CN103288768A - 光学纯阿莫罗芬盐酸盐的不对称合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了光学纯阿莫罗芬盐酸盐合成方法，对2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙烯醇在催化剂存在下经过不对称催化氢化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙醇，再经过甲磺酰化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙基甲磺酸酯，最后与顺式-2,6-二甲基吗啉发生取代反应、盐酸酸化得到光学纯阿莫罗芬盐酸盐。本发明方法原料易得，操作简便，产品的光学纯度高。

Description

光学纯阿莫罗芬盐酸盐的不对称合成方法

技术领域

本发明涉及一种抗菌药光学纯阿莫罗芬盐酸盐的不对称合成方法，属于医药化工领域。

背景技术

阿莫罗芬（Amorolfine）又名吗啉罗芬，化学名为(±)顺-4-[2-甲基-3-(对叔基苯基)丙基]-2，6-二甲基吗啉，属于吗啉类衍生物。它是罗氏公司于1991年上市的外用抗真菌药，目前国内使用的为法国高德美公司生产的罗美乐(盐酸阿莫罗芬甲涂膜剂)。体内外抗菌活性研究表明阿莫罗芬具有广谱抗真菌活性，其体外抗真菌谱包括皮肤癣菌、双相菌、某些暗色丝孢菌、丝状真菌、酵母菌、壳蠕孢菌和糠秕马拉色菌属等。其对皮肤癣菌敏感性最高，对汉德逊氏酵母、链格孢和帚霉等常见的霉菌性甲真菌病的病原真菌有较高的抗菌活性，其效力与酵母菌相当。盐酸阿莫罗芬（Amorolfine hydrochloride），即阿莫罗芬的盐酸盐，其药效与阿莫罗芬相同，而且具有更好的水溶性，更好的穿透力。需要指出的是目前上市的盐酸阿莫罗芬药物全部为外消旋体。目前外消旋盐酸阿莫罗芬的合成方法大多具有反应步骤多、原料不易得、操作繁琐、总收率低、生产成本高等缺点, 在临床治疗方面，外用单一对映体的手性药物可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，因此合成光学纯阿莫罗芬盐酸盐十分必要。外消旋阿莫罗芬盐酸盐的合成方法已有报道。[卢律，宋纯, 中国药师，2008，11(6): 646-647; Boiteau. WO.113218A1. 2007, 10; 冯志祥，张万年，周有骏,陈卫平,中国药物化学杂志, 2000,10(1):64-65; Weber. P, EP,1749826.2007，2.] 迄今为止，尚未见有关光学纯阿莫罗芬盐酸盐的化学合成报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种光学纯阿莫罗芬盐酸盐的不对称合成方法。

本发明实现过程如下：

结构式（A）所示的光学纯阿莫罗芬盐酸盐合成方法，其特征在于：

催化剂（I）结构式为：

对2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙烯醇在催化剂（I）存在下经过不对称催化氢化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙醇，再经过甲磺酰化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙基甲磺酸酯，最后与顺式-2,6-二甲基吗啉发生取代反应、盐酸酸化得到光学纯阿莫罗芬盐酸盐（A）。

结构式（B）所示的光学纯阿莫罗芬盐酸盐合成方法，其特征在于：

催化剂（

）结构式为：

对2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙烯醇在催化剂（II）存在下经过不对称催化氢化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙醇，再经过甲磺酰化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙基甲磺酸酯，最后与顺式-2,6-二甲基吗啉发生取代反应、盐酸酸化得到光学纯阿莫罗芬盐酸盐（B）。

本发明的优点与积极效果：本发明方法原料易得，操作简便，产品的光学纯度高。

具体实施方式

以下通过实施例详细说明本发明合成方法。

实施例1 本发明合成路线如下：

催化剂（I）结构式：

首先，苯与叔戊基醇在三氯化铝的催化下，发生傅-克烷基化反应生成化合物 5。5中有一个比较大的给电子基团叔戊基，因此5在铁的催化作用下与溴素发生亲电取代反应时只在对位取代，生成卤代物6。该化合物中含有比较活泼的溴原子，与正丁基锂极易发生锂化，生成苯的锂盐，在-78℃低温条件下加入DMF，即可发生亲核加成反应，氨基锂盐离去，用氯化铵饱和溶液淬灭反应，即可高产率的得到醛7。经过魏悌希-霍纳尔(Wittig-Horner reaction)反应制备α-β不饱和酯。α-β不饱和酯 9用2倍量的还原剂四氢铝锂还原，即可得到氢化底物 1（该物质也可在百灵威科技有限公司购买得到）。得到的是顺反异构体，通过柱层析，得到高纯度的反式构型烯丙醇 1。对烯丙醇 1进行了不对称催化氢化反应，这是合成目标化合物光学纯的阿莫罗芬盐酸盐的关键步骤。优选的反应条件是：在催化剂（I）存在下，二氯甲烷作为反应溶剂，氢气压力为25个大气压（25 atm），反应温度为室温，反应时间为20小时。氢化反应能够进行完全，对映体选择性高达99%。对氢化底物 2 进行甲磺酰化反应，生成化合物10。在碘化钾催化下，碳酸钾作为缚酸剂，化合物 10与2,6-二甲基吗啉发生亲核取代反应生成阿莫罗芬11。用浓盐酸酸化，乙醇做溶剂，冰箱中冷藏即可析出阿莫罗芬盐酸盐12。测旋光，产物为左旋阿莫罗芬盐酸盐。

1、合成对叔戊基溴苯（6）

冰水浴冷却下，向装有叔戊基苯(14.8 g, 0.1 mol)和铁粉(0.28 g, 0.05 mol)的三口瓶中缓慢滴加溴素(16.78 g, 0.105 mol)，温度不超过5摄氏度。保持该温度，搅拌2小时。用5%的氢氧化钠水溶液(20 mL)淬灭反应，有机相用盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸干燥。得到黄色液体(20.0g,产率88% )。¹H NMR (400MHz,CDCl3): 7.39 (d, J =8Hz, 2H)，7.18( d, J =8Hz, 2H), 1.63–1.58 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.66(t, J =7.6 Hz, 3H)^。

2、 合成对叔戊基苯甲醛（7）

把装有对叔戊基溴苯6 (11.35g, 0.05 mol ) 和THF(100 mL)的三口瓶降温到-78 ℃，向反应液中缓慢加入1.6 M正丁基锂正己烷溶液(125 mL, 0.2 mol)，滴毕，反应体系在该温度下搅拌1小时。然后缓慢滴加DMF ( 16.5 mL, 0.21 mol)，滴毕，继续反应2 小时。用稀盐酸淬灭反应。用乙酸乙酯提取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤出干燥剂，旋蒸脱除乙酸乙酯。所得残夜经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10:1）的黄色液体7.57g，收率：86%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.51( d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.73–1.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.70 (t, J =7.6 Hz, 3H)。

3、合成2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)烯丙醇（1）

氮气保护下，在250mL三口瓶中，加入氢化钠(60% in mineral oil,1.2 g, 0.03 mol)和四氢呋喃(30 mL)，冰盐浴降温至0 ℃，缓慢滴加三乙基磷酰丙酸酯(6.67 g，0.03 mol)，加完后继续反应1小时。然后降温至-78℃，缓慢滴加对叔戊基苯甲醛 7(5.29 g，0.03 mol)，加完后维持该温度，继续反应3小时，然后用饱和氯化铵(5 mL )淬灭反应。用乙醚( 3 × 20 mL )提取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤出干燥剂，旋蒸脱除乙醚，所得粗产品经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=50:1），得无色液体。该液体直接溶解到四氢呋喃(30 mL)中，降温至-78 ℃。然后缓慢滴加四氢铝锂（2.28 g, 0.06 mol），保持反应体系温度在-50 ℃以下。滴加完后缓慢滴加无水甲醇(5 mL)。然后搅拌缓慢升至室温。用饱和氯化铵水溶液 (20 mL)淬灭反应。用无水乙醚(3 x 200 mL)萃取，合并有机相，有机相分别用纯净水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤出干燥剂，旋蒸脱除乙醚，所得粗产品经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5:1），得无色油状液体(3.45g, 79% yield)。¹H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27( d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.71–1.64 (q, J = 9 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.72 (t, J =7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃): 147.8, 137.0, 134.5, 128.6, 125.8, 125.0, 69.2, 37.8, 36.9, 28.4, 15.5, 9.2。

4、合成2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇（2）

反应瓶中分别加入磁子，底物(0.87 g, 40 mmol)和催化剂（I）(0.04 mmol)，二氯甲烷（10mL）。然后把反应瓶放入高压釜中，置换氢气4次，然后保持氢气压力25个大气压。搅拌20小时。反应结束后释放氢气，反应液用食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5:1），得到无色液体0.87g。产率99%，测对映体过量值高达99% ee。 [α]_D ¹⁵ –8.78 (c 0.5, chloroform)。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01( d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.45–3.41 (dd, J = 6 Hz, 10.5 Hz, 1H), 3.38–3.34 (dd, J = 6 Hz, 10.5 Hz, 1H), 2.64–2.59 (dd, J = 6.5 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.34–2.29 (dd, J = 8 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.56–1.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.83 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ¹³C NMR (500 MHz, CDCl₃): 147.0, 137.4, 128.7, 125.9, 67.8, 39.3, 37.8, 37.6, 36.9, 28.5, 16.6, 9.2。

5、合成氢化产物甲磺酸酯（10）

氮气保护下，向100 mL史耐克管中加入2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）丙醇2、二氯甲烷、甲磺酰氯和三乙胺，冰盐浴降温至0 ℃，搅拌反应1小时。停止反应，反应液直接过滤，滤饼用无水乙醚清洗，合并有机相，有机相分别用纯净水和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5:1），得到无色液体0.76g。产率95%。 [α]_D ¹⁰–3.19 (c 1.4, chloroform).¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.30–7.25 (m, 2H), 7.14–7.10 (m, 2H), 4.15–4.12 (dd, J = 6 Hz, 9.5 Hz, 1H), 4.09–4.06 (dd, J = 6 Hz, 9.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.77–2.73 (dd, J = 6.5 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.57–2.53 (dd, J = 7.5 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.28–2.19 (m, 1H), 1.69–1.65 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ¹³C NMR (500 MHz, CDCl₃): 147.5, 135.9, 128.7, 126.0, 73.9, 38.6, 37.6, 37.2, 36.9, 34.9, 28.4, 16.5, 9.2.---

6、 合成光学纯阿莫罗芬盐酸盐（12）

氮气保护下，向100 mL史耐克管中加入氢化产物甲磺酸盐10(0.73 g, 2.4 mmol),，碳酸钾(0.50g, 3.6 mmol)，碘化钾(0.40g, 2.4 mmol)，DMF(30 mL)和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(0.41g, 3.6 mmol)，加完后油浴控温120 ℃搅拌过夜，TLC监测反应完全，冷却至室温，停止反应。反应液分别用纯净水和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10:1），得到无色液体。把该油状物溶解到无水乙醇中(5 mL)，冰盐浴降温至0 ℃，向体系中加入浓盐酸(12 M, 2 mL)，冰箱中冷藏，析出浅黄色固体，该固体用无水乙醇重结晶，得白色固体0.63g。m.p.:210-212 ℃. [α]_D ¹⁵ –7.62 (c 0.5, methanol). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.18( d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99–3.88 (m, 2H), 3.52–3.44 (m, 2H), 3.15–3.04(m, 2H), 2.77–2.71 (m, 2H), 2.59–2.49 (m, 2H), 2.41–2.33 (m, 1H), 1.68 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.24 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。

实施例2

与实施例1类似，不同的是选用不同构型的催化剂（II），制备得到

，98% ee。

Claims (2)

1.结构式（A）所示的光学纯阿莫罗芬盐酸盐合成方法，其特征在于：

催化剂（I）结构式为：

对2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙烯醇在催化剂（I）存在下经过不对称催化氢化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙醇，再经过甲磺酰化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙基甲磺酸酯，最后与顺式-2,6-二甲基吗啉发生取代反应、盐酸酸化得到光学纯阿莫罗芬盐酸盐（A）。

2.结构式（B）所示的光学纯阿莫罗芬盐酸盐合成方法，其特征在于：

催化剂（

）结构式为：

对2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙烯醇在催化剂（II）存在下经过不对称催化氢化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙醇，再经过甲磺酰化反应得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙基甲磺酸酯，最后与顺式-2,6-二甲基吗啉发生取代反应、盐酸酸化得到光学纯阿莫罗芬盐酸盐（B）。