KR100269081B1 - N-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸및n-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸유도체및그들의금속착화합물의제조방법 - Google Patents
N-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸및n-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸유도체및그들의금속착화합물의제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 1,4,7,10-테트라아지시클로도데칸 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸을 가능한 염의 형태로 염기의 존재하에서, 하기 일반식(II)의 에폭사이드와 극성 용매 중에서 또는 용매 없이 0℃ 내지 220℃의 온도에서 0.5 내지 48시간 동안 반응시키고 가능하게는 염기의 존재하에서 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 N-β-히드록시알킬-트리-N-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 N-β-히드록시알킬-트리-N-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 유도체 및 그들의 금속 착화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 R3에 의해 치환된 -(CH2)1-6-COOY이고;
R2는 (a)기이며;
n은 2 또는 3의 수를 나타내고;
존재하는 히드록시 잔기 또는 카르복시기는 보호된 형태로 존재할 수 있다.
Description
N-β-히드록시알킬-트리 -N-카르복시알킬-1, 4, 7, 10-테트라아자시클로도데칸 및 N-β-히드록시알킬-트리-N-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 유도체 및 그들의 금속 착화합물의 제조 방법
[발명의 배경]
본 발명은 N-β-히드록시알킬-트리 -N-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 및 N-β-히드록시알킬-트리-N-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 유도체 및 그들의 금속 착화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
N-β-히드록시알킬-트리 -N-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 및 N-β-히드록시알킬-트리-N-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 유도체 제조는 조영제(독일연방공화국 특허공개 제 36 25 417 호), 특히, NMR 조영제의 제조를 위한 중요성 때문에 많은 방식으로 시도되어 왔지만, 만족할 만한 합성법(특히, 산업적 규모의 제조)은 발견하지 못했다.
상기한 치환 패턴의 테트라아자매크로사이클 (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 유도체 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 유도체)을 합성하기 위한 선행 기술은 기본적으로 다음과 같은 세 가지 상이한 방법을 따른다.
1) 문헌[예, Richman, Org. Synthesis 58, 86(1978); Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268(1974)]에서 공지된 방법에 따라서 두 가지 반응 물질로부터 출발하여 테트라아자매크로사이클로 고리화시킨다. 두 가지 반응물 중의 하나는 보호된 질소 원자를 함유하고 사슬 만단에 두 개의 이탈기(예, 브롬, 메실옥시, 토실옥시, 트리플레이트 또는 알콕시카르보닐기)를 가지는데, 이탈기는 첫 번째 반응물의 보호기와 구별되는 보호기를 갖는 보호된 트리아자 화합물인 두 번째 반응물의 말단 질소 원자로부터 친핵성 치환된다. 따라서, 3개의 동일한 보호기 및 그와 상이한 한 개의 보호기를 가지는 사치환 테트라아자매크로사이클을 얻는다. 보홀기는 선택적으로 분리되어 목적하는 치환체가 도입될 수 있다. 예로서, 80℃ 내지 150℃에서 디메틸포름아미드 중 N-비스-(2-메탄술포닐옥시에틸)트리페닐메틸아민과 N,N',N"-트리스(p-톨릴술포닐)디에틸렌트리아민의 이나트륨염 [Ciampolini, J. Chem, Soc. Chem. Commun. 998 (1984)]을 반응시킨 후 산성 조건하에서 트리틸기를 분해시키는 반응을 예시할 수 있다. 두 반응 단계들에서의 수율은 일반적으로 불량하다. 치환체 R2를 도입하기 위하여 선택적 일치환한 후에 [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998 (1984); Kaden, Helv. Chem. [Swiss Chem.] Acta 66, 861 (1983); Basefield, Inorg. Chem. 25, 4663 (1986)], 세 개의 질소 원자 상의 보호기를 예를 들어, 암모니아 중의 알칼리 금속 [Helv. Chim. Acta, 56, 2216 (1973); Helv. Chim Acta 59, 1566(1976); J. Org. Chem. 53, 3521 (1988)], 리튬 알루미늄 하이드라이드 [F. Vogle, Liebigs Ann. Chem. 1344 (1977)], 레드-Al [E. H. Gold, J. Org. Chem. 37, 2208 (1972)], Na-Hg [M. Kellog, J. Org. Chem. 49, 110 (1984)], 전기분해 [M. Hesse, Helv. Chim. Acta 71 (1988), 7, 1708] 또는 브롬화 수소산/페놀/빙초산 [N. G. Lukyanenko, Synthesis, 1988, 355]에 의해 제거한다. 할로아세트산 유도체로 연속하여 트리알킬화시키면 마침내 사치환 테트라아자매크로사이클을 얻는다. 상기한 보호기 분해 방법은 일반적으로 수율이 낮고, 사용되는 시약의 양에 관련된 배치 사이즈 상의 한계(예를 들어, 나트륨-아말감법)가 있으며, 무엇보다도 민감한 기를 가진 치환체의 경우에도 사용할 수 없다.
2) 보호되지 않은 테트라아자매크로사이클의 통계적 삼치환으로, 3개의 동일한 기(예를 들어, 토실, 벤조일, 카르복시에틸기)로 치환된 테트라아자매크로사이클을 다른 방법으로 수득한다. 또한 일치환 및 이치환된 생성물도 생기는데, 이들은 선택적 침강법, 크로마토그래피법 및 결정화법(유럽특허출원 제232 751호, 유럽특허출원 제292 689호)으로 분리시켜야 한다. 두 가지 유럽 특허 출원에서, 통게적 삼치환 단계에서 약 23%의 수율을 얻는다. 이것은 매우 고가의 출발 물질인 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 77%가 손실되는 것을 의미한다. 이후의 단계는 상기한 방법 1)에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 상기한 바의 저 수율 및 분리시의 문제점(무엇보다도 상당량의 물질의 제조시)과 같은, 당업게의 숙련가에게 공지된 통계적 반응의 모든 단점이 이 방법을 비효과적으로 만든다.
3) 트위틀(Tweedle) 등은 유럽 특허 출원 제292 689호에서 비치환된 매크로시클릭 화합물 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸으로부터 출발하여, N-포르밀 화합물을 트리시클릭 중간체 단계에 의하여 수득할 수 있음을 기재하고 있다. 여전히 3개의 보호되지 않은 질소 원자를 가지고 있는 이 화합물은 여기서 삼알킬화되고, 탈포르밀화되고, 할로 아세트산 에스테르 유도체에 의해 사치환 테트라아자매크로사이클로 전환될 수 있다. 그러나, 트리스-카르복시메틸-모노알킬-테트라아자매클로사이클까지의 반응 단계의 수 또한 이 방법에서 매우 불만족스럽다. 또한, 트리시클릭 중간체 단계가 물, 알코올 및 디메틸포름아미드에 대하여 극도로 민감하다는 것이 밝혀졌다. 이들 물질은 큰 배치 중에서 충분히 완전히 게거될 수 없으며, 이는 수율 손실을 일으키고, 공업적 스케일로 이용하는 것을 어렵게 한다.
따라서, 예를 들어, 고가의 NMR 및 X-레이 조영 매질로서 사용되는 트리-N-카르복시알킬-금속 착화합물을 위한 중요 화합물로서 간주되는 목적하는 사치환 테트라아자매크로사이클의 만족스러운 합성 방법을 찾아내지 못하였다.
NMR 및 X-레이 조영 매질에 대한 고 수요 및 상기한 선행 기술의 단점 때문에, 다량의 물질을 반응시키는데 적절한 이들 매질의 제조 방법에 대한 요구가 여전히 존재하여 왔다. 본 발명의 목적은 그러한 방법을 제공하는 것이다.
명세서와 첨부된 특허 청구의 범위를 더 연구하면, 본 발명의 추가의 목적과 잇점은 당업계의 숙련가들에게 명백해질 것이다.
이들 목적은 본 발명의 방법으로 달성한다.
놀랍게도, 하기 일반식 (i)의 N-β-히드록시알킬-트리 -N-카르복시알킬-1, 4, 7, 10-테트라아자시클로도데칸 및 N-β-히드록시알킬-트리-N-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 유도체는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸을 임의로는 그들의 염 형태로 염기의 존재하에서 일반식 (II)의 에폭사이드(여기서, 임의로 존재하는 히드록시 또는 카르복시기는 임의로 보호된다)아, 극성 용매 중에서 또는 용매 없이 약 0℃ - 220 ℃, 바람직하게는 실온(예, 약 20℃) 내지 200℃, 특히 50℃ 내지 150℃의 온도에서 약 0.5 내지 48시간 범위 내에서 반응시키고,
임의로는, 필요하다면 산을 가한 후에 불순물을 분리하고, 생성물을 단리하며, 임의로는 염기의 존재하에서 일반식 (III)의 화합물과 임의로는 R2내의 히드록시기 또는 카르복시기를 보호한 후에, 극성 용매 중 약 =10℃ 내지 170℃에서 약 1 내지 100시간 범위 내에서 반응시킨 다음,
보호기를 임의로 분해하고, 수득된 일반식 (I)의 생성물(여기서, 각각의 Y는 수소임)을 임의로는 원자 번호 21-29, 31, 32, 37-39, 42,-44, 49 또는 57-83 중의 한 원소의 적어도 하나의 금속 산화물 또는 금속 염과 당업계에 공지된 방법으로 반응시키고,
필요에 따라서, 여전히 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하거나, 또는 상응하는 산기를 완전히 또는 부분적으로 에스테르 또는 아미드로 전환시켜 수득할 수 있음이 밝혀졌다. 이어서 수득한 착화합물을 단리시킬 수 있다.
상기 식 중에서,
R1은 R3(여기서, R3는 수소, C1-C6-알킬, 벤질, 벤질옥시알킬 또는 페닐이다)에 의해 임의로 치환된 -(CH2)1-6-COOY(여기서, Y는 각각 수소 또는 원자 번호 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 원소의 금속 이온 등가물이다)이고;
R2는
(여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 각각 수소, 1 내지 10개의 산소 원자에 의해 임의로 단속된 C1-C20-알킬, 페닐렌, 페닐렌옥시 또는 페닐렌디옥시기로서, 이들은 임의로는 1 내지 3개의 C1-C6-알킬, 1 내지 3개의 트리플루오로메틸, 1 내지 7개의 히드록시, 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시, 1 내지 3개의 C7-C10-아르알콕시, 1 내지 2개의 CO2R6기(여기서, R6은 수소, C1-C6-알킬, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-Ar(C1-C4)알킬이다) 및(또는) 1 내지 2개의 페녹시 또는 페닐기(이들은 1 내지 2의 클로로, 브로모, 니트로 또는 C1-C6-알콕시기에 의해 이의로 치환됨)에 의해 치환된다)이며;
임의로 존재하는 히드록시기 또는 카르복시기는 임의로는 보호된 형태로 존재하며, X는 이탈기이고,
o 및 p는 서로 독립적으로, 각각 0 내지 5의 수인데, 여기서 그 합 o+p는 6미만이다.
본 발명에 따른 방법은 몇 가지 결정적인 잇점으로 선행 기술과 구별된다;
1) 질소 보호기의 사용이 완전히 배제된다;
2) 예를 들어, 히드록시기와 같은 민감한 기를 가지는 테트라아자매크로사이클을 공업적 스케일로 본 발명에 따라 제조할 수 있다;
3) 일반식(II)의 에폭사이드와 반응시킨 후의 추출 단계에 의해 부생성물이 완전하게 분리될 수 있기 때문에, 고비용의 크로마토그래픽 분리법 또는 선택 침강법이 사용되지 않는다;
4) 본 발명에 따른 방법은 선행 기술의 방법보다 상당히 작은 단계수로 사치환 매트로사이클을 얻도록 한다;
5) 제 1 반응 단계에서, 에폭사이드에 대하여 1당량 이하의 매크로사이클이 사용되고, 치환 생성물을 고 수율로 얻는다; 그리하여, 매우 고가의 출발 물질인 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 큰 손실을 피한다.
R1카르복시알킬기는 분지되지 않거나 또는 분지될 수 있으며, 분지되지 않은 카르복시알킬기가 바람직하다. 알킬 사슬의 길이는 탄소 원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 2일 수 있다.
탄소 원자수 1 내지 5의 R6및 R3의 알킬기로서는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 적절하다. 메틸, 에틸 및 t-부틸이 특히 바람직하다.
R4및 R5의 바람직한 기는 수소, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸, 1-(히드록시메틸)에틸, 프로필, 이소프로필, 이소프로페닐, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 부틸, 이소부틸, 이소부테닐, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2-히드록시-2-메틸부틸, 3-히드록시-2-메틸부틸, 4-히드록시-2-메틸부틸, 2-히드록시이소부틸, 3-히드록시이소부틸, 2,3,4-트리히드록시부틸, 1,2,4-트리히드록시부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 헥실, 데실, 테트라데실, 트리에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 메틸 에테르 및 메톡시벤질뿐 아니라,
바람직하게는, R4및 R5는 서로 독립적으로 각각 수소, C1-C4-알킬 또는 1 내지 4개의 히드록시기로 치환된 C1-C4-알킬이다. R4로서 특히 바람직한 기는 수소, 메틸 및 히드록시메틸이고, R5로서 바람직한 기는 메틸, 히드록시메틸 및 1,2-디히드록시메틸이다.
