KR20070100717A - 앤지오텐신 ⅱ 수용기 길항제의 제조를 위한 중간화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규히 치환된 4-발리닐메틸페닐보로닌산들 및 그들의 유도체들 및 그의 제조방법을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 중간체들로부터의 발사르탄의 제조방법을 포함한다. 상기 방법은 높은 수율로 진행되는 신규한 4-발리닐메틸페닐보로닌산 화합물들과 (할로페닐)테트라졸 화합물의 반응을 포함한다. 이 방법은 특히 아지드 유도체들의 사용 및 또한 고가의 비페닐 중간체들의 사용을 피하기 때문에 실제 공업적 실현에서 유리하다.
4-발리닐메틸페닐보로닌산, 발사르탄, 앤지오텐신, 수용기, 길항제, (할로페닐)테트라졸
Description
본 발명은 신규의 4-발리닐메틸페닐보로닌산(4-valinylmethylphenylboronic acid) 및 그의 유도체들에 관한 것으로서, 이들은 발사르탄(Valsartan)의 제조에 유용한 중간체들이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법 및 이들 중간체들로부터의 발사르탄의 제조방법에 관한 것이다.
발사르탄은 하기 화학식 1의 구조를 갖는, N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-L-발린(N-pentanoyl-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl}-L-valine의 일반명칭(generic name)이다.
발사르탄은 유럽특허 EP 443.983-A의 공개로 인하여 알려진 앤지오텐신 II(혈액 중에 만들어지는 혈압상승호르몬) 수용기 길항제이다. 이 기록에 있어서 발사르탄의 2가지 제조방법들이 기술되어 있다. 이들 두 가지 제조방법들은 환원성 아미노화(reductive amination) 및 후속하는 아실 부분의 도입을 위한 N-아세틸화에 의해 수행되는 비페닐 부분과 발린 부분의 커플링을 포함한다.
발사르탄은 또한 2개의 페닐 부분들의 커플링을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. EP 994.881-A에는 적절한 브로모페닐유도체(bromphenyl derivative)와 오르토-메틸화(테트라졸-5-일)벤젠(ortho-methalated(tetrazol-5-yl)benzene)의 커플링에 의한 2-치환-1-(테트라졸-5-일)벤젠(2-substituted-1-(tetrazol-5-yl)benzene)들의 제조방법이 기술되어 있다. 이 특허 출원에 따르면, 이러한 화합물들은 여러 앤지오텐신 II 길항제들의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
따라서, 신규한 중간체들로부터의 발사르탄의 효과적인 다른 제조방법을 유추해내는 것이 산업에서 매우 큰 관심이 되고 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 신규의 중간체들로부터의 발사르탄의 제조방법을 발명하였으며, 이 방법은 높은 수율 및 고순도로 진행될 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 관점에 따르면, 하기 화학식 2의 화합물이 제공된다;
상기 식에서, Y1 및 Y2들은 각각 독립적으로 히드록시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 페녹시들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, Y2가 선택적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로겐기로 치환되거나; 또는 달리 Y1 및 Y2들이 함께 붕소원자를 취하여 하기의 구조식 1 및 구조식 2들 중의 하나로부터 선택된 고리구조를 형성하고,
R1이 카르복시기로 전환될 수 있는 기를 나타내고; 그리고 R2가 수소 또는 펜타노일로부터 선택되는 라디칼임;
[구조식 1]
[구조식 2]
여기에서, Z는 (CH2)n, (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; n은 2 내지 4의 정수이고; r 및 s는 r과 s가 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0 내지 1의 정수이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 및 치환기들이 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시인 1-치환페닐 및 2-치환페닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것이다.
달리 표시되지 않는 한, 용어 "카르복시"는 유리산(즉, -COOH) 또는 염의 형태로서의 라디칼 -COO-를 언급하는 데 사용된다.
본 발명의 다른 하나의 관점은 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 축합(condensing)하는 단계를 포함하는 상기 화학식 2의 화합물의 제조방법에 관한 것이다;
여기에서, 화학식 3 및 화학식 4에서, R1, Y1 및 Y2는 앞서 정의한 바와 같은 기(group)이거나 또는 달리 Y1 및 Y2는 이러한 기로 변환될 수 있는 중간체 또는 이들의 보호된 형태들이며, 또한 그 후 필요에 따라 Y1 및 Y2기들의 중간체 또는 보호된 형태들이 앞서 정의한 바와 같은 Y1 및 Y2들로 변환될 수 있는 것이고, 그리고, 선택적으로 수득된 화합물을 할로겐화펜타노일(pentanoyl halide)를 사용하는 아실화 반응에 적용시켜 R2=펜타노일인 상기 화학식 2의 화합물을 수득한다.
본 발명의 또 다른 하나의 관점에 따르면,
(1) 적절한 용매 시스템 내에서 그리고 금속성 화합물 및 염기의 존재 중에서 앞서 정의한 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 하기 화학식 5의 화합물과의 커플링 반응으로 하기 화학식 1A를 수득하는 단계;
[화학식 2]
상기 화학식 5에서, Y는 유리기이고, 그리고 P'는 수소 또는 보호기 P이고;
상기 화학식 1A에서, R1 및 R2는 화학식 2와 동일한 것을 의미하고 그리고 P'는 수소 또는 보호기 P이고;
(2) 필요에 따라 상기 수득된 화합물을 탈보호 반응(deprotection reaction)에 적용시켜 상기 보호기 P'를 제거하거나 및/또는 필요에 따라 할로겐화펜타노일과의 아실화 반응에 적용시켜 펜타노일 부분을 도입하고; 그리고 그 후 가수분해, 열분해(thermolysis), 산첨가분해(acidolysis) 또는 수소첨가분해(hydrogenolysis) 반응에 의하여 상기 단계 (1)의 화합물 또는 상기 단계 (2)에서 수득된 화합물을 발사르탄 또는 그의 염의 유리산 형태로 전환시키거나; 달리 먼저 상기 단계 (1)의 화합물을 가수분해, 열분해, 산첨가분해 또는 수소첨가분해에 적용시켜 발사르탄 또는 그의 염의 유리산 형태를 수득하고, 그리고 그 후에 필요에 따라 상기 수득된 화합물을 탈보호 반응에 적용시켜 상기 보호기 P'를 제거하거나 및/또는 필요에 따라 할로겐화펜타노일과의 아실화 반응에 적용시켜 펜타노일 부분을 도입시키고; 그 리고
(3) 필요한 경우, 그 결과의 유리산 형태 또는 상기 단계 (2)에서 수득된 발사르탄의 염의 형태를 그의 염의 형태로 전환시키거나, 또는 발사르탄의 염의 형태를 발사르탄의 유리산의 형태로 전환시키거나, 또는 발사르탄의 염의 형태를 다른 염으로 전환시키는 단계;
들을 포함하여 이루어지는 하기 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법이 제공된다.
[화학식 1]
발명의 상세한 설명
하기 화학식 2의 바람직한 화합물들은 R1이 COOR'이고, R'는 메틸 또는 에틸 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 메톡시메틸 등과 같은 치환된 메틸; 3차-부틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸 등과 같은 2-치환된 에틸; 2,6-디메틸페닐 등과 같은 2,6-디알킬페닐; 벤질; 파라-메톡시벤질(p-methoxybenzyl), 벤즈히드릴(benzhydryl) 또는 트리틸(trytil) 등과 같은 치환된 벤질; 및 실릴(silyl)들로부터 선택되는 라디칼이다.
[화학식 2]
보다 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 R1이 COOR'이고, R'=메틸인 화합물들이다. 또한 보다 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 R1이 COOR'이고, R'=3차-부틸인 화합물이며, 더욱 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 R1이 COOR'이고, R'=벤질인 화합물들이다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 2의 화합물들은 Y1 및 Y2들이 독립적으로 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 페녹시들로부터 선택된 것이거나, 또는 달리 Y1 및 Y2들이 붕소에 함께 결합되어 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv이고; r 및 s들은 r과 s들이 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0 내지 1의 정수이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 메틸 및 페닐로부터 선택된 것들인 화합물들이다. 보다 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 Y1 및 Y2들이 히드록시인 화합물들이다. 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 Y1 및 Y2들이 붕소에 함께 결합되어 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 CH2C(CH3)2CH2인 화합물들이다. 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물들은 Y1 및 Y2들이 붕소에 함께 결합되어 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 C(CH3)2C(CH3)2인 화합물들이다.
가장 바람직한 상기 화합식 2의 화합물들은 하기의 목록들의 화합물들이다;
메틸N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-L-발리네이트(methyl N-(4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl-4-yl-methyl)-L-valinate); 메틸N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-N-펜타노일-L-발리네이트(methyl N-(4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl-4-yl-methyl)-N-pentanoyl-L-valinate); 메틸N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐-4-일-메틸)-L-발리네이트(methyl N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl-4-yl-methyl)-L-valinate); 메틸N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐-4-일-메틸)-N-펜타노일-L-발리네이트(methyl N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl-4-yl-methyl)-N-pentanoyl-L-valinate); 벤질N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-L-발리네이트(benzyl N-(4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl-4-yl-methyl)-L-valinate); 벤질N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-N-펜타노일-L-발리네이트(benzyl N- (4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl-4-yl-methyl)-N-pentanoyl-L-valinate); 3차-부틸N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-L-발리네이트(t-butyl N-(4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl-4-yl-methyl)-L-valinate); 3차-부틸N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-N-펜타노일-L-발리네이트(t-butyl N-(4-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl-4-yl-methyl)-N-pentanoyl-L-valinate); 4-[(1-(S)-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필아미노)-메틸]페닐보로닌산(4-[(1-(S)-methoxylcarbonyl-2-methyl-propylamino)-methyl]phenylboronic acid); 및 4-{[(1-(S)-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-펜타노일-아미노]-메틸}페닐보로닌산(4-{[(1-(S)-methoxycarbonyl-2-methyl-propyl)-pentanoyl-amino]-methyl}phenylboronic acid).
앞서 기술한 바와 같이, 상기 화학식 2의 화합물들은 물을 제거하는 것에 의하여 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 축합하고, 그리고 그 축합 생성물(condensation product)를 환원(reducing)시키는 반응에 의하여 제조된다. 이 2단계의 반응은 환원성 아미노화(redictive amination) 반응으로 알려져 있다.
[화학식 3]
[화학식 4]
화학식 3 및 화학식 4에 있어서, R1, Y1 및 Y2는 앞서 정의 한 바와 같은 기(group)이다.
물의 제거는 공비 제거(azeotropic removal ; 2 이상의 성분들을 함께 끓일때의 끓는점의 변화를 이용하여 어느 성분을 제거하는 것) 또는 물포집자(water scavenger)에 의하여 수행될 수 있다. 본 발명의 상기 방법을 수행하기 위한 바람직한 물포집자는 황산마그네슘(MgSO4)이다. 그러나 다른 무기 황산염들, 유기산의 무수물들, 무기산의 무수물들, 분자체 등과 같은 알루미노실리케이트, 제올라이트 및 무기염들 등과 같은 다른 적절한 물포집자들도 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 축합 반응은 염기 및 적절한 용매의 존재 중에서 수행된다. 보다 바람직하게는, 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸몰포린(N-methylmorpholine) 및 피리딘 등과 같은 3차아민이다. 가장 바람직한 염기는 트리에틸아민이고, 적절한 용매들은 테트라히드로퓨란 또는 톨루엔이다. 바람직하게는, 상기 반응은 실온에서 수행된다.
상기 반응은 상기 축합반응 동안에 수득되는 이민 중간체(imine intermediate)의 단리(isolation) 없이 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 축합 생성물의 환원은 적절한 용매의 존재 중에서 소듐보로하이드라이드 등과 같은 알칼리금속 보로하이드라이드(alkali metal borohydride), 소듐시아노보로하이드라이드 또는 리튬시아노보로하이드라이드 등과 같은 알칼리금속 시아노보로하이드라이드(alkali metal cyanoborohydride), 소듐트리-메톡시에톡시-보로하이드라이드 등과 같은 알칼리금속 트리-(C1-C7)알콕시보로하이드라이드(alkali metal tri-(C1-C7)alkoxy borohydride); 테트라부틸암모늄보로하이드라이드 또는 테트라부틸암모늄시아노보로하이드라이드 등과 같은 테트라-C1-C7-알킬암모늄-(시아노)보로하이드라이드(tetra-C1-C7-alkylammonium-(cyano)borohydride)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 환원제로 수행된다. 수소 또는 수소 공여체(hydrogen donor)와의 상기 환원성 아미노화에 적절한 촉매는, 예를 들면, 라니 니켈(Raney nickel) 등과 같은 니켈, 및 팔라듐, 백금 또는 이산화백금 등과 같은 귀금속이나 그의 유도체들이다. 바람직하게는, 상기 반응은 실온에서 수행된다.
Y1 및 Y2들이 Y1 및 Y2들의 중간체 형태들인 경우, 상기 제조방법은, 필요에 따라, 상기 Y1 및 Y2기들의 중간체 형태들을 앞서 정의한 바와 같은 Y1 및 Y2기들로 변환시키는 것을 포함한다.
유사하게, 화학식 2에서 R2가 펜타노일인 경우, 상기 방법은 할로겐화펜타노일과의 아실화반응을 포함하는 부가의 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 아실화는 염기 및 적절한 용매의 존재 중에서 염화펜타노일로 수행된다. 바람직하게는, 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸몰포린 및 피리딘 등과 같은 3차아민이고, 더욱 바람직하게는, 상기 3차아민은 트리에틸아민이다. 적절한 용매들의 예들에는 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산 또는 테트라히드로퓨란과 물의 혼합물이 포함된다. 대체로, 상기 반응은 실온과 환류온도 사이에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 실온에서 수행된다.
화학식 3의 화합물들은 당해 기술분야에서 공지된 방법들에 의하여 4-포르밀페닐보로닌산과 2,2-디메틸-1,3-프로판디올의 반응에 의한 4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-벤즈알데히드의 제조를 나타내고 있다.
실시예들에서 나타낸 바와 같이, 하나의 용기(pot) 내에서 상기 방법의 둘 또는 그 이상의 단계들을 수행하는 것이 가능하다.
앞서 정의한 바와 같은 R1, R2, Y1 및 Y2들을 갖는 화학식 2의 화합물들은 하기 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조를 위한 중간체들로서 유용 하다.
[화학식 1]
앞서 기술한 바와 같이, 발사르탄의 제조방법은 신규한 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 (할로페닐)테트라졸((halophenyl)tetrazole) 화합물의 커플링 반응을 포함한다.
[화학식 2]
[화학식 5]
이러한 반응은 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)으로 알려져 있다. 이 반응은 적절한 용매 시스템 내에서 그리고 금속성 화합물의 존재 중에서 수행된다. 상기 방법을 수행하기 위한 최적의 조건들은 출발물질들, 온도, 용매 및 유사한 것 등과 같이 당해 기술분야에서 숙련된 자에 의해 고려될 수 있는 변수(parameter)들에 따라 달라진다. 이러한 반응조건들은 통상의 시험들에 의해 그리고 본 명세서에 포함된 실시예들의 교시에 따라 당해 기술분야에서 숙련된 자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다. 바람직하게는 상기 금속성 화합물은 팔라듐, 니켈, 금속염 및 금속착물들로부터 선택되는 것이다. 보다 바람직하게는 상기 금속성 화합물은 PdX'2, PdX'2/PAr3, PdX'2/P(C1-C6)3, PdX'2/N(C1-C6)3, PdL4 및 PdX'2L2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 원래의 위치에 첨가되거나 또는 형성된 팔라듐 착물이며; X'는 염소, 브롬 및 OCOCH3로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 유리기이고; Ar은 페닐, 토릴(tolyl) 및 퓨릴(furyl)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방향족 기이고; L은 NR'3, SR'2 및 PR'3들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 리간드이거나; 또는 달리 식 PdX'2L2에서 2개의 L은 식 PR'2-Z-PR'2의 디포스파인(diphosphine)을 형성하고; R'는 독립적으로 페닐, 토릴, 퓨릴, 페로세닐 및 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고; 그리고 Z는 페로세닐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 금속성 화합물은 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4); 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf)); 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄팔라듐(II)염화물(PdCl2(dppb)); 디클로로비스(트리시클로헥실포스파인)팔라듐(II)(PdCl2(PCy3)2); 디클로로[1,1'-비스(디-3차-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dtbp)); 팔라듐블랙; 팔라듐(II)클로라이드; 팔라듐(II)아세테이트; 앞서 언급한 촉매들과 포스파인들, 특히 트리페닐포스파인과의 혼합물들 및 중합체성의 지지체들 상의 팔라듐 촉매들이 포함된다. 가장 바람직한 금속성 화합물들은 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 및 Pd(OAc)2/PPh3들이다.
바람직하게는, 상기 용매 시스템은 물, 탄소수 6 내지 8의 방향족 탄화수소들로부터 선택되는 유기용매, 비양성자성 극성 용매 및 탄소수 2 내지 8의 에테르들 및 물과 하나 또는 그 이상의 상기 유기용매들의 혼합물들로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 용매 시스템은 테트라히드로퓨란 및 디메틸포름아미드/톨루엔/물의 혼합물이다.
바람직하게는, 상기 염기는 알칼리금속 탄산염 및 알칼리금속 인산염들로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 염기는 탄산칼륨 및 인산칼륨이다.
바람직하게는, 상기 반응은 실온과 사용된 용매의 환류(reflux) 온도 사이의 온도에서 수행된다. 보다 바람직하게는, 상기 반응은 환류 하에서 수행된다.
바람직하게는, 상기 유리기 Y는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시(methanesulfonyloxy), 톨루엔설포닐옥시(toluenesulfonyloxy), 벤젠설포닐옥시(benzenesulfonyloxy) 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시(trifluoromethanesulfonyloxy)들로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 유리기는 브롬이다.
