KR20220101702A

KR20220101702A - 크로만 화합물의 제조 공정

Info

Publication number: KR20220101702A
Application number: KR1020227020722A
Authority: KR
Inventors: 라젠더 쿠마르 캄보즈; 샤지 조지 코추마라일; 스핀빈 베누고팔; 캄레쉬 이요틴드라 파디야; 프라바카란 카말라칸난; 쿠마르 람 나익; 사친 수바쉬 잉가왈레; 바바니 샹카르 라제쉬; 라젠드라 간파티 포와
Original assignee: 루핀 리미티드
Priority date: 2019-11-19
Filing date: 2020-11-18
Publication date: 2022-07-19
Also published as: PE20221046A1; JP2023503067A; ZA202205675B; CA3158696A1; CO2022008539A2; MX2022006087A; WO2021100059A1; US20230025246A1; AU2020386871A1; BR112022009649A2; EP4061805A1; IL292734A; ECSP22048528A; CN114929680A

Abstract

본 출원은 발화성 시약을 사용하지 않는 경제적으로 확장가능한 방식의 치환된 크로만 화합물의 제조 공정에 관한 것이다. 또한, 컬럼 크로마토그래피 정제 단계를 포함하지 않는 합성 경로를 기술한다. 또한, 본 발명은 칼슘 감지 수용체 (CaSR) 조절 물질, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산, 이의 중간산물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성에 관한 것이다.

Description

크로만 화합물의 제조 공정

관련 출원에 대한 교차 -참조

본 PCT 출원은 2019년 11월 19일자 인도 가출원 201921047127에 대해 우선권을 주장하며, 그 내용은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.

비-제한적으로, 본원에 인용된 특허, 특허 출원, 비-특허 참조문헌 및 자료 등의 모든 참조문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 개시내용은 치환된 크로만 화합물의 제조 공정에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 칼슘 감지 수용체 (CaSR)를 조절하는 물질, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산, 이의 중간산물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 효율적이고 안전한 합성 공정을 기술한다. 또한, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산, 이의 중간산물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 경제적으로 확장가능한 방식의 효율적인 정제 방법을 기술한다. 본원에 기술된 단계들은 발화성 시약 및 컬럼 크로마토그래피 정제 단계를 이용하지 않고 수행된다. 또한, 본 발명은 합성에 이용되는 중간산물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 칼슘 감지 수용체 (CaSR) 조절 물질, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산, 이의 중간산물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성 방법에 관한 것이다.

이하 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 이는 본원에 구체적으로 또는 암시적으로 언급된 임의의 정보, 간행물 또는 문헌이 선행 기술이거나 또는 언급되거나 청구된 본 발명에 필연적임을 용인하는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

칼슘 감지 수용체는 클래스 C의 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR)이다. 이것은 부갑상선 호르몬의 순환 수준을 제어함으로써 생리학적 혈청내 이온화된 칼슘 (Ca2+) 농도를 유지하는데 중요한 역할을 담당한다. 세포외 Ca2+ ([Ca² ⁺]_o)는 CaSR에 대한 일차적인 생리학적 리간드이다.

칼시미메틱 (calcimimetic)으로 지칭되는 소분자는 GPCR의 파지티브 알로스테릭 모듈레이터로서, 이미 존재하는 세포외 칼슘 이온 환경에 대한 수용체의 민감성을 조절 및 개선하고, PTH 분비를 감소시킨다. GPCR의 조절은 부갑상선 기능 항진증 및 CaSR 신호전달 저하와 관련있는 질환에 대한 잠재적인 요법으로서 조사되어 왔다. 시나칼세트 (cinacalcet)는 미국 식의약청 (FDA)으로부터 승인된 최초 CaSR 조절 물질이다. 그외 CaSR을 조절할 수 있는 분자 역시 WO2013/124828에 언급된 바와 같이 알려져 있다.

WO2013/124828은 CaSR을 조절하기 위한 치환된 크로만 화합물 시리즈를 기술하고 있다. 문헌에 언급된 한가지 구체적인 화합물은 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드이다. 이 출원에는 또한 이들 치환된 크로만 화합물에 대한 일반적인 합성 방법이 기술되어 있다. 이 출원에 언급된 방법의 단점으로서 위험해 대규모로 이용하는데 적합하지 않는 발화성 물질, 플래시 크로마토그래피와 같은 정제 기법 및 화합물을 분리하기 위한 비싼 키랄 크로마토그래피 기법의 사용 등이 있다. 이러한 합성 방법은 원치않은 불순물의 형성의 원인이 되는 가혹한 수소화 반응 조건을 또한 포함한다.

전술한 점에 비추어, 보다 경제적일 뿐 아니라 동시에 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드의 제조에 위험이 낮은 물질을 이용하는, 보다 효율적인 방법이 요구되고 있다.

본원에 기술된 발명은 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이의 합성 중간산물을 복잡하거나 긴 정제 공정을 사용하지 않고도 또한 고 순도로 공업적인 규모로 제조함으로써 이러한 한계를 극복한다.

본원에 기술 및 청구된 본 발명은, 비-제한적으로, 발명의 내용에 기술, 언급 또는 참조된 것을 비롯해 다수의 속성 및 측면을 가진다. 모두 포괄적인 것으로 의도되지 않으며, 본원에 기술 및 청구된 본 발명은, 단순 예시 목적으로 포함되고 국한되지 않는 것으로 본 발명의 내용에서 식별되는 특징 또는 구현예에 의해 또는 이들로 한정되지 않는다.

일부 측면들에서, 본원은, 복잡하거나 또는 긴 정제 공정을 이용하지 않고도 공업적인 규모로, 또한 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-B) 불순물인 약 1.0% 미만인, 특히 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 불순물이 약 0.5% 미만인, 보다 구체적으로 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 불순물이 약 0.2% 미만인, 고 순도로 제조할 수 있는, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성 경로, 뿐 아니라 합성 중간산물을 제공한다.

본원에 개시된 공정 및 방법은 비용-효율적이며, 온화하고 취급이 용이한 시약의 사용을 수반하며, 그래서 대규모의 공업적인 규모로 화합물을 제조하는 경우에도 유리하다. 또한, 이러한 공정 및 방법은 복잡하거나 또는 긴 정제 절차를 이용하지 않지만, 화합물을 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-B) 불순물 약 1.0% 미만, 구체적으로 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 불순물 약 0.5% 미만, 보다 구체적으로 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 불순물 약 0.2% 미만인 우수한 품질과 고 순도로 합성할 수 있다.

일부 측면들에서, 본 발명은 유익하게는 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 제공한다.

일부 측면들에서, 본 발명은 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 (화합물-4)의 제조 공정을 제공한다.

일부 측면들에서, 본 발명은 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-A)의 제조 공정을 제공한다.

일부 측면들에서, 본 발명은 분리/정제에 임의의 크로마토그래피 단계를 이용하지 않는, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드의 제조 공정을 제공한다.

일부 측면들에서, 본 발명은 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-B) 불순물이 약 1.0% 미만, 구체적으로 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 불순물이 약 0.5% 미만, 보다 구체적으로 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 불순물이 약 0.2% 미만인, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-A)의 제조 공정을 제공한다.

일부 측면들에서, 본 발명은 결정화 공정을 이용하며, 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-B) 불순물이 약 1.0% 미만이고, 구체적으로 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일) 벤조산 불순물이 약 0.5% 미만이고, 보다 구체적으로 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일) 벤조산 불순물이 약 0.2% 미만인, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-A)의 제조 공정을 제공한다.

일부 측면들에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트 (화합물-1)로부터 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-A)를 제조하는 공정을 제공한다:

a) 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트 (화합물-1)를 Pd/C 및 암모늄 포르메이트를 이용해 환원하여, 메틸 5-((2R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트 (화합물-2)를 수득하는 단계:

;

b) 화합물-2에 대해 Boc-탈보호 반응을 수행하여, 대응되는 아미노 메틸 2-메틸-5-((2R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 (화합물-3)를 수득하는 단계:

;

c) 화합물-3의 에스테르 기를 가수분해하고, 재결정화 기법에 의해 순수한 부분입체이성질체를 단리하여, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 (화합물-4)을 수득하는 단계:

; 및

d) 화합물-4를 이의 염산염, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드로 변환하는 단계:

.

일부 측면들에서, 화합물-4는 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 토실레이트 염 또는 탄산염으로 변환할 수 있다.

