JPH04273872A - 新規ジケテンイミン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式（Ｉ）　の新規ジケテンイミ
ン誘導体：

【化６】 化学的には１−｛２−〔（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル｝−２−｛２
−〔（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−フリル
）メチルチオ〕−１−エチルアミノ｝−３−ニトロ−４
−ニトロメチレン−２−アゼチン（以後ジケテンイミン
と略記する）並びにこの化合物の製造方法に関する。

【０００２】式（Ｉ）　の新規ジケテンイミン化合物は
今まで文献において知られていない。式（Ｉ）　の化合
物は、既知の　Ｈ−２レセプターアンタゴニストである
１−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル
）メチルチオ〕エチル｝アミノ−１−メチルアミノ−２
−ニトロエチレン（一般名：ラニチジン）の合成におけ
る有効な中間体である。

【０００３】本発明の目的は、工業規模において好都合
に実施できる単一の技術工程段階により製造することが
でき、他方で、単純な一段階で目的の　Ｈ−２レセプタ
ーアンタゴニストに誘導することができる、上記　Ｈ−
２レセプター遮断剤ラニチジンの合成のための重要な新
規中間体を提供することである。

【０００４】この目的は、式（ＩＩ）のフルフリルアル
コール誘導体：

【化７】 を、式（ＩＩＩ）　のシステアミン塩酸塩：

【化８】 と反応させ、次に式（ＩＶ）の１−ニトロ−２，２−ジ
（メチルチオ）エテン：

【化９】 と反応させ、次いで未反応のニトロ化合物を除去した後
、混合物をアルコール中に溶解した亜鉛塩と反応させる
という方法により容易に達成できることを本発明者らの
研究中に発見した。こうして、式（Ｉ）　の新規ジケテ
ンイミン化合物が得られる。

【０００５】式（Ｉ）　の新規化合物は、ほぼ　１００
％の収率で一段階において簡単にラニチジンに変換せし
めることができる。

【０００６】よって本発明は、式（ＩＩ）のフルフリル
アルコール誘導体を、式（ＩＩＩ）　のシステアミン塩
酸塩、次に無機塩基、次いで式（ＩＶ）のニトロ化合物
と反応させ、そして反応混合物から未反応の式（ＩＶ）
のニトロ化合物を除去した後、塩基の存在下でＣ１−４
　アルカノール溶媒中で残渣に亜鉛塩を添加することを
含んで成る、式（Ｉ）　の化合物の製造方法にも関する
。

【０００７】本発明の方法の好ましい実施態様によれば
、亜鉛塩として塩化亜鉛または硫酸亜鉛が使用される。 本発明の方法の他の好ましい実施態様によれば、亜鉛塩
との反応は有機塩基、好ましくは第三アミンの存在下で
行われる。第三アミンとして好ましくはトリエチルアミ
ンが用いられる。

【０００８】本発明の方法の利点は、式（Ｉ）　の有効
な重要な新規中間体が工業規模において好都合に利用で
きる単純な技術的手順を使用することにより製造できる
ことにある。式（Ｉ）　の新規化合物の構造は、ＵＶ，
ＩＲおよびＮＭＲ分光法により決定した。下記の非限定
例により本発明を詳細に説明する。

【０００９】実施例 ８７　ｇ（０．５６モル）の式（ＩＩ）の４−ジメチル
アミノメチルフルフリルアルコールと５１．８　ｇ（０
．４６モル）の式（ＩＩＩ）　のシステアミン塩酸塩を
、３６　ｇの水性濃塩酸に少しずつ添加し、次いで反応
混合物を室温で４８時間攪拌する。９２　ｍｌ　のエタ
ノールを添加した後、混合物を沸点に加熱し、再び室温
（２５℃）に冷却し、そしてこの温度で１３２　ｇ　の
２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加する。

【００１０】得られた油状褐色生成物を２７０　ｍｌの
トルエン中に抽出する。分離後、水相を８０ｍｌのトル
エンで洗浄し、合わせたトルエン溶液を１５　ｇの無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、１　：　１　の比でセライ
トと活性炭を含む　９　ｇの混合物により清澄化する。

【００１１】濾過後、６１．８　ｇ（０．３７４　モル
）の式（ＩＶ）の１−ニトロ−２，２−ジ（メチルチオ
）エテン（その半分の量が再利用可能な形で反応混合物
から回収できる）を添加し、反応混合物を１時間還流さ
せ、次いで室温に冷却し、そして１５０　ｍｌの０．１
Ｎ塩酸で２回、１６０　ｍｌの０．１Ｎ塩酸で１回抽出
する。未反応のニトロ化合物の抽出による完全な除去を
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により調べる。反応
が不完全な時は、２０ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶液で更に抽
出を行う。０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加する
ことにより塩酸溶液のｐＨ値を７．５　〜８　に調整し
た後、２３．５　ｇの式（ＩＶ）の１−ニトロ−２，２
−ジ（メチルチオ）エテンを回収することができる。ト
ルエン溶液を４００　ｍｌのメタノールで抽出する。

【００１２】その後、２００　ｇ　の塩化亜鉛を２００
０　ｍｌ　のメタノールに溶解し、そして室温において
上記の４００　ｍｌのメタノール性抽出液をこの溶液に
滴下添加する。１００　ｇ　のトリエチルアミンを添加
した後、反応混合物を４０℃で１８時間攪拌する。

【００１３】次いで混合物を２５　ｇの活性炭と２５　
ｇのセライトで３０分間清澄化し、濾過し、得られた溶
液を窒素下において２０℃で１０−４　ＭＰａの減圧下
で元の体積の１／３　にまで蒸発せしめ、そして−１５
℃に冷却する。固体沈澱物を濾別した後、２時間後に重
量が変わらなくなるまで１００　Ｐａの減圧下に油状残
渣を維持する。こうして、５０　ｇの生成物が得られる
（ニトロ化合物に対して算出した収率は７９．５％であ
る）。ｍ．ｐ．：−３９℃〜−３５℃（＞１７６　℃で
分解）。

【００１４】ＵＶ　（λｍａｘ　）　：　３３１．６　
ｎｍ。 ＩＲ　：　１３７０　および１５３０　ｃｍ　−１　（
ＮＯ２　基）　；　１６３０　ｃｍ　−１　（＞Ｃ＝Ｃ
＜）。 １Ｈ−ＮＭＲ　（δ，　ｐｐｍ）　：　２．２５　（ｓ
，　１２Ｈ，　２つの−Ｎ（ＣＨ３）２基）　；２．７
５　（ｔ，　４Ｈ，　２　つの−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−
　基）　；３．５３　（ｓ，　４Ｈ，　２　つの−ＣＨ
２−Ｓ−　基）　；３．６０　（ｍ，　４Ｈ，　２　つ
の−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−　基）　；３．８０　（
ｓ，　４Ｈ，　２　つの−Ｎ−ＣＨ２−基）　；６．２
０　（ｓ，　４Ｈ，　２　つのオレフィン）　；６．８
０　（ｓ，　４Ｈ，　＞Ｃ＝ＣＨ−ＮＯ２　基）　。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式　（Ｉ）： 【化１】 の１−｛２−〔（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−
   ２−フリル）メチルチオ〕エチル｝−２−｛２−〔（５
   −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチル
   チオ〕−１−エチルアミノ｝−３−ニトロ−４−ニトロ
   メチレン−２−アゼチン。
2. 【請求項２】　　式　（Ｉ）： 【化２】 の１−｛２−〔（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−
   ２−フリル）メチルチオ〕エチル｝−２−｛２−〔（５
   −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチル
   チオ〕−１−エチルアミノ｝−３−ニトロ−４−ニトロ
   メチレン−２−アゼチンの製造方法であって、式（ＩＩ
   ）のフルフリルアルコール誘導体： 【化３】 を式（ＩＩＩ）　のシステアミン塩酸塩：【化４】 、次に無機塩基、次いで式（ＩＶ）の１−ニトロ−２，
   ２−ジ（メチルチオ）エテン： 【化５】 と反応させ、反応混合物から未反応の式（ＩＶ）のニト
   ロ化合物を除去し、そして塩基の存在下でＣ１−４　ア
   ルカノール溶媒中で残渣に亜鉛塩を添加することを含ん
   で成る方法。
3. 【請求項３】　　亜鉛塩として塩化亜鉛または硫酸亜鉛
   を使用することを含んで成る、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】　　有機塩基、好ましくは第三アミンの存
   在下で亜鉛塩との反応を実施することを含んで成る、請
   求項２または３に記載の方法。
5. 【請求項５】　　第三アミンとしてトリエチルアミンを
   使用することを含んで成る、請求項２〜４のいずれか一
   項に記載の方法。