CN106986847B - 一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑[[[5‑(二甲氨基)甲基‑2‑呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法，将二甲胺盐酸盐醇溶液、多聚甲醛和季铵盐混合，升温至50～70℃，向反应体系中加入糠醇，进行第一缩合反应，得到中间体；将所述中间体与半胱胺盐酸盐、浓盐酸和高氯酸混合，保持体系温度为15～25℃，进行第二缩合反应，得到含有2‑[[[5‑(二甲氨基)甲基‑2‑呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；将所述混合溶液碱化，然后使用二氯甲烷进行萃取，将所得萃取液进行蒸馏，得到2‑[[[5‑(二甲氨基)甲基‑2‑呋喃基]甲基]硫代]乙胺。本发明所提供的上述制备方法具有收率高，产品纯度高的优势，且工艺简单，易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体技术领域，尤其涉及一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法。
背景技术
2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺又称氨乙基硫醚，是一种医药中间体，主要用作合成胃药盐酸雷尼替丁的中间体。氨乙基硫醚的传统生产工艺为两段法，即先以盐酸、二甲胺为原料合成二甲胺盐酸盐，将二甲胺盐酸盐与甲醛水溶液、糠醇混合，进行第一缩合反应，反应完成后，加入氢氧化钠中和，分液后将上层油相蒸馏，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的中间体；然后在硫酸的催化条件下，2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的中间体与半胱胺盐酸盐进行第二缩合反应，反应完成后，再次加入氢氧化钠中和，分液后将上层油相蒸馏，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺。上述工艺过程复杂，副产物多，且会产生大量含盐废水；由于2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺可溶解于水，第二缩合反应完成后，进行分液时，2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺油相会带有大量含盐水，导致蒸馏时产生大量含盐固废，严重影响蒸馏收率，最终总收率非常低，约为50％，且所得2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺质量差，纯度难以达到97.5％以上。
中国专利CN101643461公开了一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法，对传统工艺进行了改进，采用一锅反应制备氨乙基硫醚，即先制备二甲胺盐酸盐，浓缩蒸干后加入甲醛水溶液，二甲胺盐酸盐与甲醛反应后，再加入糠醇和催化剂进行第一缩合反应，得到中间产物；第一缩合反应完成后，直接在反应体系中加入半胱胺盐酸盐和硫酸进行第二缩合反应；第二缩合反应完成后，加入氢氧化钠进行碱化，然后经分层、蒸馏得到氨乙基硫醚。该制备方法采用一锅法提高了中间产物的生成量，进而提高了总收率，总收率可以达到75％，同时纯度达到了98％。虽然收率和纯度相对于传统工艺有所提高，但仍然处于较低的水平。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法，该制备方法具有较高的收率和纯度，且工艺简单，废液少而易于处理，是一种绿色环保工艺。
本发明提供了一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)将二甲胺盐酸盐醇溶液、多聚甲醛和季铵盐混合，升温至50～70℃，向反应体系中加入糠醇，维持温度不变，进行第一缩合反应，反应完成后，去除溶剂，得到中间体；
(2)将所述中间体与半胱胺盐酸盐、浓盐酸和高氯酸混合，在15～25℃进行第二缩合反应，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；
(3)将所述混合溶液碱化，然后使用二氯甲烷进行萃取，将所得萃取液进行蒸馏，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺。
优选的，所述二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值为5.5～6.5。
优选的，所述第一缩合反应的时间为4～8h。
优选的，所述二甲胺盐酸盐、多聚甲醛和糠醇的摩尔比为1.05～1.1:1.05～1.1:1，所述多聚甲醛的摩尔量以甲醛单体的摩尔量计。
