ES2273617T3 - Compuestos de feniltetrazol. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la desprotección del nitrógeno del tetrazol reactivo en un compuesto que contiene un grupo 2-(1-metil-1-feniletil)-2H-tetrazolilo, que comprende la reacción del compuesto protegido con un ácido halohídrico anhidro o una solución acuosa del mismo a una concentración mayor de 20% en peso/peso.
Description
Compuestos de feniltetrazol.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de feniltetrazol sustituidos útiles como intermedios en
la preparación de antagonistas de angiotensina II, y a un
procedimiento para la conversión de los mismos en dichas
moléculas.
Los antagonistas de angiotensina II son
medicamentos útiles en el tratamiento de la hipertensión, ansiedad,
glaucoma y ataques cardiacos. Varios de estos compuestos comparten
un resto bifeniltetrazol y pueden representarse por la siguiente
fórmula (I)
en la que Z es un heterociclo
opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de
nitrógeno; o un resto de amida
abierto.
Más particularmente, el sustituyente Z puede
tener los siguientes significados
\vskip1.000000\baselineskip
que identifican antagonistas
específicos de angiotensina II: (a)
[2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol-1-ilo]
losartán; (b) [ácido
2-etoxi-3H-bencimidazol-4-carboxílico]
candesartán; (c)
[2-butil-1,3-diaza-espiro[4.4]non-1-en-4-on-3-ilo]
irbesartán; (d)
[(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoilamino]
valsartán; y (e)
[5-carboxi-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propi-imidazo-1-ilo]
olmesartán.
Se conocen varios procedimientos para la
preparación de los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, de
acuerdo con el documento EP 253310, el losartán puede prepararse
por reacción entre un compuesto de fórmula (III)
en la que X es un grupo saliente y
P es un grupo protector de tetrazol, y una base
Z_{1}-H, en la que Z_{1} tiene el significado
indicado en (a); la posterior retirada del grupo protector P produce
losartán.
El documento WO93/10106 describe la preparación
de losartán por reacción de acoplamiento cruzado entre un compuesto
de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z_{1} tiene el
significado indicado en (a) anterior, Y es un grupo saliente tal
como halógeno, metanosulfoniloxi, fluorosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi; y un sintón de fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que -B(R_{1}R_{2})
es un átomo de boro disustituido y P es un grupo protector de
tetrazol, para obtener el compuesto de fórmula (II) presentado
anteriormente, y la posterior retirada del grupo protector
P.
El candesartán, irbesartán, valsartán, y
olmesartán pueden obtenerse de forma análoga.
Hablando en líneas generales, un grupo protector
es un grupo que bloquea un sitio reactivo en un compuesto que tiene
más de un grupo reactivo, de modo que la reacción química pueda
realizarse selectivamente en otro sitio reactivo no protegido,
retirándose fácilmente dicho grupo protector al final de la reacción
selectiva.
Los compuestos de fórmula (II), (III) y (V)
presentados anteriormente contienen un grupo
tetrazol-5-ilo, en el que está
presente un átomo de nitrógeno reactivo. Se sabe que el nitrógeno de
tetrazol reactivo en un compuesto de fórmula (II), (III) y (V)
puede protegerse con un grupo tal como trifenilmetilo,
p-nitrofenilo, piridilo o pirimidilo. De forma análoga, el
grupo
1-metil-1-feniletilo
sería un grupo protector muy bueno para el nitrógeno de tetrazol
reactivo, porque es particularmente resistente a la escisión durante
la reacción selectiva, pero también es resistente a la escisión
después de completarse la reacción.
El documento US 5.412.102 describe el uso del
grupo
1-metil-1-feniletilo
(cumilo) como un grupo protector en la preparación de ácido
1-butil-2-[2'-(2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-1H-indol-3-carboxílico.
La desprotección se realiza por reacción con aproximadamente 3 - 4
equivalentes de un ácido de Lewis, preferiblemente eterato de
trifluoruro de boro (véase el ejemplo 15), en presencia de un tiol,
un ariltiol, un ácido 2-mercaptoacético,
preferiblemente un 2-mercaptoacetato, o
tetraquis(2-mercaptoacetato) de
pentaeritritol.
La retirada del grupo protector cumilo es
eficaz, pero los reactivos usados no cumplen los requisitos para la
producción a una escala industrial. El eterato de trifluoruro de
boro es de hecho un compuesto peligroso, inflamable (Bretherick,
Handbook of reactive chemical hazards, IV ed. página 481). De forma
similar, los tioles y los derivados de los mismos son
extraordinariamente difíciles de usar. Por lo tanto, existe la
necesidad de un nuevo procedimiento que permita retirar el grupo
1-metil-1-feniletilo
de los derivados de feniltetrazol, superando los problemas
mencionados.
Se ha descubierto un procedimiento eficaz para
retirar el grupo protector
1-metil-1-feniletilo
del nitrógeno de tetrazol reactivo. Dicho procedimiento es
particularmente útil en la preparación de losartán, valsartán,
irbesartán, candesartán, y olmesartán, usando los nuevos intermedios
de los mismos en los que el nitrógeno de tetrazol reactivo se
protege por dicho grupo
1-metil-1-feniletilo.
Un primer aspecto de la invención es un
procedimiento para desproteger el nitrógeno de tetrazol reactivo en
un compuesto que contiene un grupo
2-(1-metil-1-feniletil)-2H-tetrazolilo,
que comprende la reacción de dicho compuesto protegido con un ácido
hidrohálico anhidro o con una solución acuosa del mismo a una
concentración superior al 20% en peso/peso.
Un compuesto que contiene un grupo
2-(1-metil-1-feniletil)-2H-tetrazolilo
es preferiblemente un compuesto de fórmula (VI)
en la que P es un grupo
1-metil-1-feniletilo;
y Z tiene uno de los siguientes significados (a), (b), (c), (d), o
(e)
\vskip1.000000\baselineskip
Un ácido hidrohálico preferiblemente es un ácido
seleccionado entre el grupo constituido por ácido clorhídrico y
ácido bromhídrico.
Cuando el ácido hidrohálico se usa en la forma
anhidra (gas), la reacción puede realizarse en un disolvente
prótico o aprótico orgánico.
Un disolvente prótico orgánico puede ser un
alcanol C_{1}-C_{4}, tal como metanol, etanol,
isopropanol o butanol. Un disolvente aprótico orgánico puede ser un
éter, tal como tetrahidrofurano o dioxano; un éster, tal como
acetato de etilo, acetato de butilo o acetato de isopropilo; un
hidrocarburo, tal como tolueno; un disolvente clorado, tal como
diclorometano, dicloroetano o clorobenceno; una cetona, tal como
acetona; o un nitrilo, tal como acetonitrilo.
El ácido clorhídrico típicamente se usa en
solución acuosa o en forma de un gas (anhidro) en un disolvente
prótico o aprótico orgánico; el ácido bromhídrico típicamente se usa
en solución acuosa.
La reacción se realiza preferiblemente usando
ácido clorhídrico en solución acuosa a una concentración igual o
superior al 30% p/p, más preferiblemente igual o superior al 35%, o
ácido clorhídrico anhidro (gas) en diclorometano o solución de
acetato de etilo.
El ácido bromhídrico típicamente se usa a una
concentración igual o superior al 35% p/p, preferiblemente igual o
superior al 40%.
La cantidad de ácido hidrohálico usada varía de
1,1 moles a 5 moles, en comparación con el sustrato a desproteger,
preferiblemente de 2 a 3 moles.
La reacción puede realizarse a una temperatura
que varía de 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de
disolvente, preferiblemente de 15ºC a 70ºC.
Cuando la reacción se realiza con una solución
acuosa de ácido hidrohálico, puede usarse un disolvente prótico o
aprótico orgánico, como se ha definido anteriormente,
preferiblemente tolueno, en mezcla homogénea o heterogénea con
agua, como co-disolvente.
Un aspecto adicional de la invención es un
procedimiento para la preparación de losartán, valsartán,
irbesartán, candesartán, y olmesartán que comprende la retirada del
grupo protector
1-metil-1-feniletilo
en un compuesto de fórmula (VI),
en la que P es un grupo
1-metil-1-feniletilo;
y Z tiene los siguientes
significados
\vskip1.000000\baselineskip
haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (Vl) con un ácido hidrohálico anhidro o una solución acuosa
del mismo a una concentración por encima del 20%
p/p.
Los compuestos de fórmula (VI) presentados
anteriormente, así como los isómeros y tautómeros de los mismos,
son compuestos nuevos y son un objetivo adicional de la invención.
Pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos mencionados en
los documentos EP 253310 y WO 93/10106. En particular, el nitrógeno
de tetrazol reactivo puede protegerse con un grupo
1-metil-1-feniletilo
como se describe en el ejemplo 2 del documento US 5.412.102.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Se añade una suspensión de ácido
[2'-(1-metil-1-fenil-etil)]-2H-tetrazol-5-il]fenilbórico
(26,7 mmoles, 8,3 g) en dietoximetano en agitación con dos
porciones de agua (0,55 ml, 31 mmoles) a temperatura ambiente, en
aproximadamente 1 hora. Después de completarse la adición, se añaden
carbonato potásico (8,6 g, 62 mmoles),
[3-(4-bromo-bencil)-2-butil-5-cloro-3H-imidazol-4-il]-metanol
(8,97 g, 25 mmoles), trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmoles), acetato
de paladio (56 mg, 0,25 mmoles) y THF (20 ml). La mezcla se calienta
a reflujo durante 6 horas, después se desecha la fase acuosa. La
fase orgánica se lava con 30 ml de agua, se concentra a sequedad y
el producto resultante se cristaliza en isopropanol, obteniendo de
este modo 10,6 g de
(2-butil-5-cloro-3-{2'-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-ilmetil}-3H-imidazol-4-il)-metanol.
RMN: (^{1}H DMSO, 300 mHz): \delta 0,79 (3H,
t, J = 8, CH_{3}), 1,20 (2H, sext, J = 8,
CH_{3}CH_{2}), 1,42 (2H, quin, J = 8,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}), 1,91 (6H, s, CMe_{2}), 2,41 (2H,
t, J = 8, CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 4,30 (2H, d, J =
3, CH_{2}OH), 5,15-5,20 (3H, m, CH_{2}Ar
y OH), 6,88-7,0 (4H, m, ArH), 7,08 (2H, d, J = 8,
ArH), 7,22-7,29 (3H, m, ArH),
7,41-7,62 (3H, m, ArH), 7,88 (1H, d, J = 7,
ArH).
(^{13}C, DMSO, 300 mHz): \delta 14,3, 22,32,
26,5, 29,2, 29,6, 47,1, 52,1, 68,8, 125,1, 126,0, 126,3, 126,5,
126,7, 128,3, 128,5, 129,2, 129,9, 130,1, 131,0, 131,2, 136,4,
140,1, 141,7, 144,6, 147,9, 164,6.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de
forma análoga:
\bullet
2-butil-3-{2'-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-ilmetil}-1,3-diaza-espiro[4.4]non-1-en-4-ona;
\bullet
(S)-N-(1-oxopentil)-N-[[2'-[(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-valina
\bullet ácido
2-etoxi-3-{2'-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-ilmetil}-3H-bencimidazol-4-carboxílico;
y
\bullet (ácido
1H-imidazol-5-carboxílico,
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2'-[2-(1-metil-1-feniletil)-1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metilo)
Se disuelven 10 g (0,02 moles) de
(2-butil-5-cloro-3-{2'-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-
ilmetil}-3H-imidazol-4-il)-metanol en 50 ml de ácido clorhídrico acuoso al 37% en agitación a una temperatura de 15-20ºC. La mezcla se agita durante 4 h adicionales, después se lava 3 veces con 25 ml de tolueno. La fase acuosa se vierte en una solución de 55 g de acetato sódico en agua, el precipitado formado se filtra, se lava minuciosamente con agua y se seca al vacío a 70ºC, obteniendo de este modo 8 g de losartán.
ilmetil}-3H-imidazol-4-il)-metanol en 50 ml de ácido clorhídrico acuoso al 37% en agitación a una temperatura de 15-20ºC. La mezcla se agita durante 4 h adicionales, después se lava 3 veces con 25 ml de tolueno. La fase acuosa se vierte en una solución de 55 g de acetato sódico en agua, el precipitado formado se filtra, se lava minuciosamente con agua y se seca al vacío a 70ºC, obteniendo de este modo 8 g de losartán.
RMN: ^{1}H (DMSO, 300 mHz): \delta 0,80 (3H,
t, J = 10, CH_{3}), 1,25 (2H, sext, J = 10, CH_{3}CH_{2}),
1,45 (2H, quin, J = 10, CH_{3}CH_{2}CH_{2}),
2,45-2,55 (2H, m, CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
4,30 (2H, 2H, CH_{2}OH), 5,30 (2H, s, CH_{2}Ar), 7,10 (4H, s,
ArH), 7,45-7,70 (4H, m, ArH).
Actuando de forma análoga, a partir de los
intermedios respectivos de fórmula (VI) que se pueden obtener de
acuerdo con el Ejemplo 1, se pueden obtener los siguientes
compuestos: valsartán, irbesartán, candesartán y olmesartán.
Se disuelven 10 g (0,02 moles) de
(2-butil-5-cloro-3-{2'-[2-(1-metil-1-feniletil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-
ilmetil}-3H-imidazol-4-il)-metanol en 50 ml de diclorometano y se burbujea HCl gaseoso a una temperatura de 0-10ºC. Después de 2 h, la mezcla de reacción se vierte en una solución de 55 g de acetato sódico en agua, el precipitado formado se filtra, se lava minuciosamente con agua y se seca al vacío a 70ºC, obteniendo de este modo 7,8 g de losartán.
ilmetil}-3H-imidazol-4-il)-metanol en 50 ml de diclorometano y se burbujea HCl gaseoso a una temperatura de 0-10ºC. Después de 2 h, la mezcla de reacción se vierte en una solución de 55 g de acetato sódico en agua, el precipitado formado se filtra, se lava minuciosamente con agua y se seca al vacío a 70ºC, obteniendo de este modo 7,8 g de losartán.
Actuando de forma análoga, a partir de los
intermedios respectivos de fórmula (VI) que se pueden obtener de
acuerdo con el Ejemplo 1, se pueden obtener los siguientes
compuestos: valsartán, irbesartán, candesartán y olmesartán.
Se disuelven 10 g (0,02 moles) de
(2-butil-5-cloro-3-{2'-[2-(1-metil-1-feniletil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-
ilmetil}-3H-imidazol-4-il)-metanol en 50 ml de ácido bromhídrico acuoso al 40% en agitación a una temperatura de 15-20ºC. La mezcla se agita durante 4 h adicionales, después se lava 3 veces con 25 ml de tolueno. La fase acuosa se vierte en una solución de 55 g de acetato sódico en agua, el precipitado formado se filtra, se lava minuciosamente con agua y se seca al vacío a 70ºC, obteniendo de este modo 7,8 g de losartán.
ilmetil}-3H-imidazol-4-il)-metanol en 50 ml de ácido bromhídrico acuoso al 40% en agitación a una temperatura de 15-20ºC. La mezcla se agita durante 4 h adicionales, después se lava 3 veces con 25 ml de tolueno. La fase acuosa se vierte en una solución de 55 g de acetato sódico en agua, el precipitado formado se filtra, se lava minuciosamente con agua y se seca al vacío a 70ºC, obteniendo de este modo 7,8 g de losartán.
Actuando de forma análoga, a partir de los
intermedios respectivos de fórmula (VI) que se pueden obtener de
acuerdo con el Ejemplo 1, se pueden obtener los siguientes
compuestos: valsartán, irbesartán, candesartán y olmesartán.
Se disuelven 124 g (0,228 moles) de
2-butil-3-{2'-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-ilmetil)-1,3-diaza-espiro[4.4]non-1-en-4-ona
en 500 ml de tolueno y se añaden 900 ml de ácido clorhídrico acuoso
al 37% a la misma en agitación a una temperatura de
15-20ºC. La mezcla se agita durante 4 h adicionales,
después la fase acuosa se separa y se lava dos veces con 250 ml de
tolueno. La fase acuosa se vierte en una solución de 125 g de
acetato sódico en agua, el precipitado formado se filtra, se lava
minuciosamente con agua y se seca al vacío a 70ºC, obteniendo de
este modo 77 g de irbesartán.
RMN: ^{1}H (DMSO, 300 mHz): \delta 0,80 (3H,
t,); 1,26 (2H, m), 1,46 (2H, m); 1,65-1,84 (8H, m);
2,29 (2H, t); 4,67 (2H, s); 7,08 (4H, s); 7,60 (4H, m).
Operando de forma análoga, a partir de los
intermedios respectivos de fórmula (VI) que se pueden obtener de
acuerdo con el Ejemplo 1, se pueden obtener los siguientes
compuestos: valsartán, losartán, candesartán y olmesartán.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la desprotección del
nitrógeno reactivo de tetrazol en un compuesto que contiene un
grupo
2-(1-metil-1-feniletil)-2H-tetrazolilo,
que comprende la reacción del compuesto protegido con un ácido
hidrohálico anhidro o una solución acuosa del mismo a una
concentración superior al 20% p/p.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el ácido se selecciona entre el grupo
constituido por ácido clorhídrico y ácido bromhídrico.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la cantidad de ácido usada varía de 1,1
moles a 5 moles, en comparación con el sustrato a desproteger.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 ó 3, en el que la solución acuosa de ácido
clorhídrico tiene una concentración igual o superior al 30%
p/p.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 ó 3, en el que la solución acuosa de ácido
bromhídrico tiene una concentración igual o superior al 35%
p/p.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la reacción se realiza con un
ácido hidrohálico anhidro en un disolvente prótico o aprótico
orgánico.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el disolvente se selecciona entre un
alcanol C_{1}-C_{4}; un éter; un éster; un
hidrocarburo; un disolvente clorado; una cetona o un nitrilo.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la reacción se realiza en diclorometano
o acetato de etilo.
9. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 4 ó 5, en el que se usa un disolvente prótico o
aprótico orgánico, en mezcla homogénea o heterogénea con agua, como
co-disolvente.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que dicho disolvente es tolueno.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de
fórmula (VI),
en la que P es un grupo
1-metil-1-feniletilo;
y Z tiene los siguientes
significados
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de fórmula (VI), o un isómero o
tautómero del mismo, como se ha definido en la reivindicación
11.
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