DK157865B - Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin og ethyleniminoderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin og ethyleniminoderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK157865B
DK157865B DK7181A DK7181A DK157865B DK 157865 B DK157865 B DK 157865B DK 7181 A DK7181 A DK 7181A DK 7181 A DK7181 A DK 7181A DK 157865 B DK157865 B DK 157865B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
formula
group
vacuo
process according
Prior art date
Application number
DK7181A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157865C (da
DK7181A (da
Inventor
John Bradshaw
John Watson Clitherow
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK7181A publication Critical patent/DK7181A/da
Publication of DK157865B publication Critical patent/DK157865B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157865C publication Critical patent/DK157865C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/12—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 157865 B
Den foreliggende opfindelse a„g4r en særllg fremgangsmåde til frem-stilling af furanderivatet med formlen I
/F\ CHN02
(CH ) NCH ---"Nv II
2 ^^ch2sch2ch2nhcnhch3 I
der er kendt som ranitidin, og som er bestemt i britisk patentskrift nr. 1.565.966 som en kraftig og selektiv H2-antagonist.
5 I ovennævnte britiske patentskrift nr. 1.565.966 beskrives der forskellige metoder til fremstilling af ranitidin. Således beskrives der på side 6 en reaktion mellem på den ene side furfurylthiol og på den anden side ω-bromalkylphthalimid. I fransk patentskrift nr. 2.413.373 beskrives en proces til fremstilling af cimetidin og en analog deraf, 10 ved hvilken proces en tilsvarende imidazolylmethylthiol omsættes med en passende substitueret aziridin.
I modsætning til cimetidin har ranitidin derimod en stærkt reaktiv ethendiaminfunktion, og det ville derfor forventes, at en til fremstilling af ranitidin på passende måde substitueret aziridin ville 15 være meget ustabil og ville gennemgå omlejringsreaktioner, der ville gøre en sådan reaktion vanskelig eller umulig.
Eftersom en til fremstilling af ranitidin passende substitueret thiol, i kraft af sin dimethylaminomethylfunktion, er væsentlig mere basisk end den i det franske patentskrift beskrevne imidazolylmethyl-20 thiol og endnu mere basisk end den i det britiske patentskrift beskrevne usubstituerede furanmethylthiol, ville det, eftersom det er kendt, at thioler under basiske betingelser autooxiderer til dannelse af disulfider, forventes, at den dimethylaminomethylsubstituerede furanmethylthiol ville have meget dårlig stabilitet og at dens ten-
DK 157865B
2 dens til autooxidation ville gøre det umuligt at anvende den til fremstilling af ranitidin i rimeligt udbytte.
Det har nu overraskende vist sig, at 5-[(dimethylamino)methyl]-2-fu-ranmethanthiol er i stand til at reagere med et alkyleringsmiddel med 5 den almene formel III nedenfor under dannelse af ranitidin i godt udbytte.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af furanderivatet med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en thiol med formlen II
(ch3)2nch2
CHjSH II
10 omsættes med et alkyleringsmiddel med den almene formel III
|HN02
RjRjNCNHCI^
III
hvor betegner gruppen -CH2CH2L, hvor L er en fraspaltelig enhed, og R2 betegner hydrogen, eller R^ og R2 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danner en ethyleniminogruppe.
Et eksempel på en egnet fraspaltelig enhed L er et halogenatom, idet 15 chlor foretrækkes.
Med fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes en særlig og nyttig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ranitidin.
Når R^ betegner gruppen -CH2CH2L, og R2 betegner hydrogen, kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres i et egnet opløsningsmiddel 20 såsom vand, vandig tetrahydrofuran, dimethylf ormamid, en alkanol, f.eks. methanol, eller et ketonisk opløsningsmiddel såsom acetone, eventuelt med tilsætning af vand. Omsætningen udføres fortrinsvis i
DK 157865 B
3 nærværelse af en base såsom en uorganisk base, f.eks. et alkalime-talcarbonat eller -hydroxid såsom kaliumcarbonat eller kalium- eller natriumhydroxid, et alkoxid, f.eks. natriummethoxid, eller en tertiær amin, f.eks. triethylamin, ved en passende temperatur, f.eks. inden 5 for området fra 10 til 80°C. Omsætningen udføres fortrinsvis i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen. Ved en modifikation af fremgangsmåden kan thiolen med formlen II omsættes med et alkylerings-middel III i et tofasesystem under anvendelse af f.eks. chloroform og vand i nærværelse af en faseovergangskatalysator, f.eks. et kvater-10 nært ammoniumsalt såsom benzyltriethylammoniumchlorid, og en base, f.eks. natriumhydroxid.
Særlig fordelagtige betingelser for udførelse af alkyleringsomsætningen omfatter behandling af thiolen med formlen II med alkylerings-midlet III, hvor betegner gruppen -CI^C^Cl, og R£ betegner hydro-15 gen, enten i nærværelse af et alkalimetalhydroxid, f.eks. kaliumhydroxid, i vand eller i nærværelse af kaliumcarbonat under anvendelse af vandig tetrahydrofuran som opløsningsmiddel. Omsætningen udføres med fordel ved stuetemperatur og under en nitrogenatmosfære.
Når og R^ sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, 20 danner en ethyleniminogruppe, kan omsætningen udføres i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler omfatter vand, en alkanol, f.eks. methanol, og dimethylformamid.
Omsætningen udføres fortrinsvis under opvarmning, f.eks. ved 100°C, og i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen.
25 Thiolen II kan dannes in situ ud fra et syreadditionssalt såsom et oxalatsalt ved behandling med base. Thiolen II kan alternativt, når omsætningen udføres i nærværelse af en base, dannes in situ ud fra isothiourinstoffet IV
F
(CH3) 2nch2 CH2SCNHj IV
DK 157865 B
4 eller et salt deraf, f.eks. bismaleatsaltet, ved hydrolyse under omsætningens basiske betingelser.
Thiolen med formlen II kan fremstilles ved at omsætte den tilsvarende alkohol med formlen V
(CH3) 2nch2 Q “^ch2oh v 5 med thiourinstof i nærværelse af en koncentreret syre såsom koncentreret saltsyre til dannelse af isothiourinstoffet IV, som derefter omdannes til thiolen med formlen II ved behandling med en base såsom natriumcarbonat eller 5N natriumhydroxid, fortrinsvis i nærværelse af en antioxidant såsom natriumdithionit eller natriumetabisulfit. Når 10 den først er isoleret, kan den således dannede fri base omdannes til et stabilt syreadditionssalt ved behandling med en hensigtsmæssig syre, især oxalsyre, fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom tetrahy-drofuran.
Hvis det ønskes at isolere isothiourinstoffet IV, isoleres dette også 15 fortrinsvis i form af et stabilt salt, f.eks. bismaleatet, ved behandling med en hensigtsmæssig syre, fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.
Forbindelsen med formlen III, hvor betegner hvor L beteg
ner halogen, f.eks. chlor, og R£ betegner hydrogen, kan fremstilles 20 ved at omsætte en forbindelse med den almene formel VI
chno2 II vi L’CNHCHj
DK 157865 B
5 hvor L' betegner en fraspaltelig enhed, f.eks. methylthio, med en halogenalkylamin såsom chlorethylamin, fortrinsvis i form af et salt, f.eks. et hydrochlorid. Omsætningen udføres i et egnet opløsningsmiddel såsom vand i nærværelse af en base, f.eks. triethylamin, og 5 fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. ved ca. 100°C.
Forbindelsen med formlen III, hvor R^R^N betegner en ethylenimino-gruppe, kan fremstilles ved at omsætte ethylenimin med en nitro-ethylenamin med den almene formel VII
CHN02
L"-CNHCH3 VII
hvor L" betegner en fraspaltelig enhed, f.eks. en ^-alkoxygruppe 10 eller en ^-alkylthiogruppe, fortrinsvis methylthio. Omsætningen kan udføres i et egnet aprot opløsningsmiddel såsom acetonitril.
Forbindelsen med formlen III, hvor R^R^N betegner en ethylenimino-gruppe, dvs. forbindelsen med formlen VIII
CH, CHNO- II 2
J>N-CNHCH3 VIII
ch2 er hidtil ukendt, og opfindelsen angår også forbindelsen med formlen 15 VIII til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Thiolen med formlen II og isothiourinstoffet med formlen IV er ikke særlig stabile, men det har vist sig, at de kan stabiliseres ved at omdanne dem til en syreadditionssaltform. Eksempler på sådanne stabile syreadditionssalte omfatter hydrochlorider, sulfater, alkyl- og 20 arylsulfonater, acetater, fumarater, maleater og benzoater. Et foretrukket syreadditionssalt af thiolen med formlen II er oxalatet, og
DK 157865B
6 et foretrukket syreadditionssalt af isothiourinstoffet IV er bismale-atet.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler, medens fremstilling 1-5 illustrerer fremstilling 5 af mellemprodukter:
Fremstilling 1.
1- (((5- ( (Dime thylamino)me thyl) -2-furanyl)methyl) thio)methanimidamid, maleat (1:2).
3,1 g 5-((dimethylamino)methyl)-2-furanmethanol sættes gradvis til en 10 opløsning af 1,53 g thiourinstof i 5 ml koncentreret saltsyre. Efter henstand ved stuetemperatur i 18 timer opvarmes opløsningen ved 98 -100°C i 30 minutter. Opløsningen afkøles, der tilsættes 100 ml tetra-hydrofuran og overskud af vandfrit natriumcarbonat, og efter 30 minutter filtreres blandingen. Til filtratet sættes en opløsning af 15 4,65 g maleinsyre i 40 ml tørt tetrahydrofuran, og det faste stof, der udskilles, filtreres, vaskes med tetrahydrofuran og ether, hvorved fås 8,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 144 - 145°G.
Fremstilling 2.
20 5-((Dimethylamino)methyl)-2-furanmethanthiol, oxalat (1:1).
7,76 g 5-((dimethylamino)methyl)-2-furanmethanol sættes gradvis til en opløsning af 3,81 g thiourinstof i 12,5 ml koncentreret saltsyre.
Efter 18 timer opvarmes opløsningen i 30 minutter ved 98 - 100°C og inddampes til en lille mængde. En opløsning af 10 g natriumhydroxid i 25 50 ml vand og 10 g natriumdithionit tilsættes, og efter 1 time ek- straheres opløsningen seks gange med hver gang 50 ml ether. Til den vandige fraktion sættes 35 g borsyre, og suspensionen ekstraheres fire gange med hver gang 50 ml ether. Til de forenede etheriske ekstrakter sættes 2 g natriumdithionit og overskud af vandfrit na-
DK 157865B
7 triumcarbonat. Efter 3 timer filtreres blandingen ned i en opløsning af 6,3 g oxalsyre i 60 ml tørt tetrahydrofuran.
Det faste stof, der udskilles, frafiltreres, vaskes med tetrahydrofu-ran og tørres, hvorved fås 5,84 g af den i overskriften nævnte for-5 bindelse, smeltepunkt 116,5 - 118°C.
Fremstilling 3.
N-(2-Chlorethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethylendiamin.
