7.14Hz,2 H)3.76-3.82(m,4 H)7.00(s,1 H)7.40(t,J=7.82Hz,1 H)7.65(dd,J=8.12, 1.27Hz,1 H)7.88(dd,J=7.53,1.27Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：392.1(M+1)。
實例204：2-(3-((3-羥基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(外消旋順-異構體及反-異構體之混合物)
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；48mg，0.162mmol)及3-胺基環己醇(37.0mg，0.324mmol，AB Chem,Inc.,Dorval,Canada；外消旋順-異構體及反-異構體之混合物)且在100℃下加熱2小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至8% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-((3-羥基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(17%產率；外消旋順-異構體及反-異構體之混合物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.27(m,1 H)1.32-1.51(m,3 H)1.55-1.69(m,1 H)1.70-1.83(m,1 H)1.87(d,J=12.72Hz,1 H)2.00(br.s.,2 H)2.27(d,J=11.93Hz,1 H)2.55(d,J=4.11Hz,3 H)2.86-3.05(m,3 H)3.41-3.72(m,4 H)4.02-4.48(m,2 H)4.69-4.83(m,1 H)6.73-7.02(m,2 H)7.07-7.18(m,1 H)7.32(td,J=7.82,2.15Hz,1 H)7.53-7.60(m,1 H)7.85-7.96(m,1 H)11.86-12.16(m,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：392(M+1)。
實例205：2-(3-((2-羥基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(外消旋順-異構體及反-異構體之混合物)
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；48mg，0.162mmol)及2-胺基環己醇(37.0mg，0.324mmol，TCI America,Portland,OR；外消旋順-異構體及反-異構體之混合物)且在100℃下加熱2小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至8% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-((2-羥基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(24%產率；外消旋順-異構體及反-異構體之混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37-1.50(m,2 H)1.54-1.86(m,6 H)2.56(s,3 H)2.88(t,J=6.85Hz,2 H)3.44(td,J=6.75,2.15Hz,2 H)4.08(br.s.,2 H)4.84(br.s.,1 H)6.23(d,J=7.04Hz,1 H)6.89(br.s.,1 H)7.14(d,J=2.15Hz,1 H)7.32(t,J=7.82Hz,1 H)7.56(d,J=6.85Hz,1 H)7.86(d,J=6.26Hz,1 H)11.86(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：392.3(M+1)。
實例206：2-(3-((反-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；48mg，0.162mmol)及反-4-胺基環己醇(32.7mg，0.283mmol；Alfa Aesar,Ward Hill,MA)、在100℃下加熱1小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至10% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-((反-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(54%產率)。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.57(m,4 H)1.93(d,J=11.54Hz,2 H)2.09(d,J=12.32Hz,2 H)2.54(s,3 H)2.92(t,J=6.85Hz,2 H)3.42-3.54(m,3 H)3.91-4.04(m,1 H)4.60(br.s.,1 H)6.75(d,J=7.43Hz,1 H)6.94(s,1 H)7.08(d,J=2.15Hz,1 H)7.32(t,J=7.82Hz,1 H)7.57(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)7.89(dd,J=7.53,1.27Hz,1 H)11.96(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：392.3(M+1)。
實例207：2-(3-((順-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；41mg，0.138mmol)、順-4-胺基環己醇(42.0mg，0.277mmol，J&W Pharmlab,Levittown,PA)及DIPEA(121μl，0.692mmol)、在100℃下加熱1小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至10% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-((順-4-羥基環己基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(26%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.61-1.71(m,2 H)1.72-1.83(m,4 H)1.83-1.96(m,2 H)2.56(s,3 H)2.89(t,J=6.85Hz,2 H)3.41-3.48(m,2 H)3.88(br.s.,1 H)3.97-4.07(m,1 H)4.42(br.s.,1 H)6.77(d,J=7.04Hz,1 H)6.91(br.s.,1 H)7.18(d,J=1.76Hz,1 H)7.31(t,J=7.82Hz,1 H)7.55(d,J=7.82Hz,1 H)7.87(d,J=7.63Hz,1 H)11.94(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：392.1(M+1)。
實例210：2-(3-(第三丁胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備2-((3-溴-2-硝基苯基)胺基)乙酸乙酯
在80℃下加熱1-溴-3-氟-2-硝基苯(10.25g，46.6mmol；Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL)、2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(6.50g，46.6mmol；Aldrich)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(24.35mL，140mmol)於DMA(116ml)中之混合物5小時。用DCM(400ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用水(4×200ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色油狀之2-((3-溴-2-硝基苯基)胺基)乙酸乙酯(210b，>99%產率)(受DMA污染)。MS(ESI，正離子)m/z：303.0/305.0(M+1)。
製備2-((2-胺基-3-溴苯基)胺基)乙酸乙酯
添加於水中之阮尼2800鎳(Aldrich；約8mL)至2-((3-溴-2-硝基苯基)胺基)乙酸乙酯(14.12g，46.6mmol)於EtOH(290ml)及THF(290ml)中之溶液中；將混合物置於H2氛圍下，且在室溫下攪拌20小時。經由頂部有砂之濕矽藻土墊過濾混合物，且用DCM洗滌，得到呈棕色液體狀之2-((2-胺基-3-溴苯基)胺基)乙酸乙酯(210c)。MS(ESI，正離子)m/z：273.0/275.0(M+1)。
製備8-溴喹喏啉-2(1H)-酮
添加30% H2O2(14.27mL，466mmol)至2-((2-胺基-3-溴苯基)胺基)乙酸乙酯(12.72g，46.6mmol)於1N NaOH水溶液(58.2mL，58.2mmol)中之混合物中，隨後在爆炸屏蔽後在密封管中將其加熱至95℃持續2小時。冷卻反應物之後，添加1N HCl(58ml)，且過濾所沈澱之固體，用水洗滌，且在真空烘箱中乾燥(50℃，經3天)，得到呈棕色固體狀之8-溴喹喏啉-2(1H)-酮(210d，38%產率經兩個步驟)。MS(ESI，正離子)m/z：225.0/227.0(M+1)。
製備8-溴-2-氯喹喏啉
將8-溴喹喏啉-2(1H)-酮(483mg，2.146mmol)於磷醯三氯(100mL)中之混合物加熱至50℃持續2小時。濃縮粗物質以移除POCl3，用EtOAc(150ml)稀釋，將其添加至分液漏斗中，且用水(2×100ml)及NaHCO3飽和水溶液(100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。於矽膠上吸附混合物，且經由自動急驟層析(矽膠)用100%己烷至5% EtOAc/己烷純化，得到呈灰白色固體狀之8-溴-2-氯喹喏啉(210e，55%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：243.0/245(M+1)。
製備8-溴-2-氟喹喏啉
在80℃下攪拌8-溴-2-氯喹喏啉(2.57g，10.55mmol)及二氟三苯基矽酸(IV)四丁銨(12.54g，23.22mmol；Aldrich)於ACN(53ml)中之溶液16小時。濃縮混合物，用EtOAc稀釋，且過濾。於矽膠上吸附粗物質，且經由自動急驟層析(矽膠)用100%己烷至含60% DCM之己烷純化，得到呈白色之8-溴-2-氟喹喏啉(210f,92%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：227.0/229.0(M+1)。
製備1-(3-氟喹喏啉-5-基)乙酮
加熱8-溴-2-氟喹喏啉(2.36g，10.39mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.86mL，11.43mmol；Aldrich)及Pd(PPh3)4(0.360g， 0.312mmol)於甲苯(74ml)及THF(29ml)中之溶液至回流持續1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後添加濃HCl(1.083mL，12.99mmol)以將矽烯醇醚轉化為甲基酮。攪拌5分鐘之後，添加Et3N(3.62mL，26.0mmol)以淬滅HCl。濃縮粗物質，將其溶解於DCM中，於矽膠上吸附，且經由自動急驟層析(矽膠)用100%己烷至含60% DCM之己烷純化，得到呈淺黃色固體狀之1-(3-氟喹喏啉-5-基)乙酮(210g，87%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：191.0(M+1)。
製備2-溴-1-(3-氟喹喏啉-5-基)乙酮
在0℃下攪拌1-(3-氟喹喏啉-5-基)乙酮(1.71g，8.99mmol)、三乙胺(3.76mL，27.0mmol)及TBSOTf(4.13mL，17.98mmol)於DCM(90ml)中之溶液30分鐘。用DCM(200ml)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到中間物矽烯醇醚。MS(ESI，正離子)m/z：305.1(M+1)。在0℃下攪拌所得油狀物、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.600g，8.99mmol)及水(2.59mL，144mmol)於THF(90ml)中之溶液30分鐘。用DCM(200ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)用100%己烷至含20% EtOAc之己烷純化，得到呈淡黃色固體狀之2-溴-1-(3-氟喹喏啉-5-基)乙酮(210h，62%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：269.0/271.0(M+1)。
製備2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在室溫下攪拌哌啶-2,4-二酮(0.767g，6.78mmol)及乙醇鈉於EtOH(2.080mL，5.65mmol)中於EtOH(56.5ml)中之溶液40分鐘，隨後將其添加至含2-溴-1-(3-氟喹喏啉-5-基)乙酮(1.52g，5.65mmol)之EtOH(20ml)中；在室溫下將其攪拌3.5小時，此時觀測到黃色溶液。 MS(ESI，正離子)m/z：302.0(M+1)。添加NH4OAc(2.177g，28.2mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜，得到黃色非均質混合物。用(3：2)CHCl3/IPA(200ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。於矽膠上吸附粗物質，且經由自動急驟層析(矽膠)用100% DCM至含3% MeOH之DCM純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(210i，36%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：283.0(M+1)。
製備2-(3-(第三丁胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下攪拌2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(210i，75mg，0.266mmol)及2-甲基丙-2-胺(56.1μl，0.531mmol；Aldrich)於DMSO(2.6ml)中之溶液1小時。用DCM(150ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。將不純物質溶解於DMSO(約20mg/ml)中，且注射(4×1.0ml)於Shimadzu製備型LC(rpHPLC：Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% MeCN/水，具有0.1% TFA)上，隨後合併純溶離份，用NaHCO3(飽和水溶液)鹼化，用DCM萃取，分離，經Na2SO4乾燥，且經由旋轉蒸發來濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(210，25%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.54(s,9 H)2.87(t,J=6.85Hz,2 H)3.45(td,J=6.85,2.35Hz,2 H)6.95(br.s.,1 H)7.07(d,J=2.15Hz,1 H)7.34(t,J=7.82Hz,1 H)7.58(s,1 H)7.61(dd,J=7.92,1.27Hz,1 H)7.90(dd,J=7.53,1.27Hz,1 H)8.38(s,1 H)12.13(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：336.2(M+1)。
實例211：2-(3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；72mg，0.255mmol)、1-甲基環丙胺鹽酸鹽(54.9mg，0.510mmol，ChemBridge,San Diego,CA)及DIPEA(223μl，1.275mmol)、在100℃下加熱1小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-((1-甲基環丙基)胺基)-喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(21%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89(s,4 H)1.54(s,3 H)2.93(t,J=6.85Hz,2 H)3.46(td,J=6.85,2.35Hz,2 H)6.99(br.s.,1 H)7.15(d,J=1.56Hz,1 H)7.37(t,J=7.82Hz,1 H)7.63(dd,J=8.02,0.98Hz,1 H)8.05(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)8.33(s,2 H)12.89(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：334.1(M+1)。
實例212：2-(3-(2,2-二甲基哌啶-1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；110mg，0.390mmol)、2,2-二甲基哌啶鹽酸鹽(117mg，0.779mmol，Anichem,North Brunswick,NJ)及DIPEA(339μl，1.948mmol)、在120℃下加熱5小時來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到2-(3-(2,2-二甲基哌啶-1-基)喹喏 啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(14%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.48(s,6 H)1.61-1.82(m,6 H)2.87(t,J=6.85Hz,2 H)3.45(td,J=6.80,2.45Hz,2 H)3.61-3.66(m,2 H)6.96(br.s.,1 H)7.09(d,J=2.35Hz,1 H)7.52(t,J=7.82Hz,1 H)7.73(dd,J=8.12,1.27Hz,1 H)7.93(dd,J=7.43,1.37Hz,1 H)8.78(s,1 H)11.76(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：376.3(M+1)。
實例213：2-(3-(3,3-二甲基(N-嗎啉基))喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；65mg，0.230mmol)、3,3-二甲基嗎啉鹽酸鹽(69.8mg，0.461mmol，Tyger Scientific,Ewing,NJ)及DIPEA(201μl，1.151mmol)、在100℃下加熱3小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-(3,3-二甲基(N-嗎啉基))喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(12%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.50(s,6 H)2.92(t,J=6.85Hz,2 H)3.46-3.50(m,2 H)3.51(s,2 H)3.74-3.79(m,2 H)3.90-3.94(m,2 H)7.00(br.s.,1 H)7.12(d,J=2.15Hz,1 H)7.59(t,J=7.82Hz,1 H)7.81(dd,J=8.12,1.27Hz,1 H)7.96(dd,J=7.53,1.27Hz,1 H)8.91(s,1 H)11.69(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：378.0(M+1)。
實例214：2-(3-(3,3-二甲基哌 -1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；57mg，0.202mmol)及2,2-二甲基哌(46.1mg，0.404mmol，Chem-Impex International,Wood Dale,IL)、在60℃下加熱1小時來製備。藉由過濾來純化，得到2-(3-(3,3-二甲基哌-1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(67%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(s,6 H)2.87(t,J=6.85Hz,2 H)2.92-2.99(m,2 H)3.44(td,J=6.85,2.15Hz,2 H)3.61(s,2 H)3.74(t,J=4.69Hz,2 H)6.94(br.s.,1 H)7.14(d,J=2.15Hz,1 H)7.39(t,J=7.82Hz,1 H)7.66(d,J=6.85Hz,1 H)7.89(d,J=6.46Hz,1 H)8.87(s,1 H)11.77(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：377.1(M+1)。
實例215：2-(3-(第三丁基(甲基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；73mg，0.259mmol)及N,2-二甲基丙-2-胺(93μl，0.776mmol，Fluka)且在120℃下加熱7小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-(第三丁基(甲基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(72%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.56(s,9 H)2.87(t,J=6.94Hz,2 H)3.26(s,3 H)3.44(td,J=6.80,2.45Hz,2 H)6.95(br.s.,1 H)7.07(d,J=2.35Hz,1 H)7.44(t,J=7.82Hz,1 H)7.70(dd, J=8.02,1.17Hz,1 H)7.90(dd,J=7.43,1.37Hz,1 H)8.75(s,1 H)11.78(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：350.1(M+1)。
實例216：2-(3-(二乙胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；82mg，0.290mmol)及2,2-二甲基吡咯啶(57.6mg，0.581mmol；ChemBridge,San Diego,CA)且在100℃下加熱16小時來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到2-(3-(二乙胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.61(s,6 H)1.96-2.06(m,4 H)2.87(t,J=6.94Hz,2 H)3.43(td,J=6.85,2.35Hz,2 H)3.78(t,J=6.16Hz,2 H)6.95(br.s.,1 H)7.07(d,J=2.15Hz,1 H)7.36(t,J=7.73Hz,1 H)7.66(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)7.89-7.94(m,1 H)8.62(s,1 H)11.99(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：362.1(M+1)。
實例217：2-(3-(2,2-二甲基哌 -1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備217b：3,3-二甲基哌 -1-甲酸第三丁酯
添加二碳酸二-第三丁酯(719mg，3.29mmol)至2,2-二甲基哌(376mg，3.29mmol，Chem-Impex International,Wood Dale,IL)於DCM(20mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得混合物5小時。用DCM(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用飽和鹽水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈透明油狀之3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(86%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：215.2(M+1)。
製備217c：3,3-二甲基-4-(8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)哌 -1-甲酸第三丁酯
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；100mg，0.354mmol)及3,3-二甲基哌-1-甲酸第三丁酯(152mg，0.709mmol)、在120℃下加熱1天來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到3,3-二甲基-4-(8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)哌-1-甲酸第三丁酯(16%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：477.2(M+1)。
製備217：2-(3-(2,2-二甲基哌 -1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在室溫下攪拌3,3-二甲基-4-(8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)哌-1-甲酸第三丁酯(27mg，0.057mmol)及TFA(4.36μl，0.057mmol)於DCM(567μl)中之溶液20分鐘。藉由矽膠(100% DCM至8%[含2M NH3之MeOH]/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-(2,2-二甲基哌-1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(19%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45(s,6 H)2.32-2.35(m,1 H)2.66-2.71(m,2 H)2.86(t,J=6.94Hz,2 H)2.95-2.99(m,1 H)3.44(td,J=6.75,2.35Hz,2 H) 3.60(t,J=4.9Hz,2 H)6.96(s,1 H)7.09(d,J=2.15Hz,1 H)7.52(t,J=7.63Hz,1 H)7.73(d,J=7.04Hz,1 H)7.92(d,J=7.43Hz,1 H)8.81(s,1 H)11.71(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：377.1(M+1)。
實例218：2-(3-胺基-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；51mg，0.172mmol)及NH4OH(670μl，17.21mmol)之丙-2-醇(1.7ml)且在120℃下在微波反應器(Biotage Initiator)中加熱10分鐘來製備。藉由矽膠(100% DCM至5% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-胺基-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.52(s,3 H)2.94(t,J=6.85Hz,2 H)3.44(td,J=6.80,2.25Hz,2 H)6.94(br.s.,1 H)6.98(d,J=2.15Hz,1 H)7.15(br.s.,2 H)7.29(t,J=7.82Hz,1 H)7.54(dd,J=8.02,0.98Hz,1 H)7.91(dd,J=7.53,1.08Hz,1 H)12.45(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：294.0(M+1)。
實例219：2-(2-甲基-3-(甲胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例131中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；67mg，0.226mmol)、甲胺鹽酸鹽(30.5mg，0.452mmol；Sigma-Aldrich)及DIPEA(197μl，1.131mmol)、在100℃下加熱3小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至 含5% 2M NH3之MeOH/DCM)純化，得到2-(2-甲基-3-(甲胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(16%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.53(s,3 H)2.88(t,J=6.85Hz,2 H)3.05(d,J=4.50Hz,3 H)3.43(td,J=6.80,2.25Hz,2 H)6.94-6.98(m,1 H)7.13(d,J=1.96Hz,1 H)7.32(t,J=7.73Hz,1 H)7.37-7.43(m,1 H)7.58(d,J=6.85Hz,1 H)7.90(d,J=6.46Hz,1 H)12.24(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：308.1(M+1)。
實例220：2-(3-(第三丁基(乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；79mg，0.280mmol)及N-乙基-2-甲基丙-2-胺(142mg，1.399mmol，TCI International,Portland,OR)、在120℃下加熱16小時來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到2-(3-(第三丁基(乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(16%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(t,J=6.94Hz,3 H)1.60(s,9 H)2.85(t,J=6.94Hz,2 H)3.43(td,J=6.80,2.25Hz,2 H)3.80(q,J=6.91Hz,2 H)6.94(br.s.,1 H)7.03(d,J=2.15Hz,1 H)7.41(t,J=7.73Hz,1 H)7.69(d,J=8.22Hz,1 H)7.87(d,J=7.43Hz,1 H)8.71(s,1 H)11.69(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：364.1(M+1)。
實例221：2-(3-(第三丁硫基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例127中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；74mg，0.250mmol)及2-甲基丙-2-硫醇(67.6mg，0.749mmol；Acros,Geel,Belgium)、在100℃下加熱7小時來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到2-(3-(第三丁硫基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(26%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.62(s,9 H)2.59(s,3 H)2.83(t,J=6.85Hz,2 H)3.43(td,J=6.80,2.25Hz,2 H)6.93(d,J=2.15Hz,2 H)7.63(t,J=7.63Hz,1 H)7.80-7.88(m,2 H)11.50(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：367.1(M+1)。
實例222：2-(3-(第三丁基(甲基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例127中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；75mg，0.253mmol)及N-2-二甲基丙-2-胺(110mg，1.266mmol；Fluka)且在120℃下加熱16小時來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到2-(3-(第三丁基(甲基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(s,9 H)2.75(s,3 H)2.89(s,3 H)2.98(t,J=6.85Hz,2 H)3.66(td,J=6.85,2.54Hz,2 H)5.33(br.s.,1 H)7.18(d,J=2.15Hz,1 H)7.59(t,J=7.82Hz,1 H)7.76 (d,J=7.43Hz,1 H)8.00(d,J=7.43Hz,1 H)12.23(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：364.1(M+1)。
實例223：2-(3-(2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例210中所述、使用2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例210i；93mg，0.329mmol)及2,2-二甲基氮雜環丁烷(84mg，0.988mmol；FCH Group,Chernigov,Ukraine)、在100℃下加熱4小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到2-(3-(2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(59%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.66(s,6 H)2.27(t,J=7.53Hz,2 H)2.87(t,J=6.85Hz,2 H)3.42(td,J=6.75,2.15Hz,2 H)4.14(br.s.,2 H)6.95(br.s.,1 H)7.12(d,J=2.15Hz,1 H)7.36(t,J=7.73Hz,1 H)7.64(d,J=8.02Hz,1 H)7.95(d,J=7.43Hz,1 H)8.35(br.s.,1 H)12.09(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：364.1(M+1)。
實例224：2-(3-(第三丁胺基)-2-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備224b：8-溴-3-(三氟甲基)喹喏啉-2(1H)-酮
在氬氣下在回流下攪拌3-溴苯-1,2-二胺(1.00g，5.35mmol， CombiBlocks,Inc.,San Diego,CA)及3,3,3-三氟-2-側氧基丙酸甲酯(0.655mL，6.42mmol；Alfa Aesar,Ward Hill,MA)於EtOH(15mL)中之溶液17小時。在真空中濃縮混合物。藉由矽膠(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到呈茶色固體狀之8-溴-3-(三氟甲基)喹喏啉-2(1H)-酮(224b，29%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.43(1 H,br.s.),8.04(1 H,d,J=7.8Hz),7.95(1 H,d,J=8.2Hz),7.38(1 H,t,J=7.9Hz)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -68.44(3 F,br.s.)。MS(ESI，正離子)m/z：293.0(M+1)。
製備224c：5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)喹喏啉
在回流下加熱8-溴-3-(三氟甲基)喹喏啉-2(1H)-酮(432.0mg，1.474mmol)於POCl3(5.0mL)中之溶液10小時，隨後在100℃下加熱2.5天，隨後在140℃下加熱10小時。在真空中移除過量POCl3，且將殘餘物溶解於DCM(60mL)中，且將其轉移至錐形燒瓶中，隨後在快速攪拌下謹慎地(經約5分鐘)添加NaHCO3飽和水溶液(40mL)。快速攪拌所得兩相混合物5分鐘(一些氣體逸出)，且分離有機層。用DCM(3×20mL)萃取水層，且合併所有有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)喹喏啉(224c，52%)。MS(ESI，正離子)m/z：310.9(M+1)。
製備224d：8-溴-N-(第三丁基)-3-(三氟甲基)喹喏啉-2-胺
在100℃下攪拌5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)喹喏啉(239mg，0.767mmol)及2-甲基丙-2-胺(243μl，2.302mmol；Aldrich)於DMSO(7.6ml)中之溶液7小時(3小時之後添加更多2-甲基丙-2-胺(243μl，2.302mmol))。隨後用DCM(150ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100%己烷至含20% EtOAc之己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之8-溴-N-(第三丁基)-3-(三氟甲基)喹喏啉-2- 胺(224d，77%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：348.0/350.2(M+1)。
製備224e：1-(3-(第三丁胺基)-2-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)乙酮
將8-溴-N-(第三丁基)-3-(三氟甲基)喹喏啉-2-胺(206mg，0.592mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(300μl，0.888mmol；Aldrich)及Pd(PPh3)4(0)(68.4mg，0.059mmol)於甲苯(5.9ml)中之混合物加熱至100℃持續8小時；添加更多Pd(PPh3)4(0)(68.4mg，0.059mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(300μl，0.888mmol)，且再在100℃下攪拌反應物16小時。隨後添加濃HCl(61.6μl，0.740mmol)，且於矽膠上濃縮所得混合物。層析純化(矽膠，100%己烷至含10% EtOAc之己烷)，得到呈淡黃色固體狀之1-(3-(第三丁胺基)-2-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)乙酮(224e，>99%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：312.2(M+1)。
製備224f：2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)乙酮
在0℃下攪拌1-(3-(第三丁胺基)-2-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)乙酮(185mg，0.594mmol)、TBSOTf(205μl，0.891mmol)及Et3N(248μl，1.783mmol)於DCM(5943μl)中之溶液30分鐘。用DCM(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到矽烯醇醚。MS(ESI，正離子)m/z：426.2(M+1)。在0℃下攪拌所得油狀物、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(106mg，0.594mmol)及水(171μl，9.51mmol)於THF(5943μl)中之溶液1小時。用DCM(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100%己烷至含10% EtOAc之己烷)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)乙酮(224f，60%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：390.2(M+1)。
製備224：2-(3-(第三丁胺基)-2-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在50℃下攪拌2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)乙酮(140mg，0.359mmol)、哌啶-2,4-二酮(60.9mg，0.538mmol)及NH4OAc(138mg，1.794mmol)於EtOH(3.6ml)中之溶液16小時。用DCM(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100% DCM至含4% 2M NH3之MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(224，24%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.67(s,9 H)2.99(t,J=6.85Hz,2 H)3.67(td,J=6.85,2.54Hz,2 H)5.36(br.s.,1 H)5.44(br.s.,1 H)7.14(d,J=2.15Hz,1 H)7.48(t,J=7.92Hz,1 H)7.79(dd,J=8.22,1.17Hz,1 H)8.08(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)12.06(br.s.,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -67.46(3 F,s)。MS(ESI，正離子)m/z：404.1(M+1)。
實例225：2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例37；0.07g，0.197mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加DDQ(0.134g，0.591mmol)，且在室溫下攪拌反應物2.5小時。用冰水(50mL)稀釋混合物，且用EtOAc(50mL)萃取。分離有機層，乾燥，過濾，且濃縮。用製備型HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(100×50mm，10μm)，90毫升/分鐘，含30-90% ACN之水，具有0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之2-(2-苯氧基喹啉-8-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.034g，49%)。MS(ESI，正離子)m/z：354.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.28(s,1H),10.73(d,1H,J=5.2Hz),8.54(d,1H,J=8.9Hz),8.31(d,1H,J=7.1Hz),7.89(d,1H,J=7.6Hz),7.67(t,J=7.8Hz,2H),7.54(t,J=7.6Hz,2H),7.44-7.47(m,3H),7.24(d,1H,J=1.3Hz),6.90-7.03(m,1H),5.87(d,1H,J=7.0Hz)。
實例226：2-(2-苯基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備226b：N-(2-溴苯基)桂皮醯胺
向2-溴苯胺(0.976g，5.81mmol，Sigma-Aldrich)及K2CO3(1.16g，8.71mmol)於(5.5mL)及丙酮(4.5mL)中之混合物中添加桂皮醯氯(1g，5.81mmol，Sigma-Aldrich)，且在0℃下攪拌反應物2小時。用冰冷水(25mL)處理混合物，得到微棕色沈澱物。過濾沈澱物，且在真空下乾燥。用石油醚進一步處理粗物質，得到呈灰白色固體狀之N-(2-溴苯基)桂皮醯胺(1.1g，64%)。MS(ESI，正離子)m/z：303.2 (M+1)。
製備226c：8-溴喹啉-2(1H)-酮
添加氯化鋁(2.6g，19.92mmol)至N-(2-溴苯基)桂皮醯胺(1.0g，3.32mmol)於氯苯中之溶液中，且在125℃下加熱所得混合物2小時。隨後將反應混合物冷卻至50℃，且用冰冷水(25mL)處理，得到棕色沈澱物。藉由真空過濾來收集沈澱物，且在真空中乾燥，隨後用EtOH濕磨，得到呈灰白色固體狀之8-溴喹啉-2(1H)-酮(0.5g，67%產率)。m/z(ESI,+ve)226.2(M+H)+。
製備226d：2,8-二溴喹啉
在125℃下加熱氧溴化磷(1.59g，5.55mmol)及8-溴-2(1H)-喹啉酮(0.250g，1.11mmol)之混合物2小時，隨後將其傾至冰上。過濾所得沈澱物，且由MeOH結晶，得到呈無色稜鏡狀之2,8-二溴-喹啉(0.2g，64%)。MS(ESI，正離子)m/z：287.8(M+1)。
製備226e：8-溴-2-苯基喹啉
在氬氣氛圍下向2,8-二溴喹啉(1.0g，3.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g，0.174mmol)於甲苯：EtOH：H2O(10mL：1mL：1mL)中之混合物中添加Na2CO3(0.44g，4.18mmol)及苯基酸(0.507g，4.18mmol)，且加熱反應物至回流持續24小時。將混合物冷卻至室溫，且用EtOAc(50mL)稀釋，用水及鹽水(50mL)洗滌。乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由管柱層析(10：1己烷：EtOAc)純化殘餘物，得到呈淺棕色油狀之8-溴-2-苯基喹啉(0.75g，76%)。MS(ESI，正離子)m/z：284.0(M+1)。
製備8-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯基喹啉
在密封管中，在N2下向8-溴-2-苯基喹啉(0.1g，0.352mmol)於甲苯(5mL)中之懸浮液中添加PdCl2(PPh3)2(0.012g，0.017mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.15g，0.422mmol)。在80℃下加熱反應物 12小時，隨後將其冷卻至室溫。移除溶劑，且粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備2-溴-1-(2-苯基喹啉-8-基)乙酮
向8-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯氧基喹啉(0.1g，0.307mmol)於THF(7mL)中之溶液中添加NBS(0.065g，0.368mmol)及水(3mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後在真空中移除溶劑。在水中攪拌殘餘物5-10分鐘，過濾，且用水洗滌固體，且在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體狀之粗物質(0.1g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備2-(2-苯基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在N2下向2-溴-1-(2-苯基喹啉-8-基)乙酮(0.5g，1.53mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加NH4OAc(0.2g，1.83mmol)及哌啶-2,4-二酮(0.592g，7.65mmol)，且在室溫下攪拌反應物2天。用過量冰水稀釋混合物，且過濾所得懸浮液，且用水洗滌，得到粗物質。用Et2O(3×30mL)濕磨粗物質，且藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(100×50mm，10μm)，90毫升/分鐘，含40-90% ACN之水，具有0.1% TFA)進一步純化，得到呈淺棕色固體狀之2-(2-苯基喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.015g，2%)。MS(ESI，正離子)m/z：340.2(M+1)；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ 8.39(d,1H,J=8.7Hz),8.14(dd,3H,J=5.3,3.8Hz),8.02(d,1H,J=8.7Hz),7.72-7.80(m,1H),7.46-7.65(m,4H),7.17(s,1H),3.62(t,2H,J=7.1Hz),3.00(t,2H,J=7.1Hz)。
實例227：2-(7-氟-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮 實例230：2-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備1-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)乙酮
在-78℃下向2-氯-7-氟喹啉(ECA International Corp,Palatine,IL；300mg，1.652mmol)於THF(5.0mL)中之溶液中緩慢逐滴添加nBuLi(1.6M於己烷中)(1.24mL，1.98mmol)。在-78℃下攪拌溶液30分鐘。經由注射器緩慢逐滴添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.25mL，2.48mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。10分鐘之後，將反應物升溫至室溫。15分鐘之後，藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物。將反應物分配於飽和NH4Cl與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析、使用0-50% EtOAc/己烷來純化粗物質。合併純溶離份，且在真空中濃縮，得到1-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)乙酮(56mg，0.250mmol，15.16%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.57(d,J=8.6Hz,1 H),8.25(dd,J=9.1,6.2Hz,1 H),7.65-7.74(m,2 H),2.68(s,3 H)。m/z(ESI，正離子)224.0(M+H)+。
製備230：2-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下相繼向1-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)乙酮(237mg，1.060mmol)於3mL DCM中之溶液中添加Et3N(0.19mL，1.38mmol)及TBSOTf(0.27mL，1.17mmol，逐滴)。攪拌反應物1小時，且將其分配於飽和NaHCO3與CH2Cl2之間。用CH2Cl2(3×)萃取水層，且粗物質濃縮為黃色油狀物。將所得油狀物溶解於THF(6mL)中，用水(0.31mL，16.9 mmol)及NBS(198mg，1.113mmol)處理。35分鐘之後，將混合物分配於水與Et2O之間。依序用飽和NaHCO3、水及飽和NaCl洗滌有機層，且隨後經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到黃色黏性油狀物。用乙酸銨(327mg，4.24mmol)及哌啶-2,4-二酮(144mg，1.272mmol)及EtOH(6.0mL)處理此油狀物，且在室溫下攪拌5分鐘。將所得黃色漿液置於50℃浴中16小時，冷卻，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(含0-20% MeOH之DCM)純化粗殘餘物，得到呈橙色固體狀之2-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(84.8mg，0.269mmol，25.3%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.29(1 H,d,J=8.6Hz),8.16(1 H,d,J=7.4Hz),7.75(1 H,d,J=11.7Hz),7.49(1 H,d,J=8.6Hz),7.15(1 H,d,J=3.7Hz),3.64(2 H,t,J=7.0Hz),3.03(2 H,t,J=7.0Hz)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm -113.85(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)316.1(M+H)+。m/z(ESI，正離子)316.1(M+H)+。
製備227：2-(7-氟-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
添加苯胺(173mg，1.86mmol)至2-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(84mg，0.266mmol)及NaH(60重量%於礦物油中)(74.5mg，1.862mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物中，且將所得混合物加熱至70℃持續4.5小時，隨後用NH4Cl飽和水溶液淬滅。隨後冷卻反應混合物，且將其分配於飽和NH4Cl與EtOAc之間。依序用飽和NaHCO3、水及飽和NaCl洗滌有機層，隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化(矽膠，含0-20% MeOH之DCM)，得到增濃物質，藉由rpHPLC(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)將其再純化，在真空下乾燥隔夜之後，得到呈黃色/橙色 非晶形固體狀之2-(7-氟-2-(苯胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(9.4mg，0.016mmol，5.88%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ ppm 8.24(1 H,d,J=9.2Hz),7.77(1 H,dd,J=8.6,5.9Hz),7.47-7.54(4 H,m),7.27-7.36(2 H,m),7.10(1 H,d,J=9.2Hz),6.95(1 H,d,J=1.8Hz),3.55(2 H,t,J=7.0Hz),2.77(2 H,t,J=7.0Hz)。m/z(ESI，正離子)373.1(M+H)+。
實例228：2-(7-氟-2-(吡啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在70℃下加熱2-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例230；60mg，0.190mmol)、NaH(60重量%於礦物油中)(53.2mg，1.330mmol)及吡啶-3-胺(Aldrich,St.Louis,MA；125mg，1.330mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物4.5小時。隨後將反應混台物冷卻至室溫，且用EtOAc(2×25mL)萃取，且用飽和NaCl洗滌。濃縮經合併之有機層，且藉由rpHPLC(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)純化，在真空下乾燥隔夜之後，得到呈茶色非晶形固體狀之2-(7-氟-2-(吡啶-3-基胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(9.6mg，0.016mmol，8.40%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 10.10(1 H,d,J=2.3Hz),8.63-8.70(1 H,m),8.40(1 H,d,J=5.5Hz),8.26(1 H,d,J=8.8Hz),7.94(1 H,dd,J=8.7,5.6Hz),7.83(1 H,dd,J=9.0,6.1Hz),7.37(1 H,dd,J=10.4,9.0Hz),7.09-7.18(2 H,m),3.69(2 H,t,J=7.0Hz),2.97(2 H,t,J=7.0Hz)。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm -111.51(1 F,s)。m/z (ESI，正離子)374.1(M+H)+。
實例229：2-(7-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在5mL玻璃微波管中，用氬氣沖洗2-(2-氯-7-氟喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例230；64mg，0.20mmoles)、XPhos(Strem，5.80mg，0.012mmol)、Pd2(dba)3(5.57mg，6.08μmol)、K3PO4(129mg，0.608mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(Boron Molecular,Research Triangle,NC；50.6mg，0.24mmol)，用二噁烷(3mL)及水(0.60mL)處理，且在130℃下加熱30分鐘。用水處理混合物，用DCM萃取，用鹽水洗滌，且濃縮。藉由rpHPLC(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)純化，得到呈橙色非晶形固體狀之2-(7-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(1.3mg，3.60μmol，1.8%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.60(1 H,d,J=8.8Hz),8.57(1 H,s),8.35(1 H,s),8.27(1 H,d,J=6.7Hz),8.01(1 H,d,J=8.8Hz),7.88(1 H,d,J=11.7Hz),7.19(1 H,s),4.05(3 H,s),3.62(2 H,t,J=6.9Hz),3.02(2 H,t,J=6.9Hz)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm -77.32(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)362.1(M+H)+。
實例231：2-(2-(2,6-二氟苯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在5mL玻璃微波管中，用溴化(2,6-二氟苯基)鋅(II)(0.5M於THF中)(Rieke Metals,Lincoln,NE；0.59mL，0.30mmol)處理2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；59mg，0.198mmol)及Pd(Amphos)2Cl2(14mg，0.02mmol)，且將其加熱至90℃歷時20分鐘。用1N NaOH(5mL)處理混合物，且用EtOAc(3×15mL)萃取所得溶液。濃縮經合併之萃取物，且藉由rpHPLC(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)純化，在genevac中乾燥隔夜之後，得到呈黃色非晶形固體狀之2-(2-(2,6-二氟苯基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(5.7mg，0.012mmol，5.9%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.17(1 H,br.s.),8.60(1 H,d,J=8.6Hz),8.23(1 H,d,J=7.0Hz),7.93(1 H,d,J=7.8Hz),7.87(1 H,d,J=8.6Hz),7.64-7.77(2 H,m),7.41(2 H,t,J=8.3Hz),7.30(1 H,d,J=2.2Hz),7.04(1 H,br.s.),3.45(2 H,t,J=6.7Hz),2.89(2 H,t,J=6.8Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -74.49(3 F,s),-115.54(2 F,s)。m/z(ESI，正離子)376.1(M+H)+。
實例232：4-甲基-3-(8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹啉基)苯甲醯胺
在5mL玻璃微波管中，用氬氣沖洗4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(根據WO/2008050808製備；70.4mg，0.27mmol)、XPhos(7.0mg，0.015mmol)、Pd2(dba)3(6.7mg，7.36μmol)、磷酸鉀(156mg，0.74mmol)及2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例1；73mg，0.25mmol)，用二噁烷(3.0mL)及水(0.60mL)處理，且在130℃下在微波中加熱20分鐘。用水處理混合物，且用EtOAc(2×25mL)萃取。濃縮經合併之萃取物，且藉由rpHPLC(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)純化，在真空下乾燥隔夜之後，得到呈黃色非晶形固體狀之4-甲基-3-(8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹啉-2-基)苯甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(7.9mg，0.013mmol，5.2%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.41(1 H,d,J=8.6Hz),8.16-8.23(2 H,m),7.93(1 H,d,J=8.6Hz),7.81(1 H,d,J=7.2Hz),7.75(1 H,s),7.63(1 H,t,J=7.7Hz),7.51(1 H,d,J=8.0Hz),7.14-7.20(1 H,m),3.59(2 H,t,J=7.0Hz),2.92(2 H,t,J=7.1Hz),2.54(3 H,s)。m/z(ESI，正離子)397.1(M+H)+。
實例233：7-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
製備233a：8-溴-N-環丙基-3-甲基喹喏啉-2-胺
此呈淡黃色結晶固體狀之化合物(1.06g，83%產率)類似於製備 實例174a中所述、使用5-溴-3-氟-2-甲基喹喏啉(實例126f；1.11g，4.60mmol)及環丙胺(Aldrich；1.50mL，21.65mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.84(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.78(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.19-7.26(1 H,m),5.12(1 H,br.s.),3.04-3.14(1 H,m),2.47-2.55(3 H,m),0.93-1.01(2 H,m),0.60-0.68(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)278/280(M+H)+。
製備233b. 3-甲基-N-(1-甲基環丙基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉-2-胺
此呈棕色非晶形固體狀之化合物(215mg，33%產率)類似於製備實例174b中所述、使用8-溴-N-環丙基-3-甲基喹喏啉-2-胺(實例233a；550mg，1.98mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.92(1 H,d,J=6.8Hz),7.78(1 H,dd,J=8.1,1.3Hz),7.40-7.48(1 H,m),2.84(1 H,dt,J=6.9,3.4Hz),2.55-2.59(3 H,m),1.21(12 H,s),1.03-1.10(2 H,m),0.74-0.81(2 H,m)m/z(ESI，正離子)244.1(M+H)+。
製備233：7-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
此化合物類似於實例174中所述、使用N-環丙基-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(實例233b；113mg，0.34mmol)作為起始物質來製備。藉由rpHPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm；含20-95體積% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水歷時10分鐘)純化，隨後於Genevac系列II蒸發器中乾燥，得到呈橙色固體狀之7-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(10mg，7%產率經2個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.36(1 H,d,J=1.6Hz),7.82-7.89(1 H,m),7.65(1 H,br.s.),7.56(1 H,dd, J=8.1,1.3Hz),7.51(1 H,d,J=1.8Hz),7.32(1 H,t,J=7.7Hz),7.26(1 H,br.s.),4.12-4.19(2 H,m),3.83(1 H,br.),3.54(2 H,m),2.55(3 H,s),2.85(1 H,m),0.89-0.96(2 H,m),0.61-0.69(2 H,m)。m/z(ESI，正離子)334.2(M+H)+。
實例235：(±)-7-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-4-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
製備235a：(E)-4-(N-甲醯基甲醯胺基)丁-2-烯酸乙酯
根據WO 2010/031816製備。在250mL圓底燒瓶(RBF)中，用ACN(60mL)及(E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(Aldrich；4.28mL，23.31mmol)處理二甲醯胺化鈉(Fluka；2.66g，28.0mmol)及NaI(3.49g，23.31mmol)，且燒瓶裝備有回流冷凝器，且在回流下加熱隔夜(16小時)。在真空中濃縮混合物，且用水處理粗殘餘物，且用EtOAc(100mL)萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，隨後經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。將所得淡棕色固體懸浮於Et2O(約10mL)中，過濾，且用Et2O(5mL)洗滌，隨後藉由經由濾餅抽吸空氣持續2分鐘來乾燥，得到呈棕色非晶 形固體狀之(E)-4-(N-甲醯基甲醯胺基)丁-2-烯酸乙酯(3.66g，19.76mmol，85%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.91(2 H,br.s.),6.74-6.84(1 H,m),5.90(1 H,dt,J=15.8,1.6Hz),4.40(2 H,d,J=4.5Hz),4.13-4.24(2 H,m),1.20-1.33(3 H,m)。m/z(ESI，正離子)186.1(M+H)+。粗物質不經進一步純化即用於隨後步驟中。
製備235b：(E)-4-胺基丁-2-烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸鹽
根據WO 2010/031816製備。用EtOH(20mL)及TFA(10.0mL，130mmol)處理(E)-4-(N-甲醯基甲醯胺基)丁-2-烯酸乙酯(3.04g，16.43mmol)，其裝備有回流冷凝器，且將其加熱至80℃持續21小時。於旋轉蒸發儀上濃縮混合物，且在高真空下乾燥，得到呈淡黃色黏性液體狀之粗(E)-4-胺基丁-2-烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸鹽：m/z(ESI，正離子)130.1(M+H)+。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備235c：(E)-4-(4-溴-1H-吡咯-2-甲醯胺基)丁-2-烯酸乙酯
根據WO 2010/031816製備。相繼用DCM(80mL)及DIPEA(10mL，57.7mmol)處理含有1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯乙酮(Combi-Blocks Inc.San Diego,CA，2.40g，8.24mmol)之250mL圓底燒瓶。在室溫下向此攪拌溶液中緩慢添加含(E)-4-胺基丁-2-烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸鹽(4.01g，16.47mmol)之DCM(20mL)，且在室溫下攪拌所得溶液6小時。隨後在真空中濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(含40-70% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色結晶固體狀之(E)-4-(4-溴-1H-吡咯-2-甲醯胺基)丁-2-烯酸乙酯(2.35g，7.80mmol，95%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 9.48(1 H,br.s.),6.89-7.01(2 H,m),6.58(1 H,dd,J=2.7,1.4Hz),5.89-6.02(2 H,m),4.16-4.24(4 H,m),1.23-1.32(3 H,m)。m/z(ESI，正離子)301.0/302.9(M+H)+。
製備235d：2-(7-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡 -4-基)乙 酸乙酯
用ACN(30mL)及DBU(0.27mL，1.80mmol)處理(E)-4-(4-溴-1H-吡咯-2-甲醯胺基)丁-2-烯酸乙酯(2.35g，7.80mmol)，且在室溫下攪拌2小時。隨後在真空中濃縮混合物。層析純化殘餘物(矽膠，含30-50% EtOAc之己烷)，得到呈無色黏性油狀之2-(7-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡-4-基)乙酸乙酯(1.24g，4.12mmol，52.8%產率)，其結晶為白色固體：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 6.93(1 H,d,J=1.6Hz),6.84(1 H,d,J=1.8Hz),5.87(1 H,br.s.),4.65(1 H,tt,J=6.8,3.4Hz),4.11-4.24(2 H,m),3.92(1 H,dd,J=12.8,4.0Hz),3.46-3.54(1 H,m),2.74-2.90(2 H,m),1.26(3 H,t,J=7.1Hz)。m/z(ESI，正離子)301.0/303.0(M+H)+。
製備235e：7-溴-4-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
用THF(30mL)處理2-(7-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡-4-基)乙酸乙酯(1.23g，4.1mmol)，將其冷卻至0℃，且用LiAlH4(1.0M之THF溶液)(4.1mL，4.1mmol)處理，且在0℃下攪拌30分鐘。藉由緩慢逐滴添加酒石酸鉀鈉之水溶液淬滅反應物，且在室溫下攪拌30分鐘。用EtOAc(3×25mL)萃取所得混合物，用鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈白色結晶固體狀之粗7-溴-4-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(987mg，3.81mmol，93%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.10(1 H,s),6.83(1 H,s),4.47(1 H,tt,J=7.1,3.7Hz),3.85(1 H,dd,J=13.2,4.2Hz),3.68(1 H,dt,J=11.2,5.6Hz),3.46-3.56(2 H,m),1.91-2.07(2 H,m)。m/z(ESI，正離子)259.0/261.0(M+H)+。
製備235f：8-溴-N-(第三丁基)-3-甲基喹喏啉-2-胺
在100℃下攪拌5-溴-3-氟-2-甲基喹喏啉(實例126f；1.05g，4.36mmol)及第三丁胺(2.29mL，21.8mmol)於DMSO(10mL)中之溶液2.5 小時。隨後用DCM(150mL)稀釋混合物，且用NaHCO3飽和水溶液(3×100mL)洗滌。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。粗物質吸附於二氧化矽上，且層析純化(矽膠；含0-4% MeOH之DCM)，得到呈非晶形粉紅色固體狀之8-溴-N-(第三丁基)-3-甲基喹喏啉-2-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.82(d,J=7.6Hz,1 H),7.68-7.74(m,1 H),7.22(t,J=7.9Hz,1 H),6.17(s,1 H),2.55(s,3 H),1.58(s,9 H)。m/z(ESI，正離子)294.0/296.0(M+H)+。
製備235g：N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉-2-胺
在105℃下加熱8-溴-N-(第三丁基)-3-甲基喹喏啉-2-胺(1.28g，4.35mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.21g，8.71mmol)、KOAc(1.71g，17.42mmol)及PdCl2(PPh3)2(178mg，0.218mmol)於DMF(11mL)中之混合物3小時。隨後用50mL EtOAc稀釋懸浮液，且用水(3×25mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，且濃縮。層析純化(矽膠，含0-50% EtOAc之己烷)粗殘餘物，得到N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(856mg，2.51mmol，57.6%產率)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 7.70-7.78(m,2 H),7.28(dd,J=7.8,7.2Hz,1 H),3.31(s,3 H),1.57(s,9 H),1.33(s,12 H)。m/z(ESI，正離子)260.1(M+H)+。
製備235：(±)-7-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-4-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡 -1(2H)-酮
在5mL玻璃微波小瓶中，用氬氣沖洗7-溴-4-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(47mg，0.181mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(5.2mg，10.88μmol)、Pd2(dba)3(5.0mg，5.44μmol)、K2PO4(116mg，0.544mmol)及N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(74.3mg，0.22 mmol)，且用二噁烷(2.5mL)及水(0.83mL)處理，隨後在130℃下在微波中加熱20分鐘。用水處理所得混合物，且用EtOAc萃取，且用鹽水洗滌有機萃取物，且濃縮。rpHPLC純化殘餘物(含20-95% 0.1% TFA/ACN之0.1% TFA/水，Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm)，在genevac中乾燥隔夜之後，得到呈亮黃色非晶形固體狀之外消旋混合物形式之(R)-7-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(21.3mg，0.042mmol，46.2%產率)及(S)-7-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-(2-羥乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(21.3mg，0.042mmol，46.2%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.89(1 H,d,J=1.6Hz),7.69-7.74(1 H,m),7.62(1 H,br.s.),7.53-7.58(1 H,m),7.30(1 H,t,J=7.7Hz),7.22(1 H,d,J=1.6Hz),5.83(1 H,br.s.),4.33-4.42(1 H,m),3.45-3.58(3 H,m),3.38(1 H,dt,J=13.0,4.1Hz),2.54(3 H,s),2.02(1 H,dd,J=13.4,6.4Hz),1.90(1 H,dd,J=13.8,7.3Hz),1.49-1.59(9 H,m)。m/z(ESI，正離子)394.1(M+H)+。
實例236：2-(2-苯氧基喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
製備236a：8-溴-2-苯氧基喹唑啉
將8-溴-2-氯喹唑啉(Ark Pharm Inc,Libertyville IL；0.550g，2.259mmol)、碳酸銫(0.883g，2.71mmol)及苯酚(0.234g，2.485mmol)於3mL DMSO中之混合物密封，且加熱至120℃持續2小時。隨後將反應物分配於水與EtOAc之間。依序用水(2×)及NaCl飽和水溶液 (1×)洗滌有機層，隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用0-20% EtOAc/己烷來純化。濃縮含有該物質之溶離份，得到呈黃色固體狀之8-溴-2-苯氧基喹唑啉(0.486g，1.614mmol，71%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 9.25(1 H,s),8.15(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.87(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.34-7.50(5 H,m),7.26-7.31(1 H,m)。m/z(ESI,+ve)302.9(M+H)+。
製備236：2-(2-苯氧基喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
將氬氣鼓泡通過三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.874g，2.421mmol)、8-溴-2-苯氧基喹唑啉(0.486g，1.614mmol)及Pd(PPh3)4(0.093g，0.081mmol)於5mL甲苯中之混合物持續2分鐘。隨後將反應燒瓶密封，且置於70℃浴中隔夜，隨後在100℃下加熱3小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮。層析純化(矽膠，0-50% EtOAc/己烷)殘餘物，且收集主要物質(0.314g)，且用5mL THF、水(0.310mL，17.19mmol)及NBS(0.201g，1.128mmol)處理。30分鐘之後，將反應物濃縮至小體積，且將其分配於水與EtOAc之間。分離有機層，且用水(3×)洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到0.358g黃色固體。將此物質溶解於5mL EtOH中，且用哌啶-2,4-二酮(0.146g，1.289mmol)及NH4OAc(0.331g，4.30mmol)處理。在室溫下攪拌漿液30分鐘。隨後將反應物密封，且加熱至70℃。1小時之後，將混合物分配於水與EtOAc之間。分離有機層，且依序用水(2×)、半飽和硫酸氫鈉(1×)、NaCl飽和水溶液(1×)洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到具有一些雜質之所要產物(0.065 g)。在MeOH中音波處理該物質，且在用MeOH沖洗的情況下過濾，得到0.040g橙色固體。將此物質溶解於DMSO中，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-80% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；在真空中濃縮含有產物之溶離份，得到呈橙色固體狀之2-(2-苯氧基喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(0.020g，0.043mmol，4%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )d ppm 11.10(1 H,br.s),9.40(1 H,s),8.15-8.26(1 H,m),7.76(1 H,dt,J=7.9,0.7Hz),7.31-7.64(6 H,m),7.12(1 H,d,J=2.2Hz),5.84(1 H,br.s),3.55(2 H,tt,J=7.0,1.0Hz),2.52(2 H,t,J=6.9Hz)。m/z(ESI,+ve)357.2(M+H)+。
實例240：N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)甲磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
在0℃下向NaH(60%於礦物油中；0.064g，1.606mmol)於1mL DMF中之漿液中逐份添加甲磺醯胺(TCI America,Portland,OR；0.153g，1.606mmol)。移除冰/水浴，且將反應物升溫至室溫。添加2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；0.068g，0.229mmol)。30分鐘之後，將反應物冷卻至0℃，添加(經由注射器逐滴)TFA(0.177mL，2.295mmol)，且添加1mL DMSO。經由0.45微米針筒過濾器過濾溶液，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-70% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；在真空中濃縮含有產物之溶離份，得到呈棕色固體狀之N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)甲磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(0.020g，0.041mmol，18%產 率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.09(1 H,br.s.),10.98(1 H,br.s),8.11(1 H,d,J=7.6Hz),7.74(1 H,dt,J=8.0,0.8Hz),7.54-7.66(1 H,m),7.05-7.15(1 H,m),7.01(1 H,br.s.),3.44(2 H,t,J=7.0Hz),3.39(3 H,s),2.91(2 H,t,J=6.9Hz),2.68(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)372.0(M+H)+。
實例241：2-(3-(((3R)-1-乙醯基-3-哌啶基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例50、使用TEA(39.9μl，0.287mmol)、2-(2-甲基-3-((3R)-3-哌啶基胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(實例75，90mg，0.239mmol)、Ac2O(45.1μl，0.478mmol)及DCM(2.4mL)且在25℃下攪拌1小時來製備。藉由添加NaHCO3飽和水溶液自混合物中分離游離鹼，且用10% MeOH/DCM萃取，隨後經Na2SO4乾燥有機萃取物，過濾，且在減壓下濃縮，得到2-(3-(((3R)-1-乙醯基-3-哌啶基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(34mg，30%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.85-7.91(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.54-7.63(m,2H),7.30-7.40(m,2H),7.05-7.11(m,1H),4.45-4.55(m,1H),4.27-4.39(m,1H),4.13-4.27(m,1H),3.96-4.10(m,1H),3.86-3.95(m,1H),3.76-3.86(m,1H),3.39-3.46(m,3H),2.87-2.97(m,1H),2.07(s,3H),1.59(s,3H),1.10-1.22(m,3H)。m/z(ESI,+ve)419.1(M+H)+。
實例242：2-(3-(((3S)-1-乙醯基-3-哌啶基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
根據實例50、使用TEA(37.7μl，0.271mmol，Sigma Aldrich)、(S)-2-(2-甲基-3-(哌啶-3-基胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例76，85mg，0.226mmol)、Ac2O(42.6μl，0.452mmol)及DCM(2.3mL)且在25℃下攪拌1小時來製備。藉由濃縮反應溶液、溶解於MeOH中且經由預洗滌Si-碳酸鹽管柱(SiliaPrep,Silicyle)過濾來純化，得到2-(3-(((3S)-1-乙醯基-3-哌啶基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(28mg，30%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.85-7.91(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.54-7.63(m,2H),7.30-7.40(m,2H),7.05-7.11(m,1H),4.45-4.55(m,1H),4.27-4.39(m,1H),4.13-4.27(m,1H),3.96-4.10(m,1H),3.86-3.95(m,1H),3.76-3.86(m,1H),3.39-3.46(m,3H),2.87-2.97(m,1H),2.01-2.07(m,3H),1.59(s,3H),1.10-1.22(m,3H)。m/z(ESI,+ve)419.1(M+H)+。
實例243：2-(2-甲基-3-((1-甲基-3-氮雜環丁烷基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
類似於實例127中所述、使用2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；75mg，0.135mmol)、1-甲基氮雜環丁烷-3-胺(87mg，0.405mmol)及DMSO(1.4mL)且在80℃下攪拌2小時來製備。藉由高產量平行純化(Rilas Technologies,Woburn,MA)來純化，得到2-(2-甲基-3-((1-甲基-3-氮雜環丁烷基)胺 基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。1H NMR(MeOH-d4)δ：7.80-7.85(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.36-7.42(m,1H),6.93(s,1H),3.59-3.65(m,2H),3.22-3.26(m,2H),3.11-3.14(m,1H),2.97-3.04(m,2H),2.59(s,3H),2.01(s,3H)。m/z(ESI,+ve)363.2(M+H)+。
實例244：2-(2-(1-苯基環丙基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備244a：8-溴-2-(1-苯基乙烯基)喹唑啉
在90℃下在氬氣下攪拌8-溴-2-氯喹唑啉(Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL；2.00g，8.21mmol)、(1-苯基乙烯基)酸(Aldrich；1.215g，8.21mmol)、碳酸鉀(2.384g，17.25mmol)及Pd(PPh3)4(0.190g，0.164mmol)於甲苯(75mL)中之懸浮液2.5天。將反應物冷卻至25℃，且將其分配於EtOAc(200mL)與水(100mL)之間。分離有機層，依序用水(2×80mL)及鹽水(80mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-100%己烷/DCM)，得到呈黃色固體狀之8-溴-2-(1-苯基乙烯基)喹唑啉(380mg，1.221mmol，15%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 9.36(1 H,s),8.20(1 H,s),7.88(1 H,d,J=8.0Hz),7.58-7.65(2 H,m),7.44-7.51(2 H,m),7.40-7.44(2 H,m),6.84(1 H,s),5.99(1 H,s)。m/z(ESI, +ve)311.0(M+H)+。
製備244b：8-溴-2-(1-苯基環丙基)喹唑啉
在25℃下在氬氣下攪拌第三丁醇鉀(284mg，2.532mmol)及三甲基氧化鋶碘(Aldrich；557mg，2.532mmol)於無水DMSO(6.5mL)中之混合物10分鐘。添加(逐滴經8分鐘)8-溴-2-(1-苯基乙烯基)喹唑啉(393.9mg，1.266mmol)於DMSO(10.0mL)中之溶液，且在25℃下攪拌所得棕色溶液30分鐘。用水(20mL)及1.0N HCl水溶液(1.2mL)稀釋反應物，隨後將其分配於DCM(120mL)與水(70mL)之間。用額外DCM(70mL)萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-40% EtOAc/己烷)，得到呈淡黃色固體狀之8-溴-2-(1-苯基環丙基)喹唑啉(153.8mg，0.473mmol，37%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 9.18(1 H,s),8.11(1 H,d,J=7.4Hz),7.78(1 H,d,J=8.0Hz),7.50(2 H,d,J=7.6Hz),7.38(3 H,td,J=7.6,2.6Hz),7.30(1 H,t,J=7.4Hz),1.92-1.98(2 H,m),1.51-1.55(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)325.1(M+H)+。
製備244c：8-(1-丁氧基乙烯基)-2-(1-苯基環丙基)喹唑啉
在70℃下在密封管中在氬氣下攪拌8-溴-2-(1-苯基環丙基)喹唑啉(153.8mg，0.473mmol)、二乙醯氧基鈀(10.62mg，0.047mmol)、碳酸鉀(131mg，0.946mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(42.9mg，0.104mmol)及1-(乙烯氧基)丁烷(0.067mL，0.520mmol)於DMF(2.0mL)及水(0.400mL)之混合物中的溶液3天。混合物吸附於矽膠上(在真空中移除DMF)。層析純化(矽膠，0-30% EtOAc/己烷)，得到呈無色油狀之8-(1-丁氧基乙烯基)-2-(1-苯基環丙基)喹唑啉(100.0mg，0.290mmol，61%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 9.21(1 H,s),8.16(1 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.73(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.43-7.52(2 H,m),7.32-7.40(2 H,m),7.26-7.31(2 H,m),5.32(1 H,d,J=2.0 Hz),4.41(1 H,d,J=2.0Hz),3.81(2 H,t,J=6.5Hz),1.82-1,94(4 H,m),1.69-1.80(2 H,m),1.47-1.51(2 H,m),0.93-1.03(3 H,m)。m/z(ESI,+ve)345.2(M+H)+。
製備244：2-(2-(1-苯基環丙基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下添加NBS(51.7mg，0.290mmol)至8-(1-丁氧基乙烯基)-2-(1-苯基環丙基)喹唑啉(100.0mg，0.290mmol)於THF(2.2mL)及水(0.084mL，4.65mmol)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得溶液2分鐘。將混合物分配於Et2O(50mL)與水(30mL)之間。分離有機層，依序用NaHCO3飽和水溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀之粗2-溴-1-(2-(1-苯基環丙基)喹唑啉-8-基)乙酮(124.8mg)。添加NH4OAc(90mg，1.161mmol)及哌啶-2,4-二酮(39.4mg，0.348mmol)至所得油狀物中，且將混合物溶解於EtOH(2.2mL)中，且在50℃下在密封燒瓶中在氬氣下攪拌15.5小時。將反應物冷卻至25℃，且在真空中濃縮。將殘餘物分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(30mL)之間。用DCM(2×30mL)萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃橙色固體狀之2-(2-(1-苯基環丙基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(35.3mg，0.093mmol，32%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 11.24(1 H,br.s.),9.28(1 H,s),8.16(1 H,d,J=7.6Hz),7.66(1 H,d,J=7.8Hz),7.52-7.58(3 H,m),7.46(2 H,t,J=7.3Hz),7.39(1 H,t,J=7.2Hz),7.11(1 H,d,J=2.2Hz),5.45(1 H,br.s.),3.51(2 H,td,J=7.0,2.1Hz),2.49(2 H,t,J=6.9Hz),1.95(2 H,q,J=3.6Hz),1.51(2 H,q,J=3.6Hz)。m/z(ESI,+ve)381.2(M+H)+。
實例249：外消旋-2-(3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二 氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在60℃下在密封燒瓶中在氬氣下加熱外消旋-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例156；27.8mg，0.090mmol)及異丙胺(0.023mL，0.269mmol)於DMSO(0.8mL)中之溶液1小時。將反應物冷卻至25℃，且用水(10mL)稀釋。藉由真空過濾來收集所沈澱之固體，用水(2×5mL)洗滌，且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之外消旋-2-(3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(19.6mg，0.056mmol，63%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.02(1 H,br.s.),7.90(1 H,d,J=7.2Hz),7.56(1 H,d,J=7.4Hz),7.31(1 H,t,J=7.8Hz),7.03(1 H,d,J=1.8Hz),6.97(1 H,br.s.),6.89(1 H,d,J=7.2Hz),4.35(1 H,dq,J=13.3,6.4Hz),3.46(1 H,dt,J=10.0,3.4Hz),3.05-3.19(2 H,m),2.54(3 H,s),1.36(3 H,d,J=6.5Hz),1.32(3 H,d,J=6.5Hz),1.29(3 H,d,J=6.3Hz)。m/z(ESI,+ve)350.1(M+H)+。
實例251：2-(2-(苯胺基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備251a：8-溴-N-苯基喹唑啉-2-胺
在0℃下添加LHMDS(1.0M於THF中；4.11mL，4.11mmol)至8-溴-2-氯喹唑啉(Ark Pharm,Inc.,Libertyville,IL；500mg，2.053mmol)及苯胺(0.337mL，3.70mmol)於THF(10mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得溶液10分鐘。添加NH4Cl飽和水溶液(10mL)，且將所得混合物分配於EtOAc(50mL)與額外NH4Cl飽和水溶液(30mL)之間。分離有機層，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之8-溴-N-苯基喹唑啉-2-胺(616mg，2.052mmol，100%產率)：m/z(ESI,+ve)300.0(M+H)+。
製備251b：8-(1-丁氧基乙烯基)-N-苯基喹唑啉-2-胺
在70℃下在密封管中在氬氣下攪拌8-溴-N-苯基喹唑啉-2-胺(310.3mg，1.034mmol)、二乙醯氧基鈀(23.21mg，0.103mmol)、碳酸鉀(286mg，2.068mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(94mg，0.227mmol)及1-(乙烯氧基)丁烷(0.147mL，1.137mmol)於DMF(4.0mL)及水(0.800mL)之混合物中的溶液3天。混合物吸附於矽膠上(在真空中移除DMF)。層析純化(矽膠，0-50% EtOAc/己烷，20分鐘，254nm)，得到呈黃色固體狀之8-(1-丁氧基乙烯基)-N-苯基喹唑啉-2-胺(220mg，0.689mmol，67%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 9.06(1 H,s),7.95(1 H,s),7.90(2 H,d,J=8.2Hz),7.68(1 H,d,J=8.0Hz),7.34-7.37(2 H,m),7.33(1 H,br.d,J=3.8Hz),7.31(1 H,d,J=7.8Hz),7.05(1 H,t,J=7.3Hz),4.99(1 H,d,J=1.0Hz),4.64(1 H,s),3.99(2 H,t,J=6.7Hz),1.81(2 H，五重峰，J=7.1Hz),1.50(2 H,sxt,J=7.5Hz),0.96(3 H,t,J=7.4Hz)。m/z(ESI,+ve)320.1(M+H)+。
製備251：2-(2-(苯胺基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在0℃下添加NBS(58.2mg，0.327mmol)至8-(1-丁氧基乙烯基)- N-苯基喹唑啉-2-胺(104.5mg，0.327mmol)於THF(2.4mL)及水(0.094mL，5.23mmol)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得混合物2分鐘。將混合物分配於Et2O(50mL)與水(30mL)之間。分離有機層，依序用NaHCO3飽和水溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃橙色油狀之粗2-溴-1-(2-(苯胺基)喹唑啉-8-基)乙酮(140mg)。添加NH4OAc(101mg，1.309mmol)及哌啶-2,4-二酮(44.4mg，0.393mmol)至所得油狀物中，且將混合物溶解於EtOH(2.4mL)中，且在50℃下在密封燒瓶中在氬氣下攪拌15.5小時。將反應物冷卻至25℃，且在真空中濃縮。將殘餘物分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(30mL)之間。用DCM(3×30mL)萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃橙色固體狀之2-(2-(苯胺基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(21.3mg，0.060mmol，18%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.99(1 H,br.s.),9.97(1 H,s),9.35(1 H,s),8.14(1 H,d,J=7.6Hz),7.78(3 H,t,J=7.4Hz),7.34-7.45(4 H,m),7.10(1 H,t,J=7.0Hz),7.03-7.07(1 H,m),3.43(2 H,t,J=6.9Hz),2.79(2 H,t,J=6.6Hz)。m/z(ESI,+ve)356.3(M+H)+。
實例252：外消旋-7-甲基-2-(2-甲基-3-(甲胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在25℃下在密封燒瓶中在氬氣下攪拌外消旋-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例156；32.7mg，0.105mmol)及甲胺(2.0M於THF中；0.158mL，0.316 mmol)於DMSO(0.8mL)中之溶液10分鐘，隨後在60℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至25℃，且用水(10mL)稀釋。藉由真空過濾來收集所沈澱之固體，用水(2×5mL)洗滌，且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之外消旋-7-甲基-2-(2-甲基-3-(甲胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(21.0mg，0.065mmol，62%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.24(1 H,br.s.),7.93(1 H,d,J=7.4Hz),7.57(1 H,d,J=7.8Hz),7.45(1 H,d,J=4.3Hz),7.32(1 H,t,J=7.8Hz),7.04(1 H,s),6.99(1 H,br.s.),3.43(1 H,dt,J=11.0,4.0Hz),3.09-3.21(2 H,m),3.07(3 H,s),2.52(3 H,s),1.30(3 H,d,J=6.5Hz)。m/z(ESI,+ve)322.1(M+H)+。
