CN109232458A - 一种手性吗啉化合物的制备方法 - Google Patents

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李泽标
黄虎
祁晓庆
吴洪当
陈丹
林燕峰
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Abstract

本发明公开了一种手性吗啉化合物的制备方法，以α‑甲基肉桂酸为起始原料，经傅克反应、酰胺键构建反应、还原反应和盐化反应制备得到。本发明的优点是：相对于现有技术路线，本发明路线应用傅克烷基化反应引入叔戊基，反应收率较高，成本较低；应用缩合剂进行酰胺键的构建，反应转化率高，产品纯度高；通过催化氢化还原烯键，反应清洁，收率高，产品纯度好；应用金属还原剂还原羰基，还原剂使用量少，转化率高，适合于大规模工业化生产。

Description

一种手性吗啉化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物生产领域，具体涉及一种手性吗啉化合物的制备方法。
背景技术
阿莫罗芬为瑞士罗氏公司研究开发上市的抗真菌药物。阿莫罗芬为苯丙基吗啉衍生物（式1），其盐酸盐化学名称为：（±）顺-4-〔2-甲基-3-（对叔基苯基）丙基〕-2，6-二甲基吗啉盐酸盐。阿莫罗芬抗菌谱广，副作用小，穿透能力强，对皮肤癣菌病，特别是对甲癣有特效，是理想的局部抗真菌药物。
专利US2009131660和CN102887872报道了一种阿莫罗芬的制备工艺路线，具体如下：
该制备路线中，起始物料需制备成碘代物中间体，制备成本高。后续heck反应中，反应收率低，溶剂DMF使用量大，产生的工艺废水多。还原胺化反应中反应收率低，反应过程中产生大量氢气，安全隐患较大，不利于规模化工业生产。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种手性吗啉化合物的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种手性吗啉化合物的制备方法，以α-甲基肉桂酸为起始原料，经傅克反应、酰胺键构建反应、还原反应和盐化反应制备得到。
进一步的，具体操作步骤如下：
a、中间体A-Ⅰ的制备：以α-甲基肉桂酸为起始原料，在路易斯酸催化剂的催化作用下与2-氯代-2-甲基丁烷进行傅克烷基化反应，制备得到中间体A-Ⅰ；
b、中间体A-Ⅱ的制备：中间体A-Ⅰ在缩合剂的作用下，与(2S,6R) -2,6-二甲基吗啉进行反应，构建酰胺键，制备得到中间体A-Ⅱ；
c、中间体A-Ⅲ的制备：中间体A-Ⅱ在金属催化剂或金属还原剂的作用下，将烯键还原成亚甲基，制备得到中间体A-Ⅲ；
d、中间体A-Ⅳ的制备：中间体A-Ⅲ在金属还原剂的作用下，将羰基还原成亚甲基，制备得到中间体A-Ⅳ；
e、阿莫罗芬盐酸盐的制备：中间体A-Ⅳ在盐酸乙醇中与氯化氢进行盐化反应，制备得到目标产品阿莫罗芬盐酸盐；
其中：中间体A-Ⅰ的结构式为：，
中间体A-Ⅱ的结构式为：，
中间体A-Ⅲ的结构式为：，
中间体A-Ⅳ的结构式为：。
进一步的，所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化锌和三氯化铁。
进一步的，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（EDCI）与1-羟基苯并三唑（HOBt）、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)与1-羟基苯并三唑（HOBt）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）。
进一步的，所述c中的金属催化剂或金属还原剂选自钯碳、四三苯基膦钯和金属镁。
进一步的，所述步骤d中的金属还原剂选自二异丁基氢化铝、氢化铝锂和二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。
进一步的，所述步骤a中α-甲基肉桂酸与2-氯代-2-甲基丁烷的投料配比为：1.0:1.2~1.0:1.5，所述步骤b中中间体A-Ⅰ与(2S,6R) -2,6-二甲基吗啉的投料配比为：1.5:1.0~2.0:1.0，所述步骤e中中间体A-Ⅳ与盐酸乙醇的投料配比为：1.0:5.0。
