KR820001081B1 - 모라노린 유도체의 제법 - Google Patents

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신고 마쓰무라
모도 히로시 에노
요시아끼 야오야기
요시아끼 요시구니
고오헤이 구라
마사히로 야기
이찌로오 시라하세
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닛뽄신야구 가부시기 가이샤
모리시다 히로시
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

내용 없음.

Description

모라노린 유도체의 제법
본 발명자 등은 앞에서 한약 상백피(桑白皮) 중에서 하식(B)로써 표시되는 물질을 천연물로서 처음으로
Figure kpo00001
단리(單離)하여, 모라노린으로 명명하여 보고했다(일본 농예학회지, 50권, 571페이지 (1976년)).
그후 본 발명자 등은 모라노린의 각종 유도체를 합성하여 그 약리 작용을 여러가지로 연구한 결과 하식(A)(식중 R는 수소, 메틸기, 에틸기, 페닐기 또는 히드록시메틸기를 표시한다)로 표시되는 신규의 모라노린 유도체의 당부하 동물의 혈당상승을 억제하는 의약품으로서 극히 유용한 작용이 있다는 사실을 발견하고, 본 발명을 완성한 것이다.
Figure kpo00002
즉, 시험쥐에게 자당(蔗糖) 2.0g/㎏와 (A)식 물질 10㎎/㎏를 동시에 경구투여하고, 30분후의 혈당상승 억제율을 측정할 결과 표 1에 표시하는 바와 같이, 본 발명에 포함되는 물질은 모두 50∼90%의 강한 억제력을 가지고 있다.
[표 1]
Figure kpo00003
다시, 본 발명에 포함되는 물질은 모라노린과 달라서, 염기성질소가 제3급이고, 또 치환기상의 알킬기, 페닐기, 수산기, 메르캅토기, 능의 존재에서 모라노린과는 소화관 흡수, 대사분해, 배설 등의 양태가 당연히 상이한 것으로 생각되고, 이 점에서의 유용성도 부정할 수는 없다.
본 발명에 포함되는 물질은 모두 문헌미재의 신규 물질이나, 그 합성에 있어서의 각종의 합성법을 채용할 수가 있다. 일반적으로는 모라노린 그 자체와 에폭시드류 또는 에피슬르피이드류를 비반응성 용매속에서 반응시킴으로서 고수율로 합성할 수가 있다. 또 모라노린을 극성용매 중에서 β-할로히드린류로 알킬화하는 것으로도 유리하게 합성이 가능하다. 또 α-할로케론류로 알킬화한 후 케론을 환원하여 수산기로 하는 방법도 채용할 수 있다. 원료인 모라노린은 물론 그대로도 사용할 수 있으나, 그 밖에 예를 들면 모라노린의 수산기를 미리 보호한 것, 예를 들면 테트라-0-벤질 모라노린을 원료로 하여 목적물을 얻을 수가 있다.
이하 실시예를 따라 본 발명의 합성법에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
시험예 : N-β-하이드록시에틸-테트라-0-벤질모라노린의 합성테트라-0-벤질 모라노린(융점 44∼46℃,
Figure kpo00004
38°(에탄올)) 12.0g을 DMF 100㎖에 용해하여, 에틸렌브롬히드린 14g 무수탄산칼륨 15g을 첨가하여 압력솔속에서 85∼95°로 6시간 가열 교반하고, 냉각후 물로 희석한 다음, 에테르 추출하여 담황색의 유상 N-하이드록시에틸 테트라-0-벤질모라노린 12.5g을 얻는다.
상기와 같이 얻은 N-하이드록시에틸체 5.0g에 47% 취화수소산 50㎖을 첨가하여 100°로 1시간 가온 교반하여, 냉각 후 물로 희석하여 벤젠으로 세정, 수층을 감압하에서 건고하여 잔류물을 소량의 물에 용해하여 이온교환수지 다웩스 1×2의 컬럼에 통과시켜서, 유출액을 다시 다웩스 50×4의 컬럼에 통과시킨다.
50W×4흡착물을 1% 암모니아수로 용출하여, 감압건고하고, 잔류물을 이소프로판올에 용해하여 P-톨루엔설폰산 1.0g을 첨가하여 염으로 하고, 이소프로판올로 재결정한다.
N-하이드록시에틸모라노린-P-톨루엔설폰산염 ; C8H17O5NC7H8SO3
융점 159∼161℃
Figure kpo00005
28° (물), 수량 1.72g
실시예 화합물(Ⅰ)의 합성
실시예에서 얻은 N-β-히드록시에틸-테트라-0-벤질모라노린 3.0g을 오닐클로리드 10㎖중에서 1시간 가열환류하고, 다음에 톨루엔 20㎖을 첨가한 후 반응물을 감압하에서 건고한다. 얻어지는 잔류물을 메틸셀로솔브 10㎖에용해하여 티오우레어 500㎎을 첨가에서 2시간 가열환류 후 10% 가성소오다수 10㎖을 첨가해서 다시 1시간 환류하고, 물 100㎖로 희석 후 초산산성으로 하여 에테르로 추출한다. 추출물을 이소프로판을 에태르 혼액으로 재결정한다.
N-메르캅캅토에틸 테트리-0-벤질모라노린 : 융점 94∼95℃ 수량 1.2g
상기와 같이 얻어진 결정 1.1g을 47% 취화수소산 10㎖중에서 100°로 3시간 가열교반하고 냉각 후 물로 희석하여, 벤젠으로 세척한 후 감압건고하고, 잔류하는 결정을 메탄올로 재결정한다. N-메르캅토 에틸모라노린 취화수소산염 : C8H17O4N5·HBr 융점 220∼222°
Figure kpo00006
-46.5° (물) 수량 0.42g

Claims (1)

  1. 다음 일반식[F]를 티오닐 클로라이드 등의 할로겐화제로 N-할로게노에틸체로하고 이어서 비반응성용매중 티오우레어와 반응시켜서 다시 가성알카리와 처리하고 이어서 R'이 보호기의 경우는 그 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식[A]의 모라노린 유도체 또는 그 염류의 제조방법.
    Figure kpo00007
    상기 구조식에서, R1은 수소 또는 통상 사용이 가능한 수산기의 보호기, 바람직하기로는 벤질, 벤조일, 아세틸 R은 수소, 메틸, 에틸, 또는 페닐이다.
KR1019810002760A 1978-03-10 1981-07-29 모라노린 유도체의 제법 KR820001081B1 (ko)

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