Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Method of ergoline derivatives production
CS241122B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Gerhard Sauer Gregor Haffer
Description
translated from
Vynález se týká způsobu výroby derivátů ergolinu obecného vzorce I
HNR1
/I/.
kde Cg---Č1o r1 znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi sousedními atomy uhlíku, znamená atom vodíku netio zbytek vzorce
CONEt, ve kterém Et představuje etyl a seskupení -NR' může být v potoze e neloo β , H R představuje nižší alkylovou skupinu až se 3 atomy uhlíku, a solí z kyselin, odpovídajících amidů kyseliny který spočívá v tom, že se . . na ergolinylkarboxylové a fyziologicky snášenlivých amid kyseliny karboxylové obecného vzorce II
/II/, kde
R a Cg---Cj mýjí výše uvedenývýznam, působí v aprotickém polárním rozpouštědle octanem olovičitým v přebytku 1,5 až 4 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství použitého amidu kyseliny ergolinylkarboxylové, za teplot v rozmezí 0 až 25 °C a isokyanát vzn^l-ý jako mez^ročlukt se zaseje na top^tu 70 až 90 °C v pHtomnosti zředěné kyseliny s nebo se necM reagovat s dietylaminem za teploty místnosti a popřípadě se potom přemedí s fyziologicky snášenlivou kyselinou na odpovídající adiční sůl s kyselinou.
Při provádění tohoto způsobu se účelně k reakční směsi přidává bezvodý uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy.
Ergoliny vyrobitelné způsobem podle vynálezu jsou bud samy o sobě biologicky účinné sloučeniny nebo se dají použít jako meziprodukty pro jejich výrobu.
Je známo, že se z hydrazidů kyseliny lysergové a kyseliny isolysergové ^r^usovým odbouráním mohou získat aminy a jejich deriváty /močoviny, urethany/. Tento způsob má nevýhodu, že azid vzniklý z hydrazidů není konfiguračně stabilní za reakčních podmínek a přítomný amin nebo jeho derivát je znečištěn jiným isomerem /A. Hoffmann, Helv. 30 44 /1947/ a F. Troxler, Helv. 30 163 /1947//.
Nyní bylo nalezeno, že se 84- “a 8/3 -a^iinoergoliny a jejich deriváty mohou 'vyrobit snadno a přitom se dosáhne vysoké'čistoty způsobem podle vynálezu, ježto nedochází k isomeraci na uhlíku v poloze 8.
Způsob pocfe vynálezu se provádí tak, že se například amid kyseliny 84· -ergolinkarboxylové rozpustí v aproticknu polárním rozpouštědle a potom se k němu pomalu přidá octan olovičitý,. přičemž Líakčýí teplota nemá stoupnout nad teplotu místnosti. Přitom je účelné pracovat za vnějšího chlazení, například ledovou vodou.
Vhodná rozpouštědla jsou například a·í·tGOýirll, hexamítylamie kyseliny fosforečné, eimetylformamid a dimítylacítaciú. PoIoí .. reakční směs, nyní obsahující 8<-írgolΐýiзo kyanát, nechá reagovat s vodou v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny sírové nebo kyseliny chloristé, na 8Z--ergolinamin nebo s reaktivním aminem, jako monoalkylaminem nebo dialkylaminem, například metylaminem, dimetylaminem, metyletylaminem nebo dietylaminem na odpovídající derivát 8<£ -ergolinylmočoviny. Analogickým způsobem se nechá reagovat amid kyseliny 8Í) -ergolinkarboxylové na 8/3 -ergolinamin nebo jeho močovinový derivát.
Octan olovičitý se používá v přebytku 1,5 až 4, s výhodou 1,75 až 2,5 molárních ekvivalentů.
Následující zpracování se provádí obvyklým způsobem, jako tromytím, filtrací, rekrystalizací, extrakcí a chromatografií.
Ukazuje se, že je účelný přídavek uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, protože tyto sloučeniny váží kyselinu octovou a tak se zabrání tvorbě acylaminů adicí kyseliny octové z octanu olovičitého na isokyanát. Tyto sloučeniny se používají v množství 5 až 10 molárních ekvivalentů, vztaženo na použitý ergolin.
požadovaný konečný produkt získat ye formě adiční soli s kyselinou, volná rozpustí například v etanolu a nechá reagovat s požadovanou kyselinou. jsou vhodné všechny fyziologicky nezávadné kyseliny; příkladně se jmenují
Má-li se sloučenina se Jako kyseliny kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina dusitá nebo kyselina fosforitá nebo organické kyseliny, jako například alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Fyziologicky nezávadné soli těchto kyselin jsou tedy například sulfát, hydrogensulfát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, chlorid, bromid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kapronát, heptanoát, propiolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, hydrogenmaleát, mandlát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, metylbenzoát, hydrobenzoát, metoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, /3-hvdroxybutyrát, glykolát, tartrát, metansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Průběh postupu podle vynálezu je překvapující, nebo, by se dalo očekávat, že octan olovičitý bude působit na indolovou část ergolinové molekuly na uhlíku v poloze 3 nebo 2 nebo na bázický dusík v poloze 6.
Na základě prací o indolu /jako například R. J. Sundberg, The Chemistry of Indoles in Organic Chemistry, sv. 18, Academie Press, New York a Londýn 1970 a zvláště str. 300/ dalo by se očekávat, že na indolové sloučeniny působí octan olovičitý.
Následující příklady mají osvětlit způsob podle vynálezu.
Příklad 1
534,6 mg /2 mmol/ amidu kyseliny isolysergové se rozpustí v 10 ml dirnetylfoxmamidu. Po přidání 0,6 g uhličitanu draselného se za chlazení ledovou vodou přidá po částech 1,8 g 98 % /4 mmol/ octanu olovičitého během 3 minut do reakční směsi, míchá se 5 minut a přikape 8 ml čerstvě destilovaného dietylarnnnu. Po 10 minutách, se reakční roztok zředěný 50 ml metylchloridu promyje dvakrát vždy 10 ml 16% vodného roztoku amoniaku a poté opět promyje 500 ml vody. Organická fáze vysušená síranem hořečnatým a potom odpařená se zpracuje na 50 g oxidu nJ.iní tóno /neutrální, stupeň aktivity II/ za použití směsi metylenchloridu a ety l.aaOtát v pernim 80 : 20.
Odparek zbývající po odpaření, který sestává z 3-/9,10-didehydro-6-metyl-8Z/-ergolinyl/-l,1-dietylmočoviny, se rozpustí v 10 ml etanolu, k tomu se přidá 0,25 g kyseliny malei-óvé v 5 ml etanolu, odpaří na dvě třetiny objemu a nechá krystalovat po přidání očkovacích krystalů přes noc v chladničce. Izoluje se 0,51 g hydrogenmaleátu 3-/9,10-didehydro“6-metyl-8(£ -ergolinyl/-l,1-dietylmoČoviny.
/Z/^5» +288 °C, c = 0,5 /met^o!/.
Příklad 2
267,3 mg /1 mmol/ amidu kyseliny isolysergové se nechá reagovat s octanem olovičitým jako je popsáno v příkladě 1. Reakční směs se potom opatrně vnese do 25 ml IN kyseliny sírové, která byla napřed zahřáta na eeplotu 85 °C, míchá 5 rnn^ za ^p.lo^ 80 °C, po ochlazení se po částech přidají 2 g hydrogenuhllčitanu sodného a po přidání 25 ml metylenchloridu se míchá 15 minut. Celý reakční roztok se přefiltruje přes kře—elinu a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml -etylenchloridu. Odparek ze spojené -etylenchloridové fáze se zpracuje na silikagelu se směsí metanolu a vody v průměru 95 : 5. získá se 84 mg 9,10-didehydro-6-meyylrgoolio-8<t -aminu.
/<Z/25= +260°, c = 0,5 /pyridin/.
Příklad 3
Analogicky jako v příkladu 1 se nechá reagovat 295 mg amidu kyseliny 9,10-didehydroo6oiopropyl-8ce -ergolinkarboxylové s octa-em olovičitým na isokyanát, který se nechá dále reagovat s dietyla-ine- na odpovídající močovinu. Po zpracování a po chromatografií na oxidu hlinitém se směsí metylenchloridu a etylacetátu se získá 120 mg 3rZ9,10odidehydroo6-n-propyO-8<· -ergolinyl/-l,1odieeyl—očoviny.
Výroba výchozího materiálu:
Z 3,1 g -etylesteru kyseliny 9,10-didehydroo6oil-propy 1-8/3 -ergoli-karboxylové se získá ponecháním v roztoku amoniaku v etylenglykolu směs iso—erních amidů, ze které se chrcffatograficky oddělí 1,2 g amidu kyseliny 9,10-dίdehydro-6-i-propyl-8<e -ergolinkarboxylové,
AZ/25= +297°, c °·0,5 /pyridin/.
Příklad 4
538 mg /2 mmol/ amidu kyseliny G-metylergc lin-OeZ-ka rboxylové se nechá reagovat jako v příkladě 1 s octanem olovičieý- na isokyanát a ten se převede s dietylf-iiem -a 1,lodietyУ-3-/6-meУyO-8·· -ergo^ny^-očovi-u. Výtěžek 290 mg.
//«5= +29° /0,5% v chyorofor-uZ.
Výroba výchozího materiálu.
V asi 10 -у bezvodého f-onifku se rozpust za ^p^^ -7° °C 10° mg liehia a při této teplotě sc· přidá 1 mmol amidu kyseliny isolysergové a 1,5 mmol aiiУiiu v 5 ml eeerahydrofurfiu během několika -i-ue. Když se roztok odbarví přidá se ještě malé množství lithia. Potom se roztok -íchá za teploty -70 °c 30 -ϊ-γ: a plí-dáv^i chLorid amo-iý až k odbarvení a poté se amoniak odpaří. Odparek se vyjme nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasytí chloridem sodný— a vytřepe chloroforme- nebo etylacetátem. Organická fáze se pavaří se sírane— sodným, odpaří a odparek krysealuje z: etanoliÍ. Ve výtěžku 90 % se získá amid kyseliny 6omeeylergolino8efokfrboxylové.
/°f/^5= +2°, c -0,5 /pyridin/.
Příklad 5
Obdobně jako v příklade 1 se nechá reagovat amid kyseliny 6-n-propylergol.in-8«C -karboxylové, který se získal redukcí amidu kyseliny 9,10-didehydro-6-n-propylergolin-8dí -karboxylové s lithiem v kapalném amoniaku, na 1,1-dietyl-3-/б-n-propy l“80C-e.rgolinyl·/močovinu. Po chromatografií a reakci s kyselinou vinnou se sloučenina isoluje ve formě tartrátu. Výtěžek: 45 % teorie.
/'«/j2)3 +15) °, /°,5% v pyridinu/.
Příklad 6
Analogicky jako v příkladě 1 se 267 mg /1 mmol/ amidu kyseliny lysergové oxiduje octanem olovičitým a vzniklý isokyanát nechá reagovat s dietylaminem na 3-/9,10-didehydro-6-metyl-8«.-ergolinyl/-l,1-diétylmočovinu. Výtěžek 210 mg.
/<χ·/θ5 + 1W /0,5% v pyridinu/
Příklad 7
267 mg /1 mmol/ amidu kyseliny lysergové se nechá reagovat s octanem olovičitým a dále zpracuje jako je popsáno a příkladě 2, přičemž se získá 110 mg 9,lO-didehydro-6metylergolin-8 /3 -aminu.
Л//^5- °, /0/5% v pyridinu/.
Claims (2)
Hide Dependent
translated from
Claims (2)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů ergolinů obecného vzorce I /1// kdeCg-.— C — znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu r1 znarnená atom sod^u nebo zljytek. vzorce seskupení NR1 může být. v poloze « net>o /X mezi sousedními atomy uhlíku,CONEt, ve kterém Et představuje etyl r2 představuje nižší alkylovou skupina až se 3 atomy uhlíku, a solí z odpovídajících amidů kyseliny argolinylkarboxylové a fyziologicky snášenlivých kyselin, vyznačující se tím, že se amid kyseliny karboxylové obecného vzorce II kdeCn---Сю a r1 mají výše uvedený význam, /11/, působí v aprotickém polárním rozpouštědle octanem olovičitým, v přebytku 1,5 až 4 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství použitého amidu kyseliny ergolinylkarboxylové, za teplot v rozmezí 0 až 25 °C a isok.yanát vzniklý jako meziproduk.t se zaseje s votíou na teplotu 70 až 90 °c v přítomnosti zředěné minerál kyseliny nebo se nechá reagovat s dietylaminem za teploty místnosti a popřípadě se potom převede s fyziologicky snášenlivou kyselinou na odpovídající adiční sůl s kyselinou. 2 *
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se k reakční směsi přidá bezvodý uhličitan alkalického kovu nebo alkalické zeminy.