P'가 보호기 P인 경우, 발사르탄의 제조방법은 상기 보호기를 제거하기 위한 탈보호 반응을 포함한다. 상기 테트라졸 부분에 대한 적절한 보호기는 당해 기술분야에서 공지된 것들로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 보호기는 트리페닐메틸(트리틸)이나, 다른 보호기들도 본 발명의 목적을 위하여 사용될 수 있다. 유사하게, 상기 테트라졸 부분의 상기 보호기는 당해 기술분야에서 공지된 방법들에 의해 도입되고 그리고 제거될 수 있다(Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1999)를 참조하시오). 상기 특정의 반응조건들은 사용된 보호기들에 의존한다. 따라서, 상기 테트라졸 부분의 보호기로서 트리틸기가 사용되는 경우, 이는 산성 또는 염기성 조건들 둘 다에서 탈보호될 수 있다. 바람직하게는, 상기 탈보호는 산성 조건들 예를 들면 메탄올 또는 디옥산/물의 혼합물 내의 염산 내에서 수행된다.
R1이 COOR'이고, R'=벤질, p-메톡시벤질 또는 벤즈히드릴인 경우, 발사르탄 의 상기 에스테르 전구체의 발사르탄의 유리산의 형태 또는 그의 염으로의 변환은 적절한 수소화 촉매의 존재 중에서의 가수소분해에 의해 수행된다. 적절한 수소화 촉매의 적절한 예들에는 팔라듐 블랙, 목탄 상의 팔라듐, Pd(OH)2, 백금, 이산화백금(PtO2) 및 라니 니켈(Raney nickel)들이 포함된다. R1이 COOR'이고, R'=3차부틸인 경우, 상기 전환은 완만한 조건(mild condition)들 하에서 상기 3차부틸을 산으로 처리하는 것에 의해 수행될 수 있다. R1이 COOR'이고, R'=메틸 또는 에틸인 경우, 상기 전환은 적절한 산 또는 염기의 조건들에서 가수분해에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 잇점은 이 제조방법이 반응 매질 내에서 쉽게 분해될 수 있는 테트라졸 부분이 마지막 단계에서 도립되는 방법에 의해 발사르탄이 제조되는 것을 허용한다는 사실에 있다. 본 발명의 이 방법은 취급하기 어려운 아지드 유도체들의 사용을 피하고, 그리고 또한 고가의 비페닐 중간체들의 사용을 피하기 때문에, 본 발명의 상기 방법은 실제적인 공업적 실현에서 특히 유리하다.
상세한 설명 및 청구항들을 통하여 "포함한다"라는 단어 및 이 단어의 변형들은 다른 기술적 특징들, 첨가제들, 성분들 또는 단계들을 제외하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 본 출원의 요약은 참고를 위하여 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 부가의 목적들, 잇점들 및 특징들이 상세한 설명의 실시예에 기초하여 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 명백하게 되거나 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 것이다. 이하의 실시예들은 설명을 위한 것으로 제공된 것이며, 이들은 본 발 명을 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다.
실시예
1 : 4-(5,5-디메틸-
1[1,3,2]디옥사보리난
-2-일)-
벤즈알데히드의
제조
무수 테트라히드로퓨란(THF)(40㎖) 내의 4-프로밀페닐보로닌산(4.11g)의 혼합물에 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(3.14g)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 용매를 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄(120㎖)에 용해시키고, 물(80㎖*3)로 세척하고 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 4-(5,5-디메틸-1[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-벤즈알데히드(5.66g, 95% 수율)를 수득하였다.
실시예
2 : 4-(5,5-디메틸-
1[1,3,2]디옥사보리난
-2-일)-
벤즈알데히드의
제조
톨루엔(250㎖) 내의 4-프로밀페닐보로닌산(50g)의 혼합물에 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(34.39g)을 첨가하고, 그 현탁액을 환류온도에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 물을 공비현상에 의해 분리하고 그리고 그 잔류물(330㎖)을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 1.04(s, 6H, 2CH3), 3.79(s, 4H, 2CH2), 7.84(d, J=6.4㎐, 2H, H-Ar), 7.96(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 10.04(s, 1H, CHO) ppm.
실시예
3 : 4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보로란
-2-일)-
벤즈알데
히드의 제조
무수 테트라히드로퓨란(10㎖) 내의 4-포르밀페닐보로닌산(1g)의 용액에 2,3- 디메틸-부탄-2,3-디옥(0.867㎎)을 첨가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 용매를 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 물(25㎖*3)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈알데히드(1.41g, 91% 수율)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 1.34(s, 12H, 4CH3), 7.86(d, J=8.4㎐, 2H, H-Ar), 7.96(d, J=8㎐, 2H, H-Ar), 10.05(s, 1H, CHO) ppm.
실시예
4 :
메틸
N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
페닐
-4-일-메틸]-L-
발리네이트의
제조
무수 THF(17㎖) 내의 L-발린메틸에스테르하이드로클로라이드(L-Valine methyl ester hydrochloride)(548㎎), 4-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-벤즈알데히드(476㎎) 및 분자체(molecular sieves)들의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 계속해서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 메탄올(MeOH)(3㎖) 내의 NaBH3CN(155㎎)의 용액을 적가(한 방울씩 떨어뜨려서 첨가함)하였다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 그리고 그 고체를 여과에 의해 제거하였다. 그 여과액을 진공하에서 증발시켜 원하는 생성물(632㎎)을 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
5 :
메틸
N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
페닐
-4-일-메틸]-L-
발리네이트의
제조
무수 THF(40㎖) 내의 L-발린메틸에스테르하이드로클로라이드(6.77g), 무수 황산마그네슘(MgSO4)(5.51g) 및 Et3N(5.68㎖)의 혼합물을 15분간 교반시켰다. 0 내지 5℃에서 교반을 수행하면서 이 용액에 4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-벤즈알데히드(5.87g)을 첨가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 침전된 염들을 여과에 의해 제거하고 그리고 그 여과액을 진공하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 무수 메탄올(120㎖) 내에 용해시키고 그리고 이 용액에 NaBH4(1.59g)을 소량으로 1시간 동안 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 계속해서, 0℃로 냉각시키고 그리고 물(10㎖)을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 그리고 그 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)과 물(500㎖) 사이에서 구분시켰다. 디클로로메탄(2*50㎖)으로 추출을 수행하고 그리고 건조시키고, 건조되도록 증발시켜 원하는 생성물 8.86g을 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 0.92 내지 0.96(m, 6H, 2CH3(iPr)), 1.02(s, 6H, C(CH3)2), 1.77(bs, 1H, NH), 1.91(m, 1H, CH(CH3)2), 3.01(d, 1H, J=6.0㎐, CH-N), 3.59 및 3.85(2d, 1H 각각, J=13㎐, CH2-Ph), 3.71(s, 3H, CH3O), 3.76(s, 4H, 2CH2O), 7.32(d, 2H, J=8㎐, H-Ar), 7.75(d, 2H, J=8㎐, H-Ar) ppm.
실시예
6 :
메틸
N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
페닐
-4-일-메틸]-N-
펜타노일
-L-
발리네이트의
제조
0 내지 5℃에서 디클로로메탄(170㎖) 내의 메틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-L-발리네이트(8.86g) 및 Et3N(4.1㎖)의 혼합물에 디클로로메탄(10㎖) 내의 발레릴클로라이드(valeryl chloride)(4.9㎖)의 용액을 적가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 계속해서, 디클로로메탄(10㎖) 내의 트리에틸아민(4.1㎖) 및 발레릴클로라이드(4.9㎖)을 첨가하고 그리고 그 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 물(1ℓ)을 첨가하고 그리고 메틸렌클로라이드(2*250㎖)로 추출을 수행하고, 그 후에 포화 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate)(2*400㎖)로 세척하고, 건조시키고 그리고 감압하에서 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 100/0 내지 92/8) 시켜서 메틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(9g, 81% 수율, 2단계들)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체( rotamer ) : δ 0.81 내지 1.02(m, 15H, CH3(펜타노일), 2CH3(iPr), C(CH3)2), 1.26(m, 2H, CH2Me), 1.60(m, 2H, CH2Et), 2.16 내지 2.36(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.43(s, 3H, CH3O), 3.76(s, 4H, CH2O), 4.62(s, 2H, CH2-Ph), 4.97(d, 1H, J=10.4㎐, CHN), 7.12(d, 2H, j=8㎐, H-Ar), 7.75(d, 2H, J=8㎐, H-Ar) ppm. 부 회전이성질체 : δ 0.8 내지 1.02(m, 15H, CH3(펜타노일), 2CH3(iPr), C(CH3)2), 1.40(m, 2H, CH2Me), 1.72(m, 2H, CH2Et), 2.26 내지 2.62(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.34(s, 3H, CH3O), 3.75(s, 4H, CH2O), 4.02(d, 1H, J=10.8㎐, CHN), 4.31 및 4.92(2d, 1H 각각, J=16㎐, CH2-Ph), 7.16(d, 2H, j=7.6㎐, H-Ar), 7.68(d, 2H, J=8㎐, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 14.0, 18.9, 20.0 및 22.1(CH3), 22.6(CH2), 27.7(CH2), 27.9(CH), 31.8(C), 33.5(CH2), 48.5(CH2), 51.8(OCH3), 61.8(CH), 72.5(CH2), 125.2 및 134.4(CH-Ar), 139.9(C-입소(ipso)-Ar), 171.3 및 174.9(CO) ppm. 부 회전이성질체 : δ 13.9, 20.2, 22.1 및 22.4(CH3), 22.7(CH2), 27(CH2), 27.6(CH), 33.7(CH2), 46.0(CH2), 51.9(OCH3), 66.2(CH), 72.5(CH2), 127 및 133.9(CH-Ar), 140.8(C-입소(ipso)-Ar), 170.5 및 174.4(CO) ppm. 적외선 분광분석(IR)(υ) : 1740(CO-에스테르), 1653(CO-아미드), 1317(C-O 및 B-O), 1133(B-C) ㎝-1. MS-CI(NH3) : 418(M++1, 100), 417(M+, 30).