进一步的，所述步骤a中催化剂与α-甲基肉桂酸的投料配比为：1.2:1.0~1.8:1.0，所述步骤b中缩合剂与中间体A-Ⅰ的投料配比为：1.1:1.0~1.5:1.0，所述步骤c中的金属催化剂与中间体A-Ⅱ的投料质量比为：0.05:1.0~0.1:1.0，金属还原剂与中间体A-Ⅱ的投料配比为：2.0:1.0~4.0:1.0，所述步骤d中的金属还原剂与中间体A-Ⅲ的投料配比为：0.5:1.0~0.8:1.0，所述步骤e中的中间体A-Ⅳ与盐酸乙醇的投料配比为：1.0:5.0。
进一步的，所述缩合剂中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（EDCI）与1-羟基苯并三唑（HOBt）的投料配比为1.0:1.0，N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)与1-羟基苯并三唑（HOBt）的投料配比也为1.0:1.0。
本发明的有益效果是：相对于现有技术路线，本发明路线应用傅克烷基化反应引入叔戊基，反应收率较高，成本较低；应用缩合剂进行酰胺键的构建，反应转化率高，产品纯度高；通过催化氢化还原烯键，反应清洁，收率高，产品纯度好；应用金属还原剂还原羰基，还原剂使用量少，转化率高，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的保护范围的限定。
一种手性吗啉化合物的制备方法，以α-甲基肉桂酸为起始原料，经傅克反应、酰胺键构建反应、还原反应和盐化反应制备得到，合成路线如下：
上述一种手性吗啉化合物的制备方法，具体操作步骤如下：
实施例1
a、中间体A-Ⅰ的制备：在反应瓶中投入α-甲基肉桂酸（32.4g，0.2mol）和二氯甲烷（300mL），降温至0-5℃，然后加入三氯化铝（32.0g，0.24mol，1.2eq），搅拌溶解。将2-氯代-2-甲基丁烷（25.5g，0.24mol，1.2eq）溶于二氯甲烷（100mL）中，在0-5℃下，滴加反应瓶内的2-氯代-2-甲基丁烷的二氯甲烷溶液，TLC监控反应。滴毕，在0-5℃下反应，TLC监控反应。反应完毕，将反应液加入1L冰水中，搅拌，静置分液，水层用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（500mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩至干，残留物中加入300mL石油醚打浆，抽滤，减压烘干，得43.2g浅黄色固体产品，收率：93%；
b、中间体A-Ⅱ的制备：向反应瓶中分别投入500mL 四氢呋喃、中间体A-Ⅰ（43.2g ，0.19mol）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）（106.2g，0.28mol，1.5eq）和三乙胺（38.4g，0.38mol，2.0eq），搅拌均匀，然后升温至25-30℃下反应1.0h，加入顺式2,6-二甲基吗啉（32.8g，0.29mol，1.5eq），再在25-30℃下反应，TLC监控反应。反应完毕，冷却至室温，将反应液加入1L水中，二氯甲烷（300mL×3）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（500mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入5g活性炭，搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，得类62g油状产品，收率89%；
c、中间体A-Ⅲ的制备：在氢化反应瓶中，分别投入500mL乙醇、中间体A-Ⅱ（54.5g ，0.17mol）和5g钯碳，搅拌，用氮气置换，然后升温至35-40℃，然后通入氢气，保持温度进行反应，TLC检测反应。反应完毕，冷却至室温，放空，抽滤，滤饼回收水封保持，滤液蒸干，得到52.6g无色油状产品，收率96%；
d、中间体A-Ⅳ的制备：在反应瓶中分别投入中间体A-Ⅲ（52.6g，0.16mol）及500mL四氢呋喃，搅拌溶解，然后升温至0-5℃，搅拌，氮气保护下，缓慢滴加2.5M四氢铝锂四氢呋喃溶液（32mL，0.08mol，0.5eq）。滴毕，升温至25-30℃反应，TLC监控反应。反应完毕，将反应液倒入1.2L冰水中，反应淬灭后用盐酸调pH至4-5。反应液用甲苯（300mL×3）萃取，收集水相，水相用碳酸钠调pH至8-9，再用乙酸乙酯萃取（300mL×3），乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入10g硅胶，搅拌0.5h，抽滤，减压浓缩至干，得到46.8g无色油状产品，收率：93%；
