CN101646659A

CN101646659A - 坎地沙坦西酯的制备方法及其中间体

Info

Publication number: CN101646659A
Application number: CN200780052407A
Authority: CN
Inventors: 李海泓; 杨池; 刘正; 李剑锋; 沈敬山
Original assignee: Topharman Shanghai Co Ltd
Current assignee: Suzhou Wang Shanwang aquatic organism Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2007-04-26
Filing date: 2007-04-26
Publication date: 2010-02-10
Anticipated expiration: 2027-04-26
Also published as: CN101646659B; WO2008131582A1

Abstract

本发明涉及坎地沙坦西酯的制备方法及其中间体。本发明提供一种式III所示化合物，R1为三苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅烷、三乙基硅烷或三叔丁基硅烷保护基；R2为三苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅烷、三乙基硅烷或三叔丁基硅烷保护基。本发明还提供由上述式III所示化合物制备坎地沙坦西酯的方法。本发明是全新的坎地沙坦西酯合成路线，路线较短，原料易得，操作简易；缩短了反应路线，简化了操作步骤；避免使用有机锡和叠氮化合物，安全环保。

Description

坎地沙坦西酯的制备方法及其中间体技术领域

本发明涉及坎地沙坦西酯的制备方法及其中间体。背景技术

坎地沙坦西酯是一种良好的抗高血压药物活性成分。

坎地沙坦西酯作为前药形式，在体内经肠道吸收，完全酯水解为坎地沙坦（Candesartan ) 活性代谢物，高选择性地与血管紧张素 II亚型 I受体 ( ATI )结合，产生抗高血压作用。

坎地沙坦西酯由日本武田公司开发，之后阿斯特拉公司加入进行联合开发，于 1997年 12月首次在瑞典上市，商品名为 Atacand。

坎地沙坦西酯的制备方法可见 EP459136; J. Med. Chem., 1993, 36(15), 2182-2195； J. Med. Chem., 1993, 36(16), 2343-2349； EP881212； CN 1800179 A; CN1361101A; CN1425654A; CN1510031A; CN 1666989 A 等。

在坎地沙坦西酯制备的方法中，欧洲专利 EP 459136的方法应用较为广泛。该方法以 2-叔丁氧羰基氨基 -3-硝基苯甲酸乙酯为原料，经过 N烷基化、脱叔丁氧羰基保护基、还原、环合形成了 2-乙氧基苯并咪唑环，再经四氮唑化、水解、三苯甲基保护四氮唑氨基、和环己基氯（或碘）乙基碳酸酯反应成酯、最后在酸性条件下脱去三苯甲基保护基，共九步反应得到坎地沙坦西酯。其中四氮唑化反应需用到三烷基氯化锡与叠氮化钠，在 10(TC 以上与氰基反应形成四氮唑环，需要特别注意健康防护并釆取严格的安全措施。另外，叔丁氧羰基和三苯甲基保护基在路线中需两步分别脱除，增加了反应步骤，且脱除三苯甲基时需要用到酸性条件，会影响含有环己基碳酸酯侧链的稳定性，易产生杂质。

中国专利 CN1361101A针对上述路线作了改进，同样以 2-叔丁氧羰基 · 氨基 -3-硝基苯甲酸乙酯为原料，最后一步再进行四氮唑化反应，省去了三苯甲基保护与脱保护两步反应，共用七步反应合成了坎地沙坦西酯。但该方法仍然需用到三烷基氯化锡与叠氮化钠，且总收率不高。

^ fttttWH西磨发明内容

本发明的目的是寻找条件温和、安全简易、适合大规模生产的坎地沙坦西酯的合成路线，以克服现有技术中存在的上述缺陷。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种式 ΠΙ所示化合物

III

Rl和 R2为氨基保护基。具体讲， R1为三苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅垸、三乙基硅烷或三叔丁基硅烷保护基； R2为三苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅烷、三乙基硅烷或三叔丁基硅烷保护基。

所述式 III所示化合物，是通过如下反应得到的：在碱存在条件下，式 IV所示化合物与 1-氯乙基环己基碳酸酯在有机溶剂中反应， R1和 R2定义如前，

所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、三正丁基胺、三丙基胺、吡啶、 NaOH、 KOH、 CsOH、 Ba(OH)₂、 Mg(OH)₂、 Ca(OH)₂、 Sr(OH)₂、 KHC0₃、 K₂C0₃、 Na₂C0₃、 Cs₂C0₃中的一种或其任意比混合物。

所述有机溶剂为乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯垸酮类有机溶剂，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。

所述反应的反应温度为 20°C - 60°C。

上述反应中所述式 IV所示化合物，通过如下反应得到的：在碱存在条件下，式 V所示化合物在水与有机溶剂的混合溶液中水解反应， R1和 R2 定义如前，

所述碱为 NaOH、 KOH、 CsOH、 Ba(OH)₂、 Mg(OH)₂、 Ca(OH)₂、 Sr(OH)₂、 KHC0₃、 K₂C0₃、 Na₂C0₃、 Cs₂C0₃中的一种或其任意比混合物。

所述有机溶剂为 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯垸酮类有机溶剂，或上述有机溶剂的任意比混合物。

所述水解反应的反应温度为 40°C - 70°C。

上述反应中，所述式 V所示化合物是化合物 B和化合物 C在碱存在条件下，有机溶剂中反应得到， R1和 R2定义如前，

所述有机溶剂为乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙垸、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。

所述反应的反应温度为 30°C - 120°C。

本发明还提供由上述式 III所示化合物制备式 A所示化合物（坎地沙坦西酯）的方法，所述方法是由式 III所示化合物和原碳酸四乙酯在还原条件下，在酸存在下，有机溶剂中反应制得式 A所示化合物， R1和 R2定义如前，

所述还原条件为加入铁粉或在氢化催化剂存在条件下通入氢气。

所述的氢化催化剂可以为钯碳或活性镍。

所述原碳酸四乙酯以当量计算的用量，为化合物 ΠΙ的 0.9 - 5倍。

所述酸为甲磺酸、甲酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其任意比混合物。

所述酸以当量计算的用量，为化合物 ΠΙ的 0.1 - 2倍。

所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、 1-戊醇、 3-戊醇、乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙垸、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。

本发明还提供一种式 II化合物，

所述式 Π所示化合物是通过如下反应得到的：式 III所示化合物脱去保护基， Rl和 R2定义如前，

所述反应在酸或低级脂肪醇存在下进行。

所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、 1-戊醇、 3-戊醇中的一种或其任意比混合物。

作为优化所述反应在低级脂肪醇存在下进行时，溶剂中还含有乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯垸酮类有机溶剂，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。

本发明还提供由式 II所示化合物制备式 A所示化合物（坎地沙坦西酯）的方法，所述方法是由式 II所示化合物和原碳酸四乙酯在还原条件下，有机溶剂中反应制得式 A所示化合物，

所述还原条件为加入铁粉和酸或在氢化催化剂存在条件下通入氢气。所述的氢化催化剂可以为钯碳或活性镍。

所述原碳酸四乙酯以当量计算的用量，为化合物 II的 0.9 - 5倍。

所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲垸、二氯乙垸、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂，或上述有机溶剂的任意比混合物。

本发明还涉及式 II所示化合物，

本发明还涉及式 IV所示化合物，

本发明还涉及式 V所示化合物,

本发明实现的技术效果如下：

本发明以化合物 B为原料，经过 N垸基化、水解、和环己基氯乙基碳酸酯反应成酯得到化合物 III，将 III在原碳酸四乙酯和酸的存在下，进行还原环合并同时脱去保护基，共四步反应得到坎地沙坦西酯；或 III脱保护后得到化合物 II，再进行还原环合，共五步反应得到坎地沙坦西酯。

本发明是全新的坎地沙坦西酯合成路线，路线较短（四步或五步），原料易得，操作简易。

本发明中，釆用已经商品化的带有四氮唑基团的化合物为原料，避免使用有机锡和叠氮化合物，安全环保。

本发明中，同时脱除两个不同氨基上的保护基，缩短了反应路线，简化了操作步骤。

本发明中，用化合物 II制备坎地沙坦西酯的方法是还原与环合同时进行，缩短了反应路线，简化了操作步骤。

本发明中，用化合物 III制备坎地沙坦西酯的方法是脱保护、还原与环合同时进行，进一步缩短了反应路线，简化了操作步骤。具体实施方式

本发明通过以下实施例进一步说明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的之技术方案。即以下实施例所釆用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。

下述制备例中，核磁共振由 Bruker AMX-400型和 INVOA-600型核磁共振仪测定， TMS为内标，化学位移单位为 ppm; 质谱由 MAT-711 型和 MAT-95型质谱仪测定；柱层析用硅胶 200-300目，青岛海洋化工厂生产； TLC硅胶板为烟台化工厂生产的 HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为 60 - 90°C ; 釆用紫外灯，碘缸显色。制备例中若未特别指出操作方法，所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述干燥指用 DHG-9240A 恒温干燥箱在 60°C将制备化合物烘干。 2-叔丁氧羰基氨基 -3- 硝基苯甲酸乙酯、 2-(1-三苯甲基 -1H-四氮唑 -5-基)联苯甲基溴和 1-氯乙基环己基碳酸酯由浙江天宇药业有限公司提供。实施例 1 : 2-[N- (叔丁氧羰基 )-[4-[2'-(l-三苯甲基 -1H-四氣唑 -5-基)联苯甲基]氨基] -3-硝基苯甲酸乙酯（式 V， Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）的将 2-叔丁氧羰基氨基 -3-硝基苯甲酸乙酯 ( 1.06g, 3.41匪 ol ), 2-(1-三苯甲基 -1H-四氮唑 -5-基)联苯甲基溴（1.91mg， 3.42mmol ), 碳酸钾（ 0.7g, 5.07mmol ) 和干燥 DMF ( 15ml ) 混合， 30°C - 120°C条件下充分反应（具体选择 60°C 反应 2小时）。冷却后，倒入冰水中（30ml )中，搅拌半小时，用乙酸乙酯提取（20ml x 3 )，有机相用水洗（20ml X 2 )，饱和食盐水洗 ( 20ml ), 无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物，用丙酮 -水重结晶，得到白色固体的 2-[N- (叔丁氧羰基 )-[4-[2'-(1-三苯甲基 -1H-四氮唑 -5-基)联苯甲基]氨基] -3-硝基苯甲酸乙酯（V, Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）（2.3g， 90% )。

实施例 2: 2-[N- (叔丁氧羰基 )- [4-[2'-(1-三苯甲基 -1H-四氣唑 -5-基)联苯甲基]氨基] -3-硝基苯甲酸（式 IV, Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基) 的制备

将式 V( Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）所示化合物（ 2.01g, 2.56mmol ) 溶解于 THF ( 5ml ) /水（ 1ml )溶液中，加入氢氧化钠 ( 113mg, 2.83謹 ol )， 40°C - 7(TC条件下充分反应（具体选择 60°C 反应 24小时）。减压蒸去 THF , 残渣溶解于水（20ml ), 用 IN盐酸调节 pH值为 5，有大量白色沉淀析出，收集沉淀，干燥，得到白色固体的 2-[N- (叔丁氧羰基) - [4-[2'-(1-三苯甲基 -1H- 四氮唑 -5-基)联苯甲基]氨基] -3-硝基苯甲酸（IV, Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基） ( 1.85g, 98% )。 Ή NMR (CDCl₃-d6, 300ΜΗζ), δ 1.6 (2s, 9H), 4.5(d+d, 2H), 6.8-7.9(m, 26H)。

实施例 3 ( 士） 2-[N- (叔丁氧羰基) - [4-[2'-(1-三苯甲基 -1H-四氮唑 -5- 基)联苯甲基]氨基] -3-硝基苯甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 III, R1= 叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）的制备

将式 IV ( Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）所示化合物（ 1.85g, 2.4mmol ), 1-氯乙基环己基碳酸酯（ 700mg， 3.4mmol ), 碳酸钾（ 500mg， 3.4mmol )和干燥 DMF ( 10ml ) 混合， 20°C - 60°C条件下反应完全（具体选择 50°C反应 4小时）。冷却后，倒入冰水中（30ml )中，搅拌半小时，用乙酸乙酯提取（20ml X 3 ), 有机相用水洗（20ml X 2 )，饱和食盐水洗

( 20ml ), 无水硫酸钠干燥，浓缩得白色半固体的（士） 2-[N- (叔丁氧羰基) - [4-[2'-(1-三苯甲基 -1H-四氮唑 -5-基)联苯甲基]氨基] -3-硝基苯甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（ΙΠ, Rl=叔丁氧羰基， ^ =三苯甲基）（1.78 80% )。 1H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 1.1-2.0 (m, 19H), 1.2 (t， 3H), 4.0 (q, 1H), 4.4 (d+d, 2H), 6.6-8.0 (m， 27H)。 MS (ESI) m/z: 967.2 (M+36), 951.2 (M+23), 927 (M-l)。

实施例 4 ( 土） 2-[Ν-[4-[2'-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯甲基]氨基] 3-硝基苯甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 Π ) 的制备

将式 ΠΙ( Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基 )所示化合物（ 1.5g, 1.61mmol ) 溶解于三氟乙酸（5ml ) 中，室温搅拌 1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH值至 6, 用饱和食盐水（5ml )稀释该溶液，用乙酸乙酯提取（5ml X 2 )，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后上层析柱分离纯化，以乙酸乙酯 /石油醚 = 2/3 ( Rf=0.5 )洗脱，得到黄色半固体的 ( + ) 2-[Ν-[4- [2'-(1Η-四氣唑 -5-基)联苯甲基]氨基] 3-硝基苯甲酸小[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（ II )

( 468mg， 50% )。 'Η NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 0.9-2.0 (m, 13H), 4.0 (q, 1H), 4.2 (d+d, 2H), 6.6-8.0 (m， 27H)。 MS (ESI) m/z:585.1 (M-l)。

实施例 5 ( ± ) 2-[N-[4-[2'-(lH-四氮唑 -5-基)联苯甲基]氨基] 3-硝基苯甲酸小[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯 (式 Π ) 的制备

将式 III( Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）所示化合物（ 1.5g, 1.61mmol ) 溶解于乙酸乙酯 /甲醇（10ml/10ml) 中，加热回流 1小时后，浓缩，得到黄色半固体的（土）2-[Ν-[4-[2'-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯甲基]氨基] 3-硝基苯甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯 (II) (752mg, 80%)。

实施例 6( ± )2-[Ν-[4-[2'-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯甲基]氨基] 3-硝基苯甲酸小[[ (环己氧基)羰基]氧基]乙酯 (式 Π) 的制备

将式 III( Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）所示化合物（ 1.5g， 1.61mmol ) 溶解于甲醇（15ml)中，加热回流 1小时后，浓缩，得到黄色半固体的（士 ) 2-[Ν-[4-[2'-(1Η-四氮唑 -5-基)联苯甲基]氨基] 3-硝基苯甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯 (II) (697mg, 82%)。

实施例 7 ( 士） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [Ι,Γ-联苯基 ]-4-基]甲基] -1Η-苯并咪唑 -7-甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 Α，坎地沙坦西酯）的制备

将式 m (Rl=叔丁氧羰基， R2=三苯甲基）所示化合物（ 307mg, 0.33mmol ), 10%钯碳（ 120mg )，原碳酸四乙酯（ 126mg, 0.66mmol )，'三氟乙酸 ( 3.7mg, 0.03mmol ), 甲醇（2ml)和乙酸乙酯 (2ml)混合，在氢气气氛下搅拌 15小时，过滤钯碳，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（120mg，65%)。

实施例 8 ( 土） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [Ι,Γ-联苯基 ]-4-基]甲基] -1Η-苯并咪唑 -7-甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 Α，坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将式 ΠΙ( Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）所示化合物（ 307mg, 0.33mmol ), 10%钯碳（ 120mg )，原碳酸四乙酯（ 57mg， 0.297mmol )，三氟乙酸（ 3.7mg, 0.03mmol )，甲醇（2ml)和乙酸乙酯（2ml)混合，在氢气气氛下搅拌 15小时，过滤钯碳，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（ lOOmg, 55% )。实施例 9 (士） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [Ι,Γ-联苯基 ]-4-基]甲基] -1Η-苯并咪唑 -7-甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 Α，坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 III(R1=叔丁氧羰基， R2=三苯甲基） (307mg, 0.33mmol ), 10%钯碳（120mg), 原碳酸四乙酯（316mg, 1.65mmol)，三氟乙酸（81.8mg， 0.66mmol ), 甲醇（2ml) 和乙酸乙酯（2ml) 混合，在氢气气氛下搅拌 15 小时，过滤钯碳，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（lOOmg, 55%)。

实施例 10 ( 士） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [Ι,Γ-联苯基 ]-4-基]甲基] -1Η-苯并咪唑 -7-甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 Α, 坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 III(R1=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）（307mg， 0.33mmol ), 10%钯碳（ 120mg )，原碳酸四乙酯（316mg, 1.65mmol)，三氟乙酸（3.7mg, 0.03mmol), 甲醇（2ml) 和乙酸乙酯（2ml) 混合，在氢气气氛下搅拌 15 小时，过滤钯碳，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（ 100mg,55%)。

实施例 11 (土） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氣唑 -5-基) [Ι,Γ-联苯基 ]-4-基]甲基] -1Η-苯并咪唾 -7-甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酷（式 Α, 坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 III (Rl=叔丁氧羰基, R2 =三苯甲基） ( 307mg, 0.33mmol ), 活性镍（150mg)，原碳酸四乙酯（ 126mg, 0.66mmol ), 三氟乙酸（3.7mg, 0.03mmol ), 甲醇（2ml)和乙酸乙酯（2ml) 混合，在氢气气氛下搅拌 20 小时，过滤活性镍，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（88mg,48%)。

实施例 12 (土） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [1，1'-联苯基 ]-4-基]甲基] -1H-苯并咪唑 -7-甲酸小[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 A, 坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 III ( Rl=叔丁氧羰基， R2 =三苯甲基）（307mg， 0.33mmol ), 铁粉（lOOmg ), 原碳酸四乙酯（ 126mg， 0.66mmol ), 三氟乙酸（81.8mg, 0.66mmol ), 甲醇（2ml )和乙酸乙酯（2ml )混合，搅拌 20小时，过滤铁粉，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（68mg, 40% )。

实施例 13 ( 土） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [1，1'-联苯基 ]-4-基] 甲基] -1H-苯并咪唑 -7-甲酸小 [ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 A, 坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 II( 60mg, O.lmmol ), 10%钯碳（ 50mg ),原碳酸四乙酯（ 17mg, 0.09mmol )混合，在氢气气氛下搅拌 12小时，过滤钯碳，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（35mg, 60% )。

实施例 14 ( 土） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [1，1'-联苯基 ]-4-基] 甲基] -1H-苯并咪唑 -7-甲酸 [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 A，坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 II( 60mg, O.lmmol ) , 活性镍（60mg )，原碳酸四乙酯（ 17mg, 0.09mmol )混合，在氢气气氛下搅拌 24小时，过滤镍，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（38mg, 61% )。

实施例 15 ( 土） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [1，Γ-联苯基 ]-4-基] 甲基] -1Η-苯并咪唾 _⁷_甲酸 -1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙醋（式 Α，坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 II ( 60mg, O.lmmol ), 10%钯碳（ 50mg ),原碳酸四乙酯（ 38mg, 0.2mmol )和 THF ( 2ml )混合，在氢气气氛下搅拌 25小时，过滤钯碳，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（ 38mg, 62% )。实施例 16 ( 土） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [Ι,Γ-联苯基 ]-4-基] 甲基] -1Η-苯并咪唑 -7-甲酸小 [[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 Α，坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 II ( 60mg, O.lmmol ) , 10%钯碳（50mg )，原碳酸四乙酯 ( lOOmg, 0.5mmol )和 THF ( 2ml ) 混合，在氢气气氛下搅拌 25小时，过滤钯碳，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯 ( 45mg, 71% )。

实施例 17 ( 土） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [Ι,Γ-联苯基 ]-4-基] 甲基] -1Η-苯并咪唑 -7-甲酸 -1-[ [(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 Α，坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 II ( 60mg, O.lmmol )， .10%钯碳（ 50mg ),原碳酸四乙酯（ 38mg， 0.2mmol )和乙腈（2ml )混合，在氢气气氛下搅拌 25小时，过滤钯碳，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（ 32mg, 54% )。

实施例 18 ( 士） 2-乙氧基 -1-[[2'-(1Η-四氮唑 -5-基) [Ι,Γ-联苯基 ]-4-基] 甲基] -1Η-苯并咪唑 -7-甲酸 -1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯（式 Α, 坎地沙坦西酯）的制备

室温下，将 II ( 60mg, O.lmmol ) , 铁粉（50mg ),原碳酸四乙酯（38mg， 0.2mmol ) 乙酸（0.1ml )和甲醇（2ml ) 混合搅拌 25 小时，过滤铁粉，浓缩，以乙酸乙酯 /石油醚重结晶，得到白色固体的坎地沙坦西酯（ 35mg, 60% )。

Claims

杈利要求

1. 式 III所示化合物，

R1为三苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅垸、三乙基硅垸或三叔丁基硅烷保护基；

R2为三苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅烷、三乙基硅垸或三叔丁基硅烷保护基。
2. 根据权利要求 1所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述式 III 所示化合物，是在碱存在条件下，通过式 IV所示化合物与 1-氯乙基环己基碳酸酯在有机溶剂中反应得到的，
3. 根据权利要求 2所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述碱为甲醇纳、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、三正丁基胺、三丙基胺、吡啶、 NaOH、 KOH、 CsOH、 Ba(OH)₂、 Mg(OH)₂、 Ca(OH)₂、 Sr(OH)₂、 KHC0₃、 K₂C0₃、 Na₂C0₃、 Cs₂C0₃中的一种或其任意比混合物。
4. 根据权利要求 2所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述有机溶剂为乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲垸、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。
5. 根据权利要求 2所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述反应的反应温度为 20°C - 60°C。
6. 根据权利要求 2-5任意一项所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述式 IV所示化合物，是在碱存在条件下，由式 V所示化合物在水与有机溶剂的混合溶液中水解反应得到的，
7. 根据权利要求 6所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述碱为 NaOH、 KOH、 CsOH、 Ba(OH)₂、 Mg(OH)₂、 Ca(OH)₂、 Sr(OH)₂、 KHC0₃、 K₂C0₃、 Na₂C0₃、 Cs₂C0₃中的一种或其任意比混合物。
8. 根据权利要求 6所述的式 ΠΙ所示化合物，其特征在于，所述有机溶剂为 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂，或上述有机溶剂的任意比混合物。
9. 根据权利要求 6所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述水解反应的反应温度为 40°C _ 70°C。
10. 根据权利要求 6 - 9任意一项所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述式 V所示化合物，在碱存在条件下，化合物 B和化合物 C在有机溶剂中反应得到的，
11. 根据权利要求 10所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、三正丁基胺、三丙基胺、吡啶、

NaOH、 KOH、 CsOH、 Ba(OH)₂、 Mg(OH)₂、 Ca(OH)₂ Sr(OH)₂、 KHC0₃、 K₂C0₃、 Na₂C0₃、 Cs₂C0₃中的一种或其任意比混合物。
12. 根据权利要求 10所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述有机溶剂为乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙垸、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。
13. 根据权利要求 10所述的式 III所示化合物，其特征在于，所述反应的反应温度为 30°C - 120°C。
14. 由权利要求 1 - 13任意一项所述的式 III所示化合物制备式 A所示化合物的方法，其特征在于，所述方法是式 III所示化合物脱去 R1和 R2，生成式 II所示化合物，再由式 II所示化合物和原碳酸四乙酯在还原条件下，有机溶剂中反应制得式 A所示化合物：

或由式 III所示化合物和原碳酸四乙酯在还原条件下，在酸存在条件下，有机溶剂中反应制得式 A所示化合物，
15. 根据权利要求 14所述方法，其特征在于，所述式 III所示化合物脱去保护基 R1和 R2生成式 II所示化合物，是在酸或低级脂肪醇存在下进行的，
16. 根据权利要求 15所述方法，其特征在于，所述酸为甲磺酸、甲酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其任意比混合物。
17. 根据权利要求 15所述方法，其特征在于，所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、 1-戊醇、 3-戊醇中的一种或其任意比混合物。
18. 根据权利要求 15所述方法，其特征在于，所述反应在低级脂肪醇存在下进行时，溶剂中还含有乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙垸、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯垸酮类有机溶剂，或上述各种有机溶剂的任意比混
19. 根据权利要求 14所述方法，其特征在于，式 II所示化合物和原碳酸四乙酯在还原条件下，有机溶剂中反应制得式 A所示化合物过程中，所述还原条件为加入铁粉和酸或在氢化催化剂存在条件下通入氢气。
20. 根据杈利要求 19所述的方法，其特征在于，所述氢化催化剂为钯碳或活性镍。
21. 根据权利要求 19所述的方法，其特征在于，所述酸为甲磺酸、甲酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其任意比混合物。
22. 根据权利要求 19所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、 1-戊醇、 3-戊醇、乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲垸、二氯乙垸、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂，或上述有机溶剂的任意比混合物。
23. 根据权利要求 14所述的方法，其特征在于，式 III所示化合物和原碳酸四乙酯在还原条件下，在酸存在条件下，有机溶剂中反应制得式 A的过程中，所述还原条件为加入铁粉或氢化催化剂存在条件下通入氢气。
24. 根据权利要求 23所述的方法，其特征在于，所述氢化催化剂为钯碳或活性镍。
25. 根据权利要求 23所述的方法，其特征在于，所述酸为甲磺酸、甲酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其任意比混合物。
26. 根据权利要求 23所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、 1-戊醇、 3-戊醇、乙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、二氯乙垸、甲苯、二甲苯、 DMF、 DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、吡咯烷酮类有机溶剂，或上述各种有机溶剂的任意比混合物。
27. 式 II所示化合物，
28. 式 IV所示化合物，
29. 式 V所示化合物,