CN100554252C

CN100554252C - 一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法

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Publication number: CN100554252C
Application number: CNB2007100695852A
Authority: CN
Inventors: 陶伟峰; 石岳崚; 樊友斌; 吕建国; 邓莉平
Original assignee: ZHEJIANG SUPOR PHARMACEUTICALS CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG SUPOR PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority date: 2007-07-17
Filing date: 2007-07-17
Publication date: 2009-10-28
Anticipated expiration: 2027-07-17
Also published as: CN101092387A

Abstract

一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，属化学制药技术领域，主要按以下步骤进行：①由4-氯丁醛和偏重亚硫酸钠水溶液反应后过滤，干燥，制得4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；②4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐和4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠在无机酸或有机酸催化剂存在下，加热反应后，用碱的溶液调节反应溶液至中性，用有机溶剂萃取得到3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺；③3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺加相转移催化剂，与二甲胺反应，反应结束经、萃取、脱色精制得到舒马曲坦精品，再用溶剂加热溶解，加入琥珀酸成盐后析晶得到白色终产品琥珀酸舒马曲坦。本发明工艺路线较短，操作简单，收率高和成本低，产品质量稳定。

Description

一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法

技术领域

本实用新型涉及一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，属化学制药技术领域。

背景技术

琥珀酸舒马曲坦化学名为3-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺琥珀酸盐，具有如通式I所示的结构，是由舒马曲坦(如通式II所示结构)与琥珀酸成盐制得。琥珀酸舒马曲坦是用于治疗急性偏头痛的首个曲坦类药物，可选择性地收缩颅脑中过度扩张的血管，从而迅速缓解严重的头痛发作。

通式I 通式II

现有文献报道琥珀酸舒马曲坦的制备方法主要有以下几种：①专利WO2004099141报道，由N，N-二甲基-3-氯丙胺与原甲酸三乙酯经格氏反应制得4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇(如通式III所示结构)，

通式III 通式IV

再和4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐(如通式IV所示结构)在多聚磷酸酯(PPE)催化下环合后成盐得到产品。总收率小于15％。②专利WO0134561报道，由4-氯丁醛缩二甲醇(如通式V所示结构)与通式IV所示结构的化合物在磷酸氢二钠存在下经缩合、环合得到3-(2-氨基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(如通式VI所示结构)，化合

通式V 通式VI

物VI再由硼氢化钠和甲醛经还原甲基化反应后成盐得到琥珀酸舒马曲坦。③文献Heterocycles，1998，48(6)，1139-1149报道，由4-硝基-N-甲基苯甲磺酰胺用氯甲酸乙酯保护氨基后，经硝基还原、重氮化、还原反应成肼化合物，肼化合物再与化合物III反应后脱保护基，脱羧成盐得到琥珀酸舒马曲坦。④文献Heterocycles 2000，53(3)，665-673报道，由乙酰乙酸乙酯与N，N-二甲基-3-氯丙胺缩合得到如通式VII所示

通式VII 通式VIII

结构的化合物，化合物VII与方法③中的重氮盐缩合，再环合、脱保护基、脱羧成盐得到琥珀酸舒马曲坦。⑤专利WO9902493报道，以5-溴吲哚为起始原料与草酰氯、二甲胺酰氨化、四氢锂铝还原、氢化钠和溴化苄保护吲哚环氮等反应后得到如通式VIII所示结构的化合物，化合物VIII经氰基水解、脱羧、脱保护基后成盐得到琥珀酸舒马曲坦。

以上几种方法存在较多缺点，其中方法①制备化合物III须用到严格无水的格氏反应，且化合物III沸点高，需高真空蒸馏，提纯困难；该路线终产品的总收率低于15％。方法②化合物VI在还原甲基化反应中须用到价格昂贵的催化剂硼氢化钠，并且用量较大，反应粗产品杂质多，须多次提纯，损耗较大。方法③与方法①类似，增加了加保护基、脱保护基的几步反应，延长了合成路线，不仅增加了原材料的使用，而且总收率比方法①更低。方法④合成路线长，总成本高，不适宜工业化。方法⑤以价格较贵的5-溴吲哚为起始原料，并且路线中多次用到氢化钠、四氢锂铝、金属钠等强碱、危险原料，反应条件苛刻，且路线长，难以实现工业化需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺路线较短，操作简单，高收率和低成本，产品质量稳定的琥珀酸舒马曲坦的制备方法。

本发明为一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，以4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐(如通式IV所示结构)为起始原料，其特征在于按以下步骤进行：

①由4-氯丁醛和偏重亚硫酸钠水溶液反应后过滤，干燥，制得4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠(如通式IX所示结构)；

②4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐和4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠在无机酸或有机酸催化剂存在下，加热反应后，用碱的溶液调节反应溶液至中性，用有机溶剂萃取得到3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(如通式X所示结构)；

③3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺加相转移催化剂，与二甲胺反应，反应结束经有机溶剂萃取得到舒马曲坦粗品；

④舒马曲坦粗品用溶剂和活性炭脱色精制得到舒马曲坦精品；

⑤舒马曲坦精品用溶剂加热溶解，加入琥珀酸成盐后析晶得到白色终产品琥珀酸舒马曲坦。

通式IX 通式X

所述步骤①中4-氯丁醛与偏重亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。

所述步骤①中的反应温度可为10～35℃，反应时间为0.5～1小时。

所述步骤②中的无机酸催化剂可为稀硫酸或稀盐酸，稀硝酸等；有机酸催化剂为甲酸或乙酸，三氟乙酸等的水溶液。

所述步骤②中的反应温度可为55～70℃，反应时间可为2～3小时，反应物的摩尔比为4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐∶4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠∶酸催化剂＝1∶1～1.1∶1～4。

所述步骤②中碱的溶液可为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液，氨水溶液等；萃取的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，氯仿等。

所述步骤③中的二甲胺可为二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，浓度为30～40％，其加入的摩尔量为3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的6.5～7.5倍。

所述步骤③中的相转移催化剂可为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵，四丁基碘化铵等。

所述步骤③中的反应温度可为45～55℃，反应时间为4～5小时；萃取的溶剂可为乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿等。

所述步骤④和⑤中的溶剂可为丙酮或乙酸乙酯，甲醇等。

本发明与现有技术相比，具有以下突出优点和积极效果：

1、本发明通过反复试验，筛选出一种新型的4-氯丁醛的保护形式作为中间体，即4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠，该中间体制备过程简单，容易操作，纯度高。克服了原有技术中采用的4-氯丁醛的其他保护形式的缺点，如4-氯丁醛也可以反应生成4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇或4-氯丁醛缩二甲醇等保护形式，这些物质是一种高沸点的液体，工业化生产中需要极高的真空条件下进行减压蒸馏才能得到，操作复杂，而本发明的新型中间体提高了生产上的安全性，同时缩短了生产周期，节约了能耗。

2、上述中间体因为两个磺酸钠基团脱去相对容易，与现有技术中4-氯丁醛的其他保护形式的化合物相比，大大提高了4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐(如通式IV所示结构)生成舒马曲坦的转化率，将制备总收率提高到了29％以上，且粗品含量达到92％以上，易于提纯，适合于工业化放大生产。

3、本发明的工艺路线中3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-引哚-5-甲磺酰胺(如通式X所示结构)与二甲胺反应一步得到舒马曲坦，避开了现有技术中的还原甲基化反应或采用保护基的方法，既简化了操作，又减少了杂质的生成，所得舒马曲坦的质量稳定，并且原料价廉易得，成本与文献报道相比可大幅度降低。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。

实施例1：

将106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(GC含量99.7％，市售)加入到500ml的三口瓶中，搅拌并冷却，至20℃开始滴加209.1g(1.1mol)偏重亚硫酸钠与315ml水配成的溶液。滴加完毕后再室温搅拌0.5小时，过滤，干燥得到如通式IX所示结构的白色固体4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠289.2g(含量98.6％)，收率96.1％。

实施例2：

将106.8g(1.0mol)4-氯丁醛(GC含量99.7％，市售)加入到500ml的三口瓶中，搅拌，室温下开始滴加190.1g(1.0mol)偏重亚硫酸钠与290ml水配成的溶液。滴加完毕后再室温搅拌0.75小时，过滤，干燥得到如通式IX所示结构的白色固体4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠288.9g(含量98.4％)，收率95.8％。

实施例3：

将50.0g(198.7mmol)的4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐和实施例1中制备的62.8g(208.6mmol)4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠加入到1L的三口瓶中，然后加入550ml的5％硫酸。加热至65±2℃并保温2小时。保温完毕后用25％的氢氧化钠水溶液调节反应液的pH至中性。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，经无水硫酸钠干燥后蒸馏回收乙酸乙酯，余物约35.0g油状物，即为3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(如通式X所示结构)的粗品，含量93.4％(HPLC)，收率57.6％。

实施例4：

将50.0g(198.7mm0l)的4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐和实施例2中制备的64.1g(212.6mmol)4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠加入到1L的三口瓶中，然后加入585ml的4.5％盐酸。加热至60±2℃并保温2.5小时。保温完毕后用15％的氨水调节反应液的pH至中性。用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，经无水硫酸钠干燥后蒸馏回收二氯甲烷，余物约34.2g油状物，即为3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的粗品，含量94.5％(HPLC)，收率56.8％。