e、阿莫罗芬盐酸盐的制备：在反应瓶中，将中间体A-Ⅳ（46.8g，0.15mol）置于450mL乙醇中，搅拌溶解，然后加入10M盐酸乙醇（75mL，0.75mol，5eq），控制反应液pH至3-4，降温至0-5℃，搅拌析晶，抽滤，减压烘干得到53g阿莫罗芬盐酸盐粗品。
将该粗品置于乙腈中（159mL），加热至回流，搅拌1h，然后降温至0-5℃析晶，抽滤，减压烘干，得到47.2g类白色阿莫罗芬盐酸盐固体产品，收率91%，纯度99.4%。
实施例2
a、中间体A-Ⅰ的制备：在反应瓶中投入α-甲基肉桂酸（16.2g，0.1mol）和二氯甲烷（150mL），降温至0-5℃，然后加入三氯化铁（24.3g，0.15mol，1.5eq），搅拌溶解。将2-氯代-2-甲基丁烷（13.8g，0.13mol，1.3eq）溶于二氯甲烷（30mL）中，在0-5℃下，滴加反应瓶内的2-氯代-2-甲基丁烷的二氯甲烷溶液，TLC监控反应。滴毕，在0-5℃下反应，TLC监控反应。反应完毕，将反应液加入1L冰水中，搅拌，静置分液，水层用二氯甲烷（100mL×2）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（150mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩至干，残留物中加入150mL石油醚打浆，抽滤，减压烘干，得21.8g浅黄色固体产品，收率：94%；
b、中间体A-Ⅱ的制备：在反应瓶中分别投入500mL二甲基亚砜、中间体A-Ⅰ（21.8g ，0.09mol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（EDCI）（19.1g，0.1mol，1.1eq）和1-羟基苯并三唑（HOBt）（13.5g，0.1mol，1.1eq），搅拌均匀，然后升温至25-30℃下反应1.0h，加入顺式2,6-二甲基吗啉（18.6g，0.16mol，1.8eq），再在25-30℃下反应，TLC监控反应。反应完毕，冷却至室温，将反应液加入500mL水中，甲苯（200mL×3）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（300mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入5g活性炭，搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，得类27.8g油状产品，收率：90%；
c、中间体A-Ⅲ的制备：在氢化反应瓶中，分别投入300mL乙醇、中间体A-Ⅱ（27.8g ，0.08mol）和1.4g四三苯基膦钯，搅拌，用氮气置换，然后升温至35-40℃，然后通入氢气，保持温度进行反应，TLC检测反应。反应完毕，冷却至室温，放空，抽滤，滤饼回收水封保持，滤液蒸干，得到26.7g无色油状产品，收率：95%；
d、中间体A-Ⅳ的制备：在反应瓶中分别投入中间体A-Ⅲ（26.7g，0.08mol）及200mL四氢呋喃，搅拌溶解，然后升温至0-5℃，搅拌，氮气保护下，缓慢滴加2.0M二异丁基氢化铝溶液（30mL，0.06mol，0.7eq）。滴毕，升温至25-30℃反应，TLC监控反应。反应完毕，将反应液倒入800mL冰水中，反应淬灭后用盐酸调pH至4-5。反应液用甲苯（200mL×3）萃取，收集水相，水相用碳酸钠调pH至8-9，再用乙酸乙酯萃取（200mL×3），乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入8g硅胶，搅拌0.5h，抽滤，减压浓缩至干，得到23.6g无色油状产品，收率：92%；
e、阿莫罗芬盐酸盐的制备：在反应瓶中，将中间体A-Ⅳ（23.6g，0.07mol）置于200mL乙醇中，搅拌溶解，然后加入10M盐酸乙醇（35mL，0.35mol，5eq），控制反应液pH至3-4，降温至0-5℃，搅拌析晶，抽滤，减压烘干得到26g阿莫罗芬盐酸盐粗品。
将该粗品置于乙腈中（78mL），加热至回流，搅拌1h，然后降温至0-5℃析晶，抽滤，减压烘干，得到24.2g类白色阿莫罗芬盐酸盐固体产品，收率：92%，纯度99.3%。
实施例3
a、中间体A-Ⅰ的制备：在反应瓶中投入α-甲基肉桂酸（24.3g，0.15mol）和二氯甲烷（250mL），降温至0-5℃，然后加入氯化锌（36.8g，0.27mol，1.8eq），搅拌溶解。将2-氯代-2-甲基丁烷（24.4g，0.23mol，1.5eq）溶于二氯甲烷（50mL）中，在0-5℃下，滴加反应瓶内的2-氯代-2-甲基丁烷的二氯甲烷溶液，TLC监控反应。滴毕，在0-5℃下反应，TLC监控反应。反应完毕，将反应液加入1L冰水中，搅拌，静置分液，水层用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（200mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩至干，残留物中加入250mL石油醚打浆，抽滤，减压烘干，得32g浅黄色固体产品，收率：92%；
b、中间体A-Ⅱ的制备：在反应瓶中分别投入500mL二甲基亚砜、中间体A-Ⅰ（32g ，0.14mol）、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)（37.1g，0.18mol，1.3eq）和1-羟基苯并三唑（HOBt）（24.3g，0.18mol，1.3eq），搅拌均匀，然后升温至25-30℃下反应1.0h，加入顺式2,6-二甲基吗啉（32.2g，0.28mol，2.0eq），再在25-30℃下反应，TLC监控反应。反应完毕，冷却至室温，将反应液加入300mL水中，甲苯（300mL×3）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（400mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入8g活性炭，搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩至干，得类39.9g油状产品，收率88%；
c、中间体A-Ⅲ的制备：在反应瓶中将中间体A-Ⅱ（39.9g ，0.12mol）置于400mL甲醇中，搅拌均匀，升温至30-35℃搅拌回流后，分批次加入镁屑（11.7g，0.48mol,4.0eq）后，加毕，升温至回流反应，TLC监控反应。反应完毕，冷却至室温，加入500mL水，搅拌，滴加2M盐酸调pH至3-4，搅拌，用二氯甲烷（300mL×3）萃取，饱和氯化钠溶液（400mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得到36.9g无色油状产品，收率92%；
d、中间体A-Ⅳ的制备：在反应瓶中分别投入中间体A-Ⅲ（36.9g，0.11mol）及400mL四氢呋喃，搅拌溶解，然后升温至0-5℃，搅拌，氮气保护下，缓慢滴加2.5M二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠（36mL，0.09mol，0.8eq）。滴毕，升温至25-30℃反应，TLC监控反应。反应完毕，将反应液倒入800mL冰水中，反应淬灭后用盐酸调pH至4-5。反应液用甲苯（300mL×3）萃取，收集水相，水相用碳酸钠调pH至8-9，再用乙酸乙酯萃取（300mL×3），乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入10g硅胶，搅拌0.5h，抽滤，减压浓缩至干，得到32.9g无色油状产品，收率：93%；
e、阿莫罗芬盐酸盐的制备：在反应瓶中，将中间体A-Ⅳ（32.9g，0.1mol）置于300mL乙醇中，搅拌溶解，然后加入10M盐酸乙醇（50mL，0.5mol，5eq），控制反应液pH至3-4，降温至0-5℃，搅拌析晶，抽滤，减压烘干得到38g阿莫罗芬盐酸盐粗品。
将该粗品置于乙腈中（108mL），加热至回流，搅拌1h，然后降温至0-5℃析晶，抽滤，减压烘干，得到34.4g类白色阿莫罗芬盐酸盐固体产品，收率94%，纯度99.5%。
上述一种手性吗啉化合物的制备方法，相对于现有技术路线，本发明路线应用傅克烷基化反应引入叔戊基，反应收率较高，成本较低；应用缩合剂进行酰胺键的构建，反应转化率高，产品纯度高；通过催化氢化还原烯键，反应清洁，收率高，产品纯度好；应用金属还原剂还原羰基，还原剂使用量少，转化率高，适合于大规模工业化生产。

Claims (9)

1.一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，以α-甲基肉桂酸为起始原料，经傅克反应、酰胺键构建反应、还原反应和盐化反应制备得到。
2.根据权利要求1所述的一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
a、中间体A-Ⅰ的制备：以α-甲基肉桂酸为起始原料，在路易斯酸催化剂的催化作用下与2-氯代-2-甲基丁烷进行傅克烷基化反应，制备得到中间体A-Ⅰ；
b、中间体A-Ⅱ的制备：中间体A-Ⅰ在缩合剂的作用下，与(2S,6R) -2,6-二甲基吗啉进行反应，构建酰胺键，制备得到中间体A-Ⅱ；
c、中间体A-Ⅲ的制备：中间体A-Ⅱ在金属催化剂或金属还原剂的作用下，将烯键还原成亚甲基，制备得到中间体A-Ⅲ；
d、中间体A-Ⅳ的制备：中间体A-Ⅲ在金属还原剂的作用下，将羰基还原成亚甲基，制备得到中间体A-Ⅳ；
e、阿莫罗芬盐酸盐的制备：中间体A-Ⅳ在盐酸乙醇中与氯化氢进行盐化反应，制备得到目标产品阿莫罗芬盐酸盐；
其中：中间体A-Ⅰ的结构式为：，
中间体A-Ⅱ的结构式为：，
中间体A-Ⅲ的结构式为：，
中间体A-Ⅳ的结构式为：。
3.根据权利要求2所述的一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化锌和三氯化铁。
4.根据权利要求2所述的一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（EDCI）与1-羟基苯并三唑（HOBt）、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)与1-羟基苯并三唑（HOBt）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）。
5.根据权利要求2所述的一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述c中的金属催化剂或金属还原剂选自钯碳、四三苯基膦钯和金属镁。
6.根据权利要求2所述的一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的金属还原剂选自二异丁基氢化铝、氢化铝锂和二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。
7. 根据权利要求2所述的一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤a中α-甲基肉桂酸与2-氯代-2-甲基丁烷的投料配比为：1.0:1.2~1.0:1.5，所述步骤b中中间体A-Ⅰ与(2S,6R) -2,6-二甲基吗啉的投料配比为：1.5:1.0~2.0:1.0，所述步骤e中中间体A-Ⅳ与盐酸乙醇的投料配比为：1.0:5.0。
8.根据权利要求2所述的一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤a中催化剂与α-甲基肉桂酸的投料配比为：1.2:1.0~1.8:1.0，所述步骤b中缩合剂与中间体A-Ⅰ的投料配比为：1.1:1.0~1.5:1.0，所述步骤c中的金属催化剂与中间体A-Ⅱ的投料质量比为：0.05:1.0~0.1:1.0，金属还原剂与中间体A-Ⅱ的投料配比为：2.0:1.0~4.0:1.0，所述步骤d中的金属还原剂与中间体A-Ⅲ的投料配比为：0.5:1.0~0.8:1.0，所述步骤e中的中间体A-Ⅳ与盐酸乙醇的投料配比为：1.0:5.0。
9.根据权利要求4所述的一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（EDCI）与1-羟基苯并三唑（HOBt）的投料配比为1.0:1.0，N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)与1-羟基苯并三唑（HOBt）的投料配比也为1.0:1.0。
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