NO784350L - Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivaterInfo
- Publication number
- NO784350L NO784350L NO784350A NO784350A NO784350L NO 784350 L NO784350 L NO 784350L NO 784350 A NO784350 A NO 784350A NO 784350 A NO784350 A NO 784350A NO 784350 L NO784350 L NO 784350L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- accordance
- compound
- reaction
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 title description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 title description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- -1 sulphide anions Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-ol Chemical compound CC#N.CC(C)O FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte
til alkylering av 4(5)-merkaptometylimidazoler med derivater av aziridin, hvorved det dannes verdifulle, biologisk aktive forbindelser med formelen
hvor R er en alkylrest med høyst 3 karbonatomer i kjeden, dvs. metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
Forbindelsene med den generelle formel I er hittil
blitt fremstilt ifølge tre forskjellige fremgangsmåter (Drugs of the Future I, 1976, nr. 1, side 13) etter det neden-for angitte skjema. Disse fremgangsmåter er blant annet beskrevet i DE-OS 2.344.779 og i US-PS 3.876.647 (venstre side av skjemaet) samt i FR-PS 2.199.467 (den vertikale del av skjemaet) samt i NL-PS 73.12198 (høyre side av skjemaet).
Forbindelsen med formelen I og deres tautomere med formelen Ia fremstilles ifølge oppfinnelsen ved alkylering av forbindelser:med formelen II
som kan foreligge i form av den frie base eller i form av et salt. På grunn av de økonomiske fordeler foretrekkes saltene av hydrohalogensyrene, f.eks. hydrokloridet eller hydrobromidet. Det kan også anvendes andre salter, f.eks. sulfater eller pikrater, noe som imidlertid gjør isoleringen av rene forbindelser med henholdsvis formelen I og Ia vanskeligere. Forbindelsene med formelen II respektivt Ila er nye og er patent-søkt i en egen patentsøknad.
Forbindelsene med formlene I og II foreligger generelt alltid i blanding med de tilsvarende tautomere forbindelser Ia og Ila. Når det i det etterfølgende er tale om den ene eller andre tautomere form så menes derved alltid blandingen.
Alkyleringen av forbindelsen med formelen II foregår ifølge den foreliggende oppfinnelse med aziridinderivater av formelen III
hvor R har samme betydning som angitt ovenfor. Reaksjonen ut-føres fortrinnsvis i et polart løsningsmiddel, f.eks. lavere alkoholer, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, acetonitril eller HMPTA (heksametylfosforsyretriamid). Fra et økonomisk standpunkt har metanol, etanol og dimetylsulfoksyd vist seg å være foretrukket. Reaksjonen foregår ved temperaturer på
mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis mellom 0 og 2 0°C.
Den nukleofile ringåpning av aziridinet foregår vanligvis best i surt medium (protonsyrer eller Lewis-syrer som kataly-satorer) .
Dersom den frie base av forbindelsen II anvendes, arbeides det fortrinnsvis under tilsetning av en Lewis-syre, helst bortrifluorid-dietyleterat. Det er derved anbefalelsesverdig å arbeide i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i acetonitril, metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan.
Det har imidlertid vist seg at reaksjonen mellom forbindelsene med den generelle formel III og forbindelsene med formelen II foregår med enda høyere utbytte i basiske omgivelser, dvs. i et medium hvor sulfidanioner av forbindelsen II dannes.
Det viste seg overraskende at dannelsen av anioner av forbindelsen II foregår best under innvirkning av en alkali-alkoholatløsning. De beste resultater ble oppnådd med natrium- ' metylat i metanolisk løsning. Det viste seg at aziridinderivatene ' med formelen III aktiveres av cyanometylimingruppen for ringåpningen, og at sulfidanionen, den sterkeste nukleofile reak-sjonsdeltaker i løsningen, som den mest reaksjonsvillige reak-sjonsdeltaker forårsaker ringåpningen av aziridinet.
Forbindelsene med den generelle formel II og III og fremstillingen av disse er for første gang beskrevet i CH-PS
......... (sveitsiske patentsøknader 5236/78 og 5237/78).
Utbyttene av forbindelsene med den generelle formel I
ligger ved fremstilling i surt medium på fra 70 til 90%, ved arbeid i alkalisk medium mellom 94 og 98%, dvs. at de er prak-
tisk talt kvantitative. I begge utførelsesformer ligger utbyttene høyere enn ifølge de ovennevnte kjente fremgangsmåter. Dessuten er den foreliggende fremgangsmåte vesentlig mer økonomisk på grunn av at de kjente fremgangsmåter alle anvender cysteaminhydroklorid (HS-Cf^CH^-NH,, .HCl) , som er et forholds-
vis kostbart produkt.
Ifølge de eksperimentelle erfaringer er utbyttene for
den vertikale og den høyre side av skjemaet betydelig lavere enn utbyttene for den venstre side. Disse blir derfor ikke angitt. Disse utbytter er heller ikke angitt i de ovennevnte patentskrifter.
Derimot er utbyttet ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, regnet av 4(5)-tiometyl-5(4)-metyl-
imidazol, opptil fra 94 til 98%, og istedenfor dyrt cysteaminhydroklorid anvendes det meget billig etanolamin eller etylen-imin.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelser med formelen I respektivt Ia går ut fra hittil ikke beskrevne og lettilgjengelige forbindelser og er mer økonomisk enn kjente fremgangsmåter idet et fremgangsmåtetrinn spares, på grunn av at det anvendes billige og kommersielt tilgjengelige reaksjonsdeltakere og på grunn av at det oppnås høyere utbytter av det ønskete produkt.
Forbindelsene med formelen I er nyttige i medisinen som middel for F^-reseptorblokkeringen, dvs. for terapien av ulcera i magen og i duodenum.
I det etterfølgende er betingelser og arbeidsmåter angitt
for illustrasjon av forbindelsen.
Fremstilling: 4(5)-metyl-5(4)-merkaptometylimidazol-
hydroklorid Det ble fremstilt en 4,5 prosentig løsning av KHS i absolutt etanol ved innføring av tørr svovelvannstoff i en alkoholisk løsning av kaliumetylat. Denne løsning ble dråpevis tilsatt til en løsning av 4(5)-metyl-5(4)-klormetyl-imidazol-hydroklorid (15 g, 0,09 mol) i absolutt etanol (140 ml) ved 0-
5°C under omrøring. Deretter ble det omrørt i 2 timer og der-
etter tilsatt en hydrogenkloridløsning i isopropanol for å
oppnå en pH-verdi på ca. 1. De utskylte uorganiske salter ble avfiltrert, filtratet inndampet til tørr tilstand og resten løst i etanol (300 ml) under varmetilførsel. Etter tilsetning av aktivt kull ble det filtrert, inndampet til tørr tilstand igjen, hvorved råproduktet utkrystalliserte. Smeltepunkt: 283-285°C (14,5 g) . Etter omkrystallisasjon av isopropanol
(60 ml) ble det oppnådd 11,2 g rent produkt. Smeltepunkt: 290-291°C. IR (KBr): 2800-3200 (bredt), 1640, 1530, 1480, 1440, 1095, 815 cm<-1>.
Eksempel 1
N"-cyano-N<1->metyl-N-{-2- [(5-metyl-lH-imidazol-4-yl) - metyl] - tioetyl} - guanidin
Til 1,64 g (10 mmol) 4(5)-metyl-4(5)-merkaptometyl-imidazol-hydroklorid i metanol ble det under omrøring tilsatt en løsning av 1,48 g (12 mmol) N"-cyano-N-metyl-N'-etylenguanidin i 50 ml metanol ved 0°C. Etter omrøring i 6 timer ble det tilsatt 10 ml av en metanolisk ammoniakkløsning, løsningsmidlet ble inndampet,
og resten krystalliserte ut av isopropanol. Forbindelsen ble oppnådd i 75-80 prosentig utbytte. Smeltepunkt: 141-143°C.
Eksempel 2
N"-cyano-N'-metyl-N{-2- [( 5-metyl-lH-imidazol-4-yl) - metyl] - tietyl] ; - guanidin
Det ble arbeidet slik som beskrevet i eksempel 1, men det ble anvendt dimetylsulfoksyd som løsningsmiddel istedenfor metanol. Reaksjonen ble utført i løpet av 2 timer ved 20°C, hvoretter løsningsmidlet ble inndampet til tørr tilstand under vakuum. Resten ble omkrystallisert av isopropanol-acetonitril, hvorved forbindelsen ble oppnådd i 70-75% utbytte. Smeltepunkt: 141-143°C.
Eksempel 3
N"-cyano-N'-etyl-N- {-2- [(5-metyl-lH-imidazol-4-yl-metylj - tioetyl] t - guanidin
6,5 g (0,05 mol) 4(5)-metyl-5(4)-merkaptometylimidazol
ble løst i 80 ml tetrahydrofuran, hvoretter det ble tilsatt en løsning av 8,28 g (0,06 mol) N"-cyano-N-etyl-N'-etylenguanidin i 40 ml tetrahydrofuran. Deretter ble 0,05 mol av en bortrifluorid-dietyleteratløsning tilsatt dråpevis ved 10-15°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Opparbeidelsen foregikk slik som beskrevet i eksempel 1. Det rene produkt ble oppnådd, i et utbytte på 80-85%. Smeltepunkt: 117-19°C.
Eksempel 4
N"-cyano-N1-metyl-N- [2-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-metyl- tioetyl] - guanidin
13,8 g (84 mmol) 4(5)-tiometyl-5(4)-metylimidazolhydro-klorid ble løst i 200 ml absolutt metanol, og under nitrogen*-atmosfære ble det ved 0°C i løpet av 15 minutter dråpevis tilsatt 3,17 ml av en 28,5 prosentig løsning av natriummetylat i metanol. Deretter ble det dråpevis tilsatt, også under av-kjøling, 9,93 g (80 mmol) N"-cyano-N'-metyl-N-etylenguanidin, løst i 100 ml absolutt metanol. Reaksjonen ble utført under omrøring i fra 10 til 12 timer ved romtemperatur, og reaksjonen ble fulgt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi (elueringsblanding: acetonitril-eddikester-metanol-konsentrert ammoniakk = 10:5:2:1). Ved slutten av reaksjonen kunne man i kromatogrammet praktisk talt bare se flekker av produktet, mens det ikke opptrådte flekker av utgangsforbindelsene. Deretter ble det utfelte, uorganiske bunnfall avfiltrert, filtratet ble inndampet til
tørr tilstand og resten ble løst i varm propanol. Utskilt salt ble avfiltrert igjen, og produktet krystalliserte ved avkjøling til 0°C. Det ble oppnådd 70-80% av rent N"-cyano-N<1->metyl-N-[2-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-metyltioetyl) -guanidin.Smeltepunkt: 141-143°C, og ved etterfølgende inndamping og krystal-lisasjon av morluten ble det oppnådd totalt 90-96% utbytte av dette produkt.
Eksempel 5
N"-cyano-N'-metyl-N-[2-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-metyltioetyl! - guanidin
Det ble arbeidet slik som i eksempel 4, men som løsnings-middel ble det istedenfor metanol anvendt acetonitril som også kan være blandet med vann. Reaksjonen ble utført i løpet av 10 timer ved 2 0°C, hvoretter løsningsmidlet ble inndampet til tørr tilstand under vakuum og resten omkrystallisert av isopropanol-acetonitril, hvorved den rene forbindelse ble oppnådd i et utbytte på 80-85%. Smeltepunkt: 141-143°C.
Eksempel 6
N"-cyano-N'-etyl-N- [2-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-metyltioetyl]- guanidin
6,5 g (0,05 mol) 4(5)-metyl-5(4)-merkaptometylimidazol
ble suspendert i 80 ml tetrahydrofuran, og det ble dråpevis tilsatt en 28,5 prosentig løsning av natriummetylat i metanol (2,5 ml). Deretter ble det tilsatt 8,28 g (0,06 mol) N"-cyano-N'-etyl-N-etylenguanidin i 40 ml tetrahydrofuran. Reaksjonen
ble utført i løpet av 10-20 timer ved romtemperatur. Opp-arbeidelse foregikk slik som beskrevet i eksempel 1. Det ble : oppnådd et rent produkt med et utbytte på 80-8 5%. Smeltepunkt: 117-119°C.
Eksempel 7
Det ble arbeidet slik som beskrevet i eksempel 4, men opparbeidelsen av reaksjonsblandingen foregikk på følgende måte: Det anorganiske salt ble avfiltrert, filtratet ble inndampet til et volum på 10-15 ml og løsningen ble innført i en kiselgelsøyle (360 g kiselgel, Merck 80-325 mesh, elueringsblanding: acetonitril-eddikester,metanol-konsentrert ammoniakk = 10:5:2:1). Ved søylekromatografi ble det oppnådd 94% rent N"-cyano-N'-metyl-N-[2-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-metyltioetyl]-guanidin. Smeltepunkt: 141-143°C etter omkrystallisasjon av isopropanol.
Eksempel 8
På samme måte som beskrevet i eksemplene ovenfor ble det fremstilt de tilsvarende forbindelser hvor R er metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I
hvor R er en alkylrest med høyst 3 karbonatomer i kjeden,
karakterisert ved at en forbindelsen med formelen II
som fri base eller i form av et salt, omsettes med en forbindelse med formelen III
hvor R har samme betydning som angitt ovenfor.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at reaksjonen foregår i metanol, etanol eller dimetylsulfoksyd ved temperaturer på mellom -5 og 8 0°C, fortrinnsvis mellom 0 og 20°C.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at forbindelsen II anvendes i form av den frie base, og at reaksjonen fortrinnsvis foregår i et aprotisk løsningsmiddel under tilsetning av en Lewis-syre, fortrinnsvis bortrifluoriddietyleterat, og ved temperaturer på 0-20°C.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at reaksjonen foregår i et polart løsnings-middel under tilsetning av et alkalimetallalkoholat ved temperaturer på mellom -5 og 20°C i en inert atmosfære.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 4, karakterisert ved at det som alkoholat anvendes en natriummetylat-løsning i metanol.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 4 eller 5, karakterisert ved at reaksjonen utføres under tørr nitrogen.
7. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-6, karakterisert ved at forbindelsen med formelen II respektivt Ila anvendes i form av dens salt med en halogenhydrogen-syre, fortrinnsvis HCl eller HBr.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1634077A CH631971A5 (en) | 1977-12-30 | 1977-12-30 | Process for preparing imidazole derivatives |
| CH1069578 | 1978-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784350L true NO784350L (no) | 1979-07-03 |
Family
ID=25707086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO784350A NO784350L (no) | 1977-12-30 | 1978-12-22 | Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55500026A (no) |
| CS (1) | CS207750B2 (no) |
| DE (1) | DE2857324D2 (no) |
| DK (1) | DK319679A (no) |
| FI (1) | FI784018A (no) |
| FR (1) | FR2413373A1 (no) |
| GB (1) | GB2036003B (no) |
| GR (1) | GR65283B (no) |
| IT (1) | IT1102765B (no) |
| NL (1) | NL171054C (no) |
| NO (1) | NO784350L (no) |
| PL (1) | PL113033B1 (no) |
| SE (1) | SE7907148L (no) |
| SU (1) | SU950188A3 (no) |
| WO (1) | WO1979000466A1 (no) |
| YU (1) | YU313178A (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS213376B2 (en) * | 1978-05-12 | 1982-04-09 | Crc Ricerca Chim | Method of making the derivatives of n-kyanoazomethines |
| LU81178A1 (de) * | 1978-05-12 | 1979-09-10 | Crc Ricerca Chim | Neue thiolderivate des imidazols |
| WO1981000255A1 (en) * | 1979-07-16 | 1981-02-05 | Rech Syntheses Organ | Imino-alkyl and amino-nitril cyano-guanidines |
| WO1981000405A1 (fr) * | 1979-07-30 | 1981-02-19 | Rech Syntheses Organ | Di-cyano-guanidines |
| CA1181084A (en) * | 1980-01-08 | 1985-01-15 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of a furan derivative |
| PT72320B (en) * | 1980-01-08 | 1982-07-23 | Glaxo Group Ltd | Process for preparation of a furan derivative |
| EP0058286A1 (fr) * | 1981-02-12 | 1982-08-25 | Société de Recherches et de Synthèses Organiques SA | Isomères géométriques de cyano-guanidines et leurs procédés de préparation |
| GB8502446D0 (en) * | 1985-01-31 | 1985-03-06 | Smith Kline French Lab | Preparing aziridine derivative |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| GB1531231A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
| IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
-
1978
- 1978-12-22 NO NO784350A patent/NO784350L/no unknown
- 1978-12-22 GR GR57973A patent/GR65283B/el unknown
- 1978-12-28 GB GB7928551A patent/GB2036003B/en not_active Expired
- 1978-12-28 WO PCT/CH1978/000058 patent/WO1979000466A1/de unknown
- 1978-12-28 JP JP50020578A patent/JPS55500026A/ja active Pending
- 1978-12-28 DE DE78CH7800058T patent/DE2857324D2/de not_active Expired
- 1978-12-28 FI FI784018A patent/FI784018A/fi unknown
- 1978-12-28 IT IT31352/78A patent/IT1102765B/it active
- 1978-12-29 YU YU03131/78A patent/YU313178A/xx unknown
- 1978-12-29 NL NLAANVRAGE7812662,A patent/NL171054C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-29 CS CS789198A patent/CS207750B2/cs unknown
- 1978-12-29 FR FR7836922A patent/FR2413373A1/fr active Pending
- 1978-12-30 PL PL1978212389A patent/PL113033B1/pl unknown
-
1979
- 1979-07-30 DK DK319679A patent/DK319679A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-21 SU SU792802997A patent/SU950188A3/ru active
- 1979-08-28 SE SE7907148A patent/SE7907148L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207750B2 (en) | 1981-08-31 |
| NL7812662A (nl) | 1979-07-03 |
| WO1979000466A1 (en) | 1979-07-26 |
| GB2036003B (en) | 1982-08-18 |
| SU950188A3 (ru) | 1982-08-07 |
| NL171054B (nl) | 1982-09-01 |
| FI784018A (fi) | 1979-07-01 |
| GB2036003A (en) | 1980-06-25 |
| FR2413373A1 (fr) | 1979-07-27 |
| JPS55500026A (no) | 1980-01-24 |
| NL171054C (nl) | 1983-02-01 |
| YU313178A (en) | 1982-10-31 |
| PL113033B1 (en) | 1980-11-29 |
| GR65283B (en) | 1980-08-01 |
| IT1102765B (it) | 1985-10-07 |
| DE2857324D2 (en) | 1980-11-20 |
| DK319679A (da) | 1979-08-30 |
| IT7831352A0 (it) | 1978-12-28 |
| PL212389A1 (pl) | 1979-08-13 |
| SE7907148L (sv) | 1979-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| US3464998A (en) | Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids | |
| US4083983A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
| NO784350L (no) | Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater | |
| US5391737A (en) | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one | |
| Katritzky et al. | Benzotriazole-1-carboxamidinium tosylate: an alternative method for the conversion of amines to guanidines | |
| US4156727A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
| US4144338A (en) | N-pyrimidinyl-N-dialkylaminoalkyl ureas | |
| NO762659L (no) | ||
| US4507315A (en) | Hypoglycaemic and hypolipidaemic benzamide substituted (1H-) imidazole derivatives and compositions | |
| US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
| US4093621A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas | |
| US4835281A (en) | Process for the preparation of N-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-methylthio)-propionamidine | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| EP0081859A2 (en) | Process for preparing cimetidine | |
| US4044133A (en) | Anticoccidial compositions | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| HU188074B (en) | Process for the preparation of cimetidin | |
| US4383115A (en) | Imino-alkyl and amino-nitrile cyano-guanidines | |
| US3974169A (en) | α-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]phenylacetic acid dihydrochloride Hemihydrate | |
| NO148556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner. | |
| EP0219225B1 (en) | Process for the preparation of ranitidine or acid addition salts thereof, and intermediates for this preparation | |
| US4483858A (en) | 8-[2-Imidazolylmethyloxy(thio, or amino)]-imidazo[1,2-a]pyrazines and derivatives for treating hypertension | |
| US4006143A (en) | Heterocyclic substituted pyrimidine compounds |