일부 측면들에서, 화합물-1에서 이중 결합이 환원되어 화합물-2가 수득되며, 이 반응은 암모늄 포르메이트 (10 eq) 및 5% Pd/C (50% wet 및 10% w/w 로딩), 10% Pd/C 또는 2% Pd/C를 에틸아세테이트-메탄올 용매 시스템 중에서 약 33℃ 내지 약 34℃에서의 가열 하에 이용함으로써 이루어진다. 이러한 이동 수소화 (transfer hydrogenation)는 수소원으로서 포르메이트, 예를 들어, 암모늄 포르메이트 또는 소듐 포르메이트를 수성 또는 유기 용매 중에서 이용하여 Pd-C 촉매에 의해 수행할 수 있다. 본 발명자들은 환원제로서 외인성 수소 기체가 필요없는, 합성 경로를 안전하게 확장할 수 있는 수소원으로서 포르메이트를 수반한 화합물-A의 합성 경로를 설계하였다. 외인성 수소 기체를 사용하지 않음으로써 또한 수소 기체 폭발과 관련한 위험을 최소화하기 위해 필요할 수 있는, 규모 확대에 필요한 기반 비용이 절약된다. 이에 본 발명자들은 외인성 수소 기체의 사용을 수반하지 않는 본원에 기술된 합성 경로가 상당히 유용하다는 것을 인지하게 되었다.

일부 측면들에서, 화합물-1의 이중 결합의 환원을 통한 화합물-2의 수득은 약 10℃ 내지 약 50℃, 더 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 33℃의 온도에서 이루어진다. 이 반응은 할로겐화 탄화수소, C₆ - C₁₄ 방향족 탄화수소, C₁ - C₅ 알코올, C₂ - C₇ 에스테르, C₄ - C₇ 에테르, C₁ - C₅ 카르복시산, 물 또는 적절한 이들의 혼합물을 포함 또는 배제할 수 있는, 임의의 적절한 용매 중에서 이루어질 수 있다. 일부 측면들에서, 반응 용매는 물, 메탄올, 이소프로필 알코올, 다이클로로메탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에테르 및 이들의 조합을 포함 또는 제외할 수 있다.

일부 측면들에서, 화합물-2에 대한 Boc-탈보호 반응은 메탄올 중에서 약 63℃ 환류 하에 염산을 이용함으로써 이루어진다. 일부 측면들에서, 염산의 농도는 6 N HCl 수용액이다. 일부 측면들에서, Boc-탈보호는 AlCl₃, 트리플루오로아세트산/다이클로로메탄, 또는 트리메틸 실릴 아이오다이드와 메탄올의 순차적인 처리를 이용해 이루어질 수 있다. 일부 측면들에서, Boc 탈보호는 양이온 스캐빈저의 존재 하에 이루어질 수 있다. 양이온 스캐빈저는 아니솔 또는 티오아니솔을 포함 또는 제외할 수 있다.

일부 측면들에서, 화합물-3의 가수분해는 약 55℃에서의 가열 하에 메탄올-테트라하이드로푸란 용매 시스템 중의 소듐 하이드록사이드를 이용함으로써 수행된다. 일부 측면들에서, 가수분해는 임의의 하이드록사이드 염기 (예, 리튬 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 세슘 하이드록사이드)를 이용하거나, 또는 리튬 클로라이드를 이용한 다음 수득되는 리튬 카르복실레이트 염을 카르복시산으로의 수계 반응을 이용하여 이루어질 수 있다.

일부 측면들에서, 화합물-3의 가수분해 조산물로부터 부분입체이성질체 측면에서 순수한 화합물-4의 단리는 양성자성 극성 용매와 비양성자성 극성 용매의 혼합물을 이용한 재결정화 기법에 의해 이루어진다. 일부 측면들에서, 양성자성 극성 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 조합을 포함 또는 배제할 수 있다. 일부 측면들에서, 비양성자성 극성 용매는 다이클로로메탄, 다이메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합을 포함 또는 배제할 수 있다. 일부 측면들에서, 재결정화 방법은 용매 중에 반응 혼합물의 가열, 예를 들어 용매-비용매 혼합물에서 55℃보다 높은 온도로 가열하여, 용액을 실온 또는 그보다 낮게 서서히 냉각하는 것을 수반하며, 이로써 원하는 화합물 (예를 들어, 화합물 4)의 시드 결정이 우선적으로 결정화되고 원치않은 화합물 (예를 들어, 화합물 3)은 본질적으로 용액 중에 잔류한다. 단리된 실질적으로 순수한 산물 (예를 들어, 화합물 4)의 포획, 선택적으로 이후 용매-비용매 용액의 사전-냉각 용액을 이용한 세척으로, 불순물이 실질적으로 없는 실질적으로 순수한 화합물 4가 수득된다.

일부 측면들에서, 화합물-3의 가수분해 산물로부터 부분입체이성질체 측면에서 순수한 화합물 4의 단리는, 에탄올:다이클로로메탄 용매 혼합물을 이용한 재결정화 기법에 의해 수행된다. 일부 측면들에서, 에탄올:다이클로로메탄의 (v/v) 비율은 1:5 내지 5:1 범위일 수 있다.

일부 측면들에서, 화합물-4에서 화합물-A로의 변환은 염산으로 산 중화함으로써 수행된다. 일부 측면들에서, 염산은 2 N HCl 수용액이다.

일부 측면들에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트 (화합물-1)의 제조 공정을 제공한다:

a) (R)-N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)크로만-2-카르복사미드 (화합물-5)의 아미드 기를 톨루엔 중의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (예, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 상품명 Vitride™)를 이용해 환원한 다음 진한 HCl을 이용해 염산염을 형성함으로써, (R)-N-((R)-크로만-2-일메틸)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (화합물-6)를 수득하는 단계:

;

b) 화합물-6의 유리 아미드 기를 Boc 무수물 (다이-tert-부틸 다이카보네이트) 및 트리포타슘 포스페이트를 이용해 보호하여, tert-부틸 ((R)-크로만-2-일메틸)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바메이트 (화합물-7)를 수득하는 단계:

;

c) 화합물-7을 KMnO₄ 및 MgSO₄를 이용해 산화함으로써 tert-부틸 ((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)(((R)-4-옥소크로만-2-일)메틸)카바메이트 (화합물-8)를 수득하는 단계:

;

d) 화합물-8을 (N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드); 무수 트리플루오로메탄설폰산; 리플루오로메탄설포닐 클로라이드; 4-니트로페닐 트리플루오로메탄설포네이트 또는 1-(트리플루오로메탄설포닐)이미다졸)을 포함 또는 배제할 수 있는) 트리플레이팅 물질 (triflating agent)과 반응시켜, (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (화합물-9)를 수득하는 단계:

; 및

e) 화합물-9를, (팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀); 팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀)다이클로라이드; 팔라듐(0) 비스(다이벤질리덴아세톤); 팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀) 다이아세테이트; 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 포함 또는 배제할 수 있는) 팔라듐 촉매의 존재 하에, 메틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트와 커플링하여, 메틸-5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트 (화합물-1)를 수득하는 단계:

.

일부 측면들에서, 화합물-5의 환원은 톨루엔 (70% w/w) 중에 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (예, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 상품명 Vitride™)를 이용함으로써 수행된다. 소듐 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드는 비-발화성 환원제이다.

본 발명의 도면 형식 부분은 본원에 기술된 구현예들의 일부 특징들을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 이들 구현예들은 상세한 설명과 조합하여 하기 도면들 중 하나 이상을 참조하여 더 잘 이해할 수 있다.
도 1은 본원의 대표적인 합성 경로에 의해 제조된 화합물의 분말 X선 회절 프로파일이다 (x축은 2-θ 좌표이다).
도 2는 본원의 대표적인 합성 경로에 의해 제조된 화합물-A 및 화합물-B에 대한 HPLC 크로마토그램 예이다. 대응되는 피크 표는 표 2에 기재한다.
도 3은 본원의 대표적인 합성 경로에 의해 제조된 화합물-A 및 화합물-B에 대한 HPLC 크로마토그램 예이다. 대응되는 피크 표는 표 3에 기재한다.

본원의 공정, 방법 및/또는 시스템은 구체적인 합성 공정, 방법 또는 시스템, 구체적인 구성성분 또는 구체적인 조성물로 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용되는 용어는 구체적인 구현예들을 단순히 기술하기 위한 목적일 뿐 제한하지 않는 것으로 이해하여야 한다.

정의

식에 사용되는 일반적인 용어들은 다음과 같이 정의할 수 있지만, 언급된 의미는 용어 자체의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

본원에서, 변수에 대한 수치 범위의 언급은 본 발명이 범위내 임의의 값과 동일한 변수로 실시될 수 있음을 망라하는 것으로 의도된다. 즉, 본질적으로 별개 변수의 경우, 변수는 범위의 종점을 포함하여 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 마찬가지로, 본질적으로 연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종점을 포함하여 수치 범위의 임의의 실수 값과 동일할 수 있다. 일 예로, 0-2의 값을 가지는 것으로 언급된 변수는 본질적으로 별개 변수로서 0, 1 또는 2일 수 있으며, 본질적으로 연속적인 변수로서 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의의 기타 실수 값일 수 있다.

본원에서, 단수 형태 ("a," "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 지시되지 않은 한 복수의 언급을 포괄한다. 범위는 "약" 하나의 특정 값으로서 본원에서 표현되거나, 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 범위로 표현된 경우에는, 다른 구현예는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 특정 값까지를 포괄한다. 마찬가지로, 값들이 선행사 "약"을 사용해 대략적으로 표현된 경우에는, 특정 값이 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 각 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여, 그리고 독립적으로 다른 종점에 대해 유의미한 것으로 또한 이해될 것이다.

본원에서, 용어 "약"은 이것이 수식하는 수치 값을 한정하여 오차 범위내 변수로서 하나의 값을 지칭하는 것으로 의도된다. 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 범위가 언급되지 않은 경우, 용어 "약"은 이것이 수식하는 숫자의 수치 범위에 대한 + 또는 - 10%를 의미한다. 예를 들어, "약 50%"는 45% 내지 55% 범위를 의미한다.

본원에서, 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실 등과 같은 분지형 또는 비-분지형 탄화수소 기이다. 알킬 기는 치환 또는 비-치환될 수 있다. 달리 언급되지 않은 한, 용어 "알킬"은 치환 및 비-치환된 알킬 기를 모두 포괄한다. 알킬 기는, 비-제한적으로, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카르복시산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올 등의, 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본원에서, 용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울 상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 용어 "이성질체"는 분자 식은 동일하지만 성질 또는 원자가 결합하는 순서 또는 원자의 공간내 배열이 다른 화합물을 지칭한다. 원자의 공간내 배열이 다른 이성질체는 "입체 이성질체"로 지칭한다. 서로 포개지지 않는 거울 상인 부분입체이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 때로는 "광학 이성질체"로 지칭한다. 동일하지 않은 치환기 4개가 결합된 탄소 원자를 "키랄 센터"라 한다. 반대 키랄성의 거울상 이성질체 형태가 2개 존재하는 키랄 센터를 하나 가진 화합물을 "라세믹 혼합물"이라 한다. 키랄 센터가 2개 이상인 화합물은 2n-1 거울상 이성질체 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 센터의 개수이다. 키랄 센터가 2개 이상인 화합물은 개별 부분입체 이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 센터 하나가 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 센터에 대한 절대 배위로 특정될 수 있다. 절대 배위는 키랄 센터에 부착된 치환기들의 공간내 배열을 의미한다. 거울상 이성질체는 이의 키랄 센터의 절대 배위로 특정되며, Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-우선순위 규칙 (sequencing rule)에 의해 기술된다. 입체화학 명명법, 입체화학 결정 방법 및 입체이성질체의 분리에 대한 규칙들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조).

본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로도 또는 다르게도 부적절하지 않은 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 지칭하며, 이는 수의학적 용도뿐 아니라 인간 약제학적 용도로도 허용가능한 것을 포괄한다.

본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 전술한 바와 같이 정의되는 약제학적으로 허용가능하며 원하는 약리학적 활성을 가진, 본원의 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산과 형성된 산 부가 염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵타노익산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, O-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]oct-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 터셔리 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토익산, 살리실산, 스테아르산, 무코닉산 등과 같은 유기 산과 형성된 산 부가 염을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염은 또한 존재하는 산성 프로톤이 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 경우에 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기로는 소듐 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드 및 칼슘 하이드록사이드를 포함한다. 허용가능한 유기 염기로는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.

본원에서, 용어 "발화성"은 공기 존재 하에 자발적으로 또는 공기와의 접촉 후 5분 이내에 자발적으로 발화하는 물질을 지칭한다. 일반적인 환원제는 종종 발화성이며, 이는 LiAlH4, NaH, 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 금속 하이드라이드, 트리부틸 주석, 보란 착물 (예, BH₃-THF), 수소 기체 (촉매 이용) 등을 포함한다. 본원에서, "비-발화성" 물질은 공기와 접촉한 후 5분 이내 또는 공기의 존재 하에 자발적으로 발화하지 않는 물질을 의미한다.

본원에서, 용어 "적절한 결정화 조건"은 화합물들의 혼합물에서 원하는 화합물이, 바람직하게는 화합물 3 및 화합물 4의 혼합물에서 화합물 4이 결정화되도록 선택되는 조건을 의미한다. 이러한 결정화를 수행하기 위해 이용할 수 있는 용매 시스템의 예로는, 비-제한적으로, 알코올, 및 알코올과 하나 이상의 공-용매, 비-제한적인 예로, tert-부틸 메틸 에테르 및 다이클로로메탄과의 혼합물 등이 있다. 에탄올:다이클로로메탄의 비율은 원하는 화합물이 결정화되도록 선택된다. 그 비율은 약 5:1 내지 약 1:5 (v/v) 범위일 수 있다. 적절한 조건은 또한 산의 부가를 포함할 수 있다. 이러한 산에 대한 예로는 염산을 포함한다. 대안적으로, 양성자성 용매와 비양성자성 용매의 조합과 같은 기타 용매 시스템 역시 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 용액을 냉각하면서 결정화 공정을 촉매하기 위해 시드 결정을 첨가한다. 시드 결정은 소듐 설페이트, 원하는 화합물의 결정질 형태 또는 소듐 클로라이드를 포함 또는 배제할 수 있다.

본원에서, 용어 "양성자성 용매"는 해리가능하지 않은 H⁺ 또는 수소 결합을 형성할 수 있는 기 (예를 들어, 하이드록시 기 또는 아민 기)를 가진 용매를 지칭한다. 그 예는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 포름산, 하이드로겐 플루오라이드 및 암모니아이다. 바람직한 양성자성 용매로는 알코올, 예를 들어 메탄올 등이 있다.

본원에서, 용어 "비양성자성 용매"는 선택 반응에 대한 정상적인 조건 하에 수소 결합을 제공하지 않는 용매를 지칭한다. 그 예는 HMPA, 아세톤, THF (테트라하이드로푸란), 다이에틸 에테르, 아세토니트릴, DMF (다이메틸포름아미드), DMSO (다이메틸 설폭사이드), 클로로포름 및 DCM (다이클로로메탄)이다.

본원에 언급된 화합물은 합성 유기 화학 공정 또는 방법에 의해 제조할 수 있다. 나아가, 본원에 기술된 반응식에서, 구체적인 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 언급된 경우, 달리 언급되지 않은 한, 다른 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등도 이용할 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 반응 조건에서 변수, 예를 들어, 당해 기술 분야에서 이용할 수 있는 반응 온도 및/또는 반응 기간 역시 본 발명의 범위에 해당한다. 이들 반응식에 언급된 화합물에 대한 모든 이성질체들이, 달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 범위에 포함된다. 본원에 제공된 공정은 반응식 1 및 반응식 2로서 기재된다. 달리 언급되지 않은 한, 반응식 1 또는 반응식 2의 반응이 수행되는 온도는 결정적이지 않다. 특정 구현예에서, 반응에 온도가 표시된 경우, 온도는 약 ± 약 0.1℃, 약 0.5℃, 약 1℃, 약 5℃, 또는 약 10℃에서 달라질 수 있다. 특정 반응에 사용되는 용매에 따라, 최적 온도가 달라질 수 있다. 본원에 제공된 반응의 수행시, 반응제의 첨가 비율도 순서도 달리 언급되지 않은 한 결정적인 것은 아니다. 달리 언급되지 않은 한, 반응은 주변 대기압 하에 수행된다. 달리 언급되지 않은 한, 반응제의 실제 양은 결정적인 것은 아니다. 일부 구현예에서, 반응제의 양은 약 10 mole% 또는 약 10 중량% 정도로 변경될 수 있다.

일부 구현예에서, 본원은 경제적으로 확장가능하며 따라서 상업적으로 제조가능한 화합물-A의 합성 경로를 제공한다. 본원에 기술된 화합물-A의 합성 경로는 컬럼 크로마토그래피 정제 단계를 수반하지 않는데, 그렇지 않을 경우 화합물-A를 상업적인 양으로 회수하기 위해 조작 비용이 많이 들 것이다. 본 발명자들은, WO2013/124828에 기술된 것 이외의 추가적인 단계를 수반하면서, 수율-소실 컬럼 크로마토그래피 단계가 생략되어 참조 방법과 비교해 전체 수율이 실제 더 높은, 화합물-A의 합성 경로를 놀랍게도 개발하게 되었다. 본원에 기술된 합성 경로는 또한 발화성 화합물 및 직접 인풋으로서 수소 가스의 사용을 생략하여, 더 안전한 화합물-A 제조 방법을 설계하게 되었다. 일부 구현예에서, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (예, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 상품명 Vitride™)를 환원제로 이용한다. 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 기능 측면에서 동등한 비-발화성 환원제이다 (리튬 알루미늄 하이드라이드는 본원에 기술된 공정에 사용되지 않음). 일부 구현예에서, 수성/유기 포르메이트 염 (예, 암모늄 포르메이트)은 Pd-C 촉매화된 수소화 반응에서 수소 대신 간접적인 수소원으로서 이용된다. 이론으로 결부시키진 않지만, 포르메이트 염은 용액에서 해리되어 수소를 생성하고, 이후 이것이 일시적으로 Pd 촉매 표면에 결합하여 수소화 소스로 이용되는 것으로 보인다.

본 발명은 하기 식의 화합물-A의 제조 공정 (반응식-1)을 제공한다:

상기에서, 공정은 하기 단계를 포함한다:

1) 화합물-1을, 약 33℃ 내지 약 34℃에서의 가열 하에, 메탄올-에틸 아세테이트 용매 시스템 중의 5% Pd/C 및 암모늄 포르메이트를 이용함으로써 환원하여, 화합물-2를 수득하는 단계;

2) 화합물-2를 메탄올 중의 6N HCl과 함께 환류하여 화합물-2의 Boc-보호된 아민 기를 탈보호함으로써, 화합물-3을 수득하는 단계;

3) 화합물-3을 메탄올-THF 중의 10 N NaOH와 함께 약 55℃에서 가열하여 화합물-3의 에스테르 기를 가수분해함으로써 화합물-4 조산물을 수득하고, 추가적으로 수득한 화합물 조산물을, 에탄올:DCM (5:1 v/v) 용매 시스템을 이용해 재결정화한 다음 이소프로판올을 이용해 재결정화함으로써 정제하여, 부분입체이성질체 측면에서 순수한 화합물-4를 수득하는 단계;

4) 화합물-4를 이의 염산염 (화합물-A)으로 2 N 수성 HCl을 이용해 변환하는 단계.

반응식-1:

본 발명은 하기 식의 화합물-B의 제조 공정 (반응식-1A)을 기술한다:

상기 공정은 하기 단계들을 포함한다:

1) 화합물-3을 약 55℃에서 메탄올-THF 중의 10 N NaOH와 함께 가열하여 화합물-3의 에스테르 기를 가수분해함으로써, 조산물 화합물-4를 수득하는 단계;

2) 화합물-4를 이의 염산염 (화합물-B)으로 2 N HCl 수용액을 이용해 변환하는 단계.

반응식-1A:

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화합물-1의 제조 공정 (반응식-2)을 제공한다:

1) 톨루엔 (70% w/w) 중의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (예, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 상품명 Vitride™)를 약 85℃에서의 가열 조건 하에 메탄올-THF 중에 이용하여 화합물-5를 환원함으로써 화합물-5의 환원된 산물을 수득하고, 이를 진한 HCl로 처리하여 화합물-6을 수득하는 단계;

2) DCM-물 용매 시스템 중에 트리포타슘 포스페이트의 존재 하에 Boc 무수물을 이용하여 화합물-6의 유리 아미노 기를 보호함으로써, 화합물-7을 수득하는 단계;

3) 아세톤-물 용매 시스템 중의 과망간산칼륨 및 황산마그네슘을 이용해 화합물-7을 산화하여, 화합물-8을 수득하는 단계;

4) 화합물-8을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (PhNTf₂)와 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS) 및 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA)의 존재 하에 -83℃에서 THF 중에 반응시켜, 화합물-9를 수득하는 단계;

5) 화합물-9를 메틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리포타슘 포스페이트의 존재 하에 THF 중에서 환류 조건에서 커플링하여, 화합물-1을 수득하는 단계.

반응식-2:

제조 및 순도

화합물-4 및 화합물-A를 포함한 본 발명의 화합물은 이전에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 외인성 기체 수소화 단계를 수반되지 않으므로, 상대적으로 안전하게, 현저한 대량 규모로 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 대량 규모로 제조하기 위한 목적으로 본 발명의 화합물은 최종 산물을 1 kg, 10 kg, 100 kg, 1000 kg, 10000 kg 또는 100000 kg 규모로, 또는 이들 규모 사이의 임의 규모로 제조할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 실질적으로 순수하다. 실질적으로 순수한은, 화합물이 임의의 불순물을 약 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.9% 미만, 0.8% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만으로, 바람직하게는 약 0.1% 미만으로 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 미반응 반응제 또는 부산물 (예를 들어, 화합물 4를 합성하기 위한 반응 후 화합물 3)을 비롯한 전체 불순물은 0.1-5%를 초과하지 않을 것이다. 불순물의 양은 당해 기술 분야에서 이해되는 방법에 따라 HPLC (RP-HPLC, HPLC-MS, HPLC-MS/MS, HPLC-UV 및 IEX 등)를 이용해 측정할 수 있다.

실시예

본 발명은 본원에 기술된 실시예를 들어 보다 상세히 예시되지만, 본 발명이 이들로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명의 화합물은 하기 기술한 반응식으로 도시된 방법 및 공정에 의해 제조할 수 있다.

이들 화합물을 제조하는데 이용되는 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) 또는 Sigma (St. Louis, Mo.)와 같은 상업적인 공급처로부터 이용가능하거나, 또는 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)과 같은 참조문헌에 언급된 절차에 따라 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 방법으로 제조한다. 이들 반응식은 주로 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법들을 예시하며, 이들 반응식에 대해 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 이는 본원에 언급되는 것으로 당해 기술 분야의 당업자에게 제시될 것이다.

상충적으로 명시되지 않은 한, 본원에 기술된 반응들은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 대기압 하에 이루어진다.

후술한 반응들에서, 최종 산물에 존재하는 것이 요망되는 반응성 관능기, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는 반응에 원치않게 참여하지 않도록 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 실무에 따라 이용할 수 있으며, 예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999를 참조한다.

실시예 1. 화합물-A의 합성, 정제 및 특정화.

단계-1: (R)-N-((R)-크로만-2-일메틸)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민: 하이드로클로라이드

질소 하에 2-MeTHF (5.0 v) 중의 (R)-N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)크로만-2-카르복사미드 (1.0 eq) 용액에, 톨루엔 (70% w/w)(2.6 eq) 중의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (예, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 상품명 Vitride™)를 1시간에 걸쳐 5±5℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 교반하고, 추가로 6시간 동안 85±5℃로 가열하였다. 반응물을 10±5℃로 냉각시키고, 과량의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (예, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 상품명 Vitride™)를 에틸 아세테이트 (2.0 eq)를 사용해 퀀칭하였다. 그런 후, 이를 30분간 교반하였다. 이 용액에 정제수 (1.0 eq)를 첨가해 1시간 교반하였다. 5N NaOH 용액 (5.0 v)을 상기 반응물에 20±5℃에서 첨가하여, 다시 30분간 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 MTBE (4.0 v)로 추출한 다음, 다시 MTBE (2.0 v)로 1회 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 포화 용액 (5.0 v)으로 헹구었다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 ~ 5-7 v로 40±5℃에서 증발시켰다. 진한 HCl (1.5 eq)을 반응 혼합물에 10±5℃에서 첨가해 2시간 교반하였다. 석출된 고형물을 여과하고, 정제수 (0.5 v) 및 MTBE (0.5 v)로 헹구었다. 축축한 케이크를 진공 오븐에서 40±5℃에서 10시간 동안 건조하여, (R)-N-((R)-크로만-2-일메틸)-1-(나프탈렌-1-일) 에탄아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.

수율: 92.9%

질량: 318.0 [MH+]

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.21-9.64 (bs, 2H), 8.29 - 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.45 (bs, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 3.34-3.17 (m, 2H), 2.86-2.66 (m, 2H), 2.06- 2.00 (m, 1H), 1.76 - 1.74 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H).

화합물-6은 하기 공정으로 유리 염기로서 단리할 수 있다: 질소 하에 2-MeTHF (5.0 v) 중의 (R)-N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)크로만-2-카르복사미드 (1.0 eq) 용액에, 톨루엔 (70% w/w)(2.6 eq) 중의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (예, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 상품명 Vitride™)를 1시간에 걸쳐 5±5℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 교반하고, 추가로 85±5℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 10±5℃로 냉각시키고, 과량의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (예, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 상품명 Vitride™)를 에틸 아세테이트 (2.0 eq)를 사용해 퀀칭하였다. 그런 후, 이를 30분간 교반하였다. 이 용액에 정제수 (1.0 eq)를 첨가해 1시간 동안 교반하였다. 5 N NaOH 수용액 (5.0 v)을 상기 반응물에 20±5℃에서 첨가해, 다시 30분간 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 MTBE (4.0 v)로 추출한 다음 다시 MTBE (2.0 v)로 1회 추출하였다. 유기 상을 조합하여 브린 포화 용액 (5.0 v)으로 헹구었다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 ~5-7 v로 40±5℃에서 증발시켰다. 이 물질을 에탄올 (2 v)로 취하고, 신선한 에탄올 (3 v)을 첨가하여 40±5℃에서 투명한 용액을 수득하였다. 이를 25-30℃로 냉각하여 1시간 교반하였다. 그런 후, 0-5℃로 냉각하고, 석출된 고형물을 여과하여 빙랭한 에탄올 (1 v)로 헹군 다음 축축한 고형물을 진공 오븐에서 50±5℃에서 14시간 동안 건조하여, (R)-N-((R)-크로만-2-일메틸)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민을 수득하였다.

수율: 75.98%

질량: 318.46 [MH+]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.78 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 4.09 (dtd, J = 9.9, 6.0, 2.2 Hz, 1H), 2.77 (ddt, J = 19.0, 14.2, 6.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.61 (dddd, J = 13.5, 11.1, 9.9, 5.5 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

단계-2: tert-부틸 ((R)-크로만-2-일메틸)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바메이트

DCM (4.0 v) 중의 (R)-N-((R)-크로만-2-일메틸)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민 (1.0 eq) 용액에, 정제수 (3.0 v) 중의 K₃PO₄ (1.5 eq) 용액을 15±5℃에서 첨가하였다. 이 용액에, DCM (1.0 v)에 용해한 (Boc)₂O (1.1 eq)를 동일 온도에서 첨가하였다. 이 용액을 25±5℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하여 ~2.0 v로 진공 증발하였다. DCM (다이클로로메탄)을 에탄올 (1.0 v)로 교체하였다. 이 용액에 신선한 에탄올 (3 v)을 첨가해 50±5℃로 가열하여 투명 용액을 수득하였으며, 이후 이를 주변 온도로 냉각시킨 다음 0±5℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 산물을 여과하고, 빙랭한 에탄올 (1 v)로 헹구었다. 축축한 고형물을 트레이 건조기에서 16시간 동안 진공 건조하여, 산물 tert-부틸 ((R)-크로만-2-일메틸)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바메이트를 수득하였다.

수율: 98%

질량: 440.13[M+Na]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.06 (bs, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 9H), 1.35 - 1.10 (m, 2H).

단계-3: tert-부틸 ((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)(((R)-4-옥소크로만-2-일)메틸)카바메이트

아세톤 (25.0 v) 및 정제수 (6.0 v) 중의 tert-부틸 ((R)-크로만-2-일메틸)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바메이트 (1.0 eq) 용액을 42±5℃로 가열하였다. 이 용액에 MgSO₄ (3.5 eq)를 첨가한 다음 KMnO₄ (7.0 eq)를 ~3시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이 반응물을 동일 온도에서 8-16시간 동안 교반하였다. 반응물을 15±5℃로 냉각하였다. Na₂SO₃ 포화 수용액 (0.84 w/w)을 동일 온도에서 첨가하였다. 이를 30분간 교반하였다. 이 반응물에 규조토 (1.0 w/w)를 넣어, 35±5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 원심분리하고, 필터 케이크를 아세톤 (7.85 w/w) 함유 반응조에 넣어 3시간 동안 환류하였다. 이 반응물을 여과하여, ~6.0 v로 농축하였다. 여기에 브린 포화 용액 (1.20 w/w)을 첨가하였다. 산물을 에틸 아세테이트 (10.0 v x 2)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 브린 (2.4 w/w)으로 헹구었다. 유기 상을 분리해, ~3.0 v로 진공 증발하였다. 여기에 THF (3.0 v)를 첨가한 다음 농축하여, tert-부틸 ((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)(((R)-4-옥소크로만-2-일)메틸)카바메이트를 수득하였다.

수율: 99%

질량: 454.12[M+Na]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.37 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 3H), 2.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 17.0, 3.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 12.2 Hz, 9H).

단계-4: (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트

THF (7.0 v) 중의 tert-부틸 ((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)(((R)-4-옥소크로만-2-일)메틸)카바메이트 (1.0 eq) 용액에 HMPA (0.0015 v)를 질소 하에 첨가하였다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS) 용액 (1M / THF) (1.5 eq)을 상기 용액에 -83±5℃에서 1시간 30분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 이 반응물을 -83±5℃에서 45분간 교반하였다. THF (4.0 v) 중의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(PhNTf₂)(1.5 eq) 용액을 동일 온도에서 3시간 10분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 이를 다시 30분간 교반하였다. 반응을 정제수 (1.5 v)로 -20±10℃에서 퀀칭하여, (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였으며, 이를 그대로 다음 단계에 이용하였다.

대안적인 단리 절차: 반응이 완료되면, 반응물을 정제수 (1.5 v)로 -20±10℃에서 퀀칭하였다. THF를 농축한 다음 산물을 n-헥산 (5 v X 3회)으로 추출하고 추출물을 조합한 후 이를 물 (5 v)로 헹구고 농축하여, (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 수득하였다.

수율: 84%

질량: 586.0[M+Na]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.00 (dt, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.7, 6.9, 3.0 Hz, 3H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (s, 2H).

단계-5: 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트

THF (1.0 eq) 중의 (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트를 질소 하에 반응조에 투입하였다. 이 용액에, 메틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.95 eq) 및 K₃PO₄ (1.5 eq). Pd(PPh₃)₄ (1.2 mol%)를 질소 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12-18시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 여기에 셀라이트 (1 w/w), n-헵탄 (3.0 v) 및 물 (1.0 v)을 투입하였다. 반응물을 여과 및 층 분리한 다음 수상을 MTBE (2.0 v)로 추가로 추출하였다.

유기 상을 조합하고, 활성화된 카본 (0.2 w/w), 실리카겔 (1.0 w/w) 및 셀라이트 (1.0 w/w)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 반응물을 ~2 v로 진공 증발하였다. 이 반응물에 이소프로필 알코올 (2.0 v)을 첨가하고, ~2.0 v로 증발시켰다. 이러한 공 증발 공정을 다시 1회 반복하였다. 이 물질을 5±5℃로 냉각하여 동일 온도에서 4-8시간 교반하였으며, 이를 여과하여 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트를 축축한 케이크로서 수득하였다.

상기 케이크를 이소프로필 알코올 (2.0 v) 중에 교반하고, 68±5℃로 가열해 투명한 용액을 수득하였다. 그런 후, 이를 15±5℃로 냉각하여, 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 석출된 고형물을 여과하고, 고형물을 이소프로필 알코올 (0.5 v)로 헹구었다. 이 고형물을 LOD ≤ 0.5%가 될 때까지 40±5℃에서 진공 건조하였다.

상기한 고형물을 에틸 아세테이트 (3.15 v)가 든 반응조에 투입하였다. 수득한 용액을 미세 다공성 필터로 여과하였다. 에틸 아세테이트 층을 정제수 (1.5 w/w)로 10분간 헹구었다. 유기 상을 분리하여 정제수 (1.5 w/w)로 헹구었다. 유기 상을 분리하여 40±5℃에서 ~1.5-2 v로 진공 증발하였다. 잔사를 이소프로필 알코올 (또는 에탄올)(1.57 v)로 2회 ~1.5-2 v로 공동 증발하였다. 이 용액에 정제수 (3.0 w/w)를 첨가하였다. 이를 40±5℃에서 ~3.5-4 v로 진공 증발하여, 이소프로필 알코올을 제거하였다. 석출된 고형물을 여과하여 물 (0.5 v)로 헹구었다. 수득한 고형물을 LOD ≤ 0.5%가 될 때까지 45±5℃에서 진공 건조하여, 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트를 수득하였다.

수율: 56.81%

질량: 586.44 [M+Na]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 6.38 (bs, 1H), 6.11 (bs, 1H), 5.19 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (bs, 1H), 3.31(m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (bs, 1H), 1.32 (bs, 9H).

대안적인 절차: THF (부피: 500 ml, 비율: 2.000) 및 물 (부피: 250 ml, 비율: 1.000) 혼합물 중의 (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (110 g, 195 mmol)의 상기한 용액에, 메틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (51.2 g, 185 mmol), 포타슘 포스페이트 트리베이직 (91 g, 429 mmol) 및 테트라키스 (1.128 g, 0.976 mmol)를 질소 하에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. SM이 완전히 소모된 후, 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 물로 희석해 n-헥산 (5v x 3회)으로 추출하고, 추출물을 조합하여 물 (5v)로 헹군 후 감압 농축하였다. 이 잔사를 에탄올 (2v)과 공동-증류한 다음 신선한 에탄올 (4 v)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 승온시켜 투명한 용액을 수득하였다. 이를 실온으로 냉각시켜, 18시간 동안 교반하였다. 이를 1시간 동안 교반하면서 0±5℃로 냉각시키고, 결정화된 산물을 여과한 후, 고형물을 빙랭한 에탄올 (1 v)로 헹구었다. 수득한 고형물을 진공 오븐에서 LOD ≤ 0.5%가 될 때까지 45±5℃에서 건조하여, 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트를 수득하였다.

수율: 82%

질량: 586.44 [M+Na]

단계-6 : 메틸 5-((2R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트

암모늄 포르메이트 (10.0 eq)를 메탄올에 용해해 33-34℃ (6.0 v)로 승온시켜, 맑은 용액을 수득하였다. 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트 (1.0 eq)를 에틸 아세테이트 (3.0 v)에 용해하여 33-34℃로 승온시킨 후 5% Pd/C 50% wet (10% w/w g)를 첨가하였다. 이후 암모늄 포르메이트 용액을 투입 깔때기를 사용해 6시간에 걸쳐 상기 현탁물에 투입하였다. 반응 혼합물을 2시간 30분간 33-34℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각하고, 20℃에서 9시간 동안 교반하였다. 촉매를 GF/F 유리 미세섬유 필터를 사용해 여과 제거하고, 메탄올 (1.0 v)로 헹군 후 에틸 아세테이트 (2.0 v)로 헹구었다. 용액을 250 mbar에서 연속 농축한 다음 메탄올 / 에틸 아세테이트 몰 비율 (NMR) 25/75에 도달하도록 에틸 아세테이트로 희석하였다. 형성된 백색 현탁물에 에틸 아세테이트 (4.0 v)와 물 (8.0 v)을 순차적으로 첨가하여, 동질적인 층 2개를 쉽게 분리하였다. 유기층을 물 (8.0 v)로 헹군 다음, 이어 250 mbar에서 농축하고 메탄올로 희석함으로써 에틸 아세테이트 (NMR)를 제거하였다. 중간산물 메틸 5-((2R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트를 메탄올 용액 (~ 3.0 v)으로서 단리하였으며, 이는 다음 합성 단계에 사용하도록 준비 완료되었다.

수율: 100%

질량: 588.25 [M+Na]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.05 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.48 (m, 3H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.4, 5.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.48 (bs, 2H), 1.37 (bs, 9H), 1.24 (s, 2H).

단계-7: 메틸 2-메틸-5-((2R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트 하이드로클로라이드

메탄올 (1.2 L, 4.0 v) 용액 중의 메틸 5-((2R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트 (300 g, 530 mmol, 1.0 eq)를 환류 (63℃) 가열하였다. 6 N HCl 수용액 (~352 mL, 2121 mmol, 4.0 eq)을 점적 깔때기를 사용해 반응 혼합물에 63℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 다시 1시간 동안 63℃에서 교반한 다음 -10℃/h 속도로 20℃로 냉각시켜, 7시간 동안 20℃에서 교반하였다. 백색 현탁물을 여과하고, 고형물을 먼저 메탄올 (225 mL, 0.75 v)로 헹군 다음 물 [2 x 300 mL (1 v)]로 헹궈, 메틸 2-메틸-5-((2R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트 하이드로클로라이드를 축축한 백색 염산염으로서 수득하였다. 이 산물은 다음 합성 단계에 사용하도록 준비 완료되었다.

수율: 98%

질량: 466.12 [MH+]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.34 - 8.24 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72s (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.06 (tdd, J = 7.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.52 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.22 (ddd, J = 13.5, 5.8, 1.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

단계- 8: 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 염

메틸-2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 (260 g, 518 mmol, 1.0 eq)를 메탄올 (1.48 L, 5.7 v) 및 테트라하이드로푸란 (1.48 L, 5.7 v) 혼합물에 용해하였다. 이 용액을 55℃로 가열하고, 여기에 10 N NaOH (~260 mL, 2589 mmol, 5.0 eq)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 맑은 용액을 55℃에서 2시간 (pH 10) 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각하여 물 (1.82 L, 7.0 v)로 희석하였다. HCl 2 N 수용액 (1062 mL, 2124 mmol, 4.1 eq.)을 천천히 첨가하여, pH를 6-7로 적정하였다. 양쪽성 이온이 석출되었으며, 현탁물을 20℃로 냉각하여 이 온도에서 30분간 교반하였다. 모래형 고형물이 쉽게 여과되었으며, 이를 먼저 물 [2 x 1300 mL (5 v)]로, 다음으로 EtOH (520 mL, 2.0 v), 후속적으로 이소프로필 알코올 (IPA)(260 mL, 1.0 v)로 헹구었다. 백색 고형물을 40℃에서 20시간 동안 진공 건조하여, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 (조산물, 225 g)을 수득하였다.

수율: 96.15%

순도: 83.79:15.57%

정제: 조산물 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 (225 g, 498 mmol, 1.0 eq)을 에탄올 / 다이클로로메탄 5:1 용매 혼합물 (5.4 L, 24.0 v)에 현탁하였다. 현탁물을 왕성하게 환류 (60℃)하도록 가열해, 물질을 완전히 용해하였다. 용해 완료 전 후속적인 재결정화가 시작되었다. 현탁물을 60℃에서 10분간 교반한 다음 -20℃/h의 속도로 20℃로 냉각하고, 여과한 후, 에탄올 / 다이클로로메탄 용매 5:1 혼합물 (2 x 675 mL, 3 v), 에탄올 (225 mL, 1 v)로 순차적으로 헹구었다. 백색 고형물을 40℃에서 밤새 건조하여, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산을 백색 고형물로서 수득하였다.

수율: 64.1% (150 g)

순도: 99.70:0.20%

염산염 제조: 수득한 부분입체이성질체 측면에서 순수한 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 (150 g, 332 mmol, 1.0 eq)을 물 (2.55 L, 17 v)에 현탁하였다. 반응물을 30℃로 가열한 후, 2 N NaOH 수용액 (~300 mL, 598 mmol, 1.8 eq)을 신속하게 첨가하였으며, 화합물이 완전히 용해되었다. 임의의 고체 불순물을 제거하기 위해 용액을 GF/A 유리 미세섬유 필터로 여과하였다. 그 후, 2 N HCl 수용액 (665 mL, 1329 mmol, 4 eq)을 동일 온도에서 첨가하여, 교반하기 어려운 부피가 큰 백색 고형물의 석출을 유도하였다. 반응물을 주위 온도 (22℃)에서 20시간 동안 교반하였다. 형성된 슬러리를 여과한 다음 여과물의 pH 6이 될 때까지 물로 헹구었다 [1500 mL (10 v) -> 3 x 600 mL (4 v)]. 건조 오븐에서 40℃에서 65시간 건조한 후, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 염을 정량적인 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.

수율: 89.53%

순도: 99.63%

질량: 452.18 [MH+]

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 12.76 (bs, 1H), 10.07 (bs, 1H), 9.64 (bs, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 3H), 7.73 - 7.56 (m, 4H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48 (bs, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3 H), 2.24 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 1.92 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

IR (KBr, cm^-1): 3057.55, 2956.04, 2876.08, 2767.21, 2681.29, 2499.80, 2481.85, 2298.48, 2202.11, 1711.42, 1595.25, 1579.33, 1517.30, 1497.94, 1483.60, 1451.74, 1400.13, 1379.30, 1362.67, 1300.55, 1279.31, 1238.73, 1217.88, 1187.99, 1175.75, 1118.41, 1089.60, 1072.72, 1020.79, 972.36, 928.79, 913.23, 892.94, 860.86, 797.19, 780.99, 745.77, 704.12, 667.76, 611.33, 571.04, 543.00, 528.59, 470.53, 435.58, 416.04, 401.77.

표 1의 PXRD (x선 분말 회절 패턴) 피크들은 도 1에 표시된 것으로부터 기술하였다.

표 1. 부분입체이성질체 측면에서 순수한 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 염의 PXRD 피크 (2-θ, 및 대응되는 D 간격)

[ °2θ ]	D 간격
6.6358	13.32047
9.7531	9.06885
13.7400	6.44504
15.1585	5.84496
15.3484	5.77309
17.8145	4.97908
18.3030	4.84728
18.9897	4.67350
19.5651	4.53735
20.9357	4.24328
22.4292	3.96401
23.2535	3.82532
23.7416	3.74777
25.1969	3.53451
27.3036	3.26640

전술한 바와 같이, 불순물의 양은 당해 기술 분야에서 이해되는 방법에 따라 HPLC (RP-HPLC, HPLC-MS, HPLC-MS/MS, HPLC-UV 및 IEX 등)를 이용해 측정할 수 있다. 예를 들어, 도 2 및 3은 HPLC 크로마토그램의 예로서, 대응되는 피크 표는 표 2 및 3에 각각 제시된다. 각 피크 표는 화합물-A 및 화합물-B에 대한 정보를 나타낸다.

표 2 - 도 2의 피크 표

피크 표
번호	피크 명칭	체류 시간	상대적인 체류 시간	면적 (mAU*sec)	상대적인 면적%
1	화합물-B	22.56	0.97	58517	0.23
2	화합물-A	23.22	1.00	25617895	99.54

표 3 - 도 3의 피크 표

피크 표
번호	피크 명칭	체류 시간	상대적인 체류 시간	면적 (mAU*sec)	상대적인 면적%
1	화합물-B	19.77	0.97	2764	0.01
2	화합물-A	20.41	1.00	27496733	99.99

이하 도 2 및 3과 관련한 RP-HPLC 실험에 대한 상세한 내용을 기술한다:

RP- HPLC : 컬럼 YMC Triart (250X4.6) mm, 5㎛;

운영 시간 (분): 55.00; 주입 부피: 5.00 ㎕;

파장: WVL:220 nm; 유속:1.00 ml/min; 컬럼 온도 40.0℃;

이동상 A: 10 mM NH₄OAc, pH-10.0: ACN (90:10); 및

이동상 B: CAN:10 mM NH₄OAc, pH-10.0 (90:10).

일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 제공한다:

A1. 발화성 시약을 사용하지 않는 화합물-A의 합성 방법:

.

A2. 하기 단계들을 포함하는, A1의 방법:

1) 5% Pd/C 및 암모늄 포르메이트를 33℃ 내지 34℃의 가열 하에 메탄올-에틸 아세테이트 용매 시스템 중에 이용하여 화합물-1을 환원함으로써, 화합물-2를 수득하는 단계:

;

2) 화합물-2를 메탄올 중의 6N HCl과 함께 환류하여 화합물-2의 Boc 보호된 아민 기를 탈보호함으로써, 화합물-3을 수득하는 단계:

;

3) 화합물-3을 55℃에서 메탄올-THF 중의 NaOH와 함께 가열하여 화합물-3의 에스테르 기를 가수분해함으로써 조산물 화합물-4를 수득하고, 추가적으로 수득한 조산물 화합물을 에탄올:DCM (5:1) 용매 시스템을 이용한 재결정화 및 후속적인 이소프로판올을 이용한 재결정화에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 측면에서 순수한 화합물-4를 수득하는 단계:

; 및

4) 화합물-4를 2N HCl 수용액을 이용해 이의 염산염으로 변환하는 단계.

.

A3. 상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 화합물-1의 합성 방법:

a) 화합물-5의 아미드 기를, 톨루엔 중의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (예, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 상품명 Vitride™)를 이용해 환원한 다음 진한 HCl을 이용해 염산염을 형성함으로써, 화합물-6을 수득하는 단계:

;

b) 화합물-6의 유리 아미노 기를 Boc 무수물 (다이-tert-부틸 다이카보네이트) 및 트리포타슘 포스페이트를 이용해 보호하여, 화합물-7을 수득하는 단계:

;

c) 화합물-7을 KMnO₄ 및 MgSO₄를 이용해 산화하여 화합물-8을 수득하는 단계:

;

d) 화합물-8을 트리플레이팅 물질과 반응시켜, 화합물-9를 수득하는 단계:

; 및

e) 화합물-9를 메틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트와 팔라듐 촉매의 존재 하에 커플링하여, 화합물-1을 수득하는 단계:

.

A4. 합성이 산물을 수득하기 위한 컬럼 크로마토그래피 정제 단계를 수반하지 않는, A1의 방법.

A5. 합성이 발화성 시약을 수반하지 않는, A1의 방법.

A6. 합성이 수소 기체를 수반하지 않는, A1의 방법.

A7. 합성이 1 kg, 10 kg 또는 100 kg의 규모로 수행되는, A1의 방법.

A8. 합성이 산물을 수득하기 위해 키랄 컬럼 크로마토그래피 정제 방법을 수반하지 않는, A4의 방법.

A9. 합성이 발화성 시약을 수반하지 않는, A4의 방법.

A10. 메틸 에스테르 화합물 3 및 화합물 4의 혼합물로부터 화합물 4를 적절한 결정화 조건 하에 결정화하는 것을 포함하는, 화합물 4의 실질적으로 부분입체이성질체 측면에서 순수한 화합물을 수득하는 방법.

* * *

본원에 기술 및 청구되는 발명은, 비-제한적으로, 상세한 설명에 기술, 설명 또는 참조된 것을 비롯하여 여러가지 속성 및 구현예를 가진다. 모두 포괄한 것으로 의도되지 않으며, 본원에 기술 및 청구된 발명은, 단순 예시 목적으로 포함되고 한정되지 않는, 상세한 설명에서 식별되는 특징 또는 구현예로 또는 이들에 의해 제한되지 않는다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 구성성분 및 파라미터들 다수가 본 발명의 범위로부터 이탈하지 않으면서 공지된 균등물로 치환되거나 또는 특정 수준으로 변경 또는 수정될 수 있음을, 쉽게 알 것이다. 이러한 수정 및 균등물은, 개별적으로 기술된 것처럼 본원에 병합되는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 참조 또는 표시된 단계, 특징, 조성물 및 화합물 전부를 개별적으로 또는 총괄적으로 포함하며, 이들 단계 또는 특징의 임의의 2종 이상의 임의 조합 및 모든 조합을 포함한다.

본원에 참조 또는 언급된 모든 특허, 간행물, 과학 기사, 웹사이트 및 기타 문헌 및 자료는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들의 기술 수준을 나타내며, 이러한 각각 참조된 문헌 및 자료는 개별적으로 그 전체를 원용함으로써 통합되거나 또는 그 전체가 본원에 기술된 것과 같은 동일한 수준으로 원용에 의해 본원에 통합된다. 출원인은 이러한 임의의 특허, 간행물, 과학 기사 및 기타 참조 자료 또는 문헌으로부터 유래한 임의의 모든 자료와 정보를 본 명세서에 물리적으로 통합하는 권리를 가진다. 본 명세서에서 임의의 출원, 특허 및 간행물에 대한 언급은, 이것이 유효한 선행 기술을 구성하거나 또는 전세계 임의 국가에서 공통적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 임의의 제안 방식 또는 지식이 아니며, 그렇게 용인되어서는 안된다.

본원에 기술된 구체적인 방법, 공정 및 화합물은 바람직한 구현예를 나타내며, 예일 뿐이며 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 본 발명의 당업자라면 본 명세서를 고려해 기타 과제, 구현예 및 실시양태를 생각할 수 있을 것이며, 이는 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상 내에 포함된다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 본원에 기술된 본 발명에 대해 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않으면서 다양한 치환 및 수정을 행할 수 있음이 쉽게 명백할 것이다. 본원에 예시적으로 기술된 발명은 본원에 본질적으로 구체적으로 기술되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 또는 제한 또는 제한들 없이 적절히 수행할 수 있다. 이에, 예를 들어, 본원에서의 각각의 경우, 구현예 또는 예에서, "포함하는", "로 필수적으로 구성되는" 및 "로 구성되는" 용어들 중 임의 용어는 명세서에서 다른 2가지 용어 중 어느 하나로 치환할 수 있다. 또한, "포함하는", "비롯하여", "함유하는" 등의 용어들은 광의적으로, 비-제한적인 것으로 이해하여야 한다. 본원에 예시적으로 기술된 방법 및 공정은 여러가지 단계 순서들로 적절하게 실시할 수 있으며, 이는 본원 또는 청구항에 기술된 단계 순서로 반드시 제한되는 것은 아니다. 또한, 본원 및 첨부된 청구항에서, 단수 형태 ("a," "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 지시되지 않은 한 복수의 언급을 포괄한다. 어떠한 경우에도 본 특허가 본원에 구체적으로 개시된 구체적인 실시예 또는 구현예 또는 방법으로 제한되는 것으로 해석될 순 없다. 어떤 경우에도, 구체적으로 진술되지 않고 출원인의 답변서에서 명시적으로 채택되어진 자격 또는 유보 없이는, 본 특허는 특허상표청의 임의의 심사관 또는 임의의 기타 사무관 또는 직원에 의해 행해진 임의의 진술에 의해 제한되는 것으로 해석될 순 없다. 또한, 제목, 표제 등은 독자의 문헌에 대한 이해를 돕기 위해 제공되는 것일 뿐, 이에 대한 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 언급된 본 발명의 구현예, 실시양태 또는 구성성분들에 대한 임의 예들은 비-제한적인 것으로 간주하여야 한다.

사용된 용어 및 표현은 기술 용어로서 비-제한적으로 사용되며, 이러한 용어 표현의 사용은 표시 및 기술된 특징 또는 그 일부에 대한 임의의 균등물을 배제하고자 하는 것은 아니며, 청구된 본 발명의 범위내에서 다양한 수정이 가능한 것으로 이해된다. 따라서, 이는 바람직한 구현예 및 선택적인 특징들에 의해 구체적으로 기술되더라도, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 기술된 개념에 대한 수정 및 변형을 생각할 수 있으며, 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내인 것으로 간주되는 것으로 이해될 것이다.

본 발명은 본원에 광의적이고 일반적으로 기술된다. 포괄적인 개시내용에 해당하는 더 좁은 종 및 하위 그룹 역시 각각 본 발명의 일부를 형성한다. 이는, 추출 자료가 본원에 구체적으로 언급되었지 여부와 관계없이, 그 유형 (genus)으로부터 임의의 환자 대상을 제외하는 조건부로 또는 소극적 한정으로 기술된, 본 발명에 대한 일반적인 설명을 포함한다.

기타 구현예들이 후술한 청구항 범위 내에 존재한다. 또한, 본 발명의 특징 또는 구현예가 마쿠쉬 그룹의 표현 방식으로 기술된 경우, 당해 기술 분야의 당업자라면 본 발명이 마쿠쉬 그룹으로 열거된 구성원들의 임의의 개별 구성원 또는 하위 군 역시 기술하는 것임을 알 것이다.

Claims

하기 단계를 포함하는, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-A)의 제조 방법:

a) 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트 (화합물-1)를 Pd/C 및 암모늄 포르메이트를 이용해 환원하여, 메틸 5-((2R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)-2-메틸벤조에이트 (화합물-2)를 수득하는 단계:

;
b) 화합물-2에 대해 Boc-탈보호 반응을 수행하여, 대응되는 아미노 메틸 2-메틸-5-((2R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 (화합물-3)를 수득하는 단계:

;
c) 화합물-3의 에스테르 기를 가수분해하고, 순수한 부분입체이성질체를 재결정화에 의해 단리함으로써, 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 (화합물-4)을 수득하는 단계:

; 및
d) 화합물-4를 이의 염산염으로 변환하는 단계:

.
화합물 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-A)로 필수적으로 구성되며,
불순물 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-B)이 HPLC에 따르면 그 면적이 약 1.0% 미만인,
조성물.
화합물 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-A)로 필수적으로 구성되며,
불순물 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-B)이 HPLC에 따르면 그 면적이 약 0.5% 미만인,
화합물.
화합물 2-메틸-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-A)로 필수적으로 구성되며,
불순물 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-B)이 HPLC에 따르면 그 면적이 약 0.2% 미만인,
화합물.
제1항에 있어서,
상기 화합물-A가 HPLC에서의 면적이 약 1.0% 미만인 불순물 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-B)와 함께 존재하는, 방법.
제5항에 있어서,
상기 불순물 2-메틸-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)크로만-4-일)벤조산 하이드로클로라이드 (화합물-B)의 수준이 HPLC에 따르면 면적 0.5% 미만인, 방법.
제1항에 있어서,
화합물-3의 에스테르 기를 가수분해하고 순수한 부분입체이성질체를 재결정화함으로써 단리하는 상기 단계 (c)는 화합물-3을 약 55℃에서 메탄올-THF 중의 10 N NaOH와 함께 가열하여 조산물 화합물-4를 수득하고, 이를 재결정화에 의해 추가로 정제하여 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물-4를 수득함으로써 수행되는, 방법.
하기 단계를 포함하는, 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트 (화합물-1)의 제조 방법:
a) (R)-N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)크로만-2-카르복사미드 (화합물-5)의 아미드 기를 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드를 이용해 환원한 다음, 산 중화하여, (R)-N-((R)-크로만-2-일메틸)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (화합물-6)를 수득하는 단계:

;
b) 화합물-6의 유리 아미노 기를 보호하여, tert-부틸 ((R)-크로만-2-일메틸)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바메이트 (화합물-7)를 수득하는 단계:

;
c) 화합물-7을 산화하여 tert-부틸 ((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)(((R)-4-옥소크로만-2-일)메틸)카바메이트 (화합물-8)를 수득하는 단계:

;
d) 화합물-8을 트리플레이팅 물질 (triflating agent)과 반응시켜, (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (화합물-9)를 수득하는 단계:

; 및
e) 화합물-9를 메틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트와 커플링하여 메틸 5-((R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-크로멘-4-일)-2-메틸벤조에이트 (화합물-1)를 수득하는 단계:

.
제8항에 있어서,
(R)-N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)크로만-2-카르복사미드 (화합물-5)의 아미드 기를 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드를 이용해 환원하는 상기 단계 (a)는 톨루엔 용액 중의 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드를 이용한 다음 하이드로클로라이드 진한 HCl을 이용한 산 중화에 의해 수행되는, 방법.
제1항에 있어서,
순수한 부분입체이성질체를 재결정화에 의해 단리하는 상기 단계 (c)는 양성자성 극성 용매와 비양성자성 극성 용매로 필수적으로 구성된 용매 혼합물을 이용해 수행되는, 방법.
제10항에 있어서,
상기 양성자성 극성 용매가 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올인, 방법.
제10항에 있어서,
상기 비양성자성 극성 용매가 다이클로로메탄, 다이메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란인, 방법.
제10항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 에탄올: 다이클로로메탄 용매 혼합물인, 방법.
제13항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 5:1 내지 1:5 (v/v) 범위의 에탄올: 다이클로로메탄 용매 혼합물인, 방법.