CS207750B2 - Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines - Google Patents
Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines Download PDFInfo
- Publication number
- CS207750B2 CS207750B2 CS789198A CS919878A CS207750B2 CS 207750 B2 CS207750 B2 CS 207750B2 CS 789198 A CS789198 A CS 789198A CS 919878 A CS919878 A CS 919878A CS 207750 B2 CS207750 B2 CS 207750B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- reaction
- carried out
- process according
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title description 5
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 sulfates or picrans Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCSSCCN NULDEVQACXJZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-ol Chemical compound CC#N.CC(C)O FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPNFYQRPJKWFJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1 YZPNFYQRPJKWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby N“-kyano-N‘-methyl-N-{2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl jthioethyl) guanidinů obecného vzorce I, popřípadě Ia,
N-C-N II
C W S“ CHr CH-NH -C-NH-R K & &
(I) popřípadě kde R značí alkylový zbytek s 1 nebo . 2 atomy uhlíku v řetězci, což jsou cenné, biologicky aktivní sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I byly dosud vyráběny třemi rozdílnými metodami (Drugs of the Future I, 1976, č. 1, strana . 13), a . to podle níže uvedeného schématu. Tyto jsou mezi jiným popsány v DOS 2 344 779 a US patentovém spise 3 876' 647 (levá strana schématu), jakož i ve francouzském patentovém spise 2 199 467 (vertikální část schématu) a v nizozemském patentovém spise 73.121198 (pravá strana schématu).
N~C=N II
CWz-S-CW£ CH£-NH-C- nh-r CH.
(íaJ
2077 5 0 > .
ЪГ — '
H íX γ-с^он
30-90^ H S ÍCHJ<lNH^ CIXSCHXHZNHl.
w
ÍXX r-Hi
NCN^ II ChLSCH.CH.NHC-SCH
CHgSCH^CH^N HC-NHCH.
w
S и chsch.ch. nhc-nhch^
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich tautomery obecného vzorce Ia se podle vynálezu získají alkylací sloučenin obecného vzorce II,
popřípadě Ha
СНдЗН снэ i H které mohou být ve formě volné báze nebo ve formě soli. Z ekonomických důvodů mají přednost soli halogenvodíkových kyselin, například hydrochlorid nebo hydrobromid. Mohou se používat i jiné soli, jako například sulfáty nebo pikrany, což však poněkud ztěžuje izolaci čistých sloučenin vzorce I, po případě Ia. Sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě Ha jsou nové.
Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou vždy přítomny ve ' směsi s odpovídajícími tautomerními sloučeninami obecných vzorců Ia, popřípadě Ha. Hovoří-li se v dalším o jedné nebo druhé tautomerní formě, rozumí se tím směs.
Alkylace sloučenin obecného vzorce II se podle vynálezu provádí deriváty aziridinu obecného vzorce III,
N~C = N (lil) kde R má dříve uvedený význam.
Reakce se přednostně provádí v polárním rozpouštědle, jako například v nízkých alkoholech, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo triamidu kyseliny hexamethylfosforečné. Z ekonomických důvodů jsou výhodné methanol, ethanol a dímethylsulfoxid. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 až 80 °C, výhodně mezi 0 až 20 °C.
Nukleofilní otevření aziridinového kruhu nastává obvykle nejlépe v kyselém prostředí (protonové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny jako katalyzátory).
Použije-li se volná báze sloučeniny II, pracuje se výhodně za přídavku Lewisovy kyseliny, nejlépe bortrifluoriddiethyletherátu. Přitom se doporučuje pracovat v aprotickém rozpouštědle, výhodně v acetonitrilu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
Bylo však nalezeno, že reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce II probíhá s ještě větším výtěžkem v prostředí bazickém, tj. v prostředí, ve kterém se tvoří sirníkové anionty sloučeniny obecného vzorce II.
Vznik aniontů sloučeniny obecného vzorce II nastává výhodně působením roztoku alkoholátu alkalického kovu v polárním rozpouštědle při teplotě —5 a +20 °C a v inertní atmosféře, nejlépe pod suchým dusíkem. Nej lepších výsledků se dosáhlo methylátem sodným v methanolickém roztoku. Bylo nalezeno, že se deriváty aziridinu obecného vzorce III k otevření kruhu aktivují kyanomethyliminiovou skupinou a že sirníkový anion, nejsilnější nukleofil v roztoku, jako reaktivní látka působí otevření kruhu aziridinu.
Sloučeniny obecných vzorců II a III a jejich výroba byly poprvé popsány v belgických patentových spisech 875 944 a 876 201.
Výtěžky sloučeniny obecného vzorce I jsou při výrobě v kyselém prostředí 70 až 90 °/o, při práci v alkalickém prostředí mezi 94 a 98 °/o, tj. jsou prakticky kvantitativní. U obou prováděcích forem jsou výtěžky vyšší než u známých způsobů zmíněných úvodem. Mimo to je způsob podle vynálezu podstatně hospodárnější, poněvadž všechny známé metody používají cystaminhydrochlorid (HS-CH2CH2-NHž.HCI), který je poměrně drahým produktem.
Podle · experimentálních zkušeností jsou výtěžky pro vertikální část a pro pravou stranu shora uvedeného schématu značně nižší než výtěžky levé strany a neuvádějí se. Tyto výtěžky nejsou uvedeny ani ve výše jmenovaných patentech.
Naproti tomu činí výtěžek způsobu podle vynálezu, počítáno na 4 (5)-thiomethyl-5(4)-methylimldazol, až asi 94 až 98 %, přičemž se místo drahého cystaminhydrochloridu používá velmi levný ethanolamin nebo ethylenimin.
Nový způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, popřípadě Ia podle vynálezu vychází z nových, · dosud nepopsaných a snadno přístupných sloučenin a je hospodárnější než dosud známé způsoby, poněvadž se ušetří jeden synthezní stupeň, používají se levné a obchodně dostupné reakční složky a získají se vyšší výtěžky žádaného produktu.
Sloučeniny podle vynálezu · obecného · vzorce I jsou užitečné v medicíně jako prostředky k blokování №-receptoru, tj. k terapii vředů v žaludku a ve ůvanácterníku.
K ilustraci vynálezu jsou v následujících příkladech uvedeny podmínky a pracovní způsob, · aniž však vynález omezují.
Příprava:
4(5) -Methyl-5 (4) -merkaptomethyl-imidazolhydrochlorid.
Připraví se roztok (4,5%) KHS v absolutním ethanolu uváděním suchého sirovodíku do alkoholického roztoku ethylacetátu · draselného. Tento roztok se po kapkách přidá k roztoku 4(5)-methyl-5(4)-chlormethylimidazolhydrochloridu (15 g, 0,09 mol) v absolutním ethanolu (140 ml), při 0 až 5 °C za míchání. Potom se 2 hodiny míchá a pak se přidá roztok chlorovodíku v isopropanolu, aby se dosáhlo hodnoty pH asi 1.
Vyloučené anorganické soli se odfiltrují, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se za zahřívání rozpustí v ethanolu (300 ml). Po přidání aktivního uhlí se filtruje, znovu se zahustí k suchu, přičemž vykrystaluje surový produkt. Teplota tání: 283 až 285 °C (14,5 g). Po překrystalování z isopropanolu (60 mlJ se získá 11,2 g čistého produktu. Teplota tánní: 280 až 291 °C.
IC (KBr): 2800 až 3200 (široký pas), 1640, 1530, 1480, 1440, 1095, 815 cm4
P ř í k 1 a d 1
N‘M<yario-N‘-mcthyl-N-2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl J thioethyljguanidin
K 4(5) -methy 1-4 (5) -merkaptomethylimidazolhydrochloridu (1,64 g, 10 milimol) v methanolu se při 0 °C za míchání přidá roztok N“-kyano-N-methyl-N‘-ethyIenguanidinu (1,48 g, 12 milimol) v methanolu (50 ml). Po 6 hodinách míchání se přidá 10 ml roztoku amoniaku v methanolu, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z isopropanolu . Získá se titulní sloučenina v 75 až 80% výtěžku. Teplota tání; 141 až 143 °C.
Příklad 2
N^-Kyano-N-rnethyl-N-^- [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl ] thioethyljguani ' din
Pracuje se, jak popsáno v příkladu 1, místo methanolu se však jako rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid. Reakce se provádí 2 hodiny při 20 °C, pak se rozpouštědlo ve vakuu odpaří k suchu. Zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanol-acetonitril, přičemž se získá čistá titulní sloučenina. Výtěžek 70 až 75 %. Teplota tání: 141 až 143 °C.
Příklad 3
N“-Kyano-N‘-methyl-N-(2-((5-methyhlH-ímidazoM-yllkmcnhylIthioethylfguamdío
Rozpustí se 4(5)-méthyl-5(4)-merkaptomethylimidazol (6,5 g, 0,05 mol] v tetrahydrofuranu (80 ml) a přidá se roztok N“-kyano
-N-ethyl-N‘-ethylenguanidinu (8,28 g, 0,96 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Potom se při 10 až 15 °C přikape roztok bortrifluoriddiethyletherátu (0,05 mol) a reakční směs se 4 hodiny míchá. Zpracuje se, jak popsáno v příkladu 1. Získá se 80 až 85% výtěžek čistého produktu. Teplota tání: 117 až 119 stupňů Celsia.
Příklad 4
N“-Kyano-N‘-methyl-N-j2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl ] thioethyl|guanidin
Rozpustí se 13,8 g (84 milimol) 4(5)-thiomethy 1-5 (4) methylimidazolhydrochloridu ve 200 ml absolutního methanolu a pod dusíkovou atmosférou při 0 °C se během 15 minut přikapou 3,17 ml 28,5% roztoku methylátu sodného v methanolu. Potom se za stálého chlazení přikape 9,93 g (80 milimol) N“-kyano-N‘-methyl-N-ethylenguanidinu rozpuštěných ve 100 ml absolutního methanolu. Reakce se provádí za míchání 10 až 12 hodin při teplotě místnosti a přeměna se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (eluční směs: acetonitril-ethylacetát-methanol-koncentrovaný amoniak 10 : 2 : 1).
Na konci reakce jsou na chromatogramu vidět prakticky jen skvrny produktu, zatím co skvrny výchozích sloučenin již nevznikají. Potom se vypadlá anorganická sraženina filtruje, filtrát se odpaří к suchu a zbytek se rozpustí v horkém propanolu. Ještě jednou se odfiltruje vyloučená anorganická sůl a produkt za chlazení na 0 °C krystaluje. Získá se 70 až 80 % čistého N“-kyano-N‘-methyl-N-[2-[5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthioethyljguanidinu. Teplota tání: 141 až 143 °C, a dodatečným zahuštěním a krystalizaci matečného louhu se dosáhne celkem 90 až 96% výtěžku tohoto produktu.
Příklad 5
N“-Kyano-N‘-methyl-N-|2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methy l]thioethyl)guanidin
Pracuje se jako v příkladu 4, místo methanolu se však jako rozpoštědlo použije acetonitril, který také může být smíchán s vodou. Reakce se provádí 10 hodin při 20 °C, potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří к suchu, zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanol-acetonitril, přičemž se získá čistá titulní sloučenina s výtěžkem 80 až 85 %. Teplota tání: 141 až 143 °C.
Příklad 6
N“-Kyano-N‘-methyl-N-}2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-y 1) methyl ] thioethylfguanidin
6,5 g (0,05 mol) 4(5)-methyl-5(4)-meřkapto-methyldiazolu se suspenduje v tetrahydrofuranu (80 ml) a přikape se 28,5% roztok methylátu sodného v methanolu (2,5 ml). Potom se přidá roztok N“-kyano-N‘-ethyl-N-ethylenguanidinu (8,28 g, 0,06 mol) v tetrahydrofuranu (40 mol). Reakce se provádí 10 až 20 hodin při teplotě místnosti. Zpracování se provádí, jak popsáno v příkladu 1. Obdrží se 80 až 85% výtěžek čistého produktu. Teplota tání: 117 až 119 °C.
Příklad 7
Pracuje se, jak popsáno v příkladu 4, ale zpracování reakční směsi se provádí následujícím způsobem:
Anorganická sůl se odfiltruje, filtrát se zahustí na objem 10 až 15 ml a roztok se dá na sloupec silikagelu (360 g silikagelu, Merck 80 až 325 mesh, eluční směs: acetonitril-ethylacetát-methanol-koncentrovaný amoniak 10 : 5 : 2 : 1). Sloupcovou chromatografií se získá 94 % čistého N“-kyano-N‘-methyl-N-|2- [ 5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl ] thionyljguanidinu. Teplota tání: 141 až 143 stupňů Celsia po překrystalování z isopropanolu.
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby N“-kyano-N‘-alkyl-N-(2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-y 1)methyl] thioethyllguanidinů obecných vzorců I a Ia,N-CíNII ch^ch-nh-c-nh-r (I)N-C=NIICH^-S-CH^CH^NH-C-NH-R ch5 (lí) kde R značí alkylový zbytek s 1 nebo 2 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, popřípadě IlaCH^SH снъIH íf/ai jako volná báze nebo ve formě soli nechá reagovat se sloučeninou vzorce III,N-C=NII ‘n-c-nh-r (lil) kde R má dříve uvedený význam.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v methanolu, ethanolu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě mezi 0 a 80 stupňů Celsia, výhodně mezi 0 a 20 °C.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že se sloučenina vzorce II použije ve formě volné báze a reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle za přídavku Lewisovy kyseliny, výhodně bortrifluoriddiethyletherátu, a při teplotě mezi 0 a 20 °C.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v polárním rozpouštědle za přídavku alkoholátu alkalického kovu při teplotě mezi —5 a +20 °C a v inertní atmosféře.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se jako alkoholát použije roztok methylátu sodného v methanolu.
- 6. Způsob podle bodu 4 nebo 5, vyznačený tím, že se reakce provádí pod suchým dusíkem.
- 7. Způsob podle některého z bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, popřípadě obecného vzorce Ila použije ve formě své soli s kyselinou halogenvodíkovou, výhodně chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1634077A CH631971A5 (en) | 1977-12-30 | 1977-12-30 | Process for preparing imidazole derivatives |
| CH1069578 | 1978-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207750B2 true CS207750B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25707086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS789198A CS207750B2 (en) | 1977-12-30 | 1978-12-29 | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55500026A (cs) |
| CS (1) | CS207750B2 (cs) |
| DE (1) | DE2857324D2 (cs) |
| DK (1) | DK319679A (cs) |
| FI (1) | FI784018A7 (cs) |
| FR (1) | FR2413373A1 (cs) |
| GB (1) | GB2036003B (cs) |
| GR (1) | GR65283B (cs) |
| IT (1) | IT1102765B (cs) |
| NL (1) | NL171054C (cs) |
| NO (1) | NO784350L (cs) |
| PL (1) | PL113033B1 (cs) |
| SE (1) | SE7907148L (cs) |
| SU (1) | SU950188A3 (cs) |
| WO (1) | WO1979000466A1 (cs) |
| YU (1) | YU313178A (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS213376B2 (en) * | 1978-05-12 | 1982-04-09 | Crc Ricerca Chim | Method of making the derivatives of n-kyanoazomethines |
| LU81178A1 (de) * | 1978-05-12 | 1979-09-10 | Crc Ricerca Chim | Neue thiolderivate des imidazols |
| WO1981000255A1 (en) * | 1979-07-16 | 1981-02-05 | Rech Syntheses Organ | Imino-alkyl and amino-nitril cyano-guanidines |
| WO1981000405A1 (fr) * | 1979-07-30 | 1981-02-19 | Rech Syntheses Organ | Di-cyano-guanidines |
| PT72320B (en) * | 1980-01-08 | 1982-07-23 | Glaxo Group Ltd | Process for preparation of a furan derivative |
| CA1181084A (en) * | 1980-01-08 | 1985-01-15 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of a furan derivative |
| EP0058286A1 (fr) * | 1981-02-12 | 1982-08-25 | Société de Recherches et de Synthèses Organiques SA | Isomères géométriques de cyano-guanidines et leurs procédés de préparation |
| GB8502446D0 (en) * | 1985-01-31 | 1985-03-06 | Smith Kline French Lab | Preparing aziridine derivative |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| GB1531231A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
| IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
-
1978
- 1978-12-22 NO NO784350A patent/NO784350L/no unknown
- 1978-12-22 GR GR57973A patent/GR65283B/el unknown
- 1978-12-28 IT IT31352/78A patent/IT1102765B/it active
- 1978-12-28 WO PCT/CH1978/000058 patent/WO1979000466A1/de unknown
- 1978-12-28 DE DE78CH7800058T patent/DE2857324D2/de not_active Expired
- 1978-12-28 JP JP50020578A patent/JPS55500026A/ja active Pending
- 1978-12-28 GB GB7928551A patent/GB2036003B/en not_active Expired
- 1978-12-28 FI FI784018A patent/FI784018A7/fi unknown
- 1978-12-29 NL NLAANVRAGE7812662,A patent/NL171054C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-29 CS CS789198A patent/CS207750B2/cs unknown
- 1978-12-29 YU YU03131/78A patent/YU313178A/xx unknown
- 1978-12-29 FR FR7836922A patent/FR2413373A1/fr active Pending
- 1978-12-30 PL PL1978212389A patent/PL113033B1/pl unknown
-
1979
- 1979-07-30 DK DK319679A patent/DK319679A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-21 SU SU792802997A patent/SU950188A3/ru active
- 1979-08-28 SE SE7907148A patent/SE7907148L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2036003B (en) | 1982-08-18 |
| GB2036003A (en) | 1980-06-25 |
| PL212389A1 (pl) | 1979-08-13 |
| IT1102765B (it) | 1985-10-07 |
| FI784018A7 (fi) | 1979-07-01 |
| NL171054C (nl) | 1983-02-01 |
| FR2413373A1 (fr) | 1979-07-27 |
| GR65283B (en) | 1980-08-01 |
| YU313178A (en) | 1982-10-31 |
| WO1979000466A1 (en) | 1979-07-26 |
| IT7831352A0 (it) | 1978-12-28 |
| NO784350L (no) | 1979-07-03 |
| PL113033B1 (en) | 1980-11-29 |
| DK319679A (da) | 1979-08-30 |
| DE2857324D2 (en) | 1980-11-20 |
| SE7907148L (sv) | 1979-08-28 |
| NL7812662A (nl) | 1979-07-03 |
| SU950188A3 (ru) | 1982-08-07 |
| JPS55500026A (cs) | 1980-01-24 |
| NL171054B (nl) | 1982-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
| CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| FI79301B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler. | |
| US4093621A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas | |
| JPH07188197A (ja) | オキサゾール誘導体 | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| DK143804B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater | |
| AU2010305397B2 (en) | Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like | |
| Bosin et al. | Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters | |
| CA1164876A (en) | Process for the preparation of cimetidine | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| SU862822A3 (ru) | Способ получени N-циано-N -метил-N 2 @ /4-метил-5-имидазолил/-метилтио @ -этил @ гуанидина | |
| US11479572B2 (en) | Ifosfamide intermediate, preparation method and application thereof | |
| KR900002343B1 (ko) | 2-(1-펜틸-3-구아니디노)-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸의 제조방법 및 이의 결정성 디하이드로클로라이드 트리하이드레이트 | |
| FI89918C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat | |
| US3810900A (en) | Pyridine bis(dithiocarbamate)derivatives and preparation thereof | |
| US5463075A (en) | Process for preparing 1,2-pyrazolidine-4-yl-disulfide compound | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| US4171325A (en) | Chemical process | |
| HU195782B (en) | Process for production of n-cyan-n'-methil-n''-/2///-5-methil-1h-imidasole-4-il/-methil/-tio/-ethil/-guanidine | |
| KR950002841B1 (ko) | 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법 | |
| KR820001277B1 (ko) | 5-치환 피코린산 유도체의 제조법 | |
| US6177594B1 (en) | 4-(4-oxocyclohexyl) benzamides as intermediate products for medicaments |