CS207750B2 - Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines - Google Patents

Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines Download PDF

Info

Publication number
CS207750B2
CS207750B2 CS789198A CS919878A CS207750B2 CS 207750 B2 CS207750 B2 CS 207750B2 CS 789198 A CS789198 A CS 789198A CS 919878 A CS919878 A CS 919878A CS 207750 B2 CS207750 B2 CS 207750B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
formula
reaction
carried out
process according
Prior art date
Application number
CS789198A
Other languages
English (en)
Inventor
Franjo Kajfez
Vitomir Sunjic
Original Assignee
Crc Ricerca Chim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25707086&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS207750(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from CH1634077A external-priority patent/CH631971A5/de
Application filed by Crc Ricerca Chim filed Critical Crc Ricerca Chim
Publication of CS207750B2 publication Critical patent/CS207750B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby N“-kyano-N‘-methyl-N-{2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl jthioethyl) guanidinů obecného vzorce I, popřípadě Ia,
N-C-N II
C W S“ CHr CH-NH -C-NH-R K & &
(I) popřípadě kde R značí alkylový zbytek s 1 nebo . 2 atomy uhlíku v řetězci, což jsou cenné, biologicky aktivní sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I byly dosud vyráběny třemi rozdílnými metodami (Drugs of the Future I, 1976, č. 1, strana . 13), a . to podle níže uvedeného schématu. Tyto jsou mezi jiným popsány v DOS 2 344 779 a US patentovém spise 3 876' 647 (levá strana schématu), jakož i ve francouzském patentovém spise 2 199 467 (vertikální část schématu) a v nizozemském patentovém spise 73.121198 (pravá strana schématu).
N~C=N II
CWz-S-CW£ CH£-NH-C- nh-r CH.
(íaJ
2077 5 0 > .
ЪГ — '
H íX γ-с^он
30-90^ H S ÍCHJ<lNH^ CIXSCHXHZNHl.
w
ÍXX r-Hi
NCN^ II ChLSCH.CH.NHC-SCH
CHgSCH^CH^N HC-NHCH.
w
S и chsch.ch. nhc-nhch^
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich tautomery obecného vzorce Ia se podle vynálezu získají alkylací sloučenin obecného vzorce II,
popřípadě Ha
СНдЗН снэ i H které mohou být ve formě volné báze nebo ve formě soli. Z ekonomických důvodů mají přednost soli halogenvodíkových kyselin, například hydrochlorid nebo hydrobromid. Mohou se používat i jiné soli, jako například sulfáty nebo pikrany, což však poněkud ztěžuje izolaci čistých sloučenin vzorce I, po případě Ia. Sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě Ha jsou nové.
Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou vždy přítomny ve ' směsi s odpovídajícími tautomerními sloučeninami obecných vzorců Ia, popřípadě Ha. Hovoří-li se v dalším o jedné nebo druhé tautomerní formě, rozumí se tím směs.
Alkylace sloučenin obecného vzorce II se podle vynálezu provádí deriváty aziridinu obecného vzorce III,
N~C = N (lil) kde R má dříve uvedený význam.
Reakce se přednostně provádí v polárním rozpouštědle, jako například v nízkých alkoholech, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo triamidu kyseliny hexamethylfosforečné. Z ekonomických důvodů jsou výhodné methanol, ethanol a dímethylsulfoxid. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 až 80 °C, výhodně mezi 0 až 20 °C.
Nukleofilní otevření aziridinového kruhu nastává obvykle nejlépe v kyselém prostředí (protonové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny jako katalyzátory).
Použije-li se volná báze sloučeniny II, pracuje se výhodně za přídavku Lewisovy kyseliny, nejlépe bortrifluoriddiethyletherátu. Přitom se doporučuje pracovat v aprotickém rozpouštědle, výhodně v acetonitrilu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
Bylo však nalezeno, že reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce II probíhá s ještě větším výtěžkem v prostředí bazickém, tj. v prostředí, ve kterém se tvoří sirníkové anionty sloučeniny obecného vzorce II.
