CN107573345B - 一种艾代拉利司及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种艾代拉利司及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种艾代拉利司及其中间体的制备方法。本方法以2‑卤代‑6‑氟‑N‑苯基苯酰胺为原料与N‑(9’‑四氢吡喃‑6’‑嘌呤基)‑L‑2‑氨基丁酸反应，再与碳酸铵或液氨在氧化亚铜、铜、碳酸钾或碳酸铯把2‑卤代取代成氨，再在六甲基二硅化烷基胺和碘存在下闭环，最后与盐酸溶液脱去吡喃生成产品艾代拉利司成品。本工艺提供了一种新的方法合成艾代拉利司的方法，本工艺可采用原料易得的2‑卤‑6‑氟苯甲酸为起始原料，合成过程中避免了用锌粉还原硝基等产生的醋酸锌污染等优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种PI3Kδ激酶抑制剂抗癌新药艾代拉利司及其中间体的制备方法，属于化学合成工艺领域。
背景技术
艾代拉利司作为一种PI3Kδ激酶抑制剂抗癌新药最初由艾科斯有限公司在WO03/035075(CN1606444)中公开了结构。艾科斯公司在WO2005/113556(CN101031569)中明确了艾代拉利司结构，并给出了具体的路线，具体如下:
这个方法原料5-氟硝基苯甲酸为基因毒性杂质，不好控；需锌粉还原，有少量氢气产生，安全性低，还原收率低，废固多；需用三氟乙酸脱BOC设备腐蚀重，操作不安全；最后还需6-溴嘌呤反应，生产成本高。
吉利德在WO2015095601(CN105849108)中公开了以下的路线：
此方法用到亚磷酸二苯酯，和吡啶这些具有恶臭的原料，对环境不利。基础原料具有苯胺结构的基因杂质，不利于杂质的控制。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供使三废更加少，更利于环境友好，更利于工业化的艾代拉利司制备方法。
本发明首先公开了一种艾代拉利司中间体的制备方法，所述艾代拉利司中间体为化合物V，所述制备方法包括如下步骤：
1)化合物I经酰化，然后与化合物II反应制备得到化合物III；
2)化合物III经氨化反应，制备得到化合物IV；
3)化合物IV经闭环反应，制备化合物V；
反应通式如下：
所述的X为卤代基。
本发明进一步公开了一种艾代拉利司的制备方法，在公开所述化合物V的制备方法基础上，化合物V通过盐酸脱吡喃，小苏打调碱得到最终成品艾代拉利司。
优选的，所述的化合物I中的取代基X为Cl、Br、I。
优选的，所述的步骤1)具体为:
1.1)化合物I的酰化
把化合物I溶于溶剂中，化合物I：溶剂的质量比为1:0～1:5，加入三氯氧磷，滴加三乙胺，其中化合物I：三乙胺：POCl3的摩尔比为1:2.1:1～1：8:3.5，反应温度为5～40℃，反应时间为0.5～3h；
1.2)制备化合物III
把步骤1.2)得到的酰化物滴入到化合物II和三乙胺的混合溶液中，化合物I：化合物II：三乙胺的摩尔比为1:0.9:1.05～1:1.2:2.5，反应在溶剂中进行，化合物I：溶剂的质量比为1:3～1:8，反应温度为5～40℃，反应时间为10～24h。
优选的，所述的步骤1.1)和步骤1.2)中的溶剂为乙二醇二甲醚。
优选的，所述的步骤2)的氨化试剂为液氨或碳酸铵，反应在溶剂中进行，溶剂为乙二醇二甲醚、四氢呋喃或DMF，化合物III：溶剂的质量比＝1:2～1:5，催化剂为铜粉、氧化亚铜和碳酸钾，化合物III：碳酸钾：铜粉：氧化亚铜的质量比为1:1:0.05:0.03～1:2:0.2:0.2。
优选的，当使用液氨时，反应在高压釜进行，通入氨气，把压力通至0.05MPa～0.2MPa，加热至50～120℃；
当使用碳酸铵时，化合物III：碳酸铵的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为50～120℃，反应时间为1～5h。
优选的，所述的步骤3)具体为：反应原料为化合物IV、碘和HMDS，反应原料摩尔配比为化合物IV：碘：HMDS＝1:0.8:2～1:1.2：5，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，化合物IV：溶剂的质量比为1:5～1:10，反应温度为35～80℃，反应时间为24～48h。
本方法提供了一种新的合成艾代拉利司及其中间体的方法，本方法可采用原料易得的2-卤-6-氟苯甲酸为起始原料，合成过程中避免了用锌粉还原硝基等产生的醋酸锌污染等优势，避免了使用现有技术中的基因毒性原料，减少了生产过程当中的固废，提高了安全性和产品产率。
具体实施方式
本发明实施例公开的合成艾代拉利司及其中间体(化合物V)的方法具体如下
1)化合物I在惰性溶剂DME(乙二醇二甲醚)，在存在酸吸附剂三乙胺下，加入三氯氧磷进行酰化活化后滴入到化合物II的惰性溶剂DME(乙二醇二甲醚)中反应而生成化合物III。其中化合物I可用卤代的6-氟苯甲酸与苯胺制备而成。
化合物II可有L-2-氨基丁酸与吡喃保护的6-氯嘌呤在碳酸钾、铜粉、氧化亚铜的催化下缩合而成。
化合物I和化合物II缩合时要释放酸，所以需用酸吸附剂趋向反应，需在体系中加入三乙胺、DIEA(二异丙基乙胺)等有机胺吸附生成的氯化氢。反应温度为5～40℃。一般为20～30℃，反应时间一般为10小时以上。
反应的溶剂一般为惰性溶剂DME(乙二醇二甲醚)、THF、二氯甲烷、二氧六环、甲苯等，尤其是以DME为佳。
2)从化合物III制备化合物IV为氨化反应，溶剂为DME(乙二醇二甲醚)或四氢呋喃、DMF等。化合物III：溶剂(质量比)＝1:2～1:5，催化剂为铜粉和氧化亚铜、碳酸钾，化合物III：碳酸钾：铜粉：氧化亚铜＝1:1:0.05:0.03～1:2:0.2:0.2，取代氨的来源一般为液氨或碳酸铵，如用液氨则在高压釜中，通入氨气，把压力通至0.05MPa～0.2MPa，加热至50～120℃。如用碳酸铵则化合物III：碳酸铵(摩尔比)＝1:1～1:3，反应温度为50～120℃。反应时间为1～5h。
3)化合物V的制备为闭环反应，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、DME(乙二醇二甲醚)等，化合物IV：溶剂(质量比)＝1:5～1:10。反应原料为化合物IV、碘和HMDS(六甲基硅氮烷)，反应原料配比为化合物IV：碘：HMDS＝1:0.8:2～1:1.2：5反应温度为35～80℃。反应时间为24～48h。反应产物可通过异丙醇结晶纯化。
4)如WO2015095601中的方法一样可以用盐酸脱吡喃，小苏打调碱得到最终成品艾代拉利司。
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1氯代化合物III的制备:
在烧瓶中，装上N2保护，装上温度计、恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入8克三氯氧磷，慢慢滴加三乙胺30g，温度维持在5～40℃，滴毕，在30～40℃下反应0.5小时，分批加入化合物I(X＝Cl)12.5g，在20～40℃下，搅拌3～4小时。减压浓缩去除部分多余的氯化氢。加入DME 30g搅拌均匀，加入到恒压滴液漏斗中，待用。
在另一四口瓶中，装上N2保护，温度计和上述酰化好物料的恒压滴液漏斗。加入化合物II 15g、三乙胺12g、DME 60g。控制温度5～30℃下滴加上述压滴液漏斗中的酰化物。滴完后保持温度20～30℃，搅拌10小时以上。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)检测，原料基本反应完全后。减压浓缩，去除DME，加入乙酸乙酯150ml，在5-25℃下，将体系滴加入80ml 10％碳酸钠水溶液搅拌1-2h，母液静置分液，有机相用2％碳酸钠水溶液80ml洗涤一次，将有机相加入2g活性炭，升温至60～70℃保温搅拌1h，过滤，滤液减压浓缩至无明显馏分，加入20ml异丙醇稀释；将异丙醇溶液升温至50～60℃；滴加80ml正庚烷，滴毕，保温搅拌1h；降温至40-45℃，保温搅拌直至大量固体析出，析出固体后继续保温搅拌1h；将体系降温至15～25℃，继续保温搅拌2-3h；过滤，滤饼用20ml乙醇淋洗；真空45～55℃下烘干得化合物III(X＝Cl)24.5克。收率91.4％。
1HNMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t)；1.42-2.17(8H,m)，3.57-3.67(3H,m)；5.76-5.82(1H,t)；5.95(1H,br)；7.26-7.58(8H,m)；8.19(1H,s)；8.35(1H,s)
实施例2溴代化合物III的制备:
在烧瓶中，装上N2保护，装上温度计、恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入10克三氯氧磷，慢慢滴加三乙胺25g，温度维持在5～40℃，滴毕，在30～40℃下反应0.5小时，分批加入化合物I(X＝Br)15g，在20～40℃下，搅拌3～4小时。减压浓缩去除部分多余的氯化氢。加入DME 30g搅拌均匀，加入到恒压滴液漏斗中，待用。
在另一四口瓶中，装上N2保护，温度计和上述酰化好物料的恒压滴液漏斗。加入化合物II 15.3g、三乙胺10g、DME 60g。控制温度5～30℃下滴加上述压滴液漏斗中的酰化物。滴完后保持温度20～30℃，搅拌10小时以上。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)检测，原料基本反应完全后。减压浓缩，去除DME，加入乙酸乙酯150ml，在5-25℃下，将体系滴加入80ml 10％碳酸钠水溶液搅拌1-2h，母液静置分液，有机相用2％碳酸钠水溶液80ml洗涤一次，将有机相加入2g活性炭，升温至60～70℃保温搅拌1h，过滤，滤液减压浓缩至无明显馏分，加入20ml异丙醇稀释；将异丙醇溶液升温至50～60℃；滴加80ml正庚烷，滴毕，保温搅拌1h；降温至40-45℃，保温搅拌直至大量固体析出，析出固体后继续保温搅拌1h；将体系降温至15～25℃，继续保温搅拌2-3h；过滤，滤饼用20ml乙醇淋洗；真空45～55℃下烘干得化合物III(X＝Br)27.5克。收率92.9％。
1HNMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t)；1.42-2.17(8H,m)，3.57-3.67(3H,m)；5.78-5.82(1H,t)；6.02(1H,br)；7.32-7.58(8H,m)；8.19(1H,s)；8.35(1H,s)
实施例3碘代化合物III的制备:
在烧瓶中，装上N2保护，装上温度计、恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应瓶中加入10克三氯氧磷，慢慢滴加三乙胺25g，温度维持在5～40℃，滴毕，在30～40℃下反应0.5小时，分批加入化合物I(X＝I)17g，在20～40℃下，搅拌3～4小时。减压浓缩去除部分多余的氯化氢。加入DME 30g搅拌均匀，加入到恒压滴液漏斗中，待用。
在另一四口瓶中，装上N2保护，温度计和上述酰化好物料的恒压滴液漏斗。加入化合物II 15.3g、三乙胺10g、DME 60g。控制温度5～30℃下滴加上述压滴液漏斗中的酰化物。滴完后保持温度20～30℃，搅拌10小时以上。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)检测，原料基本反应完全后。减压浓缩，去除DME，加入乙酸乙酯150ml，在5-25℃下，将体系滴加入80ml 10％碳酸钠水溶液搅拌1-2h，母液静置分液，有机相用2％碳酸钠水溶液80ml洗涤一次，将有机相加入2g活性炭，升温至60～70℃保温搅拌1h，过滤，滤液减压浓缩至无明显馏分，加入20ml异丙醇稀释；将异丙醇溶液升温至50～60℃；滴加80ml正庚烷，滴毕，保温搅拌1h；降温至40-45℃，保温搅拌直至大量固体析出，析出固体后继续保温搅拌1h；将体系降温至15～25℃，继续保温搅拌2-3h；过滤，滤饼用20ml乙醇淋洗；真空45～55℃下烘干得化合物III(X＝I)23.6克。收率75.4％。
1HNMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t)；1.55-2.17(8H,m)，3.57-3.67(3H,m)；5.78-5.82(1H,t)；6.14(1H,br)；7.37-7.58(8H,m)；8.19(1H,s)；8.35(1H,s)
实施例4氯代化合物III的氨化
在高压釜中加入氯代化合物III 27克，DME(乙二醇二甲醚)100克，加入碳酸钾8克、铜粉0.4克、氧化亚铜0.8克，搅拌，抽真空，通入氨气至高压釜中至0.1MPa，慢慢升温至110℃，反应2～4小时以上。冷却至常温，氮气置换二遍。过滤，滤液中加入5％盐水50ml洗涤，分层，水相用DME 20ml萃取一次。合并有机相，浓缩干，加入乙醇30ml，加热溶解。降至常温，慢慢滴加50ml的水，搅拌2小时，过滤烘干得化合物IV 21.2克，收率82％。
1HNMR(CDCl3)δ:0.87(3H,t)；1.55-2.17(8H,m)，3.57-3.67(3H,m)；5.78-5.82(1H,t)；6.02(1H,br)；6.27(2H,br)；6.84-7.58(8H,m)；8.19(1H,s)；8.35(1H,s)
实施例5氯代化合物III的氨化
在高压釜中加入氯代化合物III 27克，DMF 100克，加入碳酸钾6.5克、铜粉0.4克、氧化亚铜0.8克，搅拌，加入碳酸铵9克，慢慢升温至90℃，反应3～5小时以上。冷却至常温。过滤，滤液中加入水50ml，乙酸乙酯150ml洗涤，分层，水相用乙酸乙酯80ml萃取一次。合并有机相，浓缩干，加入乙醇30ml，加热溶解。降至常温，慢慢滴加50ml的水，搅拌2小时，过滤烘干得化合物IV 18.5克，收率71.7％。
实施例6溴代化合物III的氨化
在高压釜中加入溴代化合物III 29克，DME(乙二醇二甲醚)100克，加入碳酸钾8克、铜粉0.4克、氧化亚铜0.8克，搅拌，抽真空，通入氨气至高压釜中至0.1MPa，慢慢升温至110℃，反应2～4小时以上。冷却至常温，氮气置换二遍。过滤，滤液中加入5％盐水50ml洗涤，分层，水相用DME 20ml萃取一次。合并有机相，浓缩干，加入乙醇30ml，加热溶解。降至常温，慢慢滴加50ml的水，搅拌2小时，过滤烘干得化合物IV 21.6克，收率83.6％。
实施例7溴代化合物III的氨化
在高压釜中加入溴代化合物III 27克，THF 100克，加入碳酸钾10克、铜粉0.4克、氧化亚铜0.8克，搅拌，加入碳酸铵9克，慢慢升温至85℃，反应3～5小时以上。冷却至常温。过滤，滤液中加入水50ml，乙酸乙酯150ml洗涤，分层，水相用乙酸乙酯80ml萃取一次。合并有机相，浓缩干，加入乙醇30ml，加热溶解。降至常温，慢慢滴加50ml的水，搅拌2小时，过滤烘干得化合物IV 22.3克，收率86.3％。
实施例8碘代化合物III的氨化
在高压釜中加入碘代化合物III 31.4克，DME(乙二醇二甲醚)100克，加入碳酸钾8克、铜粉0.4克、氧化亚铜0.8克，搅拌，抽真空，通入氨气至高压釜中至0.1MPa，慢慢升温至110℃，反应2～4小时以上。冷却至常温，氮气置换二遍。过滤，滤液中加入5％盐水50ml洗涤，分层，水相用DME 20ml萃取一次。合并有机相，浓缩干，加入乙醇30ml，加热溶解。降至常温，慢慢滴加50ml的水，搅拌2小时，过滤烘干得化合物IV 16.2克，收率62.7％。
实施例9化合物V的制备
化合物IV 25.8克、碘6.3克，溶于二氯甲烷150克，加入HMDS 25克，加热回流48小时，冷却至常温，加入10％的硫代硫酸钠水溶液100ml洗涤30min，分层萃取，有机相水50ml析，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至油状物。加入35ml的异丙醇，加热到50-60℃搅拌1小时，冷却至5-10℃，搅拌2小时，过滤，真空50-60℃下烘干得化合物V，得20.8克收率83.2％。
1HNMR(CDCl3)δ:0.81-0.85(3H,t)；1.62-2.05(8H,m)，3.17-3.77(1H,t)；4.11-4.14(1H,d)；5.02-5.22(1H,br)；5.66-5.68(1H,d)；6.60(1H,br)；7.04-7.66(8H,m)；7.99(1H,s)；8.26(1H,s)
实施例10化合物V的制备
化合物IV 25.8克、碘6.3克，溶于DME150克，加入HMDS 25克，氧化钙0.5克，加热回流28小时，冷却至常温，加入10％的硫代硫酸钠水溶液100ml洗涤30min，分层萃取，有机相水50ml析，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至油状物。加入35ml的异丙醇，加热到50-60℃搅拌1小时，冷却至5-10℃，搅拌2小时，过滤，真空50-60℃下烘干得化合物V，得21.4克收率85.6％。
实施例11艾代拉利司的制备
在烧瓶中加入化合物V 28克，乙醇280ml，升温至40℃，滴加8.8g的浓盐酸，保温反应4小时。降温至20℃，保温搅拌1小时，过滤。得艾代拉利司盐酸盐。
把上述盐酸盐溶解于280g的二氯甲烷中搅拌，加入5％碳酸钠调PH约8～9，减压浓缩去除二氯甲烷，加入1000ml的水，搅拌24小时，过滤，烘干，得到无定型的艾代拉利司20.2克，收率86.8％，纯度≥99.5％。
1HNMR(CDCl3)δ:0.74-0.77(3H,t)；1.87-1.95(2H,m)，4.7(1H,br)；7.22-7.80(8H,m)；8.17(2H,S)；8.17(1H,br)；12.97(1H,br)。
Claims (5)
1.一种艾代拉利司中间体的制备方法，其特征在于所述艾代拉利司中间体为化合物V，所述制备方法包括如下步骤：
1)化合物I经酰化，然后与化合物II反应制备得到化合物III；
1.1)化合物I的酰化
把化合物I溶于溶剂中，化合物I：溶剂的质量比为1:0～1:5，加入三氯氧磷，滴加三乙胺，其中化合物I：三乙胺：POCl3的摩尔比为1:2.1:1～1：8:3.5，反应温度为5～40℃，反应时间为0.5～3h；
1.2)制备化合物III
把步骤1.2)得到的酰化物滴入到化合物II和三乙胺的混合溶液中，化合物I：化合物II：三乙胺的摩尔比为1:0.9:1.05～1:1.2:2.5，反应在溶剂中进行，化合物I：溶剂的质量比为1:3～1:8，反应温度为5～40℃，反应时间为10～24h；
2)化合物III经氨化反应，制备得到化合物IV；所述氨化试剂为液氨或碳酸铵，反应在溶剂中进行，溶剂为乙二醇二甲醚、四氢呋喃或DMF，化合物III：溶剂的质量比＝1:2～1:5，催化剂为铜粉、氧化亚铜和碳酸钾，化合物III：碳酸钾：铜粉：氧化亚铜的质量比为1:1:0.05:0.03～1:2:0.2:0.2；
3)化合物IV经闭环反应，制备化合物V；
反应原料为化合物IV、碘和HMDS，反应原料摩尔配比为化合物IV：碘：HMDS＝1:0.8:2～1:1.2：5，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，化合物IV：溶剂的质量比为1:5～1:10，反应温度为35～80℃，反应时间为24～48h；
反应通式如下：
所述的X为卤代基。
2.一种艾代拉利司的制备方法，其特征在于按权利要求1所述方法制备得到化合物V，化合物V通过盐酸脱吡喃，小苏打调碱得到最终成品艾代拉利司。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的化合物I中的取代基X为Cl、Br、I。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤1.1)和步骤1.2)中的溶剂为乙二醇二甲醚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于当使用液氨时，反应在高压釜进行，通入氨气，把压力通至0.05MPa～0.2MPa，加热至50～120℃；
当使用碳酸铵时，化合物III：碳酸铵的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为50～120℃，反应时间为1～5h。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Idelalisib 的合成工艺改进;孔博等;《中国药物化学杂志》;20170430;第27卷(第2期);113-116 * |
Also Published As
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