R6으로서 바람직한 아릴기 및 아르알킬기는 페닐, 나프틸 및 벤질이다.
특히 바람직한 R6기는 수소, 메틸 또는 벤질이다.
특히 바람직한 R3기는 수소, C1-C3-아릴 또는 벤질옥시메틸이다.
일반식(II)의 에폭사이드 화합물에서, 임의로 존재하는 카르복실 및(또는) 히드록시기는 바람직하게는 보호된 형태로 존재한다.
R6으로도 나타낼 수 있는 산 보호기로는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸, 페닐 및 벤질과 같은 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴 및 C6-C10-Ar(C1-C4)알킬기를 들 수 있다. 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 비스(p-니트로페닐)-메틸기뿐만 아니라, 트리알킬실릴기가 또한 적절한 산 보호기이다.
보호기의 분해는 예를 들어, 가수분해, 가수소분해, 0 내지 50℃의 온도에서 알코올성 수용액 중 알킬리를 사용한 에스테르의 알칼리 비누화반응, 무기산 또는 예를 들어, t-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로 아세트산을 사용한 산 비누화반응과 같은, 당업계에서의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
히드록시 보호기로는, 예를 들어, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 트리틸, 디페닐메틸, 트리메틸실릴, 디메틸-t-부틸실릴, 디페닐-t-부틸-실릴기가 적절하다.
히드록시기는 또한 에를 들어, THP 에테르, α-알콕시에틸 에테르, MEM 에테르로서 또는 예를 들어, 아세트산 또는 벤조산과 같은 방향족 또는 지방족 카르복실산과의 에스테르로서 존재할 수 있다. 폴리올의 경우에, 히드록시기는 또한 예를 들어, 아세톤, 아세트알데히드, 시클로헥산논 또는 벤즈알데히드와 함께 케톤 아세탈의 형태로 보호될 수 있다.
히드록시 보호기는 당업계의 숙련가에게 공지된 문헌의 방법에 따라, 예를 들어, 가수소분해, 리튬/암모니아를 사용한 환원적 분해, 에테르 및 케톤 아세탈의 산 처리 또는 에스테르의 알칼리 처리(즉, "Protective Groups in Organic Synthetics", T. W. Greene, John Wiley and Sons 1981 참조)로 이탈시킬 수 있다.
당업계의 숙련가에게 공지된 모든 이탈기가 이탈기 X일 수 있다. 예를 들어, 아세테이트, 브로실레이트, 메실레이트, 노실레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로술포네이트, 염소, 브롬 또는 요오드를 들 수 있다. 바람직한 이탈기는 염소 및 브롬이고, 특히 바람직한 것은 염소이다.
출발 물질로서, 매크로사이클릭 화합물 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸 또는 그들의 염을 본 발명에 따른 방법에 사용할 수 있다.
염 형성제로서, 상기한 매크로사이클과 함께 안정한 염을 형성하는 모든 무기 또는 유기 산이 적절하다. 예를 들면, 인산, 염산, 황산 또는 p-톨루엔술폰산을 들 수 있다.
바람직한 방법으로, 상기한 매크로사이클이 염산염 또는 황산염으로서 사용된다. 이들은 문헌에서 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. 황산염은 예를 들어, 문헌(Organic Synthesis, 58권, 89권, 1978)에 따라 수득할 수 있다. 그러나, 문헌에서는 "폴리히드로술페이트"로서 기재하고 있으므로, 그의 함량은 각각의 배치후 황을 정량하여 결정하여야 한다. 함량은 황산 3 및 4당량 사이에서 변동한다.
테트라히드로클로라이드는 문헌(J. Amer. Chem. Soc., 96, 2268, (1974) 또는 Recueil des Traveaux de Pays Bas, Collection of Works of the Netherlands, 110, 124, 1991)에 따라 수득할 수 있다.
매크로사이클 대 에폭사이드의 몰비는 본 발명의 방법에 따라 바람직하게는 1:1 내지 1:2 이고, 과량의 에폭사이드가 특히 바람직하다(예를 드어, 1:1.2, 1:1.4 또는 1:1.5).
하기 일반식(II)의 에폭사이드와 매크로사이클의 반응에서 가해지는 염기는 예를 들어, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 바륨, 수산화 칼슘, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 무기 또는 염기 중의 하나일 수 있다. 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬이 바람직하게 사용되고, 수산화 나트륨이 특히 바람직하게 사용된다.
반응이 용매없이 수행되는 경우에, 유리 매크로사이클릭 화합물을 반응시켜야 한다. 유리 매크로사이클릭 화합물은 예를 들어, 문헌(Helv. Chim. Acta, 66, 863, 1983)에서와 유사한 방법으로 황산염을 염기 처리하여 수득할 수 있다.
용매로서, 예를 들어, 아세토니트릴, 디에틸 카르보네이트, 디에틸 에테르, 디 메틸 아세트아미드, 디메틸 술폭사이드, 디옥산, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란 또는 테트라메틸우레아와 같은 극성 비양성자성 용매 및 그들의 혼합물뿐만 아니라, 예를 들어, 탄소 원자수 1 내지 8의 알코올과 같은 양성자성 용매 또는 바람직하다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t- 부탄올을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 용매가 수-혼화성인 경우, 이들은 반응 종결후 추출 전에 증류하여 제거할 수 있다.
예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 탄화수소(예, n-헥산)와 같은, 반응물을 충분히 용해시키고 비교적 비극성 비양성자성인 용매 또는 반응에 사용할 수 있다.
일반식(II)의 에폭사이드와의 반응은 0℃ 내지 220℃ 사이, 바람직하게는 실온과 200℃ 사이, 특히 바람직하게는 50℃와 150℃ 사이의 온도에서 수행된다. 각각의 상응하는 온도 범위에 따른 반응 시간은 1 내지 48(예를 들어, 5 내지 48), 바람직하게는 1 내지 24(예를 들어, 5 내지 24), 특히 바람직하게는 1 내지 6시간이다.