Til en opløsning af 5,93 g N-methyl-(l-mettiylthio)-2-nitroethylenamin og 18,56 g 2-chlorethanamirihydrochlorid i 4 ml vand ved 98 -100°C 10 sættes 24 ml triethylamin. Blandingen omrøres ved 98 - 100°C i 10 minutter, og et vakuum (12 - 20 mm) tilsluttes i 50 minutter. Der tilsættes 8 ml vand, og blandingen opvarmes i vakuum ved 98 - 100°C i 20 minutter. 200 ml acetone og overskud af vandfrit magnesiumsulfat sættes til remanensen, og suspensionen opvarmes under tilbagesvaling 15 i 45 minutter. Det faste stof frafiltreres og vaskes tre gange med hver gang 50 ml varm acetone. De forenede filtrat- og vaskevæsker afkøles, og det resulterende krystallinske bundfald isoleres ved filtrering. Filtratet inddampes til 100 ml, det faste stof, der udskilles, frafiltreres, og filtratet inddampes til en lille mængde 20 og chromatograferes (siliciumdioxid/acetone). Det relevante eluat inddampes i vakuum, remanensen suspenderes i ethylacetat:ether (1:4) og filtreres, hvorved fås 2,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 113 - 115°C.
Tyndtlagschromatografi (siliciumdioxid;2-butanon): R^.-værdi 0,4.
25 Fremstilling 4.
N-Methyl-a-(nitromethylen)-1-aziridin-methanamin.
En opløsning af 0,47 g ethylenimin og 1,48 g N-methyl-(l-methylthio)- 2-nitroethylenamin i 5 ml acetonitril omrøres ved stuetemperatur i 2
DK 157865 B
8 dage. Suspensionen inddampes i vakuum ved stuetemperatur, og remanensen ekstraheres med 100 ml varmt ethylacetat. Ved inddampning af ekstrakten i vakuum fås en remanens, der suspenderes i 50 ml ethylacetat og filtreres. Filtratet inddampes til ca. 5 ml og chromatogra-5 feres (siliciumdioxid/ethylacetat). Det relevante eluat (tyndtlags-chromatografi (siliciumdioxid/ethylacetat): R^-værdi 0,28) inddampes i vakuum, hvorved fås 0,33 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 118 - 119°C.
Fremstilling 5.
10 5-((Dimethylamino)methyl)-2-furanmethanthiol, oxalat (1:1).
En blanding af 83,5 g kaliumcarbonat, 22,9 g natriummetabisulfit og 26,73 g 1-(((5-((dimethylamino)methyl)-2-furanyl)methyl)thio)methan-imidamid, maleat (1:2) i 140 ml vand og 160 ml ether omrøres vinder en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i 24 timer. 10 g vandfrit natri-15 umcarbonat tilsættes, og efter omrøring i yderligere 2 timer fraskilles etherfraktionen og vaskes med en opløsning af 5 g natriummetabisulfit og 8 g kaliumcarbonat i 60 ml vand. Etherekstrakten tørres over natriumsulfat i 1 time og filtreres ned i en opløsning af 7,6 g oxalsyre i 100 ml tetrahydrofuran. Det faste stof, der udskil-20 les (13,33 g), krystalliseres af tetrahydrofuran, hvorved fås 12,20 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 116,5 -119°C.
Eksempel 1.
N-(2-((5-((Dimethylamino)methyl)-2-furanylmethyl) thio)ethyl)-Ν' -methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin.
25 En blanding af 0,9 g N-(2-chlorethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylen-diamin, 1,3 g 5-((dimethylamino)methyl)-2-furanmethanthiol, oxalat (1:1) og 2,7 g kaliumcarbonat i 10 ml vand og 10 ml tetrahydrofuran omrøres vinder nitrogen ved stuetemperatur i 5 dage. Suspensionen inddampes i vakuum, remanensen blandes med 40 ml vand, og suspen-30 sionen ekstraheres to gange med hver gang 30 ml ether. Den vandige
DK 157865 B
9 fraktion inddampes i vakuum, og remanensen inddampes to gange med hver gang 10 ml ethanol. 20 ml tetrahydrofuran, magnesiumsulfat og affarvende aktivkul tilsættes, og efter 1 time filtreres blandingen.
Ved inddampning af filtratet fås 1 g af en olie, der chromatograferes 5 (siliciumdioxid/methanol:0,88 ammoniak (79:1)). Det relevante eluat inddampes, og den olieagtige remanens (0,66 g) ekstraheres med varmt isopropylacetat. Det faste stof, der udskilles, frafiltreres, hvorved fås 0,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 65 -68°C der ikke sænkes ved tilblanding af en prøve fremstillet ifølge 10 den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.966 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 2.
N-(2-((5-((Dimethylamino)methyl)-2-furanylmethyl)thio)ethyl)-N'-methyl -2-nitro-1,1-ethylendiamin.
15 En blanding af 2,23 g l-(((5-((dimethylamino)methyl)-2-furanyl)- methyl)thio)methanimidamid, maleat (1:2), 0,9 g N-(2-chlorethyl)- N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin og 3,46 g kaliumcarbonat i 10 ml vand og 10 ml tetrahydrofuran omrøres under nitrogen ved stuetemperatur i 5 dage. Suspensionen inddampes i vakuum; remanensen suspen-20 deres i 50 ml vand og ekstraheres to gange med hver gang 40 ml ether.
Den vandige fraktion inddampes i vakuum, og der tilsættes magnesiumsulfat og 100 ml tetrahydrofuran. Efter 18 timer filtreres blandingen, og filtratet inddampes, hvorved fås et halvfast stof, som chromatograferes (siliciumdioxid/methanol). Det relevante eluat inddampes i 25 vakuum, hvorved fås 0,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har et NMR-spektrum, der er identisk med spektret for det i eksempel 1 fremstillede produkt.
DK 157865B
10
Eksempel 3.
N-(2-((5-((Dimethylamino)methyl)-2-furanylmethyl)thio)ethyl)-N'-methyl -2-nitro-1,1-ethylendiamin.
Til en blanding af 0,156 5-((dimethylamino)methyl)-2-furanmethan-5 thiol, oxalat (1:1), 0,05 g natriumdithionit og 0,15 g vandfrit natriumcarbonat i 0,4 ml vand sættes 15 ml ether og et overskud af vandfrit natriumcarbonat. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes i vakuum. Til remanensen sættes 0,072 g N-methyl-a-(nitromethylen)- 1-aziridinmethanamin og 2 ml methanol, og opløs-10 ningen inddampes til tørhed. Remanensen opvarmes ved 98 - 100°C i 1 1/4 time, og produktet chromatograferes (siliciumdioxid/methanol, 0,88 ammoniak, 79:1). Det relevante eluat inddampes i vakuum, hvorved der fås 0,113 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har et NMR-spektrum, der er identisk med spektret for det i ovenstående 15 eksempler fremstillede produkt.
Eksempel 4.
N-(2-((5-((Dimethylamino)methyl)-2-furanylmethyl) thio)ethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin.
Til en omrørt blanding af 1,31 g 5-((dimethylarnino)methyl)-2-furan-20 methanthiol, oxalat (1:1) og 1,08 g N-(2-chlorethyl)-N'-methyl-2-ni-tro-l,l-ethylendiamin i 20 ml vand ved 45°C sættes under en nitrogenatmosfære en opløsning af 1,04 g kaliumhydroxid i 3 ml vand. Opløsningen omrøres ved 45° C i 2 1/2 time og ved stuetemperatur i 15 timer. Opløsningen inddampes derefter i vakuum, remanensen opløses i 25 vand og en luftstrøm ledes ned i blandingen i 15 minutter. Blandingen ekstraheres to gange med hver gang 15 ml ether, og den vandige fraktion inddampes i vakuum. Til remanensen sættes 70 ml tetrahydrofuran, et overskud af vandfrit natriumcarbonat og affarvende aktivkul. Efter 1 time filtreres blandingen, filtratet inddampes i vakuum, og den 30 olieagtige remanens opløses i 8 ml 4-methylpentan- 2-on. Det faste stof, der udskilles, frafiltreres og vaskes med 4-methylpentan-2-on, hvorved fås 0,72 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smelte-

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin med formlen I O-^ r> 3. 2 0 CH2SCH2CH2NHCNHCH3 i
12 DK 15786SB kendetegnet ved, at thlolen med formlen II omsættes med et alkyleringsmiddel med den almene formel III f">2 R,R0NCNHCH, 1 2 3 III 5 hvor R^ betegner gruppen hvor L betegner en fraspaltelig enhed, og R2 betegner hydrogen, eller R^ og R2 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danner en ethyleniminogruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at R^ betegner gruppen -CHgCl^L, og R2 betegner hydrogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^R^N betegner en ethyleniminogruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 15 kendetegnet ved, at L betegner halogen.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at thiolen med formlen II er dannet in situ ud fra et syreadditionssalt deraf ved behandling med base.
5 N- (2- ( (5- ( (Dimethylamino)methyl) -2-furanylmethyl)thio) ethyl) -N' -methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin. Til en omrørt opløsning af 2,23 g 1-((5-((dimethylamino)methyl)-2-furanylmethyl)thio)methanimidamid, maleat (1:2) og 1,08 g N-(2-chlorethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin i 20 ml vand ved 45°C 10 under en atmosfære af nitrogen sættes en opløsning af 1,68 g kaliumhydroxid i 3 ml vand. Efter 40 timer ved stuetemperatur ekstraheres opløsningen to gange med hver gang 50 ml ether, og den vandige fase inddampes i vakuum. Til remanensen sættes 70 ml tetrahydrofuran, affarvende aktivkul og et overskud af vandfrit natriumcarbonat, og 15 blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter 3 timer filtreres blandingen, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås et halvfast stof, der opløses i en blanding af methanol og acetone og chromatograferes (siliciumdioxid/ methanol:acetone (1:1). Det relevante eluat inddampes i vakuum, hvorved fås 0,37 g af den i over-20 skriften nævnte forbindelse i form af en olie, hvoraf en portion omkrystalliseres af 4-methylpentan-2-on, hvorved fås smeltepunkt 68 -70°C, der ikke sænkes ved tilblanding af en prøve fremstillet i overensstemmelse med den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.966 beskrevne fremgangsmåde.
25 Patentkrav.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 20 kendetegnet ved, at thiolen med formlen II er dannet in situ ved basisk hydrolyse ud fra isothiourinstoffet IV DK 157865 B .-.TV f (CH3)2nCH2 ^^^CH2SCNH2 IV eller et syreadditionssalt deraf.
7. Ethyleniminoderivatet med formlen VIII CH, CHNO, \ II 2 VIII —CNHCH3 til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
DK7181A 1980-01-08 1981-01-08 Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin og ethyleniminoderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden DK157865C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8000581 1980-01-08
GB8000580 1980-01-08
GB8000581 1980-01-08
GB8000580 1980-01-08
GB8039336 1980-12-08
GB8039336 1980-12-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK7181A DK7181A (da) 1981-07-09
DK157865B true DK157865B (da) 1990-02-26
DK157865C DK157865C (da) 1990-07-30

Family

ID=27260837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK7181A DK157865C (da) 1980-01-08 1981-01-08 Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin og ethyleniminoderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPH02167259A (da)
AR (1) AR225940A1 (da)
AT (1) AT376966B (da)
CH (1) CH650257A5 (da)
DE (1) DE3100364A1 (da)
DK (1) DK157865C (da)
ES (1) ES498389A0 (da)
FI (1) FI80450C (da)
FR (1) FR2473044A1 (da)
HU (1) HU182272B (da)
NL (1) NL8100068A (da)
PT (1) PT72320B (da)
SE (2) SE449747B (da)
YU (1) YU42372B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3213509A1 (de) * 1982-04-10 1983-10-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-substituierte imidazol-derivate, ihre herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
YU42819B (en) * 1982-11-22 1988-12-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing n-/2-///5-(dimethyl-amino)-methyl-2-furanyl/methyl/thio/ethyl-n'-methyl-2-nitro-1,1-ethene diamine
DE3343884A1 (de) * 1982-12-08 1984-06-14 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue ethendiamin- und guanidin-derivate
NL8303965A (nl) * 1982-12-08 1984-07-02 Degussa Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen; toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
IL56265A (en) 1977-12-28 1982-08-31 Om Lab Sa Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor
NO784350L (no) * 1977-12-30 1979-07-03 Crc Ricerca Chim Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater
ZA792608B (en) * 1978-05-30 1980-06-25 Smith Kline French Lab Nitro compounds
NO811501L (no) * 1980-05-13 1981-11-16 Crc Ricerca Chim Fremgangsmaate ved fremstilling av etendiaminderivater, samt mellomprodukter for disse

Also Published As

Publication number Publication date
FI80450C (fi) 1990-06-11
DE3100364A1 (de) 1981-11-19
SE449747B (sv) 1987-05-18
SE460604B (sv) 1989-10-30
ES8200673A1 (es) 1981-11-16
AT376966B (de) 1985-01-25
DK157865C (da) 1990-07-30
FR2473044B1 (da) 1984-04-13
PT72320A (en) 1981-02-01
ATA3781A (de) 1984-06-15
PT72320B (en) 1982-07-23
FI810039L (fi) 1981-07-09
JPH02167259A (ja) 1990-06-27
YU42372B (en) 1988-08-31
YU2781A (en) 1983-06-30
AR225940A1 (es) 1982-05-14
DE3100364C2 (da) 1989-12-28
FR2473044A1 (fr) 1981-07-10
SE8100074L (sv) 1981-07-09
FI80450B (fi) 1990-02-28
JPH0346465B2 (da) 1991-07-16
DK7181A (da) 1981-07-09
ES498389A0 (es) 1981-11-16
CH650257A5 (fr) 1985-07-15
HU182272B (en) 1983-12-28
SE8502780L (sv) 1985-06-05
SE8502780D0 (sv) 1985-06-05
NL8100068A (nl) 1981-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
SU888815A3 (ru) Способ получени нитросоединений
KR940005012B1 (ko) 신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용
DK149847B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner
DK157865B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin og ethyleniminoderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4968808A (en) Process for the preparation of nitroethene derivatives
KR840002007B1 (ko) 푸란유도체의 제조방법
FI82241B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl -2-nitro-1,1-etendiamin.
FI84060C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl-2- nitro-1,1-etendiamin.
US4460506A (en) Nitrovinyl aziridine derivative
CA1301753C (en) Process for preparing histamine h_-antagonist and intermediates used in such process
US4413135A (en) Intermediates in the preparation of ranitidine
US4992568A (en) Synthesis of benzofurans
FI84059B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl-2- nitro-1,1-etendiamin.
SU561513A3 (ru) Способ получени производных пиперазина или их солей
Jiménez et al. Derivatives of benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] thiophene. 4. Synthesis of 1‐(9, 10‐dihydro‐4H‐benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] thiophen‐4‐yl)‐3‐alkylaminoazetidines
FI88157B (fi) Foerfarande foer framstaellning av vaetekloriden av 1- 2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl/ -amino-1-metylamino-2-nitroetylen
JPS642590B2 (da)
NO120583B (da)
CZ62199A3 (cs) Chemický proces
KR820001081B1 (ko) 모라노린 유도체의 제법
FI80687B (fi) 2-///5-(dimetylamino)metyl-2- furanyl/metyl/tio/etanamin.
DK161513B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af n,n-dimethylaminomethylarylforbindelser
CS218536B1 (cs) Způsob přípravy D-6-methyl-8/H2-kyanethyl)ergolinu-I
CS200277B1 (cs) Způsob přípravy nekatalitického neuroleptika 2-chlor-10-/4-(2-hydroxyethyl) piperazlno/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinu

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired