DK146564B - Lysergsyrederivater - Google Patents
Lysergsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146564B DK146564B DK217979A DK217979A DK146564B DK 146564 B DK146564 B DK 146564B DK 217979 A DK217979 A DK 217979A DK 217979 A DK217979 A DK 217979A DK 146564 B DK146564 B DK 146564B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- general formula
- acid derivatives
- lysergic acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(19) DANMARK (ff^
φ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146564 B
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 2179/79 (51) lnt.CI.3: C 07 D 457/04 (22) Indleveringsdag: 25 maj 1979 (24) Løbedag: 19 nov 1974 (41) Aim. tilgængelig: 25 maj 1979 (44) Fremlagt: 07 nov 1983 (86) International ansøgning nr.: -(62) Stamansøgning nr.: 6003/74 (30) Prioritet: 28 nov 1973 CH16698/73 (71) Ansøger: *SANDOZ A.G.; CH-4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Theodor *Fehr; CH, Paul ‘Stadier; CH.
(74) Fuldmægtig: Plougmann & Vlngtoft Patentbureau (54) Lysergsyrederivater (57) Sammendrag:
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte lysergsyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af hidtil ukendte 6-nor-6-R-ergoliner med den almene formel V
ch3 °.h Lh B BXM-------Y0 I v i yl
H
' 2 146564
hvori R betegner alkyl med 3-6 carbonatomer, hvilke lysergsyre-derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
.CO OH
Hn f I
ifYrR
Xj w hvor R betegner alkyl med 3-6 carbonatomer.
Af forbindelserne med formlen I, hvor R betegner alkyl med 3-6 carbonatomer, fortrækkes sådanne forbindelser, hvor R er forgrenet, især i α-stilling til nitrogenatomet, til hvilket R er bundet.
R er især isopropyl.
Lysergsyrederivaterne med den almene formel I fremstilles ved, at forbindelser med den almene formel II
Hvn COOR1
nU
hvor R har den ovenfor anførte betydning, og R1 betegner en hydrolytisk fraspaltelig gruppe, hydrolyseres.
3 146564
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan omdannes til de aktive 6-nor-6-R-ergoliner ved kondensation med forbindelsen med formlen “S °? F) _ø i saltform. Denne omsætning er en kondensationsreaktion for amider, som kan udføres analogt med til fremstillingen af strukturelt lignende peptidalkaloider kendte metoder.
Hydrolysen af forbindelserne med formlen II kan udføres analogt med til hydrolyse af lysergsyreestere kendte metoder.
Der arbejdes hensigtsmæssigt under alkaliske betingelser.
F.eks. gås der frem på den måde, at en opløsning af en forbindelse med formlen II behandles i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel eller i en med vand blandbar organisk opløsningsmiddelblanding med et alkalimetalhydroxid, f.eks. natriumhydroxidopløsning.
Som opløsningsmiddel kan der f.eks. anvendes en ether såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller en alkanol såsom methanol i en opløsningsmiddelblanding, f.eks. methanol/methylenchlorid.
Der arbejdes under milde betingelser. Såfremt reaktionen udføres ved stuetemperatur, varer den ca. 24 timer.
Forbindelser med formlen II fås ved alkylering af forbindelser med den almene formel III
4 146564 aCOOR1 111 pr
hvor R·*" har den ovenfor anførte betydning. Alkyleringen udføres analogt med kendte metoder, f.eks. som beskrevet i Helv.Chim.Acta 53^ 2197 ff (1970). I dette litteratursted omtales eller beskrives også egnede demethyleringsmetoder til fremstilling af 6-nor-lysergsyre-estere. Forbindelser med formlen III fås på analog måde ved demethy-lering af forbindelser med den almene formel IV
Ek^ .COOR1
pJT
a hvor R·*" har den ovenfor anførte betydning.
Såfremt fremstillingen af udgangsforbindelserne ikke er beskrevet, er disse kendte eller kan fremstilles analogt med kendte eller analogt med i og for sig kendte fremgangsmåder.