优选的，所述季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丙基溴化铵或四丁基硫酸氢铵。
优选的，所述季铵盐的用量为糠醇质量的0.1～0.5wt.％。
优选的，所述半胱胺盐酸盐与糠醇的摩尔比为1.03～1.1:1。
优选的，所述浓盐酸、高氯酸与半胱胺盐酸盐的质量比为0.3～0.8:0.001～0.003:1。
优选的，所述步骤(3)中的蒸馏包括如下步骤：
将所述萃取液在常压下蒸馏，收集气相温度小于120℃的馏分，得到二氯甲烷；
体系温度达到120℃后，停止常压蒸馏，将蒸馏残液在压力为0.3～0.7kPa下进行真空蒸馏，收集气相温度为140～145℃的馏分，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺。
优选的，所述步骤(3)萃取后还包括：对所述萃取后得到的萃余液进行蒸发除水，得到氯化钠。
本发明提供了一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法，将二甲胺盐酸盐醇溶液、多聚甲醛和季铵盐混合，升温至50～70℃，向反应体系中加入糠醇，维持温度不变，进行第一缩合反应，反应完成后，去除溶剂，得到中间体；将所述中间体与半胱胺盐酸盐、浓盐酸和高氯酸混合，保持体系温度为15～25℃，进行第二缩合反应，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；将所述混合溶液碱化，然后使用二氯甲烷进行萃取，将所得萃取液进行蒸馏，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺。
本发明通过上述制备方法，有效减少了副反应的发生，显著提高了目标产物的生成量，且通过使用二氯甲烷萃取和蒸馏后处理，能够将氨乙基硫醚从碱化后的混合溶液中充分提取出来，最终得到较高的收率。此外，由于副产物少，相应地随氨乙基硫醚一起蒸出副产物的量也会减少，因此，氨乙基硫醚的纯度也得到了提高。具体的，本发明第一缩合反应以二甲胺盐酸盐醇溶液、多聚甲醛和糠醇为原料，以季铵盐为催化剂，该反应体系含水量少，减少了二甲胺盐酸盐电离出的氢离子，降低了体系的酸性，能够减少缩合反应过程中糠醇树脂等副产物的生成，可显著提高中间体的生成量；由于采用多聚甲醛替代传统工艺中使用的40％的甲醛水溶液，产生的含甲醛废水得到大幅度减少；第二缩合反应以浓盐酸和高氯酸为催化剂，可以在较低温度下实现高效缩合反应，目标产物的生成量高，且反应后的体系经碱化后所含的盐比较单一，均为氯化钠，经萃取后，萃余液易于处理；以二氯甲烷为萃取溶剂，可有效将产物分离出来，萃取液中不含水，蒸馏温度低，避免蒸馏过程中产物的分解。
此外，本发明所提供的制备方法不仅具有收率高和纯度高的优势，且工艺简单，易于操作，适合工业化生产，产生的废液量少而易于处理，是一种绿色环保工艺。实验结果表明，利用本发明的制备方法所得产品的收率大于85％，纯度大于98.5％。
具体实施方式
本发明提供了一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)将二甲胺盐酸盐醇溶液、多聚甲醛和季铵盐混合，升温至50～70℃，向反应体系中加入糠醇，维持温度不变，进行第一缩合反应，反应完成后，去除溶剂，得到中间体；
(2)将所述中间体与半胱胺盐酸盐、浓盐酸和高氯酸混合，在15～25℃进行第二缩合反应，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；
(3)将所述混合溶液碱化，然后使用二氯甲烷进行萃取，将所得萃取液进行蒸馏，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺。
本发明先将二甲胺盐酸盐醇溶液、多聚甲醛和季铵盐混合，升温至50～70℃，优选60～65℃，向反应体系中加入糠醇，维持温度不变，进行第一缩合反应，反应完成后，去除溶剂，得到中间体。本发明对二甲胺盐酸盐的来源没有特殊要求，市售或自制的二甲胺盐酸盐均可。
在本发明中，所述二甲胺盐酸盐醇溶液中的醇溶剂优选甲醇或乙醇。在本发明中，所述二甲胺盐酸盐醇溶液的浓度为65～80wt.％，优选为70～75wt.％。
在本发明中，所述二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值为5.5～6.5。将二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值控制在上述范围内，有利于进一步降低糠醇树脂等副产物的生成量。由于市售二甲胺盐酸盐中二甲胺和盐酸的比例并不相同，所配制的二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值并不固定，可能是酸性，也可能是碱性，因此在使用过程中可能需要调节二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值。在本发明中，当所述二甲胺盐酸盐醇溶液为酸性时，优选采用二甲胺调节其pH值，更优选采用二甲胺水溶液；所述二甲胺水溶液的浓度优选为35～45wt.％，更优选40～42wt.％。在本发明中，当所述二甲胺盐酸盐醇溶液为碱性时，优选采用盐酸调节其pH值，更优选采用质量浓度为38～43％的盐酸。
在本发明中，所述二甲胺盐酸盐、多聚甲醛和糠醇的摩尔比为1.05～1.1:1.05～1.1:1，优选1.07～1.09:1.07～1.09:1；所述多聚甲醛的摩尔量以甲醛单体的摩尔量计。
在本发明中，所述季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丙基溴化铵或四丁基硫酸氢铵。在本发明中，所述季铵盐的质量为糠醇质量的0.1～0.5wt.％。
本发明对所述升温的方式没有特殊要求，能够将体系升温至50～70℃即可。本发明优选在搅拌的条件下进行升温，所述搅拌的转速优选70～90r/min。
在本发明中，所述步骤(1)中糠醇的加入方式优选滴加。在本发明中，所述滴加的速度能够保持反应体系温度为50～70℃即可。
在本发明中，所述第一缩合反应的时间为4～8h，优选5～7h。由于第一缩合反应采用了非水溶剂，体系酸性降低，第一缩合反应的温度可提高，能够缩短反应的时间，同时副产物减少，中间产物的收率显著提高。在本发明中，经第一缩合反应后，所得产物中中间体的收率可达99％以上。
在本发明中，所述第一缩合反应完成后，优选先将温度降至30～40℃，再去除溶剂。
本发明对所述去除溶剂的方式没有特殊要求，能够将溶剂去除，得到中间体即可。在本发明中，将溶剂除去的同时，甲醛也会被除去，可进一步地减少第二缩合反应过程中的副反应。在本发明中，所述去除溶剂的方法优选采用蒸馏，更优选采用减压蒸馏。
在本发明中，所述减压蒸馏包括如下步骤：
将反应体系在压力为10～20kPa的条件下进行减压蒸馏，体系温度达到60℃后，维持60℃不变继续蒸馏15～45min，得到中间体。
在本发明中，所述步骤(1)得到的中间体为液态。
得到中间体后，本发明将所述中间体与半胱胺盐酸盐、浓盐酸和高氯酸混合，在15～25℃进行第二缩合反应，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液。以浓盐酸和高氯酸为第二缩合反应的催化剂，而不需要额外加入溶剂，且能够在较低的温度下实现第二缩合反应的高效进行，同时所得副产物盐比较单一，仅含有氯化钠。
在本发明中，所述浓盐酸使用本领域技术人员常用的浓盐酸即可，优选浓度为38～43wt.％的浓盐酸。
在本发明中，所述半胱胺盐酸盐与糠醇的摩尔比为1.03～1.1:1，优选1.05～1.08:1。
在本发明中，所述浓盐酸、高氯酸与半胱胺盐酸盐的质量比为0.3～0.8:0.001～0.003:1。
在本发明中，所述第二缩合反应的时间为6～10h，优选8～9h。
得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液后，本发明将所述混合溶液碱化，然后使用二氯甲烷进行萃取，将所得萃取液进行蒸馏，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺。本发明使用氢氧化钠水溶液对所述混合溶液进行碱化。在本发明中，所述氢氧化钠水溶液的浓度优选为25～35wt.％。
在本发明中，所述混合溶液经碱化后的pH值为9～10。
本发明优选使用二氯甲烷对碱化后的混合溶液进行两次萃取。在本发明中，所述萃取包括如下步骤：
向经碱化后的混合溶液中加入二氯甲烷，搅拌1～3h后，静置2～6h，经分液，得到第一水相和第一萃取液，完成第一次萃取；
向所述第一水相中加入二氯甲烷，搅拌1～3h后，静置2～6h，经分液，得到第二水相和第二萃取液，完成第二次萃取；
将所述第一萃取液和第二萃取液混合，得到蒸馏用的萃取液。
在本发明中，所述第一次萃取所用二氯甲烷与所述糠醇的质量之比为0.8～1.2:1。
在本发明中，所述第二次萃取所用的二氯甲烷与所述糠醇的质量之比为1.3～1.7:1。
在本发明中，所述第一次萃取和第二次萃取中搅拌的速度独立地为100～120r/min。
在本发明中，所述步骤(3)中对萃取液进行蒸馏的过程包括如下步骤：
将所述萃取液在常压下蒸馏，收集气相温度小于120℃的馏分，得到二氯甲烷；
体系温度达到120℃后，停止常压蒸馏，将蒸馏残液在压力为0.3～0.7kPa下进行真空蒸馏，收集气相温度为140～145℃的馏分，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺。
本发明停止常压蒸馏后，优选将体系的温度降至80℃以下后，将体系压力降至0.3～0.7kPa，然后升温，并收集气相温度为140～145℃的馏分。本发明对体系降温的方式没有特殊要求，在本发明中采用自然降温的方式。本发明对升温方式没有特殊要求，能够将温度升至140～145℃即可。
在本发明中，所述步骤(3)萃取后还包括：对所述萃取后得到的萃余液进行蒸发除水，得到氯化钠。
本发明对蒸发除水的具体方式没有特殊要求，能够将水除去即可。在本发明中，所述蒸发除水优选采用MVR蒸发制盐系统。
在本发明中，将萃余液蒸发除水后，优选进行干燥。本发明对所述干燥的方法没有特殊要求，采用本领域技术人员常用的干燥方法将氯化钠干燥至恒重即可，如鼓风干燥、真空干燥。在本发明中，所述干燥为鼓风干燥。在本发明中，所述干燥的温度为100～130℃，所述干燥的时间为2～5h。
在本发明中，所述氯化钠的纯度为99.5wt.％以上。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将二甲胺盐酸盐85.6kg、甲醇30kg，投入500L反应釜，得到二甲胺盐酸盐醇溶液；用浓度为40wt.％二甲胺水溶液将二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值调节至5.5；将经调解pH值后的二甲胺盐酸盐醇溶液与多聚甲醛31.5kg、四丁基溴化铵0.1kg混合，在搅拌的条件下升温至60℃后，向体系中滴加糠醇98kg，并保持体系的温度为60℃；滴加完成后，维持温度不变，进行第一缩合反应；反应6h后，降温至40℃，再减压至0.08kPa，进行减压蒸馏，蒸出甲醇、水，体系温度达到60℃后，维持60℃不变继续蒸馏20min，不再有液体蒸出，降至室温得到中间体；
(2)向所述中间体中加入半胱胺盐酸盐117kg、浓度为42wt.％的浓盐酸35kg、高氯酸0.12kg，保持20℃反应6h，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；
(3)向所述混合溶液中加入浓度为30wt.％的氢氧化钠水溶液，调节pH值至9，再加入二氯甲烷萃取两次，第一次萃取加入二氯甲烷98kg，第二次萃取加入二氯甲烷147kg；将萃取所得的萃取液(油相)进行常压蒸馏，收集气相温度小于120℃的馏分，得到二氯甲烷；体系温度达到120℃后，停止常压蒸馏，降温至80℃以下，将蒸馏残液在压力为0.5kPa下进行真空蒸馏，收集气相温度为140～145℃的馏分，得到184.2kg产物，收率为86％；将萃取后得到的水相输送至MVR蒸发制盐系统，然后干燥，得到白色的氯化钠副产物。
使用高效液相色谱对步骤(1)所得的中间体进行检测，得到中间体的含量为98.2wt.％，原料含量为0.4wt.％，说明本实施例的中间体收率高，副产物少。
使用气相色谱对步骤(3)所得到的产物进行检测，得产物中2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的含量(即纯度)为98.9wt.％。
采用工业盐国家标准GB/T5462—2015测试所得氯化钠副产物中氯化钠的含量，得副产物中氯化钠质量百分含量为99.6％，水不溶物0.1％，钙镁离子总量0.15％，硫酸根离子0.15％。
实施例2
(1)将二甲胺盐酸盐91kg、甲醇49kg，投入500L反应釜，得到二甲胺盐酸盐醇溶液；用浓度为40wt.％二甲胺水溶液将二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值调节至6.5；将经调解pH值后的二甲胺盐酸盐醇溶液与多聚甲醛33kg、四丁基溴化铵0.5kg混合，在搅拌的条件下升温至65℃后，向体系中滴加糠醇100kg，并保持体系的温度为65℃；滴加完成后，维持温度不变，进行第一缩合反应；反应4h后，降温至35℃，再减压至0.09kPa，进行减压蒸馏，蒸出甲醇、水，体系温度达到60℃后，维持60℃不变继续蒸馏15min，不再有液体蒸出，降至室温得到中间体；
(2)向所述中间体中加入半胱胺盐酸盐127kg、浓度为40wt.％的浓盐酸63kg、高氯酸0.38kg，保持15℃反应9h，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；
(3)向所述混合溶液中加入浓度为30wt.％的氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，再加入二氯甲烷萃取两次，第一次萃取加入二氯甲烷100kg，第二次萃取加入二氯甲烷150kg；将萃取所得的萃取液(油相)进行常压蒸馏，收集气相温度小于120℃的馏分，得到二氯甲烷；体系温度达到120℃后，停止常压蒸馏，降温至80℃以下，将蒸馏残液在压力为0.7kPa下进行真空蒸馏，收集气相温度为140～145℃的馏分，得到190kg产物，收率为87％；将萃取后得到的水相输送至MVR蒸发制盐系统，然后干燥，得到白色的氯化钠副产物。
使用高效液相色谱对步骤(1)所得的中间体进行检测，得到中间体的含量为98.5wt.％，原料含量为0.3wt.％，说明本实施例的中间体收率高，副产物少。
使用气相色谱对步骤(3)所得到的产物进行检测，得产物中2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的含量(即纯度)为98.7wt.％。
采用工业盐国家标准GB/T5462—2015测试所得氯化钠副产物中氯化钠的含量，得副产物中氯化钠质量百分含量为99.7％，水不溶物0.1％，钙镁离子总量0.14％，硫酸根离子0.15％。
实施例3
(1)将二甲胺盐酸盐87.2kg、甲醇39kg，投入500L反应釜，得到二甲胺盐酸盐醇溶液；用浓度为40wt.％二甲胺水溶液将二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值调节至6.0；将经调解pH值后的二甲胺盐酸盐醇溶液与多聚甲醛32.1kg、四丁基溴化铵0.3kg混合，在搅拌的条件下升温至70℃后，向体系中滴加糠醇98kg，并保持体系的温度为70℃；滴加完成后，维持温度不变，进行第一缩合反应；反应4h后，降温至30℃，再减压至0.08kPa，进行减压蒸馏，蒸出甲醇、水，体系温度达到60℃后，维持60℃不变继续蒸馏20min，不再有液体蒸出，降至室温得到中间体；
(2)向所述中间体中加入半胱胺盐酸盐120kg、浓度为38wt.％的浓盐酸84kg、高氯酸0.24kg，保持25℃反应8h，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；
(3)向所述混合溶液中加入浓度为30wt.％的氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，再加入二氯甲烷萃取两次，第一次萃取加入二氯甲烷98kg，第二次萃取加入二氯甲烷147kg；将萃取所得的萃取液(油相)进行常压蒸馏，收集气相温度小于120℃的馏分，得到二氯甲烷；体系温度达到120℃后，停止常压蒸馏，降温至80℃以下，将蒸馏残液在压力为0.6kPa下进行真空蒸馏，收集气相温度为140～145℃的馏分，得到188.4kg产物，收率为88％；将萃取后得到的水相输送至MVR蒸发制盐系统，然后干燥，得到白色的氯化钠副产物。
使用高效液相色谱对步骤(1)所得的中间体进行检测，得到中间体的含量为98.4wt.％，原料含量为0.4wt.％，说明本实施例的中间体收率高，副产物少。
使用气相色谱对步骤(3)所得到的产物进行检测，得产物中2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的含量(即纯度)为98.9wt.％。
采用工业盐国家标准GB/T5462—2015测试所得氯化钠副产物中氯化钠的含量，得副产物中氯化钠质量百分含量为99.6％，水不溶物0.1％，钙镁离子总量0.16％，硫酸根离子0.14％。
实施例4
(1)将二甲胺盐酸盐88kg、甲醇48kg，投入500L反应釜，得到二甲胺盐酸盐醇溶液；用浓度为40wt.％二甲胺水溶液将二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值调节至6.5；将经调解pH值后的二甲胺盐酸盐醇溶液与多聚甲醛33kg、四丁基溴化铵0.1kg混合，在搅拌的条件下升温至60℃后，向体系中滴加糠醇98kg，并保持体系的温度为60℃；滴加完成后，维持温度不变，进行第一缩合反应；反应8h后，降温至30℃，再减压至0.09kPa，进行减压蒸馏，蒸出甲醇、水，体系温度达到60℃后，维持60℃不变继续蒸馏20min，不再有液体蒸出，降至室温得到中间体；
(2)向所述中间体中加入半胱胺盐酸盐122kg、浓盐酸50kg、高氯酸0.2kg，保持25℃反应6h，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；
(3)向所述混合溶液中加入浓度为30wt.％的氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，再加入二氯甲烷萃取两次，第一次萃取加入二氯甲烷100kg，第二次萃取加入二氯甲烷150kg；将萃取所得的萃取液(油相)进行常压蒸馏，收集气相温度小于120℃的馏分，得到二氯甲烷；体系温度达到120℃后，停止常压蒸馏，降温至80℃以下，将蒸馏残液在压力为0.4kPa下进行真空蒸馏，收集气相温度为140～145℃的馏分，得到184.2kg产物，收率为86％；将萃取后得到的水相输送至MVR蒸发制盐系统，然后干燥，得到白色的氯化钠副产物。
使用高效液相色谱对步骤(1)所得的中间体进行检测，得到中间体的含量为98.7wt.％，原料含量为0.2wt.％，说明本实施例的中间体收率高，副产物少。
使用气相色谱对步骤(3)所得到的产物进行检测，得产物中2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的含量(即纯度)为99wt.％。
采用工业盐国家标准GB/T5462—2015测试所得氯化钠副产物中氯化钠的含量，得副产物中氯化钠质量百分含量为99.5％，水不溶物0.1％，钙镁离子总量0.16％，硫酸根离子0.14％。
实施例5
(1)将二甲胺盐酸盐44.5kg、甲醇20kg，投入500L反应釜，得到二甲胺盐酸盐醇溶液；用浓度为40wt.％二甲胺水溶液将二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值调节至5.5；将经调解pH值后的二甲胺盐酸盐醇溶液与多聚甲醛16.4kg、四丁基溴化铵0.2kg混合，在搅拌的条件下升温至70℃后，向体系中滴加糠醇50kg，并保持体系的温度为70℃；滴加完成后，维持温度不变，进行第一缩合反应；反应8h后，降温至35℃，再减压至0.09kPa，进行减压蒸馏，蒸出甲醇、水，体系温度达到60℃后，维持60℃不变继续蒸馏20min，不再有液体蒸出，降至室温得到中间体；
(2)向所述中间体中加入半胱胺盐酸盐60kg、浓盐酸48kg、高氯酸0.15kg，保持20℃反应7h，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；
(3)向所述混合溶液中加入浓度为30wt.％的氢氧化钠水溶液，调节pH值至9，再加入二氯甲烷萃取两次，第一次萃取加入二氯甲烷40kg，第二次萃取加入二氯甲烷85kg；将萃取所得的萃取液(油相)进行常压蒸馏，收集气相温度小于120℃的馏分，得到二氯甲烷；体系温度达到120℃后，停止常压蒸馏，降温至80℃以下，将蒸馏残液在压力为0.6kPa下进行真空蒸馏，收集气相温度为140～145℃的馏分，得到98.2kg产物，收率为90％；将萃取后得到的水相输送至MVR蒸发制盐系统，然后干燥，得到白色的氯化钠副产物。
使用高效液相色谱对步骤(1)所得的中间体进行检测，得到中间体的含量为98.4wt.％，原料含量为0.3wt.％，说明本实施例的中间体收率高，副产物少。
使用气相色谱对步骤(3)所得到的产物进行检测，得产物中2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的含量(即纯度)为98.5wt.％。
采用工业盐国家标准GB/T5462—2015测试所得氯化钠副产物中氯化钠的含量，得副产物中氯化钠质量百分含量为99.3％，水不溶物0.16％，钙镁离子总量0.14％，硫酸根离子0.15％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)将二甲胺盐酸盐醇溶液、多聚甲醛和季铵盐混合，升温至50～70℃，向反应体系中加入糠醇，维持温度不变，进行第一缩合反应，反应完成后，去除溶剂，得到中间体；
(2)将所述中间体与半胱胺盐酸盐、浓盐酸和高氯酸混合，在15～25℃进行第二缩合反应，得到含有2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺盐酸盐的混合溶液；
(3)将所述混合溶液碱化，然后使用二氯甲烷进行萃取，将所得萃取液进行蒸馏，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺；
对所述萃取后得到的萃余液进行蒸发除水，得到氯化钠。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二甲胺盐酸盐醇溶液的pH值为5.5～6.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一缩合反应的时间为4～8h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二甲胺盐酸盐、多聚甲醛和糠醇的摩尔比为1.05～1.1:1.05～1.1:1，所述多聚甲醛的摩尔量以甲醛单体的摩尔量计。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丙基溴化铵或四丁基硫酸氢铵。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述季铵盐的用量为糠醇质量的0.1～0.5wt.％。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述半胱胺盐酸盐与糠醇的摩尔比为1.03～1.1:1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浓盐酸、高氯酸与半胱胺盐酸盐的质量比为0.3～0.8:0.001～0.003:1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的蒸馏包括如下步骤：
将所述萃取液在常压下蒸馏，收集气相温度小于120℃的馏分，得到二氯甲烷；
体系温度达到120℃后，停止常压蒸馏，将蒸馏残液在压力为0.3～0.7kPa下进行真空蒸馏，收集气相温度为140～145℃的馏分，得到2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺。
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