CS241122B2 - Method of ergoline derivatives production - Google Patents
Method of ergoline derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241122B2 CS241122B2 CS826422A CS642282A CS241122B2 CS 241122 B2 CS241122 B2 CS 241122B2 CS 826422 A CS826422 A CS 826422A CS 642282 A CS642282 A CS 642282A CS 241122 B2 CS241122 B2 CS 241122B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- carbon atoms
- formula
- amide
- acid amide
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims abstract 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 8
- GENAHGKEFJLNJB-IINYFYTJSA-N (6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CN([C@@H]2C2)C)C(N)=O)=C3C2=CNC3=C1 GENAHGKEFJLNJB-IINYFYTJSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- GENAHGKEFJLNJB-QMTHXVAHSA-N lysergamide Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(N)=O)=C3C2=CNC3=C1 GENAHGKEFJLNJB-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- UUYMPWWTAQZUQB-IINYFYTJSA-N (6aR,9S)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbohydrazide Chemical class C1=CC(C2=C[C@@H](CN([C@@H]2C2)C)C(=O)NN)=C3C2=CNC3=C1 UUYMPWWTAQZUQB-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XDXFALYQLCMAQN-BTJKTKAUSA-N butanedioic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O XDXFALYQLCMAQN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I
HNR1
/I/.
kde Cg---Č1o r1 znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi sousedními atomy uhlíku, znamená atom vodíku netio zbytek vzorce
CONEt, ve kterém Et představuje etyl a seskupení -NR' může být v potoze e neloo β , H R představuje nižší alkylovou skupinu až se 3 atomy uhlíku, a solí z kyselin, odpovídajících amidů kyseliny který spočívá v tom, že se . . na ergolinylkarboxylové a fyziologicky snášenlivých amid kyseliny karboxylové obecného vzorce II
/II/, kde
R a Cg---Cj mýjí výše uvedenývýznam, působí v aprotickém polárním rozpouštědle octanem olovičitým v přebytku 1,5 až 4 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství použitého amidu kyseliny ergolinylkarboxylové, za teplot v rozmezí 0 až 25 °C a isokyanát vzn^l-ý jako mez^ročlukt se zaseje na top^tu 70 až 90 °C v pHtomnosti zředěné kyseliny s nebo se necM reagovat s dietylaminem za teploty místnosti a popřípadě se potom přemedí s fyziologicky snášenlivou kyselinou na odpovídající adiční sůl s kyselinou.
Při provádění tohoto způsobu se účelně k reakční směsi přidává bezvodý uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy.
Ergoliny vyrobitelné způsobem podle vynálezu jsou bud samy o sobě biologicky účinné sloučeniny nebo se dají použít jako meziprodukty pro jejich výrobu.
Je známo, že se z hydrazidů kyseliny lysergové a kyseliny isolysergové ^r^usovým odbouráním mohou získat aminy a jejich deriváty /močoviny, urethany/. Tento způsob má nevýhodu, že azid vzniklý z hydrazidů není konfiguračně stabilní za reakčních podmínek a přítomný amin nebo jeho derivát je znečištěn jiným isomerem /A. Hoffmann, Helv. 30 44 /1947/ a F. Troxler, Helv. 30 163 /1947//.
Nyní bylo nalezeno, že se 84- “a 8/3 -a^iinoergoliny a jejich deriváty mohou 'vyrobit snadno a přitom se dosáhne vysoké'čistoty způsobem podle vynálezu, ježto nedochází k isomeraci na uhlíku v poloze 8.
Způsob pocfe vynálezu se provádí tak, že se například amid kyseliny 84· -ergolinkarboxylové rozpustí v aproticknu polárním rozpouštědle a potom se k němu pomalu přidá octan olovičitý,. přičemž Líakčýí teplota nemá stoupnout nad teplotu místnosti. Přitom je účelné pracovat za vnějšího chlazení, například ledovou vodou.
Vhodná rozpouštědla jsou například a·í·tGOýirll, hexamítylamie kyseliny fosforečné, eimetylformamid a dimítylacítaciú. PoIoí .. reakční směs, nyní obsahující 8<-írgolΐýiзo kyanát, nechá reagovat s vodou v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny sírové nebo kyseliny chloristé, na 8Z--ergolinamin nebo s reaktivním aminem, jako monoalkylaminem nebo dialkylaminem, například metylaminem, dimetylaminem, metyletylaminem nebo dietylaminem na odpovídající derivát 8<£ -ergolinylmočoviny. Analogickým způsobem se nechá reagovat amid kyseliny 8Í) -ergolinkarboxylové na 8/3 -ergolinamin nebo jeho močovinový derivát.
Octan olovičitý se používá v přebytku 1,5 až 4, s výhodou 1,75 až 2,5 molárních ekvivalentů.
Následující zpracování se provádí obvyklým způsobem, jako tromytím, filtrací, rekrystalizací, extrakcí a chromatografií.
Ukazuje se, že je účelný přídavek uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, protože tyto sloučeniny váží kyselinu octovou a tak se zabrání tvorbě acylaminů adicí kyseliny octové z octanu olovičitého na isokyanát. Tyto sloučeniny se používají v množství 5 až 10 molárních ekvivalentů, vztaženo na použitý ergolin.
požadovaný konečný produkt získat ye formě adiční soli s kyselinou, volná rozpustí například v etanolu a nechá reagovat s požadovanou kyselinou. jsou vhodné všechny fyziologicky nezávadné kyseliny; příkladně se jmenují
Má-li se sloučenina se Jako kyseliny kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina dusitá nebo kyselina fosforitá nebo organické kyseliny, jako například alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Fyziologicky nezávadné soli těchto kyselin jsou tedy například sulfát, hydrogensulfát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, chlorid, bromid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kapronát, heptanoát, propiolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, hydrogenmaleát, mandlát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, metylbenzoát, hydrobenzoát, metoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, /3-hvdroxybutyrát, glykolát, tartrát, metansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Průběh postupu podle vynálezu je překvapující, nebo, by se dalo očekávat, že octan olovičitý bude působit na indolovou část ergolinové molekuly na uhlíku v poloze 3 nebo 2 nebo na bázický dusík v poloze 6.
Na základě prací o indolu /jako například R. J. Sundberg, The Chemistry of Indoles in Organic Chemistry, sv. 18, Academie Press, New York a Londýn 1970 a zvláště str. 300/ dalo by se očekávat, že na indolové sloučeniny působí octan olovičitý.
Následující příklady mají osvětlit způsob podle vynálezu.
Příklad 1
534,6 mg /2 mmol/ amidu kyseliny isolysergové se rozpustí v 10 ml dirnetylfoxmamidu. Po přidání 0,6 g uhličitanu draselného se za chlazení ledovou vodou přidá po částech 1,8 g 98 % /4 mmol/ octanu olovičitého během 3 minut do reakční směsi, míchá se 5 minut a přikape 8 ml čerstvě destilovaného dietylarnnnu. Po 10 minutách, se reakční roztok zředěný 50 ml metylchloridu promyje dvakrát vždy 10 ml 16% vodného roztoku amoniaku a poté opět promyje 500 ml vody. Organická fáze vysušená síranem hořečnatým a potom odpařená se zpracuje na 50 g oxidu nJ.iní tóno /neutrální, stupeň aktivity II/ za použití směsi metylenchloridu a ety l.aaOtát v pernim 80 : 20.
Odparek zbývající po odpaření, který sestává z 3-/9,10-didehydro-6-metyl-8Z/-ergolinyl/-l,1-dietylmočoviny, se rozpustí v 10 ml etanolu, k tomu se přidá 0,25 g kyseliny malei-óvé v 5 ml etanolu, odpaří na dvě třetiny objemu a nechá krystalovat po přidání očkovacích krystalů přes noc v chladničce. Izoluje se 0,51 g hydrogenmaleátu 3-/9,10-didehydro“6-metyl-8(£ -ergolinyl/-l,1-dietylmoČoviny.
/Z/^5» +288 °C, c = 0,5 /met^o!/.
Příklad 2
267,3 mg /1 mmol/ amidu kyseliny isolysergové se nechá reagovat s octanem olovičitým jako je popsáno v příkladě 1. Reakční směs se potom opatrně vnese do 25 ml IN kyseliny sírové, která byla napřed zahřáta na eeplotu 85 °C, míchá 5 rnn^ za ^p.lo^ 80 °C, po ochlazení se po částech přidají 2 g hydrogenuhllčitanu sodného a po přidání 25 ml metylenchloridu se míchá 15 minut. Celý reakční roztok se přefiltruje přes kře—elinu a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml -etylenchloridu. Odparek ze spojené -etylenchloridové fáze se zpracuje na silikagelu se směsí metanolu a vody v průměru 95 : 5. získá se 84 mg 9,10-didehydro-6-meyylrgoolio-8<t -aminu.
/<Z/25= +260°, c = 0,5 /pyridin/.
Příklad 3
Analogicky jako v příkladu 1 se nechá reagovat 295 mg amidu kyseliny 9,10-didehydroo6oiopropyl-8ce -ergolinkarboxylové s octa-em olovičitým na isokyanát, který se nechá dále reagovat s dietyla-ine- na odpovídající močovinu. Po zpracování a po chromatografií na oxidu hlinitém se směsí metylenchloridu a etylacetátu se získá 120 mg 3rZ9,10odidehydroo6-n-propyO-8<· -ergolinyl/-l,1odieeyl—očoviny.
Výroba výchozího materiálu:
Z 3,1 g -etylesteru kyseliny 9,10-didehydroo6oil-propy 1-8/3 -ergoli-karboxylové se získá ponecháním v roztoku amoniaku v etylenglykolu směs iso—erních amidů, ze které se chrcffatograficky oddělí 1,2 g amidu kyseliny 9,10-dίdehydro-6-i-propyl-8<e -ergolinkarboxylové,
AZ/25= +297°, c °·0,5 /pyridin/.
Příklad 4
538 mg /2 mmol/ amidu kyseliny G-metylergc lin-OeZ-ka rboxylové se nechá reagovat jako v příkladě 1 s octanem olovičieý- na isokyanát a ten se převede s dietylf-iiem -a 1,lodietyУ-3-/6-meУyO-8·· -ergo^ny^-očovi-u. Výtěžek 290 mg.
//«5= +29° /0,5% v chyorofor-uZ.
Výroba výchozího materiálu.
V asi 10 -у bezvodého f-onifku se rozpust za ^p^^ -7° °C 10° mg liehia a při této teplotě sc· přidá 1 mmol amidu kyseliny isolysergové a 1,5 mmol aiiУiiu v 5 ml eeerahydrofurfiu během několika -i-ue. Když se roztok odbarví přidá se ještě malé množství lithia. Potom se roztok -íchá za teploty -70 °c 30 -ϊ-γ: a plí-dáv^i chLorid amo-iý až k odbarvení a poté se amoniak odpaří. Odparek se vyjme nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasytí chloridem sodný— a vytřepe chloroforme- nebo etylacetátem. Organická fáze se pavaří se sírane— sodným, odpaří a odparek krysealuje z: etanoliÍ. Ve výtěžku 90 % se získá amid kyseliny 6omeeylergolino8efokfrboxylové.
/°f/^5= +2°, c -0,5 /pyridin/.
Příklad 5
Obdobně jako v příklade 1 se nechá reagovat amid kyseliny 6-n-propylergol.in-8«C -karboxylové, který se získal redukcí amidu kyseliny 9,10-didehydro-6-n-propylergolin-8dí -karboxylové s lithiem v kapalném amoniaku, na 1,1-dietyl-3-/б-n-propy l“80C-e.rgolinyl·/močovinu. Po chromatografií a reakci s kyselinou vinnou se sloučenina isoluje ve formě tartrátu. Výtěžek: 45 % teorie.
/'«/j2)3 +15) °, /°,5% v pyridinu/.
Příklad 6
Analogicky jako v příkladě 1 se 267 mg /1 mmol/ amidu kyseliny lysergové oxiduje octanem olovičitým a vzniklý isokyanát nechá reagovat s dietylaminem na 3-/9,10-didehydro-6-metyl-8«.-ergolinyl/-l,1-diétylmočovinu. Výtěžek 210 mg.
/<χ·/θ5 + 1W /0,5% v pyridinu/
Příklad 7
267 mg /1 mmol/ amidu kyseliny lysergové se nechá reagovat s octanem olovičitým a dále zpracuje jako je popsáno a příkladě 2, přičemž se získá 110 mg 9,lO-didehydro-6metylergolin-8 /3 -aminu.
Л//^5- °, /0/5% v pyridinu/.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů ergolinů obecného vzorce I /1// kdeCg-.— C — znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu r1 znarnená atom sod^u nebo zljytek. vzorce seskupení NR1 může být. v poloze « net>o /X mezi sousedními atomy uhlíku,CONEt, ve kterém Et představuje etyl r2 představuje nižší alkylovou skupina až se 3 atomy uhlíku, a solí z odpovídajících amidů kyseliny argolinylkarboxylové a fyziologicky snášenlivých kyselin, vyznačující se tím, že se amid kyseliny karboxylové obecného vzorce II kdeCn---Сю a r1 mají výše uvedený význam, /11/, působí v aprotickém polárním rozpouštědle octanem olovičitým, v přebytku 1,5 až 4 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství použitého amidu kyseliny ergolinylkarboxylové, za teplot v rozmezí 0 až 25 °C a isok.yanát vzniklý jako meziproduk.t se zaseje s votíou na teplotu 70 až 90 °c v přítomnosti zředěné minerál kyseliny nebo se nechá reagovat s dietylaminem za teploty místnosti a popřípadě se potom převede s fyziologicky snášenlivou kyselinou na odpovídající adiční sůl s kyselinou. 2 *
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se k reakční směsi přidá bezvodý uhličitan alkalického kovu nebo alkalické zeminy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3135305A DE3135305C2 (de) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS642282A2 CS642282A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241122B2 true CS241122B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=6141023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS826422A CS241122B2 (en) | 1981-09-03 | 1982-09-03 | Method of ergoline derivatives production |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4748248A (cs) |
| EP (1) | EP0074921B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5855483A (cs) |
| AT (1) | ATE11289T1 (cs) |
| AU (1) | AU555576B2 (cs) |
| CA (1) | CA1175813A (cs) |
| CS (1) | CS241122B2 (cs) |
| DD (1) | DD203544A5 (cs) |
| DE (2) | DE3135305C2 (cs) |
| DK (1) | DK161646C (cs) |
| ES (1) | ES515428A0 (cs) |
| GR (1) | GR76897B (cs) |
| HU (1) | HU186969B (cs) |
| IE (1) | IE53437B1 (cs) |
| IL (1) | IL66679A (cs) |
| SU (1) | SU1272988A3 (cs) |
| YU (1) | YU199282A (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| HU195810B (en) * | 1984-12-24 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US20060171795A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Cromwell Stephen D | Substantial embedment of metallic debris |
| JP2010119349A (ja) * | 2008-11-20 | 2010-06-03 | Shinichi Okamoto | 即席のパンなどの穀物粉加工食品の製造方法 |
| WO2016118539A2 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Xoc Pharmaceuticls, Inc. | Isoergoline compounds and uses thereof |
| HK1248215A1 (zh) | 2015-01-20 | 2018-10-12 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | 麦角灵化合物及其用途 |
| WO2018223065A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3063869D1 (en) * | 1979-06-13 | 1983-07-28 | Schering Ag | (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-09-03 DE DE3135305A patent/DE3135305C2/de not_active Expired
-
1982
- 1982-08-03 SU SU823470940A patent/SU1272988A3/ru active
- 1982-08-17 DK DK368382A patent/DK161646C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 AT AT82730112T patent/ATE11289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 EP EP82730112A patent/EP0074921B1/en not_active Expired
- 1982-08-23 DE DE8282730112T patent/DE3261963D1/de not_active Expired
- 1982-08-30 IL IL66679A patent/IL66679A/xx unknown
- 1982-08-31 DD DD82242909A patent/DD203544A5/de unknown
- 1982-08-31 AU AU87863/82A patent/AU555576B2/en not_active Ceased
- 1982-09-01 GR GR69181A patent/GR76897B/el unknown
- 1982-09-01 ES ES515428A patent/ES515428A0/es active Granted
- 1982-09-02 HU HU822824A patent/HU186969B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-02 CA CA000410636A patent/CA1175813A/en not_active Expired
- 1982-09-03 IE IE2156/82A patent/IE53437B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-03 YU YU01992/82A patent/YU199282A/xx unknown
- 1982-09-03 CS CS826422A patent/CS241122B2/cs unknown
- 1982-09-03 JP JP57152871A patent/JPS5855483A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-13 US US06/808,804 patent/US4748248A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4748248A (en) | 1988-05-31 |
| SU1272988A3 (ru) | 1986-11-23 |
| IL66679A0 (en) | 1982-12-31 |
| JPS5855483A (ja) | 1983-04-01 |
| IE53437B1 (en) | 1988-11-09 |
| YU199282A (en) | 1985-03-20 |
| CS642282A2 (en) | 1985-07-16 |
| CA1175813A (en) | 1984-10-09 |
| ES8305361A1 (es) | 1983-05-01 |
| DK161646C (da) | 1992-01-06 |
| ATE11289T1 (de) | 1985-02-15 |
| EP0074921A1 (en) | 1983-03-23 |
| AU555576B2 (en) | 1986-10-02 |
| AU8786382A (en) | 1983-03-10 |
| IE822156L (en) | 1983-03-03 |
| EP0074921B1 (en) | 1985-01-16 |
| IL66679A (en) | 1986-04-29 |
| HU186969B (en) | 1985-10-28 |
| DK161646B (da) | 1991-07-29 |
| ES515428A0 (es) | 1983-05-01 |
| DD203544A5 (de) | 1983-10-26 |
| DK368382A (da) | 1983-03-04 |
| DE3135305A1 (de) | 1983-03-10 |
| DE3135305C2 (de) | 1983-07-21 |
| GR76897B (cs) | 1984-09-04 |
| JPH0239511B2 (cs) | 1990-09-05 |
| DE3261963D1 (en) | 1985-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1097199A3 (ru) | Способ получени производных (2-галоидэрголинил)- @ , @ -диэтилмочевины или их солей | |
| AU2022203506A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING 7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF | |
| IE49991B1 (en) | New(ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives,a process for their manufacture and their use as medicaments | |
| DK144160B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-thiomethylergoliner | |
| CS241122B2 (en) | Method of ergoline derivatives production | |
| CS241071B2 (en) | Method of substituted ergolines production | |
| US3755328A (en) | Process for preparing ergot alkaloids | |
| US4417051A (en) | Process for the preparation of 8α-substituted 6-methylergolines | |
| EP1114050B1 (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative ( methanesulfonate sesquihydrate ) | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| DK143804B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater | |
| US6121449A (en) | Process for preparing carboxamido-4-azasteroids | |
| Hermkens et al. | Intramolecular Pictet-Spengler reaction of N-alkoxytryptophans and tryptamines. 2. Synthesis of corynanthe alkaloid derivatives containing a tetrahydro-1, 2-oxazine as the D ring | |
| SU493965A3 (ru) | Способ получени д-2-замещенных-6-алкил8-замещенных эрголинов | |
| US3846433A (en) | Process for preparing ergot alkaloids | |
| SU469251A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений | |
| SU372813A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| SU542475A3 (ru) | Способ получени алкалоидов спорыньи | |
| GB2177090A (en) | 10???-methoxy-6-methyl-ergoline derivatives | |
| IE46595B1 (en) | 4-thia-2,6-diazabicyclo(3.2.0)heptane derivatives | |
| CS262581B1 (cs) | 2-Trffluoracetylderfvéty ergolinu a způsob jejich výroby | |
| GB2065113A (en) | Ergoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL7907122A (nl) | Bromeringswerkwijze. | |
| DK146564B (da) | Lysergsyrederivater | |
| CS209541B2 (en) | Method of making the n-chlorimides |