RU2042671C1 - Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения - Google Patents

Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2042671C1
RU2042671C1 SU915010207A SU5010207A RU2042671C1 RU 2042671 C1 RU2042671 C1 RU 2042671C1 SU 915010207 A SU915010207 A SU 915010207A SU 5010207 A SU5010207 A SU 5010207A RU 2042671 C1 RU2042671 C1 RU 2042671C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methylthio
nitro
dimethylaminomethyl
furyl
formula
Prior art date
Application number
SU915010207A
Other languages
English (en)
Inventor
Йесенски Андор
Лошонци Бела
Цейх Мария
Годо Ласло
Штефко Бела
Бенцик Тамаш
Херманн Ласло
Хаваши Габор
Калвин Петер
Штефан Ласло
Медери Габор
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ
Application granted granted Critical
Publication of RU2042671C1 publication Critical patent/RU2042671C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Использование: в производстве ранитидина известного антагониста H рецептора в качестве промежуточного продукта. Сущность изобретения: продукт производное дикетон-имина: 1-{ 2-[ (5-N, N-диметиламинометал-2-фурил) -метилтио] -этил} -2-{ 1-[ (5-N, N-диметиламинометал-2-фурил) -метилтио]-1-этиламино} -3-нитро-4-нитрометилен-2-азетина. Tпл (-39) (-35)°С. Реагент 1: 5-(N, N-диметиламинометил)-фурфуриловый спирт. Реагент 2: гидрохлорид цистеамина. Условия процесса: в присутствии кислоты при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды. Реагент 3: неорганическое основание с последующей обработкой реакционной смеси избытком 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этеном при кипячении с удалением непрореагированного 1-нитро-2,2-ди(метилтио)-этена и добавлением соли цинка к остатку в среде C1-C4 -алканола в присутствии основания. Предлагаемое соединение позволяет получить ранитидин в одну стадию с выходом 100% 2 с. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение касается нового производного дикетен-имина формулы (I)
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
C
Figure 00000010
C
Figure 00000011
Figure 00000012
O2 (I) а именно 1-{ 2-[5-N, N-диметиламинометил -2-фурил)-метилтио]этил}-2-{2-[(5-N,N-диме-тиламинометил-2- фурил)метилтио]-1-этиламино}-3-нитро-4-нитрометилен-2-азетина (далее сокращено дикетен-иминовое соединение), а также способа получения этого соединения.
Новое дикетен-иминовое соединение формулы (I) до сих пор не было известно в литературе. Соединение формулы (I) является ценным промежуточным продуктом синтеза 1-{2-[(5-диметиламинометил-2-фурил)метил-тио]этил}-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена (родовое название: ранитидин), известного антагониста Н-2 рецептора.
Целью изобретения является создание нового промежуточного соединения для синтеза вышеупомянутого Н-2 рецептор-блокирующего ранитидина, который может быть получен одностадийным технологическим процессом, что особенно удобно в промышленном масштабе, и который, с другой стороны, может привести к целевому антагонисту Н-2 рецептора в одну простую стадию, а именно взаимодействием производного фурфурилового спирта формулы (II)
Figure 00000013
N
Figure 00000014
CH
Figure 00000015
CH
Figure 00000016
OH (II) c гидрохлоридом цистеамина формулы (III)
HS-CH2-CH2-NH2˙HCl (III) а затем с 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этеном формулы (IV):
Figure 00000017
Figure 00000018
C
Figure 00000019
CH-NO2 (IV) с последующим удалением непрореагировавшего нитросоединения, а затем смесь вступает в реакцию с солью цинка, растворенной в алканоле. Таким образом получают новое производное дикетен-имина формулы (I).
Новое соединение формулы (I) может быть легко превращенo в ранитидин в одну стадию с выходом около 100%
Способ получения соединения формулы (I), предусматривающего реакцию производного фурфурилового спирта формулы (II) с гидрохлоридом цистеамина формулы (III), затем с неорганическим основанием и в последующем с нитросоединением формулы (IV) и после удаления непрореагировавшего нитросоединения формулы (IV) из реакционной смеси, добавление соли цинка к остатку в С1-4 алканольной среде в присутствии основания.
Согласно предпочтительному варианту способа реакцию с солью цинка проводят в присутствии органического основания, например, третичного амина; в качестве третичного амина используют триэтиламин.
Преимущество способа по изобретению по сравнению с известным аналогом [1] заключается в том, что ценное новое промежуточное соединение формулы (I) может быть получено с использованием простой технологической процедуры, которая прекрасно подходит для ее применения в промышленном масштабе.
Структура нового соединения формулы (I) была определена посредством УФ, ИР и ЯМР-спектроскопии.
П р и м е р 1. 87 г (0,56 моль) 4-диметиламинометилфурфуриловый спирт формулы (II) и 51,8 г (0,46 моль) гидрохлорида цистеамина формулы (III) порциями добавляют к 36 г концентрированной водной хлористоводородной кислоты, и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. После добавления 92 мл этанола смесь нагревают до температуры кипения, а затем снова охлаждают до комнатной температуры (25оС) и при этой же температуре добавляют 132 г 20%-ного водного раствора гидроксида натрия.
Полученный маслянистый коричневый продукт экстрагируют в 270 мл толуола. После разделения водную фазу промывают 80 мл толуола, комбинированный толуольный раствор сушат над 15 г безводного сульфата натрия и затем очищают 9 г смеси, содержащей целит и активированный уголь в соотношении 1:1.
После фильтрования добавляют 61,8 г (0,374 моль) 1-нитро-2,2(метилтио)этена формулы (IV) (примерно половина которого может быть выделена из реакционной смеси в готовом для применения виде), реакционную смесь нагревают c обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дважды с 150 мл и один раз 160 мл 0,1 Н хлористоводородной кислоты. Полное удаление непрореагировавшего нитросоединения экстракцией проверяют тонкослойной хроматографией (ТЛС). Когда реакция не завершена, то осуществляют дальнейшую экстракцию с дополнительными 20 мл 0,1 Н раствора хлористоводородной кислоты. После установления уровня рН раствора хлористоводородной кислоты в пределах между 7,5 и 8 посредством добавления 0,2 Н водного раствора гидроксида натрия может быть выделено 23,5 г 1-нитро-2,2-ди(метилтио)этена формулы (IV). Толуольный раствор экстрагируют 400 мл метанола. Затем 200 г хлорида цинка растворяют в 2000 мл метанола и вышеуказанный метанольный экстракт в количестве 400 мл добавляют по каплям к этому раствору при комнатной температуре. После добавления 100 г триэтиламина реакционную смесь перемешивают при 40оС в течение 18 ч.
В последующем смесь очищают 25 г активированного угля и 25 г целита в течение 30 мин, затем фильтруют и полученный раствор выпаривают при 20оС до одной третьей его начального объема в атмосфере азота при пониженном давлении величиной 10-4 МПа и затем охлаждают до -15оС. После отфильтровывания твердого осадка маслянистый остаток выдерживают при пониженном давлении 100 Па до тех пор, пока его вес не перестанет изменяться в течение 2 ч. Таким путем получают 50 г продукта (выход в расчете на нитросоединение составляет 79,5%) с температурой плавления от -39 до -35оС (свыше 176оС наступает декомпозиция).
УФ ( >макс) 331,6 нм;
ИР 1370 и 1530 см-1 (NO2 группа) 1630 см-1 ( >C
Figure 00000020
C
Figure 00000021
)
1H-ЯМР ( δ ррм): 2,25 (сингль, 12Н, две группы
Figure 00000022
N
Figure 00000023

2,75 (триплет, 4Н, две группы -S-СН2-СН
3,53 (сингль, 4Н, две группы -СН2-S-)
3,60 (м, 4Н, две группы -S-СН2-СН2-N
3,80 (сингль, 4Н, две группы -N-СH2-)
6,20 (сингль, 4Н, два олефина)
6,80 (сингль, 4Н, >С-СН-NO2)
П р и м е р 2. 8,5 г (0,015 моль) дикетен-иминового производного формулы (П) растворяют в 30 мл воды и в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют 41 г (0,5 моль) 40%-ного водного раствора метиламина. После перемешивания в течение 1 ч смеси осветляют 0,5 г целита и 0,5 г активированного угля при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем фильтруют. Фильтрат экстрагируют с 40 мл и затем дважды с 20 мл хлороформа. После сушки комбинированного экстракта над безводным сульфатом натрия высушивающий агент отфильтровывается, растворитель выпаривается и маслянистый остаток перекристаллизуют из 35 мл этилацетата с получением 9 г (94%) 1-{2-[(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио]-этил}-амино-1-метиламино -2-нитроэтилена c температурой плавления 71-73оС. Этот продукт не содержит никаких загрязнений, которые могли бы быть идентифицированы тонкослойной хроматографией (ТДС).

Claims (5)

1. Производное дикетен-имина 1-{2-[(5-N,N-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио] этил} -2-{2-(5-N,N-диметиламинометил -2-фурил) -метилтио]-1-этиламино} -3-нитро-4-нитрометилен-2-азетин формулы I
Figure 00000024

в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина.
2. Способ получения 1-{2-[(5-N,N -диметиламинометил-2-фурил) - метилтио] этил} -2{(2-[(5-N,N -диметиламинометил-2 -фурил)метилтио] -1-этиламино} -3-нитро-4-нитрометилен -2-азетина формулы I, отличающийся тем, что 5 -(N,N -диметиламинометил) -фурфуриловый спирт подвергают взаимодействию с гидрохлоридом цистеамина в присутствии кислоты при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды, а затем с неорганическим основанием с последующей обработкой реакционной смеси избытком 1-нитро-2,2-ди (метил-тио)этеном при кипячении с удалением непрореагированного 1-нитро-2,2 -ди(метилтио)-этена и добавлением соли цинка к остатку в среде С1-С4 алканола в присутствии основания.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве соли цинка используют хлорид цинка или сульфата цинка.
4. Способ по пп.2 и 3, отличающийся тем, что в качестве органического основания используют третичный амин.
5. Способ по пп.2-4, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин.
SU915010207A 1990-11-09 1991-11-06 Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения RU2042671C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU907073A HU210849B (en) 1990-11-09 1990-11-09 Process for preparing furil derivatives
HU7073/90 1990-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2042671C1 true RU2042671C1 (ru) 1995-08-27

Family

ID=10972141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915010207A RU2042671C1 (ru) 1990-11-09 1991-11-06 Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0486461B1 (ru)
JP (1) JPH04273872A (ru)
KR (1) KR920009812A (ru)
CN (1) CN1032857C (ru)
AT (1) ATE133171T1 (ru)
AU (1) AU644698B2 (ru)
CA (1) CA2055165A1 (ru)
CZ (1) CZ280449B6 (ru)
DE (1) DE69116520T2 (ru)
HU (1) HU210849B (ru)
IL (1) IL99981A (ru)
PL (1) PL166485B1 (ru)
RU (1) RU2042671C1 (ru)
ZA (1) ZA918874B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106986847B (zh) * 2017-05-27 2019-01-22 河北海力香料股份有限公司 一种2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
YU42819B (en) * 1982-11-22 1988-12-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing n-/2-///5-(dimethyl-amino)-methyl-2-furanyl/methyl/thio/ethyl-n'-methyl-2-nitro-1,1-ethene diamine
HU196979B (en) * 1985-01-11 1989-02-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing basic thioether and salt
JPH0725745B2 (ja) * 1986-11-11 1995-03-22 株式会社日本触媒 アミン化合物の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SU N 1384197, кл. C 07D307/52, 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL99981A (en) 1996-01-19
CS340291A3 (en) 1992-05-13
CZ280449B6 (cs) 1996-01-17
IL99981A0 (en) 1992-08-18
DE69116520D1 (de) 1996-02-29
ATE133171T1 (de) 1996-02-15
CN1061599A (zh) 1992-06-03
EP0486461B1 (en) 1996-01-17
DE69116520T2 (de) 1996-09-19
ZA918874B (en) 1992-08-26
EP0486461A1 (en) 1992-05-20
CN1032857C (zh) 1996-09-25
PL166485B1 (pl) 1995-05-31
KR920009812A (ko) 1992-06-25
HUT61014A (en) 1992-11-30
HU210849B (en) 1995-08-28
PL292326A1 (ru) 1992-10-19
HU907073D0 (en) 1991-05-28
JPH04273872A (ja) 1992-09-30
CA2055165A1 (en) 1992-05-10
AU8771091A (en) 1992-05-14
AU644698B2 (en) 1993-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198009B (en) Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
US4968808A (en) Process for the preparation of nitroethene derivatives
RU2042671C1 (ru) Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения
RU2007402C1 (ru) Способ получения производных 2-азабицикло(2,2,1)гепт-5-ен-2-уксусной кислоты
CA1164876A (en) Process for the preparation of cimetidine
RU2032681C1 (ru) Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена
JPS62155268A (ja) ナイザチジンの合成法
US5334725A (en) 2-aminomethyl-4-exomethylenethiazoline epoxides
JPH05508633A (ja) デフェロキサミンの調製に用いる中間体
JP3081359B2 (ja) ２−アミノ−１−フェニル−１−エタノール誘導体
JPH0586943B2 (ru)
KR930006198B1 (ko) 신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법
EP0219225A1 (en) Process for the preparation of ranitidine or acid addition salts thereof, and intermediates for this preparation
HU193454B (en) Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives
EP0515121B1 (en) Process for preparing intermediates to nizatidine and related compounds
JPH0469156B2 (ru)
KR900003882B1 (ko) H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법
KR100404965B1 (ko) 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법
JPH0586945B2 (ru)
JPS622588B2 (ru)
JPH0379345B2 (ru)
DK153757B (da) Derivat af 5-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-2-furanmethanol
JPH013177A (ja) アミン誘導体の製造方法