Vznik aniontů sloučeniny obecného vzorce II nastává výhodně působením roztoku alkoholátu alkalického kovu v polárním rozpouštědle při teplotě —5 a +20 °C a v inertní atmosféře, nejlépe pod suchým dusíkem. Nej lepších výsledků se dosáhlo methylátem sodným v methanolickém roztoku. Bylo nalezeno, že se deriváty aziridinu obecného vzorce III k otevření kruhu aktivují kyanomethyliminiovou skupinou a že sirníkový anion, nejsilnější nukleofil v roztoku, jako reaktivní látka působí otevření kruhu aziridinu.
Sloučeniny obecných vzorců II a III a jejich výroba byly poprvé popsány v belgických patentových spisech 875 944 a 876 201.
Výtěžky sloučeniny obecného vzorce I jsou při výrobě v kyselém prostředí 70 až 90 °/o, při práci v alkalickém prostředí mezi 94 a 98 °/o, tj. jsou prakticky kvantitativní. U obou prováděcích forem jsou výtěžky vyšší než u známých způsobů zmíněných úvodem. Mimo to je způsob podle vynálezu podstatně hospodárnější, poněvadž všechny známé metody používají cystaminhydrochlorid (HS-CH2CH2-NHž.HCI), který je poměrně drahým produktem.
Podle · experimentálních zkušeností jsou výtěžky pro vertikální část a pro pravou stranu shora uvedeného schématu značně nižší než výtěžky levé strany a neuvádějí se. Tyto výtěžky nejsou uvedeny ani ve výše jmenovaných patentech.
Naproti tomu činí výtěžek způsobu podle vynálezu, počítáno na 4 (5)-thiomethyl-5(4)-methylimldazol, až asi 94 až 98 %, přičemž se místo drahého cystaminhydrochloridu používá velmi levný ethanolamin nebo ethylenimin.
Nový způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, popřípadě Ia podle vynálezu vychází z nových, · dosud nepopsaných a snadno přístupných sloučenin a je hospodárnější než dosud známé způsoby, poněvadž se ušetří jeden synthezní stupeň, používají se levné a obchodně dostupné reakční složky a získají se vyšší výtěžky žádaného produktu.
Sloučeniny podle vynálezu · obecného · vzorce I jsou užitečné v medicíně jako prostředky k blokování №-receptoru, tj. k terapii vředů v žaludku a ve ůvanácterníku.
K ilustraci vynálezu jsou v následujících příkladech uvedeny podmínky a pracovní způsob, · aniž však vynález omezují.
Příprava:
4(5) -Methyl-5 (4) -merkaptomethyl-imidazolhydrochlorid.
Připraví se roztok (4,5%) KHS v absolutním ethanolu uváděním suchého sirovodíku do alkoholického roztoku ethylacetátu · draselného. Tento roztok se po kapkách přidá k roztoku 4(5)-methyl-5(4)-chlormethylimidazolhydrochloridu (15 g, 0,09 mol) v absolutním ethanolu (140 ml), při 0 až 5 °C za míchání. Potom se 2 hodiny míchá a pak se přidá roztok chlorovodíku v isopropanolu, aby se dosáhlo hodnoty pH asi 1.
Vyloučené anorganické soli se odfiltrují, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se za zahřívání rozpustí v ethanolu (300 ml). Po přidání aktivního uhlí se filtruje, znovu se zahustí k suchu, přičemž vykrystaluje surový produkt. Teplota tání: 283 až 285 °C (14,5 g). Po překrystalování z isopropanolu (60 mlJ se získá 11,2 g čistého produktu. Teplota tánní: 280 až 291 °C.
IC (KBr): 2800 až 3200 (široký pas), 1640, 1530, 1480, 1440, 1095, 815 cm4
P ř í k 1 a d 1
N‘M<yario-N‘-mcthyl-N-2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl J thioethyljguanidin
K 4(5) -methy 1-4 (5) -merkaptomethylimidazolhydrochloridu (1,64 g, 10 milimol) v methanolu se při 0 °C za míchání přidá roztok N“-kyano-N-methyl-N‘-ethyIenguanidinu (1,48 g, 12 milimol) v methanolu (50 ml). Po 6 hodinách míchání se přidá 10 ml roztoku amoniaku v methanolu, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z isopropanolu . Získá se titulní sloučenina v 75 až 80% výtěžku. Teplota tání; 141 až 143 °C.
Příklad 2
N^-Kyano-N-rnethyl-N-^- [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl ] thioethyljguani ' din
Pracuje se, jak popsáno v příkladu 1, místo methanolu se však jako rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid. Reakce se provádí 2 hodiny při 20 °C, pak se rozpouštědlo ve vakuu odpaří k suchu. Zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanol-acetonitril, přičemž se získá čistá titulní sloučenina. Výtěžek 70 až 75 %. Teplota tání: 141 až 143 °C.
Příklad 3
N“-Kyano-N‘-methyl-N-(2-((5-methyhlH-ímidazoM-yllkmcnhylIthioethylfguamdío
Rozpustí se 4(5)-méthyl-5(4)-merkaptomethylimidazol (6,5 g, 0,05 mol] v tetrahydrofuranu (80 ml) a přidá se roztok N“-kyano
-N-ethyl-N‘-ethylenguanidinu (8,28 g, 0,96 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Potom se při 10 až 15 °C přikape roztok bortrifluoriddiethyletherátu (0,05 mol) a reakční směs se 4 hodiny míchá. Zpracuje se, jak popsáno v příkladu 1. Získá se 80 až 85% výtěžek čistého produktu. Teplota tání: 117 až 119 stupňů Celsia.
Příklad 4
N“-Kyano-N‘-methyl-N-j2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl ] thioethyl|guanidin
Rozpustí se 13,8 g (84 milimol) 4(5)-thiomethy 1-5 (4) methylimidazolhydrochloridu ve 200 ml absolutního methanolu a pod dusíkovou atmosférou při 0 °C se během 15 minut přikapou 3,17 ml 28,5% roztoku methylátu sodného v methanolu. Potom se za stálého chlazení přikape 9,93 g (80 milimol) N“-kyano-N‘-methyl-N-ethylenguanidinu rozpuštěných ve 100 ml absolutního methanolu. Reakce se provádí za míchání 10 až 12 hodin při teplotě místnosti a přeměna se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (eluční směs: acetonitril-ethylacetát-methanol-koncentrovaný amoniak 10 : 2 : 1).
Na konci reakce jsou na chromatogramu vidět prakticky jen skvrny produktu, zatím co skvrny výchozích sloučenin již nevznikají. Potom se vypadlá anorganická sraženina filtruje, filtrát se odpaří к suchu a zbytek se rozpustí v horkém propanolu. Ještě jednou se odfiltruje vyloučená anorganická sůl a produkt za chlazení na 0 °C krystaluje. Získá se 70 až 80 % čistého N“-kyano-N‘-methyl-N-[2-[5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylthioethyljguanidinu. Teplota tání: 141 až 143 °C, a dodatečným zahuštěním a krystalizaci matečného louhu se dosáhne celkem 90 až 96% výtěžku tohoto produktu.
Příklad 5
N“-Kyano-N‘-methyl-N-|2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methy l]thioethyl)guanidin
Pracuje se jako v příkladu 4, místo methanolu se však jako rozpoštědlo použije acetonitril, který také může být smíchán s vodou. Reakce se provádí 10 hodin při 20 °C, potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří к suchu, zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanol-acetonitril, přičemž se získá čistá titulní sloučenina s výtěžkem 80 až 85 %. Teplota tání: 141 až 143 °C.
Příklad 6
N“-Kyano-N‘-methyl-N-}2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-y 1) methyl ] thioethylfguanidin
6,5 g (0,05 mol) 4(5)-methyl-5(4)-meřkapto-methyldiazolu se suspenduje v tetrahydrofuranu (80 ml) a přikape se 28,5% roztok methylátu sodného v methanolu (2,5 ml). Potom se přidá roztok N“-kyano-N‘-ethyl-N-ethylenguanidinu (8,28 g, 0,06 mol) v tetrahydrofuranu (40 mol). Reakce se provádí 10 až 20 hodin při teplotě místnosti. Zpracování se provádí, jak popsáno v příkladu 1. Obdrží se 80 až 85% výtěžek čistého produktu. Teplota tání: 117 až 119 °C.
Příklad 7
Pracuje se, jak popsáno v příkladu 4, ale zpracování reakční směsi se provádí následujícím způsobem:
Anorganická sůl se odfiltruje, filtrát se zahustí na objem 10 až 15 ml a roztok se dá na sloupec silikagelu (360 g silikagelu, Merck 80 až 325 mesh, eluční směs: acetonitril-ethylacetát-methanol-koncentrovaný amoniak 10 : 5 : 2 : 1). Sloupcovou chromatografií se získá 94 % čistého N“-kyano-N‘-methyl-N-|2- [ 5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl ] thionyljguanidinu. Teplota tání: 141 až 143 stupňů Celsia po překrystalování z isopropanolu.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby N“-kyano-N‘-alkyl-N-(2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-y 1)methyl] thioethyllguanidinů obecných vzorců I a Ia,
    N-CíN
    II ch^ch-nh-c-nh-r (I)
    N-C=N
    II
    CH^-S-CH^CH^NH-C-NH-R ch5 (lí) kde R značí alkylový zbytek s 1 nebo 2 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, popřípadě Ila
    CH^SH снъ
    I
    H íf/ai jako volná báze nebo ve formě soli nechá reagovat se sloučeninou vzorce III,
    N-C=N
    II ‘n-c-nh-r (lil) kde R má dříve uvedený význam.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v methanolu, ethanolu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě mezi 0 a 80 stupňů Celsia, výhodně mezi 0 a 20 °C.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že se sloučenina vzorce II použije ve formě volné báze a reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle za přídavku Lewisovy kyseliny, výhodně bortrifluoriddiethyletherátu, a při teplotě mezi 0 a 20 °C.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v polárním rozpouštědle za přídavku alkoholátu alkalického kovu při teplotě mezi —5 a +20 °C a v inertní atmosféře.
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se jako alkoholát použije roztok methylátu sodného v methanolu.
  6. 6. Způsob podle bodu 4 nebo 5, vyznačený tím, že se reakce provádí pod suchým dusíkem.
  7. 7. Způsob podle některého z bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, popřípadě obecného vzorce Ila použije ve formě své soli s kyselinou halogenvodíkovou, výhodně chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou.
CS789198A 1977-12-30 1978-12-29 Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines CS207750B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1634077A CH631971A5 (en) 1977-12-30 1977-12-30 Process for preparing imidazole derivatives
CH1069578 1978-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207750B2 true CS207750B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=25707086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS789198A CS207750B2 (en) 1977-12-30 1978-12-29 Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS55500026A (cs)
CS (1) CS207750B2 (cs)
DE (1) DE2857324D2 (cs)
DK (1) DK319679A (cs)
FI (1) FI784018A (cs)
FR (1) FR2413373A1 (cs)
GB (1) GB2036003B (cs)
GR (1) GR65283B (cs)
IT (1) IT1102765B (cs)
NL (1) NL171054C (cs)
NO (1) NO784350L (cs)
PL (1) PL113033B1 (cs)
SE (1) SE7907148L (cs)
SU (1) SU950188A3 (cs)
WO (1) WO1979000466A1 (cs)
YU (1) YU313178A (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU81178A1 (de) * 1978-05-12 1979-09-10 Crc Ricerca Chim Neue thiolderivate des imidazols
CS213376B2 (en) * 1978-05-12 1982-04-09 Crc Ricerca Chim Method of making the derivatives of n-kyanoazomethines
WO1981000255A1 (en) * 1979-07-16 1981-02-05 Rech Syntheses Organ Imino-alkyl and amino-nitril cyano-guanidines
WO1981000405A1 (fr) * 1979-07-30 1981-02-19 Rech Syntheses Organ Di-cyano-guanidines
CA1181084A (en) * 1980-01-08 1985-01-15 Glaxo Group Limited Process for the preparation of a furan derivative
PT72320B (en) * 1980-01-08 1982-07-23 Glaxo Group Ltd Process for preparation of a furan derivative
EP0058286A1 (fr) * 1981-02-12 1982-08-25 Société de Recherches et de Synthèses Organiques SA Isomères géométriques de cyano-guanidines et leurs procédés de préparation
GB8502446D0 (en) * 1985-01-31 1985-03-06 Smith Kline French Lab Preparing aziridine derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1531231A (en) * 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for the production of cyanoguanidine derivatives
GB1533380A (en) * 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines
IL56265A (en) * 1977-12-28 1982-08-31 Om Lab Sa Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor

Also Published As

Publication number Publication date
NO784350L (no) 1979-07-03
JPS55500026A (cs) 1980-01-24
IT1102765B (it) 1985-10-07
SU950188A3 (ru) 1982-08-07
FI784018A (fi) 1979-07-01
GR65283B (en) 1980-08-01
IT7831352A0 (it) 1978-12-28
PL113033B1 (en) 1980-11-29
GB2036003A (en) 1980-06-25
GB2036003B (en) 1982-08-18
YU313178A (en) 1982-10-31
FR2413373A1 (fr) 1979-07-27
NL7812662A (nl) 1979-07-03
PL212389A1 (pl) 1979-08-13
NL171054B (nl) 1982-09-01
SE7907148L (sv) 1979-08-28
DK319679A (da) 1979-08-30
WO1979000466A1 (en) 1979-07-26
DE2857324D2 (en) 1980-11-20
NL171054C (nl) 1983-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4013678A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines
SU1333234A3 (ru) Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей
CS207750B2 (en) Method of making the n&#39;-cyano-n&#39;-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines
FI79301B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler.
US4093621A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
DK143804B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater
AU2010305397B2 (en) Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like
CA1164876A (en) Process for the preparation of cimetidine
Bosin et al. Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters
KR900002343B1 (ko) 2-(1-펜틸-3-구아니디노)-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸의 제조방법 및 이의 결정성 디하이드로클로라이드 트리하이드레이트
CS261232B2 (en) Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production
US11479572B2 (en) Ifosfamide intermediate, preparation method and application thereof
SU862822A3 (ru) Способ получени N-циано-N -метил-N 2 @ /4-метил-5-имидазолил/-метилтио @ -этил @ гуанидина
FI89918C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat
US3810900A (en) Pyridine bis(dithiocarbamate)derivatives and preparation thereof
US5463075A (en) Process for preparing 1,2-pyrazolidine-4-yl-disulfide compound
US4189444A (en) Process for the preparation of N,N&#39;-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein
US4171325A (en) Chemical process
HU195782B (en) Process for production of n-cyan-n&#39;-methil-n&#39;&#39;-/2///-5-methil-1h-imidasole-4-il/-methil/-tio/-ethil/-guanidine
KR820001277B1 (ko) 5-치환 피코린산 유도체의 제조법
KR950002841B1 (ko) 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법
US6177594B1 (en) 4-(4-oxocyclohexyl) benzamides as intermediate products for medicaments
DK141874B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-alkyl-8-cyanmethylergolin-1&#39;er eller farmaceutisk acceptable salte deraf.