FI86844B - Foerfarande foer framstaellning av hydroklorider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av hydroklorider. Download PDF

Info

Publication number
FI86844B
FI86844B FI841544A FI841544A FI86844B FI 86844 B FI86844 B FI 86844B FI 841544 A FI841544 A FI 841544A FI 841544 A FI841544 A FI 841544A FI 86844 B FI86844 B FI 86844B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alcohol
solvent
compound
hydrochloride
process according
Prior art date
Application number
FI841544A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI841544A (fi
FI841544A0 (fi
FI86844C (fi
Inventor
Janos Balint
Miklos Szarvas
Eva Horvath
Laszlo Cseke
Ferenc Fabian
Lajos Kun
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar filed Critical Biogal Gyogyszergyar
Publication of FI841544A0 publication Critical patent/FI841544A0/fi
Publication of FI841544A publication Critical patent/FI841544A/fi
Publication of FI86844B publication Critical patent/FI86844B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86844C publication Critical patent/FI86844C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/04—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups
    • C07C303/08—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups by reaction with halogenosulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/44—Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/02—Preparation of hydrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/06—Purification or separation of guanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/238—Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

86844
MENETELMÄ HYDROKLORIDIEN VALMISTAMISEKSI
Keksintö koskee uutta menetelmää hydrokloridien valmistamiseksi eli suolahapon kanssa muodostuneiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, erityisesti, kun kyseessä ovat protonoi-tavissa olevan typpiatomin sisältävät yhdisteet.
Protonoitavissa olevan typpiatomin sisältävien yhdisteiden hydrokloridit ovat polaarisia ja veteen hyvin liukenevia aineita, joilla on käyttöä monissa käytännön elämän tarkoituksissa, esim. lääketieteessä, muovien valmistuksessa, kas-viensuojelussa, väriaineissa, analyyttisinä reagensseina jne. Hydrokloridien käytön levinneisyydelle on luonteenomaista se, että noin 10 % kaikista Merck-Indexissä (9· painos, toim. M. Windholz, Merck, Rahway, USA 1976) luetelluista lääkeaineista, eli noin 900 yhdistettä, on lääkeainekäytössä hydrokloridimuodossa.
Hydrokloridien valmistuksen lähtöaineet ovat yleensä sellaisia aineita, joissa on protonoitavissa oleva typpiatomi, ja lisäksi ne ovat emäksisiä tai amfoteerisiä, mutta luonteeltaan happamat, typpiatomin sisältävät aineet, kuten virtsa-aine, voivat myös muodostaa hydroklorideja .
Näiden yhdisteiden hydrokloridit valmistetaan yleensä vedessä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, yleensä alkoholissa, lisäämällä suolahappoa. Tätä on selostettu brittiläisissä patenttijulkaisuissa no. 718 020 ja 718 032 oksitetrasykliinin hydrokloridin valmistamiseksi. Vielä eräs mahdollisuus hydrokloridin valmistamiseksi on se, että lähtöaine liuotetaan tai suspendoidaan orgaaniseen liuottimeen, kuten alkoholiin ja liuokseen tai suspensioon johdetaan suolahappokaasua. Edelleen on mahdollista valmistaa suola orgaanisessa liuottimessa, johon etukäteen on liuotettu kloorivetykaasua. Tällä tavalla valmistetaan esimerkiksi belgialaisen patenttijulkaisun no. 638 881 ja unkarilaisen patenttijulkaisun no 143 911 mukaisesti edellämainittu oksitetrasykliinin hydrokloridi; tällöin vaikutetaan lähtö- 2 86844 ja/tai lopputuotteen liukenemiskäyttäytymiseen kalsiumklori-din metanoliliuoksella (J.Am.Chera. Soc. 73, 4212 (1951); USA:n patenttijulkaisut no. 2 658 078 ja 2 915 555). Periaatteessa voidaan hydroklorideja valmistaa myös saattamalla lähtöaine reagoimaan jonkun muun hydrokloridin kanssa, mutta käytännössä näillä menetelmillä ei ole suurtakaan merkitystä, koska hydrokloridit ovat kaikista suoloista parhaiten liukenevia ja niiden erottaminen yksinkertaisella saostuksella tai kiteytyksellä ei näin ollen ole toteutettavissa.
Hydrokloridit voidaan myös muodostaa ei-proottisessa liuotti-messa tai ilman liuotinta; tässä tapauksessa sitoo anhydro-emäksen typpiatomin yksinäinen elektronipari HCl-molekyy-listä dissosioituvan protonin (The Chemistry of the Amino Croup, toim. S. Patai, Interscience, Lontoo, 1968).
Ennestään tunnetaan lukuisia hydroklorideja, jotka kiteytyvät kideveden kanssa. Esimerkiksi oksitetrasykliinin hydro-kloridi kiteytyy - kun käytettävissä on riittävästi vettä -5 kidevesimolekyylin kanssa (unkarilainen patenttijulkaisu no 143 911)· Nämä hydrokloridit liukenevat orgaanisiin liuot-timiin vedettömissä olosuhteissa huomattavasti paremmin kuin veden läsnäollessa. Tätä ominaisuutta voidaan käyttää hyväksi tuotettaessa puhtaita hydroklorideja. Belgialaisen patenttijulkaisun no 638 881 mukaisesti käsitellään oksitetrasykli inihydrokloridin lähtöaine (oksitetrasykliinikompleksi ) vedettömissä olosuhteissa suolahappopitoisella metanolilla, hydrokloridiliuoksen sisältämät kiinteät epäpuhtaudet suodatetaan pois ja sen jälkeen saostetaan puhdas oksitetrasykli inihydrokloridi lisäämällä väkevää suolahapon vesiliuosta.
Jos suolanmuodostus suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, pitää joka tapauksessa suorittaa haihdutus tai väkevöinti. Tällöin voi herkkien orgaanisten yhdisteiden ollessa kyseessä esiintyä hajoamisreaktioita, joiden tuotteet ovat epäpuh- 86844 tauksina hydrokloridin joukossa. Jos liuokset lyofilisoi-daan, tarvitaan kalliita laitteita ja energiakustannukset lisääntyvät. Jos johdetaan kuivaa kloorivetykaasua vedettömiin liuoksiin tai käytetään HGl-pitoista liuotinta (esim. etanolipitoista suolahappoa), voidaan kyllä saada aikaan hyviä saantoja, mutta kuivan kloorivetykaasun valmistusta ja käsittelyä ei pidetä teollisuudessa hyvänä ratkaisuna. Reaktio toisen hydrokloridin kanssa suoritetaan yleensä vesi-liuoksessa ja näin ollen sillä on edellämainitut haitat.
Nyt käsillä olevan keksinnön tarkoituksena on tarjota uusi menetelmä hydrokloridien valmistamiseksi, jolla menetelmällä saadaan erityisesti protonoitavissa olevan typpiatomin sisältävien yhdisteiden hydroklorideja korkealla saannolla ja hyvin puhtaina ja yksinkertaisemmin ja taloudellisemmin kuin tähän mennessä tunnetuilla menetelmillä.
Keksintö perustuu siihen tietoon,että lisättäessä alkoholia y1 e i s e n kaavan Q-S02-C1 mukaisiin yhdisteisiin, jossa kaavassa Q on hydroksyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, aryyliryhmä tai _4~alkyyliryhmällä substituoitu aryyli ryhmä, vapautuu kloorivetyä, ja tämä reaktio soveltuu hydrokloridien muodostamiseen sopivasti valitussa li uottimessa.
Näin ollen tämän keksinnön kohteena on hydrokloridien valmistusmenetelmä. Keksinnönmukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että hydrokloridin muodostamiseen soveltuva yhdiste, mielellään protonoitavaa typpeä sisältävän johdan- 4 86844 naisensa tai suolansa muodossa saatetaan reagoimaan liuotti-messa alkoholin läsnäollessa yleisen kaavan
Q-SO2-CI
mukaisen sulfonyy1iyhdisteen kanssa, jossa Q on hydroksyyli ryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, aryyliryhmä tai C1_4~alkyyliryhmässä substituoitu aryyli ryhmä ja hydrokloridi erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Sulfonyyliyhdiste Q-SO2-CI ja alkoholi muodostavat välituotteena kloorivetyä ja rikkimonoesterin. Ylimääränä käytetty alkoholi pitää molemmat reaktiotuotteet liuoksessa. Jos sul-fonyyliyhdisteenä käytetään kloorisulfonihappoa (Q=OH) ja alkoholina alkanolia, muodostuu rikkihapon monoalkyyliesteri. Tämä vielä happaman protonin sisältävä yhdiste on happona heikompi kuin suolahappo. Metaanisulfonyylikloridia (QsCH^) tai p-tolueenisulfonyylikloridia (Q=p-tolyyli) ja alkanolia käytettäessä muodostuneilla metaanisulfonihapon ja vastaavasti p-tolueenisulfonihapon alkyyliesterillä ei ole happoluon-netta. Kun alkoholi ja sulfonyyliyhdiste sekä liuotin valitaan sopivasti, voidaan saada aikaan se, että hydrokloridi saostuu joka kerta, kun taas monoesteri jää liuokseen.
Etusijalle asetettavia kaavan Q-SO2-CI mukaisia yhdisteitä ovat edellämainitut.
Sopivia alkoholeja ovat esim. alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai propanoli, alifaattiset diolit tai triolit, kuten etyleeniglykoli, sykloalifaattiset alkoholit, * kuten sykloheksanoli tai aromaattiset alkoholit, kuten bent- syylialkoholi tai edellämainittujen alkoholien seokset.
5 86844
Hydrokloridien muodostamiseen soveltuvista yhdisteistä voidaan mainita esim. seuraavat: amiinit, kuten alifaattiset ja aromaattiset amiinit, sykloalkyyli-, aralkyyli- ja heterosyk-loalkyyliamiinit, heteroaromaattiset amiinit, diatsoamiini (triatseeni) ja sen johdannaiset; hydroksyyliamiinit ja niiden johdannaiset; hydratsiinit ja niiden johdannaiset; kar-boksyylihappojen imidaatit, karboksyylihappoamidiinit, karb-atsidit, semikarbatsidit, guanidiinit, aminohapot, aminosoke-rit ja niiden johdannaiset; yhden tai useampia heteroatomeja sisältävät, aromaattiset tai osittain tai täysin tyydyttyneet, 5-atomiset renkaat, kuten pyrroli, oksatsoli, isoksatsoli, tiatsoli, isotiatsoli, imidatsoli, pyratsoli, oksadiatsoli, tiadiatsoli, triatsoli, tetratsoli ja niiden johdannaiset; aromaattiset tai osittain tai täysin tyydyttyneet, yhden tai useampia typpiatomeja ja mahdollisesti muita heteroatomeja sisältävät, 6-atomiset renkaat, kuten pyridiini, pyridatsiini, pyrimidiini, pyratsiini, oksadiat-siini, tiadiatsiini, triatsiini, tetratsiini ja näiden johdannaiset; yhden tai useampia typpiatomeja ja mahdollisesti muita heteroatomeja sisältävät, tyydyttyneet tai tyydyttymät-tomät, 6-10 rengasatomia sisältävät sykliset yhdisteet, kuten atsepiini, oksatsepiini, tiatsepiini, diatsepiini, oksadiatsepiini, tiadiatsepiini, atsokiini, atsoniini, atsekiini, akridiini ja näiden johdannaiset; alkaloidit, steroidit, emäksiset tai amfoteeriset väriaineet ja niiden johdannaiset; emäksiset tai amfoteeriset antibiootit (esim. klindamysiini, streptomysiini, neomysiini, tobramysiini), β-laktaamirenkaan sisältävät antibiootit (pivampisilliini, kefaleksiini), tetrasykliinit (oksitetrasykliini ja sen kompleksit, klooritetrasykliini, tetrasykliini, doksisyk-liini), antramysiinit (daunomysiini, adriamysiini, aklavinoni), syklopeptidit (enduradisidiini), makrolidit (erytromysiini, nystatiini, oleandomysiini) ja niiden * johdannaiset.
