SU1272988A3 - Способ получени эрголинов или их физиологически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к замещенным синтетическим эрголиновым алкалоидам (I), в частности веществам общей формулы где R, - Н или С(О); Rj - С,-С,-алкил, при этом группа NHR может находитьс  в об - или |3 -положении, или их физиологически приемлемых солей, которые используютс  в медицине дл  лечени  заболеваний мозга. Дл  упрощени  процесса получени  (I) синтез ведут из соответствующего амида эрголинилкарбоновой кислоты и ацетата свинца (IV) в присутствии безводного карбоната щелочного и щелочно-земельного металла. Затем обрабатывают водой в присутствии кислоты или дизтиламина с последующим при необходимости переводом в соль физиологически приемлемой кислоты. Эти услови  обеспечивают сокращение стадий до двух против шести.

Description

СМ Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  эрголинов общей формулы еоын, где R, - водород или остаток CON(X)j при X - этил, причем группа NHR, может находитьс  в oi - или р-положении; Rj низший алкил, имеющий 1-3 углеродных атома, С|р - проста  или двойна  углерод-углеродна  св зь, или их физиологически приемлемых солей , которые  вл ютс  ценными фармакологически активными соединени ми и также служат полупродуктами в синтезе таковых. I Целью изобретени   вл етс  создание угсрощенного способа получени  эрголиновых соединений, позвол ющего расширить ассортимент целевых продук тов и повысить стереоселективность процесса, что достигаетс  обработкой соответствующего амида зрголинилкарбоновой кислоты ацетатом свинца. (IV) в присутствии безводного карбоната щелочного металла или щелочно-земель ного металла. Пример 1. 534,6 мл амида изо лизергиновой кислоты (2 ммоль) раствор ют в 1 О мл диметилформамида. После добавки 0,6 г карбоната кали  при охлаждении лед ной водой в реакционную смесь порци ми ввод т 1,8 г аце тата свинца (IV) (98%-ного, А ммоль) в течение 3 мин, перемешивают 5 мин и прикапывают 8 мл свежеперегнанного дизтиламина. Спуст  10 мин разбавленный 50 мл метиленхлорида реакцион ный раствор промывают дважды по 10м 1 6%-ным водным раствором аммиака и дополнительно 500 мл воды. Высушенную на сульфатом магни  и упаренную органическую фазу фильтруют на 50 г окиси алюмини  (нейтральна , стади  активности и), элюиру  с помощью смеси метиленхлорид - уксусный эфир 80:20. .Остающийс  после выпаривани  остаток который состоит из 3-(9,10-дидегидро -6-метил-8р-эрголинил)-1,1-дизтилмочевины , раствор ют в 10 мл этанола. добавл ют раствор 0,25 г малеиновой кислоты в 5 мл зтанола, выпаривают на 2/3 объема и оставл ют кристаллизоватьс  после затравки кристаллов в течение ночи в холодильнике. Выдел ют 0,51 г 3-(9,10-дедигидро-6-метил-8ыэрголинил )-,1-дизтилмочевиногидромалеата . , с 0,5 (метанол). Пример2. 267,3 мл амида изолизергиновой кислоты (1 ммоль), как и в примере 1, ввод т во взаимодействие с ацетатом свинца (IV). В реакционную смесь затем осторожно внос т в 25 мл 1 н.серной кислоты, котора  предварительно подогрета до 85с, дополнительно перемешивают в течение 5 мин, после охлаждени  смешивают порци ми с 2 г бикарбоната натри  и после добавки 25 мл метиленхлорида продолжают перемешивать в течение 15 мин. Весь реакционный раствор фильтруют через кизельгур, водную фазу экстрагируют дважды по 20 мл метиленхлоридом. Остаток после выпаривани  объединенных метиленхлоридных фаз фильтруют с помощью смеси мета- . НОЛ - вода 95:5 через силикагель. Получают 84 мг 9,1О-дидегидро-6-метилэрголин-8 (х1-амина. My , ,5 (пиридин). Пример 3. Аналогично примеру 1 295 мг амида 9, Ю-дидегидро-б- }-пропил-8о6-эрголинкарбоновой кислоты ввод т во взаимодействие с ацетатом свинца (IV) до получени  изоцианата, который реагирует с диэтиламином с образованием соответствующей мочевины . После обработки получают, согласно хроматографии на окиси алюмини  с помощью смеси метиленхлорид уксусный эфир, 120 мг 3-(9,10-дидегидро-6-н-пропил-8-сС-эрголинил )-1 , 1 -диэтилмочевины . Получение исходного материала. Из 3,1 г метилового зфира 9,10 дидегидро-б-Н-проп:ил-8|6-эрголинкарбоновой кислоты путем выдерживани  при отстаивании в растворе аммиака в этиленгликоле получают смесь изомерных амидов, из которой хроматографически выдел ют 1,2 г 9,10-дидегидро-6-И-пропил-8с (.-эрголинкарбоновой кислоты. Мд + 297°, ,5 (пиридин). П р и м е р 4. 538 мг амида 6-метилэрголин-8с1б-карбоновой кислоты (2ммоль), как описано в примере 1,

Claims (1)

1. Формула изобретения 1. Способ получения эрголимов об-

   где R, - водород или остаток CON(X)_t при X - этил, причем труп- па NHR, может находиться в оС - или / 1 -положении; - низший . алкил, имеющий 1-3

   углеродных атома, С₉......

   . ,С,₀ - простая или двойная углерод-углеродная связь., или их физиологически приемлемых солей из реакционноспособных производных эрголинилкарбоновых кислот через образование промежуточного изоцианата, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, амид эрголинилкарбоновой кислоты общей формулы

   НН где R₂ имеет указанные значения, в апротонном растворителе, таком как диметнлформамид, обрабатывают ацетатом свинца (IV) в присутствии безводного карбоната щелочного металла или щелочно-земельного металла и затем вводят во взаимодействие с водой в присутствии кислоты или диэтиламина, после чего при необходимости с помощью физиологически приемлемой кислоты переводят в соответствующую соль.

   ВНИИПИ Заказ 6353/59 Тираж 379 Подписное

   Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4