实施例5：

将50.0g(198.7mmol)的4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐和实施例1中制备的60.7g(204.6mmol)4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠加入到1L的三口瓶中，然后加入570ml的6.5％乙酸水溶液。加热至58+2℃并保温3小时。保温完毕后用15％的氢氧化钾调节反应液的pH至中性。用氯仿萃取3次，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，经无水硫酸钠干燥后蒸馏回收氯仿，余物约35.8g油状物，即为3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的粗品，含量92.7％(HPLC)，收率58.5％。

实施例6：

将实施例3得到的油状物X 100g(326.7mmol)加入33％二甲胺水溶液310ml、四丁基溴化铵2g、碘化钾55g，加热至50+2℃反应4.5小时。反应结束后冷至室温用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，减压蒸馏至有晶体析出。冷却后过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥得舒马曲坦粗品54.3g，含量92.5％(HPLC)，收率52.0％。

实施例7：

将实施例4得到的油状物X 98.8g(326.5mmol)加入33％二甲胺醇溶液330ml、苄基三乙基氯化铵2g、碘化钾50g，加热至534±2℃反应4.75小时。反应结束后冷至室温用二氯甲烷萃取3次，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，减压蒸馏至有晶体析出。冷却后过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，干燥得舒马曲坦粗品52.8g，含量93.7％(HPLC)，收率51.3％。

实施例8：

将实施例5得到的油状物X 100.8g(326.7mmol)加入40％二甲胺水溶液250ml、四丁基碘化铵2g、碘化钾52.5g，加热至47+2℃反应4.25小时。反应结束后冷至室温用氯仿萃取3次，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，减压蒸馏至有晶体析出。冷却后过滤，用少量氯仿洗涤滤饼，干燥得舒马曲坦粗品55.7g，含量93.1％(HPLC)，收率53.7％。

实施例9：

由实施例6得到的舒马曲坦粗品54.3g加丙酮520ml，回流0.5小时，加入活性炭回流脱色1小时。趁热过滤，滤液蒸去50％的溶剂，冷至0～5℃。过滤，用丙酮洗涤滤饼，65℃干燥得到46.2g舒马曲坦精品，含量99.5％(HPLC)。

实施例10：

由实施例9得到的舒马曲坦精品15g，加丙酮180ml，搅拌，加热回流15分钟。加入6.0g琥珀酸，继续回流1小时。冷却至10℃析晶1.5小时。过滤，65℃干燥得到19.5g琥珀酸舒马曲坦。

实施例11：

由实施例9得到的舒马曲坦精品15g，加甲醇180ml，搅拌，加热回流15分钟。加入6.0g琥珀酸，继续回流1小时。冷却至10℃析晶1.5小时。过滤，65℃干燥得到18.3g琥珀酸舒马曲坦。

实施例12：

由实施例9得到的舒马曲坦精品15g，加乙酸乙酯180ml，搅拌，加热回流15分钟。加入6.0g琥珀酸，继续回流1小时。冷却至10℃析晶1.5小时。过滤，65℃干燥得到19.8g琥珀酸舒马曲坦。

Claims

1、一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，以4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐为起始原料，其特征在于按以下步骤进行：

①由4-氯丁醛和偏重亚硫酸钠水溶液反应后过滤，干燥，制得4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；

②4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐和4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠在无机酸或有机酸催化剂存在下，加热反应后，用碱的溶液调节反应溶液至中性，用有机溶剂萃取得到3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺；

⑤舒马曲坦精品用溶剂加热溶解，加入琥珀酸成盐后析晶得到白色终产品琥珀酸舒马曲坦；

所述步骤②中的无机酸催化剂为稀硫酸或稀盐酸；有机酸催化剂为乙酸水溶液；

所述步骤③中的相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或四丁基碘化铵。

2、按权利要求1所述一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤①中4-氯丁醛与偏重亚硫酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。

3、按权利要求1所述一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤①中的反应温度为10～35℃，反应时间为0.5～1小时。

4、按权利要求1所述一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中的反应温度为55～70℃，反应时间为2～3小时，反应物的摩尔比为4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐∶4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠∶酸催化剂＝1∶1～1.1∶1～4。

5、按权利要求1所述一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤②中碱的溶液为氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液或氨水溶液；萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。

6、按权利要求1所述一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤③中的二甲胺为二甲胺水溶液或二甲胺醇溶液，浓度为30～40％，其加入的摩尔量为3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的6.5～7.5倍。

7、按权利要求1所述一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤③中的反应温度为45～55℃，反应时间为4～5小时；萃取的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。

8、按权利要求1所述一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法，其特征在于所述步骤④和⑤中的溶剂为丙酮、乙酸乙酯或甲醇。