De ud fra de omhandlede mellemprodukter fremstillede forbindelser med formlen V og de fysiologisk tolerable salte med syrer udmærker sig ved interessante egenskaber og kan derfor anvendes som lægemidler .
5 146564 Således bevirker de f.eks. på spinalkatte en langvarig virkende pressorisk effekt forbundet med en blodtryksforøgelse. På grund af denne aktivitet kan stofferne anvendes som venetoniserende midler.
Forbindelserne med formlen V adskiller sig i kemisk henseende fra de i tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.076.137 beskrevne forbindelser ved, at de i 6-stillingen ikke indeholder en methyl-gruppe. De omhandlede forbindelser adskiller sig fra de tidligere beskrevne forbindelser i farmakologisk henseende ved at være klart overlegne, hvilket fremgår af nedenstående tabel, der angiver forbindelsernes virkning i forhold til virkningen af di-hydroergotamin (DHE). Forbindelserne er undersøgt på spinalkatte ved intravenøs administration i vena femoralis, og den målte størrelse er blodtrykket, der måles med et manometer ved 45 minutters intervaller.
Tabel
Stof Dosis i Virkning på ^ug/kg blodtrykket 6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2'β-
-methyl-5'a-benzylergopeptin 20 + 2DHE
6-Nor-6-ethyl-9,10-dihydro-2'β-
-methyl-5'a-benzylergopeptin 20 + 3DHE
6-Nor-6-n-propyl-9,10-dihydro-
2'β-methyl-B'a-benzylergopeptin 20 + 2DHE
Benævnelsen af forbindelserne med formlen v er afledt af grundskelettet med formlen VI
6 146564 η sHJ5n IK ..CO-NH-------- CML, ill /Ν- Η som af lethedsgrunde benævnes ergopeptin.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-lysergsyre.
34,6 g (0,111 mol) 6-nor-6-isopropy1-9,10-dihydrolysergsyre-methylester opløses i 600 ml methanol og 100 ml methylenchlorid, og der tilsættes 100 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur afdampes de organiske opløsningsmidler på rotationsfordamper, og remanensen fortyndes med 1 liter vand. Ved hjælp af iseddike indstilles opløsningen på pH 5. Derved udfældes syren i form af en géleagtig blok. Ved opvarmning til 80°C fås en klar opløsning, hvoraf syren ved afkøling udkrystalliseres. Tørring under højvakuum ved 130°G fører til den vandfri, i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 290°C (sønderdeling):: [a]^ = -101° (c = 0,6 i methanol).
6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-lysergsyre-methylester.
40 g (0,148 mol) 6-nor-9,10-dihydro-lysergsyre-methylester opløses i 400 ml dimethylformamid, tilsættes 61 g vandfrit kaliumcarbonat og 139 ml (1,48 mol) isopropylbromid og opvarmes under omrøring til 80°C i 48 timer. Efter oparbejdning og rensning krystalliserer den i overskriften nævnte forbindelse af ethanol i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 194°C; [a]2^ = -80,2° (c = 0,582 i methanol).
7 146564
Analogt med eksempel 1 fås under anvendelse af de tilsvarende udgangsforbindelser med formlen II de i den nedenstående tabel anførte forbindelser med formlen i.
Tabel
Eksempel R Forbindelse med
formlen I
2 isobutyl smeltepunkt 234 - 235°C
(sønderdeling, Hv) = -100° (c = 0,989 i pyridin)
3 n-propyl smeltepunkt 213 - 214°C
(sønderdeling, Hv) [a]£° = -61° (c = 0,5 i dimethylsulfoxid).
Omdannelse af en forbindelse med formlen I til en forbindelse med formlen V: 6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2'£-methyl-5'a-benzyl-ergopeptin. (Forbindelse med formel V).
Til en opløsning af 300 ml dimethylformamid og 150 ml acetonitril dryppes ved en temperatur mellem -10 og -15°C 8,6 ml (100 millimol) oxalylchlorid opløst i 20 ml acetonitril i løbet af 10 minutter, og der omrøres i yderligere 10 minutter. Derefter tildryppes ved en temperatur på -20°C 30 g (100 millimol) vandfrit 6-nor-6-isopropyl--9,10-dihydrolysergsyre, og der omrøres i 30 minutter ved -10°C.
Efter afkøling til -20°C tilsættes 200 ml pyridin og 29,4 g (80 millimol (2R, 5S,lOaS,lObS)-2-amino-2-methyl-5-benzy1-3,6-dioxo-10b-hydroxy--octahydro-8H-oxazolo[3,2~a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid, og der omrøres i 2 timer ved 0°C. Til oparbejdning tilsættes 100 ml pufferopløsning med pH-værdi 4, og reaktionsblandingen fordeles mellem methylenchlorid og 2N sodaopløsning. De organiske faser vaskes 2 gange
Claims (1)
146564 8 med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Den resulterende rå base opløses efter tørring i højvakuum i ca. 150 ml ethanol, og opløsningen podes. Den rene krystalliserede, i overskriften nævnte forbindelse smelter ved 225°C (sønderdeling); [a]2^ =-40,5° (c = 0,930 i methylenchlorid) . Fremstilling af methansulfonatet: 17. rent 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2'3-methyl-5'a-benzyl--ergopeptin opløses i 1 liter acetone og tilsættes 2,67 g methansul-fonsyre. Inddampning til ca. 1/4 af det oprindelige volumen fører til krystallisation. Ved filtrering og vask med acetone fås rent methansulfonat med smeltepunkt 206 - 208°C (sønderdeling); [a]2p = -23,5° (c = 0,5 i methanol). Patentkrav. Lysergsyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 6-nor-6-R-ergoliner med den almene formel V ch3 °;hJ/h J Hv CO-NH------- . /N-i H hvori R betegner alkyl med 3-6 carbonatomer, kendetegnet ved, at de har den almene formel I
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1669873 | 1973-11-28 | ||
CH1669873A CH587858A5 (da) | 1973-11-28 | 1973-11-28 | |
DK600374 | 1974-11-19 | ||
DK600374A DK143804C (da) | 1973-11-28 | 1974-11-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK217979A DK217979A (da) | 1979-05-25 |
DK146564B true DK146564B (da) | 1983-11-07 |
DK146564C DK146564C (da) | 1984-04-16 |
Family
ID=25718377
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK217979A DK146564C (da) | 1973-11-28 | 1979-05-25 | Lysergsyrederivater |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK146564C (da) |
-
1979
- 1979-05-25 DK DK217979A patent/DK146564C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK146564C (da) | 1984-04-16 |
DK217979A (da) | 1979-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4404206A (en) | Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors | |
FI67369C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
HU180529B (en) | Process for producing cysteinyl-l-proline | |
DK143804B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater | |
US4256886A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
US4108855A (en) | Compounds of ergolene and ergoline structure and method for the preparation thereof | |
US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
GB2116548A (en) | >Ergolinylureas | |
PT92594B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina | |
NO128533B (da) | ||
DK146564B (da) | Lysergsyrederivater | |
DK161646B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater og farmaceutisk acceptable salte heraf | |
CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
CZ20011324A3 (cs) | Způsob výroby derivátu beta-alaninu | |
US4943561A (en) | Gastrin releasing peptide antagonist | |
US3583992A (en) | 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides | |
IL41409A (en) | Lysergic acid amides and process for their preparation | |
NO135421B (da) | ||
NO752109L (da) | ||
FI68841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
US3404156A (en) | Imidazolin-2-yl-alkyl-substituted indoles | |
US4035501A (en) | N-lysergyl-amino-pyridines | |
HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
US3228939A (en) | Methyl and i,g-dimethyl-ergoline ii derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |