KR870002001B1 - 히드로클로라이드류의 제조방법 - Google Patents

히드로클로라이드류의 제조방법 Download PDF

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호르바츠 네 페헤르 에바
체케 라츨로
발린트 자노스
파비안 프렝크
쿤 라조스
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이스트반체르누스. 자노스 바르가
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Abstract

내용 없음.

Description

히드로클로라이드류의 제조방법
본 발명은 히드로클로라이드류 즉, 염산을 가하여 형성된 산부가염, 특히 양자화되는 질소원자를 함유하는 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.
양자화되는 질소원자를 함유하는 화합물의 히드로클로라이드류는 치료, 플라스틱의 제조, 식물 보호, 염료 분석 시약등과 같은 많은산업분야에 폭넓게 사용된 극성, 수용성화합물이다. 히드로클로라이드류의 폭넓은 사용은 머크 인덱스 〔Merck`s Index(Ninth Ed., Ed. by M.Windholz,Merck,Rahway, U.S.A., 1976)〕에 수록된 약품의 약 10% 즉 약 900개 화합물들이 히드로클로라이드류의 형태로 치료에 사용된다는 사실로 잘 알 수 있다.
히드로클로라이드류의 제조를 위한 출발 물질은 산성특성의 질소원자를 함유하는 화합물 즉, 요소가 히드로클로라이드류를 형성할 수 있지만, 양자화 되는 질소원자 및 염기성 또는 양쪽성 특성의 질소원자를 함유하는 일반적인 물질이다.
일반적으로, 이러한 화합물들의 히드로클로라이드류는 물 또는 물과 알코올과 같은 유기용매의 혼합 용매에서 염산으로 화합물을 처리하여 제조한다; 이것은 영국 특허 명세서번호 718,020 및 718,032에 옥시테트라사이클린(OTC) 히드로클로라이드를 위해 제시되었다. 히드로클로라이드류의 제조를 위한 다른 가능성은 유기용매 즉 알코올에 출발물질을 녹이거나 또는 현탁시키고, 기체상태의 염산을 용액 또는 현탁액에 유입시키는 것이다. 더욱더 사전에 용해된 기체상태의 염산을 함유하는 유기용매, 주로 알코올에 의해 히드로클로라이드를 제조가능하다. 상기-언급된 OCT 히드로클로라이드류는 예를들어 벨기에 특허명세서 번호 638,881 또는 헝가리특허 명세서 번호 143,911에 따라 이 방법으로 제조된다. 후자의 방법의 경우에 출발물질 및/또는 목표 생성물의 용융성 관계는 메탄올성 염화칼슘 용액에 의해 영향을 받는다.(J.Am. Chem.Soc.
Figure kpo00001
.4212/1951; 미국 특허 명세서 번호 2,658,078 및 2,915,555). 특히, 히드로클로라이드류는 다른 유기 또는 무기염산염과 더불어 이중 분해 반응과 같은 상호 작용으로 제조될 수 있으나; 이러한 방법은 히드로클로라이드류가 대부분 녹은 염으로 서실제로 자주 사용되지 않으므로 따라서 침전 또는 결정화다음의 이중 분해 반응으로 단순히 분리할 수 없다.
히드로클로라이드류의 형성은 염산의 해리로부터 발생한 양자가 무수염기의 질소 원자의 비공유 전자쌍과 결합할 때 비양자성용매 또는 심지어 어떤 용매없이도 진행될 수 있다.(The Chemistry of the Amino Group, Ed.by S.Patai, Intersience,London,1968).
여러 히드로클로라이드류는 수화되는 물과 더불어 결정화되는 것으로 알려져 있다. 즉 OTC 하이드로클로라이드의 결정 격자는 충분한 양의 물이 공급될 때 물 3분자를 포함하고 있다(참고, 헝가리특허 명세서번호 143,911). 유기용매, 즉 알코올에 이러한 히드로클로라이드류의 용해도는 물이 존재할때보다 무수조건하에서 훨씬높다. 이러한 특징은 즉 OTC 히드로클로라이드의 제조를 위해, 히드로클로라이드 제조를 위해 사용된 출발물질을 무수조건하에서 기체 상태의 염산의 메탄올성 용액으로 처리하고 고체불순물은 여과에 의해 형성된 히드로클로라이드 용액으로부터 제거하고 농축된 염산수용액을 가하여 공지된 방법으로 순수하고, 결정성 OTC히드로클로라이드를 얻는다. (참고, 벨기에 특허 명세서 번호 638,881)
수용액중에서 반응할때, 염산은 손실을 없애기 위해 용액을 농축하거나 또는 증발시켜 대부분 회수된다.즉, 민감한 유기 히드로클로라이드는 분해의 결과로서 화학 불순물을 함유할 것이다. 용액의 동결 건조는 값비싼 장치를 필요로 하는 에너지를 낭비하는 작용이다. 높은 수득율은 용매속에 건조한 염산기체를 유입하거나 또는 건조한 염산 기체를 함유하는 용매를 사용하여 즉, 에탄올성 염산을 사용하여 달성될 수 있다. 그러나, 건조한 기체 상태의 염산의 제조 및 사용은 공업적인 규모의 제법으로 충분히 달성될수 없을 것이다.
이중 분해에 의한 결과, 즉, 다른 히드로클로라이드와의 상호 작용은 반응매질에 사용된 수용성 용매처럼 분리했다.
본 발명의 목적은 특히 양자화되는 질소 원자를 함유하는 화합물의 히드로클로라이드가 높은 수득율로, 매우 순수한 상태로, 현재 공지된 방법과 비교하여 더 간단하고 경제적인 방법으로 제조될 수 있는 방법에 의해 히드로클로라이드류의 제조를 위한 신규의 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 다음식의 화합물에 알코올을 가하여 염산이 유리되는 발견에 기초를 두고, 있고 이러한 반응은 적당히 선택된 용매에서 염산의 형성을 위해 유용하다.
Q-SO2-Cl
상기식에서, Q는 히드록실, C1-4알킬 또는 아릴기이고, 아릴기는 C1-4알킬기로 임의로 치환될 수 있다.
즉, 본 발명은 양자화되는 질소원자를 함유하는 유도체형태 또는 염의 형태에 적합하고 히드로클로라이드를 형성하기에 유용한 화합물과 다음식의 술포닐 화합물과를 용매에서, 알코올의 존재하에 반응시키고 얻어진 히드로클로라이드를 공지된 방법으로 분리함을 특징으로 하는 히드로클로라이드류의 제조방법에 관한 것이다.
Q-SO2-Cl
상기식에서, Q는 히드록실, C1-4알킬 또는 아릴기이고, 아릴기는 C1-4알킬기로 임의로 치환될 수 있다.
식 Q-SO2-Cl의 화합물은 알코올과 반응하여 염산 및 황산 중간체의 모노 에스테르가 얻어지고, 남아있는 이들은 사용된 과량의 알코올에 녹는다. 알코올 성분으로서 알칸올과 클로로술폰산(Q=OH)을 사용하여 황산수소 알킬이 형성된다. 이것은 산성양자를 함유하고 있으나, 산으로서 염산보다 약하다. 알칸올과 함께 메탄술포닐 클로라이드(Q=OH2) 또는
Figure kpo00002
-톨루엔술포닐 클로라이드(Q=
Figure kpo00003
-CH3-C6H4)를 각각 사용할 때 형성된 알킬 메탄술포네이트 뿐만 아니라 알킬
Figure kpo00004
-톨루엔술포네이트는 적당한 산성이 아니다. 용매뿐만 아니라 적당한 알코올 및 술포닐클로라이드를 선택하여 형성된 모노에스테르가 용액에 남아있을 동안 히드로클로라이드가 침전됨을 모든 경우에 확인할 수 있다.
상기 언급된 술포닐 클로라이드 유도체들은 다음식의 화합물로 표시되는 것이 바람직하다
Q-SO2-Cl
적당한 알코올 성분으로는 메탄을, 에탄올 또는 프로판올과 같은 지방족 알코올; 에틸렌글리콜과 같은 지방족 디올 또는 트리올; 시클로헥산올과 같은 알리시클릭알코올; 벤질 알코올과 같은 방향족 알코올; 또는 이러한 알코올의 혼합물들이 있다.