반응 후에 수행되는 모노알킬화 생성물의 정제는 예를 들어, 추출법으로, 임의로는 몇 가지 단계로 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 잇점은 모노알킬화 생성물을 달리할 필요가 없다는 것이다.
그러나 보호기의 분해 및(또는) 모노알킬화 생성물의 단리가 필요한 경우에는, 예를 들어, 염산, 황산, 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기산 또는 유기산을 가하는 것이 유리하다.
3개의 카르복시알킬기를 도입하는 하기의 반응은, 제 1 반응에서 이미 기재한 바와 같이, 예를 들어, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 헥사메틸인산 트리아미드, 테트라히드로푸란 또는 물, 또는 탄소 원자수 8 이하의 사슬 길이를 가지는 알코올과 같은 극성 용매 중에서 일반식(III)의 화합물과 반응시킴으로써 수행한다 . 디메틸포름아미드 및 물이 바람직하다
반응은 -10℃ 내지 170℃, 바람직하게는 0℃ 내지 120℃, 특히 바람직하게는 40℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
반응 시간은 약 1 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 30시간, 특히 바람직하게는 3 내지 12시간이다.
특히 바람직한 방법에서는, 일반식(III)의 화합물은 클로로아세트산이다.
일반식(III)의 화합물과의 반응에서 산 포획제로서 가해지는 염기로는 3급-아민{예를 들어, 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-노넨-5(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-운데센-5-(DBU)}, 알킬기 또는 알킬리-토금속 탄산염, 중탄산염 또는 수산화물(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 칼슘, 바륨의 탄산염, 수산화물 및 중탄산염)를 들 수 있다. 수산화 나트륨이 특히 바람직하게 사용된다.
임의의 필요한 카르복실 또는 히드록시 관능기 보호기의 도입 또는 분해는 제 1 단계 반응에서 이미 기재한 방법에 따라 수행한다.
본 발명에 따른 금속 착화합물의 제조는 독일연방공화국 특허공개 명세서 제 34, 012 052호에 기재된 바와 같이, 원자 번호 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 원소의 금속 산화물 또는 금속 염(예를 들어, 질산염, 아세트산염, 탄산염, 염화물 또는 황산염)을 물 및(또는) 저급 알코올(예, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 중에 용해 또는 현탁시키고, 동등량의 착화 리간드의 용액 또는 현탁액과 반응시키고, 이어서 필요하다면, 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기 또는 아미노산의 양이온으로 치환하는 방법으로 수행한다.
목적하는 금속 이온의 도입은 임의로 존재하는 히드록시 또는 다른 관능기에 대한 보호기를 분해하기 전후에 수행할 수 있다.
아직 남아있는 유리 카르복시기의 중화는 임의로는 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 무기염기 및(또는) 예를 들어, 에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸아민 및 N,N-디메틸아민과 같은 1급, 2급 및 3급 아민과 같은 유기 염기뿐만 아니라, 예를 들어, 리신, 아르기닌 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산 또는 천연 중성 또는 산성 아미노산의 아미드와 같은 물질을 사용하여 수행한다.
중성 착화합물을 제조하기 위하여, 예를 들어, 수용액 또는 현탁액 중의 산성착염에 중성이 될 때 까지 충분량의 바람직한 염기를 가할 수 있다. 이어서 수득한 용액을 진공 중에서 증발건조시킬 수 있다. 예를 들어, 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 저급 케톤(아세톤 등), 극성 에테르(테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등)와 같은 수-혼화성 용매를 가하여 생성된 중성 염을 침전시켜서 단리하기 용이하고 정제하기 용이한 결정체를 얻는 것이 유리하다. 반응 혼합물을 착화하는 동안에 미리 바람직한 염기를 가하여 제조 단계를 절약하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
산성 착화합물이 몇 개의 유리 산성기를 포함하는 경우에, 때때로 반대 이온으로서 무기 및 유기 양이온 모두를 함유하는 중성 혼합 염을 제조하는 것이 적절하다.
이 과정은 예를 들어, 착화 리간드를 수성 현탁액 또는 용액 중에서 금속 이온을 내는 원소의 산화물 또는 염 및 중화에 필요한 양의 절반량의 유기 염기와 반응시키고, 생성된 착염을 단리시키고, 이것을 임의로는 정제한 다음, 완전 중화하는 데에 필요한 양의 무기 염기와 혼합하여 수행할 수 있다. 또한 염기를 가하는 순서는 역전시킬 수 있다.
중성 착화합물을 얻는 다른 가능한 방법은, 착화합물 중에 잔존하는 산성 기를 예를 들어, 에스테르 또는 아미드로 완전히 또는 부분적으로 전환시키는 것이다. 이것은 완결된 착화합물을 추가 반응시킴(예를 들어, 유리 카르복시기를 디메틸 술페이트와 완전 반응시킴)으로써 수행할 수 있다. 잔존하는 산성 기가 단지 부분적으로만 에스테르 또는 아미드로 전환되는 경우에는, 이후에도 여전히 존재하는 유리 산성 기를 상기한 바와 같이 그들의 염으로 전환시킬 수 있다.
하기의 실시태양은 본 발명을 설명하기 위한 것이지만 그들이 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
이온 교환 크로마토그래피법을 위하여, 롬 앤드 하스사(Rohm ＆ Haas Company)의 제품인 암버라이트(Amberlite)를 사용한 여러 실시태양이 있다.
더 설명하지 않아도 당업계의 숙련가는 상기한 방법을 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 이용할 수 있으리라고 믿어진다. 그러므로 하기의 바람직하고 구체적인 실시태양은 단지 예시적인 것일 뿐이며, 어떠한 경우에도 발명의 나머지 부분을 한정하는 것은 아니다.
상기한 바에서 그리고 하기의 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도를 나타내고, 달리 언급이 없는 한, 모든 부 및 %는 중량에 의한 것이다.
상기에서 인용한 모든 출원, 특허 및 간행물 및 대응하는 독일연방공화국 특허 출원 제P 42 18 744. 3호의 전 개시 내용을 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택한다.
[실시예]
[실시예1]
[실시예 1a]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 테트라히드로클로라이드
수산화 나트륨 120g(3몰)을 질소 분위기하에서 n-부탄올 1200ml 중의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸테트라술페이트 282.3g(500 밀리몰)에 가하였다. 혼합물을 가열하고 생성된 물을 공비 증류 제거하였다. 이어서, 부탄올 200ml 중의 4,4,-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5,1,0]-옥탄 86.5g(600 밀리몰)을 적가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 환류시키고 다시 4,4,-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5,1,0]-옥탄 21.6g(150 밀리몰)과 혼합하였다. 2시간 더 환류시킨 후에, 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 1000ml와 혼합하고 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 부탄올 상을 진한 염산 250ml와 혼합하고, 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 중에서 200ml까지 증발농축시켰다. 무수 메탄올 100ml를 가하였다. 증발 농축시킨 후, 무수 메탄올 500ml를 더 가하였다. 용액을 빙/수 중에서 냉각하고, 침전되는 결정을 흡인여과 제거하였다. 결정을 부탄올로 1회 및 메틸-t-부틸 에테르(MTB 에테르)로 2회 세척하고 건조시켰다. 생성물은 건조시켜 HC1을 제거하였다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 테트라히드로클로라이드 200.5g(계산치의 95%)을 백색 결정으로 얻었다.
융점 : 214℃ - 216℃
원소 분석 : 계산치 : C34.13 H 7.64 N 13.27 Cl 33.59
실측치 : C 35.19 H7.85 N 13.67 Cl 29.61
[실시예 1b]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 1a에서 얻은 화합물 105.5g(250 밀리몰)을 물 422ml 중에 용해시키고 클로로아세트산 118.1g(1.25 몰)과 혼합하였다. 수산화 칼륨으로 pH를 10으로 조정하였다. 반응 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하고 pH를 9-10으로 유지하였다. 이어서, 클로로아세트산 23.6g을 가한 후에, 이들 조건하에서 12시간 더 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산을 가하여 pH를 0.8로 하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올/에탄올 1:1의 혼합물 400ml와 혼합하고 다시 증발 농축시켰다. 상기 과정을 반복한 후에, 잔류물을 메탄올 1000ml와 혼합하고, 50℃에서 90분간 교반하고 0℃로 냉각하였다. 침전된 칼륨 클로라이드를 메탄올로 2회 세척하였다. 수집한 여액을 진공 상에서 증발 건조시켰다. 조 생성물 176g을 얻었다. 이것을 탈이온수 200ml 중에 용해시키고 암버라이트 AMB 252c 2.71g의 칼럼 상에 가하였다. 용출액 중에서 전도성이 더 이상 감지되지 않을 때까지 탈이온수로 칼럼을 세척하였다. 이어서, 생성물을 물/암모니아로 용출시켰다. 생성물이 포함된 분획을 수집하고 건조 증발시켰다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도칸 118g(물을 제외한 생성물 105.6g, 계산치의 93%)을 수득하였다.
원수 분석 : 계산치 : C47.98 H 7.61 N 12.43
실측치 : C 47.35 H7.63 N 12.32
함수율 : 10.51%
[실시예 1c]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착화합물
실시예 1b에서 얻은 화합물 118g을 탈이온수 530ml 중에 용해시키고 산화 가돌리늄 44.5g(123 밀리몰)과 혼합하였다. 용액을 95℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고 실온에서 1시간 동안 산성 이온 교환제(Amberlite IR 120) 30ml 및 염기성 이온 교환제(Amberlite IRA 67) 30ml와 각각 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 여액을 활성탄을 순간 비등시켰다. 여과 후, 증발 농축시키고 에탄올/물로부터 재결정화하였다.
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 가돌리늄 착화합물 105g(계산치의 74%)을 얻었다.
융점 : ＞ 300℃
원소 분석 : 계산치 : C: 35.75 H 5.17 N 9.27 Gd 26.00
실측치 : C 35.63 H 5.15 N 9.25 Gd 25.97
[실시예 2]
[실시예 2a]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화 나트륨 68g(1.7몰)을 n-부탄올 600ml중의 1,4,7,120-테트라아자시클로도데칸테트라술페이트 141.1g(250 밀리몰)에 가하였다. 혼합물을 가열하고 물을 함께 끓여 증류 제거하였다. 이어서, 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5,1,0]-옥탄 55.0g(382 밀리몰)을 가하였다. 반응이 완결된 후, 이를 1시간 환류시켰다. 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, 물 500ml와 혼합하고 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 부탄올 상을 증발 건조시켰다. 잔류믈을 물 600ml 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수층을 클로로아세트산 95g과 혼합하고 pH를 10이 되게 하였다. NacCO3159g을 가한 후에, 이를 80℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로아세트산 20g을 가하고, 80℃에서 12시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산으로 pH를 0.8로 조정하고, 60℃로 가열하고 1시간 더 교반하였다. 이어서, 이를 증발 건조시키고, 메탄올/에탄올 1:1의 혼합물 400ml와 혼합하고 다시 증발 농축시켰다. 상기 과정을 반복하고, 잔류물을 메탄올 1000ml 중에 용해시키고, 50℃에서 90분간 교반하고 0℃로 냉각하였다. 침전된 칼륨 클로라이드를 흡인여과 제거하고 메탄올로 2회 세척하였다. 수집한 여액을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 조성물의 수율은 176g이었다. 이것은 탈이온수 200ml 중에 용해시키고 암버라이트 AMBS 252c 2.71의 칼럼상에 가하였다. 용출액 중에서 전도성이 더 이상 감지되지 않을 때까지 탈이온수로 칼럼을 세척하였다. 이어서, 생성물을 물/암모니아로 용출시켰다. 물질 함유 분획을 수집하고 건조 증발시켰다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 105g(계산치의 93%)을 수득하였다.
원소 분석 : 계산치 : C47.98 H 7.61 N 12.43
(물로 조정) 실측치 : C 47.15 H 7.72 N 12.39
함수율 : 9.5%
[실시예 2b]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 가돌리늄 착화합물
실시예 2a에서 얻은 화합물 105g을 탈이온수 500ml 중에 용해시키고 산화 가돌리늄 40.5g과 혼합하였다. 이어서, 반응을 실시예 1c에서 기재한 바와 같이 수행하였다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 109g(계산치의 72%)을 얻었다.
융점 : ＞300℃
원소 분석 : 계산치 : C 35.75 H 5.71 N 9.27 Gd 26.00
실측치 : C 35.59 H 5.11 N 9.28 Gd 25.98
[실시예 3]
[실시예 3a]
10-(6-히드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화 나트륨 56.1g(1.4몰)을 n-부탄올 600ml 중의 테트라아자시클로도데칸술페이트 124.0g(250 밀리몰)에 가하였다. 혼합물을 가열하고 생성된 물을 함께 끓여 증류 제거하였다. 이어서, 부탄올 100ml 중의 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5,1,0]-옥탄 43.25g(300 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 수산화 나트륨 8.25g과 다시 혼합하였다. 생성된 물을 증류 증류 제거하고 이어서 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5,1,0]-옥탄 7.2g과 다시 혼합하였다. 30분 동안 환류시킨 후에, 50℃로 냉각시키고 탈이온수 400ml와 혼합하였다. 40℃에서 15분 후에, 제 1 수층을 분리하였다. 부탄올 상을 몰 300ml 및 빙초산 3.75ml로 혼합하고 15 분 더 교반하였다. 이어서, 제 2 수상을 분리하였다. 이어서, 부탄올 상을 물 200ml 및 빙초산 3.75ml로 각각 2회 추출하고 물 200ml로 1회 흡수 침전시켰다. 수상 2-5를 수집하고, 50% 수산화 나트륨 용액 12.5ml와 혼합하고 부탄올 150ml로 각각 2회 및 100ml로 각각 2회 진탕하였다. 수집한 세척된 부탄올 상을 각각 물 100ml로 2회 세척하였다. 부탄올 상을 모두 수집하고 물 300ml와 혼합하였다. 빙초산 12.75ml를 교반하면서 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 수상을 분리하였다. 부탄올 상을 각각 물 200ml로 2회 더 추출하였다. 수집한 3개의 수상을 각가 메틸렌 클로라이드 100ml로 2회 세척하였다. 약 100ml의 샘플을 받아 그의 함량을 외부 표준에 대하여 HPLC 상에서 측정하고, 건조 샘플의 함수율을 측정하였다. 10-(6-히드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 61.3g(계산치의 72%)을 수득하였다.
함수율 : 4.8%
[실시예 3b]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
클로로아세트산 72.7g(767 밀리몰)을 빙/수 및 질소 분위기하에서 탈이온수 500ml 중의 실시예 3a에서 수득한 조 생성물 60.7g(192 밀리몰)에 가하였다. 이어서, 수산화 나트륨 10몰 용액 약 42ml로 pH를 9.5로 조정하였다. 반응 용액을 70℃로 가열하고 수산화 나트륨 10몰 용액을 가하여 pH를 9.1-9.5로 유지하였다. 추가로 4시간 더 교반하는 중에, 70℃에서 pH를 유지하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고 진한 염산 97ml를 가하여 pH를 0.58로 산성화하고 60℃로 가열하고 상기 온도에서 1시간 더 교반하였다. 이어서, 이 온도에서 진공 중 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeOH/EtOH 310ml로 각각 2회 혼합하고 각각 다시 증발 건조시켰다. 이어서 잔류물을 메탄올 620ml로 혼합하고 50℃에서 30분 동안 교반하고, 빙/수 중에서 냉각시키고 흡인여과 제거하고 NaCl 잔류물을 빙-냉 메탄올로 재세척하였다. 여액을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 그렇게 수득한 조 생성물을 탈이온수 133ml 중에 용해시키고, 칼럼상(암버라이트 AMB 252c의 2.0 1)에 가하였다. 용출액 중에서 전도성 23μS가 감지될 때까지 탈이온수로 칼럼을 세척하였다. 이어서, 생성물을 물/NH3로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 건조 증발시켰다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 68.2g(계산치의 78%)을 수득하였다.
원소 분석 : 계산치 C 47.98 H 7.61 N 12.43
실측치 : C 47.63 H 7.93 N 12.57
[실시예 3c]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 가돌리늄 착화합물
실시예 3b에서 얻은 화합물 68.0을 탈이온수 306ml 중에 용해시키고, 산화가돌리늄 24.65g(68.1 밀리몰)과 혼합하고 95℃에서 다시 75분 동안 교반하고, 활성탄 2.04g을 가하고 고온 여과하였다. 여액을 실시예 1c에서와 같은 이온 교환기 상에서 정제하고 물/에탄올로부터 결정화하였다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록 시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테의 가돌리늄 착화합믈 71.8g(계산치의 78%)을 얻었다.
원소 분석 : 계산치 : C 35.75 H 5.17 N 9.27 Gd 26.00
실측치 : C 35.67 H 5.19 N 9.27 Gd 25.99
[실시예 4]
[실시예 4a]
10-(2-히드록시프로필-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 테트라하이드클로라이드
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-테트라술페이트 141.1g(250 밀리몰)을 N-부탄올 600ml 중에 용해시키고 질소 분위기하에서 수산화 나트륨 68g과 혼합하였다. 혼합물을 가열하고 물을 함께 끓여 증류 제거하였다. 이어서, 산화 프로필렌 20.0g(350 밀리몰)을 가한 후에, 이를 1시간 동안 비등시켰다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 물 500ml와 혼합하고 30 분 더 교반하였다. 상을 분리하고 부탄올 상을 진한 염산 125ml와 혼합하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 1시간 더 교반하고 진공 중에서 10ml로 증발 농축시켰다. 무수 메탄올 500ml를 가하였다. 증발 농축을 반복한 후에, n-부탄올 200ml를 가하고, 혼합물을 빙/수 중에서 냉각시켰다. 침전되는 결정을 흡인여과 제거하고 메틸-t-부틸 에테르를 사용하여 2회 세척하였다. 건조 후에(이 경우에 생성물에서 HCl을 손실함), 백색 결정 생성물 70.5g(계산치의 75%)을 얻었다.
융점 : 221-224℃(분해)
원소 분석 : 계산치 : C 35.12 H 8.04 N 14.89 Cl 37.69
실측치 : C 37.23 H 8.36 N 15.68 Cl 32.61
[실시예 4b]
10-(1-히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 4a에서 얻은 화합물 53g(125 밀리몰)을 실시예 1b에서와 유사하게 반응시켰다. 10-(2-히드록시프로필-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 56.5g(계산치의 90%)을 얻었다.
원소 분석 : 계산치 : C 50.48 H 7.98 N 13.85
(물로 조정) 실측치 : C 50.13 H 8.14 N 14.13
함수율 : 10.1%
[실시예 5]
[실시예 5a]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 테트라히드로클로라이드
실시예 1a와 유사하게, 1,4,7,10-테트라아자서클로도데칸 테트라하이드로클로라이드 192g(500 밀리몰)으로부터 출발하여, 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 테트라히드로클로라이드 183g(계산치의 71%)을 얻었다.
[실시예 5b]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 1b와 유사하게, 실시예 5a로부터 얻은 화합물 105.5g(250 밀리몰)으로부터 출발하여, 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 110g(계산치의 97%)을 얻었다.
원소 분석:계산치: C 47.89 H 7.61 N 12.43
실측치: C 47.38 H 7.62 N 12.37
[실시예 5c]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 가돌리늄 착화합물
실시예 1c와 유사하게, 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착화합물 98g(계산치의 66%)을 실시예 5b의 화합물 110g으로부터 얻었다.
[실시예 6]
10-(1-히드록시-2,2-디메틸,-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸술페이트 121.5g(250 밀리몰)을 n-부탄올 500ml 중에 현탁시키고 수산화 나트륨 48g(1.2몰)과 혼합하였다. 혼합물을 천천히 가열하고 생성된 물을 함께 끓여 증류 제거하였다. 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로-[5,1,0]-옥탄의 용액을 대응량의 n-부탄올 중에 가하고 증류기에 증류 게저하였다. 이어서, 이를 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 물 300ml와 혼합하였다. 부탄올 상을 분리하고 증발 농축시켰다. 조 생성물 135.1g을 얻고, 이를 물 600ml 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집한 에틸 아세테이트 상을 물로 역세척하였다. 수 상을 모두 모으고 증발 농축시켰다. 10-(6-히드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 117.0g을 조 생성물로서 얻었다. 이후의 반응은 실시예 3에서 기재한 바와 같이 수행하였다.
[실시예 7]
[실시예 7a]
10-(1-히드록시-2,2-디메틸,-1,3-디옥세판-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸술페이트(x-3.2 H2SO4) 10Kg을 펠릿상의 수산화 나트륨 4Kg과 함께 혼합하고 여기에 n-부탄올 40 1를 쏟아 부었다. 질소 분위기하에서 교반하면서 가열하고 생성된 물을 함께 끓여 증류 제거하였다. 이어서, n-부탄올 20 1 중의 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로-[5,1,0]-옥탄 3.6Kg을 가하고 질소 분위기하에서 교반하면서 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, n-부탄올 7 1를 다시 증류 제거하고 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5,1,0]-옥탄 0.6Kg을 가하였다. 질소 분위기하에서 30분 동안 교반하면서 환류시킨 후에, 내부 온도가 40℃가 되도록 냉각하고, 탈이온수 40 1와 혼합하였다. 상을 분리하고 유기상을 빙초산 300ml 및 탈이온수 10 1와 혼합하였다. 20분 후에, 상을 다시 분리하였다. 수상을 50% 수산화 나트륨 용액 100ml 및 n-부탄올 10 1와 혼합하고 20분 동안 정치하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 전 단계에서얻은 수득물과합하고 증발 농축시켜 10 1가 되게 하였다. 이어서, 탈이온수 50 1를 가하고 혼합물의 부피를 감소시켜 45 1가 되게 하였다. 이어서, 탈이온수 50 1를 가하고 혼합물의 부피를 감소시켜 45 1가 되게 하였다. 혼합물을 내부 온도가 20℃가 되도록 냉각시키고 이 과정 중에서 아세트산 1 1와 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트 10 1를 가한 후에, 15분 동안 교반하고 이어서 20분 동안 정치시켰다. 상을 분리하였다. 수상을 메틸렌 클로라이드 각각 10 1로 2회 더 추출하였다. 메틸렌 클로라이드상을 모두 수집하고, 탈이온수 10 1와 함께 15분 동안 교반하고 약 30분 동안 정치하였다. 상을 분리하고 유기상을 증발 농축시켜 약 5 1가 되게 하였다. 수상을 전 분리 단계에서 얻은 수득물과 합하고 내부 온도 70℃에서의 진공 중에서 증발 농축시켜 40 1가 되게 하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수집한 용액을 다음 반응에서 사용하였다. 생성물의 함량은 외부 표준에 대하여 HPLC 상의 샘플로부터 측정하였다. 함량은 4.22Kg(계산치의 65%)이었다.
[실시예 7b]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 10Kg을 실시예 7a로부터 얻은 수용액 중에 가하고 전체 부피가 80 l가 되도록 탈이온수로 희석하였다. 클로로아세트산 13.6Kg을 가하였다. 이어서, 내부 온도 최대 70℃에서 50% 수산화 나트륨 용액 약 8 1를 가하여 pH 10 이하가 되게 하였다. 상기 배치를 그 온도에서 7시간 동안 교반하였다. pH를 9.5로 일정하게 유지하였다. 이어서 클로로아세트산 3.4Kg을 더 가하였다. 70℃에서 3시간 더 교반하고 pH를 일정하게 유지시켰다. 반응이 완결된 후,, 이를 50℃로 냉각시키고 진한 염산 약 15 l와 혼합하고, pH가 1일 될 때까지 내부 온도가 60℃가 넘지 않게 하였다. 이 온도에서, 진공 중에서 증발 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 40 1와 혼합하고 질소 분위기하에서 30분 동안 가열 환류시켰다. 결정화된 염을 분리하고 메탄올로 세척하였다. 수집한 여액을 진공 중에서 증발 농축시키고, 탈이온수 80 l와 혼합하였다. 용액을 통상의 방법으로 제조된 이온 교환 칼럼(이온 교환기 암버라이트 A 252c, 부피 165 l)상에 가하고 탈이온수 10 l로 세척하였다. 교반된 스틸 헤드상에서, 탈이온수 600 l를 25% 암모니아 용액 150 l와 혼합하였다. 상기 희석된 암모니아를 이온 교혼 칼럼상에 가하고 용출액을 50 l 분획으로 수집하였다. 생성물을 포함하는 분획을 모으고 먼저 진공 중에서 증발 농축시켜 50 l가 되게 하는데 이때 최대 캐스팅 온도는 50℃이다. 잔류물을 탈이온수 30 l중에 용해시켰다. 상기 수득한 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 반응 도중에 증류 제거된 용매는 추가 단계에서 다시 사용할 수 있다.
[실시예 7c]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 가돌리늄 착화합물
실시예 7b로부터 얻은 용액을 사용하여 임의로는 24 l 까지 희석시켰다. 이어서, 산화 가돌리늄 2.3Kg을 가하였다. 혼합물을 교반하면서 90℃로 가열하고, pH를 임의로는 아세트산 약 0.6 l를 가하여 6-7이 되게 조정하였다. 먼저 용액을 얻고(난용성 고체는 임의로 여과 제거함), 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 상기에 pH를 유지시켰다. 반응이 완결된 후에, 20℃로 냉각시키고 활성탄을 여과 제거하였다. 활성탄이 없어지도록 세척하고 용액을 수 회 여과하였다. 이어서, 용액을 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 용출액상에서 더 이상 전도성이 감지되지 않을 때까지 이온 교환기상에서 정제하고 에탄올/물로부터 결정화하고 건조시켰다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착화합물 5.24Kg(모든 단계에서의 총 수율에 해당, 계산치의 42%)을 얻었다.
원소 분석 : 계산치 : C 35.75 H 5.17 N 9.27 Gd 26.00
실측치 : C 35.69 H 5.21 N 9.25 Gd 25.3958
[실시예 8]
[실시예 8a]
10-(2-히드록시-(2,2-디메틸,-1,3-디옥소란-4-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 3a와 유사하게, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸술페이트(x 3.3 H2SO4) 124g(250 밀리몰)을 2,2-디메틸-4-(2',3'-에폭시)-프로폭시-메틸-1,3-디옥소란 총 50.45g(350 밀리몰)과 반응시켰다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 59.3g(계산치의 75%)을 얻고 이를 즉시 더 반응시켰다.
[실시예 8b]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 8a로부터 얻은 화합물 59.3g을 실시예 3b에서와 유사하게 반응시켰다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 63.7g(계산치의 75%)을 얻었다.
원소 분석 : 계산치 : C 47.98 H 7.61 N 12.43
실측치 : C 47.21 H 7.64 N 12.92
[실시예 8c]
10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 가돌리늄 착화합물
실시예 8b로부터 얻은 화합물 68.0g을 실시예 3c에서와 유사하게 반응시켰다. 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 89.3g(계산치의 97%)을 얻었다.
원소 분석 : 계산치 : C 35.75 H 9.27 N 9.27 Gd 26.00
실측치 : C 35.64 H 5.23 N 9.23 Gd 26.02
상기의 실시예는 상기한 실시예에서 사용된 것들 대신에 본 발명에서 일반적으로 또는 구체적으로 기재한 반응물 및(또는) 실험 조건으로 대체하여도 유사한 결과를 반복할 수 있다.
상기한 바로부터, 당업계의 숙련가는 본 발명의 본질적 특성을 용이하게 이해할 수 있을 것이고, 더 다양한 용도 및 조건에 이용하기 위하여 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않는 한 여러 가지 변형 및 개질을 가할 수도 있다.
Claims (14)
1. 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 또는 1,4,8,11-데트라아자시클로테트라데칸을 임의로는 염의 형태로 염기의 존재하에서 하기 일반식 (II)의 에폭사이드(여기서, 임의로 존재하는 히드록시 또는 카르복시기는 임의로 보호된다)와, 극성 용매 중에서 또는 용매 없이 0℃ 내지 220℃의 온도에서 0.5 내지 48시간 동안 반응시키는 단계;
임의로는, 필요하다면 산을 가한 후에 불순물을 분리하는 단계;
생성물을 단리하는 단계;
수득된 생성물을 임의로는 R2내의 히드록시 또는 카르복시기를 보호한 후에, 하기 일반식(III)의 화합물과 임의로는 염기의 존재하에서 극성 용매 중 -10℃ 내지 170℃에서 1 내지 100시간 동안 반응시키는 단계;
보호기를 임의로 분해하는 단계; 및
수득된 하기 일반식(I)의 생성물(여기서, 각각의 Y는 수소임)을 임의로는 원자 번호 21 내지 29, 31, 32, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83 중의 한 원소의 적어도 하나의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시키고, 산 수소 원자를 임의로는 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하거나, 또는 상응하는 산기를 임의로는 완전히 또는 부분적으로 에스테르 또는 아미드로 전환시키는 단계로 이루어진, 하기 일반식(I)의 N-β-히드록시알킬-트리-N-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 또는 N-β-히드록시알킬-트리-N-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 화합물의 제조 방법.
상기 식 중에서,
R1은 R3(여기서, R3는 수소, C1-C6-알킬, 벤질, 벤질옥시알킬 또는 페닐이다)에 의해 임의로 치환된 -(CH2)1-6-COOY(여기서, Y는 각각 수소 또는 원자 번호 21 내지 29, 31, 32, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83 중 한 원소의 금속 이온 등가물이다)이고;
R2는(여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 각각 수소, 1 내지 10 개의 산소 원자에 의해 임의로 지속된 C1-C20-알킬, 페닐렌, 페닐렌옥시 또는 페닐 렌디옥시기로서, 이들은 임으로는 1 내지 3개의 C1-C6-알킬, 1 내지 3개의 트리플루오로메틸, 1 내지 7개의 히드록시, 1 내지 3개의 C1-C7-알콕시, 1 내지 3개의 C7-C10-아르알콕시, 1 내지 2개의 CO2R6(여기서, R6은 수소, C1-C6-알킬, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-Ar(C1-C4))알킬이다. 및(또는) 1 내지 2개의 페녹시 또는 페닐기(이들은 1 내지 2개의 클로로, 브로모, 니트로 또는 C1-C6-알콕시기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 치환된다)이며;
n은 각각 2 또는 3이고;
X는 이탈기이며;
o 및 p는 서로 독립적으로 각각 0 내지 5의 수인데, o+p는 6 미만이고;
히드록시 또는 카르복시기는 임의로는 보호된 형태로 존재한다.
제 1 항에 있어서, 무기 또는 유기 산과 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸의 염을 출발 물질로서 사용하는 방법.
제 2 항에 있어서, 출발 물질이 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸의 염산염 또는 황산염인 방법.
제 3 항에 있어서, 출발 물질이 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 염산염 또는 황산염인 방법.
제 1 항에 있어서. 일반식(II)의 에폭사이드와의 반응에 사용되는 염기가 수산화리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨인 방법.
제 1 항에 있어서, R4및 R5각각 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 1 내지 4개의 히드록시에 의하여 치환된 C1-C4-알킬인 방법.
제 1 항에 있어서, R4가 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이고, R5가 메틸, 히드록시메틸 또는 1,2-디히드록시에틸인 방법.
제 1 항에 있어서, 에폭사이드 대 테트라아자매크로사이클의 비가 1:1 내지 2:1인 방법.
제 1 항에 있어서, 일반식(II)의 에폭사이드와의 반응을 위한 용매가 극성 또는 극성 양성자성인 방법.
제 9 항에 있어서, 용매가 n-부탄올인 방법.
제 1 항에 있어서, 일반식(II)의 에폭사이드와의 반응이 20℃ 내지 200℃의 온도에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, 일반식(II)의 에폭사이드와의 반응이 50℃ 내지 150℃의 온도에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, R3가 수소이고, o가 0이며, p가 0인 방법.
제 1 항에 있어서, 반응이 단일 반응기 공정으로 수행되는 방법.
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