6 86844
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan liuottimessa. Liuottimeksi sopii ylimäärä käytettyä alkoholia. Myös muut alkoholit, esterit, ketonit tai eetterit ja näiden liuottimien mahdollisesti vettä sisältävät seokset ovat sopivia li uottimia.
Valmistettavaa hydrokloridia pitää liueta käytettyyn liuot-timeen vähintään 0,1 paino-$. Yhdiste Q-SO2-CI liuotetaan reaktiokomponenttina toimivaan alkoholiin. Tämän liuoksen väkevyys on yleensä 0,1-10 moolia per litra, mielellään 0,5-2 moolia per litra.
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan hydrokloridit saada talteen hyvällä saannolla ja erittäin puhtaina yksinkertaisella ja teollisesti helpolla tavalla.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 150 ml metanolia ja 50 g oksitetrasykliini-kalsiumsilikaat-tikompleksia (sisältää 25 g oksitetrasykliiniä) sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seokseen lisätään 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 15 g vedetöntä kalsiumkloridia 100 mlcssa metanolia. Seosta sekoitetaan vielä puoli tuntia. Sitten seoksen pH säädetään arvoon 3>5 lisäämällä hitaasti kloorisulfonihapon raetanoliliuosta, jonka väkevyys on 1,5 mol/l, jota liuosta tarvitaan noin 34 ml (tarkistetaan pH-mittarilla ja lasielektrodilla). Lisätään 1 g aktiivihiiltä ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja sen jälkeen suoda-- tetaan ja suodatuskakku pestään liuoksella, jossa on 3»75 g vedetöntä kalsiumkloridia 50 ml:ssa metanolia. Pesuliuos yhdistetään suodokseen. Liuokseen lisätään sekoituksen ja jäähdytyksen alaisena 15 minuutin kuluessa 17 ml 37-prosent-tista suolahappoa, jolloin pH-arvoksi tulee 0,4· Välillä lisätään pH-arvossa 1,5 sieraenkiteeksi 0,2 g puhdasta oksi- 86 8 44 Γ1 \ tetrasykliinihydrokloridia. Kiteytyminen alkaa välittömästi. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja sen jälkeen suodatetaan. Neulasmaiset kiteet suspendoidaan seokseen, jossa on 25 ml kylmää metanolia ja 2,5 ml 37-prosenttista suolahappoa, ja dekantoinnin jälkeen pestään vielä kaksi kertaa 10 ml:lla samaa seosta ja sen jälkeen suspendoidaan 25 ml:aan kylmää metanolia ja vielä pestään kaksi kertaa 10 ml:11a kylmää metanolia. Tuote kuivataan ilmassa 50°C:ssa. Näin saadaan 23,4 g oksitetrasykliinihydrokloridia keltaisina neulasmaisina kiteinä, jotka sisältävät 90 % oksitetrasykliiniä ja 1% vettä. Tämä merkitsee 78 $ saantoa käytetyn kompleksin perusteella laskettuna.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa on 20 g kuivaa neulastenmuotoisina kiteinä olevaa oksitetrasykliini-hydrokloridia (93-prosenttinen) seoksessa, jossa on 37 ml 0,1 M suolahappoa ja 56 ml metanolia, lisätään sekoituksen alaisena 1 g aktiivihiiltä. Liuosta sekoitetaan muutama minuutti ja sen jälkeen suodatetaan. Suodokseen lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen (5-10°C) kloorisulfonihapon metanoliliuosta, jonka väkevyys on 1,63 mol/l. Kiteytyvää seosta sekoitetaan mainitussa lämpötilassa vielä 30 minuuttia ja sen jälkeen suodatetaan. Tuote suspendoidaan 20 ml:aan laimeata suolahapon metanoliliuosta, suodatetaan ja pestään uudestaan 10 ml:11a laimeata suolahapon metanoliliuosta. Suodatuksen jälkeen pestään ensin kerran 20 ml:lla ja sen jälkeen 10 ml:11a kylmää metanolia. Lopuksi tuote kuivataan ilmassa 50 °C:ssa. Näin saadaan 16,76 g keltaista kiteistä oksitetrasykliini-hydrokloridia (saanto 82 %) f joka sisältää 91 % yhdistettä ja 8 $ vettä.
Esimerkki 3 20 g oksitetrasykliini-dihydraattia (85 $:nen) käsitellään * esimerkin 2 mukaisesti. Näin saadan 15,13 g keltaista kiteis tä oksitetrasykliini-hydrokloridia (saanto 81 ¢), joka sisältää 91 $ oksitetrasykliini-hydrokloridia ja 8 ¢ vettä.
8 86844
Esimerkki 4 8 ml:aan vettä valmistetta liuos, joka sisältää 10 g betaiinia (karboksimetyyli-trimetyyli-amraoniumkloridi) suodatetaan ja sen jälkeen siihen lisätään huoneenlämpötilassa 60 ml kloorisulfonihapon etanoliliuosta, jonka väkevyys on 1,5 mol/l. Kiteytyvä liuos jäähdytetään 0°C:een ja tässä lämpötilassa sitä sekoitetaan 1 tunti. Sitten tuote suodatetaan pois, pestään n-propanoli11a ja sen jälkeen kuivataan. Näin saadaan 11,2 g (86 $) betaiini-hydrokloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 231-232 °C:ssa.
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 50 ml dietyylieetteriä ja 9,8 ml (10,8 g) fenyylihydratsiinia, lisätään sekoituksen alaisena 27 ml metaanisulfonyylikloridin etanoliliuosta, jonka väkevyys on 4 mol/l. Kiteytyvää seosta sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa puoli tuntia. Kiteinen tuote suodatetaan, pestään di-etyylieetterillä ja sen jälkeen kuivataan. Näin saadaan 13,6 g (94 $>) fenyylihydratsiniumkloridia. Tuotteen sulamispiste on 245-246°C.
Esimerkki 6
Liuos, jossa on 9,7 g tobramysiiniä 40 ml:ssa 80-prosent-tista raetanolia, suodatetaan ja sen jälkeen siihen lisätään huoneenlämpötilassa sekoituksen alaisena 40 ml metaanisulfo-nyylikloridin metanoliliuosta, jonka väkevyys on 0,5 mol/l. Näin syntyy valkoinen sakka. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia. Sitten tuote suodatetaan, pestään metanolilla ja kuivataan vakuumissa 60°C:ssa.
Näin saadaan 13,1 g tobramysiini-hydrokloridia (98 $6). Rf-arvoksi saadaan 0,34, joka on yhtäpitävä vertailunäytteen Rf-arvon kanssa (valmiilla levyillä suoritettu ohutkerros-• kromatografia, 20 x 20 cm, Merck Kieselgel 60 F254.; liikkuva faasi: 30-prosenttiseen etanoliin valmistettu NaCl-liuos, jonka väkevyys on 2,5 M; kehitys: natriumhypokloriitin 9 86844 0,5-prosenttinen vesiliuos, kuivaus, suihkutus etanolilla, kuivaus, suihkutus 1,1 fo kadmium jodidi liuoksella ja 1,5 $ tärkkelysli uoksella (amyloosi) ).
Esimerkki 7 15.3 g:aan dopamiinia (3,4-dihydroksifenyyiietyyliaraiini) lisätään typpiatmosfäärissä 50 ml dietyylieetteriä ja sen jälkeen sekoituksen alaisena 55 ml p-tolueenisulfonyyli-kloridin metanoliliuosta, jonka väkevyys on 2 mol/l. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Näin saadaan 17.3 g (91 i) dopamiini-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 240-241°C.
Esimerkki 8
Seokseen, jossa on 15,2 g morfiinia ja 50 ml 80-prosenttista etanolia, lisätään sekoituksen alaisena 30 ml p-tolueeni-sulfonyylikloridin etanoliliuosta, jonka väkevyys on 2 mol/l. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 5°C:ssa. Kiteinen tuote suodatetaan, pestään 2-propanolilla ja sen jälkeen kuivataan. Näin saadaan 18,2 g (97 $>) morfiinihydrokloridia, jonka sulamispiste on 198-200°C. Γα]25 : -113,5° (c=2,2 D . .
vedettömän emäksen mukaan laskettuna; vesij.
Esimerkit 9-31
Seuraavassa taulukossa luetellut yhdisteet valmistetaan esimerkeissä 4-8 kuvatulla tavalla. Taulukossa on myös mainittu käytetyt reagenssit, liuottimet, reaktio-olosuhteet, saannot ja sulamispisteet, joista on käytetty seuraavia lyhenteitä:
No Esimerkin numero A Tuotteen nimi ·. B Lähtöaineen yhdistetyyppi C Suolanmuodostuksen reaktioväliaine D Käytetty Q-SOp-Cl-reagenssi 86844 10 E Q-SOp-Clin kanssa tapahtuvan reaktion alkoholikomponentti F Hydrokloridin saanto, %
G Hydrokloridin sulamispiste, °C
H Hydrokloridin aninaiskiertokyky, [aj25
MeOH = metanoli EtOH= etanoli 1-PrOH = n-propanoli 2-PrOH=isopropanoli 1-BuOH = n-butanoli AcOEt=etyyliasetaatti
Me2C0=asetoni EtpO^dietyylieetteri CS=kloorisulfonihappo MsCl= metaanisulfopyylikloridi TsCl=p-tolueenisulfopyyliklor id i
No A B C D E F G H
9 Propranol- Alifaattinen 1-PrOH CS 1-PrOH 95 165—4 “ oli*HCl amiini 10 KLorgua- Guanidiini- EtOH CS EtOH 96 245-4 nidi-HCl johdannainen 90$ 11 Peni sill- Aminohappo AcOEt CS 2-PrOH 91 177-8 -65°
amiini*HCl c=5,NaOH
12 Prokaiini Aromaattinen 1-PrOH CS EtOH 88 155-6 •HC1 amiini 13 Ketamiini- Sykloalkyyli- EtOH CS EtOH 85 262-3 •HC1 amiini 14 Amantar- Sykloalkyyli- EtOH + CS EtOH '94 360
diini*HCl amiini EtpO
15 Klindamysii- Aminosyklitoli- EtOH + MsCl EtOH 94 141-3 144°, ni*HCl*H20 antibiootti AcOEt vesi 16 Streptomy- Aminosyklitoli- EtOH MsCl EtOH 88 -84° siini*3HCl antibiootti 17 Pivampisil- $-laktaamianti- 1-PrOH CS 1-PrOH 85 154-6 200° liini-HCL oiootti c-1 ,vesi 18 Noformy- Aminohappo- MeOH CS MeOH 92 262-4 8,8°
siini*2HCl antibiootti MeOH
t! 11 86844
No A B C D E p p
^ H
19 Spektinomy- Antibiootti EtOH+ TsCl EtOH 91 ~ -20° siini*2HCi vesi 20 Doksisyk- Tetrasykli i- EtOH CS EtOH 92 110° liini-HCl niantibiootti 202 21 Tetrasyk- Tetrasykli!- 1-BuOH TsCl 1-BuOH 96 257 5° liini*HCl niantibiootti 22 Doksorubi- Antrasyklii- Me2C0 CS MeOH 92 204-5 248° siini'HCl niantibiootti ,, 23 Oleandotny- Makrolidi- AcOEt MsCl EtOH 90 13>5 -54Q 11 siini'HCl antibiootti 24 Tontsil- Heteroaryyli- EtOH+ MsCl EtOH 95 174--6
amiini'KCl amiini EtpO
25 Metidyyli- Pyrrolljohdan- 2-PrOH TsCl 2-PrOH 95 187-9 atsiini-HCl nainen 26 Tetramit- Imidatsoli joh- EtOH TsCl EtOH 84 264-6 soli'HCl dannainen 27 Fonglutaari- Pyr idi ini joh- MeOH+ CS MeOH 91 176-7 imidi *HC1 dannainen AcOEt 23 Opipramoli- Pyratsiini- ja EtOH CS EtOH 94 227-9 *HC1 atsepiini- johdannainen 29 Nalorf iini- Alkaloidi EtOH CS EtOH 94 270 •HC1 50 Hydrokorta- Steroidi AcOEt CS EtOH 92 222 maatti'HCl 51 Kyprohepta- Pyr idi ini- EtOH+ CS EtOH 88 252-4 diini*HCl johdannainen

Claims (7)

12 PATENTTIVAATIMUKSET 86 8 4 4
1. Menetelmä hydrokloridien valmistamiseksi liuottimessa polaarisista, vesiliukoisista yhdisteistä, joissa on proto-noitavissa oleva typpiatomi, tunnettu siitä, että suoritetaan seuraavat vaiheet: a) käsitellään protonoitavissa olevan typpiatomin sisältävää yhdistettä tai sen suolaa kloorivetyä sisältävällä reaktio-tuotteella, joka on saatu kaavan (i) Q-S02_Cl mukaisen sulfo-nyyliyhdisteen, jossa Q on hydroksyyliryhmä, Ci~C4-alkyyli-ryhmä, aryyliryhmä tai Ci-C4-alkyyliaryyliryhinä, ja alkoholin välisestä reaktiosta, jossa alkoholi on valittu ryhmästä ali-faattiset alkoholit, alifaattiset diolit tai triolit, aromaattiset alkoholit tai niiden seokset, liuottimessa tai liuotinseoksessa, jossa reaktiotuote valmistettiin liuottamalla kaavan (i) mukainen yhdiste alkoholiylimäärään 0,1—10 mol/l:ksi, ja jossa näin valmistetun hydrokloridisuolan liukoisuus liuottimeen on vähintään 0,1 paino-%, ja b) otetaan hydrokloridisuola talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e tt u siitä, että hydrokloridien valmistuksessa käytetään lähtöaineina amiineja, hydroksimiineja, hydratsiineja, aminohappoja, aminosokereita, 5-12 rengasatomia sisältäviä heterosykli-siä yhdisteitä, antibiootteja tai mainittujen yhdisteluok-kien johdannaisia.
3· Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että hydrokloridien valmistuksessa käytetään lähtöaineina antibiootteja, jotka kuuluvat seuraaviin ryhmiin: arainosyklitolit, μ-laktaamiantibiootit, tetra-sykliinit, antrasykliinit, syklopeptidit tai makrolidit.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään seosta, jossa on kyseistä alkoholia sekä eetteriä, ketonia, esteriä, jotakin muuta alkoholia ja/tai vettä. li 13 86844
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan Q-SO2-CI mukaisina yhdisteinä käytetään kloorisulfonihappoa, raetaani-sulfonyylikloridia tai p-tolueenisulfonyylikloridia.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholina käytetään alifaatti-sia alkoholeja, joissa on mielellään 1-4 hiiliatomia, syklo-alifaattisia alkoholeja, aromaattisia alkoholeja tai moniarvoisia alkoholeja tai näiden seoksia.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteestä Q-S02-C1 ja alkoholista valmistetaan liuos, jonka väkevyys on 0,5-2 mol/litra, ja tämä saatetaan reagoimaan hydroklor 1din muodostamiseen soveltuvan yhdisteen kanssa. IA PATENTKRAV 0 . n . . 86844
FI841544A 1983-05-02 1984-04-17 Foerfarande foer framstaellning av hydroklorider FI86844C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU831497A HU190896B (en) 1983-05-02 1983-05-02 New process for preparing hydrochloride
HU149783 1983-05-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841544A0 FI841544A0 (fi) 1984-04-17
FI841544A FI841544A (fi) 1984-11-03
FI86844B true FI86844B (fi) 1992-07-15
FI86844C FI86844C (fi) 1992-10-26

Family

ID=10954734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841544A FI86844C (fi) 1983-05-02 1984-04-17 Foerfarande foer framstaellning av hydroklorider

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0125542B1 (fi)
JP (1) JPS606623A (fi)
KR (1) KR870002001B1 (fi)
AT (1) ATE32704T1 (fi)
AU (1) AU564839B2 (fi)
CA (1) CA1208626A (fi)
DE (1) DE3469513D1 (fi)
DK (1) DK216384A (fi)
FI (1) FI86844C (fi)
HU (1) HU190896B (fi)
NZ (1) NZ208009A (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109942445A (zh) * 2019-02-26 2019-06-28 山东瑞弘生物科技有限公司 甜菜碱盐酸盐合成方法
CN114920664B (zh) * 2022-05-18 2023-03-24 郑州福源动物药业有限公司 一种引湿性小的球状微晶盐酸土霉素、制剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD32304A (fi) *
US3745188A (en) * 1971-04-19 1973-07-10 Lilly Co Eli Preparation of nitrobenzyl alcohol mesylates and tosylates
US3840579A (en) * 1972-05-03 1974-10-08 Shell Oil Co Sulfonic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
FI841544A (fi) 1984-11-03
HUT34145A (en) 1985-02-28
DK216384D0 (da) 1984-05-01
JPS606623A (ja) 1985-01-14
FI841544A0 (fi) 1984-04-17
JPH0517893B2 (fi) 1993-03-10
ATE32704T1 (de) 1988-03-15
NZ208009A (en) 1987-07-31
KR840009296A (ko) 1984-12-26
EP0125542A1 (de) 1984-11-21
AU2761184A (en) 1984-11-08
CA1208626A (en) 1986-07-29
AU564839B2 (en) 1987-08-27
EP0125542B1 (de) 1988-03-02
KR870002001B1 (ko) 1987-11-30
DK216384A (da) 1984-11-03
HU190896B (en) 1986-12-28
FI86844C (fi) 1992-10-26
DE3469513D1 (en) 1988-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82189B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid.
CA2453664A1 (en) Process for preparation of amidine derivatives
CA2227264C (en) Amine acid salt compounds and process for the production thereof
JP2000514833A (ja) 結晶性セフジニルアミン塩
CZ267594A3 (en) Process for preparing clavulanic acid, use and salts thereof
KR20080064990A (ko) 세프디니르의 제조방법
FI86844B (fi) Foerfarande foer framstaellning av hydroklorider.
CN107641130B (zh) 一种d-磺苄西林钠的制备方法
NZ260791A (en) Bicyclic beta-lactam and paraben complexes thereof
EP2643308B1 (en) Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof
PL91577B1 (fi)
SU543355A3 (ru) Способ получени производных глюкозы
US4737585A (en) Process for the preparation of sodium amoxycillin
HRP930618A2 (en) Process for the preparation of pure oxytetracycline
CN108218886B (zh) 一种大观霉素衍生物及其制备方法和应用
SU593660A3 (ru) Способ получени производных замещенной -аминооксигидроксамоновой кислоты
US3933801A (en) Process for preparing rifamycin S by hydrolysis of rifamycin O
FI60017B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-aminopenicillansyraderivat
CN111808040B (zh) 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法
US6723844B1 (en) Preparation of K-252a
KR870000724B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
HU189186B (en) Process for producing hydrochloride of 3-cepheme-4-carboxylic acid and for purifying contaminated material by them
CN117003689A (zh) 一种碘解磷定的晶型及其制备方法
SU420175A3 (fi)
JP2714396B2 (ja) ピロリジン誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT.