CN103664901A - 一种苯甲酸利扎曲坦新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。该制备方法以吲哚啉为起始原料，经过三氮唑甲基化，脱氢，上侧链，还原，成盐五步反应，得到苯甲酸利扎曲坦。该方法的创新之处在于采用了一种全新的方法构建吲哚环，避免了现有路线中使用的fisher吲哚合成法而带来的产品杂质含量高，难于纯化的缺点。该方法的优点为：操作简便，反应条件温和，无昂贵试剂，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种全新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法，属于化学制药技术领域。
背景技术
苯甲酸利扎曲坦化学名为N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸盐，其结构式如下所示：
该药物是一种抗偏头痛药物，系美国默克公司研制，1998年10月在荷兰首次上市的第4个获准上市的曲坦类药物。临床上该药物通过刺激大脑血管壁的后接点5-HT1B受体引起大脑的血管收缩，同时刺激三叉神经末端突触前5-HT1B受体抑制神经肽的释放，是目前治疗偏头痛有效和常用的药物，具有吸收快，起效快，耐受性良好的优点。
现有苯甲酸利扎曲坦的制备方法，如专利EP497512所述，是以对硝基苄溴和1，2，4-三唑钠为起始原料，制备路线中将得到的1-（4-肼基苯基）甲基-1，2，4-三氮唑与4-氯丁醛缩二甲醇进行fisher反应合成吲哚环即2-[5-（1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-吲哚-3-基]乙胺，并以甲醛/腈基硼氢化钠甲基化后成盐得到苯甲酸利扎曲坦。此法中fisher反应及甲基化反应两步均需要采用色谱方法进行提纯，使用大量的溶剂，制备周期较长，制备效率较低；甲基化反应中使用的催化剂腈基硼氢化钠价格昂贵，成本高，不适合规模化生产。其路线如下所示：
Merck公司在此基础上研制了一条改进的工艺路线,以4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺为原料，经重氮化得重氮盐，还原后得4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯肼，再与二甲氨基丁醛缩二甲醇发生缩合反应，最后加热条件下fisher关环得N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺，即利扎曲坦。此路线的所有反应皆在一个容器内完成，因此被称为“一锅合成法”。该法仍难以避免fisher法进行关环构建吲哚环。其路线如下所示：
Merck工艺小组利用钯催化的吲哚化反应开发出了一条新路线，如下所示路线由胺开始，化合物在氯化碘和碳酸钙下反应生成碘代苯胺。与双三乙硅基保护的炔丁醇在钯催化下得到，在甲醇中去硅烷得到β-吲哚乙醇，化合物转化为甲磺酰酯再用二甲胺处理得到利扎曲坦。此法需要用到昂贵的钯催化剂，以及氯化碘、双三乙基硅基等特殊试剂。反应条件苛刻，操作复杂。其路线如下所示：
制备方法又如专利WO2004、014877所述，通过1-（4-肼基苯基）甲基-1，2，4-三氮唑与α-氧代-γ-1，5-戊内酯缩合反应形成腙中间体，此腙经过fisher反应得到吲哚 并α-吡喃酮，之后进行水解、酯化、胺基化、成盐得到苯甲酸利扎曲。该法虽然不需要进行色谱层析，但步骤繁琐，总收率低，不适合工业化生产。
由上所述，现有的苯甲酸利扎曲坦工艺路线都存在一定的问题，而在能够工业化生产前提下，现有路线都不能避开fisher吲哚合成法。而众所周知，fisher吲哚合成具有以下缺点：产率低，区域选择性低，副产物多，尤其难以避免大量的聚合性副产物的产生。这对于产品的提纯造成了极大的挑战。
本发明从解决这些问题的角度出发，设计了一条全新的工艺路线，采取全新的方法构建吲哚环，完全避开了fisher吲哚合成法。大大减少了杂质的产生，并且整条路线操作简单，均使用常规试剂，产品纯度高。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低，收率较高，操作简便，反应条件温和的适于工业化生产的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。
本发明为一种全新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法，工艺流程如下：
其特征在于按以下步骤进行：
a、在质子酸或路易斯酸存在下, 将原料1（吲哚啉）与三氮唑甲醇反应，得到中间体2（5-（（1-氢-1,2,4-三唑-1-基）甲基）二氢吲哚）。
b、将中间体2溶于合适的溶剂中，与脱氢剂反应，得到中间体3（5-（（1-氢-1,2,4-三唑-1-基）甲基）-1-氢吲哚）
c、将中间体3溶于二氯甲烷中，先与草酰氯反应0.5~5小时，再与干燥二甲胺气体反应，得到中间体4（2 -（5-（（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基）-1H-吲哚-3-基）-N，N-二甲基-2- 氧代乙酰胺）
d、将中间体4溶于无水四氢呋喃中，与四氢铝锂反应，得到游离的利扎曲坦。
所述步骤a中的质子酸或路易斯酸选自下列物质的一种或多种：浓盐酸、17%盐酸、冰醋酸、70%醋酸、50%醋酸、20%醋酸、多聚磷酸、浓硫酸、70%硫酸、50%硫酸、20%硫酸、 三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、二溴化铜、四氯化钛、二氯化锌、二氯化汞、三氟醋酸、硝酸银、强酸性阳离子树脂、草酸。优选：冰醋酸。
所述步骤a中的反应物的摩尔比为原料1：三氮唑甲醇=1：1~5，优选：1：1.5；酸的用量为体积比酸：原料1为1：1~20，优选：1：10； 反应温度为20~80℃，优选：80℃；反应时间为2~5h，优选：3h。
所述步骤b中的有机溶剂选自下列物质的一种或多种：甲苯、二氧六环、冰醋酸、二氯甲烷。优选：甲苯。
所述步骤b中的脱氢剂选自下列物质的一种或多种：二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石、二氧化锰、二氯二氰基苯醌、氧气、钯碳，优选：二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石。
所述步骤b中的脱氢剂用量为：中间体2：脱氢剂（摩尔比）=1：0.05~1,优选：1：0.05；反应温度为50~120℃，优选：110℃；反应时间为2~24h，优选：6h。
所述步骤c中的反应物的摩尔比为中间体3：草酰氯=1：1~1.5，优选：1：1.1；反应温度为：-20~20℃，优选：-5~0℃。
所述步骤d中的反应物的摩尔比为中间体4：四氢铝锂=1：4~10，优选：1：5；反应温度为-20~20℃，优选：-5~0℃。
由上述可以看出，本发明针对苯甲酸利扎曲坦的合成设计了一条全新的工艺路线。通过对中间体2（5-（（1-氢-1,2,4-三唑-1-基）甲基）二氢吲哚）的脱氢而完成吲哚环的构建，这是完全不同于传统工艺中所采取的fisher合成法的。传统工艺所采用的fisher吲哚合成法产率低，区域选择性低，副产物多，尤其难以避免大量的聚合性副产物的产生，得到的产品甚至通过柱层析也难以达到质量标准。
本发明对于三氮唑甲基引入反应，筛选了大量的质子酸或路易斯酸，最终选择冰醋酸作为最优的酸，产物通过柱层析、水解得到高纯度的中间体2。对于中间体2的脱氢，也进行了许多的摸索，最终确定用5%二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石来进行催化氢化，使得该步反应定量，并且，催化剂可以重复利用。总之，本发明所涉及的路线反应条件温和，操作简单，均使用常规试剂，产品纯度高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。
实施例1化合物2的合成
将吲哚啉（1）（10．00g,0.083mol）加入1L圆底烧瓶中，加入冰乙酸100ml，常温搅拌0.5h，加入三氮唑甲醇（16.61g,0.167mol），80℃回流搅拌反应3h,TLC显示反应完全，停止反应冷却至室温，在冰浴下加入40%氢氧化钠水溶液（100ml）和100ml甲醇，70℃回流0.5h, 二氯甲烷（75mL×3）萃取，饱和食盐水(150 ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得黄色油状物7.74g（2）,收率46.6%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.978 (s, 1H), 7.937 (s, 1H), 7.040 (s, 1H), 6.985(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.609 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.193 (s, 2H), 3.574 (t, 2H, J= 16.8 Hz), 3.010 (t, 2H, J= 16.4 Hz)
实施例2化合物3的合成
将化合物2（5.00g,0.025mol）加入干燥的100ml圆底烧瓶中，加入重蒸甲苯50ml以及二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石（7.50g,2.5mmol），氩气置换保持整个反应体系无水，110℃回流反应6h，TLC显示反应完全，过滤回收二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石,浓缩滤液得白色固体4.94g（3）,收率98.8%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.461（s, 1H）,8.006 (s, 1H), 7.975 (s, 1H), 7.599 (s, 1H), 7.384(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.254(s, 1H)，7.117 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.544 (s, 1H)，5.193 (s, 2H)。
实施例3化合物4的合成
将化合物3 (4.00g,0.020mol)溶于THF分子筛（50ml）中，在-5℃滴加草酰氯(2.82g，0.022mol)，有黄色固体出现，放热明显，滴毕，室温搅拌0.5h,在冰浴下通入过量经过氢氧化钾干燥管干燥的二甲胺气体，溶液变为浅黄，pH=9, 加入30ml水稀释，二氯甲烷（50ml×3）萃取,合并有机层，用饱和食盐水(100 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析（二氯甲烷:甲醇 100:1+1% 三乙胺）得棕黄色油状物4.66g（4）, 收率78.6%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.137（s，1H）,8.332（s, 1H）,8.215 (s, 1H), 8.013 (s, 1H), 7.998 (s, 1H), 7.534(d, 1H, J=8.0 Hz)，7.212 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.473 (s, 2H) , 3.098(s, 6H) .