實例253：外消旋-2-(3-(二甲胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在25℃下在密封微波燒瓶中在氬氣下攪拌外消旋-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例156；32.0mg，0.103mmol)及二甲胺(2.0M於THF中；0.155mL，0.309mmol)於DMSO(0.8mL)中之溶液10分鐘，隨後在60℃下攪拌18小時。添加額外二甲胺(2.0M於THF中；0.155mL，0.309mmol)，且在60℃下在密封微波燒瓶中在氬氣下攪拌所得混合物4.5小時。將反應物冷卻至25℃，且用水(10mL)稀釋。藉由真空過濾來收集所沈澱之固體，用水(2×5mL)洗滌，且在真空中乾燥，得到呈黃橙色固體狀之外消旋-2-(3-(二甲胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(22.7mg，0.068mmol，66%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.81(1 H,br.s.),7.96(1 H,dd,J=7.5,1.1 Hz),7.66(1 H,dd,J=8.1,0.9Hz),7.47(1 H,t,J=7.8Hz),7.08(1 H,d,J=2.2Hz),6.99(1 H,br.s.),3.40-3.49(1 H,m),3.13-3.15(6 H,m),3.06-3.18(2 H,m),2.71(3 H,s),1.30(3 H,d,J=6.5Hz)。m/z(ESI,+ve)336.2(M+H)+。
實例254：2-(2-甲基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備254a：1-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮
用HCl(4.0M之1,4-二噁烷溶液；24.49mL，98mmol)處理1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(126g，2.00g，9.79mmol)，且均質反應物裝備有乾燥管。6小時之後，在真空中濃縮反應物，且將固體溶解於DCM中。在快速攪拌下謹慎地添加固體NaHCO3；且依序在快速攪拌下謹慎地添加NaHCO3飽和水溶液。將混合物分配於飽和NaHCO3與DCM之間。用DCM(2×)萃取水層，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙棕色固體狀之1-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(254a，99%產率)。MS(ESI+)m/z：221.0(M+1)。
製備254b：2-溴-1-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮
在0℃下攪拌1-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(2.13g，9.65mmol)、Et3N(4.04mL，29.0mmol)及TBSOTf(3.33mL，14.48mmol)於DCM(97ml)中之溶液30分鐘。用DCM(100ml)稀釋混合物，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈油狀之矽烯醇醚。MS(ESI，正離子)m/z：335.1 (M+1)。在0℃下攪拌所得油狀物、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.718g，9.65mmol)及水(2.78mL，154mmol)於THF(97ml)中之溶液30。用DCM(100ml)稀釋混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠(100%己烷至含3% EtOAc之己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-溴-1-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(254b，54%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：299.0(M+1)。
製備254c：2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在50℃下攪拌2-溴-1-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(1.57g，5.24mmol)、哌啶-2,4-二酮(0.889g，7.86mmol)及NH4OAc(2.020g，26.2mmol)於EtOH(52ml)中之混合物2.5天。濃縮混合物，且用DCM(200ml)稀釋，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×100ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100% DCM至含4% 2M NH3之MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(254c，26%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：313.2(M+1)。
製備254：2-(2-甲基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在120℃下攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(254c，85mg，0.272mmol)、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺鹽酸鹽(178mg，1.087mmol，Oakwood Products,West Columbia,SC)、Pd(tBu3P)2(Strem，Newburyport,MA；13.89mg，0.027mmol)及K2PO4(346mg，1.631mmol)於DMA(2718μl)中之混合物5小時；隨後將反應物加熱至145℃持續2.5天。用DCM(100ml)稀釋混合物，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機 層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠(100% DCM至含5% 2M NH3之MeOH/DCM)隨後藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(254，2%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：404.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.81(s,6 H)2.63(s,3 H)2.97(t,J=6.94Hz,2 H)3.66(td,J=6.85,2.54Hz,2 H)4.77(s,1 H)5.29(br.s.,1 H)7.10(d,J=2.15Hz,1 H)7.46(t,J=7.92Hz,1 H)7.70(dd,J=8.12,1.27Hz,1 H)7.95(dd,J=7.63,1.37Hz,1 H)11.79(br.s.,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -78.37(3 F,s)。
實例255：(S)-2-(2-甲基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例254中所述、使用2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例254c；34mg，0.109mmol)、(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(32.5mg，0.217mmol，SynQuest Laboratories,Alachua,FL)、Pd(tBu3P)2(Strem，Newburyport,MA；5.56mg，10.87μmol)及K3PO4(92mg，0.435mmol)、在100℃下加熱2小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至含4% 2M NH3之MeOH/DCM)隨後藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到(S)-2-(2-甲基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(16%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：390.2(M+1)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.61(d,J=6.85Hz,3 H)2.66(s,3 H)2.96(t,J=6.85Hz,2 H)3.66(td,J=6.85,2.54Hz,2 H)4.85(s,1 H)4.86-4.96(m,1 H)5.35(br.s.,1 H)7.12(d,J=2.35Hz,1 H)7.47(t,J=7.82Hz,1 H)7.73(dd,J=8.12,1.27Hz,1 H)7.94(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)11.60(br.s.,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -76.30(3 F,s)。
實例256：(R)-2-(2-甲基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例254中所述、使用2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例254c；47mg，0.150mmol)、(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(44.9mg，0.301mmol，SynQuest Laboratories,Alachua,FL)、Pd(tBu3P)2(Strem，Newburyport,MA；7.68mg，0.015mmol)及K3PO4(128mg，0.601mmol)、在100℃下加熱18小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至含4% 2M NH3之MeOH/DCM)隨後藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到(R)-2-(2-甲基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(10%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：390.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.61(br.s.,3 H)2.66(s,3 H)2.96(t,J=6.85Hz,2 H)3.66(td,J=6.90,2.45Hz,2 H)4.81(s,1 H)4.91(dq,J=14.04,6.93Hz,1 H)5.29(br.s.,1 H)7.12(d,J=2.15Hz,1 H)7.48(t,J=7.82Hz,1 H)7.73(d,J=7.04Hz,1 H)7.95(dd,J=7.63,1.17Hz 1 H)11.59(br.s.,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -76.30(3 F,s)。
實例257：2-(2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在室溫下在H2氣體(10磅/平方吋)下攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(23mg，0.074mmol)、Et3N(20.50μl，0.147mmol)及10% Pd/C(濕；8.71mg，0.074mmol)於EtOH(735μl)中之混合物。攪拌1.5小時之後，過濾混合物，且用MeOH洗滌。暴露於空氣地攪拌溶液16小時。藉由矽膠(100% DCM至4%[含2M NH3之MeOH]/DCM)隨後藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(39%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：279.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.81(s,3 H)3.05(t,J=6.94Hz,2 H)3.67(td,J=6.94,2.54Hz,2 H)5.36(br.s.,1 H)7.25-7.26(m,1 H)7.74(t,J=8.02Hz,1 H)7.84(dd,J=8.41,1.17Hz,1 H)8.08(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)8.72(s,1 H)12.09(br.s.,1 H)。
實例258：2-(2-甲基-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
類似於實例254中所述、使用2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例254c；23mg，0.074mmol)、1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽(47.5mg，0.294mmol，Astatech,Inc.,Bristol,PA)、Pd(tBu3P)2(Strem，Newburyport,MA；3.76mg，7.35 μmol)及K3PO4(94mg，0.441mmol)、在120℃下加熱16小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至含3% 2M NH3之MeOH/DCM)隨後藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% ACN/水，具有0.1% TFA)純化，得到2-(2-甲基-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(14%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：402.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.29-1.33(m,2 H)1.58-1.62(m,2 H)2.62(s,3 H)2.95(t,J=6.85Hz,2 H)3.66(td,J=6.85,2.54Hz,2 H)5.31(br.s.,1 H)5.45(s,1 H)7.17(d,J=2.15Hz,1 H)7.48(t,J=7.63,1 H)7.71(dd,J=8.12,1.27Hz,1 H)7.99(dd,J=7.53,1.27Hz,1 H)12.47(br.s.,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -72.08(3 F,s)。
實例259：1-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丙甲腈
類似於實例254中所述、使用2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例254c；65mg，0.208mmol)、1-胺基環丙腈鹽酸鹽(99mg，0.831mmol；Alfa Aesar,Ward Hill,MA)、Pd(tBu3P)2(Strem，Newburyport,MA；10.62mg，0.021mmol)及K3PO4(265mg，1.247mmol)、在120℃下加熱16小時來製備。藉由矽膠(100% DCM至含5% 2M NH3之MeOH/DCM)純化，得到1-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丙甲腈(23%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：359.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.42-1.46(m,2 H)1.71-1.76(m,2 H)2.60(s,3 H)3.07(t,J=6.85Hz,2 H)3.65(td,J=6.85,2.54Hz,2 H) 5.28(br.s.,1 H)5.62(br.s.,1 H)7.17(d,J=2.15Hz,1 H)7.53(t,J=7.92Hz,1 H)7.75(d,J=8.02Hz,1 H)8.02(d,J=7.63Hz,1 H)12.10(br.s.,1 H)。
實例260：6-(3-(環丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
以含6-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(實例264；60mg，0.203mmol)及環丁胺(0.173mL，2.032mmol)之DMSO(0.6mL)饋入玻璃微波反應容器。在50℃下在油浴中加熱反應物15分鐘。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(100×50mm，10μm)，90毫升/分鐘，含5-40% ACN之水，具有0.1% TFA)純化混合物。合併含有產物之溶離份，且在真空中移除ACN。用NaHCO3飽和水溶液中和殘餘混合物，且過濾懸浮液，且乾燥，得到呈黃色固體狀之6-(3-(環丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(15mg，0.043mmol，21%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：347.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.69(brs,1H),11.97(brs,1H),8.10(1 H,d,J=7.2Hz),7.90(1 H,br.s.),7.66(1 H,d,J=7.0Hz),7.47(1 H,br.s.),7.37(2 H,br.s.),4.50(1 H,br.s.),2.58(3 H,br.s.),2.16-2.28(2 H,m),1.83-1.97(2 H,m)。
實例261：6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
類似於實例260中所述、使用含6-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(實例264；60mg，0.203mmol)及第三丁胺(0.214mL，2.032mmol)之DMSO(2mL)、在室溫下30分鐘來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(100×50mm，10μm)，90毫升/分鐘，含5-40% ACN之水，具有0.1% TFA)純化混合物，得到呈黃色固體狀之6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(13.0mg，0.037mmol，18%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：349.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.34(brs,1H),11.87(brs,1H)；7.99(1 H,d,J=6.8Hz),7.87(1 H,s),7.66(1 H,d,J=7.0Hz),7.38(1 H,t,J=7.8Hz),7.27(1 H,s),6.08(1 H,s),2.57(3 H,s),1.58(9 H,s)。
實例263：6-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
類似於實例260中所述、使用含6-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(實例264；60mg，0.203mmol)及2-胺基-2-甲基丙醇(81μl，0.847mmol，Sigma-Aldrich)之DMSO(2mL)、在50℃下20分鐘來製備。藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(100×50mm，10μm)，90毫升/分鐘，含5-30% ACN之水，具有0.1% TFA)純化混合物，得到呈黃色固體狀之6-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(8.0mg，0.022mmol，13%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：365.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.44(1 H,s),11.86(1 H,br.s.),8.00(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.90(1 H,d,J=3.7Hz),7.70(1 H,d,J=8.0Hz),7.41(1 H,t,J=7.8Hz),7.28(1 H,d,J=2.2Hz),5.94(1 H, s),5.12(1 H,t,J=5.9Hz),3.65(2 H,d,J=5.7Hz),2.57(3 H,s),1.54(6 H,s)。
實例262：6-(3-胺基-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮 實例264：6-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
製備264a：2-胺基-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
以含3-胺基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.248g，7.49mmol，Tyger Scientific,Inc.,Ewing,NJ)之EtOH(5mL)饋入玻璃微波反應容器，且將溶液冷卻至0℃。逐滴添加乙醇鈉(21% w/w之EtOH溶液；2.80mL，7.49mmol)，且形成沈澱物。10分鐘之後，添加2-溴-1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(實例126h；1.06g，3.74mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。用水淬滅反應物，且用DCM萃取。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含10-25% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之2-胺基-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(615mg，1.957mmol，52%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：315.0(M+1)。
製備264：6-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
以含2-胺基-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(615mg，1.957mmol)及甲脒鹽酸鹽(788mg，9.78mmol，Sigma-Aldrich)之2-丙醇(9mL)饋入玻璃微波反應容器。在120℃下在油浴中攪拌並加熱反應物30小時。將混合物冷卻至室溫，且過濾。用iPrOH洗滌固體，且乾燥，得到產物。MS(ESI，正離子)m/z：296.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 12.10(brs,1H),8.24(1 H,d,J=8.0Hz),8.01(1 H,d,J=8.4Hz),7.94(1 H,s),7.83-7.90(1 H,m),7.45(1 H,s),2.74(3 H,s)。亦經由製備型rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(100×50mm，10μm)，90毫升/分鐘，含5-40% ACN之水，具有0.1% TFA)自以上混合物分離化合物262：6-(3-胺基-2-甲基喹喏啉-5-基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮：MS(ESI，正離子)m/z：293.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.69(1 H,br.s.),11.85(1 H,br.s.),8.12(1 H,d,J=6.7Hz),7.92(1 H,s),7.66(1 H,d,J=7.0Hz),7.26-7.40(4 H,m),2.54(3 H,br.s.)。
實例265：3-甲基-2-(甲硫基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮 實例266：3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(苯胺基)喹唑啉-4(3H)-酮
製備265a：8-溴-3-甲基-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮
在75℃下攪拌2-胺基-3-溴苯甲酸(Maybridge,Trevillett,UK；3.03 g，14.02mmol)及異硫氰基甲烷(Aldrich；1.151mL，16.82mmol)於EtOH(28mL)中之溶液3.5天。添加額外異硫氰基甲烷(2.302mL，33.64mmol)及Et3N(2.74mL，19.63mmol)，且在75℃下攪拌所得混合物1天。在真空中濃縮混合物，且用Et2O(40mL)濕磨殘餘物，得到呈黃橙色固體狀之8-溴-3-甲基-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(2.90g，10.70mmol，76%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 9.52(1 H,br.s.),8.11(1 H,d,J=8.0Hz),7.85(1 H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.20(1 H,t,J=7.9Hz),3.83(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)271.0(M+H)+。
製備265b：8-溴-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮
在25℃下攪拌8-溴-3-甲基-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(1.00g，3.69mmol)、碳酸鉀(0.510g，3.69mmol)及MeI(0.344mL，5.53mmol)於THF(7.0mL)中之懸浮液3天。真空過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之8-溴-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.052g，3.69mmol，100%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.18(1 H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.96(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.22(1 H,t,J=7.8Hz),3.62(3 H,s),2.75(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)284.9(M+H)+。
製備265c：8-乙醯基-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮
在100℃下在氬氣下攪拌8-溴-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，1.753mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(Synthonix,Wake Forest,NC；0.652mL，1.929mmol)及Pd(PPh3)4(81mg，0.070mmol)於甲苯(9.0mL)中之溶液19小時，隨後在110℃下攪拌1天。將反應物冷卻至25℃，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-50% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之8-乙醯基-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(128.7mg，0.518mmol，30%產率)：m/z(ESI,+ve)249.2(M+H)+。呈無色油狀之8-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉- 4(3H)-酮(35.5mg，0.128mmol，7%產率)：m/z(ESI,+ve)277.1(M+H)+。
製備265：3-甲基-2-(甲硫基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
在0℃下依序添加Et3N(0.094mL，0.674mmol)及TBSOTf(0.131mL，0.570mmol)至8-乙醯基-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(128.7mg，0.518mmol)於DCM(2.7mL)中之黃色溶液中，且在0℃下攪拌所得淡黃色溶液30分鐘。將混合物分配於DCM(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。分離有機層，且用DCM(30mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈桃色固體狀之粗8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮。將此物質與8-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(35.5mg，0.128mmol)合併，且將所得混合物溶解於THF(2.70mL)中。在25℃下依序添加水(0.149mL，8.29mmol)及NBS(115mg，0.648mmol)，且在25℃下攪拌所得溶液30分鐘。將混合物分配於Et2O(50mL)與水(30mL)之間。分離有機層，依序用NaHCO3飽和水溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，隨後經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗8-(2-溴乙醯基)-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮。添加NH4OAc(200mg，2.59mmol)及哌啶-2,4-二酮(88mg，0.777mmol)至此固體中，且將所得混合物溶解於EtOH(2.70mL)中，且在40℃下在密封燒瓶中在氬氣下加熱16小時。真空過濾反應懸浮液，且用MeOH(20mL)洗滌所收集之固體，且在真空中乾燥。用DMSO(2.0mL)濕磨殘餘物，且真空過濾所得懸浮液。依序用MeOH(5mL)及DCM(5mL)洗滌所收集之固體，且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之3-甲基-2-(甲硫基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹唑 啉-4(3H)-酮(57.1mg，0.168mmol，26%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.67(1 H,br.s.),8.05(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.95(1 H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.44(1 H,t,J=7.8Hz),7.03(1 H,d,J=2.3Hz),6.96(1 H,br.s.),3.56(3 H,s),3.41(2 H,td,J=6.8,2.2Hz),2.85(2 H,t,J=6.9Hz),2.74(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)341.1(M+H)+。
製備266：3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(苯胺基)喹唑啉-4(3H)-酮
在150℃下在密封燒瓶中藉由微波來加熱3-甲基-2-(甲硫基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(34.0mg，0.100mmol)、苯胺(0.5mL，5.49mmol)及HCl(濃)(20μl，0.240mmol)之懸浮液10分鐘。用Et2O(5mL)稀釋混合物，且藉由真空過濾來收集所沈澱之固體，用Et2O(5mL)洗滌，且在真空中乾燥。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10μm)，35毫升/分鐘，5-100% ACN/H2O+0.1% TFA)隨後超臨界流體層析(Chiralcel OD-H(250×21mm，5μm)，50%液體CO2/50% MeOH，55毫升/分鐘)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(苯胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.6mg，4.15μmol)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.98-9.15(1 H,m),7.95-8.04(1 H,m),7.81(1 H,d,J=7.6Hz),7.41-7.53(5 H,m),7.23-7.33(1 H,m),7.08-7.18(1 H,m),6.89(1 H,s),6.82(1 H,s),3.61(3 H,s),3.28(2 H，遮蔽m),2.33(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)386.1(M+H)+。
表1中之以下化合物可經由類似於關於實例286及369所述之程序來製備：
製備5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)
製備2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(600a)
用H2SO4(77mL 95-98%純，1445mmol)處理1-溴-2,6-二氟苯(Oakwood Products Inc.,West Columbia,SC)(15.4mL，104mmol)，且在冰浴中冷卻。經由滴液漏斗用HNO3(68mL 69-70%純，1050mmol)緩慢逐滴處理，且再攪拌30分鐘。將混合物傾於冰(500mL)上，且劇烈攪拌3分鐘。用DCM(4×100mL)萃取所得懸浮液，用鹽水(500mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈亮黃色結晶固體狀之粗2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(32.55g，137mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.13(1 H,ddd,J=9.1,8.1,5.5Hz),7.13(1 H,ddd,J=9.3,7.1,2.0Hz)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -92.06(1 F,s),-104.31(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)259.1/261.1(M+Na)+。
製備2-溴-3-氟-6-硝基苯胺(600b)
根據WO 2010/046388製備。相繼用碳酸銨(Sigma Aldrich，10.96g，114mmol)及DMF(200mL)及Et3N(47.7mL，342mmol)處理2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(600a)(27.15g，114mmol)，且在室溫下攪拌48小時。用水處理混合物，且用DCM(300mL)萃取。用水(3×200mL)及鹽水(3×200mL)洗滌DCM層，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈亮黃色非晶形固體狀之粗2-溴-3-氟-6-硝基苯胺(25.99g，111mmol，97%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.22(1 H,dd,J=9.6,5.9Hz),6.81(2 H,br.s.),6.56(2 H,dd,J=9.6,7.2Hz)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -90.92(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)234.9/236.9(M+H)+。
製備3-溴-4-氟苯-1,2-二胺(600c)
用EtOH(250mL)處理含有Pt/C(5%，6.00g，1.54mmol)及2-溴-3-氟-6-硝基苯胺(600b)(20.85g，89mmol)之500mL圓底燒瓶，且在H2(氣球)氛圍下攪拌22小時。LC-MS指示約35%轉化為所要物質 (M+1=204.9/206.9)。添加另一H2氣球，且再攪拌16小時，導致藉由LC-MS可知>90%轉化為所要產物(M+1=204.9/207.1)。在用EtOH洗滌的情況下經由矽藻土塞過濾懸浮液，且濃縮，得到呈黑色/紫色黏性油狀之粗3-溴-4-氟苯-1,2-二胺(18g，88mmol，99%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 6.60(1 H,dd,J=8.5,5.2Hz),6.42-6.50(1 H,m)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -116.48(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)204.9/206.9(M+H)+。
製備8-溴-7-氟-3-甲基-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮(600d)
在回流冷凝器下將饋入有3-溴-4-氟苯-1,2-二胺(600c)(18g，88mmol)、DMF(100mL)、2-溴丙酸乙酯(Sigma Aldrich，11.54mL，89mmol)及NaHCO3(7.60g粉末，90mmol)之500mL圓底燒瓶加熱至90℃持續30分鐘，隨後在120℃下加熱15小時。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水處理，且用EtOAc(2×200mL)萃取，用鹽水(3×)洗滌，且經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈橙棕色黏性油狀之粗8-溴-7-氟-3-甲基-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮(21.75g，84mmol，96%產率)。該物質不經進一步純化即用於隨後步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.67(s,1 H)6.78-6.89(m,1 H)6.48-6.78(m,1 H)6.07-6.35(m,1 H)1.25(d,J=6.46Hz,3 H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -120.49(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)259.0/261.0(M+H)+。
製備8-溴-7-氟-3-甲基喹喏啉-2(1H)-酮(600e)
緩慢逐滴添加水(14mL)及30% H2O2(30.0mL，294mmol)之混合物至8-溴-7-氟-3-甲基-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮(600e)(21.7g，84mmol)於1N NaOH(168mL，168mmol)及MeOH(140mL)中之溶液中。燒瓶裝備有回流冷凝器，且在85℃下加熱3小時。LC-MS指示約87%轉化為所要產物(M+1=257.0/259.0)。將反應混合物冷卻至室溫， 且用2N HCl酸化至約pH 6，且用CHCl3/IPA(4：1)(100mL)稀釋，將其添加至分液漏斗中。在用水洗滌的情況下經由燒結玻璃粉過濾所得懸浮液，且乾燥，得到呈淡棕色固體狀之8-溴-7-氟-3-甲基喹喏啉-2(1H)-酮(5.83g，22mmol，22%產率)。m/z(ESI，正離子)257.0/259.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.83(1 H,br.s.),7.67-7.88(1 H,m),7.34(1 H,t,J=8.4Hz),2.43(3 H,s)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -104.13(1 F,s)。用CHCl3：i-PrOH9：1(6×100mL)萃取水溶液，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈深棕色非晶形固體狀之另外8-溴-7-氟-3-甲基喹喏啉-2(1H)-酮(12.51g，49mmol，58%產率)(約80%純度)。該物質不經進一步純化即用於隨後步驟中。
製備5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)
在500mL圓底燒瓶中，在90℃下在回流冷凝器下加熱8-溴-7-氟-3-甲基喹喏啉-2(1H)-酮(600)(3.57g，13.89mmol)及POCl3(20.0mL，215mmol)之混合物1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓(旋轉蒸發儀)下移除大部分過量POCl3。用EtOAc(100mL)處理混合物，在冰浴中冷卻，緩慢用冰片及1N NaOH處理。相分離之後，用鹽水(50mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物。藉由於ISCO Combiflash Rf(80g Redisep管柱上，使用含0-100% DCM之己烷的梯度(用約35-60% DCM溶離))層析來純化粗殘餘物，得到呈淡橙色結晶固體狀之5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(1.88g，6.82mmol，49%產率)。m/z(ESI，正離子)275.0/277.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.01(1 H,dd,J=9.3,5.4Hz),7.58(1 H,dd,J=9.1,8.1Hz),2.86(3 H,s)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -99.07(1 F,s)。
製備4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丁酸乙酯(601)
參考：J.Med.Chem. 2008,51(3),487-501。在室溫下，添加1,1'-羰基二咪唑(13.88g，86mmol)至N-Boc-甘胺酸(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)(10.00g，57.1mmol)於THF(200mL)中之溶液中，且攪拌混合物3小時。添加氯化鎂(10.87g，114mmol)及丙二酸乙酯鉀(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)(19.43g，114mmol)，且在50℃下在油浴中加熱所得懸浮液18小時。在減壓下濃縮反應混合物。用EtOAc(300mL)處理灰白色殘餘物，隨後依序用5%硫酸氫鈉(2×25mL)、飽和NaHCO3(2×50mL)及鹽水(25mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由經由Thomson Single Step預填充矽膠管柱(160g，用含0-75% EtOAc之己烷的梯度溶離)層析來純化粗物質，在真空下乾燥隔夜之後，得到呈無色黏性油狀之4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丁酸乙酯(10.33g，42.1mmol，74%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 5.16(1 H,d,J=5.7Hz),4.21(2 H,m),4.08-4.16(2 H,m),3.48(2 H,s),1.45(9 H,s),1.29(3 H,m)。m/z(ESI,+ve)268.0(M+Na)+。
製備(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(602)
呈白色固體狀之(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯及(R,Z)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-羥基戊-2-烯酸乙酯之互變異構混合物(21.4g，83mmol，78%產率)根據關於中間物603所述之程序(參見下文)、使用丙二酸乙酯鉀(36.0g，211mmol)作為試劑製備。ee% 並未確定。m/z(ESI,+ve)282.0(M+23)+。
製備(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸甲酯(603)
相繼向連接至機械攪拌器的1L之3頸圓底燒瓶中添加N-Boc-D-丙胺酸(20.00g，106mmol)及THF(529mL)。隨後，緩慢添加1,1'-羰基二咪唑(25.7g，159mmol)至反應混合物中(注意：觀測到氣體逸出)。在惰性氛圍下攪拌混合物3小時。隨後相繼添加氯化鎂(20.13g，211mmol)及丙二酸甲酯鉀(33.0g，211mmol)至反應混合物中。在50℃下在油浴中加熱反應混合物16小時。將其冷卻至室溫，用EtOAc(1L)稀釋，且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液。用CHCl3(400mL)稀釋有機殘餘物，且用NaHCO3飽和水溶液(300mL)洗滌。用CHCl3(2×300mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。藉由經由兩個Interchim puriFlash UP(25微米)預填充矽膠管柱(300公克)層析、用含0-18% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化粗物質。合併混合之溶離份，且藉由經由Interchim puriFlash UP(15微米)預填充矽膠管柱(120公克)層析、用含0-18% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化。合併具有所要物質之溶離份，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀的(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸甲酯及(R,Z)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-羥基戊-2-烯酸甲酯之混合物(21.03g，86mmol，81%產率)。ee%並未確定。m/z(ESI,+ve)268.0(M+23)+。
製備3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604)
呈灰白色固體狀之3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯及(Z)-3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-羥基丙烯酸乙酯之互變異構混合物(3.15g，11.61mmol，90%產率)根據關於中間物601所述之程序、使用1-(Boc-胺基)環丙烷甲酸(Chem-Impex International,Inc.，目錄號04052)(2.59g，12.87mmol)作為試劑製備。m/z(ESI,+ve)294.2(M+23)+。
製備2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(605)
在100℃下在密封管中加熱5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)(5.00g，18.15mmol)及第三丁胺(Alfa-Aesar,Ward Hill,Ma)(9.62mL，91mmol)於DMSO(50mL)中之混合物2小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc及飽和NaHCO3(水溶液)稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(3×)萃取水層。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，且經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由矽膠層析(含0-20% EtOAc之己烷)純化，得到呈橙色固體狀之8-溴-N-(第三丁基)-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-胺(605a)(4.70g，15.06mmol，83%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.71(1 H,dd,J=9.0,5.7Hz),7.14(1 H,t,J=8.6Hz),4.82(1 H,br.s.),2.51(3 H,s),1.64(9 H,s)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -103.85(s,1 F)。m/z(ESI,+ve)312.0,314.0(M+H)+。
以含8-溴-N-(第三丁基)-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-胺(605a)(4.70g，15.06mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(Sigma-Aldrich)(7.63mL，22.58mmol)、Pd2dba3(Strem Chemicals Inc.；1.38g，1.51mmol)、 XPhos(Strem Chemicals Inc.)(718mg，1.51mmol)、CuI(Strem Chemicals Inc.)(573mg，3.01mmol)及CsF(Sigma-Aldrich)(6.86g，45.2mmol)之二噁烷(75mL)饋入圓底燒瓶。將管密封，且在油浴中加熱至80℃隔夜。LCMS顯示烯醇醚為主要產物(m/z(ESI,+ve)304.0(M+H)+)。將反應混合物冷卻至室溫。添加濃HCl(水溶液)(3.14mL，37.6mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。經由矽藻土過濾混合物，且用EtOAc及水洗滌濾餅。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由矽膠層析(含0-50% EtOAc之己烷)純化，得到呈淡橙色固體狀之1-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(605b)(3.76g，13.64mmol，91%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.77(dd,J=9.00,5.87Hz,1 H),7.08(t,J=9.00Hz,1 H),2.70(s,3 H),2.49(s,3 H),1.52(s,9 H)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -115.38(s,1 F)。m/z(ESI,+ve)276.1(M+H)+。
在0℃下添加NEt3(2.84mL，20.50mmol)及TBSOTf(Sigma-Aldrich)(3.45mL，15.00mmol)至1-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(605b)(3.76g，13.64mmol)於CH2Cl2(68mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時，且隨後添加飽和NaHCO3(水溶液)，且分離各層。用CH2Cl2(2×)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮，得到矽烯醇醚。m/z(ESI,+ve)319.1(M+H)+。添加THF(68mL)及水(3.93mL，218mmol)，且將混合物冷卻至0℃。添加NBS(Alfa-Aesar,Ward Hill,Ma)(2.43g，13.64mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。添加EtOAc及飽和NaHCO3(水溶液)，且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由矽膠層析(含0-50% EtOAc之己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(605)(2.19 g，6.18mmol，45%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.83(dd,J=9.10,5.97Hz,1 H),7.11(t,J=9.00Hz,1 H),4.86(br.s.,1 H),4.59(s,2 H),2.50(s,3 H),1.54(br.s.,9 H)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm -112.97(s,1 F)。m/z(ESI,+ve)354.0,356.0(M+H)+。
製備2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)
向1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(126g)(13g，63.7mmol)於DMSO(100mL)中之攪拌溶液中添加t-BuNH2(33.7mL，318mmol)。在65℃下在油浴中加熱反應混合物4小時。將其冷卻至室溫，用100mL冰冷水處理。收集所沈澱之淡橙色固體，用水(2×15mL)洗滌，在35℃下在真空烘箱中乾燥18小時，得到1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606a)(14.96g，91%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.90(dd,J=8.12,1.66Hz,1 H),7.76(dd,J=7.34,1.66Hz,1 H),7.35(t,J=7.73Hz,1 H),4.81(br.,1 H),2.88(s,3 H),2.53(s,3 H),1.57(s,9 H)。m/z(ESI,+ve)258.2(M+H)+。
在0℃下向1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606a)(14.96g，58.1mmol)及TEA(12.15mL，87mmol)於DCM(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(13.18mL，57.4mmol)。添加之後，在室溫下攪拌反應混合物3小時。用冰浴將其冷卻，且用50mL飽和NaHCO3淬滅。分離各層。用DCM(2×50mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之DCM萃取物，且濃縮。將剩餘淡棕色油狀物溶解於THF(100mL)及H2O(10mL)中，用冰浴將其冷 卻，且以單份形式用NBS(10.35g，58.1mmol)處理。在0℃下攪拌所得混合物2小時，用50mL飽和NaHCO3淬滅，且用EtOAc(3×100mL)萃取。合併有機萃取物，用20mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。用100mL MeOH處理所得黃色固體，且攪拌10分鐘。過濾黃色固體，用MeOH(2×5mL)沖洗，收集，且在室溫下在真空烘箱中乾燥18小時，得到2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)(15.5g，79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.91(1 H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.75(1 H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.41(1 H,t,J=7.6Hz),6.18(1 H,s),5.15(2 H,s),2.58(3 H,s),1.52(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)336/338(M+H)+。
製備2-溴-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(607)
在75℃下回流下在油浴中加熱2,4-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(85.2g，0.4mol)(WuxiApptec,China)及胺基乙醛二甲縮醛(84g，0.8mmol)(Sigma Aldrich)於2-Me-THF(0.6L)中之溶液24小時。隨後移除溶劑，且用水(25mL)稀釋殘餘物，且用DCM(0.4L×3)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾，且濃縮，得到粗產物(607a)(107.8g，90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI，正離子)m/z：301.0(M+1)。
向3L圓底燒瓶中添加含4-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-2-側氧基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(607a)(107.8g，359mmol)及TFA(550mL，3.6mol)之DCM(1.6L)。在室溫下攪拌反應混合物28小時；隨後移除溶劑。藉由矽膠層析(用含8% EtOH之EtOAc溶離)純化殘餘物，得到呈白色結晶固體狀之6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 4(5H)-酮(607)(16g，33%)。MS(ESI，正離子)m/z：137.2(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.65(d,J=3.2Hz,1 H),6.40(d,J=2.8Hz,1 H),3.50(t,J=7.2Hz,2 H),2.82(t,J=6.8Hz,2 H)。
製備2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(608)
向100mL之圓底燒瓶中添加含1,5,6,7-四氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(607)(500mg，3.67mmol)之DMF(10mL)。將溶液冷卻至-60℃，且.添加1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(525mg，1.83mmol)(Sigma Aldrich)。在-60℃下攪拌反應混合物20分鐘；隨後將其傾入冰/水(20mL)中。用CHCl3/iPrOH(4：1)萃取混合物，且乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(用含1-5% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(350mg，44%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：215.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.81(1 H,br.),6.95(1 H,br.),6.21(1 H,s),3.34(2 H,td,J=6.9,2.5Hz),2.69(2 H,t,J=6.8Hz)。
製備2-溴-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)
方法X：以含6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(607)(2.00 g，14.69mmol)、(BPin)2(Aldrich)(5.60g，22.03mmol)、4,4-二-第三丁基-2,2-二吡啶基(Sigma-Aldrich)(0.237g，0.88mmol)及雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(i)(Aldrich)(0.292g，0.441mmol)之甲基第三丁基醚(Sigma-Aldrich)(21mL)饋入玻璃反應容器。用氬氣沖洗混合物5分鐘。用QianCapTM將反應容器密封，且固定於爆炸屏蔽之後。將容器置於預加熱(50℃)油浴中，且攪拌1小時(注意：在反應中產生氫氣)。藉由LC/MS監測反應進展，其展示為約>99%轉化為所要酸酯。用DCM(50mL)稀釋反應混合物，且經由 大 氧化鋁(鹼性氧化鋁)(150網目，Sigma-Aldrich)墊過濾。首先用DCM(800mL)沖洗混合物，且用含10% MeOH之DCM(500mL)溶離所要酸酯，得到呈深棕色油狀之粗酸酯(609)(3.70g，14.10mmol，96%產率)。此物質不經進一步純化即用於下一合成步驟中。m/z(ESI,+ve)263.1(M+H)。
方法Y：以2-溴-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(608)(300mg，1.39mmol)、(BPin)2(709mg，2.79mmol)、THF(4mL)、Pd(dppf)Cl2(57.0mg，0.07mmol)及KOAc(548mg，5.58mmol)饋入玻璃微波反應容器。在100℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)中攪拌並加熱反應混合物160分鐘。移除溶劑，且經由鹼性氧化鋁塞過濾混合物，且首先用含40% EtOAc之己烷，隨後用含2% MeOH之DCM溶離。濃縮來自DCM/MeOH溶離之濾液，得到呈深色非晶形固體狀之粗酸酯(609)(200mg)，其不經進一步純化即用於下一反應中。MS(ESI，正離子)m/z：263.1(M+1)。
製備2-溴-1-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(610)
向15mL玻璃反應小瓶中添加含5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)(2.02g，7.33mmol)、1-甲基環丙胺鹽酸鹽(ChemBridge,San Diego,CA)(1.420g，13.20mmol)及DIEA(5.10mL，29.3mmol)之DMSO(6mL)。在100℃下攪拌反應混合物5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且傾入冰水上。過濾所沈澱之橙色固體，用水(2×5mL)、乙醚(2×5mL)洗滌。乾燥橙色固體隔夜，得到1.77g 8-溴-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基環丙基)喹喏啉-2-胺(610a)。用EtOAc(2×10mL)萃取濾液。用水洗滌有機萃取物，且經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮，得到呈橙色固體狀之粗物質。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由層析(用含0-20% EtOAc之己烷的梯度)純化，得到呈橙色固體狀之8-溴-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基環丙基)喹喏啉-2-胺(610a)(474mg)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.74(1 H,dd,J=9.1,5.8Hz),7.17(1 H,t,J=8.7Hz),5.29(1 H,br.s.),2.49(3 H,s),1.61(3 H,s),0.86(3 H,d,J=4.7Hz)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -103.55(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)310.0/312.0(M+H)+。
呈淡黃色固體狀之1-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(610b)(740mg，60%產率)根據關於中間物605b所述之程序、使用8-溴-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基環丙基)喹喏啉-2-胺(610a)(1.39g，4.49mmol)作為起始物質來製備。m/z(ESI，正離子)274.2(M+H)+。
呈淡黃色固體狀之2-溴-1-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(610)(846mg，56%產率)根據關於中間物605所述之程序、使用1-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮 (610b)(1.18g，4.31mmol)作為起始物質來製備。m/z(ESI，正離子)352.1/354.1(M+H)+。
製備2-溴-1-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)乙酮(611)
向250mL圓底燒瓶中添加1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(126g)(14.5g，71mmol)、DMSO(100mL)、DIEA(27mL，156mmol)及最終1-甲基環丙胺鹽酸鹽(8.02g，92mmol)(ChemBridge Corporation,San Diego,CA)。在85℃下加熱溶液7小時。冷卻至室溫之後，將溶液傾入飽和NaHCO3(250mL)中，且用EtOAc(3×250mL)萃取。用H2O(3×250mL)及鹽水洗滌經合併之萃取物，且隨後乾燥(Na2SO4)，且濃縮，得到呈紫色固體狀之1-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)乙酮(611a)，其直接用於隨後步驟中。m/z(ESI,+ve)256.1(M+H)+。
向1000mL圓底燒瓶中添加以上獲得之紫色固體、1-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(18.1g，70.9mmol)、DCM(500mL)及TEA(12.9mL，92mmol)。將溶液冷卻至0℃，且經5分鐘添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(17.9mL，78mmol)(Sigma-Aldrich)。將溶液升溫至室溫，且攪拌30分鐘。用DCM稀釋溶液，且隨後用飽和NaHCO3(2×)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且濃縮，得到紅色油狀物。
將紅色油狀物於THF(350mL)及水(35mL)中之溶液冷卻至0℃，且逐份用NBS(12.6g，70.9mmol，Sigma-Aldrich)處理。在0℃下攪拌混合物1.5小時，且隨後用飽和NaHCO3(200mL)處理。用EtOAc (300mL)稀釋溶液，且隨後將其部分濃縮。用EtOAc(3×250mL)萃取溶液，且用鹽水洗滌經合併之萃取物，且隨後乾燥(Na2SO4)，且於矽膠上濃縮。藉由矽膠層析(0.0至45% EtOAc/己烷)純化，得到呈紅色固體狀之2-溴-1-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)乙酮(14.6g，43.7mmol，62%產率經3個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.96(dd,J=7.9,1.5Hz,1 H),7.92(dd,J=7.5,1.5Hz,1 H),7.76(br s,1 H),7.42(t,J=7.7Hz,1 H),5.52(s,2 H),2.48(s,3 H),1.45(s,3 H),0.83-0.90(m,2 H),0.71-0.78(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)334.0/336.0(M+H)+。
製備(R)-5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(612)
向250mL圓底燒瓶中添加(R)-3-(苯甲氧基)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸(5.68g，19.2mmol)(Sigma-Aldrich)、1,1'-羰基二咪唑(4.68g，28.8mmol)及THF(100mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。相繼用氯化鎂(3.66g，38.4mmol)(Strem Chem.)及丙二酸乙酯鉀(6.54g，38.4mmol)(Sigma-Aldrich)處理反應混合物，且在50℃下加熱18小時。在真空下移除溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中，依序用10%硫酸氫鈉(10mL)、飽和NaHCO3(2×10mL)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析、用含0-30% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.73g，82%產率)。ee%並未確定。m/z(ESI,+ve)388.2(M+Na)+。
製備2-溴-1-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(613)
此化合物根據關於中間物606所述之程序以2步驟方式製備。m/z(ESI,+ve)320/322(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(dd,J=1.56,8.02Hz,1 H),7.92(dd,J=1.57,7.43Hz,1 H),7.73(s,1 H),7.42(t,J=7.73Hz,1 H),5.51(s,2 H),2.48(s,3 H),1.46(s,3 H),0.84-0.90(m,2 H),0.72-0.77(m,2 H)。
製備(4S,5R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-側氧基己酸乙酯(614)
在冰水浴中冷卻N-(第三丁氧羰基)-L-蘇胺酸甲酯(Aldrich)(717mg，3.07mmol)於DCM(10mL)中之溶液，且相繼用2,6-二甲基吡啶(Aldrich)(1.07mL，9.22mmol)及三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(Fluka)(0.85mL，3.69mmol)處理。攪拌溶液16小時，將其傾入1M HCl水溶液(100mL)中，且用DCM(2×50mL)萃取。用NaHCO3飽和水溶液(100mL)洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到呈無色油狀之(2S,3R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁酸甲酯(614a)(1.07g，3.08mmol，100%產率)。
用1.0M LiOH水溶液(6.16mL，6.16mmol)處理(2S,3R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁酸甲酯(614a)(1.07g，3.08mmol)於THF(25mL)中之溶液，且攪拌混合物72小時。用含有1.0M HCl水溶液(10mL)之飽和鹽水溶液(100mL)稀釋混合物，且將其萃取至EtOAc(2×100mL)中。乾燥(MgSO4)經合併之有機萃取物，且濃縮，得到呈黏性無色油狀之(2S,3R)-2-((第三丁氧羰基) 胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁酸(614b)(1.03g，3.09mmol，100%產率)，其在靜置後結晶。LC-MS m/z 356.1,[M+Na]+。
用1,1'-羰基二咪唑(Aldrich)(0.59g，3.63mmol)處理(2S,3R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁酸(614b)(1.01g，3.03mmol)於THF(10mL)中之溶液，且在60℃下加熱2小時。添加丙二酸乙酯鉀(Aldrich)(1.03g，6.06mmol)及氯化鎂(Aldrich)(0.58g，6.06mmol)之混合物至溶液中，且在50℃下繼續加熱6天。將懸浮液自含有1.0M HCl水溶液(25mL)之飽和鹽水(100mL)萃取至EtOAc(2×100mL)中。用NaHCO3飽和水溶液(100mL)洗滌經合併之有機萃取物，用EtOAc(100mL)反萃取。乾燥(MgSO4)有機萃取物，且濃縮，得到呈淺黃色油狀之(4S,5R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-側氧基己酸乙酯(614)(995mg，2.46mmol，81%產率)。LC-MS m/z 426.0,[M+Na]+。
製備(4R,5S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-側氧基己酸乙酯(615)
用2,6-二甲基吡啶(Fluka)(15.79mL，136mmol)處理(2R,3S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-羥基丁酸(Frontier Scientific,Utah)(9.94g，45.3mmol)於DCM(100mL)中之溶液。經1小時逐滴添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(Fluka)(22.9mL，100mmol)於DCM(50mL)中之溶液。再攪拌混合物2小時，隨後藉由LC-MS分析可知反應完全。用飽和鹽水(100mL)稀釋混合物，且用略過量1.0M HCl水溶液酸化。攪拌混合物30分鐘，分離各層，且用DCM(100mL)萃取水 層。乾燥(MgSO4)經合併之有機萃取物，且濃縮，得到呈白色半固體狀之粗產物(26g)。將粗產物溶解於MeOH(25mL)中，且逐滴添加無水Na2CO3(4.80g，45.3mmol)於水(25mL)中之溶液。攪拌溶液15分鐘，且隨後濃縮以移除MeOH。用水(175mL)及己烷(200mL)稀釋所得油性溶液，且攪拌15分鐘。分離水層，且用另外200mL己烷洗滌。分離水層，用DCM(200mL)稀釋，且逐滴添加1.0M HCl水溶液至攪拌混合物中。分離混合物，且用DCM(100mL)萃取水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，且濃縮，得到呈無色黏性油狀之(2R,3S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁酸(615a)(14.52g，43.5mmol，96%產率)。LC-MS m/z 356.1[M+Na]+。
用1,1'-羰基二咪唑(7.41g，45.7mmol)處理(2R,3S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁酸(615a)(14.52g，43.5mmol)於THF(100mL)中之溶液，且在室溫下攪拌30分鐘，且隨後在60℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，且隨後添加丙二酸乙酯鉀(Aldrich)(14.82g，87mmol)及氯化鎂(Aldrich)(8.29g，87mmol)。在50℃下攪拌所得懸浮液20小時。濃縮懸浮液，且隨後將其自含有5M HCl水溶液(40mL，200mmol)之飽和鹽水溶液(500mL)萃取至EtOAc(2×100mL)中。用NaHCO3飽和水溶液(2×100mL)洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，且濃縮，得到淺黃色膠狀物。藉由於矽膠(160g)上急驟層析、用DCM溶離來純化粗產物，得到呈無色油狀之(4R,5S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-側氧基己酸乙酯(165)(11.49g，28.5mmol，65%產率)。LC-MS m/z 426.0,[M+Na]+。
製備2-溴-1-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(616)
此化合物根據關於中間物606所述之程序以2步驟方式製備。m/z(ESI,+ve)362/364(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.07(2 H,dt,J=4.7,3.3Hz),7.52(1 H,t,J=7.8Hz),5.20(1 H,br.s.),4.94(2 H,s),4.37(2 H,qd,J=8.9,6.6Hz),2.66(3 H,s)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm -71.88(1 F,s)。
製備2-溴-1-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(617)
此化合物根據關於中間物606所述之程序以2步驟方式製備。m/z(ESI,+ve)344/346(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.04(1 H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.98(1 H,dd,J=7.4,1.6Hz),7.88(1 H,t,J=5.9Hz),7.51(1 H,t,J=7.7Hz),6.47(0.25 H,m),6.33(0.5 H,t,J=4.2Hz),6.18(0.25 H,m),3.96(2 H,m),2.61(3 H,s)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -120.84 and -120.98。
製備3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉(618)
在100℃下加熱5-溴-3-氟-2-甲基喹喏啉(126f)(1.04g，4.31mmol)、(BPin)2(Aldrich)(2.19g，8.63mmol)、KOAc(1.69g，17.26mmol)及Pd(dppf)Cl2(Strem)(176mg，0.21mmol)於THF(10.0mL)中之混合物1小時。LC-MS指示存在3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)酸(m/z(ESI,+ve)207.1(M+H)+)，無氟化物水解。將反應混合物冷卻至室 溫，用EtOAc(150mL)稀釋，相繼用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。於矽膠管柱(用含20-50% EtOAc之己烷溶離)上純化殘餘物，得到呈淡黃色結晶固體狀之3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉(1.65g,>100%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.10-8.17(2 H,m),7.79(1 H,dd,J=8.0,7.2Hz),2.76(3 H,d,J=1.6Hz),1.46(12 H,s)。1H NMR存在少量2,3-二甲基丁-2,3-二醇，其可解釋>100%產率。此物質不經進一步純化即使用。19F NMR(377MHz,MeOH-d4)δ ppm -73.49(1 F,s)。
製備2-溴-1-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(619)
呈橙色固體狀之1-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(619b)(3.58g，90%產率)根據關於中間物610b所述之程序、使用8-溴-7-氟-N-異丙基-3-甲基喹喏啉-2-胺(373a)(2.00g，6.70mmol)作為起始物質來製備。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -116.42。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.80(1 H,dd,J=9.0,6.1Hz),7.20(1 H,t,J=9.2Hz),7.01(1 H,d,J=7.4Hz),4.23(1 H,m),2.66(3 H,s),2.52(3 H,s),1.26(6 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)262.1(M+H)+。
呈黃色蠟狀固體狀之2-溴-1-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(619)(1.47g，4.32mmol，84%產率)根據關於中間物610所述之程序、使用1-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(619b)(1.34g，5.13mmol)作為起始物質來製備。m/z(ESI,+ve)340/342(M+H)+。
實例 實例283：2'-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷- 1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
製備8-溴-N-環丙基-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-胺(283a)
在85℃下在油浴中在密封玻璃管中加熱5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)(4.0g，14.52mmol)、DIEA(5.07mL，29.0mmol)及環丙胺(2.01mL，29.0mmol)於DMSO(10mL)中之混合物3小時。將反應混合物傾入50g冰上；過濾不溶黃色固體，相繼用2×25mL水及2×15mL己烷洗滌。收集黃色固體，且在45℃下在真空烘箱中乾燥1小時，得到3.1g標題化合物。用2×50mL EtOAc萃取濾液。經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。於矽膠管柱(含20-50% EtOAc之己烷)上純化粗殘餘物，得到0.9g呈淡橙色結晶固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.77(1 H,dd,J=9.0,6.1Hz),7.47(1 H,br.),7.33(1 H,t,J=8.8Hz),3.06(1 H,m),2.47(3 H,s),0.81(2 H,m),0.67(2 H,m)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -104.62。m/z(ESI,+ve)296/298(M+H)。
製備1-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(283b)
以含8-溴-N-環丙基-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-胺(283a)(1.60g，5.40 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(Sigma-Aldrich)(2.74mL，8.10mmol)、Pd2dba3(Strem Chemicals)(0.15g，0.16mmol)、XPhos(Strem Chemicals)(0.15g，0.32mmol),CuI(Strem Chemicals)(0.21g，1.08mmol)及氟化銫(Sigma-Aldrich)(2.46g，16.21mmol)之二噁烷(27.0mL)饋入150mL圓底燒瓶。用氬氣沖洗燒瓶3分鐘，將其置於預加熱(80℃)浴中，且在惰性氛圍下攪拌2.5小時。藉由LCMS監測反應進展，其展示所要物質。自熱浴中移出混合物，且將其冷卻至室溫。用1N HCl(20mL)處理混合物，且在室溫下攪拌30分鐘。經由AW Standard Super-Cel® NF(Sigma-Aldrich)過濾混合物。用EtOAc及水洗滌濾餅。用EtOAc(3×)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。藉由經由SiliCycle SiliaSep HP預填充矽膠管柱(SiliCycle,Quebec City,Canada；40公克)層析、用含0-20% EtOAc之DCM的梯度溶離來純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之1-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(283b)(1.22g，4.72mmol，87%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.82(dd,J=9.00,6.06Hz,1 H),7.51(dd,J=2.74,0.39Hz,1 H),7.23(t,J=9.29Hz,1 H),2.78-2.97(m,1 H),2.76(s,3 H),2.46(s,3 H),0.70-0.83(m,2 H),0.52-0.70(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)260(M+H)。
製備2-溴-1-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(283c)
在0℃下向1-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(283b)(1.44g，5.55mmol)於DCM(13.88mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.91mL，6.54mmol)及三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(Sigma-Aldrich)(1.40mL，6.11mmol)。在0℃下在惰性氛圍下攪拌總混合物1小時。用飽和NaHCO3(20mL)處理反應混合物，且分離各層。用DCM(3×)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。m/z(ESI,+ve)374(M+H)。用THF(13.88mL)及水(1.6mL)處理 殘餘物。在冰/水浴中將所得混合物冷卻至0℃。添加NBS(Alfa Aesar,Ward Hill,MA)(0.99g，5.55mmol)至混合物中，且在0℃下攪拌總混合物30分鐘。用DCM(40mL)及飽和NaHCO3(10mL)稀釋混合物。分離各層，且用DCM(3×)萃取水層。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由經由SiliCycle SiliaSep預填充矽膠管柱(120公克)層析、用含0-25% EtOAc之DCM的梯度溶離來純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之2-溴-1-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(283c)(1.19g，3.52mmol，63%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.94(dd,J=9.00,5.87Hz,1 H),7.65-7.84(m,1 H),7.32(t,J=9.39Hz,1 H),5.18(s,2 H),2.69-2.91(m,1 H),2.51(s,3 H),0.76-0.95(m,2 H),0.60-0.76(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)338/341(M+H)。
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(283d)
在室溫下，向2-溴-1-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(283c)(1.18g，3.49mmol)及3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604)(1.14g，4.19mmol)溶解於DMF(10.26mL)中之混合物中添加K2CO3(1.21g，8.72mmol)。攪拌總混合物隔夜。用飽和NaHCO3(100mL)及CHCl3(100mL)稀釋混合物。分離各層，且用CHCl3(3×)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。藉由經由Interchim puriFlash UP(25微米)預填充矽膠管柱(80公克)層析、用含0-30% EtOAc之DCM的梯度溶離來純化粗物質，得到呈黃色油狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙羰基)-4-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-側氧基丁酸乙酯(0.69g，1.30mmol，37%產率)。將黃色油狀物置於具有EtOH/AcOH之2：1混合物(3mL)的密封管中，且添加NH4OAc(Sigma)(0.80g，10.5mmol)，且在 60℃下攪拌混合物隔夜。過濾所沈澱之固體，且用Et2O(3×2mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.41g，23%產率)。m/z(ESI,+ve)510(M+H)。
製備2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸(283e)
以含2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(283d)(0.38g，0.76mmol)及LiOH單水合物(Fluka/Aldrich)(191mg，4.56mmol)之1,4-二噁烷(7mL)/水(3.5mL)饋入玻璃微波反應容器。在120℃下在Discover模型微波反應器(CEM,Matthews,NC)中攪拌並加熱反應混合物20分鐘(100瓦特，Powermax特徵關閉)。將此物質轉移至150mL圓底燒瓶中，且添加含4M HCl之1,4-二噁烷(Aldrich)直至pH約為2-3。在室溫下攪拌混合物2小時。用5N NaOH中和混合物(pH約7)，隨後在減壓下濃縮至其一半體積。用己烷稀釋殘餘物，且將其置於音波處理器中30秒。藉由過濾來收集所沈澱之固體，且用己烷洗滌。此得到呈茶色固體狀之2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(283e)(0.30g，0.718mmol，95%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.86(m,1 H),7,44(m,1 H),7.34(s,1 H),2.68(s,3 H),1.56(m,4 H),1.14(d,2 H),0.91(s,2 H)。m/z(ESI,+ve)383(M+H)。
製備2'-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(283)
向50mL圓底燒瓶中添加含2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(283e；0.30g，0.718mmol)、DIEA(Aldrich)(0.75mL，4.31mmol)之DMF(1.8mL)及DCM (1.8mL)。隨後添加六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯啶基)鏻(PyBOP)(Matrix innovation,Quebec City,Canada)(0.45g，0.86mmol)至反應混合物中。在惰性氛圍下攪拌總混合物40分鐘。在真空中部分濃縮(移除DCM)混合物，隨後用水稀釋，且攪拌10分鐘。藉由過濾來收集沈澱物。在密封管中由熱EtOH濕磨固體。藉由過濾來收集固體，用Et2O洗滌，且在減壓烘箱(40℃)中乾燥隔夜。此得到呈淡黃色固體狀之2'-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(283)(0.13g，0.36mmol，50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.61(br.S,1 H),7.74(br.s,1 H),7.62-7.70(m,2 H),6.92(br.s,1 H),1.38-1.45(m,2 H),1.35(br.s,3 H),0.75-0.84(m,2 H),0.72(br.s,4 H).m/z(ESI,+ve)364(M+H)。
實例284：(R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及實例285：(S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(284a)
將2-溴-1-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(293c)(0.81g，2.38mmol)及(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯 (602)(0.74g，2.86mmol)之混合物溶解於DMF(7.00mL)中。隨後添加K2CO3(Acros Organics,New Jersey)(0.82g，5.95mmol)至反應混合物中。在惰性氛圍下攪拌總混合物隔夜。用飽和NaHCO3(10mL)及CHCl3(20mL)稀釋混合物。分離各層，且用CHCl3(3×)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且在真空中濃縮。藉由經由Interchim PuriFlash UP(25微米)預填充矽膠管柱(40公克)層析、用含0-30% EtOAc之DCM的梯度溶離來純化粗物質，得到呈黃色油狀之4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯(1.20g，2.32mmol，98%產率)。
將二酮中間物(1.20g，步驟1)置於具有EtOH(3mL)及AcOH(2mL)之密封管中。隨後添加NH4OAc(Sigma-Aldrich)(1.47g，19.04mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。藉由過濾來收集沈澱物，且用Et2O(3×)洗滌固體。此得到呈黃色固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(284a)(0.42g，0.844mmol，35%產率)。m/z(ESI,+ve)498(M+H)。
製備2-(1-胺基乙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸(284b)
以含2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(284a)(0.41g，0.81mmol)及LiOH單水合物(Sigma-Aldrich)(342mg，8.16mmol)之1,4-二噁烷(12mL)及水(10mL)饋入玻璃微波反應容器(80mL)。在120℃下在CEM Voyager Microwave(大型元件)中攪拌並加熱反應混合物35分鐘(100瓦特，Powermax特徵關閉)。將此物質轉移至150mL圓底燒瓶中用於反應之下一步驟。m/z(ESI,+ve)470(M+H)。
向來自步驟1之混合物中添加4M HCl/1,4-二噁烷(Sigma-Aldrich) 直至pH約為2-3。在室溫下攪拌混合物4小時。用5N NaOH中和混合物(pH約7)。藉由過濾來收集沈澱物，且用己烷洗滌固體。此得到呈淡黃色固體狀之2-(1-胺基乙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸(284b；285mg，0.77mmol，95%產率)。m/z(ESI,+ve)353(M-NH2)+。
製備(R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及(S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
向50mL圓底燒瓶中添加含2-(1-胺基乙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸(284b)(0.270g，0.731mmol)、DIEA(0.76mL，4.39mmol)之DMF(1.83mL)及DCM(1.85mL)。隨後添加六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯啶基)鏻(PyBOP)(Matrix innovation,Quebec City,Canada)(0.76g，1.46mmol)至反應混合物中。在惰性氛圍下攪拌總混合物2小時。部分濃縮混合物以移除DCM，隨後用水稀釋，且攪拌10分鐘。藉由過濾來收集沈澱物。在密封管中由溫EtOH濕磨固體。藉由過濾來收集固體，且用Et2O洗滌固體。在減壓烘箱中乾燥固體隔夜。藉由超臨界流體層析(Chiralpak IC(250×21mm，5μm管柱)，移動相：63：37(A：B)；A：液體CO2；B：MeOH(20mM NH3)；75毫升/分鐘；烘箱溫度：40℃；入口壓力：100巴；波長：230nm)對掌性分離此物質，得到實例284(第一溶離產物)及實例285(第二溶離產物)。實例284：呈淡黃色固體狀之(R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(284)(50mg，19%產率；>99% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.37-13.45(m,1 H),7.80-7.86(m,1 H),7.78(br.s,1 H),7.62-7.72(m,1 H),7.31-7.42(m,1 H),6.88(br.s,1 H),4.69(q,J=6.98Hz,1 H),2.91-3.02(m,1 H),2.55- 2.60(m,3 H),1.39(d,J=6.46Hz,3 H),0.96-1.02(m,1 H),0.95(br.s,1 H),0.79(dd,J=7.92,3.62Hz,2 H)。m/z(ESI,+ve)352(M+H)。實例285：呈淡黃色固體狀之(S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(285)(65mg，25%產率；>99% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.37(br.s,1 H),7.76-7.82(m,1 H),7.73(br.s,1 H),7.63-7.71(m,1 H),7.31-7.40(m,1 H),6.83-6.89(m,1 H),4.62-4.71(m,1 H),2.95(br.s,1 H),2.52(br.s,3 H),1.36(d,J=6.65Hz,3 H),0.89-0.97(m,2 H),0.76(dd,J=7.82,3.33Hz,2 H)。m/z(ESI,+ve)352(M+H)。
實例286：2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-溴-N-(第三丁基)-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-胺(286a)
以含5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)(9.705g，35.2mmol)之DMSO(58.7mL)饋入玻璃反應容器。隨後添加第三丁胺(Alfa Aesar；Ward Hill,MA)(18.51mL，176mmol)至混合物中。將小瓶密封，隨後置於預加熱(100℃)油浴中，且攪拌2小時。將容器自熱源中移出，且冷卻至室溫。將混合物傾入水(1100mL)中，且使其靜置免干擾30分鐘，隨後攪拌。藉由過濾(經由中等燒結漏斗)來收集沈澱物，且用水洗滌固體。在減壓烘箱中乾燥固體隔夜，得到呈茶色固體狀之8-溴-N-(第三丁基)-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-胺(286a)(8.27g，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.75(dd,J=9.00,5.87Hz,1 H)7.33(t,J=8.80Hz,1 H)6.30(s,1 H)2.54(s,3 H)1.59(s,9 H)。m/z(ESI,+ve)311.9(M+H)。
製備2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(286)
以含8-溴-N-(第三丁基)-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-胺(286a)(1.20g，3.84mmol)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609；1.81g，6.92mmol)之1,4-二噁烷(15mL)/水(4.8mL)饋入玻璃微波反應容器(80mL)。隨後添加Pd2(dba)3(Strem Chemicals)(0.176g，0.19mmol)、XPhos(Strem Chemicals)(181mg，0.38mmol)及磷酸三鉀(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ)(2.45g，11.53mmol)至反應混合物中。將玻璃容器密封，且在110℃下在CEM Voyager Microwave(Matthews,North Carolina；大型元件)中加熱20分鐘(50瓦特，Powermax特徵關閉)。用DCM(50mL)稀釋混合物，且經由AW Standard Super-Cel® NF(Sigma-Aldrich)過濾。在真空中濃縮濾液，且用DCM稀釋粗殘餘物，隨後經由細燒結漏斗過濾。藉由經由Interchim PuriFlash UP預填充矽膠管柱(Interchim INC,San Pedro,CA；200公克)層析、用含0-8% EtOAc之CH2Cl2的梯度(用於回收起始物質，8-溴-N-(第三丁基)-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-胺)隨後用含0-5% MeOH之DCM的梯度溶離來純化粗物質，得到呈茶色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(286)(0.55g，1.50mmol，39%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.09(br.,1 H),7.65(dd,J=9.00,5.87Hz,1 H),7.26-7.34(m,1 H),6.95-7.01(m,1 H),6.73-6.77(m,1 H),6.15(s,1 H),3.41-3.48(m,2 H),2.86(t,J,=,6.85Hz,2 H),2.55(s,3 H),1.51(s,9 H)。m/z(ESI,+ve)368(M+H)。
實例287：(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(287a)
以1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸(Astatech,Bristol,PA；2.00g，7.54mmol)及20mL無水甲苯饋入3頸圓底燒瓶，且其裝備有水冷卻回流冷凝器，且在N2下加熱至回流。經由加料漏斗緩慢逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(Aldrich；14.46mL，60.4mmol)。攪拌反應混合物1小時，隨後關閉油浴，且將反應混合物冷卻至室溫過週末。將其分配於NaHCO3飽和水溶液與Et2O之間。用NaHCO3飽和水溶液洗滌有機層一次，用NaCl飽和水溶液洗滌一次，且經無水Na2SO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(80g管柱)、使用0-20% EtOAc/己烷純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(287a；2.22g，6.91mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.80(2 H,d,J=8.4Hz),7.63-7.70(1 H,m),7.33(2 H,d,J=8.2Hz),7.09(1 H,dd,J=3.3,2.3Hz),6.61(1 H,dd,J=3.3,1.6Hz),2.43(3 H,s),1.53(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)266.0(M+H)+。
