DK143804B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143804B DK143804B DK600374AA DK600374A DK143804B DK 143804 B DK143804 B DK 143804B DK 600374A A DK600374A A DK 600374AA DK 600374 A DK600374 A DK 600374A DK 143804 B DK143804 B DK 143804B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- dihydro
- isopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK (^)
(il (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143804 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 600^/74 (51) |ntC(s C 07 D 619/02 (22) Indleveringsdag 19· nov. 1974 (24) Løbedag 19· HOV. 1974 (41) Aim. tilgængelig 29· maj 1975 (44) Fremlagt 12. okt. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. ~
(30) Prioritet 28. nov. 1975# 16698/75# CH
(71) Ansøger jSANDOZ A.G.# 4002 Basel* CH.
(72) Opfinder Theodor Fehr, CH: Paul Stadier, CH.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patent bureau.
(54) Analogifremgangs måde til frem= stilling af ergopeptinderlvater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ergopeptinderivater med den almene formel I
CH3 °fpn
Hn>. XO-NH----X' 0 : .. ft 3-sa i cer o : Λ-Τ \ 2 143804 hvor R betegner alkyl med 2-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.
Af forbindelserne med formlen I foretrækkes sådanne forbindelser, hvor R indeholder 2-4, især 2 eller 3, carbonatomer, eller hvor R er forgrenet, især i α-stilling til nitrogenatomet, til hvilket R er bundet.
R er især isopropyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et reaktivt,
funktionelt derivat af en syre med den almene formel II
HCOOH
''js N-r III ii
hvor R har den ovenfor anførte betydning, kondenseres med en forbindelse med formlen III
ch3 °? pH
_0 “ i saltform, og de resulterende forbindelser med formlen I, om ønsket, omdannes til syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med formlen I er peptidiske ergotalkaloider. Omsætningen ifølge opfindelsen er en kondensationsreaktion for amider. Den omhandlede fremgangsmåde kan udføres analogt med til fremstillingen af strukturelt lignende peptidalkaloider kendte metoder.
3 143804
Der arbejdes i et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding og i nærværelse af et syrebindende middel. Kondensationen udføres hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -30 og +20°C.
Til 1 mol af forbindelsen med formlen III i saltform anvendes fordelagtigt 1,2 - 2,4 mol af et reaktivt derivat af en syre med den almene formel II.
Som reaktivt derivat af en syre med formlen II kan f.eks. anvendes additionsproduktet, som dannes ved omsætning af en syre med formlen II med et chloreringsmiddel og et N-di(lavere alkyl)substitueret syreamid af en aliphatisk carboxylsyre med 1-3 carbonatomer, f.eks. dimethyl-formamid eller dimethylacetamid.
Som chloreringsmiddel kan der f.eks. anvendes thionylchlorid, phosgen eller oxalylchlorid.
Til omsætningen egnede inerte opløsningsmidler er f.eks. chlorerede aliphatiske carbonhydrider såsom chloroform eller methylenchlorid.
N-di(lavere alkyl)substituerede syreamider af aliphatisk carboxylsyre såsom dimethylformamid eller andre organiske opløsningsmidler såsom acetonitril.
Som kondensationsmiddel anvendes hensigtsmæssigt tertiære organiske baser, f.eks. triethylamin, men fortrinsvis pyridin.
I stedet for de ovenfor anførte additionsprodukter kan der også anvendes andre reaktive derivater af en syre med formlen II ved omsætningen ifølge opfindelsen, f.eks. syrechlorid-hydrochloridet, syre-azidet eller blandede anhydrider af en syre med formlen II med svovleller trifluoreddikesyre. 6-Nor-9,10-dihydrolysergsyren aktiveres dog fortrinsvis med dimethylformamid/oxalylchlorid.
Fremstillingen af disse reaktive derivater af syrer med formlen II kan foretages analogt med kendte metoder ud fra den tilsvarende syre.
Oparbejdningen og isoleringen foretages analogt med kendte metoder.
Af de frie baser kan på i og for sig kendt måde fremstilles syreadditionssalte og omvendt.