实施例4 游离利扎曲坦的合成
将四氢铝锂（2.97g, 0.078mol）的无水四氢呋喃溶液（75ml）置于-10℃，缓慢滴入化合物4（4.66g, 0.015mol）的四氢呋喃溶液（50ml）中，注意保持反应体系无水，控制内温不超过0℃。滴毕，继续0℃下反应4h。在反应液中缓缓加入160ml的10%氢氧化钠溶液，有大量气泡产生。浓缩蒸去四氢呋喃，二氯甲烷萃取,再用1mol/L的稀盐酸溶液200ml萃取有机层，收集水层用饱和碳酸钠溶液调至pH=10，二氯甲烷萃取（50ml×3），饱和食盐水(150 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状物3.23g（利扎曲坦）,收率76.5%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.289（s，1H）, 7.994（s, 1H）, 7.968 (s, 1H), 7.564 (s, 1H), 7.331(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.103 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.065 (s, 1H) , 5.430(s, 2H) , 2.931(t, 2H, J=15.6 Hz), 2.633(t, 2H, J=16.0 Hz), 2,346(s, 6H)。
实施例5 苯甲酸利扎曲坦的合成
将利扎曲坦（2.16g，8.0mmol）溶于10.8ml乙醇中，80℃回流搅拌20min，溶清后加入苯甲酸（1.17g，9.6mmol）继续回流30min,转至室温搅拌1h，析出大量白色固体，-5℃析晶12h，过滤，干燥得白色固体3.10g（苯甲酸利扎曲坦），收率98.9%
Claims (8)
1.一种制备苯甲酸利扎曲坦的新方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a、在质子酸或路易斯酸存在下, 将原料1（吲哚啉）与三氮唑甲醇反应，得到中间体2（5-（（1-氢-1,2,4-三唑-1-基）甲基）二氢吲哚）：
b、将中间体2溶于合适的溶剂中，与脱氢剂反应，得到中间体3（5-（（1-氢-1,2,4-三唑-1-基）甲基）-1-氢吲哚）：
c、将中间体3溶于二氯甲烷中，先与草酰氯反应0.5~5小时，再与干燥二甲胺气体反应，得到中间体4（2 -（5-（（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基）-1H-吲哚-3-基）-N，N-二甲基-2- 氧代乙酰胺）：
d、将中间体4溶于无水四氢呋喃中，与四氢铝锂反应，得到游离的利扎曲坦：
e、将游离利扎曲坦溶解于乙醇中，于30~50℃下与苯甲酸反应2~5h，冷却析晶，过滤，得到苯甲酸利扎曲坦。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a中的质子酸或路易斯酸选自下列物质的一种或多种：浓盐酸、17%盐酸、冰醋酸、70%醋酸、50%醋酸、20%醋酸、多聚磷酸、浓硫酸、70%硫酸、50%硫酸、20%硫酸、 三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、二溴化铜、四氯化钛、二氯化锌、二氯化汞、三氟醋酸、硝酸银、强酸性阳离子树脂、草酸，优选：冰醋酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a中的反应物的摩尔比为原料1：三氮唑甲醇=1：1~5，优选：1：1.5；酸的用量为体积比酸：原料1为1：1~20，优选：1：10； 反应温度为20~80℃，优选：80℃；反应时间为2~5h，优选：3h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤b中的有机溶剂选自下列物质的一种或多种：甲苯、二氧六环、冰醋酸、二氯甲烷，优选：甲苯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤b中的脱氢剂选自下列物质的一种或多种：二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石、二氧化锰、二氯二氰基苯醌、氧气、钯碳，优选：二腈基苯二氯化钯/羟基磷灰石。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤b中的脱氢剂用量为：中间体2：脱氢剂（摩尔比）=1：0.05~1,优选：1：0.05；反应温度为50~120℃，优选：110℃；反应时间为2~24h，优选：6h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤c中的反应物的摩尔比为中间体3：草酰氯=1：1~1.5，优选：1：1.1；反应温度为：-20~20℃，优选：-5~0℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤d中的反应物的摩尔比为中间体4：四氢铝锂=1：4~10，优选：1：5；反应温度为-20~20℃，优选：-5~0℃。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN104478858A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-04-01 | 浙江康多利药业有限公司 | 一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法 |
| CN104610029A (zh) * | 2015-01-06 | 2015-05-13 | 中国科学技术大学 | 一种苯酚选择性加氢制备环己酮的方法及其专用催化剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101085771A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-12 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法 |
| WO2008075163A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of rizatriptan |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008075163A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of rizatriptan |
| CN101085771A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-12 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘涛 等: "利扎曲坦的合成", 《广东化工》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104478858A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-04-01 | 浙江康多利药业有限公司 | 一种高纯度苯甲酸利札曲坦的制备方法 |
| CN104610029A (zh) * | 2015-01-06 | 2015-05-13 | 中国科学技术大学 | 一种苯酚选择性加氢制备环己酮的方法及其专用催化剂 |
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