JPS5855483A - エルゴリン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： 〔式中０．二’１Ｇは０−〇−単結合又は二重結合を表
わし、Ｒ１は水素かもしくはＲが水素、メチル又はエチ
ルを表わす０ＯＮ１２基を表わし、その際ＭＲ”はα−
又はβ−位であってよく、かつＲ２はａ原子３個ま１を
有する低級アルキル基を表わす〕のエルザリン又はその
塩を相応する工Ａ／：／リニルカルゼン酸アミドから製
造する方法において、そのカルメン酸アミドを中性の極
性溶剤中１酢酸船（ｙ）１処理しかつ中間形成されたイ
ソシアネートを水又は０原子４個までの七ノー又はジア
ルキルアミンと反応させかつ場合により次い１生理学的
に認容な酸により相応する塩に変換することを゛特徴と
するエルザリン誘導体の製法並びに他の目的は前記の任
意の反応混合物に乾燥アルカリ金目−又はアルカリ土類
金属炭酸塩を添加することを特徴とするエルゴリン誘導
体の製法に関する。

本発明により製造することの１きるエルザリンはそれ自
体生物学的に有効な化合物か又はそれを製造するための
中間生成物！ある。

り七ルグ酸及びイソリセルグ酸のヒドラジドからクルチ
ウス分解によりアミン及びその誘導体（尿素、ウレタン
）を生成し得ることは知られている。しかしこの方法は
１．ヒドラジドから形成されたアジド力ｊｌ応条件下に
配位安定！はなくかつそれぞれア℃、ミン又はアミン誘
導体が他の異性体ｆ不純化されているという欠点を有す
る（　Ａ、　Ｈｏｆｆｍａｎｎ着、“Ｈａｌｔ、”　、
　３０巻、４４頁（１９４７年）及びν、　Ｔｒｏｘｌ
ｓｒ著、　”　Ｈｅ１ｖ、”、３０巻、１６３頁（１９
４７年）〕。

ところ１、本発明により８α−及び８β−アくノニルボ
リン及びその誘導体が簡単かつ高純度を製造１きること
が判明した。それというのも０−８″ｔ’は異性化が行
なわれないからである。

それ故、本発明方法は、例えば８α−エルノリンーカル
ーン酸アミドを中性極性溶剤中に溶解し、次いで酢酸鉛
１／）を徐々に加え、その際に反応温度は室温を上回ら
ないようにして行なう。このためには例えば氷水１外部
冷却すると有利である。好適な溶剤は、例えばアセトニ
トリル、ヘキサメチルリン讃トリアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドである。次いで、８α
−エルザリン−イソシアネートを含有する反応混合物を
硫酸又は過塩素酸のような酸の存在において水と反応さ
せて８α−エルザリン−アミンに変換するか又はモノ−
又はジアルキルアミンのような反応性アミン、例えばメ
チルアミン、ジメチルアミン、メチルエチルアミン又は
ジエチルアミンと反応させて相応する８α−エルノリニ
ル−尿素誘導体に変換する。同様にして、８β−エルゴ
リンカルダン酸ア之ドをエルザリン−８β−アミン又は
その尿素誘導体に変換する。

酢酸鉛（Ｒ１）は１．５〜４モル当量、殊に１．７５〜
２．５モル当量の過剰量！使用する。引続く後処理は、
洗浄、濾過、再結晶、抽出及びりｐマドグラフィのよう
な常法１行なう。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸カルシウムのよ
うなアルカリ金属−又はアルカリ土類金属炭酸塩の添加
が有利であることが明らかになった。それというのもこ
れが酢酸と結合し、それ故酢酸船（ｆ）からの酢酸がイ
ソシアネ−トへ付加することによるアシルアミンの形成
が回避されるからである。炭酸塩は使用するエルザリン
に対して５〜１０モル当量の量で使用する。

最終生成物が付加塩の形！あることを所望する場合、遊
離化合物を例えばエタノール中に溶解しかつ所望の酸と
反応させる。酸としてはすべての生理学的に安全な酸が
好適である。例えば次のものが挙げられる：塩化水素酸
、リン酸、硫酸、臭化水素酸、亜硝酸又は亜リン酸もし
くは有機酸９例えば脂肪族のモノ−又はジヵルｉｌン酸
、７ｘ二／’Ｉ換さｈたアルカンカルミン酸、ヒドロキ
シアルカンカルＩン酸又はアルヵンジカルゼン酸、芳香
族酸又は脂肪族又は芳香族のスルホン酸。それ故、これ
らの酸の化０的に安全な塩は、例′えばサルフェート、
水素サルフェート、ホスフェート、モノ水嵩ホス７エー
　）　、　シ水’ｌ／ｌホスフェート、クロリド、プロ
ミド、アセテート、プロピオネート、デヵノエーシ、カ
ブリレート、アクリレート、本ルミエート、イソゾチレ
ート、カプロネート、ヘゾタノエート、プロピオレート
、マロネート、スクシネート、スペレート、七ノ９シネ
−）、水素マレエート、−ｘンデレート、ブチン−１，
４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベン
ゾエート、クロルベンシェード、メチルベンゾニーＦ、
ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、７タ
レート、テレフタレート、４ンゼンスルホネート、トル
エンスルホネート。

クロルベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、
フェニルアセテート、フェニルゾロビオネート、フェニ
ルブチレート、チトレート。

ラクテート、β−ヒトｐキシブチレート、グリコレート
、タルトレート、メタンスルホネート、ソロＩ臂ンスル
ホ＊−）、ナフタリン°−１−スルホネート又はナフタ
リン−２−スルホネートである。

本発明方法による経過は、酢酸鉛（１ｖ）が〇−３もし
くは０−２の工ＡＩサリン分子のインドール部分に又は
６位の塩基性窒素に作用すると予測されていたの〒、驚
異的である。例えばゝオルガーニック・ケミストリー′
のＲ，Ｊ、ズントベルク着、′ザ・ケミストリー・オブ
・インドールズ″（“Ｏｒｇａｎｉｏ　Ｏｈｅｍ１ｓｔ
ｒｙ″；Ｒ，Ｊ、Ｓｕｎ−ｄｂｅｒｇ　、　’　Ｔｈｅ
　Ｏｈａｍｉａｔｒｙ　ｏｆ工ｎｄｏｌｅａ　’　）　
、　１８巻（１９７０年：ムｏａｄａｍｉｏ　Ｐｒ＠ｓ
ｓ　、　Ｎ、Ｙ、　＆Ｌｏｎｄｏｎ在）、特に３００頁
のようなインドールに関する研究に基づいてインドール
化合物が酢酸鉛（Ｖ）により作用されると予測された。

次に本発明方法を実施例により詳説する。

例１ イソリセルグ酸アミド５３４．６ダ（２ミリモル）をジ
メチルホルムアミド１０ｄ中に溶かす。炭酸カリウム０
．６ｇの添加後、氷水冷却下に酢酸鉛（ｆ）ＩＪｇ（！
３ｇ襲、４ミリモ／＆りを少量ずつ３分間で反応混合物
中に加え、５分間攪拌しかつ新しく蒸留したジエチルア
ミン８ｄを滴加する。１０分後に、塩化メチレン５０１
１ｊで稀釈した反応溶液を１６％−アンモニア水溶液１
１ｇ１当り１ＯＮ１６で２回洗浄し、最後に水５００１
１１−Ｑ後洗浄する。硫酸マグネシウムを介して乾燥さ
せかつ蒸発濃縮した有機相を酸化アルミニウム（中性、
活性度１）５０ｇ−ｔ’塩化メチレン／酢酸エステル８
０　：　２０を用いて濾過する。

蒸発濃縮後残留した、３−（９，１０−ジヒドロ−６−
メチｓ／−Ｂβ−エル！リニル）−１゜１−ジエチル尿
素より成る残分を千タノール１Ｏ９ｄ中に溶かし、エタ
ノール５１Ｌｔ中に溶解したマレイン酸０．２５９の溶
液を加え・２／３の容量に蒸発濃縮しかつ接種結晶の添
加後−晩冷蔵庫中１結晶させる。３−（９，１０−ジヒ
ドロ−６メチル−８α−エルノリニル）−１，１−ジエ
チル尿素−水素マレニー）　０．５１９が単離される。

［（り、、’　−＋　２８８°　ｃ　＝　０．５　（）
１４１／　−λ） 例２ 例１に記載したようにイソリセルグ酸アミド２６７．３
Ｎ９（１ミリモル）を酢酸鉛ＣＩ）と反応させる。この
反応混合物を、予め８５℃に加熱したＩＮ−硫酸２５−
中に注意深く装入し、８０℃で５分間後攪拌し、冷却後
、炭酸水素ナトリウム２ｇを少量ずつ加えかつ塩化メチ
レン２５１Ｌｔの添加後１５分間後攪拌する。全反応溶
液を珪藻土を介して濾過し、水相を塩化メチレン１回当
り２０１１Ａ！で２回抽出する。合した塩化メチレン相
の蒸発濃縮残分をメタノール／水９５：５により珪酸ゲ
ルを介して濾過する。９゜１０−ジヒドロ−６−メチル
ーエＡ／ノリンー８α−アミン８４啼が得られるＯ〔α
〕Ｄ−ａ＝＋２６０ｃ＝０．５（ピリジン） 例３ 例１と同様にして、ｓ、ｘｏ−：）ヒドロ−６−ｎ−ゾ
ロピ／ｌ’〜８α−エルノリンー力ル？ン酸アミド２９
５■を酢酸鉛（＆’）と反応させてイソシアネートに変
換し、それをジエチルアミンと反応させて相応する尿素
に変換する。後処理後、塩化メチレン／酢酸エステルを
用いて酸化７にミニラムでクロマトグラフィ処理した後
で３−（９，１０−ジヒｒロー６−ｎ−プロピル−８α
−エルノリニル）−１，１−ジエチル尿素１２０呼が得
られる。

出発物質の製造 ９．１０−ジヒドロ−６−ｎ−ゾロビ、Ａ−８β−エル
！リンー力／ｌ／／ン酸メチルエステル３．１７カラ、
エチレングリコール中のアンモニアの溶液中に滞留させ
ることにより異性体アミｒの混合物が得られ、９．１０
−ノヒｒロー６−　ｎ　−プロヒル−８α−工Ａ／ノリ
ンーカルＩン酸アミド１．２　ｇがそれからクロマトグ
ラフィにより分離される。〔α〕ｆｉ５＝＋２９７　０
−＝０．５（ピリジン） 例４ 例ｔに記載したように、６　メチル−エルゴリン−８α
−カル２ン酸アミド５３８■（２ミリモル）を酢酸鉛（
Ｗ）と反応させる。これをジエチルアミンにより１　、
１−　シエｆｌｙ　−３−（６−メチル−８α−エルノ
リニ＃）−尿素に変換する。収ｆｉ：２９０ダ〔α’）
Ｄ５＝＋２９　　（クロロホルム中０＋５％） 無水アンモニア約ｌＯｄ中に−７０℃１リチウム１００
ｍｇを溶かしかつこの温度でテトラヒドロ７ラン５Ｎｌ
中のイソリセルグ酸アミド１ミリモル及びアニリン１．
５ミリモルを数分間！加える。溶液が脱色したら、少量
のリチウムを後添加する。その後、−７０℃１３０分間
後攪拌し、塩化アンモニウムを脱色するまで加えかつア
ンモニアを蒸発させる。残分を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液中に取り、食塩で飽和しかつクロロホルム又は酢酸
エステル１振出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発濃縮しかつ残分をエタノールから結晶させる。

６−メチル−エルザリン−８α−力ルーン酸アミドが収
率９０％で得られる。（ｃｇ）”　＝＋２°　（ｃ　ｗ
　Ｏ，５、ピリジン） 例５ 例１と同様に、９，１０−ジヒドロ−６−ｎ−フロピル
ーエルザリン−８α−力ＩＶｄＺン酸アｉｆを液体アン
モニア中で１Ｊチウムで還元することにより得られる６
−ｎ−プロピル−エルゴリン−８α−カルダン酸アミド
を１．ｌ−ジエチル−３−（６−ｎ−プロピル−８α−
エルゴリニル）−尿素に反応させる。クロマトグラフィ
処理及び酒石酸との反応後にその化合物がタルトレート
として単離する。収率：ｆ！ＪＡ論量の４５％、〔α〕
ＢＳ　、、、　＋１５　　（ピリジン中０，５優）例６ 例１と一様に、リセ〃グ酸アミＰ２６７ダ（１ミリモル
）を酢酸鉛（Ｗ）で酸化しかつ形成したインシアネート
とジエチルアミンと反応させて３−（９，１０−ジヒＰ
ロー６−メチルー８β−エル！リニル）−１，１−ジエ
ｆ　＃尿素に変換する。収量２１０■、〔α）、−＋１
１０（ピリジン中０．５％） 例７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： 〔式中Ｏ９二’１０は０−〇−単結合又は二重結合を表
   わし　ｕｌは水素かもしくはＲが水素。 メチル又はエチルを表わすＯＯＭＲ，基を表わし、その
   際ＮＲ１はα−又はβ−位であってよく、かつがは０原
   子３個までを有する低級アルキル基を表わす〕のエルザ
   リン又はその塩を相応するエル！り二ルカｓｔｄン酸ア
   ミＰから製造する方法において、そのカルーン酸′ア之
   ドを中性の極性溶剤中！酢酸鉛（Ｖ）で処理しかつ中間
   形成されたインシアネートを水又は０原子４′個までの
   モノ　又はジアルキルアミンと反応させかつ場合により
   次い１生理学的に認容な酸により相応する塩に変換する
   ことを特徴とする工／Ｉ／−Ｐりン誘導体の製法。 ２、一般式： 〔式中０．＝０１゜はａ−Ｏ−単結合又は二重結合を表
   わし、Ｒ＋は水素かもしくはＲが水素。 メチル又はエチルを表わす０ＯＮＲ２基を表わし、その
   際ＨＲ’はα−又はβ−位であってよく、かつＲ２は０
   原子３個までを有する低級アルキル基を表わす〕のエル
   ザリン又はその塩を相応スるエルゴリニル力／％／ｉン
   酸アミドから製造する方法において、そのカルゼン酸ア
   ミドを中性の極性溶剤中で酢酸鉛（ｗ）１処理し、かつ
   中間形成されたイソシアネートを水又は０原子４個まで
   の七ノー又はジアルキルアミンと反応させ、前記の任意
   の反応混合物に乾燥アルカリ金属−又はアルカリ土類金
   属炭酸塩を添加しかつ場合により次いで生理学的に認容
   な酸により相応する塩に変換することを特徴とするエル
   ゴリン誘導体の製法。