DK161646B - Fremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater og farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents

Description

DK 161646 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af ergolinderivater med den almene formel: NHR^

9fS

1 1 2 il N-R , I 10 HN_ hvori C„---C,„ betegner en CC-enkelt-eller dobbeltbinding, y - i u 5 R1 betegner hydrogen eller gruppen C0NR„, hvori R betegner Δ 1 hydrogen, methyl eller ethyl, og grupperingen NR kan være 2 placeret i a- eller β-stilling, og R betegner lavere alkyl med indtil 3 carbonatomer, og syreadditionssalte heraf.

Ergolinerne, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge 10 opfindelsen, er enten selv biologisk virksomme forbindelser eller mellemprodukter til fremstilling af sådanne.

Det er kendt, at man ud fra hydraziderne af lysergsyre og isolysergsyre ved hjælp af Curtiusnedbrydning kan fremstille aminer og derivater deraf (urinstoffer, urethaner).

15 Denne fremgangsmåde har imidlertid den ulempe, at det ud fra hydrazidet dannede azid under reaktionsbetingelserne ikke er konfigurationsstabilt, og at den pågældende amin eller det pågældende aminderivat er forurenet med den anden isomer (A. Hoffmann, Helv. 30 44 (1947) og F. Troxler, 20 Helv. 30 163 (1947)).

Det har nu vist sig, at 8a- og 88-aminoergoliner og derivater deraf kan fremstilles på enkel måde og med høj renhed ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, efter der ikke finder nogen isomerisering sted ved C-8-carbonatomet.

25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man behandler carboxylsyreamidet med den tilsvarende C-8 DK 161646 8 2 konfiguration (α eller 3) med bly-IV-acetat i et aprot, polært opløsningsmiddel og omsætter det intermediært dannede isocyanat med vand i nærværelse af en syre, såsom svovlsyre eller perchlorsyre, eller en mono- eller dialkylamin | 5 med indtil 4 carbonatomer og eventuelt derpå omdanner til ?

det tilsvarende salt med en fysiologisk acceptabel syre. I

Bly-IV-acetatet anvendes i et overskud på 1,5 - 4 molækvivalenter, fortrinsvis 1,75 til 2,5 molækvivalenter.

Den påfølgende oparbejdning foregår på sædvanlig måde, 10 såsom ved hjælp af vaskning, filtrering, omkrystallisation, ekstraktion og kromatografi.

Det har vist sig, at tilsætning af et alkali- eller jord-alkalimetalcarbonat, såsom natrium-, kalium- eller cal= ciumcarbonat, er hensigtsmæssig, da dette binder eddike-15 syre, og dannelsen af acylaminer således forhindres ved hjælp af tillejring af eddikesyre fra bly-IV-acetatet til isocyanatet. Det tilsættes i en mængde på 5 - 10 molækvivalenter, regnet i forhold til den benyttede ergolin.

Hvis det ønskede slutprodukt skal opnås i form af et ad-20 ditionssalt, bliver den frie forbindelse opløst i f.eks.

ethanol og omsat med den ønskede syre. Som syrer egner sig alle fysiologisk acceptable syrer. Nævnes skal eksempelvis: Saltsyre, phosphorsyre, svovlsyre, hydrogenbromid-syre, salpetersyrling eller phosphorsyrling, eller organ-25 iske syrer, såsom eksempelvis alifatiske mono- eller di= carboxylsyrer, phenylsubstituerede alkancarboxylsyrer, hy= droxyalkancarboxylsyrer eller alkandicarboxylsyrer, aromatiske syrer eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer. Fysiologisk acceptable salte af disse syrer er derfor 30 eksempelvis sulfatet, hydrogensulfatet, phosphatet, mono= hydrogenphosphatet, dihydrogenphosphatet, chloridet, bro= midet, acetatet, propionatet, decanoatet, caprylatet, acry= 3

DK 161646 B

latet, formiatet, isobutyratet, capronatet, heptanoatet, propiolatet, malonatet, succinatet, suberatet, sebacatet, hydrogenmaleatet, mandelatet, butyn-l,4-dioatet, hexyn--1,6-dioatet, benzoatet, chlorbenzoatet, methylbenzoatet, 5 hydroxybenzoatet, methoxybenzoatet, phthalatet, terephtha= latet, benzensulfonatet, toluensulfonatet, chlorbenzensul= fonatet, xylensulfonatet, phenylacetatet, phenylpropionat= et, phenylbutyratet, citratet, lactatet, 3-hydroxybutyrat= et, glycollatet, tartratet, methansulfonatet, propansulfo= 10 natet, naphthalen-l-sulfonatet eller naphthalen-2-sulfo- natet.

Forløbet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er overraskende, da det måtte forventes, at bly-IV-acetatet ville indvirke på indoldelen af ergolinmolekylet ved C-3 el-15 ler C-2 eller på det basiske nitrogenatom i 6-stillingen.

Som følge af arbejder vedrørende indoler, såsom eksempelvis af R.J. Sundberg, The Chemistry of Indoles in Organic Chemistry, Vol. 18, Academic Press, N.Y. & London 1970, især side 300, var det at forvente, at indolforbindelser 20 angribes af bly-IV-acetat.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses i de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1.

534,6 mg isolysergsyreamid (2 mmol) opløses i 10 ml dime= 25 thylformamid. Efter tilsætning af 0,6 g kaliumcarbonat sætter man portionsvis under køling med isvand 1,8 g bly-IV-acetat (98%-ig, 4 mmol) i løbet af 3 minutter til reaktionsblandingen, omrører i 5 minutter og tildrypper 8 ml frisk destilleret diethylamin, Efter 10 minutter vaskes 30 den med 50 ml methylenchlorid fortyndede reaktionsopløsning 2 gange, hver gang med 10 ml 16% vandig ammoniakopløsning, 4

DK 161646B

og eftervaskes til slut med 500 ml vand. Den over magnesium= sulfat tørrede og inddampede organiske fase filtreres på j 50 g aluminiumoxid (neutralt, aktivitetstrin II) med me= · | thylenchlorid-eddikeester 80:20. Den efter inddampning til- * 5 bageblivende rest, der består af 3-(9,10-didehydro-6-me= thyl-8a-ergolinyl)-1,1-di.eth.ylurinstofopløses i 10 ml ethanol, tilsættes en opløsning af 0,25 g maleinsyre i 5 ml ethanol, inddampes til 2/3 af volumenet og lades krystallisere natten over i køleskab efter podekrystal-10 tilsætning. Man isolerer 0,51 g 3-(9,10-didehydro-6~me= thyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof-hydrogenmaleat.

[a]^ = +288° (c = 0,5 i methanol) .

— Eksempel 2.

267,3 mg isolysergsyreamid (1 mmol) omsættes med bly-IV-15 acetat som beskrevet i eksempel 1. Reaktionsblandingen indføres forsigtigt i 25 ml IN svovlsyre, der forinden er blevet opvarmet til 85°C, efteromrøres i 5 minutter ved 80°C, tilsættes efter afkøling portionsvis 2 g natrium= hydrogencarbonat og efteromrøres i 15 minutter efter til-20 sætning af 25 ml methylenchlorid. Den samlede reaktionsopløsning filtreres gennem kiselgur, og den vandige fase eks-traheres 2 gange, hver gang med 20 ml methylenchlorid. Ind-dampningsresten af de forenede methylenchloridfaser filtreres gennem kiselgel med methanol-vand 95:5. Man opnår 25 84 mg 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-amin.

[a]^ = +260° (c = 0,5 i pyridin) .

\

Eksempel 3.

Analogt med eksempel 1 omsættes 295 mg 9,10-didehydro-6-n- ... .... propyl-8a-ergolin-carboxylsyreamid med bly-IV-acetat til 5

DK 161646B

dannelse af isocyanatet, der reagerer med diethylamin til dannelse af den tilsvarende urinstofforbindelse. Efter oparbejdning opnår man efter kromatografi på aluminiumoxid med methylenchlorid-eddikeester 120 mg 3-(9,10-didehydro-5 6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

Fremstilling af udgangsmaterialet.

Ud fra 3,1 g 9,10-didehydro-6-n-propyl-8|3-ergolin-carboxyl= syremethylester opnår man via henståen i en opløsning af ammoniak i ethylenglycol en blanding af de isomere amider, 10 hvorfra 1,2 g 9,10-didehydro-6-n-propyl-8a-ergolin-car= boxylsyreamid kan fraskilles kromatografisk.

[a]p5 = +297° (c = 0,5 i pyridin).

Eksempel 4.

538 mg 6-methyl-ergolin-8a-carboxylsyreamid (2 mmol) bliver 15 som beskrevet i eksempel 1 omsat med bly-IV-acetat til dannelse af isocyanatet. Dette bliver med diethylamin omdannet til l,l-diethyl-3-(6-methyl-8a-ergolinyl)-urinstofforbindelsen. Udbytte: 290 mg.

[a)^ = +29° (c = 0,5 i chloroform) .

20 Fremstilling af udgangsmaterialet.

I ca. 10 ml vandfri ammoniak opløses 100 mg lithium ved -70°C, og ved denne temperatur tilsættes 1 mmol isolyserg= syreamid og 1,5 mmol anilin i 5 ml tetrahydrofuran i løbet af nogle minutter. Hvis opløsningen affarves, tilsættes 25 yderligere en ringe mængde lithium. Derpå omrøres i 30 minutter ved -70°C, hvorpå ammoniumchlorid tilsættes indtil affarvning, og ammoniakken afdampes. Resten optages i i 6

DK 161646B

mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, mættes med kogsalt og udrystes med chloroform eller eddikeester. Den or- ganiske fase tørres med natriumsulfat, inddampes, og resten i . krystalliseres fra ethanol. Der opnås 6-methyl-ergolin- ^ 5 8a-carboxylsyreamid i et udbytte på 90%. ! [a]^5 = +2° (c = o,5 i pyridin).

Eksempel 5.

Analogt med eksempel 1 bliver 6-n-propyl-ergolin-8a-car= boxylsyreamid, der opnås ved reduktion af 9,10-didehydro-10 6-n-propyl-ergolin-8a-carboxylsyreamid med lithium i flydende ammoniak, omsat til dannelse af l,l-diethyl-3-(6-n-pro= pyl-8a-ergolinyl)-urinstof. Efter kromatografi og omsætning med vinsyre opnås forbindelsen som tartratet. Udbytte: 45% af det teoretiske.

15 [a]^5 = +15° (c = 0,5 i pyridin)

Eksempel 6.

Analogt med eksempel 1 bliver 1 mmol lysergsyreamid (267 mg) oxideret med bly-IV-acetat, og det dannede isocyanat omsættes med diethylamin til dannelse af 3-(9,10-didehydro-20 6-methyl-83-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof. Udbytte 210 mg.

[a]^ = +110° (c =0,5 i pyridin) .

Eksempel 7.

267 mg lysergsyreamid (1 mmol) bliver som beskrevet i eksempel 2 omsat med bly-IV-acetat og oparbejdet, hvorved 25 man opnår 110 mg 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8[3-amin.

[a]^5 = +94° (c = 0,5 i pyridin).

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af ergoliner med den almene formel: NHR1 { V. 9 , ' I 1 ' 2 N—R , HN_I hvori Cg---C10 betegner en CC-enkelt- eller dobbeltbinding,

5 R1 betegner hydrogen eller gruppen CONR-,, hvori R betegner hydrogen, methyl eller ethyl, og grupperingen NR kan være 2 placeret i a- eller β-stilling, og R betegner lavere al= kyl med indtil 3 carbonatomer, og salte deraf ud fra tilsvarende ergolinylcarboxylsyreamider, kendetegnet 10 ved, at man behandler carboxylsyreamidet med den tilsvarende C-8 konfiguration (a eller β) med bly-IV-acetat i et aprot, polært opløsningsmiddel og omsætter det inter-mediært dannede isocyanat med vand i nærværelse af en syre, såsom svovlsyre eller perchlorsyre, eller en mono- eller 15 dialkylamin med indtil 4 carbonatomer og eventuelt, derpå omdanner til det tilsvarende salt med en fysiologisk acceptabel syre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man sætter vandfrit alkali- eller jordalkalimetal-carbonat til reaktionsblandingen.