4 143804
Af forbindelserne med formlen II er 6-nor-9,10-dihydrolysergsyre og 6-nor-6-ethyl-9,10-dihydrolysergsyre kendte (Helv. Chim. Acta 53_ 2197 f (1970).
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel Ila
H\ »COOH
Λ AUn-r' I Y| Ha
hvor R' betegner alkyl med 3-6 carbonatomer, fremstilles ved hydrolyse af forbindelser med den almene formel IV
Hv .COOR1 -1¾.
^ » N-R* Ογ hvor R' har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner en hydro-lytisk fraspaltelig gruppe.
R1 kan f.eks. være lavere alkyl såsom methyl eller ethyl.
Hydrolysen af forbindelserne med formlen IV kan udføres analogt med til hydrolyse af lysergsyreestere kendte metoder.
5 143804
Der arbejdes hensigtsmæssigt under alkaliske betingelser.
F.eks. gås der frem på den måde, at en opløsning af en forbindelse med formlen IV behandles i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel eller i en med vand blandbar organisk opløsningsmiddelblanding med et alkalimetalhydroxid, f.eks. natriumhydroxidopløsning.
Som opløsningsmiddel kan der f.eks. anvendes en ether såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller en alkanol såsom methanol som opløsningsmiddelblanding, f.eks. methanol/methylenchlorid.
Der arbejdes under milde betingelser. Såfremt reaktionen udføres ved stuetemperatur, varer den ca. 24 timer.
Forbindelser med formlen IV fås ved alkylering af forbindelser med den almene formel V
H-v yiOOR1 „.Λ
Jh N-H
χΑγ /—!
H
hvor har den ovenfor anførte betydning. Alky leringen udføres analogt med kendte metoder, f.eks. som beskrevet i Helv.Chim.Acta 53 2197 ff (1970). I dette litteratursted omtales eller beskrives også egnede demethyleringsmetoder til fremstilling af 6-nor-lysergsyre-estere. Forbindelser med formlen V fås på analog måde ved demethylering af forbindelser med den almene formel VI
Hv COOR1 ..x
xy\p-c"3 VI
XT
H'
6 U380A
hvor R·*· har den ovenfor anførte betydning.
Såfremt fremstillingen af udgangsforbindelserne ikke er beskrevet, er disse kendte eller kan fremstilles analogt med kendte eller analogt med i og for sig kendte fremgangsmåder.
Forbindelserne med formlen I og de fysiologisk tolerable salte med syrer udmærker sig ved interessante egenskaber og kan derfor anvendes som lægemidler.
Således bevirker de f.eks. på spinalkatte en langvarig virkende pressorisk effekt forbundet med en blodtryksforøgelse. På grund af denne aktivitet kan stofferne anvendes som venetoniserende midler; den daglige dosis ligger ved ca. 1,5 - 15 mg. Denne dosis kan om nødvendigt administreres i 2 - 4 deldoser eller som retardform.
En særlig virksom forbindelse har vist sig at være 6-nor-6-isopropyl--9,10-dihydro-2'Ø-methyl-5'α-benzyl-ergopeptin; en god virkning har ligeledes vist sig hos den tilsvarende 6-nor-6-ethyl- og 6-nor-6--propyl-forbindeIse.
Som lægemiddel kan forbindelserne med formel I eller de fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf administreres alene eller i egnet lægemiddelform sammen med farmakologisk indifferente hjælpestoffer. Fremstillingen af sådane lægemiddelformer, f.eks. tabletter, kan foretages analogt med kendte metoder.
Benævnelsen af forbindelserne med formlen I er afledt af grundskelettet med formlen VII
h ψ\7~
^.CO-NH--------/0 N
OCJ
T| /N-
H
7 143804 som af lethedsgrunde benævnes ergopeptin.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser adskiller sig i kemisk henseende fra de i tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.076.137 beskrevne forbindelser ved, at de i 6-stillingen ikke indeholder en methylgruppe. De omhandlede forbindelser adskiller sig fra de tidligere beskrevne forbindelser i farmakologisk henseende ved at være klart overlegne, hvilket fremgår af nedenstående tabel, der angiver forbindelsernes virkning i forhold til virkningen af dihydroergotamin (DHE). Forbindelserne er undersøgt på spinalkatte ved intravenøs administration i vena femoralis, og den målte størrelse er blodtrykket, der måles med et manometer ved 45 minutters intervaller.
Tabel
Stof Dosis i Virkning på yug/kg blodtrykket
6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2'(5- 20 + 2DHE
-methyl-5'g-benzylergopeptin
6-Nor-6-ethyl-9 »10-dihydro-21 |i-me- 20 + 3DHE
thyl-5 'g-benzylergopeptin________
6-Nor-6-n-propyl-9,10-dihydro-2' (i-me- 20 + 2DHE
thyl-5'a-benzylergopeptin
En foretrukken variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen går ud på, at der ved kondensation af et reaktivt funktionelt derivat af 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-lysergsyre med (2R,5S,10aS,10bS)--2-amino-2-methyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxa-zolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid fremstilles 6-nor--6-isopropyl-9,10-dihydro-2' ÉJ-methyl-5' a-benzyl-ergopeptin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: 8 143804
Eksempel 1.
6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-21β-methy1-5'α-benzyl-ergopeptin. (Forbindelse med formel I).
Til en opløsning af 300 ml dimethylformamid og 150 ml acetonitril dryppes ved en temperatur mellem -10 og -15°C 8,6 ml (100 millimol) oxalylchlorid opløst i 20 ml acetonitril i løbet af 10 minutter, og der omrøres i yderligere 10 minutter. Derefter tildryppes ved en temperatur på -20°C 30 g (100 millimol) vandfrit 6-nor-6-isopropyl--9,10-dihydrolysergsyre, og der omrøres i 30 minutter ved -10°C.
Efter afkøling til -20°C tilsættes 200 ml pyridin og 29,4 g (80 millimol) (2R,5S,lOaS,lObS)-2-amino-2-methyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy--octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2, l-c]pyrazin-hydrochlorid, og der omrøres i 2 tiner ved 0°c. Til oparbejdning tilsættes 100 ml pufferopløsning med pH-værdi 4, og reaktionsblandingen fordeles mellem methylenchlorid og 2ΙΊ sodaopløsning. De organiske faser vaskes 2 gange med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Den resulterende rå base opløses efter tørring i højvakuum i ca. 150 ml ethanol, og opløsningen podes. Den rene krystalliserede, i overskriften nævnte forbindelse smelter ved 225°C
ΟΛ (sønderdeling); [α]Δ =-40,5° (c = 0,930 i methylenchlorid).
Fremstilling af methansulfonatet; 17 g rent 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2,3-methyl-5' cc-benzyl--ergopeptin opløses i 1 liter acetone og tilsættes 2,67 g methansul-fonsyre. Inddampning til ca. 1/4 af det oprindelige volumen fører til krystallisation.
Ved filtrering og vask med acetone fås rent methansulfonat med smeltepunkt 206 - 208°C (sønderdeling); [aj^ - -23,5° (c = 0,5 i methanol).
Analogt med eksempel 1 fås under anvendelse af de tilsvarende udgangsforbindelser med formlen II og med formlen III i saltform de nedenfor anførte forbindelser med formlen I: g U3806
Eksem- Forbindelse med formlen I Ud fra forbindelse med pel __________ formlen II med smelte- 20 punkt
R Smeltepunkt [a] D
2 Isobu- 175 - 176°C -44,9° (c = 234 - 235°C (sønderdeling, Hv) tyl (sønderdeling) 0,862 i methy- r -j 20 _ _100ο
lenchlorid) 1 J D
(c = 0,989 i pyridin) 3 Ethyl 208°C -29,9° (c = 305°C (sønderdeling, Hv) (sønderdeling) 0,473 i dime- ra]20 = -78° (c = 0 5 i thylsulfoxid) D dimethyl- sulfoxid) 4 n-Pro- 194°C -23,3° (c = 213 - 214°C (sønderdeling, pyl (sønderdeling) 0,476 i dime- = -fii° Hv^
thylsulfoxid) D
(c = 0,5 i dimethylsulfoxid)
Eksempel 5.
