KR810001958B1 - 모라노린 유도체의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

모라노린 유도체의 제조법

본 발명자등은 앞에서 한약 상백피중에서 하기(B)식으로 표시되는 물질을 천연물로서 처음으로 단리(單離)하고, 모라노린이라고 명명하여 보고하였다.

(야기(八木)등 일본 농예화학회지, 50권페이지 571(1976)

그후 본 발명자등은 모라노린의 각종 유도체를 합성하고 그 약리작용을 여러모로 연구한 결과 하기식(A)(식중 R는 수소, 메틸기, 에틸기, 페닐기 또는 하이드록시메틸기를 나타내며, X는 수산기 또는 메르캅토기를 나타낸다)로 표시되는 신규한 모라노린의 유도체에 당부하 동물의 혈당상승을 억제한다는 의약품으로서 매우 유용한 작용이 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉 시험쥐에게 자당 2.0g/kg와 (A) 식물질 10mg/kg를 동시에 경구 투여하고, 30분후의 혈당상승 억제율을 측정하였더니 제1표에 나타내는 바와같이 본 발명에 포함되는 물질은 모두 50-90%의 강한 억제 효과를 가지고 있다.

[표 1]

또 본 발명에 포함되는 물질은 모라노린과 달라서, 염기성 질소가 제3급이며, 또 치환기위의 알킬기, 페닐기, 수산기, 메르캅토기등이 존재에서 모노라린과는 소화관흡수, 대사분해, 배설등의 상태가 당연히 다른 것으로 생각되여, 이점에서의 유용성도 부정할 수는 없다.

본 발명에 포함되는 물질은 모두 문헌 미재의 신규물질인데, 그 합성에 있어서는 각종의 합성법을 채용할 수 있다. 일반적으로 모라노린 그 자체와 에폭시드류 또는 에피슬루피드류와를 비반응성 용매중에서 반응시키므로서 고수율로 합성할 수 있다. 또 모라노린을 극성용매중에서 B-할로히드린류로 알킬화함으로서 유리하게 합성이 가능하다. 또 α-할로케톤류로 알킬화한후 케톤을 환원하여 수산기로하는 방법도 채용할 수 있다. 원료인 모라노린은 그대로도 물론 사용할 수 있으나, 그밖에 예를들면 모라노린의 수신기를 미리 보호한 것, 예를들면 테트라-0-벤질모라노린을 원료로하여 반응시키고 다음 보호기를 제거하여 목적물을 얻을 수도 있다.

이하 실시예에 의하여 본 발명에 포함되는 물질의 합성법에 대하여 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

화합물(1)의 합성

테트라-0-벤질모라노린 융점 44-46°[a]²⁴ _d38°(에탄올) 12.0g를 DMF 100ml에 융해하고, 에틸렌브롬히드린 14g, 무수탄산칼륨 15g를 가하여 오오토크래이브중에서 85-95°로 6시간 가열교반한다. 냉각후, 물로 희석하여 에테르 추출하고, 당황색 유상의 N-하이드록시에틸테트라-0-벤질모라노린 12.5g를 얻는다. 위에서 얻은 N-하이드록시에틸체 5.0g에 47% 취화수소산 50ml를 가하여 100°로 1시간 가온 교반하여 냉각후 물로 희박하고 벤젠으로 세척하여, 수층을 감압하에서 건조시키고, 잔류물을 소량의 물에 융해하여 이온 교환수지 다우엑스 1×2의 컬럼에 통과시켜, 유출액을 다시 다우엑스 50W×4의 컬럼에 통과시킨다. 50W×4 흡착물을 1%암모니아주소 용출하고, 감압 건조하여 잔류물을 이소프로판올에 용해하여 P-톨루엔설폰산 1.0g를 가하여 염으로 하고 이소프로판올에 의하여 재결정한다. N-하이드록시에틸모라노린-P-톨루엔설폰산염 : C₈H₁₇O₅N·C₇H₈SO₃, 융점 159-161°[a]²⁴ _d2.8°(물), 수량 1.72g

[실시예 2]

화합물(1)의 합성

모라노린 1.0g를 물 3ml, 메탄올 100ml에 용해하고 에틸렌옥시드 1ml를 가하여 봉관중에서 100°로 1시간 가열하고 냉각후 반응액을 감압건조하여, 잔류되는 점조유상물에 P-톨루엔설폰산 1.0g를 가하여 염으로 하고, 이소프로판올에서 재결정한다. N-하이드록시모라노린-P-톨루엔설폰산염 : 융점 159-161℃ 수량 1.88g

[실시예 3]

화합물(2)의 합성

모라노린 1.0g를 물 3ml 메탄올 100ml에 용해하고 프로필레옥시드 3ml를 가하여 봉관(封管)중에서 100°로 4시간 가열한다. 냉각후 반응액을 감압하에 건조하여, 잔류물에 P-톨루엔설폰산 1.1g를 가하여 염으로 하고, 에탄올에서 재결정한다. N-β-하이드록시 프로필모라노린-P-톨루엔설폰산염 : C₉H₁₉O₅N·C₇H₈O₃S, 융점 184-187℃[a]³⁴ _d8.4(물), 수량 1.73g

[실시예 4]

화합물(2)의 합성

모라노린 1.0g를 물 3ml 에탄올 100ml에 용해하고, 1.2-브틸렌옥시드 3ml를 가하여 봉관중에서 100°로 4시간 가열한다. 냉각후 반응액을 감압건조하여 잔류물에 P-톨루엔설폰산 1.3g를 가하여 염으로하고, 에탄올에서 재결정한다. N-B-하이드록시브틸모라노린 P-톨루엔설폰산염 : O₁₀H₂₁NO₃·O₇H₈O₃S, 융점 164-169°[a]²⁴ _d12.3°(물), 수량 1.69g

[실시예 5]

화합물(4)의 합성

모라노린 1.0g를 물 2ml 메탄올 30ml에 용해하고, 스틸렌옥시드 1.5g를 가하여 8시간 가열 환류한다. 반응액을 감압하에 건조하고 잔류물을 이소프로판올에 용해 방치하면 결정이 석출된다. 이것은 메탄올에서 재결정한다. N-β-하이드록시페네틸 모라노린 : C₁₄H₂₁O₅N, 융점 219-220℃ [a]²⁴ _d-39.3° (물), 수량 0.73g

[실시예 6]

화합물(5)의 합성

테트라-0-벤질모라노린 3.0g를 에탄올 30ml에 용해하고 글리시돌 1.5g를 가하여 10시간 가열환류한다. 반응액을 감압건조하고 잔류물을 에테르로 추출한다. 추출물을 초산 50ml에 용해하고 47% 취하수소산 30ml를 가하여 80°로 1.5시간 가온한다. 반응물을 감압하에서 건조하고 잔류물을 물에 용해하여 이온 교환수지 다우엑스 1×2의 컬럼을 통과시키고 계속 다우엑스 50W×4의 흡착물을 1% 암모니아수로 용출액을 감압하에 건조하면 무색유상의 N-β,α-디하이드록시프로필 모라노린 C₉H₁₉NO₆1.3g을 얻는다. 결정화곤란. (물).

[실시예 7]

화합물(6)의 합성

실시예 1에서 얻어진 N-β-하이드록시에틸-테트라-0-벤질모라노린 3.0g를 티오닐클로리드 10ml중에서 1시간 가열 환류한다음, 톨루엔 20ml을 가한 후 반응물을 감압하에 건조한다. 얻어지는 잔류물을 메틸셀로솔브 10ml에 용해하고 티오우레어 500mg를 가하여 2시간 가열환류 후 10% 가성소오다수 10ml를 가하여 다시 한시간 환류하고, 물 100ml로 희석후 초산산성으로하여 에테르로 추출한다. 추출물을 이소푸로판올 에테르 혼액에서 재결정한다. N-메르캅트에틸테트라-0-벤질모라노린 : 융점 94-95℃, 수량 1.2g

상기에서 얻어진 결정 1.1g를 47% 취화수소산 10ml중에서 100°로 3시간 가열교반한다. 냉각후 물로 희석하고 벤젠으로 세척후 감압건조하여, 잔류되는 결정을 메탄올에서 재결정한다. N-메르캅트에틸모라노린 취화수소산염 : C₈H₁₇O₄NS·Hbr 융점 220-222℃, [a]²⁴ _d-46.5(물), 수량 0.42g

[실시예 8]

화합물(7)의 합성

모라노린 500mg를 물 2ml 메탄올 30ml에 용해하고, 프로필렌설피드 2ml를 가하여 봉관중에서 100℃로 20시간 가열한다. 반응물을 감압하에 건조하고, 잔류물에 물을 가하여 불용물을 여거(濾去)후 이온교환수지 다우엑스 50W×4의 컬럼에 통과시키고 컬럼을 메탄올로 세척 후 흡착물을 1% 암모니아수로 용출한다. 용출액을 감압건조하고 잔류되는 결정을 메탄올에서 재결정한다. N-β-메르캅토프로필 모라노린 C₉H₁₉O₄NS : 융점 178-181℃ [a]²⁴ _d-33.8°(물), 수량 225mg

Claims (1)

1. 일반식(B)

   

   로 표시되는 화합물(R'는 수소, 또는 통상 사용할 수 있는 수산기의 보호기, 바람직하기로는 벤질, 벤조일, 아세틴을 나타낸다.)을 비반응성 용매중에서 일반식(C)

   

   (X는 산소 또는 유황을 표시한다. R은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 히드록시메틸을 표시한다.)와 반응시켜서, 다음에 필요에 따라 취화수소산, 접촉환원 또는 알칼리촉매등에 의하여 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는

   일반식(A)

   

   (X, R는 상기와 동일)로 표시되는 모라노린 유도체 또는 그 염류의 제조법.