DK153757B - Derivat af 5-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-2-furanmethanol - Google Patents

Description

DK 153757 B

Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt derivat af 5-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-2-furanmethanol, der med fordel kan anvendes som mellemprodukt ved fremstilling af N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]me-5 thyl]thiojethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin med tri vialnavnet ranitidin og strukturen (I) (CH3)2N\Z%^VS\/v'»^NCH 10 HH-3 der er en kendt forbindelse med værdifulde farmakologiske egenskaber som histamin l^-antagonist.

15 Ranitidin fremstilles som regel ud fra en 2-substi- tueret 5-(dimethylaminomethyl)furan hvor den sidegruppe, hvortil nitromethylengruppen er knyttet, opbygges i forskellige reaktionstrin. De kendte fremstillingsmåder af den art har ulemper, fx vanskeligt tilgængelige eller stærkt toksis-20 ke udgangsmaterialer. Mellemprodukterne er olier, der kun vanskeligt lader sig rense, hvorfor slutproduktet må underkastes en omkostningskrævende chromatografisk rensning.

Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe et furanderivat, der er velegnet som mellemprodukt, som let kan 25 fremstilles i højt udbytte og høj renhed, og af hvilket ranitidin ligeledes let kan fremstilles i højt udbytte og høj renhed.

Forbindelsen ifølge opfindelsen er N-[2-[[ [5-(hydroxymethyl )-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N1-methyl-2-nitro-30 1,1-ethendiamin med formlen (V) N°2 3 (vl

35 H H

DK 153757B

2

Denne forbindelse er et hvidt krystallinsk stof med smp. 106-108°C.

Ved opvarmning med et N,N-dimethylaminotriphenylphos-phoniumsalt (VI) og dimethylamin giver dette mellemprodukt 5 direkte ranitidin. En hensigtsmæssig udførelsesform består i at fremstille N,N-dimethylaminotriphenylphosphoniumsaltet, in situ, ved at opløse triphenylphosphin i dimethylformamid, tilsætte chlor eller fortrinsvis brom og dernæst dimethylamin i overskud, og behandle mellemproduktet (V) med denne op- 10 løsning, der er holdbar i mindst 1 måned ved 20°C.

Ranitidin kan udvindes af reaktionsblandingen som hyd-rochloridet i ca. 70% udbytte. Reaktionen kan anskueliggøres ved følgende reaktionsskema: 15 rT"N02 HO-/\T\ * ^ JL (C6H5)3PNMe2, X- (VI)^ V v NMe ~ > Η H HNMe2 (V) 20 (Me=methyl og X=C1, Br) (I) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Den beskrevne omdannelse af mellemproduktet til rani 2 tidin i godt udbytte under milde reaktionsbetingelser er 3 yderst overraskende, idet det er ukendt at omdanne alkoho 4 ler til dimethylaminoforbindelser ved moderat opvarmning 5 med dimethylaminotriphenylphosphoniumsalte og dimethylamin.

6

Det er også overraskende at mellemproduktet ved omsæt 7 ningen kun reagerer med hydroxylgruppen og ikke, som man 8 kunne forvente, med molekylets anden sidekæde, der indehol 9 der flere reaktive grupper.

10

Furanderivatet (V) kan fremstilles ud fra 5-[[(amino- 11 ethyl)thio]methyl]-2-furanmethanol ved reaktioner, der kan anskueliggøres ved følgende reaktionsskema:

DK 153757 B

jp\ 3 (CH3S)2C = chno2 (III a) (II) ~' CH . Η°νΛΧ^^Χ50„3

J>C = CHNO \ (IV) H

ch3 nik \ (III b) \ CH-j NH« 10 \ \ *

(V) H H

15 ·

Ved omsætning af furanmethanolforbindelsen (II) med 1,1-bis(methylthio)-2~nitroethen (III a) dannes den hidtil ukendte forbindelse N~[2-[[[(5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]-methyl]thio]ethyl]-1-methylthio-2-nitroethenamin (IV), der 20 ved omsætning med methylamin giver det ønskede produkt. Det er ikke nødvendigt at isolere forbindelsen (IV), der kan omsættes med methylamin direkte i reaktionsblandingen.

Mellemproduktet (V) kan også fremstilles ved omsætning af furanmethanolforbindelsen (II) med N-methyl-1-(methyl-25 thio)-2-nitroethenamin (III b).

Udgangsforbindelsen. (II), der ikke tidligere har været anvendt til fremstilling af ranitidin, er kendt fra dansk patentansøgning nr. 5812/78, hvor den betegnes 2-[[5-(hydroxymethyl)-2-furanylmethy1]thio]ethanamin.

30 Forbindelsen (II) har ikke været isoleret, og der er ikke i patentansøgningen angivet fysiske data for denne.

Den fremstilles ifølge et eksempel i nævnte patentansøgning i en firetrins reaktion, i ringe udbytte (21%), ud fra fur-furylmercaptan.

35 Det har nu vist sig, at forbindelsen (II) kan fremstil les på en anden måde, og i højt udbytte (81%) ud fra det

DK 153757B

4 kommercielt tilgængelige 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furan-methanol som anført i følgende reaktionsskema (a) 10 hs^nb2> h<^nflvv^

base ^(J

(II) (X' = Cl, Br, I)

Udgangsmaterialet, 5-[(dimethylamino)methyl]-furanme-thanol, blandes i et organisk opløsningsmiddel, fx en flydende keton såsom acetone, med methylbromid, -chlorid eller -jodid i ækvimolær mængde eller moderat molært overskud, fx 15-25%. Reaktionen er svagt exoterm, så afkøling kan være hensigtsmæssig. Ved omrøring i tilstrækkelig lang tid til 20 at reaktionen kan fuldføres ved ca. stuetemperatur vindes forbindelsen (a), 5-(hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-fu-ranmethanaminiumbromid, -chlorid eller -jodid i godt udbytte. Det bemærkes at jodidet er kendt (J. Chem. Soc. (1952), 4534) .

25

Forbindelsen (a) omsættes derefter i et organisk opløsningsmiddel såsom en alkanol under basiske betingelser med cysteamin i ca. ækvivalent mængde under tilbagesvaling og under en inert atmosfære.

Reaktionsblandingen vaskes med vand og natrium-chloridopløsning og inddampes, og den resulterende forbindelse 5-[[(2-aminoethyl)thio]-methyl]-2-furanmethanol (II), udvindes hensigtsmæssigt fra alkanolisk medium som et hydrat af oxalsyresaltet. Den frie forbindelse (II) kan fås fra saltet på i og for sig kendt måde ved behandling med en base.

5

DK 153757 B

Fremstilling og anvendelse af mellemproduktet ifølge opfindelsen belyses nærmere i følgende udførelseseksempler

Udgangsmateriale 5 Eksempel A

5-(Hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furanmethanaminium-bromid (a)_

Methylbromid (38 g, 400 mmol) i acetone (100 ml) sættes i løbet af 30 minutter til 5-[(dimethylamino)methyl]—2—furan-methanol (52,2 g, 336 mmol) opløst i acetone (300 ml) ved 20-30°C. Efter yderligere 1 time ved 25°C frafiltreres de dannede krystaller og vaskes med acetone. Tørring ved 60°C

giver 81,4 g (97%) (a) som hvide krystaller. Smp. 151-153°C.

15

Beregnet for CgH16BrNC>2: C 43,21 H 6,45 Br 31,95 N 5,60 Fundet C 43,11 H 6,45 Br 32,00 N 5,46% 5-[[ (2-Aminoethyl) thio]methylj-2-furanmethanol (II) 20 5-(Hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furanmethanaminium- bromid (a) (100,0 g, 400 mmol), cysteamin hydrochlorid (48,0 g,420 mmol) og 85% kaliumhydroxidpulver (52,8 g, 800 mmol) suspenderes i 1-butanol-toluen (1:1) (600 ml), og opvarmes under nitrogen til tilbagesvaling i 18 timer.

25 Efter køling til 25°C vaskes suspensionen med: 1) vand (160 ml) og 2) 25% natriumchloridopløsning (160 ml). Den organiske fase inddampes i vandstrålevacuum, hvorpå remanensen opløses i methanol (150 ml) og sættes til en opløsning af oxalsyre dihydrat (50,4 g, 400 mmol) i methanol (600 ml) ved 30 stuetemperatur. De dannede krystaller filtreres fra, vaskes med methanol og tørres. Udbytte 91,5 g (83%) af (II), oxalsyre, som et off-white krystallinsk produkt. Smp. 137-138°C (dekomp.) i en renhed på 95% (HPLC). Ved omkrystallisation fra methanol fås smp. 140-141°C (dekomp.).

35 Beregnet for C^H^NOgS: C 43,31 H 5,45 N 5,05 S 11,57 Fundet: C 43,21 H 5,42 N 5,08 S 11,65% 6

DK 153757 B

Isolering af forbindelsen (II) som fri base:

Til (II), oxalsyre (55,4 g, 200 mmol) i vand (350 ml) og 1-butanol—toluen (1 :1) (250 ml) sættes kaliumhydroxidper ler (30' g, 450 mmol) . De dannede faser adskilles, og vand-5 fasen ekstraheres med 1-butanol-toluen (1:1) (250 ml). De organiske faser forenes og inddampes i vandstrålevacuum, hvorved opnås 37,4 g af forbindelsen (II) som en lys citrongul olie.

10 Eksempel B

N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl] -1-methylthio-2-nitroethenamin (IV)_ (II) (37,4 g, 200 mmol) opløst i acetonitril (60 ml) dryppes i løbet af 60 minutter til en opløsning af 1,1-bis- (methylthio)-2-nitroethen (III a) (33,0 g, 200 mmol) i acetonitril (300 ml) under tilbagesvaling. Efter yderligere tilbagesvaling i 4 timer afdestilleres 180 ml. Omrøring natten over ved stuetemperatur og derpå 2 timer på isbad, filtrering, vask med acetonitril og tørring giver 46,2 g 20 (76%) (IV) som et citrongult pulver. Smp. 97-100°C.

Beregnet for gN204S2: C 43,40 H 5,30 N 9,21 S 21,07

Fundet: C 43,66 H 5,41 N 9,39 S 21,03% i H-NMR-spektret af produktet er i overensstemmelse med den 25 givne struktur.

Eksempel c 20 N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl] -1-methylthio-2-nitroethenamin (IV) (ud fra a, uden op-rensning af (II))_ 5-(Hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furanmethanaminium-bromid (a) (25,0 g, 100 mmol), cysteamin hydrochlorid (12,0 g, 35 105 mmol), og 85% kaliumhydroxidpulver (13,2 g, 100 mmol) suspenderes i 1-butanol-toluen (1:1) (150 ml), og opvarmes 7

DK 153757 B

under nitrogen til tilbagesvaling i 18 timer. Efter køling til 25°C vaskes suspensionen med: 1) vand (40 ml)og 2) 25% natriumchloridopløsning (40 ml). Den organiske fase inddampes i vandstrålevacuum til 18/5 g rå forbindelse (II). Denne 5 opløses i acetonitril (60 ml) og dryppes i løbet af 90 minutter til 1/1-bis(methylthio)-2-nitroethen (III a)(16,5 g, 100 mmol) i acetonitril (150 ml) under tilbagesvaling. Fortsat tilbagesvaling under nitrogen i 5 timer, omrøring ved stuetemperatur natten over, afkøling i isbad i 4 timer, fil-10 trering, vask med acetonitril og tørring giver 19,6 g (IV) (65% baseret på a) som et citrongult pulver med smp. 97-100°C.

Eksempel D 15 N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thiolethyl] -1- methylthio-2-nitroethenamin (IV) (udfra a, uden oprensning af (II))_

Natrium (9,20 g, 400 mmol) opløses i ethanol (300 ml).

20 Der køles og tilsættes cysteamin hydrochlorid (22,8 g, 200 mmol), hvorpå blandingen omrøres under nitrogen 1 time.

Der tilsættes 5-(hydroxymethyl)-N,N,N-trimethyl-2-furan-methanaminiumbromid (a) (50,0 g, 200 mmol). Derpå tilbagesvales under nitrogen i 20 timer. Efter inddampning til 25 150 ml frafiltreres udfældede salte ved 20°C. Filtratet sættes i løbet af 2 timer til en opløsning af 1,1-bis -(methylthio)-2-nitroethen (III a) (32,2 g, 195 mmol) i ethanol (320 ml) under tilbagesvaling. Efter yderligere 3 timers tilbagesvaling omrøres natten over ved stuetempera-30 tur og derpå ved 0°C i 1 time. Filtrering, vask med ethanol og tørring giver 27,7 g (IV) (46% baseret på a). Smp. 96-98°C.

35 8

DK 153757 B

Fremstilling af forbindelsen ifølge opfindelsen Eksempel 1 5 N—[2—[t[5—(Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]- N,-methyl-2-nitro-T/1-ethendiamin. (V) ........

N-[2-[ [[5-Hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-1-methylthio-2-nitroethenamin (IV) (39.,5 g, 130 mmol) oplø-^ ses i 33% methylamin i ethanol (190 ml) og omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Efter inddampning til ca. 60 ml tilsættes der tetrahydrofuran (400 ml). Omrøring natten over ved stuetemperatur, filtrering, vask med tetrahydrofuran og tørring giver 34,6 g (93%) (V) som et hvidt pulver.

Smp. 105,5-108°C.

15

Beregnet for C^H^N^S: C 45,98 H 5,97 N 14,62 S 11,16 Fundet: C 45,95 H 6,02 N 14,72 S 11,20% 1 13 H-NMR- og C-NMR-spektre af produktet er i overensstemmelse med den givne struktur.

20

Eksempel 2 N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furany1]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V) (udfra (II), uden rensning af (IV) 25 —- 5-[[(2-Aminoethyl)thio]methyl]-2-furanmethanol (II) (9,35 g, 50 mmol) i ethanol (30 ml) sættes under nitrogen til en opløsning af 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethen (III a) (8,25 g, 50 mmol) i ethanol (150 ml) under tilbagesvaling, 30 i løbet af 45 minutter. Efter yderligere tilbagesvaling i 7 timer tilsættes 33% methylamin i ethanol (40 ml), hvorpå der omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter inddampning sættes tetrahydrofuran (100 ml) til den resulterende olie. Omrøring i 24 timer ved stuetemperatur, filtre-35 ring, vask med tetrahydrofuran og tørring giver 9,80 g (V) (68% baseret på (II)). Smp. 98-104°C. HPLC indicerede, at produktet var 95% rent.

9

DK 153757 B

Eksempel 3 N— f 2—[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanylJmethyl]thio jethyl]-N1-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V)__ 5 5-[[(2-Aminoethyl)thio]methyl]-2-furanmethanol (II) (2,8 g, 15 mmol) og 1-methylthio-1-methylamino-2-nitro-ethen (III b) (2,2 g, 15 mmol) opvarmes til tilbagesvaling i ethanol (25 ml) under nitrogen i 4 timer. Efter inddamp-ning til 10 ml, og tilsætning af tetrahydrofuran (35 ml), 10 podes og køles til 0°C. Filtrering, vask med tetrahydrofuran og tørring giver 1,7 g (37%) (V) som et hvidt produkt. Smp. 101-105°C.

Anvendelse af mellemproduktet (V) 15

Eksempel_I

N-[2-[[[5— E(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]- ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, hydrochlorid (ranitidin, hydrochlorid), ((I), hvdrochlorid) 20 ---

Til triphenylphosphin (23,6 g, 90 mmol) opløst i dimethylformamid (65 ml) sættes, under afkøling i løbet af 50 minutter, brom (13,9 g, 87 mmol). Til den resulterende suspension sættes dimethylamin (13,0 g, 290 mmol) i løbet 25 af 30 minutter ved 20-30°C under køling. Til denne opløsning sættes N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V) (8,61 g, 30 mmol) og blandingen opvarmes i lukket beholder til 90°C i 24 timer.

30 Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen i vand- strålevacuum, og der tilsættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), 12% natriu'mchloridopløsning (100 ml) og kone. saltsyre (ca. 0,2 ml) til pH 3,5. Vandfasen vaskes derpå med 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml), og behandles derpå 35 med aktivt kul ved stuetemperatur. Til den filtrerede opløsning sættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml) og der ind-

DK 153757 B

10 stilles med 11 N natriumhydroxid (ca. 2,6 ml) til pH 9,0. Vandfasen ekstraheres igen med 1-butanol-toluen (1:1). De organiske faser vaskes med 12% natriumchloridopløsning (100 ml). De forenede organiske ekstrakter inddampes i 5 vandstrålevacuum og opløses i 2-propanol. Opløsningen filtreres gennem et lag kiselgel (15 g). Filterlaget skylles efter med 2-propanol. Filtratet inddampes til 110 ml, og der tilsættes 8 N saltsyre (ca. 3,0 ml) til pH 4,0. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og der-10 på 1 time på isbad. De udskilte krystaller frafiltreres og vaskes med 2-propanol. Tørring giver 7,02 g (67%) ranitidin, hydrochlorid som et beigefarvet produkt. Smp. 135-137°C (.dekomp.).

15 Beregnet for ^I^-jClN^OgS: C 44,50 H 6,61 Cl 10,11 N 15,97 S 9,14 Fundet: C 44,26 H 6,67 Cl 10,26 N 16,00 S 9,13%

Efter omkrystallisation fra dimethylformamid-ethylacetat 2o smeltede produktet ved 137-38°C (dekomp.).

^H-NMR og IR-spektre viste, at produktet var identisk med autentisk ranitidin hydrochlorid.

25 Eksempel II

Ranitidin, hydrochlorid

Samme fremgangsmåde som i eksempel 8, men med anvendelse af chlor (6,2 g, 87 mmol) i stedet for brom (13,9 g, 2Q 87 mmol). Udbytte: 48% ranitidin, hydrochlorid.

c 35 11

DK 153757 B

Eksempel III Ranitidin hydrochloric! a) (N/N^dimethylamino)-triphenylphosphoniumbromid (VI) 5 Triphenylphosphin (78,6 g, 300 mmol) opløses i dimethyl- formamid (300 ml). Brom (47,0 g, 294 mmol) tilsættes i løbet af 40 minutter ved 10-14°C. Til den resulterende suspension tilledes dimethylamin (67 g, 1,5 mol) i løbet af 30 minutter ved 20-30°C. Den resulterende opløsning af (VI) (o,63 10 mmol/g) bruges direkte i næste trin.

b) N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]2-furanyl]methyl]thio]- ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamin, hydrochlorid (Ranitidin, hydrochlorid) ((I), hydrochlorid)_ 15 N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]- NLmethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (V) (8,61 g, 30 mmol) opvarmes med ovenstående opløsning af (VI) (98,0 g, 60 mmol) til 90°C i autoklav i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vandstrålevacuum, og der tilsættes 1-butanol-20 toluen (1:1) (100 ml), 12% natriumchloridopløsning (100 ml) og koncentreret saltsyre (0,5 ml) til pH 4,0. Efter omrøring skilles de dannede faser, og vandfasen vaskes med yderligere 1-butanol-toluen (1:1) (2 x 100 ml). Til vandfasen sættes 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml) og derpå 25 9 N natriumhydroxid (4 ml) til pH 9,7. Vandfasen ekstraheres med 1-butanol-toluen (1:1) (100 ml). De forenede organiske faser inddampes i vandstrålevacuum, og der tilsættes 2-pro-panol (80 ml). Denne opløsning filtreres gennem et lag kiselgel (15 g). Filterlaget skylles efter med 2-propanol.

O Π

Filtratet inddampes til 100 ml, og der tilsættes 8 N saltsyre (3 ml) til pH 4,0. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur, filtreres der og vaskes med 2-propanol.

Tørring giver 6,1 g (58%) (I), hydrochlorid som et beige-farvet produkt. HPLC indicerede en renhed på 96%. Smp. 130-134°C (dekomp.)

Claims (1)

1. DK 153757 B Derivat af 5-[ (2-aminoethyl)-thiomethyl]-2-furan-methanol, kendetegnet ved at det er N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-furanylJmethyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-5 nitro-1,1-ethendiamin med formlen jr\ T°t • HOCH2-UiS(>>V’CH2SCH2CH2NHCNHCH3 10 15 20 25 30 35