실시예
7 : 벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
페닐
-4-일-메틸]-L-
발리네이트의
제조
무수 THF(6.6㎖) 내의 L-발린벤질에스테르토실레이트(0.5g), 무수 황산마그네슘(MgSO4)(0.18g) 및 Et3N(0.19㎖)의 혼합물을 15분간 교반시켰다. 0 내지 5℃에 서 교반을 수행하면서 이 용액에 4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-벤즈알데히드(0.19g)을 첨가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 침전된 염들을 여과에 의해 제거하고 그리고 그 여과액을 진공하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 무수 메탄올(6.6㎖) 내에 용해시키고 그리고 이 용액에 NaBH4(52㎎)을 소량으로 1시간 동안 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 계속해서, 0℃로 냉각시키고 그리고 물(2㎖)을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 그리고 그 잔류물을 디클로로메탄(15㎖)과 물(30㎖) 사이에서 구분시켰다. 디클로로메탄(2*5㎖)으로 추출을 수행하고 그리고 건조시키고, 건조되도록 증발시켜 원하는 생성물 426㎎을 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
8 : (벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
페닐
-4-일-메틸]-L-
발리네이트
)의 제조
L-발린벤질에스테르토실레이트(132.7g), 4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-벤즈알데히드(330㎖), Et3N(48.4㎖) 및 톨루엔(413㎖)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 물을 공비현상에 의해 분리하였다. 계속해서, 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 용액을 수성 NaHCO3(317㎖*2) 및 물(317㎖)로 세척하였다. 그 잔류하는 물을 공비현상에 의해 제거하였다. 그 톨루엔을 부분적으로 증류(134㎖)하고 그리고 메탄올(MeOH)(134㎖)을 첨가하였다. 계속해서 그 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 그리고 NaBH4(6.5g)을 천천히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 계속해서 그 용매를 부분적으로 증류(절반의 용적)하고 그리고 그 잔류물을 수성 NaHCO3(270㎖)로 세척하였다. 그 분리된 수성상을 톨루엔(135㎖*2)으로 추출하였다. 계속해서 그 결합된 유기상들을 물(135㎖)로 세척하였다. 그 유기층 내에 잔류하는 물을 공비현상으로 제거하고 그리고 그 잔류물(대략 730㎖)을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) δ 0.91 및 1.02(s 및 m, 12H, CH3), 1.77(bs, 1H, NH), 1.93(m, 1H, CH(CH3)2), 1.82(bs, 1H, NH), 3.05(d, 1H, J=6.4㎐, CH-N), 3.58 및 3.83(2d, J=13.2㎐, 1H 각각, CH2-Ph), 5.16(s, 2H, CH2-Ph), 7.28(d, 2H, J=8㎐, H-Ar), 7.36(bs, 5H, H-Ar), 7.73(d, 2H, J=8㎐, H-Ar) ppm.
실시예
9 : 벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
페닐
-4-일-메틸]-N-
펜타노일
-L-
발리네이트의
제조
0 내지 5℃에서 디클로로메탄(7㎖) 내의 벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-L-발리네이트(360㎎) 및 Et3N(0.14㎖)의 혼합물에 디클로로메탄(0.32㎖) 내의 발레릴클로라이드(15㎖)의 용액을 적가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물(75㎖) 및 메틸렌클로라이드(15㎖)를 첨가하고 메틸렌클로라이드(3*5㎖)로 추출을 수행하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨(2*35㎖)으로 세척하고 건조시키고 그리고 감압 하에서 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세 테이트 90/10 내지 70/30) 시켜서 벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(239㎎, 55% 수율, 2단계들)를 수득하였다.
실시예
10 : 벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
페닐
-4-일-
메틸
]-N-
펜타노일
-L-
발리네이트의
제조
실온에서 벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-L-발리네이트(730㎖)의 톨루엔 용액에 에틸-디이소프로필-아민(휘니그염기(Hunig base), 66.4㎖) 및 DMAP(4.03g)를 첨가하였다. 계속해서 그 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 그리고 발레릴클로라이드(42㎖)를 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 1M 염산으로 세척하고, 이어서 물로 세척하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 그리고 물(244㎖)로 다시 세척하였다. 그 유기층 내에 잔류하는 물을 공비 현상을 이용하여 제거하고 그리고 그 톨루엔을 감압 하에서 건조되도록 증발시켜 조(crude) 벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(140.1g, 86% 수율, 3단계들)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) 회전이성질체들의 혼합물 : δ 0.8 내지 1.02(m, 15H, CH3(펜타노일), 2CH3(iPr), C(CH3)2), 1.21 내지 1.6(m, 7H, CH2Me, CH2Et, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.76(s, 4H, CH2O), 4.04 내지 4.91(5H, N-CH2-Ph, O-CH2-Ph 및 CHN), 7.11 내지 7.71(9H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 13.8, 18.9, 19.9 및 21.9(CH3), 22.4(CH2), 27.4(CH2), 28.1(CH), 31.8(C), 33.3(CH2), 49.9(CH2), 62.3(CH), 66.6(CH2), 77.3(CH2), 125.2, 126.8, 128.3, 128.4, 128.5, 133.8 및 134.2(CH-Ar), 135.4 및 139.8(C-입소-Ar), 170.4 및 174.7(CO) ppm. 적외선 분광분석(IR)(υ) : 1738(CO-에스테르), 1653(CO-아미드), 1317(C-O 및 B-O), 1133(B-C) ㎝-1. MS-CI(NH3) : 494(M++1, 100), 493(M+, 39).
실시예
11 : 4-[(1-(S)-
메톡시카르보닐
-2-
메틸
-
프로필아미노
)-
메틸
]
페닐보로닌산의
제조
무수 테트라히드로퓨란(26㎖) 내의 L-발린메틸에스테르하이드로클로라이드(885㎎), 무수 MgSO(960㎎) 및 Et3N(0.74㎖)의 혼합물을 15분간 교반시켰다. 0 내지 5℃에서 교반하면서 이 용액에 4-포르밀페닐보로닌산(720㎎)을 첨가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 침전된 염들을 여과에 의해 제거하고 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 무수 메탄올(26㎖)에 용해시키고, 이 용액에 NaBH4(284㎎)을 소량으로 1시간 동안 첨가하였다. 계속해서, 이를 0℃로 냉각시키고, 물(8㎖)을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 그리고 그 잔류물을 디클로로메탄(70㎖)과 물(140㎖) 사이에서 구분시켰다. 디클로로메탄(2*20㎖)으로 추출을 수행하고, 이어서 건조시키고, 건 조되도록 증발시켜 원하는 생성물 703㎎을 수득하고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : δ 0.88 내지 0.89(2d, J=5.2㎐, 3H 각각, 2C(CH3)2), 0.94 및 0.96(2d, J=6.6㎐, 3H 각각, CH3)(iPr)), 1.77(bs, 1H, NH), 1.92(m, 1H, CH(CH3)2), 3.03(d, 1H, J=6.0㎐, CH-N), 3.73(s, 4H, CH2O), 3.89 및 3.63(2d, J=13.4㎐, 1H 각각, CH2-Ph), 7.39(d, 2H, J=8㎐, H-Ar), 8.01(d, 2H, J=8㎐, H-Ar) ppm.
실시예
12 : 4-{[(1-(S)-
메톡시카르보닐
-2-
메틸
-프로필)-
펜타노일
-아미노]-메틸}
페닐보로닌산의
제조
0 내지 5℃에서 디클로로메탄(4.5㎖) 내의 4-[(1-(S)-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필아미노)-메틸]페닐보로닌산(224㎎) 및 Et3N(0.37㎖)의 혼합물에 디클로로메탄(0.64㎖) 내의 발레릴클로라이드(0.32㎖)를 적가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물(75㎖)을 첨가하고 메틸렌클로라이드(1*10㎖ 및 3*5㎖)로 추출을 수행하였으며, 이어서 그 유기층을 포화 탄산수소나트륨(5*35㎖)로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 1:1로부터 에틸아세테이트/메탄올 95:5까지) 시켜서 4-{[(1-(S)-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-펜타노일-아미노]-메틸}페닐보로닌산(191㎎, 65% 수율)을 수득하였다. 양성자 핵자기 공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : δ 0.83 내지 0.99(m, 9H, CH3(펜타노일) 및 2CH3(iPr)), 1.23 내지 1.79(m, 4H, CH2Me 및 CH2Et), 2.19 내지 2.67(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.33 내지 3.47(4s, 3H, CH3O), 4.07 내지 5.06(3H, CH2-Ph 및 CHN), 7.16 내지 8.18(4H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 14, 14.1, 18.9, 20 및 20.1(CH3), 22.6, 22.8, 27.6, 27.7, 33.6(CH2), 28 및 28.1(CH), 46.1 및 48.7(CH2-Ph), 51.9 및 52.1(OCH3), 62 및 66.2(CH), 125.4, 125.7, 127.2, 135.8 및 136.2(CH-Ar), 134.1, 134.7, 142.4, 142.6, 143.1 및 143.3(C-입소-Ar), 170.5, 171.2, 171.3, 174.6, 175 및 175.2(CO) ppm. 적외선 분광분석(IR)(υ) : 3396(OH), 1740(CO-에스테르), 1635(CO-아미드), 1340(C-O 및 B-O) ㎝-1. MS-CI(NH3) : 350(M++1).
실시예
13 : 3차-부틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
페닐
-4-일-메틸]-L-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(24㎖) 내의 L-발린3차-부틸에스테르하이드로클로라이드(1g), 무수MgSO4(732㎎) 및 Et3N(0.67㎖)의 혼합물을 15분간 교반시켰다. 0 내지 5℃에서 교반시키면서 이 용액에 4-포르밀페닐보로닌산(799㎎)을 첨가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 침전된 염들을 여과에 의해 제거 하고 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 무수 메탄올(24㎖)에 용해시키고 이 용액에 NaBH4(208㎎)를 소량으로 1시간 동안 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 계속해서, 이를 0℃로 냉각시키고, 물(8㎖)을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 그리고 그 잔류물을 디클로로메탄(35㎖)과 물(100㎖) 사이에서 구분시켰다. 디클로로메탄(4*15㎖)으로 추출을 수행하고 이어서 건조시키고, 건조되도록 증발시켜 1.44g의 원하는 생성물을 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : δ 0.94 및 0.95(2d, 3H 각각, J=6.8㎐, 2CH3(iPr)), 1.02(s, 6H, C(CH3)2), 1.48(s, 9H, tBu), 1.94(m, 1H, CH(CH3)2), 2.89(d, 1H, J=6.0㎐, CH-N), 3.65 및 3.89(2d, 1H 각각, J=13.4㎐, CH2-Ph), 3.76(s, 4H, 2CH2O), 7.35(d, 2H, J=8㎐, H-Ar), 7.75(d, 2H, J=8㎐, H-Ar) ppm.
실시예
14 : 3차-부틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]
디옥사보리난
-2-일)
페닐
-4-일-메틸]-N-
펜타노일
-L-
발리네이트의
제조
0 내지 5℃에서 디클로로메탄(29㎖) 내의 3차-부틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-L-발리네이트(1.44g) 및 Et3N(0.59㎖)의 혼합물에 디클로로메탄(1.9㎖) 내의 발레릴클로라이드(0.95㎖)의 용액을 적가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 물(146㎖)을 첨가하고 그리고 메틸렌클로라이드(5*40㎖)로 추출을 수행하였으며, 이어서 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 건조시키고, 감압 하에서 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 94/6에서 85/15까지) 시켜서 3차-부틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(1.56g, 93% 수율, 2단계들)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : 회전이성질체들의 혼합물 δ 0.72 내지 1.02(m, 15H, CH3(펜타노일) 2CH3(iPr), C(CH3)2), 1.22 내지 1.3(m, 11H, CH2Me 및 CH3-tBu), 1.37 내지 1.75(m, 2H, CH2Et), 2.09 내지 2.59(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.75(2s, 4H, CH2O), 3.9 내지 4.79(3H, CH2-Ph 및 CHN), 7.18 및 7.21(2d, 2H, J=8㎐, H-Ar), 7.67 및 7.74(2d, 2H, J=8㎐, H-Ar) ppm.
실시예
15 :
메틸
N-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보로란
-2-일)
페닐
-4-일-
메틸
]-4-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(10㎖) 내의 L-발린메틸에스테르하이드로클로라이드(670㎎), 무수 MgSO4(612㎎) 및 Et3N(0.56㎖)의 혼합물을 15분간 교반시켰다. 0 내지 5℃에서 교반하면서 이 용액에 무수 테트라히드로퓨란(10㎖) 내의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈알데히드(710㎎)를 첨가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 침전된 염들을 여과에 의해 제거하고 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 무수 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 그리고 이 용액에 NaBH4(158㎎)를 소량으로 1시간 동안 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 계속해서, 물(4㎖)을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 그리고 그 잔류물을 디클로로메탄(80㎖)과 물(150㎖) 사이에서 구분시켰다. 디클로로메탄(2*30㎖)으로 추출을 수행하고 그리고 이어서 건조시키고, 건조되도록 증발시켜 981㎎의 원하는 생성물을 수득하였으며, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : δ 0.92 및 0.94(2d, 3H 각각, J=6.8㎐, 2CH3(iPr)), 1.34(s, 12H, C(CH3)2), 1.91(m, 1H, CH(CH3)2), 3.49(d, 1H, J=6.4㎐, CH-N), 3.59 및 3.86(2d, 1H 각각, J=13.4㎐, CH2-Ph), 3.71(s, 3H, CH3O), 7.34(d, 2H, J=8㎐, H-Ar), 7.76(d, 2H, J=8㎐, H-Ar) ppm.
실시예
16 :
메틸
N-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보로란
-2-일)
페닐
-4-일-
메틸
]-N-
펜타노일
-L-
발리네이트의
제조
0 내지 5℃에서 디클로로메탄(20㎖) 내의 메틸N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐-4-일-메틸]-L-발리네이트(980㎎) 및 Et3N(0.44㎖)의 혼합물에 디클로로메탄(1㎖) 내의 발레릴클로라이드(0.52㎖)의 용액을 적가하고 그 리고 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 계속해서, 트리에틸아민(0.4㎖) 및 발레릴클로라이드(0.35㎖)를 첨가하고 그리고 그 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 물(100㎖)을 첨가하고 그리고 메틸렌클로라이드(1*25㎖ 및 2*10㎖)로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨(2*50㎖)으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 95/5에서 85/15까지) 시켜서 메틸N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(695㎎, 57% 수율, 2단계들)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : 회전이성질체들의 혼합물 δ 0.82 내지 0.97(m, 9H, CH3(펜타노일) 및 2CH3(iPr)), 1.24 내지 1.34(m, 14H, 2C(CH3)2 및 CH2Me), 1.57 내지 1.75(m, 2H, CH2Et), 2.14 내지 2.6(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.37 및 3.43(2s, 3H 각각, CH3O), 4.03(d, 1H, J=10.4㎐, CHN 부 회전이성질체), 4.33 및 4.89(2d, 1H 각각, J=15.4㎐, CH2-Ph 부 회전이성질체), 4.63(s, 2H, CH2-Ph 주 회전이성질체), 4.98(d, 1H, J=10.4㎐, CHN 주 회전이성질체), 7.14(d, 2H, J=7.8㎐, H-Ar 주 회전이성질체), 7.17(d, 2H, J=7.6㎐, H-Ar 부 회전이성질체), 7.76(d, 2H, J=7.8㎐, H-Ar 주 회전이성질체), 7.79(d, 2H, J=7.6㎐, H-Ar 부 회전이성질체) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 13.8, 18.6, 19.8 및 24.8(CH3), 22.4(CH2), 27.4(CH2), 27.8(CH2), 33.3(CH2), 48.2(CH2), 51.6(OCH3), 61.6(CH), 83.8(C), 125 및 135.1(CH-Ar), 140.5(C-입소-Ar), 171 및 174.7(CO) ppm. 적외선 분광분석(IR)(υ) : 1741(CO-에스테르), 1654(CO-아미드), 1361(C-O 및 B-O), 1145(B-C) ㎝-1.
실시예
17 :
메틸
N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
슐렌크 시험관(Schlenk tube)을 메틸N-4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(150㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(98㎎), 무수 K3PO4(153㎎) 및 무수 테트라히드로퓨란(2.5㎖)으로 채웠다. 그 현탁액을 진공/질소퍼지(purge)(3*) 시키는 것에 의해 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)(13㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시키고 그리고 48시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응 혼합물을 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고, 그 케이크상을 메틸렌클로라이드 및 에틸아세테이트로 세척하였다. 그 여과액 및 세척액들을 결합시키고 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 8 : 2)에 의해 정제하여 메틸N--펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(94㎎, 54% 수율)를 수득하였다.
실시예
18 :
메틸
N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(33㎖) 내의 N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(2g), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(2.24g) 및 무수 K3PO4(3.11g)의 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시켰다. 계속해서, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(117㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시키고 그리고 환류온도에서 4일간 가열시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고, 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 9/1) 시켜서 메틸N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(2.53g, 76% 수율)를 수득하였다.
실시예
19 :
메틸
N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(3.3㎖) 내의 메틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(200㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(224㎎) 및 무수 K2CO3(199㎎)의 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시켰다. 계속해서, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스 피노)페로센]팔라듐(II)을 첨가하고, 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시키고 그리고 환류온도에서 48시간 동안 가열시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고, 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 9/1) 시켜서 메틸N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(185㎎, 56% 수율)를 수득하였다.
실시예
20 :
메틸
N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
슐렌크 시험관을 메틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(150㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(140㎎), 무수 K2CO3(210㎎), 톨루엔(2㎖), 디메틸포름아미드(0.2㎖) 및 물(0.6㎖)로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 탈기시켰다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II)(PdCl2(dppf))를 첨가하고, 그 혼합물을 퍼지시키고, 탈기시켰다. 그 반응 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(3㎖) 및 물(0.4㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 그 유기층을 물(3㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제하여 메틸N--펜타노일-N- [{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(21㎎)를 수득하였다.
실시예
21 :
메틸
N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
슐렌크 시험관을 조 4-{[(1-(S)-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-펜타노일-아미노]-메틸}페닐보로닌산(200㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(224㎎), 무수 K2CO3(334㎎), 톨루엔(3㎖), 디메틸포름아미드(0.3㎖) 및 물(0.94㎖)로 채웠다. 그 현탁액을 퍼지시키고, 탈기시켰다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II)(PdCl2(dppf))를 첨가하고, 그 혼합물을 퍼지시키고, 탈기시켰다. 그 반응 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(4㎖) 및 물(0.6㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 그 수성층을 에틸아세테이트(2㎖*2)로 추출하였다. 그 유기층을 물(8㎖)로 세척하고, 여과하고, 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제하여 메틸N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(53㎎)를 수득하였다.
실시예
22 :
메틸
N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(5㎖) 내의 PPh3(5㎎)의 용액을 진공/질소퍼지(3*) 시 키는 것에 의해 탈기시켰다. 계속해서, Pd(OAc)2(4㎎)를 첨가하고 그리고 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시킨 후 30분간 교반시켰다. 메틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(200㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(224㎎) 및 무수 K3PO4(312㎎)을 첨가하였다. 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시키고 그리고 환류온도에서 48시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고, 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 9/1) 시켜서 메틸N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(119㎎, 36% 수율)를 수득하였다.
실시예
23 :
메틸
N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(3.3㎖) 내의 PPh3(15㎎)의 용액을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시켰다. 계속해서, 고정된 균질한 팔라듐 촉매(anchored homogeneous palladium catalyst)(57㎎)를 첨가하고 그리고 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시킨 후 30분간 교반시켰다. 메틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(200㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(374㎎) 및 무수 K3PO4(311㎎)을 첨가 하였다. 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시키고 그리고 환류온도에서 48시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고, 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 9/1) 시켜서 메틸N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(224㎎, 67% 수율)를 수득하였다.
실시예
24 :
메틸
N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(3.3㎖) 내의 PPh3(15㎎)의 용액을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시켰다. 계속해서, 고정된 균질한 팔라듐 촉매(anchored homogeneous palladium catalyst)(37㎎)를 첨가하고 그리고 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시킨 후 30분간 교반시켰다. 메틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(200㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(374㎎) 및 무수 K3PO4(311㎎)을 첨가하였다. 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시키고 그리고 환류온도에서 48시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고, 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 9/1) 시켜서 메틸N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸- 5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(242㎎, 73% 수율)를 수득하였다.
실시예
25 :
메틸
N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(3.3㎖) 내의 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(200㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(215㎎) 및 무수 K3PO4(295㎎)의 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시켰다. 계속해서, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(11㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시키고 그리고 환류온도에서 48시간 동안 가열시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고, 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 9/1) 시켜서 메틸N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(52㎎)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 0.78 내지 0.98(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.20(m, 2H, CH2Me), 1.56(m, 2H, CH2Et), 2.09 내지 2.37(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.36(s, 3H, CH3O), 4.52(s, 2H, CH2-Ph), 4.82(d, 1H, J=10㎐, CHN), 6.95 내지 7.86(m, 23H, H-Ar) ppm. 부 회전이성질체 : δ 0.78 내지 0.98(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.39(m, 2H, CH2Me), 1.73(m, 2H, CH2Et), 2.27 내지 2.59(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.28(s, 3H, CH3O), 3.99(d, 1H, J=10.8㎐, CHN), 4.19 및 4.86(2d, 1H 각각, J=15.2㎐, CH2-Ph), 6.95 내지 7.86(m, 23H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 13.8, 18.8 및 19.9(CH3), 22.4(CH2), 27.4(CH2), 27.5(CH), 33.3(CH2), 48.5(CH2), 51.5(OCH3), 61.9(CH), 125.6 및 141.6(CH- 및 C-입소-Ar), 171.0 및 174.5(CO) ppm. 부 회전이성질체 : δ 13.6, 19.9 및 22.1(CH3), 22.5(CH2), 26.8(CH2), 27.5(CH), 29.7(CH2), 45.4(CH2), 51.8(OCH3), 65.8(CH), 125.6 내지 141.6(CH- 및 C-입소-Ar), 170.3 및 174.5(CO) ppm.
실시예
26 : 벤질N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(6㎖) 내의 벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(360㎎), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(341㎎) 및 무수 K3PO4(464㎎)의 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시켰다. 계속해서, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스 피노)페로센]팔라듐(II)(18㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시키고 그리고 환류온도에서 48시간 동안 가열시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고, 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 95/5) 시켜서 벤질N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(279㎎, 41% 수율)를 수득하였다.
실시예
27 : 벤질N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
톨루엔(5㎖) 및 테트라히드로퓨란(3㎖) 내의 Pd(OAc)2(9㎎) 및 PPh3(40㎎)의 용액을 아르곤 퍼지(5분)에 의해 탈기시키고, 그리고 실온에서 아르곤 대기 하에서 30분 동안 교반시켰다. 계속해서, 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(1.8g), 무수 K3PO4(1.25g) 및 톨루엔(7㎖) 내의 벤질N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(2g)를 첨가하였다. 그 혼합물을 아르곤 퍼지(5분)에 의해 탈기시키고, 그리고 85℃에서 밤새도록 가열시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(5㎖)을 첨가하였다. 그 수성층을 톨루엔(3.5㎖*2)으로 추출하였다. 상기 결합된 유기층들의 물을 공비현상에 의해 제거하고 그 용매를 건조되도록 감압 하에서 증발시켜 조(crude) 벤질N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트( 3.07g, 정량적)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 0.76 내지 0.97(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.13 내지 1.72(m, 4H, CH2Me 및 CH2Et), 2.09 내지 2.59(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 4.43 및 4.57(2d, 1H 각각, J=17.4㎐, CH2-N), 4.79(d, 1H, J=10.8㎐, CHN), 4.81 및 4.87(2d, 1H 각각, J=12.2㎐, CH2-Ph), 6.94 내지 7.87(m, 23H, H-Ar) ppm. 부 회전이성질체 : δ 0.76 내지 0.97(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.13 내지 1.72(m, 4H, CH2Me 및 CH2Et), 2.09 내지 2.59(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 4.03(d, 1H, J=10.4㎐, CHN), 4.27 및 4.64(2d, 1H 각각, J=15.2㎐, CH2-Ph), 4.64 및 4.81(2d, 1H 각각, J=9.6㎐, CH2-Ph), 6.94 내지 7.87(m, 23H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 13.8, 19 및 20.2(CH3), 22.3(CH2), 27.4(CH2), 28.1(CH), 33.3(CH2), 49.1(CH2), 62.8(CH), 66.5(CH2), 125.8 내지 141.6(CH- 및 C-입소-Ar), 170.3 및 174.3(CO) ppm. 부 회전이성질체 : δ 13.8, 18.8 및 19.9(CH3), 22.5(CH2), 26.9(CH), 27.4(CH2), 33.5(CH2), 45.5(CH2), 66.1(CH), 66.8(CH2), 125.8 내지 141.6(CH- 및 C-입소-Ar) ppm. 적외선 분광분석(IR)(υ) : 1734(CO-에스테르), 1654(CO-아미드) ㎝-1.
실시예
28 : (N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
활성화된 목탄 상의 5% 팔라듐(Pd/C, 34㎎)을 포함하는 AcOEt(3㎖) 내의 벤질N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}-메틸]-L-발리네이트(0.3g)을 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 그 결과의 조 생성물을 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 여과시키고, 그 용매를 건조되도록 증발시켜 원하는 생성물(0.23g, 86%)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : δ 0.85 및 0.98(2d, 3H 각각, J=6.8㎐, 2CH3(iPr)), 0.88(t, 3H, J=7.2㎐, CH3(펜타노일)), 1.29(m, 2H, CH2Me), 1.61(m, 2H, CH2Et), 2.36(m, 2H, CH2CO), 2.74(m, 1H, CH(iPr)), 3.51(d, 1H, J=10.8㎐, CHN), 4.28 및 4.60(2d, 1H 각각, J=16.2㎐, CH2-N), 6.94 내지 7.92(m, 23H, H-Ar) ppm. 탄소 핵자기공명 분광분석(13C NMR)(100㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 13.8, 19.5 및 19.7(CH3), 22.3(CH2), 27.0(CH2), 27.1(CH), 34.1(CH2), 54.8(CH2), 72.6(CH), 82.8(C), 126.1 내지 141.3(CH- 및 C-입소-Ar), 164.0(CN), 171.4 및 177.3(CO) ppm. 적외선 분광분석(IR)(υ) : 1741(CO-산), 1610(CO-아미드) ㎝-1. 용융점 170 ℃.
실시예
29 : 3차-부틸N-
펜타노일
-N-[{2'-[1-(
트리페닐메틸
)-1H-
테트라졸
-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}
메틸
]-L-
발리네이트의
제조
무수 테트라히드로퓨란(26㎖) 내의 3차-부틸N-[4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸]-N-펜타노일-L-발리네이트(1.56g), 5-(2-브로모페닐)-1-트리페닐메틸-1H-테트라졸(1.59g) 및 무수 K3PO4(2.16g)의 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시켰다. 계속해서, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(83㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 진공/질소퍼지(3*) 시키는 것에 의해 탈기시키고 그리고 환류온도에서 2일 동안 가열시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 통과시키고, 그리고 그 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 95/5) 시켜서 3차-부틸N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(1.65g, 66% 수율)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : 회전이성질체의 혼합물 : δ 0.69 내지 0.98(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.14 내지 1.45(m, 11H, CH2Me 및 CH3-tBu), 1.47 내지 1.76(m, 2H, CH2Et), 2.1 내지 2.61(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.86 내지 4.67(3H, CH2-Ph 및 CHN), 6.93 내지 7.87(m, 23H, H-Ar) ppm. 적외선 분광분석(IR)(υ) : 1728(CO-에스테르), 1654(CO-아미드) ㎝-1.
실시예
30 :
메틸
N-
펜타노일
-N-{[2'-(1H-
테트라졸
-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]
메틸
}-L-
발리네이트의
제조
MeOH(6㎖) 내의 메틸N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(164㎎)의 용액을 환류온도에서 가열시켰다. 계속해서, 1N 염산(6㎖)을 적가하고 그리고 그 혼합물을 3.5시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고 그리고 그 잔류물을 수성 NaHCO3(5㎖)와 에틸아세테이트(10㎖) 사이에서 구분하였다. 에틸아세테이트(3*10㎖)로 추출을 수행하고 이어서 건조시키고 그리고 건조되도록 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 헥산/에틸아세테이트 100:0으로부터 0:100까지) 시켜서 메틸N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-L-발리네이트(101㎎, 95%)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 0.73 내지 0.91(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.26(m, 2H, CH2Me), 1.51(m, 2H, CH2Et), 2.07 내지 2.52(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.35(s, 3H, CH3O), 4.50 내지 4.56(2d, 1H 각각, J=17.8㎐, CH2-Ph), 4.76(d, 1H, J=10.4㎐, CHN), 6.93 내지 7.84(m, 8H, H-Ar) ppm. 부 회전이성질체 : δ 0.73 내지 0.91(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.18(m, 2H, CH2Me), 1.51(m, 2H, CH2Et), 2.07 내지 2.52(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.29(s, 3H, CH3O), 3.97(d, 1H, J=10.8㎐, CHN), 4.16 내지 4.82(2d, 1H 각각, J=15.4㎐, CH2-Ph), 6.93 내지 7.84(m, 8H, H-Ar) ppm.
실시예
31 : 벤질N-
펜타노일
-N-{[2'-(1H-
테트라졸
-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]
메틸
}-L-
발리네이트의
제조
MeOH(6㎖) 내의 벤질N-펜타노일-N-[{2'-[1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일}메틸]-L-발리네이트(330㎎)의 용액을 환류온도에서 2시간 동안 그리고 실온에서 밤새도록 가열시켰다. 그 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 그리고 그 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/에틸아세테이트 7:3으로부터 3:7까지) 시켜서 벤질N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-L-발리네이트(207㎎, 92%)를 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 : δ 0.84 내지 0.99(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.29(m, 2H, CH2Me), 1.62(m, 2H, CH2Et), 2.19 내지 2.61(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 4.1(d, 1H, J=10.8㎐, CHN), 4.62 및 4.72(2d, 1H 각각, J=17.6㎐, CH2-Ph), 4.86 및 4.95(2d, 1H 각각, J=12.2㎐, OCH2- Ph), 7.06 내지 8.21(m, 13H, H-Ar) ppm. 부 회전이성질체 : δ 0.84 내지 0.99(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.29(m, 2H, CH2Me), 1.62(m, 2H, CH2Et), 2.19 내지 2.61(m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 4.34 및 4.98(2d, 1H 각각, J=15.6㎐, CH2-Ph), 4.76(d, 1H, J=10㎐, CHN), 4.88 및 4.95(2d, 1H 각각, J=12.2㎐, OCH2-Ph), 7.06 내지 8.21(m, 13H, H-Ar) ppm.
실시예
32 : N-
펜타노일
-N-{[2'-(1H-
테트라졸
-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]
메틸
}-L-
발린(발사르탄)의
제조
10% NaOH(1㎖) 내의 메틸N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-L-발리네이트(50㎎)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 혼합물을 진한 염산으로 산성화시키고 그리고 에틸아세테이트(4*10㎖)로 추출을 수행하였다. 그 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 건조시키고, 건조되도록 증발시켰다(42㎎, 88%).
실시예
33 : N-
펜타노일
-N-{[2'-(1H-
테트라졸
-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]
메틸
}-L-
발린(발사르탄)의
제조
활성화된 목탄 상의 10% 팔라듐(Pd/C, 40㎎)을 포함하는 MeOH(2㎖) 내의 벤질N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일]-1,1'-비페닐-4-일]-메틸}-L-발리네이트(200㎎)을 실온에서 5시간 동안 수소화시켰다. 그 결과의 조 생성물을 등록상표 셀라이트(celite®)의 패드를 통해 여과시키고, 그 용매를 증발시켰다. 그 조 생성 물을 디에틸에테르와 2M NaOH 사이에서 구분하였다. 계속해서, 그 수성층을 진한 염산으로 산성화시켰다. 에틸아세테이트로 추출을 수행하고, 이어서 건조시키고, 건조되도록 증발시켜 원하는 생성물(91㎎, 55%)을 수득하였다. 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)(400㎒, CDCl3) : 주 회전이성질체 δ 0.94 내지 1.11(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.42(m, 2H, CH2Me), 1.73(m, 2H, CH2Et), 2.43 및 2.64(2m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 4.17(d, 1H, J=10.4㎐, CHN), 4.36 및 4.98(2d, 1H 각각, J=15.6㎐, CH2-Ph), 7.07 내지 7.99(m, 8H, H-Ar) ppm. 부 회전이성질체 : δ 0.94 내지 1.11(m, 9H, 2CH3(iPr), CH3(펜타노일)), 1.42(m, 2H, CH2Me), 1.73(m, 2H, CH2Et), 2.43 및 2.64(2m, 3H, CH2CO 및 CH(iPr)), 3.68(bs, 1H, CHN), 4.30 및 5.18(2d, 1H 각각, J=15.6㎐, CH2-Ph), 7.07 내지 7.99(m, 8H, H-Ar) ppm. 적외선 분광분석(IR)(υ) : 3000(광대역(broad band), OH), 1782(CO-산), 1722(CO-아미드) ㎝-1. MS-CI(NH3) : 436(M++1, 22)
따라서 본 발명에 의하면 신규의 4-발리닐메틸페닐보로닌산(4-valinylmethylphenylboronic acid) 및 그의 유도체들을 제공하는 효과가 있으며, 이들은 발사르탄(Valsartan)의 제조에 유용한 중간체들이다.
Claims (43)
- 하기 화학식 2의 화합물;[화학식 2]
상기 식에서, Y1 및 Y2들은 각각 독립적으로 히드록시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 페녹시들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, Y2가 선택적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로겐기로 치환되거나; 또는 달리 Y1 및 Y2들이 함께 붕소원자를 취하여 하기의 구조식 1 및 구조식 2들 중의 하나로부터 선택된 고리구조를 형성하고,R1이 카르복시기로 전환될 수 있는 기를 나타내고;R2가 수소 또는 펜타노일로부터 선택되는 라디칼임;[구조식 1]
[구조식 2]
여기에서, Z는 (CH2)n, (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; n은 2 내지 4의 정수이고; r 및 s는 r과 s가 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0 내지 1의 정수이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 및 치환기들이 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시인 1-치환페닐 및 2-치환페닐들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것임. - 제 1 항에 있어서,R1이 COOR'이고, R'가 탄소수 1 내지 6의 알킬, 치환된 메틸, 2-치환된 에틸, 2,6-디알킬-페닐, 벤질, 치환된 벤질 및 실릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 라디칼임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 2 항에 있어서,R'가 메틸임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 2 항에 있어서,R'가 3차-부틸임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 2 항에 있어서,R'가 벤질임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 독립적으로 히드록시, 메톡시, 에톡시 및 페녹시들로부터 선택된 것이거나, 또는 달리 Y1 및 Y2들이 붕소에 함께 결합되어 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 (CH2)rCRuRv(CH2)s 및 CRuRv(CH2)tCRuRv이고; r 및 s들은 r과 s들이 둘 다 0이 아닌 경우에 0 내지 4의 정수들이고; t는 0 내지 1의 정수이고, 그리고 Ru 및 Rv들은 각각 독립적으로 메틸 및 페닐로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 6 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 히드록시임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 6 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 붕소에 함께 결합되어 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 CH2C(CH3)2CH2임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 6 항에 있어서,Y1 및 Y2들이 붕소에 함께 결합되어 고리구조를 형성하고, 여기에서 Z는 C(CH3)2C(CH3)2임을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,메틸N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-L-발리네이트; 메틸N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-N-펜타노일-L-발리네이트; 메틸N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐-4-일-메틸)-L-발리네이트; 및 메틸N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐-4-일-메틸)-N-펜타노일-L-발리네이트들로 이루어지는 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,벤질N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-L-발리네이트; 및 벤질N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-N-펜타노일-L-발리네이트들로 이루어지는 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,3차-부틸N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-L-발리네이트 및 3차-부틸N-(4-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)페닐-4-일-메틸)-N-펜타노일-L-발리네이트들로 이루어지는 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,4-[(1-(S)-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필아미노)-메틸]페닐보로닌산; 및 4-{[(1-(S)-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-펜타노일-아미노]-메틸}페닐보로닌산들로 이루어지는 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물.
- 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 축합하고, 이어서 그 축합 생성물을 적절한 환원제로 환원시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법;[화학식 3]
[화학식 4]
여기에서, 화학식 3 및 화학식 4에서, R1, Y1 및 Y2는 청구항 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 기(group)이거나 또는 달리 Y1 및 Y2는 이러한 기로 변환될 수 있는 중간체 또는 이들의 보호된 형태들이며, 또한 그 후 필요에 따라 Y1 및 Y2기들의 중간체 또는 보호된 형태들이 앞서 정의한 바와 같은 Y1 및 Y2들로 변환될 수 있는 것이고, 그리고, 선택적으로 수득된 화합물을 할로겐화펜타노일을 사용하는 아실화 반응에 적용시킴;[화학식 2]
- 제 14 항에 있어서,상기 축합 반응이 염기 및 물포집자의 존재 중에서 그리고 적절한 용매 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 15 항에 있어서,상기 염기가 3차 아민인 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 16 항에 있어서,상기 염기가 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 15 항에 있어서,상기 용매가 테트라히드로퓨란 및 톨루엔으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 15 항에 있어서,상기 용매가 물포집자가 MgSO4인 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 14 항에 있어서,상기 축합 생성물의 환원이 소듐보로하이드라이드 및 소듐시아노보로하이드라이드로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 환원제로 수행되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 14 항에 있어서,상기 아실화가 적절한 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 염기가 3차 아민인 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 22 항에 있어서,상기 3차 아민이 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 용매가 디클로로메탄 및 톨루엔으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 제조방법.
- (1) 적절한 용매 시스템 내에서 그리고 금속성 화합물 및 염기의 존재 중에서 상기 청구항 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 2의 화합물의 하기 화학식 5의 화합물과의 커플링 반응으로 하기 화학 식 1A를 수득하는 단계;[화학식 2]
[화학식 5]
상기 화학식 5에서, Y는 유리기이고, 그리고 P'는 수소 또는 보호기 P이고;[화학식 1A]
(2) 필요에 따라 상기 수득된 화합물을 탈보호 반응에 적용시켜 상기 보호기 P'를 제거하거나 및/또는 필요에 따라 할로겐화펜타노일과의 아실화 반응에 적용시켜 펜타노일 부분을 도입하고; 그리고 그 후 가수분해, 열분해, 산첨가분해 또는 수소첨가분해 반응에 의하여 상기 단계 (1)의 화합물 또는 상기 단계 (2)에서 수득된 화합물을 발사르탄 또는 그의 염의 유리산 형태로 전환시키거나; 달리 먼저 상기 단계 (1)의 화합물을 가수분해, 열분해, 산첨가분해 또는 수소첨가분해에 적용시켜 발사르탄 또는 그의 염의 유리산 형태를 수득하고, 그리고 그 후에 필요에 따라 상기 수득된 화합물을 탈보호 반응에 적용시켜 상기 보호기 P'를 제거하거나 및/또는 필요에 따라 할로겐화펜타노일과의 아실화 반응에 적용시켜 펜타노일 부분을 도입시키고; 그리고(3) 필요한 경우, 그 결과의 유리산 형태 또는 상기 단계 (2)에서 수득된 발사르탄의 염의 형태를 그의 염의 형태로 전환시키거나, 또는 발사르탄의 염의 형태를 발사르탄의 유리산의 형태로 전환시키거나, 또는 발사르탄의 염의 형태를 다른 염으로 전환시키는 단계;들을 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법;[화학식 1]
- 제 25 항에 있어서,상기 단계 (1)에서 수득된 상기 화합물이 필요에 따라 먼저 탈보호 반응에 적용되어 상기 보호기 P'를 제거하거나 및/또는 필요에 따라 할로겐화펜타노일과의 아실화 반응에 적용시켜 펜타노일 부분을 도입하고; 그리고 그 후에 가수분해, 열분해, 산첨가분해 또는 수소첨가분해 반응에 의하여 상기 수득된 화합물을 발사르탄의 유리산의 형태 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 25 항에 있어서,상기 단계 (1)에서 수득된 화합물이 먼저 가수분해, 열분해, 산첨가분해 또 는 수소첨가분해 반응에 적용되어 발사르탄의 유리산의 형태 또는 그의 염을 수득하고, 그 후에 필요에 따라 상기 수득된 화합물을 탈보호 반응에 적용시켜 상기 보호기 P'를 제거하거나 및/또는 필요에 따라 할로겐화펜타노일과의 아실화 반응에 적용시켜 펜타노일 부분을 도입시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유리기 Y가 브롬인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 P'가 보호기 P임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 29 항에 있어서,상기 보호기 P가 트리틸임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 25 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 금속성 화합물이 팔라듐, 니켈, 금속염 및 금속착물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 31 항에 있어서,상기 금속성 화합물이 PdX'2, PdX'2/PAr3, PdX'2/P(C1-C6)3, PdX'2/N(C1-C6)3, PdL4 및 PdX'2L2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 원래의 위치에 첨가되거나 또는 형성된 팔라듐 착물이며; X'는 염소, 브롬 및 OCOCH3로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 유리기이고; Ar은 페닐, 토릴 및 퓨릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방향족 기이고; L은 NR'3, SR'2 및 PR'3들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 리간드이거나; 또는 달리 식 PdX'2L2에서 2개의 L은 식 PR'2-Z-PR'2의 디포스파인을 형성하고; R'는 독립적으로 페닐, 토릴, 퓨릴, 페로세닐 및 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고; 그리고 Z는 페로세닐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 32 항에 있어서,상기 금속성 화합물이 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4); 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dppf)); 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄팔라듐(II)염화물(PdCl2(dppb)); 디클로로비스(트리시클로헥실포 스파인)팔라듐(II)(PdCl2(PCy3)2); 디클로로[1,1'-비스(디-3차-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(PdCl2(dtbp)); 팔라듐블랙; 팔라듐(II)클로라이드; 팔라듐(II)아세테이트; 앞서 언급한 촉매들과 포스파인들, 특히 트리페닐포스파인과의 혼합물들 및 중합체성의 지지체들 상의 팔라듐 촉매들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 33 항에 있어서,상기 촉매가 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) 및 Pd(OAc)2/PPh3들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 34 항에 있어서,상기 촉매가 PdCl2(dppf)임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 25 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,용매 시스템이 물, 탄소수 6 내지 8의 방향족 탄화수소들로부터 선택되는 유기용매, 비양성자성 극성 용매 및 탄소수 2 내지 8의 에테르들 및 물과 하나 또는 그 이상의 상기 유기용매들의 혼합물들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학 식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 36 항에 있어서,용매 시스템이 테트라히드로퓨란임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 36 항에 있어서,용매 시스템이 디메틸포름아미드/톨루엔/물의 혼합물임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 25 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 염기가 알칼리금속 탄산염 및 알칼리금속 인산염들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 39 항에 있어서,상기 염기가 탄산칼륨 및 인산칼륨으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 보호기 P가 상기 수득된 화합물을 메탄올, 염산/메탄올 또는 염산/디옥산/물과의 탈보호 반응에 적용시키는 것에 의해 제거되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 COOR'이고, R'=벤질, p-메톡시벤질 또는 벤즈히드릴인 경우, 단계 (1) 또는 (2)의 상기 화합물의 발사르탄의 유리산 형태 또는 그의 염으로의 전환이 팔라듐 촉매의 존재 중에서의 가수소분해에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
- 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 COOR'이고, R'=메틸인 경우, 단계 (1) 또는 (2)의 상기 화합물의 발사르탄의 유리산 형태 또는 그의 염으로의 전환이 적절한 산 또는 염기 조건들에서의 가수분해에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 발사르탄 또는 그의 약제학적 염의 제조방법.
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