히드로클로라이드류를 형성하는 적당한 화합물의 예로는 지방족, 방향족, 알리시클릭, 아랄킬-, 헤테로시클로알킬-또는 헤테로방향족 아민과 같은 아민류; 트리아진 및 그 유도체들; 히드록시아민 및 그 유도체들; 히드라진 및 그 유도체들; 카르복실산 이미데이트 및 아민류; 카르바지드; 세미카르바지드; 구아니딘; 아미노산; 아미노슈거 및 그 유도체들; 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸 및 그의 유도체들과 같은 1개 또는 그 이상의 질소원자 및 임의의 다른 헤테로 원자(들)을 함유하는 5-원 방향족 또는 부분적으로 또는 전체 포화된 고리화합물; 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 옥사디아진, 티아디아진, 트리아진, 테트라진 및 그의 유도체들과 같은 한개 또는 그 이상의 질소원자(들) 및 임의의 다른 헤테로 원자(들)을 함유하는 6-원방향족 또는 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 고리 화합물들; 아지린, 디아지린, 아제트, 디아제트, 트리아제트 및 그의 유도체등과 같은 1개 또는 그 이상의 질소원자(들)을 함유하는 3-또는 4-원 불포화된 또는 포화된 고리화합물들; 아제핀, 옥사제핀, 티아제핀, 디아제핀, 옥사디아제핀, 티아디아제핀, 아조신,아조닌, 아제신, 아크리딘 및 그 유도체 등과 같은 1개 또는 그 이상의 질소원자(들) 및 임의의 다른 헤테로 원자(들)을 함유하는 7내지 10-원, 포화된 또는 불포화된 헤테로고리 화합물들; 알카로이드; 스테로이드; 염기성 또는 양쪽성 염료 및 그 유도체들; 클린다마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 토브라마이신 등과 같은 염기성 또는 양쪽성 항생물질; 피밤피킬린, 세파렉신 등과 같은 β-락탐고리를 함유하는 항생물질; 옥시테트라사이클린 또는 옥시테트라 사이클린 착물, 클로로테트라사이클린, 테트라사이클린등과 같은 테트라사이클린; 다우노마이신; 아드리아마이신; 애크라비논 등과 같은 안트라사이클린; 엔두라시딘 등과 같으 시클로헵티드; 에리쓰로마이신, 나스타틴, 올레안도마이신 및 그의 유도체들과 같은 엔두라시딘 등이 있다.
본 발명의 방법은 용매 또는 혼합 용매에서 수행된다. 사용된 이분의 알코올은 용매로서 작용하나, 적당한 용매로는 다른 알코올, 에스테르, 케톤 또는 에테르 뿐만아니라 임의의 물을 함유하는 이들 용매의 혼합물들이 있다.
본 발명에 따라, 제조될 히들로클로라이드류의 용해도 불활성용매 또는 사용된 용매 혼합물에 0.1중량%이상이다. 식 Q-SO2-Cl의 화합물은 반응물로서 사용된 알코올에 용해된다. 이러한 용액의 농도는 일반적으로 0.1내지 10몰/리터, 바람직하게는 0.5내지 2몰/리터이다.
본 발명의 방법을 사용하여 히드로클로라이드류는 공업적인 규모로 쉽게 수행되는 간단한 방법으로 높은 수득을, 매우 순수한 상태로 얻을 수 있다.
본 발명의 방법은 그 범위를 제한함이 없이 다음 실시예에 의해 더욱 자세히 설명될 것이다.
[실시예 1]
메탄올 150ml 및 OTC-칼슘실리게이트-착물(OTC 25g 함유) 50g의 혼합물을 실온에서 1시간 30분 저어준후, 메탄올 100ml에 무수 염화칼슘 15g을 혼합한 용액을 30분간에 걸쳐 가한다. 혼합물은 30분간 저어주고 메탄올에 클로로술폰산을 가하여 1.5몰/리터의 농도로 만든 용액은 pH값이 3.5가 될 때까지 가한다(이러한 용액 34ml가 유리 전극으로 측정되는 pH메터의 조절하에 필요하다). 혼합한 여과액에 진한 염산 15ml를 저어주고 냉각하면서 가하는 동안 pH1.5에서 순수한 OTC 히드로클로라이드 0.2g을 주입하여 즉시 결정화하고, 15분 내에 전부 가하면 pH가 0.40에 도달한다. 혼합물은 30분간 더 저어주고, 여과하여 회수된 침상결정은 진한 염산 2.5ml을 함유하는 메탄올 25ml에 현탁시키고 다시 여과하여 메탄올 10ml로 두번씻어 준다. 냉각한 메탄올 25ml에 재현탁시키고, 여과하여 또한번 메탄올 10ml로 두번 씻어주고 여과하여 50.C로 가열된 공기로 건조 시킨다. 이 방법에서 결정성 OTC히드로클로라이드 23.4g은 OTC히드로클로라이드 90% 및 물 7%를 함유하는 노란색 침상결정으로 얻어진다(수득율 78%).
[실시예 2]
건조한 OTC히드로클로라이드 20g(OTC히드로클로라이드 18.6g을 함유하는 침상 경정), 0.1몰 염산 37ml 및 메탄올 56ml을 함유하는 혼합물은 활성탄소 1g으로 처리하고 몇분 동안 저어준 후 여과한다. 여과액에 1.63몰/리터의 농도의 클로로술폰산을 함유하는 메탄올 용액 108ml를 5~10℃로 냉각하고, 저어주면서 가하면, 그 사이에 순수한 OTC클로로히드라이드가 결정으로 석출된다. 혼합물은 같은 온도에서 30분간 저어주고 여과한다음 냉각한 묽은 메탄올성 염산용액 20ml에 현탁시키고 다시 여과하여 메탄올 10ml로 씻어주고, 냉각한 메탄올 20ml 다시 현탁시키고 여과하여 메탄올 10ml로 다시 씻고 끝으로 50℃로 가열된 공기로 건조한다. 이 방법으로, OTC히드로클로라이드 91% 및 물 8%를 함유하는 노란색 OTC히드로클로라이드 결정 16.76g을 얻는다(수득율 82%).
[실시예 3]
정제하지 않은 OTC염기 2수화물 (OTC염기 17g을 함유하는) 20g, 2몰 염산 37ml 및 메탄올 56ml을 함유하는 용액은 실시예 2와 같은 방법으로 처리하여 OTC 히드로클로라이드 91% 및 물 8%을 함유하는 노랑색 OTC 히드로클로라이드 결정 15.13g을 얻는다(수득율 81%).
[실시예 4]
물 8ml에 베타인(카르복시메틸 트리메틸 암모늄 클로라이드) 10g을 함유하는 용액은 여과하고 1.5몰/리터의 농도로 클로로술폰산을 함유하는 에탄올성 용액 60ml을 실온에서 저어주면서 가한다. 결정성침전물을 함유하는 혼합물은 0℃로 냉각하고 같은 온도에서 1시간 저어주고 결정을 여과한 다음
Figure kpo00005
-프로판올로 씻어 건조하면 무색결정으로서 베타인 히드로클로라이드 11.2g이 얻어진다(수득율 86%).
녹는점 : 231~232℃
[실시예 5]
에틸 에테르 50ml에 페닐 히드라진 9.8ml을 함유하는 용액은 4몰/리터의 농도로 메탄술포닐 클로라이드를 함유하는 에탄올성 용액 27ml로 저어주면서 처리한다. 결정성 침전물을 함유하는 혼합물은 실온에서 30분간 저어주고, 생성물을 여과한 다음 에틸에테르로 씻고 건조하여 페닐히드라진 히드로클로라이드 13.6g을 얻는다(수득율 94%). 녹는점 : 245~246℃
[실시예 6]
80% 메탄올 40ml에 토브라마이신염기 9.7g을 함유하는 용액은 여과하고 여과액은 저어주면서 0.5몰/리터의 농도로 메탄 술포닐클로라이드를 함유하는 메탄올성용액 40ml로 처리하면 흰색침전물이 형성된다. 혼합물은 15분간 저어주고 생성물을 여과하고 메탄올로 씻은 다음 감압하에 60℃에서 건조 시키면 유효성분 98%을 함유하는 토브라마이신 히드로클로라이드 13.1g을 얻는다. Rf값이 0.34로 표준샘플의 Rf값과 일치함을 발견 하였다(얇은막 크로마토그래피는 Merck 60F254Silica gel층, 20×20cm을 사용하여 30%에탄올에 2.5몰 염화나트륨 용액으로 전개하고 0.5% 하이포아염소산나트륨 수용액을 분무하고, 건조한 후 에탄올을 분무하고 다시 건조한 다음 1.1% 요오드화 카드뮴 및 1.5%전분/아밀로오스/를 함유하는 용액으로 검출한다.)
[실시예 7]
에틸 에테르 50ml에 도프아민〔2-(3,4-디히드록 시페닐)에틸아민〕 15.3g을 녹인 용액에 2몰/리터의 농도로 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 함유하는 메탄올성 용액 55ml을 질소 대기하에서 소량씩 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 저어주고, 침전된 결정은 여과하고 에테르로 씻어주고 건조시켜 도프아민 히드로클로라이드 17.3g을 얻는다(수득율 91%). 녹는점 : 240~241℃.
[실시예 8]
80% 에탄올 30ml에 모르핀 염기 15.2g을 함유하는 혼합물에 2몰/리터의 농도로 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 함유하는 에탄올성용액 30ml을 실온에서 소량씩 가한다. 혼합물은 2시간동안 저어주고 5℃에서 30분간 더 저어준다. 결정성 생성물은 여과하고 2-프로판올로 씻어주고 건조시켜 모르핀 히드로클로라이드 18.2g을 얻는다. 수득율 97%. 녹는점 : 198~200℃, 〔α〕D 5-113.5°(C=2.2%)(수용액에서 무수염기를 위해 계산됨)
[실시예 9~31]
다음표에 제시된 화합물들은 실시예 4~8에 제시한 것과 유사한 방법으로 제조한다. 사용된 반응물, 용매, 반응조건, 수득율 및 녹는점은 다음 약어 및 기호를 사용하여 제시 되었다.
No 실시예 번호
A 목적 생성물
B 출발물질의 타입
C 염형성을 위한 매질
D Q-SO2-Cl(하기참고)
E Q-SO2-Cl와 반응을 위한 알코올 성분
F 히드로클로라이드의 수득율 %
G 히드로클로라이드의 녹는점 ℃
H 히드로클로라이드의 고유광회전도,
Figure kpo00006
MeOH=메탄올
1-ProH=
Figure kpo00007
-프로판올
1-BuOH=
Figure kpo00008
-부탄올
EtOH=에탄올
2-PrOH=2-프로판올(이소프로판올)
AcOEt=초산에틸
Me2CO=아세톤
Et2O=에틸 에테르
CS=클로로술폰산
MsCl=메탄술포닐 클로라이드
TsCl=
Figure kpo00009
-톨루엔술포닐 클로라이드
[표]
Figure kpo00010

Claims (7)

  1. 항생물질 및 아미노당 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 알코올의 존재하에 용매내에서 하기식의 술포닐 화합물과 반응시키고, 얻어진 히드로클로라이드류를 공지된 방법으로 회수함을 특징으로 하는 히드로클로라이드류의 제조방법.
    Q-SO2-Cl
    상기식에서, Q는 히드록실, C1-4알킬 또는 아릴기이고, 아릴기는 C1-4알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 히드로클로라이드류의 제조를 위한 출발물질로서 아미노사이클리톨 타입의 항생물질, β-락탐항생물질, 테트라사이클린, 안트라사이클린, 시클로 펩티드 또는 마크롤리드를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 용매로서 과량의 알코올을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용매로서 상기 사용된 알코올과 에테르, 케톤, 에스테르, 다른 알코올 및/또는 물과의 혼합용매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 식Q-SO2-Cl의 화합물로서 클로로술폰산, 메탄술포닐클로라이드 또는
    Figure kpo00011
    -톨루엔술포닐 클로라이드를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 알코올 성분으로서 바람직한 C1-4지방족 알코올, 알리시클릭알코올, 방향족알코올, 다가알코올 또는 그들의 혼합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 식Q-SO2-Cl의 화합물을 0.1내지 10몰/리터의 농도로, 바람직하게는 0.5내지 2몰/리터의 농도로 함유하는 알코올 용액을 준비하고, 이용액을 히드로클로라이드류의 제조를 위해 유용한 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
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