製備2-((R)-1-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(287b)
在-78℃下向1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(287a，1.67g，5.20mmol)於40mL THF中之溶液中緩慢逐滴添加LDA(Aldrich)(1.7M之庚烷/THF/乙苯溶液，3.67mL，6.24mmol)。45分鐘之後，經若干分鐘經由注射器緩慢逐滴添加(S,E)-N-亞乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(根據PCT國際申請案WO2005103020製備；0.765g，5.20mmol)於THF中之溶液。15分鐘之後，移除丙酮/乾冰浴，且藉由逐滴添加NH4Cl飽和水溶液及Et2O淬滅反應物。用NH4Cl飽和水溶液洗滌有機層一次，用NaCl飽和水溶液洗滌一次，且經無水MgSO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(80g ISCO redisep金管柱)、使用0-50% EtOAc/己烷純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之2-((R)-1-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(287b；1.05g，2.24mmol，43%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.73(2 H,d,J=8.2Hz),7.28-7.34(3 H,m),6.58(1 H,d,J=3.3Hz),5.95(1 H,d,J=9.2Hz),5.14(1 H,br.s.),2.43(3 H,s),1.50-1.54(12 H,m),0.96(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)469.1(M+H)+。
製備(R)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287c)
在N2下向含2-((R)-1-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)乙基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(287b，0.55g，1.17mmol)之4mL二噁烷中添加氯化氫(Aldrich,St.Lous,MO；4.40ml 4.0M之1,4-二噁烷溶液，17.60mmol)。將均質反應物密封，且使其攪拌隔夜。在真空中濃縮反應物，得到泡沫狀物。用3mL DCM及TFA(Aldrich，St.Lous,MO；2.62mL，35.2mmol)處理此物質，且其裝備有乾燥管。5小時之後，移除攪拌棒，且在真空中濃縮反應物，且將其置於罩泵(hood pump)上隔夜，得到淡黃色固體。用5mL DCM及5mL DMF處 理固體，且將其冷卻至0℃。經由注射器逐滴添加DIEA(Aldrich，1.23mL，7.04mmol)，得到溶液，且以一份方式添加PyBoP(Aldrich，0.73g，1.41mmol)。移除冰浴，且將反應物升溫至室溫。1小時之後，用冰及NaHCO3飽和水溶液處理反應物。將反應物分配於NaHCO3飽和水溶液與Et2O(略混濁)之間。用1×Et2O萃取水層，且用水洗滌經合併之有機層2次、用NaCl飽和水溶液洗滌一次，且經無水MgSO4乾燥有機物(用DCM自分液漏斗沖洗一些不溶解固體至有機物中)，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(40g ISCO金管柱)、使用0-100% EtOAc/己烷純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色泡沫狀之(R)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287c；0.194g，0.67mmol，57%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.74(2 H,d,J=8.4Hz),7.35(2 H,d,J=8.2Hz),7.16(1 H,d,J=3.1Hz),6.48(1 H,d,J=3.1Hz),5.76(1 H,br.s.),4.68(1 H,q,J=6.6Hz),2.45(3 H,s),1.62(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)291.0(M+H)+。
製備(R)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287d)
在N2下向(R)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287c，0.194g，0.67mmol)於3mL無水MeOH中之漿液中添加甲醇鈉(Aldrich；2.67mL 0.5M於MeOH中，1.34mmol)。快速攪拌漿液1小時，此時檢查反應且判斷完全。用DCM處理反應物，得到溶液，且吸附於2g矽膠上，乾燥，且藉由矽膠層析(24g ISCO金管柱)、使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈蠟狀白色固體狀之(R)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287d；0.068g，0.50mmol，75%產率)。該物質藉由以下對掌性SFC層析測定為指定對映異構體64% ee增濃：分析型SFC方法： 管柱：Chiralpak AS-H(150×4.6mm，5微米)；移動相：85：15(A：B)A：液體CO2
B：MeOH(20mM NH3)；流速：4.0毫升/分鐘；烘箱/管柱溫度：40℃；出口壓力：100巴；峰1(2.14分鐘)為(S)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；峰2(2.56分鐘)為(R)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.31(1 H,br.s.),7.51(1 H,s),6.83(1 H,t,J=2.2Hz),6.06(1 H,dd,J=2.7,1.6Hz),4.42(1 H,q,J=6.5Hz),1.29(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)137.1(M+H)+。
製備(R)-2-溴-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在N2下將(R)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287d，0.068g，0.50mmol)於5mL DMF中之溶液冷卻至-55℃(丙酮浴，週期性添加乾冰)。以一份方式添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(Aldrich；0.071g，0.250mmol)，且在-55℃下攪拌所得混濁反應物5分鐘。再5分鐘之後，反應物為透明且淡黃色的。用水稀釋反應物，將反應物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。用DCM萃取水層3次，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。在罩泵及45℃浴下藉由旋轉蒸發儀移除DMF持續約15分鐘。用另外4×DCM萃取水層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，將其與第一萃取物質合併，且在真空中濃縮。用含20% MeOH之DCM處理該物質，且吸附於1.0g矽膠上，且藉由矽膠層析(12g ISCO金管柱)、使用0-100% 90/10 DCM/MeOH純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之(R)-2-溴-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287e；0.058g，0.27mmol，54%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.13(1 H,br.s.),7.70(1 H,s),6.17(1 H,s),4.30-4.62(1 H,m),1.27(3 H,d,J=6.7Hz)m/z(ESI,+ve)215.0/217.0(M+H)+。
製備(R)-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287f)
氬氣鼓泡至磷酸氫二鉀(Aldrich；0.164g，0.944mmol)、氯化1,1-雙[(二-第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(ii)(Aldrich；0.019g，0.027mmol)、3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉(618)(0.155g，0.539mmol)、(R)-2-溴-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287)(0.058g，0.270mmol)於1.5mL DMF及0.5mL水中之漿液中持續1分鐘。將反應物密封，且置於70℃油浴中45分鐘。添加額外1當量酸酯及5mg催化劑，且再加熱反應物30分鐘。將反應物分配於水與EtOAc之間。用1×EtOAc萃取水層，且用水洗滌經合併之有機層2次、用NaCl飽和水溶液洗滌一次，且經無水Na2SO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(24g管柱)、使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈橙色固體狀之(R)-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287f；0.034g，0.115mmol，42%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.90(1 H,s),8.07(1 H,d,J=7.6Hz),7.94(1 H,d,J=8.2Hz),7.78-7.88(1 H,m),7.69(1 H,s),7.01(1 H,d,J=1.6Hz),4.58(1 H,q,J=6.7Hz),2.71(3 H,s),1.41(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)297.0(M+H)+。
製備(R)-2-(3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287)
在可密封管中合併(R)-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(0.029g，0.098mmol)、丙-2-胺(Aldrich；0.125mL，1.468mmol)及0.5mL DMSO，且將其加熱至60℃持續1小時。濃縮反應物，且將其置於罩泵真空下隔夜。藉由製備型SFC：OD-H(5μm，21mm×25cm，S/N=1203)，30%有機改質 劑：70%二氧化碳；有機改質劑：具有20mM NH3之MeOH；F=60毫升/分鐘，T=40C，BPR=100巴，P=158巴，278nm純化該物質。濃縮含有主峰(峰2)之溶離份，得到(R)-2-(3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(287；>99% ee，15mg，0.045mmol，46%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.24(1 H,s),7.88(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.52-7.70(2 H,m),7.33(1 H,t,J=7.8Hz),6.95(1 H,d,J=1.6Hz),6.86(1 H,d,J=7.2Hz),4.58(1 H,q,J=6.7Hz),4.33(1 H,dq,J=13.4,6.6Hz),2.54(3 H,s),1.37(6 H,t,J=6.8Hz),1.32(3 H,d,J=6.5Hz)。m/z(ESI,+ve)336.2(M+H)+。
實例288：(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮，及289：(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
將NH4OAc(Fisher Chemical,Fair Lawn,NJ；668mg，8.66mmol)、2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(實例606；364mg，1.08mmol)、6-甲基哌啶-2,4-二酮(根據J.Med.Chem. 2009,52,293-307製備；275mg，2.16mmol)於5mL EtOH中之漿液密封於玻璃管中，且在油浴中加熱至60℃。1小時之後，藉由LCMS檢查反應，且添加額外NH4OAc(668mg，8.66mmol)及2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(364mg，1.08mmol)。繼續加熱2小時，且在室溫下攪拌反應物過週末。藉由過濾來收集黃色沈澱物，用(2×)Et2O沖洗，且在真空中乾燥，得到0.272g黃色固體。藉由對掌性SFC (Chiralpak ASH 250×20，5微米，含有20mM NH3之20% MeOH，70毫升/分鐘，278nm，93/165巴)純化一部分此物質(0.232g)，得到：第一溶離峰，(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(288)(51mg，13%產率)；及第二溶離峰，(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(289)(42mg，11%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.94(1 H,br.s.),7.82(1 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.57(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.33(1 H,t,J=7.8Hz),6.99(1 H,d,J=2.2Hz),6.88(1 H,s),6.01(1 H,s),3.80(1 H,dt,J=11.2,5.9Hz),2.91(1 H,dd,J=15.8,5.1Hz),2.57-2.72(1 H,m),2.57(3 H,br.s.),1.56(9 H,s),1.25(3 H,d,J=6.3Hz)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。
實例290：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯
向2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(193)(0.05g，0.143mmol)、4-(二甲胺基)吡啶(1.7mg，0.014mmol)、TEA(0.024mL，0.17mmol)於DCM(0.3mL)中之懸浮液中添加二碳酸二-第三丁酯(Sigma-Aldrich)(0.034mL，0.157mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，添加額外0.34mL二碳酸二-第三丁酯。在室溫下攪拌總計2小時之後，用DCM稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3溶液洗滌。濃縮有機層。於矽膠管柱(10-100% EtOAc/己烷，隨後1-10% MeOH/DCM)上純化殘餘物，得到2-(3-(第三 丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(290)(28mg，43%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )δ ppm 0.84(s,9 H),1.32(s,9 H),2.50(s,3 H),3.23-3.36(m,2 H),3.58-3.69(m,2 H),4.54-4.62(m,1 H),5.54-5.66(m,1 H),6.52-6.61(m,1 H),7.30-7.39(m,1 H),7.45-7.54(m,1 H),7.75-7.84(m,1 H),7.75-7.83(m,1 H)。m/z(ES,+ve)450.1(M+H)+。
實例291：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯
向2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(193)(50mg，0.14mmol)於DMF(0.14mL)及THF(0.14mL)中之混合物中添加NaH(13mg，0.33mmol)。攪拌5分鐘之後，添加二碳酸二-第三丁酯(0.03mL，0.14mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水淬滅反應混合物，且用DCM萃取。濃縮DCM層，且於矽膠管柱(含1-3% MeOH之DCM)上純化殘餘物，得到標題化合物(291)(11mg，0.024mmol，17%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.58(s,14 H),1.66(s,9 H),2.56(s,3 H),2.92-3.05(m,3 H),4.07-4.22(m,2 H),4.77-4.92(m,1 H),7.05-7.18(m,1 H),7.32-7.44(m,1 H),7.61-7.72(m,1 H),7.88-7.97(m,1 H),12.59-12.72(m,1 H)。m/z(ES,+ve)450.1(M+H)+。
實例292：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-硫酮
將2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(193)(0.02g，0.057mmol)、勞森試劑(Lawesson's reagent)(Sigma-Aldrich)(0.028g，0.069mmol)、二噁烷(0.88mL)之混合物加熱至75℃隔夜。將反應混合物直接裝載於製備型板式TLC上。純化(3% MeOH/DCM)，得到2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-硫酮(292)(8mg，36%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.54-1.60(m,4 H),1.66(s,9 H),2.56(s,3 H),2.95-3.08(m,2 H),3.62-3.76(m,2 H),4.78-4.93(m,1 H),7.28-7.31(m,1 H),7.34-7.45(m,1 H),7.62-7.72(m,1 H),7.95-8.04(m,1 H),12.69-12.74(m,1 H)。m/z(ES,+ve)366.3(M+H)+。
實例293：(6S)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及294：(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(293b)
在室溫下攪拌2-溴-1-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(616)(300mg，0.83mmol)、4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(602)(258mg，0.99mmol)及K2CO3(286mg，2.07mmol)於DMF(2.75mL)中之混合物1小時。濃縮反應混合物。添加飽和NH4Cl(水溶液)及EtOAc，且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含0-50% EtOAc之己烷)純化粗物質，得到4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯(293a)(285mg，64%產率)。m/z(ESI,+ve)541.1(M+H)+。將此物質置於具有2mL EtOH之密封管中。添加AcOH(1mL)及NH4OAc(511mg，6.63mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜(21小時)。濃縮反應混合物。將殘餘物置於具有EtOAc及水之溶液中。分離各層，且用水、1M NaOH(水溶液)及鹽水洗滌有機層。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含0-50% EtOAc之 己烷)純化粗物質，得到呈黃色泡沫狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(293b)(215mg，0.41mmol，50%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.87(dt,J=7.53,0.73Hz,1 H),7.29-7.44(m,2 H),7.12(d,J=2.54Hz,1 H),5.00(br.s.,1 H),4.25-4.53(m,4 H),2.14-2.30(m,2 H),1.64(s,3 H),1.58(d,J=7.24Hz,3 H),1.36-1.48(m,12 H)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm -70.80。m/z(ESI,+ve)522.2(M+H)+。
製備2-(1-胺基乙基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(293c)
以含2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(293b)(380mg，0.73mmol)及LiOH單水合物(153mg，3.64mmol)之二噁烷(4mL)及水(2mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下攪拌並加熱反應混合物3小時。冷卻至室溫之後，用Et2O及水稀釋反應混合物，且分離各層。用2M HCl酸化有機層，且用EtOAc(3×)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮，得到338mg橙色固體。m/z(ESI,+ve)494.1(M+H)+。將此物質溶解於4mL二噁烷中，且在室溫下用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(Sigma-Aldrich)(4.55mL，18.22mmol)處理2小時。濃縮反應混合物，且將固體用1/1 Et2O/己烷懸浮，且藉由過濾來收集，得到呈紅色固體狀之2-(1-胺基乙基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(293c)(274mg，0.64mmol，87%產率)。m/z(ESI,+ve)377.0(M-NH2)+。
製備實例293及294
在室溫下添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(N-吡咯啶基)鏻(PyBOP)(AK Scientific,Inc.,Union City,CA)(431mg，0.83mmol)至 2-(1-胺基乙基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(293c)(274mg，0.64mmol)及DIPEA(0.44mL，2.55mmol)於CH2Cl2(16mL)及DMF(16mL)中之溶液中。30分鐘之後，濃縮反應混合物。用EtOAc稀釋殘餘物，且依序用水、飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由矽膠層析(含0-5% MeOH之CH2Cl2)純化，得到呈黃色固體狀之外消旋-6-甲基-2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(293d)(100mg，0.27mmol，42%產率)。使對映異構體之混合物經受對掌性SFC(ChiralPak AS-H(21×250，5μm)；超臨界流體CO2中之添加劑為具有20mM NH3之25% MeOH；75毫升/分鐘；管柱溫度40℃；出口壓力100巴)，得到分離之對映異構體。實例293(第一溶離峰)：呈黃色固體狀之(S)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(3mg，7.99μmol，1%產率，>99% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.83-11.95(m,1 H),7.86-7.93(m,1 H),7.74(t,J=6.26Hz,1 H),7.68(dd,J=8.12,1.47Hz,1 H),7.64(d,J=0.39Hz,1 H),7.44(t,J=7.82Hz,1 H),6.85-6.92(m,1 H),4.52-4.66(m,1 H),4.16-4.33(m,1 H),4.09(q,J=5.15Hz,1 H),2.60(s,3 H),1.39(d,J=6.65Hz,3 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -69.51(s,3 F)。m/z(ESI,+ve)376.1(M+H)+；及實例294(第二溶離峰)：(R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(44mg，0.12mmol，18%產率，>99% ee)。m/z(ESI,+ve)376.1(M+H)+。
實例295：2'-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(295b)
此呈黃色泡沫狀之化合物(230mg，0.44mmol，58%產率)根據關於中間物293b所述之程序、使用含2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(605)(268mg，0.76mmol)、3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604)(619mg，2.28mmol)及K2CO3(525mg，3.80mmol)之EtOH(2mL)及THF(2mL)、在室溫下攪拌2天、隨後在60℃下用含NH4OAc(469mg，6.08mmol)之EtOH(5mL)及HOAc(3mL)後續處理所得295a(淡黃色油狀物，m/z(ESI,+ve)545.2(M+H)+)18小時來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.64(dd,J=8.90,5.97Hz,1 H),7.17(dd,J=11.74,9.00Hz,1 H),4.86(s,1 H),4.34(q,J=7.04Hz,2 H),2.52(s,3 H),1.64(s,9 H),1.40(t,J=7.14Hz,3 H),1.36(s,9 H),1.20-1.33(m,4 H)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -109.93(s,1 F)。m/z(ESI,+ve)526.2(M+H)+。
製備2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(295c)
以含2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(295b)(230mg，0.44mmol)及LiOH單水合物(Sigma-Aldrich)(184mg，4.38mmol)之二噁烷(1.5mL)及水(0.75mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下加熱反應混合 物17小時。冷卻至室溫之後，用Et2O及水稀釋反應混合物，且分離各層。丟棄Et2O層。用2M HCl酸化水層，且用EtOAc(3×)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之EtOAc層，過濾，且濃縮，得到淡黃色固體。m/z(ESI,+ve)498.2(M+H)+。將淡黃色固體溶解於1mL二噁烷中，且在室溫下用含4.0M HCl之1,4-二噁烷(Sigma-Aldrich)(5mL，20.00mmol)處理。24小時之後，濃縮反應混合物，且藉由過濾來收集橙色固體，得到2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(295c)(180mg，0.42mmol，95%產率)。m/z(ESI,+ve)381.1(M-NH2)+。
製備實例295
在室溫下向2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(295c)(140mg，0.32mmol)於8mL DMF及8mL DCM中之懸浮液中依序添加1-羥基苯并三唑(AK Scientific,Inc.,Union City,CA)(65mg，0.48mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma-Aldrich)(93mg，0.48mmol)及DIPEA(Sigma-Aldrich)(0.34mL，1.94mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且隨後濃縮。將黃色油狀物溶解於CH2Cl2中，且用水、1M NaOH(水溶液)及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由矽膠層析(含0-5% MeOH之CH2Cl2)純化，得到呈淡黃色固體狀之2'-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(295)(50mg，0.13mmol，41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.52(s,1 H),7.70(dd,J=9.00,5.87Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.30(dd,J=10.47,8.90Hz,1 H),6.49-6.55(m,1 H),6.07(s,1 H),2.54(s,3 H),1.43(s,9 H),1.37-1.41(m,2 H),1.29-1.35(m,2 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -111.61(s,1 F)。m/z(ESI, +ve)380.1(M+H)+。
實例296：2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(296b)
此呈黃色泡沫狀之化合物(873mg，34%產率)根據關於中間物293b所述之程序、使用含2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(605)(1.81g，5.11mmol)、4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丁酸乙酯(601)(1.50g，6.13mmol)及K2CO3(1.77g，12.77mmol)之DMF(17mL)、在室溫下攪拌6小時、隨後用含NH4Oac(3.15g，40.9mmol)之12mL EtOH及AcOH(6mL)後續處理所得4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基丁酸乙酯(296a)(1.43g，2.76mmol，54%產率，m/z(ESI,+ve)519.2(M+H)+)來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.63(dd,J=8.80,5.67Hz,1 H),7.34(dd,J=4.60,2.45Hz,1 H),7.21(dd,J=11.64,8.90Hz,1 H),4.94(s,1 H),4.62(d,J=5.87Hz,2 H),4.34(q,J=7.24Hz,2 H),2.54(s,3 H),1.69(s,9 H),1.43(s,9 H),1.38-1.42(m,3 H)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -107.37(s,1 F)。m/z(ESI,+ve)500.1(M+H)+。
製備2-(胺基甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡 咯-3-甲酸鹽酸鹽(296c)
2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(295b)(873mg，1.75mmol)及LiOH單水合物(0.24mL，8.74mmol)於二噁烷(12mL)及水(6mL)中之混合物。在回流下攪拌反應物4小時。冷卻至室溫之後，用Et2O及水稀釋反應混合物，且分離各層。丟棄Et2O層。用2M HCl(水溶液)酸化有機層，且用EtOAc(3×)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之EtOAc層，過濾，且濃縮，得到765mg橙色固體。m/z(ESI,+ve)472.1(M+H)+。將橙色固體溶解於7mL二噁烷中，且在室溫下用4.0M HCl之1,4-二噁烷溶液(Sigma-Aldrich)(10.9mL，43.7mmol)處理3小時。濃縮反應混合物，且將固體懸浮於1/1 Et2O/己烷中，且藉由過濾來收集，得到呈橙色固體狀之2-(胺基甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(296c)(655mg，1.61mmol，92%產率)。m/z(ESI,+ve)355.1(M-NH2)+。
製備實例296
在0℃下添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(N-吡咯啶基)鏻(AK Scientific,Inc.,Union City,CA)(879mg，1.69mmol)至2-(胺基甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(296c)(530mg，1.30mmol)及4-甲基嗎啉(Sigma-Aldrich)(0.43mL，3.90mmol)於CH2Cl2(6.5mL)及DMF(6.5mL)中之溶液中。30分鐘之後，濃縮反應混合物。將殘餘物置於具有EtOAc之溶液中，且用水、飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由矽膠層析(含0-5% MeOH之CH2Cl2)純化。將經純化之物質懸浮於Et2O中，且藉由過濾來收集，且用Et2O洗滌，得到呈淡黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(72mg， 0.20mmol，16%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.00(s,1 H),7.71(dd,J=9.00,5.87Hz,1 H),7.53(s,1 H),7.31(dd,J=10.56,9.00Hz,1 H),6.57(t,J=1.76Hz,1 H),6.12(s,1 H),4.24-4.30(m,2 H),2.55(s,3 H),1.46(s,9 H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ ppm -111.59(s,1 F)。m/z(ESI,+ve)354.0(M+H)+。
實例297：(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及298：(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(297b)
此呈黃色泡沫狀之化合物(245mg，46%產率)根據關於293b所述之程序、使用含2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(605)(366mg，1.03mmol)、(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(602)(322mg，1.24mmol)及K2CO3(357mg，2.58mmol)之DMF(3.5mL)、隨後用含NH4OAc(637mg，8.27mmol)之2mL EtOH及AcOH(1mL)後續處理所得4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯(297a)(360mg，0.68mmol，65%產率，m/z 533.2(ESI,+ve)(M+H)+) 來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.61(dd,J=9.00,5.67Hz,1 H),7.32-7.36(m,1 H),7.20(dd,J=11.54,9.00Hz,1 H),6.97(d,J=9.98Hz,1 H),5.09-5.21(m,1 H),4.96(s,1 H),4.36(qd,J=7.14,2.05Hz,2 H),2.54(s,3 H),1.72(s,9 H),1.53(d,J=6.85Hz,3 H),1.36-1.46(m,12 H)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -107.07(s,1 F)。m/z 514.2(ESI,+ve)(M+H)+。
製備2-(1-胺基乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(297c)
以含2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(297b)(245mg，0.48mmol)及LiOH單水合物(100mg，2.39mmol)之二噁烷(3mL)及水(1.5mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下在微波反應器中攪拌並加熱反應混合物1小時。冷卻至室溫之後，用Et2O及水稀釋反應混合物，且分離各層。丟棄Et2O層。用2M HCl酸化有機層，且用EtOAc(3×)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮，得到215mg淡黃色固體。m/z(ESI,+ve)486.2(M+H)+。將淡黃色固體(215mg)溶解於2mL二噁烷中，且在室溫下用4.0M HCl之1,4-二噁烷溶液(Sigma-Aldrich)(2.98mL，11.93mmol)處理隔夜。濃縮反應混合物，且將固體用1/1 Et2O/己烷懸浮，且藉由過濾來收集，得到呈橙色固體狀之2-(1-胺基乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(297c)(194mg，0.46mmol，96%產率)。m/z(ESI,+ve)369.2(M-NH2)+。
製備實例297及298
在室溫下向2-(1-胺基乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(297c)(194mg，0.46mmol)於9mL DMF及9mL DCM中之懸浮液中依序添加1-羥基苯并三唑(AK Scientific,Inc.,Union City,CA)(93mg，0.69mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma-Aldrich)(132mg，0.69mmol)及DIPEA(0.48mL，2.76mmol)。在室溫下攪拌反應混合物23小時，且隨後濃縮。將黃色油狀物溶解於CH2Cl2中，且用水、1M NaOH(水溶液)及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含0-5% MeOH之CH2Cl2)純化粗物質，得到120mg 297d。m/z(ESI,+ve)368.1(M+H)+。使對映異構體之混合物經受對掌性SFC(ChiralPak AS-H(21×250，5μm)；超臨界流體CO2中之添加劑為具有20mM NH3之20% MeOH；70毫升/分鐘；管柱溫度40℃；出口壓力100巴)，得到分離之對映異構體。實例297(第一溶離峰)：呈黃色固體狀之(R)-2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(37mg，0.10mmol，22%產率，>99% ee)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.95(br.s.,1 H),7.64(dd,J=8.80,5.67Hz,1 H),7.19-7.25(m,1 H),7.17(dd,J=4.50,1.56Hz,1 H),5.77(s,2 H),4.96(s,2 H),4.69(q,J=6.46Hz,2 H),2.56(s,3 H),1.67(s,9 H),1.55(d,J=6.65Hz,3 H)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm -105.51(s,1 F)。m/z(ESI,+ve)368.1(M+H)+；及實例298(第二溶離峰)：呈黃色固體狀之(S)-2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(5mg，0.0.1mmol，3%產率，92% ee)。m/z(ESI,+ve)368.1(M+H)+。
實例299：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5-(羥甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
合併2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并 [3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(193)(0.2g，0.57mmol)、K2CO3(0.16g，1.14mmol)及甲醛(Sigma-Aldrich)(0.46mL 37重量%於水中，5.72mmol)於THF(5.72mL)中之混合物，且在50℃下攪拌隔夜。將反應混合物直接裝載於biotage上，且純化三次(0-100% EtOAc：EtOH(3：1)/己烷；0-40%隨後40% EtOAc：EtOH(3：1)/己烷；隨後0-20%隨後20% EtOAc：EtOH(3：1)/己烷)，得到標題化合物(6mg，3%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )d ppm 1.49-1.75(m,23 H)2.56(s,3 H)2.95-3.10(m,2 H)3.20-3.34(m,1 H)3.74-3.91(m,2 H)4.79-4.92(m,1 H)4.98-5.08(m,2 H)7.01-7.14(m,1 H)7.31-7.46(m,1 H)7.59-7.72(m,1 H)7.89-8.03(m,1 H)12.51-12.65(m,1 H)。m/z(ES,+ve)380.1(M+H)+。
實例300：(E/Z)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮肟
在室溫下攪拌2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-硫酮(292)(0.21g，0.57mmol)、氯化羥基銨(80mg，1.14mmol)、TEA(0.16mL，1.14mmol)於MeOH(4mL)中之混合物隔夜，隨後加熱至50℃持續4小時。將反應混合物直接裝載於Biotage樣品裝載具上。純化(0-100% EtOAc：EtOH(3：1)/己烷)，得到標題化合物(26mg，12%產率)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.62(s,9 H),1.81-1.90(m,1 H),2.59(s,3 H),3.04-3.18(m,2 H),3.71-3.82(m,2 H),7.34-7.45(m,1 H),7.63-7.73(m,1 H),7.80-7.90(m,1 H)。m/z(ES,+ve)365.0(M+H)+。
實例301：2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫 吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(301b)
此呈黃色固體狀之化合物(380mg，0.75mmol，55%產率)根據關於293b所述之程序、使用含2-溴-1-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(616)(492mg，1.36mmol)、4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丁酸乙酯(601)(400mg，1.63mmol)及K2CO3(0.21mL，3.40mmol)之DMF(2.75mL)、隨後在60℃下用含NH4OAc(838mg，10.87mmol)之2mL EtOH及AcOH(1mL)後續處理所得4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基丁酸乙酯(301a)(530mg，m/z(ESI,+ve)527.2(M+H)+)隔夜來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.92-7.98(m,1 H),7.68-7.74(m,1 H),7.44(t,J=7.92Hz,1 H),7.11(d,J=2.74Hz,1 H),5.44(br.s.,1 H),5.18(t,J=6.26Hz,1 H),4.56-4.65(m,2 H),4.54(d,J=6.46Hz,2 H),4.33(q,J=7.17Hz,2 H),2.63(s,3 H),1.35-1.43(m,12 H)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -70.89(s,3 F)。m/z(ESI,+ve)508.1(M+H)+。
製備2-(胺基甲基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(301c)
以含2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(301b)(380mg，0.75mmol)及LiOH單水合物(157mg，3.74mmol)之二噁烷(5mL)及水(2.5mL)饋入玻璃微波反應容器。將該管密封，且在110℃下攪拌並加熱反應混合物3小時。冷卻至室溫之後，用Et2O及水稀釋反應混合物，且分離各層。丟棄Et2O層。用2M HCl(水溶液)酸化水層，且用EtOAc(3×)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮，得到呈橙色固體狀之2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸(308mg，0.64mmol)。m/z(ESI,+ve)480.2(M+H)+。將橙色固體(308mg)溶解於4mL二噁烷中，且在室溫下用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(4.68mL，18.72mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後將其濃縮。將固體用1/1 Et2O/己烷懸浮，且藉由過濾來收集，得到呈紅色固體狀之2-(胺基甲基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(301c)(255mg，0.61mmol，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.30(br.s.,1 H),8.37(t,J=5.77Hz,2 H),7.95(dt,J=7.48,0.76Hz,1 H),7.77(t,J=6.16Hz,1 H),7.71(dt,J=7.97,0.81Hz,1 H),7.46(t,J=7.82Hz,1 H),7.42(dd,J=2.35,0.39Hz,1 H),4.38-4.49(m,2 H),4.34(q,J=5.35Hz,2 H),2.60(s,3 H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -69.61(s,3 F)。m/z(ESI,+ve)363.0(M-NH2)+。
製備實例301
在室溫下添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(N-吡咯啶基)鏻(AK Scientific,Inc.,Union City,CA)(415mg，0.80mmol)至2-(胺基甲基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(301c)(255mg，0.61mmol)及DIPEA(Sigma-Aldrich)(0.43mL， 2.45mmol)於CH2Cl2(15mL)及DMF(15mL)中之溶液中。30分鐘之後，濃縮反應混合物。添加EtOAc及H2O，且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由矽膠層析(含0-5% MeOH之CH2Cl2)純化，得到黃色固體。用CH2Cl2濕磨經合併之溶離份，且藉由過濾來收集固體，且用CH2Cl2及Et2O洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(301)(48mg，0.13mmol，22%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(br.s.,1 H),7.89(d,J=7.04Hz,1 H),7.74(t,J=6.55Hz,1 H),7.67(d,J=8.22Hz,1 H),7.52(br.s.,1 H),7.39-7.47(m,1 H),6.97(s,1 H),4.33-4.46(m,2 H),4.25(br.s.,2 H),2.59(s,3 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -69.44(s,3 F)。m/z(ESI,+ve)362.0(M+H)+。
實例302：(6R)-2-(3-((2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(302b)
在室溫下攪拌2-溴-1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(126h)(500mg，1.77mmol)、4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(602)(550mg，2.12mmol)及K2CO3(610mg，4.42mmol)於DMF(2.4mL) 中之混合物1小時。濃縮反應混合物。添加飽和NH4Cl(水溶液)及EtOAc，且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮。藉由層析(含0-50% EtOAc之己烷)純化粗物質，得到3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-羰基)丁酸乙酯(302a)(520mg，1.24mmol)。將此物質(520mg，1.24mmol)轉移至具有6mL EtOH之密封管中，且添加AcOH(3mL)及NH4OAc(1.09g，14.13mmol)，且在室溫下攪拌混合物21小時。濃縮反應混合物。將殘餘物置於具有EtOAc及水之溶液中。分離各層，且用水、飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌有機層。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含0-50% EtOAc之己烷)純化粗物質，得到呈黃色泡沫狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(302b)(250mg，0.57mmol，32%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.07(dt,J=7.53,0.73Hz,1 H),7.88(dt,J=7.92,0.83Hz,1 H),7.67-7.73(m,1 H),7.22(d,J=2.74Hz,1 H),5.25(五重峰，J=7.29Hz,1 H),4.29-4.39(m,2 H),2.79(d,J=1.37Hz,3 H),1.59(d,J=7.04Hz,3 H),1.44(br.s.,9 H),1.38-1.42(m,3 H)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm -71.82(s,1 F)。m/z(ESI,+ve)443.1(M+H)+。
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(302c)
在70℃下加熱2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(302b)(250mg，0.57mmol)及2-胺基-2-甲基-1-丙醇(Sigma-Aldrich)(0.11mL，1.13mmol)於DMSO(2mL)中之混合物18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加水及EtOAc。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，且經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗物質，得到呈黃色油狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(302c)(208mg，0.41mmol，72%產率)。m/z(ESI,+ve)512.2(M+H)+。
製備2-(1-胺基乙基)-5-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(302d)
以含2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(302c)(208mg，0.41mmol)及LiOH單水合物(85mg，2.03mmol)之二噁烷(2.7mL)及水(1.3mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下在微波中攪拌並加熱反應混合物1小時20分鐘。冷卻至室溫之後，用Et2O及水稀釋反應混合物，且分離各層。丟棄Et2O層。用2M HCl(水溶液)酸化水層，且用EtOAc(3×)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之EtOAc層，過濾，且濃縮，得到160mg淡黃色固體。m/z(ESI,+ve)484.1(M+H)+。將淡黃色固體(160mg)溶解於2mL二噁烷中，且在室溫下用4M HCl之1,4-二噁烷溶液(2.54mL，10.2mmol)處理。攪拌反應混合物隔夜，且隨後將其濃縮。將固體用1/1 Et2O/己烷懸浮，且藉由過濾來收集，得到呈橙色固體狀之2-(1-胺基乙基)-5-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(302d)(140mg，0.33mmol，82%產率)。m/z(ESI,+ve)367.1(M-NH2)+。
製備實例302
在室溫下添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(N-吡咯啶基)鏻(AK Scientific,Inc.,Union City,CA)(226mg，0.43mmol)至2-(1-胺基乙基)-5-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(302d)(140mg，0.33mmol)及DIPEA(0.23mL，1.33mmol)於CH2Cl2(8mL)及DMF(8mL)中之溶液中。30分鐘之後，濃縮 反應混合物。將殘餘物置於具有EtOAc之溶液中，且用水、飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌有機層。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由矽膠層析(含0-5% MeOH之CH2Cl2)純化，得到呈黃色泡沫狀之2-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(302e)(35mg，0.096mmol，28%產率)。藉由對掌性SFC(Chiralcel OJ(Sepax)(21×250，5μm)；超臨界流體CO2中之添加劑為具有20mM NH3之15% MeOH；75毫升/分鐘；管柱溫度40℃；出口壓力100巴)分離對映異構體之混合物，得到實例302：(R)-2-(3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(22mg，0.06mmol，18%產率，>99% ee)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.92(dd,J=7.63,1.56Hz,1 H),7.69(dd,J=8.02,1.56Hz,1 H),7.39(t,J=7.82Hz,1 H),6.87(d,J=1.56Hz,1 H),4.60-4.69(m,1 H),3.80-3.91(m,2 H),2.59(s,3 H),1.63-1.64(m,3 H),1.61-1.62(m,3 H),1.53(d,J=6.65Hz,3 H)。m/z(ESI,+ve)366.2(M+H)+。
實例303：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮
製備2-溴-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮(303a)
在-60℃下添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(Fluka,St.Louis,MO)(532mg，1.86mmol)至6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮(Aldrich)(503.0mg，3.72mmol)於DMF(13mL)中之溶液中，且在-60℃下攪拌 所得混合物10分鐘。隨後在真空(65℃，24托)中濃縮混合物，且層析純化(矽膠，0-80% EtOAc/己烷)殘餘油狀物。將分離之產物溶解於EtOAc(100mL)中，且依序用NaHCO3飽和水溶液(3×40mL)及鹽水(40mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之2-溴-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮(664mg，3.10mmol，83%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.43(1 H,br.s.),6.51(1 H,d,J=2.3Hz),2.79(2 H,t,J=6.2Hz),2.48(2 H,t,J=6.6Hz),2.15(2 H，五重峰，J=6.3Hz)。m/z(ESI,+ve)214.1/216.1(M+H)+。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮(303)
在105℃下在氬氣下加熱N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(174b)(222.6mg，0.652mmol)、2-溴-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮(303a；209mg，0.978mmol)、K2PO4(415mg，1.957mmol)、(Strem Chemicals，Inc.，31.1mg，0.065mmol)及Pd2dba3(Aldrich，29.9mg，0.033mmol)於二噁烷(4.5mL)及水(0.900mL)之混合物中的混合物1小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且用水(30mL)稀釋。用5% MeOH/DCM(3×30mL)萃取所得混合物，且經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮(175mg，0.502mmol，77%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.52(1 H,br.s.),7.96(1 H,dd,J=7.6,1.0Hz),7.73(1 H,d,J=7.8Hz),7.40(1 H,t,J=7.8Hz),7.08(1 H,d,J=2.0Hz),4.89(1 H,s),2.93(2 H,t,J=6.2Hz),2.60(3 H,s),2.51-2.57(2 H,m),2.23(2 H，五重峰，J=6.3Hz),1.68(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)349.2(M+H)+。
實例304：2-(2-胺基-3-(第三丁胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并 [3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺(304a)
在65℃下在氬氣下攪拌5-溴-2,3-二氯喹喏啉(LeadGen Labs,LLC,Orange,CT)(305mg，1.10mmol)及2-甲基丙-2-胺(Aldrich)(0.12mL，1.10mmol)於DMSO(5.0mL)中之溶液17小時(水冷卻回流冷凝器連接至燒瓶)。添加額外2-甲基丙-2-胺(0.06mL，0.57mmol)，且在100℃下攪拌所得溶液5小時。隨後將反應混合物冷卻至25℃，且用NaHCO3半飽和水溶液(80mL)稀釋。用DCM(2×80mL)萃取所得混合物，且依序用水(2×50mL)洗滌經合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-10% EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固體狀之8-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺及5-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺之約2.5：1混合物(224mg，0.71mmol，65%產率)：8-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.86(1 H,dd,J=7.6,1.0Hz),7.72(1 H,dd,J=8.2,1.0Hz),7.21(1 H,t,J=7.9Hz),5.63(1 H,br.s.),1.63(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)314.0(M+H)+。5-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.65(1 H,d,J=3.7Hz),7.63(1 H,d,J=3.3Hz),7.39(1 H,t,J=8.0Hz),5.60(1 H,br.s.),1.57(9 H,s)。m/z(ESI, +ve)314.0(M+H)+。
製備5-溴-N 3 -(第三丁基)-N 2 -(2,4-二甲氧基苯甲基)喹喏啉-2,3-二胺(304b)
在100℃下在氬氣下攪拌8-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺(304a)(與5-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺之2.5：1混合物，169mg，0.54mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(Aldrich)(0.16mL，1.07mmol)於DMSO(1.0mL)中之溶液2.5小時。隨後將反應混合物冷卻至25℃，且用水(15mL)稀釋。藉由真空過濾來收集所沈澱之固體，且層析純化(矽膠，5-100% DCM/己烷)。隨後將所分離之物質溶解於DMSO(2.0mL)中，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10mm)，35毫升/分鐘，10-100% CH3CN/H2O+0.1% TFA)純化，得到呈白色固體狀之5-溴-N 3-(第三丁基)-N 2-(2,4-二甲氧基苯甲基)喹喏啉-2,3-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(116mg，0.21mmol，39%產率)(自管柱溶離之第一化合物)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.70(1 H,dd,J=7.8,0.8Hz),7.67(1 H,dd,J=8.2,1.0Hz),7.32(1 H,d,J=8.4Hz),7.24(1 H,t,J=8.0Hz),6.65(1 H,d,J=2.3Hz),6.59(1 H,dd,J=8.4,2.3Hz),4.74(2 H,s),3.86(3 H,s),3.83(3 H,s),1.63(9 H,s)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm -77.08(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)445.1/447.1(M+H)+。
製備N 3 -(第三丁基)-N 2 -(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉-2,3-二胺(304c)
在105℃下在氬氣下攪拌5-溴-N 3-(第三丁基)-N 2-(2,4-二甲氧基苯甲基)喹喏啉-2,3-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(304b；116.6mg，0.21mmol)、(BPin)2(106mg，0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(Strem Chemicals，Inc.，8.51mg，10.42μmol)及KOAc(102mg，1.04mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液6小時。隨後添加額外KOAc(102mg，1.04 mmol)、(BPin)2(106mg，0.42mmol)及Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(8.51mg，10.42μmol)，且在105℃下在氬氣下攪拌所得混合物2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(3×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-70% EtOAc/己烷)，得到呈黃色固體狀之N 3-(第三丁基)-N 2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2,3-二胺(109mg)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.71(2 H,d,J=6.1Hz),7.28-7.37(2 H,m),6.50(1 H,br.s.),6.46(1 H,d,J=7.8Hz),4.68(1 H,br.s.),4.64(2 H,br.s.),4.18(1 H,br.s.),3.86(3 H,br.s.),3.81(3 H,br.s.),1.59(9 H,br.s.),1.39(12 H,br.s.)。m/z(ESI,+ve)411.2(M+H+；呈酸形式)+493.2(M+H+)。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(304d)
在105℃下在氬氣下攪拌N 3-(第三丁基)-N 2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2,3-二胺(304c；109.6mg，0.09mmol)、2-溴-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(608)(80mg，0.37mmol)、K2PO4(59mg，0.28mmol)、X-Phos(Strem Chemicals,Inc.)(4.46mg，9.35μmol)及Pd2dba3(Aldrich)(4.28mg，4.67μmol)於二噁烷(1.0mL)及水(0.20mL)之混合物中的混合物3小時。添加額外Pd2dba3(4.28mg，4.67μmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(4.46mg，9.35μmol)，且在105℃下在氬氣下攪拌所得混合物15小時。隨後用DCM(10mL)稀釋反應混合物，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(56.3mg)：m/z(ESI,+ve)501.2(M+H)+。
製備2-(2-胺基-3-(第三丁胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(304)
在25℃下攪拌2-(3-(第三丁胺基)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(304d)(40mg，0.08mmol)及TFA(1.0mL，12.98mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液1小時。隨後在40℃下加熱反應混合物1小時。隨後在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(30mL)之間。分離有機層，用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-胺基-3-(第三丁胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(6.4mg，0.018mmol，23%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.12(1 H,br.s.),7.53(1 H,dd,J=7.0,1.8Hz),7.19-7.22(1 H,m),7.14-7.19(1 H,m),6.92(1 H,br.s.),6.90(1 H,d,J=2.0Hz),6.86(2 H,s),6.33(1 H,s),3.43(2 H,td,J=6.9,2.2Hz),2.86(2 H,t,J=6.7Hz),1.56(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)351.2(M+H)+。
實例305：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6,7,8-四氫吡咯并[3,2-c]氮呯-4(1H)-酮
製備2-溴-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮肟(305a)
在50℃下在氬氣下攪拌2-溴-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮(303a)(222mg，1.04mmol)、羥胺鹽酸鹽(80mg，1.14mmol)及乙酸鈉(94mg，1.14mmol)於MeOH(28mL)中之溶液22小時。隨後在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於NaHCO3飽和水溶液(40mL)與EtOAc(60mL)之間。分離有機層，且用EtOAc(60mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-溴-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮肟(273mg)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm：(肟異構體之約2：1混合物)主要異構體：7.99(1 H,br.s.),6.36(1 H,br.s.),2.71(2 H,br.s.),2.63(2 H,br.s.),1.89-1.98(2 H,m)。次要異構體：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.14(1 H,br.s.),6.97(1 H,br.s.),2.67-2.75(2 H,m),2.47(2 H,br.s.),1.99(2 H,br.s.)。m/z(ESI,+ve)228.9/231.1(M+H)+。
製備2-溴-5,6,7,8-四氫吡咯并[3,2-c]氮呯-4(1H)-酮(305b)
在25℃下添加亞硫醯氯(0.06mL，0.90mmol)至2-溴-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮肟(305a)(186mg，0.81mmol)於THF(8.0mL)中之溶液中，且在25℃下攪拌所得溶液18小時。隨後用EtOAc(40mL)稀釋反應混合物，依序用NaHCO3飽和水溶液(2×30mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到呈淡棕色固體狀之2-溴-5,6,7,8-四氫吡咯并[3,2-c]氮呯-4(1H)-酮(102mg，0.44mmol，55%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.59(1 H,br.s.),7.36(1 H,t,J=4.5Hz),6.27(1 H,d,J=2.7Hz),3.09-3.16(2 H,m),2.82(2 H,t,J=6.6Hz),1.82-1.91(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)228.9/231.1(M+H)+。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6,7,8-四氫吡咯并[3,2-c]氮呯-4(1H)-酮(305)
在105℃下在氬氣下攪拌N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(174b)(341mg，0.66mmol)、2-溴-5,6,7,8-四氫吡咯并[3,2-c]氮呯-4(1H)-酮(305b)(84.0mg，0.37mmol)、K2PO4(420mg，1.98mmol)、X-Phos(Strem Chemicals,Inc.，17.5mg，0.037mmol)及Pd2dba3(Aldrich，16.8mg，0.018mmol)於二噁烷(3.0mL)及水(0.60mL)之混合物中的混合物1.5小時。隨後用DCM(10mL)稀釋反應混合物，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6,7,8-四氫吡咯并[3,2-c]氮呯-4(1H)-酮(128mg，0.35mmol，96%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.77(1 H,br.s.),7.83(1 H,dd,J=7.4,1.0Hz),7.56(1 H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.32(2 H,t,J=7.7Hz),7.09(1 H,d,J=2.7Hz),6.01(1 H,s),3.21(2 H,dd,J=8.5,4.6Hz),3.02(2 H,t,J=6.5Hz),2.55(3 H,s),1.92-2.01(2 H,m),1.58(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)364.2(M+H)+。
實例306 2-(3-(第三丁胺基)-2-(羥甲基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-甲醛(306a)
在60℃下在氬氣下攪拌8-溴-N-(第三丁基)-3-甲基喹喏啉-2-胺(174a)(137mg，0.47mmol)、二氧化硒(Aldrich；57.0mg，0.51mmol)及水(0.084mL，4.67mmol)於1,4-二噁烷(5.0mL)中之溶液19小 時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用DCM(5mL)稀釋，且吸附於矽膠上。層析純化(矽膠，0-10% EtOAc/己烷)，得到呈黃橙色固體狀之5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-甲醛(132.mg，0.43mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 10.14(1 H,s),8.03(1 H,br.s.),7.99(1 H,d,J=7.4Hz),7.88(1 H,d,J=8.4Hz),7.22-7.25(1 H,m),1.64(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)308.0/310.1(M+H)+。
製備5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-基)甲醇(306b)
在25℃下攪拌5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-甲醛(306a)(113mg，0.37mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(78mg，0.37mmol)於THF(7.5mL)中之溶液10分鐘。添加MeOH(1.0mL)，且在25℃下攪拌所得混合物10分鐘。添加額外三乙醯氧基硼氫化鈉(78mg，0.37mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物10分鐘。添加另外三乙醯氧基硼氫化鈉(78mg，0.37mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物10分鐘。隨後添加NaHCO3飽和水溶液(10mL)，且將所得混合物分配於EtOAc(70mL)與NaHCO3半飽和水溶液(50mL)之間。分離有機層，且用EtOAc(30mL)萃取水層。用鹽水(40mL)洗滌經合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃棕色固體狀之(5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-基)甲醇(114mg，0.37mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.84(1 H,d,J=7.6Hz),7.76(1 H,d,J=8.0Hz),7.20(1 H,t,J=7.9Hz),5.10(1 H,br.s.),4.72(2 H,s),3.92(1 H,br.s.),1.62(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)310.0/312.0(M+H)+。
製備(3-(第三丁胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉-2-基)甲醇(306c)
在90℃下在密封小瓶中在氬氣下攪拌(5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-基)甲醇(306b)(114mg，0.37mmol)、(BPin)2(188mg，0.74mmol)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(Strem Chemicals,Inc.，15.10mg， 0.018mmol)及KOAc(145mg，1.48mmol)於THF(3.5mL)中之溶液16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-80% EtOAc/己烷)，得到呈橙色油狀之(3-(第三丁胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-基)甲醇(150mg)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.97(1 H,dd,J=6.7,1.0Hz),7.90(1 H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.32-7.39(1 H,m),4.73(1 H,br.s.),4.67(2 H,s),3.92-4.04(1 H,m),1.63(9 H,s),1.41(12 H,s)。m/z(ESI,+ve)276.2(M+H+；呈酸形式)。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-(羥甲基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(306)
在105℃下在密封燒瓶中在氬氣下攪拌(3-(第三丁胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-基)甲醇(306c)(150mg，0.21mmol)、2-溴-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(608)(133mg，0.62mmol)、K2PO4(262mg，1.24mmol)、X-Phos(Strem Chemicals,Inc.，9.8mg，0.02mmol)及Pd2dba3(Aldrich，9.43mg，10.30μmol)於二噁烷(2.5mL)及水(0.50mL)之混合物中的混合物28小時。隨後用DCM(10mL)稀釋反應混合物，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)、隨後進行rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10mm),35毫升/分鐘，5-100% CH3CN/H2O+0.1% TFA)，得到TFA鹽，將其分配於5% MeOH/DCM(30mL)與NaHCO3飽和水溶液(40mL)之間。分離有機層，且用5% MeOH/DCM(0mL)萃取水層。隨後經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-(羥甲基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(9.3mg，0.025mmol，12%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.00(1 H,br.s.),7.87(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.60 (1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.35(1 H,t,J=7.8Hz),7.07(1 H,d,J=2.2Hz),6.97(1 H,br.s.),6.96(1 H,br.s.),6.12(1 H,br.s.),4.72(2 H,br.s.),3.43(2 H,td,J=6.7,2.2Hz),2.86(2 H,t,J=6.8Hz),1.55(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)366.2(M+H)+。
實例307：2-(3-(第三丁胺基)-2-乙炔基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備3-(第三丁胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉-2-甲醛(307a)
在90℃下在密封燒瓶中在氬氣下攪拌5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-甲醛(306a)(491mg，1.59mmol)、(BPin)2(810mg，3.19mmol)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(Strem Chemicals,Inc.，65mg，0.08mmol)及KOAc(626mg，6.38mmol)於THF(15.0mL)中之溶液16.5小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-40% EtOAc/己烷)，得到呈黃橙色固體狀之3-(第三丁胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-甲醛(600mg)：m/z(ESI,+ve)274.1(M+H+；呈酸形式)。
製備3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-甲醛(307b)
在105℃下在氬氣下加熱3-(第三丁胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-甲醛(307a)(600.0mg，1.18mmol)、2-溴- 6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(608)(407mg，1.89mmol)、K2PO4(753mg，3.55mmol)、X-Phos(Strem Chemicals,Inc.，56.4mg，0.12mmol)及Pd2dba3(Aldrich，54.1mg，0.06mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2.0mL)之混合物中的混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(30mL)稀釋，且用5% MeOH/DCM(3×30mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈深紅色固體狀之3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-甲醛(79.0mg，0.22mmol，18%產率)：m/z(ESI,+ve)364.2(M+H)+。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-乙炔基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(307)
添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(Anichem,Inc.,North Brunswick,NJ；8.63μl，0.06mmol)至3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-甲醛(307b)(19.0mg，0.05mmol)及K2CO3(28.9mg，0.21mmol)於MeOH(1.0mL)中之懸浮液中，且在23℃下攪拌所得混合物16小時。添加額外(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(20μl，0.13mmol)，且在23℃下攪拌所得混合物17小時。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-乙炔基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(2.8mg，7.79μmol，15%產率)(用Et2O(0.5mL)濕磨之後)：1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.39(1 H,br.s.),8.14(1 H,d,J=7.4Hz),8.10(1 H,d,J=8.0Hz),8.04(1 H,d,J=3.9Hz),7.72(1 H,t,J=7.8Hz),6.82(1 H,d,J=3.7Hz),5.49(1 H,br.s.),3.81-3.86(1 H,m),3.68-3.75(2 H,m),3.06(2 H,t,J=6.9Hz),1.96(9 H,s)。m/z (ESI,+ve)360.2(M+H)+。
實例308：(E)-3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-甲醛肟
在60℃下攪拌3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-甲醛(307b)(44.0mg，0.12mmol)、羥胺鹽酸鹽(11.7mg，0.17mmol)及TEA(0.024mL，0.17mmol)於MeOH(5.0mL)中之溶液1.5小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO3飽和水溶液(20mL)稀釋，且用5% MeOH/DCM(2×30mL)萃取。依序用水(30mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈橙色固體狀之(E)-3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-甲醛肟(31.0mg，0.082mmol，68%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.34(1 H,br.s.),11.86(1 H,br.s.),8.34(1 H,s),8.31(1 H,s),7.91(1 H,dd,J=7.3,1.1Hz),7.67(1 H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.40(1 H,t,J=7.8Hz),7.09(1 H,d,J=2.2Hz),6.95(1 H,br.s.),3.43(2 H,td,J=6.8,2.2Hz),2.86(2 H,t,J=6.8Hz),1.57(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)379.1(M+H)+。
實例309：3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-甲腈
在100℃下攪拌(E)-3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H- 吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-甲醛肟(308)(26.3mg，0.069mmol)及1-丙烷膦酸環酐(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；50重量%之EtOAc溶液；0.16mL，0.28mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液3.5小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO3飽和水溶液(30mL)稀釋，且用5% MeOH/DCM(2×30mL)萃取。依序用水(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌經合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(2.0mL)中，且藉由rpHPLC(Phenomenex Gemini C18管柱(150×30mm，10mm)，35毫升/分鐘，5-100% CH3CN/H2O+0.1% TFA)純化。合併含有產物之溶離份，且用NaHCO3飽和水溶液(30mL)中和。用5% MeOH/DCM(2×30mL)萃取所得混合物，且經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈紅橙色固體狀之3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-甲腈(8.9mg，0.025mmol，36%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.61(1 H,br.s.),7.98(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.73(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.52(1 H,t,J=7.8Hz),7.12(1 H,d,J=2.3Hz),6.95(1 H,br.s.),6.60(1 H,s),3.42(2 H,td,J=6.8,2.2Hz),2.84(2 H,t,J=6.8Hz),1.53(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)361.1(M+H)+。
實例310：(S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-(1-羥乙基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；及311：(R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-(1-羥乙基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備1-(5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-基)乙醇(310a)
在0℃下添加甲基溴化鎂(Aldrich)(3.0M於Et2O中；2.23mL，6.70mmol)至5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-甲醛(306a)(983.0mg，3.19mmol)於THF(15.0mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得溶液5分鐘。添加水(5mL)，且將所得混合物分配於NaHCO3飽和水溶液(80mL)與EtOAc(120mL)之間。分離有機層，且依序用鹽水(60mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。層析純化殘餘物(矽膠，0-40% EtOAc/己烷)，得到呈淡黃色固體狀之1-(5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-基)乙醇(952mg，2.94mmol，92%產率)(用己烷濕磨之後)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.83(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.75(1 H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.19(1 H,t,J=7.9Hz),5.74(1 H,br.s.),5.01(1 H,q,J=6.7Hz),3.55(1 H,br.s.),1.63(9 H,s),1.59(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)324.1/326.1(M+H)+。
製備1-(3-(第三丁胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹喏啉-2-基)乙醇(310b)
在90℃下在密封燒瓶中在氬氣下攪拌1-(5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-基)乙醇(310a)(731mg，2.25mmol)、(BPin)2(1145mg，4.51mmol)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(Strem Chemicals,Inc.，92mg，0.11mmol)及KOAc(885mg，9.02mmol)於THF(20mL)中之溶液1天。隨 後將反應混合物冷卻至室溫，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-60% EtOAc/己烷)，得到呈黃色油狀之1-(3-(第三丁胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-基)乙醇(960mg)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.96(1 H,dd,J=6.8,1.6Hz),7.86(1 H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.34(1 H,dd,J=8.0,7.0Hz),5.35(1 H,br.s.),4.94(1 H,q,J=6.7Hz),1.63(9 H,s),1.55(3 H,d,J=6.7Hz),1.41(12 H,s)。m/z(ESI,+ve)290.2(M+H+；呈酸形式)。
製備實例310及311
在105℃下在氬氣下加熱1-(3-(第三丁胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-基)乙醇(310b；960mg，1.732mmol)、2-溴-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(608)(596mg，2.77mmol)、K2PO4(1177mg，5.54mmol)、X-Phos(Strem Chemicals,Inc.，83mg，0.173mmol)及Pd2dba3(Aldrich)(79mg，0.087mmol)於1,4-二噁烷(15mL)及水(3.00mL)之混合物中的混合物1.5小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，且用5% MeOH/DCM(3×100mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)、隨後用Et2O(10mL)濕磨所收集之固體，得到呈淡黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-(1-羥乙基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(310)(172mg，0.45mmol，26%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.99(1 H,br.s.),7.85(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.58(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.47(1 H,s),7.34(1 H,t,J=7.8Hz),7.04(1 H,d,J=2.2Hz),6.93(1 H,s),6.43(1 H,br.s.),4.96(1 H,q,J=6.8Hz),3.43(2 H,td,J=6.8,2.5Hz),2.86(2 H,t,J=6.8Hz),1.54(9 H,s),1.50(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)380.1(M+H)+。
藉由超臨界流體層析(Chiralpak IC(150×30mm，10μm)，70%液體CO2/30% MeOH(+20mM NH4OH)，70毫升/分鐘)分離此物質(310c)，分別得到：第一溶離峰，(S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-(1-羥乙基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(310；35.0mg，0.092mmol，m/z(ESI,+ve)380.1(M+H)+)；及第二溶離峰，(R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-(1-羥乙基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(311；39.0mg，0.103mmol，m/z(ESI,+ve)380.1(M+H)+)。
實例312：2-(3-(第三丁胺基)-2-乙基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備5-溴-3-氯-2-乙基喹喏啉(312a)
在-78℃下在氬氣下在烘箱乾燥燒瓶中添加(逐滴，經1分鐘)LDA(Aldrich)(1.7M於庚烷/THF/乙苯中；0.60mL，1.01mmol)至5-溴-3-氯-2-甲基喹喏啉(126e)(238mg，0.92mmol)於THF(8.0mL)中之溶液中，且在-78℃下攪拌所得溶液7分鐘。隨後添加碘代甲烷(0.12mL，1.85mmol)，且在-78℃下攪拌所得溶液15分鐘，隨後將其升溫至23℃且在23℃下攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃，添加水(0.5mL)，且於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-15% EtOAc/己烷)，得到呈淡橙色固體狀之5-溴-3-氯-2-乙基喹喏啉(136mg，0.50mmol，54%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.04 (1 H,d,J=3.1Hz),8.02(1 H,d,J=2.3Hz),7.60(1 H,t,J=8.0Hz),3.20(2 H,q,J=7.4Hz),1.44(3 H,t,J=7.4Hz)。m/z(ESI,+ve)271.0/272.9(M+H)+。
製備8-溴-N-(第三丁基)-3-乙基喹喏啉-2-胺(312b)
在100℃下在密封燒瓶中在氬氣下攪拌5-溴-3-氯-2-乙基喹喏啉(312a)(131mg，0.48mmol)及第三丁胺(Aldrich)(0.25mL，2.41mmol)於DMSO(1.0mL)中之溶液17小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且將其分配於Et2O(80mL)與NaHCO3飽和水溶液(80mL)之間。分離有機層，且依序用水(50mL)及鹽水(40mL)洗滌，隨後經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃橙色固體狀之8-溴-N-(第三丁基)-3-乙基喹喏啉-2-胺(136mg，0.44mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.86(1 H,d,J=8.2Hz),7.82(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.20(1 H,t,J=7.9Hz),4.87(1 H,br.s.),2.84(2 H,q,J=7.4Hz),1.64(9 H,s),1.42(3 H,t,J=7.4Hz)。m/z(ESI,+ve)308.3/310.3(M+H)+。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-乙基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(312)
在100℃下在氬氣下攪拌8-溴-N-(第三丁基)-3-乙基喹喏啉-2-胺(312b；134.8mg，0.437mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(345mg，0.90mmol)、K2PO4(279mg，1.31mmol)、X-Phos(Strem Chemicals，Inc.)(20mg，0.04mmol)及Pd2dba3(Aldrich，20mg，0.022mmol)於1,4-二噁烷(5.0mL)及水(1.00mL)之混合物中的混合物1小時。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃橙色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-乙基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(6.7mg， 0.018mmol，4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.00(1 H,br.s.),7.82(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.60(1 H,dd,J=8.1,1.3Hz),7.33(1 H,t,J=7.8Hz),7.02(1 H,d,J=2.0Hz),6.96(1 H,br.s.),6.04(1 H,s),3.42(2 H,td,J=6.9,2.2Hz),2.90(2 H,q,J=7.2Hz),2.85(2 H,t,J=7.0Hz),1.56(9 H,s),1.29(3 H,t,J=7.2Hz)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。
實例314：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在50℃下攪拌2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(193)(0.10g，0.28mmol)、K2CO3(0.13g，0.92mmol)及MeI(0.027mL，0.43mmol)於DMF(4mL)中之混合物24小時。冷卻反應混合物，添加H2O，過濾固體，乾燥，且藉由ISCO(0-30% EtOAc/DCM)純化，得到標題化合物(35mg，34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.71-7.78(1 H,m),7.40-7.50(1 H,m),7.35(1 H,t,J=7.6Hz),6.86(1 H,br.s.),6.22(1 H,s),5.87(1 H,s),3.39-3.50(3 H,m),3.11-3.21(2 H,m),2.77(2 H,t,J=6.8Hz),2.51(3H,s),1.28(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)364.0(M+H)+。
實例315：5-乙醯基-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在50℃下攪拌2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(193)(0.13g，0.37mmol)、DMAP(0.45g，3.75mmol)及Ac2O(0.35mL，3.75mmol)於吡啶(2mL)中之混合物24小時。冷卻反應混合物，將其濃縮至乾燥，藉由ISCO(0-30% EtOAc/DCM)純化，得到標題化合物(33mg，22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.11(1 H,br.s.),7.75-7.88(1 H,m),7.54-7.67(1 H,m),7.35(1 H,t,J=7.8Hz),7.30(1 H,d,J=2.2Hz),6.01(1 H,s),4.14(2 H,t,J=6.3Hz),2.94(2 H,t,J=6.4Hz),2.55(3 H,s),2.44(3 H,s),1.56(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)392.0(M+H)+。
實例316：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-4-側氧基-4,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸第三丁酯
向2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(326b)(0.13g，0.27mmol)於對二噁烷(2mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS(1.64mL，1.64mmol)。添加之後，在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後在60℃下加熱1小時，冷卻至室溫，且用NH4Cl飽和水溶液淬滅，用EtOAc(3×)萃取。經MgSO4乾燥萃取物，過濾，濃縮，且藉由ISCO(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(43mg，35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.09(1 H,s),7.78(1 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.67(1 H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.38(1 H,t,J=7.7Hz),6.94(1 H,s),6.00(1 H,s),4.99(1 H,q,J=6.5Hz),2.56(3 H,s),1.59(3 H,d,J=6.5Hz),1.52(9 H,s),1.51(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)450.0(M+H)+。
實例317. 2-(3-((2-(2-甲氧基乙氧基)-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在玻璃管中，相繼用2-溴乙基甲基醚(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)(0.89mL，9.51mmol)及NaOH(3.96mL 5N溶液，19.81mmol)處理2-(boc-胺基)-2-甲基-1-丙醇(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)(1.50g，7.93mmol)及四丁基硫酸氫銨(0.27g，0.79mmol)於甲苯(10mL)中之混合物。將玻璃管密封，且在40℃下在油浴中加熱4天。用50mL EtOAc稀釋反應混合物。將水層分離且丟棄。用2×5mL鹽水洗滌有機層，濃縮，且於矽膠管柱(含25-45% EtOAc之己烷)上純化殘餘物，得到0.53g呈(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(317a)[m/z(ESI,+ve)270(M+H)+]及起始物質2-(boc-胺基)-2-甲基-1-丙醇[m/z(ESI,+ve)212.1(M+Na)+]之1：1混合物形式之灰白色結晶固體。此物質不經進一步純化即使用。
在室溫下攪拌以上獲得之0.53g(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯及(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯之1：1混合物於10mL DCM及TFA(1.4mL，19.60mmol)中的溶液2小時。將其在減壓下濃縮。用10mL 1N NaOH處理殘餘物，且用3×30mL EtOAc萃取。用5mL鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到含有(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三 丁酯(317b)[m/z(ESI,+ve)148.0(M+H)+]及2-胺基-2-甲基丙-1-醇[m/z(ESI,+ve)90.0(M+H)+]之1：1混合物的灰白色非晶形固體。此物質不經進一步純化即使用。
在150℃下在微波中在密封玻璃管中加熱以上獲得之含有(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(317b)[m/z(ESI,+ve)148.0(M+H)+]及2-胺基-2-甲基丙-1-醇[m/z(ESI,+ve)90.0(M+H)+]之1：1混合物之灰白色非晶形固體及2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(126)(135mg，0.45mmol)及TEA(0.13mL，0.91mmol)於1.5mL DMSO中的溶液0.5小時。用75mLEtOAc稀釋反應混合物，相繼用5mL水及5mL鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，且濃縮。於矽膠管柱(含1-5% MeOH之DCM)上純化殘餘物，得到呈黃色結晶固體狀之2-(3-((1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(40mg，20%產率)，為92%純。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.87(1 H,br.),7.82(1 H,d,J=7.6Hz),7.61(1 H,d,J=8.0Hz),7.36(1 H,t,J=7.7Hz),7.00(2 H,m),5.92(1 H,br.),3.71(2 H,s),3.59(2 H,m),3.44(2 H,m),3.20(3 H,s),3.18(2 H,m),2.87(2 H,m),2.55(3 H,s.),1.54(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)424.0(M+H)+。
實例318：2-(2-甲基-3-(3-(甲磺醯基)-1-氮雜環丁烷基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在125℃下在微波中加熱3-甲磺醯基-氮雜環丁烷(10.95mg，0.08mmol)(Pharmablock Co.Ltd，目錄號PBJH0053)、2-(3-氟-2-甲基喹喏 啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(126)(24mg，0.081mmol)及DIEA(15.50μl，0.09mmol)於0.5mL NMP中之溶液30分鐘。於矽膠管柱(含1-6% MeOH之DCM)上純化粗反應混合物，得到呈黃色結晶固體狀之2-(2-甲基-3-(3-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(16mg，48%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.83(1 H,br.),7.93(1 H,m,7.65(1 H,m),7.44(1 H,m),7.14(1 H,s),6.99(1 H,br.),4.72(2 H,m),4.60(2 H,m),4.48(1 H,m),3.43(2 H,m),3.15(3 H,s),2.89(2 H,m),2.63(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)12.1(M+H)+。
實例320：2-(2-甲基-3-(3-(甲磺醯基)-1-氮雜環丁烷基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在125℃下在微波中加熱2-(3-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(210i)(40mg，0.14mmol)及2-甲基咪唑(Sigma-Aldrich Corporation)(35mg，0.42mmol)於0.5mL NMP中之溶液30分鐘。於矽膠管柱(含1-6% MeOH之DCM)上純化粗反應混合物，得到呈黃色結晶固體狀之標題化合物(30mg，61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.75(1 H,br.),9.32(1 H,s),8.13(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),8.03(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.98(1 H,d,J=1.6Hz),7.85-7.95(1 H,m),7.14(1 H,d,J=2.2Hz),7.08(1 H,d,J=1.6Hz),7.04(1 H,br.),3.45(2 H,td,J=6.8,2.3Hz),2.90(2 H,t,J=6.8Hz),2.64(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)345.2(M+H)+。
實例321：2-(2-甲基-3-((1-(吡啶-2-基)乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
此呈黃色結晶固體狀之化合物(16mg，44%產率)根據關於實例318所述之程序、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(126)(27mg，0.09mmol)、1-(2-吡啶基)乙胺(16.7mg，0.14mmol)[Matrix Scientific，目錄號012223]及DIEA(24μl，0.13mmol)之2mL NMP(在150℃下在微波中加熱30分鐘)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.08(1 H,br.),8.51(1 H,d,J=4.5Hz),7.89(1 H,d,J=7.4Hz),7.77(1 H,m),7.62(2 H,m),7.55(1 H,d,J=7.8Hz),7.33(1 H,m),7.21(1 H,m),7.00(1 H,br.),6.90(1 H,d,J=2.0Hz),5.31(1 H,t,J=7.1Hz),3.47(2 H,m),3.11(2 H,m),2.70(3 H,s),1.69(3 H,d,J=7.0Hz)。m/z(ESI,+ve)399.0(M+H)+。
實例322：2-(2-甲基-3-((1-(吡 -2-基)乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
此呈黃色結晶固體狀之化合物(40mg，55%產率)根據關於實例318所述之程序、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(126)(54mg，0.18mmol)、1-(吡-2-基)乙胺(45mg，0.36mmol)(Essen Scientific LLC，目錄號ES10-0543)及DIEA(64μl，0.36mmol)之2mL DMSO(在165℃下在微波中加熱45分鐘)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.81(1 H,br.),8.87 (1 H,m),8.59(1 H,m),8.50(1 H,d,J=2.5Hz),7.87(1 H,d,J=7.2Hz),7.67(1 H,d,J=7.0Hz),7.57(1 H,d,J=7.4Hz),7.32(1 H,t,J=7.8Hz),6.99(1 H,br.),6.90(1 H,d,J=2.2Hz),5.41(1 H,m),3.48(2 H,m),3.03(2 H,m),2.68(3 H,s),1.74(3 H,d,J=7.0Hz)。m/z(ESI,+ve)400.1(M+H)+。
實例323：2-(2-甲基-3-((1-(嘧啶-4-基)乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
此呈黃色結晶固體狀之化合物(41mg，56%產率)根據關於實例318所述之程序、使用含2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(126)(55mg，0.19mmol)、(1-(嘧啶-4-基)乙胺二鹽酸鹽(73mg，0.37mmol)(ChemBridge Corporation)及DIEA(0.26mL，1.48mmol)之2mL DMSO(在160℃下在微波中加熱30分鐘)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.73(1 H,br.),9.15(1 H,s),8.69(1 H,d,J=5.1Hz),7.87(1 H,d,J=7.2Hz),7.67(2 H,d,J=4.3Hz),7.57(1 H,d,J=8.0Hz),7.32(1 H,t,J=7.7Hz),6.99(1 H,br.),6.87(1 H,s),5.27(1 H,m),3.48(2 H,m),3.06(2 H,m),2.69(3 H,s),1.69(3 H,d,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)400.1(M+H)+。
實例324：2'-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(324b)
在室溫下，用K2CO3(1.04g，7.51mmol)處理2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)(1.01g，3.00mmol)及3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604)(0.978g，3.60mmol)於5mL THF及5mL DMF中之混合物。在室溫下攪拌反應混合物18小時之後，將其用100mL EtOAc稀釋，且過濾。相繼用飽和NH4Cl(2×15mL)及鹽水(10mL)洗滌濾液，且濃縮。藉由矽膠層析(含25-50% EtOAc之己烷)純化粗物質，得到呈黃色非晶形固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙羰基)-4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-側氧基丁酸乙酯(324a)。m/z(ESI,+ve)527.3(M+H)+。在玻璃管中，用NH4OAc(1.39g，18.02mmol)處理呈黃色非晶形固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙羰基)-4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-側氧基丁酸乙酯(324a)於5mL EtOH及2.5mL AcOH中之溶液。將玻璃管密封，且在55℃下在油浴中加熱8小時。將反應混合物濃縮至其一半體積。用150mL EtOAc稀釋殘餘物，且依序用15mL水、10mL 0.5N NaOH及10mL鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含25-50% EtOAc之己烷)純化粗物質，得到呈黃色非晶形固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(第 三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.4g，2.76mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.21(1 H,br.),7.87(1 H,d,J=7.2Hz),7.61(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.40(1 H,d,J=2.7Hz),7.35(1 H,t,J=7.8Hz),6.92(1 H,br.),5.90(1 H,s),4.25(2 H,q,J=7.1Hz),2.56(3 H,s),1.58(9 H,s),1.26-1.39(14 H,m),1.13(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)508.3(M+H)+。
製備實例324
向2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(324b)(1.1g，2.16mmol)於8mL二噁烷及8mL水中之溶液中添加LiOH單水合物(0.45g，10.83mmol)，且在110℃下在油浴中加熱18小時。將其在減壓下濃縮至其一半體積。將剩餘混合物凍乾24小時，得到黃色固體。m/z(ESI,+ve)480.2(M+H)+。在0℃下用10mL含4N HCl之二噁烷處理懸浮於5mL二噁烷中之黃色固體。在室溫下攪拌所得橙色混合物3小時。將混合物濃縮至其一半體積。過濾不溶固體，用2×5mL乙醚沖洗。丟棄濾液。在40℃下在真空烘箱中乾燥橙色固體1小時，得到2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(324c)，其用作粗物質且基於理論產率。m/z(ESI,+ve)380.2(M+H)+。
相繼用DIEA(2.25mL，12.93mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(1.40g，2.70mmol)處理以上獲得之2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(324c)於12mL DMF及12mL DCM中之懸浮液。在室溫下攪拌所得均質溶液2小時。將其用200mL DCM稀釋，依序用25mL水、25mL 1N NaOH及25mL鹽水洗滌。濃縮有機溶液，且於矽膠管柱(含50% EtOAc之己烷，隨後為含1-3% MeOH之EtOAc)上純化殘餘物，得到呈黃色結晶固體狀之2'-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環 丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(324)(540mg，1.494mmol，69%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.64(1 H,br.),7.78(1 H,d,J=6.5Hz),7.67(1 H,s),7.60(1 H,m),7.35(1 H,t,J=7.8Hz),6.90(1 H,m),6.00(1 H,s),2.56(3 H,s),1.52(9 H,s),1.42(2 H,m),1.33(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)362.1(M+H)+。
實例325：2'-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(325b)
在0℃下，用NaH(60%礦物油分散液，0.56g，14.10mmol)處理3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604；1.53g，5.64mmol)於20mL THF中之溶液，且在0℃下攪拌1小時。逐滴添加2-溴-1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(210h；1.75g，6.20mmol)於10mL THF中之溶液，且在0℃下攪拌混合物4小時。在減壓下移除溶劑。在冰浴中冷卻棕色殘餘物(325a：m/z(ESI,+ve)496.5(M+Na)+)，且將其溶解於EtOH/AcOH(1：1，30mL)中，且添加NH4OAc(1.91g，24.81mmol)。移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物18小時。將其濃縮至其一半體積。用20mL水處理黃色殘餘物，且用3×50mL EtOAc萃取。用10mL飽和NaHCO3及10mL鹽水洗滌有機萃取物，乾燥，且濃縮。LCMS指示60% m/z(ESI,+ve)496.5(M+Na)+ 及40%所要m/z(ESI,+ve)455.1(M+H)+之混合物。於矽膠管柱(含25-45% EtOAc之己烷)上純化棕色殘餘物，得到：第一溶離化合物，呈黃色非晶形固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(325b)(870mg，1.91mmol，34%產率)，m/z(ESI,+ve)455.1(M+H)+；及第二溶離化合物，呈黃色非晶形固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙羰基)-4-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-側氧基丁酸乙酯(325a,1.06g)，m/z(ESI,+ve)496.5(M+Na)+。在室溫下在玻璃管中向2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙羰基)-4-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-4-側氧基丁酸乙酯(325a，1.06g，2.2mmol)於5mL EtOH及HOAc(0.3mL，5.1mmol)中之溶液中添加NH4OAc(1.02g，13.2mmol)。將玻璃管密封，且在室溫下攪拌2小時。添加額外NH4OAc(500mg，6.6mmol)至混合物中，且繼續攪拌18小時。過濾不溶固體，用2×25mL EtOAc沖洗。濃縮濾液。用20mL水處理黃色殘餘物，且用3×50mL EtOAc萃取。用10mL飽和NaHCO3及10mL鹽水洗滌有機萃取物，乾燥，且濃縮。於矽膠管柱(含25-45% EtOAc之己烷)上純化殘餘物，得到呈黃色非晶形固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(325b)(218mg)，m/z(ESI,+ve)455.1(M+H)+。
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(325c)
在80℃下在油浴中加熱2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(325b)(218mg，0.480mmol)、環丙胺(82mg，1.44mmol)及DIEA(0.17mL，0.96mmol)於3mL DMSO中之溶液5小時。將其用50mL EtOAc稀釋，用5mL水洗滌。濃縮有機溶液，且在5mL乙醚中攪拌殘餘物。過濾不溶黃色固體，用2×2mL乙醚沖洗，得到133mg呈黃色結晶固體狀之2-(1-((第三 丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯,。濃縮濾液，且於矽膠管柱(含25-70% EtOAc之己烷)上純化殘餘物，得到67mg 2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.31(1 H,br.),8.05(1 H,m),7.61(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.42(1 H,d,J=3.5Hz),7.35(1 H,t,J=7.8Hz),7.26(1 H,br.),7.02(2 H,br.),4.28(2 H,q,J=7.0Hz),2.56(3 H,s),1.35(4 H,m),1.32(9 H,s),1.03-1.19(5 H,m),0.63-0.78(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)492.2(M+H)+。
製備實例325
向2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(325c；190mg，0.39mmol)於2mL二噁烷及1.5mL水中之溶液中添加水合LiOH(81mg，1.93mmol)，且在110℃下在微波中加熱80分鐘。將其凍乾，得到黃色固體。m/z(ESI,+ve)464.1(M+H)+。向懸浮於3mL二噁烷中之黃色固體中添加3mL含4N HCl之二噁烷，且在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮至其一半體積。過濾不溶固體，用2×3mL 1/1比率之己烷/乙醚沖洗。丟棄濾液。在室溫下在真空烘箱中乾燥橙色固體18小時，得到2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(325d)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。此物質用作粗產物。
在0℃下，依序用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(146mg，0.76mmol)、1-羥基苯并三唑(103mg，0.76mmol)及DIEA(0.40mL，2.28mmol)處理2-(1-胺基環丙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(325d)於8mL DMF及8mL DCM中之懸浮液。在室溫下攪拌均質反應混合物18小時。將其用100mL DCM稀釋，依序用5mL水、5mL 1N NaOH及5mL鹽水洗滌，經 Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(含50-100% EtOAc之DCM隨後為含1-5% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈黃色結晶固體狀之2'-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(325)(86mg，60%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.31(1 H,br.),7.97(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.69(1 H,s),7.62(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.51(1 H,d,J=2.2Hz),7.38(1 H,t,J=7.8Hz),7.19(1 H,d,J=1.4Hz),2.94(1 H,dd,J=6.5,3.7Hz),2.53(3 H,s),1.45(2 H,m),1.35(2 H,m),0.817(2 H,m),0.68(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)346.1(M+H)+。
實例326：(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及327：(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(326b)
在室溫下，用2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)(5.44g，16.18mmol)及K2CO3(5.59g，40.4mmol)處理(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸甲酯(603)(5.38g，21.95mmol)於20mL THF及20mL DMF中之溶液，且在室溫下攪拌6小時。將其用250mL EtOAc稀釋，經由燒結漏斗過濾，用2×15mL EtOAc沖洗。相繼用飽和NH4Cl(2×25mL)及鹽水(15mL)洗滌濾液。經Na2SO4乾燥 有機溶液，且濃縮。使殘餘物通過短管柱(含35-75% EtOAc之己烷)以除去溶劑前峰及基線峰。收集具有m/z(ESI,+ve)501.2(M+H)+之溶離份，且濃縮，得到呈棕色殘餘物形式之4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸甲酯(326a)。向玻璃管中25mL EtOH及10mL HOAc中之棕色殘餘物中添加NH4OAc(8.46g，110mmol)。將該管密封，且在50℃下在油浴中加熱8小時。將混合物濃縮至其一半體積，用250mL EtOAc稀釋，依序用15mL水、15mL 1N NaOH及5mL鹽水洗滌。濃縮有機溶液，且於矽膠管柱(用含35-65% EtOAc之己烷的梯度溶離)上純化殘餘物，得到呈黃色非晶形之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(326b)(6.3g，71%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.42(1 H,br.),7.76(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.63(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.38(2 H,m),7.03(1 H,d,J=7.8Hz),5.94(1 H,s),5.44(1 H,m),3.77(3 H,s),2.56(3 H,s),1.58(9 H,s),1.40(12 H,m)。m/z(ESI,+ve)482.1(M+H)+。
製備2-(1-胺基乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(326c)
在100℃下在油浴中加熱2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(326b)(6.30g，12.71mmol)及水合LiOH(2.67g，63.6mmol)於二噁烷(24mL)及水(24mL)中之混合物10小時。將反應混合物濃縮至其一半體積。將剩餘混合物凍乾24小時，得到黃色固體。在0℃下用35mL含4N HCl之二噁烷處理懸浮於15mL二噁烷中之黃色固體。在室溫下攪拌所得橙色混合物2小時。將混合物濃縮至其一半體積。過濾不溶固體，用2×10mL乙醚沖洗。丟棄濾液。在40℃下在真空烘箱中乾燥橙色固體1小時，得到2-(1-胺基乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)- 1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(326c)，其用作粗物質且基於理論產率。m/z(ESI,+ve)368.1(M+H)+。
製備實例326及327
在0℃下向2-(1-胺基乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(326c)(來自先前步驟之粗物質的2/3，估計為9.4mmol)於30mL DMF及25mL DCM中之混合物中添加DIEA(0.98mL，56.4mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)(6.11g，11.75mmol)。在室溫下攪拌所得均質溶液8小時。將其用300mL DCM稀釋，依序用15mL水、2×10mL 1N NaOH及10mL鹽水洗滌。濃縮有機溶液，且於矽膠管柱(用含1-5% MeOH之DCM的梯度溶離)上純化殘餘物，得到含有2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(326d)，m/z(ESI,+ve)350.0(M+H)+；及大量非所要副產物氧化三(吡咯啶-1-基)膦，m/z(ESI,+ve)258.0(M+H)+之棕色非晶形固體。
藉由對掌性SFC(管柱：Chiralcel OJH(250×20mm，5μ)；移動相：85：15(A：B)；A：液體CO2；B：MeOH(20mM NH3)；流速：70毫升/分鐘；烘箱溫度：40℃；入口壓力：100巴；波長：278nm)獲得實例326d之個別對映異構體，得到實例326(第一溶離產物)及實例327(第二溶離產物)。獲得呈黃色結晶固體狀之實例326：(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(810mg，25%產率，>99% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.00(1 H,br.),7.83(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.64(2 H,m),7.37(1 H,t,J=7.7Hz),6.85(1 H,d,J=1.4Hz),6.02(1 H,s),4.57(1 H,q,J=6.6Hz),2.58(3 H,s),1.56(9 H,s),1.40(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)350.0(M+H)+。獲得呈棕色結晶固體狀之實例327：(6S)-2- (3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(85mg，2.6%產率，>99% ee)。m/z(ESI,+ve)350.0(M+H)+。
實例329. 2'-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(329b)
此呈黃色非晶形固體狀之化合物(930mg，1.84mmol，76%產率)根據關於中間物324b所述之程序、使用2-溴-1-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(611)(810mg，2.42mmol)、3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604)(789mg，2.91mmol)作為起始物質、隨後在50℃下用含NH4OAc(1.12g，14.54mmol)之3mL EtOH及1.5mL HOAc後續處理所得329a(m/z(ESI,+ve)525.2(M+H)+)4小時來製備。m/z(ESI,+ve)506.1(M+H)+。
製備實例329
以類似於關於中間物324c所述之方式將2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(329b)(925mg，1.829mmol)轉化為2-(1-胺基環丙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽 (329c：m/z(ESI,+ve)378.1(M+H)+)。此物質用作粗產物。
在室溫下，向2-(1-胺基環丙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(329c)於10mL DMF及10mL DCM中之懸浮液中依序添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(619mg，3.23mmol)、1-羥基苯并三唑(436mg，3.23mmol)及DIEA(1.77mL，10.20mmol)。在室溫下攪拌均質反應混合物18小時。將其用80mL DCM稀釋，依序用5mL水、5mL 1N NaOH及5mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(含50-100% EtOAc之DCM隨後為含1-5% MeOH之DCM)純化殘餘物兩次，得到呈黃色結晶固體狀之2'-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(329)(192mg，30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.28(1 H,br.),8.00(1 H,d,J=7.4Hz),7.73(1 H,s),7.54-7.68(2 H,m),7.36(1 H,t,J=7.8Hz),7.22(1 H,s),2.52(3 H,s),1.50(3 H,s),1.48(2 H,m),1.31(2 H,m),0.94(2 H,m),0.74(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)360.2(M+H)+。
實例330
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(330b)
此呈黃色非晶形固體狀之化合物(1.07g，85%產率)根據關於中 間物324b所述之程序、使用2-溴-1-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(619)(840mg，2.47mmol)、3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604)(804mg，2.96mmol)作為起始物質、隨後在50℃下用含NH4OAc(952mg，12.35mmol)之3mL EtOH及1.5mL HOAc後續處理所得330a(m/z(ESI,+ve)531.2(M+H)+)4小時來製備。m/z(ESI,+ve)512.2(M+H)+。
製備實例330
以類似於關於中間物324c所述之方式將2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(330b)(1.0g，1.95mmol)轉化為2-(1-胺基環丙基)-5-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(330c：m/z(ESI,+ve)384.1(M+H)+)。此物質用作粗產物。
在0℃下相繼用DIEA(1.98mL，11.40mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(1.29g，2.47mmol)處理2-(1-胺基環丙基)-5-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(330c)(798mg，1.9mmol)於DMF(10mL)及DCM(10mL)中之懸浮液。移除冰浴，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。將混合物傾於150g冰上。過濾不溶棕色固體，相繼用2×5mL水及3×10mL DCM沖洗。收集固體，在45℃下在真空烘箱中乾燥1小時，得到425mg呈黃色結晶固體狀之2'-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(330)。將濾液轉移至分液漏斗中，用50mL DCM萃取。相繼用10mL 1N NaOH及10mL鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。在50mL EtOAc中攪拌殘餘物30分鐘。過濾不溶黃色結晶固體，得到額外165mg 2'-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(330)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.12(1 H,br.),7.68(2 H, m),7.29(1 H,m),7.02(1 H,br.),6.73(1 H,s),4.26(1 H,m),2.52(3 H,s)11.40(4 H,m),1.29(6 H,m)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -110.86.m/z(ESI,+ve)366.2(M+H)+。
實例331. 2'-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(331b)
此呈黃色非晶形固體狀之化合物(0.40g，41%產率)根據關於中間物324b所述之程序、使用2-溴-1-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(617)(583mg，2.26mmol)、3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604)(650mg，1.89mmol)作為起始物質、隨後在50℃下用含NH4OAc(728mg，9.44mmol)之3mL EtOH及1.5mL HOAc後續處理所得331a(m/z(ESI,+ve)535.2(M+H)+)4小時來製備。m/z(ESI,+ve)516.2(M+H)+。
製備實例331
以類似於關於中間物324c所述之方式將2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(331b)(378mg，0.73mmol)轉化為2-(1-胺基環丙基)-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽 (331c：m/z(ESI,+ve)388.1(M+H)+)。此物質用作粗產物。
在0℃下相繼用DIEA(0.76mL，4.38mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(456mg，0.87mmol)處理2-(1-胺基環丙基)-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(331c)於DMF(5mL)及DCM(5mL)中之懸浮液。移除冰浴，且在室溫下攪拌所得混合物18小時。將其用20g冰處理，過濾黃色固體，依序用5mL水、5mL 0.5N NaOH、5mL水及2×5mL DCM洗滌。在45℃下在真空烘箱中乾燥黃色固體5小時，得到2'-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(331)(179mg，0.48mmol，66%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.59(1 H,br.),7.83(1 H,d,J=8.0Hz),7.65(2 H,m),7.58(1 H,br.),7.40(1 H,t,J=7.5Hz),6.85(1 H,s),6.43(0.25 H,m),6.29(0.5 H,m),6.14(0.25 H,m),3.92(2 H,m),2.57(3 H,s),1.42(2 H,m),1.38(2 H,m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -120.48.m/z(ESI,+ve)370.1(M+H)+。
實例332. (6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-硫酮
在90℃下在微波中加熱(R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(326)(25mg，0.072mmol)、勞森試劑(35mg，0.086mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物60分鐘。將反應混合物直接裝載於矽膠管柱上，且用100% EtOAc溶離，得到棕色非晶形固體，其含有約92%純之m/z(ESI,+ve)366.2(M+H)+。在2mL乙醚及2mL己烷中攪拌棕色非晶形固體。過濾所沈 澱之固體，且在45℃下在真空烘箱中乾燥1小時，得到呈棕色結晶固體狀之標題化合物(16mg，61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.09(1 H,br.),9.84(1 H,s),7.83(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.64(1 H,m),7.37(1 H,t,J=7.7Hz),6.98(1 H,d,J=1.6Hz),6.02(1 H,s),4.79(1 H,q,J=7.0Hz),2.58(3 H,s),1.56(9 H,s),1.45(3 H,d,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)366.2(M+H)+。
實例333：(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及328：(6S)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(333a)
向1000mL圓底燒瓶中添加2-溴-1-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)乙酮(611)(14.6g，43.7mmol)、DMF(35mL)、THF(35mL)、(4R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(602)(13.7g，52.7mmol)及K2CO3(15.1g，109mmol)。在室溫下攪拌混合物。4小時之後，用飽和NaHCO3稀釋混合物，且用EtOAc(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併之萃取物，且隨後乾燥(Na2SO4)，且濃縮，得到呈棕色非晶形固體狀之(4S)-4-((第三丁氧 羰基)胺基)-2-(2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯，其不經進一步純化即使用。m/z(ESI,+ve)513.2(M+H)+。用EtOH(80mL)、AcOH(8.0mL)及最終NH4OAc(10.1g，131mmol)處理棕色非晶形固體。在室溫下攪拌混合物12小時。將溶液部分濃縮，且隨後用飽和NaHCO3及EtOAc稀釋。分離各相，且用水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，且於矽膠上濃縮。藉由矽膠層析(於Redisep Gold 330g管柱，0-50% EtOAc/己烷上純化一半物質，且於Interchim 300g管柱，25微米，10至35%等位溶劑(在35% EtOAc/己烷下)上純化另一半)純化，得到呈黃色固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(6.96g，14.1mmol，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.72(br s.,1 H),7.87-7.96(m,2 H),7.59(dd,J=8.0,1.2Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.33-7.40(m,1 H),7.06(d,J=7.0Hz,1 H),5.32-5.45(m,1 H),4.17-4.28(m,2 H),2.47(s,3 H),1.57(s,3 H),1.32-1.44(m,12 H),1.28(t,J=7.0Hz,3 H),0.91-1.05(m,2 H),0.80-0.91(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)494.1(M+H)+。
製備實例333：(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及實例328：(6S)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
向250mL圓底燒瓶中添加2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(333a)(6.96g，14.1mmol)、二噁烷(40mL)、水(40mL)及LiOH(1.69g，70.5mmol)。在110℃下攪拌並加熱混合物19小時。將溶液冷卻至室溫，且隨後於旋轉蒸發儀上濃縮，得到呈茶色固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)- 1H-吡咯-3-甲酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z(ESI,+ve)466.2(M+H)+。用1,4-二噁烷(30mL)及氯化氫(4M於1,4-二噁烷中，80mL，320mmol)(Sigma-Aldrich)處理所得物質。在室溫下攪拌溶液30分鐘，且隨後於旋轉蒸發儀上濃縮，得到2-(1-胺基乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-3-甲酸(333b)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z(ESI,+ve)349.1(M-NH2)+。
向250mL圓底燒瓶中之2-(1-胺基乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-3-甲酸(333b)中添加DCM(40mL)、DMF(40mL)及DIEA(7.80mL，44.9mmol)。將混合物冷卻至0℃，且添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(N-吡咯啶基)鏻(PyBop，8.56g，16.5mmol)(Matrix Innovation)。在0℃下攪拌溶液40分鐘，且隨後將其傾入飽和NaHCO3(200mL)中，且用EtOAc(3×200mL)萃取。用水(3×200mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併之萃取物，且隨後乾燥(Na2SO4)，且於矽膠上濃縮。藉由矽膠層析(含0-4% MeOH之CH2Cl2)純化，得到呈黃色固體狀之6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(333c)。m/z(ESI,+ve)348.0(M+H)+。
使黃色固體(333c)經受對掌性製備型SFC純化(管柱：Chiral Technologies,Inc.,Chiralpak,AD-H(5μm，21mm×25cm)。溶離劑：70%二氧化碳及30%有機改質劑(具有20mM NH3之MeOH)。流量=60毫升/分鐘，溫度=40℃，壓力=100巴，偵測波長=278nm。將樣品溶解於45mL DCM/MeOH(1：1)中，每次注射0.8mL)。收集兩個峰：峰1：峰1之ee>99.5%，峰2：峰2之ee>99.5%。濃縮峰1，得到呈黃色固體狀之(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(333)(1.26g，3.63mmol，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.04(s,1 H),8.03(dd, J=7.6,1.2Hz,1 H),7.73(br s,2 H),7.59(dd,J=8.0,1.2Hz,1 H),7.35(t,J=7.8Hz,1 H),7.05(d,J=1.2Hz,1 H),4.66(q,J=6.5Hz,1 H),2.49(s,3H)1.54(s,3 H),1.38(d,J=6.7Hz,3 H),0.92-1.02(m,2 H),0.84-0.92(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)348.0(M+H)+。濃縮峰2，得到呈黃色固體狀之(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(328)(105mg，0.30mmol，2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.04(s,1 H),8.03(dd,J=7.6,1.2Hz,1 H),7.73(br s,2 H),7.59(dd,J=8.0,1.2Hz,1 H),7.35(t,J=7.8Hz,1 H),7.05(d,J=1.2Hz,1 H),4.66(q,J=6.5Hz,1 H),2.49(s,3H)1.54(s,3 H),1.38(d,J=6.7Hz,3 H),0.92-1.02(m,2 H),0.84-0.92(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)348.0(M+H)+。
實例334：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(334b)
向25mL圓底燒瓶中添加4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丁酸乙酯(601)(0.47g，1.91mmol)、K2CO3(0.41g，2.97mmol)、2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)(0.40g，1.19mmol)、THF(3mL)及EtOH(3mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用飽 和NH4Cl(5mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(10mL)萃取。用水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。獲得呈淡黃色油狀之4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基丁酸乙酯(334a)，且不經進一步純化即使用。m/z(ESI,+ve)501.3(M+H)+。
向15mL玻璃管中添加4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基丁酸乙酯(334a)(來自先前步驟之粗產物)、NH4OAc(0.36g，4.71mmol)、EtOH(2mL)及AcOH(1mL)。將該管密封，且在50℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，且濃縮至其一半體積。用EtOAc(10mL)及水(5mL)稀釋混合物。用NaOH(1N，5mL)、水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(24g)層析、用含0%至30% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(334b)(0.33g，59%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(br.s.,1 H),7.82(dd,J=1.17,7.43Hz,1 H),7.58-7.64(m,1 H),7.41(d,J=2.74Hz,1 H),7.35(s,1 H),6.94(br.s.,1 H),4.53(d,J=5.28Hz,2 H),4.21(q,J=7.04Hz,2 H),2.56(s,3 H),1.58(s,9 H),1.39(s,9 H),1.30(t,J=7.10Hz,3 H)。m/z(ESI,+ve)482.2(M+H)+。
製備2-(胺基甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(334c)
以2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(334b)(0.27g，0.56mmol)、水合LiOH(0.12g，2.82mmol)、二噁烷(3mL)及水(1mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Uppsala,Sweden)中攪拌並加熱反應混合物3小時。用HCl(1N，5mL)酸化反應混合物，且過濾所獲得之橙色固體，用水、乙醚洗滌，且在50℃下在真空烘箱中乾燥3小時。將橙色固體懸浮於二噁烷(2mL)中，用HCl(2mL 4N於二噁烷中)處理，且在室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮至其一半體積，且過濾所獲得之橙色固體，用乙醚洗滌，且乾燥，得到2-(胺基甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(334c)，其用作粗物質，且基於理論產率。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(334)
向100mL之圓底燒瓶中添加2-(胺基甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(334c)(0.21g，0.55mmol)、DCM(10mL)、DMF(10mL)、DIEA(0.29mL，1.65mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(0.34g，0.66mmol)(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，濃縮至其一半體積，且用EtOAc(10mL)稀釋。用飽和NaHCO3(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、首先用含30% EtOAc之己烷且隨後用含0-4% 2M NH3/MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(334)(97mg，52%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(br.s.,1 H),7.82(d,J=7.24Hz,1 H),7.63(d,J=8.02Hz,1 H),7.53(s,1 H),7.37(t,J=7.73Hz,1 H),6.94(s,1 H),6.02(s,1 H),4.29(s,2 H),2.58(s,3 H),1.55(s,9H).m/z(ESI,+ve)336.2(M+H)+。
實例335：2-(2-甲基-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基)-5-喹喏啉基)- 1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在100℃下加熱2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(126)(46mg，0.16mmol)、(1-甲基環丙基)甲胺鹽酸鹽(37.8mg，0.310mmol)(Princeton Bio,Princeton,New Jersey)及DIEA(136μl，0.776mmol)於DMSO(1.5mL)中之溶液1.5小時。將粗產物稀釋於DMSO中(約20mg/mL)，且注射(3×1.0mL)於Shimadzu製備型LC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% MeCN/水，具有0.1% TFA)上；合併純溶離份，用NaHCO3(飽和水溶液)鹼化，用DCM萃取，分離，經Na2SO4乾燥，且經由旋轉蒸發來濃縮，得到2-(2-甲基-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(335)(5mg，0.014mmol，9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.25-0.29(m,2 H)0.57-0.62(m,2 H)1.20(s,3 H)2.56(s,3 H)2.89(t,J=6.75Hz,2 H)3.45(td,J=6.75,2.35Hz,2 H)3.57(d,J=5.87Hz,2 H)6.97(br.s.,1 H)7.14(d,J=1.96Hz,1 H)7.19(t,J=5.87Hz,1 H)7.32(t,J=7.82Hz,1 H)7.57(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)7.87(dd,J=7.53,1.08Hz,1 H)12.04(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：362.1(M+1)。
實例336：2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在40℃下攪拌2-溴-1-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5- 基)乙酮(616)(40mg，0.11mmol)、哌啶-2,4-二酮(Inogent,Hyderabad,India)(24.99mg，0.22mmol)及NH4OAc(42.6mg，0.55mmol)於EtOH(1.1mL)中之溶液2.5天。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用100% DCM至含4% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到不純產物。將粗產物溶解於DMSO(約20mg/mL)中，且注射(1×1.0mL)於Shimadzu製備型LC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% MeCN/水，具有0.1% TFA)上；經由旋轉蒸發來濃縮純溶離份，得到呈磚紅色固體狀之2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(336)(4mg，6%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH)δ ppm 2.66(s,3 H)2.99(t,J=7.04Hz,2 H)3.65(t,J=7.24Hz,2 H)4.38(q,J=9.52Hz,2 H)7.09(s,1 H)7.48(t,J=7.82Hz,1 H)7.70(d,J=8.02Hz,1 H)7.98(d,J=7.24Hz,1 H)11.98(br.s.,1 H)。19F NMR(377MHz,MeOH)δ ppm -77.59(br.s.,6 F)-72.18(s,3 F)。MS(ESI，正離子)m/z：376.1(M+1)。
實例337：2-(3-乙氧基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在室溫下添加含乙醇鈉之EtOH(6.88mL，21重量%，18.68mmol)至哌啶-2,4-二酮(Inogent,Hyderabad,India)(2.50g，22.08mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中。攪拌反應混合物1小時；在室溫下將其添加至2-溴-1-(3-氟喹喏啉-5-基)乙酮(210h，4.57g，16.98mmol)於EtOH(100mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物4小 時，此時觀測到大部分烷基化二酮；隨後添加NH4OAc(6.55g，85mmol)，且在室溫下攪拌16小時。用CHCl3/IPA(3：2)(200mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×100mL)洗滌；分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用100%己烷至含100% EtOAc之己烷隨後100% DCM至含6% MeOH之DCM來純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-乙氧基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(337)(85mg，0.276mmol，2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.47(t,J=7.04Hz,2 H)2.88(t,J=6.94Hz,2 H)3.43(td,J=6.80,2.45Hz,2 H)4.58(q,J=7.04Hz,1 H)7.00(br.S.,1 H)7.21(d,J=2.35Hz,1 H)7.64(t,J=7.82Hz,1 H)7.85(dd,J=8.02,1.17Hz,1 H)8.02(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)8.64(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：309.2(M+1)。
實例338：2-(3-((1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
製備3-甲基-1-(甲磺醯基)-3-硝基丁烷(338a)
在室溫下攪拌(甲磺醯基)乙烯(1.51mL，17.24mmol，Sigma-Aldrich)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(3.86mL，25.9mmol)於2-硝基丙烷(72.8mL，810mmol，Sigma-Aldrich)中之溶液2天。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用100% DCM隨後含1% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈白色固體狀之3-甲基-1-(甲磺醯基)-3-硝基丁烷(338a，2.45g，12.55mmol，73%產率)。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ ppm 1.31(s,6 H)2.08(d,J=17.02Hz,1 H)2.08(dd,J=4.30,3.52Hz,1 H)3.05(s,3 H)3.33(d,J=17.02Hz,1 H)3.33(t,J=3.91Hz,1 H)。
製備2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-胺(338b)
在室溫下，添加Pd/C(1.262g，10重量%，10.65mmol)至3-甲基-1-(甲磺醯基)-3-硝基丁烷(338a，2.08g，10.65mmol)於EtOH(53.3mL)及DCM(53.3mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下在碳酸鹽夾套反應容器中置於氫氣(46磅/平方吋)下16小時，此時將壓力降低至環境壓力。再次將反應容器加壓至50磅/平方吋氫氣持續3天，此時將壓力降低至40磅/平方吋。經由覆蓋有砂之矽藻土墊過濾混合物，且用DCM隨後MeOH洗滌。蒸餾濾液以首先移除DCM及MeOH，隨後觀測到白色固體；將其過濾，用DCM洗滌，且在真空中乾燥，得到呈結晶白色固體狀之2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-胺(338b，1.62g，9.80mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27(s,6 H)2.00(d,J=17.21Hz,1 H)2.00(t,J=4.11Hz,1 H)3.02(s,3 H)3.29(d,J=17.21Hz,1 H)3.29(t,J=4.50Hz,1 H)8.20(br.s.,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z：166.2(M+1)。
製備1-(2-甲基-3-((2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(338c)
在120℃下攪拌1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(126g，300mg，1.469mmol)、2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-胺(338b，486mg，2.94mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.02mL，5.88mmol)於NMP(2.94mL)中之溶液16小時，此時經由lcms觀測到產物及少量水解。用DCM(150mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(3×100mL)洗滌；分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用100% DCM至含2% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈紅色油狀受NMP污染之1-(2-甲基-3-((2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(338c，513mg，1.47mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.56(s,6 H)2.56(s,3 H)2.62-2.68(m,2 H)2.78(s,3 H)2.83(s,3 H)2.94-3.01(m,2 H)4.82(s,1 H)7.40(dd,J=8.12,7.34Hz,1 H)7.70(dd,J=7.34,1.47Hz,1 H)7.92(dd,J=8.12,1.47Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：350.2(M+1)。
製備8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基-N-(2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)喹喏啉-2-胺(338d)
在0℃下攪拌1-(2-甲基-3-((2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(338c，0.51g，1.46mmol)、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(0.50mL，2.20mmol)及TEA(0.61mL，4.40mmol)於DCM(14.68mL)中之溶液30分鐘，此時經由lcms觀測到矽烯醇醚。用DCM(150mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(75mL)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色油狀之8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基-N-(2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)喹喏啉-2-胺(338d)。MS(ESI，正離子)m/z：464.2(M+1)。
製備2-溴-1-(2-甲基-3-((2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)胺基)喹喏啉-5- 基)乙酮(338e)
在0℃下攪拌8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基-N-(2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)喹喏啉-2-胺(338d)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.26g，1.46mmol)及水(0.42mL，23.49mmol)於THF(14.68mL)中之溶液15分鐘，隨後將其升溫至室溫，且攪拌2小時，此時經由lcms觀測到產物。用DCM(150mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(75mL)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用100% DCM隨後含3% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈紅色油狀之2-溴-1-(2-甲基-3-((2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(338e，306mg，0.71mmol，49%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：428.2/430.2(M+1)。
製備2-(2-甲基-3-((2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(338)
在50℃下攪拌2-溴-1-(2-甲基-3-((2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(338e，306mg，0.71mmol)、哌啶-2,4-二酮(Inogent,Hyderabad,India)(121mg，1.07mmol)、NH4OAc(220mg，2.86mmol)於EtOH(7.15mL)中之混合物16小時。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用100% DCM至含3% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-((2-甲基-4-(甲磺醯基)丁-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(338)(30mg，0.07mmol，10%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.57(s,6 H)2.58(s,3 H)2.65(d,J=16.43Hz,1 H)2.65(dd,J=4.11,3.13Hz,1 H)2.70(s,3 H)3.01(t,J=6.94 Hz,2 H)3.05(d,J=16.63Hz,1 H)3.05(dd,J=3.91,2.93Hz,1 H)3.64(td,J=6.80,2.45Hz,2 H)4.76(s,1 H)5.45(br.s.,1 H)6.94(d,J=1.96Hz,1 H)7.41(t,J=7.73Hz,1 H)7.72(d,J=7.24Hz,1 H)7.81(d,J=7.43Hz,1 H)11.05(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：442.1(M+1)。
實例339：(2-甲基-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
製備(2-((8-乙醯基-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(339a)
在170℃下攪拌1-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(126g)(0.65g，3.19mmol)、(2-胺基-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(1.20g，6.37mmol)及DIEA(2.22mL，12.75mmol)於NMP(6.37mL)中之溶液1.5小時，此時經由lcms觀測到大部分產物。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用飽和鹽水溶液(4×100mL)洗滌；分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含10-40% EtOAc之己烷來純化，得到呈蜂蜜色固體狀之(2-((8-乙醯基-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(339a)(0.78g，2.09mmol，65%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.48(s,9 H)1.57(s,6 H)2.55(s,3 H)2.87 (s,3 H)3.33(d,J=6.85Hz,2 H)5.25(t,J=6.55Hz,1 H)6.53(s,1 H)7.32(t,J=7.73Hz,1 H)7.73(dd,J=7.34,1.47Hz,1 H)7.88(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：373.2(M+1)。
製備(2-((8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(339b)
在0℃下攪拌(2-((8-乙醯基-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(339a，0.78g，2.094mmol)、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(0.72mL，3.14mmol)及TEA(0.88mL，6.28mmol)於DCM(21mL)中之溶液20分鐘，此時經由lcms觀測到矽烯醇醚。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(100mL)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色油狀之(2-((8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(339b)。MS(ESI，正離子)m/z：487.3(M+1)。
製備(2-((8-(2-溴乙醯基)-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(339c)
在0℃下攪拌(2-((8-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙烯基)-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(339b)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.41g，2.30mmol)及水(0.60mL，33.5mmol)於THF(21mL)中之溶液，且將其升溫至室溫，且攪拌30分鐘，此時經由lcms觀測到產物。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(100mL)洗滌；分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含10-40% EtOAc之己烷來純化，得到呈黃色非晶形固體狀之(2-((8-(2-溴乙醯基)-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(339c)(0.49g，1.08mmol，52%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.48(s,9 H)1.57(s,6 H)2.55(s,3 H)3.32(d,J=6.85Hz,2 H)5.00(s,2 H)5.11(dd,J=7.63,5.09Hz,1 H)6.73(s,1 H)7.36(t,J=7.73Hz,1 H)7.85(d,J=7.24Hz,1 H)7.93(d,J=8.02Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：451.2/453.2(M+1)。
製備(2-甲基-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(339)
在50℃下攪拌(2-((8-(2-溴乙醯基)-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙基))胺基甲酸第三丁酯(339c)(0.49g，1.09mmol)、哌啶-2,4-二酮(Inogent,Hyderabad,India，184mg，1.63mmol)及NH4OAc(335mg，4.34mmol)於EtOH(10.86mL)中之溶液16小時，此時經由lcms觀測到產物。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含1-6% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈黃色固體狀之(2-甲基-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(339)(0.12g，0.26mmol，24%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.48(s,9 H)1.64(s,6 H)2.56(s,3 H)2.94(t,J=6.94Hz,2 H)3.36(d,J=6.65Hz,2 H)3.63(td,J=6.80,2.25Hz,2 H)5.60(t,J=6.55Hz,1 H)6.05(br.s.,1 H)6.70(s,1 H)7.06(d,J=1.96Hz,1 H)7.32(t,J=7.73Hz,1 H)7.61(dd,J=7.92,1.08Hz,1 H)7.87(dd,J=7.63,1.17Hz,1 H)12.60(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：465.2(M+1)。
實例340：2-(2-(第三丁胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在165℃下在密封管中加熱2-(2-氯喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(1)(125mg，0.42mmol)及2-甲基丙-2-胺(154mg，2.10mmol)(Sigma-Aldrich)於NMP(0.84mL)中之溶液2.5天。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用飽和鹽水溶液(4×100mL)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含1-4% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到稍不純呈黃色油狀之2-(2-(第三丁胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(30mg)(0.09mmol，21%產率)。將此物質溶解於MeOH(約20mg/mL)中，且注射(2×1.0mL)於Shimadzu製備型LC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% MeCN/水，具有0.1% TFA)上；合併純溶離份，用NaHCO3(飽和水溶液)鹼化，用CHCl3/IPA(3：2)萃取，分離，經Na2SO4乾燥，且經由旋轉蒸發來濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-(第三丁胺基)喹啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(340)(19mg，0.08mmol，14%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.62(s,9 H)2.99(t,J=6.94Hz,2 H)3.65(td,J=6.85,2.35Hz,2 H)4.84(s,1 H)5.71(br.s.,1 H)6.56(d,J=9.00Hz,1 H)7.10(d,J=1.76Hz,1 H)7.21(t,J=7.73Hz,1 H)7.38(d,J=7.63Hz,1 H)7.75(d,J=9.00Hz,1 H)7.96(d,J=7.63Hz,1 H)13.24(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：353.3(M+1)。
實例341：2-(3-((2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在0℃下攪拌(2-甲基-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(339)(0.13g，0.28mmol)於DCM(2.80mL)及TFA(1.0mL，13.99mmol)中之溶液20分鐘，隨後將其升溫至室溫，且攪拌1小時。濃縮反應混合物，且用CHCl3/IPA(3：2)(150mL)稀釋殘餘物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到2-(3-((1-胺基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(65mg，0.17mmol，63%產率)，其藉由NMR可知不純。將此物質溶解於MeOH中(約20mg/mL)，且注射(2×1.0mL)於Shimadzu製備型LC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% MeCN/水，具有0.1% TFA)上；合併純溶離份，用NaHCO3(飽和水溶液)鹼化，用CHCl3/IPA(3：2)萃取，分離，經Na2SO4乾燥，且經由旋轉蒸發來濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-((1-胺基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(341)(19mg，0.05mmol，18%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.60(s,6 H)2.59(s,3 H)2.95(s,2 H)2.99(t,J=6.85Hz,2 H)3.65(td,J=6.85,2.54Hz,2 H)5.33(br.s.,1 H)6.19(s,1 H)7.10(d,J=2.15Hz,1 H)7.36(t,J=7.82Hz,1 H)7.65(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)7.92(dd,J=7.63,1.37Hz,1 H)12.64(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：365.3(M+1)。
實例342：2-(3-((1,1-二甲基-2-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)乙基)胺基)-2- 甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
添加甲基乙烯基碸(0.016mL，0.178mmol)(Sigma-Aldrich)於THF(1.0mL)中之溶液至2-(3-((1-胺基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(341)(65mg，0.18mmol)於2-丙醇(2.00mL)中之混合物中；在室溫下攪拌反應混合物16小時，此時經由lcms僅觀測到少量產物。添加更多甲基乙烯基碸(0.16mL，1.78mmol)至反應混合物中，隨後在110℃下在微波中將其加熱75分鐘，此時經由lcms觀測到大部分產物。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含1-6% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-((2-甲基-1-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)丙-2-基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(342，58mg，0.12mmol，69%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.63(s,6 H)2.57(s,3 H)2.91(s,2 H)2.92(s,3 H)2.97(t,J=6.94Hz,2 H)3.18-3.25(m,2 H)3.25-3.31(m,2 H)3.65(td,J=6.85,2.35Hz,2 H)5.52(br.s.,1 H)5.92(s,1 H)7.09(d,J=1.76Hz,1 H)7.36(t,J=7.82Hz,1 H)7.64(dd,J=8.12,1.08Hz,1 H)7.91(dd,J=7.63,0.98Hz,1 H)12.49(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：471.4(M+1)。
實例343：2-(3-(第三丁胺基)-2-氟-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
製備343a
將中間物304a(呈8-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺及5-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺之約2.5：1混合物形式)(407mg，0.6mmol)及KF(113mg，1.94mmol)於DMSO(1.3mL)中之混合物加熱至90℃持續24小時。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色油狀之不可分離混合物(約2.5：1)8-溴-N-(第三丁基)-3-氟喹喏啉-2-胺/5-溴-N-(第三丁基)-3-氟喹喏啉-2-胺(343a)(124mg，0.41mmol，64%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.57(s,9 H)1.63(s,18 H)5.22(br.s.,0 H)5.25(br.s.,1 H)7.20(t,J=7.92Hz,1 H)7.37(t,J=8.02Hz,1 H)7.61-7.65(m,2 H)7.67(d,J=8.41Hz,1 H)7.83(d,J=7.63Hz,1 H)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -82.18(s,2 F)-80.01(s,1 F)。MS(ESI，正離子)m/z：298.0/300.0(M+1)。
製備1-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)乙酮(343b)
在回流下攪拌(約1：2.5)5-溴-N-(第三丁基)-3-氟喹喏啉-2-胺/8-溴-N-(第三丁基)-3-氟喹喏啉-2-胺(343a)(374mg，0.62mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.32mL，0.94mmol，Sigma-Aldrich)及 Pd(PPh3)4(72mg，0.06mmol)於甲苯(4.5mL)/THF(1.80mL)中之溶液3天。將反應混合物冷卻至室溫之後，添加濃氯化氫(0.065mL，0.78mmol)；隨後添加TEA(0.22mL，1.57mmol)以中和混合物。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含15% EtOAc之己烷來純化，得到呈黃色固體狀之1-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)乙酮(343b)(113mg，0.43mmol，69%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.58(s,9 H)2.87(s,3 H)5.33(br.s.,1 H)7.40(t,J=7.73Hz,1 H)7.79-7.84(m,2 H)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm -80.42(s,1 F)。MS(ESI，正離子)m/z：262.2(M+1)。經由NOESY證實結構：nOe在1.5與2.8ppm之間觀測。
製備2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)乙酮(343c)
在0℃下攪拌1-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)乙酮(343b)(113mg，0.43mmol)、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(149μl，0.65mmol)及TEA(181μl，1.29mmol)於DCM(4.3mL)中之溶液30分鐘，此時經由lcms觀測到矽烯醇醚。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(75mL)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到油狀物。
在室溫下向所得油狀物於水(0.13mL)及THF(4.3mL)中之溶液中添加NBS(92mg，0.52mmol)，且攪拌1小時。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(75mL)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)用含0-15% EtOAc之己烷來純化，得到呈黃色油狀之2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)乙酮(343c)(85mg，0.25mmol，58%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ ppm 1.58(s,9 H)4.94(s,2 H)5.41(br.s.,1 H)7.44(t,J=7.82Hz,1 H)7.87(dd,J=8.02,1.57Hz,1 H)7.92(dd,J=7.43,1.37Hz,1 H)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm -79.69(s,1 F)。MS(ESI，正離子)m/z：340.2/342.2(M+1)。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(343)
在50℃下攪拌2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)乙酮(343c)(85mg，0.25mmol)、哌啶-2,4-二酮(Inogent,Hyderabad,India，42mg，0.37mmol)及NH4OAc(96mg，1.25mmol)於EtOH(2.5mL)中之溶液16小時。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(75mL)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含1-4% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(343，20mg，23%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.67(s,9 H)2.98(t,J=6.85Hz,2 H)3.67(td,J=6.75,2.15Hz,2 H)5.36(d,J=2.15Hz,1 H)5.56(br.s.,1 H)7.13(s,1 H)7.41(t,J=7.63Hz,1 H)7.55(d,J=8.02Hz,1 H)7.96(d,J=7.63Hz,1 H)12.16(br.s.,1 H)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm -80.63(s,1 F)。MS(ESI，正離子)m/z：354.2(M+1)。
實例344：2-(3-(第三丁胺基)-2-(甲胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在室溫下攪拌2-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(343)(16mg，0.04mmol)、甲胺鹽酸鹽(15mg，0.22mmol，Sigma-Aldrich)及DIEA(47.4μl，0.27mmol)於 DMSO(0.45mL)中之溶液2小時。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含1-4% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈米色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-(甲胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(344)(4mg，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55(s,9 H)2.85(t,J=6.85Hz,2 H)2.95(d,J=4.30Hz,3 H)3.42(td,J=6.80,2.45Hz,2 H)6.32(s,1 H)6.89(d,J=2.15Hz,1 H)6.90(br.s.,1 H)7.17(t,J=7.63Hz,1 H)7.28(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)7.30-7.33(m,1 H)7.51(dd,J=7.63,1.37Hz,1 H)12.10(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：365.3(M+1)。
實例345：2-(3-(第三丁胺基)-2-氯-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
製備1-(3-(第三丁胺基)-2-氯喹喏啉-5-基)乙酮(345a)
在室溫下在乾燥管下攪拌1-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)乙酮(343b)(300mg，1.14mmol)於含4M HCl之二噁烷(2.87mL，11.48mmol)中之混合物16小時。Lcms指示反應不完全。在70℃下加熱反應混合物1.5小時。用NaHCO3飽和水溶液(200mL)淬滅反應物，用DCM(100mL)稀釋，將其添加至分液漏斗中，且用DCM(3×100mL)萃取，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(3-(第三丁胺基)-2-氯喹喏啉-5-基)乙酮(345a，285mg，1.02 mmol，89%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.57(s,9 H)2.86(s,3 H)5.73(br.s.,1 H)7.39(t,J=8.02Hz,1 H)7.83(dd,J=7.43,1.56Hz,1 H)7.89(dd,J=8.22,1.57Hz,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：278.2(M+1)。
製備2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-氯喹喏啉-5-基)乙酮(345b)
此呈黃色油狀之化合物(215mg，59%產率)根據關於中間物343c所述之程序、使用1-(3-(第三丁胺基)-2-氯喹喏啉-5-基)乙酮(345a)(285mg，1.02mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.57(s,9 H)4.93(s,2 H)5.82(br.s.,1 H)7.43(t,J=7.82Hz,1 H)7.94(d,J=7.63Hz,2 H)。MS(ESI，正離子)m/z：356.0/358.0(M+1)。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-氟喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(345)
此呈黃色固體狀之化合物(60mg，27%產率)根據關於實例343所述之程序、使用2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-氯喹喏啉-5-基)乙酮(345b)(215mg，0.60mmol)、哌啶-2,4-二酮(Inogent,Hyderabad,India)(0.10g，0.90mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.67(s,9 H)2.99(t,J=6.85Hz,2 H)3.67(td,J=6.94,2.54Hz,2 H)5.51(br.s.,1 H)5.77(s,1 H)7.12(d,J=2.15Hz,1 H)7.41(t,J=7.82Hz,1 H)7.63(dd,J=8.22,1.37Hz,1 H)7.98(dd,J=7.63,1.37Hz,1 H)12.15(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：370.1(M+1)。
實例346：2-(3-(第三丁胺基)-2-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在50℃下攪拌2-(3-(第三丁胺基)-2-氯喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(345)(28mg，0.07mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(41mg，0.37mmol，Matrix Scientific,Columbia,SC)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(81μl，0.45mmol)於DMSO(0.75mL)中之溶液1小時。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含1-5% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(346)(19mg，61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.53(s,9 H)2.85(t,J=6.94Hz,2 H)3.43(td,J=6.75,2.35Hz,2 H)3.94(dd,J=9.00,5.09Hz,2 H)4.41(dd,J=8.80,6.85Hz,2 H)4.57(sxt,J=5.91Hz,1 H)5.64-5.71(m,2 H)6.95(s,1 H)6.96(s,1 H)7.24(t,J=7.82Hz,1 H)7.36(dd,J=7.92,1.27Hz,1 H)7.61(dd,J=7.43,1.37Hz,1 H)12.00(s,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：407.1(M+1)。
實例347：2-(2-(1-氮雜環丁烷基)-3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
此呈黃色固體狀之化合物(18mg，61%產率)根據關於實例346所述之程序、使用含2-(3-(第三丁胺基)-2-氯喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(345)(28mg，0.076mmol)、氮雜環丁烷(25.5μl，0.37mmol，Matrix Scientific,Columbia,SC)及DIEA(26.4 μl，0.15mmol)之DMSO(0.75mL)、在50℃下1小時來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.53(s,9 H)2.30(五重峰，J=7.58Hz,2 H)2.85(t,J=6.85Hz,2 H)3.43(td,J=6.85,2.35Hz,2 H)4.22(t,J=7.63Hz,4 H)5.68(s,1 H)6.95(s,1 H)6.95(s,1 H)7.23(t,J=7.82Hz,1 H)7.35(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)7.60(dd,J=7.43,1.37Hz,1 H)12.01(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：391.2(M+1)。
實例348：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-3-氯-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在室溫下攪拌2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(193)(68mg，0.19mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(39mg，0.29mmol)於CHCl3(2mL)中之溶液4小時。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含1-4% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到不純產物。將不純產物溶解於MeOH(約20mg/mL)中，且注射(2×1.0mL)於Shimadzu製備型LC(Phenomenex Gemini C18，10μm，150×30mm；10-100% MeCN/水，具有0.1% TFA)上；合併純溶離份，用NaHCO3(飽和水溶液)鹼化，用DCM萃取，分離，經Na2SO4乾燥，且經由旋轉蒸發來濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3-氯-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(348)(12mg，0.03mmol，16%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.62(s,9 H)2.56(s,3 H)2.96(t,J=6.85Hz,2 H)3.63(td,J=6.85,2.74Hz,2 H)4.87(s,1 H) 5.66(br.s.,1 H)7.44(t,J=7.92Hz,1 H)7.72(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)8.68(dd,J=7.73,1.27Hz,1 H)12.63(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：384.0(M+1)。
實例349：3-溴-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在室溫下攪拌2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(193)(0.30g，0.86mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.23g，1.28mmol)於CHCl3(8.6mL)中之溶液3小時。用DCM(150mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(3×150mL)洗滌；分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。將粗產物直接注射於管柱上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含1-4% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈黃色固體狀之3-溴-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(349)(228mg，0.53mmol，62%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.60(s,9 H)2.55(s,3 H)2.97(t,J=6.85Hz,2 H)3.61(td,J=6.85,2.74Hz,2 H)4.85(s,1 H)5.51(br.s.,1 H)7.44(t,J=7.92Hz,1 H)7.74(dd,J=8.02,1.37Hz,1 H)8.71(dd,J=7.63,1.37Hz,1 H)12.28(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：428.0/430.1(M+1)。
實例350：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在80℃下攪拌3-溴-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(349)(61mg，0.14mmol)、含二甲鋅之己烷(0.39mL，10重量%於己烷中，0.570mmol，Strem Chemicals，Inc.)及(A-Phos)2PdCl2(10mg，0.014mmol)於二噁烷(1.42mL)中之混合物2小時，此時經由lcms觀測到產物。用DCM(100mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×75ml)洗滌，隨後分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用含1-4% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到受起始物質污染之不純2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。經由SFC[IC(3×15cm，5μm)，60%含0.2% DEA之MeOH：EtOH：異丙醇(1：1：1)(NH4OH)/CO2，100巴；65毫升/分鐘，220nm；注射體積：1.5mL，3.5mg/mL於MeOH中]純化不純產物，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(350，10mg，0.028mmol，19%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.60(s,9 H)2.55(s,3 H)2.69(s,3 H)2.95(t,J=6.85Hz,2 H)3.61(td,J=6.85,2.54Hz,2 H)4.79(s,1 H)5.18(br.s.,1 H)7.42(t,J=7.92Hz,1 H)7.68(dd,J=8.12,1.27Hz,1 H)7.85(dd,J=7.53,1.08Hz,1 H)11.62(br.s.,1 H)。MS(ESI，正離子)m/z：364.2(M+1)。
實例351：N-第三丁基-8-(4-甲氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基-2-喹喏啉胺
添加四氟硼酸三甲基(239mg，1.617mmol，Sigma-Aldrich)至2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(193，113mg，0.32mmol)於DCM(10mL)中之紅色漿液中，且在室溫下攪拌所得混合物1小時，此時固體開始黏在燒瓶側面上；添加MeOH(2mL)以使所有固體溶解，且在室溫下攪拌16小時，此時經由lcms觀測到產物及起始物質之混合物。粗產物吸附於二氧化矽上，且經由自動急驟層析(矽膠)、用100% DCM至含4% 2M NH3之MeOH/DCM來純化，得到呈鏽色固體狀之N-(第三丁基)-8-(4-甲氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基喹喏啉-2-胺(351，16mg，14%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.66(s,9 H)2.55(s,3 H)2.82(t,J=7.73Hz,2 H)3.84(t,J=7.73Hz,2 H)3.88(s,3 H)4.84(s,1 H)6.80(d,J=1.96Hz,1 H)7.36(t,J=7.82Hz,1 H)7.63(dd,J=8.12,1.27Hz,1 H)7.91(dd,J=7.63,1.37Hz,1 H)12.54(br.s.,1 H)。13C NMR(101MHz,CDCl 3 )δ ppm 21.30,21.51,28.68,46.23,51.32,52.37,100.94,110.83,124.51,124.72,125.43,126.11,131.26,135.55,136.41,136.91,145.19,148.40,161.58。MS(ESI，正離子)m/z：364.4(M+1)。
實例352. (6R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-((1R)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備(R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-((R)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(352b)
在冰水浴中冷卻2-溴-1-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(613)(566mg，1.674mmol)及(4S,5R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-側氧基己酸乙酯(614)(995mg，2.465mmol)於DMF(9mL)中之溶液，且用K2CO3(509mg，3.68mmol)處理。在室溫下攪拌混合物16小時，隨後在60℃下在油浴中加熱4小時。將混合物自NaHCO3飽和水溶液(100mL)萃取至CHCl3(3×100mL)中，乾燥(Na2SO4)，濃縮，且藉由於矽膠(40g)上急驟層析、用含0-10% EtOAc之DCM的梯度溶離來純化，得到呈黃色泡沫狀之(4S,5R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基己酸乙酯(352a)(247mg，0.374mmol，22%產率)。LC-MS m/z 661.1,[M+H]+。
用NH4OAc(Aldrich)(432mg，5.61mmol)處理(4S,5R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基己酸乙酯(352a)(247mg，0.374mmol)於EtOH(3.0mL)及AcOH(1.5mL)中之溶液。在60℃下加熱所得黃色溶液64小時。濃縮混合物，且將其自NaHCO3 飽和水溶液(150mL)萃取至EtOAc(3×100mL)中。乾燥(Na2SO4)有機萃取物，濃縮，且藉由於矽膠(梯度：含0-15% EtOAc之DCM)上急驟層析來純化，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(352b)(184.5mg)。LC-MS m/z 642.2,[M+H]+。
製備(6R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-((1R)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(352)
用1.0M LiOH水溶液(3.0mL，3.0mmol)處理含黃色泡沫狀物(352b)(184.5mg)之1,4-二噁烷(6.0mL)。在100℃下加熱混合物16小時。將混合物凍乾，得到含有m/z(ESI,+ve)614.1(M+H)之黃色固體。
將黃色固體溶解於1mL二噁烷中，且用4M HCl於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液處理，添加數滴水以幫助溶解。在室溫下攪拌混合物4小時，此後藉由LC-MS觀測雙脫除保護基。將混合物凍乾，得到呈棕色固體狀之2-((1R,2R)-1-胺基-2-羥丙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸(352c)。
相繼用TEA(0.20mL，1.44mmol)及PyBOP(NovaBiochem)(300mg，0.57mmol)處理2-((1R,2R)-1-胺基-2-羥丙基)-5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸(352c)於DMF(3.0mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，將其溶解於DMSO(5.0mL)中，且藉由製備型HPLC(梯度：含10-100% MeCN之H2O，經0.1% TFA改質)純化，得到呈紅色膠狀物之(R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-((R)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(352)(54mg，0.089mmol)。LC-MS m/z 382.1,[M+H]+；19F NMR(DMSO-d 6 ；376MHz)：δ -108.08(s,1 F),-74.95(s,6 F)。
實例353及354. (6S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-((1S)- 1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及(6R)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(6S)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-((5S,6S)-2,2,3,3,5,10,10-七甲基-8-側氧基-4,9-二氧雜-7-氮雜-3-矽十一烷-6-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(353b)
此呈亮黃色結晶固體狀之化合物(2.43g，73%產率)根據關於中間物352b所述之程序、使用含2-溴-1-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(613)(1.82g，5.39mmol)及(4R,5S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-側氧基己酸乙酯(615)(2.61g，6.47mmol)及K2CO3(0.931g，6.73mmol)之DMF(10mL)作為起始物質、隨後用含NH4OAc(5.98g，78mmol)之10mL EtOH及5mL AcOH後續處理所得(4R,5S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基己酸乙酯(353a)(3.42g，96%產率，LC-MS m/z 661.1,[M+H]+)來製備。19F NMR(DMSO-d 6 ；376MHz)：δ -110.91(s,1 F)。LC-MS m/z 642.2,[M+H]+。
製備(S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-((S)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(353)及(R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟- 2-甲基喹喏啉-5-基)-6-((S)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(354)
用1.0M LiOH水溶液(19mL，19mmol)處理5-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-((5S,6S)-2,2,3,3,5,10,10-七甲基-8-側氧基-4,9-二氧雜-7-氮雜-3-矽十一烷-6-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(353b)(2.43g，3.79mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得橙色溶液16小時。隨後在85℃下加熱混合物6小時，且隨後在65℃下加熱64小時。濃縮所得懸浮液，得到深色固體。隨後將固體溶解於4.0M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(20mL)中。在室溫下攪拌所得深紅色溶液45分鐘。濃縮混合物，且將含有354c之深紅色殘餘物溶解於1,4-二噁烷(20mL)及水(10mL)之混合物中。添加TEA(1.2mL，8mmol)，且將混合物凍乾，得到棕色固體。
相繼用TEA(2.64mL，18.94mmol)及PyBOP(NovaBiochem)(3.94g，7.57mmol)處理棕色固體於DMF(40mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，且添加水(100mL)。分離出棕色膠狀物。攪拌混合物，且在100℃下加熱1小時，且隨後在冰水浴中冷卻。添加NaHCO3飽和水溶液(5mL)，且攪拌混合物15分鐘。自燒瓶傾析水層(產物黏在容器側面上)，且用水(10mL)洗滌產物。將產物溶解於1,4-二噁烷(25mL)中，過濾，且濃縮。將所得膠狀物溶解於DMSO(10mL)中，且藉由製備型HPLC(梯度：含10-100% MeCN之H2O，經0.1% TFA改質)純化。濃縮主要產物，用含2M NH3之MeOH中和，且自1,4-二噁烷凍乾，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-((S)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(353)(342mg)。LC-MS m/z 382.0,[M+H]+；19F NMR(DMSO-d 6 ；376MHz)：δ -108.03(s,1 F)。
亦自製備型HPLC分離較慢溶離之次要產物。濃縮此產物，用含2 M NH3之MeOH中和，且自1,4-二噁烷凍乾，得到呈黃色固體狀之(R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-((S)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(354)(29mg)。LC-MS m/z 382.0,[M+H]+；19F NMR(DMSO-d 6 ；376MHz)：δ -108.79(s,1 F)。
實例355：6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(355b)
向50mL圓底燒瓶中添加(R)-5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(612)(0.51g，1.19mmol)、K2CO3(0.41g，2.97mmol)、2-溴-1-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(611)(0.63g，1.90mmol)及DMF(4mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用飽和NH4Cl(5mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(10mL)萃取。用水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。獲得呈淡黃色油狀之5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯(355a)，且不經進一步純化即使用。m/z(ESI,+ve)619.3(M+H)+。
向15mL玻璃管中添加5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯(355a)(來自先前步驟之粗產物)、NH4OAc(0.37g，4.75 mmol)、EtOH(5mL)及AcOH(1.5mL)。將該管密封，且在45℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且濃縮至其一半體積。用EtOAc(10mL)及水(5mL)稀釋混合物。用NaOH(1N，5mL)、水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析、用含10-30% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(355b)(0.28g，40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.75(br.s.,1H),8.06(d,J=1.96Hz,1H),7.92(dd,J=1.17,7.63Hz,1H),7.62(dd,J=1.17,8.02Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(t,J=7.82Hz,1H),7.24-7.31(m,5H),7.12(br.d,J=9.20Hz,1H),5.61-5.72(m,1H),4.44-4.58(m,2H),4.23(q,J=7.04Hz,2H),3.62-3.67(m,2H),2.49(s,3H),1.58(s,3H),1.41(s,9H),1.29(t,J=7.04Hz,3H),0.97-1.02(m,2H),0.84-0.89(m,2H)。m/z(ESI,+ve)600.2(M+H)+。
製備2-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(355c)
以2-(2-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(355b)(0.28g，0.47mmol)、水合LiOH(0.10g，2.38mmol)、二噁烷(4mL)及水(1mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Uppsala,Sweden)中攪拌並加熱反應混合物4小時。移除溶劑，且產物不經進一步純化即使用。將橙色固體懸浮於HCl(4mL，4N於二噁烷中)中，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物濃縮至其一半體積，且過濾所獲得之橙色固體，用乙醚洗滌，且乾燥，得到2-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)-5- (2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(355c)，其用作粗物質且基於理論產率。
製備6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(355)
向50mL圓底燒瓶中添加2-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(355c)(0.24g，0.48mmol)、DCM(6mL)、DMF(6mL)、DIEA(0.25mL，1.43mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(0.25g，0.48mmol)(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，濃縮至其一半體積，且用EtOAc(10mL)稀釋。用飽和NaHCO3(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Rcdi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含0-3% MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(355)(124mg，57%產率，50% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1H),8.03(dd,J=0.78,7.43Hz,1H),7.83(s,1H),7.65(s,1H),7.60(dd,J=0.78,8.02Hz,1H),7.25-7.38(m,6H),7.05(s,1H),4.76(t,J=5.67Hz,1H),4.54(s,2H),3.59-3.66(m,1H),3.50-3.57(m,1H),2.48(s,3H),1.39(s,3H),0.82-0.88(m,2H),0.76-0.82(m,2H)。m/z(ESI,+ve)454.2(M+H)+。
實例357：2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(357b)
向25mL圓底燒瓶中添加4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丁酸乙酯(601)(0.60g，2.44mmol)、K2CO3(0.56g，4.07mmol)、2-溴-1-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(611)(0.54g，1.63mmol)、THF(6mL)及EtOH(6mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且用飽和NH4Cl(5mL)稀釋，且用EtOAc(10mL)萃取。用水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。獲得呈淡黃色油狀之4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基丁酸乙酯(357a)，且不經進一步純化即使用。m/z(ESI,+ve)499.2(M+H)+。
向15mL玻璃管中添加4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基丁酸乙酯(357a)(來自先前步驟之粗產物)、NH4OAc(0.50g，6.51mmol)、EtOH(3mL)及AcOH(1mL)。將該管密封，且在50℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，且濃縮至其一半體積。用EtOAc(10mL)及水(5mL)稀釋混合物。用NaOH(1N，5mL)、水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(24g)層析、用含10%至30% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(357b)(0.25g，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.24(br.s.,1 H),7.97(dd,J=1.17,7.63Hz,1 H),7.54-7.63(m,3 H),7.34(t,J=7.82Hz,1 H),6.94(br.s.,1 H),4.51(d,J=5.28Hz,2 H),4.22(q,J=7.17Hz,2 H),2.48(s,3 H),1.56(s,3 H),1.38(s,9 H),1.29(t,J=7.00Hz,3 H),0.91-0.94(m,2 H),0.84-0.89(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)480.4(M+H)+。
製備2-(胺基甲基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(357c)
此化合物根據關於中間物(334c)所述之程序、使用2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(357b)(0.25g，0.53mmol)作為起始物質來製備。粗物質經進一步純化即使用。假定理論轉化。m/z(ESI,+ve)352.0(M+H)+。
製備2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(357)
此呈黃色固體狀之化合物(87mg，50%產率)根據關於實例334所述之程序、使用2-(胺基甲基)-5-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(357c)(0.20g，0.53mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.45(s,1 H),8.04(dd,J=1.17,7.63Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.53-7.64(m,2 H),7.38(t,J=7.82Hz,1 H),7.05(d,J=1.37Hz,1 H),4.36(s,2 H),2.54(s,3 H),1.54(s,3 H),0.93-1.03(m,2 H),0.81-0.91(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)334.2(M+H)+。
實例358：3-氯-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二 氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
向25mL圓底燒瓶中添加2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(357)(68mg，0.20mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(33mg，0.24mmol)(Alfa-Aesar,Ward Hill,MA)及CHCl3(3mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且將其分配於水(5mL)與EtOAc(5mL)之間。用鹽水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。於矽膠塞上吸附粗物質，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含0-3% MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之3-氯-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(358)(9mg，12%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.75(s,1 H),8.40(dd,J=1.27,7.73Hz,1 H),7.75(s,2 H),7.70(dd,J=1.27,8.12Hz,1 H),7.44(t,J=7.82Hz,1 H),4.32(s,2 H),2.51(s,3 H),1.45(s,3 H),0.90-0.95(m,2 H),0.73-0.79(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)368.1(M+H)+。
實例360：6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
向25mL圓底燒瓶中添加6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(355)(0.12g，0.27mmol)及DCM(3mL)。將反應混合物冷卻至-78℃，且在N2氛圍下逐滴添加三氯化硼(0.54mL，0.54mmol，1M於 DCM中)(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，且在0℃下攪拌30分鐘。藉由添加NaHCO3(100mg於MeOH中，3mL)淬滅反應物，且在真空下移除溶劑。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含2-7% MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(360)(70mg，71%產率，50% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.80(s,1H),8.05(dd,J=1.17,7.63Hz,1H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),7.61(dd,J=1.17,8.02Hz,1H),7.37(t,J=7.82Hz,1H),7.03(d,J=1.17Hz,1H),5.20(t,J=5.48Hz,1H),4.54(t,J=6.06Hz,1H),3.66(td,J=5.55,10.61Hz,1H),3.45-3.57(m,1H),2.51(s,3H),1.54(s,3H),0.88-1.01(m,4H)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。
實例361：(S)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及362：(R)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
藉由對掌性SFC(管柱：Chiralcel OJH(250×20mm，5μ)；移動相：85：15(A：B)；A：液體CO2；B：MeOH(20mM NH3)；流速：70毫升/分鐘；烘箱溫度：40℃；入口壓力：100巴；波長：278nm)獲得實例360之個別對映異構體，得到實例361(第一溶離產物)及實例362(第二溶離產物)。實例361：呈黃色固體狀之(S)-6-(羥甲基)-2-(2- 甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(25mg，>99% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(br.s.,1H),8.03(dd,J=0.88,7.53Hz,1H),7.67(s,1H),7.56-7.63(m,2H),7.35(t,J=7.82Hz,1H),7.02(d,J=0.98Hz,1H),5.18(t,J=5.38Hz,1H),4.53(t,J=6.26Hz,1H),3.64(td,J=5.43,10.66Hz,1H),3.49(td,J=5.72,10.86Hz,1H),2.49(s,3H),1.52(s,3H),0.92-0.98(m,2H),0.87-0.91(m,2H)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。實例362：呈黃色固體狀之(R)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(29mg，>99% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(br.s.,1H),8.03(d,J=7.04Hz,1H),7.67(s,1H),7.55-7.63(m,2H),7.35(t,J=7.82Hz,1H),7.02(s,1H),5.19(br.s.,1H),4.53(t,J=6.16Hz,1H),3.64(dd,J=6.16,10.27Hz,1H),3.49(dd,J=6.55,10.27Hz,1H),2.49(s,3H),1.52(s,3H),0.92-0.98(m,2H),0.87-0.91(m,2H)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)+。
實例363：2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(363b)
此呈黃色固體狀之化合物(0.25g，35%產率)根據關於中間物 355b所述之程序、使用含4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丁酸乙酯(601)(0.45g，1.84mmol)、K2CO3(0.53g，3.83mmol)、2-溴-1-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(613)(0.49g，1.53mmol)之DMF(4mL)作為起始物質、隨後用含NH4OAc(0.36g，4.6mmol)之EtOH(6mL)及AcOH(1.5mL)後續處理4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基丁酸乙酯(363a：m/z(ESI,+ve)485.1(M+H)+)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.56(br.s.,1 H),7.60(dd,J=0.98,8.02Hz,1 H),7.54(d,J=1.96Hz,1 H),7.31-7.39(m,2 H),7.06(br.s.,1 H),4.50(d,J=5.48Hz,2 H),4.22(q,J=7.04Hz,2 H),3.03(br.s.,1 H),2.49(s,3 H),1.38(s,9 H),1.30(t,J=7.04Hz,3 H),0.96-1.02(m,2 H),0.62-0.69(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)466.2(M+H)+。
製備2-(胺基甲基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(363c)
以2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(363b)(0.24g，0.52mmol)、水合LiOH(0.06g，1.56mmol)、二噁烷(3mL)及水(1mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Uppsala,Sweden)中攪拌並加熱反應混合物2小時。移除溶劑，且產物不經進一步純化即使用。將橙色固體懸浮於HCl(4mL，4N於二噁烷中)中，且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。將混合物濃縮至其一半體積，且過濾所獲得之橙色固體，用乙醚洗滌，且乾燥，得到2-(胺基甲基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(363c)，其用作粗物質且基於理論產率。
製備2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(363)
向25mL圓底燒瓶中添加2-(胺基甲基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(363c)(0.19g，0.52mmol)、DCM(6mL)、DMF(6mL)、DIEA(0.27mL，1.57mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(0.30g，0.58mmol)(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，濃縮至其一半體積，且傾於水上。過濾所獲得之黃色固體，用水、乙醚洗滌，且在50℃下在真空中乾燥16小時。獲得呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(363)(0.13g，77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.16(s,1 H),8.01(dd,J=0.68,7.53Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.61(dd,J=0.78,8.02Hz,1 H),7.53(s,1 H),7.36(t,J=7.73Hz,1 H),7.04(d,J=1.17Hz,1 H),4.31(s,2 H),2.89(br.s,1 H),2.52(s,3 H),0.87-0.94(m,2 H),0.67-0.74(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)320.1(M+H)+。
實例364：6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(2-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(364b)
向25mL圓底燒瓶中添加(R)-5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(612)(0.78g，2.15mmol)、K2CO3(0.67g，4.88mmol)、2-溴-1-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(613)(0.62 g，1.95mmol)及DMF(4mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。用飽和NH4Cl(5mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(10mL)萃取。用水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。獲得呈黃色固體狀之5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯(364a)，且不經進一步純化即使用。m/z(ESI,+ve)605.3(M+H)+。
向20mL玻璃管中添加5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯(364a)(來自先前步驟之粗產物)、NH4OAc(0.45g，5.85mmol)、EtOH(6mL)及AcOH(1.5mL)。將該管密封，且在60℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且濃縮至其一半體積。用EtOAc(10mL)及水(5mL)稀釋混合物。用NaOH(1N，5mL)、水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析、用含10-30% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(364b)(0.48g，42%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.56(br.s.,1 H),7.60(dd,J=0.98,8.02Hz,1 H),7.54(d,J=1.96Hz,1 H),7.31-7.39(m,2 H),7.06(br.s.,1 H),4.50(d,J=5.48Hz,2 H),4.22(q,J=7.04Hz,2 H),3.03(br.s.,1 H),2.49(s,3 H)1.38(s,9 H),1.30(t,J=7.04Hz,3 H),0.96-1.02(m,2 H),0.62-0.69(m,2 H)。m/z(ESI,+ve)586.2(M+H)+。
製備2-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(364c)
以2-(2-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(364b)(0.48g，0.83 mmol)、水合LiOH(0.14g，3.31mmol)、二噁烷(5mL)及水(3mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Uppsala,Sweden)中攪拌並加熱反應混合物2小時。移除溶劑，且產物不經進一步純化即使用。將橙色固體懸浮於HCl(5mL，4N於二噁烷中)中，且在室溫下攪拌1.5小時。將混合物濃縮至其一半體積，且過濾所獲得之橙色固體，用乙醚洗滌，且乾燥，得到2-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(364c)，其用作粗物質且基於理論產率。
製備6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(364)
向50mL圓底燒瓶中添加2-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)-5-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(364c)(0.41g，0.83mmol)、DCM(8mL)、DMF(8mL)、DIEA(0.43mL，2.84mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(0.52g，0.99mmol)(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，濃縮至其一半體積，且用EtOAc(10mL)稀釋。用飽和NaHCO3(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含0-3% MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(364)(284mg，78%產率，50% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.12(s,1H),8.04(dd,J=1.17,7.63Hz,1H),7.70(s,1H),7.56-7.64(m,2H),7.36(t,J=7.82Hz,1H),7.25-7.33(m,5H),7.01(d,J=1.37Hz,1H),4.71(t,J=6.55Hz,1H),4.44-4.58(m,2H),3.62(dd,J=5.97,8.90Hz,1H),3.40(dd,J=7.43,9.00 Hz,1H),2.51(s,3H),1.20-1.29(m,1H),0.90-1.03(m,1H),0.64-0.76(m,2H),0.46-0.57(m,1H)。m/z(ESI,+ve)440.2(M+H)+。
實例365：6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
向50mL圓底燒瓶中添加6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(364)(0.27g，0.63mmol)及DCM(10mL)。將反應混合物冷卻至-78℃，且在N2氛圍下逐滴添加三氯化硼(1.25mL，1.25mmol，1M於DCM中)(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，且在0℃下攪拌30分鐘。藉由添加NaHCO3(100mg於MeOH中，3mL)淬滅反應物，且在真空下移除溶劑。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含2-8% MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(365)(50% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.17(s,1 H),8.04(dd,J=1.17,7.63Hz,1 H),7.58-7.63(m,2 H),7.55(s,1 H),7.36(t,J=7.82Hz,1 H),6.97(d,J=1.17Hz,1 H),5.21(t,J=5.28Hz,1 H),4.48(dd,J=6.06,8.02Hz,1 H),3.74(td,J=5.21,10.12Hz,1 H),3.20-3.28(m,1 H),2.92(dt,J=2.93,6.46Hz,1 H),2.51(s,3 H),1.00-1.13(m,1 H),0.86-0.96(m,1 H),0.75-0.85(m,1 H),0.44-0.55(m,1 H)。m/z(ESI,+ve)350.3(M+H)+。
實例366：(S)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及367：(R)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基 喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
藉由對掌性SFC(管柱：Chiralcel OJH(250×20mm，5μ)；移動相：85：15(A：B)；A：液體CO2；B：MeOH(20mM NH3)；流速：70毫升/分鐘；烘箱溫度：40℃；入口壓力：100巴；波長：278nm)獲得實例365之個別對映異構體，得到實例366(第一溶離產物)及實例367(第二溶離產物)。實例366：呈黃色固體狀之(S)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(23mg，>99% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.17(br.s.,1H),8.04(d,J=7.24Hz,1H),7.56-7.67(m,3H),7.37(t,J=7.73Hz,1H),6.97(s,1H),5.21(t,J=4.40Hz,1H),4.48(t,J=6.46Hz,1H),3.70-3.78(m,1H),2.91(d,J=1.76Hz,1H),2.51(s,3H),1.00-1.13(m,1H),0.86-0.96(m,1H),0.75-0.85(m,1H),0.44-0.55(m,1H)。m/z(ESI,+ve)350.3(M+H)+。實例367：呈黃色固體狀之(R)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(IH)-酮(23mg，>99% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.17(br.s.,1H),8.04(d,J=7.24Hz,1H),7.56-7.67(m,3H),7.37(t,J=7.73Hz,IH),6.97(s,1H),5.21(t,J=4.40Hz,1H),4.48(t,J=6.46Hz,1H),3.70-3.78(m,1H),2.91(d,J=1.76Hz,1H),2.51(s,3H),1.00-1.13(m,1H),0.86-0.96(m,1H),0.75-0.85(m,1H),0.44-0.55(m,1H)。m/z(ESI,+ve)350.3(M+H)+。
實例368：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡 -5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備5-氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡 -3-醇(368a)：
在50℃下在密封玻璃管中加熱3,4-二胺基-2-氯吡啶(2.1g，14.63mmol)(Sigma Aldich)及丙酮酸(1.22mL，17.55mmol)(Acros,New Jersey)於MeOH(40mL)中之混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，且在真空中移除溶劑。用乙醚濕磨殘餘物，且過濾懸浮液，得到1.88g粗產物。MS(ESI，正離子)m/z：196.1(M+1)。
製備甲磺酸5-氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡 -3-酯(368b)：
在0℃下相繼用DIEA(3.34mL，19.22mmol)及甲磺醯氯(1.11mL，14.42mmol)(Sigma Aldich)處理5-氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡-3-醇(1.88g，9.61mmol)於DCM(30mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫，且攪拌1小時。用DCM稀釋混合物，且用水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾，且在真空中濃縮。於矽膠管柱(含10-35% EtOAc之己烷)上純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之甲磺酸5-氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡-3-酯(1.68g，6.14mmol，64%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：274.0(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.59(1 H,d,J=5.7Hz),7.85(1 H,d,J=5.7Hz),3.83(3 H,s),2.85(3 H,s)。
製備3,5-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡 (368c)：
以甲磺酸5-氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡-3-酯(160mg，0.585mmol)、1,4-二噁烷(1mL)及氯化氫(4M於1,4-二噁烷中，0.73mL，2.92mmol)(Sigma Aldich)饋入玻璃微波反應容器。在70℃下在油浴 中攪拌並加熱反應混合物1小時，隨後冷卻至室溫。用EtOAc(50mL)稀釋混合物，且用飽和NaHCO3洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾，且濃縮，得到呈棕色固體狀之3,5-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡(62mg，0.290mmol，49%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：213.9(M+1)。
製備N-(第三丁基)-5-氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡 -3-胺(368d)：
以含3,5-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡(110mg，0.51mmol)及第三丁胺(0.16mL，1.54mmol)(Sigma Aldich)之NMP(1.0mL)饋入玻璃微波反應容器。在60℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)中攪拌並加熱反應混合物2小時。用水稀釋混合物，且用DCM(30mL×3)萃取。用水(30mL×3)洗滌經合併之有機層，且乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含10-30% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到N-(第三丁基)-5-氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡-3-胺(15mg，0.060mmol，11%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：251.1(M+1)。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡 -5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(368)：
相繼以含2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(31mg，0.12mmol)及N-(第三丁基)-5-氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡-3-胺(15mg，0.06mmol)之1,4-二噁烷(0.8mL)/水(0.2mL)以及Xphos(2.8mg，6.0μmol)(Sigma Aldich)、Pd2dba3(2.7mg，3.0μmol)(Strem)及K2PO4(38mg，0.18mmol)(Sigma Aldich)饋入玻璃微波反應容器。在100℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)中攪拌並加熱反應混合物1小時。用CHCl3/iPrOH(4：1，30mL)稀釋混合物，且用水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾，且濃縮。藉由製備型TLC(用含8% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之2-(3-(第 三丁胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(5.0mg，0.014mmol，24%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：351.1(M+1)；1H NMR(400MHz,MEOH-D4-d 4)δ ppm 8.33(1 H,d,J=5.5Hz),7.79(1 H,s),7.45(1 H,d,J=5.5Hz),3.62(2 H,t,J=7.0Hz),3.01(2 H,t,J=7.0Hz),2.62(3 H,s),1.70(9 H,s)。
實例369：2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
相繼以含2-溴-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(608)(90mg，0.42mmol)及(BPin)2(Aldrich Chemical Company)(213mg，0.84mmol)之THF(2.0mL)以及(Pd(dppf)Cl2(Strem Chemicals)(917.09mg，0.02mmol)及KOAc(164mg，1.67mmol)饋入玻璃微波反應容器。在100℃下在微波中攪拌並加熱反應混合物1小時。LC-MS指示產物(609)形成，m/z(ESI，正離子)263.1(M+H)+。移除溶劑，且在首先用EtOAc(約15mL)洗滌，且隨後用含5% MeOH之DCM(約20mL)洗滌的情況下經由鹼性氧化鋁塞過濾殘餘物。濃縮濾液，得到粗產物(609)，其不經進一步純化即用於下一反應中。
以含2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(52.4mg，0.20mmol)、K2PO4(127mg，0.600mmol)、Pd2dba3(Strem Chemicals)(9.15mg，9.99μmol)、Xphos(Strem Chemicals)(9.53mg，0.02mmol)及8-溴-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基環丙基)喹喏啉-2-胺(610a)(62mg，0.20mmol)之1,4-二噁烷(1.50mL)及水(0.56mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下在Initiator 微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)中攪拌並加熱反應混合物30分鐘。用水處理反應混合物，且用EtOAc(2×25mL)萃取，用鹽水洗滌，且濃縮。於Gilson逆相HPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μm，含20-95% 0.1% TFA/CH3CN之0.1% TFA/水)上純化殘餘物，得到呈鏽色非晶形固體狀之2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(42.9mg，0.089mmol，45%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.63(1 H,dd,J=9.0,5.7Hz),7.24-7.33(2 H,m),3.65(2 H,t,J=6.9Hz),3.06(2 H,t,J=7.0Hz),2.53(3 H,s),1.67(3 H,s),1.02-1.08(2 H,m),0.96-1.02(2 H,m)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ ppm -109.22(1 F,s)。m/z(ESI,+ve)366.2(M+H)+。
實例370：2-(6-氟-3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下攪拌含5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)(242mg，0.878mmol)及2-胺基-2-甲基丙-1-醇(Aldrich Chemical Company)(0.42mL，4.39mmol)之DMSO(4.0mL)(17小時)。用EtOAc(50mL)處理反應混合物，且用NaHCO3飽和水溶液(2×25mL)洗滌，且隨後用鹽水(1×25mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。使用ISCO Combiflash Rf(25g Thomson SingleStep管柱，梯度為含0-80% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈結晶淡紫色固體狀之2-((8-溴-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(370a)(112mg，0.34mmol，39% 產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.75(1 H,dd,J=9.0,5.7Hz),7.19(1 H,t,J=8.6Hz),5.42(1 H,br.s.),5.07(1 H,br.s.),3.85(2 H,d,J=4.1Hz),2.56(3 H,s),1.56(6 H,s)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -102.16(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)328.0/330.0(M+H)+。
以6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(607)(140mg，1.03mmol)、雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)(Strem Chemicals)(20.45mg，0.031mmol)、4,4-二-第三丁基-2,2-二吡啶基(Aldrich Chemical Company，16.56mg，0.062mmol)、(BPin)2(Aldrich Chemical Company，287mg，1.13mmol)饋入20mL玻璃微波反應容器，且用氬氣沖洗，隨後用甲基第三丁基醚(3.0mL，25.2mmol)處理。在50℃下攪拌反應混合物1小時15分鐘。在首先用DCM(約8mL)沖洗，隨後用含5% MeOH之DCM(約15mL)溶離的情況下使粗反應混合物通過鹼性氧化鋁墊(Aldrich，Brockmann I，標準等級，約150網目，58Å)，得到呈深棕色油狀之粗酸酯(609)。濃縮此物質，且不經進一步純化即用於隨後鈴木偶合(Suzuki coupling)中。m/z(ESI,+ve)263.5(M+H)+。
以含2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(270mg，1.03mmol)、K2PO4(217mg，1.02mmol)、Pd2dba3(Strem Chemicals，15.63mg，0.017mmol)、XPhos(Strem Chemicals，16.27mg，0.034mmol)及2-((8-溴-7-氟-3-甲基喹喏啉-2-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(370a)(112mg，0.34mmol)之二噁烷(2.0mL)及水(0.66mL)饋入5mL玻璃微波反應容器。在110℃下在微波反應器中攪拌並加熱反應混合物40分鐘。用水處理反應混合物，用EtOAc(2×25mL)萃取，用鹽水洗滌，且濃縮。於ISCO Combiflash RF(25g Thomson SingleStep管柱，使用含0-15% MeOH之DCM的梯度)上純化粗殘餘物，在真空下乾燥隔夜之後，得到呈淡黃 色非晶形固體狀之2-(6-氟-3-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(83.1mg，0.22mmol，63%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.12(1 H,br.s.),7.66(1 H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.32(1 H,dd,J=11.0,9.0Hz),7.01(1 H,br.s.),6.78(1 H,t,J=2.4Hz),5.99(1 H,s),5.15(1 H,t,J=5.7Hz),3.61(2 H,d,J=5.3Hz),3.45(2 H,td,J=6.8,2.3Hz),2.88(2 H,t,J=6.8Hz),1.45(6 H,s)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -111.08(1 F,s)。m/z(ESI,+ve)384.1(M+H)+。
實例371：2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
在60℃下攪拌2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例286)(140mg，0.38mmol)及DDQ(Fluka，173mg，0.76mmol)於二噁烷(5.0mL)中之棕色溶液2小時。用DCM(20mL)稀釋反應混合物，將其添加至分液漏斗中，且用NaHCO3飽和水溶液(30mL)淬滅。經由矽藻土墊過濾所得懸浮液，且用DCM(4×25mL)萃取濾液，經Na2SO4乾燥，且濃縮。於Gilson逆相HPLC(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μ，含20-95% 0.1% TFA/CH3CN之0.1% TFA/水)上純化粗產物，得到呈黃色非晶形固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(11.5mg，0.024mmol，6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.18(1 H,s),10.81(1 H,br.s.),7.74(1 H,dd,J=8.9,6.0Hz),7.31-7.39(1 H,m),7.03(1 H,t, J=6.5Hz),6.98(1 H,s),6.42(1 H,d,J=7.0Hz),6.18(1 H,s),2.56(3 H,s),1.49(9 H,s)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -110.70(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)366.0(M+H)+。
實例371：2-(3-(第三丁胺基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-甲酸(371a)
自巴斯德吸管(pasteur pipette)向5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-甲醛(306a)(250mg，0.81mmol)於MeOH(0.4mL)及NaOH 1.0N(1.62mL，1.62mmol)中之漿液中添加兩滴含H2O2 30%之水(0.10mL，1.01mmol)。在室溫下快速攪拌反應物，且其變為黃色/橙色溶液。添加額外0.05mL 30% H2O2水溶液。30分鐘之後，添加額外0.05mL 30% H2O2水溶液。30分鐘之後，用冰處理反應混合物，用1.0N HCl酸化至pH<2，且用10mL水稀釋。在用10mL水沖洗的情況下過濾橙色懸浮液，得到呈橙色固體狀之5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-甲酸(0.26g，0.80mmol，99%產率)。m/z(ESI，正離子)324.0/326.0(M+H)+。
製備(8-溴-N-(第三丁基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)喹喏啉-2-胺(371b)
將乙醯肼(33mg，0.44mmol)及5-溴-3-(第三丁胺基)喹喏啉-2-甲酸(371a)(130mg，0.40mmol)於EtOAc(4mL)中合併，得到黃色溶 液。相繼添加TEA(0.17mL，1.20mmol)及1-丙烷膦酸環酐(Aldrich；50重量%之EtOAc溶液，0.59mL，1.00mmol)。將反應物密封，且在90℃下在油浴中加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，將其分配於飽和NaHCO3與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層，且用鹽水洗滌經合併之有機層，且經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物吸附於1g矽膠上，且藉由矽膠層析(12g管柱)、使用0-20% EtOAc/己烷之梯度來純化，得到呈黃色固體狀之8-溴-N-(第三丁基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)喹喏啉-2-胺(67mg，0.18mmol，46%產率)。m/z(ESI，正離子)362.0/364.0(M+H)+。
製備實例371
以含2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(96mg，0.36mmol)、K2PO4(70mg，0.33mmol)、Pd2dba3(Strem Chemicals)(5.06mg，5.52μmol)、Xphos(Strem Chemicals)(5.26mg，0.011mmol)及8-溴-N-(第三丁基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)喹喏啉-2-胺(371b)(40mg，0.11mmol)之二噁烷(2.0mL)及水(0.66mL)饋入20mL玻璃微波反應容器。在110℃下在微波反應器中攪拌並加熱反應物40分鐘。用水處理反應混合物，用EtOAc(2×25mL)萃取，用鹽水洗滌，且濃縮。於ISCO Combiflash RF(25g Thomson SingleStep管柱，使用含0-15% MeOH之DCM的梯度)上純化粗殘餘物，在真空下乾燥之後，得到呈亮橙色非晶形固體狀之增濃產物。於Gilson逆相(Silicycle Silichrome XT C18管柱；30×150mm，5μ，含20-95% 0.1% TFA/CH3CN之0.1% TFA/水)上再純化產物，得到2-(3-(第三丁胺基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(11mg，18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.78(1 H,br.s.),8.46(1 H,s),7.99(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.81(1 H,dd,J=8.1,1.3 Hz),7.51(1 H,t,J=7.8Hz),7.17(1 H,d,J=2.2Hz),6.99(1 H,br.s.),2.88(2 H,t,J=6.8Hz),2.72(3 H,s),1.62(9 H,s)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -74.19(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)418.1(M+H)+。
實例373：2-(6-氟-3-(異丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
製備8-溴-7-氟-N-異丙基-3-甲基喹喏啉-2-胺(373a)
此呈橙色結晶固體狀之化合物(594mg，1.99mmol，91%產率)根據關於中間物605a所述之程序、使用含5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)(600mg，2.17mmol)及異丙胺(0.94mL，10.9mmol)之DMSO(5.0mL)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.73(1 H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.15(1 H,t,J=8.6Hz),4.68-4.82(1 H,m),4.52(1 H,dq,J=13.2,6.5Hz),2.53(3 H,s),1.39(6 H,d,J=6.5Hz)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -103.43(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)298.5/300.6(M+H)+。
製備實例373
此呈橙黃色非晶形固體狀之化合物(14mg，18%產率)根據關於實例369所述之程序、使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(101mg，0.39mmol)及8-溴-7-氟-N-異丙基-3-甲基喹喏啉-2-胺(373a)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.63(1 H,br.s.),7.62(1 H,dd,J=8.9,5.8Hz),7.29(1 H,dd,J=11.5,9.0Hz),7.09(1 H,d,J=7.0Hz), 7.02(1 H,br.s.),6.92(1 H,d,J=2.2Hz),4.25(1 H,dq,J=13.2,6.6Hz),3.41-3.46(2 H,m),2.91(2 H,t,J=6.8Hz),2.54(3 H,s),1.37(6 H,d,J=6.5Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -110.18(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)354.1(M+H)+。
實例374：2-(2-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
用DMF(2.0mL)及2-甲基丙-2-胺(Aldrich Chemical Company，0.44mL，4.11mmol)處理8-溴-2-氯喹唑啉(D-L Chiral Chemicals,LLC,Princeton,NJ)(200mg，0.82mmol)，且在室溫下攪拌隔夜(17小時)。用水處理反應混合物，用EtOAc(30mL)萃取，用鹽水(2×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。於ISCO Combiflash RF(12g Thomson SingleStep管柱，使用含0-50% EtOAc之己烷的梯度)上純化粗殘餘物，得到呈淡黃色非晶形固體狀之8-溴-N-(第三丁基)喹唑啉-2-胺(374a)(94mg，0.34mmol，41%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.87(1 H,s),7.95(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.58(1 H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.05(1 H,t,J=7.7Hz),5.43(1 H,br.s.),1.54(9 H,s)。m/z(ESI，正離子)280.0/282.0(M+H)+。
以含2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(120mg，0.46mmol)、K2PO4(182mg，0.86mmol)、Pd2dba3(Strem Chemicals，13.07mg，0.014mmol)、XPhos(Strem Chemicals，13.61mg，0.03mmol)及8-溴-N-(第三丁基)喹唑啉-2-胺(374a)(80mg，0.29mmol)之二噁烷(2.5mL)及水(0.80 mL)饋入5mL玻璃微波反應容器。在110℃下在加熱塊中攪拌並加熱反應物1小時。用水處理反應混合物，用EtOAc(30mL)萃取，用鹽水洗滌，且濃縮。於ISCO Combiflash RF(25g Thomson SingleStep管柱，使用0-20% MeOH之梯度)上純化粗殘餘物，得到呈淡黃色非晶形固體狀之2-(2-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(53.9mg，0.16mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.37(1 H,br.s.),9.17(1 H,s),8.10(1 H,d,J=6.8Hz),7.64(1 H,d,J=7.0Hz),7.35(1 H,s),7.25(1 H,t,J=7.6Hz),7.05(1 H,br.s.),6.98(1 H,br.s.),3.40-3.47(3 H,m),2.92(2 H,br.s.),1.52(9 H,s)。m/z(ESI，正離子)336.0(M+H)+。
實例375：2-(6-氟-2-甲基-3-(第三戊胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-溴-7-氟-3-甲基-N-(第三戊基)喹喏啉-2-胺(375a)
此呈橙色非晶形固體狀之化合物(580mg，1.78mmol，81%產率)根據關於中間物605a所述之程序、使用含5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)(607mg，2.20mmol)及第三戊胺(Aldrich Chemical Company)(1.29mL，11.02mmol)之DMSO(5.0mL)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.75(1 H,dd,J=9.0,5.7Hz),7.15(1 H,t,J=8.7Hz),4.74(1 H,br.s.),2.54(3 H,s),2.09(2 H,q,J=7.4Hz),1.58(6 H,s),0.88(3 H,t,J=7.5Hz)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -103.39(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)326.0/328.0。
製備實例375
此呈黃色結晶固體狀之化合物(314mg，0.82mmol，57%產率)根據關於實例370所述之程序、使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(800mg，3.05mmol)及8-溴-7-氟-3-甲基-N-(第三戊基)喹喏啉-2-胺(375a)(470mg，1.44mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.94(1 H,br.s.),7.64(1 H,dd,J=8.9,6.0Hz),7.28(1 H,dd,J=11.0,9.0Hz),6.95(1 H,br.s.),6.71(1 H,t,J=2.5Hz),5.92(1 H,s),3.38-3.47(2 H,m),2.84(2 H,t,J=6.8Hz),2.55(3 H,s),1.90(2 H,q,J=7.2Hz),1.43(6 H,s),0.81(3 H,t,J=7.4Hz)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -111.22(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)382.1(M+H)+。
實例376：2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
呈淡棕色黏性油狀之8-溴-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基環丁基)喹喏啉-2-胺(376a)(620mg，1.91mmol，88%產率)根據關於中間物605a所述之程序、使用含5-溴-3-氯-6-氟-2-甲基喹喏啉(600)(600mg，2.18mmol)、TEA(0.76mL，5.44mmol)及1-甲基環丁胺鹽酸鹽(Matrix Scientific Columbia,SC)(500mg，4.11mmol)之DMSO(5.0mL)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.71(1 H,dd,J=9.0,5.7Hz),7.13(1 H,t,J=8.6Hz),5.01(1 H,br.s.),2.51(3 H,s),2.42-2.51(2 H,m),2.30(2 H,dddd,J=9.8,7.3,4.6,2.6Hz),1.90-2.01(2 H,m),1.73(3 H,s)。19F NMR(377MHz,CDCl 3 )δ ppm -103.73(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)324.0/326.0(M+H)+。
呈非晶形黃色固體狀之2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(269mg，0.71mmol，42%產率)根據關於實例370所述之程序、使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(800mg，3.05mmol)及8-溴-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基環丁基)喹喏啉-2-胺(376a)(549mg，1.70mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.53(1 H,br.s.),7.61(1 H,dd,J=9.0,5.9Hz),7.29(1 H,dd,J=11.5,9.0Hz),7.21(1 H,s),7.05(1 H,br.s.),6.85(1 H,dd,J=4.1,2.0Hz),3.45(2 H,td,J=6.9,2.4Hz),2.93(2 H,t,J=6.8Hz),2.54(3 H,s),2.38-2.47(2 H,m),2.13-2.24(2 H,m),1.82-1.97(2 H,m),1.66(3 H,s)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -109.90(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)380.1(M+H)+。
實例377：2-(2-(第三丁基(甲基)胺基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-溴-N-(第三丁基)-N-甲基喹唑啉-2-胺(377a)
在0℃下用NaH(60%礦物油分散液，8.6mg，0.21mmol)處理含8-溴-N-(第三丁基)喹唑啉-2-胺(374a)(40mg，0.14mmol)之THF(4mL)，且在0℃下攪拌30分鐘。添加MeI(10.71μl，0.17mmol)，且將溶液升溫至室溫隔夜(16小時)。用鹽水處理反應混合物，且用EtOAc(50mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。於矽膠管柱(含0-50% EtOAc之己烷)上純化，得到呈黃色黏性油狀之標題化合物(34mg，0.12mmol，82%產率)。m/z(ESI，正離子)294.0/296.0(M+H)+。
製備實例377
呈黃色結晶固體狀之2-(2-(第三丁基(甲基)胺基)喹唑啉-8-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(8mg，22%產率)根據關於實例370所述之程序、使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(146mg，0.56mmol)及8-溴-N-(第三丁基)-N-甲基喹唑啉-2-胺(377a)(30mg，0.10mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 12.87(1 H,br.s.),9.04(1 H,s),8.07(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.52(1 H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.23-7.30(1 H,m),7.11(1 H,d,J=2.0Hz),5.40(1 H,br.s.),3.66(2 H,td,J=6.8,2.5Hz),3.37(3 H,s),2.98(2 H,t,J=6.8Hz),1.67(9 H,s)。m/z(ESI，正離子)350.1(M+H)+。
實例378：2'-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
呈黃色泡沫狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(378a)(455mg，0.87mmol，42%產率)根據關於中間物283d所述之程序、使用2-溴-1-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(610)(735mg，2.087mmol)、3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604)(849mg，3.13mmol)作為起始物質、隨後用含 NH4OAc(965mg，12.52mmol)之EtOH(2.5mL)及HOAc(2.5mL)後續處理所得2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙羰基)-4-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-4-側氧基丁酸乙酯(610mg，54%產率，呈黏性黃色油狀；m/z(ESI，正離子)543.2(M+H)+)來製備。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -108.30(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)524.3(M+H)+。
用LiOH單水合物(144mg，3.44mmol)處理2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(378a)(450mg，0.86mmol)於二噁烷(6mL)及水(3.00mL)中之懸浮液，且將其加熱至110℃持續1.5小時。LC-MS指示約40%轉化為羧酸。用另外50mg LiOH.H2O處理反應混合物，且再次在110℃下加熱另外2.5小時。將反應混合物轉移至250mL圓底燒瓶中，且在減壓下移除揮發物。用含4M HCl之二噁烷(12mL)處理殘餘物，且在室溫下攪拌1小時。於旋轉蒸發儀上將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈亮橙色固體狀之378b(m/z(ESI，正離子)396.2(M+H)+)，其不經進一步純化即用於隨後步驟中。
相繼用DCM(15mL)及DMF(15.00mL)隨後DIEA(0.60mL，3.44mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(581mg，1.117mmol)處理氯化1-(3-羧基-5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-2-基)環丙銨(371mg，0.859mmol)之溶液。隨後在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。將其用200mL DCM稀釋，相繼用20mL飽和NaHCO3及20mL鹽水洗滌。濃縮有機溶液，且藉由矽膠管柱(含0-15% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到所要產物，m/z(ESI，正離子)378.2(M+H)+，為約95%純。用Et2O(6×15mL)洗滌該物質，移除殘餘氧化三((N-吡咯啶基)-1-基)膦(約5%)(m/z(ESI，正離子)258.2(M+H)+)，得到呈淡黃色結晶固體狀之2'-(6-氟-2-甲基-3-((1- 甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(378)(193mg，0.51mmol，60%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.52(1 H,s),7.77(1 H,s),7.81(1 H,s),7.65(1 H,dd,J=8.9,6.0Hz),7.34(1 H,dd,J=11.9,9.0Hz),7.00(1 H,d,J=2.3Hz),2.48(3 H,s),1.45-1.52(5 H,m),1.31-1.37(2 H,m),0.90-0.97(2 H,m),0.69-0.75(2 H,m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -108.46(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)378.2(M+H)+。
實例379：(R)-2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及380：(S)-2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(379a)
在室溫下攪拌2-溴-1-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(610)(735mg，2.087mmol)、(R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(602)(812mg，3.13mmol)及K2CO3(865mg，6.26mmol)於EtOH(15mL)中之混合物3小時，隨後在60℃下在油浴中攪拌3小時。於旋轉蒸發儀上濃縮反應混合物。添加飽和NH4Cl(水溶液，20mL)及EtOAc(100mL)，且分離各層。經無水MgSO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含0-50% EtOAc之己烷)純化粗物 質，得到呈黏性黃色油狀之4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸4-乙酯(300mg)。m/z(ESI，正離子)531.2(M+H)+。在玻璃管中，用NH4OAc(643mg，8.35mmol)處理含黏性黃色油狀物之EtOH(2.0mL)及AcOH(2.0mL)。將玻璃管密封，且在60℃下加熱隔夜(16小時)。冷卻反應混合物，且濃縮。用EtOAc(50mL)及1N NaOH(5mL)處理殘餘物。分離各層，且用鹽水(5mL)洗滌有機層。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含0-80% EtOAc之己烷)純化粗物質，得到呈黃色結晶固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(379a)(134mg，13%產率)。m/z(ESI，正離子)512.3(M+H)+。
製備379b
用LiOH單水合物(42.7mg，1.01mmol)處理含2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(379a)(130mg，0.25mmol)之水(1.0mL)及二噁烷(2.0mL)，且在油浴中將其加熱至110℃持續2小時。用額外LiOH單水合物(25mg)處理反應混合物，且再次在110℃下加熱30分鐘。將反應混合物濃縮至乾燥。用含4M HCl之二噁烷(4mL)處理剩餘固體，且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到含有氯化1-(3-羧基-5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-2-基)乙銨之亮橙色固體(379b，m/z(ESI，正離子)384.1(M+H)+。其不經進一步純化即用於隨後步驟中。
製備實例379及380
相繼向氯化1-(3-羧基-5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-2-基)乙銨(379b)(97mg，0.23mmol)於DMF(5 mL)及DCM(5mL)中之溶液中添加DIEA(0.16mL，0.92mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(156mg，0.30mmol)。在室溫下攪拌混合物25分鐘。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，且用NaHCO3之飽和溶液及鹽水(3×50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。於矽膠管柱(含0-15% MeOH之DCM)上純化粗殘餘物，得到2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(379c，m/z(ESI，正離子)366.2(M+H)+)及氧化三((N-吡咯啶基)-1-基)膦(m/z(ESI，正離子)258.2(M+H)+)之混合物。用DMSO(8mL)處理該物質，且於Gilson逆相HPLC(Gemini Phenomenex；30×150mm，5μ，含20-95% 0.1% TFA/CH3CN之0.1% TFA/water)上純化，得到57mg純2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(379c，m/z(ESI，正離子)366.2(M+H)+)。
使用SFC(管柱：Chiralcel AD-H(250×21mm，5μ)，移動相為70：30超臨界CO2：20mM NH3於MeOH中，在40℃下流速為60毫升/分鐘，出口壓力100巴)使2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(379c)(57mg)經受對掌性純化，得到2個峰。第一溶離峰：呈黃色非晶形固體狀之(R)-2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(379)(20mg，0.055mmol，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.42(1 H,s),7.87(1 H,s),7.75(1 H,s),7.64(1 H,dd,J=9.0,5.7Hz),7.34(1 H,dd,J=12.0,8.9Hz),6.87(1 H,d,J=3.1Hz),4.68(1 H,q,J=6.5Hz),1.53(3 H,s),1.39(3 H,d,J=6.7Hz),0.91-1.02(2 H,m),0.82-0.91(2 H,m)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -108.38(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)366.2(M+H)+。第二溶離峰：呈黃色非晶形固體狀之(S)-2-(6-氟-2-甲基-3- ((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(380)(20mg，0.055mmol，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.44(1 H,s),7.89(1 H,s),7.77(1 H,s),7.66(1 H,dd,J=8.9,5.8Hz),7.36(1 H,dd,J=12.1,9.0Hz),6.89(1 H,d,J=3.1Hz),4.71(1 H,q,J=6.9Hz),1.55(3 H,s),1.41(3 H,d,J=6.5Hz),0.94-1.05(2 H,m),0.84-0.94(2 H,m)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -108.36(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)366.2(M+H)+。
實例381：2'-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(381a)
在室溫下攪拌2-溴-1-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)乙酮(616)(700mg，1.93mmol)、3-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(604，629mg，2.32mmol)及K2CO3(668mg，4.83mmol)於DMF(7.0mL)中之混合物45分鐘。用NH4Cl之飽和溶液(水溶液)處理反應混合物，且添加EtOAc，且分離各層。用鹽水(25mL)洗滌有機層，且經無水MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由於ISCO Combiflash RF(40g SingleStep管柱，使用含0-90% EtOAc之己烷的梯度溶離)上層析來純化粗物質，得到呈淡橙色黏性油狀之2-(1-((第三 丁氧羰基)胺基)環丙羰基)-4-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-4-側氧基丁酸乙酯(890mg，1.611mmol，83%產率)。m/z(ESI，正離子)553.3(M+H)+。將淡橙色黏性油狀物添加至具有EtOH(4mL)之密封管中。添加AcOH(2mL)及NH4OAc(1192mg，15.46mmol)，且在60℃下攪拌混合物12小時。濃縮反應混合物。用EtOAc及水處理殘餘物。分離各層，且用鹽水洗滌有機層。經無水MgSO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由於ISCO Combiflash RF(40g Thomson SingleStep管柱，用含0-70% EtOAc之己烷的梯度溶離)上層析來純化粗物質，得到呈黃色結晶固體狀之標題化合物(970mg，1.81mmol，94%產率)。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -71.24(3 F,s)。m/z(ESI，正離子)534.2(M+H)+。
製備381b
在110℃下加熱2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(381a，970mg，1.81mmol)及LiOH單水合物(381mg，9.09mmol)於二噁烷(8.0mL)及水(4.00mL)中之混合物5小時。將其濃縮至乾燥，且在室溫下用4.0M HCl之1,4-二噁烷溶液(11.36mL，45.5mmol)處理剩餘固體，且攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，得到呈紅橙色固體狀之2-(1-胺基環丙基)-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(381b)。其不經進一步純化即用於隨後步驟中(假定定量產率)。m/z(ESI，正離子)406.1(M-35)+。
製備實例381
相繼用DCM(15mL)及DMF(15.00mL)以及DIEA(1.27mL，7.24mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(1131mg，2.17mmol)處理氯化1-(3-羧基-5-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-2-基)環丙銨(381b，800mg，1.81mmol)。隨後 在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。將其用EtOAc(100mL)稀釋，且用NaHCO3之飽和溶液及鹽水(3×50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(含0-20% MeOH之DCM)純化粗殘餘物兩次，得到呈黃色結晶固體狀之2'-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹喏啉-5-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(381)(62mg，0.16mmol，9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.60(1 H,s),7.87(1 H,d,J=6.8Hz),7.72(1 H,t,J=6.3Hz),7.62-7.70(2 H,m),7.44(1 H,t,J=7.8Hz),6.90-6.97(1 H,m),4.31-4.45(2 H,m),2.59(3 H,s),1.36-1.45(2 H,m),1.26(2 H,d,J=5.9Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -69.21(1 F,s),-69.64(1 F,s),-71.10(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)388.0(M+H)+。
實例382：(R)-2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及383：(S)-2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(382a)
此呈黃色結晶固體狀之化合物(950mg，82%產率)根據關於中間物293b所述之程序、使用含2-溴-1-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(617)(790mg，2.295mmol)、(R)-4-((第三丁氧羰基) 胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(602)(714mg，2.75mmol)及K2CO3(793mg，5.74mmol)之DMF(7.0mL)作為起始物質、隨後用含NH4OAc(1.42g，18.36mmol)之EtOH(6mL)及AcOH(2mL)處理所得4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸4-乙酯(1.03g，m/z(ESI，正離子)523.1(M+H)+)來製備。19F NMR(376MHz,CDCl 3 )δ ppm -122.78(1 F,s),-123.02(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)504.1(M+H)+。
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸(382b)
以含2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(950mg，1.887mmol)及LiOH單水合物(396mg，9.43mmol)之二噁烷(8.0mL)及水(4.00mL)饋入玻璃微波反應容器。在110℃下攪拌並加熱反應混合物80分鐘。LC-MS指示>87%轉化為所要羧酸，m/z(ESI，正離子)476.1(M+H)+。使用MeOH將反應混合物轉移至250mL圓底燒瓶中，且將其濃縮至乾燥，得到呈橙色固體狀之2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸。在室溫下用4.0M HCl之1,4-二噁烷溶液(11.79mL，47.2mmol)處理橙色固體，且攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，得到呈紅橙色固體狀之2-(1-胺基乙基)-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(382b)。其不經進一步純化即用於隨後步驟中(假定定量產率)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -120.68(1 F,s)。(m/z(ESI，正離子)376.1(M+H)+)。
製備實例382及383
相繼用DCM(15mL)及DMF(15.00mL)以及DIEA(1.32mL，7.55mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(1.18g，2.26 mmol)處理氯化1-(3-羧基-5-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-2-基)乙銨(382b，777mg，1.88mmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加額外六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(1.00g)以及DIEA(1.00mL)，且再將其攪拌30分鐘。藉由LC-MS判斷反應完全。於旋轉蒸發儀上濃縮反應混合物，且用冰及水處理剩餘溶液，且藉由過濾來收集沈澱物。用EtOAc(50mL)及CHCl3/IPA 10：1(2×50mL)反萃取濾液，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。於ISCO Combiflash RF(40g Thomson管柱，用含0-20% MeOH之DCM的梯度溶離)上純化所合併之粗殘餘物，在真空下乾燥之後，得到呈淡黃色結晶固體狀之所要產物(382c)。
使用SFC(管柱：Chiralcel OD-H(Sepax)(150×21mm，5μ)，移動相為70：30超臨界CO2：20mM NH3於MeOH中，在40℃下流速為75毫升/分鐘，出口壓力100巴，每次注射5.6mg)使該化合物(382c)經受對掌性純化，得到2個峰。分離呈黃色纖維狀固體狀之(R)-2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(382)(268mg，0.75mmol，40%產率)為第二溶離峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.89(1 H,s),7.86(1 H,d,J=6.8Hz),7.67(1 H,d,J=7.4Hz),7.54-7.64(2 H,m),7.41(1 H,t,J=7.7Hz),6.78-6.85(1 H,m),4.53(1 H,q,J=6.6Hz),3.95-4.12(1 H,m),3.79-3.95(1 H,m),2.57(3 H,s),1.39(3 H,d,J=6.5Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -120.40(2 F,s)。m/z(ESI，正離子)358.1(M+1)+。分離呈黃色非晶形固體狀之(S)-2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(383)(34mg，5%產率)為第1溶離峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.89(1 H,s),7.86(1 H,d,J=6.5Hz),7.67(1 H,d,J=7.2Hz),7.57-7.65(2 H,m),7.41(1 H,t,J=7.8Hz),6.82(1 H,d,J=1.6Hz),4.58(1 H,s),4.49-4.56(1 H,m),3.97-4.11(1 H,m),3.78-3.97(1 H,m),2.57(3 H,s),1.39(3 H,d,J=6.7Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -120.41(1 F,s)。m/z(ESI，正離子)358.1(M+H)+。
實例401：2-(3-(2,6-二甲基苯基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
製備8-溴-2-(2,6-二甲基苯基)喹喏啉(401a)。氬氣鼓泡至8-溴-2-氯喹喏啉(210e；0.50g，2.05mmol)、Na2CO3(1.09g，10.27mmol)、Pd(PPh3)4(Strem；0.119g，0.103mmol)、2,6-二甲苯酸(Aldrich；0.31g，2.05mmol)於9mL ACN及3mL水中之混合物中持續1分鐘。將反應物密封，且加熱至80℃隔夜。將溫度升高至100℃，且加熱反應物8小時。將反應物分配於水與DCM之間。用DCM萃取水層3次，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。用MeOH/DCM處理該物質，且吸附於2g矽膠上，乾燥，且藉由矽膠層析(40g ISCO金管柱)、使用0-30% EtOAc/己烷來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈油狀之8-溴-2-(2,6-二甲基苯基)喹喏啉(0.08g，0.25mmol，12%產率)，其極慢凝固為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.83(1 H,s),8.09-8.19(2 H,m),7.67(1 H,dd,J=8.2,7.6Hz),7.27-7.33(1 H,m),7.16-7.23(2 H,m),2.18(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)313.0/315.0(M+H)+。
製備2-(3-(2,6-二甲基苯基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(401)。鼓泡氬氣至磷酸三鉀(0.28g，1.02mmol)、 XPhos(Strem，0.012g，0.026mmol)、Pd2dba3(Strem；0.012g，0.013mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(0.201g，0.766mmol)、8-溴-2-(2,6-二甲基苯基)喹喏啉(401a；0.08g，0.255mmol)於2mL二噁烷及0.4mL水中之混合物中持續2分鐘。將反應物密封，且加熱至80℃。3小時之後，冷卻反應物，且添加1.6g矽膠，且在真空中乾燥該物質。藉由矽膠層析(24g ISCO金管柱)、使用含0-50% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化該物質。濃縮含有產物之溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(3-(2,6-二甲基苯基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.055g，0.149mmol，58%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.77(1 H,br.s.),8.97(1 H,s),8.14(1 H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.95-8.02(1 H,m),7.86-7.94(1 H,m),7.31-7.39(1 H,m),7.21-7.31(3 H,m),6.98(1 H,s),3.40(2 H,td,J=6.8,2.3Hz),2.85(2 H,t,J=6.8Hz),2.10(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)369.0(M+H)+。
實例402：2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮
製備8-溴-3-苯基-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(402a)。將TEA(1.93mL，13.89mmol)、2-胺基-3-溴-苯甲酸(Aldrich，2.00g，9.26mmol)、異硫氰酸苯酯(Aldrich；1.66mL，13.89mmol)於30mL t-BuOH中合併，將燒瓶密封，且加熱至100℃隔夜。將非均質反應物冷卻至40℃，且在用3×Et2O沖洗的情況下過濾，且收集固體，且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之8-溴-3-苯基-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(3.0g，9.00mmol，97%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.76(1 H,br.s.),8.02(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.94(1 H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.34-7.51(3 H,m),7.14-7.26(3 H,m)。m/z(ESI,+ve)332.9/334.9(M+H)+。
製備8-溴-2-(甲硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(402b)。MeI(1.68mL，27.0mmol)、K2CO3(2.49g，18.01mmol)、8-溴-3-苯基-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(402a；3.00g，9.00mmol)於30mL THF中之混合物裝備有水冷卻回流冷凝器，且在N2下加熱至回流(80℃油浴)隔夜。添加額外1.5當量MeI，且繼續加熱。2小時之後，添加水，且將反應物分配於水與EtOAc之間。用1×鹽水洗滌水層，且經無水Na2SO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之8-溴-2-(甲硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.16(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),8.07(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.53-7.61(3 H,m),7.44-7.51(2 H,m),7.37(1 H,t,J=7.8Hz),2.56(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)346.9/349.0(M+H)+。
製備8-溴-2-(異丙胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(402c)。在0℃下向8-溴-2-(甲硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(402b，1.76g，5.07mmol)於25mL CHCl3中之溶液中以一份方式添加3-氯過氧苯甲酸(70-75%最大；Aldrich；2.50g，10.14mmol)。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。得到非均質白色反應物。將反應物分配於飽和NaHCO3與DCM之間。用DCM萃取水層2次，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到2.1g黃色固體。用異丙胺(Aldrich；2.87mL，33.4mmol)處理0.442g黃色固體，將該管密封， 且將反應物加熱至80℃持續1小時。將反應物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。用DCM萃取水層2次，且用1×NaHCO3飽和水溶液洗滌經合併之有機物，隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(40g管柱)、使用0-30% EtOAc/己烷來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色泡沫狀之8-溴-2-(異丙胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.27g，0.75mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(1 H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.91(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.52-7.67(3 H,m),7.28-7.32(2 H,m),7.01(1 H,t,J=7.8Hz),4.37(1 H,dq,J=13.3,6.5Hz),3.95(1 H,d,J=6.5Hz),1.20(6 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)358.0/360.0(M+H)+。
製備2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮(402)。氬氣鼓泡至磷酸三鉀(0.26g，1.22mmol)、XPhos(Strem；0.015g，0.030mmol)、Pd2dba3(Strem；0.014g，0.015mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(0.32g，1.22mmol)、8-溴-2-(異丙胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(402c，0.109g，0.304mmol)於2mL二噁烷及0.4mL水中之混合物中持續2分鐘。將反應物密封，且加熱至80℃。2小時之後，於1.5g矽膠上濃縮反應物，且乾燥。藉由矽膠層析(24g管柱)、使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化該物質。濃縮含有產物之溶離份，得到呈淡黃色固體狀之2-(異丙胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(55mg，0.133mmol，43.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.15(1 H,br.s.),8.03(1 H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.78(1 H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.52-7.66(3 H,m),7.35-7.46(2 H,m),7.17(1 H,t,J=7.7Hz),7.07(1 H,d,J=2.0Hz),6.94(1 H,s),5.25(1 H,d,J=7.2Hz),4.13-4.28(1 H,m),3.42(2 H,td,J=6.8, 2.3Hz),2.86(2 H,t,J=6.8Hz),1.20(6 H,d,J=6.5Hz)。m/z(ESI,+ve)414.1(M+H)+。
實例403：2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(3-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮
製備2-胺基-3-溴-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(403a)。相繼向2-胺基-3-溴苯甲酸(Aldrich；2.00g，9.26mmol)及3-胺基吡啶(Aldrich；0.871g，9.26mmol)於10mL EtOAc中之溶液中添加DIPEA(1.93mL，11.11mmol)及1-丙烷膦酸環酐(T3P)(50重量%之EtOAc溶液；Matrix Scientific；6.00mL，10.18mmol)。反應物變溫，且5分鐘之後，形成厚沈澱物。攪拌反應物隔夜。用NaHCO3飽和水溶液及EtOAc處理反應物。用1×NaHCO3飽和水溶液、1×鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-胺基-3-溴-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(2.13g，7.29mmol，79%產率)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.37(1 H,s),8.87(1 H,d,J=2.2Hz),8.31(1 H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.08-8.14(1 H,m),7.71(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.62(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.39(1 H,dd,J=8.2,4.7Hz),6.57-6.71(1 H,m),6.36(2 H,s)。m/z(ESI,+ve)291.9/293.9(M+H)+。
製備8-溴-2-氯-3-(吡啶-3-基)喹喹啉-4(3H)-酮(403b)。添加三光 氣(0.50g，1.69mmol)至2-胺基-3-溴-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(403a，1.50g，5.13mmol)於50mL DCM中之懸浮液中。反應物裝備有水冷卻回流冷凝器，且在氮氣下加熱至回流隔夜。冷卻反應物，且在用2×DCM沖洗的情況下過濾，且收集固體，且在真空中乾燥，得到1.4g黃色固體。用POCl3(5.17mL，56.5mmol)處理此物質，裝備有水冷卻回流冷凝器，且在氮氣下加熱至回流。1小時之後，添加額外POCl3(5.17mL，56.5mmol)以促進攪拌且繼續回流。添加DIPEA(1.79mL，10.27mmol)，得到深棕色溶液。3小時之後，冷卻反應物，在真空中濃縮，且將棕色糖漿傾於冰上，且用10N NaOH處理直至為鹼性。用2×DCM隨後1×EtOAc萃取所得混濁混合物。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到棕色油狀物。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(40g管柱)、使用0-40% EtOAc/己烷來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈淡黃色固體狀之8-溴-2-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.57g，1.69mmol，33%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.80(1 H,d,J=3.9Hz),8.60(1 H,br.s.),8.23(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.11(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.64-7.74(1 H,m),7.55(1 H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.42(1 H,t,J=7.8Hz)。m/z(ESI,+ve)335.9/337.9(M+H)+。
製備8-溴-2-(異丙胺基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(403c)。將8-溴-2-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(403b，0.20g，0.594mmol)及異丙胺(2.04mL，23.77mmol)之漿液密封，且在80℃油浴中加熱1小時。將反應物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間。用DCM萃取水層2次，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀之8-溴-2-(異丙胺基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.22g，0.612mmol，103%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.83(1 H,d,J=3.5Hz),8.60(1 H,br.s.),8.08(1 H,dd, J=7.8,1.6Hz),7.94(1 H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.66-7.75(1 H,m),7.60(1 H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.04(1 H,t,J=7.8Hz),4.32-4.49(1 H,m),3.80(1 H,d,J=6.3Hz),1.23(6 H,m)。m/z(ESI,+ve)359.0/361.0(M+H)+。
製備2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(3-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮(403)。氬氣鼓泡至Xphos(Strem；0.013g，0.028mmol)、磷酸鉀(0.236g，1.114mmol)、Pd2dba3(Strem；0.013g，0.014mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609；0.292g，1.114mmol)、8-溴-2-(異丙胺基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(403c，0.100g，0.278mmol)於2mL二噁烷及0.4mL水中之混合物中持續1分鐘。將反應物密封，且置於80℃油浴中。1小時之後，冷卻反應物，且吸附於1.5g矽膠上，且乾燥。藉由矽膠層析(24g管柱)、使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化該物質。合併含有產物之溶離份，且在真空中濃縮，得到0.116g固體。於2mL MeOH中音波處理此物質，且在用2×2mL MeOH沖洗的情況下過濾，且收集固體，且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(異丙胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.054g，0.130mmol，47%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.14(1 H,br.s.),8.73(1 H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.60(1 H,d,J=2.0Hz),8.04(1 H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.82-7.92(1 H,m),7.78(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.64(1 H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.17(1 H,t,J=7.7Hz),7.09(1 H,d,J=2.2Hz),6.94(1 H,br.s.),5.94(1 H,d,J=7.4Hz),4.16-4.33(1 H,m),3.43(2 H,td,J=6.8,2.3Hz),2.86(2 H,t,J=6.8Hz),1.21(6 H,d,J=3.3Hz)。m/z(ESI,+ve)415.1(M+H)+。
實例404：2-(第三丁胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c] 吡啶-2-基)-3-(3-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮
此化合物根據關於實例403所述之程序製備。8-溴-2-(第三丁胺基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(404a)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(1 H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.56-8.67(1 H,m),7.99(1 H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.89-7.96(2 H,m),7.64(1 H,ddd,J=8.1,4.8,0.8Hz),7.08(1 H,t,J=7.8Hz),4.74(1 H,s),1.44(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)373.0/375.0(M+H)+。2-(第三丁胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(3-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮(404)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.90(1 H,br.s.),8.74(1 H,dd,J=4.8,1.5Hz),8.64(1 H,d,J=2.0Hz),7.91-8.05(2 H,m),7.84(1 H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.66(1 H,ddd,J=8.1,4.8,0.8Hz),7.22(1 H,t,J=7.7Hz),6.99(1 H,d,J=2.2Hz),6.94(1 H,br.s.),4.62(1 H,s),3.42(2 H,td,J=6.8,2.5Hz),2.84(2 H,t,J=6.8Hz),1.40(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)429.0(M+H)+。
實例405：2-(第三丁胺基)-7-氟-3-甲基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
製備8-溴-2-(第三丁胺基)-7-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(405a)。在80℃油浴中在密封玻璃管中加熱8-溴-2-氯-7-氟-3-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮(720；0.45g，1.54mmol)於第三丁胺(2.43mL，23.16mmol)中之漿液混合物1小時。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，且在用2×水及2×乙醚沖洗的情況下過濾。收集固體，且在真空中乾燥，得到0.364g白色固體。用2×DCM萃取水性濾液，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到額外0.146g白色固體。將兩物質均溶解於DCM中，且吸附於2g矽膠上，且乾燥。藉由矽膠層析(24g管柱)、使用0-50% EtOAc/己烷來純化該物質。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之8-溴-2-(第三丁胺基)-7-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.47g，1.44mmol，94%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(1 H,dd,J=8.8,6.1Hz),6.91(1 H,t,J=8.4Hz),4.56(1 H,br.s.),3.48(3 H,s),1.60-1.70(9 H,s)。MS(ESI，正離子)m/z：328.0/330.0(M+1)。
製備2-(第三丁胺基)-7-氟-3-甲基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮(405)。氬氣鼓泡至參Pd2dba3(Strem；0.014g，0.015mmol)、XPhos(Strem；0.015g，0.030mmol)、(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(705；0.160g，0.609mmol)、8-溴-2-(第三丁胺基)-7-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(405a；0.100g，0.305mmol)、磷酸鉀(Aldrich；0.194g，0.914mmol)於2mL二噁烷及0.4mL水中之混合物中持續1分鐘。將反應物密封，且加熱至80℃持續2小時。冷卻反應物，且將其轉移至具有一些MeOH之圓底燒瓶中，且吸附於1.5g矽膠上，且在真空中乾燥。藉由矽膠層析(24g管柱)、使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化該物質。濃縮含有產物之溶離份，得到呈灰白色固體狀之(R)-2-(第三丁胺基)-7-氟-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.06g，0.15mmol，50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.76(1 H,s),7.96(1 H,dd,J=8.8,6.3Hz),7.58(1 H,s), 7.07(1 H,dd,J=10.0,8.8Hz),6.35(1 H,t,J=1.8Hz),6.01(1 H,s),4.50(1 H,q,J=6.7Hz),3.45(3 H,s),1.38(9 H,s),1.35(3 H,d,J=6.7Hz)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -105.07(s)。m/z(ESI，正離子)384.1(M+H)+。
實例406：2-(第三丁胺基)-3-(1-甲基乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
製備2-胺基-3-溴-N-異丙基苯甲醯胺(406a)。相繼向冰浴中之2-胺基-3-溴苯甲酸(Aldrich；1.00g，4.63mmol)於10mL EtOAc中之漿液中添加1-丙烷膦酸環酐(50重量%於EtOAc中；Matrix Scientific；3.00mL，5.09mmol)及異丙胺(1.19mL，13.89mmol)。移除冰浴，且在室溫下快速攪拌溶液。形成沈澱物。30分鐘之後，判斷反應完全。將反應物分配於NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間。用NaHCO3飽和水溶液洗滌有機層一次，用飽和NaCl洗滌一次，且經無水Na2SO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之2-胺基-3-溴-N-異丙基苯甲醯胺(1.00g，3.89mmol，84%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.51(2 H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.25(1 H,d,J=1.4Hz),6.53(2 H,t,J=7.8Hz),5.72-6.15(3 H,m),4.15-4.33(1 H,m),1.27(7 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)257.0/259.0(M+H)+。
製備8-溴-3-異丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(406b)。2-胺基-3-溴- N-異丙基苯甲醯胺(406a，1.00g，3.89mmol)及三光氣(Aldrich；0.462g，1.556mmol)於50mL DCM中之漿液裝備有水冷卻回流冷凝器及乾燥管，且將其加熱至回流隔夜。在早晨，完全轉化為所要產物。冷卻反應物，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之8-溴-3-異丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.1g，3.89mmol，100%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.02-8.25(1 H,m),7.98(1 H,br.s.),7.78(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.11(1 H,t,J=7.9Hz),5.27(1 H,dt,J=13.9,6.9Hz),1.56(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)282.9/284.9(M+H)+。
製備8-溴-2-氯-3-異丙基喹唑啉-4(3H)-酮(406c)。加熱POCl3(1.79mL，19.60mmol)及DIPEA(1.36mL，7.84mmol)之混合物至回流持續2小時。反應達至50%轉化。添加額外DIPEA(Aldrich；1.36mL，7.84mmol)，且攪拌反應物隔夜。判斷反應完全。冷卻反應物，用冰處理，且攪拌。將漿液傾於約20mL含10N NaOH之冰上，且快速攪拌20分鐘。在用3×20mL水沖洗的情況下藉由過濾收集沈澱物(極精細)。在真空中乾燥固體，得到呈茶色固體狀之8-溴-2-氯-3-異丙基喹唑啉-4(3H)-酮(0.978g，3.24mmol，83%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.18(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.00(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.33(1 H,t,J=7.9Hz),5.31(1 H,br.s.),1.67(6 H,d,J=7.0Hz)。m/z(ESI,+ve)301.0/302.9(M+H)+。
製備8-溴-2-(第三丁胺基)-3-異丙基喹唑啉-4(3H)-酮(406d)。在80℃下在密封管中加熱8-溴-2-氯-3-異丙基喹唑啉-4(3H)-酮(406c，0.40g，1.326mmol)及第三丁胺(4.18mL，39.8mmol)之漿液隔夜。用冰、水及DCM處理反應物。用4×DCM及1×EtOAc萃取混濁水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。用DCM處理該物質，且藉由矽膠層析(24g管柱)、使用0-40% EtOAc/己烷來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈油狀之8-溴-2-(第三丁胺 基)-3-異丙基喹唑啉-4(3H)-酮(0.39g，1.15mmol，87%產率)，其緩慢凝固。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(1 H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.83(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),6.97(1 H,t,J=7.7Hz),5.55(1 H,br.s.),4.68(1 H,br.s.),1.63(9 H,s),1.55(6 H,d,J=7.2Hz)。m/z(ESI,+ve)338.0/340.0(M+H)+。
製備2-(第三丁胺基)-3-(1-甲基乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮(406)。氬氣鼓泡至Pd2dba3(Strem，7.45mg，8.13μmol)、Xphos(Strem；7.75mg，0.016mmol)、(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(706；0.085g，0.325mmol)、8-溴-2-(第三丁胺基)-3-異丙基喹唑啉-4(3H)-酮(0.055g，0.163mmol)、磷酸鉀(0.10g，0.488mmol)於1mL二噁烷及0.2mL水中之混合物中持續1分鐘。將反應物密封，且加熱至80℃持續2小時。冷卻反應物，且將其轉移至具有一些MeOH之圓底燒瓶中，且吸附於0.7g矽膠上，且在真空中乾燥。藉由矽膠層析(12g管柱)、使用含0-100% 90/10 DCM/MeOH之DCM來純化該物質。濃縮含有產物之溶離份，得到呈淡黃色固體狀之(R)-2-(第三丁胺基)-3-異丙基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.044g，0.112mmol，69%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.78(1 H,s),7.84(2 H,ddd,J=14.9,7.6,1.6Hz),7.59(1 H,s),7.15(1 H,t,J=7.7Hz),6.63(1 H,d,J=1.6Hz),5.72(1 H,s),4.94(1 H，五重峰，J=6.7Hz),4.51(1 H,q,J=6.8Hz),3.17(3 H,s),1.52(6 H,d,J=6.8Hz),1.48(9 H,s),1.36(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI，正離子)394.1(M+H)+。
實例407. 2-(第三丁基(甲基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
製備8-溴喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(407a)。將尿素(Sigma；3.78g，63.0mmol)及2-胺基-3-溴-苯甲酸(Aldrich；4.00g，18.52mmol)合併，且在170℃油浴中暴露於空氣地加熱。3小時之後，添加額外尿素(Sigma；3.78g，63.0mmol)，且繼續攪拌。5小時之後，判斷反應完全，且冷卻，用水處理，過濾，且在真空中乾燥固體隔夜，得到4.7g。用水處理該物質，且快速攪拌3小時，得到精細懸浮液。藉由過濾來收集固體，且在真空中乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之8-溴喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.30g，17.84mmol，96%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.50(1 H,br.s.),10.25(1 H,br.s.),7.93(2 H,dq,J=7.8,1.4Hz),7.13(1 H,t,J=7.8Hz)。m/z(ESI，正離子)240.9/242.9(M+H)+。
製備8-溴-2,4-二氯喹唑啉(407b)。向8-溴喹唑啉-2,4-二醇(407a，4.30g，17.84mmol)於POCl3(Aldrich；8.17mL，89mmol)中之漿液中以約2mL小份方式添加DIPEA(15.52mL，89mmol)。反應物變熱，且將其在冰浴中冷卻以便添加其餘DIPEA。漿液裝備有水冷卻回流冷凝器及乾燥管，且將其加熱至回流。4小時之後，反應接近完全。再加熱反應物1小時，冷卻，且傾於冰上。在仍為冷時用10N NaOH處理混合物直至pH>10。藉由過濾來收集所得極精細橙色固體。用2×水沖洗固體，且在真空中乾燥，得到呈橙色固體狀之8-溴- 2,4-二氯喹唑啉(4.30g，15.47mmol，87%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.25-8.31(2 H,m),7.61(1 H,dd,J=8.2,7.6Hz)。m/z(ESI，正離子)276.9/278.9/280.9(M+H)+。
製備8-溴-2-氯喹唑啉-4-醇(407c)。向NaOH 1N水溶液(10.79mL，10.79mmol)及11mL THF之兩相混合物中以一份方式添加8-溴-2,4-二氯喹唑啉(407b，1.50g，5.40mmol)。反應物變為深紅色。20分鐘之後，藉由LC/MS檢查反應且判斷完全。在冰/水浴中冷卻反應物，且用AcOH酸化。於旋轉蒸發儀上將反應物濃縮至1/2體積(觀測到沈澱物)，且在冰/水浴中冷卻。過濾漿液，且用2×水沖洗固體。收集橙色固體，且在真空中乾燥，得到呈橙色固體狀之8-溴-2-氯喹唑啉-4-醇(1.10g，4.24mmol，79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.49(1 H,br.s.),8.15(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),8.09(1 H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.45(1 H,t,J=7.8Hz)。m/z(ESI，正離子)258.9/260.9(M+H)+。
製備8-溴-2-(第三丁基(甲基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(407d)。將8-溴-2-氯喹唑啉-4-醇(407c，0.20g，0.77mmol)於N-甲基-第三丁胺(Aldrich；0.919mL，7.71mmol)及1mL NMP中之混合物密封，且在油浴中加熱至150℃持續6小時。加熱反應物3天。將反應物分配於NH4Cl飽和水溶液與EtOAc之間。用NH4Cl飽和水溶液洗滌有機層一次，用NaCl飽和水溶液洗滌一次，且經無水Na2SO4乾燥有機物，過濾，且在真空中濃縮。用含10% MeOH之DCM處理該物質，吸附於1.5g矽膠上，且藉由矽膠層析(24g管柱)、使用0-50% EtOAc/己烷來純化。濃縮含有產物之溶離份，得到呈黃色固體狀之8-溴-2-(第三丁基(甲基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.060g，0.19mmol，25%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 11.36(1 H,br.s.),7.76-8.03(2 H,m),6.95-7.14(1 H,m),2.97(3 H,s),1.55(9 H,s)。m/z(ESI，正離 子)310.0/312.0(M+H)+。
製備2-(第三丁基(甲基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮(407)。氬氣鼓泡至8-溴-2-(第三丁基(甲基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(407d，0.060g，0.193mmol)、K2CO3(Mallinkrodt；0.107g，0.774mmol)、二氯雙(對二甲胺基苯基二-第三丁基膦)鈀(ii)(Aldrich；0.027g，0.039mmol)、(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(706)(0.101g，0.387mmol)之混合物中。將反應物密封，且置於100℃油浴中30分鐘。將反應物分配於NH4Cl飽和水溶液與DCM之間。用DCM萃取水層兩次，且用5% IPA/CHCl3萃取兩次，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。將此物質溶解於DMSO中，過濾，且藉由RPHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-70% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；用NaHCO3飽和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。用3×DCM萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到20mg黃色固體。於0.5mL DCM中音波處理該物質，且在用0.5mL DCM沖洗的情況下過濾，得到呈淡黃色固體狀之(R)-2-(第三丁基(甲基)胺基)-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.011g，0.030mmol，15%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(1 H,br.s.),11.39(1 H,br.s.),7.90(2 H,dd,J=12.8,7.5Hz),7.60(1 H,s),7.22(1 H,t,J=7.7Hz),6.71(1 H,s),4.46-4.59(1 H,m),2.99(3 H,s),1.45(9 H,s),1.36(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI，正離子)366.0(M+H)+。
實例408. 2-(第三丁胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
製備8-溴-2-(第三丁胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(408a)。將8-溴-2-氯喹唑啉-4-醇(407c，0.20g，0.77mmol)於2-甲基丙-2-胺(1.62mL，15.42mmol)中之混合物密封，且加熱至80℃隔夜。將反應物轉移至微波容器中，且加熱至170℃持續30分鐘。將反應物轉移至具有DCM/MeOH之燒瓶中，且在真空中濃縮。將該物質溶解於DCM/MeOH中，且吸附於1.3g矽膠上，且在真空中乾燥。藉由矽膠層析(24g管柱)、使用0-100% EtOAc/己烷來純化該物質。濃縮含有產物之溶離份，得到呈黃色固體狀之8-溴-2-(第三丁胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(408a，0.128g，0.432mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.59(1 H,s),7.85-7.90(2 H,m),7.00(1 H,t,J=7.7Hz),6.22(1 H,s),1.48(9 H,s)。m/z(ESI，正離子)296.0/298.0(M+H)+。
製備2-(第三丁胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮(408)。氬氣鼓泡至8-溴-2-(第三丁胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(408a，62mg，0.21mmol)、K2CO3(0.116g，0.84mmol)、二氯雙(對二甲胺基-苯基二-第三丁基膦)鈀(ii)(Aldrich；0.030g，0.042mmol)、(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(706；0.110g，0.419mmol)及2mL二噁烷及0.4mL水中之混合物中持續1分鐘。將反應物密封，且置於100℃油浴中30分鐘。冷卻反應物，且將其分配於NH4Cl飽和水溶液與DCM之間。用5% IPA/CHCl3萃取水層三次，且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮。將此物質溶解於DMSO中，過濾，且藉由RPHPLC(Phenomenex Gemini 150×30mm C18管柱，10-70% ACN/H2O，具有0.1% TFA)純化；用NaHCO3飽 和水溶液及DCM處理含有產物之溶離份。用3×DCM萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在真空中濃縮，得到呈茶色固體狀之21mg。於0.5mL DCM中音波處理該物質2分鐘，隨後在用2×DCM沖洗的情況下過濾。收集固體，且在真空中乾燥，得到呈茶色固體狀之(R)-2-(第三丁胺基)-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(6mg，0.017mmol，8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.21(1 H,br.s.),10.63(1 H,s),7.95(1 H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.82(1 H,dd,J=7.8,1.6Hz),7.62(1 H,s),7.16(1 H,t,J=7.7Hz),6.79(1 H,d,J=1.4Hz),6.30(1 H,s),4.54(1 H,d,J=6.7Hz),1.47(9 H,s),1.36(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI，正離子)352.1(M+H)+。
實例409：2'-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-2,3,5,6-四氫-1'H-螺[哌喃-4,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
製備3-(4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-基)-3-側氧基丙酸乙酯(409a)。在室溫下攪拌4-(Boc-胺基)四氫哌喃-4-甲酸(475mg，1.937mmol，Alfa Aesar,Ward Hill,MA)及1,1'-羰基二咪唑(471mg，2.90mmol)於THF(10.2mL)中之混合物3小時。依序添加氯化鎂(369mg，3.87mmol，Sigma Aldrich)及丙二酸乙酯鉀(659mg，3.87mmol，Sigma Aldrich)，且在50℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗混合物溶解於 DCM中，吸附於二氧化矽上，且於24g SiO2(溶離劑：0-100% EtOAc/己烷，RediSep Gold)上純化。合併產物溶離份，且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之產物(521mg，85%)。m/z(ESI,+ve)216.0(M+H-Boc)+。
製備2-(((第三丁氧羰基)胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(409b)。在室溫下攪拌2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(250mg，0.744mmol，606)、3-(4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-基)-3-側氧基丙酸乙酯(516mg，0.818mmol，409a)及K2CO3(257mg，1.86mmol)於DMF(0.9mL)/THF(0.9mL)中之混合物3小時。用水稀釋混合物，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機部分，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮為黃色殘餘物。於矽膠管柱上純化粗物質，得到366mg黃色殘餘物。將殘餘物溶解於EtOH(0.9mL)中，且添加HOAc(0.6mL)以促進該物質溶解。添加額外兩體積之EtOH及HOAc，且在50℃下在密封管中攪拌與NH4OAc(287mg，3.72mmol)之混合物18小時。將該物質冷卻至升溫，且在真空中濃縮為黃色殘餘物。將其用5N NaOH(水溶液)稀釋，且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮。用DCM稀釋殘餘物，吸附於二氧化矽上，且於24g SiO2(0-100% EtOAc/己烷，RediSep Gold)上純化，得到280mg含有產物及非環化二酮之混合物的黃色固體。m/z(ESI,+ve)552.0(M+H)+。
製備2'-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2,3,5,6-四氫-1'H-螺[哌喃-4,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(409)。將409b及非環化二酮之混合物(280mg，0.508mmol，409b)、LiOH水合物(106mg，2.54mmol)、二噁烷(2.1mL)及水(2.1mL)密封，且在微波照射下加熱至110℃持續1小時。在微波照射下將反應物加熱至120℃又持續1小時。 用水稀釋混合物，且用5N HCl(水溶液)酸化至pH 2。用10% MeOH/DCM萃取混合物。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮為紅色殘餘物。將殘餘物溶解於2mL 1,4-二噁烷中，且添加含4N HCl之二噁烷(4mL)。在室溫下攪拌溶液18小時。該物質吸附於二氧化矽上，且於12g SiO2(溶離劑：0-100% EtOAc/己烷經15分鐘，隨後5-10% MeOH/DCM經20分鐘，RediSep)上純化。合併含有主要產物之溶離份，且在減壓下濃縮，得到54.7mg黃色殘餘物。在0℃下在氮氣下於DCM(0.6mL)/DMF(0.6mL)中攪拌殘餘物及DIPEA(0.135mL，0.775mmol)，且添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(81mg，0.155mmol)。將該物質升溫至室溫，且再攪拌3小時。將其在減壓下濃縮，且藉由逆相製備型HPLC、使用Phenomenex Gemini管柱，10微米，C18，100Å，150×30mm，含0.1% TFA之CH3CN/H2O，梯度10%至95%經8分鐘來純化。在55℃下在Genevac EZ-2蒸發器中濃縮產物溶離份。將其用MeOH溶解，且施加至經MeOH洗滌之Si-碳酸鹽濾筒(Silicycle)。將其用2M NH3/MeOH沖洗，得到第二黃色濾液，將其在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之產物(409；7.4mg，14%產率經3個步驟)。1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm：12.02(br.s.,1H),7.96(d,J=6.3Hz,1H),7.70(d,J=6.8Hz,1H),7.39(t,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),5.96(s,1H),4.88(s,1H),4.36(d,J=2.5Hz,2H),3.97(t,J=5.4Hz,2H),2.63(br.s.,2H),2.57(s,3H),1.62(s,9H),1.26(s,2H)。m/z(ESI,+ve)407.0(M+H)+。
實例410：2-(3-(2-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
添加Na2CO3(102mg，0.959mmol)、Pd(Ph3)4(18.47mg，0.016mmol；Strem Chemicals)、(2-氯吡啶-3-基)酸(75mg，0.480mmol；Alfa Aesar,Ward Hil,MA)及2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(100mg，0.320mmol，254c)之混合物至錐形容器中，將其密封，且三次抽真空且用氮氣回填。經由注射器添加1,4-二噁烷(2.4mL)及水(0.8mL)，且加熱反應物至100℃隔夜。將反應物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮為殘餘物。將殘餘物溶解於2mL DMSO中，經由針筒過濾器過濾，且藉由逆相製備型HPLC、使用Xbridge C18管柱(150mm×30 mm，10mm)，40毫升/分鐘，含0.1% TFA之CH3CN/H2O，梯度25%至75%，經12分鐘來純化。於Genevac EZ-2蒸發器中濃縮產物溶離份。將所得固體溶解於MeOH中，且經由Si-碳酸鹽濾筒(Silicycle，用MeOH預洗滌)溶離。在減壓下濃縮溶離劑，得到2-(3-(2-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5mg，4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.72(1 H,s)8.84-8.98(1 H,m)8.79(1 H,d,J=4.89Hz)8.08(1 H,dd,J=5.97,2.64Hz)7.89-7.95(2 H,m)7.82(1 H,d,J=4.89Hz)7.16-7.23(1 H,m)7.01(1 H,br.s.)3.33-3.43(2 H,m)2.83(2 H,t,J=6.94Hz)2.54(3 H,s)m/z(ESI,+ve)390.8(M+H)+。
實例411：2-(3-(3-氯-4-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
此化合物根據關於410所述之程序、使用(3-氯吡啶-4-基)酸(75mg，0.480mmol，Alfa Aesar,Ward Hill,MA)作為酸來製備。藉由逆相製備型HPLC、使用Xbridge C18管柱(150mm×30mm，10mm)，40毫升/分鐘，含0.1% TFA之CH3CN/H2O，梯度25%至75%，經12分鐘來純化。於Genevac EZ-2蒸發器中濃縮產物溶離份。將所得固體溶解於MeOH中，且經由Si-碳酸鹽濾筒(Silicycle，用MeOH預洗滌)溶離。在減壓下濃縮溶離劑，得到2-(3-(3-氯-4-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5mg，4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.72(1 H,s)8.89-8.94(1 H,m)8.77-8.81(1 H,m)8.08(1 H,dd,J=5.97,2.64Hz)7.91-7.94(1 H,m)7.82(1 H,d,J=4.89Hz)7.18(1 H,d,J=2.35Hz)7.01(1 H,br.s.)3.34-3.42(3 H,m)2.83(2 H,t,J=6.94Hz)2.54(3 H,s)m/z(ESI,+ve)390.0(M+H)+。
實例412：2-(3-(4-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
此化合物根據關於410所述之程序、使用(4-氯吡啶-3-基)酸(75mg，0.480mmol，Alfa Aesar,Ward Hill,MA)作為酸來製備。藉由逆相製備型HPLC、使用Xbridge C18管柱(150mm×30mm，10mm)，40毫升/分鐘，含0.1% TFA之CH3CN/H2O，梯度25%至75%，經12分鐘 來純化。於Genevac EZ-2蒸發器中濃縮產物溶離份。將所得固體溶解於MeOH中，且經由Si-碳酸鹽濾筒(Silicycle，用MeOH預洗滌)溶離。在減壓下濃縮溶離劑，得到2-(3-(4-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.9mg，4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(1 H,s)8.75(1 H,d,J=5.48Hz)8.07(1 H,d,J=6.06Hz)7.89-7.93(2 H,m)7.83(1 H,d,J=5.67Hz)7.18(1 H,s)7.00(1 H,s)3.37(3 H,br.s.)2.82(2 H,t,J=6.85Hz)2.53-2.57(3 H,m)。m/z(ESI,+ve)390.9(M+H)+。
實例413：2-(3-(4-胺基-2-氯苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
此化合物根據關於410所述之程序、使用3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(82mg，0.480mmol，Combi-Blocks,San Diego,CA)作為酸酯製備。藉由逆相製備型HPLC、使用Xbridge C18管柱(150mm×30mm，10mm)，40毫升/分鐘，含0.1% TFA之CH3CN/H2O，梯度25%至75%，經12分鐘來純化。於Genevac EZ-2蒸發器中濃縮產物溶離份。將所得固體溶解於MeOH中，且經由Si-碳酸鹽濾筒(Silicycle，用MeOH預洗滌)溶離。在減壓下濃縮溶離劑，得到2-(3-(4-胺基-2-氯苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(5.6mg，4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.78(1 H,br.s.)8.04(1 H,dd,J=7.14,1.66Hz)7.76-7.89(3 H,m)7.32(1 H,d,J=8.41Hz)7.20-7.27(2 H,m)6.99(1 H,br.s.)6.79(1 H,d,J=2.15Hz)6.69(1 H,dd,J=8.41,2.15Hz)3.39(2 H,t,J=6.16 Hz)2.83(2 H,t,J=6.85Hz)2.56(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)404.9(M+H)+。
實例414：2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
此化合物根據關於實例410所述之程序、使用(2-氯-6-氟苯基)酸(84mg，0.480mmol，Combi-Blocks,San Diego,CA)作為酸來製備。藉由逆相製備型HPLC、使用Xbridge C18管柱(150mm×30mm，10mm)，40毫升/分鐘，含0.1% TFA之CH3CN/H2O，梯度25%至75%，經12分鐘來純化。於Genevac EZ-2蒸發器中濃縮產物溶離份。將所得固體溶解於MeOH中，且經由Si-碳酸鹽濾筒(Silicycle，用MeOH預洗滌)溶離。在減壓下濃縮溶離劑，得到2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(4.0mg，3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.78(1 H,br.s.)8.10(1 H,dd,J=5.58,3.03Hz)7.86-7.93(2 H,m)7.66-7.73(1 H,m)7.58-7.66(1 H,m)7.47-7.57(1 H,m)7.20(1 H,s)6.93(1 H,br.s.)3.36-3.40(2 H,m)2.82(2 H,t,J=6.75Hz)2.52-2.52(3 H,m)。m/z(ESI,+ve)407.9(M+H)+。
實例415：2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(2-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮
製備2-異硫氰基吡啶(415a)。在0℃下在氮氣下攪拌2-胺基吡啶(0.94g，9.99mmol，Sigma Aldrich)及TEA(3.06mL，21.97mmol)於THF(40.0mL)中之溶液。經5分鐘逐滴添加硫光氣(0.804mL，10.49mmol，Fluka)於2mL THF中之溶液，且在0℃下攪拌反應物3小時。添加矽膠，且在減壓下吸附反應混合物。將其於16g SiO2(溶離劑：0-100% EtOAc/己烷，經30分鐘，RediSep Gold)上純化。合併藉由TLC(50% EtOAc/己烷)可知含有產物之產物溶離份，且在減壓下濃縮，得到2-異硫氰基吡啶(852mg，63%)。m/z(ESI,+ve)137.0(M+H)+。
製備8-溴-3-(吡啶-2-基)-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(415b)。在室溫下攪拌2-胺基-3-溴苯甲酸(705mg，3.26mmol，Sigma Aldrich)及2-異硫氰基吡啶(800mg，5.87mmol，415a)於EtOH(19.6mL)中之混合物，且逐滴添加TEA(0.68mL，4.90mmol)。將其密封，且加熱至100℃持續16小時。將混合物在減壓下濃縮為殘餘物，將其溶解於DCM中。添加二氧化矽，且吸附粗反應物。將其於24g SiO2(溶離劑：0-100% EtOAc/己烷，經30分鐘，RediSep Gold)上純化。合併產物溶離份，且在減壓下濃縮，得到黃橙色固體(311mg，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.18(1 H,br.s.)8.60(1 H,d,J=4.69Hz)8.39(1 H,d,J=4.11Hz)8.11(1 H,d,J=6.85Hz)7.83-7.93(1 H,m)7.78(1 H,dd,J=7.82,1.37Hz)7.44-7.53(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)333.8(M+H)+。
製備8-溴-2-(甲硫基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(415c)。在室溫下在氮氣下攪拌8-溴-3-(吡啶-2-基)-2-硫酮基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(330mg，0.987mmol，415b)、K2CO3(59.6mg，0.987mmol)及THF(9.9mL)之混合物。添加MeI(61.3μl，0.987mmol)，且在75℃下攪拌混合物4小時。將反應物冷卻至室溫，且在用冷卻THF沖洗的情況下過濾。在減壓下濃縮濾液，得到310mg含有產物之蠟狀黃棕色固體。m/z(ESI,+ve)349.7(M+H)+。
製備8-溴-2-(異丙胺基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(415d)。攪拌8-溴-2-(甲硫基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(179mg，0.514mmol，415c)於DCM(5.1mL)中之混合物，且添加3-氯過氧苯甲酸(127mg，0.565mmol，77%最大；Sigma Aldrich)。攪拌混合物4小時，得到碸及亞碸之混合物。用NaHCO3飽和水溶液稀釋反應混合物，且用DCM萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮，得到黃色殘餘物。在80℃下攪拌殘餘物及異丙胺(1.7mL，19.73mmol)30分鐘。將反應物冷卻至室溫，且用水稀釋。用DCM萃取混合物，且經Na2SO4乾燥。添加二氧化矽，且在減壓下吸附該物質。將其於12g SiO2(溶離劑：0-100% EtOAc/己烷，經25分鐘，RediSep Gold)上純化。合併產物溶離份，且在減壓下濃縮，得到8-溴-2-(異丙胺基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(71mg，30%經2個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(1 H,dd,J=4.79,1.08Hz)8.08(1 H,td,J=7.73,1.76Hz)7.97(1 H,dd,J=7.63,1.37Hz)7.88(1 H,dd,J=7.92,1.47Hz)7.55-7.63(2 H,m)7.03(1 H,t,J=7.73Hz)5.90(1 H,d,J=7.63Hz)1.15(6 H,d,J=6.65Hz)。m/z(ESI,+ve)360.8(M+H)+。
製備2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(2-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮(415)。將Pd2dba3(8.67 mg，9.46μmol，Strem Chemicals,MA)、K3PO4(161mg，0.757mmol)、XPhos(9.02mg，0.019mmol，Strem Chemicals,MA)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(248mg，0.946mmol，609)之混合物密封於5mL錐形微波管中，且抽真空且用氮氣回填(3×)。添加呈於1,4-二噁烷(0.7mL)中之溶液形式之8-溴-2-(異丙胺基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(68mg，0.189mmol，415d)。添加水(0.2mL)，且在80℃下攪拌混合物2小時。將該物質冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。將其溶解於DMSO中，過濾，且藉由逆相製備型HPLC、使用Xbridge管柱，含0.1% TFA之CH3CN/H2O，梯度5%至50%，經12分鐘來純化。在55℃下於Genevac EZ-2蒸發器中乾燥產物溶離份。將該物質溶解於1：1 MeOH：DCM中，且使用Si-碳酸鹽濾筒(Silicycle，用MeOH預洗滌)產生游離鹼。在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(2-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮(6mg，7%)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.11(1 H,br.s.),8.70(1 H,d,J=4.5Hz),8.06-8.12(1 H,m),8.04(1 H,d,J=8.2Hz),7.78(1 H,d,J=7.0Hz),7.59-7.65(2 H,m),7.18(1 H,t,J=7.7Hz),7.08(1 H,s),6.97(1 H,br.s.),5.84(1 H,d,J=7.4Hz),4.18-4.29(1H,m),4.11(1 H,br.s.),3.14-3.19(2 H,m),2.86(2 H,t,J=6.9Hz),1.18-1.25(6H,m)。m/z(ESI,+ve)415.0(M+H)+。
實例416：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嗒 -4(5H)-酮
製備2-(2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲氧基-3-側氧基戊酸甲酯(416a)。在室溫下攪拌4,4-二甲氧基-3-側氧基戊酸甲酯(Sigma Aldrich，0.127mL，0.744mmol)、K2CO3(EMD Biosciences，0.135mL，2.231mmol)、2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)(0.25g，0.744mmol)於DMF(2.97mL)中之混合物2天。用DCM稀釋反應混合物，且用交替水及鹽水洗滌液(2×)洗滌以移除DMF。濃縮有機層，且進入下一步驟。m/z(ESI,+ve)446.1(M+H)。
製備2-乙醯基-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(416b)。在室溫下混合2-(2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-4,4-二甲氧基-3-側氧基戊酸甲酯(416a)(0.331g，0.744mmol)、EtOH(1.69mL)、AcOH(0.169mL)及NH4OAc(Sigma Aldrich，0.160mL，2.23mmol)，且加熱至65℃持續4小時。添加額外0.4mL AcOH及額外等分試樣之NH4OAc，且將所得混合物加熱至65℃隔夜。用水淬滅反應混合物，用EtOAc萃取。隨後用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層。經MgSO4乾燥有機層，濃縮，且進入下一步驟。m/z(ESI,+ve)381.2(M+H)。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嗒 -4(5H)-酮(416)。將2-乙醯基-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹 喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(416b)(0.141g，0.37mmol)、肼單水合物(Fluka，0.020mL，0.408mmol)於乙醇(1.23mL)中之混合物加熱至75℃持續24小時。將反應混合物直接裝載於矽膠樣品裝載具(samplet)上，且藉由Biotage(30-100% EtOAc：EtOH(3：1)/己烷)純化，得到2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-7-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嗒-4(5H)-酮(416)(33mg，0.091mmol，24%產率)，其在乾燥後凝固為黃色固體。1H NMR(300MHz,MeOH)δ ppm 1.67(s,9 H)2.56-2.70(m,1 H)7.30-7.40(m,1 H)7.40-7.50(m,1 H)7.40-7.55(m,1 H)7.76-7.87(m,1H)8.03-8.16(m,1 H)。m/z(ESI,+ve)363.0(M+H)。
實例417：5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
製備2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(417a)。在氮氣下合併雙(頻哪醇根基)二硼(Sigma Aldrich，1.094g，4.31mmol)、甲基第三丁基醚(Sigma Aldrich，5.60mL，47.0mmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(0.063g，0.235mmol) (Sigma Aldrich)、(1,5-環辛二烯)(甲氧基)-銥(i)二聚體(Strem Chemicals，0.078g，0.118mmol)、2-甲基-1h-吡咯-3-甲酸乙酯(Angene International Limited，0.542mL，3.92mmol)之混合物，且將其加熱至50℃持續2小時。經大氧化鋁餅過濾反應混合物。用約150mL DCM沖洗物質，隨後用200mL 10% MeOH/DCM沖洗。濃縮濾液，且直接進入下一步驟。m/z(ESI,+ve)280.1(M+H)。
製備5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基-環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(417b)。將Xphos(Strem Chemicals，0.169g，0.355mmol)、Pd2dba3(Frontier Scientific，0.162g，0.177mmol)、磷酸三鉀單水合物(Fluka，2.450g，10.64mmol)、8-溴-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基環丙基)喹喏啉-2-胺(610a)(0.880g，2.84mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(417a)(0.99g，3.55mmol)於二噁烷(10.32mL)及水(3.87mL)中之混合物微波處理至110℃持續30分鐘。將反應混合物分離為兩個兩相層。將有機層裝載於矽膠樣品裝載具上。藉由biotage(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(417b)(0.555g，1.451mmol，41%產率)。m/z(ESI,+ve)383.1(M+H)。
製備5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基-環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(417c)。將5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基-環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(417b)(0.555g，1.451mmol)、LiOH單水合物(Sigma Aldrich，365mg，8.71mmol)於水(9mL)及二噁烷(18.00mL)中之混合物加熱至80℃隔夜。隨後將反應混合物加熱至105℃又持續4小時。將混合物冷卻回至室溫，且用含4M HCl之1,4-二噁烷(Sigma Aldrich，2.177mL，8.71mmol)萃取。藉由旋轉蒸發儀移除揮發性溶劑。將殘餘物裝載於矽膠樣品裝載具上。藉 由Biotage(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(417c)(78mg，0.220mmol，15%產率)。m/z(ESI,+ve)355.0(M+H)。
製備5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基-環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(417)。在室溫下攪拌5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(417c)(0.119g，0.336mmol)、六氟磷酸O-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲(GenScript Corporation，0.160g，0.420mmol)、DIPEA(0.146mL，0.839mmol)於DMF(1.679mL)中之混合物5分鐘，隨後添加氨(2.0M之MeOH溶液，Sigma Aldrich，0.336mL，0.672mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物，且用水及鹽水洗滌以移除DMF。藉由Biotage(0-100% EtOAc/己烷，隨後30-100% EtOAc：EtOH(3：1)/己烷)純化，得到所要產物。用DCM稀釋殘餘物，且用交替水及鹽水洗滌液再洗滌兩次以移除DMF，且得到5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(0.031g，0.88mmol，26%產率)。1H NMR(300MHz,MeOH)δ ppm 0.84-0.94(m,4 H)1.56(s,3 H)2.38(s,3 H)2.55(s,3 H)7.01-7.17(m,2 H)7.25-7.35(m,1 H)7.37-7.47(m,1 H)12.84-13.00(m,1 H)。m/z(ESI,+ve)354.0(M+H)。
實例418：5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲醯胺
製備4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-(環丙羰基)-4-側氧基丁酸甲酯(418a)。合併2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)(0.27g，0.803mmol)、3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(Accela ChemBio，0.114mL，0.803mmol)、K2CO3(EMD，0.333g，2.409mmol)於DMF(3.21ml)中之混合物，且在室溫下攪拌隔夜。用DCM及水稀釋反應混合物。用1N HCl溶液酸化水層，且用DCM反萃取。合併有機層，且用水及鹽水洗滌以移除DMF。藉由旋轉蒸發儀移除揮發性溶劑。產物4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-(環丙羰基)-4-側氧基丁酸甲酯(418a)進入下一步驟。m/z(ESI,+ve)398.1(M+H)。
製備5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(418b)。在室溫下混合4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-(環丙羰基)-4-側氧基丁酸甲酯(418a)(0.319g，0.803mmol)、乙醇(1.338mL)、AcOH(0.669mL)及NH4OAc(Sigma Aldrich，185mg，2.41mmol)，且攪拌隔夜。添加額外等分試樣之NH4OAc，且將所得混合物加熱至60℃持續6小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水洗滌。隨後用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層以移除殘餘AcOH。經MgSO4乾燥有機層。藉由旋轉蒸發儀移除揮發性溶劑。產物5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(418b)直接進入下一步驟。m/z(ESI,+ve)479.1(M+H)。
製備5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲酸(418c)。將5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(418b)(0.304g，0.803mmol)、LiOH單水合物(Sigma Aldrich，202mg，4.82mmol)於水(5mL)、二噁烷(10.00mL)中之混合物加熱至80℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後添加HCl(4.0M之1,4-二噁烷溶液，來自Sigma Aldrich，1.00mL，4.0mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後旋轉蒸發以移除所有揮發性溶劑。將殘餘物裝載於矽膠上。藉由Biotage(0-100% EtOAc：EtOH(3：1)/己烷)純化，得到5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲酸(418c)(0.102g，0.280mmol，35%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.75-1.08(m,4 H)1.52(br.s.,9 H)2.65-2.81(m,2 H)3.90-4.14(m,1 H)5.78-5.97(m,1 H)6.93-7.14(m,1 H)7.20-7.40(m,1 H)7.51-7.74(m,2 H)10.56-10.75(m,1 H)11.39-11.58(m,1 H)。m/z(ESI,+ve)365.0(M+H)。
製備5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲醯胺(418)。在室溫下攪拌5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲酸(418c)(0.15g，0.412mmol)、六氟磷酸O-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲(GenScript Corporation，0.196g，0.514mmol)、DIPEA(Sigma Aldrich，0.179mL，1.029mmol)於DMF(2.058mL)中之混合物5分鐘，隨後添加氨(2.0M之MeOH溶液，0.412mL，0.823mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加額外等分試樣之HATU及DIPEA至反應混合物中，將其在室溫下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物，且用水及鹽水洗滌以移除DMF。藉由Biotage(0-10% MeOH/DCM)純化，得到5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲醯胺(418)(0.028g，0.078mmol，19%產率)。1H NMR(300MHz,MeOH)δ ppm 0.82-0.92(m,2 H)0.98 -1.08(m,2 H)1.65(s,9 H)2.30-2.45(m,1 H)2.57(s,3 H)6.93-6.99(m,1 H)7.26-7.39(m,1 H)7.56-7.65(m,1 H)7.75-7.85(m,1 H)。m/z(ESI,+ve)364.1(M+H)。
實例419：2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
此呈茶色固體狀之化合物(54mg，0.15mmol，19%產率)根據關於實例287所述之程序、使用2-(第三丁胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(701；281mg，0.79mmol)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(706；477mg，1.35mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.10(s,1 H),7.84-7.93(m,1 H),7.51(s,1 H),7.18(t,J=7.73Hz,1 H),6.80(d,J=1.56Hz,1 H),5.96(s,1 H),4.25(d,J=0.59Hz,2 H),3.48(s,3 H),1.51(s,9 H)。m/z(ESI,+ve)325.1(M+H)。
實例420：4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
製備4-溴-1H-吡咯-2-甲醯胺(420a)。在23℃下攪拌1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯乙酮(CombiBlocks,Inc.,San Diego,CA；1.50g，5.15mmol)及氨(30重量%於水中；4.0mL，55.5mmol)於CH3CN(62.5mL)中之混合物45分鐘。隨後在真空中濃縮反應混合物。層析純化殘 餘物(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之4-溴-1H-吡咯-2-甲醯胺(885mg，4.68mmol，91%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.75(1 H,br.s.),7.55(1 H,br.s.),7.08(1 H,br.s.),6.95(1 H,dd,J=2.8,1.7Hz),6.84(1 H,dd,J=2.4,1.7Hz)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 161.1,126,9,121.2,112.0,94.8。m/z(ESI,+ve)188.9/190.9(M+H)+。
製備4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(420)。在100℃下在氬氣下攪拌4-溴-1H-吡咯-2-甲醯胺(100mg，0.529mmol)、N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(174b；311mg，0,529mmol)、K3PO4(337mg，1.587mmol)、XPhos(Strem Chemicals,Inc.；25.2mg，0.053mmol)及(Aldrich；24.22mg，0.026mmol)於二噁烷(4.0mL)及水(1.0mL)之混合物中的混合物16.5小時。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)，得到呈淡黃色固體狀之4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(86.7mg，0.268mmol，51%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.53(1 H,br.s.),7.78(1 H,dd,J=2.6,1.5Hz),7.61(1 H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.54(1 H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.44(1 H,br.s.),7.31(1 H,t,J=7.7Hz),7.22-7.26(1 H,m),6.94(1 H,br.s.),5.78(1 H,s),2.53(3 H,s),1.53(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)324.0(M+H)+。
實例421：6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮
製備6-溴-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮(421a)。在23℃下在氬氣下攪拌(4-溴-1H-吡咯-2-基)甲胺(Enamine,Ltd.,Kiev,Ukraine；57.7mg，0.330mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI；Aldrich；58.8mg，0.363mmol)及NaH(60重量%於礦物油中；15.8mg，0.396mmol)於THF(3.0mL)中之溶液15分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-60% EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固體狀之6-溴-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮(23.9mg，0.119mmol，36%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(1 H,br.s.),7.29(1 H,s),6.16(1 H,d,J=1.2Hz),4.35(2 H,s)。m/z(ESI,+ve)200.9/202.9(M+H)+。
製備6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮(421)。在70℃下在氬氣下攪拌6-溴-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮(20.5mg，0.102mmol)、N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(實例174b；43.5mg，0.102mmol)、K3PO4(64.9mg，0.306mmol)、Pd2dba3(Aldrich；4.67mg，5.10μmol)及XPhos(Strem Chemicals，Inc.,MA；4.86mg，10.20μmol)於二噁烷(1.0mL)及水(0.25mL)之混合物中的混合物70分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)，得到呈黃色固體狀之6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-喹喏啉-5-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3(2H)-酮(19.0mg，0.057mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.94(1 H,s),7.79(1 H,br.s.),7.70(1 H,d,J=7.4Hz),7.37(1 H,t,J=7.8Hz),6.56(1 H,d,J=1.2Hz),5.41(1 H,br.s.),4.71(1 H,br.s.),4.50(2 H,s),2.57(3 H,s),1.59(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)336.0(M+H)+。
實例422：6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮
在23℃下在氬氣下攪拌4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(實例420；21.8mg，0.067mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI；Aldrich；12.02mg，0.074mmol)及NaH(60% w/w於礦物油中；3.24mg，0.081mmol)於THF(1.0mL)及DMF(0.10mL)之混合物中的溶液1小時。添加額外二(1H-咪唑-1-基)甲酮(12mg，0.074mmol)，且在23℃下攪拌所得混合物5分鐘。添加額外二(1H-咪唑-1-基)甲酮(72mg，0.444mmol)，且在23℃下攪拌所得混合物5分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)，得到呈淡黃色固體狀之6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮(11.9mg，0.034mmol，51%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.06(1 H,s),7.82(1 H,d,J=7.6Hz),7.66(1 H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.40(1 H,d,J=7.6Hz),7.32(1 H,d,J=0.7Hz),7.30(0.5 H,br.s),4.76(1 H,s),4.05(0.5 H,s),2.56(3 H,s),1.57(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)350.0(M+H)+。
實例423：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-d]嗒 -4(5H)-酮
製備5-溴-1H-吡咯-3-甲酸酯(423a)。以一份方式添加NBS(Aldrich；1.201g，6.75mmol)至1H-吡咯-3-甲酸甲酯(Aldrich；0.844 g，6.75mmol)於THF(10mL)中之溶液中，且在23℃下攪拌所得溶液1.5小時。在真空中移除THF，且將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，且用10：1水/NaHCO3飽和水溶液(50mL)洗滌。分離有機層，且用DCM(2×40mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-50% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之5-溴-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(924.2mg，4.53mmol，67%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(1 H,br.s.),7.36(1 H,dd,J=2.9,1.8Hz),6.60(1 H,dd,J=2.5,1.8Hz),3.81(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)203.9/205.9(M+H)+。
製備5-溴-2-甲醯基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(423b)。在0℃下在氬氣下添加(逐滴，經1分鐘)POCl3(Aldrich；0.531mL，5.70mmol)至DMF(1.32mL，17.10mmol)中，且在0℃下攪拌所得溶液15分鐘。隨後在23℃下將此溶液添加(逐滴，經1分鐘)至5-溴-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(581mg，2.85mmol)於ACN(6.0mL)中之深棕色溶液中，且在50℃下在氬氣下攪拌所得溶液3小時。隨後將反應混合物傾入10：1水/NaHCO3飽和水溶液(50mL)中，且用DCM(3×50mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之萃取物，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-30% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之5-溴-2-甲醯基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(245mg，1.05mmol，37%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.09(1 H,s),9.56(1 H,br.s.),6.72(1 H,d,J=2.7Hz),3.90(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)231.9/234.1(M+H)+。
製備2-溴-1H-吡咯并[2,3-d]嗒 -4(5H)-酮(423c)。在75℃下在氬氣下攪拌5-溴-2-甲醯基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(245mg，1.056mmol)及肼水合物(50-60重量%於水中；Aldrich；0.14mL，1.58mmol)於EtOH(5.0mL)中之溶液1.5小時。添加額外肼水合物(50-60重量%於水中；0.33mL，3.70mmol)，且在75℃下攪拌所得混合物16小時。隨後於矽 膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈灰白色固體狀之2-溴-1H-吡咯并[2,3-d]喏-4(5H)-酮(89.3mg，0.417mmol，40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.69-13.17(1 H,m),12.34(1 H,s),8.06(1 H,d,J=0.6Hz),6.72(1 H,d,J=0.6Hz)(嗒酮互變異構體之2.5：1混合物；僅報導主要互變異構體峰)。m/z(ESI,+ve)213.8/215.9(M+H)+。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹咯啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-d]嗒 -4(5H)-酮(423)。在70℃下在氬氣下攪拌2-溴-1H-吡咯并[2,3-d]嗒-4(5H)-酮(47.0mg，0.220mmol)、N-(第三丁基)-3-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹喏啉-2-胺(174b；94mg，0.220mmol)、K3PO4(140mg，0.659mmol)、Pd2dba3(Aldrich；10.05mg，10.98μmol)及XPhos(Strem Chemicals,Inc.；10.47mg，0.022mmol)於二噁烷(1.5mL)及水(0.38mL)之混合物中的混合物1.5小時。隨後在90℃下加熱反應混合物17小時。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯并[2,3-d]嗒-4(5H)-酮(16.8mg，0.048mmol，22%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.60(1 H,br.s.),12.24(1 H,s),8.16(1 H,d,J=0.4Hz),7.97(1 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.75(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.43(1 H,t,J=7.7Hz),7.38(1 H,s),6.11(1 H,s),2.58(3 H,s),1.54(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)349.0(M+H)+。
實例424：2-(2-甲基-3-苯基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備5-溴-2-甲基-3-苯基喹喏啉(424a)。在80℃下在氬氣下攪拌5-溴-3-氯-2-甲基喹喏啉(126e；327mg，1.270mmol)、苯基酸(Aldrich；155mg，1.270mmol)、Na2CO3(673mg，6.35mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；73.4mg，0.063mmol)於CH3CN(9.00mL)及水(3mL)之混合物中的懸浮液16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-40% EtOAc/己烷)，得到呈桃色固體狀之5-溴-2-甲基-3-苯基喹喏啉(340.0mg，1.136mmol，89%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.03(2 H,d,J=7.8Hz),7.77(2 H,dd,J=7.9,1.7Hz),7.60(1 H,d,J=7.8Hz),7.48-7.57(3 H,m),2.85(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)298.9/300.8(M+H)+。
製備2-(2-甲基-3-苯基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(424)。在100℃下在氬氣下攪拌5-溴-2-甲基-3-苯基喹喏啉(87.5mg，0.292mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例609；216mg，0.585mmol)、K3PO4(186mg，0.877mmol)、XPhos(Strem Chemicals,Inc.；13.94mg，0.029mmol)及Pd2dba3(Aldrich；13.39mg，0.015mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.400mL)之混合物中的溶液45分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-苯基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(32.8mg，0.093mmol，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.81(1 H,br.s.),8.06(1 H,dd,J=7.2,1.4Hz),7.77-7.91(4 H,m), 7.53-7.64(3 H,m),7.26(1 H,d,J=2.2Hz),7.00(1 H,s),3.40(2 H,td,J=6.8,2.4Hz),2.84(2 H,t,J=6.8Hz),2.75(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)355.0(M+H)+。
實例425：2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在40℃下在密封燒瓶中在氬氣下攪拌2-溴-1-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(實例254b；2.00g，6.68mmol)、哌啶-2,4-二酮(參見J.Med.Chem. 2008,51,487-501；1.510g，13.35mmol)及NH4OAc(4.12g，53.4mmol)於EtOH(70mL)中之懸浮液20小時。於矽膠上濃縮混合物。層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈橙棕色固體狀之2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(413mg，1.32mmol，20%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.72(1 H,br.s.),8.05(1 H,dd,J=6.6,2.1Hz),7.79-7.91(2 H,m),7.27(1 H,d,J=2.3Hz),7.01(1 H,br.s.),3.43(2 H,td,J=6.8,2.2Hz),2.89(2 H,t,J=6.8Hz),2.79(3 H,s)。m/z(ESI,+vc)313.0(M+H)+。
實例426：2-(2-甲基-3-(鄰甲苯基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例425；50.3mg，0.161mmol)、鄰甲苯基酸(Aldrich；32.8mg，0.241mmol)、Na2CO3(51.1mg， 0.482mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；9.29mg，8.04μmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.500mL)之混合物中的溶液45分鐘。於矽膠上濃縮混合物，且層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈棕色固體狀之2-(2-甲基-3-(鄰甲苯基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(54.6mg，0.148mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.12(1 H,br.s.),8.11(1 H,dd,J=7.4,0.8Hz),7.90(1 H,dd,J=8.3,0.9Hz),7.77(1 H,t,J=8.0Hz),7.31-7.49(4 H,m),7.25(1 H,d,J=2.2Hz),5.38(1 H,br.s.),3.58(2 H,td,J=6.7,2.1Hz),2.85(2 H,t,J=6.8Hz),2.59(3 H,s),2.21(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)368.9(M+H)+。
實例427：2-(3-(2-氯苯基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例425；38.4mg，0.123mmol)、(2-氯苯基)酸(Aldrich；28.8mg，0.184mmol)、Na2CO3(39.0mg，0.368mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；7.09mg，6.14μmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.500mL)之混合物中的溶液20分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈棕色固體狀之2-(3-(2-氯苯基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(40.3mg，0.104mmol，84%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.00(1 H,br.s.),8.11(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.92(1 H,dd,J=8.4,1.2Hz),7.79(1 H,t,J=8.0Hz),7.59-7.64(1 H,m),7.46-7.55(3 H,m),7.24 (1 H,d,J=2.2Hz),5.65(1 H,br.s.),3.61(2 H,t,J=6.7Hz),2.89(2 H,td,J=6.7,1.4Hz),2.67(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)388.9(M+H)+。
實例428：2-(3-(2-氟苯基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例425；36.7mg，0.117mmol)、(2-氟苯基)酸(CombiBlocks,Inc.,San Diego,CA；24.63mg，0.176mmol)、Na2CO3(37.3mg，0.352mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；6.78mg，5.87μmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.500mL)之混合物中的溶液20分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈棕色固體狀之2-(3-(2-氟苯基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(39.8mg，0.107mmol，91%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.07(1 H,br.s.),8.10(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.90(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.78(1 H,t,J=8.0Hz),7.50-7.62(2 H,m),7.38(1 H,td,J=7.5,1.0Hz),7.27-7.34(1 H,m),7.25(1 H,br.s.),5.39(1 H,br.s.),3.61(2 H,td,J=6.8,2.0Hz),2.89(2 H,t,J=6.9Hz),2.75(3 H,d,J=1.6Hz)。19F NMR(377MHz,CDCl3)δ ppm -114.59(1 F,br.s.)。m/z(ESI,+ve)373.0(M+H)+。
實例：2-(2-甲基-3-(吡啶-2-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在140℃下在氬氣下在密封管中攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例425；38.0mg，0.122mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(Aldrich；0.043mL，0.134mmol)、CuI(2.314mg，0.012mmol)、氟化銫(36.9mg，0.243mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；7.02mg，6.08μmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及DMF(2.0mL)之混合物中的溶液1小時。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈棕色固體狀之2-(2-甲基-3-(吡啶-2-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(31.2mg，0.088mmol，72%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.20(1 H,br.s.),8.85(1 H,d,J=4.5Hz),8.09(1 H,dd,J=7.4,1.0Hz),7.94-8.01(1 H,m),7.90(2 H,d,J=8.2Hz),7.74-7.81(1 H,m),7.50(1 H,ddd,J=7.3,4.9,1.1Hz),7.25(1 H,br.s.),5.32(1 H,br.s.),3.63(2 H,td,J=6.8,2.1Hz),2.97(3 H,s),2.94(2 H,t,J=6.8Hz)。m/z(ESI,+ve)356.0(M+H)+。
實例430：2-(2-甲基-3-(3-甲基吡啶-2-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在140℃下在微波處理小瓶中在氬氣下攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例425；33.7mg，0.108mmol)、3-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶(Indofine Chemical Company,Inc.,Hillsborough,NJ；0.040mL，0.119mmol)、CuI(2.052 mg，10.78μmol)、氟化銫(32.7mg，0.216mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；6.23mg，5.39μmol)於DMF(2.0mL)中之溶液30分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃橙色固體狀之2-(2-甲基-3-(3-甲基吡啶-2-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(16.8mg，0.045mmol，42%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.91(1 H,br.s.),8.65(1 H,dd,J=4.5,0.8Hz),8.10(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.91(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.74-7.82(2 H,m),7.42(1 H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.23(1 H,d,J=2.2Hz),5.35(1 H,br.s.),3.59(2 H,td,J=6.8,1.9Hz),2.86(2 H,t,J=7.0Hz),2.64(3 H,s),2.29(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)370.0(M+H)+。
實例431：2-(3-(呋喃-3-基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例425；37.7mg，0.121mmol)、呋喃-3-基酸(Boron Molecular,Research Triangle,NC；20.23mg，0.181mmol)、Na2CO3(38.3mg，0.362mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；6.96mg，6.03μmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.500mL)之混合物中的溶液20分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃橙色固體狀之2-(3-(呋喃-3-基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(37.0mg，0.107mmol，89%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.81(1 H, br.s.),8.52(1 H,s),8.02(1 H,dd,J=7.2,1.4Hz),7.95(1 H,t,J=1.7Hz),7.83(1 H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.74-7.80(1 H,m),7.25(1 H,s),7.24(1 H,dd,J=1.8,0.8Hz),7.00(1 H,br.s.),3.45(2 H,td,J=6.7,2.3Hz),2.90-2.94(2 H,m),2.90(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)344.9(M+H)+。
實例432：2-(2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在110℃下在氬氣下攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例425；34.1mg，0.109mmol)、1-甲基-2-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑(Indofine Chemical Company,Inc.,Hillsborough,NJ；0.042mL，0.131mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；12.60mg，10.90μmol)於甲苯(2.0mL)中之溶液1小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且用己烷(10mL)稀釋。藉由真空過濾(精細玻璃粉)來收集所沈澱之固體，依序用己烷(10mL)及Et2O(10mL)洗滌，且在真空中乾燥，得到呈棕色固體狀之2-(2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(34.7mg，0.097mmol，89%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.70(1 H,br.s.),7.97(1 H,dd,J=7.1,1.3Hz),7.91(1 H,s),7.85(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.75-7.82(1 H,m),7.66(1 H,d,J=0.6Hz),7.07(1 H,d,J=2.0Hz),6.98(1 H,br.s.),3.79(3 H,s),3.42(2 H,td,J=6.8,2.2Hz),2.88(2 H,br.s.),2.83-2.86(3 H,m)。m/z(ESI,+ve)359.0(M+H)+。
實例433：2-(2-甲基-3-(2-甲基呋喃-3-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氯-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例425；36.5mg，0.117mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基呋喃-3-基)-1,3,2-二氧硼(Maybridge,Tintagel,UK；0.040mL，0.175mmol)、Na2CO3(37.1mg，0.350mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；6.74mg，5.84μmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.500mL)之混合物中的溶液20分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃橙色固體狀之2-(2-甲基-3-(2-甲基呋喃-3-基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(35.1mg，0.098mmol，84%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.79(1 H,br.s.),8.03(1 H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.83(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.78(1 H,d,J=7.4Hz),7.74(1 H,d,J=2.0Hz),7.30(1 H,d,J=2.2Hz),7.00(2 H,d,J=1.8Hz),3.41(2 H,td,J=6.8,2.4Hz),2.88(2 H,t,J=6.8Hz),2.75(3 H,s),2.48(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)359.0(M+H)+。
實例434及435：((1s,3s)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯及2-(3-(((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽
製備((1s,3s)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2- c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(434)。在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；42.0mg，0.142mmol)及((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(參見J.Org.Chem. 2010,75,5941-5952；52.8mg，0.283mmol)於DMSO(1.0mL)中之溶液30分鐘。隨後將反應混合物冷卻至23℃，且用水(30mL)稀釋。用5% MeOH/DCM(2×30mL)萃取所得混合物，且依序用水(30mL)洗滌經合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，且於矽膠上濃縮。層析純化(50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之((1s,3s)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(41.5mg，0.090mmol，63%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.60(1 H,br.s.),7.95(1 H,d,J=7.0Hz),7.68(1 H,d,J=7.8Hz),7.42(1 H,t,J=7.8Hz),7.13(1 H,d,J=1.4Hz),5.65(1 H,br.s.),5.18(1 H,br.s.),4.82(1 H,d,J=6.7Hz),4.12-4.24(1 H,m),4.04(1 H,br.s.),3.63-3.73(2 H,m),3.05-3.15(2 H,m),3.02(2 H,t,J=7.0Hz),2.60(3 H,s),2.09(2 H,s),1.47(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)463.0(M+H)+。
製備2-(3-(((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(435)。在23℃下攪拌((1s,3s)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(36.7mg，0.079mmol)於含4.0M HCl之1,4-二噁烷(Aldrich；1.0mL，4.00mmol)中之懸浮液2小時。隨後用Et2O(5mL)稀釋反應混合物，且真空過濾。用Et2O(5×2mL)洗滌所收集之固體，且在真空中乾燥，得到呈紅棕色固體狀之2-(3-(((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(25.6mg，0.064mmol，81% 產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.07(1 H,br.s.),8.26(3 H,br.s.),7.88(1 H,d,J=7.2Hz),7.59(1 H,d,J=7.8Hz),7.52-7.58(1 H,m),7.35(1 H,t,J=7.6Hz),7.13(1 H,s),4.23-4.39(1 H,m),3.50-3.63(1 H,m),3.45(2 H,t,J=6.6Hz),2.94(2 H,t,J=6.7Hz),2.79-2.90(2 H,m),2.58(3 H,s),2.24-2.36(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)363.0(M+H)+。
實例436及437：((1r,3r)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯及2-(3-(((1r,3r)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽
製備((1r,3r)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡喏并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(436)。在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；45.6mg，0.154mmol)及((1r,3r)-3-胺基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(參見J.Org.Chem. 2010,75,5941-5952；31.5mg，0.169mmol)於DMSO(1.0mL)中之溶液1小時。隨後將反應混合物冷卻至23℃，且用水(30mL)稀釋。用5% MeOH/DCM(2×30mL)萃取所得混合物，且依序用水(2×30mL)洗滌經合併之萃取物，且隨後於矽膠上濃縮。層析純化(50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之((1r,3r)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(41.7mg，0.090mmol，59%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.39(1 H,br.s.),7.95(1 H,d,J=7.6Hz),7.69(1 H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.42(1 H,t,J=7.6Hz),7.15(1 H,d,J=1.8Hz),5.39(1 H,br.s.),5.08(1 H,d,J=3.9Hz),4.87(1 H,br.s.),4.50(1 H,br.s.),4.40(1 H,br.s.),3.67(2 H,td,J=6.9,1.0Hz),3.04(2 H,t,J=6.7Hz),2.61(3 H,s),2.48-2.66(4 H,m),1.47(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)463.0(M+H)+。
製備2-(3-(((1r,3r)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(437)。在23℃下攪拌((1r,3r)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(36.0mg，0.078mmol)於含4.0M HCl之1,4-二噁烷(Aldrich；2.0mL，8.00mmol)中之懸浮液2.5小時。隨後用Et2O(10mL)稀釋反應混合物，且真空過濾。用乙醚(5×2mL)洗滌所收集之固體，且在真空中乾燥，得到呈紅橙色固體狀之2-(3-(((1r,3r)-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(30.5mg，0.076mmol，98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.95(1 H,br.s.),8.25(3 H,br.s.),7.89(1 H,d,J=7.8Hz),7.59(1 H,d,J=8.0Hz),7.45(1 H,br.s.),7.36(1 H,t,J=7.7Hz),7.18(1 H,br.s.),7.03(1 H,br.s.),4.65(1 H,br.s.),3.84-3.95(1 H,m),3.46(2 H,t,J=6.1Hz),2.99(2 H,t,J=6.5Hz),2.61-2.70(2 H,m),2.59(3 H,br.s.),2.40-2.48(2 H,遮蔽m)。m/z(ESI,+ve)363.0(M+H)+。
實例438：2-(3-(第三丁胺基)-2-苯基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備8-溴-N-(第三丁基)-3-苯基喹喏啉-2-胺(438a)。在80℃下在氬氣下攪拌8-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺(實例304a(與5-溴-N-(第三丁基)-3-氯喹喏啉-2-胺之約2.5：1混合物)；119.0mg，0.378mmol)、苯基酸(Aldrich；46.1mg，0.378mmol)、Na2CO3(200mg，1.891mmol)及Pd(PPh3)4(Strem Chemicals,Inc.；21.85mg，0.019mmol)於MeCN(3.0mL)及水(1.000mL)之混合物中的懸浮液17.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，0-10% EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固體狀之8-溴-N-(第三丁基)-3-苯基喹喏啉-2-胺(83.0mg，0.233mmol，62%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.85(1 H,dd,J=4.5,1.2Hz),7.83(1 H,dd,J=5.1,1.4Hz),7.67-7.72(2 H,m),7.51-7.59(3 H,m),7.20(1 H,t,J=7.8Hz),5.23(1 H,br.s.),1.57(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)355.9/358.0(M+H)+。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-苯基喹咯啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(438)。在100℃下在氬氣下攪拌8-溴-N-(第三丁基)-3-苯基喹喏啉-2-胺(83.0mg，0.233mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例609；172mg，0.466mmol)、K3PO4(148mg，0.699mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(XPhos；Strem Chemicals, Inc.；11.11mg，0.023mmol)及Pd2dba3(Aldrich；10.67mg，0.012mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.400mL)之混合物中的溶液1小時。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-苯基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(50.0mg，0.122mmol，52%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.72(1 H,br.s.),7.99(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.77(1 H,dd,J=8.1,1.3Hz),7.71(2 H,dd,J=7.8,1.6Hz),7.53-7.62(3 H,m),7.41(1 H,t,J=7.8Hz),7.13(1 H,d,J=2.2Hz),5.98-6.21(1 H,m),5.36(1 H,s),3.71(2 H,t,J=6.9Hz),3.03(2 H,t,J=7.0Hz),1.59(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)412.0(M+H)+。
實例439：2-(3-((順-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備順-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(439a)。在23℃下攪拌(順-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(參見J.Org.Chem. 2010,75,5941-5952；70.0mg，0.374mmol)及HCl(1.0M於Et2O中；Aldrich；5.0mL，5.00mmol)之懸浮液2.5小時。隨後在真空中濃縮反應混合物，得到呈淡黃色蠟狀固體狀之順-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(46.2mg，0.374mmol，100%產率)，其直接用於隨後步驟中。
製備2-(3-((順-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(439)。在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例 126；85.0mg，0.287mmol)、順-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(46.2mg，0.374mmol)及DIPEA(0.150mL，0.861mmol)於DMSO(2.0mL)中之溶液30分鐘。隨後將反應混合物冷卻至23℃，且用水(10mL)稀釋。用5% MeOH/DCM(2×30 mL)萃取所得混合物，且依序用水(2×10 mL)洗滌經合併之萃取物，且隨後於矽膠上濃縮。層析純化(矽膠，50-100% EtOAc/己烷，隨後100% EtOAc隨後0-10% MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之2-(3-((順-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(9.3mg，0.026mmol，11%產率)。經由精細玻璃粉過濾來自水性處理之經合併水層，且依序用水(40mL)及乙醚(30mL)洗滌所收集之固體，隨後在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之額外2-(3-((順-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(92.2mg，0.254mmol，88%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.35(1 H,br.s.),7.90(1 H,d,J=8.0Hz),7.56(1 H,d,J=7.6Hz),7.27-7.40(2 H,m),7.09(1 H,br.s.),6.95(1 H,br.s.),5.18(1 H,d,J=6.3Hz),3.92-4.08(1 H,m),3.41-3.50(3 H,m),2.86-2.96(2 H,m),2.74-2.86(2 H,m),2.55(3 H,br.s.),1.93-2.07(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)364.0(M+H)+。
實例440及443：((1s,3s)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸2-氟乙酯及3-((1s,3s)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)噁唑啶-2-酮
在80℃下在密封燒瓶中攪拌2-(3-((順-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基 喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(實例435；26.1mg，0.065mmol)、1-溴-2-氟乙烷(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；5.12μl，0.069mmol)及碳酸銫(74.6mg，0.229mmol)於MeCN(1.0mL)及DMF(1.0mL)之混合物中的懸浮液19小時。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，50-100%(3：1 EtOAc/EtOH)/己烷)，分別得到兩種產物：A)呈黃色固體狀之((1s,3s)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)胺基甲酸2-氟乙酯(實例440；7.4mg，0.016mmol，25%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.54(1 H,br.s.),7.95(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.68(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.42(1 H,t,J=7.8Hz),7.14(1 H,d,J=2.0Hz),5.33(1 H,br.s.),5.17(2 H,br.s.),4.60(2 H,dt,J=47.5,4.1Hz),4.34(2 H,dt,J=28.5,3.8Hz),4.16-4.25(1 H,m),4.04-4.12(1 H,m),3.65-3.71(2 H,m),3.07-3.17(2 H,m),3.02(2 H,t,J=6.8Hz),2.60(3 H,s),2.04-2.13(2 H,m)。19F NMR(377MHz,CDCl3)δ ppm -224.84(1 F,s)。m/z(ESI,+ve)452.9(M+H)+。B)呈黃色固體狀之3-((1s,3s)-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胺基)環丁基)噁唑啶-2-酮(實例443；8.5mg，0.020mmol，30%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.49(1 H,br.s.),7.95(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.69(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.42(1 H,t,J=7.9Hz),7.14(1 H,d,J=2.0Hz),5.34(1 H,br.s.),5.31(1 H,d,J=5.9Hz),4.34-4.42(2 H,m),4.24(2 H,t,J=8.4Hz),3.69-3.76(2 H,m),3.64-3.69(2 H,m),2.99-3.05(2 H,m),2.95-3.00(2 H,m),2.61(3 H,s),2.30-2.41(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)433.0(M+H)+。
實例441：2-(2-甲基-3-((順-3-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在120℃下在密封小瓶中加熱2-(3-((順-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(實例435；20.6mg，0.052mmol)、甲基乙烯基碸(Aldrich；0.018mL，0.207mmol)及DIPEA(0.036mL，0.207mmol)於IPA(1.0mL)中之懸浮液15分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，100% EtOAc隨後0-10%(2M NH3於MeOH中)/DCM)，得到呈黃橙色固體狀之2-(2-甲基-3-((順-3-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(20.5mg，0.044mmol，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.33(1 H,br.s.),7.90(1 H,dd,J=7.5,1.1Hz),7.56(1 H,dd,J=8.1,1.1Hz),7.36(1 H,d,J=5.7Hz),7.32(1 H,t,J=7.8Hz),7.10(1 H,d,J=2.0Hz),6.95(1 H,s),4.11-4.22(1 H,m),3.46(2 H,td,J=6.8,2.4Hz),3.28-3.30(1 H,m),3.19-3.25(2 H,m),3.05-3.15(1 H,m),3.02(3 H,s),2.92(4 H,t,J=6.7Hz),2.73-2.82(2 H,m),2.55(3 H,s),1.82-1.92(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)469.0(M+H)+。
實例442：2-(3-((反-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
製備反-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(442a)。在23℃下攪拌(反-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(參見J.Org.Chem. 2010,75,5941-5952；66.3 mg，0.354mmol)及HCl(1.0M於Et2O中；Aldrich；5.0mL，5.00mmol)之溶液2.5小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈蠟狀白色固體狀之反-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(43.8mg，0.354mmol，100%產率)，其直接用於隨後步驟中。
製備2-(3-((反-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(442)。在100℃下在氬氣下攪拌2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(實例126；60.3mg，0.204mmol)、反-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(43.8mg，0.354mmol)及DIPEA(0.124mL，0.712mmol)於DMSO(2.0mL)中之溶液1小時。添加額外DIPEA(0.124mL，0.712mmol)，且在100℃下在氬氣下攪拌所得溶液4.5小時。隨後藉由rpHPLC(Waters XBridge C18管柱(150×30mm，10μm)，40毫升/分鐘，5-95% CH3CN/H2O+0.1% TFA)純化反應混合物，得到呈紅色固體狀之2-(3-((反-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(44.9mg，0.094mmol，46%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.38(1 H,br.s.),7.93(1 H,dd,J=7.5,0.9Hz),7.56(1 H,dd,J=8.1,0.9Hz),7.29-7.37(2 H,m),7.05(1 H,d,J=2.0Hz),6.99(1 H,br.s.),4.37-4.50(1 H,m),4.14-4.23(1 H,m),3.46(2 H,t,J=6.8Hz),2.97(2 H,t,J=6.8Hz),2.57(3 H,s),2.41-2.46(2 H,m),2.30-2.39(2 H,m)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -74.62(3 F,s)。m/z(ESI,+ve)364.0(M+H)+。
實例444：2-(2-甲基-3-(((1s,3s)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在110℃下在密封燒瓶中加熱2-(3-((順-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(實例435；27.4mg，0.069mmol)、三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(Oakwood Products,Inc.,West Columbia,SC；0.073mL，0.446mmol)及DIPEA(0.120mL，0.686mmol)於THF(1.0mL)及DMF(1.0mL)之混合物中的溶液30分鐘。隨後將反應混合物冷卻至室溫，於矽膠上濃縮，且層析純化(矽膠，10-100%(3：1 EtOAc-EtOH)/己烷)。在真空中濃縮含有產物之溶離份，且將殘餘物溶解於5% MeOH/DCM(40mL)中，依序用NaHCO3半飽和水溶液(30mL)及水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-(((1s,3s)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(11.8mg，0.027mmol，39%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.57(1 H,br.s.),7.94(1 H,dd,J=7.5,1.1Hz),7.68(1 H,dd,J=8.1,1.1Hz),7.41(1 H,t,J=7.8Hz),7.14(1 H,d,J=2.2Hz),5.31(1 H,br.s.),5.16(1 H,d,J=4.7Hz),4.13-4.27(1 H,m),3.68(2 H,td,J=6.9,2.4Hz),3.32-3.43(1 H,m),3.23(2 H,q,J=9.4Hz),3.01-3.08(2 H,m),2.99(2 H,t,J=6.8Hz),2.59(3 H,s),1.80-1.94(2 H,m)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm -71.65(3 F,br.s.)。m/z(ESI,+ve)445.0(M+H)+。
實例445：N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)乙醯胺
在90℃下在密封管中加熱2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(126)(0.30g，1.01mmol)及氨(4.05 mL，8.10mmol)於DMSO(5mL)中之混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水處理，且用DCM(3×)萃取。經Na2SO4乾燥萃取物，濃縮。藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到2-(3-胺基-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(445a，235mg，79%)。m/z(ESI,+ve)294(M+H)+。在50℃下加熱2-(3-胺基-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(445a，50mg，0.17mmol)及Ac2O(0.016mL，0.17mmol)於吡啶(2mL)中之混合物16小時。將其在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。合併純溶離份，且濃縮至乾燥。將固體溶解於MeOH中，且藉由通過Stratosphere SPE(PL-HCO3 MP樹脂)來中和，得到呈茶色固體狀之N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)乙醯胺(445)(10mg，17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.21(1 H,br.s.),10.22(1 H,s),8.07-8.20(1 H,m),7.71(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.63(1 H,t,J=7.8Hz),7.09(1 H,d,J=2.3Hz),6.99(1 H,br.s.),3.41-3.51(2 H,t,J=6.8Hz),2.94(2 H,t,J=6.8Hz),2.75(3 H,s),2.36(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)336(M+H)+。
實例446：N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)環丙烷甲醯胺
向2-(3-胺基-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(445a，79mg，0.269mmol)及TEA(0.18mL，1.34mmol)於DCM(3mL)中之攪拌混合物中添加環丙烷甲醯氯(0.037mL，0.404mmol)。添加之後，在室溫下攪拌混合物24小時，濃縮，且於矽膠管柱(0-10% MeOH/DCM)上純化，得到標題化合物(55mg，56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.47(1 H,br.s.),10.52(1 H,br.s.),8.05(1 H,d,J=7.6Hz),7.64(1 H,d,J=8.0Hz),7.54(1 H,t,J=7.8Hz),7.03(1 H,d,J=2.0Hz),6.93(1 H,br.s.),3.43(2 H,td,J=6.7,2.3Hz),2.89(2 H,t,J=6.8Hz),2.74(3 H,s),2.21(1 H,br.s.),0.95-1.04(2 H,m),0.90(2 H,d,J=7.2Hz)。m/z(ESI,+ve)362(M+H)+。
實例447：1-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹喏啉-2-基)胍
在70℃下攪拌2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(445a，10mg，0.33mmol)、DIEA(0.29mL，1.68mmol)及胍鹽酸鹽(0.025mL，0.37mmol)於DMSO(3mL)中之混合物24小時。冷卻反應混合物，添加H2O，且用DCM(3×)萃取。經Na2SO4乾燥萃取物，濃縮，且藉由逆相HPLC純化。濃縮純溶離份，將其溶解於MeOH中，且藉由Stratosphere SPE(PL-HCO3 MP樹脂)中和，得到標題化合物(12mg，11%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.73(1 H,br.s.),9.95(1 H,br.s.),8.53-8.39(3 H,br.s.),7.84(1 H,br.s.),7.73(1 H,br.s.),7.02(1 H,br.s.),6.77(1 H,s),3.38-3.52(2 H,t,J=6.8Hz),2.87(2 H,t,J=6.8Hz),2.73(3 H,s)。m/z(ESI,+ve)336(M+H)+。
實例448：2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
在105℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.)中在密封玻璃管中加熱Xphos(12mg，0.027mmol)、Pd2dba3(12mg，0.013mmol)、K3PO4(169mg，0.80mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(609)(139mg，0.53mmol)及2-(第三丁胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(701)(95mg，0.27mmol)於二噁烷(2mL)、水(0.4mL)中之混合物30分鐘。將其分配於15mL EtOAc與2mL 0.5N NaOH之間。分離有機層，且在減壓下濃縮。於矽膠管柱(用含1-10% MeOH之DCM的梯度溶離)上純化粗物質，得到呈灰白色結晶固體狀之2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，31%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.00(1 H,br.),7.94(1 H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.86(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.18(1 H,t,J=7.6Hz),6.94(2 H,d,J=2.2Hz),5.98(1 H,s),3.50(3 H,s),3.44(2 H,m),2.86(2 H,t,J=6.8Hz),1.56(9 H,s)。m/z(ESI，正離子)366.2(M+H)+。
實例449：2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡 -7-基)-4(3H)-喹唑啉酮
製備2-(第三丁胺基)-8-(2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡 -7-基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(449a)
在110℃下在微波中加熱Pd(dppf)Cl2 DCM加合物(4.0mg)、2-(第三丁胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(701)(37mg，0.10mmol)、(BPin)2(39.5mg，0.155mmol)及KOAc(22mg，0.22mmol)於0.5mL DMF中之混合物40分鐘。將其用15mL EtOAc稀釋，且經由矽藻土墊過濾。相繼用2mL水及2mL鹽水洗滌濾液。經Na2SO4乾燥有機溶液，且濃縮。含有(2-(第三丁胺基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-基)酸(714)之深色殘餘物不經純化即用於下一步驟中。m/z(ESI,+ve)276.1(M+H)+。以粗(2-(第三丁胺基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-基)酸(714)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.86mg，6.00μmol)、Pd2(dba)3(2.75mg，3.00μmol)、7-溴-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮(36.5mg，0.10mmol)及K3PO4(63mg，0.30mmol)饋入5mL玻璃微波反應管。用氬氣沖洗該管，且將內容物懸浮於二噁烷(2mL)及水(0.50mL)中。在130℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.)中加熱反應混合物45分鐘。添加額外X-Phos(3mg)及Pd2(dba)3(3 mg)，且在140℃下在微波中再次加熱所得混合物25分鐘。將其用10mL EtOAc稀釋，相繼用2mL 0.5N NaOH及2mL鹽水洗滌。濃縮有機溶液，且藉由矽膠層析(用含40-65% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到呈棕色非晶形固體狀之2-(第三丁胺基)-8-(2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(449a；10mg，19%產率)。m/z(ESI,+ve)516.2(M+H)+。
製備2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡 -7-基)-4(3H)-喹唑啉酮(449)
在50℃下在油浴中加熱2-(第三丁胺基)-8-(2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(449a)(10mg，0.02mmol)於1mL DCM及0.2mL TFA中之溶液4小時。在減壓下濃縮反應混合物。將棕色殘餘物分配於25mL EtOAc與3mL 0.5N NaOH之間。分離EtOAc層，用5mL鹽水洗滌，且濃縮。於矽膠管柱(含1-5% MeOH之DCM)上純化殘餘物，得到呈灰白色結晶固體狀之2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基)喹唑啉-4(3H)-酮(449)(5mg，70%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.77(1 H,dd,J=7.8,1.6Hz),7.70(1 H,dd,J=7.4,1.6Hz),7.64(1 H,d,J=1.6Hz),7.60(1 H,br.),7.10(1 H,d,J=1.6Hz),7.06(1 H,t,J=7.6Hz),5.74(1 H,s),4.06(2 H,m),3.46(2 H,t,J=7.1Hz),3.39(3 H,s),1.45(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)366.2(M+H)+。
實例450. 2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
以含(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(705)(2.00g，6.26mmol)、2-(第三丁胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(701)(1.78g，5.01mmol)及K3PO4(3.98g，18.77mmol)之1,4-二噁烷(16mL)/水(4mL)饋入可密封管(75mL)。用氬氣對混合物鼓泡3分鐘，隨後添加XPhos預催化劑II(Sigma-Aldrich；0.24g，0.31mmol)，且將該管密封，且在45℃下在油浴中加熱90分鐘。用EtOAc(80mL)及水(30mL)稀釋混合物，且分離各層。用EtOAc(100mL×2)萃取水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾，且濃縮。於矽膠管柱(含1-10% MeOH之DCM)上純化殘餘物，得到呈淡棕色結晶固體狀之(R)-2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.35g，3.69mmol，59%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.95(1 H,br.),7.91(2 H,m),7.62(1 H,s),7.19(1 H,t,J=7.6Hz),6.73(1 H,m),5,96(1 H,s),4.54(1 H,q,J=6.4Hz),3.49(3 H,s),1.52(9 H,s),1.38(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI，正離子)366.2(M+H)+。
實例451. 3-甲基-2-((1-甲基環丙基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
此呈棕色固體狀之化合物(85mg，52%產率)根據關於實例448所 述之程序、使用8-碘-3-甲基-2-((1-甲基環丙基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(713)(160mg，0.45mmol)及(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(705)(130mg，0.50mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.02(1 H,br.),8.13(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.83(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.69(2 H,d,J=3.1Hz),7.18(1 H,t,J=7.7Hz),6.96(1 H,s),4.64(1 H,q,J=6.6Hz),3.40(3 H,s),1.56(3 H,s),1.37(3 H,d,J=6.7Hz),1.01(2 H,m),0.86(2 H,m)。MS(ESI，正離子)m/z：364.0(M+1)。
實例452及453：(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹喏啉(452b)
在0℃下向1,1,1-三氟-2-丙醇(0.85mL，9.38mmol)及5-溴-3-氯-2-甲基喹喏啉(126e)(1.21g，4.69mmol)於5mL THF及3mL DMF中之懸浮液中添加NaH(60重量%於礦物油中)(0.31g，7.74mmol)。在0℃ 下攪拌所得深紫色均質溶液5分鐘，隨後在室溫下攪拌1小時。將其用15 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅，且用2×75mL EtOAc萃取。濃縮有機萃取物，且於矽膠管柱(含1-35% EtOAc之己烷)上純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之5-溴-2-甲基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹喏啉(452a)(1.39g，4.15mmol，88%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.09(1 H,m),8.00(1 H,dd,J=8.2,1.0Hz),7.60(1 H,t,J=7.9Hz),6.02(1 H,dt,J=13.4,6.7Hz),2.62(3 H,s),1.64(3 H,d,J=6.7Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -77.20(1 F,s)。m/z(ESI,+ve)335.0/337.0(M+H)+。
在90℃下在微波中加熱Pd(dppf)Cl2(51mg，0.06mmol)、(BPin)2(637mg，2.50mmol)、KOAc(492mg，5.01mmol)、5-溴-2-甲基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹喏啉(452a)(420mg，1.25mmol)於THF(5mL)中之混合物90分鐘。將其用50mL EtOAc稀釋，且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，且於矽膠管柱(含25-75% EtOAc之己烷)上純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹喏啉(452b)(400mg，84%產率)。m/z(ESI,+ve)383.0(M+H)+。
製備452及453
在105℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.)中在密封玻璃管中加熱Xphos(20mg，0.04mmol)、Pd2dba3(19mg，0.02mmol)、磷酸三鉀單水合物(369mg，1.60mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹喏啉(266mg，0.69mmol)及(R)-2-溴-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(714)(115mg，0.53mmol)於二噁烷(3mL)及水(1mL)中之混合物35分鐘。將其分配於45mL EtOAc與5mL 1N NaOH之間。分離各層。用5mL鹽水洗滌有機層，且在減壓下濃縮。於矽膠管柱 (含50-100% EtOAc之DCM)上純化粗物質，得到呈棕色結晶固體狀之(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(452c)(150mg，0.384mmol，72%產率)。m/z(ESI,+ve)391.0(M+H)+。
藉由對掌性SFC(管柱：Chiralcel OD-H(250×21mm，5μ)；移動相：80：20(A：B)；A：液體CO2；B：MeOH(20mM氨)；流速：70毫升/分鐘；烘箱溫度：40℃；入口壓力：100巴；波長：266nm)獲得452c之個別非對映異構體，得到實例452(第一溶離產物)及實例453(第二溶離產物)。獲得呈黃色結晶固體狀之實例452：(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(36mg，17%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.74(1 H,br.),7.96(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.88(1 H,dd,J=8.1,1.1Hz),7.62-7.77(2 H,m),6.78(1 H,d,J=1.4Hz),6.14(1 H,dt,J=13.3,6.7Hz),4.58(1 H,q,J=6.6Hz),2.62(3 H,s),1.54(3 H,d,J=6.5Hz),1.42(3 H,d,J=6.5Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -77.30。m/z(ESI,+ve)391.0(M+H)+。獲得呈棕色結晶固體狀之實例453：(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(37mg，17%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.78(1 H,br.),7.96(1 H,m),7.88(1 H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.62-7.74(2 H,m),6.84(1 H,br.),6.11(1 H,m),4.58(1 H,m),2.63(3 H,s),1.63(3 H,d,J=6.5Hz),1.41(3 H,d,J=6.5Hz)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -77.12。m/z(ESI,+ve)391.0(M+H)+。
實例454. (R)-3-氯-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在室溫下向(R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(333)(160mg，0.46mmol)於5mL CHCl3中之懸浮液中添加N-氯琥珀醯亞胺(73.8mg，0.55mmol)，且在50℃下在油浴中攪拌混合物1.5小時。LCMS指示80%轉化。添加額外N-氯琥珀醯亞胺(21mg，1.55mmol)，且繼續在50℃下再加熱30分鐘。將其冷卻至室溫，用5mL冰冷0.5N NaOH處理，且相繼用25mL DCM及25mL EtOAc萃取。濃縮經合併之有機萃取物，且於矽膠管柱(含50% EtOAc之DCM，隨後含5% MeOH之EtOAc)上純化殘餘物，得到呈黃色結晶固體狀之(R)-3-氯-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(454)(145mg，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.97(1 H,br.),8.26(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.84(1 H,s),7.72(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.64(1 H,s),7.43(1 H,t,J=7.8Hz),4.61(1 H,q,J=6.7Hz),2.45(3 H,s),1.45(3 H,s),1.37(3 H,d,J=6.7Hz),0.89(2 H,m),0.75(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)382.0(M+H)+。
實例455. (6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-3-氯-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
此呈黃色結晶固體狀之化合物(400mg，70%產率)根據關於實例454所述之程序、使用(R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-甲 基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(326)(524mg，1.5mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.77(1 H,br.),7.78(2 H,m),7.63(1 H,d,J=7.2Hz),7.41(1 H,t,J=7.7Hz),5.97(1 H,br.),4.46(1 H,d,J=6.7Hz),2.55(3 H,s),1.34-1.44(12 H,m)。m/z(ESI,+ve)383.9(M+H)+。
實例456. 2'-(2-(第三丁胺基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-8-喹唑啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮
此呈棕色固體狀之化合物(35mg，21%產率)根據關於實例448所述之程序、使用2-(第三丁胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(701)(157mg，0.44mmol)及2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮(707)(157mg，0.57mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.57(1 H,br.),7.89(2 H,t,J=7.4Hz),7.67(1 H,s),7.19(1 H,t,J=7.6Hz),6.81(1 H,s),5.96(1 H,s),3.49(3 H,s),1.50(9 H,s),1.41(2 H,m),1.34(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)378.0(M+H)+。
實例457. 2-(3-((1,1-二甲基-2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在160℃下在微波中在密封玻璃管中加熱2-(3-氟-2-甲基喹喏啉-5- 基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(40mg，0.13mmol)、2-甲基-1-N-嗎啉基丙-2-胺二鹽酸鹽[根據US 20060035903 A1(2006)中所報導之程序製備](62mg，0.27mmol)及DIPEA(0.14mL，0.81mmol)於DMSO(2mL)中之混合物45分鐘。將其用50mL EtOAc稀釋，相繼用5mL飽和NaHCO3及5mL鹽水洗滌。濃縮有機溶液，且於矽膠管柱(於DCM中之3% MeOH，隨後為於DCM中之含3-10% 2M NH3之MeOH)上純化殘餘物，得到呈黃灰白色結晶固體狀之標題化合物(17mg，29%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.85(1 H,br.),7.79(1 H,dd,J=7.4,1.2Hz),7.60(1 H,dd,J=8.0,1.2Hz),7.35(1 H,t,J=7.7Hz),7.02(1 H,s),6.96(1 H,s),6.32(1 H,s),3.60(4 H,m),3.44(2 H,td,J=6.9,2.2Hz),3.30(4 H,m),2.86(2 H,t,J=6.8Hz),2.70(2 H,s),2.58(3 H,s),1.55(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)435.0(M+H)+。
實例458：2-(第三丁胺基)-3-(2-甲氧基乙基)-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
此呈棕色固體狀之化合物(138mg，51%產率)根據關於實例448所述之程序、使用2-(第三丁胺基)-8-碘-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(715)(273mg，0.68mmol)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(706)(219mg，0.88mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.09(1 H,br.),7.90(2 H,m),7.56(1 H,br.),7.20(1 H,t,J=7.4Hz),6.83(1 H,s),6.50(1 H,s),4.27(4 H,m),3.70(2 H,m),3.35(3 H,s), 1.49(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)395.9(M+H)+。
實例459：2-(第三丁胺基)-3-(2-甲氧基乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
此呈棕色固體狀之化合物(97mg，39%產率)根據關於實例448所述之程序、使用2-(第三丁胺基)-8-碘-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(715)(245mg，0.61mmol)及(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(705)(208mg，0.79mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.95(1 H,br.),7.90(2 H,m),7.66(1 H,s),7.20(1 H,t,J=7.7Hz),6.74(1 H,s),6.51(1 H,s),4.55(1 H,q,J=6.7Hz),4.28(2 H,m),3.71(2 H,t,J=4.5Hz),3.36(3H,s),1.49(9 H,s),1.38(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)410.0(M+H)+。
實例460：3-甲基-2-((1-甲基環丙基)氧基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
此呈棕色固體狀之化合物(66mg，31%產率)根據關於實例448所述之程序、使用8-碘-3-甲基-2-(1-甲基環丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(717)(210mg，0.59mmol)及(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(705)(201mg，0.76 mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.21(1 H,br.),8.18(1 H,d,J=7.8Hz),7.94(1 H,d,J=7.6Hz),7.74(1 H,s),7.41(1 H,t,J=7.7Hz),7.16(1 H,s),4.65(1 H,d,J=6.5Hz),3.36(3 H,S),1.78(3 H,s),1.39(3 H,d,J=6.5Hz),1.25(2 H,m),0.94(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)365.0(M+H)+。
實例461：(R)-2-(第三丁胺基)-3-環丙基-7-氟-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
呈棕色泡沫狀之8-溴-2-(第三丁胺基)-3-環丙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(461a，288mg，85%)根據關於中間物405a所述之程序、以8-溴-2-氯-3-環丙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(721)(305mg，0.96mmol)為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.90(1 H,dd,J=8.7,6.4Hz),7.04(1 H,t,J=8.7Hz),6.25(1 H,s),2.76-2.88(1 H,m),1.57(9 H,s),1.18-1.27(2 H,m),0.69-0.81(2 H,m)。m/z(ESI，正離子)354.0/356.0(M+H)+。
呈白色固體狀之(R)-2-(第三丁胺基)-3-環丙基-7-氟-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(461)(171mg，51%)根據關於實例407所述之程序、以8-溴-2-(第三丁胺基)-3-環丙基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(461a，288mg，0.81mmol)為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.79(1 H,s),7.90(1 H,dd,J=8.8,6.5Hz),7.59(1 H,s),7.04(1 H,dd,J=10.1,8.9Hz),6.35(1 H,t,J=1.8Hz),6.15(1 H,s),4.49(1 H,q,J=6.5Hz),2.76-2.88(1 H,m),1.40(9 H,s),1.34(3 H,d,J=6.5Hz),1.19-1.28(2 H, m),0.70-0.78(2 H,m)。19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ ppm -105.25(s)。m/z(ESI，正離子)410.1(M+H)+。
實例462：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(2-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備中間物462a。燒瓶A：在室溫下在N2下向(R)-4-(苯甲氧基)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丁酸(Frontier Scientific；2.25g，7.27mmol)於20mL THF中之澄清溶液中以一份方式添加1,1'-羰基二咪唑(1.77g，10.91mmol)。觀測到氣體逸出。攪拌反應物2小時。燒瓶B：在2℃下經由加料漏斗向具有溫度探針的3頸之500mL圓底燒瓶中丙二酸單第三丁酯(2.24mL，14.55mmol)及無水氯化鎂(1.38g，14.55mmol)於50mL THF中之混濁混合物中緩慢添加第三丁醇鉀(1.0M之THF溶液，14.55mL，14.55mmol)，以使得溫度不超過8℃。在室溫下攪拌所得白色懸浮液2小時。隨後添加燒瓶A之內容物，且將反應混合物置於50℃油浴中，且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。用100mL EtOAc處理所得白色懸浮液，且依序用25mL 1M HCl、10mL水及10mL鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。於矽膠管柱(含20-35% EtOAc之己烷)上純化，得到含有(R)-6-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基己酸第三丁酯及(R,Z)-6-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-羥己-2-烯酸第三丁酯之混合物的黏性油狀物(462a， 2.63g，6.45mmol，89%產率)。ee%並未確定。m/z(ESI,+ve)430.0(M+Na)+。
2-(3-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(462b)(2.25g，61%產率)根據關於實例297中之中間物297b所述之程序、以462a(2.55g，6.25mmol)及2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)(1.91g，5.68mmol)為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.35(1 H,br.),7.73(1 H,d,J=7.6Hz),7.60(1 H,m),7.16-7.43(7 H,m),6.96(1 H,d,J=10.0Hz),5.94(1 H,s),5.50(1 H,d,J=8.6Hz),4.43(2 H,s),3.44(2 H,t,J=6.3Hz),2.56(3 H,s),1.99(2 H,m),1.53(9 H,s),1.56(9 H,s),1.34-1.44(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)644.2(M+H)+。
製備中間物462c。在室溫下向2-(3-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸第三丁酯(1.28g，1.98mmol)於20mL DCM中之溶液中添加TFA(5mL)，且在40℃下在油浴中加熱深紅色溶液4小時。將其在減壓下濃縮。添加5mL甲苯至殘餘物中，且再次濃縮至乾燥。在15mL己烷中攪拌棕色非晶形固體，且將液體傾析。用5mL DMF及30mL DCM處理棕色殘餘物，在0℃下冷卻，且相繼添加DIPEA(2.06mL，11.88mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(1.28g，2.47mmol)。將其在0℃下攪拌10分鐘，隨後在室溫下攪拌15分鐘，隨後用50mL DCM稀釋。依序用5mL水、5mL 0.5N NaOH及5mL鹽水洗滌混合物。濃縮DCM溶液。於矽膠管柱(含50-100% EtOAc之DCM，隨後為含5% MeOH之DCM)上純化殘餘物，得到呈棕色結晶固體狀之6-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(0.65g，1.38mmol，70%產率)。m/z (ESI,+ve)470.0(M+H)+。
製備實例462。在0℃下向6-(2-(苯甲氧基)乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(462c)(110mg，0.23mmol)於5mL DCM中之溶液中添加三氯化硼(0.47mL 1.0M之DCM溶液，0.47mmol)。在0℃下攪拌所得鏽色懸浮液5分鐘，隨後在室溫下攪拌30分鐘。藉由逐滴添加2mL MeOH隨後添加粉末NaHCO3(79mg，0.94mmol)將其淬滅。在真空下移除溶劑。於矽膠管柱(含2-10% MeOH之DCM)上純化殘餘物，得到呈棕色非晶形固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(2-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(462)(60mg，0.158mmol，67%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.88(1 H,br.),7.82(1 H,d,J=7.4Hz),7.64(1 H,m),7.37(1 H,t,J=7.7Hz),6.85(1 H,s),6.02(2 H,br.s.),4.58(1 H,dd,J=8.6,3.9Hz),3.61(2 H,m),2.58(3 H,s),2.57(1 H,br.),2.10(1 H,m),1.67(1 H,m),1.55(9 H,s)。m/z(ESI,+ve)380.0(M+H)+。
實例463：6-(2-胺基乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
在0℃下相繼向2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(2-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(462)(149mg，0.39mmol)於5mL DCM中之懸浮液中添加TEA(0.27mL，1.96mmol)及甲磺醯氯(33.4μl，0.43mmol)。在0℃下將其攪拌30分鐘，用30mL DCM稀釋，依序用5mL水、5mL飽和NaHCO3及5mL鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥DCM溶液，且濃縮。將棕色殘餘物溶解於1mL DMF中，且用疊氮 化鈉(80mg，1.24mmol)處理。在70℃下在油浴中加熱混合物45分鐘。將其用EtOAc(50mL)稀釋，且過濾。用2×5mL水洗滌濾液。濃縮EtOAc溶液，且於矽膠管柱(含2-8% MeOH之DCM)上純化，得到6-(2-疊氮基乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(463a，97mg，0.24mmol，61%產率)。m/z(ESI,+ve)405(M+H)+。
在室溫下向6-(2-疊氮基乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(463a，97mg，0.24mmol)於3mL THF及水(43.2μl，2.39mmol)中之溶液中添加三甲膦(0.36mL 1M於THF中，0.36mmol)。在室溫下將其攪拌30分鐘，隨後用50mL EtOAc稀釋，且用5mL水洗滌。濃縮有機層，且於矽膠管柱(於DCM中之5% MeOH，隨後為於DCM中之含5% 2M NH3之MeOH)上純化殘餘物，得到呈棕色非晶形固體狀之6-(2-胺基乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(463)(68mg，0.18mmol，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(1 H,dd,J=7.4,1.4Hz),7.71(1 H,s),7.57-7.67(1 H,m),7.35(1 H,t,J=7.7Hz),6.84(1 H,s),5.99(1 H,s),4.57(1 H,dd,J=8.4,4.1Hz),3.41(3 H,br.),2.64-2.77(2 H,m),2.56(3 H,s),1.92(1 H,dd,J=13.3,4.3Hz),1.57-1.65(1 H,m),1.55(9 H,s)。m/z 379.1(ESI,+ve)(M+H)+。
實例464：(R)-2-((1-氟-2-甲基丙-2-基)胺基)-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
此呈棕色固體狀之化合物(77mg，34%產率)根據關於實例448所述之程序、使用2-((1-氟-2-甲基丙-2-基)胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(712)(221mg，0.59mmol)及(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(705)(193mg，0.74mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.63(1 H,br.),7.94(1 H,d,J=7.4Hz),7.80(1 H,d,J=6.8Hz),7.60(1 H,br.),7.22(1 H,t,J=7.1Hz),6.52(1 H,s),6.02(1 H,s),4.74(1 H,s),4.62(1 H,s),4.51(1 H,m),3.51(3 H,s),1.45(6 H,s),1.38(3 H,d,J=5.9Hz)。m/z(ESI,+ve)383.9(M+H)+。
實例465：3-甲基-2-((1-甲基環丁基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
此呈棕色固體狀之化合物(169mg，54%產率)根據關於實例448所述之程序、使用8-碘-3-甲基-2-((1-甲基環丁基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(711)(303mg，0.82mmol)及(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(705)(215mg，0.82mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.27(1 H,br.),8.00(1 H,dd,J=7.6,1.4Hz),7.85(1 H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.66(1 H,s),7.15(1 H,t,J=7.7Hz),6.98(1 H,s),6.81(1 H,s),4.60(1 H,q,J=6.5Hz),3.41(3 H,s),2.38(2 H,m),2.14(2 H,m),1.88(2 H,m),1.67(3 H,s),1.40(3 H,d,J=6.7Hz)。m/z(ESI,+ve)378.2(M+H)+。
實例466：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6,6-二甲基-5,6-二氫 吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備4-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(466a)
向配備有機械攪拌器及內部溫度探針之1公升3頸圓底燒瓶中添加Boc-Aib-OH(Bachem)(20g，98mmol)及THF(500mL)。在室溫下向混合物中以多份方式添加1,1'-羰基二咪唑(Sigma-Aldrich)(23.9g，148mmol)。在室溫下攪拌溶液2.5小時。向溶液中添加氯化鎂(18.7g，197mmol)及丙二酸乙酯鉀(Sigma-Aldrich)(33.5g，197mmol)。在50℃下攪拌溶液17小時，且隨後將溶液冷卻至室溫。用EtOAc(400mL)稀釋溶液，且過濾，且用EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液，且用EtOAc及己烷稀釋所得物質。過濾溶液，且於二氧化矽上濃縮濾液。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.65g，17.0mmol，17%產率)。m/z(ESI，正離子)296.1(M+Na)+。
製備4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-2-側氧基乙基)-4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(466b)
向可密封小瓶中添加2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)(1.0g，2.97mmol)、4-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(466a)(0.98g，3.57mmol)、DMF(20mL)及K2CO3 (1.03g，7.44mmol)。在室溫下攪拌溶液2天。將溶液傾入飽和NaHCO3(200mL)中，且用EtOAc(3×100mL)萃取。用H2O(3×100mL)、鹽水(100mL)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，且於二氧化矽上濃縮。藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.50g，0.95mmol，32%產率)。m/z(ESI，正離子)529.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(dd,J=8.0,1.6Hz,1 H),7.68(dd,J=7.4,1.6Hz,1 H),7.64(br.s,1 H),7.35(t,J=7.7Hz,1 H),6.09(br.s,1 H),4.61(dd,J=10.3,2.8Hz,1 H),4.15(dd,J=18.5,10.5Hz,1 H),3.98-4.08(m,2 H),3.46(dd,J=18.5,3.4Hz,1 H),2.55(s,3 H),1.52(s,9 H),1.29(s,3 H),1.28(s,3H),1.24(s,9 H),1.12(t,J=7.0Hz,3 H)。
製備2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(466c)
向250mL，圓底燒瓶中添加4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-4-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(466b)(0.50g，0.95mmol)、EtOH(5mL)、AcOH(0.50mL)及最終NH4OAc(0.22g，2.84mmol)。在室溫下攪拌溶液17小時，且添加額外AcOH(2mL)及NH4OAc(0.22g，2.84mmol)。在50℃下攪拌溶液2天。部分濃縮反應混合物，且隨後用飽和NaHCO3(50mL)處理，且用EtOAc(2×50mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之萃取物，且於二氧化矽上濃縮。藉由矽膠層析(Silicycle HP 40g管柱，0至50% EtOAc/己烷)純化，其中將產物分離，且再次藉由矽膠層析(Silicycle HP 40g管柱，0至2.5% MeOH/CH2Cl2)純化，得到仍不純之標題化合物(0.373g)。m/z(ESI，正離子)510.2(M+H)+。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(466)
向10-20mL Personal Chemistry微波小瓶中添加2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)丙-2-基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(466c)(0.37g，0.73mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、水(5mL)及最終LiOH單水合物(Fluka Chemie)(0.154g，3.66mmol)。在110℃下在微波中攪拌並加熱混合物1小時。用水(20mL)稀釋溶液，且隨後凍乾。用1,4-二噁烷(4mL)及隨後4M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(Sigma-Aldrich)(2.5mL，10.0mmol)處理所得固體。在室溫下攪拌反應物2小時，且隨後濃縮。將所得物質溶解於DCM(4mL)及DMF(4.00mL)中，且隨後用DIPEA(0.38mL，2.19mmol)及六氟磷酸(V)((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(PyBop,Matrix Innovation)(0.418g，0.803mmol)處理。在室溫下攪拌溶液1小時。用飽和NaHCO3(50mL)處理反應混合物，且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水(3×100mL)洗滌經合併之萃取物。用己烷(50mL)稀釋萃取物，且再次用水(5×100mL)及鹽水(50mL)洗滌，且隨後乾燥(Na2SO4)，且於矽膠上濃縮。藉由矽膠層析(40g Silicycle HP管柱，0至4.0% MeOH/CH2Cl2)純化，隨後SFC純化(管柱：Princeton SFC吡啶(250×21mm，5微米)，移動相：A：CO2，B：MeOH(20mM NH3)，流速：70毫升/分鐘，烘箱溫度：40℃，出口壓力：100巴)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(14mg，5%)。m/z(ESI，正離子)364.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.93(br.s,1 H),7.81(dd,J=7.4,1.4Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.61(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H),7.34(t,J=7.7Hz,1 H),6.76(d,J=1.6Hz,1 H),6.00(s,1 H),2.56(s,3 H),1.54(s,9 H),1.48(s,6 H)。
實例467：5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
製備5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(467a)。向25mL圓底燒瓶中添加EtOH(4mL)及乙醇鈉(1.01g 21%於EtOH中，3.11mmol)。將反應混合物冷卻至-10℃，且緩慢添加草酸乙酯(0.21mL，1.55mmol，Sigma-Aldrich)及1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606a)(0.4g，1.55mmol)。將反應混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌18小時。用水(10mL)稀釋反應混合物，且在真空下部分濃縮。用HCl(1N，5mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(15mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。於矽膠塞上吸附粗物質，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含10%至30% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化，得到呈橙色油狀之4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(135mg，24%產率)。m/z(ESI,+ve)358.1(M+H)+。
向15mL玻璃管中添加4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(135mg，0.38mmol)、肼(12μL，0.38mmol)及AcOH(2mL)。將該管密封，且在85℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空下移除溶劑。用EtOAc(10mL)及NaOH(1N，5mL)稀釋混合物。用水(5mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含30%至40% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(467a)(102mg，76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.82-7.97(m,1H),7.74(d,J=7.82Hz,1H),7.51-7.60(m,1H),7.40 (t,J=8.90Hz,1H),6.00-6.07(m,1H),4.31(q,J=7.11Hz,2H),2.56(s,3H),1.53(s,9H),1.33(t,J=7.14Hz,3H)。m/z(ESI,+ve)354.0(M+H)+。
製備5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(467)。向10mL反應小瓶中添加5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(467a)(94mg，0.27mmol)、LiOH水合物(56mg，1.33mmol)、二噁烷(4mL)及水(1mL)。在50℃下加熱反應混合物1小時，且在100℃下加熱2小時，且隨後冷卻至室溫。在真空下移除溶劑，且添加HCl(1N，3mL)，濾出所獲得之黃色沈澱物，用水洗滌，且乾燥。獲得呈黃色固體狀之5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸(467b)，且不經進一步純化即使用。
向50mL圓底燒瓶中添加5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸(467b)(77mg，0.24mmol)、DCM(3mL)、DMF(1mL)、DIPEA(82μL，0.47mmol)、氨(0.95mL，0.47mmol，0.5M於二噁烷中)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(123mg，0.24mmol)(Sigma-Aldrich)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，濃縮至其一半體積，且用EtOAc(20mL)稀釋。用飽和NaHCO3(10mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含30%至40% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-喹喏啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(467)(65mg，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.38(br.s,1H),7.85(dd,J=1.08,7.34Hz,1H),7.76(d,J=7.63Hz,1H),7.53(br.s.,1H),7.41(t,J=7.73Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(br.s,1H),6.06(br.s.,1H),2.58(s,3H),1.52(s,9H)。m/z(ESI,+ve)325.1(M+H)+。
實例468：(6R)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏 啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及(6S)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
製備2-(2-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(468b)。向50mL圓底燒瓶中添加(R)-5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基戊酸乙酯(608)(1.21g，3.31mmol)、K2CO3(1.04g，7.52mmol)、2-溴-1-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)乙酮(606)(1.01g，3.01mmol)及DMF(8mL)。在室溫下攪拌反應物4小時。用飽和NH4Cl(20mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(30mL)萃取。用水(10mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。獲得呈淡黃色油狀之5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯(468a)，且不經進一步純化即使用。m/z(ESI,+ve)621.3(M+H)+。
向15mL玻璃管中添加5-(苯甲氧基)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基戊酸乙酯(468a)(來自先前步驟之粗產物)、NH4OAc(0.93g，12.0mmol)、 EtOH(10mL)及AcOH(3mL)。將該管密封，且在60℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且濃縮至其一半體積。用EtOAc(20mL)及水(10mL)稀釋混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析、用含10-30% EtOAc之己烷的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(468b)(0.97g，53%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.43(br.s.,1H),7.73(dd,J=1.27,7.53Hz,1H),7.62(dd,J=1.37,8.02Hz,1H),7.55(d,J=2.35Hz,1H),7.36(t,J=7.73Hz,1H),7.21-7.31(m,5H),7.09(br.d,J=10.17Hz,1H),5.67-5.80(m,1H),4.37-4.59(m,2H),4.15-4.25(m,2H),3.51-3.67(m,2H),2.46(s,3H),1.56(s,9H),1.39(s,9H),1.29(t,J=7.14Hz,3H)。m/z(ESI,+ve)602.3(M+H)+。
製備2-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(468c)。向50mL圓底燒瓶中添加2-(2-(苯甲氧基)-1-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(468b)(0.97g，1.61mmol)、水合LiOH(0.34g，8.04mmol)、二噁烷(10mL)及水(10mL)。在100℃下加熱反應混合物24小時，且冷卻至室溫。移除溶劑，且產物不經進一步純化即使用。將所獲得之黃色固體懸浮於HCl(10mL，4N於二噁烷中)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空下濃縮反應混合物，且乾燥所獲得之橙色固體，得到2-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(468c)，其用作粗物質且基於理論產率。
製備(6R)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及(6S)-6-((苯甲氧基)甲 基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(468)。向100mL之圓底燒瓶中添加2-(1-胺基-2-(苯甲氧基)乙基)-5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡咯-3-甲酸鹽酸鹽(468c)(0.82g，1.61mmol)、DCM(6mL)、DMF(6mL)、DIPEA(1.12mL，6.44mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(0.88g，1.69mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，濃縮至其一半體積，且用EtOAc(20mL)稀釋。用飽和NaHCO3(10mL)洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(40g)層析、用含0-3% 2M NH3/MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀且呈對映異構體之混合物形式的6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(468)(576mg，79%產率，50% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1H),7.79-7.91(m,2H),7.63(dd,J=1.08,7.92Hz,1H),7.27-7.42(m,6H),6.87(d,J=1.37Hz,1H),5.99(s,1H),4.69(dd,J=4.21,7.14Hz,1H),4.58(d,J=4.30Hz,2H),3.77(dd,J=4.30,9.59Hz,1H),3.47(dd,J=7.43,9.59Hz,1H),2.57(s,3H),1.47(s,9H)。m/z(ESI,+ve)456.0(M+H)+。
實例469：(R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及(S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
向100mL之圓底燒瓶中添加(6R)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及 (6S)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(468)(0.55g，1.20mmol)及DCM(15mL)。將反應混合物冷卻至0℃，且在氮氣氛圍下逐滴添加三氯化硼(2.40mL，2.40mmol，1M於DCM中)(Sigma-Aldrich)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，且在室溫下攪拌1小時。藉由添加NaHCO3(200mg於MeOH中，5mL)淬滅反應物，且在真空下移除溶劑。於矽膠塞上吸附粗物質，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含0%至4% 2M NH3/MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀且呈對映異構體之混合物形式的2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(469)(0.25g，57%產率，50% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.91(s,1H),7.86(dd,J=1.37,7.63Hz,1H),7.63(dd,J=1.37,8.02Hz,1H),7.58(s,1H),7.36(t,J=7.73Hz,1H),6.88(d,J=1.57Hz,1H),6.02(s,1H),5.09(t,J=5.58Hz,1H),4.48(t,J=6.06Hz,1H),3.66(td,J=5.53,10.86Hz,1H),3.54(td,J=6.16,10.76Hz,1H),2.56(br.s.,3H),1.56(s,9H)。m/z(ESI,+ve)366.0(M+H)+。
實例470：(R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-1-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及(S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-1-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
向25mL圓底燒瓶中添加(R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮及(S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯- 4(1H)-酮(469)(36mg，0.1mmol)、DMF(1mL)及THF(1mL)。在室溫下向黃色懸浮液中添加NaH(4mg，0.1mmol，60%於礦物油中)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，且添加MeI(6μL，0.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且在真空下完全移除溶劑。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含3-8% MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀且呈對映異構體之混合物形式的2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6-(羥甲基)-1-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(470)(28mg，75%產率，50% ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.78(dd,J=1.47,8.12Hz,1H),7.43-7.51(m,2H),7.33-7.39(m,1H),6.10(s,1H),5.88(s,1H),5.15(t,J=5.38Hz,1H),4.46(t,J=6.16Hz,1H),3.59(t,J=5.97Hz,2H),3.32(s,3H),2.52(s,3H),1.29(s,9H)。m/z(ESI,+ve)380.1(M+H)+。
實例471：2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -4(5H)-酮
製備5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-N-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(471a)。向50mL圓底燒瓶中添加5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸(467b)(69mg，0.21mmol)、DCM(4mL)、DMF(1mL)、DIPEA(0.15mL，0.85mmol)、2-氯乙胺鹽酸鹽(49mg，0.42mmol)(Sigma-Aldrich)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(110mg，0.21mmol)(Sigma-Aldrich)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且在真空下完全移除溶劑。不經純化即將5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-N-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺 (471a)帶入下一步驟。m/z(ESI,+ve)387.0(M+H)+。
製備2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -4(5H)-酮(471)。向10mL反應小瓶中添加5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-N-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(471a)(82mg，0.21mmol)、K2CO3(88mg，0.64mmol)、DMF(1mL)及ACN(1mL)。將小瓶封閉，且在85℃下加熱反應混合物5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且將其分配於水(5mL)與EtOAc(5mL)之間。取有機萃取物，且用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質吸附於矽膠塞上，且藉由經由Redi-Sep預填充矽膠管柱(12g)層析、用含0-3% 2M NH3/MeOH之DCM的梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮(471)(26mg，35%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.51(s,1H),7.86(dd,J=1.27,7.34Hz,1H),7.75(dd,J=1.08,7.92Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),6.07(s,1H),4.36(t,J=9.49Hz,2H),3.90-3.97(m,2H),2.56(s,3H),1.51(s,9H)。m/z(ESI,+ve)351.0(M+H)+。
實例472：(S)-2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
製備6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-5,6-二氫吡咯 并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(472a)。相繼以含6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(280mg，2.05mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(574mg，2.26mmol)之MTBE(3mL)以及(1,5-環辛二烯)(甲氧基)-銥(i)二聚體(40.9mg，0.062mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(33.1mg，0.123mmol)饋入可密封管。用Ar沖洗懸浮液3分鐘，隨後將其密封，且在50℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，且隨後經由氧化鋁塞(活性，中性，brockmann I)過濾，且用DCM(100mL)隨後含10% MeOH之DCM(100mL)洗滌。濃縮MeOH/DCM溶液，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應中。MS(ESI，正離子)m/z：263.1(M+1)。
製備2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(472b)。相繼以含6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(472a，500mg，1.91mmol)及2-(第三丁胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(701)(681mg，1.91mmol)之1,4-二噁烷(6.0mL)/水(1.5mL)以及K3PO4(1215mg，5.72mmol)、XPhos(91mg，0.191mmol，Sigma-Aldrich)及Pd2dba3(87mg，0.095mmol，Strem)饋入玻璃微波反應容器。在105℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.)中攪拌並加熱反應混合物45分鐘。將混合物冷卻至室溫，且添加EtOAc(50mL)。分離各層，且用EtOAc(40mL×2)萃取水層。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾，且濃縮。以1000mg規模重複反應，且合併殘餘物，且藉由矽膠層析(用含1-4% MeOH之DCM溶離)純化，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(472b，740mg，36%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：366(M+1)。使此物質經受對掌性SFC，得到兩種溶離液：第一溶離液為實例450 (530mg)；第二溶離液為呈茶色固體狀之(S)-2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(472)(110mg)。SFC條件為：[AS-H(5μm，21mm×25cm，S/N=1071)，45%有機改質劑：55%二氧化碳，有機改質劑：具有20mM氨之MeOH。流速=50毫升/分鐘]。(S)-2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(472)之分析資料為：MS(ESI，正離子)m/z：366.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.94(1 H,br.s.),7.79-7.97(2 H,m),7.61(1 H,s),7.18(1 H,t,J=7.7Hz),6.72(1 H,d,J=1.4Hz),5.95(1 H,s),4.53(1 H,q,J=6.6Hz),3.48(3 H,s),1.51(9 H,s),1.37(3 H,d,J=6.7Hz)。
實例473：2-((4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
製備(4-羥基-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(473a)。向150mL圓底燒瓶中添加3-胺基-3-甲基-丁-1-醇(2.18mL，19.39mmol，Tyger Sci.Inc)及Na2CO3(3.08g，29.1mmol)(1M於水中)，且將溶液冷卻 至0℃。逐滴添加氯甲酸苯甲酯(3.03mL，21.33mmol，Sigma-Aldrich)，且在0℃下攪拌混合物2小時。用EtOAc(100mL×3)萃取混合物，且乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(用含10-50% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到呈透明油狀之(4-羥基-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(3.33g，14.03mmol，72%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：238.1(M+1)。
製備(2-甲基-4-側氧基丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(473b)。在0℃下向100mL之圓底燒瓶中添加(4-羥基-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(1.60g，6.74mmol)及戴斯馬丁高碘烷(dess-martinperiodinane)(24.72mL，7.42mmol)(0.3M於DCM中，Sigma-Aldrich)。在0℃下攪拌反應物40分鐘，隨後用DCM(100mL)稀釋。用飽和NaHCO3及鹽水洗滌混合物。乾燥(MgSO4)有機層，過濾，且濃縮。經由矽膠層析(用含10-60% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2-甲基-4-側氧基丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(1.04g，4.42mmol，65%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：236.1(M+1)。
製備(4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(473c)。相繼向100mL之圓底燒瓶中添加含(2-甲基-4-側氧基丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(1.04g，4.42mmol)及雙(2-甲氧基乙基)胺(0.776mL，5.30mmol，Sigma-Aldrich)之1,2-二氯乙烷(20mL)以及AcOH(0.3mL)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.124g，5.30mmol，Sigma-Aldrich)。在室溫下攪拌反應物1小時。緩慢添加飽和NaHCO3(20mL)，且用EtOAc(40mL×3)萃取混合物。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(用含10-90% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(1.03g，2.92mmol，66%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：353.1(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.27-7.40(5 H,m),6.94(1 H,br.s.),5.05(2 H,s),3.45(4 H,t,J=5.8Hz),3.26(6 H,s),2.64-2.73(6 H,m),1.62(2 H,t,J=6.4Hz),1.36(6 H,s)。
製備N1,N1-雙(2-甲氧基乙基)-3-甲基丁-1,3-二胺(473d)。以含(4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(500mg，1.42mmol)之TFA/DCM(1：1，4mL)饋入玻璃微波反應容器。在85℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.)中攪拌並加熱反應混合物7小時。移除溶劑，且經由Si-碳酸鹽塞(0.59mmol/g)過濾殘餘物，且用DCM(300mL)、含5% MeOH之DCM(200mL)洗滌，且濃縮濾液，得到呈橙色油狀之N1,N1-雙(2-甲氧基乙基)-3-甲基丁-1,3-二胺(310mg，1.42mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.47(4 H,t,J=6.1Hz),3.34(6 H,s),2.71(4 H,t,J=6.1Hz),2.60-2.67(2 H,m),1.50-1.59(2 H,m),1.10(6 H,s)。
製備2-((4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(473e)。以含N1,N1-雙(2-甲氧基乙基)-3-甲基丁-1,3-二胺(50mg，0.229mmol)及8-碘-3-甲基-2-(甲亞磺醯基)喹唑啉-4(3H)-酮(700b；80mg，0.229mmol)之tBuOH(0.5mL)饋入玻璃微波反應容器。在120℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.)中攪拌並加熱反應混合物45分鐘。類似地進行另兩個批次(50mg及170mg)。合併三個批次，且移除溶劑。藉由矽膠層析(用含0-5% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到2-((4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(210mg，0.42mmol)。MS(ESI，正離子)m/z：503(M+1)。
製備2-((4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(473)。相繼以含2-((4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基丁-2-基)胺基)- 8-碘-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(473e；210mg，0.42mmol)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(706，114mg，0.46mmol)之1,4-二噁烷(3.00mL)/水(0.75mL)以及Pd2dba3(19mg，0.021mmol，Strem)、Xphos(20mg，0.042mmol，Sigma-Aldrich)及K3PO4(266mg，1.25mmol)饋入玻璃微波反應容器。在95℃下在Initiator微波反應器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.)中攪拌並加熱反應混合物30分鐘。將混合物冷卻至室溫，且用EtOAc(30mL×3)萃取。乾燥(MgSO4)經合併之有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(用含0-7% MeOH之DCM溶離)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-((4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(105mg，0.211mmol，50.6%產率)。MS(ESI，正離子)m/z：503(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.10(1 H,br.s.),7.87(2 H,d,J=7.2Hz),7.62(1 H,s),7.50(1 H,s),7.15(1 H,t,J=7.7Hz),6.79(1 H,s),4.25(2 H,s),3.44(3 H,s),3.38(4 H,t,J=5.5Hz),3.12(6 H,s),2.64-2.71(6 H,m),1.80(2 H,t,J=5.7Hz),1.54(6 H,s)。
實例474：2-(第三丁胺基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
此呈茶色非晶形固體狀之化合物(102mg，40%產率)根據關於實例448所述之程序、使用2-(第三丁胺基)-8-碘-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(716)(250mg，0.56mmol)及(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯- 4(1H)-酮(705)(178mg，0.68mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 7.99(2 H,dd,J=7.6,1.8Hz),7.23(1 H,t,J=7.7Hz),6.75(1 H,s),4.69(1 H,q,J=6.8Hz),4.27-4.38(2 H,m),3.90(2 H,t,J=4.3Hz),3.67-3.74(2 H,m),3.55-3.63(2 H,m),1.60(9 H,s),1.52(3 H,d,J=6.8Hz),1.22(6 H,s)。m/z(ESI,+ve)454.0(M+H)+。
實例475：2-(第三丁胺基)-3-環丙基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮
此呈茶色非晶形固體狀之化合物(73mg，57%產率)根據關於實例448所述之程序、使用2-(第三丁胺基)-3-環丙基-8-碘喹唑啉-4(3H)-酮(718)(125mg，0.32mmol)及(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(705)(85mg，0.32mmol)作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.99(1 H,br.s.),7.89(1 H,d,J=7.4Hz),7.85(1 H,d,J=7.8Hz),7.65(1 H,s),7.16(1 H,t,J=7.7Hz),6.74(1 H,s),6.15(1 H,s),4.48-4.59(1 H,m),2.88(1 H,br.s.),1.54(9 H,s),1.38(3 H,d,J=6.5Hz),1.27(2 H,d,J=6.7Hz),0.78(2 H,br.s.)。m/z(ESI,+ve)392.0(M+H)+。
實例476及477：2-(3-(((1s,3s)-3-(雙(2-氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮及2-(3-(((1s,3s)-3-((2-氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在130℃下在密封燒瓶中攪拌2-(3-((順-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(實例435；26.1mg，0.065mmol)、1-溴-2-氟乙烷(Alfa Aesar,Ward Hill,MA；0.024mL，0.327mmol)及DIPEA(0.068mL，0.393mmol)於DMF(1.0mL)中之懸浮液30分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-10% MeOH/DCM)。隨後分別合併所分離產物之含有產物之溶離份，用DCM(30mL)稀釋，依序用半飽和鹽水(30mL)及水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，分別得到：呈黃色固體狀之2-(3-(((1s,3s)-3-(雙(2-氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(476；6.7mg，0.015mmol，23%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.57(1 H,br.s.),7.94(1 H,dd,J=7.7,0.7Hz),7.68(1 H,dd,J=7.9,0.7Hz),7.41(1 H,t,J=7.8Hz),7.14(1 H,d,J=2.0Hz),5.27(1 H,br.s.),4.61(4 H,d,J=46.0Hz),4.24(1 H,br.s.),3.67(2 H,td,J=6.8,2.6Hz),3.37(1 H,br.s.),3.01-3.19(2 H,m),2.99(4 H,t,J=6.8Hz),2.88-2.96(2 H,m),2.60(3 H,s),1.55-1.66(2 H,m)。19F NMR(377MHz,CDCl3)δ ppm -218.81(2 F,s)。m/z(ESI,+ve)455.0(M+H)+。呈黃色固體狀之2-(3-(((1s,3s)-3-((2-氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(477；3.10mg，7.59μmol，12%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.63(1 H,br.s.),7.94(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.68(1 H,dd,J=8.1,1.1Hz),7.41(1 H,t,J=7.8Hz),7.14(1 H,d,J=2.2Hz),5.35(1 H,br.s.),5.16(1 H, d,J=4.9Hz),4.56(2 H,dt,J=47.5,4.7Hz),4.15-4.29(1 H,m),3.68(2 H,td,J=6.8,2.4Hz),3.32(1 H，五重峰，J=7.4Hz),2.93-3.09(5 H,m),2.89(2 H,t,J=4.7Hz),2.59(3 H,s),1.78-1.92(2 H,m)。19F NMR(3.76MHz,CDCl3)δ ppm -223.07(1 F,s)。m/z(ESI,+ve)409.0(M+H)+。
實例478：2-(3-(((1s,3s)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在110℃下在密封燒瓶中攪拌2-(3-((順-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(實例435；29.6mg，0.074mmol)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(SynQuest Labs,Inc.,Alachua,FL；0.015mL，0.111mmol)及DIPEA(0.052mL，0.297mmol)於DMF(1.0mL)中之混合物30分鐘。隨後將反應混合物冷卻至室溫，於矽膠上濃縮，且層析純化(矽膠，0-10% MeOH/DCM)，得到黃色固體(18.7mg)。將此物質溶解於DCM(30rnL)中，依序用半飽和鹽水(30mL)及水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-(((1s,3s)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(12.3mg，0.029mmol，39%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.59(1 H,br.s.),7.95(1 H,dd,J=7.6,1.0Hz),7.68(1 H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.41(1 H,t,J=7.8Hz),7.14(1 H,d,J=2.0Hz),5.86(1 H,tt,J=56.0,4.0Hz),5.29(1 H,br.s.),5.12(1 H,d,J=4.9Hz),4.15-4.26(1 H,m),3.68(2 H,td,J=6.8,2.5Hz),3.32(1 H，五重峰，J=7.7Hz),2.94-3.07(6 H,m),2.59(3 H,s),1.78-1.89 (2 H,m)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm -121.83(2 F,s)。m/z(ESI,+ve)427.1(M+H)+。
實例479：2-(3-(((1s,3s)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在23℃下攪拌2-(3-((順-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(實例435；32.3mg，0.081mmol)、DIPEA(0.014mL，0.081mmol)、AcOH(0.464μl，8.10μmol)、甲醛(37% w/w於水中；0.030mL，0.405mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(24.03mg，0.113mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液30分鐘。添加額外三乙醯氧基硼氫化鈉(24.03mg，0.113mmol)，且在23℃下攪拌所得溶液1小時。於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-10%(含2M NH3之MeOH)/DCM)，得到黃色固體。將此物質溶解於MeOH(2.0mL)中，添加HCl(濃水溶液；0.014mL，0.170mmol)，且在65℃下攪拌所得溶液2天。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-10%(含2M NH3之MeOH)/DCM)，且在真空中濃縮含有產物之溶離份。將殘餘物溶解於DCM(30mL)中，依序用半飽和鹽水(30mL)及水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-(((1s,3s)-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(12.7mg，0.033mmol，40%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.61(1 H,br.s.),7.94(1 H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.68(1 H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.41(1 H,t,J=7.8Hz),7.15(1 H,d,J=2.0Hz),5.26(1 H,br.s.),4.21-4.33(1 H,m),3.69(2 H,td,J=6.8,2.4Hz),3.01(2 H,t,J=6.8Hz), 2.84-2.95(2 H,m),2.63-2.74(1 H,m),2.59(3 H,s),2.27(6 H,br.s.),2.08(2 H,br.s.)。m/z(ESI,+ve)391.1(M+H)+。
實例480：2-(2-甲基-3-(((1s,3s)-3-N-嗎啉基環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在150℃下在密封燒瓶中攪拌2-(3-((順-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮鹽酸鹽(實例435；26.0mg，0.065mmol)、雙(2-氯乙基)醚(Aldrich；0.015mL，0.130mmol)及DIPEA(0.068mL，0.391mmol)於DMF(1.0mL)中之懸浮液70分鐘。隨後於矽膠上濃縮反應混合物，且層析純化(矽膠，0-10%(含2M NH3之MeOH)/DCM)。合併含有產物之溶離份，且用DCM(20mL)稀釋，且依序用半飽和鹽水(30mL)及水(30mL)洗滌所得混合物，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(2-甲基-3-(((1s,3s)-3-N-嗎啉基環丁基)胺基)喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(5.8mg，0.013mmol，21%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.63(1 H,br.s.),7.95(1 H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.68(1 H,dd,J=8.1,1.3Hz),7.41(1 H,t,J=7.8Hz),7.14(1 H,d,J=2.0Hz),5.25-5.33(1 H,m),5.09(1 H,d,J=4.1Hz),4.22-4.32(1 H,m),3.75(4 H,t,J=4.5Hz),3.70(2 H,m,J=6.8,6.8,2.5Hz),3.61-3.67(1 H,m),3.00(2 H,t,J=6.8Hz),2.82-2.92(2 H,m),2.57(3 H,s),2.42(4 H,br.s.),1.90-2.01(2 H,m)。m/z(ESI,+ve)433.1(M+H)+。
實例481：(R)-2-(第三丁胺基)-3-乙基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
製備2-胺基-3-溴-N-乙基苯甲醯胺(481a)。在室溫下攪拌2-胺基-3-溴-苯甲酸(2g，9.26mmol)、HATU(3.84g，10.10mmol，Sigma Aldrich)、DMF(42.1mL)、含2.0M乙胺之MeOH(4.21mL，8.42mmol，Sigma Aldrich)及TEA(1.8mL，12.62mmol)之混合物18小時。將其用水稀釋，且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮。將其用DCM稀釋，吸附於二氧化矽上，且於40g SiO2(溶離劑：0-100% EtOAc/己烷經25分鐘，RediSep Gold)上純化。合併產物溶離份，且濃縮，得到呈黃色油狀之產物(2.5g，122%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.39(1 H,br.s.)7.47-7.54(2 H,m)6.52(1 H,t,J=7.82Hz)6.44(2 H,br.s.)3.19-3.29(2 H,m)1.11(3H,t,J=7.24Hz)。m/z(ESI,+ve)242.9(M+H)+。
製備8-溴-3-乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(481b)。在60℃下在冷凝器存在下攪拌2-胺基-3-溴-N-乙基苯甲醯胺(2.0g，8.23mmol，481a)、三光氣(0.830g，2.80mmol，Sigma Aldrich)、DCM(28.0mL)及DIPEA(1.6mL，8.95mmol)之混合物4小時。將混合物在減壓下濃縮為黃色殘餘物。將其吸附於二氧化矽上，且於24g SiO2(溶離劑：0-100% EtOAc/己烷經25分鐘，RediSep Gold)上純化。合併產物溶離份，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之產物(736mg，98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.52(1 H,s)7.95(1 H,dd,J=7.82, 1.37Hz)7.98(1 H,dd,J=7.82,1.37Hz)7.15(1 H,t,J=7.82Hz)3.93(2 H,q,J=7.04Hz)1.15(3 H,t,J=7.04Hz)。m/z(ESI,+ve)268.9(M+H)+。
製備8-溴-2-氯-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮(481c)。加熱8-溴-3-乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(736mg，2.74mmol，481b)、POCl3(1.5mL，16.42mmol，Sigma Aldrich)及DIPEA(0.9mL，5.47mmol)之混合物至回流。添加額外DIPEA(0.9mL，5.47mmol)。在回流下將其攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，且傾入0℃下之快速攪拌水中。用10N NaOH(水溶液)將其鹼化至pH 10，得到橙色溶液。用DCM萃取溶液，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到黃橙色固體(398mg，57%)。m/z(ESI,+ve)286.9(M+H)+。
製備8-溴-2-(第三丁胺基)-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮(481d)。將第三丁胺(1.1mL，10.43mmol)及8-溴-2-氯-3-乙基喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.348mmol，481c)之混合物密封，且在80℃下攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，且用DCM萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機物，過濾，且在減壓下濃縮，得到淺黃色固體。將該物質溶解於DCM中，吸附於二氧化矽上，且於4g SiO2(溶離劑：0-100% EtOAc/己烷經20分鐘，RediSep Gold)上純化。合併含有產物之溶離份，且將其在減壓下濃縮為無色殘餘物(52mg，46%)。m/z(ESI,+ve)323.9(M+H)+。
製備(R)-2-(第三丁胺基)-3-乙基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(481)。此呈灰白色固體狀之化合物(8.8mg，11%產率)根據405中所提供之程序、使用8-溴-3-乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(52mg，0.160mmol，481d)及(R)-6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(84mg，0.321mmol，705)作為起始物質來製備。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 12.41(1 H,br.s.)8.02(1 H,d,J=8.41Hz)8.06(1 H,d,J=8.61Hz)7.23(1 H,br.s.)6.84(1 H,s)5.61(1 H,br.s.)4.66(1 H,br.s.)4.16(1 H,d,J=7.04Hz)3.50(2 H,s)1.67(9 H,s)1.54(3 H,d,J=6.46Hz)1.40(3 H,t,J=6.85Hz)。m/z(ESI,+ve)380.0(M+H)+。
生物活性 Pim-1及Pim-2 選殖及表現：
編碼Pim-1(MGC ID 3913552)或Pim-2(IMAGE ID 5092935)之全長人類cDNA係購自Invitrogen,Carlsbad,CA。此等cDNA用作PCR反應中之模板以產生PIM之全長DNA純系。Pim-1之寡核苷酸PCR引子為5'-tggctgatcaatgctcttgtccaaaatc-3'及5'-attagaattctatttgctgggccccggc-3'。Pim-2之寡核苷酸PCR引子為5'-tgcaggatccatgttgaccaagcctctac-3'及5'-acgtgaattctatccctgtgacatggcc-3'。PCR產物就Pim-1而言用BclI及EcoRI消化且就Pim-2而言用BamHI及EcoRI消化且接合至用BamHI及EcoRI裂解之經修飾之桿狀病毒轉移載體(pFastBac1)。在細菌表現中，編碼Pim-1或Pim-2之相同裂解PCR產物接合至用BamHI及EcoRI裂解之經修飾之大腸桿菌(E.coli)表現載體pET28(a)。使用標準分子生物學方法預先添加胺基末端六聚組胺酸標記隨後凝血酶裂解位點至載體中。使用標準方法(Fastbac manual,Invitrogen,Carlsbad,CA)製造表現Pim-1或Pim-2之重組桿狀病毒。以大於5之感染倍率(m.o.i.)感染Sf9細胞持續24-48小時。藉由離心來收集細胞且在-80℃下冷凍。在大腸桿菌表現中，自單一群落收集攜帶pET28-His6-Th-Pim-1或pET28-His6-Th-Pim-2之細胞且使其生長於LB培養基中隔夜(o/n)。隔夜培養物用以用500mL培養基給2公升燒瓶接種。使其生長隔夜，且用以在New Brunswick Scientific醱酵器中接種15-20公升Terrific Broth。使大 腸桿菌在37℃下生長，且OD600>1.6。使溫度降至18℃，且用0.5mM IPTG誘導隔夜表現。藉由離心來收集細胞，且在-80℃下冷凍。
純化
藉由攪拌將冷凍細胞集結粒以1L/200g細胞之比率於冷凍溶解緩衝液(0.05M HEPES，pH 8.0、0.25M NaCl、0.01M 2-巰基乙醇、10%(w/v)甘油、0.5%(v/v)蛋白酶抑制劑混合液(Sigma P-8340))中解凍直至均質。將經解凍之懸浮液以10,000磅/平方吋施加至微流化床以破壞細胞，且藉由在4℃下以50,000×g離心90分鐘使全溶胞物澄清。添加咪唑至澄清溶胞物中至2.5mM之最終濃度，且將溶胞物與10mL Talon樹脂(Clontech)混合，且在4℃下溫和地搖動漿液隔夜。以1,000×g離心漿液5分鐘，傾析上清液，且將樹脂懸浮於40mL溶解洗滌緩衝液(0.75M NaCl之溶解緩衝液)中。重複此步驟3次，且將樹脂轉移至2.5cm玻璃管柱中。相繼將十管柱體積之洗滌緩衝液(0.05M HEPES，pH 8.0、0.1M NaCl、0.01M 2-巰基乙醇、10%(w/v)甘油)及10管柱體積之溶離緩衝液(0.05M HEPES，pH 8.0、0.25M NaCl、0.01M 2-巰基乙醇、10%(w/v)甘油、0.1M咪唑)施加至樹脂。藉由SDS-PAGE分析溶離份，且將含有所關注之蛋白質之溶離份彙集且濃縮。將經濃縮之蛋白質施加至於0.025M Tris-HCl，pH 7.5、0.1M NaCl、0.01M 2-巰基乙醇、10%(w/v)甘油中平衡之Amersham Superdex 75(XK 26/60)管柱。藉由SDS-PAGE分析在滯留時間所溶離之蛋白質(其指示為單體)及溶離份。將含有所關注之單體蛋白質之溶離份彙集，濃縮至約2mg/mL，且儲存於-80℃下。
Pim酶分析
測定Pim活性之分析基於在絲胺酸112殘基(S112)處形成磷酸化生物素標記BAD肽，且採用HTRF®(均相時差式螢光)技術以在96孔板格式中偵測產物。全長重組Pim-1、Pim-2或Pim-3蛋白質對生物素標記 BAD(S112)肽之磷酸化係用抗生蛋白鏈菌素(streptavidin)：別藻藍蛋白(Allophycocyanin，APC)結合物及針對磷酸化BAD(S112)之銪(Eu)標記抗體偵測。Eu由高能量雷射光(337nm)激發導致能量轉移至APC分子，且產生665nm下之發射。螢光與存在於反應中之磷酸化BAD肽之量成正比。於DMSO中藉由進行3倍連續稀釋製備化合物，得到10點劑量曲線，高劑量為1μM。在各分析板上包括參考化合物，以便核實彼板；在每一分析操作之一個板上包括兩種額外參考化合物。最終緩衝液條件如下：60mM Hepes，pH 7.0、0.05% BSA、2mM DTT。在室溫(22℃)下就Pim-1而言培育2小時，就Pim-3而言培育1小時30分鐘，且就Pim-2而言培育45分鐘。藉由添加3mM EDTA停止反應，且藉由HTRF®Rubystar微板讀取器量測螢光。就各板而言，計算各孔之控制百分比(POC)值。使用標準4參數對數模型估計IC50 IP之值。
Pim-Mn酶分析
測定Pim活性之分析基於在絲胺酸112殘基(S112)處形成磷酸化生物素標記BAD肽，且採用HTRF®(均相時差式螢光)技術以在384孔板格式中偵測產物。全長重組Pim-1、Pim-2或Pim-3蛋白質對生物素標記BAD(S112)肽之磷酸化係用抗生蛋白鏈菌素：別藻藍蛋白(APC)結合物及針對磷酸化BAD(S112)之銪(Eu)標記抗體偵測。Eu由高能量雷射光(337nm)激發導致能量轉移至APC分子，且產生665nm下之發射。螢光與存在於反應中之磷酸化BAD肽之量成正比。於DMSO中藉由進行3倍連續稀釋製備化合物，得到22點劑量曲線，高劑量為1μM。在各分析板[Costar 3658]上包括參考化合物，以便核實彼板；在每一分析操作之一個板上包括兩種額外參考化合物。反應緩衝液由45mM Hepes，pH 7.0、15mM NaCl及1mM MgCl組成。淬滅/偵測緩衝液由以下組成：50mM Tris、100mM NaCl、0.05% BSA、0.1% Tween及3mM EDTA。生物素標記BAD肽(Biopeptide)、10mM ATP(Sigma)、經標記之p-BAD(S112)mAb(Cell Signaling及Perkin Elmer)[添加有0.05% BSA及2mM DTT]、抗生蛋白鏈菌素：別藻藍蛋白[Perkin Elmer]。最終濃度(Pim-1酶[5 pM]或Pim-2酶[0.5 pM]中任一者)：DMSO[1%]、BLC BAD(S112)[0.5μM]、ATP[1.5μM]、抗生蛋白鏈菌素：別藻藍蛋白[0.002mg/mL]及生物素標記BAD(S112)mAb[100 pM]。就Pim-1及Pim-2兩者而言均在室溫(22℃)下初始培育30分鐘。添加Pim酶至緩衝液中之化合物中，且培育板30分鐘。添加生物素標記BAD及ATP，且培育板1小時。添加經標記p-BAD(S112)mAb及淬滅/偵測緩衝液之混合物，且培育2小時。藉由HTRF®Envision微板讀取器量測螢光。就各板而言，計算各孔之控制百分比(POC)值。使用標準3或4參數對數模型估計IC50 IP之值。
Pim U2OS細胞分析
藉由將Pim-1抑或Pim-2穩定轉染至U2OS人類成骨性肉瘤株中產生用於分析之細胞株。測定工程改造U2OS細胞株中之Pim活性之分析量測針對總BAD蛋白質水準正規化之磷酸化BAD水準。其係如下進行：使用非酶促細胞解離溶液(Sigma編號C5914)自燒瓶將貼附細胞解離。隨後將細胞於100μL完全生長培養基(McCoy's 5A-Invitrogen編號16600-082、10% FBS-Gibco編號10099-141、500 μg/mL遺傳黴素(geneticin)/G418-Invitrogen編號10131-027)中以40,000個細胞/孔之初始密度接種至96孔板。隨後在37℃、5% CO2下培育細胞隔夜。最初於DMSO中藉由進行3倍連續稀釋來稀釋化合物，得到10點劑量曲線，高劑量為31.6μM。除了測試化合物之10點劑量曲線之外，單獨操作DMSO作為較高對照。隨後將DMSO中之此稀釋液再次稀釋至細胞生長培養基中。隨後將稀釋於生長培養基中之等分試樣(12μL)之化 合物轉移至96孔板含有細胞之適當孔中，得到0.3%之最終DMSO濃度。隨後在37℃、5% CO2下用化合物培育細胞板29分鐘。29分鐘培育之後，將細胞板中含有化合物之培養基移除，且用150μL PBS(Gibco編號14040)洗滌。洗滌之後，將細胞板置於冰上，且提供50μL冰冷完全溶解緩衝液(MSD套組組分，Protease Inhibitor Cocktail Tablets-Roche編號04 693 116 001)。隨後緊接著在-70℃下儲存含有溶解緩衝液之細胞板。隨後根據製造商之方案(Meso Scale Diagnostics，目錄號K15103C-3及編號K15103D-3)分析此等製備之溶胞物之磷酸化BAD及總BAD。於MSD Sector Imager 6000上讀取板數據，且根據以下分析方案計算結果：((磷酸化蛋白質%=((2×磷酸化信號)/(磷酸化信號+總信號))×100))。
Pim KMS-12細胞分析
使用KMS-12-BM骨髓瘤細胞株來測定Pim激酶之活體外細胞抑制。藉由量測磷酸化BAD(S112)及總BAD之水準來測定Pim抑制劑對Pim信號傳導之破壞。此細胞分析如下進行：將懸浮細胞於100μL完全生長培養基(RPMI培實基1640-Invitrogen編號11875、20%熱不活化FBS-Hyclone編號SH 30070.03HI、1×L-麩醯胺酸-Invitrogen編號25030)中以80,000個細胞/孔之初始密度接種於96孔V底板上。隨後在37℃、5% CO2下培育細胞隔夜。最初於DMSO中藉由進行3倍連續稀釋來稀釋化合物，得到10點劑量曲線，高劑量為31.6μM。除了測試化合物之10點劑量曲線之外，單獨操作DMSO作為對照。隨後將DMSO中之此稀釋液再次稀釋至細胞生長培養基中。隨後將稀釋於生長培養基中之等分試樣(11.1μL)之化合物轉移至96孔板含有細胞之適當孔中，得到0.3%之最終DMSO濃度。隨後在37℃、5% CO2下用化合物培育細胞板1小時50分鐘。1小時50分鐘培育之後，以1000轉/分鐘 (RPM)旋轉細胞板10分鐘，且將含有化合物之培養基移除。將細胞板置於冰上，且提供50μL補充有0.5%膜阻斷劑(Amersham Biosciences編號RPN2125)之冰冷完全溶解緩衝液(MSD套組組分，Protease Inhibitor Cocktail Tablets-Roche編號04 693 116 001)。隨後緊接著在-70℃下儲存含有溶解緩衝液之細胞板。隨後根據製造商之方案(Meso Scale Diagnostics，目錄號K15103D-3)分析此等製備之溶胞物之磷酸化(S112)BAD及總BAD。於MSD Sector Imager 6000上讀取板數據，且根據以下分析方案計算結果：((磷酸化蛋白質%=((2×磷酸化信號)/(磷酸化信號+總信號))×100))。
KMS12 #2
測定工程改造KMS-12-BM細胞株(DSMZ目錄號ACC 551)中之Pim活性之流動式細胞量測分析量測針對總BAD蛋白質水準正規化之磷酸化BAD水準。其係如下進行：
方案：
最初於DMSO中藉由進行2倍連續稀釋來稀釋化合物，得到22點劑量曲線，高劑量為30μM。添加於分析培養基(RPMI/20%熱不活化FBS/1×NaPyruvate/1×NEAA/1×PSG(青黴素/鏈黴素(pen/strep)麩醯胺酸))中之指數生長KMS-12-BM細胞(50μL，0.5與1.5×10^6/mL之間，DSMZ)至含有200nL化合物之384孔板中。隨後在37℃、5% CO2下用化合物培育細胞板110分鐘。用分析培養基將BD Phosflow Lyse/Fix(BD Biosciences)稀釋至2倍。添加50μL經稀釋BD Phosflow Lyse/Fix至各孔中。在室溫下培育細胞板15分鐘。以2K轉/分鐘旋轉板15秒，隨後抽吸。添加染色培養基(1×PBS，具有0.5% FBS)(80μL)。再次以2K轉/分鐘旋轉板15秒，隨後抽吸。添加BD Perm/Wash緩衝液(1×，50μL，BD Biosciences)。隨後在室溫下在暗處培育細胞板>30分鐘。以 2K轉/分鐘旋轉板15秒，隨後抽吸。添加染色培養基(1×PBS，具有0.5% FBS)(80μL)。以2K轉/分鐘旋轉板15秒，隨後抽吸，且添加額外染色培養基(1×PBS，具有0.5% FBS)(80μL)。以2K轉/分鐘旋轉板15秒，隨後抽吸。將兔抗人類pBAD Ser112 Ab(Cell Signaling)稀釋於染色培養基(1：120)中。添加經稀釋之p BAD Ab(10μL)至各孔中。在室溫下培育細胞板>1小時。以2K轉/分鐘旋轉板15秒，隨後抽吸。添加染色培養基(1×PBS，具有0.5% FBS)(80μL)。將山羊抗兔Alexa-647(Invitrogen)稀釋於染色培養基(1：4000)中。添加經稀釋之山羊抗兔Alexa-647(70μL)至各孔中。隨後在室溫下在暗處培育細胞板>30分鐘。以2K轉/分鐘旋轉板15秒，隨後抽吸。添加染色培養基(1×PBS，具有0.5% FBS)(80μL)。以2K轉/分鐘旋轉板15秒，隨後抽吸，且添加額外染色培養基(1×PBS，具有0.5% FBS)(80μL)。以2K轉/分鐘旋轉板15秒，隨後抽吸。添加染色培養基(1×PBS，具有0.5% FBS)(30μL)。於BD LSRII上讀取板數據，且根據以下分析方案計算結果：((磷酸化蛋白質%=((2×磷酸化信號)/(磷酸化信號+總信號))×100))。
本發明化合物可以含有習知醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的劑量單位調配物形式經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經直腸或局部投與。
本文中對疾病及病症之治療意欲亦包括向咸信需要預防性治療之個體(亦即動物、較佳哺乳動物、最佳人類)預防性投與本發明化合物、其醫藥鹽或任一者之醫藥組合物。
使用此等化合物之給藥方案用本發明化合物及/或本發明組合物用於疾病、癌症及/或高血糖症取決於多種因素，該等因素包括疾病類型；患者年齡、體重、性別、醫學病況；病況嚴重程度；投與途徑；及所用特定化合物。因此，給藥方案可廣泛改變，但通常可使用標準方法來確定。每天每公斤體重約0.01mg至30mg、較佳約0.1mg至10mg/kg、更佳約0.25mg至1mg/kg數量級之劑量濃度適用於本文中所揭示之所有使用方法。
本發明之醫藥活性化合物可根據習知藥學方法加工以產生用於向患者(包括人類及其他哺乳動物)投與之醫藥劑。
就經口投與而言，醫藥組合物可呈例如膠囊、錠劑、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳製成含有既定量活性成分之劑量單位形式。舉例而言，其可含有約1至2000mg、較佳約1至500mg、更佳約5至150mg之量的活性成分。用於人類或其他哺乳動物之適合日劑量可視患者之病況及其他因素而廣泛變化，但同樣可使用常規方法確定。
活性成分亦可藉由以具有適合載劑(包括生理食鹽水、右旋糖或水)之組合物形式注射來投與。每天非經腸給藥方案將為每公斤總體重約0.1至約30mg，較佳每公斤約0.1至約10mg且更佳每公斤約0.25mg至1mg。
可注射製劑(諸如無菌可注射水溶液或油性懸浮液)可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張NaCl溶液在可採用之可接受的媒劑及溶劑中。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
用於直腸投與藥物之栓劑可藉由將藥物與適合非刺激性賦形劑(諸如可可油及聚乙二醇，其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將融於直腸中且釋放藥物)混合來製備。
本發明化合物之活性成分之適合局部劑量為0.1mg至150mg，每天投與1至4次，較佳1或2次。就局部投藥而言，以重量計，活性成分可占調配物之0.001%至10% w/w，例如1%至2%，但其可占調配物之多達10% w/w，但較佳不超過5% w/w，且更佳為0.1%至1%。
適用於局部投與之調配物包括適用於滲透至皮膚中之液體或半液體製劑(例如擦劑、洗劑、軟膏、乳膏或糊劑)及適用於向眼、耳或 鼻投與之滴劑。
就投與而言，本發明化合物通常與一或多種適於指定投與途徑之佐劑組合。化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶及/或聚乙烯醇混合，且製錠或囊封用於習知投與。或者，本發明化合物可溶解於生理食鹽水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黃蓍膠及/或多種緩衝劑中。其他佐劑及投與模式已在醫藥技術中熟知。載劑或稀釋劑可包括時間延遲物質，諸如單獨或與蠟或此項技術中熟知之其他物質一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
醫藥組合物可以固體形式(包括顆粒、散劑或栓劑)或以液體形式(例如溶液、懸浮液或乳液)構成。醫藥組合物可經受諸如滅菌之習知醫藥操作及/或可含有習知佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等)。
用於經口投藥之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。正常生產中，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。錠劑及丸劑另外可用腸溶衣來製備。
用於經口投藥之液體劑型可包括含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水)之醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。該等組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及香料。
本發明化合物可具有一或多個不對稱碳原子且因此能夠以光學異構體形式以及以其外消旋或非外消旋混合物形式存在。光學異構體 可藉由根據習知方法(例如)藉由形成非對映異構鹽、藉由用光學活性酸或鹼處理來解析外消旋混合物而獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸，且隨後藉由結晶分離非對映異構體之混合物，隨後自此等鹽釋放出光學活性鹼。一種用於分離光學異構體之不同方法包括使用對掌性層析管柱，其經最佳選擇以使對映異構體之分離程度最大。另一可用之方法包括藉由使本發明化合物與活化形式之光學純酸或光學純異氰酸酯反應來合成共價非對映異構分子。所合成之非對映異構體可藉由習知方式(諸如層析、蒸餾、結晶或昇華)來分離且隨後進行水解以釋放對映異構純之化合物。本發明之光學活性化合物可同樣藉由使用活性起始物質來獲得。此等異構體可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。
同樣，本發明化合物可以異構體形式(亦即具有相同分子式但原子相對於彼此以不同方式排列的化合物)存在。特定言之，本發明化合物之伸烷基取代基通常且較佳如針對此等基團中每一者之定義中所指示自左至右排列及插入至分子中。然而，在某些情況下，熟習此項技術者應瞭解可能製備此等取代基之定向相對於分子中之其他原子顛倒的本發明化合物。亦即，待插入之取代基可與上文所述相同，但其以顛倒之定向插入至分子中。熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物之此等異構形式應解釋為涵蓋於本發明範疇內。
本發明化合物可以衍生自無機酸或有機酸之鹽形式使用。鹽包括(但不限於)以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸 鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、2-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化：諸如低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基之溴化物；及其他試劑。藉此獲得水溶性或油溶性或分散性產物。
可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸之實例包括無機酸，諸如鹽酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。其他實例包括與鹼金屬或鹼土金屬(諸如鈉、鉀、鈣或鎂)形成之鹽或與有機鹼形成之鹽。
本發明範疇內亦涵蓋含有羧酸或羥基之基團之醫藥學上可接受之酯，包括本發明化合物之代謝不穩定酯或前藥形式。代謝不穩定酯為可例如增加血液含量及延長化合物之相應非酯化形式之功效的酯。前藥形式為投與時不為分子之活性形式但在一些活體內活動或生物轉化(諸如代謝，例如酶促或水解裂解)後變得具有治療活性的形式。關於涉及酯之前藥之一般論述，參見Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)及Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。遮蔽羧酸根陰離子之實例包括多種酯，諸如烷基(例如甲基、乙基)酯、環烷基(例如環己基)酯、芳烷基(例如苯甲基、對甲氧基苯甲基)酯及烷基羰氧基烷基(例如特戊醯氧基甲基)酯。胺已經遮蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其藉由酯酶活體內裂解而釋放游離藥物及甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。同樣，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已經N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。已將 羥基遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little,4/11/81)揭示曼尼希鹼異羥肟酸前藥、其製備及用途。本發明化合物之酯可包括(例如)甲酯、乙酯、丙酯及丁酯，以及酸性部分與含有羥基之部分之間形成的其他適合酯。代謝不穩定酯可包括(例如)甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、α-甲氧基乙基，諸如α-((C1-C4)烷氧基)乙基，例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基等；2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲基，諸如5-甲基-2-側氧基-1,3，二氧雜環戊烯-4-基甲基等；C1-C3烷硫基甲基，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、異丙硫基甲基等；醯氧基甲基，例如特戊醯氧基甲基、α-乙醯氧基甲基等；乙氧羰基-1-甲基；或α-醯氧基-α-取代甲基，例如α-乙醯氧基乙基。
另外，本發明化合物可以結晶固體形式存在，其可自常見溶劑(諸如乙醇、二甲基甲醯胺、水或其類似物)結晶。因此，本發明化合物之結晶形式可以親本化合物或其醫藥學上可接受之鹽的多晶型物、溶劑合物及/或水合物形式存在。所有該等形式同樣解釋為在本發明範疇內。儘管本發明化合物可以單獨活性醫藥劑形式投與，但其亦可與一或多種本發明化合物或其他藥劑組合使用。當以組合形式投與時，治療劑可調配成同時或不同時間給予之各別組合物，或治療劑可以單一組合物形式給予。前文僅說明本發明且不欲將本發明限於所揭示之化合物。預期熟習此項技術者顯而易知之變形及改變處在由隨附申請專利範圍定義之本發明之範疇及性質內。根據前文描述，熟習此項技術者可容易地確定本發明之實質特徵且可在不偏離其精神及範疇下對本發明進行各種改變及修改以使其適於各種用法及狀況。

Claims (51)

  1. 一種式7化合物， 其中鍵g為一單鍵或雙鍵；限制條件為若Y為C=O或C(Ra)2或X為C=O或CH2，則g為一單鍵；環a為與其連接之2個碳原子一起形成苯環或5-6員雜環之環；X為N、NRb、C=O、CH或CH2；Y為N、NRb、C=O、CRa或C(Ra)2；R為視情況經取代之雙環醯胺、視情況經取代之雙環硫醯胺、視情況經取代之雙環肟， 或或或 R1為H、鹵基、烷基、胺基、烷胺基、烯胺基、鹵烷胺基、烷磺醯基烷胺基、胺基羰基烷胺基、胺基烷胺基、羥基烷胺基、烷磺醯胺基、羧基烷胺基、烷氧羰基烷胺基、烷氧基烷胺基、烷氧羰胺基烷胺基、烷氧基烷氧基烷胺基、烷氧基烷胺基烷胺基、烷磺醯基烷胺基烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之環烷基烷胺基、經取代或未經取代之芳胺基、經取代或未經取代之芳基烷胺基、經取代或未經取代之雜環胺基、經取代或未經取代之雜環基C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取 代之芳基烯基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代或經取代之雜環基烷基或經取代或未經取代之雜環基；R2為H或鹵基；Ra為H、鹵基、鹵烷基、羥烷基、烷基、炔基、烷氧基、胺基、烷胺基、氰基、HC(=O)-、HC(=NOH)-、羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代之雜環基；Rb為H、烷基、鹵烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；Rc為H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；Rh為烷基；Rm為H、烷基、環烷基或胺基烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式7a、式7b或式7c 其中X為N或CH； Y為N或CRa；Yb為NRb；Xc為NH或CH2；環a為 R為視情況經取代之雙環醯胺；R1為H、鹵基、烷基、胺基、烷胺基、烯胺基、鹵烷胺基、烷磺醯基烷胺基、胺基羰基烷胺基、胺基烷胺基、羥基烷胺基、烷磺醯胺基、羧基烷胺基、烷氧羰基烷胺基、烷氧基烷胺基、烷氧羰胺基烷胺基、烷氧基烷氧基烷胺基、烷氧基烷胺基烷胺基、烷磺醯基烷胺基烷胺基、經取代或未經取代之環烷胺基、經取代或未經取代之環烷基烷胺基、經取代或未經取代之芳胺基、經取代或未經取代之芳基烷胺基、經取代或未經取代之雜環胺基、經取代或未經取代之雜環基C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之芳基烯基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代或經取代之雜環基烷基或經取代或 未經取代之雜環基；R2為H或鹵基；Ra為H、胺基、烷胺基、鹵烷基、羥烷基、烷基、烷氧基、鹵基、炔基、氰基、HC(=NOH)-、HC(=O)-、羧基、烷氧羰基或經取代或未經取代之雜環基；Rb為H、烷基、鹵烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；Rc為H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基或未經取代或經取代之雜環基；且Rd為烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 一種式8'代合物， 其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中X為N、NH、CH、C=O或CH2；其中Y為N、C=O、CRa、CHRa或NRb；限制條件為當Y為N或Nb時，X不為N或NH；其中Z為CH或N； 其中R2為H或氟；其中R4為H或C1-4烷基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4胺基烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基、苯甲氧基-C1-4烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；其中R7為H或C1-3烷基；其中Ra為H、胺基、氰基、鹵基、C1-2烷氧基、C1-2烷胺基、C2-3炔基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、HO-N=CH-、HC(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或視情況經取代之3-7員雜環基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷基、C2-6烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H或鹵基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 一種式9'化合物， 其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7 員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Ra為H、胺基、氰基、鹵基、C1-2烷氧基、C1-2烷胺基、C2-3炔基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、HO-N=CH-、HC(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或視情況經取代之3-7員雜環基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷基、C2-6烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯；其中R2為H或氟；其中R4為H或甲基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4胺基烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基、苯甲氧基-C1-4烷基或苯甲基；或其中R4及R5一 起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種式10'化合物， 其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺 基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Ra為H、胺基、氰基、鹵基、C1-2烷氧基、C1-2烷胺基、C2-3炔基、C1-2鹵烷基、C1-2羥烷基、C1-2烷基、HO-N=CH-、HC(=O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基或視情況經取代之3-7員雜環基；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷基、C2-6烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯； 其中R2為H或氟；其中R4為H或甲基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4胺基烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基、苯甲氧基-C1-4烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 一種式11c及式11d化合物， 其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷基、C2-6烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環 基；其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯；其中R2為H或氟；其中R4為H或甲基；其中R5為H、C1-4烷基、C3-6環烷基、C1-4胺基烷基、C1-4羥烷基、苯甲氧基-C1-4烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其具有式12' 其中R為 其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基-C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；其中n為0、1或2；其中Rb為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環基；其中Rc為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之5-6員雜環 基；其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯；其中R4為H或甲基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C1-4胺基烷基、C2-4炔基、C3-6環烷基、苯甲氧基-C1-4烷基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員飽和雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R為 其中q為NH或CH；其中r為CH2或N；其中s為N或C；其中w為CRg或N；其中Rd為一或多種選自以下之取代基：H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中Rd形成與環c成螺之碳環或雜環；其中Rg為H、氟或氯；其中環b為不飽和或部分飽和的；且其中環c為飽和或部分飽和的； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R為其中R為 其中Re為H或Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H、氟或氯；其中R4為H或C1-4烷基；其中R5為H、C1-4烷基、C1-4羥烷基、苯甲氧基-C1-4烷基、C2-4炔基、苯甲氧基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-6環烷基或4-6員雜環基；其中R6為H；且其中R7為H或C1-3烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽，其中R為 或；R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙 基、羥乙基、胺基乙基、環丙基、丁炔基、苯甲氧基甲基或苯甲基；R7為H或甲基；且其中Rg為H或氯；限制條件為若R7為烷基，則R5為H；進一步限制條件為若R5為烷基，則R7為H。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R為 或；其中Re為H或 Boc；其中Rf為H或甲基；其中Rg為H或氯；R5為H、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基、苯甲基、胺基乙基、苯甲氧基甲基、羥甲基、環丙基或甲基；且R4為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R為 ；R4為H；R5為H；R6為H；且R7為H；及其醫藥 學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R為；R4為 H；R5為H、胺基乙基、羥乙基、苯甲氧基甲基、羥甲基、環丙基或甲基；或其中R4及R5一起形成環丙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R為 ；及其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R係選自 及其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1為H、鹵基、C1-6烷基、胺基、C1-6烷胺基、C2-6烯胺基、C1-6鹵烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基、胺基羰基-C1-6烷胺基、胺基-C1-6烷胺基、羥基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯胺基、羧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧羰胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷胺基、C1-6烷氧基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、C1-6烷磺醯基-C1-6烷胺基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷胺基、經取代或未經取代之C3-6環烷基-C1-6烷胺基、經取代或未經取代之苯胺基、經取代或未經取代之苯基- C1-3烷胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環胺基、經取代或未經取代之3-7員雜環基-C1-6烷胺基、胍基、-CONHRb、-NHC=ORb、-ORb、-S(=O)nRb、-CORc、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳基-C1-6烷基、未經取代或經取代之芳基-C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之C3-6環烷基-C1-6烷基、未經取代或經取代之3-7員雜環基-C1-6烷基或經取代或未經取代之3-7員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基、3-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-1,1-二甲基丙基)胺基、(2-(第三丁氧基羰胺基)-1,1-二甲基乙基)胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2-二氟乙胺基、(1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)-丙基)胺基、(1,1-二甲基-2-(甲磺醯基)-乙基)胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-(三氟甲基)乙胺基、甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基、(1-甲基環丙基)甲胺基、2-甲氧基乙氧基-1,1-二甲基乙胺基、胍基、乙氧基、異丙氧基、3-胺基-3-甲基丁 氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、2-甲基-1-咪唑基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基、1-(4-嘧啶基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(2-吡基)乙基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯 氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶氧基、4-哌啶氧基、3-吡啶氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基、甲氧基乙胺基羰基、苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-4-甲磺醯基苯基、3-胺基羰基-6-甲基苯基、4-胺基-2-氟苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、1-吡咯啶基、2,2-二甲基-1-吡咯啶基、3-甲磺醯基-1-氮雜環丁烷基、2-甲基-2-咪唑基、1-氮雜環丁烷基、2,2-二甲基-1-氮雜環丁烷基、4-嗎啉基、3-四氫呋喃基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、2,2-二甲基哌啶-1-基、2,2-二甲基-1-哌基、1-甲基-4-吡唑基或2-胺基-6-氟-5-吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1為甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、1,1-二甲基丙胺基、1,2-二甲基丙胺基、2,2-二甲基丙胺基、第三丁胺基、丁胺基、異丁胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-第三丁胺基、N-乙基-N-第三丁胺基、1-胺基羰基乙胺基、1-胺基羰基-1-甲基乙胺基、2-胺基-2-甲基丙胺基、(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基、3-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-1,1-二甲基丙基)胺基、(2-(第三丁氧基羰胺基)-1,1-二甲基乙基)胺基、2,2,2-三氟乙胺基、2,2-二氟乙胺基、(1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)-丙基)胺基、(1,1-二甲基-2-(甲磺醯基)-乙基)胺基、2-甲基-2-丙烯-1-基胺基、1-甲氧羰基-1-乙胺基、1-甲氧羰基-1-甲基乙胺基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙胺基、1-羧基-1-甲基乙胺基、2-羥基-1,1-二甲基乙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基、3-羥基-1,1-二甲基丙胺基、2-三氟甲基-2-甲基乙胺基、2-(三氟甲基)乙胺基、 甲磺醯基-(1,1-二甲基乙基)胺基、甲磺醯胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基、2-甲基-3-((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基、(1-甲基環丙基)甲胺基、2-甲氧基乙氧基-1,1-二甲基乙胺基、胍基、環丙胺基、1-甲基環丙胺基、1-氰基環丙胺基、1-羥甲基環丙胺基、環丁胺基、1-甲基環丁胺基、1-羥甲基環丁胺基、2-胺基環丁胺基、2-甲基羰胺基環丁胺基、2-羥基環丁胺基、3,3-二氟環丁胺基、環戊胺基、1-甲基-環戊胺基、3-胺基環戊胺基、環己胺基、1-甲基環己胺基、3-胺基環己胺基、4-羥基環己胺基、3-羥基環己胺基、2-羥基環己胺基、環庚胺基、苯胺基、3-胺基苯胺基、4-溴苯胺基、2-氟苯胺基、3-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-氯苯胺基、4-氯苯胺基、2-氯-6-氟苯胺基、2,4-二氟苯胺基、2,6-二氟苯胺基、3-甲基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、N-乙基-N-苯胺基、N-乙基-N-吡啶-3-基胺基、2-甲基-1-咪唑基、哌啶-3-基胺基、1-BOC-氮雜環丁烷-3-基胺基、1-甲基羰基-3-氮雜環丁烷胺基、1-甲基-3-氮雜環丁烷胺基、氮雜環丁烷-3-基胺基、1-BOC-哌啶-4-基胺基、1-BOC-哌啶-3-基胺基、1-BOC-3-吡咯啶基胺基、3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-3-吡咯啶基胺基、1-甲基羰基-哌啶-4-基胺基、1-甲基羰基-哌啶-3-基胺基、1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-5-基胺基、2-側氧基-哌啶-3-基胺基、3-氧雜環丁烷胺基、3-甲基-3-氧雜環丁烷胺基、3-四氫哌喃基胺基、4-四氫哌喃基胺基、4-甲基-4-四氫哌喃基胺基、1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基胺基、2-吡啶基胺基、3-吡啶基胺基、4-吡啶基胺基、5-嘧啶基胺基、苯甲胺基、1-苯基乙胺基、環丙基乙胺基、3-氧雜環丁烷基甲胺基或3-甲基-3-氧雜環丁烷基甲胺基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1為H、氯、氟、2,2-二甲基丙基、胺基、乙氧基、異丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、1-(4-嘧啶基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(2-吡基)乙基、2,2-二甲基丙氧基、3-胺基-3-甲基丁氧基、2-(三氟甲基)乙氧基、環丁氧基、環戊氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯-6-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、3-羥基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、3-哌啶氧基、4-哌啶氧基、3-吡啶氧基、苯甲氧基、苯硫基、第三丁硫基、甲硫基、苯甲基、1-苯乙基、1-苯基乙烯基、1-苯基環丙基、4-嗎啉基羰基、4-甲基哌-1-基羰基、1-吡咯啶基羰基、4-四氫哌喃基胺基羰基、環丙胺基羰基、苯胺基羰基或甲氧基乙胺基羰基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1為選自以下之未經取代或經取代之環：苯基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、吡唑基及吡啶基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之化合物，其中環a為；其中R2為H或氟；及其 醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之化合物，其中環a為；及其醫藥學上可接受之 鹽。
  23. 如請求項1之化合物，其中X為CH；Y為CRa或N；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1之化合物，其中X為N；Y為CRa；且Z為CH；及其醫 藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項1之化合物，其中X為CH；Y為N；且Z為CH；及其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項1之化合物，其中R2為H或氟；及其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R2為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R4為H；且R5為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R6為H；且R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R4為H；且R5為H、甲基、苯甲氧基甲基、羥甲基或羥乙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R4及R5一起形成環丙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R5為H、C1-2烷基、C3-4環烷基C1-2胺基烷基、C1-2羥烷基、苯甲氧基-C1-2烷基、C2-4炔基或苯甲基；或其中R4及R5一起形成C3-4環烷基；R6為H；且R7為H或C1-2烷基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R5為H、甲基、乙基、2-甲基丙基、羥乙基、丁炔基或苯甲基；R7為H或甲基；且Ra為胺基、H、三氟甲基或甲基；限制條件為若R7為烷基，則R5為H；進一步限制條件為若R5為烷基，則R7為H；及其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項1至7中任一項之化合物，Ra為H、鹵基、C1-4鹵烷基、 C1-6羥烷基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、氰基、HC(=O)-、HC(=NOH)-、羧基、C1-6烷氧羰基或經取代或未經取代之3-6員雜環基。
  35. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Ra為H、氯、氟、溴、胺基、甲胺基、羥甲基、HO-N=CH-、甲氧基、三氟甲基、1-氮雜環丁烷基、3-羥基-1-氮雜環丁烷基、5-甲基-噁二唑-2-基、HC(=O)-或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Ra為H或甲基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Rb為H、C1-6烷基、C1-2鹵烷基、C1-4胺基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷磺醯基-C1-4烷基、C2-4烯基、未經取代或經取代之C3-6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯基-C1-2烷基或未經取代或經取代之4-6員雜環基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Rb為選自以下之未經取代或經取代之環：環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中Rb為H、甲基、三氟甲基、胺基甲基、甲氧基乙基、丙烯基、甲磺醯基丙基或甲氧基乙氧基乙基；及其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 如請求項1之化合物，其選自：2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯 并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁基(乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((1-甲基環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(±)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-7-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(7R)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-7-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((2,2-二甲基丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(環丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(環己胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；7-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-3,4-二氫吡咯 并[1,2-a]吡-1(2H)-酮；2-(3-(第三丁基(甲基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；1-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丙烷甲腈；(7S)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-7-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1,1-二甲基丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(苯胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；7-(3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮；2-(2-(第三丁胺基)-3-甲基吡啶并[2,3-b]吡-8-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1-(羥甲基)環丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；及2-(2-胺基-3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 如請求項1之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽，其選自：2'-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-4-側氧基-1,4,6,7-四氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-硫酮；(6S)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2'-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷- 1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5-(羥甲基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；(E/Z)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮肟；2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-((2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮；2-(2-胺基-3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6,7,8-四氫吡咯并[3,2-c]氮呯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-(羥甲基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-乙炔基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡 啶-2-基)-2-喹喏啉甲醛肟；3-(第三丁胺基)-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉甲腈；2-(3-(第三丁胺基)-2-((1S)-1-羥乙基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-((1R)-1-羥乙基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-乙基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；5-乙醯基-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-4-側氧基-4,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸第三丁酯；2-(3-((2-(2-甲氧基乙氧基)-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(3-(甲磺醯基)-1-氮雜環丁烷基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1R)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1S)-1-(2-吡啶基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1R)-1-(2-吡基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)- 1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1S)-1-(2-吡基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1R)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(((1S)-1-(4-嘧啶基)乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2'-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2'-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2'-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2'-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-硫酮；(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)- 5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(2-甲基-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-乙氧基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1,1-二甲基-3-(甲磺醯基)丙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(2-甲基-2-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯；2-(2-(第三丁胺基)-8-喹啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1,1-二甲基-2-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-氟-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-(甲胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-氯-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-5-喹喏啉基)- 1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-(1-氮雜環丁烷基)-3-(第三丁胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-3-氯-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；3-溴-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；N-第三丁基-8-(4-甲氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-甲基-2-喹喏啉胺；(6R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-((1R)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-((1S)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(環丙胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-((1S)-1-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；6-((苯甲氧基)甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；3-氯-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉 基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-(羥甲基)-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基喹喏啉-5-基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(環丙胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡-5-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-3-((2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-喹喏啉基)- 1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-(第三丁胺基)-8-喹唑啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((1,1-二甲基丙基)胺基)-6-氟-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-(第三丁基(甲基)胺基)-8-喹唑啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2'-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2'-(2-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5-喹喏啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；(6R)-2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；及(6S)-2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。
  42. 如請求項1之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽，其選自：2-(3-(2,6-二甲基苯基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮； 2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮；2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(3-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(3-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-7-氟-3-甲基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-(1-甲基乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁基(甲基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2'-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-2,3,5,6-四氫-1'H-螺[哌喃-4,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2-(3-(2-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(3-氯-4-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(4-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(4-胺基-2-氯苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮； 2-((1-甲基乙基)胺基)-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(2-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-7-甲基-1,5-二氫-4H-吡咯并[2,3-d]嗒-4-酮；5-(6-氟-2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺；5-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-2-環丙基-1H-吡咯-3-甲醯胺；2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；4-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡咯-2-甲醯胺；6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮；6-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5-二氫-4H-吡咯并[2,3-d]嗒-4-酮；2-(2-甲基-3-苯基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-氯-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(2-甲基苯基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(2-氯苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(2-氟苯基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并 [3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(2-吡啶基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(3-甲基-2-吡啶基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(3-呋喃基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-(2-甲基-3-呋喃基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(順-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯；2-(3-((順-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(反-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯；2-(3-((反-3-胺基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-苯基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((順-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；(順-3-((3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胺基)環丁基)胺基甲酸2-氟乙酯；2-(2-甲基-3-((順-3-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)環丁基)胺基)-5- 喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((反-3-羥基環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((順-3-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((順-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)乙醯胺；N-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)環丙烷甲醯胺；1-(3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-喹喏啉基)胍；2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡-7-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；3-甲基-2-((1-甲基環丙基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-3-氯-6-甲基-2-(2-甲基-3-((1-甲基環丙基)胺基)-5-喹喏啉 基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-3-氯-6-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2'-(2-(第三丁胺基)-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-8-喹唑啉基)-1'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[3,4-b]吡咯]-4'(5'H)-酮；2-(3-((1,1-二甲基-2-(4-嗎啉基)乙基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(第三丁胺基)-3-(2-甲氧基乙基)-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-(2-甲氧基乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；3-甲基-2-((1-甲基環丙基)氧基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；(R)-2-(第三丁胺基)-3-環丙基-7-氟-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(2-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(2-羥乙基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-6-(2-胺基乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-(2-胺基乙基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(R)-2-((1-氟-2-甲基丙-2-基)胺基)-3-甲基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；3-甲基-2-((1-甲基環丁基)胺基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；3-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(6R)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6R)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-1-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；(6S)-2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6-(羥甲基)-1-甲基-5,6-二氫吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮；2-(3-(第三丁胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮；2-(第三丁胺基)-3-甲基-8-((6S)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-((3-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)-1,1-二甲基丙基)胺基)-3-甲基-8-(4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(第三丁胺基)-3-環丙基-8-((6R)-6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四 氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)-4(3H)-喹唑啉酮；2-(3-((順-3-(雙(2-氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((順-3-((2-氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((順-3-((2,2-二氟乙基)胺基)環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(3-((順-3-(二甲胺基)環丁基)胺基)-2-甲基-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；2-(2-甲基-3-((順-3-(4-嗎啉基)環丁基)胺基)-5-喹喏啉基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；及(R)-2-(第三丁胺基)-3-乙基-8-(6-甲基-4-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮。
  43. 一種藉由調節PIM激酶活性治療病況之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與有效量之如請求項1至42中任一項之化合物。
  44. 一種組合物，其包含治療有效量之如請求項1至42中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  45. 一種治療患者之癌症病症之方法，該方法包含向該患者投與包含一定量之如請求項1至42中任一項之化合物的組合物。
  46. 一種如請求項1至42中任一項之化合物，其用作治療劑。
  47. 如請求項1至42中任一項之化合物，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
  48. 如請求項45之方法，其中該癌症病症為頭頸癌或前列腺癌。
  49. 如請求項45之方法，其中該癌症病症為血液惡性病。
  50. 如請求項45之方法，其中該癌症病症為多發性骨髓瘤或非霍奇 金氏淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma)或AML。
  51. 一種抑制患者之Pim激酶活性之方法，該方法包含向該患者投與包含藥理學上有效量之如請求項1至42中任一項之化合物的組合物。
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