CN104211652A - 一种制备普乐沙福的方法 - Google Patents

一种制备普乐沙福的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104211652A
CN104211652A CN201410428371.XA CN201410428371A CN104211652A CN 104211652 A CN104211652 A CN 104211652A CN 201410428371 A CN201410428371 A CN 201410428371A CN 104211652 A CN104211652 A CN 104211652A
Authority
CN
China
Prior art keywords
plerixafor
trioxy
azepine
tetra
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410428371.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104211652B (zh
Inventor
郑良玉
张锁秦
张广良
费兆奎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jilin University
Original Assignee
Jilin University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jilin University filed Critical Jilin University
Priority to CN201410428371.XA priority Critical patent/CN104211652B/zh
Publication of CN104211652A publication Critical patent/CN104211652A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104211652B publication Critical patent/CN104211652B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

一种制备普乐沙福的方法，属于药物合成技术领域。其首先将1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷与对苯二甲酰氯偶联反应，然后将得到的中间体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]进行还原、纯化，得到目标产物普乐沙福。偶联反应可以在常规的烧瓶等反应器中进行，也可以在微反应器中进行。由于对苯二甲酰氯活性较高，与1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷的反应收率可达到99.2％，普乐沙福总收率达到81.8％。该方法具有工艺设备简单，生产效率高，产品收率高，易于放大等特点，是一种绿色环保高效的合成普乐沙福的方法。

Description

一种制备普乐沙福的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备普乐沙福的方法。
背景技术
普乐沙福(Plerixafor)，化学名为1,1’-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-双-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷]，是美国Genzyme公司研发的趋化因子受体4(CXCR4)专一性拮抗剂，是一种提升造血干细胞数量的药物，商品名为Mozobil。化学结构式为：
国内外有关普乐沙福合成工艺的报道主要包括如下文献：J.Org.Chem.2003,68,6435-6436；J.Med Chem.1995,38(2):366-378；J.Synth Commun.1998,28:2903-2906；Tetrahedron,1989,45(1):219-226；WO9634860A1，WO9312096A1，WO2005000333A1；US5047527,US5606053，US5801281，US5064956，CN1466579A，CN102584732A，CN102653536A等，但合成工艺基本类同，都存在操作繁琐、纯度低、收率低等问题。
通过对公开的普乐沙福的合成路线相关文献调研及汇总分析，合成路线主要有两条：一是以1,4,8,11-四氮杂环十四烷(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane,TACTD)为原料(如专利CN102584732A，CN102653536A等)，经保护(如对甲苯磺酰基，甲磺酰基，磷酰基等)、与α,α'-二溴对二甲苯桥连，最后脱保护制得，但TACTD价格昂贵，且不易制备。这条路线是最早的合成路线，虽然各步收率较高，但是大量使用保护基团，脱保护时产生大量副产物，产物中60％的质量是副产品，原子经济性不好。其合成路线如下式所示。
另一条合成路线是以丙烯酸甲酯为起始原料(如J.Org.Chem.2003,68,6435-6436等)，先与乙二胺经Michael加成、胺解,再与丙二酸二甲酯缩合得到1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-5,7,12-trione，TACTDT)，最后经α,α'-二溴-对二甲苯桥连,还原得到目标化合物普乐沙福。该路线起始原料简单，较上一条路线原子经济性好，存在的问题是α,α'-二溴-对二甲苯与TACTDT缩合步骤的收率较低，单步收率只能达到75％，总收率仅为60％，主要原因是TACTDT空阻较大，反应活性不高造成。由于初始原料TACTDT价格较贵，较低的收率使普乐沙福的制备成本很高。其合成路线如下式所示。
微反应装置是一种借助特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件，具有比表面积大，传递速率高，副产物少，传热、传质能力非常强；快速、直接放大，操作性好等特点；微反应系统是呈模块结构的并行系统，具有便携性好特点，可实现在产品使用地分散建设并就地生产、供货，真正实现将化工厂便携化，并可根据市场情况增减通道数和更换模块来调节生产，具有很高的操作弹性。目前，普乐沙福中间体微反应合成技术还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备普乐沙福的新方法，该方法首先将1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷与对苯二甲酰氯偶联反应，然后将得到的中间体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]进行还原、纯化，得到目标产物普乐沙福。
具体的以对苯二甲酰氯为偶联试剂进行的偶联反应，可以在常规的烧瓶等反应器中进行，也可以在微反应器中进行。由于对苯二甲酰氯活性较高，与1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷的反应收率可达到99.2％，普乐沙福总收率达到81.8％(以对苯二甲酰氯计)以上，产品纯度达到99.6％，因此该路线与现有技术中所述的采用对苯二溴苄的技术方案相比具有明显的优势，是一条全新的合成路线。
其反应式如下的：
本发明所述的一种制备普乐沙福的方法，其步骤如下：
(1)将1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷溶于无水乙腈中，得到均相溶液；
(2)将对苯二甲酰氯溶于三乙胺中，得到均相溶液；
(3)1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷与对苯二甲酰氯的偶联反应，包括在常规反应器中偶联和在微反应器中偶联两种方法：
A：常规反应器：将上述两种均相溶液在常规烧瓶中混合反应，反应液过滤，固体以二甲基亚砜/乙醇重结晶，得到白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]。
B：微反应器：将上述两种均相溶液同时用计量泵分别注入到微反应器中，混合并反应后收集流出液体，抽滤，滤饼干燥后经二甲基亚砜/乙醇重结晶，得到白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]。
(4)还原纯化过程：将步骤(3)得到的对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]与硼氢化钠、冰醋酸在二氧六环中进行反应40～50h，再用盐酸调节pH＝1～3；然后减压回收溶剂，加蒸馏水搅拌后再加入氢氧化钠溶液，调节pH＝11～13。最后减压蒸除溶剂，二氯甲烷提取，减压浓缩并用乙醇/丙酮(体积比1：1)重结晶，得白色固体普乐沙福纯品。
步骤(3)中，1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷、对苯二甲酰氯、三乙胺的摩尔比为2～5：1：6～10，反应温度为40～90℃。每1mol的1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷需使用无水乙腈2.5～5.0L。
步骤(3)A中，反应时间20～50h。
步骤(4)B中，反应时间0.5～4h。
步骤(3)中，重结晶溶剂二甲基亚砜/乙醇的体积比1：3～1：5。
步骤(4)中，对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]与硼氢化钠、冰醋酸的摩尔比为1：25～35：25～35；每1mol对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]需溶剂二氧六环15～20L。
有益效果
本发明提供了一种制备普乐沙福的方法，主要采用偶联试剂对苯二甲酰氯，由于其活性较高，与1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷的反应生成对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]的产率为99.2％，后经还原纯化反应制备普乐沙福，总收率达81.8％。因此该路线与α,α'-二溴-对二甲苯而相比具有明显的优势。
本发明所述的方法相对于传统方法制备方法工艺操作简单、高效，反应时间短，设备简单，安全性高，同时明显地提高了产率，减少了副反应，大幅减低生产成本，具有很好的应用前景。并且利用微反应器的高效热传质能力致使反应易于直接放大，是一种绿色环保高效的合成方法。
附图说明
图1为本发明的反应流程示意图。
如图1所述，本发明所述微反应装置主要由原料储罐、计量泵和微反应器组成。计量泵为流速(0～30mL/min)可调节的蠕动泵，微反应器结构如图2所示，为包括2个原料入口和一个出口的管式微反应器，微反应器的反应通道孔径为0.3～5mm。
将分别盛于原料储罐的1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷的乙腈溶液、对苯二甲酰氯和三乙胺的混合溶液分别通过计量泵注入微反应器，由油浴控制在适当温度下反应一定时间，得到的反应溶液经冷却，过滤，滤饼用二甲基亚砜/乙醇重结晶，得白色固体对苯二甲酰基取代[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]。之后用硼氢化钠还原、纯化即得到普乐沙福成品。
具体实施方式
在下面的实施例中，以实施例的方式对本发明进行例证说明。实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：常规反应装置制备普乐沙福中间体
在250mL烧瓶中加入取1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷5.0g和无水乙腈100mL，搅拌溶解，室温下加入对苯二甲酰氯2.5g与三乙胺10mL的混合溶液，加热到80℃反应48h。冷却至室温，抽滤，滤饼干燥后经二甲基亚砜/乙醇(体积比1：5)重结晶，得白色固体对苯二甲酰基取代[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]，对苯二甲酰氯转化率为97.8％，产率(以对苯二甲酰氯计)为97.1％。产物的核磁共振光谱数据如下：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.48(t，4H)，3.07(s，4H)，3.46～3.50(m，20H)，8.00(br，6H)，8.21(s，4H)。
实施例2：利用微反应装置制备普乐沙福中间体
将10.5g 1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷溶于150mL无水乙腈中，得到均相溶液；取2.5g对苯二甲酰氯溶于10mL三乙胺中，得到均相溶液；将两种均相溶液按1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷：对苯二甲酰氯摩尔比4：1通过计量泵注入微反应器中，反应温度为80℃，反应时间为30min，收集流出液体，降温，抽滤，滤饼干燥后经二甲基亚砜/乙醇(体积比1：5)重结晶，得到白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]，对苯二甲酰氯转化率为99.2％，产率(以对苯二甲酰氯计)为98.7％。
实施例3：利用微反应装置制备普乐沙福中间体
将4.5g 1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷溶于50mL无水乙腈中，得到均相溶液；取1.5g对苯二甲酰氯溶于8.5mL三乙胺中，得到均相溶液；将两种均相溶液按1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷：对苯二甲酰氯摩尔比2.7：1注入微反应器中，反应温度为90℃，反应时间为40min，收集流出液体，降温，抽滤，滤饼干燥后经二甲基亚砜/乙醇(体积比1：5)重结晶，得白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]，对苯二甲酰氯转化率为97.2％，产率(以对苯二甲酰氯计)为96.8％。
实施例4：利用微反应装置制备普乐沙福中间体
将5.5g 1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷溶于100mL无水乙腈中，得到均相溶液；取2.5g对苯二甲酰氯溶于12mL三乙胺中，得到均相溶液；将两种均相溶液按1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷:对苯二甲酰氯摩尔比2.3：1注入微反应器中，反应温度为75℃，反应时间为35min，收集流出液体，降温，抽滤，滤饼干燥后经二甲基亚砜/乙醇重结晶(体积比1：3)，得白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]，对苯二甲酰氯转化率为98.2％，产率(以对苯二甲酰氯计)为97.8％。
实施例5：利用微反应装置制备普乐沙福中间体
将6g 1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷溶于100mL无水乙腈中，得到均相溶液；取2.0g对苯二甲酰氯溶于10mL三乙胺中，得到均相溶液；将两种均相溶液按1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷:对苯二甲酰氯摩尔比2.5：1注入微反应装置中，反应温度为40℃，反应时间为4h，收集流出液体，降温，抽滤，滤饼干燥后经二甲基亚砜/乙醇重结晶(体积比1：5)，得白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]，对苯二甲酰氯转化率为97.7％，产率(以对苯二甲酰氯计)为97.1％。
实施例6：普乐沙福制备
取实施例2中微反应装置制得的对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]5.0g、硼氢化钠9.0g，室温下加到150mL二氧六环中，再滴加冰醋酸14.4g，反应40h。用质量分数为10％的盐酸调节pH＝2。减压抽出溶剂，将残留物加蒸馏水100mL搅拌至全溶，然后加入0.05M的氢氧化钠溶液，调节pH＝12。减压回收溶剂，二氯甲烷提取，减压浓缩回收溶剂，残余物用乙醇/丙酮重结晶(体积比1：3)，得白色晶体为普乐沙福纯品，产率82.9％，纯度为99.6％，总收率(以对苯二甲酰氯)为81.8％，熔点125～128℃，普乐沙福的核磁共振光谱数据如下：1H NMR(D2O，300MHz)δ：1.62～1.81(m，8H)，2.46～2.75(m，32H)，3.55(s，4H)，7.37(s，4H)。

Claims (6)

1.一种制备普乐沙福的方法，其步骤如下：
(1)将1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷溶于无水乙腈中，得到均相溶液；
(2)将对苯二甲酰氯溶于三乙胺中，得到均相溶液；
(3)1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷与对苯二甲酰氯的偶联反应，包括在常规反应器中偶联或在微反应器中偶联两种方法之一：
A.常规反应器中偶联：将上述两种均相溶液在烧瓶中混合反应，反应液过滤，固体以二甲基亚砜/乙醇重结晶，得到白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]；
B.微反应器中偶联：将上述两种均相溶液同时用计量泵分别注入微反应器中，混合并反应后收集流出液体，抽滤，滤饼干燥后经二甲基亚砜/乙醇重结晶，得到白色固体对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]；
(4)还原纯化过程：将步骤(3)得到的对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]与硼氢化钠、冰醋酸在二氧六环中进行反应40～50h，然后用盐酸调节pH＝1～3；减压回收溶剂，加蒸馏水后搅拌溶解，再加入氢氧化钠溶液调节pH＝11～13；最后减压蒸除溶剂，二氯甲烷提取，减压浓缩并用乙醇/丙酮重结晶，得白色固体普乐沙福纯品。
2.如权利要求1所述的一种制备普乐沙福的方法，其特征在于，步骤(3)中，1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷、对苯二甲酰氯和三乙胺的用量摩尔比为2～5：1：6～10，反应温度为40～90℃。
3.如权利要求1所述的一种制备普乐沙福的方法，其特征在于，步骤(3)常规反应器中偶联反应的时间为20～50h。
4.如权利要求1所述的一种制备普乐沙福的方法，其特征在于，步骤(3)微反应器中偶联反应的时间为0.5～4h。
5.如权利要求1所述的一种制备普乐沙福的方法，其特征在于，步骤(3)中，重结晶溶剂二甲基亚砜/乙醇的体积比1：3～1：5。
6.如权利要求1所述的一种制备普乐沙福的方法，其特征在于，步骤(4)中，对苯二甲酰基取代的双[1,4,8,11-四氮杂-5,7,12-三氧代环十四烷]、硼氢化钠、冰醋酸三者的用量摩尔比为1：25～35：25～35。
CN201410428371.XA 2014-08-27 2014-08-27 一种制备普乐沙福的方法 Active CN104211652B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410428371.XA CN104211652B (zh) 2014-08-27 2014-08-27 一种制备普乐沙福的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410428371.XA CN104211652B (zh) 2014-08-27 2014-08-27 一种制备普乐沙福的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104211652A true CN104211652A (zh) 2014-12-17
CN104211652B CN104211652B (zh) 2016-09-07

Family

ID=52093604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410428371.XA Active CN104211652B (zh) 2014-08-27 2014-08-27 一种制备普乐沙福的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104211652B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107417636A (zh) * 2017-08-14 2017-12-01 山东省医学科学院药物研究所 一种普乐沙福的制备方法
CN113429428A (zh) * 2021-07-26 2021-09-24 北京百灵威科技有限公司 八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物、制备方法及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5606053A (en) * 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5612478A (en) * 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
CN1466579A (zh) * 2000-09-29 2004-01-07 ��ŵ��¹ɷ����޹�˾ 制备n-1保护的含n个环氮原子的环状多胺的方法及其产物
CN102584732A (zh) * 2011-12-31 2012-07-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备普乐沙福的方法
CN103058998A (zh) * 2013-01-16 2013-04-24 山东鲁北药业有限公司 一种amd3465的制备新工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612478A (en) * 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5756728A (en) * 1995-03-30 1998-05-26 Johnson Matthey Public Limited Company Process for preparing 1,1'- 1,4-phenylenebis-(methylene)!-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) * 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
CN1466579A (zh) * 2000-09-29 2004-01-07 ��ŵ��¹ɷ����޹�˾ 制备n-1保护的含n个环氮原子的环状多胺的方法及其产物
CN102584732A (zh) * 2011-12-31 2012-07-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备普乐沙福的方法
CN103058998A (zh) * 2013-01-16 2013-04-24 山东鲁北药业有限公司 一种amd3465的制备新工艺

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAQIANG XU,等: "An Expeditious Synthesis of a Biscyclam with an Aromatic Linker", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
FRE´DE´RIC BOSCHETTI,等: "Regioselective N-Functionalization of Tetraazacycloalkanes", 《J. ORG. CHEM.》 *
MICHAL ACHMATOWICZ,等: "Direct Synthesis of 1,1"-[1,4-Phenylenebis(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Octahydrochloride (AMD 3100) without the Use of Protecting Groups", 《J. ORG. CHEM.》 *
杨尚彦,等: "普乐沙福的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 *
苏靖,等: "Plerixafor的合成", 《中国医药工业杂志》 *
高源,等: "Plerixafor(Mozobil)", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107417636A (zh) * 2017-08-14 2017-12-01 山东省医学科学院药物研究所 一种普乐沙福的制备方法
CN113429428A (zh) * 2021-07-26 2021-09-24 北京百灵威科技有限公司 八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物、制备方法及其应用
CN113429428B (zh) * 2021-07-26 2022-05-13 北京百灵威科技有限公司 八氢吡嗪联嘧啶类分子夹化合物、制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104211652B (zh) 2016-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108047055B (zh) 一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法
CN101570550A (zh) 手性二茂铁类双膦配体的合成方法
CN101337870B (zh) 4-(4′-正烷基环己基)环己酮的合成方法
CN101787042A (zh) 一种铜氮配合物及用途
CN102746211B (zh) 一种取代吲哚-3-甲醛类化合物的制备方法
CN104211652A (zh) 一种制备普乐沙福的方法
CN104710402B (zh) 一种二环己基冠醚的合成方法
CN106866434B (zh) 一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法
CN101735023A (zh) 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法
CN102250016B (zh) 一种4,5,6-三氯嘧啶的制备方法
CN104744311B (zh) 一种联苯肼酯的合成方法
CN102942532A (zh) 一种1,4,7,10-四氮杂十二烷的制备方法
CN102249946A (zh) 一种n-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制备方法
CN102757390B (zh) 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
CN104592122A (zh) 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法
CN102993088A (zh) 一种4-羟基-2-吡啶酮的制备方法
CN100554252C (zh) 一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法
CN102070513A (zh) 1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法
CN101580446B (zh) 芳亚甲基双(3-羟基-5,5-二甲基-2-环己烯-1-酮)类化合物的制备方法
CN104774183A (zh) 一种甲酰基瑞舒伐汀钙中间体的制备方法
CN109574778A (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN113979878B (zh) 一种2-氨基苯甲醛的制备方法
CN101659645A (zh) 3-氟-4吗啉基苯胺的制备方法
CN101863815A (zh) 顺式3-苯基取代脯氨酸衍生物的合成方法
CN101555225B (zh) 一种多取代喹啉化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant