CN109824675A - 一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，公开了一种4‑氯吡咯并嘧啶的合成方法，具体包括如下步骤：向式III的化合物的有机混合溶液中加入酸液，再加入式II的化合物，加热下反应至完全，过滤并浓缩，得到式IV所示的化合物；将式IV的化合物的有机混合溶液中加入甲酰胺或醋酸甲脒或1，3，5‑三嗪中的一种，升温后反应至完全，后处理后，得到4‑羟基吡咯并嘧啶；向4‑羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入氯化试剂，并升温后，再滴加入有机碱液，反应完全后，浓缩，碱洗，脱色，重结晶得到4‑羟基吡咯并嘧啶。本申请的制备方法操作安全，产品总收率达到70％～80％，且纯度高达98％，能够适合于工业化生成。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法。
背景技术
4-氯吡咯并嘧啶是一种重要的医药中间体，是包括托法替尼在内的多种药物的母核中间体，并在国内外很多医药中间体的合成中有着广泛的引用，具有及其良好的市场前景。
目前，4-氯吡咯并嘧啶的合成方法主要有以下几种：
1、CN104860950公开了一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，此方法以氰基乙酸乙酯，溴代缩醛，甲脒乙酸盐，醇钠为原料，以N,N二甲基甲酰胺，乙醇和三氯氧磷为溶剂，三步法合成4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶。此路线中第一步要用到氢化钠，后处理时有安全隐患，而且前两步总收率只有40％左右，也不适合工业化生产。
2、CN101830904公开了一种以氰乙酸乙酯，硫脲，乙醇钠，2-氯乙醛，乙酸钠为原料，以乙醇、氨水，水，三氯氧磷为溶剂，以活性镍为催化剂，通过四步反应，得到目标产品4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，合成路线如下：
虽然本发明的目标产品总收率为50％～58％，纯度为98％～99％，但过程中需要用到镍催化，此催化剂极易燃烧，生产安全系数低。
3、CN105218554公开了一种以氰乙酸乙酯、硫脲、乙醇钠、2-氯乙醛和乙酸钠为原料，以乙醇、氨水、水和三氯氧磷为溶剂，以活性镍和二氧化钛为催化剂，通过2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、 4-羟基吡咯并嘧啶的合成、4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成这四步反应，得到目标产品。虽然这种方法较第二中方法中将收益提高了11％～15％，但是由于仍然使用了易燃的活性镍做催化剂，工业化生产仍有安全隐患。
4、合成路线如下式：
此方法以氰基乙酸乙酯为原料，与溴乙醛缩二乙醇取代，再与硫脲关环，用镍脱巯基后，酸性条件下脱保护基，关环，最后用三氯氧磷氯化得到目标产物。但是此方法的总收率为42.3％，中间过程需进行高真空蒸馏等方式进行纯化，其工艺路线长，生产周期长，合成成本高，设备要求高，收率较低。而且用到易燃的活性镍，工业化生产存在安全隐患。
以上合成路线各有不足，因此开发一条操作安全，收率较高，适合工业化生产的合成方法很有必要。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有合成方法中存在的上述问题，提供一种4- 氯吡咯并嘧啶的合成方法。
一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，合成路线如下：
所述R1为C1-C6的饱和烷基；
所述R为且所述R2为C1-C6的饱和烷基，所述R3为 C1-C6的饱和烷基；
所述X为溴或氯；
具体步骤如下：
(1)式IV所示的化合物的合成：
向所述式III的化合物的有机混合溶液中加入酸液，再加入所述式II的化合物，然后70℃～100℃下反应至完全，过滤并浓缩，得到所述式IV的化合物；
其中，所述酸液与所述式III的化合物的摩尔比为0.01～2：1；
所述式II的化合物与所述式III的化合物的摩尔比为0.8～2.5：1；
(2)式V 4-羟基吡咯并嘧啶的合成：
向所述式IV的化合物的有机混合溶液中，加入甲酰胺或醋酸甲脒或1，3， 5-三嗪中的一种溶剂，升温到60℃～190℃反应至完全，后处理后，得到所述式V的化合物，即4-羟基吡咯并嘧啶；
所述式IV的化合物与甲酰胺或醋酸甲脒或1，3，5-三嗪的摩尔比为1:0.9～ 1.5；
(3)式I 4-氯吡咯并嘧啶的合成：
向所述4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入氯化试剂，并升温到 50℃～80℃后，再滴加入有机碱液，并于50℃～160℃反应至完全，浓缩，碱洗，脱色，重结晶得到4-羟基吡咯并嘧啶；
其中，氯化试剂与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1～6：1；
有机碱液与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1～5：1。
进一步的，步骤(1)中所述式III的化合物的有机混合溶液是通过将所述式III的化合物分散在有机溶剂I中制备得到的；其中所述有机溶剂I为乙酸乙酯、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲醇或乙醇。
进一步的，步骤(1)中的所述酸液为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或硝酸。
进一步的，步骤(2)中所述式IV的化合物的有机混合溶液是将式IV的化合物溶解在有机溶剂II中制备得到的；其中有机溶剂II为甲酰胺、丁醇、乙醇或乙二醇单甲醚。
进一步的，步骤(3)中所述4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液是将4-羟基吡咯并嘧啶溶解在有机溶剂III中制备得到的；其中有机溶剂III甲苯、乙腈或二甲苯。
进一步的，步骤(3)中所述氯化试剂为三氯氧磷、五氯化磷或三氯化磷。
进一步的，步骤(3)中所述有机碱液为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二氮杂二环或三乙烯二胺。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本申请的制备方法操作安全，产品总收率达到70％～80％，且纯度高达98％，能够适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、达到目的与功效易于明白了解，下面将结合本发明的具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
以下实施例中使用到的溶剂均是购买自国药集团。
一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，合成路线如下：
所述R1为C1-C6的饱和烷基；
所述R为且所述R2为C1-C6的饱和烷基，所述R3为 C1-C6的饱和烷基；
所述X为溴或氯；
具体步骤如下：
(1)式IV所示的化合物的合成：
向所述式III的化合物的有机混合溶液中加入酸液，再加入所述式II的化合物，然后70℃～100℃下反应至完全，过滤并浓缩，得到所述式IV的化合物；
其中，所述酸液与所述式III的化合物的摩尔比为0.01～2：1；
所述式II的化合物与所述式III的化合物的摩尔比为0.8～2.5：1；
(2)式V 4-羟基吡咯并嘧啶的合成：
向所述式IV的化合物的有机混合溶液中，加入甲酰胺或醋酸甲脒或1，3， 5-三嗪中的一种溶剂，升温到60℃～190℃反应至完全，后处理后，得到所述式V，即4-羟基吡咯并嘧啶；
(3)式I 4-氯吡咯并嘧啶的合成：
向所述4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入氯化试剂，并升温到 50℃～80℃后，再滴加入有机碱液，并于50℃～160℃反应至完全，浓缩，碱洗，脱色，重结晶得到4-羟基吡咯并嘧啶；
其中，氯化试剂与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1～6：1；
有机碱液与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1.1～5：1。
实施例1
其中，R1为乙基(-CH2-CH3)；
R为且R2和R3均为乙基(-CH2-CH3)；
X为-Cl。
(1)式Ⅳ的化合物——2-氨基-3-羧基吡咯乙酯的合成：
将152g即1moL 2-氯乙醛缩二乙醇(即式III的化合物)加到500ml甲苯中，得到2-氯乙醛缩二乙醇的有机混合溶液，控温10℃，再向2-氯乙醛缩二乙醇的有机混合溶液滴加100ml，物质浓度12mol/L的浓盐酸(1.2moL)，滴加完毕后搅拌20分钟，分液得到有机相，并向有机相中分3批加入260g即 2moL 3-氨基-3-亚氨基丙酸乙酯(即式II的化合物)，升温至80℃反应3h，过滤，滤液浓缩，得到140g 2-氨基-3-羧基吡咯乙酯(即式IV的化合物)，收率91％。不需纯化，直接进行下步反应。2-氨基-3-羧基吡咯乙酯的1H-NMR (CDCl3)：δ1.31(t，3H)，4.24(q，2H)，6.14(d，1H)，6.29(d，1H)。
即酸液与式III的化合物的摩尔比为1.2：1；
式II的化合物与式III的化合物的摩尔比为2：1；
(2)式V 4——羟基吡咯并嘧啶的合成：
将140g 2-氨基-3-羧基吡咯乙酯加到500ml甲酰胺(买自国药集团，密度为1.133)中，得到2-氨基-3-羧基吡咯乙酯的有机混合溶液；再向2-氨基-3- 羧基吡咯乙酯的有机混合溶液中加入500ml甲酰胺(买自国药集团，密度为 1.133g/cm3)中，升温至140℃，搅拌至反应完全，然后温度降至室温后，将反应液倒入冰水中，收集固体，固体再用丙酮打浆，目的提纯，出去丙酮后得到精制的114.5g 4-羟基吡咯并嘧啶，收率93.2％。4-羟基吡咯并嘧啶的1H-NMR (DMSO)：δ6.66(d，1H)，7.73(d，1H)，8.54(s，1H)。
(3)式I——4-氯吡咯并嘧啶的合成：
将100g 0.65moL 4-羟基吡咯并嘧啶加入1000ml的甲苯中形成4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液；再向4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入340g 即2.22moL三氯氧磷后升温至60℃后，滴加150g即1.48moL三乙胺，滴加完毕后，升温至70℃，反应12h后再浓缩，将浓缩液倒入冰水中，用碳酸钠调节 pH至7～8，过滤，收集固体，固体用丙酮溶解后脱色，重结晶得到类白色固体4-氯吡咯并嘧啶105.1g，收率92.6％。总收率为78.5％，纯度大于98.5％。 4-氯吡咯并嘧啶的1H-NMR(DMSO)：δ6.58(d,1H)，7.74(d,1H)，8.56(s， 1H)，12.56(s，1H)。
即氯化试剂——三氯氧磷与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为3.4：1；
有机碱液——三乙胺与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为2.23：1。
实施例2
其中，R1为乙基(-CH2-CH3)；
R为且R2和R3均为-CH3；
X为-Cl。
(1)式Ⅳ的化合物——2-氨基-3-羧基吡咯乙酯的合成：
将124g即1moL 2-氯乙醛缩二甲醇(即式III的化合物)加到500ml甲苯中，得到2-氯乙醛缩二甲醇的有机混合溶液；再向2-氯乙醛缩二甲醇的有机混合溶液中加入10g即0.05moL对甲苯磺酸，升温至50℃搅拌2h后；再分3批加入260g即2moL 3-氨基-3-亚氨基丙酸乙酯(即式II的化合物)，升温至100℃反应2h，过滤，滤液浓缩，得到150g 2-氨基-3-羧基吡咯乙酯，收率97.4％。不需纯化，直接进行下步反应。2-氨基-3-羧基吡咯乙酯的1H-NMR(CDCl3)：δ1.31(t，3H)，4.24(q，2H)，6.14(d，1H)，6.29(d，1H)。
即酸液与式III的化合物的摩尔比为0.05：1；
式II的化合物与式III的化合物的摩尔比为2：1；
(2)式V的化合物——4-羟基吡咯并嘧啶的合成：
将150g 2-氨基-3-羧基吡咯乙酯加到500ml甲酰胺(买自国药集团，密度为1.133)中，得到2-氨基-3-羧基吡咯乙酯的有机混合溶液；再向2-氨基-3- 羧基吡咯乙酯的有机混合溶液中加入103g的醋酸甲脒，升温至120℃，然后温度降至室温后，将反应液倒入冰水中，收集固体，固体用丙酮打浆，得到125g 4-羟基吡咯并嘧啶(即式V的化合物)，收率95.2％。4-羟基吡咯并嘧啶的 1H-NMR(DMSO)：δ6.66(d，1H)，7.73(d，1H)，8.54(s，1H)。
(3)式I的化合物——4-氯吡咯并嘧啶的合成：
将100g即0.65moL 4-羟基吡咯并嘧啶加入1000ml的乙腈中，得到4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液；再向4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入 340g即2.217moL氯化试剂——三氯氧磷后升温至60℃后，滴加190g即 1.67moL有机碱液——二异丙基乙胺DIPEA，滴加完毕后，升温至90℃，反应12h后再浓缩，将浓缩液倒入冰水中，用碳酸钠调节pH至7～8，过滤，收集固体，固体用丙酮溶解后脱色，重结晶得到类白色固体4-氯吡咯并嘧啶105.5g，收率93.1％。总收率为86.3％，纯度大于98.5％。4-氯吡咯并嘧啶的 1H-NMR(DMSO)：δ6.58(d,1H)，7.74(d,1H)，8.56(s，1H)，12.56(s，1H)。
即氯化试剂——三氯氧磷与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为3.4：1；
有机碱液——三乙胺与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为2.57：1。
实施例3
其中，R1为甲基(-CH3)；
R为且R2和R3均为甲基(-CH3)；
X为-Br。
具体步骤如下：
(1)式Ⅳ的化合物——2-氨基-3-羧基吡咯甲酯的合成：
将169g即1moL 2-溴乙醛缩二甲醇(式III的化合物)加到500ml甲苯中，得到2-溴乙醛缩二甲醇的有机混合溶液；再向2-溴乙醛缩二甲醇的有机混合溶液中加入10g即0.05moL对甲苯磺酸，搅拌30min后；再分3批加入174g即1.5moL 3-氨基-3-亚氨基丙酸甲酯(式II的化合物)，升温至100℃搅拌3h后，过滤，滤液浓缩，得到118.5g 2-氨基-3-羧基吡咯甲酯，收率86.4％。不需纯化，直接进行下步反应。
酸液与所述式III的化合物的摩尔比为0.05：1；
式II的化合物与所述式III的化合物的摩尔比为1.5：1；
(2)式V的化合物——4-羟基吡咯并嘧啶的合成：
将140g 2-氨基-3-羧基吡咯甲酯加到500ml乙二醇单甲醚中，得到2-氨基 -3-羧基吡咯甲酯的有机混合溶液；再向2-氨基-3-羧基吡咯甲酯的有机混合溶液中加入121g即1.5moL的1，3，5-三嗪，升温至140℃回流，搅拌至反应完全，减压浓缩后，固体分别用水，丙酮打浆，目的是提纯，得到125g 4-羟基吡咯并嘧啶，收率92.6％。
(3)式I的化合物——4-氯吡咯并嘧啶的合成：
将135g即0.88moL 4-羟基吡咯并嘧啶加入1000ml的乙腈中，得到4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液；再向4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入 205g即1moL氯化试剂——五氯化磷后升温至50℃后，滴加190g即1.67moL 有机碱液——二异丙基乙胺DIPEA，滴加完毕后，升温至100℃，反应12h后再浓缩，将浓缩液倒入冰水中，用碳酸钠调节pH至7～8，过滤，收集固体，固体用丙酮溶解后脱色，重结晶得到类白色固体4-氯吡咯并嘧啶136.5g，收率 89.1％。总收率为71.3％，纯度大于98.5％。4-氯吡咯并嘧啶的1H-NMR(DMSO)：δ6.58(d，1H)，7.74(d，1H)，8.56(s，1H)，12.56(s，1H)。
即氯化试剂——三氯氧磷与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1.14：1；
有机碱液——三乙胺与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1.90：1。
实施例4
其中，R1为甲基(-CH3)；
R为
X为-Br。
具体步骤如下：
(1)式Ⅳ的化合物——2-氨基-3-羧基吡咯甲酯的合成：
将167g即1moL 2-溴甲基-1，3-二氧戊环(式III的化合物)加到500ml 乙酸乙酯中，得到2-溴甲基-1，3-二氧戊环的有机混合溶液；控温10℃以下，再向2-溴甲基-1，3-二氧戊环的有机混合溶液中滴加100ml，物质浓度12mol/L 的浓盐酸(1.2moL)，滴加完毕后搅拌20分钟，分液，有机相中分4批加入 174g即1.5moL 3-氨基-3-亚氨基丙酸甲酯(式II的化合物)，升温100℃回流至反应完全后，过滤，滤液浓缩，得到125g 2-氨基-3-羧基吡咯甲酯，收率89.3％。不需纯化，直接进行下步反应。
酸液与式III的化合物的摩尔比为1.2：1；
式II的化合物与所述式III的化合物的摩尔比为1.5：1；
(2)式V的化合物——4-羟基吡咯并嘧啶的合成：
将140g 2-氨基-3-羧基吡咯甲酯加到500ml丁醇中，得到2-氨基-3-羧基吡咯甲酯的有机混合溶液；再向2-氨基-3-羧基吡咯甲酯的有机混合溶液中加入 121g即1.5moL的1，3，5-三嗪，升温至100℃回流，搅拌至反应完全，减压浓缩后，固体分别用水，丙酮打浆，得到122.3g 4-羟基吡咯并嘧啶，收率90.6％。
(3)式I的化合物——4-氯吡咯并嘧啶的合成：
将135g即0.88moL 4-羟基吡咯并嘧啶加入1000ml的二甲苯中，得到4- 羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液；再向4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入200g即1.3moL三氯化磷后升温至80℃后，滴加200g即1.54moL二异丙基乙胺DIPEA，滴加完毕后，升温至100℃，反应8h后再浓缩，将浓缩液倒入冰水中，用碳酸钠调节pH至7～8，过滤，收集固体，固体用丙酮溶解后脱色，重结晶得到类白色固体4-氯吡咯并嘧啶138.05g，收率90.2％。总收率为72.9％，纯度大于98.5％。4-氯吡咯并嘧啶的1H-NMR(DMSO)：δ6.58(d，1H)，7.74 (d，1H)，8.56(s，1H)，12.56(s，1H)。
即氯化试剂——三氯氧磷与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1.47：1；
有机碱液——三乙胺与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1.75：1。
实施例5
其中，R1为甲基(-CH2-CH3)；
R为
X为-Br。
具体步骤如下：
(1)式Ⅳ的化合物——2-氨基-3-羧基吡咯乙酯的合成：
将167g即1moL 2-溴甲基-1，3-二氧戊环(即式III的化合物)加到500ml 2-甲基四氢呋喃中，得到2-溴甲基-1，3-二氧戊环的有机混合溶液，控温10℃以下；再向2-溴甲基-1，3-二氧戊环的有机混合溶液中滴加质量分数为10％的 100ml硫酸(0.18moL)，滴加完毕后搅拌20分钟，分液，有机相中分批加入 174g即1.33moL 3-氨基-3-亚氨基丙酸乙酯(即式II的化合物)，升温100℃回流至反应完全后，过滤，滤液浓缩，得到144g 2-氨基-3-羧基吡咯乙酯，收率 93.6％。不需纯化，直接进行下步反应。
即酸液与式III的化合物的摩尔比为0.18：1；
式II的化合物与式III的化合物的摩尔比为1.33：1；
(2)式V的化合物——4-羟基吡咯并嘧啶的合成：
将154g 2-氨基-3-羧基吡咯乙酯加到500ml乙醇中，得到2-氨基-3-羧基吡咯乙酯的有机混合溶液；再向2-氨基-3-羧基吡咯乙酯的有机混合溶液中加入 81g即1moL的1，3，5-三嗪，升温至190℃回流，搅拌至反应完全，倒入冰水中，过滤，收集固体，固体用丙酮打浆，得到127.3g 4-羟基吡咯并嘧啶，收率94.3％。
(3)式I的化合物——4-氯吡咯并嘧啶的合成：
将135g即0.88moL 4-羟基吡咯并嘧啶加入加入1000ml的甲苯中，得到4- 羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液；再向4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入700g即4.58moL氯化试剂——三氯化磷后升温至60℃后，滴加563g即 3.7moL有机碱液——二氮杂二环DBU，滴加完毕后，升温至160℃，反应8h 后再浓缩，将浓缩液倒入冰水中，用碳酸钠调节pH至7-8，过滤，收集固体，固体用四氢呋喃溶解后脱色，用丙酮重结晶得到类白色固体4-氯吡咯并嘧啶 125.8g，收率82.2％。总收率为72.5％，纯度大于98.5％。4-氯吡咯并嘧啶的 1H-NMR(DMSO)：δ6.58(d，1H)，7.74(d，1H)，8.56(s，1H)，12.56(s， 1H)。
即氯化试剂——三氯氧磷与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为5.20：1；
有机碱液——三乙胺与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为4.20：1。
实施例6
其中，R1为丙基(-CH2-CH2-CH3)；
R为且R2和R3均为丙基(-CH2-CH2-CH3)；
X为-Cl。
(1)式Ⅳ的化合物的合成：
将式III的化合物加到500ml甲苯中，得到式III的化合物的有机混合溶液，再向式III的化合物的有机混合溶液滴加质量分数为10％的硝酸，滴加完毕后搅拌50分钟，分液得到有机相，并向有机相中分3批加入式II的化合物，升温至70℃反应5h，过滤，滤液浓缩，得到式IV的化合物，收率92％。不需纯化，直接进行下步反应。
即酸液与式III的化合物的摩尔比为2：1；
式II的化合物与式III的化合物的摩尔比为2.5：1；
(2)式V 4——羟基吡咯并嘧啶的合成：
将式Ⅳ的化合物加到500ml甲酰胺(买自国药集团，密度为1.133)中，得到式Ⅳ的化合物的有机混合溶液；再向式Ⅳ的化合物的有机混合溶液中加入 500ml甲酰胺(买自国药集团，密度为1.133)中，升温至60℃，搅拌至反应完全，然后温度降至室温后，将反应液倒入冰水中，收集固体，固体再用丙酮打浆，目的提纯，出去丙酮后得到精制的4-羟基吡咯并嘧啶，收率91.2％。
(3)式I——4-氯吡咯并嘧啶的合成：
将4-羟基吡咯并嘧啶加入1000ml的甲苯中形成4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液；再向4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入氯化试剂——三乙烯二胺后升温至50℃后，滴加有机碱液——三乙胺，滴加完毕后，升温至50℃，反应15h后再浓缩，将浓缩液倒入冰水中，用碳酸钠调节pH至7～8，过滤，收集固体，固体用丙酮溶解后脱色，重结晶得到类白色固体4-氯吡咯并嘧啶，收率93.2％。总收率为77.3％，纯度大于99.1％。4-氯吡咯并嘧啶的1H-NMR (DMSO)：δ6.58(d,1H)，7.74(d,1H)，8.56(s，1H)，12.56(s，1H)。
即氯化试剂——三氯氧磷与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为6：1；
有机碱液——三乙胺与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为5：1。
实施例7
其中，R1为丁基(-CH2-CH2-CH2-CH3)；
R为且R2和R3均为丙基(-CH2-CH2-CH3)；
X为-ClBr。
(1)式Ⅳ的化合物的合成：
将式III的化合物加到500ml甲苯中，得到式III的化合物的有机混合溶液，再向式III的化合物的有机混合溶液滴加质量分数为10％的硝酸，滴加完毕后搅拌50分钟，分液得到有机相，并向有机相中分3批加入式II的化合物，升温至100℃反应3h，过滤，滤液浓缩，得到式IV的化合物，收率92.7％。不需纯化，直接进行下步反应。
即酸液与式III的化合物的摩尔比为0.01：1；
式II的化合物与式III的化合物的摩尔比为0.8：1；
(2)式V 4——羟基吡咯并嘧啶的合成：
将式Ⅳ的化合物加到500ml甲酰胺(买自国药集团，密度为1.133)中，得到式Ⅳ的化合物的有机混合溶液；再向式Ⅳ的化合物的有机混合溶液中加入 500ml甲酰胺(买自国药集团，密度为1.133)中，升温至190℃，搅拌至反应完全，然后温度降至室温后，将反应液倒入冰水中，收集固体，固体再用丙酮打浆，目的提纯，出去丙酮后得到精制的4-羟基吡咯并嘧啶，收率93.2％。
(3)式I——4-氯吡咯并嘧啶的合成：
将4-羟基吡咯并嘧啶加入1000ml的甲苯中形成4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液；再向4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入氯化试剂——三乙烯二胺后升温至80℃后，滴加有机碱液——三乙胺，滴加完毕后，升温至160℃，反应5h后再浓缩，将浓缩液倒入冰水中，用碳酸钠调节pH至7～8，过滤，收集固体，固体用丙酮溶解后脱色，重结晶得到类白色固体4-氯吡咯并嘧啶，收率92.7％。总收率为78.7％，纯度大于98.3％。4-氯吡咯并嘧啶的1H-NMR (DMSO)：δ6.58(d,1H)，7.74(d,1H)，8.56(s，1H)，12.56(s，1H)。
即氯化试剂——三氯氧磷与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1：1；
有机碱液——三乙胺与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1.1：1。
实施例8
与实施例2的不同是，将实施例2中的R1、R2和R3均换成了正戊基，其他制备方法均与实施例1相同。
实施例9
与实施例3的不同是，将实施例1中的R1、R2和R3均正己基，其他制备方法均与实施例3相同。
本发明的R1、R2和R3为C1-C6的饱和烷基中的任意一个。当R为时， R1、R2和R3能够任意组合。
综上所述，本申请的制备方法操作安全，产品总收率达到70％～80％，且纯度高达98％，能够适合于工业化生成。
以上公开的仅为本发明的较佳实施例，但是，本发明实施例并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，所述4-氯吡咯并嘧啶的结构式如式Ⅰ所示，其特征在于，合成路线如下：
所述R为且所述R1、R2、R3均为C1-C6的烷基；
所述X为溴或氯；
具体步骤如下：
(1)式IV所示化合物的合成：
向所述式III的化合物的有机混合溶液中加入酸液，再加入所述式II的化合物，然后70℃～100℃下反应至完全，过滤并浓缩，得到所述式IV的化合物；
其中，所述酸液与所述式III的化合物的摩尔比为0.01～2：1；
所述式II的化合物与所述式III的化合物的摩尔比为0.8～2.5：1；
(2)式V的化合物4-羟基吡咯并嘧啶的合成：
向所述式IV的化合物的有机混合溶液中，加入甲酰胺或醋酸甲脒或1，3，5-三嗪，升温到60℃～190℃反应至完全，后处理后，得到4-羟基吡咯并嘧啶；
所述式IV的化合物与甲酰胺或醋酸甲脒或1，3，5-三嗪的摩尔比为1:0.9～1.5；
(3)式I的化合物4-氯吡咯并嘧啶的合成：
向所述4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液中加入氯化试剂，并升温到50℃～80℃后，再滴加入有机碱液，并于50℃～160℃反应至完全，后处理后，得到4-羟基吡咯并嘧啶；
其中，氯化试剂与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1～6：1；
有机碱液与4-羟基吡咯并嘧啶的摩尔比为1.1～5：1。
2.如权利要求1所述的4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述式III的化合物的有机混合溶液是通过将所述式III的化合物分散在有机溶剂I中制备得到的；其中所述有机溶剂I为乙酸乙酯、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲醇或乙醇。
3.如权利要求1所述的4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的所述酸液为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或硝酸。
4.如权利要求1所述的4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述式IV的化合物的有机混合溶液是将式IV的化合物溶解在有机溶剂II中制备得到的；其中有机溶剂II为甲酰胺、丁醇、乙醇或乙二醇单甲醚。
5.如权利要求1所述的4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述4-羟基吡咯并嘧啶的有机混合溶液是将4-羟基吡咯并嘧啶溶解在有机溶剂III中制备得到的；其中有机溶剂III为甲苯、乙腈或二甲苯。
6.如权利要求1所述的4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述氯化试剂为三氯氧磷、五氯化磷或三氯化磷。
7.如权利要求6所述的4-氯吡咯并嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述有机碱液为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二氮杂二环或三乙烯二胺。
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