6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-lysergsyre.
(Forbindelse med formlen Ila).
34,6 g (0,111 mol) 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydrolysergsyre-methylester opløses i 600 ml methanol og 100 ml methylenchlorid, og der tilsættes 100 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur afdampes de organiske opløsningsmidler på rotationsfordamper, og remanensen fortyndes med 1 liter vand. Ved hjælp af iseddike indstilles opløsningen på pH 5. Derved udfældes syren i form af en géleagtig blok. Ved opvarmning til 80°C fås en klar opløsning, hvoraf syren ved afkøling udkrystalliseres. Tørring under højvakuum ved 130°C fører til den vandfri, i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 290°C (sønderdeling: [a]^ = -101° (c = 0,6 i methanol).
Claims (3)
10 143-804 Analogt med eksempel 6 fås ved hydrolyse af de tilsvarende estere de i den ovenfor anførte tabel karakteriserede forbindelser med formlen II. Eksempel 6.
6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-lysergsyre-methylester. (Forbindelse med formlen IV). 40 g (0,148 mol) 6-nor-9,10-dihydro-lysergsyre-methylester opløses i 400 ml dimethylformamid, tilsættes 61 g vandfrit kaliumcarbonat og 139 ml (1,48 mol) isopropylbromid og opvarmes under omrøring til 80°C i 48 timer. Efter oparbejdning og rensning krystalliserer den i overskriften nævnte forbindelse af ethanol i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 194°C5 [a]^ = -80,2° (c = 0,582 i methanol). Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ergopeptinderivater med den almene formel I OH Hr—I CH3 ; Uh I H. »CO-NH-------Y ^- N n fj—\ T 0 h^ch,- / " H hvor R betegner alkyl med 2-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at et reaktivt, funktionelt derivat af en syre med den almene formel II
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK217979A DK146564C (da) | 1973-11-28 | 1979-05-25 | Lysergsyrederivater |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1669873A CH587858A5 (da) | 1973-11-28 | 1973-11-28 | |
| CH1669873 | 1973-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK600374A DK600374A (da) | 1975-07-28 |
| DK143804B true DK143804B (da) | 1981-10-12 |
| DK143804C DK143804C (da) | 1982-03-29 |
Family
ID=4419482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK600374A DK143804C (da) | 1973-11-28 | 1974-11-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4229451A (da) |
| JP (1) | JPS5919116B2 (da) |
| AT (1) | AT352911B (da) |
| BE (1) | BE822729A (da) |
| CA (1) | CA1034572A (da) |
| CH (1) | CH587858A5 (da) |
| CS (1) | CS176291B2 (da) |
| DD (1) | DD115119A5 (da) |
| DE (1) | DE2454619A1 (da) |
| DK (1) | DK143804C (da) |
| ES (1) | ES432288A1 (da) |
| FI (1) | FI59254C (da) |
| FR (2) | FR2252098B1 (da) |
| GB (2) | GB1496492A (da) |
| HK (1) | HK54080A (da) |
| HU (1) | HU168859B (da) |
| IE (1) | IE41767B1 (da) |
| IL (1) | IL46128A (da) |
| MY (1) | MY8100185A (da) |
| NL (1) | NL7415250A (da) |
| NO (1) | NO744175L (da) |
| PH (1) | PH13669A (da) |
| SE (2) | SE417319B (da) |
| SU (1) | SU516355A3 (da) |
| ZA (1) | ZA747603B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH601321A5 (da) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| CH619468A5 (da) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag | |
| DE3020895A1 (de) * | 1979-06-12 | 1980-12-18 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese ergopeptinderivate enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen |
| US5069911A (en) * | 1985-02-05 | 1991-12-03 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions |
| US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| GB0409785D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| US20070197576A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-23 | Resolution Chemicals Limited | Production of Cabergoline and Novel Polymorphic Form Thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2619488A (en) * | 1952-11-25 | Method of preparing d | ||
| GB769260A (en) * | 1954-04-07 | 1957-03-06 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of isomeric racemic dihydrolysergic acids and their homologues |
| DE1006425B (de) * | 1954-04-07 | 1957-04-18 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung der isomeren racemischen Dihydrolysergsaeuren und ihren Homologen |
| GB1011112A (en) * | 1961-05-10 | 1965-11-24 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to ergot alkaloids |
| CH469006A (de) * | 1965-07-07 | 1969-02-28 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Alkaloide |
| CH469735A (de) * | 1965-11-02 | 1969-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
| GB1298277A (en) * | 1969-04-18 | 1972-11-29 | Sandoz Ltd | Preparation of ergot peptide alkaloids |
| CH534683A (de) * | 1970-05-26 | 1973-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| CH601321A5 (da) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| US4138565A (en) * | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
-
1973
- 1973-11-28 CH CH1669873A patent/CH587858A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-11-18 DE DE19742454619 patent/DE2454619A1/de not_active Withdrawn
- 1974-11-19 FI FI3345/74A patent/FI59254C/fi active
- 1974-11-19 DK DK600374A patent/DK143804C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-11-20 SE SE7414607A patent/SE417319B/xx unknown
- 1974-11-20 NO NO744175A patent/NO744175L/no unknown
- 1974-11-22 NL NL7415250A patent/NL7415250A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-11-25 GB GB23690/77A patent/GB1496492A/en not_active Expired
- 1974-11-25 GB GB50914/74A patent/GB1496491A/en not_active Expired
- 1974-11-26 CS CS8081A patent/CS176291B2/cs unknown
- 1974-11-26 AT AT945174A patent/AT352911B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 ES ES432288A patent/ES432288A1/es not_active Expired
- 1974-11-26 IE IE2432/74A patent/IE41767B1/en unknown
- 1974-11-26 PH PH16563A patent/PH13669A/en unknown
- 1974-11-26 HU HUSA2719A patent/HU168859B/hu unknown
- 1974-11-26 DD DD182581A patent/DD115119A5/xx unknown
- 1974-11-26 IL IL46128A patent/IL46128A/en unknown
- 1974-11-27 CA CA214,716A patent/CA1034572A/en not_active Expired
- 1974-11-27 JP JP49135657A patent/JPS5919116B2/ja not_active Expired
- 1974-11-28 ZA ZA00747603A patent/ZA747603B/xx unknown
- 1974-11-28 SU SU2082566A patent/SU516355A3/ru active
- 1974-11-28 BE BE150971A patent/BE822729A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-28 FR FR7439049A patent/FR2252098B1/fr not_active Expired
-
1977
- 1977-01-31 FR FR7702636A patent/FR2334681A1/fr active Granted
- 1977-09-16 SE SE7710418A patent/SE424869B/xx unknown
-
1978
- 1978-06-29 US US05/920,480 patent/US4229451A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-25 HK HK540/80A patent/HK54080A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY185/81A patent/MY8100185A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| EP0288973A2 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| DK143804B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater | |
| US4256886A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US5023256A (en) | Pharmacologically active aminoimidazopyridines | |
| US4108855A (en) | Compounds of ergolene and ergoline structure and method for the preparation thereof | |
| PT92594B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina | |
| CS241122B2 (en) | Method of ergoline derivatives production | |
| CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
| IL41409A (en) | Lysergic acid amides and process for their preparation | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
| DK146564B (da) | Lysergsyrederivater | |
| US4614824A (en) | Novel apovincaminic acid derivatives | |
| NO135421B (da) | ||
| JPS58118573A (ja) | アリ−ルイミノイミダゾリジン誘導体、その製造方法、鎮痛剤及び鎮痛剤の製造方法 | |
| CS199212B2 (en) | Method of producing amides of pyridine-carboxylic acid | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| EP0125106B1 (en) | 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them | |
| CS196324B2 (en) | Method of preparing novel 1-benzoyl-2-/2',6'-dichlor-phenylamino/-2-imidazoline | |
| PL113230B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of isoquinoline | |
| US3429883A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamine esters | |
| KR100267059B1 (ko) | 3-비닐퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 | |
| US3752815A (en) | Lysergic acid n nicotinoyl piperazide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |